WO2015091842A2 - Verfahren zur entfernung proteingebundener urämietoxine durch adsorption an dialysierbare hilfsstoffe - Google Patents

Verfahren zur entfernung proteingebundener urämietoxine durch adsorption an dialysierbare hilfsstoffe Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to dialyzable excipients for hemodialysis, a method for removing protein-bound uremic toxins by adsorption on these excipients and to an apparatus for carrying out this method.
  • the task of the healthy kidney is the elimination of end products of the metabolism (urinary substances) and toxins (uraemia toxins) from the body through the formation of urine.
  • the kidney removes a wide range of substances of different molecular weight.
  • a review of uremic toxins has been reviewed by R. Vanholder et al. released. (Vanholder, R., et al ., Kidney International, 63 (2003) 1934-1943).
  • the uremic toxins are classified into three classes based on their molecular weight. Toxins with a molecular weight below 500 daltons form the low molecular weight group.
  • the middle molecules are in a middle region with a molecular weight of between 500 and 12,000 D.
  • the middle molecules include, for example, ⁇ 2 -microglobulin (11800 D).
  • the third class of uremic toxins form molecules with a molecular weight of over 12,000 D.
  • uremic toxins examples include urea, creatinine, oxalates, guanidines and uric acid.
  • uremic toxins examples include p- cresol, indoxyl sulfate, phenol, hippuric acid and homocysteine. These uremic toxins are predominantly bound to proteins in serum.
  • the uremic toxins are excreted into the urine via the kidney. However, in chronic renal failure, the uremic toxins remain in the patient's blood and must be removed by hemodialysis or peritoneal dialysis.
  • GB 1 466 702 discloses polymer coated activated carbon for the adsorption of uremic toxins in the digestive tract.
  • US 4,140,652 discloses the use of polymer-coated activated carbon to adsorb uremic toxins from blood.
  • WO 2009/157877 discloses a method for removing toxins from a dialysis fluid by adsorption on zirconia particles.
  • WO 2010/045474 discloses a method of separating protein-bound uremic toxins by adding a substance which displaces the toxins from their binding sites on the protein and thus makes it dialyzable.
  • US 4,889,634 discloses a hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin-containing solution for peritoneal dialysis.
  • Well water-soluble toxins such as urea or creatinine can be easily removed by hemodialysis.
  • the removal of poorly water-soluble hydrophobic uremic toxins by hemodialysis process because of binding to proteins is much more difficult. It is generally believed that there is a chemical balance between the free, dissolved toxin and the protein-bound toxin, which is largely on the side of the protein-bound toxin. This means that the vast majority of these uremic toxins are bound to proteins and only a small part is dissolved in the blood plasma.
  • albumin acts as a binding partner of the hydrophobic uremic toxins.
  • Albumin is retained by dialysis membranes due to its molecular weight. Albumin is therefore not removed by hemodialysis.
  • the adjustment of the balance under the dialysis becomes the rate-determining step. While it is expected that after removal of the dissolved toxins from the blood, the balance between free and protein-bound toxins will re-adjust and remove a significant portion of the toxins if the dialysis time is long enough, however, this time will not be available in hemodialysis treatments.
  • albumin Due to its molecular weight, albumin is retained by the usual dialysis membranes and thus also by the toxins bound to it. However, when the protein-bound uremic toxins are transferred to a low molecular weight binding partner such that the resulting complex of binding partner and uremic toxin has a molecular weight within the dialyzable range, both the free-solution toxin and the previously albumin-binding species may pass through the dialyzer Toxin are removed.
  • a low molecular weight binding partner is also referred to below as a dialyzable excipient.
  • the non-toxin-loaded dialyzable excipient may also be removed.
  • the binding partner must bind the toxin either with a higher association constant than is the case with albumin, or the molar concentration of the dialyzable excipient must be correspondingly higher to be able to separate the largest possible proportion of protein-bound toxins.
  • the dialysable excipient may not itself be bound to the binding site of the albumin.
  • the complex of binding partner and Urämietoxin must be in terms of its molecular weight in the well dialyzable range. Ideally, the molecular weight of the complex is less than about 10,000 g / mol, preferably less than about 5,000 g / mol, more preferably less than 2,500 g / mol. In any case, however, the molecular weight of the complex should be less than 69 kD.
  • the binding partner must not be toxic or interact undesirably with the patient's blood.
  • the binding partner must be water-soluble to be dialysable. At the same time, it must have a hydrophobic binding pocket to which the toxin can bind with the desired affinity.
  • the dialyzable excipient comes, for example, from the structural class of the cavitands (host-guest molecules).
  • An example of this class of substances are the cyclodextrins known for the binding of hydrophobic compounds.
  • cyclodextrins such as water solubility can be influenced by substitution of the hydroxyl groups.
  • the water solubility of ⁇ -cyclodextrin increases by a factor of 150 due to methyl substitution.
  • the adsorption properties of the cyclodextrins can be altered by targeted substitution.
  • ⁇ -cyclodextrin must not be administered intravenously because it forms insoluble complexes with cholesterol.
  • HPBCD hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin
  • SBECD sulfobutyl ether- ⁇ -cyclodextrin
  • molecules can also be used which simulate the binding pockets of albumin or other transport proteins for hydrophobic uremic toxins.
  • a Cavitandentyp groups of specific binding molecules can be used, each binding a type of uremic toxin or a small number of different uremic toxins.
  • those skilled in the art are aware of the antibodies and their derivatives, e.g. Fab fragments known.
  • Fab fragments e.g. Fab fragments known.
  • specific binding peptides are possible, which are obtained by the method of phage display or other high-throughput screening methods.
  • the dialyzable excipient can advantageously be dosed on the blood side into the inlet tube of the dialyzer, so that the desired equilibrium between binding partner and toxin is formed on the way to the dialyzer.
  • the toxin is removed from its binding sites on albumin or other proteins.
  • the binding partner with the bound toxin can then be removed efficiently by a conventional dialysis procedure.
  • Suitable cyclodextrins for an application have molecular weights in the range of 500 to 5000 g / mol, preferably 1000 to 2000 g / mol.
  • the rate of complex formation is described by the rate constant k a , that of the decay by k d .
  • the values for the association (K A ) and dissociation constants (K D ) result from the ratio of the rate constants.
  • the equilibrium constants thus describe the ratio of bound to free toxin in the equilibrium state.
  • the equilibrium constants can be determined by determining the concentrations of the reactants in equilibrium.
  • association constant The unit of association or affinity constants is given in l / mol.
  • the reciprocal of KA is the dissociation constant (KD) with the dimension mol / l.
  • KD dissociation constant
  • the dialyzable excipient binds a uremic toxin having an affinity constant of at least 250 l / mol, preferably greater than 500 l / mol, more preferably greater than 1000 l / mol.
  • the dialyzable excipient in dissolved form is metered into the blood-side inlet tube of the dialyzer.
  • the dialyzable excipient is dissolved in a physiological solution.
  • the dialyzable excipient is dissolved in a dialysis or substitution solution.
  • the solution containing the dialyzable excipient can be obtained in a variety of ways.
  • the dialyzable excipient is a solid at room temperature in a pure form
  • the solution can be prepared in the dialysis machine by dissolving the solid adjuvant in, for example, a dialysis or substitution solution.
  • the dialyzable excipient in this case is preferably in powder form.
  • the dialysable excipient is in a physical mixture with salts, such as sodium chloride.
  • salts such as sodium chloride.
  • the mixture is dissolved in water for injection.
  • the dialyzable excipient is already dissolved in a solvent, for example in the form of a concentrate or a ready-to-use solution.
  • a concentrate may be diluted to ready-to-use solution prior to use, for example, in a hemodialysis machine.
  • Such a ready-to-use solution is also suitable as an infusion solution.
  • the dialyzable excipient is in the form of a sterile, ready to use solution.
  • a ready-to-use solution contains, for example:
  • the cyclodextrin in the ready-to-use solution is preferably selected from hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin (HPBCD) and sulfobutyl ether- ⁇ -cyclodextrin (SBECD).
  • calix [n] arenes
  • calix [4] arenes
  • calix [5] arenes
  • calix [6] arenes or calix [8] arenes
  • cyclophanes and Cucurbituril derivatives (CB [n]), in particular CB [5], CB [6], CB [7], CB [8] or CB [10].
  • the present invention further relates to an apparatus and a method for removing protein-bound toxins by adding a dialyzable excipient.
  • the present invention relates to an apparatus for carrying out the described method of removing protein-bound toxins
  • an extracorporeal circuit for receiving blood to be purified, and a hemodialyzer and / or hemofilter communicating with the bloodstream, wherein the bloodstream is upstream and optionally downstream from the hemodialyzer and / or hemofilter each have at least one supply line for the supply of a substitution liquid.
  • the substitution fluid supplied upstream of the hemodialyzer and / or hemofilter via a supply line comprises the dialyzable excipient.
  • the present invention thus provides a method that shifts the location of the balance between protein bound and non-protein bound toxins and allows effective removal of uremic toxins during dialysis treatment.
  • the blood After passage through the pump, the blood is passed through the blood chamber of the dialyzer and finally returned to the patient through a venous drip chamber and associated venous blood line.
  • a venous pressure monitor is connected to the venous drip chamber as a protection system for immediate detection of blood loss to the environment.
  • two needles required for the arterial and venous cannula can be replaced by a single needle.
  • the extracorporeal circuit consists of a needle needle with attached Y-piece. From the dialyzer, the venous line leads back to the Y-piece. The arterial and venous lines are alternately closed by clamping.
  • One or more blood pumps are running to provide alternate flow to and from the Y-piece.
  • Hemodiafiltration is a combination of hemodialysis and hemofiltration. Hemodiafiltration is performed by combining the extracorporeal circuits of a hemofiltration and a hemodialysis machine. Hemodialysis machines with volumetrically controlled ultrafiltration can be easily adapted for hemodiafiltration, which is more cost effective. This is particularly cost effective if the substitution fluid is prepared online from the DiaIyse Eatkeit.
  • the blood of the patient is purified by diffusing the substances to be removed of the blood due to a concentration gradient across the membrane of the dialyzer through the membrane and thereby reach the dialysis fluid.
  • the driving force behind hemofiltration is essentially a difference in pressure across the membrane, which causes convective transport of substances through the membrane, thereby purifying the blood, especially of higher molecular weight substances.
  • fluid is removed from the patient's blood which, except for a small differential, must be substituted to control fluid equalization.
  • the ratio of the infusion rates (Q s pre, Q s post) of the substitution fluid is controlled so that Q s pre is always greater than or equal to Q s post.
  • the ratio of infusion rates Q s pre / Q s post is at least 1.2.
  • the document WO 98/50091 relates to a method for controlling a blood purification device comprising upstream and downstream of the filter at least one supply line to the blood circulation for supplying a substitution liquid.
  • a control unit is provided for monitoring a blood pump, an ultrafiltrate pump and the substitution fluid pumps, and monitoring means for weighing the corresponding amount of fluid.
  • the control unit monitors the pumps at predetermined intervals to adjust the instantaneous flow rates of the blood stream, ultrafiltrate, and substitution products, respectively.
  • the document WO 00/09182 relates to a fluid driving device which is adapted to withdraw certain blood elements and / or blood constituents by diffusion through a semipermeable membrane.
  • the device is provided with a blood pump, a pump for feeding predilution substitution liquid, a pump for feeding after-dilution substitution liquid and an ultrafiltration pump. Valves are arranged so that the liquid is passed through a container which can be brought into fluid communication with each of the pumps to control the operation of the pumps and, consequently, the flow rates of the respective liquids.
  • U.S. Patent 5,578,223 discloses an artificial kidney that operates in a post-dilution mode and is suitable for use in hemofiltration, hemodialysis and hemodiafiltration treatment.
  • the apparatus comprises means for perfusing a bicarbonate-containing fluid into the extracorporeal blood circuit after passing through the replacement and dosing means for adjusting the bicarbonate concentration in the blood of a patient to a desired level.
  • An extraction pump connected to the outlet of the exchanger is controlled by a control unit to obtain a desired amount of weight loss during the duration of the treatment.
  • the flow rate of the bicarbonate solution is controlled by the control unit depending on the flow rate of the extraction pump, the desired bicarbonate concentration in a patient's blood, and the concentration of the bicarbonate solution before perfusion into the extracorporeal circuit.
  • the object of the present invention is to provide a device for hemodialysis and / or haemofiltration for blood purification, with which the advantages of the predilution mode and the post-dilution mode can be combined and at the same time the cleaning effect of the protein-bound hemodialyzer and / or protein-bound hemofilter is improved.
  • the device further comprises measuring devices for recording the transmembrane pressure and / or hematocrit and / or the blood density, wherein the measuring devices with a control unit (100) for controlling a or are connected by a plurality of transmembrane pressure and / or hematocrit and / or blood density, wherein the control unit is constructed so that the control is performed by means of at least one of the infusion rates of the substitution liquid and the blood to be purified prior to contact with the dialyzer, a dialyzable excipient is added.
  • the benefits of post-dilution and predilution can be combined, i.
  • the infusion rates of one or both upstream and downstream substitution fluids are used to control operational and / or blood parameters.
  • the infusion rate of the substitution solution added upstream of the dialyzer can be increased until the desired values for the values to be controlled are reached or the values fall below given limits. Accordingly, in the case of a low transmembrane pressure or a low hematocrit value, the rate of infusion of the substitution fluid supplied downstream of the dialyzer can be increased, resulting in an improvement of the diffusive transport of substances due to the then resulting greater concentration gradient across the membrane. leads to an improved cleaning effect for low molecular weight substances.
  • the infusion rate of the substitution solutions supplied upstream of the hemodialyzer and / or hemofilter preferably increases with respect to the rate of infusion supplied downstream of the hemodialyzer and / or hemofilter with increasing transmembrane pressure and / or increasing blood density and / or blood hematocrit.
  • the transmembrane pressure and / or hematocrit and / or the blood density can be detected continuously.
  • the infusion rates of the substitution solutions are selected such that a substantially fixed boundary membrane is formed on the side of the membrane of the hemodialyzer and / or hemofilter opposite the chamber through which the blood flows. This results in the advantage that the efficiency and the spectrum of the sieving coefficient of the hemodialyzer and / or hemofilter remain constant during the time of treatment.
  • the ratio of the infusion rates (Q s pre, Q s post) of the substitution fluid controls so that Q s pre is always greater than or equal to Q s post.
  • the ratio of the infusion rates Q s pre / Q s post is preferably at least 1.2.
  • the ratio of the infusion rates Q s pre / Q s post is particularly preferably at least 1.5.
  • the ratio of infusion rates of the substitution solutions Q s pre / Q s post in the bloodstream may be changed after termination of the treatment to dissolve the limiting membrane. Thereby, a majority of the limiting membrane forming proteins can be returned to the patient after completion of the blood treatment.
  • the measuring devices may comprise pressure sensors arranged respectively in the extracorporeal circuit and / or in the dialysis fluid circuit upstream and / or downstream of the hemodialyzer and / or hemofilter.
  • the measuring devices comprise sensors in the extracorporeal circuit upstream and / or downstream of the hemodialyzer and / or hemofilter for detecting the hematocrit value.
  • means for controlling the at least one of the infusion rates (Q s pre, Q s post) are pumps in the leads.
  • means for controlling the at least one of the infusion rates are valves in the leads.
  • Figure 1 shows a schematic representation of a portion of the extracorporeal circuit and the dialysis fluid circuit with hemodialyzer and hemofilter and leads for the substitution liquids.
  • Figure 1 shows a part of the extracorporeal circuit 10, is brought by the blood at the flow rate Q B by a blood pump 11 in the arrow direction in circulation.
  • a pressure sensor 40 and a sensor 50 for detecting the arterial blood pressure P art and the hematocrit value HKT in before the blood purification are arranged.
  • corresponding measuring devices 40 and 50 Downstream from the hemodialyzer and / or hemofilter 20 are corresponding measuring devices 40 and 50 for detecting the corresponding values P ven and HKT out after blood purification.
  • dialysis fluid flows in the direction of the arrow at the flow rate Q D through the hemodialyzer or hemofilter 20.
  • the dialysis fluid line 30 has pressure sensors 40 upstream and downstream of the hemodialyzer or hemofilter for the respective pressure P D in and P D out of the dialysis fluid.
  • the circulation of the dialysis fluid is controlled by pumping and / or balancing means 31 and 32.
  • the hemodialyzer and / or hemofilter is subdivided by a semipermeable membrane 21 into a blood chamber 22 and a dialysis fluid chamber 23.
  • Upstream and downstream of the hemodialyzer and / or hemofilter 20 are provided feed lines 12, 14 with liquid pumps 13 and 15, respectively, which supply substitution fluid to the blood flowing in the extracorporeal circuit 10 during the treatment.
  • the respective flow rates are marked Q s pre and Q s post.
  • Via the feed line 12, a substitution solution containing the dialyzable excipient is metered from a container 16.
  • the two infusion rates Q s pre and Q s post of the substitution fluid can be changed according to the present invention by means of a control unit 100.
  • the control unit 100 is connected to all illustrated actuators and sensors by means not shown.
  • the change in the infusion rates takes place in accordance with the measured values of the control values to be controlled.
  • the measured values are the arterial and venous blood pressure P art , P ven, and the pressure of the dialysis fluid P D in and P D out before and after passage through the hemodialyzer and hemofilter 20.
  • the transmembrane pressure TMP determined therefrom becomes is set to the desired target value by a suitable change of the flow velocities Q s pre and Q s post or is maintained at this value.
  • the hematocrit values HKT in , HKT out can be used as control values.
  • TMP can also be approached by less than the four pressure sensors shown. In the currently used dialysis machines, pressure sensors are normally used only for P ven and P Dout .
  • the boundary membrane which is based on the chamber in which the blood is present, opposite side of the membrane of the hemodialysis or hemofilter, can be kept in a stationary state, resulting in a constant cleaning spectrum as well results in a constant degree of cleaning during treatment.
  • the transmembrane pressure can be kept constant during the treatment, since the pressure loss caused by the membrane and the limiting membrane also remains constant.
  • transmembrane pressure By limiting the transmembrane pressure to a predeterminable value, the risk of extensive loss of albumin through the membrane due to large convective forces can be avoided. When using high flow membranes limiting the transmembrane pressure is particularly important.
  • the combination of pre- and post-dilution reduces the consumption of heparin, which is normally infused into the blood to prevent extracorporeal blood clotting. If the blood is diluted upstream of the hemodialyzer and / or hemofilter, less anticoagulant fluid is required to reduce the risk of blood clotting in the hemodialyzer and / or hemofilter since the latter presents the most significant potential for blood clotting in the extracorporeal blood circuit.
  • a good cleaning performance for protein-bound uremic toxins can be achieved by the combination of predilution and after-dilution as well as by the action of an auxiliary agent added to the bloodstream.
  • Another application of the present invention is its use in the therapy of liver failure.
  • the proportion of free p-cresol from albumin-containing solutions was determined photometrically from the ultrafiltrate of the test solutions.
  • the test solutions were filtered through an ultrafiltration membrane (Microcon YM-30, Millipor) with a cutoff of 30 kD according to the manufacturer's instructions.
  • an ultrafiltration membrane Microcon YM-30, Millipor
  • the concentration was determined after HPLC separation by evaluating the peak areas against a standard series with p-cresol dilutions at a measurement wavelength of 280 nm.
  • the samples were acidified with HCl and then shaken with ethyl acetate to convert the p-cresol into the organic phase, which is then amenable to HPLC analysis.
  • 100 ⁇ l of sample were adjusted to a pH of 1.0 with a solution of 1 M HCl and saturated with 100 mg of NaCl.
  • 300 .mu.l of ethyl acetate was added by shaking for 10 min and then centrifuged for 5 min at 1300xg.
  • the HPLC was determined from the supernatant after centrifugation. The volume change due to acidification may need to be considered during the evaluation.
  • a dialysate solution (SK-F 119/4 Fresenius Medical Care) was adjusted to a concentration of 202 ⁇ M p-cresol and 638 ⁇ M bovine serum albumin (BSA). After stirring overnight at room temperature, the free fraction of p-cresol in the solution was 14.8 ⁇ M (determined according to Example 1).
  • ⁇ -cyclodextrin was added to reach a concentration of 10 mM. Again, it was stirred overnight at room temperature. The next day, a 300 ⁇ l sample was purified by Microcon YM-30 centrifugation according to the manufacturer's instructions and 300 ⁇ l of physiological saline solution were then added. The filtrate containing ⁇ -cyclodextrin and bound as well as unbound p-cresol was discarded. This process was repeated twice more. Then, the total content of p-cresol in the albumin-containing solution was determined according to Example 2.
  • the total content of p-cresol in the albumin-containing phase after removal of the ⁇ -cyclodextrin and the unbound fraction was 120 ⁇ M compared to 202 ⁇ M in the starting solution.
  • a dialysate solution (SK-F 119/4 Fresenius Medical Care) with a concentration of 202 ⁇ M of p-cresol and 638 ⁇ M of bovine serum albumin (BSA) was pumped through the lumen of a hemodialyzer (Fresenius FX60) at a flow rate of 100 ml / min .
  • a solution of 224 g / l of hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin was metered in at 10 ml / min to give, prior to the dialyzer, a concentration of 22.4 g / l (16 mM) of hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin.
  • the flow on the dialysate side of the module was 500 ml / min.
  • the filtrate flow through the dialysis membrane was adjusted to 10 ml / min.
  • the experiment was carried out with a Fresenius 4008 dialysis machine.
  • the total concentration of p-cresol directly at the dialyzer inlet was 181.8 ⁇ M due to dilution. After passage through the dialyzer, the total concentration of p-cresol on the lumen side of the membrane was 100 ⁇ M. Concentration determinations were carried out as described in Examples 1-3.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Entfernung proteingebundener Urämietoxine durch Adsorption an dialysierbare Hilfsstoffe, eine Vorrichtung zur Durchführung dieses Verfahrens, sowie die Verwendung von Hilfsstoffen in diesem Verfahren.

Description

VERFAHREN ZUR ENTFERNUNG PROTEINGEBUNDENER URÄMIETOXINE DURCH ADSORPTION AN DIALYSIERBARE HILFSSTOFFE Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft dialysierbare Hilfsstoffe für die Hämodialyse, ein Verfahren zur Entfernung proteingebundener Urämietoxine durch Adsorption an diese Hilfsstoffe sowie eine Vorrichtung zur Durchführung dieses Verfahrens.
Die Aufgabe der gesunden Niere ist die Ausscheidung von Endprodukten des Stoffwechsels (harnpflichtige Substanzen) und Giftstoffen (Urämietoxine) aus dem Körper durch Bildung des Harns. Die Niere entfernt dabei ein breites Spektrum an Substanzen unterschiedlichen Molekulargewichts. Eine Übersicht über urämische Toxine wurde von R. Vanholder et al. veröffentlicht. (R. Vanholder et al., Kidney International, 63 (2003) 1934 – 1943) Die urämischen Toxine werden an Hand ihres Molekulargewichts in drei Klassen eingeteilt. Toxine mit einem Molekulargewicht von unter 500 Dalton bilden die Gruppe mit niedrigem Molekulargewicht. Die Mittelmoleküle liegen in einem mittleren Bereich mit einem Molekulargewicht zwischen 500 und 12 000 D. Zu den Mittelmolekülen gehört beispielsweise β2-Microglobulin (11800 D). Die dritte Klasse von Urämietoxinen bilden Moleküle mit einem Molekulargewicht von über 12 000 D.
Darüber hinaus wird nach der Wasserlöslichkeit der Urämietoxine unterschieden. Beispiele für gut wasserlösliche urämische Toxine mit einem niedrigen Molekulargewicht sind Harnstoff, Creatinin, Oxalate, Guanidine und Harnsäure.
Beispiele für schlecht wasserlösliche urämische Toxine sind p-Cresol, Indoxylsulfat, Phenol, Hippursäure und Homocystein. Diese Urämietoxine liegen im Serum überwiegend an Proteinen gebunden vor.
Bei gesunden Personen werden die Urämietoxine über die Niere mit dem Harn ausgeschieden. Beim chronischen Nierenversagen verbleiben die urämischen Toxine jedoch im Blut des Patienten und müssen durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse entfernt werden.
Während die Entfernung wasserlöslicher Toxine wie beispielsweise Harnstoff oder Creatinin mittels Hämodialyse sehr gut möglich ist, ist die Entfernung von schlecht wasserlöslichen hydrophoben Urämietoxinen mittels Hämodialyseverfahren durch die Proteinbindung stark erschwert. Es besteht also ein Bedarf an Dialyseverfahren, die auch die proteingebundenen urämischen Toxine aus dem Blut des Patienten entfernt.
Verfahren zum Abtrennen proteingebundener Toxine sind aus dem Stand der Technik bekannt.
GB 1 466 702 offenbart polymerbeschichtete Aktivkohle zur Adsorption urämischer Toxine im Verdauungstrakt.
US 4,140,652 offenbart die Verwendung von polymerbeschichtete Aktivkohle zur Adsorption urämischer Toxine aus Blut.
WO 2009/157877 offenbart ein Verfahren zur Entfernung von Toxinen aus einer Dialysierflüssigkeit durch Adsorption an Zirkoniumoxidpartikel.
WO 2010/045474 offenbart ein Verfahren zum Abtrennen proteingebundener urämischer Toxine durch Hinzugeben einer Substanz, welche die Toxine von ihren Bindungsstellen am Protein verdrängt und damit dialysierbar macht.
US 4,889,634 offenbart eine Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin enthaltende Lösung für die Peritonealdialyse.
Gut wasserlösliche Toxine wie beispielsweise Harnstoff oder Creatinin lassen sich durch Hämodialyse leicht entfernen. Dagegen ist die Entfernung von schlecht wasserlöslichen hydrophoben Urämietoxinen mittels Hämodialyseverfahren wegen der Bindung an Proteine stark erschwert. Man geht allgemein davon aus, dass ein chemisches Gleichgewicht zwischen dem freien, gelösten Toxin und dem proteingebundenen Toxin vorliegt, das weit auf Seiten des proteingebundenen Toxins liegt. Dies bedeutet, dass der überwiegende Teil dieser Urämietoxine an Proteine gebunden ist und nur ein kleiner Teil im Blutplasma gelöst ist.
Da es sich bei einem großen Teil der Substanzen um niedermolekulare Komponenten handelt, die zu einem geringen Teil in freier Form vorliegen, sind sie prinzipiell dialysierbar.
Weiterhin nimmt man an, dass Albumin als Bindungspartner der hydrophoben Urämietoxine fungiert. Albumin wird auf Grund seines Molekulargewichtes von Dialysemembranen zurückgehalten. Albumin wird durch Hämodialyseverfahren also nicht entfernt. Damit kann nur der freie, gelöste Anteil der urämischen Toxine aus dem Blut des Patienten entfernt werden. Die Einstellung des Gleichgewichtes unter der Dialyse wird zum geschwindigkeits­bestimmenden Schritt. Es ist zwar zu erwarten, dass sich nach der Entfernung der gelösten Toxine aus dem Blut das Gleichgewicht zwischen freien und proteingebundenen Toxinen wieder neu einstellt und bei genügend langer Dialysezeit ein beträchtlicher Teil der Toxine entfernen lässt, diese Zeit steht bei Hämodialysebehandlungen jedoch nicht zur Verfügung.
Albumin wird aufgrund seines Molekulargewichtes von den üblichen Dialysemembranen zurückgehalten und damit auch die daran gebundenen Toxine. Überführt man die proteingebundenen Urämietoxine jedoch auf einen niedermolekularen Bindungspartner, so dass der resultierende Komplex aus Bindungspartner und Urämietoxin ein Molekulargewicht aufweist, das im dialysierbaren Bereich liegt, kann beim Durchgang durch den Dialysator sowohl das in freier Lösung vorliegende Toxin als auch das zuvor in Albuminbindung vorliegende Toxin entfernt werden. Ein solcher niedermolekularer Bindungspartner wird im Folgenden auch als dialysierbarer Hilfsstoff bezeichnet. Darüber hinaus kann der nicht mit Toxin beladene dialysierbare Hilfsstoff ebenfalls entfernt werden.
Für die Anwendung des beschriebenen Verfahrens sind folgende Voraussetzungen zu erfüllen:
1. Der Bindungspartner muss das Toxin entweder mit einer höheren Assoziationskonstante binden als dies beim Albumin der Fall ist, oder die molare Konzentration des dialysierbaren Hilfsstoffs muss entsprechend höher zu wählen sein, um einen möglichst großen Anteil der proteingebundenen Toxine abtrennen zu können. Der dialysierbare Hilfsstoff darf darüber hinaus nicht selbst an die Bindungsstelle des Albumins gebunden zu werden.
2. Der Komplex aus Bindungspartner und Urämietoxin muss hinsichtlich seines Molekulargewichtes im gut dialysierbaren Bereich liegen. Idealerweise ist das Molekulargewicht des Komplexes kleiner als ca. 10000 g/mol, vorzugsweise kleiner als ca. 5000 g/mol, besonders bevorzugt kleiner als 2500 g/mol. In jedem Fall sollte das Molekulargewicht des Komplexes jedoch kleiner als 69 kD sein.
3. Der Bindungspartner darf nicht toxisch sein oder mit dem Blut des Patienten unerwünschte Wechselwirkungen eingehen.
4. Der Bindungspartner muss wasserlöslich sein, um dialysierbar zu sein. Gleichzeitig muss er über eine hydrophobe Bindungstasche verfügen, an die das Toxin mit der gewünschten Affinität binden kann.
Der dialysierbare Hilfsstoff stammt beispielsweise aus der Strukturklasse der Cavitanden (Wirt-Gastmoleküle). Ein Beispiel dieser Substanzklasse stellen die Cyclodextrine dar, die für die Bindung von hydrophoben Verbindungen bekannt sind.
Cyclodextrine sind eine Klasse von Verbindungen, die zu den cyclischen Oligosacchariden gehören. Sie stellen ringförmige Abbauprodukte von Stärke dar. Sie bestehen aus α-1,4-glykosidisch verknüpften Glucosemolekülen. Dadurch entsteht eine toroidale Struktur mit einem zentralen Hohlraum. Je nach Anzahl der verknüpften Glucosemoleküle erhalten sie einen griechischen Buchstaben als Präfix:
  • α-Cyclodextrin: n = 6 Glucosemoleküle
    (Hohlraumdurchmesser/-höhe: 4,7..5,3/7,9 Å)
  • β-Cyclodextrin: n = 7 Glucosemoleküle
    (Hohlraumdurchmesser/-höhe: 6,0..6,5/7,9 Å)
  • γ-Cyclodextrin: n = 8 Glucosemoleküle
    (Hohlraumdurchmesser/-höhe: 7,5..8,3/7,9 Å)
  • δ-Cyclodextrin: n = 9 Glucosemoleküle
Die Eigenschaften von Cyclodextrinen wie die Wasserlöslichkeit lassen sich durch Substitution der Hydroxylgruppen beeinflussen. So erhöht sich beispielsweise die Wasser­löslichkeit von β-Cyclodextrin durch Methylsubstitution um den Faktor 150. Darüber hinaus kann durch gezielte Substitution die Adsorptionseigenschaften der Cyclodextrine verändert werden. Beispielsweise darf β-Cyclodextrin nicht intravenös verabreicht werden, da es unlösliche Komplexe mit Cholesterin bildet. Die substituierten Cyclodextrine Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin (HPBCD) und Sulfobutylether-β-cyclodextrin (SBECD) bilden keine unlöslichen Cholesterin­komplexe und sind damit bevorzugte Cyclodextrine zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung.
Neben den oben genannten Cyclodextrinverbindungen gibt es weitere Derivate der verschiedenen Cyclodextringrundkörper, die für die erfindungsgemäße Anwendung in Frage kommen. Sie sind dem Fachmann aus Übersichtsartikeln wie beispielsweise dem von Brewster et. al. (Advanced Drug Delivery Reviews 59 (2007) 645–666) bekannt und zeichnen sich in aller Regel durch die Einführung hydrophiler Gruppen an substituierbaren Gruppen des Cyclodextrinmoleküls aus.
Prinzipiell kommen neben den Cyclodextrinen auch andere makrozyklische Systeme in Frage, die vergleichbare strukturelle Eigenschaften aufweisen. Eine Übersicht dazu gibt der Review von Biros et. al.. (Chem. Soc. Rev., 2007,36, 93-104) Dort sind neben den Cyclodextrinen auch Calix[n]arene, Cyclophane und Curcubiturilderivate beschrieben.
Sofern die geforderten Bedingungen hinsichtlich Bindungseigenschaften, Molekulargewicht und Wasserlöslichkeit erfüllt sind, können auch Moleküle zum Einsatz kommen, die die Bindungstaschen des Albumins oder anderer Transportproteine für hydrophobe urämische Toxine nachbilden. Neben einer generellen eher unspezifischen Bindung durch einen Cavitandentyp können auch Gruppen von spezisch bindenden Molekülen eingesetzt werden, die jeweils einen Typ von Urämietoxin bzw. eine kleine Zahl verschiedener Urämietoxine binden. Hier sind dem Fachmann die Antikörper und ihre Derivate wie z.B. Fab-Fragmente bekannt. Neben diesen aus der allgemeinen Biologie bekannten naturabgeleiteten Strukturen lassen sich auch funktionell gleichwertige Moleküle herstellen, die auf DNA- und RNA-Aptameren basieren. Des Weiteren kommen spezifisch bindende Peptide in Frage, die durch die Methode des Phage-Display oder andere High –Throughput Screeningverfahren gewonnen werden.
Der dialysierbare Hilfsstoff kann vorteilhaft blutseitig in den Zulaufschlauch des Dialysators dosiert werden, so dass sich auf dem Weg zum Dialysator das gewünschte Gleichgewicht zwischen Bindungspartner und Toxin ausbildet. Dabei wird das Toxin aus seinen Bindungsstellen am Albumin oder weiteren Proteinen entfernt. Der Bindungspartner mit dem gebundenen Toxin kann sodann effizient durch ein herkömmliches Dialyseverfahren entfernt werden. Für eine Anwendung in Frage kommende Cyclodextrine weisen Molekulargewichte im Bereich von 500 bis 5000 g/mol, vorzugsweise 1000 bis 2000 g/mol, auf.
Die Wechselwirkungen zwischen einem Molekül A und einem Bindungspartner B werden über verschiedene Geschwindigkeits- und Gleichgewichtskonstanten beschrieben, die in Bezug zueinander stehen. Für das Modell einer 1:1-Bindung gilt die in Gleichung 1 dargestellte Reaktion zwischen einem Molekül A und dem Bindungspartner B zum Komplex AB, die solange abläuft, bis sie einen Gleichgewichtszustand erreicht hat.
Dieser ist erreicht, wenn sich die gegenläufigen Reaktionen von Komplexbildung und –zerfall ausgleichen.
Figure eolf-appb-M000001
Die Geschwindigkeit der Komplexbildung wird dabei durch die Geschwindigkeitskonstante ka beschrieben, die des Zerfalls durch kd. Im Gleich­gewichtszustand ergeben sich aus dem Verhältnis der Geschwindigkeits­konstanten die Werte für die Assoziations- (KA) bzw. Dissoziationskonstanten (KD)
Figure eolf-appb-M000002
Die Gleichgewichtskonstanten beschreiben also das Verhältnis von gebundenem zu freiem Toxin im Gleichgewichtszustand. Die Gleichgewichtskonstanten lassen sich über die Bestimmung der Konzentrationen der Reaktionspartner im Gleichgewicht bestimmen.
Die Einheit der Assoziations- oder Affinitätskonstanten wird in l/mol angegeben. Je größer der Wert der Assoziationskonstanten (KA) ist, desto stärker ist die Affinität zwischen A und B. Der Kehrwert von KA ist die Dissoziationskonstante (KD) mit der Dimension mol/l. Hier gilt, je kleiner der KD-Wert, desto stärker ist die Bindung.
Der dialysierbare Hilfsstoff bindet ein Urämietoxin mit einer Affinitätskonstante von mindestens 250 l/mol, vorzugsweise größer als 500 l/mol, besonders bevorzugt größer als 1000 l/mol.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird der dialysierbare Hilfsstoff in gelöster Form in den blutseitigen Zulaufschlauch des Dialysators zudosiert.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist der dialysierbare Hilfsstoff in einer physiologischen Lösung gelöst. Vorzugsweise ist der dialysierbare Hilfsstoff in einer Dialyse- oder Substitutionslösung gelöst.
Die den dialysierbaren Hilfsstoff enthaltende Lösung ist auf unterschiedlichen Wegen erhältlich. Wenn der dialysierbare Hilfsstoff in reiner Form bei Raum­temperatur ein Feststoff ist, kann die Lösung in der Dialysemaschine durch Lösen des festen Hilfsstoffs in beispielsweise einer Dialyse- oder Substitutions­lösung hergestellt werden. Der dialysierbare Hilfsstoff liegt in diesem Fall vorzugsweise in Pulverform vor.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung liegt der dialysierbare Hilfsstoff in einer physikalischen Mischung mit Salzen, wie beispielsweise Natriumchlorid, vor. Zur Herstellung einer gebrauchsfertigen Lösung wird die Mischung in Wasser zur Injektion aufgelöst.
In weiteren Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung liegt der dialysierbare Hilfsstoff bereits in einem Lösungsmittel gelöst, beispielsweise in Form eines Konzentrates oder einer gebrauchsfertigen Lösung, vor. Ein Konzentrat kann vor der Verwendung, beispielsweise in einer Hämodialysemaschine, zur gebrauchs­fertigen Lösung verdünnt werden.
Eine solche gebrauchsfertige Lösung eignet sich auch als Infusionslösung.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung liegt der dialysierbare Hilfsstoff in Form einer sterilen, gebrauchsfertigen Lösung vor. Eine solche gebrauchsfertige Lösung enthält beispielsweise:
100 bis 160 mmol/l Natrium, vorzugsweise140 mmol/l Natrium,
0 bis 4 mmol/l Kalium, vorzugsweise 0, 1, 2, 3 oder 4 mmol/l Kalium
0 bis 2 mmol/l Calcium, vorzugsweise 1,5 mmol/l Calcium,
0 bis 1 mmol/l Magnesium, vorzugsweise 0,5 mmol/l Magnesium,
100 bis 115 mmol/l Chlorid,
25 bis 40 mmol/l Bicarbonat, vorzugsweise 35 mmol/l Bicarbonat,
5,55 mmol/l Glucose, und
10 bis 200 mmol/l Cyclodextrin, vorzugsweise 40 bis 160 mmol/l Cyclodextrin.
Das Cyclodextrin in der gebrauchsfertigen Lösung ist vorzugsweise ausgewählt aus Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin (HPBCD) und Sulfobutylether-β-cyclodextrin (SBECD).
Weitere Verbindungen, die sich als dialysierbarer Hilfsstoff zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung eignen sind beispielsweise Calix[n]arene, insbesondere Calix[4]arene, Calix[5]arene, Calix[6]arene oder Calix[8]arene, Cyclophane und Cucurbiturilderivate (CB[n]), insbesondere CB[5], CB[6], CB[7], CB[8] oder CB[10].
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin eine Vorrichtung und ein Verfahren zur Entfernung proteingebundener Toxine durch Zugabe eines dialysierbaren Hilfsstoffs.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere eine Vorrichtung zur Durchführung des beschriebenen Verfahrens zur Entfernung proteingebundener Toxine umfassend einen extrakorporalen Kreislauf zur Aufnahme von zu reinigendem Blut sowie mit einem Hämodialysator und/oder Hämofilter, der mit dem Blutkreislauf in Verbindung steht, wobei der Blutkreislauf stromaufwärts und optional stromabwärts von dem Hämodialysator und/oder Hämofilter jeweils mindestens eine Zuleitung für die Zufuhr einer Substitutionsflüssigkeit aufweist. Die stromaufwärts von dem Hämodialysator und/oder Hämofilter über eine Zuleitung zugeführte Substitutionsflüssigkeit umfasst dabei den dialysierbaren Hilfsstoff.
Die vorliegende Erfindung stellt damit ein Verfahren bereit, dass die Lage des Gleichgewichts zwischen proteingebundenen und nicht-proteingebundenen Toxinen verschiebt und die wirksame Entfernung von urämischen Toxinen während der Dialysebehandlung ermöglicht.
Verfahren zur Hämodialyse und zur Hämofiltration sind dem Fachmann bekannt. In der Veröffentlichung "Replacement of Renal Function by Dialysis" (Drukker, Parsons und Maher; Kluwer Academic Publishers, 4. Auflage 1996, insbesondere dem Kapitel "Hemodialysis Machines and Monitors" von H.-D. Polaschegg und N.W. Levin) - auf deren Offenbarung hiermit explizit verwiesen wird - findet sich eine Zusammen­fassung der wichtigsten Hämodialyseverfahren und -maschinen: Bei der Hämodialyse wird das Blut eines Patienten durch eine arterielle Blutleitung in die Blutkammer eines Dialysators geleitet. Das Blut wird normalerweise mit Hilfe einer in der arteriellen Blutleitung angeordneten peristaltischen Rotationspumpe transportiert. Nach Durchgang durch die Pumpe wird das Blut durch die Blutkammer des Dialysators geleitet und schließlich durch eine venöse Tropfkammer und eine damit verbundene venöse Blutleitung zu dem Patienten zurückgeleitet. Ein Venen­druck­monitor ist mit der venösen Tropfkammer als Schutzsystem zur unmittelbaren Erfassung eines Blutverlustes an die Umgebung verbunden. Gegebenenfalls können bei der sogenannten Einnadeldialyse zwei für die arterielle und die venöse Kanüle erforderliche Nadeln durch eine einzige Nadel ersetzt werden. Bei dieser Art der Dialyse besteht der extrakorporale Kreislauf aus einer Einnadelkanüle mit angeschlossenem Y-Stück. Von dem Dialysator führt die venöse Leitung zurück zu dem Y-Stück. Die arterielle und die venöse Leitung werden abwechselnd durch Klemmen verschlossen. Es laufen eine oder mehrere Blutpumpen, um für die abwechselnde Strömung zu und von dem Y-Stück zu sorgen.
Bei der Hämodialyse erfolgt die Entfernung der gelösten Stoffe aus dem Blut durch Diffusion durch die Dialysatormembran. Wenngleich zur Ultrafiltration des überschüssigen Wassers eines Patienten zusätzlich ein geringer transmembranöser Druck aufgebracht wird, spielt diese Filtration kaum eine Rolle für die Reinigung des Blutes von speziellen Substanzen.
Die Entfernung gelöster Stoffe bei der Hämofiltration erfolgt durch Konvektion und nicht durch Diffusion. Gleichzeitig wird das Ultrafiltrat fast vollständig durch eine Substitutionsflüssigkeit ersetzt, die eine ähnliche Zusammensetzung hat wie das Dialysat bei der Dialyse.
Die Hämodiafiltration ist eine Kombination aus Hämodialyse und Hämofiltration. Hämodiafiltration wird durchgeführt, indem die extrakorporalen Kreisläufe einer Hämofiltrations- und einer Hämodialysemaschine kombiniert werden. Hämodialyse­maschinen mit volumetrisch gesteuerter Ultrafiltration können leicht zur Hämodiafiltration angepasst werden, die kostengünstiger ist. Diese ist besonders kostengünstig, wenn die Substitutionsflüssigkeit online aus der DiaIyseflüssigkeit hergestellt wird.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass bei der Hämodialyse das Blut des Patienten gereinigt wird, indem die zu entfernenden Substanzen des Blutes aufgrund eines Konzentrationsgefälles über die Membran des Dialysators durch die Membran diffundieren und dadurch die Dialyseflüssigkeit erreichen. Die treibende Kraft bei der Hämofiltration ist im Wesentlichen ein Druckunterschied über die Membran, der einen konvektiven Transport von Substanzen durch die Membran bewirkt und dabei das Blut vor allem auch von höhermolekularen Substanzen reinigt. Bei der Hämofiltration sowie bei dem kombinierten Verfahren der Hämodiafiltration wird Flüssigkeit aus dem Blut des Patienten entfernt, die bis auf einen kleinen Differenzbetrag zur Steuerung des Flüssigkeitsausgleichs substituiert werden muss.
Darüber hinaus führt die Vorverdünnung des zu reinigenden Blutes dazu, dass mehr proteingebundene Urämietoxine in das Plasma übergehen und dialysiert werden können. Daher ist es bei der vorliegenden Erfindung vorteilhaft, wenn das Verhältnis der Infusionsgeschwindigkeiten (Qspre, Qspost) der Substitutionsflüssigkeit so gesteuert wird, dass Qspre stets größer oder gleich Qspost ist. Vorzugsweise beträgt das Verhältnis der Infusionsgeschwindigkeiten Qspre / Qspost mindestens 1,2 beträgt.
Das Dokument WO 98/50091 betrifft ein Verfahren zum Steuern einer Blutreinigungsvorrichtung, die stromaufwärts und stromabwärts von dem Filter jeweils mindestens eine Zuleitung zu dem Blutkreislauf zum Zuführen einer Substitutionsflüssigkeit umfasst. Eine Steuereinheit ist zum Überwachen einer Blutpumpe, einer Ultrafiltratpumpe und der Substitutionsflüssigkeitspumpen sowie für überwachungsmittel zum Abwiegen der entsprechenden Flüssigkeitsmenge vorgesehen. Die Steuereinheit überwacht die Pumpen in vorbestimmten Zeitabständen, um jeweils die momentane Strömungsgeschwindigkeit des Blutstroms, des Ultrafiltrats und der Substitutionsprodukte einzustellen.
Das Dokument WO 00/09182 betrifft eine Flüssigkeitsantriebsvorrichtung, die dazu geeignet ist, bestimmte Blutelemente und/oder Blutbestandteile durch Diffusion durch eine semipermeable Membran abzuziehen. Die Vorrichtung ist mit einer Blutpumpe, einer Pumpe zum Einspeisen von Vorverdünnungs- Substitutionsflüssigkeit, einer Pumpe zum Einspeisen von Nachverdünnungs-Substitutionsflüssigkeit sowie einer Ultrafiltrationspumpe versehen. Ventile sind so angeordnet, dass die Flüssigkeit durch einen Behälter geleitet wird, der mit jeder der Pumpen in Flüssigkeitsverbindung gebracht werden kann, um die Funktionsweise der Pumpen und demzufolge die Strömungsgeschwindigkeiten der entsprechenden Flüssigkeiten zu steuern.
Das US-Patent 5,578,223 offenbart eine künstliche Niere, die in einem Nachverdünnungsmodus arbeitet und geeignet ist zur Verwendung bei einer Hämofiltrations-, Hämodialyse- und Hämodiafiltrationsbehandlung. Um eine gewünschte Bicarbonatkonzentration im Blut eines Patienten aufrechtzuerhalten, umfasst die Vorrichtung Mittel zum Perfundieren einer bicarbonathaltigen Flüssigkeit in den extrakorporalen Blutkreislauf nach Durchgang durch die Austausch- und Dosierungsmittel zum Einstellen der Bicarbonatkonzentration im Blut eines Patienten auf ein gewünschtes Niveau. Eine Extraktionspumpe, die mit dem Auslass des Austauschers verbunden ist, wird durch eine Steuereinheit gesteuert, um ein gewünschtes Maß an Gewichtsverlust während der Dauer der Behandlung zu erhalten. Die Strömungsgeschwindigkeit der Bicarbonatlösung wird durch die Steuereinheit in Abhängigkeit von der Strömungsgeschwindigkeit der Extraktions­pumpe, der gewünschten Bicarbonatkonzentration im Blut eines Patienten und der Konzentration der Bicarbonatlösung vor Perfusion in den extrakorporalen Kreislauf gesteuert.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Vorrichtung zur Blutreinigung mittels Hämodialyse und/oder Hämofiltration bereitzustellen, mit der die Vorteile des Vorverdünnungsmodus und des Nachverdünnungsmodus kombiniert werden können und bei der gleichzeitig die Reinigungswirkung des Hämodialysators und/oder Hämofilters für proteingebundene Toxine verbessert wird.
Ausgehend von einer Vorrichtung gemäß dem Oberbegriff von Anspruch 6 wird diese Aufgabe dadurch gelöst, dass die Vorrichtung ferner Messvorrichtungen zum Aufzeichnen des transmembranösen Druckes und/oder Hämatokrits und/oder der Blutdichte umfasst, wobei die Messvorrichtungen mit einer Steuereinheit (100) zum Steuern eines oder mehrerer von transmembranösem Druck und/oder Hämatokrit und/oder Blutdichte verbunden sind, wobei die Steuereinheit so konstruiert ist, dass die Steuerung mit Hilfe mindestens einer der Infusionsgeschwindigkeiten der Substitutionsflüssigkeit durchgeführt wird und dass dem zu reinigende Blut vor dem Kontakt mit dem Dialysator ein dialysierbarer Hilfsstoff zugesetzt wird.
Durch Zugabe von Substitutionslösungen zu dem extrakorporalen Kreislauf stromaufwärts und stromabwärts von dem Hämodialysator und/oder Hämofilter können einerseits die Vorteile der Nachverdünnung und Vorverdünnung kombiniert werden, d.h. für niedermolekulare Substanzen sowie für mitteI- und hochmolekulare Substanzen werden zufriedensteIlende Reinigungsergebnisse erzielt. Andererseits werden gemäß der Erfindung die Infusionsgeschwindigkeiten einer oder beider stromaufwärts und stromabwärts zugeführten Substitutionsflüssigkeiten zur Steuerung von Betriebs- und/oder Blutparametern herangezogen.
Zum Beispiel im Falle eines hohen transmembranösen Druckes oder eines hohen Hämatokritwertes des Blutes kann also die Infusionsgeschwindigkeit der stromaufwärts von dem Dialysator zugegebenen Substitutionslösung erhöht werden, bis die gewünschten Werte für die zu steuernden Werte erreicht sind oder die Werte unter gegebene Grenzwerte fallen. Dementsprechend kann im Falle eines niedrigen transmembranösen Druckes oder eines niedrigen Hämatokritwertes die Infusionsgeschwindigkeit der stromabwärts von dem Dialysator zugeführten Substitutionsflüssigkeit erhöht werden, was infolge des dann resultierenden größeren Konzentrationsgefälles über die Membran zu einer Verbesserung des diffusiven Transports von Substanzen, d.h. zu einer verbesserten Reinigungs­wirkung für niedermolekulare Substanzen führt.
Die Infusionsgeschwindigkeit der stromaufwärts von dem Hämodialysator und/oder Hämofilter zugeführten Substitutionslösungen erhöht sich vorzugsweise gegenüber der stromabwärts von dem Hämodialysator und/oder Hämofilter zugeführten Infusionsgeschwindigkeit mit zunehmendem transmembranösem Druck und/oder zunehmender Blutdichte und/oder zunehmendem Hämatokritwert des Blutes.
Der transmembranöse Druck und/oder Hämatokrit und/oder die Blutdichte können kontinuierlich erfasst werden.
Besonders vorteilhaft ist es, wenn die Infusionsgeschwindigkeiten der Substitutionslösungen so gewählt sind, dass eine im Wesentlichen feststehende Begrenzungsmembran auf der der Kammer, durch die das Blut fließt, gegenüberliegenden Seite der Membran des Hämodialysators und/oder Hämofilters gebildet wird. Daraus resultiert der Vorteil, dass der Wirkungsgrad und das Spektrum des Siebkoeffizienten des Hämodialysators und/oder Hämofilters während der Zeit der Behandlung konstant bleiben.
Darüber hinaus führt die Vorverdünnung des zu reinigenden Blutes dazu, dass mehr proteingebundene Urämietoxine in das Plasma übergehen und dialysiert werden können – insbesondere durch den Einfluss des dialysierbaren Hilfsstoffs. Daher ist es bei der vorliegenden Erfindung vorteilhaft, wenn das Verhältnis der Infusions­geschwindigkeiten (Qspre, QSpost) der Substitutionsflüssigkeit so steuert, dass Qspre stets größer oder gleich Qspost ist. Vorzugsweise beträgt das Verhältnis der Infusionsgeschwindigkeiten Qspre / Qspost mindestens 1,2. Besonders bevorzugt beträgt das Verhältnis der Infusionsgeschwindigkeiten Qspre / Qspost mindestens 1,5.
Das Verhältnis der Infusionsgeschwindigkeiten der Substitutionslösungen Qspre / Qspost in dem Blutstrom kann nach Beendigung der Behandlung geändert werden, um die Begrenzungsmembran aufzulösen. Dadurch kann ein Großteil der die Begrenzungsmembran bildenden Proteine nach Beendigung der Blutbehandlung zu dem Patienten zurückgeleitet werden.
Die Messvorrichtungen können Drucksensoren umfassen, die jeweils in dem extrakorporalen Kreislauf und/oder in dem Dialyseflüssigkeitskreislauf stromaufwärts und/oder stromabwärts von dem Hämodialysator und/oder Hämofilter angeordnet sind.
Bei einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfassen die Messvorrichtungen Sensoren in dem extrakorporalen Kreislauf stromaufwärts und/oder stromabwärts von dem Hämodialysator und/oder Hämofilter zum Erfassen des Hämatokritwerts.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform sind Mittel zum Steuern der mindestens einen der Infusionsgeschwindigkeiten (Qspre, Qspost) Pumpen in den Zuleitungen.
Bei einer weiteren Ausführungsform sind Mittel zum Steuern der mindestens einen der Infusionsgeschwindigkeiten (Qspre, Qspost) Ventile in den Zuleitungen.
Weitere Einzelheiten und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden mit Hilfe einer in der Zeichnung näher dargestellten Ausführungsform erläutert. In der Zeichnung zeigt Figur 1 eine schematische Darstellung eines Teils des extrakorporalen Kreislaufs sowie des Dialyseflüssigkeitskreislaufs mit Hämodialysator und Hämofilter sowie Zuleitungen für die Substitutionsflüssigkeiten.
Figur 1 zeigt einen Teil des extrakorporalen Kreislaufs 10, durch den Blut mit der Strömungsgeschwindigkeit QB durch eine Blutpumpe 11 in Pfeilrichtung in Umlauf gebracht wird. In dem extrakorporalen Kreislauf 10 ist stromaufwärts von dem Hämodialysator oder Hämofilter 20 ein Drucksensor 40 sowie ein Sensor 50 zum Erfassen des arteriellen Blutdrucks Part sowie des Hämatokritwerts HKTin vor der Blutreinigung angeordnet.
Stromabwärts von dem Hämodialysator und/oder Hämofilter 20 sind entsprechende Messvorrichtungen 40 und 50 zum Erfassen der entsprechenden Werte Pven und HKTout nach der Blutreinigung angeordnet.
Im Gegenstrom zum Blutstrom fließt Dialyseflüssigkeit in Pfeilrichtung mit der Strömungsgeschwindigkeit QD durch den Hämodialysator oder Hämofilter 20. Die Dialyseflüssigkeitsleitung 30 hat Drucksensoren 40 stromaufwärts und stromabwärts von dem Hämodialysator oder Hämofilter für den jeweiligen Druck PDin und PDout der Dialyseflüssigkeit. Die Zirkulation der Dialyseflüssigkeit wird durch Pumpen- und/oder Ausgleichsmittel 31 und 32 gesteuert.
Der Hämodialysator und/oder Hämofilter wird durch eine semipermeable Membran 21 in eine Blutkammer 22 und eine Dialyseflüssigkeitskammer 23 unterteilt.
Stromaufwärts und stromabwärts von dem Hämodialysator und/oder Hämofilter 20 sind Zuleitungen 12, 14 mit Flüssigkeitspumpen 13 bzw. 15 vorgesehen, mit denen Substitutionsflüssigkeit dem während der Behandlung in dem extrakorporalen Kreislauf 10 fließenden Blut zugeführt wird. Die jeweiligen Strömungs­geschwindigkeiten sind mit Qspre und Qspost gekennzeichnet. Über die Zuleitung 12 wird eine den dialysierbaren Hilfsstoff enthaltende Substitionslösung aus einem Behälter 16 zudosiert.
Die beiden Infusionsgeschwindigkeiten Qspre und Qspost der Substitutions­flüssigkeit können gemäß der vorliegenden Erfindung mit Hilfe einer Steuereinheit 100 verändert werden. Die Steuereinheit 100 ist mit allen dargestellten Aktuatoren und Sensoren durch nicht dargestellte Verbindungen verbunden. Die Veränderung der Infusionsgeschwindigkeiten erfolgt gemäß den Messwerten der zu steuernden Steuerungswerte. Bei der in Figur 1 dargestellten Ausführungsform sind die Messwerte der arterielle und venöse Blutdruck Part, Pven sowie der Druck der Dialyseflüssigkeit PDin und PDout vor und nach Durchgang durch den Hämodialysator und Hämofilter 20. Der daraus ermittelte transmembranöse Druck TMP wird gemäß der Erfindung durch eine geeignete Veränderung der Strömungsgeschwindigkeiten Qspre und Qspost auf den gewünschten Zielwert eingestellt oder wird auf diesem Wert gehalten. Anstelle des transmembranösen Druckes TMP können die Hämatokritwerte HKTin, HKTout als Steuerungswerte verwendet werden. TMP kann auch von weniger als den dargestellten vier Drucksensoren genähert werden. Bei den derzeit üblichen Dialysemaschinen werden Drucksensoren normalerweise nur für Pven und PDout verwendet.
Mit Hilfe der beanspruchten Vorrichtung wird erreicht, dass die Begrenzungs­membran, die sich auf der der Kammer, in der das Blut vorhanden ist, gegen­überliegenden Seite der Membran des HämodiaIysators oder Hämofilters aufbaut, in einem stationären Zustand gehalten werden kann, was in einem konstanten Reinigungsspektrum sowie einem konstanten Grad der Reinigung während der Behandlung resultiert. Gleichzeitig kann der transmembranöse Druck während der Behandlung konstant gehalten werden, da der durch die Membran und die Begrenzungsmembran bedingte Druckverlust ebenfalls konstant bleibt.
Durch die Begrenzung des transmembranösen Druckes auf einen vorbestimmbaren Wert kann die Gefahr eines durch große Konvektionskräfte bedingten extensiven Verlusts an Albumin durch die Membran verhindert werden. Bei Verwendung von Hochflussmembranen ist die Begrenzung des transmembranösen Druckes besonders wichtig.
Vor allem bei Patienten mit starken Gerinnungsproblemen trägt die Kombination aus Vor- und Nachverdünnung zur Verringerung des Verbrauchs an Heparin bei, das normalerweise in das Blut infundiert wird, um eine Blutgerinnung im extrakorporalen Kreislauf zu vermeiden. Wenn das Blut stromaufwärts von dem Hämodialysator und/oder Hämofilter verdünnt wird, ist weniger gerinnungs­hemmende Flüssigkeit erforderlich, um die Gefahr der Blutgerinnung in dem Hämodialysator und/oder Hämofilter zu verringern, da Letzterer das signifikanteste Potenzial zur Blutgerinnung in dem extrakorporalen Blutkreislauf dargestellt.
Abgesehen von den oben genannten Vorteilen eines konstanten Betriebsverhaltens, kann durch die Kombination von Vorverdünnung und Nachverdünnung sowie durch die Einwirkung eines in den Blutstrom gegebenen Hilfsstoffes eine gute Reinigungsleistung für proteingebundene Urämietoxine erreicht werden.
Eine weitere Anwendungsmöglichkeit der vorliegenden Erfindung besteht in ihrer Verwendung in der Therapie des Leberversagens.
Beispiele
Beispiel 1 Konzentrationsbestimmung des freien p-Cr esols
Der Anteil an freiem p-Cresol aus albuminhaltigen Lösungen wurde photometrisch aus dem Ultrafiltrat der Testlösungen bestimmt. Dazu wurden die Testlösungen über eine Ultrafiltrationsmembran (Microcon YM-30, Millipor) mit einem Cutoff von 30 kD nach Angaben des Herstellers filtriert. Dadurch wurde der proteinhaltige Anteil der Lösung zurückgehalten, so dass der freie Anteil an p-Cresol im Filtrat bestimmt werden konnte.
Die Konzentrationsbestimmung erfolgte nach HPLC-Auftrennung durch Auswertung der Peakflächen gegen eine Standardreihe mit p-Cresolverdünnungen bei einer Messwellenlänge von 280 nm.
Beispiel 2 Konzentrationsbestimmung Gesamt-p-Cresol
Zur Bestimmung der Gesamtkonzentration an p-Cresol in proteinhaltigen Lösungen wurde die Proben mit HCl angesäuert, und anschließend mit Ethylacetat ausgeschüttelt, um das p-Cresol in die organische Phase zu überführen, die dann der HPLC-Analyse zugänglich ist. Dazu wurden 100 µl Probe mit einer Lösung aus 1 M HCl auf einen pH von 1.0 eingestellt und mit 100 mg NaCl gesättigt. Danach wurden 300 µl Ethylacetat zugegeben für 10 min ausgeschüttelt und dann für 5 min bei 1300xg zentrifugiert. Die HPLC-Bestimmung erfolgte aus dem Überstand nach der Zentrifugation. Die Volumenänderung durch das Ansäuern ist ggf. bei der Auswertung zu berücksichtigen.
Beispiel 3
Eine Dialysatlösung (SK-F 119/4 Fresenius Medical Care) wurde auf eine Konzentration von 202 µM an p-Cresol und 638 µM an Rinderserumalbumin (BSA) eingestellt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur lag der freie Anteil an p-Cresol in der Lösung bei 14.8 µM (bestimmt nach Beispiel 1).
Dann wurde ß-Cyclodextrin zugesetzt, so dass eine Konzentration von 10 mM erreicht wurde. Wieder wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Am nächsten Tag wurde eine Probe von 300 µl durch eine Microcon YM-30 Zentrifugation nach Angaben des Herstellers aufgereinigt und danach mit 300 µl physiologischer Kochsalzlösung versetzt. Das Filtrat, das ß-Cyclodextrin und gebundenes sowie ungebundenes p-Cresol enthielt, wurde verworfen. Dieser Vorgang wurde noch zwei Mal wiederholt. Dann wurde nach Beispiel 2 der Gesamtgehalt an p-Cresol in der albuminhaltigen Lösung bestimmt.
Der Gesamtgehalt an p-Cresol in der albuminhaltigen Phase nach Entfernung des ß-Cyclodextrins und des ungebundenen Anteils lag bei 120 µM gegenüber 202 µM in der Ausgangslösung.
Beispiel 4 Anwendung in einem Dialyseverfahren
Eine Dialysatlösung (SK-F 119/4 Fresenius Medical Care) mit einer Konzentration von 202 µM an p-Cresol und 638 µM an Rinderserumalbumin (BSA) wurde mit einem Fluss von 100 ml/min durch das Lumen eines Hämodialysators (Fresenius FX60) gepumpt. Vor dem Dialysator wurde eine Lösung von 224 g/l an Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin mit 10 ml/min zudosiert, so dass sich vor dem Dialysator eine Konzentration von 22.4 g/l (16 mM) an Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin ergab. Der Fluss auf der Dialysatseite des Moduls betrug 500 ml/min. Der Filtratfluss über die Dialysemembran wurde auf 10 ml/min eingestellt. Der Versuch wurde mit einer Fresenius-Dialysemaschine 4008 durchgeführt.
Die Gesamtkonzentration an p-Cresol direkt am Dialysatoreingang betrug verdünnungsbedingt 181.8 µM. Nach dem Durchgang durch den Dialysator betrug die Gesamtkonzentration an p-Cresol auf der Lumenseite der Membran 100 µM. Die Konzentrationsbestimmungen erfolgten wie in den Beispielen 1-3 beschrieben.

Claims (11)

  1. Substitutionslösung oder Dialysat, enthaltend einen dialysierbaren Hilfsstoff mit einem Molekulargewicht von 500 bis 5000 g/mol, charakterisiert dadurch, dass er ein Urämietoxin mit einer Affinitätskonstante von mindestens 250 l/mol bindet.
  2. Substitutionslösung oder Dialysat nach Anspruch 1, wobei der dialysierbare Hilfsstoff eine Verbindung umfasst, die aus der Gruppe der Cyclodextrine, Calix[n]arene, Cyclophane und Curcurbiturilderivate ausgewählt ist.
  3. Substitutionslösung oder Dialysat nach Anspruch 1 oder 2 wobei der dialysierbare Hilfsstoff ein Cyclodextrin, vorzugsweise eine substituierte Cyclodextrinverbindung, ist.
  4. Substitutionslösung oder Dialysat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der dialysierbare Hilfsstoff Cyclodextrinverbindung Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin (HPBCD) oder Sulfobutylether-β-cyclodextrin (SBECD) ist.
  5. Konzentrat enthaltend einen dialysierbaren Hilfsstoff zur Herstellung einer Substitutionslösung oder Dialysat nach einem der Ansprüche 1 bis 4.
  6. Vorrichtung zur Hämodiafiltration mit einem extrakorporalen Kreislauf (10) zur Aufnahme von zu reinigendem Blut sowie mit einem Hämodialysator und/oder Hämofilter (20), der mit dem Blutkreislauf (10) in Verbindung steht, wobei der Blutkreislauf (10) stromaufwärts und stromabwärts von dem Hämodialysator und/oder Hämofilter (20) jeweils mindestens eine Zuleitung (12, 14) für die Zufuhr einer Substitutionsflüssigkeit aufweist, und die Zuleitung (12) mit einem Behälter (16) verbunden ist dadurch gekennzeichnet, dass
    der Behälter (16) eine Substitutionslösung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 enthält.
  7. Verfahren zur Entfernung proteingebundener urämischer Toxine umfassend die Schritte:
  8. Zugabe einer Substitutionslösung oder eines Dialysats nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in den Blutstrom zwischen Patient und Dialysator und
  9. Entfernen des dialysierbaren Hilfsstoffs mittels Dialyse
  10. Substitutionslösung oder Dialysat nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung in der Behandlung des Nierenversagens.
  11. Substitutionslösung oder Dialysat nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung in der Behandlung des chronischen Nierenversagens.
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