WO2016194688A1 - 評価対象薬剤の血液毒性評価方法、及び評価対象薬剤の血液毒性評価用モデル - Google Patents
評価対象薬剤の血液毒性評価方法、及び評価対象薬剤の血液毒性評価用モデル Download PDFInfo
- Publication number
- WO2016194688A1 WO2016194688A1 PCT/JP2016/065235 JP2016065235W WO2016194688A1 WO 2016194688 A1 WO2016194688 A1 WO 2016194688A1 JP 2016065235 W JP2016065235 W JP 2016065235W WO 2016194688 A1 WO2016194688 A1 WO 2016194688A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- human
- blood
- drug
- derived
- evaluation
- Prior art date
Links
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 title claims abstract description 158
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 121
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 120
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 title claims abstract description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 39
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 26
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 26
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims description 92
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 74
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 claims description 66
- 230000007681 cardiovascular toxicity Effects 0.000 claims description 56
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 claims description 51
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical class O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 50
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 38
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 38
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 29
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 claims description 28
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 claims description 28
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 claims description 28
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 27
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 claims description 17
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 17
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 16
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 16
- FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 7-Ethyl-10-Hydroxy-Camptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 14
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 claims description 13
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 241000894007 species Species 0.000 claims description 12
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 claims description 11
- 231100000042 hematotoxic Toxicity 0.000 claims description 11
- 230000002012 hematotoxic effect Effects 0.000 claims description 11
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 9
- 201000010000 Agranulocytosis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010018687 Granulocytopenia Diseases 0.000 claims description 7
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 claims description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 6
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 claims description 5
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 206010061188 Haematotoxicity Diseases 0.000 claims description 4
- 206010033661 Pancytopenia Diseases 0.000 claims description 4
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 claims description 4
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 claims description 4
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 claims description 3
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 claims 2
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 claims 2
- 206010051779 Bone marrow toxicity Diseases 0.000 abstract description 8
- 231100000366 bone marrow toxicity Toxicity 0.000 abstract description 8
- 101000746373 Homo sapiens Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Proteins 0.000 abstract description 6
- 102000046157 human CSF2 Human genes 0.000 abstract description 6
- 101100340751 Homo sapiens IL3 gene Proteins 0.000 abstract description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 124
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 43
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 18
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 18
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 17
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 16
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 15
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 14
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 12
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 12
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 12
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 12
- 210000004700 fetal blood Anatomy 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 10
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 10
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 9
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 9
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 9
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 9
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 8
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 description 8
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 7
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 7
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 7
- 238000011160 research Methods 0.000 description 7
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- 230000005757 colony formation Effects 0.000 description 6
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 6
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 6
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 5
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 5
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 5
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 238000012854 evaluation process Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 102100025470 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 8 Human genes 0.000 description 4
- 101000914320 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 8 Proteins 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 210000003887 myelocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 4
- UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 4-isocyanato-4'-methyldiphenylmethane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 3
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 3
- 231100001018 bone marrow damage Toxicity 0.000 description 3
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 3
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001033279 Homo sapiens Interleukin-3 Proteins 0.000 description 2
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- -1 doxyfluridine Chemical compound 0.000 description 2
- 230000002881 effect on leukopenia Effects 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006833 (C1-C5) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUSKJHCMMWAAHV-SANMLTNESA-N 220913-32-6 Chemical compound C1=C(O)C=C2C([Si](C)(C)C(C)(C)C)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 XUSKJHCMMWAAHV-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000582 ATP assay Toxicity 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011746 C57BL/6J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 1
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 1
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 1
- 101100187269 Homo sapiens NOG gene Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100039064 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 1
- 102000010781 Interleukin-6 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038501 Interleukin-6 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 231100000987 absorbed dose Toxicity 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000003200 antithyroid agent Substances 0.000 description 1
- 229940043671 antithyroid preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNHWXBUNXOXMRL-VWLOTQADSA-N belotecan Chemical compound C1=CC=C2C(CCNC(C)C)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 LNHWXBUNXOXMRL-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- 229950011276 belotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 229940046731 calcineurin inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- POADTFBBIXOWFJ-VWLOTQADSA-N cositecan Chemical compound C1=CC=C2C(CC[Si](C)(C)C)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 POADTFBBIXOWFJ-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000009982 effect on human Effects 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000013210 evaluation model Methods 0.000 description 1
- ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N exatecan Chemical compound C1C[C@H](N)C2=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC3=CC(F)=C(C)C1=C32 ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N 0.000 description 1
- 229950009429 exatecan Drugs 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- UIVFUQKYVFCEKJ-OPTOVBNMSA-N gimatecan Chemical compound C1=CC=C2C(\C=N\OC(C)(C)C)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UIVFUQKYVFCEKJ-OPTOVBNMSA-N 0.000 description 1
- 229940093181 glucose injection Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 102000055276 human IL3 Human genes 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010024378 leukocytosis Diseases 0.000 description 1
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N nelarabine Chemical compound C1=NC=2C(OC)=NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- 229960000801 nelarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000045246 noggin Human genes 0.000 description 1
- 108700007229 noggin Proteins 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- MREOOEFUTWFQOC-UHFFFAOYSA-M potassium;5-chloro-4-hydroxy-1h-pyridin-2-one;4,6-dioxo-1h-1,3,5-triazine-2-carboxylate;5-fluoro-1-(oxolan-2-yl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound [K+].OC1=CC(=O)NC=C1Cl.[O-]C(=O)C1=NC(=O)NC(=O)N1.O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 MREOOEFUTWFQOC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011158 quantitative evaluation Methods 0.000 description 1
- 102000009929 raf Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010077182 raf Kinases Proteins 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical group C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/0004—Screening or testing of compounds for diagnosis of disorders, assessment of conditions, e.g. renal clearance, gastric emptying, testing for diabetes, allergy, rheuma, pancreas functions
- A61K49/0008—Screening agents using (non-human) animal models or transgenic animal models or chimeric hosts, e.g. Alzheimer disease animal model, transgenic model for heart failure
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/15—Medicinal preparations ; Physical properties thereof, e.g. dissolubility
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/282—Platinum compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K67/00—Rearing or breeding animals, not otherwise provided for; New or modified breeds of animals
- A01K67/027—New or modified breeds of vertebrates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K67/00—Rearing or breeding animals, not otherwise provided for; New or modified breeds of animals
- A01K67/027—New or modified breeds of vertebrates
- A01K67/0271—Chimeric vertebrates, e.g. comprising exogenous cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K67/00—Rearing or breeding animals, not otherwise provided for; New or modified breeds of animals
- A01K67/027—New or modified breeds of vertebrates
- A01K67/0275—Genetically modified vertebrates, e.g. transgenic
- A01K67/0278—Knock-in vertebrates, e.g. humanised vertebrates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
- G01N33/5014—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing toxicity
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
- G01N33/5082—Supracellular entities, e.g. tissue, organisms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K2207/00—Modified animals
- A01K2207/12—Animals modified by administration of exogenous cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K2207/00—Modified animals
- A01K2207/15—Humanized animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K2217/00—Genetically modified animals
- A01K2217/05—Animals comprising random inserted nucleic acids (transgenic)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K2227/00—Animals characterised by species
- A01K2227/10—Mammal
- A01K2227/105—Murine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K2267/00—Animals characterised by purpose
- A01K2267/03—Animal model, e.g. for test or diseases
Definitions
- the present invention relates to a method for evaluating blood toxicity of a drug to be evaluated and a model for evaluating blood toxicity of a drug to be evaluated.
- the human-derived hCD34 + cells which are hematopoietic stem cells
- the human-derived blood cells differentiated from the hCD34 + cells eg, human-derived leukocyte hCD45 + cells, human-derived granulocytes hCD66b) + Cells, etc.
- antibody drug examples include anti-CD20 antibody, anti-EGFR antibody, anti-TNF- ⁇ antibody, anti-CD30 antibody, anti-human IL-6 receptor antibody, anti-HER2 antibody, anti-VEGF antibody, anti-CD33 antibody, anti-CCR4 antibody. And anti-CD52 antibody.
- alkylating agent examples include ifosfamide, cyclophosphamide, dacarbazine, temozolomide, nimustine, busulfan, procarbazine, melphalan, and ranimustine.
- the human blood cell is preferably at least one of leukocytes, granulocytes, erythrocytes and platelets.
- the human-derived leukocytes include granulocytes, neutrophils, T cells, B cells, monocytes, dendritic cells, and the like.
- human-derived granulocytes are preferred in that differentiation of human-derived granulocytes, which was not seen in conventional experimental mice, was first observed in the modified NOG mice, and thus evaluation was possible.
- a blood toxicity evaluation method excellent in clinical predictability of human bone marrow toxicity can be provided.
- a blood toxicity evaluation method for a drug to be evaluated which is excellent in clinical predictability of human granulocytopenia.
- blood toxicity evaluation can be performed on rodents, and therefore, evaluation experiments using apes can be greatly reduced.
- mice suitable for evaluation were selected and divided into two groups, consisting of 6 mice per group, 5 w / v% glucose solution on one side, and nogitecan 30 mg / kg (3 mg / mL, 10 mL / kg) on the other side A single intravenous dose was administered.
- the animals were divided into groups so that the average values of human white blood cell count and human granulocyte count were almost uniform.
- the change in human and mouse leukocyte fractions in the peripheral blood of Tg-NOG mice reflects the effect on human and mouse hematopoietic progenitor cells in the bone marrow. It has been shown to be useful as a model for assessing hematological toxicity caused by bone marrow toxicity and for the formulation of administration schedules.
- the reactivity and recoverability of hematotoxicity to human-derived blood cells which are different from those derived from mouse-derived blood cells, are limited to specific drugs to be evaluated. It was found that it can be properly evaluated without any problems.
- ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the blood toxicity evaluation method of the evaluation object chemical
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Biodiversity & Conservation Biology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Description
<1> NOGマウスにヒトGM-CSF/IL-3遺伝子が導入され、血液中の白血球におけるヒト由来白血球の含有量が20個数%以上である、ヒト化された改変型NOGマウスに対し、評価対象薬剤を投与する工程と、
前記評価対象薬剤を投与した後の前記改変型NOGマウスの試料について、ヒト由来血球細胞の細胞数を測定し、前記評価対象薬剤に代えて溶媒を投与した対照と比較して前記ヒト由来血球細胞の細胞数が変化した場合に、前記評価対象薬剤に血液毒性があると評価する工程とを含むことを特徴とする評価対象薬剤の血液毒性評価方法である。
<2> 前記ヒト化された改変型NOGマウスが、改変型NOGマウスに放射線照射を行ってマウス由来骨髄細胞を排除し、ヒト由来hCD34+細胞を移植し生着させることにより作製される前記<1>に記載の評価対象薬剤の血液毒性評価方法である。
<3> 前記評価対象薬剤が、前記ヒト化された改変型NOGマウスの試料に対して投与される前記<1>から<2>のいずれかに記載の評価対象薬剤の血液毒性評価方法である。
<4> 前記ヒト由来血球細胞が、白血球、顆粒球、赤血球及び血小板の少なくともいずれかであり、
前記評価対象薬剤に血液毒性があるとの評価が、白血球減少、顆粒球減少、赤血球減少、血小板減少、白血球増加及び汎血球減少の少なくともいずれかに基づいて行われる前記<1>から<3>のいずれかに記載の評価対象薬剤の血液毒性評価方法である。
<5> 前記ヒト由来血球細胞がヒト由来顆粒球であり、かつ前記評価対象薬剤に血液毒性があるとの評価が顆粒球減少に基づいて行われる前記<1>から<4>のいずれかに記載の評価対象薬剤の血液毒性評価方法である。
<6> 前記評価対象薬剤が、抗がん剤である前記<1>から<5>のいずれかに記載の評価対象薬剤の血液毒性評価方法である。
<7> 前記抗がん剤が、殺細胞型抗がん剤である前記<6>に記載の評価対象薬剤の血液毒性評価方法である。
<8> 前記殺細胞型抗がん剤が、カンプトテシン類縁体、カンプトテシン類縁体を内包する複合体、パクリタキセル類縁体、パクリタキセルを内包する複合体、及びプラチナ錯体誘導体の少なくともいずれかである前記<7>に記載の評価対象薬剤の血液毒性評価方法である。
<9> 前記殺細胞型抗がん剤が、イリノテカン、ノギテカン、7-エチル-10-ヒドロキシカンプトテシン、パクリタキセル、及びオキサリプラチンの少なくともいずれかである前記<7>に記載の評価対象薬剤の血液毒性評価方法である。
<10> 前記対照と比較して前記ヒト由来血球細胞の細胞数が変化した後に、前記評価対象薬剤の投与前の細胞数に回復する期間を測定し、前記期間に基づいて回復性を評価する工程を更に含む前記<1>から<9>のいずれかに記載の評価対象薬剤の血液毒性評価方法である。
<11> 前記ヒト由来血球細胞の細胞数と、前記マウス由来血球細胞の細胞数とを測定し、前記評価対象薬剤に代えて前記溶媒を投与した前記対照と比較して前記マウス由来血球細胞の細胞数が変化した場合に、前記評価対象薬剤に血液毒性があると評価する工程と、
前記ヒト由来血球細胞の評価結果と前記マウス由来血球細胞の評価結果とに基づいて、前記評価対象薬剤の血液毒性の種差を評価する工程とを更に含む前記<1>から<10>のいずれかに記載の評価対象薬剤の血液毒性評価方法である。
<12> NOGマウスにヒトGM-CSF/IL-3遺伝子が導入され、血液中の白血球におけるヒト由来白血球の含有量が20個数%以上である、ヒト化された改変型NOGマウスからなることを特徴とする評価対象薬剤の血液毒性評価用モデルである。
本発明の評価対象薬剤の血液毒性評価方法は、薬剤投与工程と、評価工程とを含み、更に必要に応じて、回復性評価工程、種差評価工程などのその他の工程を含む。
本発明の評価対象薬剤の血液毒性評価方法は、in vivoの血液毒性評価方法であってもよく、in vitroの血液毒性評価方法であってもよい。
前記薬剤投与工程は、ヒト化された改変型NOGマウスに対し、評価対象薬剤を投与する工程である。
前記ヒト化された改変型NOGマウスは、血液中の白血球におけるヒト由来白血球の含有量が20個数%以上である、改変型NOGマウスである。
ここで、「ヒト化」とは、前記血液中にヒト由来の血液細胞が導入されたことを意味する。
本発明の評価対象薬剤の血液毒性評価用モデルは、前記ヒト化された改変型NOGマウスからなる評価対象薬剤の血液毒性評価用モデルである。
本発明の評価対象薬剤の血液毒性評価用モデル動物は、本発明の評価対象薬剤の血液毒性評価方法に好適に用いることができる。
前記改変型NOGマウス(以下、「Tg-NOGマウス」と称することがある。)とは、NOGマウスにヒトGM-CSF/IL-3遺伝子が導入されたトランスジェニックNOGマウス(Tg-NOGマウス)であり、より詳細には、前記NOGマウスに、ヒトGM-CSF/IL-3遺伝子が導入されたC57BL/6系統のトランスジェニックマウス(C57BL/6-IL-3/GM-CSF-Tgマウス)を戻し交配させて得られ、全身的にヒトGM-CSF及びヒトIL-3を産生する、改変型のNOGマウスである。
前記改変型NOGマウスは、公益財団法人実験動物中央研究所において確立され、Journal of Immunology,2013,191:2890-2899に記載された複合型免疫不全マウスである。前記改変型NOGマウスは、正式名「NOD.Cg-Pkdcscid Il2rgtm1Sug Tg(SV40-CSF2,IL3)10-7 Jic/Jic」、簡略名「NOG-GM-CSF/IL-3-Tg」であり、公益財団法人実験動物中央研究所より入手することができる。
前記NOGマウスとは、公益財団法人実験動物中央研究所において確立され、Blood,2002,100,3175-3182及び特許第3753321号公報に記載された複合型免疫不全マウスである。前記NOGマウスは、正式名「NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Sug/Jic」、簡略名「NOD/Shi-scid,IL-2Rγnull」であり、公益財団法人実験動物中央研究所より入手することができる。
前記NOGマウスは、従来の免疫不全マウスと比較して優れた異種細胞生着性を有しており、例えば、ヒト造血幹細胞を移入した場合、高いヒト白血球の分化を示し、NOD/scidマウスでは見られなかったヒトTリンパ球の分化が認められる。ただし、前記NOGマウスにおいて、骨髄球系細胞の分化は十分ではなく、特に、顆粒球の分化効率は極めて低い。
前記照射の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて公知の方法を適宜選択することができる。
照射される前記放射線としては、前記X線の吸収線量で2.0Gy~3.0Gyが好ましい。前記放射線照射の照射回数としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記放射線照射の後、前記改変型NOGマウスに由来する骨髄細胞が排除されたことを確認してもよい。
前記改変型NOGマウスに由来する骨髄細胞が排除されたことは、例えば、以下の方法により確認することができる。
前記放射線照射の後(例えば、直後~3日後)、前記改変型NOGマウスをイソフルラン麻酔下で腹大動脈から脱血安楽死処置後、大腿骨を採取する。大腿骨からイスコフ改変ダルベッコ培地(IMDM培地)を用いて洗い出し、細胞懸濁液を調製する。ナイロンフィルターを通した濾液を骨髄細胞液として得る。血球自動分析装置などで骨髄細胞液中の総白血球数などを計測し、表面抗原マーカーを指標とした蛍光フローサイトメトリー(FCM)測定によりにより得られる比率から、前記骨髄細胞液中のマウス由来の骨髄細胞(例えば、マウス由来mCD11b+細胞など)の細胞数を算出する。
移植される前記ヒト由来hCD34+細胞としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、ヒト臍帯血由来hCD34+細胞であることが好ましい。前記ヒト臍帯血由来hCD34+細胞としては、市販品であってもよく、健常人の臍帯血より分離したものであってもよい。
前記ヒト由来hCD34+細胞の移植後(5週間後~7週間後)に、前記改変型NOGマウスの血液を眼窩静脈叢より採取する。血球自動分析装置などで血液中の総白血球数などを計測し、表面抗原マーカーを指標とした蛍光フローサイトメトリー(FCM)測定によりにより得られる比率から、前記血液中のヒト由来血球細胞(例えば、ヒト由来白血球hCD45+細胞)及びマウス由来血球細胞(例えば、マウス由来白血球mCD45+細胞)の細胞数を算出する。
マウス由来白血球mCD45+細胞及びヒト由来白血球hCD45+細胞の比率を算出し、血液中の白血球におけるヒト由来白血球の含有量が20個数%以上であれば、ヒト由来血球細胞が生着し、前記改変型NOGマウスがヒト化されたと判断する。
なお、前記ヒト由来血球細胞の生着の確認は、前記評価対象薬剤の投与前における、ヒト由来血球細胞の細胞数の測定と同時に行ってもよい。
一方、血液中の白血球におけるヒト由来白血球の含有量が20個数%未満である場合には、ヒト由来顆粒球の出現数が少なすぎ(顆粒球は白血球のうちの5個数%程度)、高いヒト化効率を有する本発明のヒト化された改変型NOGマウスの特性として不十分である点で、血液毒性の評価に適さない。
前記評価対象薬剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、抗がん剤、抗菌薬、抗痙攣薬、抗甲状腺薬などが挙げられる。これらの中でも、抗がん剤が好ましい。また、前記評価対象薬剤は、治療薬、被検薬、及び医薬品候補となる試験化合物のいずれであってもよいし、天然化合物及び合成化合物のいずれであってもよい。
前記抗がん剤とは、がんの増殖を抑えることを目的とした薬剤を意味し、例えば、分子標的薬、殺細胞型抗がん剤などが挙げられる。
ここで、「がん」とは、上皮組織由来の悪性腫瘍である癌腫;非上皮組織由来の悪性腫瘍である肉腫;血液悪性腫瘍(白血病など)を含む、広義の悪性腫瘍を意味する。
前記分子標的薬とは、がん細胞に特異的に発現する分子(タンパク質、遺伝子など)を標的として作用する薬剤であり、作用メカニズムの観点から、例えば、がん細胞の増殖因子のシグナル伝達を阻害する抗がん剤、がん細胞に発現しているがん細胞の増殖に関するタンパク質等の機能を阻害する抗がん剤、免疫システムを介してがん細胞の増殖を抑制する抗がん剤などが挙げられる。
前記分子標的薬としては、例えば、低分子阻害薬、抗体医薬などが挙げられる。
前記低分子阻害薬としては、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、Rafキナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、mTOR阻害剤、カルシニューリン阻害薬、ヤヌスキナーゼ阻害薬などが挙げられる。
前記抗体医薬としては、例えば、抗CD20抗体、抗EGFR抗体、抗TNF-α抗体、抗CD30抗体、抗ヒトIL-6受容体抗体、抗HER2抗体、抗VEGF抗体、抗CD33抗体、抗CCR4抗体、抗CD52抗体などが挙げられる。
前記殺細胞型抗がん剤とは、DNA合成や細胞分裂を阻害することによりがん細胞を死滅させる抗がん剤をいう。
前記殺細胞型抗がん剤としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼ阻害剤、有糸分裂阻害剤、抗腫瘍性抗菌剤、プラチナ錯体誘導体などが挙げられる。これらの中でも、トポイソメラーゼ阻害剤、及びプラチナ錯体誘導体が好ましい。
前記カンプトテシン類縁体としては、例えば、イリノテカン(CPT-11)、ノギテカン(トポテカン)、DB67、BNP1350、エキサテカン、ルートテカン、ST1481、CKD602、7-エチル-10-ヒドロキシカンプトテシン(SN-38)、及びこれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
これらの中でも、イリノテカン(CPT-11)、ノギテカン(トポテカン)、7-エチル-10-ヒドロキシカンプトテシン(SN-38)が好ましい。
前記複合体としては、例えば、カンプトテシン類縁体をリポソーム内に封入したもの、カンプトテシン類縁体とリン脂質との複合体、カンプトテシン類縁体をポリマーミセル内に封入したもの、カンプトテシン類縁体を親水性セグメントと疎水性セグメントからなるブロックコポリマーで封入したものなどが挙げられる。
前記カンプトテシン類縁体を親水性セグメントと疎水性セグメントからなるブロックコポリマーで封入したものとしては、例えば、下記一般式(I)で表されるカンプトテシン類縁体の高分子誘導体が挙げられる。
前記パクリタキセル及びその類縁体は、タキサン系の構造を有する化合物であり、例えば、パクリタキセル(CAS No.33069-62-4)、7α‐グルコシルオキシアセチルパクリタキセル、ドセタキセル、及びこれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
前記複合体としては、例えば、パクリタキセル類縁体をアルブミンと結合させたもの、パクリタキセル類縁体をリポソーム内に封入したもの、パクリタキセル類縁体とリン脂質との複合体、パクリタキセル類縁体をポリマーミセル内に封入したもの、パクリタキセル類縁体を親水性セグメントと疎水性セグメントからなるブロックコポリマーで封入したものなどが挙げられる。
前記パクリタキセル類縁体を親水性セグメントと疎水性セグメントからなるブロックコポリマーで封入したものとしては、例えば、パクリタキセル類縁体を下記一般式(II)で表されるブロックコポリマーで封入したものなどが挙げられる。
前記試料としては、前記改変型NOGマウスに由来する試料であれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、骨髄細胞、血液細胞、脾細胞、肝細胞などが挙げられる。これらの中でも、骨髄細胞、血液細胞が好ましい。
前記ヒト化された改変型NOGマウスを、イソフルラン麻酔下で腹大動脈から脱血安楽死処置後、大腿骨を採取する。大腿骨から無菌的にイスコフ改変ダルベッコ培地(IMDM培地)を用いて洗い出し、細胞懸濁液を調製する。ナイロンフィルター(例えば、35μm径、セルストレイナー、BD Biosciences社製)を通した濾液を、骨髄細胞を含む試料として得る。
例えば、ノギテカンを評価する場合は、3mg/kg~30mg/kg(例えば、30mg/kg)の単回静脈内投与が好ましく、パクリタキセルを評価する場合は、25mg/kg~100mg/kg(例えば、70mg/kg)の単回静脈内投与が好ましく、オキサリプラチンを評価する場合は、2.5mg/kg~20mg/kg(例えば、20mg/kg)の単回静脈内投与が好ましい。
或いは、前記評価対象薬剤を投与する方法としては、評価しようとする投与経路、投与量、投与スケジュール等の投与条件を適宜選択することができる。これにより、各々の薬剤について、適した(例えば、血液毒性の少ない、回復性に優れる等の)投与条件を評価し選定することが可能となる。
本発明が、in vitroの血液毒性評価方法の場合には、前記評価対象薬剤を投与する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜公知のin vitro実験の各種条件を選択することができ、例えば、前記評価対象薬剤を含む培地を前記改変型NOGマウスの試料に投与すればよい。
前記評価工程は、前記評価対象薬剤を投与した後の前記改変型NOGマウスの試料について、ヒト由来血球細胞の細胞数を測定し、対照と比較して前記ヒト由来血球細胞の細胞数が変化した場合に、前記評価対象薬剤に血液毒性があると評価する工程である。
前記試料としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、血液、骨髄細胞、脾細胞、肝細胞などが挙げられる。これらの中でも、血液が好ましい。
前記血液としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、静脈血、末梢血などが挙げられる。これらの中でも、被験体である前記改変型NOGマウスに対する負担が低く、採取が容易である点で、末梢血が好ましい。
前記ヒト由来血球細胞は、白血球、顆粒球、赤血球及び血小板の少なくともいずれかであることが好ましい。
前記ヒト由来白血球としては、例えば、顆粒球、好中球、T細胞、B細胞、単球、樹状細胞などが挙げられる。これらの中でも、従来の実験マウスでは見られなかったヒト由来顆粒球の分化が前記改変型NOGマウスにおいて初めて認められ、よって評価が可能となった点で、ヒト由来顆粒球が好ましい。
前記経時的な測定のスケジュールとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、投与後4日目、7日目、14日目、21日目、28日目、35日目及び42日目のスケジュールなどが挙げられる。
前記マウス由来血球細胞の細胞数についても、マウスに特異的な表面抗原マーカーを用いて同様に測定できる。
前記白血球全体に関連する表面抗原マーカー:CD45等
前記顆粒球に関連する表面抗原マーカー:CD66b、CD16、Gr-1等
前記B細胞に関連する表面抗原マーカー:CD19等
前記T細胞に関連する表面抗原マーカー:CD3等
・ヒト由来血球細胞:hCD45+細胞(ヒト白血球)、hCD66b+細胞(ヒト顆粒球)、hCD66b+hCD16+細胞(ヒト好中球)、hCD19+細胞(ヒトB細胞)
・マウス由来血球細胞:mCD45+細胞(マウス白血球)、mGr-1+細胞(マウス顆粒球)
前記蛍光フローサイトメトリー(FCM)測定としては、特に制限はなく、目的に応じて公知の装置を適宜選択することができ、例えば、LSRII(BD Bioscience)等のFACS(fluorescence activated cell sorting)装置などが挙げられる。
・ヒト由来血球細胞:hCD235a+細胞(ヒト赤血球)
・マウス由来血球細胞:mTER119+細胞(マウス赤血球)
・ヒト由来血小板:hCD41a+細胞(ヒト血小板)
・マウス由来血小板:mCD41+細胞(マウス血小板)
前記対照とは、前記評価対象薬剤に代えて、薬剤に用いた溶媒のみを投与したこと以外は、前記改変型NOGマウスと同様に処理した対照マウスである。
また、in vitroの血液毒性評価方法の場合、前記対照とは、前記薬剤に代えて、薬剤に用いた溶媒のみを投与したこと以外は、前記改変型NOGマウスの試料と同様に処理した対照試料である。
前記溶媒としては、前記評価対象薬剤を溶解することができ、医薬的に許容されるものであれば、特に制限はなく、使用する前記評価対象薬剤に応じて適宜選択することができ、例えば、生理食塩液、5w/v%グルコース溶液、5v/v%エタノール/5v/v%クレモホール含有生理食塩液などが挙げられる。
前記評価対象薬剤に血液毒性があるとの評価は、白血球減少、顆粒球減少、赤血球減少、血小板減少、白血球増加及び汎血球減少の少なくともいずれかに基づいて行われることが好ましい。
前記変化の程度としては、特に制限はなく、目的とする薬剤、血液毒性、投与条件などに応じて適宜選択することができ、例えば、10%以上、20%以上、30%以上、40%以上、50%以上、60%以上、70%以上、80%以上、90%以上などが挙げられる。
また、血液毒性の有無(定性的な評価)に加え、複数の測定点(例えば、投与後の経過日、薬剤、投与量などが異なる測定点)における変化の程度を比較することにより、血液毒性の強弱の比較等の定量的な評価を行うことができる。
前記対照と比較して、前記白血球の細胞数が、統計的に有意に(例えば、student’s t-test、p<0.05)減少した場合に、前記評価対象薬剤に血液毒性があると評価する。
前記対照と比較して、前記顆粒球の細胞数が、統計的に有意に(例えば、student’s t-test、p<0.05)減少した場合に、前記評価対象薬剤に血液毒性があると評価する。
従来の実験マウスでは見られなかったヒト由来顆粒球の分化が前記改変型NOGマウスにおいて初めて認められ、よって評価が可能となった点で、ヒト由来血球細胞がヒト由来顆粒球であり、かつ血液毒性が顆粒球減少であることが好ましい。
前記対照と比較して、前記赤血球の細胞数が、統計的に有意に(例えば、student’s t-test、p<0.05)減少した場合に、前記評価対象薬剤に血液毒性があると評価する。
前記対照と比較して、前記血小板の細胞数が、統計的に有意に(例えば、student’s t-test、p<0.05)減少した場合に、前記評価対象薬剤に血液毒性があると評価する。
前記対照と比較して、前記白血球の細胞数が、統計的に有意に(例えば、student’s t-test、p<0.05)増加した場合に、前記評価対象薬剤に血液毒性があると評価する。
前記白血球増加は、白血球異常増殖などの骨髄異常増殖と密接に関連する。
前記対照と比較して、前記白血球、前記赤血球及び前記血小板の細胞数がそれぞれ、統計的に有意に(例えば、student’s t-test、p<0.05)減少した場合に、前記評価対象薬剤に血液毒性があると評価する。
前記その他の工程としては、例えば、回復性評価工程、種差評価工程などが挙げられる。
本発明の評価対象薬剤の血液毒性評価方法は、回復性評価工程を更に含むことが好ましい。
前記回復性評価工程は、前記対照と比較して前記ヒト由来血球細胞の細胞数が変化した後に、前記評価対象薬剤の投与前の細胞数に回復する期間を測定し、前記期間に基づいて回復性を評価する工程である。
これにより、血液毒性からの回復の程度も予測することができ、ヒトの臨床における薬剤の用量反応性や薬剤の適切な投与間隔を推定することができるため、抗がん剤を投与されるヒトの身体的負担を減少させる他、投与計画の立案が容易である。
本発明の評価対象薬剤の血液毒性評価方法は、種差評価工程を更に含むことが好ましい。
前記種差評価工程は、前記ヒト由来血球細胞の評価結果と前記マウス由来血球細胞の評価結果とに基づいて、血液毒性の種差を評価する工程である。
これにより、血液毒性の種差が評価できるため、前記改変型NOGマウスとは異なるマウスを用いた既存の血液毒性評価結果では得ることができないヒトの評価結果を推測することができる。
前記変化の程度としては、特に制限はなく、目的とする薬剤、血液毒性、投与条件などに応じて適宜選択することができ、例えば、10%以上、20%以上、30%以上、40%以上、50%以上、60%以上、70%以上、80%以上、90%以上などが挙げられる。
また、血液毒性の有無(定性的な評価)に加え、複数の測定点(例えば、投与後の経過日、薬剤、投与量などが異なる測定点)における変化の程度を比較することにより、定量的な評価を行うことができる。
(マウス)
「Tg-NOGマウス」:公益財団法人実験動物中央研究所作製
・性別:雌雄
・購入時の週齢:10週齢~18週齢
・X線照射時の週齢:6週齢~10週齢
・ヒト臍帯血由来CD34+細胞移植時の週齢:6週齢~10週齢
・「殺細胞型抗がん剤」投与開始時の週齢:10週齢~18週齢
(機器)
・X線照射装置:MBR-1505R(株式会社日立メディコ製)
・FACS:LSRII(BD Biosciences社製)
・血球分析装置:XT-2000iV(シスメックス株式会社製)
(試薬)
・ノギテカン:Topotecan(シグマアルドリッチジャパン製)、生理食塩液で濃度3mg/mLに溶解した。
・パクリタキセル(PTX):INDENA(登録商標)S.p.A社製、無水エタノール及びクレモホールELの等量混合液で35mg/mLに溶解した。投与直前に生理食塩液で10倍希釈した。
・オキサリプラチン:オキサリプラチン(NK)、日本化薬株式会社製、5w/v%グルコース水溶液で2mg/mL、3mg/mL、及び4mg/mLに希釈した。
・7-エチル-10-ヒドロキシカンプトテシン(EHC):東京化成株式会社製
・抗hCD45抗体、抗hCD66b抗体、抗hCD16抗体、抗hCD19抗体、抗hCD3抗体、抗mCD45抗体、抗mGr-1抗体:BioLegend製
・5w/v%グルコース水溶液:日本薬局方 ブドウ糖注射液(大塚糖液5%)、株式会社大塚製薬工場製
(細胞)
・ヒト臍帯血由来CD34+細胞:凍結ヒト臍帯血由来CD34+細胞(単一ドナー)、1×106cells/vial、AllCells,LLCより購入
17週齢のTg-NOGマウス(雄16匹、雌2匹)に2.5GyのX線を照射した後、ヒト臍帯血由来CD34+細胞を40,000cells/body移植した。移植後7週間目にイソフルラン麻酔下で眼窩静脈叢より末梢血を採取し、末梢血中の生着を確認した。結果を表1に示す。
ヒト及びマウス白血球の変動を分別測定することによって、ノギテカン投与後の白血球減少に及ぼす影響はマウスよりヒトで強く発現することが示され、血液毒性の種差を確認することが可能であることが分かる。
9週齢のTg-NOGマウス(雌35匹)に2.5GyのX線を照射し、3時間~5時間後に、ヒト臍帯血由来CD34+細胞を40,000cells/body移植した。移植後5週間目にイソフルラン麻酔下で眼窩静脈叢より末梢血を採取し、末梢血中の生着を確認した。結果を表2に示す。
6週齢のTg-NOGマウス(雌24匹)に2.5GyのX線を照射し、3時間~4時間後に、ヒト臍帯血由来CD34+細胞を40,000cells/body移植した。移植後5週間目にイソフルラン麻酔下で眼窩静脈叢より末梢血を採取し、末梢血中の生着を確認した。結果を表3に示す。
ヒト及びマウス白血球の変動を分別測定することによって、オキサリプラチン投与後の白血球減少に及ぼす影響はヒトよりマウスで強く発現することが示され、血液毒性評価においてノギテカンとは異なる種差を確認することも可能であることが分かる。
ヒト臍帯血由来hCD34+細胞移植後14週間目のマウスをイソフルラン麻酔下で腹大動脈から脱血安楽死処置後、大腿骨を採取した。大腿骨から無菌的にイスコフ改変ダルベッコ培地(IMDM、Life Technologies社製)を用いて洗い出し、細胞懸濁液を調製した。ナイロンフィルター(35μm径、セルストレイナー、BD Biosciences社製)を通した濾液を骨髄細胞液とした。骨髄細胞液の一部でFACS解析を行い、ヒト由来白血球(hCD45+)及びマウス由来白血球(mCD45+)の細胞数の比率を算出した。
マウスCD45+細胞を2×104 cells/1.1mL/ディッシュになるようにメチルセルロース培地(MethoCult GF M3534、Stem cell technologies社製)に懸濁し、EHCを1.2nM、3.7nM、11nM、33nM、100nM、300nMで、PTXを0.12nM、0.4nM、1.1nM、3.3nM、10nM、30nM、90nMでそれぞれ加えた後、ディッシュに播種し、37℃、5%CO2で8日間培養した。
溶媒対照には、ジメチルスルホキシド(DMSO、最終濃度0.002v/v%)を用いた。各濃度2ディッシュで行った。
骨髄細胞の採取調製、培養、及びコロニー形成抑制率の算出は、実施例3-1に記載したものと同様に実施した。
マウスCD45+細胞に対するノギテカンの曝露濃度は、3.7nM、11.1nM、33.3nM、100nM、300nM、900nMで、オキサリプラチンの曝露濃度は、13.7nM、41.2nM、123nM、370nM、1,111nMで行った。
溶媒対照には、ノギテカンでは生理食塩液を、オキサリプラチンでは蒸留水を用いた。
オキサリプラチンの骨髄中顆粒球前駆細胞に対する影響は、ノギテカン及びEHCとは逆にヒトに比べてマウスで高いことが示された。この結果は、オキサリプラチン投与後のTg-NOGマウスの末梢血中のヒト白血球が著明な減少を示さなかったことに対して、マウス白血球は著明な減少を示し、反応性に大きな差が認められたことと一致する。
Claims (12)
- NOGマウスにヒトGM-CSF/IL-3遺伝子が導入され、血液中の白血球におけるヒト由来白血球の含有量が20個数%以上である、ヒト化された改変型NOGマウスに対し、評価対象薬剤を投与する工程と、
前記評価対象薬剤を投与した後の前記改変型NOGマウスの試料について、ヒト由来血球細胞の細胞数を測定し、前記評価対象薬剤に代えて溶媒を投与した対照と比較して前記ヒト由来血球細胞の細胞数が変化した場合に、前記評価対象薬剤に血液毒性があると評価する工程とを含むことを特徴とする評価対象薬剤の血液毒性評価方法。 - 前記ヒト化された改変型NOGマウスが、改変型NOGマウスに放射線照射を行ってマウス由来骨髄細胞を排除し、ヒト由来hCD34+細胞を移植し生着させることにより作製される請求項1に記載の評価対象薬剤の血液毒性評価方法。
- 前記評価対象薬剤が、前記ヒト化された改変型NOGマウスの試料に対して投与される請求項1から2のいずれかに記載の評価対象薬剤の血液毒性評価方法。
- 前記ヒト由来血球細胞が、白血球、顆粒球、赤血球及び血小板の少なくともいずれかであり、
前記評価対象薬剤に血液毒性があるとの評価が、白血球減少、顆粒球減少、赤血球減少、血小板減少、白血球増加及び汎血球減少の少なくともいずれかに基づいて行われる請求項1から3のいずれかに記載の評価対象薬剤の血液毒性評価方法。 - 前記ヒト由来血球細胞がヒト由来顆粒球であり、かつ前記評価対象薬剤に血液毒性があるとの評価が顆粒球減少に基づいて行われる請求項1から4のいずれかに記載の評価対象薬剤の血液毒性評価方法。
- 前記評価対象薬剤が、抗がん剤である請求項1から5のいずれかに記載の評価対象薬剤の血液毒性評価方法。
- 前記抗がん剤が、殺細胞型抗がん剤である請求項6に記載の評価対象薬剤の血液毒性評価方法。
- 前記殺細胞型抗がん剤が、カンプトテシン類縁体、カンプトテシン類縁体を内包する複合体、パクリタキセル類縁体、パクリタキセルを内包する複合体、及びプラチナ錯体誘導体の少なくともいずれかである請求項7に記載の評価対象薬剤の血液毒性評価方法。
- 前記殺細胞型抗がん剤が、イリノテカン、ノギテカン、7-エチル-10-ヒドロキシカンプトテシン、パクリタキセル、及びオキサリプラチンの少なくともいずれかである請求項7に記載の評価対象薬剤の血液毒性評価方法。
- 前記対照と比較して前記ヒト由来血球細胞の細胞数が変化した後に、前記評価対象薬剤の投与前の細胞数に回復する期間を測定し、前記期間に基づいて回復性を評価する工程を更に含む請求項1から9のいずれかに記載の評価対象薬剤の血液毒性評価方法。
- 前記ヒト由来血球細胞の細胞数と、前記マウス由来血球細胞の細胞数とを測定し、前記評価対象薬剤に代えて前記溶媒を投与した前記対照と比較して前記マウス由来血球細胞の細胞数が変化した場合に、前記評価対象薬剤に血液毒性があると評価する工程と、
前記ヒト由来血球細胞の評価結果と前記マウス由来血球細胞の評価結果とに基づいて、前記評価対象薬剤の血液毒性の種差を評価する工程とを更に含む請求項1から10のいずれかに記載の評価対象薬剤の血液毒性評価方法。 - NOGマウスにヒトGM-CSF/IL-3遺伝子が導入され、血液中の白血球におけるヒト由来白血球の含有量が20個数%以上である、ヒト化された改変型NOGマウスからなることを特徴とする評価対象薬剤の血液毒性評価用モデル。
Priority Applications (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201680031076.8A CN107636458A (zh) | 2015-05-29 | 2016-05-24 | 评估对象药物的血液毒性评估方法和评估对象药物的血液毒性评估用模型 |
US15/578,005 US20180289840A1 (en) | 2015-05-24 | 2016-05-24 | Method for Evaluating Hematological Toxicity of Drug Under Evaluation, and Model for Evaluating Hematological Toxicity of Drug Under Evaluation |
KR1020177036439A KR20180013976A (ko) | 2015-05-29 | 2016-05-24 | 평가 대상 약제의 혈액 독성 평가 방법 및 평가 대상 약제의 혈액 독성 평가용 모델 |
JP2017521828A JP6655613B2 (ja) | 2015-05-29 | 2016-05-24 | 評価対象薬剤の血液毒性評価方法、及び評価対象薬剤の血液毒性評価用モデル |
EP16803123.5A EP3306313B1 (en) | 2015-05-29 | 2016-05-24 | Method for evaluating hematological toxicity of drug under evaluation |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2015-110299 | 2015-05-24 | ||
JP2015110299 | 2015-05-29 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
WO2016194688A1 true WO2016194688A1 (ja) | 2016-12-08 |
Family
ID=57440998
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PCT/JP2016/065235 WO2016194688A1 (ja) | 2015-05-24 | 2016-05-24 | 評価対象薬剤の血液毒性評価方法、及び評価対象薬剤の血液毒性評価用モデル |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20180289840A1 (ja) |
EP (1) | EP3306313B1 (ja) |
JP (1) | JP6655613B2 (ja) |
KR (1) | KR20180013976A (ja) |
CN (1) | CN107636458A (ja) |
WO (1) | WO2016194688A1 (ja) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014087863A1 (ja) * | 2012-12-07 | 2014-06-12 | 協和発酵キリン株式会社 | 抗folr1抗体 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT2675271T (pt) * | 2011-02-15 | 2018-10-11 | Univ Yale | Ratinhos humanizados para m-csf |
WO2013086019A1 (en) * | 2011-12-06 | 2013-06-13 | Massachusetts Institute Of Technology | Use of humanized mice to determine toxicity |
-
2016
- 2016-05-24 EP EP16803123.5A patent/EP3306313B1/en active Active
- 2016-05-24 US US15/578,005 patent/US20180289840A1/en not_active Abandoned
- 2016-05-24 JP JP2017521828A patent/JP6655613B2/ja active Active
- 2016-05-24 CN CN201680031076.8A patent/CN107636458A/zh active Pending
- 2016-05-24 KR KR1020177036439A patent/KR20180013976A/ko unknown
- 2016-05-24 WO PCT/JP2016/065235 patent/WO2016194688A1/ja active Application Filing
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014087863A1 (ja) * | 2012-12-07 | 2014-06-12 | 協和発酵キリン株式会社 | 抗folr1抗体 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
ITO RYOJI ET AL., PROCEEDINGS OF THE JAPANESE SOCIETY FOR IMMUNOLOGY, vol. 40, 7 November 2011 (2011-11-07), pages 48, XP009507709 * |
MAMORU ITO: "Hito-ka Mouse Soshutsu o Mezashita Men'eki Fuzen Mouse no Kaihatsu Kenkyu to sono Rekishi", JAPANESE ASSOCIATION FOR LABORATORY ANIMAL SCIENCE SOKAI KOEN YOSHISHU, vol. 62, 30 April 2015 (2015-04-30), pages 57, XP009507711 * |
MASAYUKI TAKAHASHI ET AL.: "Development of novel system for health risk assessment using humanized mice(part 2)Application of humanized mice to the assessment of hematotoxicity", CENTRAL RESEARCH INSTITUTE OF ELECTRIC POWER INDUSTRY KANKYO KAGAKU KENKYUSHO KENKYU HOKOKU, vol. 11063, January 2013 (2013-01-01), XP009507730 * |
See also references of EP3306313A4 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3306313A1 (en) | 2018-04-11 |
CN107636458A (zh) | 2018-01-26 |
KR20180013976A (ko) | 2018-02-07 |
US20180289840A1 (en) | 2018-10-11 |
JPWO2016194688A1 (ja) | 2018-05-24 |
EP3306313A4 (en) | 2019-01-23 |
EP3306313B1 (en) | 2020-07-15 |
JP6655613B2 (ja) | 2020-02-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20210228633A1 (en) | Combination immune therapy and cytokine control therapy for cancer treatment | |
ES2728066T3 (es) | Métodos para la obtención de dosis terapéuticamente eficaces de agentes anti-CD47 | |
US11304976B2 (en) | Combination immune therapy and cytokine control therapy for cancer treatment | |
AU2004294842B2 (en) | Medicine containing genetically modified antibody against chemokine receptor CCR4 | |
US11116738B2 (en) | Methods for treating neutropenia using retinoid agonists | |
US20130296273A1 (en) | Treatment of blood cancer | |
AU2023202746A1 (en) | Combination of a BCL-2 inhibitor and a MCL-1 inhibitor, uses and pharmaceutical compositions thereof | |
AU2018222881A1 (en) | Method for treating drug resistant cancer | |
WO2022111573A1 (zh) | 增强细胞杀伤的药物组合物及其用途 | |
JP6462582B2 (ja) | がんの治療のための方法および組成物 | |
WO2016194688A1 (ja) | 評価対象薬剤の血液毒性評価方法、及び評価対象薬剤の血液毒性評価用モデル | |
KR102633742B1 (ko) | 항암 활성이 증가된 자연살해세포 및 그의 면역 치료 용도 | |
EP4031655A2 (en) | Combination cancer therapy and cytokine control therapy for cancer treatment | |
Chien et al. | A novel small molecule E-selectin inhibitor GMI-1271 blocks Adhesion of AML Blasts to E-Selectin and mobilizes blood Cells in nodscid IL2Rgc-/-mice Engrafted with human AML | |
EP1881835A1 (en) | Triazine compounds and compositions thereof for the treatment of cancers | |
KR20200035999A (ko) | Nk-92 세포를 이용한 백혈병의 치료 및 억제 | |
US20200179341A1 (en) | Methods and compositions for treating multiple myeloma and increasing antibody dependent cell cytotoxicity by targeting the aryl hydrocarbon receptor | |
US20210198319A1 (en) | Cytotoxic peptides and conjugates thereof | |
TWI843159B (zh) | 藥物組合及其應用 | |
Erikci et al. | Results of combination therapy with amifostine, pentoxifylline, ciprofloxacin and dexamethasone in patients with myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia | |
RU2353364C2 (ru) | Применение производных 4-пиридилметилфталазина в производстве лекарственного средства для лечения миелодиспластических синдромов | |
WO2019151514A1 (ja) | アルベンダゾール含有単球分化誘導剤 | |
KR20240041917A (ko) | 암의 치료 및/또는 예방을 위한 의약품 | |
WO2022094314A1 (en) | Dual targeting chimeric antigen receptors | |
WO2024102467A1 (en) | Compositions and systems for combinatorial therapies containing fucosylated cells and immune checkpoint inhibitors and methods of production and use thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 16803123 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2017521828 Country of ref document: JP Kind code of ref document: A |
|
WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 15578005 Country of ref document: US |
|
NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 20177036439 Country of ref document: KR Kind code of ref document: A |
|
WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 2016803123 Country of ref document: EP |