WO2015151563A1 - 被測定物の測定方法 - Google Patents

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WO2015151563A1
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measured
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arrangement structure
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PCT/JP2015/052109
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近藤　孝志
誠治 神波
哲仁 鈴木
小川　雄一
Original Assignee
株式会社村田製作所
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    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/17—Systems in which incident light is modified in accordance with the properties of the material investigated
    • G01N21/25—Colour; Spectral properties, i.e. comparison of effect of material on the light at two or more different wavelengths or wavelength bands
    • G01N21/31—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry
    • G01N21/35—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry using infrared light
    • G01N21/3581—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry using infrared light using far infrared light; using Terahertz radiation
    • G01N21/3586—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry using infrared light using far infrared light; using Terahertz radiation by Terahertz time domain spectroscopy [THz-TDS]

Definitions

  • the present invention relates to a method for measuring an object to be measured.
  • an object to be measured is held in a gap arrangement structure, an electromagnetic wave is irradiated to the gap arrangement structure in which the measurement object is held, and the characteristics of the measurement object are measured by analyzing the transmittance spectrum.
  • the method is used. Specifically, for example, there is a method of analyzing a transmittance spectrum by irradiating a terahertz wave to a metal mesh filter to which a protein to be measured is attached.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 2007-010366
  • Patent Document 2 International Publication No. 2011/021465
  • Changes in the frequency characteristics of the transmittance due to the presence of the object to be measured by irradiating electromagnetic waves toward the gap arrangement structure with the measurement object fixed and detecting the electromagnetic waves transmitted through the gap arrangement structure
  • a method for measuring the characteristics of an object to be measured based on the above is disclosed.
  • a change in frequency characteristics that occurs as a result of the interaction between the electromagnetic field near the surface of the void-arranged structure and the object to be measured is used as an index.
  • the amount of change depends on the electromagnetic field enhanced near the surface of the void-arranged structure, the amount of the object to be measured existing in the electromagnetic field region, and the complex refractive index. Therefore, when the amount of the object to be measured is very small (particularly when the complex refractive index of the object to be measured is small), the change in the frequency characteristic is slight, and it is difficult to detect the characteristic of the object to be measured.
  • An object of the present invention is to provide a measurement method capable of realizing high-sensitivity and high-efficiency characteristic measurement of a measured object even when the amount of the measured object is very small.
  • the present invention provides an object to be measured and a medium having a higher complex refractive index than the object to be measured in a gap arrangement structure having a pair of principal surfaces facing each other and having a plurality of gaps penetrating both principal surfaces.
  • the medium is a liquid.
  • the liquid is preferably water.
  • FIG. 2 is a schematic diagram illustrating an outline of a detection device used for detecting frequency characteristics in the first embodiment.
  • FIG. 3 is a schematic diagram for explaining an example of a void arrangement structure used in the first embodiment. 3 is a schematic diagram for explaining a measurement method according to Embodiment 1.
  • FIG. It is a figure which shows the time-dependent change of the transmittance
  • FIG. It is a figure which shows the time-dependent change of the dip frequency in Example 1.
  • FIG. is a figure which shows the time-dependent change of the transmittance
  • FIG. It is a figure which shows the relationship between the number of bacteria in Example 1, and an inflection point. It is a figure which shows the transmittance
  • 6 is a schematic diagram for explaining a measurement method according to Embodiment 2.
  • FIG. It is a schematic diagram for demonstrating the conventional measuring method.
  • FIG. 1 is a schematic diagram showing an outline of a detection device used for detection of frequency characteristics in the present embodiment.
  • This detection apparatus uses an electromagnetic wave (for example, terahertz wave having a frequency of 20 GHz to 120 THz) generated by irradiating a semiconductor material with laser light irradiated from a laser 2 (for example, a short light pulse laser). It is.
  • an electromagnetic wave for example, terahertz wave having a frequency of 20 GHz to 120 THz
  • a laser 2 for example, a short light pulse laser
  • the laser beam emitted from the laser 2 is branched into two paths by the half mirror 20.
  • One is irradiated to the photoconductive element 71 on the electromagnetic wave generation side, and the other is the light on the reception side through the time delay stage 26 by using a plurality of mirrors 21 (numbering is omitted for the same function).
  • the conductive element 72 is irradiated.
  • the photoconductive elements 71 and 72 a general element in which a dipole antenna having a gap portion is formed in LT-GaAs (low temperature growth GaAs) can be used.
  • the laser 2 a fiber type laser or a laser using a solid such as titanium sapphire can be used.
  • the semiconductor surface may be used without an antenna, or an electro-optic crystal such as a ZnTe crystal may be used.
  • an appropriate bias voltage is applied by the power source 3 to the gap portion of the photoconductive element 71 on the generation side.
  • the generated electromagnetic wave is converted into a parallel beam by the parabolic mirror 22 and irradiated to the gap arrangement structure 1 by the parabolic mirror 23.
  • the terahertz wave transmitted through the gap arrangement structure 1 is received by the photoconductive element 72 by the parabolic mirrors 24 and 25.
  • the electromagnetic wave signal received by the photoconductive element 72 is amplified by the amplifier 6 and then acquired as a time waveform by the lock-in amplifier 4. Then, after a signal processing such as Fourier transform is performed by a PC (personal computer) 5 including a calculating means, the transmittance spectrum of the gap arrangement structure 1 is calculated.
  • the bias voltage from the power source 3 applied to the gap of the photoconductive element 71 on the generation side is modulated (amplitude 5V to 30V) by the signal of the oscillator 8.
  • the S / N ratio can be improved by performing synchronous detection.
  • the frequency characteristic detection method described above is a method generally called terahertz time domain spectroscopy (THz-TDS).
  • THz-TDS terahertz time domain spectroscopy
  • FT-IR Fourier transform infrared spectroscopy
  • FIG. 1 shows the case where the scattering is transmission, that is, the case where the transmittance of the electromagnetic wave is detected.
  • scattering means one form of forward scattering and one form of backscattering. Means a broad concept including reflection, etc., preferably transmission or reflection. More preferably, it is transmission in the 0th order direction or reflection in the 0th order direction.
  • the grating interval of the diffraction grating is s
  • the incident angle is i
  • the diffraction angle is ⁇
  • the wavelength is ⁇
  • the electromagnetic wave used for the detection of the frequency characteristic is not particularly limited as long as it can cause scattering according to the structure of the void-arranged structure, such as radio waves, infrared rays, visible rays, ultraviolet rays, X-rays, gamma rays, etc. Any of them can be used, and the frequency thereof is not particularly limited, but is preferably 1 GHz to 1 PHz, and more preferably a terahertz wave having a frequency of 20 GHz to 200 THz.
  • a linearly polarized electromagnetic wave (linearly polarized wave) having a predetermined polarization direction or an unpolarized electromagnetic wave (nonpolarized wave) can be used.
  • linearly polarized electromagnetic waves for example, a terahertz wave generated by the optical rectification effect of an electro-optic crystal such as ZnTe using a short light pulse laser as a light source, visible light emitted from a semiconductor laser, or emitted from a photoconductive antenna An electromagnetic wave etc. are mentioned.
  • Non-polarized electromagnetic waves include infrared light emitted from a high-pressure mercury lamp or a ceramic lamp.
  • gap arrangement structure used by this embodiment has a pair of main surface which mutually opposes, and has a some space
  • the plurality of gaps are preferably periodically arranged in at least one direction on the main surface of the gap arrangement structure, for example. All of the voids may be periodically arranged, and within a range that does not impair the effects of the present invention, some of the voids are periodically arranged and other voids are non-periodically arranged. It may be.
  • the void arrangement structure is preferably a quasi-periodic structure or a periodic structure.
  • a quasi-periodic structure is a structure that does not have translational symmetry but is maintained in order. Examples of the quasi-periodic structure include a Fibonacci structure as a one-dimensional quasi-periodic structure and a Penrose structure as a two-dimensional quasi-periodic structure.
  • a periodic structure is a structure having spatial symmetry as represented by translational symmetry, and a one-dimensional periodic structure, a two-dimensional periodic structure, or a three-dimensional periodic structure according to the symmetry dimension. Classified into the body. Examples of the one-dimensional periodic structure include a wire grid structure and a one-dimensional diffraction grating. Examples of the two-dimensional periodic structure include a mesh filter and a two-dimensional diffraction grating. Among these periodic structures, a two-dimensional periodic structure is preferably used.
  • the two-dimensional periodic structure for example, a plate-like structure (lattice-like structure) in which voids are arranged at regular intervals in a matrix shape as shown in FIG.
  • the gap arrangement structure 1 shown in FIG. 2A has two arrangement directions in which the square gap portions 11 are parallel to each side of the square when viewed from the direction perpendicular to the main surface 10a (in the drawing). It is a plate-like structure provided at equal intervals in the vertical and horizontal directions.
  • the overall shape of the void-arranged structure is usually a flat plate or a film.
  • the hole size of the gap shown by d in FIG. It is preferable that it is 1/10 or more and 10 times or less of the wavelength. By doing so, the intensity of the scattered electromagnetic wave becomes stronger and the signal can be detected more easily.
  • the specific pore size is preferably 0.15 to 150 ⁇ m, and from the viewpoint of improving measurement sensitivity, the pore size is more preferably 0.9 to 9 ⁇ m.
  • the lattice spacing (pitch) of the gaps indicated by s in FIG. 2B is measured. It is preferable that it is 1/10 or more and 10 times or less of the wavelength of the electromagnetic wave used for. By doing so, scattering is more likely to occur.
  • the specific lattice spacing is preferably 0.15 to 150 ⁇ m, and from the viewpoint of improving measurement sensitivity, the lattice spacing is more preferably 1.3 to 13 ⁇ m.
  • the thickness of the void arrangement structure is preferably 5 times or less the wavelength of the electromagnetic wave used for measurement.
  • the overall size of the gap arrangement structure is not particularly limited, and is determined according to the area of the beam spot of the irradiated electromagnetic wave.
  • the void arrangement structure is preferably made of metal.
  • the metal preferably contains a base metal.
  • the metal is preferably made of a base metal or an alloy of a base metal and another metal.
  • Examples of such base metal include nickel, stainless steel, titanium, tungsten, iron, chromium, silicon, and germanium, and nickel, stainless steel, and titanium are preferable.
  • the characteristics of the object to be measured are measured by detecting the frequency characteristics described above in a state in which the object including the object to be measured and the medium is held in the gap arrangement structure. Moreover, the amount of the medium in the specimen held in the void arrangement structure changes with time. The detection of the frequency characteristic is performed at at least two time points including at least one time point in the middle of the change in the amount of the medium in the specimen. Then, the characteristic of the object to be measured is measured based on the change with time of the frequency characteristic resulting from the change in the amount of the medium.
  • the medium has a complex refractive index larger than that of the object to be measured.
  • the complex refractive index of the medium may be larger than the complex refractive index of the object to be measured in either the real part or the imaginary part, but from the viewpoint of improving measurement sensitivity, the complex refractive index of the medium is It is preferable that both the part and the imaginary part are larger than the complex refractive index of the measurement object.
  • the medium is, for example, a liquid, a sol, or a gel, but is preferably a liquid.
  • the medium is a liquid, the change in the amount of the medium due to evaporation or the like is large, so that the effect of improving the measurement sensitivity is great.
  • the liquid is preferably water.
  • the medium is water, since the complex refractive index of water is relatively large, the time-dependent change in the frequency characteristics of the electromagnetic wave caused by the change in the amount of the medium is large, and the effect of improving measurement sensitivity is great.
  • the medium may be a dispersion medium or a solvent.
  • the specimen includes such a medium and an object to be measured, and is held in the gap arrangement structure in a state where the amount of the medium changes with time.
  • changes in the amount of medium over time include a decrease in the amount of medium due to evaporation, and an increase / decrease in the amount of medium in a specific range around the gap arrangement structure due to the movement of the medium.
  • the sample may be held so that the object to be measured moves within a specific range at the same time as the amount of the medium changes with time. Specifically, for example, a case where the specimen is dropped on a membrane in contact with the gap arrangement structure, or a case where the specimen is accommodated in a container in contact with the gap arrangement structure.
  • the detection of the frequency characteristic is performed at at least two time points including at least one time point in the middle of changing the amount of the medium in the specimen.
  • the detection of the frequency characteristic may be performed before or immediately after the amount of the medium changes, or after the point when the change of the amount of the medium ends.
  • the frequency characteristic is measured after the end of the change in the amount of the medium by measuring the characteristic of the object to be measured based on the inflection point or slope of the graph indicating the change in the parameter relating to the frequency characteristic over time. There is no need, and detection can be completed at an early stage while the amount of the medium is changing, which is advantageous in terms of measurement efficiency.
  • the frequency characteristic can be detected as it is without moving the gap arrangement structure holding the specimen, at least the object to be measured is not held as in the prior art.
  • the complicated work of installing the gap arrangement structure is reduced. This is advantageous in terms of work efficiency, can eliminate errors due to the installation state of the gap arrangement structure, and is also advantageous in terms of measurement sensitivity.
  • the “characteristic of the object to be measured” measured in the present embodiment for example, the presence or absence of the object to be measured or the amount of the substance can be mentioned.
  • the measurement method of this embodiment can be applied, for example, when measuring the content of a very small amount of the measurement object such as in a solution or when identifying the measurement object.
  • a calibration curve showing the relationship between a specific parameter and the amount of the measurement object based on frequency characteristic data obtained by measuring various quantities of the measurement object in advance. Can be calculated and the amount of the object to be measured can be calculated by comparing with the calibration curve.
  • the parameter is not particularly limited.
  • the frequency characteristic of the minimum value of the dip waveform generated in the frequency characteristic of the electromagnetic wave forward scattered (transmitted) in the gap arrangement structure or the frequency characteristic of the electromagnetic wave back scattered (reflected) is used.
  • the frequency of the maximum value of the generated peak waveform and the transmittance or reflectance of electromagnetic waves at a specific frequency can be mentioned.
  • the dip waveform is a part of the frequency characteristic (for example, transmittance spectrum) of the void-arranged structure in a frequency range in which the ratio of the detected electromagnetic wave to the irradiated electromagnetic wave (for example, the transmittance of the electromagnetic wave) is relatively large. It is a waveform of the part of the valley type (convex downward) seen in the figure.
  • the peak waveform is a part of the frequency characteristics (for example, reflectance spectrum) of the void-arranged structure in a frequency range where the ratio of the detected electromagnetic wave to the irradiated electromagnetic wave (for example, the reflectance of the electromagnetic wave) is relatively small. It is a mountain-shaped (convex upward) waveform.
  • the measurement was performed based on the change in the frequency characteristics of the void arrangement structure due to the presence or absence of the object to be measured.
  • the change in the frequency characteristic caused by the change in the amount of the medium having a relatively high complex refractive index in the region where the influence on the frequency characteristic around the void arrangement structure is large is used as an index. Therefore, the measurement sensitivity of the object to be measured can be improved rather than using the change in the frequency characteristics due to the change in the amount of the object to be measured having a relatively low complex refractive index as an index.
  • the container 15 containing the cell culture solution 14 is placed on the gap arrangement structure 1 and scattered by the gap arrangement structure in the same manner as in the first embodiment.
  • the frequency characteristic of the electromagnetic wave thus detected is detected, and the characteristic of the object to be measured is measured based on the temporal change of the frequency characteristic.
  • the frequency characteristics of electromagnetic waves are measured over time from the initial culture state as shown in FIG. 9 (a), and the bacterial cells 16 grow and the container 15 as shown in FIG. 9 (b).
  • the culture solution (main component) pushed away by the grown bacterial cells 16
  • the frequency characteristics of electromagnetic waves change according to the quantitative change (decrease) of water.
  • the frequency characteristics of the void-arranged structure 1 in a state where nothing is attached as shown in FIG. 10A and the fungus body 16 are attached as shown in FIG.
  • the frequency characteristics due to changes in the bacterial cell amount as compared with the second embodiment.
  • the amount of change of becomes smaller. Therefore, in Embodiment 2, since the variation amount of the frequency characteristic per variation amount of the bacterial cells is larger than before, the measurement sensitivity is improved.
  • the gap arrangement structure used in this example is a structure having gaps 11 as shown in FIG. Specifically, a square through-hole having a side length (d shown in FIG. 2) of 180 ⁇ m is formed on a Ni film having a thickness of 20 ⁇ m, and a square lattice so that the lattice spacing (s shown in FIG. 2) is 260 ⁇ m. It is a structure arranged in a shape. The entire void-arranged structure was disk-shaped and its diameter was 13 mm.
  • 15 ⁇ L of a dispersion (specimen 13) in which Escherichia coli (W3110 strain) is suspended in water is dropped on the membrane 12, and immediately after the dropping, one main surface of the void-arranged structure 1 And the main surface of the membrane 12 on which the specimen was dropped were arranged so as to face each other.
  • Three types of specimens with 0, 10 7 and 10 8 bacteria in 15 ⁇ L were prepared, and the number of bacteria in the specimen was measured in advance by a general suspension method.
  • the membrane is a membrane filter made of hydrophilic polytetrafluoroethylene (trade name: Omnipore, manufactured by Merck Millipore, Catalog No .: JHWP 0130), has a pore diameter of 0.45 ⁇ m and a thickness of 23 ⁇ m.
  • the entire membrane is circular with a diameter (outer shape) of 13 mm.
  • the transmittance spectrum (frequency characteristics of electromagnetic wave transmittance) of the void-arranged structure 1 with the membrane 12 in close contact with each other is converted into a Fourier transform infrared spectrometer (FT-IR) every 3 seconds. ).
  • FT-IR Fourier transform infrared spectrometer
  • the angle formed between the traveling direction of the electromagnetic wave and the normal direction of the main surface of the void-arranged structure 1 was 10 °.
  • FIG. 4 shows the change over time in the obtained transmittance spectrum (spectrum at each measurement time point) for the specimen having 10 8 bacteria in 15 ⁇ L.
  • FIG. 4 shows that the transmittance spectrum changes with time.
  • FIG. 5 shows changes with time (results displayed with respect to elapsed time) of the frequency (dip frequency) at which the minimum value (dip point) of the dip waveform in the transmittance spectrum shown in FIG. 4 appears.
  • the time-dependent change of the dip frequency about the specimen whose bacteria number in 15 microliters is 0 and 10 7 is also shown in FIG. From FIG. 5, the elapsed time (inflection point) at which the change in the dip frequency appears, the slope of the change in the dip frequency, or the elapsed time at which the change in the dip frequency ends changes depending on the number of bacteria. It can be seen that the presence / absence and amount of the object to be measured can be measured by using the parameter relating to the transmittance spectrum of as a parameter.
  • FIG. 6 shows the change with time of the transmittance at a frequency of 1.0147 THz in the transmittance spectrum shown in FIG. Similarly, FIG. 6 also shows the change over time in the transmittance at a frequency of 1.0147 THz for the specimens with 0 and 10 7 bacteria in 15 ⁇ L. From FIG. 6, the elapsed time (inflection point) at which the change in transmittance appears, the slope of the change in transmittance, or the elapsed time at which the change in transmittance ends, etc. change according to the number of bacteria. It can be seen that the presence / absence and amount of the object to be measured can be measured using the parameter relating to the transmittance spectrum as an index.
  • FIG. 7 shows the relationship between the number of bacteria and the obtained inflection point (fitting parameter x c ). From FIG. 7, it can be seen that there is a correlation between the number of bacteria and the inflection point, and the amount of the object to be measured can be measured.
  • the change in transmittance spectrum with time varies from sample to sample depending on the amount of the object to be measured, the drying time of the medium (water), and the bound water (hydration water). It is considered that the change rate (decrease) of the amount of the medium is different due to the change time from the free water to the free water.
  • the settling time with respect to the medium varies depending on the amount of the object to be measured, so that a specific range (for example, the frequency of electromagnetic waves) Due to the difference in the rate of change (decrease or increase) in the amount of medium in the gap arrangement structure side portion of the container that has a large influence on the change in characteristics, the change in transmittance spectrum with time is similar to that in this example. It is considered that the amount of the measurement object is different for each specimen.
  • 1 void arrangement structure 10a main surface, 11 void, 12 membrane, 13 specimen, 14 culture solution (medium), 15 container, 16 fungus body (measurement object), 2 laser, 20 half mirror, 21 mirror, 22 , 23, 24, 25 Parabolic mirror, 26 time delay stage, 3 power supply, 4 lock-in amplifier, 5 PC (personal computer), 6 amplifier, 71, 72 photoelectric conducting element, 8 oscillator.

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Abstract

　互いに対向する一対の主面を有し、両主面を貫通する複数の空隙部を有する空隙配置構造体に、被測定物および該被測定物よりも複素屈折率の大きい媒質を含む検体を保持し、前記空隙配置構造体に電磁波を照射して、前記空隙配置構造体で散乱された電磁波の周波数特性を検出することにより、前記被測定物の特性を測定する測定方法であって、前記空隙配置構造体に保持された前記検体中の前記媒質の量が経時的に変化し、前記媒質の量が変化している途中の少なくとも１つの時点を含む、少なくとも２つの時点において、前記周波数特性を検出し、前記媒質の量が変化することに起因する前記周波数特性の経時的変化に基づいて、前記被測定物の特性を測定することを特徴とする、測定方法。

Description

被測定物の測定方法
　本発明は、被測定物の測定方法に関する。
　従来から、空隙配置構造体に被測定物を保持して、その被測定物が保持された空隙配置構造体に電磁波を照射し、その透過率スペクトルを解析して被測定物の特性を測定する方法が用いられている。具体的には、例えば、被測定物であるタンパク質などが付着した金属メッシュフィルタに、テラヘルツ波を照射して透過率スペクトルを解析する手法が挙げられる。
　例えば、特許文献１（特開２００７－０１０３６６号公報）および特許文献２（国際公開第２０１１／０２１４６５号）には、空隙部を有する空隙配置構造体（例えば金属メッシュ）に直接的または間接的に被測定物が固定化された状態で、空隙配置構造体に向かって電磁波を照射し、空隙配置構造体を透過した電磁波を検出することによって、被測定物の存在による透過率の周波数特性の変化に基づいて被測定物の特性を測定する方法が開示されている。
特開２００７－０１０３６６号公報 国際公開第２０１１／０２１４６５号
　特許文献１および２に開示される測定方法では、空隙配置構造体の表面近傍における電磁界と被測定物の相互作用の結果として生じる周波数特性の変化を指標としている。そして、その変化量は、空隙配置構造体の表面近傍で増強されている電磁界と、この電磁界領域に存在する被測定物の量と複素屈折率の大きさに左右される。従って、被測定物の量が微量である場合（特に被測定物の複素屈折率が小さい場合）、周波数特性の変化は僅かであり、被測定物の特性の検出は困難である。
　本発明は、被測定物の量が微量である場合にも、高感度・高効率な被測定物の特性測定を実現できる測定方法を提供することを目的とする。
　本発明は、互いに対向する一対の主面を有し、両主面を貫通する複数の空隙部を有する空隙配置構造体に、被測定物および該被測定物よりも複素屈折率の大きい媒質を含む検体を保持し、
　前記空隙配置構造体に電磁波を照射して、前記空隙配置構造体で散乱された電磁波の周波数特性を検出することにより、前記被測定物の特性を測定する測定方法であって、
　前記空隙配置構造体に保持された前記検体中の前記媒質の量が経時的に変化し、
　前記媒質の量が変化している途中の少なくとも１つの時点を含む、少なくとも２つの時点において、前記周波数特性を検出し、
　前記媒質の量が変化することに起因する前記周波数特性の経時的変化に基づいて、前記被測定物の特性を測定することを特徴とする、測定方法である。
　前記周波数特性に関するパラメータの経時的変化を示すグラフの変曲点または傾きに基づいて、前記被測定物の特性を測定することが好ましい。
　前記媒質が液体であることが好ましい。また、前記液体が水であることが好ましい。
　本発明によれば、被測定物の量が微量である場合にも、高感度・高効率な被測定物の特性測定を実現できる。
実施形態１において周波数特性の検出に用いられる検出装置の概略を示す模式図である。 実施形態１で用いる空隙配置構造体の一例を説明するための模式図である。 実施形態１の測定方法を説明するための模式図である。 実施例１における透過率スペクトルの経時的変化を示す図である。 実施例１におけるディップ周波数の経時的変化を示す図である。 実施例１における透過率の経時的変化を示す図である。 実施例１における菌数と変曲点との関係を示す図である。 比較例１における透過率スペクトルを示す図である。 実施形態２の測定方法を説明するための模式図である。 従来の測定方法を説明するための模式図である。
　［実施形態１］
　（周波数特性の検出）
　まず、本実施形態の測定方法における周波数特性の検出方法の一例について、図１を参照して説明する。
　図１は、本実施形態において周波数特性の検出に用いられる検出装置の概略を示す模式図である。この検出装置は、レーザ２（例えば、短光パルスレーザ）から照射されるレーザ光を半導体材料に照射することで発生する電磁波（例えば、２０ＧＨｚ～１２０ＴＨｚの周波数を有するテラヘルツ波）パルスを利用するものである。
　図１の構成において、レーザ２から出射したレーザ光を、ハーフミラー２０で２つの経路に分岐する。一方は、電磁波発生側の光伝導素子７１に照射され、もう一方は、複数のミラー２１（同様の機能のものは付番を省略）を用いることで、時間遅延ステージ２６を経て受信側の光伝導素子７２に照射される。光伝導素子７１、７２としては、ＬＴ－ＧａＡｓ（低温成長ＧａＡｓ）にギャップ部をもつダイポールアンテナを形成した一般的なものを用いることができる。また、レーザ２としては、ファイバー型レーザやチタンサファイアなどの固体を用いたレーザなどを使用できる。さらに、電磁波の発生、検出には、半導体表面をアンテナなしで用いたり、ＺｎＴｅ結晶の様な電気光学結晶を用いたりしてもよい。ここで、発生側となる光伝導素子７１のギャップ部には、電源３により適切なバイアス電圧が印加されている。
　発生した電磁波は放物面ミラー２２で平行ビームにされ、放物面ミラー２３によって、空隙配置構造体１に照射される。空隙配置構造体１を透過したテラヘルツ波は、放物面ミラー２４，２５によって光伝導素子７２で受信される。光伝導素子７２で受信された電磁波信号は、アンプ６で増幅されたのちロックインアンプ４で時間波形として取得される。そして、算出手段を含むＰＣ（パーソナルコンピュータ）５でフーリエ変換などの信号処理された後に、空隙配置構造体１の透過率スペクトルなどが算出される。ロックインアンプ４で取得するために、発振器８の信号で発生側の光伝導素子７１のギャップに印加する電源３からのバイアス電圧を変調（振幅５Ｖ～３０Ｖ）している。これにより同期検波を行うことでＳ／Ｎ比を向上させることができる。
　以上で説明した周波数特性の検出方法は、一般にテラヘルツ時間領域分光法（ＴＨｚ－ＴＤＳ）と呼ばれる方法である。ＴＨｚ－ＴＤＳの他に、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴ－ＩＲ）などを用いることもできる。
　図１では、散乱が透過である場合、すなわち電磁波の透過率を検出する場合を示しているが、本発明において「散乱」とは、前方散乱の一形態である透過や、後方散乱の一形態である反射などを含む広義の概念を意味し、好ましくは透過または反射である。さらに好ましくは、０次方向の透過または０次方向の反射である。
　なお、一般的に、回折格子の格子間隔をｓ、入射角をｉ、回折角をθ、波長をλとしたとき、回折格子によって回折されたスペクトルは、
　　ｓ（ｓｉｎ　ｉ　－ｓｉｎ　θ）＝ｎλ　・・・（１）
と表すことができる。上記「０次方向」の０次とは、上記式（１）のｎが０の場合を指す。ｓおよびλは０となり得ないため、ｎ＝０が成立するのは、ｓｉｎ　ｉ－　ｓｉｎ　θ＝０の場合のみである。従って、上記「０次方向」とは、入射角と回折角が等しいとき、つまり電磁波の進行方向が変わらないような方向を意味する。
　周波数特性の検出に用いられる電磁波は、空隙配置構造体の構造に応じて散乱を生じさせることのできる電磁波であれば特に限定されず、電波、赤外線、可視光線、紫外線、Ｘ線、ガンマ線等のいずれも使用することができ、その周波数も特に限定されるものではないが、好ましくは１ＧＨｚ～１ＰＨｚであり、さらに好ましくは２０ＧＨｚ～２００ＴＨｚの周波数を有するテラヘルツ波である。
　電磁波としては、例えば、所定の偏波方向を有する直線偏光の電磁波（直線偏波）や無偏光の電磁波（無偏波）を用いることができる。直線偏光の電磁波としては、例えば、短光パルスレーザを光源としてＺｎＴｅ等の電気光学結晶の光整流効果により発生するテラヘルツ波や、半導体レーザから出射される可視光や、光伝導アンテナから放射される電磁波等が挙げられる。無偏光の電磁波としては、高圧水銀ランプやセラミックランプから放射される赤外光等が挙げられる。
　（空隙配置構造体）
　本実施形態で用いられる空隙配置構造体は、互いに対向する一対の主面を有し、該一対の主面を貫通するように形成された複数の空隙部を有する。複数の該空隙部は、例えば、空隙配置構造体の主面上の少なくとも一方向に周期的に配置されていることが好ましい。空隙部は、その全てが周期的に配置されていてもよく、本発明の効果を損なわない範囲で、一部の空隙部が周期的に配置され、他の空隙部が非周期的に配置されていてもよい。
　空隙配置構造体は、好ましくは準周期構造体や周期構造体である。準周期構造体とは、並進対称性は持たないが配列には秩序性が保たれている構造体のことである。準周期構造体としては、例えば、１次元準周期構造体としてフィボナッチ構造、２次元準周期構造体としてペンローズ構造が挙げられる。周期構造体とは、並進対称性に代表される様な空間対称性を持つ構造体のことであり、その対称の次元に応じて１次元周期構造体、２次元周期構造体、３次元周期構造体に分類される。１次元周期構造体は、例えば、ワイヤーグリッド構造、１次元回折格子などが挙げられる。２次元周期構造体は、例えば、メッシュフィルタ、２次元回折格子などが挙げられる。これらの周期構造体のうちでも、２次元周期構造体が好適に用いられる。
　２次元周期構造体としては、例えば、図２に示すようなマトリックス状に一定の間隔で空隙部が配置された板状構造体（格子状構造体）が挙げられる。図２（ａ）に示す空隙配置構造体１は、その主面１０ａに垂直な方向から見たときに正方形の空隙部１１が、該正方形の各辺と平行な２つの配列方向（図中の縦方向と横方向）に等しい間隔で設けられた板状構造体である。このように、空隙配置構造体の全体の形状は、通常、平板状またはフィルム状である。
　空隙配置構造体の空隙部の寸法や配置、空隙配置構造体の厚み等は、特に制限されず、測定方法や、空隙配置構造体の材質特性、使用する電磁波の周波数等に応じて適宜設計される。
　例えば、空隙部が図２（ａ）に示すように縦横に規則的に配置された空隙配置構造体１において、図２（ｂ）にｄで示される空隙部の孔サイズは、測定に用いる電磁波の波長の１０分の１以上、１０倍以下であることが好ましい。このようにすることで、散乱する電磁波の強度がより強くなり、信号をより検出しやすくなる。具体的な孔サイズは０．１５～１５０μｍであることが好ましく、測定感度向上の観点からは、孔サイズが０．９～９μｍであることがより好ましい。
　また、空隙部が図２（ａ）に示すように縦横に規則的に配置された空隙配置構造体１において、図２（ｂ）にｓで示される空隙部の格子間隔（ピッチ）は、測定に用いる電磁波の波長の１０分の１以上、１０倍以下であることが好ましい。このようにすることで、散乱がより生じやすくなる。具体的な格子間隔は０．１５～１５０μｍであることが好ましく、測定感度向上の観点からは、格子間隔が１．３～１３μｍであることがより好ましい。
　また、空隙配置構造体の厚みは、測定に用いる電磁波の波長の５倍以下であることが好ましい。このようにすることで、散乱する電磁波の強度がより強くなって信号を検出しやすくなる。
　空隙配置構造体の全体の寸法は、特に制限されず、照射される電磁波のビームスポットの面積等に応じて決定される。
　空隙配置構造体は、好ましくは金属からなる。該金属は、卑金属を含むことが好ましく、例えば、卑金属からなるか、卑金属と他の金属との合金からなることが好ましい。また、表面にヒドロキシ基を形成することが可能な金属であることが好ましい。このような卑金属としては、例えば、ニッケル、ステンレス、チタン、タングステン、鉄、クロム、シリコン、ゲルマニウムが挙げられ、好ましくはニッケル、ステンレス、チタンである。
　（被測定物の測定方法）
　本実施形態の測定方法では、上述の空隙配置構造体に、被測定物および媒質を含む検体を保持した状態で、上述の周波数特性の検出を行うことにより、被測定物の特性を測定する。また、空隙配置構造体に保持される検体は、媒質の量が経時的に変化するものである。周波数特性の検出は、この検体中の媒質の量が変化している途中の段階における少なくとも１つの時点を含む、少なくとも２つの時点において実施される。そして、媒質の量が変化することに起因する周波数特性の経時的変化に基づいて、被測定物の特性を測定する。
　媒質は、被測定物よりも大きい複素屈折率を有するものである。なお、媒質の複素屈折率は、実部または虚部のいずれかにおいて被測定物の複素屈折率よりも大きくてもよいが、測定感度を向上させる観点からは、媒質の複素屈折率が、実部と虚部の両方において被測定物の複素屈折率よりも大きいことが好ましい。
　媒質は、例えば、液体、ゾル、ゲルであるが、好ましくは液体である。媒質が液体である場合、蒸発等による媒質の量の変化が大きいため、測定感度の向上効果が大きい。液体は、好ましくは水である。媒質が水である場合、水の複素屈折率が比較的大きいことから、媒質の量が変化することに起因する電磁波の周波数特性の経時的変化が大きくなるため、測定感度の向上効果が大きい。なお、媒質は分散媒であってもよく、溶媒であってもよい。
　検体は、このような媒質と被測定物とを含み、媒質の量が経時的に変化するような状態で空隙配置構造体に保持される。媒質の量の経時的変化としては、例えば、蒸発による媒質の量の減少や、媒質が移動することによる空隙配置構造体の周囲の特定の範囲における媒質の量の増減が挙げられる。
　空隙配置構造体に検体（被測定物および媒質）を保持するとは、検体が空隙配置構造体の周囲の特定範囲内に存在するように維持されていればよく、被測定物が固定化されている必要はない。すなわち、媒質の量が経時的に変化すると同時に、被測定物が特定範囲内で移動するように検体が保持されていてもよい。具体的には、例えば、空隙配置構造体に接するメンブレンに検体を滴下する場合や、空隙配置構造体に接する容器内に検体を収容する場合が挙げられる。
　周波数特性の検出は、この検体中の媒質の量が変化している途中の段階における少なくとも１つの時点を含む、少なくとも２つの時点において実施される。周波数特性の検出は、媒質の量が変化する前または変化し始めた直後に実施してもよく、媒質の量の変化が終了した時点以後に実施してもよい。ただし、測定効率の観点からは、媒質の量が変化している途中の早い段階で検出を終了することが好ましい。周波数特性に関するパラメータの経時的変化を示すグラフの変曲点または傾きに基づいて、被測定物の特性を測定することにより、媒質の量の変化が終了した時点以後に周波数特性の測定を実施する必要がなく、媒質の量が変化している途中の早い段階で検出を終了することができ、測定効率の面で有利である。
　なお、本実施形態の測定方法は、検体が保持された空隙配置構造体を移動等せずに、そのままの状態で周波数特性を検出できるため、従来のように少なくとも被測定物が保持されていない空隙配置構造体と、被測定物が保持された後の空隙配置構造体について別々に電磁波を照射し、周波数特性を検出する方法に比べて、空隙配置構造体の設置という煩雑な作業が減少し作業効率の面で有利であり、空隙配置構造体の設置状態による誤差等も排除することができ、測定感度の面でも有利である。
　本実施形態において測定される「被測定物の特性」としては、例えば、被測定物の有無または物質量が挙げられる。本実施形態の測定方法は、例えば、溶液中等の微量の被測定物の含有量を測定する場合や、被測定物の同定を行う場合に適用することができる。
　被測定物の物質量を求める場合は、あらかじめ様々な量の被測定物を測定して得られた周波数特性のデータに基づいて、特定のパラメータと被測定物の量との関係を示す検量線を作成しておき、その検量線と比較することにより、被測定物の量を算出することができる。
　パラメータとしては、特に限定されないが、例えば、空隙配置構造体において前方散乱（透過）した電磁波の周波数特性に生じたディップ波形の極小値の周波数、もしくは、後方散乱（反射）した電磁波の周波数特性に生じたピーク波形の極大値の周波数や、特定の周波数における電磁波の透過率もしくは反射率が挙げられる。
　なお、ディップ波形とは、照射した電磁波に対する検出した電磁波の比率（例えば、電磁波の透過率）が相対的に大きくなる周波数範囲において、空隙配置構造体の周波数特性（例えば、透過率スペクトル）に部分的に見られる谷型（下に凸）の部分の波形である。また、ピーク波形とは、照射した電磁波に対する検出した電磁波の比率（例えば、電磁波の反射率）が相対的に小さくなる周波数範囲において、空隙配置構造体の周波数特性（例えば、反射率スペクトル）に部分的に見られる山型（上に凸）の波形である。
　従来は、被測定物自体の存在の有無に起因する空隙配置構造体の周波数特性の変化に基づいて、測定を行っていた。これに対し、本実施形態の測定方法においては、空隙配置構造体の周囲の周波数特性への影響が大きい領域における複素屈折率の比較的高い媒質の量変化に起因する、周波数特性の変化を指標として測定を行うため、複素屈折率が比較的低い被測定物の量変化による周波数特性の変化を指標とするよりも、被測定物の測定感度を向上させることができる。
　本実施形態では、空隙配置構造体１の表面付近における複素屈折率の高い媒質の量が変化することによる空隙配置構造体１で散乱される電磁波の周波数特性の変化を検出するため、被測定物自体の量が変化することによる周波数特性の変化を検出する従来の方法よりも、存在の有無等を高感度・高効率に測定することが可能となる。
　（実施形態２）
　図９を参照して、本実施形態では、菌体の培養液１４を収容した容器１５を空隙配置構造体１上に載置した状態で、実施形態１と同様にして空隙配置構造体で散乱された電磁波の周波数特性を検出し、周波数特性の経時的変化に基づいて、前記被測定物の特性を測定する。
　すなわち、本実施形態では、図９（ａ）に示すような培養初期の状態から経時的に電磁波の周波数特性を測定し、図９（ｂ）に示すように菌体１６が増殖して容器１５の底部に堆積することで、空隙配置構造体に近接しており、周波数特性の変化への影響が大きい部分である容器１５の底部において、増殖した菌体１６によって押しのけられた培養液（主成分は水）の量的変化（減少）に応じて、電磁波の周波数特性が変化する。
　一方、従来のように、図１０（ａ）に示すように、何も付着していない状態の空隙配置構造体１についての周波数特性と、図１０（ｂ）に示すように菌体１６を付着させた空隙配置構造体１についての周波数特性を検出する場合、一般に菌体の複素屈折率は培養液の複素屈折率よりも小さいため、実施形態２に比べて、菌体量の変化による周波数特性の変化量は小さくなる。したがって、実施形態２においては、菌体の変化量あたりの周波数特性の変化量が従来よりも大きいため、測定感度が向上する。
　以下、実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　（実施例１）
　本実施例で使用した空隙配置構造体は、図２に示すような空隙部１１を有する構造体である。具体的には、厚み２０μｍのＮｉフィルムに、一辺の長さ（図２に示すｄ）が１８０μｍである正方形の貫通穴を、格子間隔（図２に示すｓ）が２６０μｍとなるように正方格子状に配列してなる構造体である。空隙配置構造体の全体は円盤状であり、その直径は１３ｍｍであった。
　一方、図３を参照して、メンブレン１２に大腸菌（Ｗ３１１０株）を水に懸濁させた分散液（検体１３）を１５μＬ滴下し、滴下後すぐに、空隙配置構造体１の一方の主面と、検体を滴下したメンブレン１２の主面とを対向させ、両者が接するように配置した。なお、１５μＬ中の菌数は０、１０７および１０８である３種類の検体を用意し、検体中の菌数は予め汎用懸濁法で測定しておいた。メンブレンは、親水性ポリテトラフルオロエチレン製メンブレンフィルタ（商品名：オムニポア、メルクミリポア社製、カタログＮｏ．：ＪＨＷＰ　０１３　００）であり、孔径が０．４５μｍで、厚みが２３μｍである。メンブレンの全体は、直径（外形）１３ｍｍの円形である。なお、空隙配置構造体１の空隙部が全てメンブレン１２で覆われるように配置した。
　３種類の各々の検体について、メンブレン１２を密着させた状態の空隙配置構造体１の透過率スペクトル（電磁波の透過率の周波数特性）を３秒毎にフーリエ変換赤外分光測定装置（ＦＴ－ＩＲ）を用いて検出した。なお、電磁波の進行方向と空隙配置構造体１の主面の法線方向とのなす角度は１０°とした。１５μＬ中の菌数が１０８である検体について、得られた透過率スペクトルの経時的変化（各測定時点毎のスペクトル）を図４に示す。図４より、経時的変化とともに、透過率スペクトルが変化していることが分かった。
　図４に示した透過率スペクトルにおけるディップ波形の最小値（ディップ点）が現れる周波数（ディップ周波数）の経時的変化（経過時間に対して表示した結果）を図５に示す。同様に、１５μＬ中の菌数が０および１０７である検体についてのディップ周波数の経時的変化も図５に併せて示す。図５より、ディップ周波数の変化が現れる経過時間（変曲点）、ディップ周波数の変化の傾き、または、ディップ周波数の変化が終了する経過時間などが、菌数に応じて変化しており、これらの透過率スペクトルに関するパラメータを指標として、被測定物の有無や量を測定できることが分かる。
　図４に示した透過率スペクトルの周波数１．０１４７ＴＨｚにおける透過率の経時的変化を図６に示す。同様に、１５μＬ中の菌数が０および１０７である検体についての周波数１．０１４７ＴＨｚにおける透過率の経時的変化も図６に併せて示す。図６より、透過率の変化が現れる経過時間（変曲点）、透過率の変化の傾き、または、透過率の変化が終了する経過時間などが菌数に応じて変化しており、これらの透過率スペクトルに関するパラメータを指標として、被測定物の有無や量を測定できることが分かる。
　図６には、透過率の経時変化に対して、下記式（２）で表わされるシグモイド関数でフィッティングした結果も実線で示した。尚、下記式（２）において、ｙは周波数１．０１４７ＴＨｚにおける透過率、ｘは経過時間、ａはｙに対するオフセット数、ｘｃは変曲点に相当するフィッティングパラメータ、ｋは傾きに相当するフィッティングパラメータである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000001
　また、菌数と求められた変曲点（フィッティングパラメータｘｃ）との関係を図７に示す。図７より、菌数と変曲点との間に相関がみられ、被測定物の量を測定できていることが分かる。
　なお、本実施例で示されるように透過率スペクトルの経時的変化が検体毎に異なるのは、被測定物の量に応じて、媒質（水）の乾燥時間や、結合水（水和水）から自由水への変化時間が異なることにより、媒質の量の変化（減少）速度が異なることによるものであると考えられる。
　また、例えば、検体を滴下したメンブレンの代わりに、検体が収容された容器を用いた場合には、被測定物の量によって媒質に対する沈降時間が異なることで、特定の範囲（例えば、電磁波の周波数特性の変化に対する影響が大きい容器の空隙配置構造体側の部分）における媒質の量の変化（減少または増加）速度が異なることによって、本実施例と同様に、透過率スペクトルの経時的変化は、被測定物の量が異なる検体毎に異なるものと考えられる。
　（比較例１）
　比較例１として、実施例１と同様の空隙配置構造体を用い、従来法のように、何も付着していない空隙配置構造体、ならびに、被測定物である大腸菌（Ｗ３１１０株）を１０７および１０８の量で１５μＬの水に懸濁させた検体を付着させてから５分経過後の乾燥した状態の空隙配置構造体について、透過率スペクトルをフーリエ変換赤外分光測定装置（ＦＴ－ＩＲ）を用いて検出した。各々について得られた透過率スペクトルを図８に示す（何も付着していない空隙配置構造体を「菌数０」で表示している）。図８より、被測定物の量が異なっても、透過率スペクトルの違いは僅かであり（例えば、ディップ周波数の変化は装置の周波数分解能以下の６ＧＨｚ以下である）、被測定物である大腸菌の有無や量を検出することが難しいことが分かる。
　今回開示された実施の形態および実施例はすべての点で例示であって制限的なものではないと考えられるべきである。本発明の範囲は上記した説明ではなくて請求の範囲によって示され、請求の範囲と均等の意味および範囲内でのすべての変更が含まれることが意図される。
　１　空隙配置構造体、１０ａ　主面、１１　空隙部、１２　メンブレン、１３　検体、１４　培養液（媒質）、１５　容器、１６　菌体（被測定物）、２　レーザ、２０　ハーフミラー、２１　ミラー、２２，２３，２４，２５　放物面ミラー、２６　時間遅延ステージ、３　電源、４　ロックインアンプ、５　ＰＣ（パーソナルコンピュータ）、６　アンプ、７１，７２　光電導素子、８　発振器。

Claims (4)

  1. 　互いに対向する一対の主面を有し、両主面を貫通する複数の空隙部を有する空隙配置構造体に、被測定物および該被測定物よりも複素屈折率の大きい媒質を含む検体を保持し、
    　前記空隙配置構造体に電磁波を照射して、前記空隙配置構造体で散乱された電磁波の周波数特性を検出することにより、前記被測定物の特性を測定する測定方法であって、
    　前記空隙配置構造体に保持された前記検体中の前記媒質の量が経時的に変化し、
    　前記媒質の量が変化している途中の少なくとも１つの時点を含む、少なくとも２つの時点において、前記周波数特性を検出し、
    　前記媒質の量が変化することに起因する前記周波数特性の経時的変化に基づいて、前記被測定物の特性を測定することを特徴とする、測定方法。
  2. 　前記周波数特性に関するパラメータの経時的変化を示すグラフの変曲点または傾きに基づいて、前記被測定物の特性を測定する、請求項１に記載の測定方法。
  3. 　前記媒質が液体である、請求項１または２に記載の測定方法。
  4. 　前記液体が水である、請求項３に記載の測定方法。
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