WO2016136928A1 - イミダゾオキサジンの結晶、当該結晶を含む医薬組成物、及び当該結晶の製造方法 - Google Patents

イミダゾオキサジンの結晶、当該結晶を含む医薬組成物、及び当該結晶の製造方法 Download PDF

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雅也 橋本
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    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the present invention relates to a crystal of a novel imidazooxazine compound that is excellent in storage stability and useful as an antitumor agent, a pharmaceutical composition containing the crystal, and a method for producing the crystal.
  • the chemical and physical stability of the compound is necessary to maintain stable quality and / or to facilitate storage management. It is. For this reason, it is preferable that the obtained compound is a stable crystal, and usually the most stable crystal is often selected as an active pharmaceutical ingredient.
  • the availability of various solvents and their allowable amounts are recommended. Solvents used in the production of pharmaceuticals may be toxic, and from the viewpoint of safety, it is desirable that the amount of solvent remaining in the production process is as small as possible.
  • Patent Document 1 discloses the following formula (1) as a compound having an excellent AKT inhibitory action and exhibiting antitumor activity.
  • the object of the present invention is to provide a crystal that is excellent in stability of the compound (1) useful as an antitumor agent and is preferable in terms of production and formulation.
  • the inventors of the present invention conducted intensive research to solve the above problems, and as a result, found the crystal II obtained by suspending and heating the imidazoxazine compound represented by the formula (1) in hydrous ethanol. Furthermore, the method of suspending the crystal II in hot water succeeded in obtaining the crystal I of the compound (1) which is excellent in stability and preferable as a pharmaceutical in terms of production and formulation, and completed the present invention.
  • the obtained crystal II has a property of easily including ethanol, and there is a possibility that ethanol exceeding the regulation value of the ICH guidelines may remain in the production.
  • the crystal II thus obtained was further heat-suspended in hot water to successfully obtain crystal I containing no residual solvent, thereby completing the present invention.
  • the present invention provides the following.
  • Item 2 In the powder X-ray diffraction spectrum, the diffraction angles (2 ⁇ ⁇ 0.1 °) are 7.7 °, 9.5 °, 10.3 °, 12.3 °, 14.5 °, 15.6 °, 16 3 °, 17.8 °, 18.3 °, 19.3 °, 20.9 °, 22.8 °, 24.2 °, 25.7 °, 26.8 °, 27.7 °, 29 Item 2. The crystal according to Item 1, having peaks at 0 ° and 30.1 °.
  • Item 3. The crystal according to Item 1 or 2, wherein the peak temperature in differential scanning calorimetry (DSC) has an endothermic peak around 230 ° C.
  • Item 4. A pharmaceutical composition comprising the crystal according to any one of Items 1 to 3.
  • Item 5. A pharmaceutical composition for oral administration comprising the crystal according to any one of Items 1 to 3.
  • the crystal I of the imidazooxazine compound of the present invention has excellent storage stability, for example, from the viewpoint of purity, handleability (lower hygroscopicity), fluidity, grindability, and / or quality controllability. It is superior to other crystal states and is useful as a crystal suitable for pharmaceutical preparation as a pharmaceutical product.
  • the crystal I of the present invention is safe as a pharmaceutical because the residual solvent is below the standard value defined in the pharmaceutical residual solvent guidelines in the ICH guidelines.
  • Example 2 shows a powder X-ray diffraction spectrum of the crystal II of the compound (1) obtained in Example 1 (the vertical axis represents intensity (cps) and the horizontal axis represents diffraction angle (2 ⁇ )).
  • crystallization II of the compound (1) obtained in Example 1 is shown.
  • 1 shows a powder X-ray diffraction spectrum of the crystal I of the compound (1) obtained in Example 1 (the vertical axis represents intensity (cps) and the horizontal axis represents diffraction angle (2 ⁇ )).
  • crystallization I of the compound (1) obtained in Example 1 is shown.
  • the HPLC data which analyzed the increase amount of the related substance in a stability test are shown.
  • trans-3-amino-1-methyl-3- (4- (3-phenyl-5H-imidazo [1,2-c] pyrido [ 3,4-e] [1,3] oxazin-2-yl) phenylcyclobutanol which is used to include both “amorphous” and “crystal”.
  • crystal and “amorphous” are used in the usual sense.
  • the diffraction angle and the overall pattern of the powder X-ray diffraction pattern are important when the identity of the crystal is recognized due to the nature of the data.
  • the relative intensity of the powder X-ray diffraction pattern can vary somewhat depending on the direction of crystal growth, particle size, and measurement conditions, and should not be interpreted strictly.
  • the numerical values obtained from various patterns may have some errors depending on the crystal growth direction, particle size, measurement conditions, and the like. Therefore, in this specification, the numerical value of the diffraction angle (2 ⁇ ) in the powder X-ray diffraction pattern may have a measurement error in a range of about ⁇ 0.1 °.
  • the endothermic peak in the differential scanning calorimetry (DSC) curve may change the measurement temperature depending on the temperature rise per minute, the purity of the sample, and the like.
  • the term “near” means ⁇ 5.0 ° C.
  • the crystal I of the compound (1) preferably has a powder X-ray diffraction spectrum shown in FIG. 3 and / or a differential scanning calorimetry (DSC) curve shown in FIG.
  • the characteristic peak in the powder X-ray diffraction spectrum of the crystal I of the compound (1) has a diffraction angle (2 ⁇ ⁇ 0.1 °) of 7.7 °, 9.5 °, 10.3 °, 12.3 °, 14.5 °, 15.6 °, 16.3 °, 17.8 °, 18.3 °, 19.3 °, 20.9 °, 22.8 °, 24.2 °, Mention may be made of 25.7 °, 26.8 °, 27.7 °, 29.0 ° and 30.1 °.
  • the crystal I of the compound (1) according to the present invention is a crystal having at least 5 or more peaks selected from the above peaks, preferably a crystal having at least 8 or more peaks selected from the above peaks. And particularly preferably a crystal having any of the above-mentioned peaks.
  • the endothermic peak in the differential scanning calorimetry (DSC) curve of the crystal I of the compound (1) can be exemplified by 228 ° C. to 232 ° C., preferably around 230 ° C.
  • Compound (1) can be synthesized, for example, according to a reference example described later.
  • the synthesis method of the compound (1) is not limited to the reference examples described later.
  • the crystal I of the compound (1) according to the present invention is characterized in that, for example, the imidazoxazine compound represented by the formula (1) is heated and suspended in hydrous ethanol, and further heated and suspended in hot water. It can be manufactured by a method.
  • the compound (1) is suspended in a mixture of 1 to 100 times, preferably 1 to 50 times ethanol, and 1 to 100 times, preferably 1 to 50 times water. After stirring for 100 hours, preferably 1 to 24 hours, the mixture is cooled, filtered and dried to obtain crystal II.
  • the mixing ratio of the mixed solution of water-ethanol can be appropriately selected, but preferably water: ethanol (v / v) is 1: 0.1 to 10, more preferably 1: 0.5 to 2, particularly preferably 1: 1.
  • the heating temperature at that time can be appropriately set, but is preferably 40 ° C. or higher, more preferably 40 to 60 ° C.
  • the obtained crystal II is suspended in 1 to 100 times, preferably 10 to 50 times the amount of water, heated to reflux for 1 to 120 hours, preferably 12 to 48 hours, cooled, filtered, By drying, crystal I can be obtained as a white powder.
  • the heating temperature at that time can be appropriately set, but is preferably 70 ° C. or higher, more preferably 70 to 90 ° C.
  • an appropriate amount of compound I (1) of crystal I or a mixed crystal containing crystal I may be added as a seed crystal.
  • the seed crystal to be added is 0.01 to 5 (w / v)%, preferably 0.03 to 1 (w / v)% of the solvent amount.
  • cooling means keeping the temperature of the solution at 40 ° C. or lower, preferably keeping it at room temperature or lower.
  • a preferable cooling time is 0.5 hour or more, more preferably 1 hour or more.
  • the precipitated crystals can be isolated and purified from the dissolved solution, mixed solution, etc. of the crystals by known separation and purification means such as filtration, washing with water, and drying under reduced pressure.
  • the crystal I of the compound (1) according to the present invention is excellent in solid stability (storage stability and the like). It is important for drug development candidate compounds to have solid stability both in industrial operations and in maintaining quality.
  • the crystal I of the compound (1) according to the present invention does not contain the residual solvent in excess of the regulation value of the ICH guidelines. The absence of residual solvent is very important in terms of pharmaceutical safety. Therefore, the crystal I of the compound (1) according to the present invention has excellent properties required as a medicine or a drug substance.
  • the crystal of the compound (1) according to the present invention has an excellent AKT inhibitory activity and is useful, for example, as a therapeutic agent for cancer and tumor. In addition, it has very excellent selectivity for AKT, and has the advantage that there are few side effects due to inhibition of other kinases.
  • the crystal of the compound (1) according to the present invention has excellent AKT inhibitory activity.
  • AKT includes human or non-human mammal AKT, preferably human AKT.
  • the term “AKT” includes isoforms.
  • the crystal of the compound (1) according to the present invention is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for diseases involving AKT, for example, cancer, due to its excellent AKT inhibitory activity.
  • the crystal of the compound (1) of the present invention as a prophylactic and / or therapeutic agent
  • various administration forms can be adopted depending on the purpose of prevention or treatment without pulverizing or pulverizing the crystal.
  • the form may be any of oral forms such as tablets, capsules, granules, fine granules, powders, dry syrups, suppositories, inhalants, nasal drops, ointments, patches, injections, etc. It is preferably used for oral preparations.
  • These pharmaceutical compositions can be produced by a conventional pharmaceutical method known to those skilled in the art using a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the pharmaceutical carrier various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used, and excipients, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents in solid preparations, solvents in liquid preparations, dissolution aids, It is blended as a suspending agent, isotonic agent, buffer, soothing agent and the like.
  • formulation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, stabilizers and the like can be used as necessary.
  • an excipient When preparing an oral solid preparation, an excipient, if necessary, an excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring / flavoring agent, etc. are added to the compound of the present invention. Tablets, coated tablets, granules, powders, capsules and the like can be produced by the method.
  • excipients include lactose, sucrose, D-mannitol, glucose, starch, calcium carbonate, kaolin, microcrystalline cellulose, and anhydrous silicic acid.
  • binders water, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, simple syrup, glucose solution, ⁇ -starch solution, gelatin solution, D-mannitol, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl starch, methylcellulose, ethylcellulose, Shellac, calcium phosphate, polyvinylpyrrolidone and the like can be mentioned.
  • disintegrant examples include dry starch, sodium alginate, agar powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, and lactose.
  • lubricant examples include purified talc, sodium stearate, magnesium stearate, borax, polyethylene glycol and the like.
  • Examples of the colorant include titanium oxide and iron oxide.
  • flavoring and flavoring agents examples include sucrose, orange peel, citric acid, and tartaric acid.
  • a formulation carrier known in the art such as polyethylene glycol, lanolin, cocoa butter, fatty acid triglyceride, etc., and an interface such as Tween 80 (registered trademark), if necessary, are added to the compound of the present invention. After adding an activator etc., it can manufacture by a conventional method.
  • bases, stabilizers, wetting agents, preservatives and the like that are usually used for the compound of the present invention are blended as necessary, and mixed and formulated by a conventional method.
  • the base include liquid paraffin, white petrolatum, white beeswax, octyldodecyl alcohol, paraffin and the like.
  • the preservative include methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, and propyl paraoxybenzoate.
  • the ointment, cream, gel, paste or the like may be applied to a normal support by a conventional method.
  • a woven or non-woven fabric made of cotton, suf, or chemical fiber; a film made of soft vinyl chloride, polyethylene, polyurethane, or a foam sheet is suitable.
  • a pH adjuster, buffer, stabilizer, tonicity agent, local anesthetic, etc. are added to the compound of the present invention, and subcutaneous, intramuscular and intravenous injections are prepared by conventional methods.
  • the pH adjuster and buffer include sodium citrate, sodium acetate, and sodium phosphate.
  • the stabilizer include sodium pyrosulfite, EDTA, thioglycolic acid, thiolactic acid and the like.
  • local anesthetics include procaine hydrochloride and lidocaine hydrochloride.
  • isotonic agents include sodium chloride, glucose, D-mannitol, glycerin and the like.
  • the amount of the crystal I of the compound (1) to be blended in each of the above dosage unit forms is not constant depending on the symptoms of the patient to which the compound (1) is to be applied, or its dosage form, etc.
  • the oral dosage is preferably about 0.05 to 1000 mg, the injection is 0.1 to 500 mg, and the suppository or external preparation is about 1 to 1000 mg.
  • the daily dose of crystal I of the drug having the above-mentioned dosage form varies depending on the patient's symptoms, body weight, age, sex, etc., and cannot be determined unconditionally, but is usually about 0 per day for an adult (weight 50 kg)
  • the dose may be 0.05 to 5000 mg, preferably 0.1 to 1000 mg, and is preferably administered once a day or divided into 2 to 3 times a day.
  • the crystal I is obtained by suspending the imidazooxazine compound represented by the formula (1) in water-containing ethanol by heating to obtain crystal II, and then suspending the crystal II in hot water. It can be obtained. Therefore, in the present invention, the crystal II of the compound (1) is also useful as an intermediate for producing the crystal I. Accordingly, the present invention also provides crystal II of compound (1).
  • the characteristic peaks in the powder X-ray diffraction spectrum of the crystal II of the compound (1) are 6.6 °, 7.8 °, 9.3 ° as diffraction angles (2 ⁇ ⁇ 0.1 °), 12.8 °, 13.6 °, 14.4 °, 17.8 °, 18.8 °, 19.5 °, 21.4 °, 22.5 °, 23.0 °, 24.8 °, Mention may be made of 27.8 ° and 29.0 °.
  • the crystal II of the compound (1) according to the present invention is a crystal having at least 5 or more peaks selected from the above peaks, and preferably a crystal having at least 8 or more peaks selected from the above peaks. And particularly preferably a crystal having any of the above-mentioned peaks.
  • the various reagents used in the examples were commercially available unless otherwise specified.
  • the NMR spectrum uses AL400 (400 MHz; JEOL). When tetramethylsilane is included in the heavy solvent, tetramethylsilane is used as an internal standard, and otherwise, the NMR solvent is used as the internal standard. Was measured using the remaining non-deuterated proton peak, and all ⁇ values were expressed in ppm.
  • DSC measurement Differential scanning calorimetry (DSC measurement) The DSC measurement was performed according to the following test conditions.
  • Characteristic diffraction angles (2 ⁇ ⁇ 0.1 °): 7.7 °, 9.5 °, 10.3 °, 12.3 °, 14.5 °, 15.6 °, 16.3 °, 17 8 °, 18.3 °, 19.3 °, 20.9 °, 22.8 °, 24.2 °, 25.7 °, 26.8 °, 27.7 °, 29.0 ° and 30 .1 °.
  • Differential scanning calorimetry (DSC) curve shown in FIG. Endothermic peak in the differential scanning calorimetry (DSC) curve: around 228 ° C to 232 ° C.
  • Example 2 Solid Stability Test The storage stability of crystal I of the imidazooxazine compound obtained according to Example 1 was tested by storage at 40 ° C. for 6 months. Storage conditions: 40 ° C (sealed) Measurement point: 6 months Storage: about 30mg Storage container: brown glass bottle Powder X-ray diffraction measurement of the sample after storage was performed by the method described above. Changes in the amount of related substances were analyzed by HPLC in the following manner.
  • Sample solution preparation method The sample solution was dissolved in 50% acetonitrile so that the concentration of the sample was 0.5 mg / mL.
  • the crystal I was found to be an extremely stable crystal without any change in the powder X-ray diffraction pattern. Crystal I had a small amount of related substances, and no increase in the amount of related substances was observed after 6 months at 40 ° C.

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Abstract

　トランス－３－アミノ－１－メチル－３－（４－（３－フェニル－５Ｈ－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリド［３，４－ｅ］［１，３］オキサジン－２－イル）フェニルシクロブタノールの安定性に優れ、製造及び製剤面で好ましい結晶を提供することを目的とする。本発明は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．１°）が、７．７°、９．５°、１０．３°、１２．３°、１４．５°、１５．６°、１６．３°、１７．８°、１８．３°、１９．３°、２０．９°、２２．８°、２４．２°、２５．７°、２６．８°、２７．７°、２９．０°及び３０．１°に特徴的なピークを有する結晶を提供する。

Description

イミダゾオキサジンの結晶、当該結晶を含む医薬組成物、及び当該結晶の製造方法
　本発明は、保存安定性に優れ、抗腫瘍剤として有用な新規イミダゾオキサジン化合物の結晶、当該結晶を含む医薬組成物、及び当該結晶の製造方法に関する。
　一般的に、医薬品の有効活性成分として化合物が使用されるとき、品質を安定に保持するために及び／又は保管管理を容易にするために、化合物の化学的及び物理学的な安定性が必要である。このため、得られた化合物は安定形結晶であることが好ましく、通常、医薬品用の原薬としては最安定形結晶が選択される例が多い。また、ＩＣＨ（日米ＥＵ医薬品規制調和国際会議）ガイドラインにおける医薬品の残留溶媒ガイドラインでは、各種溶媒の使用可否及びその許容量が勧告されている。医薬品の製造に用いられる溶媒は毒性を有していることがあり、安全性の観点から、製造工程で残留してしまう溶媒はできるだけ少ないことが望ましい。
　現在、抗腫瘍剤として複数のＡＫＴ阻害剤が報告されており、特許文献１には、優れたＡＫＴ阻害作用を有し、抗腫瘍活性を示す化合物として、下記式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
で表されるイミダゾオキサジン化合物（化学名：トランス－３－アミノ－１－メチル－３－（４－（３－フェニル－５Ｈ－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリド［３，４－ｅ］［１，３］オキサジン－２－イル）フェニルシクロブタノール（以下、「化合物（１）」ともいう）が記載されている。しかしながら、本化合物の結晶形については全く知られておらず、高純度なイミダゾオキサジン化合物の安定形結晶を再現性よく得る方法は現在のところ知られていない。
国際公開第２０１２／１３７８７０号
　本発明は、抗腫瘍剤として有用な化合物（１）の安定性に優れ、製造及び製剤面で好ましい結晶を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を行ったところ、式（１）で表されるイミダゾオキサジン化合物を含水エタノール中で懸濁加熱させて得られる結晶ＩＩを見出した。さらに結晶ＩＩを熱水中懸濁する手法により安定性に優れ、医薬品として製造及び製剤面で好ましい化合物（１）の結晶Ｉを得ることに成功し、本発明を完成させた。
　より詳細には、医薬品の工業的生産においては、ＩＣＨのガイドライン等に示されるように、原薬中の不純物量のみならず、残留溶媒量、原薬自体の安定性等、種々の品質が求められる。かかる観点から、本発明者は化合物（１）を医薬品原薬として開発するための最終結晶形の検討を行ってきた。後述の参考例に記載するが、特許文献１に開示されている製造方法に準じて得られた化合物（１）の粗体には、ＮＭＲ分析によりアセトニトリルの残留が認められた。かかる粗体から医薬品を製造する際にはアセトニトリルを除去することが望ましいため、化合物（１）の粗体を含水エタノール中、懸濁加熱することにより残留アセトニトリルの除去を行ったが、この際に得られた結晶ＩＩは、エタノールを包含しやすい性質があり、製造においてＩＣＨガイドラインの規制値を超えるエタノールが残留してしまう恐れがあった。そこで得られた結晶ＩＩをさらに熱水中で加熱懸濁処理することにより、残留溶媒を含まない結晶Ｉを得ることに成功し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は以下を提供するものである。
　項１．粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．１°）が、７．７°、９．５°、１０．３°、１２．３°、１４．５°、１５．６°、１６．３°、１７．８°、１８．３°、１９．３°、２０．９°、２２．８°、２４．２°、２５．７°、２６．８°、２７．７°、２９．０°及び３０．１°から選択される少なくとも５つ以上のピークを有するトランス－３－アミノ－１－メチル－３－（４－（３－フェニル－５Ｈ－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリド［３，４－ｅ］［１，３］オキサジン－２－イル）フェニル）シクロブタノールの結晶。
　項２．粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．１°）が、７．７°、９．５°、１０．３°、１２．３°、１４．５°、１５．６°、１６．３°、１７．８°、１８．３°、１９．３°、２０．９°、２２．８°、２４．２°、２５．７°、２６．８°、２７．７°、２９．０°及び３０．１°にピークを有する項１に記載の結晶。
　項３．示差走査熱量測定（ＤＳＣ）におけるピーク温度が２３０℃付近の吸熱ピークを有する項１又は２に記載の結晶。
　項４．項１～３のいずれか１項に記載の結晶を含有する医薬組成物。
　項５．項１～３のいずれか１項に記載の結晶を含有する経口投与用の医薬組成物。
　項６．（１）トランス－３－アミノ－１－メチル－３－（４－（３－フェニル－５Ｈ－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリド［３，４－ｅ］［１，３］オキサジン－２－イル）フェニル）シクロブタノールを含水エタノール中で加熱懸濁して懸濁液を得る工程、
（２）上記（１）で得られた懸濁液から固体状のトランス－３－アミノ－１－メチル－３－（４－（３－フェニル－５Ｈ－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリド［３，４－ｅ］［１，３］オキサジン－２－イル）フェニル）シクロブタノールを得る工程、
（３）上記（２）で得られたトランス－３－アミノ－１－メチル－３－（４－（３－フェニル－５Ｈ－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリド［３，４－ｅ］［１，３］オキサジン－２－イル）フェニル）シクロブタノールの固体を熱水中で加熱懸濁する工程
を含む、項１～３のいずれか一項に記載の結晶の製造方法。
　本発明のイミダゾオキサジン化合物の結晶Ｉは、優れた保存安定性を有しているので、例えば純度、取り扱い性（より低い吸湿性）、流動性、粉砕性及び／又は品質管理性等の観点から、他の結晶状態と比較して優れており、医薬品として製剤化に適した結晶として有用である。
　また、本発明の結晶Ｉは残留溶媒がＩＣＨガイドラインにおける医薬品の残留溶媒ガイドラインで定められた基準値以下であり医薬品として安全である。
実施例１で得られた化合物（１）の結晶ＩＩの粉末Ｘ線回折スペクトルを示す（縦軸は強度（ｃｐｓ）、横軸は回折角（２θ）を表す）。 実施例１で得られた化合物（１）の結晶ＩＩの示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線を示す。 実施例１で得られた化合物（１）の結晶Ｉの粉末Ｘ線回折スペクトルを示す（縦軸は強度（ｃｐｓ）、横軸は回折角（２θ）を表す）。 実施例１で得られた化合物（１）の結晶Ｉの示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線を示す。 安定性試験における類縁物質増加量を分析したＨＰＬＣデータを示す。
　本明細書中で単に「化合物（１）」と記載した場合は、トランス－３－アミノ－１－メチル－３－（４－（３－フェニル－５Ｈ－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリド［３，４－ｅ］［１，３］オキサジン－２－イル）フェニルシクロブタノールを意味し、「非晶質体」、「結晶」のいずれをも含む意味で用いられる。
　本明細書中、「結晶」、「非晶質体」なる語は、通常の意味で用いられる。
　尚、粉末Ｘ線回折パターンは、データの性質上、結晶の同一性を認定する際は、回折角及び全体的なパターンが重要である。粉末Ｘ線回折パターンの相対強度は結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件によって多少変動し得るものであるから、厳密に解されるべきではない。
　各種パターンから得られる数値は、その結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件等によって多少の誤差が生じる場合がある。したがって、本明細書中、粉末Ｘ線回折パターンにおける回折角（２θ）の数値は、±０．１°程度の範囲で測定誤差を有し得る。
　また、示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線における吸熱ピークは、１分あたりの昇温の幅、試料の純度等により測定温度が変化することがある。本明細書において「付近」という用語は±５．０℃を意味する。
　化合物（１）の結晶Ｉは、図３に示される粉末Ｘ線回折スペクトル及び／又は図４に示される示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線を有することが好ましい。
　ここで、化合物（１）の結晶Ｉの粉末Ｘ線回折スペクトルにおける特徴的なピークは、回折角（２θ±０．１°）として、７．７°、９．５°、１０．３°、１２．３°、１４．５°、１５．６°、１６．３°、１７．８°、１８．３°、１９．３°、２０．９°、２２．８°、２４．２°、２５．７°、２６．８°、２７．７°、２９．０°及び３０．１°を挙げることができる。
　本発明にかかる化合物（１）の結晶Ｉは、上記ピークから選択される少なくとも５つ以上のピークを有する結晶であり、好ましくは、上記ピークから選択される少なくとも８つ以上のピークを有する結晶であり、特に好ましくは、上記ピークのいずれもを有する結晶である。
　また、化合物（１）の結晶Ｉの示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線における吸熱ピークは２２８℃～２３２℃付近、好ましくは２３０℃付近を挙げることができる。
　化合物（１）は、例えば後述の参考例に従って合成することができる。化合物（１）の合成法は、後述の参考例に限定されるものではない。
　　本発明に係る化合物（１）の結晶Ｉは、例えば、前記式（１）で表わされるイミダゾオキサジン化合物を含水エタノール中にて加熱懸濁し、さらに熱水中で加熱懸濁することを特徴とする方法により製造することができる。
　すなわち、化合物（１）を１～１００倍量、好ましくは１～５０倍量のエタノールと、１～１００倍量、好ましくは１～５０倍量の水の混合液中に懸濁させ、１～１００時間、好ましくは１～２４時間加熱攪拌後、冷却し、濾取、乾燥して結晶ＩＩを得る。水－エタノールの混合液の混合比は適宜選択できるが、好ましくは水：エタノール（ｖ／ｖ）が１：０．１～１０、より好ましくは１：０．５～２、特に好ましくは１：１である。その際の加熱温度は、適宜設定できるが、好ましくは４０℃以上であり、より好ましくは４０～６０℃である。
　引き続き、得られた結晶ＩＩを、１～１００倍量、好ましくは１０～５０倍量の水に懸濁させ、１～１２０時間、好ましくは１２～４８時間加熱還流後、冷却し、濾取、乾燥して結晶Ｉを白色粉末として得ることができる。その際の加熱温度は、適宜設定できるが、好ましくは７０℃以上であり、より好ましくは７０～９０℃である。
　結晶Ｉの晶析を促すために種晶として適当量の化合物（１）の結晶Ｉ又は結晶Ｉを含む混合結晶を加えてもよい。加える種晶は、溶媒量の０．０１～５（ｗ／ｖ）％であり、好ましくは０．０３～１（ｗ／ｖ）％である。また、晶析時間の短縮と粒子径のコントロールのために攪拌しながら晶析させてもよい。
　本発明において「冷却」とは、溶液の温度を４０℃以下に保つことであり、好ましくは室温以下に保つことを意味する。好ましい冷却時間は、０．５時間以上であり、より好ましくは１時間以上である。
　析出した結晶は、例えば、ろ過、水による洗浄、減圧乾燥等の公知の分離精製手段によって、前記結晶の溶解溶液、混合溶液等から単離精製することができる。
　本発明にかかる化合物（１）の結晶Ｉは、固体安定性（保存安定性等）に優れる。医薬品の開発候補化合物が固体安定性を備えることは、工業上の操作においても、品質を保つ上でも重要である。また、本発明にかかる化合物（１）の結晶Ｉは、残留溶媒をＩＣＨガイドラインの規制値以上含まない。残留溶媒が認められないことは、医薬品としての安全性面で大変重要である。したがって、本発明にかかる化合物（１）の結晶Ｉは、医薬品又は医薬品原薬として必要とされる優れた性質を有する。
　本発明にかかる化合物（１）の結晶は、優れたＡＫＴ阻害活性を有し、例えば癌及び腫瘍の治療剤として有用である。また、ＡＫＴに対する非常に優れた選択性を有しており、他のキナーゼも阻害してしまうことによる副作用が少ないという利点を有する。
　本発明にかかる化合物（１）の結晶は、優れたＡＫＴ阻害活性を有する。本明細書において「ＡＫＴ」とは、ヒトまたは非ヒト哺乳動物のＡＫＴを含み、好ましくはヒトＡＫＴである。また、「ＡＫＴ」の語にはアイソフォームが含まれる。
　また、本発明にかかる化合物（１）の結晶は、その優れたＡＫＴ阻害活性により、ＡＫＴが関与する疾患、例えば癌の予防剤及び／治療剤として有用である。
　本発明化合物（１）の結晶を予防剤及び／治療剤として用いるにあたっては、当該結晶を粉砕するか又は粉砕することなく、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、ドライシロップ剤等の経口剤、坐剤、吸入剤、点鼻剤、軟膏剤、貼付剤、注射剤等のいずれでもよく、経口剤に利用することが好ましい。これらの医薬組成物は、薬学的に許容される担体を用いて、当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
　薬学的担体としては、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、安定化剤等の製剤添加物を用いることもできる。
　経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。
　賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、無水ケイ酸等が挙げられる。
　結合剤としては、水、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、α―デンプン液、ゼラチン液、Ｄ－マンニトール、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
　崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。
　滑沢剤としては、精製タルク、ステアリン酸塩ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
　着色剤としては、酸化チタン、酸化鉄等が挙げられる。
　矯味・矯臭剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。
　坐剤を調製する場合は、本発明化合物に当業界において公知の製剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセリド等を、さらに必要に応じてＴｗｅｅｎ８０(登録商標)のような界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。
　軟膏剤を調製する場合は、本発明化合物に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
　貼付剤を調製する場合は、通常の支持体に前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すればよい。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布又は不織布；軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルム又は発泡体シート等が適当である。
　注射剤を調製する場合は、本発明化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。この場合のｐＨ調節剤及び緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖、Ｄ－マンニトール、グリセリン等が挙げられる。
　上記の各投与単位形態中に配合されるべき化合物（１）の結晶Ｉの量は、これを適用すべき患者の症状により、或いはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では約０．０５～１０００ｍｇ、注射剤では薬０．１～５００ｍｇ、坐剤又は外用剤では約１～１０００ｍｇとするのが望ましい。
　また、上記投与形態を有する薬剤の結晶Ｉの１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人（体重５０ｋｇ）１日あたり約０．０５～５０００ｍｇ、好ましくは０．１～１０００ｍｇとすればよく、これを１日１回又は２～３回程度に分けて投与するのが好ましい。
　また、前述のように、結晶Ｉは、例えば、式（１）で表されるイミダゾオキサジン化合物を含水エタノール中で加熱懸濁して結晶ＩＩを得、次いで、当該結晶ＩＩを熱水中懸濁すること等により得ることができる。従って、本発明においては、化合物（１）の結晶ＩＩも、結晶Ｉを製造する際の中間体として有用である。従って、本発明は化合物（１）の結晶ＩＩも提供する。
　ここで、化合物（１）の結晶ＩＩの粉末Ｘ線回折スペクトルにおける特徴的なピークは、回折角（２θ±０．１°）として、６．６°、７．８°、９．３°、１２．８°、１３．６°、１４．４°、１７．８°、１８．８°、１９．５°、２１．４°、２２．５°、２３．０°、２４．８°、２７．８°及び２９．０°を挙げることができる。
　本発明にかかる化合物（１）の結晶ＩＩは、上記ピークから選択される少なくとも５つ以上のピークを有する結晶であり、好ましくは、上記ピークから選択される少なくとも８つ以上のピークを有する結晶であり、特に好ましくは、上記ピークのいずれをも有する結晶である。
　以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。本発明は実施例により十分に説明されているが、当業者により種々の変更及び／又は修飾が可能であろうことは理解される。したがって、そのような変更及び／又は修飾が本発明の範囲を逸脱するものでない限り、それらは本発明に包含される。
　実施例で用いた各種試薬は、特に記載の無い限り市販品を使用した。ＮＭＲスペクトルは、ＡＬ４００（４００ＭＨｚ；日本電子（ＪＥＯＬ））を使用し、重溶媒中にテトラメチルシランを含む場合は内部基準としてテトラメチルシランを用い、それ以外の場合には内部基準として、ＮＭＲ溶媒に残存する非重水素化プロトンピークを用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
　略号の意味を以下に示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｔ：トリプレット
ｄｄ：ダブル　ダブレット
ｍ：マルチプレット
ｂｒｓ：ブロードシングレット
ＤＭＳＯ－ｄ6：重ジメチルスルホキシド
ＣＤＣｌ3：重クロロホルム
　粉末Ｘ線回折測定
　粉末Ｘ線回折は、試験物質適量を必要に応じてメノウ製乳鉢で軽く粉砕した後、次の試験条件に従って測定した。
　装置：リガク　ＭｉｎｉＦｌｅｘＩＩ
　ターゲット：Ｃｕ
　Ｘ線出力設定：１５ｍＡ，３０ｋＶ
　走査範囲：２．０～４０．０°
　ステップサイズ：０．０１０°     
　スキャンスピード：５．００℃／ｍｉｎ．
　発散スリット：１．２５°
　散乱スリット：開放
　受光スリット：開放
　データ処理を含む装置の取り扱いは、各装置で指示された方法及び手順にしたがった。
　なお、各種スペクトルから得られる数値は、その結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件等によって多少変動する場合がある。したがって、それらの数値は厳密に解されるべきではない。
　熱分析測定　（示差走査熱量測定（ＤＳＣ測定））
　ＤＳＣ測定は、次の試験条件に従って測定した。
　装置：ＴＡインスツルメント　Ｑ１０００
　試料：およそ１ｍｇ
　試料容器：アルミニウム製
　昇温速度：２５０℃まで５℃／分で昇温
　雰囲気ガス：窒素
　窒素ガス流量：５０ｍＬ／ｍｉｎ．
　データ処理を含む装置の取り扱いは、各装置で指示された方法及び手順にしたがった。
　参考例１　トランス－３－アミノ－１－メチル－３－（４－（３－フェニル－５Ｈ－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリド［３，４－ｅ］［１，３］オキサジン－２－イル）フェニルシクロブタノール（化合物（１））の合成
　国際公開第２０１２／１３７８７０号公報に記載された方法により合成した、ｔｅｒｔ－ブチル　（トランス－３－ヒドロキシ－３－メチル－１－（４－（３－フェニル－５Ｈ－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリド［３，４－ｅ］［１，３］オキサジン－２－イル）フェニル）シクロブチル）カルバメート（２７．３ｇ）をアセトニトリル（５５０ｍＬ）に懸濁させ、室温でメタンスルホン酸（２２ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３４０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。反応系が２層に分離するため、さらに水（３４０ｍＬ）を加えて均一溶液にした後、５５℃において溶媒８３０ｍＬを減圧留去し、室温に戻してから生じた固体を濾取した。濾取した固体を水で洗浄後、７０℃で乾燥して表題化合物（化合物（１））の粗体（１６．７ｇ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ　９．２６（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６　Ｈｚ），７．５７－７．５２（２Ｈ，ｍ），７．５２－７．４３（３Ｈ，ｍ），７．３９－７．３２（２Ｈ，ｍ），７．２８－７．２１（２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，０．５　Ｈｚ），５．７６（２Ｈ，ｓ），２．６５－２．５７（２Ｈ，ｍ），２．３９－２．３１（２Ｈ，ｍ），１．６４（３Ｈ，ｓ）．
[残留アセトニトリルピーク：δ　２．０１（３Ｈ，ｓ）．ＮＭＲのピーク面積から算出した残留アセトニトリル量は、約６００ｐｐｍであった。]
　実施例１
　トランス－３－アミノ－１－メチル－３－（４－（３－フェニル－５Ｈ－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリド［３，４－ｅ］［１，３］オキサジン－２－イル）フェニルシクロブタノール（化合物（１））の結晶ＩＩの製造
　参考例１で得られた化合物（１）の粗体（４８０ｍｇ）をエタノール（２ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶媒に懸濁させ、５０℃で３時間攪拌後、室温まで冷却した。固体を濾取し、水で洗浄後、４０℃で乾燥し、表題化合物の結晶ＩＩ（４３８ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ　９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．５　Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４　Ｈｚ），７．５６－７．４６（３Ｈ，ｍ），７．４５－７．３７（４Ｈ，ｍ），７．３２－７．２８（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，０．５　Ｈｚ），５．９３（２Ｈ，ｓ），４．７４（１Ｈ，ｓ），３．３２（１Ｈ，ｓ），２．３９－２．２８（２Ｈ，ｍ），２．１８－２．０７（２Ｈ，ｍ），１．９５（２Ｈ，ｂｒｓ），１．４９（３Ｈ，ｓ）．
[残留エタノールピーク：δ　４．３４（１Ｈ，ｍ），３．４３（２Ｈ，ｍ），１．０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３　Ｈｚ）．ＮＭＲのピーク面積から算出した残留エタノール量は、約１４０００ｐｐｍであった。]
　粉末Ｘ線回折スペクトル：図１に示した。
特徴的な回折角（２θ±０．１°）：６．６°、７．８°、９．３°、１２．８°、１３．６°、１４．４°、１７．８°、１８．８°、１９．５°、２１．４°、２２．５°、２３．０°、２４．８°、２７．８°及び２９．０°。
示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線：図２に示した。
示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線における吸熱ピーク：２２８℃～２３２℃付近。
　トランス－３－アミノ－１－メチル－３－（４－（３－フェニル－５Ｈ－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリド［３，４－ｅ］［１，３］オキサジン－２－イル）フェニルシクロブタノール（化合物（１））の結晶Ｉの製造
　上記で得られた結晶ＩＩ（１６．１６ｇ）を水（１６０ｍＬ）に懸濁させ、８０℃で３１時間加熱攪拌後、室温まで冷却した。固体を濾取し、水で洗浄後、８０℃で乾燥し、表題化合物の結晶Ｉ（１５．９８ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ　９．２６（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６　Ｈｚ），７．５７－７．５２（２Ｈ，ｍ），７．５２－７．４３（３Ｈ，ｍ），７．３９－７．３２（２Ｈ，ｍ），７．２８－７．２１（２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，０．５　Ｈｚ），５．７６（２Ｈ，ｓ），２．６５－２．５７（２Ｈ，ｍ），２．３９－２．３１（２Ｈ，ｍ），１．６４（３Ｈ，ｓ）．
 [残留溶媒ピークは認められなかった。]
　粉末Ｘ線回折スペクトル：図３に示した。
特徴的な回折角（２θ±０．１°）：７．７°、９．５°、１０．３°、１２．３°、１４．５°、１５．６°、１６．３°、１７．８°、１８．３°、１９．３°、２０．９°、２２．８°、２４．２°、２５．７°、２６．８°、２７．７°、２９．０°及び３０．１°。
示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線：図４に示した。
示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線における吸熱ピーク：２２８℃～２３２℃付近。
　実施例２　固体安定性試験
　実施例１に従って得られたイミダゾオキサジン化合物の結晶Ｉの保存安定性を４０℃、６ヶ月保存により試験した。
保存条件：４０℃（密閉）
測定ポイント：６ヶ月
保存量：約３０ｍｇ
保存容器：褐色ガラス瓶
　保存後の試料の粉末Ｘ線回折測定は前述の方法で測定した。類縁物質量の変化は、以下の方法でＨＰＬＣにて分析を行った。
　試料溶液の調製法：試料の濃度が、０．５ｍｇ／ｍＬとなるように５０％アセトニトリルに溶解させた。
カラム：Ａｃｅｎｔｉｓ　ｅｘｐｒｅｓｓ　Ｃ１８，４．６×１５０ｍｍ，２．７μｍカラム温度：４０℃
カラム流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：Ａ；０．１％リン酸、Ｂ；アセトニトリル
検出ＵＶ：２１０ｎｍ
グラディエント：
Ｔｉｍｅ（ｍｉｎ）　　　　　Ａ　　　　　　　Ｂ
０～４　　　　　　　　９５％→７０％　　５％→３０％
４～７　　　　　　　　７０％→１０％　　３０％→９０％
７～８　　　　　　　　１０％　　　　　　９０％
　その結果、結晶Ｉでは、粉末Ｘ線回折パターンの変化は認められず、極めて安定な結晶であることが判明した。また、結晶Ｉは類縁物質量が少なく、４０℃、６ヶ月経過後も類縁物質量の増加は認められなかった。

Claims (6)

  1. 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．１°）が、７．７°、９．５°、１０．３°、１２．３°、１４．５°、１５．６°、１６．３°、１７．８°、１８．３°、１９．３°、２０．９°、２２．８°、２４．２°、２５．７°、２６．８°、２７．７°、２９．０°及び３０．１°から選択される少なくとも５つ以上のピークを有するトランス－３－アミノ－１－メチル－３－（４－（３－フェニル－５Ｈ－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリド［３，４－ｅ］［１，３］オキサジン－２－イル）フェニル）シクロブタノールの結晶。
  2. 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ±０．１°）が、７．７°、９．５°、１０．３°、１２．３°、１４．５°、１５．６°、１６．３°、１７．８°、１８．３°、１９．３°、２０．９°、２２．８°、２４．２°、２５．７°、２６．８°、２７．７°、２９．０°及び３０．１°にピークを有する請求項１に記載の結晶。
  3. 示差走査熱量測定（ＤＳＣ）におけるピーク温度が２３０℃付近の吸熱ピークを有する請求項１に記載の結晶。
  4. 請求項１～３のいずれか１項に記載の結晶を含有する医薬組成物。
  5. 請求項１～３のいずれか１項に記載の結晶を含有する経口投与用の医薬組成物。
  6. （１）トランス－３－アミノ－１－メチル－３－（４－（３－フェニル－５Ｈ－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリド［３，４－ｅ］［１，３］オキサジン－２－イル）フェニル）シクロブタノールを含水エタノール中で加熱懸濁して懸濁液を得る工程、
    （２）上記（１）で得られた懸濁液から固体状のトランス－３－アミノ－１－メチル－３－（４－（３－フェニル－５Ｈ－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリド［３，４－ｅ］［１，３］オキサジン－２－イル）フェニル）シクロブタノールを得る工程、
    （３）上記（２）で得られたトランス－３－アミノ－１－メチル－３－（４－（３－フェニル－５Ｈ－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリド［３，４－ｅ］［１，３］オキサジン－２－イル）フェニル）シクロブタノールの固体を熱水中で加熱懸濁する工程
    を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の結晶の製造方法。
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