WO2015199526A1 - Parche transdérmico con quitosán y poloxámero - Google Patents

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WO2015199526A1
WO2015199526A1 PCT/MX2015/000091 MX2015000091W WO2015199526A1 WO 2015199526 A1 WO2015199526 A1 WO 2015199526A1 MX 2015000091 W MX2015000091 W MX 2015000091W WO 2015199526 A1 WO2015199526 A1 WO 2015199526A1
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skin
release
transdermal
drug
patch
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PCT/MX2015/000091
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José Juan ESCOBAR CHÁVEZ
Pablo SERRANO CASTAÑEDA
Omar Rodrigo GUADARRAMA ESCOBAR
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Universidad Nacional Autónoma de México
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    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
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    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin

Definitions

  • the skin is the organ of the body that has a larger size, both in surface area and in weight; It acts as a protective barrier that isolates the organism from the surrounding environment, and as a system of communication with the environment. It consists of three main layers called epidermis, dermis and hypodermis, as well as skin attachments such as hairs, nails, sebaceous and sweat glands.
  • the conventional functions of the skin related to homeostasis are: Protection barrier to physical, chemical and biological agents and for the control of losses of water, electrolytes, etc. Sensitivity to heat, cold, pain, itching and pressure. Temperature regulation as it provides isolation, and may be based on blood flow variation and sweating. Hemodynamic control performed by peripheral vascular changes.
  • the epidermis consists of two layers: the Comeo Strat (EC) or also called non-viable epidermis with a thickness of 10 to 1G0pm, and the viable epidermis that has a thickness of 50 to 100pm formed by the lucid stratum, granular stratum, spiny stratum ⁇ germination stratum.
  • EC Comeo Strat
  • M0Opm thick This thin 5 ft membrane (M0Opm thick) is composed of completely keratinous cells, embedded in an ordered and continuous lipidies matrix ( Figure 2 1J.
  • the epidermis also contains four types of cells [1: 2 ⁇ : 0 Keratinocytes: they are the component of the epidermis, their function is to produce keratin, a complex filamentous protein that forms the EC, they are present from the base layer! to! granular, and when they reach the comeo stratum, they transform into comeocytes, the keratinoostos play an important role in the skin's immune function,
  • 5 pheyanods they are dendrophic type cells, which extend for long distances within the epidermis and are in close contact with keratinocytes, they are the cells responsible for the pigmentation of the piei; they are in the basal layer and They produce granules called melanosomes that contain melanin, these granules are transferred from melanocytes to keratinocytes, and provide protection to the cell nucleus against ultraviolet radiation, the differences in the color of the foot! according to race they are explained by the number of melanosomes.
  • Langerhans cells they represent 3-5% of the cells of the spiny stratum where they are located between the inert kera, they are immune cells with dendritic form that participate in the barrier response against contact allergies, their production is stimulated by the Langerine, a membrane protein with receptor activity, these cells participate in the cutaneous immune response and migrate from the skin to the lymph nodes, have membrane receptors for the Fe immunoajobulna and the C3 complement.
  • Merkel cells they represent a type of intraepiphelial cells of the skin, they are found mainly in the vicinity of the basal stratum, concentrated near the follicles, they are mechanoreceptive cells, since they have a few microvilli that respond to mechanical distortion, producing the release of neurotransmitters by the cell.
  • the viable epidermis at the level of the germinative stratum that the epidermal cells are born.
  • the cells come from the cell division migrating through the epidermis, where they differentiate, then migrate from the spiny stratum, where they become elongated, to the granular layer and then to the lucid stratum. It is precisely in this layer of the viable epidermis where kerat nizaclon and loss of the nucleus occurs.
  • the dermoepidermal junction is a structure of high molecular complexity formed by the basal keratinocytes, the epidermal basement membrane and the upper part of the dermal papillae [8j. It represents the union between the epidermis and the dermis. It is located in the area of the basement membrane and resembles a filter s
  • Dermis of a thickness that varies between 0.2 »0.3 cm, it is a thick and connective stratum, which is made up of protein fibers: collagen, eiastin and reticulin. This tissue is rich in vessels, nerves and smooth muscle, where they are also located, the deep portions of the skin annexes: pilosefaceous complexes, nails and sweat glands. Generally, an area in contact with the epidermis called the papillary body is distinguished, and a deeper area called the reticular, which is in contact with the hypodermis.
  • the papillary or upper dermis is a superficial sona composed of loose connective tissue, which has the basement membrane, whose collagen fiber and eiastin are arranged perpendicular to the epithelium, determining the formation of papillae that come into contact with the base part! of the epidermis; Within this zom we find surface pressure receptors or tactile receptors called eissner corpuscles.
  • the reticular or deep dermis constituted by connective tissue of elastic fibers that are arranged in all directions and are ordered in a compact form, which confer resistance and elasticity, contains the majority of the annexes of the skin.
  • the dermis own cells are fibroblasts and mast cells.
  • the former are responsible for the elaboration of the procogene fibrils and the latter for the modulation of cellular responses thanks to the release of its content of istamsna, heparin and other mediators.
  • adipocioa which oduce and store fat and whose development varies according to the anatomical area, the eccrine and apocrine glands, the ducts, the pilosebaceous units and the nails constitute the skin annexes also called laneras, which are modifications of the eomiphied epithelium ⁇ figure 3) [4].
  • transdermal therapeutic systems ⁇ STT transdermal therapeutic systems
  • PT sdermal tfss patches
  • blooompatible films are the presentation form known for little more than 20 years for the treatment of systemic diseases .
  • the transdermal therapeutic systems ⁇ STT ⁇ are designed to allow the passage of pharmacological molecules through intact skin in a controlled manner (S ⁇ .
  • transdermal release includes all medications administered topically whose goal is to enter the systemic circulation .
  • the placement of ointments, lotions or creams on the skin intact or without massage obtains large variations in the magnitude and duration of the pharmacological effect, as well as very variable blood levels due to differences in the intrinsic permeability of the skin and its conditions and the nature of the vehicle
  • One of the first modalities of transdermal therapy was the use of the ointment as a vehicle, ⁇ and oual has been replaced by sophisticated devices that allow dosing control,
  • the impenineable and occlusive material increases sweat and prevents evaporation and oxidation of the most delicate assets.
  • the transdermal patches basically comprise: an impermeable outer protective layer, a reservoir or reservoir with the active substance or drug and the excipients that can favor the absorption of the active ingredient, (goal, suspension, film), or a matrix system that contains the active substance or drug and the excipients and in turn controls its release: in case of being a reservoir, they can also include a release comforting system that is sometimes a membrane or diffusion barrier, a layer adhesive for fixing the device to the skin, and a layer or inner protective film of the system that is removed to place the paren ⁇ on the skin.
  • Matrix systems they consist of a hydrophilic or hydrophobic polymeric disk of defined thickness and area, in which the drug is uniformly dispersed.
  • the polymer framework controls release according to the excipients involved in the formulation ⁇ Figure 6 ⁇ [1,14].
  • Reservoir systems or controlled membrane permeation system the drug is contained and a reservoir v is released through a porous polymeric membrane of selective permeability that creates a release system controlled (figure? ⁇ . the polymer layer ensures a good contact of the patch with the skin [1].
  • Diffusion system controlled via matrix the active ingredients are dispersed in the polymer matrix and then placed under a disc of waterproof and occlusive material. The release of the active substances is regulated by the polymer matrix ( Figure 8).
  • a transdermal patch is further defined by the amount of active ingredient PA released per cm 2 for 24 hours. This parameter allows you to compare different patches. All STTs marketed so far provide a larger dose as the surface of the patch increases. 0 Transdermal release systems have two major difficulties:
  • the passage through it is a complex process, so the substances capable of passing through it (active ingredients and excipients) require s to fulfill a series of characteristics: Low molecular weight ⁇ of 500 Dattons); not be ionic; have solubility in fluids and water; have an adequate partition coefficient, have resistance of the epidermis; have high pharmacological potency (dose ⁇ 50 mg / day), lack skin irritating properties, be stable at room temperature.
  • Fransdermal patches can also be classified according to how they are structured, they can also be active or passive, this condition will depend on all the physicochemical characteristics mentioned: degree of ionization, pH, partition coefficient, weight and molecular size, among others , its properties will be explained »below:
  • United States Patent 8231 S06 T nsdermal esirogen d ic and del ⁇ Very. It refers to a System for the iteration of estrogen for fradermal administration, where it defines the weight of the polymer matrix, the concentration of estradiol and the flow achieved that provides a dose of 0.01 mg cnri2 / day based on the active surface area , Untfed States Patent 547452 ?, Po $ itm displacemeni amderma ⁇ s yes m. It refers to a microprocessor for controlled medication through a patch with multiple reservoirs and m based on the activation of the polymer arranged in each reservoir ⁇ by heat. Uns ⁇ ed States Patent 6230896.
  • Transderrnai n oti d & ⁇ / ery sysfem refers to a patch for administering nicotine comprising an acrylate adhesive polymer, a stabilizer and a polyester film.
  • Sustaim ⁇ relée fotrnu ⁇ at n conta ⁇ nmg an ion-exchange res / a Describes a dose of controlled release poiimeric hydrogei that includes an ion exchange resin, a hydrophobic polymer and the medicinal agent
  • T mdermai de ⁇ ivery patch Describes a composition suitable for use in transdermal release patches for administering a biologically active compound comprising a tocopherol phosphate compound and a carrier polymer.
  • Active patches There are numerous active ingredients that do not have the intrinsic ability to cross the foot! efficiently, so it has been necessary to find ways to modify this barrier. Innovations in the area of these systems include the incorporation of physical methods (electric current, heat, radiofrequency, magnetic fields, ultrasound, micro-needles, etc.). to increase the flow of drugs through the skin. Most of these methods are based on the application of electric currents and / or fields to facilitate the passage of biologically active macromolecules (DNA, proteins and peptides), through the skin. With these new technologies, the list of active ingredients adaptable to fransdermal administration is expanded and the limitations related to molecular weight and size, dose, pH, etc. are reduced.
  • the ideal drug must have a first phase, sufficient phycoticity to be distributed in the stratum corneum, but it must also have some hydrophy to be able to access the systemic circulation,
  • the limiting step for their absorption is their transit along the stratum corneum, however, from the point of view of The release of the drug, it is better that the control of the release rate of the active ingredient resides in the release of this from the formulation, in order to obtain uniform absorption rates and thus reduce the intendividual variations,
  • stratum corneum One of the most important characteristics of the stratum corneum is the complex nature of its lipids, unlike what happens in most biological membranes, there are no phospholipids here; the drugs pass through the stratum corneum, mainly through the intercellular route; some lipofflic molecules can penetrate in principle through hair follicles, because their pores contain sebum; however, since it occupies an area less than 1% of the total surface area of the skin, its contribution to the penetration of active ingredients through the skin is scarce; However, its contribution is most important when the topical action of the drug is sought.
  • the penetration of drugs through the eccrine glands may be useful for the application of hydrophilic drugs, but as in the previous case, their contribution is small; however, this route of penetration (via transpendicular) should not be ruled out when drugs are administered by iontophoresis [1Sj.
  • Latency time is commonly used for the analysis of permeation data from experiments in vitra with the infinite dose technique, where the skin separates an infinite dose reservoir from the drug on the donor side and sink conditions in the recipient.
  • the present invention is offered as a novel alternative for the administration of various drugs through I saw it using a release modulator, in addition to the fact that physical and chemical penetration promoters can be incorporated to favor the passage of drugs, the skin was born and / or through the skin, to take advantage of the advantages that this route presents.
  • a release modulator in addition to the fact that physical and chemical penetration promoters can be incorporated to favor the passage of drugs, the skin was born and / or through the skin, to take advantage of the advantages that this route presents.
  • STT Transdermal Therapeutic System
  • Dlslipidemias or perlipidemias are disorders in the lipids in the blood characterized by an increase in the levels of cholesteroids or hypercholesteroemia and increases in the concentrations of trigjicéridos or ipertriglicer ⁇ dam ⁇ as. They are frequent entities in medical practice, which accompany various alterations such as type 2 diabetes mefiitus, gout, alcoholism, chronic renal failure, idipot rtipots, metabolic syndrome and the use of some drugs [21].
  • the classic Fredrickson classification divides hypertipidemias into six groups according to the patterns of increased lipid and ipoprotein; 1, lia, Ufo, III, IV ( V and Vi (Table 3).
  • dyslipidemia of genetic origin implies the need to carry out a research of lipfdioo disorder in other family members.
  • secondary or acquired dyslipidemias are due to influences dependent on one or more of the following factors that have been grouped, in English, such as 4 D
  • Dlslipidemias are diagnosed with the determination of cholesterolemia, frlglsceridemia or both, in addition to serum lipoproteins, such as high-density lipoproteins or HDL, and low density or LOL, in addition to assess the risk of alteration of lipids, it is necessary to jointly evacuate the presence or absence of other cardiovascular risk factors (CV) that the patient may present [21, 24],
  • CV cardiovascular risk factors
  • Dyslipidemias are treated in the first instance with changes in life styles.
  • the healthy balanced diet comprises about 50% -80% carbohydrates, especially complexes, less than 30% fat and 15% protein.
  • Ingested fats should be unsaturated in the form of vegetable oils.
  • Patients with excess body weight are encouraged to lose weight with hypo-caloric diets and hypertensive subjects need to reduce e! sodium intake (table salt).
  • the amount of viscera consumed, especially the brain (brain) and liver, which are rich in cholesterol, should also be limited. Milk and its derivatives should be consumed mostly skimmed [21 j.
  • dyslipidemias In the treatment of dyslipidemias, it is useful to know the different classifications that have been proven for many years. However, for the practical physician it is operative to consider the phenotype of the dyslipidemia expressed by the patient. In other words, specify whether the disorder consists of an increase in cholesteroids, triglycerides or both. Once it is decided to start the treatment, it is necessary to consider that the nutritional guidelines and the changes of habit constitute the initial and essential link in the therapy. Such modifications must be maintained permanently, as long as 2?
  • the diet can decrease to approximately 15% io lipidios values and is of particular utility in the hspertrigiicerst ⁇ emias. This decrease is not negligible and may constitute treatment by itself, or be a complement of Hierarchy to the action of drugs ⁇ 24 ⁇ .
  • statins The mechanism of action of statins involves the inhibition of HMG »CoAreductase at the liver level that explained the effect of holy hipolipem. In addition, it interferes with the isoprenoid phenomenon, which could explain the way in which nitric oxide expression in the endothelial cell ⁇ 27J is favored.
  • Figure 2 shows the strata of the epidermis
  • Figure 3 shows the skin annexes
  • Figure 8 shows the controlled release system via matte
  • Figure 9 shows the diffusion system controlled by microreservoirs
  • 5 Figure 10 shows a mycephath network at different concentrations.
  • Figure 12 presents a scheme of the different arrangements that PF-127 can present as temperature increases.
  • Figure 15 is a graph showing, Kinetics of mixing for the formulations to be evaluated. Where Above is the upper part of the reactor, middle is the middle part of the reactor and below is the lower part of the reactor.
  • Figure 17 is a photograph showing the formulations of the patches poured into the glass molds.
  • Figure 19 shows the 10x micrographs of the solid excipients: A) P 20 127, B) Qyitosan and C) Pravastatirta, where the particle size of each component can be seen.
  • Bioadhesion tests it was performed in the same manner described above for bioadhesion studies, with the variant of moisturizing the patch, by spraying it with water with an atomizer at a distance of 30cm and letting it stand for 10 minutes, to subsequently perform the readings.
  • the test parameters are the same as in the bioadhesion test. In the table
  • acetic acid as a solvent of! chitosan faith confers greater resistance to breakage and elasticity to our film, because the solvent interacts with chitosan molecules reinforcing the polymer structure making it more rigid, while PF-1 7 is a soft and hard polymer which is used to formulate wales £ 45.47
  • the PF-1 7 caused the PT-1% to have a greater resistance to rupture compared to the PT-SIN and the PT-3%, in the latter due to the formation capacity of thermo-reversible gels of the PF-127 there is a lower resistance to rupture.
  • the release of the drug from the polymer matrix is essential to ensure a constant release [4GJ.
  • the release of the drug from a transdermal therapeutic system can be characterized by the speed and extent to which the drug is released from the in vitro device with the dissolution apparatus described in the USP, (apparatus number 5). For me, the speed and duration of drug release in vivo, we proceeded to determine the dissolution profiles as described in Example 4. Drug release from the polymer matrix is essential! to ensure a constant release.
  • the release of the drug from a transdermal therapeutic system can be characterized according to the speed and the degree to which the drug is released from the device vs. the dissolution apparatus described in the USP.
  • Figure 24 shows the dissolution profiles of Pravasta ⁇ in by varying the percentage of PF-127 and it is shown that a better release was obtained by using PF-127 at 1% with respect to the formulations WITHOUT PF-127 and with PF- 127 to 3%.
  • the behavior of the PF-1% Patch is due to the fact that the PF-127 is a non-ionic active tense, that is, it has an amphiphilic structure and this characteristic thus allows the interaction between the polar and non-polar part of its structure [41 i, thanks to this characteristic, the polar part of the PF-127 allows for greater internection between the active and the dissolution medium, increasing the release rate, however, in the case of PT ⁇ 3% which contains an amount greater than PF-127, the conformation behavior of the polymer generates a lattice that prevents the release of the active [56], therefore the release of pravastatin to the dissolution medium is delayed (see Figure 28).
  • Figure 34 shows the comparison of cumulative amounts of pravastatin for each formulation (PT SIN, PT 1% and PT 3% ) using 0.25 and 2 25 mm microcaps.
  • the desirable parameter T L jo it is to have short times, since this guarantees that in a shorter time the desired therapeutic effect is achieved, due to the fact that a constant flow of pharynia is reached through the p * ef once released the drug of the polymeric matrix, for the type of microneedles as well as the type of PT showed a P-value of less than 0.05 with 95% confidence, which indicates how much, the length of the microneedles affects the T Ll ias microneedles má 2.25 mm long have T L smaller compared to microneedles that have Tt 0.25 mm. higher, the factor is the type of PT used, with 3% PT having the T L higher and there was no statistically significant difference with 95% confidence when using PT SiM or PT 1%.
  • the type of PT used influences all three parameters, corroborating the behavior of these formulations with the asset release tests.
  • the type of microneedles used if they influence the TL because they increase the permeability, and therefore modify this parameter.
  • statins being preferred, including sodium pravastatin, by plaque emptying technique.
  • the inclusion of microneedles is a preferred embodiment of the invention.
  • bioadhesive films with suitable physicochemical characteristics are provided; good resistance to rupture, good bioadl esion and bioadbrosion-post-wetting, good thickness, diameter, and good stability, in addition to the fact that different acid solutions can be used as a dissolution medium, in addition the release can be modified through the use of different concentrations of PF-127 in the polymeric matrix of chiosan, also chemical penetration promoters and / or use of physical promoters such as microneedles can be added.
  • the solution was physically characterized by transdermal patches, determined that the paren ⁇ with better physical, chemical and active substance release characteristics was the transdermal patch containing PF-127 at a concentration of 1%, making it the preferred modality.
  • a preferred embodiment of the invention relates to the transdermal patch of the hipposympathetic pravas ⁇ atsns with an area of 3.5 cm 2 to 13.6 cm a and which is sufficient to achieve the desired therapeutic effect during a set time
  • the components were accurately weighed on an analytical balance and subsequently mechanically dissolved and mixed in a solution of glacial acetic acid of concentration ⁇ 3ml S00ml ⁇ .
  • the mixing was carried out with u ultraturrax (Dsipersor Extratur Gu ⁇ m ⁇ ns) for a period of four minutes.
  • u ultraturrax Disipersor Extratur Gu ⁇ m ⁇ ns
  • the mixture is introduced for 30 minutes in a sonicator 8892, in order to eliminate air bubbles in the formulation and which can cause problems at the time of emptying the formulation into the mold.
  • Transdermal patches can be stored in a desiccator wrapped in parafilm and aluminum foil at a temperature of 25 C for later characterization, Example 2, Chemical content.
  • the forearm of 10 healthy volunteers (without pharmacological treatment, or prior cosmetic treatment was used at least 12 hours before the test).
  • Dom ⁇ nguez Delgado Clara L Comparative study of the in vitro percutaneous absorption of tdclosan from a nanoparticle system and two commercial forms, intended for the treatment of acne. fThesis degree]. Autonomous Mac ⁇ onal University of lexicon. Cuautiilán Izcalli, 2008.

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Abstract

La presente invención provee de un parche transdérmico con excelentes características fisicoquímicas tales como: resistencia a la ruptura, bioadhesión, bioadhesión-poshumectación, espesor, contenido químico y adecuada velocidad de disolución in vitro, que garantiza una adecuada liberación del activo para llevar a cabo su efecto terapéutico. el parche de la presente invención comprende una matriz polimérica con quitosán y un poloxámero, así como un principio activo y una microaguja, y tiene aplicación directamente en la piel del paciente humano y cumple con las propiedades de compatibilidad en la formulación, estabilidad química, no es irritante, no sensibiliza la piel, no provoca la acumulación de materia sebácea, no es fototóxico, inodoro, incoloro, tiene además buena resistencia a la ruptura y es bioadhesivo.

Description

La presente invención está relacionada con fos principios y técnicas utilizadas en la industria Farmacéutica para el desarrollo y fabricación da nuevos sistemas para la administración da fármacos o principios activos por vía transdérrnica con liberación controlada de dichos fármacos ó principios activos para el tratamiento de diversas enfermedades, y más particularmente, está relacionada con un parche transdérmloo con quííosán y poioxámero
ANTECEDENTES Di LA INVENCION
La piel es el órgano del cuerpo i umano que presenta mayor tamaño, tanto en superficie como en peso; actúa como barrera protectora que aisla al organismo del medio que lo rodea, y como sistema de comunicación con el entorno. Consta de tres capas principales llamadas epidermis, dermis e hipodermis, asi como anexos cutáneos tales como pelos, uñas, glándulas sebáceas y sudoríparas. Las funciones convencionales de la piel relacionadas con la homeostasia son: Barrera de protección a los agentes físicos, químicos y biológicos y para el control de las pérdidas de agua, electrolitos, etc. Sensibilidad al Calor, frió, dolor, picor y presión. Regulación de la temperatura ya que proporciona aislamiento, y puede basarse en la variación del flujo sanguíneo y sudoración. Control hemodinámico que se realiza mediante cambios vasculares periféricos. Secreción y excreción, relacionada con la función glandular, crecimiento del pelo- y la epidermis y también relacionada con la pérdida percutánea de gases, solutos y liquides. Además en la piel se sintetiza la vitamina Ds tiene una función inmunoiógica que se traduce en vigilancia y respuesta a entidades químicas y biológicas ajenas al organismo. Hoy en día se conoce que la piel, además ele cumplir las funciones descritas anteriormente, participa activamente en ¡a síntesis, utilización y metabolismo de proteínas, l pidos y moléculas de señalización celular, además de ser parte integral de los sistemas: inmune, nervioso y endocrino,
Todas estas funciones, más allá de ía clásica imagen de la piel como una simple barrera mecánica y sensorial, han necho de la misma un objetlvQ claramente definido para la administración de fármacos con la intención de lograr un efecto tópico, local o sistémieo, de tai manera que muchos esfuerzos se han llevado a cabo para mejorar el desarrollo de sistemas de liberación transdérmicos, con ta finalidad de modificar la barrera de permeabilidad de manera local y temporal |1 2]; esto es, poner cualquier substancia sobre la piel, con el fin de obtener un efecto terapéutico local o sistémic
Todos los sistemas de este tipo, que se encuentran actualmente en el mercado, contienen principios activos con un coeficiente de difusión dependiente de la naturaleza del polímero y del tamaño molecular del principio activo, y donde la cinética de liberación debe ser de orde cero para obtener niveles constantes de substancia activa m plasma; otra de las características que deben cumplir estos compuestos, es que se requieren bajos niveles plasmáticos para lograr su efectividad terapéutica.
La piel cubre una superficie aproximada de 2m2 en promedio en un hombre adulto y está formada por tres capas principales de funciones y estructuras diferentes. Del exterior al interior del organismo, encontramos a la epidermis, l dermis y el tejido subcutáneo o hipodermis [1], El espesor de las capas varía con las distintas regiones anatómicas. La epidermis es más gruesa en las palmas y plantas y muy delgada en ios parpados, mientras que la dermis es más gruesa en la espalda |2|, Aunque !a principal función de ia piel es la de servir como barrera entre el medio externo y el interno, cumple además con múltiples funciones Controla ía perdida de fluidos valiosos, evita la penetración de sustancias extrañas, nocivas y radiaciones, actúa como cojín frente a golpes mecánicos, regula la pérdida de calor, transmite Sos 5 estímulos que le llegan y también es el reflejo de enfermedades sistémicas [3],La piel es un sistema heterogéneo constituido por dos tejidos, uno epitelial denominado epidermis y el otro conjuntivo que recibe el nombre de dermis. Por debajo de estos dos tejidos se encuentra la hipodermis, también llamada fascia superficial, donde predomina los adipodtos (Figura 1).
i La epidermis está constituida por dos capas: el Estrato Comeo (EC) o también llamada epidermis no viable con un espesor de 10 a 1G0pm, y la epidermis viable que tiene u espesor de 50 a 100pm formada por el estrato lúcido, estrato granuloso, estrato espinoso γ estrato germinativo. Dentro de toda ia gama de biomembranas de mamíferos, la composición y estructura del EC se considera única. Esta delgada i 5 membrana ft(M0Opm de espesor) está compuesta de células completamente queratínszadas, embebidas en una matriz lipidies ordenada y continua (Figura 2 1J.
La epidermis además contiene cuatro tipos de células [1 :2¡: 0 Queratinocitos: son el componente de ia epidermis, su función es producir queratina, una proteína filamentosa compleja que forma el EC, se encuentran presentes desde el estrato basa! a! granular, y al llegar al estrato comeo, se transforman en comeocitos, los queratinoostos desempeñan un papel importante en la función snmunoléglca de la piel,
5 feíanodtos: son células de tipo dendrftico, que se extiende por largas distancias dentro de la epidermis y está en contacto estrecho con los queratinocítos, son las células responsables de la pigmentación de la piei; se encuentran en la capa basal y producen gránulas llamados melanosomas que contienen melanina, esos granulos se transfieren desde los melanociios hasta los queratinocitos, y proporcionan protección al núcleo celular frente a radiaciones ultravioleta, las diferencias en el color de la pie! según la raza son explicadas por el número de melanosomas. Células de Langerhans: representan 3-5% de las células del estrato espinoso en donde se encuentran situadas entre los quera inoertos, son células inmunes con forma dendrftíca que participan en ía respuesta de barrera frente a alergias de contacto, su producción es estimulada po la langerina, una proteína de membrana con actividad de receptor, estas células participan en la respuesta inmune cutánea y migra desde ía piel hasta los ganglios linfáticos, poseen receptores de membrana para la inmunoajobulna Fe y el complemento C3. Células de Merkel: representan un tipo d células íntraepifeliafes de la piel, se encuentran sobre todo, en las proximidades del estrato basal, concentradas cerca de los folículos, son células mecanorreceptoras, ya que poseen unas mlcrovellosidades que responden a la distorsión mecánica, produciendo la liberación de neurotransmisores por parte de la célula.
Es en la epidermis viable, a nivel del estrato germinativo que nacen las células epidérmicas. Las células provienen de ía división celular migrando a través de la epidermis, en donde diferencian, luego migran del estrato espinoso, donde se vuelven alargadas, al estrato granulóse y posteriormente al estrato lucido. Es precisamente en esta capa de ía epidermis viable donde ocurre ía querat nizaclón y pérdida del núcleo.
La unión dermoepidérrrsica, es una estructura de alta complejidad molecular formada por los queratinocítos básales, la membrana basal epidérmica y la parte superior de las papilas dérmicas [8j. Representa la unión entre ia epidermis y la dermis. Está localizada en la zona de la membrana basal y se asemeja a un filtro s
semipermeable que permite que las células y los líquidos viajen entre la epidermis y la dermis. También sirve como un soporte estructural para la epidermis |2J.
Dermis: de un espesor que varia entre 0.2 » 0.3 cm, es un estrato grueso y conectivo, que está constituido por fibras proteicas: colágeno, eiastina y reticulina, Este tejido es rico en vasos, nervios y músculo liso, donde se ubican además, las porciones profundas de ios anexos cutáneos: complejos pilosefeáceos, uñas y glándulas sudoríparas. Generalmente se distingue una zona en contacto con la epidermis denominada cuerpo papilar, y otra más profunda llamada reticular, l cual está en contacto con la hipodermis. La papilar o dermis superior: es una sona superficial compuesta de tejido conectivo laxo, que contada con la membrana basal, cuyas fibra de colágeno y eiastina se disponen en forma perpendicular ai epitelio, determinando la formación de papilas que entran en contacto con parte basa! de la epidermis; dentro de esta zom logramos encontrar receptores d presión superficial o receptores táctiles denominados corpúsculos de eissner. La dermis reticular o profunda: constituida por tejido conectivo de fibras elásticas que se disponen en todas direcciones y se ordenan m forma compacta, mismas que le confieren resistencia y elasticidad, contiene la mayoría de los anexos de la piel.
Las células propias de la dermis son los fibroblastos y los masíocitos. Los primeros se encargan de la elaboración de ia fibrillas de procoíágeno y los segundos de la moduladón de respuestas celulares gracias a la liberación de su contenido de istamsna, heparina y otros mediadores. Hipodermis; también es llamada tejido adiposo subcutáneo, forma el límite anatómico de la piel con los tejidos suby centes. Está constituida por los adipocioa los cuales oducen y almacenan grasa y cuyo desarrollo varia según la zona anatómica, Las glándulas ecrinas y apocrinas, ios conductos, las unidades pilosebáceas y las uñas constituyen los anexos cutáneos también llamados laneras, que son modificaciones del epitelio eomifieado {figura 3) [4].
Los folículos pilosos están distribuidos por toda la superficie de la piel, excepto las palmas de fas manos, plantas de los pies, glande, labios mayores, menores y ombligo. Varía en cuanto a longitud y coloración en las diferentes regiones de la piel y dependerán de factores genéticos, raciales y endocrinos |4J. El folículo nace en la dermis, estando la rafe asentada allí, histológicamente las células son más parecidas a la epidermis £SJ, cada pelo tiene una rafe incluida en la piel, y un tallo libre que termina en el ápex; la raíz presenta una expansión ovoidea, el bulbo del pelo, que tiene una parte estrecha el oérvix del bulbo y una cavidad que se amolda sobre la papila del tejido conectivo, la raíz está rodeada por una invaginación llamada folículo del pelo y por una vaina de tejido conectivo llamada bolsa del pelo, consta de tres capas celulares concéntricas, la médula, que forma un eje central laxo; el oortex, formado por células comifJcadas alongadas que contienen meianina en cantidades variables y la cutícula, que consta de una sola capa de células claras aplanadas y co nificadas que se superponen como las tejas de un techo y se llaman escamas |4j.
Las glándulas sudoríparas ecrinas son apéndices de la epidermis, que tienen como función el mantenimiento de la temperatura normal del cuerpo, segregando agua sobre la superficie de la piel, y asi disipar el calor por evaporación Sj; estas glándulas tienen tres componentes principales [6, 8]: Los acrosiringios que se abren directamente sobre la superficie cutánea, t porción dérmica recta del condudo formado por células epiteliales cuboidales. La zona secretora localizada en el panículo superficial En la región de la espalda, esta zona se sitúa en la dermis profunda.
Las glándulas sudoríparas apocrínas: Poseen un conducto secretor que 5 desemboca en un folículo piloso j. Embriológicamente derivan del germen epitelial primario. Ocupan toda la superficie de la piel» luego la gran mayoría desaparece y quedan confinadas a la localización característica del adulto (axilas, región ano-genial, región periumbical, areolas, conducto auditivo externo, parpados, borde bermellón de ios labios). En la pubertad aumentan de tamaño por estimulo hormonal [7],
i©
Las uñas son placas de queratlna que recubren la parte distal de los dedos. La uña empieza por la raíz, implantada en un surco de la epidermis, continua con el cuerpo y termina por el borde libre; el borde oculto corresponde ai borde próxima! de la raíz, cubierto por un pliegue cutáneo, el valle posterior. La lúnula es la porción próxima! y 15 blanquecina del cuerpo, es bien visible en el pulgar y va desapareciendo, cubierta por la dermis en los ltimos dedos mediales [4],
La matriz de la uña es una porción de la dermis sobre la que se asienta la raíz y la lúnula, El lecho o lectulus de la uña es una zona epidérmica, desprovista del EC,0 sobre ella se asienta el cuerpo de la uña y presenta crestas o surcos; el lecho le da adherencia y permite su deslizamiento. Crece 0.5 mm por semana, esta ricamente vasculanxaolo, por lo cual presenta un color |4], tas glándulas sebáceas, producen una sustancia llamada sebo, que está5 formada por grasa, células y ácidos, y cuya misión es engrasar la piel y el cabello como mecanismo de protección |SJS está formada po adipocitos, estas células son semejantes a las de ios estratos de la epidermis pero posteriormente se llenan de Ifpidos y pierden el núcleo [8], Las glándulas sebáceas se encuentran en toda la superficie cutánea, excepto en palmas y plañías de los pies y son escasas en dorso de manos y pies. La mayor concentración glandular se encuentra en zonas como cara, frente, cuero cabelludo, linea media del dorso, cara interior del tórax, donde pueden alcanzar 900 por cm2 [4],
Mucno se ha debatido sobre las vías de penetración de los fármacos a través de la piel {absorción nercutánea), pero las evidencias sugieren que bajo condiciones normales, la vía predominante es a través de los espacios intercelulares, es decir, la via intercelular. Scheuplein y Blank [9], señalaron que la rutas pera el transporte de fármacos, desde la superficie de la piel iiasta la red vascuíar son: difusión a través de lipidos intercelulares (vía intercelular); difusión transcefuiar o intracelufar a través de los queratinocitos y; difusión a través de los anexos cutáneos, es decir a través de folículos pilosos y glándulas sudoriparas (vía transpendicuiar) (Figura 4).
* Vía transceluiar; el camino que siguen las sustancias exógenas a través de la célul im.
* Vía intercelular: el paso del principio activo puede ocurrir a través de los canales lipidióos que hay entre ios queratinocitos; esta es la ruta principal de paso de fármacos lipofílicos a las capas más profundas de ia epidermis.
» Vía transpendicufar: esta vía de acceso a través de tos anexos cutáneos (glándulas sudoríparas y sistema pilosebáceo), representa una escasa contribución en ia penetración transdérmica, ya que estos solo representan el 1% del área total de la piel; de aquí que aun cuando el ingreso por esta ruta sea más rápido, su contribución en la absorción de fármacos sea poco considerable. s
La mayoría de formulaciones existentes actualmente son de tipo ora! o se han diseñado para liberación bucats tos Inconvenientes que presenta esta vía son el e ecto metabóííco de primer paso, irritabilidad gastrointestinal, no pueden administrarse en pacientes Inconscientes, absorción irregular, el pH estomacal puede afectar, así cerno la presencia de alimentos, destrucción ercamática, entre otras. Con la finalidad de evitar estos inconvenientes se han desarrollado una diversidad de sistemas terapéuticos transdérmicos {STT) ó parches tfss sdérmicos (PT) ó películas blooompatibles, que son la forma de presentación conocida desde hace poco más de 20 años para el tratamiento de enfermedades sistémicas. Los sistemas terapéuticos transdérrnioos {STT}, se diseñan para permitir el paso de moléculas farmacológicas a través de la piel intacta de manera controlada (S¡. Con loe STT, se abren las puertas a un gran desafio: vencer los obstáculos que impone la piel, ue se comporta como una membrana selectiva permeable. Estos sistemas constituyen una alternativa a las vías tradicionales (oral, parenteral, subcutánea, intramuscular) de administración de principios activos y medicamentos [11 , 12J,
Los medicamentos aplicados sobre la piel, permiten al fármaco difundir desde el estrato córneo hasta la hipodermis a ingresar ai torrente sanguíneo produciendo un efecto sistémio En un sentido amplio la liberación transdérmica incluye todos los medicamentos administrados de forma tópica cuyo objetivo es ingresar a la circulación sistémíca. La colocación de pomadas, lociones o cremas sobre la piel intacta o sin masaje, obtiene grandes variaciones en la magnitud y duración del efecto farmacológico, así como niveles sanguíneos muy variables debido a las diferencias en la permeabilidad intrínseca de la piel y sus condicionas y la naturaleza del vehículo. Una da las primeras modalidades de terapia íransdérmica fue el uso del ungüento como vehículo, ©i oual ha sido remplazad® por dispositivos sofisticados que permiten controlar la dosificación,
Se ha planteado que el éxito de todo sistema terapéutico transdérmico depende da la capacidad de la sustancia de difundirse a través de la piel en cantidades suficientes para lograr el efecto terapéutico des ado.
Los parches transdérmicos forman parte de los denominados sistemas de liberación controlada, que permiten el control pedológico y ia liberación constante, sostenida y controlada de! fármaco durante un periodo determinado de tiempo.
Algunas principales ventajas de este ti o de sistemas son [13,141
La piel es el órgano de más fácil acceso del cuerpo humano
liberación gradual y flujo controlado en el tiempo con máxima ai:
Ingreso de una cantidad constante de principio activo con niveles sanguíneos uniformes, constantes y sostenidos.
La administración de activos a través de la piel elimina el efecto del primer paso
Útil para sustancias de semivida de eliminación corta.
Permite disminuir la frecuencia de administración y la dosis de principio activo. El material impenineable y oclusivo aumenta la sudoraesón y evita la evaporación y la oxidación de los activos más delicados.
Uso sencillo, indoloro, buena aceptación, optimiza ia adherencia al tratamiento. Eliminación de restricciones en cuanto a dieta con el uso oral. Algunas principales desventajas o limitantes para el diseño y uso este Upo de sistemas sors [13,14J:
* Fármacos con tamaño molecular mayor a 500 Daltons no se pueden administrar » Fármacos a altas concentraciones pueden causar irritación
El parche transdérmico comercial es un sistema uni o multi-laminar que tiene como finalidad liberar el principio activo en la piel, donde puede ejercer un efecto local y/o pasar a los capilares adyacentes, hasta llegar a la circulación general, logrando asi un efecto sistémico durante un periodo de tiempo predeterminado [18J. Como se ilustra en la figura 5, los parches transdérmicos básicamente comprenden: una capa protectora externa impermeable, un depósito o reservorio con el principio activo ó fármaco y ios excipientes que pueden favorecer la absorción del principio activo, (gol, suspensión, film), ó bien un sistema matricial que contiene al principio activo ó fármaco y los excipientes y a su vez controla su liberación: en caso de ser reservorio, pueden además incluir un sistema consolador de la liberación que a veces es una membrana o barrera de difusión, una capa adhesiva para la fijación del dispositivo a la piel, y una capa ó película interna protectora del sistema que se retira para colocar el paren© en la piel.
Se reconocen varios sistemas de diseño: Sistemas matriciales: están constituidos por un disco polmérico hidrofílico o hídrofóbico de grosor y área definidos, en el cual esta uniformemente dispersado el fármaco. El entramado del polímero controla la liberación de acuerdo a los excipientes involucrados en la formulación {Figura 6} [1,14]. Sistemas de reservorio o sistema controlado de permeación con membrana: al fármaco está contenido e un reservorio v se libera a través de una membrana poíimérica porosa de permeabilidad selectiva que crea un sistema de liberación controlada (figura ?}. ta capa de polímero asegura un buen contacto del parche con la piel [1 ].
Sistema de difusión controlada vía matriz: los principios activos están dispersos 5 en la matris de polímero y después situados bajo un disco de material Impermeable y oclusivo. La liberación de los principios activos es regulada por ia matriz polimérica (Figura 8).
Sistema de difusión controlada mediante micro reservónos; la droga está 10 suspendida en una solución soíu&Se en agua, la cual es homogenizada en yn polímero üpofílico que forma microesferas. Eí mismo se aplica bajo una lámina oclusiva e impermeable. La liberación de los principios activos está controlada por los compartimentos dei fluido y el polimero (Figura 9). i§ Un parche transdérmíco se define además, medíante la cantidad de principio activo PA íiberado por cm2 durante 24 horas. Este parámetro permite comparar diferentes parches. Todos los STT comercializados hasta ahora proporcionan mayor dosis a medida que aumenta la superficie del parche. 0 Los sistemas de liberación íransdérmícos poseen dos dificultades importantes:
Primero, ia cantidad de fármaco que llegará a circulación sisfémíca, dependerá del grado de permeabilidad de la piel en eí sitio de aplicación del sistema, por lo que es importante que el fabricante especifique en que zonas del euerpo puede ser utilizado. Segundo, si estos sistemas se rompen al ser aplicados, se liberaran grandes cantidades S del fármaco pudiendo provocarse daños si el fármaco incluido es muy potente o irritante. Por esto también se hace necesario conocer tos mecanismos de absorción pereutánea y aquellos métodos que se pueden utilizar para cuantlcar esos fármacos que penetran a través de la piel Ei paso a través de ella, es un proceso complejo, por lo que las sustancias capaces de atravesarla (principios activos y excipientes) requieren s cumplir una serie de características: Bajo peso molecular {< de 500 Dattons); no ser iónicas; tener solubilidad en üpídos y agua; tener un coeficiente de partición adecuado, tener resistencia de la epidermis; tener elevada potencia farmacológica {dosis < a 50 mg/dia), carecer de propiedades irritantes para la piel, ser estable a temperatura ambiente.
Como se ha demostrado desde las primeras investigaciones, sabemos que la mayoría de las moléculas se absorben a través de la piel por difusión pasiva. La velocidad de absorción a travé del tegumento no es constante desde el inicio puesto que siempre se observa un periodo de latenoia. El periodo de latericia representa el !5 tiempo necesario para la penetración de la sustancia al interior de las estructuras corneas y para el establecimiento de un gradiente de difusión.
Tanto el peso como tamaño molecular» y el punto de fusión está directamente relacionados con el paso de fármacos a través de la piel En general cuanto menor son 0 estos valores, más fácil es el paso del fármaco a través de la piel. El coeficiente de reparto Juega un papel muy importante, fármacos con un coeficiente de reparto n~ octanol/agua inferior a 0.1 no serian candidatos a ser administrados por via transdérmica, en cambio, aquellos cuy© coeficiente de reparto n~octano/agua este comprendido entre 10 y 100 serían Idóneos 3J. El pfía condicionara, en función del pH de la formulación, la fracción no ionizada presenta de fármaco ue, a priori, es la forma que más posibilidades tiene le penetrar a través de la piel |3|. Los parches fransdérmicos además d poderse clasificar en función da cómo están estructurados, también pueden de tipo activos ó pasivos esta condición va a depender dé todas las características fisicoquímicas mencionada: grado de ionización, pH, coeficiente de reparto, peso y tamaño molecular, entre otras, sus propiedades se explicar» a continuación:
Parches pasivos; el transporte pasivo de medicamentos a través de la piel se efectúa mediante una difusión por los tortuosos espacios intercelulares y en función de un gradiente de concentración. Los fármacos penetran por difusión pasiva dependiendo de la interacción entre el fármaco, la piel y Sos excipientes, ta piel tiene una función de barrera representada esiructuralmente por la dinámica de la capa córnea; las propiedades fisicoquímicas del fármaco (PA + excipientes); la estructura y composición del estrato comeo son los principales parámetros capaces de modificar la difusión y la penetración. El paso Imitante de la absorción perculánea es la transferencia del principio activo desde la superficie cutánea a través del estrato córneo. Este proceso ocurre bajo la influencia de un gradiente de concentración y su consecuente difusión por todas las capas de la piel hasta llegar a la microoirculaeión. La penetración molecular a través de las diferentes regiones de la piel está limitada por la resistencia difusional que ofrecen estas capas y la oposición que ofrece ía microvasculatura a la liberación sistémica del PA. ta difusión puede acelerarse empleando profármacos bioconvertlbles o regando agentes promotores de la permeación (APP). Las investigaciones en el área las formulaciones para STT's pasivos involucran la inclusión de sistemas químicos que aumentan la penetración transcutánea de las drogas y la estabilidad del sistema; m estos sistemas se integran las propiedades de todos los componentes: la droga o principio activo, el adhesivo y ios excipientes, para conformar un sistema único, estéticamente aceptable y estable farmacológicamente durante todo el periodo de aplicación [13,141, po lo que constituyan aspectos innovadores y patentantes tal y como se constata en los siguientes ejemplos de patentes d diversos STT's qye se presentan co o ejemplos:
United States Paimt 6165498 Tr ad&rmal preparathn oontainmg a iomtséi metabolMe wít antíNstammíc activity. Se refiere a un parche transd rmioo que contiene un mefaboíit© activo de loratadine con una matriz del polímero pollacrílato probando una tasa de flujo transdérmsco farmacéuticamente útil.
United States Patent 8231 S06, T nsdermal esirogen d ic and delíVery. Se refiere a un Sistema para la ¡iteración de estrógeno para administración fransdérmico, donde define el peso de la matriz polimérica, la concentración de estradiol y el flujo alcanzado que proporciona una dosis de 0,01 mg cnri2/día en base al área superficial activa, Untfed States Patent 547452?, Po$itm displacemeni amdermaí s sí m. Se refiere a un microprocesador para la medicación controlada a través de un parche con múltiplos reservónos y que m basa en la activación del polímero dispuesto en cada reservón© mediante calor. Unsíed States Patent 6230896. Transderrnai n oti d&í /ery sysfem. Se refiere a un parche para administrar nicotina que comprende un polímero adhesivo de acnlato, un estabilizador y urs film de poliéster. Ursitsd States Patent 4931279. Sustaimú reléase fotrnuíat n contaínmg an ion- exchange res/a Describe una dosis de hydrogeí poiimérico de liberación controlada que incluye una resina de intercambio iónico, un polímero hidrofóbico y el agente medicinal
United States Patent §652511. T mdermai deíivery patch. Describe una composición adecuada para usarse en parches de liberación transdérmica pñ administrar un compuesto con actividad biológica que comprende un compuesto fosfato de tocoferol y un polímero que ¡o porta.
Parches activos: Son numerosos los principios activos que no poseen la capacidad intrínseca de atravesar la píe! de manera eficiente, por lo que ha sido necesaria la búsqueda de vías para modificar esta barrera. Las innovaciones en el área de estos sistemas incluyen la incorporación de métodos físicos (corriente eléctrica, calor, radiofrecuencia, campos magnéticos, ultrasonido, micro-agujas, etc.). para incrementar el flujo de fármacos a través d la piel. La mayoría de estos métodos se basa en la aplicación de corrientes y/o campos eléctricos para facilitar el paso de macromolécuías biológicamente activas (ADN, proteínas y péptidos), a través de la piel. Con estas nuevas tecnologías se amplía ¡a lista de principios activos adaptables a la administración fransdérmica y se reducen las limitaciones relacionadas con peso y tamaño molecular, dosis, pH, etc.
Por otra parte, las etapas que se producen en la liberación de un fármaco contenido en una formulación aplicada sobre la piel, y su transporte hasta la circulación sistémica son las siguientes f 15].
1. Disolución del fármaco y liberación del principio activo
2. Reparto del fármaco en el estrato corneo 3. Difusión a través del estrato corneo, principalmente por vía intercelular,
4. Reparto del fármaco entre el estrato comeo y la epidermis viva,
5. Difusión, a través de la epidermis, hasta la dermis
6. Paso a la red capilar focal, a través del endoteíio los vasos sanguíneos y posteriormente paso a la circulación.
De aquí que el fármaco ideal debe tener m una primera fase, suficiente fipoficidad para distribuirse en el estrato córneo, pero también debe tener cierta hídrofia para poder acceder a la circulación sistémica,
Para mucnos fármacos, con la excepción de aquellos que poseen un elevado coeficiente de reparto {Log O/A > 5), el paso limitante para su absorción es su tránsito a lo largo del estrato córneo, sin embargo, desd el punto de vista de ia liberación del fármaco, es mejor que el control de la velocidad de liberación del principio activo resida en la liberación de este desde ia formulación, con objeto de obtener velocidades de absorción uniformes y reducir asi las variaciones intenndividuaíes,
Una de las características más importantes del estrato córneo es Ea naturaleza compleja de sus íípidos, a diferencia de lo que ocurre en la mayoría de las membranas biológicas, aquí no hay fosfolípidos; los fármacos pasan a través dei estrato córneo, principalmente por ía vía intercelular; algunas moléculas lipofflicas pueden penetrar en principio a través de tos folículos pilosos, porque ios poros de éstos contienen sebo; sin embargo, por ocupar un área menor al 1% de ia superficie total de la piel, su contribución a la penetración de los principios activos a través de ia piel es escasa; no obstante, su contribución es má importante cuando se busca la acción tópica del fármaco. La penetración de fármacos a través de las glándulas ecrinas, puede ser útil para la aplicación de fármacos hidrófilos, pero al Igual que en el caso anterior su contribución es pequeña; sin embargo, no deberla descartarse esta vía de penetración (via transpendicuiar) cuando se administran fármacos por iontoforesis [1Sj.
La absorción percutánea está relacionada con ta transferencia da principio activo desde la superficie de ta piel a través del estrato córneo, y ocurre bajo la influencia d un gradiente de concentración v su consecuente difusión por todas las capas de la piel hasta llegar a la microcirculación |14J. La difusión de ia sustancia activa está limitada, además, por la oposición que ofrece la msorevas itatura a la liberación sistémica del principio activo. Existen otros factores qm controlan la penetración © velocidad de permeación, entre ellos está la densidad del medio de difusión, que es inversamente proporcional al cceficíente de distribución (16]. Tres variables principales explican la velocidad de absorción en ios medicamentos por via tópica transdém lca del mismo fármaco en diferentes vehículos
a) Concentración dei fármaco en el vehículo: ia velocidad de difusión es proporcional a dicha concentración. La relación es lineal a concentraciones bajas del fármaco y solo cuando este ea soiuble en el vehículo.
b) Coeficiente de partición del fármaco entre el estrato córneo y el vehículo: es una medida de la capacidad del fármaco para escapar del vehículo y se define como la relación entre ia solubilidad del medicamento en el estrato córneo y en el vehículo, Teniendo presente que el estrato come© es lipofilioo, los fármacos Iposoíubles tendrán facilidad para atravesarlo. c) Coeficiente le difusión del fármaco a el estrato córneo es la magnitud con que la piel se opone al paso del fármaco. Depende de dos factores: a) ei tamaño molecular: las moléculas de tamaño grande tienen coeficiente d difusión pequeño y b) la capacidad de difusión de ia capa de la piel; como puede observarse en la Tabla 1, el menor coeficiente de difusión corresponde al estrato corneo, que corno ya se ha comentado es el que se opone con mayor intensidad al paso de los fármacos, y, sin embargo, casi ia totalidad dei fármaco que atraviesa la piel lo hace a través del estrato córneo (99% del volumen de difusión total).
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Para la determinación del flujo d soluto en el estado de equilibrio y del coeficiente de permeabilidad, se utiliza ia formu il!a; integrada de ia primera ley d© Fick: J» ~P dC/dx
Donde J es ei flujo, D es el coeficiente de difusión y dC/dx es ei gradiente de concentración durante una distancia x.
La primera ley de Fick de difusión se puede utilizar para describir la penetració cutánea de fármacos, sin embargo, el gradiente de concentración a través del tejido de la piel no puede medirse fácilmente, pero ee puede aproximar por el product© del coeficiente de permeabilidad {Ps} y ia diferencia de concentración a través de ia piel (Cs) |13|. Ei astado de equilibrio de flujo transdérmico, Js, a través de barrera de la piel viene dado como: Donde Pss el coeficiente de permeabilidad, se define por: Ps ~ .D/h Donde K es el coeficiente de partición y h es el espesor de ia piel. La cantidad acumulada de fármaco a través de la piel (Qt) queda dado por; Qt ¾ .D.CS/ í h28D)
Donde Cs es ia concentración del reserven"© saturado cuando las condiciones "sinf se mantienen en la solución receptora, La diferenciación de ia ecuación anterior con respecto al tiempo nos lleva a la ecuación obtenida anteriormente que describe el flujo estacionario íransdérmico (Js - PsCs).
Cuando se extrapola ia linea del estado estacionario al eje del tiempo, el valor de tiempo de latericia, ti se obtiene por el intercepto a Q∞0 18], ti∞h2/6D
El intercepto ti, es una medida del tiempo que te toma ai fármaco alcanzar un gradiente de concentración constante a través de la piel. El tiempo de latencia comúnmente se utiliza para el análisis de datos de permeación de experimentos ¡n vitra con ia técnica de dosis infinita, donde ia piel separa un reservorio de dosis infinita dei fármaco en el lado donador y las condiciones sink en el receptor.
Otro facto que interviene en el paso del fármaco a través de la piel es la región anatómica que sea tratada ya que el grosor de estrato córneo es variable en función de ia región anatómica, siendo este mayor en las zonas del cuerpo expuestas a mayor roce, como las palmas de las manos y las plantas de ios pies; estos factores explican las diferencíae regionales en cuanto la absorción de los fármacos 17,19], las ¾>nas de alta absorción son ias ingles, axilas y cara; zonas de baja absorción son ios codos, rodillas, palmas de las manos y plantas de tos pies [17], la variabilidad es manifiesta por ejemplo a! comparar la absorción en eí antebrazo qu es del 1%, en la frente del 7% y en el escroto del 37%.
En ia tabla 2 e muestra la capacidad de penetración transdérmica de diferentes
Tabla 2. Capacidad da penetración tran&dérmica 1¾ i
Grado de penetración j Carácter fet ic s
Pobre i Polímeros d @ alto peso oieeuiar y macromoléeulas 1
(proteínas © $ íolisacáridos)
Pobre Electrolitos se slubles en agua (s odio, cloro, etc.)
Pobre Sustancias se >íubfes en agua (g iucosa, orea) i
Buena Sustancias lip o e hidrosoíubilídí ¾d intermedia " j
Excelente Sustancias lip ©solubles, no pok ares, d bajo peso molecular ~j
La presente Invención ofrece una alternativa m^ l a administración de fármacos por la vía transdérmica, la cual presenta ventajas como: liberación controlada, evitar eí efecto metabólico de primer paso hepático, duración de acción prolongada, aumento del intervalo de actividad, comodidad de administración, de gran interés en aquellos fármacos con una corta semivida de eliminación, posibilidad de retiro rápido de! sistema de liberación transdérmico {parche transdérmico), asi como la eliminación de la variabilidad asociada a la vía oral,
Con eí fin de lograr efectos locales y/o ssstémícos, y que tengan una mejor aceptación por parta de los usuarios en comparación con las formas farmacéuticas ya existentes, la presente invención se ofrece como una alternativa novedosa para la administración de diversos fármacos a través de la pieí utilizando un modulador de ia liberación, además de que se pueden incorporar promotores de la penetración tanto físicos como químicos para favorecer el paso de fármacos nacía la piel y/o a través de la piel, para aprovechar las ventajas quo esta vía presenta. Partiendo de lo anterior, diseñamos ©i sistema que consiste en parches transdérmloos con pravastatina sódica como principio activo, y llevamos a cabo una caracterización fisicoquímica y perfiles de liberación con el fin de proponerse como un Sistema Terapéutico Transdérrmco (STT) factible para su evaluación, que garantice una adecuada liberación de! activo para llevar a cabo su efecto terapéutico en el tratamiento, m este caso de las dislipídemias,
Las dislipídemias sen enfermedades asíntomátícas, detectadas por concentraciones sanguíneas anormales de cotesterol total, triglicéridos y/o colesterol HDL Son un factor causal de las enfermedades cardiovasculares cuya importancia ha sido demostrada en diversos grupos étnicos. En México, estas enfermedades son unas de las más prevaientes en los adultos, y menos de la mitad de ellos saben que la padecen [20 j.
Los cambios en los estilos de vida y la alimentación han incrementado la prevalencia de factores de riesgo de mortalidad cardiovascular de una forma sin precedente a nivel global, al grado de que la Organización de las Naciones Unidas (OHU) ha configurado una estrategia para la prevención de enfermedades crónicas con participación de la Organización Mundial de la Salud (O S) y la Organización de las dacione Unidas para la agricultura y la Alimentación ( AO) en ia cual se identifican los principales determinantes y áreas de acción. Si bien, las enfermedades crónicas asociadas con ia dieta y ios estilos de vida, como la obesidad y las dislipídemias, tienen un componente genético, se ha observado incrementos en sus prevalencias tan importantes y en tan poco tiempo, que la influencia del medio ambiente como principal determinante resulta innegable 20|. Las dlslipídemias o perlipidemias son trastornos en ios lípidos en ia sangre caracterizados por un aumento de ios niveles de colesteroí o hipercoiesferoiemía e incrementos de las concentraciones de trigjicéridos o ipertriglicerídamías. Son entidades frecuentes en la práctica médica, que acompañan a diversas alteraciones como la diabetes mefiitus tipo 2, ia gota, el alcoholismo, la insuficiencia renal crónica, el rtípots oidismo, el síndrome metabólico y ei empleo de algunos fármacos [21].
Las dlslipídemias por su elevada prevalencia, aumentan el riesgo de morbilidad y muerte en diversas enfermedades y el carácter tratable de sus afecciones se convierten en un problema de salud en el mundo y en nuestro país por los graves darlos que provoca en los pacientes afectados [22J.
La clásica clasificación de Fredrickson divide a las hipertipidemías en seis grupos según los patrones de aumento de íípidos y de íipoproteinas; 1, lia, Ufo, III, IV( V y Vi (Tabla 3).
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Una clasificación más práctica distribuye a las disíipídemias en dos grupos, primarias y secundarias |29|. Las disíipídemias primarlas responden a mutaciones genéticas (cambios en la secuencia de las bases nitrogenadas del AÜH) y se sospechan cuando se producen signa de dislipidemias en niños, en enfermedades ateroescleroticas prematuras (en menores de 60 años) ¥ con niveles de coíesteroi en sangre por encima de 8.2mmol/L |18],
Las dislipidemias secundarias constituyen la mayoría de los casos de dislipidemias en adultos,
A continuación se mencionan algunos de los principales factores que desencadenan este padecimiento {Tabla 4} [23J:
1) Defectos genéticos: Las principales dislipidemias de causa genética son la Hipercotesterolemia Familiar, la Dislipídemia Familiar Combinada, la Hlpercolesteroiemia Polígénica, la Disbetalipoproteinamia, las Hlpertrigliceridernsas Familiares y el déficit de HOL, Su prevaiencia a nivel po laclonal es alrededor del 4 , lo que sube a 30-40% en población portadora de cardiopatia coronaria.
2) Patologías causantes de dislipidemias: Las principales son la obesidad, la Diabetes Meliítus, el hipotiroídisma, la oolestasia, la Insuficiencia renal y el síndrome nefrótico,
3) Factores ambientales: Los principales son cambios cualitativos y cuantitativos de la dieta y algunos fármacos.
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Como se expresó antas, la hiperco!estero!emia es el aumento da colesterol en ieníemem nenio de las LDi en circulación. El incremento de e rticulas ei sangre fa' > el depósito de placas de ateromas en el m ' ¡s y ex sica gran del riesgo cardiovascular (CV) que presenten estos pacientas [21J.
El aumento de los trigiloéridos {TG)S unido a bajos valores de colesterol de HDi, es la dsslipidamia más frecuente en la práctica médica. La riipartiigiiceridemia se produce por un aumento en la formación hepática de las VLOL, sobre todo por exceso de grasa visceral o un déficit de eliminación de estas (21].
La detección de una dislipidemia de origen genético Implica la necesidad de efectuar una pesquisa de trastorno lipfdioo en otros miembros de la familia. Por otra parte, las díslipidemias secundarias o adquiridas obedecen a influencias dependientes de uno o varios de ios siguientes factores que han sido agrupados, en inglés, como las 4 D |20|: Alimentación (Pie!), Drogas (Drugs), Trasiomo meiabollcos {Dlsorders of meíabolism), Enfermedades (Diseases).
Las dlslipidemias, se diagnostican con la determinación de la colesterolemia, frlglsceridemia o ambas, además de las lipoproteinas séricas, como las lipoproteinas de alta densidad o HDL, y de baja densidad o LOL, además para ©valuar el riesgo de la alteración le los lipidos, es necesario evacuar conjuntamente la presencia o ausencia da otros factores de riesgo cardiovascular (CV) que pueda presentar el pacíante [21 ,24],
Las dislipidemias se tratan en primera instancia con cambios en los e tilos de vida. La dieta equilibrada sana comprende alrededor de un 50%-80% de carbohidratos, sobre todo complejos, menos del 30% de grasas y un 15% de proteínas. Las grasas Ingeridas deben ser insaturadas en forma de aceites vegetales. Los pacientes con exceso de peso corporal se animan a bajar de peso con dietas hipo-calóricas y los sujetos hipertensos necesitan reducir e! consumo de sodio (sal de mesa). También debe limitarse la cantidad de visceras consumidas, sobre todo el seso (cerebro) y el hígado, que son ricas en colesteroí. La leche y sus derivados se deben consumir sobre todo desnatados [21 j.
Otro cambio importante en estos pacientes es el incremento de la actividad física que aumenta el gasto de energía y, por lo tanto, reduce el peso corporal; por otro lado incrementa los niveles de HDL en sangra, lo que disminuye las probabilidades da padecer enfermedades cardiacas [21].
En el tratamiento de las dislipidemias es útil conocer las distintas clasificaciones qye a lo largo de muchos años an demostrado su utilidad. Sin embargo, para el médico práctico es operativo considerar el fenotipo de la dislipidemia expresada por el paciente. En otras palabras, precisar si el trastorno consiste en un aumento de colesteroí, de los triglieérldos o de ambos. Una vez que se decide iniciar el tratamiento, es necesario considerar que las pautas nutricionates y los cambios de hábito constituyen el eslabón inicial y esencial en la terapia. Dichas modificaciones deben mantenerse en forma permanente, en tanto 2?
dure el tratamiento. Asimismo, en cada consulta debe insistirse con los consejos y verificación de adherencia [24],
Es necesario remarcar que la sección dieta representa para la mayoría de los pacientes yna prohibición de disfrutar de situaciones placenteras. Por ellos son pocos los individuos ue logran beneficios claros y duradero® con esta modificaciones |24J.
La dieta puede descender hasta un 15% aproximadamente ios valores lipidióos y es de particular utilidad en las hspertrigiicerstíemias. Este descenso no es despreciable y puede constituir por si solo el tratamiento, o bien ser un complemento de Jerarquía a la acción de fármacos {24\.
Con respecto ai tratamiento farmacológico se sigue el criterio q e se muestra en la tabla 5 í24:
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De necesitar fármacos, los de elección son las estatinas,
observar en la tabla anterior, entre este grupo se encuentra la pravi jstatina de amplio uso para &l control de la hipercotest roíernia y en la prevención de enfermedades cardiovasculares [25|. La pravastatina es un metabolito fúngico, ais! de cultivos de Nocafdiaautotro fca. Suele utilizarse como sal sódica. Es un fino vo cristalino, de color blanco, inodoro, soluble en metano! y agua, ligeramente soluble en isopropanol, y prácticamente insoluole en acetona, acetonítriio, cloroformo y éter [25],
Esta familia de fármacos se caracteriza por su mecanismo de acción, el cual es la inhibición competitiva reversible de la enzima hidroxímetiíglutarií coeniíma A reductasa ( UB CoÁreductasa), que cataliza la conversión de HPG a mevalonato [241.
Dado que las células y en especial el hepaíoolto, necesitan del colesterol, y ©I mismo se ve disminuido, se activara un original mecanismo para obtenerlo, a través de la expresión de receptores de membrana, que captaran partículas plasmáticas de ΆροΒ- LDL Este mecanismo altamente selectivo y eficaz, permite internalizar LDL en el hapatocito, que acumulara ai mismo en forma esterificada, o bien lo utilizara y reciclara por vía biliar [24]. Cuando en el interior celular hay una cantidad suficiente de colesterol, este mecanismo de receptores se Inhibe, pudiendo reactivarse ulteriormente en funció de las necesidades [24J.
Estos fármacos han sido diseñados para actuar esencialmente en el hígado, donde se produce la síntesis de las dos terceras partes del colesterol. El bloqueo de síntesis de colesterol en otros órganos aporta pocos beneficios y muchos problemas eventuales (24].
Las esfatinas han mostrado una potentísima capacidad de reducir los niveles de colesterol y también el de reducir eventos en forma linear a la reducción de dichos niveles [261, Sin embargo, y sin desconocer la acción hipoiípemiante de estos fármacos, las estatinas han agregado un nuevo concepto, el cual no ha estado exento de polémica. Ello consistió en Incorporar a estos medicamentos una acepción venida desde la genética el plsiotropismo o expresió fenotípica múltipla. En relación con las estatinas, este efecto fue definido como: la capacidad de actuar sobre oíros procesos relacionados con la ateroescterosis, más allá de los lipídos y lípoproteínas". En tal sentido, esto representa un conjunto de acciones que confieren a esta familia de fármacos un verdadero efecto antiinfJamatoria para la pared arterial, que les confiere la capacidad de modfsear el proceso de formación de placas, asi como estabilizar las mismas. En otras palabras, a través de sus acciones, devuelven al endotelio el funcionalismo perdido £24,26].
Ei mecanismo de acción de las estatinas implica la inhibición de la HMG» CoÁreductasa a nivel hepático que explic el efecto hipolipem santa. Además, interfiere con la feníiacion de isoprenoides, lo que podría explicar ia via por la cual se favorece la expresión de óxido nítrico en la célula endotelial {27J.
£1 tratamiento a corto plazo con estatinas ha mostrado mejorar la dísfunción endotelial y el incremento de la perfusión miocárdsca [27]. ta pravastatína se absorbe rápidamente, con niveles plasmáticos máximos alcanzados iras 1 a 1.5 horas después de su administración vía oral. Aunqu ia presencia de alimentos en e! tracto gastrointestinal reduce la biodisponibifidad sístémica, el efecto hipolipemiante del fármaco es similar tanto si se administra con la ingesta o sin ella [28]. La pravastatína experimenta un importante efecto de primer paso hepático, que es su principal lugar de acción y órgano fundamental en la bíosíntssis de cofesteroi y aciaramiento de c-LDL. Los estudios tn vitr han demostrado que la pravastatína es transportada ai interior de tos hepatoeiíos, con una captación por otra® células sustancialmente inferior [28J.
Las concentraciones plasmáticas de pravastata son directamente 5 proporcionales a la dosis administrada, no habiéndose demostrado acumulación dei fármaco. Aproximadamente 50% del fármaco circulante, está unido a proteínas plasmáticas. La vida media da eliminación plasmática {vía oral), es de 1.S a 2 horas. Aproximadamente, el 20% de la dosis oral radiomaroada se excreta en orina y 70% en heces |2S|.
El tratamiento inicial es de 10»20mg ai día. En caso de ser necesario se puede incrementar la dosis progresivamente hasta una dosis máxima diaria de 40mg en una sola toma. Los ajustes de la dosis en función de las necesidades del paciente sa deben realizar cada 4 semanas.
Se recomienda tomar este medicamento en una única dosis diaria Junto con la cena o al acostarse, esto, a que el coiesterol se sintetiza mayoritanamonte por la noche, siendo asi más efectivo el tratamiento [291- 0 Algunas reacciones adversas de las eslatinas son: Problemas gastrointestinales,
Cefaleas, Neuropatías, Hepatotoxicidad, sopatías.
La presente invención proporciona una forma da dosificación novedosa al incorporar un poloxámero (PF-127) dentro de la formulación como un agente moduladorS do la liberación del principio activo. Son opcionales la incorporación de promotores químicos y/o de microagujas. Como uede verse cíe ío anterior, en el estado de la técnica existen diversos parches transdérmicos y sistemas de liberación, sin embargo la propuesta de la presente invención resulta novedosa al incorporar un poloxámer© (PF-1 ?) dentro de la formulación corno un agente modulador de ia liberación del principio activo ya que ninguna de las patentes enlistadas abajo lo incluyen como parte de sus formulaciones protegidas. También es importante resaltar el uso de promotoras químicos y mlcroagyjas en combinación y sotos. OBJETOS DE LA INVENCIÓN
Teniendo en cuenta ios defectos de la técnica anterior, es un objeto de ta presente invención el proveer un. parche tfansdérmico con excelentes características fisicoquímicas (resistencia a la ruptura, bioadhesión, bioadhesión-poshu eciacíón, espesor y contenido uímico).
Un objeto más de la presente invención es proveer un parche transdérmico factible para su evaluación biofarmacéu ica, que garantice una adecuada liberación del activo para llevar a cabo su efecto terapéutico. Sigue siendo un objeto más de Sa presente invención proveer un parche transdérmico que tiene aplicación directamente en la piel del paciente humano, pero también puede util&arse en piel artificial ó sintética, para piel tratada para auíoinjerto, aloíngerto o xenoinjerto, para reparación de tímpano, y para el tratamiento en sitios de un organismo con quemaduras. Es todavía más un objeto de la presarte invención ro eer yo parche transdérmioo que cumple con las propiedades de compatibilidad en la formulación (fármaco-excipiente - excipiente-fármaco) y estabilidad química. Un objeto adicional d la presente Invención es proveer parche transdérmioo que tiene aplicación directamente en la piel del paciente humano que no es irritante, no sensibiliza la piel, no provoca la acumulación de materia sebácea, no es fototóxíco, es inodoro, incoloro, con buena resistencia a la ruptura. Otro objeto más de la presente Invención es proveer un parche transtíérmico que tiene aplicación directamente en la piel del paciente humano que es bioadhesivo.
BjUEVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS
tos aspectos novedosos que se consideran característicos de la presente Invención, se establecerán con particularidad en las reivindicaciones anexas. Sin embargo, la invención misma, tanto por su organización, asi como por su método de operación, conjuntamente con otros objetos y ventajas de ia misma, se comprenderán mejor en la siguiente descripción detallada de una modalidad particularmente preferida de la presente invención, cuando se lea en relación con los dibujos que se acompañan, en los cuales:
La Figura 1 muestra las capas de la piel humana.
La Figura 2 muestra los estratos de la epidermis
La Figura 3 muestra los anexos cutáneos,
La Figura 4 muestra las rutas de absorción cutáne
La Figura 5 muestra un esquema de un parche transdérmioo. La Figura 6 muestra un sistema maíríclal.
La Figura 7 muestra el sistema reservorio del parche,
La Figura 8 muestra el sistema de liberación controlada vía mate,
La Figura 9 muestra eí sistema de difusión controlada mediante microreservorios, 5 La Figura 10 muestra una red mícefat a diferentes concentraciones.
La Figura 11 es la fórmula general del PF-127 [30],
La Figura 12 presenta un esquema de fos diferentes arreglos que puede presentar el PF-127 al incrementar ia temperatura.
La Figura 13 es la estructura molecular de la quitina [31 j.
lo La Figura 14 es la estructura química del quitosano [31 J.
La Figura 15 es una gráfica en donde se muestra, Cinética de mezclado para las formulaciones a evaluar. Donde Arriba es ia parte superior del reactor, medio es la parte media del reactor y abajo es ia parte inferior del reactor.
La Figura 6 es una gráfica en donde se muestra, Termogramas de los parches 15 transdérmicos evaluados así como los excipientes por calorimetría diferencial de barrido,
La Figura 17 es una fotografía qu presenta las formulaciones de los parches vertidos en ios moldes de vidrio.
La Figura 18 es una fotografía que presenta las pruebas de b oadhestón.
La Figura 19 presenta las micrografias a 10x de ios excipientes sólidos: A) P 20 127, B) Qyitosán y C) Pravastatirta, en donde se puede apreciar el tamaño de partícula de cada componente.
La Figura 20 presenta las micrografias a 40x de los PT ai 1 día de fabricación siendo: A) PT SIN, B) PT 1% y C) PT 3%.
La Figura 21 presenta fas micrografias a 40x de los PT a los 30 días de 25 fabricación siendo: A) PT SIN, B) PT 1% y C) PT 3%,
la Figura 22 presenta las micrografias a 40x de los PT a los 60 días de fabricación siendo: A) PT SIN, 8) PT 1% y C) PT 3%, La Figura 23 presenta las micro-grafías a 40x de los PT a los 00 días da fabricación siendo: A) PT SIN, 8} PT 1% y C) PT 3%.
La Figura 24 es una gráfica en donde se muestra. Perfiles de disolución de Pravastatina al variar el porcentaje de PF-127 (Sin PF-127, al 1% y 3%),
La Figura 25 presenta la red polimérsca de qultosán con PF-127 modificado de
Chunga T et al [50].
La Figura 28 muestra en su apartado A el fenómeno de enrejado o bloque el cual impide la liberación del activo, en el apartado B muestra el fenómeno de formación de miceias. Figura modificada de Esoobar-Criávez et al [301.
La Figura 27 es una gráfica en donde se muestra. Perfil de penetración para ei
PT SIN con microagujas de 0.25 mm.
La Figura 28 es una gráfica en donde se muestra. Perfil de penetración para el PT SIM con microagujas de 2,25 mm.
La Figura 29 es una gráfica en donde se muestra. Perfil de penetración para el PT 1% con microagujas de 0.26 mm
La Figura 30 es una gráfica en donde se muestra. Perfil de penetración para el PT 1% con microagujas de 2,25 mm.
La Figura 31 es una gráfica en donde se muestra. Perfil de penetración para el PT 3% con microagujas de 0,25 mm,
La Figura 32 es una gráfica en donde se muestra. Perfil de penetración para el
PT 3% con microagujas de 2.25 mm.
La Figura 33 es una gráfica en donde se muestra. Comparación de los perfiles de penetración para cada formulación (PT SIN, PT 1% y PT 3%) usando microagujas de 0.25 y 2.25 mm.
La Figura 34 es una gráfica en donde se muestra. Comparación de cantidades acumuladas de pravastatina para cada formulación (PT SIN, PT 1% y PT 3%) usando microagujas de 0,25 y 2.25 mm. DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
Más allá de la clásica imagen de la piel como una simple barrera mecánica y sensorial, hoy en día se corsoee que también participa activamente en la síntesis, utilización y metabolismo de proteínas, lípidos y moléculas de señalización celular, además de formar parte de ios sistemas endocrino, inmune y nervioso. Todas estas características ía han convertido en una excelente opción para llevar a cabo la administración de fármacos cor* ía intención de lograr un efecto local o sistémíco. La presente invención está dentro del campo técnico efe ios sistemas de liberación transdérmíca de principios activos por lo que evita el efecto del primer paso hepático, ¡a degradación de activos por el pH gástrico, interacciones fármaco alimentos.
La presente invención provee de un parche transdérmíco oon excelentes características fisicoquímicas (resistencia a ía ruptura, bioadhesión, bioadhesión- poshumectaclón, espesor y contenido químico), y adecuada velocidad de disolución in vitm, podrá proponerse como un sistema terapéutico transdérmíco factible para su evaluación biofarmaoéutiúa, que garantice una adecuada liberación del activo para llevar a cabo su efecto terapéutico.
La presente invención tiene aplicación directamente en la píei dei paciente humar?©, pero también puede utilizarse en piel artificial ó sintética, para piel tratada para autoinjerto, aloingerto o xenoinjerto, para reparación de tímpano, y para el tratamiento en sitios de un organismo con quemaduras. La presente invención ofrece parche transdérmíco que cumple con las propiedades esperadas |18J: Compatibilidad en la formulación (fármaco-excipiente - excipiente-fármaco), estabilidad química, no es irritante, no sensibiliza la piel, no provoca la acumulación de materia sebácea, no es fototóxico, es inodoro, incoloro, tiene además buena resistencia a la ruptura (lo cual es adecuado para manipulación por operarios durante la fabricación y por ©I paciente durante su aplicación) y es Bioadnesivo. Desarrollamos y caracterizamos feico uímicamente y mediante estudios de disolución parches transdérmicos de pravastatína sódica, formulamos el principio activo con el excipiente adecuado basándonos en estudios de cinética de mezclado de los excipientes, y reatamos las evaluaciones pertinentes para distinguirlos y caracterizarlos, incluyendo pruebas fisicoquímicas y observación microscópica y de los perfiles de disolución y do psrcneación en piel.
Durante el desarrollo de la invención realizamos estudios de disolución para determinar la velocidad de liberación de la pravastatína sódica en los parches transdérmicos con concentraciones diferentes de un polímero biocompatible conocido como Pluronic F-12? (PF-127) ó poloxámero 407, utilizado por sus propiedades para modular la liberación del principio activo {pravastatina) B poloxámero (PF»12?) es un polio! surfaotante no iónico, con un peso molecular de aproximadamente 12,500 daitones y del cual se ha visto que facilita la solubización de materiales insoluoles en agua o en medios fisiológicos.
Él uso de vehículos de alta viscosidad hidromisoibles tales como geles hidrófilos, es solo uno de varios enfoques para controlar la liberación de fármacos y además representa un área importante en la investigación y desarrollo farmacéuticos |30J. Los geles son redes poiiméricas hinchadas que poseen las propiedades cohesivas de un sólido y las características de transporte por difusión de un liquido. Los geles o jaleas son sistemas semísóiidos que consisten en suspensiones de pequeñas partículas Inorgánicas o grandes moléculas orgánicas interpenetradas por u liquido. Los geles normalmente se clasifican como s stem s de dos fases, si el tamaño de la partícula de ¡a fase dispersada es grande, o geles d© yna fase cuando las macromoiécuias orgánicas se distribuyen uniformemente a través del liquido de manera tai que no existe un limite eníre las macromolécuías dispersadas y el liquido [ 2J. Los oopollmeros de tres bloques (como el poíoxámero 407) se utilizan ampliamente en la industria y son sólidos porosos que tienden a ser ligeramente elásticos y altamente reactivos, Los geles reversibles, tal es el caso del Pluronic F-127 (PF-127), tiene ia capacidad de formar, romper y modificar los enlaces responsables de mantener a la red poliménc unida [1], El PF-127 es un ge! teroiorreversibte, y es precisamente esta caractedstica la que le ha permitido ser utilizado como acarreador de activos por la gran mayoría de vías de administración como son: la vía oral, la tópica, la intranasal, la vaginal, la rectal, la ocular y también por Sa vía parenteraí. Además, se ha encontrado que el PF-127 puede potencialmeríte actuar como piel artificial |1J. El PF-127 también un tenso activo no sónico compuesto por óxido de eííieno y oxido de propileno en un intervalo de concentración del 20 al 30%.
En general, los poíoxámeros están constituidos de gránulos blancos y cerosos de flujo libre que son prácticamente inodoros e insípidos. A concentraciones bajas (10-4 - 10-5 %) forman micelas monomoíecuí&res pero a concentraciones elevadas el resultado es la obtención de agregados multimoteculams formados por un núcleo central con sus cadenas droficas peíioxletilénicas expuestas al medio externo, La míceíización ocurre en soluciones diluidas de copolímero de bloque y en solventes selectos por arriba de la concentración míceíar crítica {eme} a una temperatura dada. A concentraciones elevadas arriba de la concentración de geíifíoaaón critica (cgc)> las micelas pueden ordenarse en forma de red y como consecuencia incrementar la viscosidad del medio (figura 10) {30J. Las soluciones acuosas de poloxámeros son estables en presencia de ácidos, bases e Iones metáleos, tos poíoxámeros más comúnmente utilizados Incluyan al 124 (grado L-44), el 188 (grado 68), el 23? (grado F.87), el 338 (grado 108) y el 40? (grado F-127), los cuales solubles en agua, ta designación B en cada uno se refiere a su forma de hojuela. El PF-12? tiene una muy buena capacidad soíubilteante, baja toxicidad y además, se le considera un buen medio para sistemas tópicos de liberación [1]. El PF-127 es un copolimero con una arquitectura llamada de tres blo ues de poliojdetfleno-polioxspropiteno, comeroiaimente disponible con una formula general E1Q6 P70 El 06 y una masa molar promedio de 13 000. Este contiene aproximadamente un 70% de óxido de etiíeno, que le confiere las características de hsdrofilicidad [3ÜJ. la fórmula general del PF-127 se muestra en la figura 11 |30], Este polímero se produce por la condensación de óxido de etileno y oxido de propíleno. El PF-127 es más soluble en agua fría que en agua calienta, como resultado de un incremento en la solvatadórs y de la formación de puentes de hidrogeno a bajas temperaturas.
A bajas temperaturas en soluciones acuosas, ías moléculas de PF-12? son rodeadas por una capa de hidratación, Sin embargo, cuando la temperatura se incrementa, las cadenas hidroffiieas del copolimero se desolvatan como resultado del rompimiento de ios puentes de hidrogeno que habían sido establecidas entre el solvente y estas cadenas etilénícas. Este fenómeno favorece las interacciones bidrofóbícas entre la región propiíénica, lo que genera la formación del gei. Debido e este proceso de deshidratación, los grupos hidroxiio se vuelven más accesibles. Se piensa que el gol es de naturaleza mícelar. Un líquido en fase micelar es estable a bajas temperaturas, y es transformado en un arreglo cúbico si se incrementa la temperatura, para finalmente formar una fase de cilindros hexagonales a temperaturas ele adas (Figura 12). Determinaciones ultrasónicas, mediante resonancia magnética nuclear ( f^M), reologia y el uso de fluorescencia has sido capaces de demostrar el arreglo de estos copolimero de bloque [30],
Ei fenómeno de getación térmica reversa y su baja toxicidad han sido las bases para investigar el uso del PF-127 corno un posible sistema de liberación transdérmica de fármacos, este fenómeno sugiere que cuando se coloca el PF-127 en la piel o ya sea Inyectado en alguna cavidad del cuerpo, esta formara una barrera solida artificial un reservorio de liberación sostenida. Además, esta descrito como el copolimero de menor ioxicldad disponible en el mercado |1J.
Por lo anteriormente descrito decidimos incluir al poloxámero PF-127, en nuestro diseño d® parche transd rmico y por io tanto uno de loe objetivos principales fue evaluar el efecto del PF-1 7 en la liberación de la pravastatlna sódica contenida en los parches transdérmicos.
La presente invención se distingue ai ser un sistema que puede incluir además el uso de promotores químicos y/o físicos de penetración, en el diseño también consideramos al quitosán ó quilosano para llevar a cabo la liberación controlada de la pravastatlna utilizada en este desarrollo como el principio activo, se probaron parches transdérmicos con quitosán solamente, también combinado con ei PF-127 y también incluimos rrsicroagujas.
La qtMim y el quitosano que de ella se obtiene son polímeros naturales qu por su comprobada bíodegradabilidad, biocompatibilidad y nula citotoxicidad, se han estado utilizando en diversos campos tecnológicos. La estructura molecular de fa quitina (Figura 13) presenta similitudes con la de ia celulosa; la diferencia entre sus cadenas radica en e! segundo carbono, el cual presenta un grupo acetamida en la quitina y un grupo hidroxiío en ia celulosa, Básicamente la quitina es un polímero de cadena lineal formado por poip~{1 ,4)~2~acetamda~2-desoxÍ-0- 5 glucopiranosa], con un peso molecular alto. Además de las características físicas d la quitina, esta es dura, inelástioa y ©s la mayor fuente de contaminación superficial de las áreas cercanas al mar [33,34].
Por otra parte, el quitosarso (Figura 14) es el producto parcialmente desacetilado o de la quitina, es un polisacárido catióníco lineal compuesto por unidades de δ»{1,4}-2- cteso>á-2-amíno-D-gfuco ranosa (D~gluoosamína) y E-(1>4)-2-desoxi~2~acetamÍdo->D» glucopiranosa (M-acefii-O-glucosamina); presenta na configuración nelicoidal tridimensional estabilizada mediante de enlaces de hidrogeno entre ios mondmeros que lo forman [6j.
5
ta transformación de la quitina en quítosano modifica sustancíalmeníe sus propiedades, de modo que est es fácilmente soluble en soluciones acuosas de fa mayor parte de los ácidos orgánicos e inorgánicos (pH < 6.5). El quítosano es también mucho más reactivo que ia quitina ya que sus grupos amino pueden ser adiados, o alcohilados y reaccionar con las bases de Shüf [331. Se le han descubierto mucha propiedades y aplicaciones; en los últimos años la mayoría de las investigaciones en el campo de las aplicaciones del quítosano se han enfocado en el estudio de sus propiedades para ia liberación de principios activos en el campo da la agricultura, veterinaria y medicina en general |34], Se han realizado estudios, a nivel mundial, que
5 han obtenido resultados positivos en cuanto a la utilización del quítosano en la liberación controlada de diferentes principios activos como es el caso de la liberació nasal de vacunas. Recientemente se ha estudiado su aplicación en la Isberacién nasal de insulina
Una de fas características fundamentales del quitosano para ser utilizado en este tipo de aplicaciones son sus propiedades mucoadhesivas, que facilitan la liberación de ios principios activos directamente al tracto nasal o peri oral, contribuyendo a que la asimilación del principio activo sea más rápida y efectiva. De la misma manera sus propiedades biológicas permiten que el quiosán sea til para el tratamiento d reconstrucción de la piel, onvrtiéndolo en una película super delgada que sirve como soporte para las células epiteliales, y qu por medio de sus características humectantes y antibacteri tías, sea útil para personas con quemaduras graves o oon problemas de la piel Í3 J. Otra ventaja del uso del quiosán en el diseño de sistemas transdérmicos, es que al ser un polímero natural tiene menos probabilidades de provocar reacciones adversas por contacto, como alergias e inflamaciones [31].
Dadas las propiedades del quitosán como polímero bioadhesivo, además de potenoíador de la absorción, promueve el paso de fármacos a través de la membrana mucosa, este se convierta en un potencial sistema para aplicaciones en liberación controlada, prolongando el tiempo en el sitio da absorción, sosteniendo el rfil de liberación y mejorando la blodisponibiisdad de fármacos. Diversos sistemas de liberaclán, desde liposoma recubiertos con qulosars para mejorar la absorción enteral de insulina, o microesferaa de nifedipíno para tratar afecciones cardiacas, o bien diseños de lentes oculares como dispositivos para tratamientos de ojos traumatizados, son solo algunos ejemplos de las vastas aplicaciones dadas al quitosá para el transporte de fármacos [31]
A pesar de la habilidad del quitosán como formador de películas, son pocos los estudios que se conocen del quitosán como dispositivo de membranas transdérmicas. A cad sistema transdérroico: a) Con Quitosano solo, o) Quitosano y PF-127 a 1% y 3%, c) con Quitosano y miroagujas d) Quitosano, microaguas y PF-127 a 1% y 3%, se le avaluaron diversas características fisicoquímicas: espesor (Grosor de la película), 5 diámetro, contenido químico, constricción, bioadhesión, bioadhesión poshumectacíón, resistencia a ía ruptura, constricción, microscopía óptica, calorimetría diferencial de barrido y perfiles de liberación, y estudios de permeació m vñm a fravés de pi&L
Evaluamos si se presenta diferente capacidad de facilitar o retardar la liberación i o del principio acti vo dependiendo de la concentración de PF-127 que se incorporó como modulador de dicba liberación, provee rigidez ai sistema (plasteante). En efecto en esencia, estas son las dos principales fundones del PF-127 dentro de la formulación, aunque también aumenta la humectación y por consiguiente bioadhesión de los parc es transdérmicos. Finalmente toda esta evaluación la realizamos con la finalidad da 15 determinar cuál de las formulaciones presenta las mejores características por ahora en modelos in vitro y en piel.
Teniendo en cuenta el papel del Pluronic F-127 (ó PF-127), el papel del quitosano y el de las microagujas, para el diseño de nuestro STT, en estos parches se incorporó como principio activo a ia pravastatina sódica en una concentración que este en función de su0 solubilidad, además se inciuyó propiíenglicol y agua acidulada.
En ta tabla 8 se muestra la formulación propuesta para el desarrollo de ia matriz poliméríea. El procedimiento de elaboración de los parches se realizó según la metodología descrita por Escobar Chávez et ai, (35], el mezclado de los componentes5 se realiza mediante agitación mecánica hasta su completa homogenizaclón. Posteriormente ia mezcla es vertida en molde donde se dejaran secar durante 72hrs a temperatura ambiente (25 ) El procedimiento detallado se describe en el ejemplo 1 En este caso ejemplificamos una formulación ue comprende ai Transcutol como promotor químico de la penetración γ también es humectante, pero ío consideramos un
fabía 6. Componentes de la
Figure imgf000045_0001
Con dicho poíoxámero {PF-127} obtuvimos tres formulaciones:
Un parche transdérmico sin PF-127. (PT SIN)
Un parche trarísdérmico con PF-127 al 1%. (PT-1%)
Ur> parche transdérmico con PF-127 al 3 .{PT~3 )
Es importante mencionar que las matrices pueden ser cargadas cor¡ principio activo en un intervalo comprendido entre 0-600 mg.
Procedimos a obtener el contenido químico del principio activo tal y como se describe en el ejemplo 2. Los resultados se obtuvieron de un promedio de diez determinaciones y se muestran en la tabla 7,
Tsfe a 7. Contenido de j r v astática por eacla pa robe evalyado |
Parche Transd rmíco (PT) I Contenido de Prava statina (mg) j
Sin PF-127 I 19 18±!8
PF-127 1% | 16.95*1.8 1
PF-127 3% ¾57±Ϊ 9 i Este parámetro es importante para tener una dosificación adecuada y con ello garantizar el efecto terapéutico deseado [48], Es Importante señalar que los resultados obtenidos en la tabla 7 (contenido químico) fueron obtenidos después de haber realizado una cinética de mezclado (Figura 15) con Sa finalidad de encontrar el tiempo óptimo de mezclado en el cual se encuentra la menor variación de contenido químico de pravastatina sódica en el parche transdérmico. De esta manera asegurarnos la correcta distribución del fármaco en la totalidad de la superficie del parche.
Ahora bien, con la finalidad de determinar sf habla presencia de interacciones entre fármaco y excipientes se llevaron a cabo estudios de calorimetría diferencial de barrido (DSC), Los estudios de calorimetría diferencial de barrido se realizaron con un DCS etífer Toledo 822e) los parámetros fueron los siguientes: Temperatura inicial de - 2SX y una final de 250°C. Rampa de calentamiento de 10aC min y Atmosfera de nitrógeno. Estas condiciones fuero constantes para cada uno de los componentes, asi como para las fres formulaciones (PT«$I , PT-1% y PT~3%),
Los fermogramas obtenidos de ios parches así como de los excipientes se encuentran en la figura 18. E cuanto a los termogramas los picos endotérmicos del quitosán y para el PT
SIN se encontraron a los 174°C mientras que para el PT 1% y PT 3% fueron de 189°C, Este pico endotérmico, es debido ai proceso de disociación del enlace de hidrógeno entre cadenas de uitosano, formado entre el - H2 y -OH [47t48|. Lo que concuerda con lo reportado a la descomposición de quitosán por Zeng M et ai, Esam A, ef al. y Iripathi S [36,37 ], Para el caso de la pravastatina sódica el punto de fusión se localizó a los 172 en los íermogtamas, I© que concuerda con lo reportado por Yoges Garg el. al [49,50]. En cuanto al poioxamer In-Yong et al reportan un pico a tos S3T [38 ] y el obtenido exp^rimentalmente fue de 5S°C.
5
Con lo que respecta a las formulaciones parche íranso%mn¡ico 1% y parche fransdérmico 3% podemos corroborar que el PF-127 queda atrapado en la matriz pol mériea de quitosan, observándose solo el pico correspondiente de quitosán. Asi mismo es evidente en tos ter ogramas que para las formulaciones parche transdérmico0 1% y parche transdérmico 3% se necesitó y na mayor temperatura para poder descomponerse las formulaciones en comparación con la formulación de parche transdérmico SIN, Posiblemente indicándonos que pudieran tener una mayor estabilidad las formulaciones parche íransdérmico 1 % y parche transdérmico 3% respecto a la formulación parche transdérmico sin ue solo contiene quitosán [391,
Dos características que son necesarias tomar en cuenta ©I realizar el diseño de un parche transdérmico son el diámetro y el espesor (ó grosor de la película), propiedades que van dirigidas la comodidad del paciente, ya que espesor y tamaño pequeño son más aceptables por parte del mismo {comodidad y discreción). A cadaQ matriz se le realizaron 10 mediciones.
El grosor de fas películas de tos parches se midió con un calibrador digital vernier (Truper CALDl-Gyp) en milímetros y ios resultados en promedio se encuentran en la tabla 8.
5
Ai realizar un anáfisis de varianza con un 95% 0*0 confianza y posteriormente una prueba de Tukey con un 95% de confianza mediante el programa estadístico STATGRAPHÍCS Centurión XVU se obtuvieron los resultados qu se muestran en la
Figure imgf000048_0002
lo que estos esutados indican, tras realizar ia a de Tukev es que el PF- 1 ? incrementa eí gro m; r de ia película ignificativamente respecto al parche que no contiene PF- 12?, es se debe a que fas re es polimés $ presentes en ios F transdérmicos ¾ue llenen el PF-127 tienen mayor é enaientra el quitosano, dando como resultado un mayor espesor en los parónos transdérrnlcos conteniendo PF-127 [421,
En cuanto ai diámetro de los parches transdérmseos, los resultados encuentran
Figure imgf000049_0001
Realizando ei análisis de v riara (A OVA) correspondiente, con el 95% haciendo uso programa estadístico STATGRAPHICS Centuri n XVII obtuvieron los resultados mostrados en la Tabla 12.
IOVA i si diámetro de ios pare lies transetérmicos
Fumt& Suma ú& Gí | Cuadrado Razón-F Vafor-P
Cuadrados Medio
f Entre 0.0 2 0.0 38.00 0.0000 j grupos
1 infra 0.0 2 Í O.O
[ grupos 4 ! ... ¡ Total 0 0 2 I
LíCorrJf 6 |
Los resultados de la tabla 1: 2 nos indi can que no existe una difer estadísticamente significativa m el diámetro de ninguna de las formulaciones, esto es gracias a que los parches fueron cortados con el mismo cortador circular, el cual mantuvo un diámetro constante.
Los estudios de bioadhesion forman parte de la caracterización física de un sistema terapéutico transdérmico y son de suma importancia, que de ella depende que la formulación permanezca mayor tiempo y por lo tanto mejora la biodisponibilidad, además ncrementa el tiempo de permanencia yt si es combinado con una liberación controlada, puede reducir la frecuencia de administración, es un factor crítico ers la seguridad, eficacia y calidad del producto, y se encuentra ligada con el efecto terapéutico y con el desarrollo del parche. La bioadhesión es un fenómeno ínterfacsa! producido por la interacción de una superficie biológica con un polímero de origen s natural o sintético, Los adhesivos sensibles a la presión (ASP) para sistemas de administración transdérmico STT se han utilizado durante décadas en productos sanitarios, cintas, prendas y con el tiempo su uso se ha extendido, los ASP también son utilizados en muchos productos de venta libre, y son aceptados para su utilización en los sistemas terapéuticos y otras aplicaciones médicas en las que se requiere el contactoo con la piel. Esto se debe, a que en general, estos polímeros han demostrado ser biológicamente inertes, no sensibilizan y no irritan la piel aparte de no causar toxicidad sístémica, La selección de un determinado ASP para ser utilizado en un STT se basa en mucho factores, incluyendo el diseño de los parches, la formulación del sistema, tiempo de uso previsto (por ejemplo, 24 o 72 horas o una semana), las condiciones de uso {por5 ejemplo la humedad, el baño y sudoraoión) [181. ^ ASP más comunes utilizados en los STT son ios acriiatos. Los sicones tienden a contener propiedades bastante limitadas, mientras que los acriiatos se pueden adaptar a una amplia gama de rendimiento en lo que respecta a diversos fármacos, excipientes y requisitos particulares de cada producto [43J.
Los bioadnesivos deben de ser biológicamente inertes, no irritantes y no deben de sensibiltear la piel, además de no tóxicos. En cuanto a la formulación deben de ser compatibles con el fármaco, no inducir alguna degradación fármaco-excipiente, deben mantener la estabilidad y funcionalidad de la formulación [181. Existen otro tipo de adhesivos, como lo son los hidrogeles, los cuales tienen buenas propiedades que les permiten ser utilizados como bioadhesivos en STT. Procedimos realizar ia$ pruebas físicas evaluar la bioadhesión. Los estudios de bioadhesión fueron realizados 10 veces para cada formulación (sin, 1% y 3%), obteniendo un total de 30 repeticiones, el procedimiento se describe e el ejemplo 3. Los estudios de bioadhesión de los parches indican buenas propiedades büoadhesívas con valores aceptables entre 60.148 g - 112.87 gramos fuerxa de acuerdo con los resultados obtenidos que se muestran en la Í 13 corresponden a fas pruebas realizadas a las diferentes formulaciones propuestas.
Figure imgf000051_0001
Al correr urs análisis de varia la (ANOVA) con el 95% de confianza {ver tabla 14) mediante el programa estadístico STATGRAPHíCS enturion Vil a los resultados obtenidos (Tabla 13), muestran que no se enoom :ró diferencia estadísticamente significativa entre los parches transdérmlcos, para las propiedades de fuerza requerida para desprenderlo y área bajo la curva, sin emba ¾o no fue asi en el caso del desplazamiento o distancia requerida para desp? der el parche. Esto quedó 60
femosírado imw una prueba 15} encontrándose diferí ssta íísticam significativa cm &l SIN (que Í nttene PF-127) en compar* ue b contienen PT-1% Y PT-3%)
Figure imgf000052_0001
§1
Es decir que para los estudios de foioadhesíóri, no existe una diferencia estadísticamente significativa para las variables de fuerza y área, pero si en el desplazamiento, Indicándonos que se réquiem de una mayor distancia para despegar
5 completamente el PT-SIN (sin PF-127) en comparaci n con los parches que io contienen a diferentes concentraciones el PF-127 (PT-1% Y PT-3%), este comportamiento puede ser explicado debido a las propiedades elásticas que ios puentes de hidrogeno formados le confieren al quitosán al ser formada la matriz, poiimérica 40,411, to Ψ>® provoca que se requiera de un mayor desplazamiento para poder io despegar el PT-SÍN.
Dados los resultados obtenidos, podemos decir que las formulaciones propuestas (PT-SIM, PT 1% Y PT 3%) presentan buenas propiedades bioadhesivas, is Ai igual que la bioadhesión, la bioadhesión poshumectación es una de las características físicas importantes a evaluar, ya que el fin de esta prueba es medir la capacidad de adherencia de un sistema transdérmico simulando las condiciones de humedad de la piel provocadas por la sudoración,
20 Para las pruebas de Bioadhesión poshumectación, se realizó de ia misma manera descrita anteriormente para tos estudios de bioadhesión, con la variante de humectar el parche, al rociarlo con agua con un atomizador a una distancia de 30cm y dejarlo reposar durante 10 minutos, para posteriormente realizar las lecturas. Los parámetros de la prueba son los mismos que en la prueba de bioadhesión. En la tabla
25 18 se muestran ios resultados obtenidos en el estudio realizado a las formulaciones propuestas.
Figure imgf000054_0001
A los resultados obtenidos de cada una de las variables; fueraa, área y desplazamiento (ver Tabla 17), se les realizó un AMOVA con un nivel ele confianza del 95% {Tabla 23); adícionaimente y utilizando el programa STATG APBICS Centurión XVIi se realizó la prueba le Tukey con m 95% te confianza (Tablas 18 y 9).
Figure imgf000055_0001
sgni catva
Figure imgf000055_0002
* Indica L srsa diferenda t significativa
Del anáfisis estadístico obtenido se demostró que en general los parches mantuvieron sus propiedades bioadhesivas aún humectados obten S4
resultados (25.397 g - 42,010 g} en las variables fuerza y área existe una diferencia estadísticamente significativa, siendo el PT-3% el que presenta una mayor bíoadhesíóo- poshumectacíón mostrando eí mismo comportamiento en la fyerza requerida para desprender el parche transdérmico como en al área bajo la curva. Esto debido a que eí PF-127 además de ser un tensoactívo no sónico, posee muy buenas propiedades de bioad esión f44], debido a ia presencia de cadenas de óxido de etlleno en su estructura, fas cuales explican su carácter hídrofílico 145,46], esto provoca que tenga mayor interacción oon el agua y forme mayor cantidad de puentes de hidrogeno, este tipo dé interacciones además d las fuerzas de Van der Waais tienen gran importancia en la bioadhesión y bioadhesión-poshumectaeíón teniendo como consecuencia eí incremento en esta propiedad en los sistemas transdirmieos generados,
Al igual que la bioadhesión y ia bioadhesióñ-poshumectacián, la resistencia a ía ruptura es un parámetro importante a evaluar en ios sistemas transdérmicos, ya ue si estos, no cumplen estrictamente este requisito, pueden llegar a presentar problemas de seguridad y eficacia terapéutica, es decir, no itegan a tener el efecto deseado, además de ocasionar incomodidades al paciente al tener un producto de mala calidad. Para las pruebas de resistencia a ia ruptura, al Igual que las pruebas de bioadhesión se utilizó el fextufómetro TA XT2. En esta prueba se cortaron 10 tiras de 20 cm2 de cada formulación propuesta (sin, 1% y 3, Las láminas fueron sujetas por la parte superior al texturómetro con un par de pinzas. Ei ensayo se realizó a una velocidad de 1mm/s con una fuerza de tensión de 1mm y una distancia máxima de lOOmm con una fuerza de 10Og durante 5 segundos, determinándose asi la fuerza necesaria para romper el parche. Los resultados obtenidos de esta prueba se muestran en la Tabla 20. Tabla 20» Resultados btenidos m la rue a de resistencia a la ruptura»
A™≤
D ~ desplazamiento
Se realizó un análisis de varianza (ANGVÁ) con el 95% de confianza {Tabla 21} mediante el programa estadístico STATGRAPHICS Centurión VII no encontrándose diferencia estadísticamente significativa en las variables de área y desplazamiento no siendo así para la fuerza. Esto quedo demostrado mediante una prueba de Tukey (Tabla 22) encontrándose diferencia estadísticamente significativa entre el PT-1% con respecto a las otras dos formulaciones.
Figure imgf000057_0001
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Figure imgf000058_0003
En este momento, es importante mencionar que hablando de resistencia, un polímero blando y débil se caracteriza por una baja resistencia a la ruptura y baja elongación, un polímero duro y quebradizo se define por una resistencia a ¡a ruptura moderada y baja elongación, un polímero blando y duro se caracteriza por la resistencia a la ruptura alta y elongación moderada, mientras que un polímero duro se caracteriza por su alta resistencia a la ruptura y una elongación elevada [29], Todas y cada una de las características arriba mencionadas pueden cambiar la resistencia a la ruptura dependiendo de la naturaleza del polímero o pfasfífícanle utilizado,
Al hacer uso de ácido acético como solvente de! quitosán se fe confiere mayor resistencia a la ruptura y elasticidad a nuestra película, debido a que el solvente Interacciona con las moléculas de quitosán reforzando ia estructura polimérlca haciéndola más rígida, mientras que el PF-1 7 es un polímero blando y duro el cual es usado para formular gales £ 45,47|. Al combinar las característica del quftosán per se el PF-1 7 hicieron que el PT- 1% presentara ia mayor resistencia a la ruptura en comparación con el PT-SIN y el PT- 3%, en este último debido a ia capacidad de formación de geles termorreversíbies del PF-127 se presenta una menor resistencia a la ruptura.
5
Además de las características físicas anteriormente mencionadas, un parche transdérmrco debe poseer y mantener una superficie lisa y no debe tener constricción con el paso dei tiempo cuando este en contacto con la piel [29,28]. ta constricción se determinó con un calibrador digital vemier (Truper CALDI-GIvIP), examinándose diezo muestras para cada parche, midiendo la diferencia existente en el tamaño y su respectivo molde después de habe sido removido dei molde 30 minutos antes de hacer ia medición, tos parches formulados mostraron tener 0% de constricción con respecto a loe tiempo de 30 minutos, 1 hora, 12, 24 y 48 horas, hecho que demuestra que el parche transdémiico mantendrá una superficie constante al estar en contacto con la piel, por lo5 cual esta característica no afectara la liberación del activo ni su efecto terapéutico.
La observación de los componentes y láminas de parche transdérmico se llevó a cabo con un microscopio óptico (Viab), para ellos se tomaron muestras qultosán, PF- 127, pravastatina sódica y de cada uno de los parches estas con un área de 5,8 a 2.S Con te finalidad de observar las estructuras microscópica de los componentes además de verificar ia- presencia de cristaies o cambios de coloración que podrían modificar la estructura y funcionalidad de nuestro sistema. Las observaciones fueron realizadas a los días 1, 30, 80 y 90, Se observaron los excipientes de las formulaciones (sólidos) figura 19. El estudio de microscopía óptica es útil para evaluar ia estabilidad física del parche5 ya que este debe mantenerse estable durante su vida útil [18]. Ei cambio de color o la cristalización de ios componentes entre otras situaciones, pueden ser indicativo de incompatibilidad entre los excipientes o entre el fármaco y los excipientes. Asi como de SS
envejedm ento del sistema, principalmente caracterizada por la aparición de cristales, Al ser observados ios parches durante un periodo de íres meses, estos resultaron ser estabíes ai no presentar cambio alguno, es decir, cambio en la coloración y presencia de cristales siendo un indicativo de que los parches son estables ai paso del tiempo. La serie de figuras 20 a la 23 fueron tomadas a diferentes ellas {1 , 30t 80 y 00}. Los parches observados fueron de las diferentes formulaciones propuestas en este desarrollo.
Los estudios de liberación se deben realizar con la finalidad de predecir la velocidad y duración de la liberación del fármaco. La liberación del fármaco de la matriz polimérica es esencial para garantizar y na liberación constante [4GJ. La liberación del fármaco desde un sistema terapéutico transdérmico puede caracterizarse según la velocidad y el grado en que eí fármaco se libera desde el dispositivo in vitro con el aparato de disolución descrito en la USP, (aparato número 5). Para mú&áf la velocidad y duración de la liberación del fármaco in vivo, procedimos a determinar ios perfiles de disolución tal y como se describe en el ejemplo 4. La liberación del fármaco de la matriz polimérica es esencia! para garantizar una liberació constante. La liberación del fármaco desde un sistema terapéutico transdérmico puede caracterizarse según la velocidad y el grado en que el fármaco se libera desde el dispositivo m vstro con el aparato de disolución descrito en la USP. En la figura 24 se muestran los perfilas de disolución de Pravastaíina al variar el porcentaje de PF-127 y se muestra que se obtuvo una mejor liberación al usar PF-127 ai 1% con respecto a las formulaciones SIN PF-127 y con PF-127 al 3%.
El uso del PF-127 af 3% mostró un retardo en la liberación con respecto a las formulaciones SIN PF-127 y con PF-127 al 1%. Esto resultados indican que la liberación de fármaco desde los parches aumenta al disminuir la concentración de PF-127. 50
Los perfiles de liberación de las tres formulaciones {PT-SIN, PT-1% Y PT~3 ) muestran una rápida liberación al inicio, esto se debe a que la pravastatina está dispersa uniformemente en la matriz poiimérica tanto en la parte interna como en la externa del parche transdérmico. La pravastatina dispersa en las sones extemas se encuentra más expuesta al medio, permitiendo y na liberación rápida al comienzo (ver Figura 2§),
El comportamiento del Parche PF-1% se debe a que el PF-127 es un tenso activo no iónico, es decir, que posee una estructura anfifilica y esta característica as la que permite la interacción entre la parte polar y no polar de su estructura [41 i, gracias a esta característica la parte polar del PF-127 permite tenar una mayor interneción entre el activo y el medio de disolución incrementando la velocidad de liberación, sin embargo, para el caso del PT~3% el cual contiene una cantidad mayor de PF-127, el comportamiento de conformación del polímero genera un enrejado que impide la liberación del activo [56], por ello se retarda la liberación de la pravastatina hacia el medio de disolución (ver Figura 28).
En cuanto al comportamiento del PT SIN PF-127, se observa una disminución y posteriormente un aumento de la liberación, esto se debe a las características del propio polímero de qultosán ya que ai formarse la matriz poiimérica parte del fármaco queda en la superficie o en túneles mientras que otra parte del fármaco se encuentra atrapado en el rejado polimérico, provocando que ai fármaco se libere rápido o se retarde la liberación dependiendo donde se encuentre el fármaco en la matriz poiimérica [48|.
En cuanto la velocidad de liberación, parámetro que expresa la mayor o menor rapidez con que un soluto se disuelve en un disolvente en determinadas condiciones se determinó el perfil cinético de liberación de la pravastatina (tabla 23),
Figure imgf000062_0001
A partir de los resultados < tabla 30 determinamos que nuestro perfil cinético de liberación se ajusta a un modeío de orden 0, característica que distingue a varios tipos de formas de dosificación fs acéutica de liberación modificada, como en el caso de algunos sistemas transdén? ¡cos [40], el cual es nuestro caso.
10
Finalmente al realizar los cálculos del factor de diferencia F1 y del factor de similitud F2 para comparar el parche sin PF-127 con ios parches de PF-127 ai 1% y ai 3%, se muestran en la tabla 24,
Ϊ 5
Tabla 24. Calculo de los factores de similitud de los parches al 1% d® 3% de PF- 127 con el parche sin ;_PF»127*
Comparación j PÉ_ j Dedsién I F2 j Peoisiors
Sin vs 1% j 25.16 ] Diferentes | 40. §2 j No son Similaüs
Sin v 3% T¾J§4 " 1 Diferentes 1 37.17 I M© son Similares 0 En la tabla 2S, se resumen de manera general, todos los resultados de la caractariiación fisicoquímica, biofarmacéutica y estudios de liberación de cada parche transdérmico.
5
Figure imgf000063_0001
En base a estos resultados se evaluaron las tres formulaciones, para ser sometidas a estudios de absorción percutánea en piel humana. Con el In de saber el efecto que tiene la formulación asi como el tipo de msoroagujas en la penetración percutánea.
Los estudios de penetración percutánea juegan un papel esencial en la optimización de ia formulación y el diseño de sistemas de liberación dérmica y transdérmica, por ello el uso de las técnicas de permeación In viíro como las celdas de difusión de tipo Franz tienen gran importancia. Estos estudios permiten ia evaluación de la cinética transdérmíca tanto en la captación del fármaco asi como su difusión por la piel. Por esta raaón el uso de la piel humana en Sos sistemas de ensayo in vííro una buena alternativa además de su bajo costo, poco tiempo y su raproducibiiidad.
Se utilizaron como membrana entre ambos compartimentos piei abdominal humana obtenida de lipecíomias donadas por el DIF municipal de Cuautiián fecall Los parches formulados se colocaron sobre la piel. El compartimento receptor se llenó con solución buffer HEPES de pH 7.4. Todo el montaje de las celdas se colocó en un agitador magnético mulílpfaza con control de temperatura. La solución del compartimento receptor se mantuvo en agitación continua osando una barra magnética a SO rpm; la temperatura se mantuvo a 3?SC. La toma de muestras se reaikó a las 2, 4, ©2
β, 8, 24, 28, 28, 30 y 32 hrs y a! contenido de fármaco se determinó mediante espectrofotometría UV»Vis (Cary 100 Va an). Las cantidades acumuladas de fármaco por centímetro cuadrado de ios parches se graficaron en función del tiempo. En la Tabla 28 se muestran tos resultados obtenidos para el PT SIN, PT 1% y PT
3% al utilizar las microagujas de 0.25 mm y de 2.25 mm. En las figuras 27-32 se encuentran ios perfiles de penetración y se comparan todos en conjunto en la figura 33. En la figura 34 se presenta la comparación de cantidades acumuiadas de pravastatina para cada formulación (PT SIN, PT 1% y PT 3%) usando micrcagujas de 0.25 y 2 25 mm.
Figure imgf000064_0001
También se realizó un AMO VA multifactoriai de cantidades acumuladas para saber si afectaba el tipo de microagujas o la formulación cors un 95% de confianza mediante el programa estadístico STATGRAF Centurión
siguientes resultados que se encuentran en ias tablas s 27 y 28. Suma de
Cuadrados
PR1 CIFAL S""""™™
1.76
12.37
INTERACCIONES
0.4819 2.01 .1452
RESIDUOS (CORREGIDO)
Figure imgf000065_0001
ncsntrándose que el PT s tiene un efecto en
das y en base a a prueba é Tukey, se observa que u¾?e el PT al 1% en ión con el resto de fas fi lacíones evaluadas las tes entre el PT SIN y hubo diferencia estadística snte si nifi
En base a los parámetros obtenidos, se realizó un AN0VA mulisfactorla! para saber si afectaba el tipo d mscroagujas o la formulación en ios parámetros como constante de permeabilidad ( p) , flujo y Tiempo de latancla (Tj con un 95% de confianza mediante el programa estadístico STATGRAPHICS Centurión XVÜ, obteniendo los siguientes resultados que se encuentran en las tablas 29-35:
Figure imgf000065_0002
Figure imgf000066_0001
Puesto que para el caso del factor tipo de PT se obtuvo un valor de P menor de O.GS, esto indica que este factor tiene un efecto estadísticamente significativo sobre el flujo transdérmico con un 96.0% de nivel de confianza. Lo cual nos indica que ei tipo de PT utilizado influye en e! flujo íransdérmsoo de fármaco, ya que el PT 3% es el que tiene los flujos más bajos, no hay diferencia estadísticamente significativa con un 95% de confianza ai utilizar el PT SIN o PT 1%.
Figure imgf000066_0002
Tabla 32. Fr ebg ¡ de Ljuka¾ gara kp con ®S factor tipo de PT. j
Contraste +/~ U itas
PT t% ~ PT ~3l OJOMS 0.0082
PT 1% - FT Si
PT 3% - PT SIN •0.0039 0.0082
Para el caso del kp. se encontró que ei factor tipo de PT posee un valor de P menor que 0,05» Indicando que este factor tiene un efecto estadísticamente significativo sobre esta constante con un 95.0% d© confianza. Esto nos indica que el tipo de PT 6δ
utilizado influya en el valor de kp, ya que el PT 3% es el que tiene los valores de kp más bajos, no existiendo diferencia estadistlcameníe significativa con un 95% de confianza ai utfear el PT SIN o PT 1%.
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000067_0002
[ Tab a ^ prue a de Tykey pana TÍ - para e tipo Se PT.
Figure imgf000067_0003
En ei caso del parámetro TL jo deseable es tener tiempos cortos, ya que esto garantiza que en un menor tiempo s© alcance ei efecto terapéutico deseado, debido a ue se alcanza un flujo constante de fárniaco a través de la p*ef una vez liberado el fármaco de ia matriz poiimérica, para el tipo de microagujas asi como ei tipo de PT mostraron un valor-P menor de 0.05 con un 95% de confianza, lo que nos indica qué tanto, la longitud de las microagujas afecta en el TLl ias microagujas má largas de 2.25 mm tienen TL más pequeños en comparación con microagujas de 0.25 mm que tienen T¡. más elevados, ©tro factor es el tipo de PT utilizado siendo el PT 3% el que tiene los TL más elevados y no exististe diferencia estadísticamente significativa con un 95% de confianza ai utilizar ai PT SiM o PT 1%.
En general, ei tipo de PT utilizad© influye en los tres parámetros, corroborando el s comportamiento que tuvieron estas formulaciones con las pruebas de liberación del activo. En cuanto ai tipo de microagujas utilizadas si influyen en el TL porque estas incrementan la permeabilidad, y por ello modifican este parámetro.
Es el objetivo principal de la invención proveer de la formulación para lao fabricación de parches transdérmscos con una matriz insoíuble en agua con componentes biocompatibies, que se caracterizan por contener Quitosá y PF-127, funcionando ambos para modular la liberación da ai menos un principio activo farmacológicos, siendo ia modalidad preferida las estatinas, incluyendo ia pravastatina sódica, mediante la técnica de vaciado en placa. La inclusión de microagujas es una5 modalidad preferida de la invención.
Al adicionar el PF-127 y plastificantes con asta invención se provee de películas bioadhosivas con características fisicoquímicas adecuadas; buena resistencia a la ruptura, buena bíoadl esíón y bioadbesión-poshumetcación, buen espesor, diámetro, y buena estabilidad, además de que se pueden utilizar como medio de disolución diferentes soluciones acidas, además se puede modificar la liberación mediante el uso de diferentes concentraciones de PF-127 en ia matriz poiimérica de quiíosan, asimismo se pueden adicionar promotores de penetración tanto químicos y/o bacer uso de promotores físicos como las microagujas.
Mediante las pruebas de bioadhesión, bioadhesión-poshumectación, resistencia a la ruptura, microscopía óptica, calorimetrías diferencíeles de barrido y perfiles de 6?
disolución se logró caracterizar fisico uimicamente los parches transdérmicos, determinado que el paren© con mejores características físicas, químicas y de liberación de principio activo fue el parcha tranadérmioo conteniendo PF-127 a una concentración del 1% por lo que es la modalidad preferida.
Tras realizar los perfiles de disolución se determinó qm ei uso del PF-127 dependiendo de la concentración a la que se use, puede servir para mejorar o retardar la liberación del principio activo, las modificaciones de estas concentraciones entran pues en el alcance de la invención ya que pueden ajustarse dependiendo de las propiedades inherentes al principio activo y las puede determinar una persona con conocimientos medios en el campo técnico de la invención.
En general en base a las mierografías realizadas para los excipientes sólidos y activo usadas corno referencia, no se observó la presencia de cristales de activos en las formulaciones, podiendo decir que el aspecto físico de ios parches se mantiene en buen estado en función del tiempo transcurrido por lo que ios sistemas transdérmioos generados iiemn un buena estabilidad física- Una modalidad preferida de la invención se refiere ai parche transdérmico dei hipoíipemí&nte pravasíatsns con un área de 3.5 cm2 a 13.6 cma ya q e resulta suficiente para alcanzar el efecto terapéutico deseado durante un tiempo determinado.
La presente invención será mejor entendida a oartir de los siguientes ejemplos, los cuales se presentan únicamente con fines ilustrativos para permitir la comprensión cabal de las modalidades de la presente invención, sin que ello implique que no existen 88
otras modalidades no Ilustradas que puedan llevarse a la práctica con base en la descripción detallada arriba realizada.
En razón de lo anterior, tos ejemplos que a continuación se presentan deseo ser tomados únicamente como ilustrativos más no limitativos del alcance de la presente
Figure imgf000070_0001
Ejemplo 1. Obtención del parche tran$<§érmico.
Los componentes fueron pesados con exactitud en una balanza analítica y posteriormente disueltos y mezclados mecánicamente en una solución de ácido acético glacial de concentración {3ml S00ml}. La mezcla se realizó con u ultraturrax (Dsipersor Extratur Guímíns) durante un periodo de cuatro minutos. Previamente realizamos una cinética de mezclado para determinar el tiempo óptimo de mezclado. La mezcla se introduce durante 30 minutos en un sonicador 8892, con el fin de eliminar las burbujas de aire en la formulación y que pueden generar problemas ai momento del vaciado de la formulación en el molde. La mezcla una vez sonicada y libre de aire se vertió en un molde de vidrio {10 g de cada formulación por molde) en donde se dejó secar a temperatura ambiente {25°G} durante tres ellas (72brs) Nota: en una tesis dice 48 hrs, verifique. (Figura 17). Los parches transdérmícos se pueden almacenar en un desecador envueltos en parafilm y papel aluminio a una temperatura de 25 C para su posterior caracterización, Ejemplo 2, Conten do químico.
Se cortaron 10 muestras de cada parche (sin PF-127, ai 1% y 3%) con un área de §.0 cm2 de diámetro, las cuales fueron disueltas en 10 mi de una solución de ácido acético 0,8% dejándolas en agitación constante, en tubos de extracción, durante 24 horas para asegurar la completa ©atracción del fármaco contenido en la maín'z polímérica de qustosán en los parches elaborados. Cada formulación incluía su respectivo blanco. Pasadas las 24 horas fueron filtradas fas muestras y con la ayuda de un especírofoíómetro de doble haz UV vísible Cany 100 (Varían), cada una de las disoluciones se midieron a una longitud de onda de 238nrn para ser interpoladas en una curva de calibración y de esta manera determinar el contenido químico de los parches transdérmicos. Ejemplo 3» Prue a de bioadhestón.
Los estudios fueron realizados 10 veces para cada formulación (sin, 1% y 3%), obteniendo un total de 30 repeticiones. Se utilizó el antebrazo de 10 voluntarios sanos (sin tratamiento farmacológico, o cosmético previo por lo menos 12 horas antes de ia prueba). Se cortaron 10 muestras circulares con m área de S,8cm2 de cada parche, esta fueron colocadas en la sonda cilindrica del texiurómetro TA XT2 {Texture Technologies Corp., Scarsdale, NY, USA), Los voluntarios colocaron el antebrazo en ia parte baja del texturómetro, a partir de ese momento la sonda cilindrica empieza a descender a una velocidad de imm s hasta que entra en contacto con la piel del antebrazo en donde ejerce una presión de 20Og 1Os. Finalmente el parche es removido a una velocidad de 10mm/s hasta obtener una distancia de separación de iQ.5mm: dándonos como resultado ia fuerza necesaria requerida para desprender el parche de la piel, (ver figura 18).
Ejem lo 4. Ofotenes n de perfiles de disolución
Para determinar ios perfiles de disolución se cortaron muestras de cada parche de un área de 5,6cm2 y se utilizó ei método de paleta sobre disco del disofutor automatizado modeío VAN EL V&-7000, Como medio de disolución utilizamos 900ml de solución fouffer de fosfatos pH~7.4. La temperatura y la agitación se mantuvieron constantes a 37.0X y 50rpm respectivamente dorante todo el experimento. Se tomaron muestras de cinco mililitros a las; 0.05, 0.083, 0.16, 0.25, 0.33, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 hrs. La cyanlficadón de la liberación del principio activo en fundón del tiempo se realizó $ mediante espectrofotometria UV visíble a 238nro,
5 Escobar Chávez José Juan, Estudio da la penetración a través de la pe! de naproxeno sódico utilizando agentes promotores de penetración (azona y transoitoi), y de dsgluconaío de clorhexidina med ante iontoforesis, fTesis
Doctoral!, Programa de maestría y Doctorado en Ciencias Químicas, Universidad Nacional Autónoma d México. 2006.
Anatomía de la piel. Consultada el 23 de mayo del 2013; http://medsa.axon.es/pclf/88064 Ijjdf,
Domínguez Delgado Clara L Estudio comparativo de la absorción percutánea in vitro de tdclosan a partir de un sistema nanopartículado y dos formas comerciales, destinadas ai tratamiento del acné. fTesis licenciatura]. Universidad Macíonal Autónoma de léxico. Cuautiilán Izcalli, 2008.
Anatomía de la piel. Unidad Anatomía. Universidad Santo Tomas. Sede Temuco. 2010. Consultada en linea el 21 de mayo del 2013; ttD:/ f¾oesfoloaia2Q1Q.b¾
pdf
Garay, Marisel Gl ndulas sudoríparas ©crinas. Consultado en línea el 23 de mayo 2013; http;/ cm.uñcu.edu.ar/medicina ^
ecrínas.pdf
Flores Peña, Shaiía G. La etectroporación: Método físico para penetración transdérmica de fármacos (revisión bibliográfica}. [Tesis Licenciatura!. Universidad Nacional Autónoma de México. Asesor; Dr. José Juan Escobar Crsávez. Facultad de Estudios Superiores Cuauiítián. Cuautitlán tecalis.
Estado d México. 2010. Las glándulas de ía piel; estructura, funciones y alteraciones. Consultada ei 28 de mayo del 2013: tt Jh 201Q 01/1Q¾»
gs¾r¾.;ura-funciones-v~-.alter¾dones
9. Blank, frvin H, Schsuplein, Rob rt J. aefariane, J, Mechanísm of percutaneous absorption: the effact of temperatura o the transport of non- eíectroíyies aeróse the skin. The Journal of íf esfígafive iermatology. Vol.49, No
10. Padilla Rodriguen, Blanca E, Estudio de la penetraclonin vítro/ln vivo mediante celdas de difusión y ia técnica de tape sfrioping de clorhidrato de síbutmmina formulada en parches fransdérmícos da quitosan. [Tesis Licenciatura], Universidad Nacional Autónoma de México, Asesor; Dr, José Juan Escobar
Chávez. Facultad de Estudios Superiores Cyautitlán. Cuautitlán izcaífi. Estado de México. México. 2011.
11. Sur ilner, Patricia. Sistemas terapéuticos transdérmicos. Mayo 2008.
Consultado en linea el 10 de mayo del 2013. h¾o: /vm^ 16.pdf
1 . Sánchez, B Andrés, Sibaja 8, feria. Síntesis y Caracterización de hidromeles do quiíesano obtenido a partir del camarón langostino (Pleuroncodesplanipes) con potenciales aplicaciones biornédícas. Septiembre 2007. Revista Iberoamericana de Polímeros, volumen 8(4) .pp 241 ~ 28?.
13. Manchoso Heinert, Jorge. Morfofun onalismo y embriogénesss cutánea parte 1.
Consultada m linea el 14 de mayo de 2013; h p;/ .medicosecyad 14. Al!evsto, Miguel Ángel (200?) Artículo "Sistemas Terapéuticos Trarisdérmícos". Educación continúa. Terapias dermatológicas. Pp, 154-163. consultado en linea el 14 de mayo de 2013M i v^f^^^
ma!/infor a on matenal/E^
mas%2QTerapeutíeos%20ransdermiC0S.pdf
15. Rodríguez Bayón, AM*; Trullo Césares, S**{2008)Artíeuío "La piel como vía de administración de fármacos formulados en parches íransdérmicos*. Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica. Facultad de Farmacia. Universidad Complutense de Madrid (España) consultada en linea en: htt :#vw .mviet¾deS o^
16. Rodrigues Orlales, Heana. Agentes promotores de la penetración percutánea.
Articulo de revisión. Centro de investigación y desarrollo de medicamentos. ev Cubana Farm. 1998. Pp 68-75.
17, Ávila Avalas artín. Métodos convencionales actualmente empleados para el estudio de penetración percutánea (revisión bibliográfica), [tesis licenciatura!. Universidad Nacional Autónoma de México, Asesor: Dr. José Juan Escobar Cbávez, Cuatiíítían Izcaíli, 2010.
18. Serrano Castañeda, Pablo. Uso de mícroagujas para hacer más eficiente el paso de clorhidrato de síbutramina a través de piel humana formulado en parches transdérmicos de una matriz polímérica de quitosan cors transcutol. [Tesis LicenciaturaJUniversidad Nacional Autónoma de México. Asesor: Dr. José Juan Escobar Ché z. Facultad de Estudios Superiores Cuautitlán. Cuautitíán kcalii. Estado de México. Méxco. 2011. Pp 53 - 86,
19, Ciari Pons, Ma, Ángeles, Estudios in vivo e m vítro de la absorción percutánea de ia bemiparina: métodos de valoración. Departamento de farmacia y tecnología farmacéutica. Universidad de valencia. España, 2004, Pp 24 - 31. 20. Barquera, Simón, Campos, Ismael. Dislspidermas: epidemiología, evaluación, * adherencia y tratamiento. Instituto Matíonai de Salud Pública. Primera edición. Cuemavaca. Mótelos. México. 2009.
21 Miguel Soca, Pedro Enrique. Disíspidemias. Departamento dé Ciencias Fisiológicas. Universidad Predica Marina Grajales Coalla Holguln, Cuba.
22. Sociedad Mexicana de nutrición y endocrinología. Consultado en línea el 14 de mayo de 2013 :
23. http:/ esoíe!a>medpuc.ef pagina$fc^
ricion¾utncíonPDF/Disllpid©mias.pdf (consultada en linea el 18 de mayo de
2013).
24. Dr. Filippini, Femando. "Diagnóstico y Tratamiento de las Dislipidemias" consultado en linea el 18 de mayo de 2013: 25. http;//es.wlkipedía.org/¾íl<i/Pmvastati! a (accesada el 21 de mayo del 2013).
26. Pulido Barrios, A L Diseño de una película de quitosán como sistema terapéutico farmacéutico alternativo para el tratamiento de ulceras cutáneas. Universidad nacional de Colombia. Facultad de Ciencias, Departamento de Farmacia.
Bogotá, D.C. Colombia. 2012. P.p 13-14.
27. Echeverri, D; Buitrago, L; atontes, F R. Efectos píeiofropicos de las estafes características farmacológicas útiles en la prevención, tratamiento y regresión de la enfermedad cardiovascular. Revista Colombiana de Cardiología. Voi,12.Mo3.
Bogotá D.C. Colombia. Septiembre octubre. 2005, Pp 103-112.
28. Patel K, Patel H, Patel V. Formulation And C aracterization Of Drug In Adhesive Transdemiai Patc es Of Diclofenac Acid, Int J Pharm Pharm Sci. 2012; 4(1):
296-299. , Bharkatiya M, Nema R, Bhafnagar , Desígning and Cbaracterization of Drug Pree Patches for Transdermal Appiication. Int J Pharma Sel Drug Res, 2010; 2(1};35-39,
, Escobar Chávez J J, López Cervantes M, Hmt As Quintanar Guerrero D, Ganem Quintanar A, Appiications of thermoreversibtepluronic F-127 gels m Pharma auticaiFormulations, J Pbarm Pharmaceut Sci. 2006; 9(3): 339-358., Stcekins, B, Efectos ptetotropiccs de las estatinas. Universidad de ia Frontera. Facult d de Medicina. Revista Chilena Cardiología. 2009. 28. Pp 1SS-201, Yu K. Devislng a Protein Fom uiation Strategy, Gene! Eng Biotechn N.2Q12; 32{16); 38-40,
, J, Gacén. i, Gacén. KGustirsa y quitosano. Huevos materiales textiles". Universidad de Polímeros Textiles, Boletín intexter. 1996. Na 110,
, Lemu Ceníes, Juan Fernando,, Martínez Zi wi, Ligia Alejandra,, Alejandra Navarro, María., Antonio Posadas, Alvaro. Obtención y uso de quitosano para tratamientos dérmicos a partir de exoes ueleto de camarón. Universidad Rafael Landívar. Facultad de ingeniería. Boletín electrónico Q 7. Octubre 2007.
, Escobar Chávez JJ, Merino V.Dies Sales O.Nácher Alonso A, Ganem Quintanar A, Herráez Merino Sanjuán . Transdermai nortripiyiina bydrocloride patch formuiated within a chitosan matrfx intesided to he used for smoking cessation, Pharm Dtv Teohnoi. 2011 ; 18(2); 182-189,
. Zeng M, Fang Z, Xu C, Effecí of c mpatibiiity on tfte sfructum of th@ rnicroporous membrane prepared by selectiva díssolufion of chitosan syntheíic poiymer hlend membrana, J Membr Sci. 2004; 230: 175-181,
. Woodiey J, Bioadhesion New Possibities for Drug Admínistration?. Clin Pharmacokinet. 2001; 40(2): 77-84. 38. Yoges Gs Kamla P. Desigo and n Vftro Performance Evaluation of Purified Wlcropartscfes of Pravastatín Sodium for Intestinal Oelivery. Pharm Sci Tec . 2011; 12(2): 673-682.
39. Keri V, agyne A, Czovek, ifezei , aíai l„ Raes: C, M@thods of making pra¥astatin sodium . US. U52006G194984A1 , 2006 aug 31.
40. ima I, Yoo , íma B, Kimb S, lee H, Choa C. Preparation of m\~
Figure imgf000078_0001
polymer neiworks composed of c ítosan and poloxamar. Iní i Bioi Macromol. 2008; 38: 51-58,
41. Auiton M. Pharmaceutics The Sdenee of Dosage Farm Deskp, 2* Ed. USA;
ChurcWÜ LMngstone; 2001. p, 88-87.
42. Lakshmana P, Shírwaikar A, Shírwaikar A, Jacob A, Daslgn and Evalualion of Matr x Plffusion Conírolled Transcíermal Pafc es of Díitsazem Hydrochloride. Árs Pharm. 2008; 49 {3): 211-227.
43. Ranada, Vasarst v, Cannon, J B. Drug delívery sysíems. CRC Press Tayíor and Francts group. 3rd edstion. USA. 2011. P.p 200-281.
44. Tímaksiz F, Robfnson J. Rrieologicaí, muco-adhesiva and rateas® propertres of Píuronic F-127 gef and Pluronic F-127/poíycarbophii míxed gel systems, Pham azte. 2005; 80(7): 518-523.
45. Schmolka i, Artificial Skin I; Preparation and properties of Pluroníc-127 gels for treaimenf of bums. J Bíomed Mater Res.1972; 6: 571-582.
48, Schmolka I. Pluronic polyois in skin iotas, Cosme! Perfum, 1974; 89: 83-68, 47, Aiokseeva Ms Fedoseeva E, Frolov V, Mlstratov V, Smlmova S, Th© strength of chítosan films. The role of molecular weight,the degree of order, the natura of contre-ion. PCACD.2009: 14: 85-74.
48. El am K, Mtehsen T, Fariba 3, Khalll A, Hanle N, in vlíro Insulin Reléase from Thermosensítive Chítosan Hydrogei. AAPS PharmSeíTech, 2012; 13 (2): 480- 468. Costa P, Boma J. o elng and comparison of dissoiuíion proles. UR j PharmSct. 2001; 13; 123-133,
Chunga T, Und S, Liub D, Tyanc Ys Yanga J. Sustained ratease of 5-FÜ from Poiox mer gels interpenetraíed y erosslínking chitosan network. luí J Pharm, 2009; 238: 39-44.

Claims

1. » Un parche transdérmíco caracterizado porque comprende una matriz poiimérica con la siguiente formulación;
a) 1.5-10 % p/p de quitosano,
b) 0-15 % p/p de un pfastificante (gücofes),
c) 1 - 3% de f¾ron¡e F 127
d) c.b.p soiui ilizar los componentes de agua acidulada, y
e) opclonalmente 0-15 % p/p de un promotor químico de ia penetración y humectante
y caracterizado además porque dicha matriz poiimérica porta 0-600 mg de un principio activo,
2. - Un parche transdérmico caracterizado porque comprende una matriz poiimérica con ia siguiente formulación:
a) 1.5-10 % p p de quitosano,
b) 15 % p/p de Potietilengiicoi como plantificante,
c) 1.5 % p/p de Quitosano
d) 1 % p/p d® Piuronic F 127
e) 0-6O0 mg de un principio activo,
f) 50 % p/p de agua acidulada, y
g) opclonalmente 0-15 % p/p de Transcutoi como promotor químico de la penetración humectante.
y caracterizado adornas ponqu dicha matriz poiimérica porta 0-000 mg de un principio activo. rmsco de ia reivindicación 1 ó 2 en donde el principio activo es una estatina.
4, - El parche transdérmico de la reivindicación 1 ó 2 en donde el principio activo es Pravastaíína sódica.
5. - El parche transdérmico de la reivindicación 1 ó 2 caracterizado porque además comprende una mícroaguja.
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002011768A1 (en) * 2000-08-03 2002-02-14 Antares Pharma Ipl Ag Novel composition for transdermal and/or transmucosal administration of active compounds that ensures adequate therapeutic levels

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002011768A1 (en) * 2000-08-03 2002-02-14 Antares Pharma Ipl Ag Novel composition for transdermal and/or transmucosal administration of active compounds that ensures adequate therapeutic levels

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ESCOBAR-CHÁVEZ, J. J. ET AL.: "Transdermal nortriptyline hydrochloride patch formulated within a chitosan matrix intended to be used for smoking cessation.", PHARMACEUTICAL DEVELOPMENT AND TECHNOLOGY., vol. 16, no. 2, 2011, pages 162 - 169 *
SERRANO CASTANEDA P. ET AL.: "Microagujas and Transcutol® como promotores from penetración transdérmica of sibutramina formulada in parche transdermico.", REVISTA CUBA NA OF FARMACIA., vol. 47, no. 3, July 2013 (2013-07-01), pages 289 - 299 *

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