WO2016047388A1 - アルコール類の製造方法 - Google Patents

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金井　求
松永　茂樹
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高砂香料工業株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an optically active compound using boric acid enol esters using a copper compound and an optically active bidentate phosphine compound as catalyst components.
  • the asymmetric aldol reaction is a useful method for synthesizing optically active ⁇ -hydroxycarbonyl compounds.
  • optically active ⁇ -hydroxyaldehydes are particularly important as intermediates for pharmaceuticals, agricultural chemicals, fragrances and the like.
  • optically active ⁇ -hydroxy carboxylic acid derivatives must be obtained to obtain optically active ⁇ -hydroxy aldehydes. It required a multi-step conversion process.
  • an asymmetric aldol reaction using an aldehyde-derived enolate or an enolate equivalent such as enamine is desirable.
  • an asymmetric aldol reaction using an aldehyde-derived enolate or an enolate equivalent such as enamine is desirable.
  • there is a technology that realizes control to make one aldehyde into an enolate or enolate equivalent and the other aldehyde as an electrophile. is necessary.
  • Only a few organic catalysts are known as asymmetric catalysts known so far for synthesizing optically active ⁇ -hydroxyaldehydes by cross-asymmetric aldol reaction between different aldehydes.
  • Non-patent Documents 1 and 2 a technique using a proline catalyst by McMillan et al.
  • Non-patent Documents 1 and 2 Barbus et al.
  • Non-patent Document 3 Barbus et al.
  • Non-patent Document 4 Cordova et al.
  • an imidazolidinone catalyst by McMillan et al. Technology
  • Non-patent document 5 Hayashi et al.
  • Non-patent document 6 Non-patent document 6
  • Beckman et al. Non-patent document 7
  • a prolinol catalyst Maruoka et al.
  • a technique using a histidine catalyst by Marwald et al.
  • Non-patent Document 11 a technique using a diamine catalyst by Luo et al.
  • a technique for freely realizing a combination of an electrophile aldehyde and a nucleophilic aldehyde in a cross-asymmetric aldol reaction Danish et al.
  • Using an enol silyl ether derived from an aldehyde using an optically active Lewis base organic catalyst Techniques (Non-Patent Documents 13, 14, and 15) are known.
  • the conventional technology has realized high enantioselectivity and wide substrate versatility, and it has been difficult to control chemical selectivity regardless of the substrate used.
  • the conventional technology using an organic catalyst in order to achieve chemical selectivity that depends only on the steric and electronic factors of aldehydes or imines, there is a great limitation on the combination of electrophiles and nucleophiles. It was. Specifically, the substrate versatility was poor, for example, it was impossible to use a linear aldehyde such as sterically small propanal as an electrophile.
  • the technique using enol silyl ether as an aldehyde enolate equivalent has problems such as moderate enantioselectivity and poor substrate versatility.
  • the inventors of the present invention obtained a boric acid enol ester obtained by isomerizing an allyl boric acid ester that can be easily obtained at low cost, a copper compound and an optically active compound. It has been found that optically active hydroxyaldehydes can be obtained with high enantioselectivity and diastereoselectivity by reacting with aldehydes in the presence of a bidentate phosphine compound. The produced aldehyde can be led to a polyol by repeating the same reaction, and by using imine instead of aldehyde, it is found that aminohydroxyaldehyde can be obtained, and the present invention is completed. It came.
  • the present invention provides the following general formula (2) in the presence of a copper compound and an optically active bidentate phosphine compound.
  • R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 3 and R 4 represent an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or R 3 and R 4 represent an alkyl group. (It may form an optionally substituted methylene chain.)
  • R 1 represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent.
  • Z represents an oxygen atom or NX (X may have a substituent) Represents a good thiophosphinoyl group.
  • R 1 represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent.
  • R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Y represents a hydroxyl group or NX (X represents a thiophosphinoyl group which may have a substituent.)
  • N represents 0 or 1.
  • * represents an asymmetric carbon atom.
  • optically active optically active hydroxyaldehydes or aminohydroxyaldehydes can be produced with high yield and high enantioselectivity and diastereoselectivity.
  • the method of the present invention can also use a sterically small linear aldehyde such as propanal as an electrophile, and an electrophilic aliphatic aldehyde, aromatic aldehyde, araliphatic aldehyde, Not only can many aldehyde compounds such as heterocyclic aldehydes and their derivatives be used as substrates, but also imine compounds (—CH ⁇ N—R) derived from these aldehyde compounds can be used as substrates. It is excellent in substrate versatility.
  • the produced aldehyde can be led to a polyol by repeating the same reaction.
  • boric acid enol esters used as carbonyl enolate equivalents such as aldehyde enolate equivalents in the method of the present invention can be obtained easily and inexpensively by isomerizing allyl borate esters. .
  • the method of the present invention relates to an asymmetric aldol reaction using a boric acid enol ester as a carbonyl enolate equivalent, such as an aldehyde enolate equivalent, performed in the presence of an optically active bidentate phosphine compound. More specifically, the method of the present invention relates to an asymmetric aldol reaction in which a boric acid enol ester is reacted with an aldehyde or an imine thereof in the presence of a copper compound and an optically active bidentate phosphine compound.
  • the method of the present invention is not limited to an asymmetric aldol reaction between an aldehyde compound and an aldehyde compound, but a boric acid enol ester as a nucleophile is carbonylated in the presence of a copper compound and an optically active bidentate phosphine compound. It should be understood that this is a method for producing a product by a nucleophilic reaction by reacting an electrophilic substrate having a group or an imino group.
  • R 1 CH Z
  • R 1 represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent.
  • Z represents an oxygen atom or NX (X may have a substituent) Represents a good thiophosphinoyl group.
  • an imine compound thereof represented by the following general formula (2):
  • R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 3 and R 4 represent an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or R 3 and R 4 are substituted with an alkyl group. May form a methylene chain which may be Is reacted with a boric acid enol ester represented by the following general formula (3):
  • R 1 represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent.
  • R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Y represents a hydroxyl group or NX (X represents a thiophosphinoyl group which may have a substituent.)
  • N represents 0 or 1.
  • * represents an asymmetric carbon atom.
  • optically active bidentate phosphine compound is an optically active bidentate phosphine compound having axial asymmetry.
  • optically active bidentate phosphine compound is represented by the following general formula (4):
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are each independently phenyl optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of an alkyl group, an alkoxy group, and a halogen atom.
  • R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 may be the same or different and have a hydrogen atom or a substituent.
  • An alkyl group, an alkoxy group, an acyloxy group, a halogen atom, a haloalkyl group, or a dialkylamino group that may be present, or R 10 and R 11 , and R 12 and R 13 may have a substituent.
  • a methylene chain and an alkylenedioxy group may be formed, provided that R 11 and R 12 are not hydrogen atoms.
  • the boric acid enol ester represented by the general formula (2) is produced by an isomerization reaction of the following scheme using an iridium catalyst, any one of (1) to (8) above The method according to claim 1.
  • R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 3 and R 4 represent an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or substituted with an alkyl group with R 3 and R 4. May form a methylene chain which may be
  • the hydrocarbon group represented by R 1 is a monovalent group consisting of a carbon atom and a hydrogen atom, such as an alkyl group, an alkenyl group, An alkynyl group, an aryl group, an aralkyl group, etc. are mentioned.
  • the alkyl group as one of the hydrocarbon groups represented by R 1 may be linear, branched or cyclic. Examples of these alkyl groups include alkyl groups having 1 to 15 carbon atoms, preferably 1 to 10 carbon atoms, and more preferably 1 to 6 carbon atoms.
  • alkyl groups may have a substituent, and examples of the substituent include a hydrocarbon group, an aliphatic heterocyclic group, an aromatic heterocyclic group, an alkoxy group, an alkylenedioxy group, an aryloxy group, Examples thereof include an aralkyloxy group, a heteroaryloxy group, a substituted amino group, and a halogen atom.
  • hydrocarbon group substituted for the alkyl group examples include an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group, and an aralkyl group.
  • the alkyl group may be linear, branched or cyclic, and examples thereof include an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, preferably 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms.
  • Examples include 2-methylpentan-3-yl group, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group and the like.
  • the alkenyl group may be linear or branched, and examples thereof include alkenyl groups having 2 to 15 carbon atoms, preferably 2 to 10 carbon atoms, more preferably 2 to 6 carbon atoms. , Propenyl group, 1-butenyl group, pentenyl group, hexenyl group and the like.
  • the alkynyl group may be linear or branched, for example, an alkynyl group having 2 to 15 carbon atoms, preferably 2 to 10 carbon atoms, more preferably 2 to 6 carbon atoms, specifically an ethynyl group.
  • aryl group examples include aryl groups having 6 to 14 carbon atoms, and specific examples include a phenyl group, a naphthyl group, an anthryl group, a phenanthryl group, and a biphenyl group.
  • aralkyl group examples include a group in which at least one hydrogen atom of the alkyl group is substituted with the aryl group.
  • an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms is preferable.
  • examples thereof include an ethyl group, a 1-phenylpropyl group, and a 3-naphthylpropyl group.
  • Examples of the aliphatic heterocyclic group to be substituted with an alkyl group include 2 to 14 carbon atoms and at least one hetero atom, preferably 1 to 3 hetero atoms such as a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom. And a 5- to 8-membered, preferably 5- or 6-membered monocyclic aliphatic heterocyclic group, polycyclic or condensed aliphatic heterocyclic group.
  • Specific examples of the aliphatic heterocyclic group include 2-oxopyrrolidino group, piperidino group, piperazinyl group, morpholino group, tetrahydrofuryl group, tetrahydropyranyl group, tetrahydrothienyl group and the like.
  • the aromatic heterocyclic group substituted for the alkyl group has, for example, 2 to 15 carbon atoms and includes at least one, preferably 1 to 3, hetero atoms such as nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom as hetero atoms.
  • pyrazyl group pyridazyl group
  • pyrazolyl group imidazolyl group, oxazolyl group, thiazolyl group, benzofuryl group, benzothienyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, quinoxalyl group, phthalazyl group, quinazolyl group, naphthyridyl group, cinnolyl group, benzimidazolyl group Benzoxazolyl group, benzothiazolyl group and the like.
  • the alkoxy group substituted for the alkyl group may be linear, branched or cyclic, and examples thereof include an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, Isopropoxy group, n-butoxy group, 2-butoxy group, isobutoxy group, tert-butoxy group, n-pentyloxy group, 2-methylbutoxy group, 3-methylbutoxy group, 2,2-dimethylpropyloxy group, n -Hexyloxy group, 2-methylpentyloxy group, 3-methylpentyloxy group, 4-methylpentyloxy group, 5-methylpentyloxy group, cyclohexyloxy group and the like.
  • alkylenedioxy group substituted for the alkyl group examples include an alkylenedioxy group having 1 to 3 carbon atoms, and specifically include a methylenedioxy group, an ethylenedioxy group, a propylenedioxy group, and an isopropylidenedioxy group. Groups and the like.
  • Examples of the aryloxy group substituted on the alkyl group include an aryloxy group having 6 to 14 carbon atoms, and specifically include a phenyloxy group, a naphthyloxy group, an anthryloxy group, and the like.
  • Examples of the aralkyloxy group substituted for the alkyl group include an aralkyloxy group having 7 to 12 carbon atoms, and specifically include a benzyloxy group, a 2-phenylethoxy group, a 1-phenylpropoxy group, and a 2-phenylpropoxy group.
  • 3-phenylpropoxy group 1-phenylbutoxy group, 2-phenylbutoxy group, 3-phenylbutoxy group, 4-phenylbutoxy group, 1-phenylpentyloxy group, 2-phenylpentyloxy group, 3-phenylpentyloxy group Group, 4-phenylpentyloxy group, 5-phenylpentyloxy group, 1-phenylhexyloxy group, 2-phenylhexyloxy group, 3-phenylhexyloxy group, 4-phenylhexyloxy group, 5-phenylhexyloxy group , 6-phenylhexyloxy group, etc. That.
  • the heteroaryloxy group substituted for the alkyl group includes, for example, at least one hetero atom, preferably 1 to 3 hetero atoms such as nitrogen atom, oxygen atom, sulfur atom and the like having 2 to 14 carbon atoms. Specific examples thereof include 2-pyridyloxy group, 2-pyrazyloxy group, 2-pyrimidyloxy group, 2-quinolyloxy group, and the like.
  • Examples of the substituted amino group substituted for the alkyl group include an amino group in which one or two hydrogen atoms of the amino group are substituted with a substituent such as an alkyl group, an aryl group, or an aralkyl group.
  • an amino group substituted with an alkyl group that is, an alkyl group-substituted amino group include an N-methylamino group, an N, N-dimethylamino group, an N, N-diethylamino group, an N, N-diisopropylamino group, Examples thereof include mono- or dialkylamino groups such as N-cyclohexylamino group.
  • an amino group substituted with an aryl group that is, an aryl group-substituted amino group
  • an amino group substituted with an aryl group that is, an aryl group-substituted amino group
  • N-phenylamino group N, N-diphenylamino group, N-naphthylamino group, and N-naphthyl-N-phenylamino group.
  • Mono- or diarylamino groups such as
  • amino group substituted with an aralkyl group that is, an aralkyl group-substituted amino group
  • mono- or diaralkylamino groups such as N-benzylamino group and N, N-dibenzylamino group.
  • halogen atom substituted for the alkyl group examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • the hydrocarbon group, aliphatic heterocyclic group, aromatic heterocyclic group, alkoxy group, alkylenedioxy group, aryloxy group, aralkyloxy group, heteroaryloxy group or substituted amino group are the above And may be further substituted with a group selected from the group of substituents mentioned in the above.
  • one of the hydrocarbon groups represented by R 1 may be a linear or branched linear or branched group having 2 to 20 carbon atoms, preferably examples include alkenyl groups having 2 to 10 carbon atoms.
  • alkenyl groups include vinyl group, 1-propenyl group, 2-propenyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, 1-pentenyl group, 2-pentenyl group, 3-pentenyl group, 4-pentenyl group, 1-cyclopentenyl group, 3-cyclopentenyl group, 1-hexenyl group, 2-hexenyl group, 3-hexenyl group, 4-hexenyl group, 5-hexenyl group, 1-cyclohexenyl group and 3- A cyclohexenyl group etc. are mentioned.
  • alkenyl groups may have a substituent, and examples of the substituent include an alkyl group, a halogen atom, an aryl group, and a heterocyclic group. Specific examples thereof include those described above. .
  • one of the hydrocarbon groups represented by R 1 includes a linear or branched alkynyl group, specifically, an ethynyl group.
  • alkynyl groups may have a substituent, and examples of the substituent include an alkyl group, an aryl group, a heterocyclic group, a trialkylsilyl group, and the like. Specific examples include those described above.
  • one of the hydrocarbon groups represented by R 1 includes an aryl group, and specifically includes the aryl group as described above.
  • aryl groups may have a substituent, and examples of the substituent include an alkyl group, an aryl group, and a heterocyclic group, and specific examples include those described above.
  • the heterocyclic group represented by R 1 includes an aliphatic or aromatic heterocyclic group, and specifically includes the heterocyclic group as described above.
  • These heterocyclic groups may have a substituent, and examples of the substituent include an alkyl group, an aryl group, a heterocyclic group and the like, and specific examples thereof include those described above.
  • the general formula —P (S) Q 1 Q 2 (wherein Q 1 and Q 2 are Each independently an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, or an optionally substituted substituent selected from the group consisting of an alkyl group, a haloalkyl group, an alkoxy group, a halogen atom, and an alkylenedioxy group To 12 monocyclic, polycyclic, or condensed cyclic aryl groups). Examples of the alkyl group and aryl group herein include those described above.
  • examples of the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms represented by R 2 include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, n -Butyl group, 2-butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, 2-pentyl group, tert-pentyl group, 2-methylbutyl group, 3-methylbutyl group, 2,2-dimethylpropyl group, Examples include n-hexyl group, 2-hexyl group, 3-hexyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 4-methylpentyl group, 2-methylpentan-3-yl group, and the like.
  • the alkyl group represented by R 3 and R 4 is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, specifically, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group. 2-butyl group, isobutyl group, tert-butyl group and the like.
  • Examples of the methylene chain formed by R 3 and R 4 include a methylene group, an ethylene group, and a trimethylene group.
  • the alkyl group substituted for these methylene chains is preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Examples thereof include a methyl group and an ethyl group.
  • the compound represented by the general formula (1) and the boric acid enol ester represented by the general formula (2) used as raw materials can be prepared by using a commercially available product as it is or by a known method. You may use what you did.
  • Known preparation methods include, for example, a method of isomerizing a double bond using an iridium catalyst as described in the literature (Chem. Commun. 1998, 1337 and Organometallics, 1999, 18, 413, etc.). It is done.
  • CuAr represents an aryl group
  • CuR represents an alkyl group
  • CuX represents a halogen group
  • CuOR represents an alkoxy group and a phenoxy group
  • CuO 2 CR O 2 CR represents a group obtained by removing a hydrogen atom from carboxylic acid
  • CuAr represents an aryl group
  • Examples of the alkyl group and aryl group herein include those described above.
  • Ar and R herein may have a substituent, and examples of the substituent include an alkyl group, an alkoxy group, and a halogen group.
  • the copper compound examples include mesityl copper, copper fluoride, copper iodide, tert-butoxy copper, and copper acetate.
  • Mesityl copper is preferable.
  • a copper compound or its precursor, and the compound which reacts with the said copper compound or its precursor can be made to coexist in a reaction system, and it can also be set as a new copper compound in a reaction system.
  • bidentate phosphine compound used in the present invention As a bidentate phosphine compound used in the present invention. Those having an axial asymmetric structure are preferred, and one of them is the following general formula (4) having an axial asymmetric structure.
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are each independently phenyl optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of an alkyl group, an alkoxy group, and a halogen atom.
  • R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 may be the same or different and have a hydrogen atom or a substituent.
  • Methylene which may represent an alkyl group, an alkoxy group, an acyloxy group, a halogen atom, a haloalkyl group and a dialkylamino group, or may have a substituent at R 10 and R 11 , and R 12 and R 13 A chain or an alkylenedioxy group may be formed, provided that R 11 and R 12 are not a hydrogen atom.)
  • the compound represented by these is mentioned.
  • Examples of the alkyl group as a substituent for R 5 , R 6 , R 7 and R 8 include linear or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms such as a methyl group and a tert-butyl group.
  • Examples of the alkoxy group include linear or branched alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms such as a methoxy group and a tert-butoxy group, and examples of the halogen atom include a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, and the like. Atoms and the like, and these substituents may be substituted on the phenyl ring or cycloalkyl ring.
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 include phenyl group, p-tolyl group, m-tolyl group, o-tolyl group, 3,5-xylyl group, 3,5-di-tert- Butylphenyl group, p-tert-butylphenyl group, p-methoxyphenyl group, 3,5-di-tert-butyl-4-methoxyphenyl group, p-chlorophenyl group, m-fluorophenyl group, cyclopentyl group and cyclohexyl group Etc.
  • Examples of the alkyl group in R 9 to R 16 include linear or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms such as a methyl group and a tert-butyl group.
  • Examples of the alkoxy group include: Examples thereof include a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as a methoxy group and a tert-butoxy group.
  • Examples of the acyloxy group include an acetoxy group, a propanoyloxy group, a trifluoroacetoxy group, and a benzoyloxy group.
  • Examples of the halogen atom include a chlorine atom, a bromine atom, and a fluorine atom.
  • haloalkyl group examples include a haloalkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as a trifluoromethyl group, and a dialkylamino group.
  • the group examples include a dimethylamino group and a diethylamino group.
  • Examples of the methylene chain and alkylenedioxy group which may have a substituent formed by R 10 and R 11 and R 12 and R 13 include a methylene chain having 1 to 4 carbon atoms, a methylene dioxy group and ethylene.
  • a dioxy group is preferable, and specific examples of the methylene chain include a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, and a tetramethylene group.
  • examples of the substituent substituted on the methylene chain and the alkylenedioxy group include an alkyl group and a halogen atom, and specific examples thereof include the above-described alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and a fluorine atom. .
  • optically active phosphine represented by the general formula (4) include, but are not limited to, for example, 2,2′-bis (diphenylphosphino) -5,5 ′, 6, 6 ′, 7,7 ′, 8,8′-octahydro-1,1′-binaphthyl, 2,2′-bis (di-p-tolylphosphino) -5,5 ′, 6,6 ′, 7,7 ′ , 8,8′-octahydro-1,1′-binaphthyl, 2,2′-bis (di-m-tolylphosphino) -5,5 ′, 6,6 ′, 7,7 ′, 8,8′-octahydro -1,1'-binaphthyl, 2,2'-bis (di-3,5-xylylphosphino) -5,5 ', 6,6', 7,7 ', 8,8'-octahydro-1 1′
  • the boric acid enol ester represented by the general formula (2) preferably the general formula (2), wherein the double bond of the boric acid ester is isomerized ( 2)
  • a boric acid enol ester represented by 2) is added to a solution containing a copper compound as a catalyst component and an optically active bidentate phosphine, and a compound represented by the general formula (1) is added to the solution.
  • the optically active compound represented by the general formula (3) which is the target product, can be produced.
  • a catalyst component may be added to the reaction substrate.
  • the boric acid enol ester of the general formula (2) added to the reaction system can be used as a solution which has been isolated after the isomerization reaction or without being isolated. It is preferable to use one.
  • the amount of the boric acid enol ester represented by the general formula (2) is 1 to 5 times, preferably 1.1 to 2 times the amount of the compound represented by the general formula (1). It is sufficient to use a mole, more preferably 1.1 times to 1.5 times mole.
  • the iridium catalyst used in preparing the boric acid enol ester represented by the general formula (2) by isomerization of the boric acid ester represented by the general formula (2 ′) includes (1,5 -Cyclooctadiene) bis (methyldiphenylphosphine) iridium (I) hexafluorophosphate or bis (1,5-cyclooctadiene) iridium (I) hexafluorophosphate mixed with trialkylphosphine in the reaction solution
  • tributylphosphine 1,5-cyclooctadiene
  • the amount of the iridium catalyst used is 0.0001 to 0.5 times mol, preferably 0.001 to 0.05, moles of the boric acid ester represented by the general formula (2 ′) as the isomerization substrate. Double moles can be used.
  • the isomerization reaction may be carried out in the presence of hydrogen gas in the reaction system.
  • the copper compound and optically active bidentate phosphine used as catalyst components are used in an amount of 0.01 mol% to 50 mol%, preferably 1 mol% to 30 mol%, based on the compound represented by the general formula (1). Preferably, 3 mol% to 10 mol% is sufficient.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-diethylformamide, N, N-dimethylacetamide; dichloromethane, 1, Halogenated hydrocarbons such as 2-dichloroethane and o-dichlorobenzene; aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, octane, decane and cyclohexane; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; isopropanol, alcohols such as tert-butanol; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, dimethoxyethane, ethylene glycol diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,3-dioxolane
  • the yield of the method of the present invention may be improved by using an additive.
  • the additive used include triethylamine, triphenylphosphine oxide, tributylphosphine oxide, hexamethyltriphosphate amide and the like.
  • the reaction temperature varies depending on the substrate used, but is usually in the range of ⁇ 80 ° C. to 100 ° C., preferably in the range of ⁇ 60 ° C. to 80 ° C., more preferably in the range of ⁇ 80 ° C. to 80 ° C., and ⁇ 80 ° C. to 20 ° C. Can be done.
  • the reaction time varies depending on the substrate used, but is usually 10 minutes to 100 hours, preferably 0.5 hours to 80 hours.
  • This reaction can be converted into an optically active polyol by repeatedly reacting the boric acid enol ester represented by the general formula (2). That is, after the above reaction is carried out, the reaction system is generally added in a range of 1 to 5 times mol, preferably 1.1 to 2 times mol, more preferably 1.1 to 1.5 times mol.
  • boric acid enol esters represented by the formula (2) By adding boric acid enol esters represented by the formula (2) and continuing the reaction, it can be converted into an optically active polyol.
  • X in the compound represented by the general formula (5) is preferably a thiophosphinyl group, particularly preferably a diphenylthiophosphinyl group (Ph 2 P ( ⁇ S)).
  • the form of the reaction is not particularly limited, and it may be a batch method or a flow method.
  • the objective optically active hydroxyaldehyde or aminohydroxyaldehyde can be obtained by singly or in combination with operations such as crystallization, distillation or various chromatography.
  • the obtained product can also be reduced to a corresponding diol by reducing with a hydrogenating agent such as sodium borohydride.
  • Example 2 Synthesis of hydroxy aldehydes Mesityl copper (0.9 mg, 0.005 mmol), (R) -DTBM-segphos (6.0 mg, 0.005 mmol), THF 0.5 mL, IPA 7.7 ⁇ L was added to a dry reaction vessel, Cooled to -78 ° C. To this, a 0.3 M solution of borate enolate (0.5 mL, 0.15 mmol) and hydrocinnamaldehyde (13.2 ⁇ L, 0.1 mmol) were sequentially added, followed by stirring at ⁇ 60 ° C. for 24 hours to obtain hydroxyaldehydes. Subsequently, the diol was induced in the same manner as in Example 1. The isolation yield was 93%, the diastereo ratio was 26: 1 (syn: anti), and the enantioselectivity was 94% ee (syn).
  • Table 2 shows the results of the same operations as in Example 2 except that both boron enolate and aldehyde substrates were changed.
  • catalyst solution A mesityl copper (0.9 mg, 0.005 mmol), (S) -DTBM-segphos (6.0 mg, 0.00505 mmol), isopropanol (0.39 ⁇ L, 0.005 mmol), and THF 0.25 mL were added to a dry reaction glass container. (Hereinafter referred to as catalyst solution A) was prepared.
  • catalyst solution A ⁇ (0.25 mL, 0.005 mmol) and 0.4 M borate enolate solution (0.25 mL, 0.1 mmol) to the reaction solution, stir at -60 ⁇ ⁇ °C for 24 hours, then further catalyst solution A (0.25 mL, 0.005 mmol) ), 0.4 ⁇ M borate enolate solution (0.25 mL, 0.1 mmol) was added and stirred for 24 hours at -60 °C, finally catalyst solution A (0.25 mL, 0.005 mmol), borate enolate 0.4 M solution (0.25 mL, 0.1 mmol), and the mixture was stirred at ⁇ 60 ° C. for 42 hours.
  • Diastereoselectivity was> 20: 1 (amino diol was obtained with the ratio of the main diastereomer to all other diastereomers).
  • Table 3 shows the results of the same operations as in Example 16.
  • the compound produced by the method of the present invention is useful as an intermediate for pharmaceuticals, agricultural chemicals, fragrances and the like, for example, and the method of the present invention provides an industrially useful production method.

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Abstract

　光学活性ヒドロキシアルデヒド類またはアミノヒドロキシアルデヒド類の製造法の提供。　アルデヒド類又はイミン類を、銅化合物及び光学活性二座ホスフィン化合物の存在下、ホウ酸エノールエステル類と反応させることを特徴とする光学活性ヒドロキシアルデヒド類またはアミノヒドロキシアルデヒド類の製造方法。

Description

アルコール類の製造方法
　本発明は銅化合物及び光学活性二座ホスフィン化合物を触媒成分として、ホウ酸エノールエステル類を用いた光学活性化合物の製造方法に関する。
　不斉アルドール反応は、光学活性β－ヒドロキシカルボニル化合物を合成するための有用な方法である。その中でも、光学活性β－ヒドロキシアルデヒド類は医薬、農薬、香料等の中間体として特に重要性が高い。しかしながら、既知の不斉アルドール反応の多くはケトンあるいはカルボン酸誘導体から調製するエノラートあるいはエノラート等価体を用いるため、光学活性β－ヒドロキシアルデヒド類を得るためには光学活性β－ヒドロキシカルボン酸誘導体を経由する多段階での変換工程を必要としていた。光学活性β－ヒドロキシアルデヒド類を効率よく、短い工程数で得るためには、アルデヒド由来のエノラートあるいはエナミン等のエノラート等価体を用いる不斉アルドール反応が望ましい。また、異なるアルデヒドの交差不斉アルドール反応を選択的に実施するためには、どちらかのルデヒドをエノラートあるいはエノラート等価体とし、もう一方のアルデヒドを求電子剤とするための制御を実現する技術が必要である。異なるアルデヒド間の交差不斉アルドール反応により光学活性β－ヒドロキシアルデヒド類を合成するための、これまでに知られている不斉触媒としては、いくつかの有機触媒のみが知られている。
　具体的には、マクミランら(非特許文献１、２)、バーバスら(非特許文献３)、コルドバら(非特許文献４)、によるプロリン触媒を用いる技術、マクミランらによるイミダゾリジノン触媒を用いる技術(非特許文献５)、林ら(非特許文献６)、ベックマンら(非特許文献７)によるプロリノール触媒を用いる技術、丸岡らによる軸不斉有機触媒を用いる技術(非特許文献８、９、１０)、マルワルドらによるヒスチジン触媒を用いる技術(非特許文献１１)、ルオらのジアミン触媒を用いる技術（非特許文献１２）などがある。一方、交差不斉アルドール反応における求電子剤アルデヒドと求核剤アルデヒドの組み合わせを自在に実現するための手法としては、光学活性ルイス塩基有機触媒を利用し、アルデヒド由来のエノールシリルエーテルを用いるデンマークらの技術(非特許文献１３、１４、１５)が知られている。
J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6798 Science 2004, 305, 1752 Tetrahedron Lett. 2002, 43, 9591 Chem. Eur. J. 2005, 11, 4772 Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 6722 Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 2082 Org. Lett. 2009, 11, 4544 Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 1738 Chem. Eur. J. 2009, 15, 6678 J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 18130 J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 16642 J. Org. Chem. 2010, 75, 4501 Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 4759 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004, 101, 5439 J. Org. Chem. 2005, 70, 10190
　従来の技術では、高いエナンチオ選択性と広い基質汎用性を実現し、さらに、用いる基質によらずに化学選択性を制御することが困難であった。すなわち、有機触媒を用いる従来技術では、アルデヒド又はイミン類の立体的、電子的な要因にのみ依存した化学選択性を実現するため、求電子剤と求核剤との組み合せ方に大きな制限があった。具体的には、立体的に小さなプロパナールのような直鎖アルデヒドを求電子剤とすることは不可能であるなど、基質汎用性が乏しかった。また、アルデヒドエノラート等価体としてエノールシリルエーテルを用いる技術では、エナンチオ選択性が中程度、基質汎用性が乏しいなどの課題が残されていた。また、入手容易なホウ酸エノールエステルをアルデヒドエノラート等価体とする触媒的不斉反応を実現する技術、および、反応性の高い不斉金属触媒を利用する技術は存在しなかった。
　本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、安価に容易に入手可能なアリルホウ酸エステルを異性化させることで得られるホウ酸エノールエステルを、銅化合物及び光学活性二座ホスフィン化合物が存在する条件下で、アルデヒド類と反応させることにより、光学活性ヒドロキシアルデヒド類が高いエナンチオ選択性及びジアステレオ選択性で得られることを見出した。生成したアルデヒドは、同様の反応を繰り返し行うことにより、ポリオールへと導くことが出来、また、アルデヒドの代わりにイミンを用いる事で、アミノヒドロキシアルデヒドが得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
　即ち、本発明は、銅化合物及び光学活性二座ホスフィン化合物の存在下、下記一般式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（式中、Ｒ２は水素原子又は炭素数１～６のアルキル基を表す。Ｒ３及びＲ４は炭素数１～４のアルキル基を表すか、又はＲ３とＲ４とでアルキル基で置換されていてもよいメチレン鎖を形成してもよい。）
で表されるホウ酸エノールエステル類と、下記一般式（１）
Ｒ１ＣＨ＝Ｚ　　　　　　（１）
（式中、Ｒ１は置換基を有してもよい炭化水素基又は置換基を有してもよい複素環基を表す。Ｚは酸素原子又はＮＸ（Ｘは置換基を有していてもよいチオホスフィノイル基を表す。）を表す。）
で表される化合物とを反応させることを特徴とする、下記一般式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式中、Ｒ１は置換基を有してもよい炭化水素基又は置換基を有してもよい複素環基を表す。Ｒ２は水素原子又は炭素数１～６のアルキル基を表す。Ｙは、水酸基又はＮＸ（Ｘは置換基を有していてもよいチオホスフィノイル基を表す。）を表す。ｎは０又は１を表す。＊は不斉炭素原子を表す。）
で表される化合物の製造方法に関する。
　本発明によれば、光学活性光学活性ヒドロキシアルデヒド類またはアミノヒドロキシアルデヒド類を、高収率で、高いエナンチオ選択性及びジアステレオ選択性で製造できる。
　また、本発明の方法は、立体的に小さなプロパナールのような直鎖アルデヒドを求電子剤とすることも可能であり、求電子性を有する脂肪族アルデヒド、芳香族アルデヒド、芳香脂肪族アルデヒド、複素環式アルデヒドなどの多くのアルデヒド化合物やその誘導体を基質とすることができるだけでなく、これらのアルデヒド化合物から誘導されるイミン体（－ＣＨ＝Ｎ－Ｒ）の化合物をも基質とすることができ、基質汎用性にも優れている。
　さらに、本発明の方法によれば、生成したアルデヒドは、同様の反応を繰り返し行うことにより、ポリオールへと導くことができる。
　また、本発明の方法におけるアルデヒドエノラート等価体などのカルボニルエノラート等価体として用いられるホウ酸エノールエステルは、アリルホウ酸エステルを異性化させることで安価で、かつ容易に得ることができ入手が容易である。
　本発明の方法は、光学活性二座ホスフィン化合物の存在下で行われる、アルデヒドエノラート等価体などのカルボニルエノラート等価体としてホウ酸エノールエステルを用いる不斉アルドール反応に関する。より詳細には、本発明の方法は、ホウ酸エノールエステルと、アルデヒド類又はそのイミン体類とを、銅化合物及び光学活性二座ホスフィン化合物の存在下に反応させる不斉アルドール反応に関する。
　本発明の方法は、アルデヒド化合物とアルデヒド化合物による不斉アルドール反応に限定されるものではなく、求核剤としてのホウ酸エノールエステルを、銅化合物及び光学活性二座ホスフィン化合物の存在下に、カルボニル基やイミノ基などを有する求電子基質とを反応させて、求核反応による生成物を製造する方法であると解されるべきものである。
　本発明の態様をより具体的に説明すれば、次のとおりとなる。
（１）下記一般式（１）
　　　　　　　　Ｒ１ＣＨ＝Ｚ　　　　　　（１）
（式中、Ｒ１は置換基を有してもよい炭化水素基又は置換基を有してもよい複素環基を表す。Ｚは酸素原子又はＮＸ（Ｘは置換基を有していてもよいチオホスフィノイル基を表す。）を表す。）
で表されるアルデヒド化合物又はそのイミン体化合物を、下記一般式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式中、Ｒ２は水素原子又は炭素数１～６のアルキル基を表す。Ｒ３及びＲ４は炭素数１～４のアルキル基を表すか又はＲ３とＲ４とでアルキル基で置換されていてもよいメチレン鎖を形成してもよい。）
で表されるホウ酸エノールエステル類とを、銅化合物及び光学活性二座ホスフィン化合物の存在下で反応させて、下記一般式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（式中、Ｒ１は置換基を有してもよい炭化水素基又は置換基を有してもよい複素環基を表す。Ｒ２は水素原子又は炭素数１～６のアルキル基を表す。Ｙは、水酸基又はＮＸ（Ｘは置換基を有していてもよいチオホスフィノイル基を表す。）を表す。ｎは０又は１を表す。＊は不斉炭素原子を表す。）
で表される化合物を製造する方法。
（２）反応が、さらに添加剤の存在下で行われる、前記（１）に記載の方法。
（３）添加剤が、トリエチルアミン、トリフェニルホスフィンオキサイド、トリブチルホスフィンオキサイド、及びヘキサメチルトリリン酸アミドからなる群から選ばれる化合物である、前記（２）に記載の方法。
（４）一般式（３）におけるｎが、０である前記（１）から（３）のいずれか１項に記載の方法。
（５）一般式（３）におけるｎが、１である前記（１）から（３）のいずれか１項に記載の方法。
（６）前記（１）から（３）のいずれか１項に記載の方法で製造された反応成績体に、さらに一般式（２）で表されるホウ酸エノールエステル類を反応させることを特徴とする前記（５）に記載の製造方法。
（７）光学活性二座ホスフィン化合物が、軸不斉を有する光学活性二座ホスフィン化合物である、前記（１）から（６）のいずれか１項に記載の方法。
（８）光学活性二座ホスフィン化合物が、下記一般式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（式（４）中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、アルキル基、アルコキシ基、及びハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基を示す。Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、同一又は異なっていてもよく、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、アルコキシ基、アシルオキシ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、又はジアルキルアミノ基を示すか、又はＲ１０とＲ１１、及びＲ１２とＲ１３とで置換基を有してもよいメチレン鎖及びアルキレンジオキシ基を形成してもよい。ただし、Ｒ１１とＲ１２は水素原子ではない。）
で示されるホスフィン化合物である、前記（１）から（７）のいずれか１項に記載の方法。
（９）一般式（２）で表されるホウ酸エノールエステル類が、イリジウム触媒を用いた下記スキームの異性化反応により製造されることを特徴とする、前記（１）から（８）のいずれか１項に記載の方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（スキーム中、Ｒ２は水素原子又は炭素数１～６のアルキル基を表す。Ｒ３及びＲ４は炭素数１～４のアルキル基を表すか又はＲ３及びＲ４とでアルキル基で置換されていてもよいメチレン鎖を形成してもよい。）
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本発明の製造法における一般式（１）で示されるアルデヒド化合物において、Ｒ１で表される炭化水素基は炭素原子及び水素原子からなる一価の基であり、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基等が挙げられる。
　一般式（１）で表される化合物において、Ｒ１で表される炭化水素基の一つとしてのアルキル基は直鎖状でも、分岐状でも或いは環状でもよい。これらアルキル基としては例えば炭素数１～１５、好ましくは炭素数１～１０、より好ましくは炭素数１～６のアルキル基が挙げられ、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、２－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、２－ペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、２，２－ジメチルプロピル基、ｎ－ヘキシル基、２－ヘキシル基、３－ヘキシル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、２－メチルペンタン－３－イル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
　また、これらアルキル基は置換基を有していてもよく、該置換基としては、炭化水素基、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、アルコキシ基、アルキレンジオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、置換アミノ基及びハロゲン原子等が挙げられる。
　アルキル基に置換する炭化水素基としては、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基等が挙げられる。
　アルキル基としては、直鎖状でも、分岐状でも或いは環状でもよい、例えば炭素数１～１５、好ましくは炭素数１～１０、より好ましくは炭素数１～６のアルキル基が挙げられ、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、２－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、２－ペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、２，２－ジメチルプロピル基、ｎ－ヘキシル基、２－ヘキシル基、３－ヘキシル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、２－メチルペンタン－３－イル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
　アルケニル基としては、直鎖状でも分岐状でもよい、例えば炭素数２～１５、好ましくは炭素数２～１０、より好ましくは炭素数２～６のアルケニル基が挙げられ、具体的にはビニル基、プロペニル基、１－ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。
　アルキニル基としては、直鎖状でも分岐状でもよい、例えば炭素数２～１５、好ましくは炭素数２～１０、より好ましくは炭素数２～６のアルキニル基が挙げられ、具体的にはエチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－ブチニル基、３－ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等が挙げられる。
　アリール基としては、例えば炭素数６～１４のアリール基が挙げられ、具体的にはフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナンスリル基、ビフェニル基等が挙げられる。
　アラルキル基としては、前記アルキル基の少なくとも１個の水素原子が前記アリール基で置換された基が挙げられ、例えば炭素数７～１２のアラルキル基が好ましく、具体的にはベンジル基、２－フェニルエチル基、１－フェニルプロピル基、３－ナフチルプロピル基等が挙げられる。
　アルキル基に置換する脂肪族複素環基としては、例えば炭素数２～１４で、異種原子として少なくとも１個、好ましくは１～３個の例えば窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を含んでいる、５～８員、好ましくは５又は６員の単環の脂肪族複素環基、多環又は縮合環の脂肪族複素環基が挙げられる。脂肪族複素環基の具体例としては、例えば、２－オキソピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モルホリノ基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチエニル基等が挙げられる。
　アルキル基に置換する芳香族複素環基としては、例えば炭素数２～１５で、異種原子として少なくとも１個、好ましくは１～３個の窒素原子、酸素原子、硫黄原子等の異種原子を含んでいる、５～８員、好ましくは５又は６員の単環式ヘテロアリール基、多環式又は縮合環式のヘテロアリール基が挙げられ、具体的にはフリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、ピリダジル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリル基、フタラジル基、キナゾリル基、ナフチリジル基、シンノリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基等が挙げられる。
　アルキル基に置換するアルコキシ基としては、直鎖状でも分岐状でも或いは環状でもよい、例えば炭素数１～６のアルコキシ基が挙げられ、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、２－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ｎ－ペンチルオキシ基、２－メチルブトキシ基、３－メチルブトキシ基、２，２－ジメチルプロピルオキシ基、ｎ－ヘキシルオキシ基、２－メチルペンチルオキシ基、３－メチルペンチルオキシ基、４－メチルペンチルオキシ基、５－メチルペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等が挙げられる。
　アルキル基に置換するアルキレンジオキシ基としては、例えば炭素数１～３のアルキレンジオキシ基が挙げられ、具体的にはメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ基、イソプロピリデンジオキシ基等が挙げられる。
　アルキル基に置換するアリールオキシ基としては、例えば炭素数６～１４のアリールオキシ基が挙げられ、具体的にはフェニルオキシ基、ナフチルオキシ基、アントリルオキシ基等が挙げられる。
　アルキル基に置換するアラルキルオキシ基としては、例えば炭素数７～１２のアラルキルオキシ基が挙げられ、具体的にはベンジルオキシ基、２－フェニルエトキシ基、１－フェニルプロポキシ基、２－フェニルプロポキシ基、３－フェニルプロポキシ基、１－フェニルブトキシ基、２－フェニルブトキシ基、３－フェニルブトキシ基、４－フェニルブトキシ基、１－フェニルペンチルオキシ基、２－フェニルペンチルオキシ基、３－フェニルペンチルオキシ基、４－フェニルペンチルオキシ基、５－フェニルペンチルオキシ基、１－フェニルヘキシルオキシ基、２－フェニルヘキシルオキシ基、３－フェニルヘキシルオキシ基、４－フェニルヘキシルオキシ基、５－フェニルヘキシルオキシ基、６－フェニルヘキシルオキシ基等が挙げられる。
　アルキル基に置換するヘテロアリールオキシ基としては、例えば、異種原子として少なくとも１個、好ましくは１～３個の窒素原子、酸素原子、硫黄原子等の異種原子を含んでいる、炭素数２～１４のヘテロアリールオキシ基が挙げられ、具体的には、２－ピリジルオキシ基、２－ピラジルオキシ基、２－ピリミジルオキシ基、２－キノリルオキシ基等が挙げられる。
　アルキル基に置換する置換アミノ基としては、アミノ基の１個又は２個の水素原子がアルキル基、アリール基、アラルキル基等の置換基で置換されたアミノ基が挙げられる。
　アルキル基で置換されたアミノ基、即ちアルキル基置換アミノ基の具体例としては、Ｎ－メチルアミノ基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ基、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノ基、Ｎ－シクロヘキシルアミノ基等のモノ又はジアルキルアミノ基が挙げられる。
　アリール基で置換されたアミノ基、即ちアリール基置換アミノ基の具体例としては、Ｎ－フェニルアミノ基、Ｎ，Ｎ－ジフェニルアミノ基、Ｎ－ナフチルアミノ基、Ｎ－ナフチル－Ｎ－フェニルアミノ基等のモノ又はジアリールアミノ基が挙げられる。
　アラルキル基で置換されたアミノ基、即ちアラルキル基置換アミノ基の具体例としては、Ｎ－ベンジルアミノ基、Ｎ，Ｎ－ジベンジルアミノ基等のモノ又はジアラルキルアミノ基が挙げられる。
　アルキル基に置換するハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
　これらの置換基の中でも、炭化水素基、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、アルコキシ基、アルキレンジオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基又は置換アミノ基は、上記で挙げられた置換基群の中から選ばれる基によってさらに置換されていてもよい。
　また、一般式（１）で表される化合物において、Ｒ１で表される炭化水素基の一つとしては鎖状又は環状の直鎖あるいは分岐してもよい、炭素数２～２０、好ましくは炭素数２～１０のアルケニル基が挙げられる。具体的なアルケニル基としてはビニル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、１－ペンテニル基、２－ペンテニル基、３－ペンテニル基、４－ペンテニル基、１－シクロペンテニル基、３－シクロペンテニル基、１－ヘキセニル基、２－ヘキセニル基、３－ヘキセニル基、４－ヘキセニル基、５－ヘキセニル基、１－シクロヘキセニル基及び３－シクロヘキセニル基等が挙げられる。
　また、これらアルケニル基は置換基を有していてもよく該置換基としては、アルキル基、ハロゲン原子、アリール基及び複素環基等が挙げられ、具体例としては前記したようなものが挙げられる。
　また、一般式（１）で表される化合物において、Ｒ１で表される炭化水素基の一つとしては直鎖又は分岐していてもよいアルキニル基が挙げられ、具体的には、エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－ブチニル基、２－ブチニル基、３－ブチニル基、１－ペンチニル基、２－ペンチニル基、３－ペンチニル基、４－ペンチニル基、１－ヘキシニル基、２－ヘキシニル基、３－ヘキシニル基、４－ヘキシニル基及び５－ヘキシニル基等が挙げられる。
　また、これらアルキニル基は置換基を有していてもよく該置換基としては、アルキル基、アリール基、複素環基、トリアルキルシリル基等が挙げられ、アルキル基、アリール基、複素環基の具体例としては前記したようなものが挙げられる。
　また、一般式（１）で表される化合物において、Ｒ１で表される炭化水素基の一つとしてはアリール基が挙げられ、具体的には前記したようなアリール基が挙げられる。また、これらアリール基は置換基を有してもよく該置換基としては、アルキル基、アリール基、複素環基等が挙げられ、具体例としては前記したようなものが挙げられる。
　一般式（１）で表される化合物において、Ｒ１で表される複素環基としては、脂肪族又は芳香族複素環基が挙げられ、具体的には前記したような複素環基が挙げられる。また、これら複素環基は置換基を有してもよく該置換基としては、アルキル基、アリール基、複素環基等が挙げられ、具体例としては前記したようなものが挙げられる。
　一般式（１）で表される化合物において、ＮＸ基のＸで表されるチオホスフィノイル基としては、一般式－Ｐ（Ｓ）Ｑ１Ｑ２（式中、Ｑ１及びＱ２は、それぞれ独立して、炭素数１～１０のアルキル基、又はアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、及びアルキレンジオキシ基からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい炭素数６～１２の単環式、多環式、又は縮合環式のアリール基を表す。）で表される基が挙げられる。ここにおけるアルキル基やアリール基などは、前記したようなものが挙げられる。
　本発明における一般式（２）で示されるホウ酸エノールエステル類において、Ｒ２で表される炭素数１～６のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、２－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、２－ペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、２，２－ジメチルプロピル基、ｎ－ヘキシル基、２－ヘキシル基、３－ヘキシル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、２－メチルペンタン－３－イル基等が挙げられるが、メチル基が好ましい。Ｒ３及びＲ４で表されるアルキル基としては、好ましくは炭素数１～４のアルキル基が挙げられ、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、２－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等が挙げられる。
　また、Ｒ３とＲ４とで形成するメチレン鎖としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基等が挙げられ、これらメチレン鎖に置換するアルキル基としては、炭素数１～６のアルキル基が好ましく、例えばメチル基、エチル基等が挙げられる。
　本発明の製造法において、原料として用いられる一般式（１）で示される化合物及び一般式（２）で示されるホウ酸エノールエステル類は、市販品をそのまま用いても、又は公知の方法で調製したものを用いてもよい。公知の調製法としては、例えば、文献（Chem. Commun. 1998, 1337及びOrganometallics, 1999, 18, 413など）に記載のように、イリジウム触媒を用いて二重結合を異性化させる方法等が挙げられる。
　次に、本発明で触媒成分として用いられる銅化合物及び光学活性二座ホスフィン化合物について説明する。
　銅化合物としては、ＣｕＡｒ（Ａｒはアリール基を表す。）、ＣｕＲ（Ｒはアルキル基を表す。）、ＣｕＸ（Ｘはハロゲン基を表す。）、ＣｕＯＲ（ＯＲはアルコキシ基およびフェノキシ基を表す。）、ＣｕＯ２ＣＲ（Ｏ２ＣＲはカルボン酸から水素原子を除いた基を表す。）が挙げられ、好ましくはＣｕＡｒ（Ａｒはアリール基を表す。）等が挙げられる。ここにおけるアルキル基やアリール基などは、前記したようなものが挙げられる。また、ここにおけるＡｒやＲは置換基を有してもよく、当該置換基としては、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン基などが挙げられる。
　具体的な銅化合物としては、メシチル銅、フッ化銅、ヨウ化銅、ｔｅｒｔ－ブトキシ銅、酢酸銅等が挙げられ、メシチル銅が好ましい。また、反応系に銅化合物又はその前駆体と当該銅化合物又はその前駆体と反応する化合物を共存させて、反応系中で新たな銅化合物とすることもできる。
　続いて本発明に用いられる光学活性二座ホスフィン化合物に関して説明する。
　本発明で用いられる二座ホスフィン化合物としては。軸不斉構造を有するものが好ましく、その一つとして軸不斉構造を有する下記一般式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式（４）中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、アルキル基、アルコキシ基、及びハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基を示す。Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、同一又は異なっていてもよく、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、アルコキシ基、アシルオキシ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基及びジアルキルアミノ基を示すか、又はＲ１０とＲ１１、及びＲ１２とＲ１３とで置換基を有してもよいメチレン鎖又はアルキレンジオキシ基を形成してもよい。ただし、Ｒ１１とＲ１２は水素原子ではない。）
で表される化合物が挙げられる。
　Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の置換基としてのアルキル基としては例えば、メチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等の直鎖又は分岐してもよい炭素数１～６のアルキル基が挙げられ、アルコキシ基としては例えば、メトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基等の直鎖又は分岐してもよい炭素数１～６のアルコキシ基が挙げられ、また、ハロゲン原子としては例えば塩素原子、臭素原子、フッ素原子等が挙げられ、これら置換基はフェニル環やシクロアルキル環上を複数置換してもよい。
　具体的なＲ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８としては、フェニル基、ｐ－トリル基、ｍ－トリル基、ｏ－トリル基、３，５－キシリル基、３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル基、ｐ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル基、ｐ－メトキシフェニル基、３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシフェニル基、ｐ－クロロフェニル基、ｍ－フルオロフェニル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基等が挙げられる。
　また、Ｒ９～Ｒ１６における、アルキル基としては例えば、メチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等の直鎖又は分岐してもよい炭素数１～６のアルキル基が挙げられ、アルコキシ基としては例えば、メトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基等の直鎖又は分岐してもよい炭素数１～６のアルコキシ基が挙げられ、アシルオキシ基としては例えば、アセトキシ基、プロパノイルオキシ基、トリフルオロアセトキシ基及びベンゾイルオキシ基等が挙げられ、ハロゲン原子としては例えば塩素原子、臭素原子、フッ素原子等が挙げられ、ハロアルキル基としては例えば、トリフルオロメチル基等の炭素数１～４のハロアルキル基が挙げられ、ジアルキルアミノ基としては例えば、ジメチルアミノ基又はジエチルアミノ基等が挙げられる。
　Ｒ１０とＲ１１及びＲ１２及びＲ１３とで形成される置換基を有していてもよいメチレン鎖及びアルキレンジオキシ基としては、炭素数１～４のメチレン鎖、メチレンジオキシ基及びエチレンジオキシ基が好ましく、メチレン鎖の具体例としてはメチレン基、エチレン基、トリメチレン基及びテトラメチレン基が挙げられる。また、メチレン鎖及びアルキレンジオキシ基に置換する置換基としては、アルキル基及びハロゲン原子等が挙げられ、具体例としては炭素数１～４の前記したようなアルキル基及びフッ素原子等が挙げられる。
　前記一般式（４）で表される光学活性ホスフィンの具体例としては、これらに限定されるものではないが、例えば、２，２'－ビス（ジフェニルホスフィノ）－５，５'，６，６'，７，７'，８，８'－オクタヒドロ－１、１'－ビナフチル、２，２'－ビス（ジ－ｐ－トリルホスフィノ）－５，５'，６，６'，７，７'，８，８'－オクタヒドロ－１，１'－ビナフチル、２，２'－ビス（ジ－ｍ－トリルホスフィノ）－５，５'，６，６'，７，７'，８，８'－オクタヒドロ－１、１'－ビナフチル、２，２'－ビス（ジ－３，５－キシリルホスフィノ）－５，５'，６，６'，７，７'，８，８'－オクタヒドロ－１、１'－ビナフチル、２，２'－ビス（ジ－ｐ－ターシャリーブチルフェニルホスフィノ）－５，５'，６，６'，７，７'，８，８'－オクタヒドロ－１，１'－ビナフチル、２，２'－ビス（ジ－ｐ－メトキシフェニルホスフィノ）－５，５'，６，６'，７，７'，８，８'－オクタヒドロ－１，１'－ビナフチル、２，２'－ビス（ジ－ｐ－クロロフェニルホスフィノ）－５，５'，６，６'，７，７'，８，８'－オクタヒドロ－１，１'－ビナフチル、２，２'－ビス（ジシクロペンチルホスフィノ）－５，５'，６，６'，７，７'，８，８'－オクタヒドロ－１，１'－ビナフチル、２，２'－ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）－５，５'，６，６'，７，７'，８，８'－オクタヒドロ－１，１'－ビナフチル、（（４，４'－ビ－１，３－ベンゾジオキソール）－５、５'－ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）、（４，４'－ビ－１，３－ベンゾジオキソール）－５、５'－ジイル）ビス（ビス（３，５－ジメチルフェニル）ホスフィン）、（（４，４'－ビ－１，３－ベンゾジオキソール）－５、５'－ジイル）ビス（ビス（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－メトキシフェニル）ホスフィン）（以下、ＤＴＢＭ－ｓｅｇｐｈｏｓという）、（（４，４'－ビ－１，３－ベンゾジオキソール）－５、５'－ジイル）ビス（ビス（４－メトキシフェニル）ホスフィン）、（（４，４'－ビ－１，３－ベンゾジオキソール）－５、５'－ジイル）ビス（ジシクロヘキシルホスフィン）、（（４，４'－ビ－１，３－ベンゾジオキソール）－５、５'－ジイル）ビス（ビス（３，５－ジ－ｔ－ブチルフェニル）ホスフィン）、２，２'－ビス（ジフェニルホスフィノ）－４，４'，６，６'－テトラメチル－５，５'－ジメトキシ－１，１'－ビフェニル、２，２'－ビス（ジ－ｐ－メトキシフェニルホスフィノ）－４，４'，６，６'－テトラメチル－５，５'－ジメトキシ－１，１'－ビフェニル、２，２'－ビス（ジフェニルホスフィノ）－４，４'，６，６'－テトラ（トリフルオロメチル）－５，５'－ジメチル－１，１'－ビフェニル、２，２'－ビス（ジフェニルホスフィノ）－４，６－ジ（トリフルオロメチル）－４'，６'－ジメチル－５'－メトキシ－１，１'－ビフェニル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２'－ジフェニルホスフィノ－４，４'，６，６'－テトラメチル－５，５'－ジメトキシ－１，１'－ビフェニル、２，２'－ビス（ジフェニルホスフィノ）－６，６'－ジメチル－１，１－ビフェニル、２，２'－ビス（ジフェニルホスフィノ）－４，４'，６，６'－テトラメチル－１，１'－ビフェニル、２，２'－ビス（ジフェニルホスフィノ）－３，３'，６，６'－テトラメチル－１，１'－ビフェニル）、２，２'－ビス（ジフェニルホスフィノ）－４，４'－ジフルオロ－６，６'－ジメチル－１，１'－ビフェニル、２，２'－ビス（ジフェニルホスフィノ）－４，４'－ビス（ジメチルアミノ）－６，６'－ジメチル－１，１'－ビフェニル、２，２'－ビス（ジ－ｐ－トリルホスフィノ）－６，６'－ジメチル－１，１'－ビフェニル、２，２'－ビス（ジ－ｏ－トリルホスフィノ）－６，６'－ジメチル－１，１'－ビフェニル、２，２'－ビス（ジ－ｍ－フルオロフェニルホスフィノ）－６，６'－ジメチル－１，１'－ビフェニル、１，１１－ビス（ジフェニルホスフィノ）－５，７－ジヒドロベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン、２，２'－ビス（ジフェニルホスフィノ）－６，６'－ジメトキシ－１，１'－ビフェニル、２，２'－ビス（ジフェニルホスフィノ）－５，５'，６，６'－テトラメトキシ－１，１'－ビフェニル、２，２'－ビス（ジ－ｐ－トリルホスフィノ）－６，６'－ジメトキシ－１，１'－ビフェニル、２，２'－ビス（ジフェニルホスフィノ）－４，４'，５，５'，６，６'－ヘキサメトキシ－１，１'－ビフェニル等が挙げられる。これらの中でもＤＴＢＭ－ｓｅｇｐｈｏｓが好ましい。
　本発明の製造法は、一般式（２）で表されるホウ酸エノールエステル類、好ましくは一般式（２’）で表されるホウ酸エステル類の二重結合を異性化させた一般式（２）で表されるホウ酸エノールエステル類を、触媒成分である銅化合物及び光学活性二座ホスフィンを含む溶液に加え、これに一般式（１）で表される化合物を加えた後、適当な反応温度及び反応時間で撹拌することにより目的物である一般式（３）で表される光学活性化合物を製造することができる。または、逆に反応基質に触媒成分を加えてもよい。
　この際に反応系に加えられる一般式（２）のホウ酸エノールエステル類は、異性化反応を行なった後に単離されたもの、又は単離せずに溶液として用いることができるが、溶液状態のものを使用することが好ましい。
　一般式（２）で表されるホウ酸エノールエステル類の使用量は、一般式（１）で示される化合物に対して、１倍モル～５倍モル、好ましくは１．１倍モル～２倍モル、より好ましくは１．１倍モル～１．５倍モル用いれば充分である。
　また、一般式（２’）で表されるホウ酸エステル類の異性化により一般式（２）で表されるホウ酸エノールエステル類を調製する際に用いられるイリジウム触媒としては、(1,5-シクロオクタジエン)ビス(メチルジフェニルホスフィン)イリジウム(I)ヘキサフルオロホスファート、あるいはビス(1,5-シクロオクタジエン)イリジウム(I)ヘキサフルオロホスファートとトリアルキルホスフィンを反応溶液中で混合したもの等が挙げられ、好ましくは(1,5-シクロオクタジエン)ビス(メチルジフェニルホスフィン)イリジウム(I)ヘキサフルオロホスファート、ビス(1,5-シクロオクタジエン)イリジウム(I)ヘキサフルオロホスファートとトリブチルホスフィンの組み合わせが挙げられる。イリジウム触媒の使用量は、異性化基質である一般式（２’）で表されるホウ酸エステル類に対して、０．０００１～０．５倍モル、好ましくは、０．００１～０．０５倍モル用いることができる。
　また異性化反応は水素ガスを反応系内に存在させて行なってもよい。
　触媒成分である銅化合物及び光学活性二座ホスフィンの使用量は、一般式（１）で示される化合物に対して０．０１モル％～５０モル％、好ましくは１モル％～３０モル％、より好ましくは３モル％～１０モル％用いれば充分である。
　反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限は無いが、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、ｏ－ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類；例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，３－ジオキソラン等のエーテル類；アセトン、２－ブタノン、シクロヘキサノン等のケトン類及びジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。より好ましい溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、アセトン及びイソプロピルアルコール等が挙げられる。これら溶媒は夫々単独で用いても二種以上適宜組み合わせて用いてもよい。
　また、本発明の方法は添加物を使用することにより収率が向上する場合がある。使用される添加物としては、トリエチルアミン、トリフェニルホスフィンオキサイド、トリブチルホスフィンオキサイド、ヘキサメチルトリリン酸アミド等が挙げられる。
　反応温度は、使用する基質により自ずから異なるが、通常－８０℃～１００℃、好ましくは－６０℃～８０℃の範囲で、さらに好ましくは－８０℃～８０℃、－８０℃～２０℃の範囲で行うことができる。
　反応時間は、使用する基質により自ずから異なるが、通常１０分～１００時間、好ましくは０.５時間～８０時間である。
　本反応は、一般式（２）で表されるホウ酸エノールエステル類を繰り返し反応させることにより、光学活性ポリオールへと変換することが可能である。即ち、前記の反応を行った後に、さらに反応系に１倍モル～５倍モル、好ましくは１．１倍モル～２倍モル、より好ましくは１．１倍モル～１．５倍モルの一般式（２）で表されるホウ酸エノールエステル類を添加して、反応を継続させることにより、光学活性ポリオールへと変換することが可能である。また、一般式（１）のアルデヒドは、一般式（５）で示されるイミンに変換した場合でも、同様に反応を行わせることが出来、アミノアルデヒドを得ることが出来る。
　一般式（５）で示される化合物におけるＸとしては、チオホスフィニル基が好ましく、特にジフェニルチオホスフィニル基（Ｐｈ２Ｐ（＝Ｓ））が好ましい。
　反応の形態は特に制限はなく、バッチ法でもフロー法でも差支えない。
　反応終了後は、結晶化、蒸留又は各種クロマトグラフィー等の操作を単独又は組み合わせることにより目的の光学活性ヒドロキシアルデヒド類またはアミノヒドロキシアルデヒド類を得ることができる。
　また、得られた生成物を水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化剤で還元することにより、対応するジオールとすることもできる。
　以下、実施例により更に詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　（実施例１） ヒドロキシアルデヒド類の合成
（１）ホウ酸エノラートの調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　アルゴン置換した乾燥反応ガラス容器に(1,5-シクロオクタジエン) ビス(メチルジフェニルホスフィン)イリジウム(I)ヘキサフルオロホスファート(6.7 mg, 0.0079 mmol)、脱水アセトン1.6 mLを加えた。そこに室温にて、反応液の色が赤から無色透明に変化するまで水素ガスをバブリングし、再びアルゴンをバブリングした。この反応液を0 ℃に冷却後、アリルエステル (223.6 μL, 1.575 mmol)を加え、0 ℃にて30分撹拌した。0 ℃に保持したまま、減圧下で溶媒（アセトン）を留去し、残渣を－78 ℃に冷却後、THF 5.25 mLを加え、ホウ酸エノラートの0.3 M溶液として次のアルドール反応に使用した。
（２）アルドール反応
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　乾燥した反応容器にトリフェニルホスフィンオキシド (27.8 mg, 0.10 mmol)、メシチル銅 (0.9 mg, 0.005 mmol)、(R)-DTBM-segphos (6.0 mg, 0.005 mmol)、THF 0.5 mLを加え、－78 ℃に冷却した。ここに、上記（１）で得られたホウ酸エノラートの0.3 M溶液  (0.5 mL, 0.15 mmol)、ヒドロシンナムアルデヒド (13.2 μL, 0.1 mmol)を順に加え、－78 ℃にて22時間撹拌してヒドロキシアルデヒド類を得た。
　続いて、収率及びジアステレオ選択性を測定するために、ジオールへと誘導した。反応液に水素化ホウ素ナトリウム (18.9 mg, 0.5 mmol)、メタノール 1 mLを加え、徐々に室温まで昇温させた。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで3回分液抽出後、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られたジオールをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル=1:1)により単離したところ、収率９５％であり、HPLC (ダイセルIAカラム, 254 nm, 1.0 mL/min, ヘキサン:エタノール = 60:1)にてエナンチオ選択性を測定したところ、99% ee (syn)であった。
保持時間はsyn体: 63.9 (minor), 77.2 (major) およびanti体: 46.8 min, 49.0 min。
（実施例２）　ヒドロキシアルデヒド類の合成
　乾燥した反応容器にメシチル銅 (0.9 mg, 0.005 mmol)、(R)-DTBM-segphos (6.0 mg, 0.005 mmol)、THF 0.5 mL、IPA 7.7 μLを加え、－78 ℃に冷却した。ここに、ホウ酸エノラートの0.3 M溶液  (0.5 mL, 0.15 mmol)、ヒドロシンナムアルデヒド (13.2 μL, 0.1 mmol)を順に加え、－60 ℃にて24時間撹拌してヒドロキシアルデヒド類を得た。
続いて、実施例１と同様にジオールへと誘導した。単離収率９３％、ジアステレオ比26:1(syn:anti)、エナンチオ選択性94%ee(syn)であった。
（実施例３～１２）ヒドロキシアルデヒド類の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
上記スキームの反応（Ｒ１＝Ｈ）を実施例２と同様の操作で行った結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
ホウ素エノラートとアルデヒドの両基質を変えて、実施例２と同様の操作を行った結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
（実施例１３）ヒドロキシアルデヒド類の合成
（１）ホウ酸エノラートの調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
アルゴン置換した乾燥反応ガラス容器にビス(1,5-シクロオクタジエン)イリジウム(I)ヘキサフルオロホスファート(4.4 mg, 0.0079 mmol)、トリブチルホスフィン（3.2 mg, 0.0158 mmol）、脱水アセトン1.6 mLを加えた。そこに室温にて水素ガスを5分間バブリングし、再びアルゴンをバブリングした。この反応液を0 ℃に冷却後、アリルエステル (223.6 μL, 1.575 mmol)を加え、0 ℃にて30分撹拌した。0 ℃に保持したまま、減圧下で溶媒（アセトン）を留去し、残渣を－78 ℃に冷却後、THF 5.25 mLを加え、ホウ酸エノラートの0.3 M溶液として次のアルドール反応に使用した。
（２）アルドール反応
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　乾燥した反応容器にメシチル銅 (0.9 mg, 0.005 mmol)、(R)-DTBM-segphos (6.0 mg, 0.005 mmol)、THF 0.5 mLを加え、－60 ℃に冷却した。ここに、上記（１）で得られたホウ酸エノラートの0.3 M溶液  (0.5 mL, 0.15 mmol)、ヒドロシンナムアルデヒド (13.2 μL, 0.1 mmol)を順に加え、－60 ℃にて24時間撹拌してヒドロキシアルデヒド類を得た。
　実施例１と同様にジオールへと誘導して収率等を測定したところ、単離収率８７％、ジアステレオ比8:1(syn:anti)、エナンチオ選択性８７%ee(syn)であった。
（実施例１４）β、δ－ジヒドロキシアルデヒド類の合成
（１）ホウ酸エノラートの調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　アルゴン置換した乾燥反応ガラス容器に(1,5-シクロオクタジエン)ビス(メチルジフェニルホスフィン)イリジウム(I)ヘキサフルオロホスファート(6.7 mg, 0.0079 mmol)、脱水アセトン1.6 mLを加えた。そこに室温にて、反応液の色が赤から無色透明に変化するまで水素ガスをバブリングし、再びアルゴンをバブリングした。この反応液を0 ℃に冷却後、アリルエステル (340.2 μL, 1.575 mmol)を加え、0 ℃にて30分撹拌した。0 ℃に保持したまま、減圧下で溶媒（アセトン）を留去し、残渣を－78 ℃に冷却後、THF 5.25 mLを加え、ホウ酸エノラートの0.3 M溶液として次のアルドール反応に使用した。
（２）連続アルドール反応
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　アルゴン置換した乾燥反応ガラス容器にメシチル銅 (0.9 mg, 0.005 mmol)、(S)-DTBM-segphos (6.0 mg, 0.00505 mmol)、イソプロパノール (7.7 μL, 0.1 mmol)、THF 0.25 mLを加え、－78 ℃に冷却した。ここに、上記（１）で得られたホウ酸エノラートの0.3 M溶液  (0.5 mL, 0.15 mmol)、ヒドロシンナムアルデヒド (13.2 μL, 0.1 mmol)を順に加え、－60 ℃にて24時間撹拌した。
　続いて別途、乾燥反応ガラス容器にメシチル銅 (0.9 mg, 0.005 mmol)、(S)-DTBM-segphos (6.0 mg, 0.00505 mmol)、イソプロパノール (0.39 μL, 0.005 mmol)、THF 0.25 mLを加え触媒溶液 (以下触媒溶液A)を調製した。反応溶液に触媒溶液A (0.25 mL, 0.005 mmol)、ホウ酸エノラートの0.4 M溶液  (0.25 mL, 0.1 mmol)を加え－60 ℃にて24時間攪拌後、更に触媒溶液A (0.25 mL, 0.005 mmol)、ホウ酸エノラートの0.4 M溶液  (0.25 mL, 0.1 mmol)を加え－60 ℃にて24時間攪拌し、最後に触媒溶液A (0.25 mL, 0.005 mmol)、ホウ酸エノラートの0.4 M溶液  (0.25 mL, 0.1 mmol)を加え－60 ℃にて42時間攪拌した。
　収率及びジアステレオ選択性はトリオールへと誘導して決定した。反応液に水素化ホウ素リチウム (3 M THF溶液、0.33 mL, 1.0 mmol)を加え、徐々に室温まで昇温させた。反応液に１M塩酸水溶液を加え、そのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル = 2:1 to 1:1)により単離し、HPLC (ダイセルICカラム、254 nm、1.0 mL/min、アセトニトリル:水 = 1:5)にて収率、及び選択性を測定したところ72% (32:1:1 dr)であった。保持時間はsyn,syn,syn体: 16.1 (major)、16.8 (minor)、syn,anti,syn体: 22.1、24.7。エナンチオ選択性９９%ee(syn,syn,syn)であった。
（実施例１５）β、δ－ジヒドロキシアルデヒド類の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　アルゴン置換した乾燥反応ガラス容器にメシチル銅 (0.7 mg, 0.0038 mmol)、(R)-DTBM-segphos (4.5 mg, 0.0038 mmol)、4-メトキシフェノール (0.9 mg, 0.0075 mmol)、THF 0.25 mLを加え、－60 ℃に冷却した。ここに、ホウ酸エノラートの0.6 M溶液  (0.25 mL, 0.15 mmol)、(2R,3S)-3-ヒドロキシ-2-メチル-5-フェニルペンタナールの0.3 M溶液 (0.25 mL, 0.075 mmol)を順に加え、－60 ℃にて40時間撹拌した。
　収率及びジアステレオ選択性はトリオールへと誘導して決定した。反応液に水素化ホウ素リチウム (3 M THF溶液、0.25 mL, 0.75 mmol)を加え、徐々に室温まで昇温させた。反応液に１M塩酸水溶液を加え、そのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル = 2:1 to 1:1)により単離し、HPLC (ダイセルICカラム、254 nm、1.0 mL/min、アセトニトリル:水 = 1:5)にて収率、及び選択性を測定したところ55% (28:1:1 dr)であった。保持時間はsyn,anti,syn体: 22.1 (major)、24.7 (minor)、syn,syn,syn体: 16.1、16.8。エナンチオ選択性は９９%ee(syn,anti,syn)であった。
（実施例１６）δ－アミノ－β－ヒドロキシアルデヒド類の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　乾燥した反応容器にメシチル銅 (3.65 mg, 0.020 mmol)、(S)-DTBM-segphos (23.8 mg, 0.020 mmol)、トリエチルアミン(1.5 mmol, 41.8 μL)、および原料のイミン (0.20 mmol, 64.2 mg)を加え、－40 ℃に冷却した。ここに、ホウ酸エノラートの1.2 M THF溶液  (1.0 mL, 1.2 mmol)を加え、－40 ℃にて撹拌を行いながら４－メトキシフェノール（0.20 mmol, 24.8 mg）の0.2 M THF溶液を１２時間かけてゆっくり滴下する。－40 ℃にて、さらに１２時間撹拌することでδ－アミノ－β－ヒドロキシアルデヒド類を得た。
　収率及びジアステレオ選択性はアミノジオールへと誘導して決定した。反応液に水素化ホウ素リチウム (２ M THF溶液、2.0 mL)を加え、徐々に0度まで昇温させた。反応液に１M塩酸水溶液(2.0 mL)を加え、酢酸エチル抽出後、減圧条件下溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル = 3:2 to 2:3)により収率７５％、ジアステレオ選択性　>２０:１ （主ジアステレオマー：他の全てのジアステレオマーの比)でアミノジオールを得た。HPLC (ダイセルIAカラム、254 nm、1.0 mL/min、ヘキサン:エタノール = 20:1)にて選択性を測定したところエナンチオ選択性９９% ee、保持時間は16.8 (major)、23.5 (minor)であった。
（実施例１７～１８）δ－アミノ－β－ヒドロキシアルデヒド類の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
実施例１６と同様の操作を行った結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
　本発明の方法で製造された化合物は、例えば医薬、農薬、香料等の中間体として有用であり、本発明の方法は産業上有用な製造方法を提供するものである。

Claims (4)

  1. 　銅化合物及び光学活性二座ホスフィン化合物の存在下、下記一般式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ２は水素原子又は炭素数１～６のアルキル基を表す。Ｒ３及びＲ４は炭素数１～４のアルキル基を表すか、又はＲ３とＲ４とでアルキル基で置換されていてもよいメチレン鎖を形成してもよい。）
    で表されるホウ酸エノールエステル類と、下記一般式（１）
    Ｒ１ＣＨ＝Ｚ　　　　　　（１）
    （式中、Ｒ１は置換基を有してもよい炭化水素基又は置換基を有してもよい複素環基を表す。Ｚは酸素原子又はＮＸ（Ｘは置換基を有していてもよいチオホスフィノイル基を表す。）を表す。）
    で表される化合物とを反応させることを特徴とする、下記一般式（３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒ１は置換基を有してもよい炭化水素基又は置換基を有してもよい複素環基を表す。Ｒ２は水素原子又は炭素数１～６のアルキル基を表す。Ｙは、水酸基又はＮＸ（Ｘは置換基を有していてもよいチオホスフィノイル基を表す。）を表す。ｎは０又は１を表す。＊は不斉炭素原子を表す。）
    で表される化合物の製造方法。
  2. 　請求項１に記載の製造方法で製造された反応成績体に、さらに一般式（２）で表されるホウ酸エノールエステル類を反応させることを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
  3. 　一般式（２）のホウ酸エノールエステル類が、イリジウム触媒を用いた下記スキームの異性化反応により得られることを特徴とする請求項１又は２に記載の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （スキーム中、Ｒ２は水素原子又は炭素数１～６のアルキル基を表す。Ｒ３及びＲ４は炭素数１～４のアルキル基を表すか又はＲ３及びＲ４とでアルキル基で置換されていてもよいメチレン鎖を形成してもよい。）
  4. 　光学活性二座ホスフィン化合物が下記一般式（４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式（４）中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、アルキル基、アルコキシ基、及びハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基を示す。Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、同一又は異なっていてもよく、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、アルコキシ基、アシルオキシ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基及びジアルキルアミノ基を示すか、又はＲ１０とＲ１１、及びＲ１２とＲ１３とで置換基を有してもよいメチレン鎖及びアルキレンジオキシ基を形成してもよい。ただし、Ｒ１１とＲ１２は水素原子ではない。）
    で示されるホスフィン化合物である請求項１～３のいずれか１項に記載の製造方法。
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