WO2015060422A1 - 置換ピリジン化合物および他の医薬の組み合わせ - Google Patents

置換ピリジン化合物および他の医薬の組み合わせ Download PDF

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WO2015060422A1
WO2015060422A1 PCT/JP2014/078324 JP2014078324W WO2015060422A1 WO 2015060422 A1 WO2015060422 A1 WO 2015060422A1 JP 2014078324 W JP2014078324 W JP 2014078324W WO 2015060422 A1 WO2015060422 A1 WO 2015060422A1
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acid
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salt
hydroxy
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直生 寺坂
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Daiichi Sankyo Co Ltd
Ube Corp
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition characterized in that a specific substituted pyridine compound or a salt thereof and another pharmaceutical agent are administered in combination, and a pharmacological effect of the specific substituted pyridine compound or a salt thereof and another pharmaceutical agent.
  • the present invention relates to a method for treating a disease, characterized in that the amounts are administered to a warm-blooded animal in combination.
  • a compound represented by the following general formula (I-1) or a salt thereof is known to have CETP inhibitory activity (for example, Patent Document 1 or 2).
  • combination therapy with a specific compound having CETP inhibitory activity and another pharmaceutical is known (for example, Patent Documents 3 to 10 or Non-Patent Document 1).
  • a pharmaceutical composition characterized in that a specific substituted pyridine compound or a salt thereof and another pharmaceutical agent are administered in combination has an excellent effect in the treatment or prevention of a specific disease. I found it.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition characterized in that a compound represented by the following general formula (I-1) or a salt thereof and another pharmaceutical agent are administered in combination, and a general formula (I-1) Provided is a method for treating a disease, characterized in that a pharmacologically effective amount of the represented compound or a salt thereof and another pharmaceutical agent is administered in combination to a warm-blooded animal.
  • R 1 represents (2S) -2,3-dihydroxypropyloxy group, (2R) -2,3-dihydroxypropyloxy group, 3-hydroxy-3-methylbutoxy group, 3- (methylsulfonyl) A propoxy group, a 3-hydroxy-2- (hydroxymethyl) propoxy group, a 3-hydroxy-2- (hydroxymethyl) -2-methylpropoxy group, or a 3-carboxyphenyl group; Or a salt thereof; and (Ii) Other medicines [the other medicines are HMG-CoA reductase inhibitors, HMG-CoA synthase inhibitors, cholesterol absorption inhibitors, cholesterol biosynthesis inhibitors, bile acid adsorption ion exchange resins, fibrate drugs, Selected from the group consisting of nicotinic acid derivatives, LCAT activators, PCSK9 inhibitors, AMP kinase activators, probucol, hypercholesterolemia, plasma HDL-elevating agents, acyl-coenzyme A, and LDL receptor induce
  • the compound represented by the general formula (I-1) or a salt thereof is a compound represented by the general formula (I-1), or the compound and hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, benzene.
  • the compound represented by the general formula (I-1) or a salt thereof is a compound represented by the general formula (I-1) and hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, succinic acid.
  • the pharmaceutical composition according to any one of (1) to (12), wherein the other medicament is atorvastatin.
  • R 1 represents (2S) -2,3-dihydroxypropyloxy group, (2R) -2,3-dihydroxypropyloxy group, 3-hydroxy-3-methylbutoxy group, 3- (methylsulfonyl) A propoxy group, a 3-hydroxy-2- (hydroxymethyl) propoxy group, a 3-hydroxy-2- (hydroxymethyl) -2-methylpropoxy group, or a 3-carboxyphenyl group; Or a salt thereof; and (Ii) Other medicines [the other medicines are HMG-CoA reductase inhibitors, HMG-CoA synthase inhibitors, cholesterol absorption inhibitors, cholesterol biosynthesis inhibitors, bile acid adsorption ion exchange resins, fibrate drugs, Selected from the group consisting of nicotinic acid derivatives, LCAT activators, PCSK9 inhibitors, AMP kinase activators, probucol, hypercholesterolemia, plasma HDL-elevating agents, acyl-coenzyme A, and LDL receptor induce
  • a method for treating a disease which comprises administering a combination of the above-mentioned pharmacologically effective amounts to a warm-blooded animal.
  • the compound represented by the general formula (I-1) or a salt thereof and another pharmaceutical agent are contained in different formulations as active ingredients, and are administered simultaneously or at different times, The method described in (20).
  • the compound represented by the general formula (I-1) or a salt thereof and another pharmaceutical agent are both contained as an active ingredient and administered in a single preparation, (20) The described method.
  • (23) The method according to any one of (20) to (22), wherein R 1 is a (2S) -2,3-dihydroxypropyloxy group.
  • the compound represented by the general formula (I-1) or a salt thereof is a compound represented by the general formula (I-1) and hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, succinic acid.
  • the method according to any one of (20) to (31), wherein the other medicament is an HMG-CoA reductase inhibitor.
  • the compound represented by general formula (I-1) of the present invention [hereinafter also referred to as compound (I-1)] or a salt thereof is disclosed in WO2013 / 103150 or WO2012 / 005343 (corresponding US patent application: US2013 / 0109653).
  • the compound (I-1) of the present invention includes the following compounds (a-1) to (a-7).
  • the salt of the compound (I-1) of the present invention includes the salts of the compounds shown in the following (b-1) to (b-7).
  • (B-1) (5S) -4- (4,4-Difluorocyclohexyl) -2- [1- (5- ⁇ [(2S) -2,3-dihydroxypropyl] oxy ⁇ pyrimidin-2-yl) piperidine -4-yl] -3- ⁇ (S) -fluoro [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl ⁇ -7,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-5-ol hydrochloride , Hydrobromide, methanesulfonate, benzenesulfonate, succinate, fumarate or maleate;
  • (B-2) (5S) -4- (4,4-Difluorocyclohexyl) -2- [1- (5- ⁇ [(2R) -2,3-di
  • the salt of the compound (I-1) of the present invention includes a compound selected from the above (a-1) to (a-7), hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, succinic acid, Includes each salt of each compound formed from fumaric acid and an acid selected from the group consisting of maleic acid.
  • the salt of the compound (I-1) of the present invention is preferably a salt compound (and their hydrates) shown in the following (c-1) to (c-21).
  • the compound (I-1) or a salt thereof of the present invention is preferably compound (I-1) or the compound and hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, succinic acid, fumaric acid. And a salt formed from an acid selected from the group consisting of maleic acid, and more preferably, compound (I-1) and hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, succinate A salt formed from an acid, fumaric acid, and an acid selected from the group consisting of maleic acid.
  • the compound represented by the formula (I-1) of the present invention contains a certain amount of the compound represented by the formula (I-2), (I-3) or (I-4) which is an isomer thereof. obtain.
  • the “compound represented by the formula (I-1)” in the present invention is a “compound containing a compound represented by a certain amount of the formula (I-2), (I-3) or (I-4) ( "Compound represented by I-1)”, preferably “compound represented by formula (I-1) containing a certain amount of compound represented by formula (I-2)", " Contains a certain amount of the compound represented by the formula (I-1) containing the compound represented by the formula (I-3), and “a certain amount of the compound represented by the formula (I-4)” Including a compound represented by the formula (I-1) ".
  • Each content of the compound represented by the formula (I-2), (I-3) or (I-4) in the compound represented by the formula (I-1) is, for example, 5% or less, Preferably, it is 3% or less, more preferably 1% or less, further preferably 0.5% or less, still more preferably 0.3% or less, and particularly preferably. Is 0.1% or less, and most preferably 0.05% or less.
  • the content of each compound represented by the formula (I-2), (I-3) or (I-4) is, for example, a peak area ratio or a weight ratio in high performance liquid chromatography (HPLC), Suitably, it can be calculated by the peak area ratio in HPLC.
  • Compound (I-1) of the present invention is an acid (preferably an acid selected from the group consisting of hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, succinic acid, fumaric acid, and maleic acid. ) In any proportion to form an acid addition salt.
  • Their respective salts or mixtures thereof are encompassed by the present invention.
  • hydrochloride includes salts that can be formed such as monohydrochloride, dihydrochloride, trihydrochloride, and fumarate includes salts that can be formed, such as monofumarate, 1/2 fumarate, and the like.
  • “monoacid salt” may be expressed as “acid salt” by omitting “one” in the name, for example, “monohydrochloride” is “hydrochloride”. May be displayed.
  • the salt of the compound (I-1) of the present invention is (I) a salt formed from a compound (I-1) in which the basic group is protonated and an acid in which the proton is dissociated; and (Ii) includes both adducts formed from the compound (I-1) whose basic group is not protonated and an acid whose proton is not dissociated, and the “salt” of the present invention includes the above-mentioned It can mean either (i) or (ii).
  • the compound (I-1) or a salt thereof of the present invention can form a hydrate or a solvate, and each or a mixture thereof is included in the present invention.
  • Hydrates or solvates formed by combining the compound (I-1) of the present invention or a salt thereof with water or a solvent in any proportion are included in the present invention.
  • hydrates that can be formed such as monohydrates, dihydrates, 1/2 hydrates, and the like, and can be formed as monosolvates, disolvates, 1/2 solvates, and the like.
  • Solvates are encompassed by the present invention.
  • Compound (I-1) or a salt thereof of the present invention can form an isotope compound in which one or more atoms constituting the compound (I-1) are substituted with isotope atoms in a non-natural ratio.
  • Isotope atoms can be radioactive or non-radioactive, such as deuterium ( 2 H; D), tritium ( 3 H; T), carbon-14 ( 14 C), iodine-125 ( 125 I), etc. .
  • Radioactive or non-radioactive isotope compounds can be used as medicaments for the treatment or prevention of diseases, research reagents (eg, assay reagents), diagnostic agents (eg, diagnostic imaging agents), and the like.
  • the present invention includes radioactive or non-radioactive isotope compounds.
  • the compound (I-1) of the present invention When the compound (I-1) of the present invention has a group capable of forming an ester group such as a hydroxy group or a carboxy group, it can be converted into a pharmacologically acceptable ester and a salt thereof.
  • the esters or salts thereof are included in the present invention.
  • the pharmacologically acceptable ester of compound (I-1) or a salt thereof can be a prodrug of compound (I-1), and is metabolized (eg, hydrolysis) when administered in vivo in a warm-blooded animal. To yield compound (I-1).
  • the group capable of forming an ester group with a hydroxy group is, for example, aliphatic acyl [eg (C 1 -C 20 alkyl) carbonyl], aromatic acyl or alkoxycarbonyl [eg (C 1 -C 6 alkoxy) Carbonyl].
  • the group capable of forming an ester group with a carboxy group includes, for example, aliphatic alkyl [eg C 1 -C 6 alkyl], alkylcarbonyloxyalkyl [eg (C 1 -C 6 alkyl) carbonyloxy- (C 1- C 6 alkyl)], cycloalkylcarbonyloxyalkyl [eg (C 3 -C 8 cycloalkyl) carbonyloxy- (C 1 -C 6 alkyl)], alkoxycarbonyloxyalkyl [eg (C 1 -C 6 alkoxy) ) Carbonyloxy- (C 1 -C 6 alkyl)], or cycloalkyloxycarbonyloxyalkyl [eg (C 3 -C 8 cycloalkyl) oxycarbonyloxy- (C 1 -C 6 alkyl)] .
  • aliphatic alkyl eg C 1 -C 6 alkyl
  • the compound (I-1) or a salt thereof of the present invention can be produced according to the method described in WO2013 / 103150 or WO2012 / 005343 (corresponding US patent application: US2013 / 0109653).
  • Compound (I-1) or a salt thereof of the present invention has CETP inhibitory activity, and diseases that can be treated or prevented by inhibiting CETP activity (preferably dyslipidemia, low HDL cholesterolemia, high LDL WO2013 / 103150 or WO2012 / 005343 (corresponding US patent application: US2013) is useful for the treatment or prevention of cholesterolemia, arteriosclerosis, arteriosclerotic heart disease, or coronary heart disease). / 0109653).
  • the compound (I-1) or a salt thereof of the present invention can be named according to a unified nomenclature based on a tetrahydroquinoline structure or a IUPAC nomenclature. Although compound names according to both nomenclatures may be different, each compound name correctly represents a compound identified by the chemical structural formula described.
  • a pharmaceutical composition characterized by being administered in combination with another medicine according to the purpose can be constituted.
  • “ad in combination” means that a subject to be administered (particularly a human) takes in the compound (I-1) or a salt thereof and other medicines within a certain period of time.
  • the pharmaceutical composition is (I) The compound (I-1) or a salt thereof and other medicaments are contained in different formulations as active ingredients, and are administered at the same time or at different times (preferably at the same time).
  • a pharmaceutical composition; or (Ii) The compound (I-1) or a salt thereof and another pharmaceutical agent can be a pharmaceutical composition characterized by being contained and administered as an active ingredient in a single preparation (compound).
  • the pharmaceutical composition (i) is preferred.
  • the administration timing of the preparation containing compound (I-1) or a salt thereof and the preparation containing other medicaments there is no limitation on the administration timing of the preparation containing compound (I-1) or a salt thereof and the preparation containing other medicaments, and the two preparations can be used simultaneously at different times. It can be administered (separately) or on different days (preferably simultaneously).
  • the order, number, route and dose of administration of the two formulations are not limited and the number, route and dose of administration may vary.
  • compound (I-1) or a salt thereof and other pharmaceuticals are simultaneously present in the blood at a certain concentration or more, and when one is administered, the other disappears from the blood. You may do it.
  • the dosage form of the pharmaceutical composition of the present invention is, for example, as follows.
  • A a preparation containing compound (I-1) or a salt thereof and a preparation containing other medicaments (two different preparations) are administered simultaneously;
  • B a preparation containing Compound (I-1) or a salt thereof and a preparation containing other medicaments (two different preparations) are administered separately over a period of time;
  • C A single formulation containing both compound (I-1) or a salt thereof and another pharmaceutical agent is administered.
  • Other medicaments in the pharmaceutical composition of the present invention may have the desired effect (preferably an increase in the blood concentration of HDL cholesterol or a decrease in the blood concentration of VLDL cholesterol, LDL cholesterol or total cholesterol.
  • a lipid metabolism improving effect for example, (I) HMG-CoA reductase inhibitor, HMG-CoA synthase inhibitor, cholesterol absorption inhibitor, cholesterol biosynthesis inhibitor, bile acid-adsorbing ion exchange resin, fibrate, nicotinic acid derivative, LCAT activator, PCSK9 Lipid metabolism improvers such as inhibitors, AMP kinase activators, probucols, hypercholesterolemia treatments, plasma HDL elevating agents, acyl-coenzyme A, or LDL receptor inducers; (Ii) vitamins such as vitamin B 6 , vitamin B 12 , or antioxidant vitamins; (Iii) an anti-hypertensive drug such as an angiotensin II receptor antagonist, an angiotensin converting enzyme inhibitor
  • the HMG-CoA reductase inhibitor is, for example, pravastatin (including pravastatin sodium), lovastatin, simvastatin, fluvastatin, cerivastatin, atorvastatin (including atorvastatin calcium), pitavastatin, rosuvastatin, rivastatin, or itavastatin And is preferably pravastatin, atorvastatin or rosuvastatin, more preferably atorvastatin.
  • cholesterol absorption inhibitors examples include 1- (4-fluorophenyl) -3 (R)-[3- (4-fluorophenyl) -3 (S) -hydroxypropyl] -4 (S)-(4-hydroxy Phenyl) -2-azetidinone (ezetimibe).
  • the bile acid-adsorbing ion exchange resin can be, for example, cholestyramine, colestimide, or colesevelam hydrochloride.
  • the fibrate can be, for example, clofibrate, clinofibrate, bezafibrate, fenofibrate, or zemfibrate.
  • the nicotinic acid derivative can be, for example, niacin, nicotinamide, niceritrol, or nicomol.
  • the LCAT activator can be, for example, a compound described in WO2008 / 002591 (for example, the compound of Example 2) or a recombinant LCAT protein (AlphaCore).
  • PCSK9 inhibitors include, for example, monoclonal antibodies REGN727 / SAR236553 (Sanofi / Regeneron), AMG145 (Amgen), RN316 (Pfizer), LGT209 (Novartis), RG7652 (Roche / Genentech), or 1D05-IgG2 (Merck).
  • the AMP kinase activator can be, for example, ETC-1002 (Esperion).
  • Angiotensin II receptor antagonists include, for example, olmesartan (including olmesartan medoxomil), candesartan (including candesartan cilexetil), valsartan, losartan (including losartan potassium), irbesartan, telmisartan, pratosartan, eprosartan mesylate (eprosartan mesylate) Or azilsartan (including azilsartan medoxomil).
  • olmesartan including olmesartan medoxomil
  • candesartan including candesartan cilexetil
  • valsartan including candesartan cilexetil
  • losartan including losartan potassium
  • irbesartan telmisartan
  • pratosartan pratosartan
  • eprosartan mesylate eprosartan mesylate
  • azilsartan including azi
  • the diuretic can be, for example, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, furosemide, piretanide, or azosemide.
  • the DPP4 inhibitor can be, for example, sitagliptin, vildagliptin, anagliptin, linagliptin, or teneligliptin.
  • the SGLT-2 inhibitor can be, for example, ipragliflozin, luceogliflozin, canagliflozin, tofogliflozin, empagliflozin, or dapagliflozin.
  • the GPR119 agonist may be, for example, APD597A® (rena / J & J), PSN632408® (OSI® Prosidion / Astellas), GSK1292263® (GSK), or MBX-2982® (Sanofi).
  • the PPAR ⁇ activator can be, for example, pioglitazone, rosiglitazone, valaglitazone, riboglitazone, farglitazar, nabeglitazar, or metaglidacene.
  • “dyslipidemia” includes hyperlipidemia.
  • “Arteriosclerosis” refers to (i) arteriosclerosis due to various factors (including complex factors) such as smoking and heredity; and (ii) dyslipidemia, low HDL cholesterolemia, high Includes atherosclerosis resulting from atherosclerosis such as LDL cholesterolemia, lipid-related diseases, inflammatory diseases, diabetes, obesity, or hypertension, such as atherosclerosis, Includes arteriosclerosis, obstructive arteriosclerosis, and atherosclerosis.
  • “Arteriosclerotic heart disease” refers to a cardiovascular disease caused by arteriosclerosis as one cause.
  • Chronic heart disease refers to cardiovascular disease that develops due to arteriosclerosis or other diseases, such as heart failure, myocardial infarction, angina, cardioischemia, cardiovascular disorder, Or it includes angiogenic restenosis.
  • Cerebrovascular disease includes, for example, stroke or cerebral infarction.
  • Peripheral vascular disease includes, for example, diabetic vascular complications.
  • the compound (I-1) or a salt thereof and other medicaments of the present invention are mixed with appropriate pharmacologically acceptable excipients, diluents, etc. (i) using itself as a bulk; (ii) Orally prepared as tablets, capsules, granules, powders, syrups, etc., or (iii) preparations such as injections or suppositories, manufactured as described above Can be administered parenterally. It is preferred that it be administered orally.
  • the compound (I-1) of the present invention or a salt thereof and other medicaments may be contained in different preparations, or both may be contained in a single preparation.
  • compositions are produced by well-known methods using additives such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, emulsifiers, stabilizers, flavoring agents, diluents, or solvents for injections. Is done.
  • the excipient may be, for example, an organic excipient or an inorganic excipient.
  • Organic excipients include, for example, sugar derivatives such as lactose, sucrose, glucose, mannitol, or sorbitol; starch derivatives such as corn starch; cellulose derivatives such as crystalline cellulose; gum arabic; dextran; or pullulan Etc.
  • the inorganic excipient may be, for example, light anhydrous silicic acid or a silicate derivative such as synthetic aluminum silicate; or a sulfate such as calcium sulfate.
  • the binder may be, for example, a compound shown in the above excipient; gelatin; polyvinyl pyrrolidone; or polyethylene glycol.
  • the disintegrant can be, for example, a compound shown in the above excipients; a chemically modified starch or cellulose derivative such as croscarmellose sodium or sodium carboxymethyl starch; or a cross-linked polyvinyl pyrrolidone or the like .
  • Lubricants include, for example, talc; colloidal silica; waxes such as beeswax or gallows; glycols; D, L-leucine; sulfates such as sodium sulfate; or starch derivatives in the above excipients Etc.
  • Emulsifiers are, for example, bentonite or colloidal clays such as bee gum; anionic surfactants such as sodium lauryl sulfate; cationic surfactants such as benzalkonium chloride; or polyoxyethylene alkyl ethers Such nonionic surfactants can be used.
  • Stabilizers can be, for example, parahydroxybenzoates such as methyl paraben; alcohols such as chlorobutanol; benzalkonium chloride; phenol; or thimerosal.
  • the flavoring agent can be, for example, a commonly used sweetener, acidulant, or fragrance.
  • Diluent can be, for example, water, ethanol, propylene glycol, or the like.
  • the solvent for injection can be, for example, water, ethanol, glycerin or the like.
  • each of the compound (I-1) or a salt thereof and other pharmaceuticals which are the active ingredients of the present invention varies depending on the patient's symptoms, age and the like.
  • compound (I-1) or a salt thereof and other pharmaceuticals each have a lower limit of 0.01 mg / kg (preferably 0.05 mg / kg) and an upper limit of 500 mg / kg (preferably In the case of parenteral administration, the lower limit is 0.001 mg / kg (preferably 0.005 mg / kg) and the upper limit is 50 mg / kg (preferably 5 mg / kg). ) May be administered to adults 1 to 6 times daily depending on symptoms.
  • the pharmaceutical composition of the present invention has an effect of increasing HDL cholesterol concentration, LDL cholesterol, VLDL cholesterol or total cholesterol concentration, rapid onset of drug effect, sustained drug effect, physical stability, solubility, It has excellent properties in terms of oral absorption, blood concentration, cell membrane permeability, metabolic stability, tissue transfer, bioavailability (BA), drug interaction, safety, etc. , For human use).
  • the pharmaceutical composition of the present invention is useful in that it exhibits a pharmacological effect that exceeds the sum of pharmacological effects when compound (I-1) or a salt thereof and another pharmaceutical agent are each administered alone.
  • the pharmaceutical composition is preferably dyslipidemia, hypercholesterolemia, low HDL cholesterolemia, high LDL cholesterolemia, hypertriglyceridemia, arteriosclerosis, arteriosclerotic heart disease, coronary artery Congenital heart disease (including heart failure, myocardial infarction, angina pectoris, cardiac ischemia, cardiovascular disorder, and angiogenic restenosis), cerebrovascular disease (including stroke and cerebral infarction), peripheral vascular disease (diabetes mellitus) Including vascular complications) or obesity, more preferably dyslipidemia, low HDL cholesterolemia, high LDL cholesterolemia, arteriosclerosis, arteriosclerotic heart disease, or coronary heart disease More preferably dyslipidemia, low HDL cholesterolemia, arteriosclerosis, or coronary heart disease, even more preferably dyslipidemia, low HDL cholesterolemia, or Arteriosclerosis, is a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of.
  • the treatment method of the present invention has the same excellent properties and is preferably useful as a treatment method for the above-mentioned diseases, and is also useful as a treatment method for warm-blooded animals (particularly for humans).
  • Example 1 Mouse Drug Efficacy Test
  • the test compound was dissolved in a mixed solvent of propylene glycol-Tween 80 (trade name) [4/1 (v / v)], and CETP / apoB Tg mice were treated with 14 Orally administered for days. On day 14 of administration, blood was collected.
  • (2) Measurement of plasma total cholesterol content Total cholesterol content was measured using a commercially available measurement kit (cholesterol-E Wako, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
  • (3) Measurement of content of VLDL cholesterol, LDL cholesterol, and HDL cholesterol The lipoprotein profile was analyzed by gel filtration-HPLC (column: Lipopropack XL, manufactured by Tosoh Corporation).
  • a pharmaceutical composition characterized in that the compound (I-1) of the present invention or a salt thereof (for example, Compound A) and another pharmaceutical (for example, Compound B) are administered in combination comprises Compound (I-1) ) Or a salt thereof and other pharmaceuticals each exhibiting a pharmacological effect exceeding the sum of the pharmacological effects when administered alone, dyslipidemia, low HDL cholesterolemia, high LDL cholesterolemia, arteriosclerosis, arteriosclerosis It is useful as a medicament for the treatment of congenital heart disease or coronary heart disease.
  • (Formulation Example 1) Tablet Compound A or B (50 mg), colloidal silicon dioxide (0.2 mg), magnesium stearate (0.2 mg), microcrystalline cellulose (0.2 mg), starch (0.2 mg And lactose (100 mg) are used to produce tablets containing either compound A or B according to methods well known in the pharmaceutical field. The obtained tablets can be coated as necessary.
  • (Formulation Example 2) Tablet Compound A (50 mg) and Compound B (50 mg), colloidal silicon dioxide (0.2 mg), magnesium stearate (0.2 mg), microcrystalline cellulose (0.2 mg), starch (0.2 mg) and lactose (100 mg) are used to produce tablets containing both compounds A and B according to methods well known in the pharmaceutical arts. The obtained tablets can be coated as necessary.
  • Formulation Example 3 Hard Capsule In a standard bisected hard gelatin capsule, powdered compound A or B (50 mg), lactose (150 mg), cellulose (50 mg), and magnesium stearate (6 mg) is filled to produce hard capsules containing either compound A or B, washed and dried.
  • the pharmaceutical composition of the present invention has an effect of increasing HDL cholesterol concentration, LDL cholesterol, VLDL cholesterol or total cholesterol concentration, rapid onset of drug effect, sustained drug effect, physical stability, solubility, It has excellent properties in terms of oral absorption, blood concentration, cell membrane permeability, metabolic stability, tissue transfer, bioavailability (BA), drug interaction, safety, etc. , For human use).
  • the pharmaceutical composition of the present invention is useful in that it exhibits a pharmacological effect that exceeds the sum of pharmacological effects when compound (I-1) or a salt thereof and another pharmaceutical agent are each administered alone.
  • the pharmaceutical composition is preferably dyslipidemia, hypercholesterolemia, low HDL cholesterolemia, high LDL cholesterolemia, hypertriglyceridemia, arteriosclerosis, arteriosclerotic heart disease, coronary artery Congenital heart disease (including heart failure, myocardial infarction, angina pectoris, cardiac ischemia, cardiovascular disorder, and angiogenic restenosis), cerebrovascular disease (including stroke and cerebral infarction), peripheral vascular disease (diabetes mellitus) Including vascular complications) or obesity, more preferably dyslipidemia, low HDL cholesterolemia, high LDL cholesterolemia, arteriosclerosis, arteriosclerotic heart disease, or coronary heart disease More preferably dyslipidemia, low HDL cholesterolemia, arteriosclerosis, or coronary heart disease, even more preferably dyslipidemia, low HDL cholesterolemia, or Arteriosclerosis, is a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of.
  • the treatment method of the present invention has the same excellent properties and is preferably useful as a treatment method for the above-mentioned diseases, and is also useful as a treatment method for warm-blooded animals (particularly for humans).

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Abstract

本発明は、疾患の治療または予防のための医薬組成物を提供する。 本発明は、特定の置換ピリジン化合物またはその塩および他の医薬が、組み合わせて投与されることを特徴とする医薬組成物を提供する。

Description

置換ピリジン化合物および他の医薬の組み合わせ
　本発明は、特定の置換ピリジン化合物またはその塩および他の医薬が、組み合わせて投与されることを特徴とする医薬組成物、ならびに、特定の置換ピリジン化合物またはその塩および他の医薬の薬理的有効量が、組み合わせて温血動物に投与されることを特徴とする疾患の治療方法に関する。
　血清リポタンパクの濃度は、脂質異常症、動脈硬化症等の疾患と関連することが、多くの疫学的調査の結果より示されている。血中の低比重リポタンパク（以下、ＬＤＬという）コレステロールの濃度の増加、および、高比重リポタンパク（以下、ＨＤＬという）コレステロールの濃度の減少は、いずれも冠状動脈性疾患の危険因子である。
末梢組織のコレステロールは、ＨＤＬにより引き抜かれ、ＨＤＬ上でエステル化されてコレステリルエステル（以下、ＣＥという）となる。コレステリルエステル輸送タンパク（cholesteryl ester transfer protein；以下、ＣＥＴＰという）は、ＨＤＬ中のＣＥをＬＤＬへ転送する。したがって、ＣＥＴＰの働きを阻害することにより、ＨＤＬ中のＣＥの濃度が増加し、ＬＤＬ中のＣＥの濃度が減少する。以上より、ＣＥＴＰ活性を阻害する薬剤は、脂質異常症および動脈硬化症等の疾患の治療もしくは予防のための医薬として有用であると考えられる（例えば、非特許文献１）。
　下記一般式（I-1）で表される化合物またはその塩は、ＣＥＴＰ阻害活性を有することが知られている（例えば、特許文献１または２）。また、ＣＥＴＰ阻害活性を有する特定の化合物と他の医薬との併用療法が知られている（例えば、特許文献３から１０または非特許文献１）。
ＷＯ２０１３／１０３１５０ ＷＯ２０１２／００５３４３（対応する米国特許出願：ＵＳ２０１３／０１０９６５３） ＷＯ２００６／０１４３５７（対応する米国特許：ＵＳ７６５２０４９） ＷＯ２００６／０１４４１３（対応する米国特許：ＵＳ７６５２０４９） ＷＯ２００６／００２３４２（対応する米国特許：ＵＳ７７８６１０８） ＷＯ２００６／０１２０９３ ＷＯ２０１１／００２６９６（対応する米国特許：ＵＳ８２９９０６０、ＵＳ８３２９６８８） ＷＯ９８／３５９３７（対応する米国特許：ＵＳ６４２６３６５、ＵＳ６７５３３４６、ＵＳ７２７１１９６、ＵＳ７５７９３７９） ＷＯ００／１７１６４（対応する米国特許：ＵＳ６１９７７８６、ＵＳ６５８６４４８、ＵＳ６９０６０８２） ＷＯ０２／１３７９７（対応する米国特許出願：ＵＳ２００２／００３５１２５）
New England Journal of Medicine, 2004年，第350巻, p.1505-1515
　本発明者等は、特定の置換ピリジン化合物またはその塩および他の医薬が、組み合わせて投与されることを特徴とする医薬組成物は、特定の疾患の治療または予防において優れた効果を有することを見出した。
　本発明は、下記一般式（I-1）で表される化合物またはその塩および他の医薬が、組み合わせて投与されることを特徴とする医薬組成物、ならびに、一般式（I-1）で表される化合物またはその塩および他の医薬の薬理的有効量が、組み合わせて温血動物に投与されることを特徴とする疾患の治療方法を提供する。
　本発明は、一つの側面からは以下を提供する。
（１）（i）一般式（I-1）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　［式中、Ｒ1は、(２Ｓ)－２,３－ジヒドロキシプロピルオキシ基、(２Ｒ)－２,３－ジヒドロキシプロピルオキシ基、３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ基、３－(メチルスルホニル)プロポキシ基、３－ヒドロキシ－２－(ヒドロキシメチル)プロポキシ基、３－ヒドロキシ－２－(ヒドロキシメチル)－２－メチルプロポキシ基、または、３－カルボキシフェニル基を示す。］で表される化合物、または、その塩；および、
（ii）他の医薬［当該他の医薬は、HMG-CoA還元酵素阻害剤、HMG-CoAシンターゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール生合成阻害剤、胆汁酸吸着イオン交換樹脂、フィブラート系薬剤、ニコチン酸誘導体、LCAT活性化剤、PCSK9阻害剤、AMPキナーゼ活性化剤、プロブコール、高コレステロール血症治療剤、血漿HDL上昇剤、アシル－コエンザイムA、および、LDL受容体誘導物質からなる群より選択される１以上の医薬である。］
が、組み合わせて投与されることを特徴とする医薬組成物。
（２）一般式（I-1）で表される化合物またはその塩および他の医薬が、それぞれ別異の製剤に有効成分として含有され、同時にまたは異なる時間に投与されることを特徴とする、（１）に記載された医薬組成物。
（３）一般式（I-1）で表される化合物またはその塩および他の医薬の双方が、単一の製剤に有効成分として含有され、投与されることを特徴とする、（１）に記載された医薬組成物。
（４）Ｒ1が、(２Ｓ)－２,３－ジヒドロキシプロピルオキシ基である、（１）から（３）のいずれかに記載された医薬組成物。
（５）Ｒ1が、(２Ｒ)－２,３－ジヒドロキシプロピルオキシ基である、（１）から（３）のいずれかに記載された医薬組成物。
（６）Ｒ1が、３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ基である、（１）から（３）のいずれかに記載された医薬組成物。
（７）Ｒ1が、３－(メチルスルホニル)プロポキシ基である、（１）から（３）のいずれかに記載された医薬組成物。
（８）Ｒ1が、３－ヒドロキシ－２－(ヒドロキシメチル)プロポキシ基である、（１）から（３）のいずれかに記載された医薬組成物。
（９）Ｒ1が、３－ヒドロキシ－２－(ヒドロキシメチル)－２－メチルプロポキシ基である、（１）から（３）のいずれかに記載された医薬組成物。
（１０）Ｒ1が、３－カルボキシフェニル基である、（１）から（３）のいずれかに記載された医薬組成物。
（１１）一般式（I-1）で表される化合物またはその塩が、一般式（I-1）で表される化合物、または、その化合物と塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、コハク酸、フマル酸、および、マレイン酸からなる群より選択される酸とから形成される塩である、（１）から（１０）のいずれかに記載された医薬組成物。
（１２）一般式（I-1）で表される化合物またはその塩が、一般式（I-1）で表される化合物と塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、コハク酸、フマル酸、および、マレイン酸からなる群より選択される酸とから形成される塩である、（１）から（１０）のいずれかに記載された医薬組成物。
（１３）他の医薬が、HMG-CoA還元酵素阻害剤である、（１）から（１２）のいずれかに記載された医薬組成物。
（１４）他の医薬が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、リバスタチン、または、イタバスタチンである、（１）から（１２）のいずれかに記載された医薬組成物。
（１５）他の医薬が、アトルバスタチンである、（１）から（１２）のいずれかに記載された医薬組成物。
（１６）脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、動脈硬化症、または、冠状動脈性心疾患の治療もしくは予防のための、（１）から（１５）のいずれかに記載された医薬組成物。
（１７）脂質異常症の治療もしくは予防のための、（１）から（１５）のいずれかに記載された医薬組成物。
（１８）低ＨＤＬコレステロール血症の治療もしくは予防のための、（１）から（１５）のいずれかに記載された医薬組成物。
（１９）動脈硬化症の治療もしくは予防のための、（１）から（１５）のいずれかに記載された医薬組成物。
（２０）（i）一般式（I-1）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　［式中、Ｒ1は、(２Ｓ)－２,３－ジヒドロキシプロピルオキシ基、(２Ｒ)－２,３－ジヒドロキシプロピルオキシ基、３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ基、３－(メチルスルホニル)プロポキシ基、３－ヒドロキシ－２－(ヒドロキシメチル)プロポキシ基、３－ヒドロキシ－２－(ヒドロキシメチル)－２－メチルプロポキシ基、または、３－カルボキシフェニル基を示す。］で表される化合物、または、その塩；および、
（ii）他の医薬［当該他の医薬は、HMG-CoA還元酵素阻害剤、HMG-CoAシンターゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール生合成阻害剤、胆汁酸吸着イオン交換樹脂、フィブラート系薬剤、ニコチン酸誘導体、LCAT活性化剤、PCSK9阻害剤、AMPキナーゼ活性化剤、プロブコール、高コレステロール血症治療剤、血漿HDL上昇剤、アシル－コエンザイムA、および、LDL受容体誘導物質からなる群より選択される１以上の医薬である。］
の薬理的有効量が、組み合わせて温血動物に投与されることを特徴とする疾患の治療方法。
（２１）一般式（I-1）で表される化合物またはその塩および他の医薬が、それぞれ別異の製剤に有効成分として含有され、同時にまたは異なる時間に投与されることを特徴とする、（２０）に記載された方法。
（２２）一般式（I-1）で表される化合物またはその塩および他の医薬の双方が、単一の製剤に有効成分として含有され、投与されることを特徴とする、（２０）に記載された方法。
（２３）Ｒ1が、(２Ｓ)－２,３－ジヒドロキシプロピルオキシ基である、（２０）から（２２）のいずれかに記載された方法。
（２４）Ｒ1が、(２Ｒ)－２,３－ジヒドロキシプロピルオキシ基である、（２０）から（２２）のいずれかに記載された方法。
（２５）Ｒ1が、３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ基である、（２０）から（２２）のいずれかに記載された方法。
（２６）Ｒ1が、３－(メチルスルホニル)プロポキシ基である、（２０）から（２２）のいずれかに記載された方法。
（２７）Ｒ1が、３－ヒドロキシ－２－(ヒドロキシメチル)プロポキシ基である、（２０）から（２２）のいずれかに記載された方法。
（２８）Ｒ1が、３－ヒドロキシ－２－(ヒドロキシメチル)－２－メチルプロポキシ基である、（２０）から（２２）のいずれかに記載された方法。
（２９）Ｒ1が、３－カルボキシフェニル基である、（２０）から（２２）のいずれかに記載された方法。
（３０）一般式（I-1）で表される化合物またはその塩が、一般式（I-1）で表される化合物、または、その化合物と塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、コハク酸、フマル酸、および、マレイン酸からなる群より選択される酸とから形成される塩である、（２０）から（２９）のいずれかに記載された方法。
（３１）一般式（I-1）で表される化合物またはその塩が、一般式（I-1）で表される化合物と塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、コハク酸、フマル酸、および、マレイン酸からなる群より選択される酸とから形成される塩である、（２０）から（２９）のいずれかに記載された方法。
（３２）他の医薬が、HMG-CoA還元酵素阻害剤である、（２０）から（３１）のいずれかに記載された方法。
（３３）他の医薬が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、リバスタチン、または、イタバスタチンである、（２０）から（３１）のいずれかに記載された方法。
（３４）他の医薬が、アトルバスタチンである、（２０）から（３１）のいずれかに記載された方法。
（３５）疾患が、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、動脈硬化症、または、冠状動脈性心疾患である、（２０）から（３４）のいずれかに記載された方法。
（３６）疾患が、脂質異常症である、（２０）から（３４）のいずれかに記載された方法。
（３７）疾患が、低ＨＤＬコレステロール血症である、（２０）から（３４）のいずれかに記載された方法。
（３８）疾患が、動脈硬化症である、（２０）から（３４）のいずれかに記載された方法。
（３９）温血動物が、ヒトである、（２０）から（３８）のいずれかに記載された方法。
　本発明の一般式（I-1）で表される化合物［以下、化合物（I-1）ともいう］またはその塩は、ＷＯ２０１３／１０３１５０、または、ＷＯ２０１２／００５３４３（対応する米国特許出願：ＵＳ２０１３／０１０９６５３）に記載されている。
本発明の化合物（I-1）は、以下の（ａ－１）から（ａ－７）に示される化合物を包含する。
（ａ－１）　（５Ｓ）－４－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－２－［１－（５－｛［（２Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］オキシ｝ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－３－｛（Ｓ）－フルオロ［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 　
 
（ａ－２）　（５Ｓ）－４－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－２－［１－（５－｛［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］オキシ｝ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－３－｛（Ｓ）－フルオロ［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 　
 
（ａ－３）　（５Ｓ）－４－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－３－｛（Ｓ）－フルオロ［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－２－｛１－［５－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 　
 
（ａ－４）　（５Ｓ）－４－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－３－｛（Ｓ）－フルオロ［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－７，７－ジメチル－２－（１－｛５－［３－（メチルスルホニル）プロポキシ］ピリミジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 　
 
（ａ－５）　（５Ｓ）－４－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－３－｛（Ｓ）－フルオロ［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－２－（１－｛５－［３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロポキシ］ピリミジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 　
 
（ａ－６）　（５Ｓ）－４－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－３－｛（Ｓ）－フルオロ［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－２－（１－｛５－［３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルプロポキシ］ピリミジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 　
 
（ａ－７）　（５Ｓ）－２－｛１－［５－（３－カルボキシフェニル）ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－４－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－３－｛（Ｓ）－フルオロ［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 　
 
　本発明の化合物（I-1）の塩は、以下の（ｂ－１）から（ｂ－７）に示される化合物の塩を包含する。
（ｂ－１）　（５Ｓ）－４－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－２－［１－（５－｛［（２Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］オキシ｝ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－３－｛（Ｓ）－フルオロ［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オールの塩酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、または、マレイン酸塩；
（ｂ－２）　（５Ｓ）－４－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－２－［１－（５－｛［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］オキシ｝ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－３－｛（Ｓ）－フルオロ［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オールの塩酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、または、マレイン酸塩；
（ｂ－３）　（５Ｓ）－４－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－３－｛（Ｓ）－フルオロ［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－２－｛１－［５－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オールの塩酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、または、マレイン酸塩；
（ｂ－４）　（５Ｓ）－４－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－３－｛（Ｓ）－フルオロ［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－７，７－ジメチル－２－（１－｛５－［３－（メチルスルホニル）プロポキシ］ピリミジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オールの塩酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、または、マレイン酸塩；
（ｂ－５）　（５Ｓ）－４－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－３－｛（Ｓ）－フルオロ［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－２－（１－｛５－［３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロポキシ］ピリミジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オールの塩酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、または、マレイン酸塩；
（ｂ－６）　（５Ｓ）－４－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－３－｛（Ｓ）－フルオロ［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－２－（１－｛５－［３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルプロポキシ］ピリミジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オールの塩酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、または、マレイン酸塩； 
（ｂ－７）　（５Ｓ）－２－｛１－［５－（３－カルボキシフェニル）ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－４－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－３－｛（Ｓ）－フルオロ［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オールの塩酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、または、マレイン酸塩。
　本発明の化合物（I-1）の塩は、上記（ａ－１）から（ａ－７）より選択される化合物と、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、コハク酸、フマル酸、および、マレイン酸からなる群より選択される酸とから形成される、各化合物の各塩を包含する。
本発明の化合物（I-1）の塩は、好適には、以下の（ｃ－１）から（ｃ－２１）に示される塩化合物（およびそれらの水和物）である。
（ｃ－１）　（５Ｓ）－４－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－３－｛（Ｓ）－フルオロ［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－２－（１－｛５－［３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロポキシ］ピリミジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール　二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 
（ｃ－２）　（５Ｓ）－４－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－３－｛（Ｓ）－フルオロ［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－２－（１－｛５－［３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロポキシ］ピリミジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール　二臭化水素酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 
（ｃ－３）　（５Ｓ）－４－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－３－｛（Ｓ）－フルオロ［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－２－（１－｛５－［３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルプロポキシ］ピリミジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール　二臭化水素酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 
（ｃ－４）　（５Ｓ）－４－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－３－｛（Ｓ）－フルオロ［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－２－（１－｛５－［３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルプロポキシ］ピリミジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール　二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 
（ｃ－５）　（５Ｓ）－４－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－３－｛（Ｓ）－フルオロ［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－２－（１－｛５－［３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルプロポキシ］ピリミジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール　メタンスルホン酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 
（ｃ－６）　（５Ｓ）－４－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－３－｛（Ｓ）－フルオロ［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－２－｛１－［５－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 
（ｃ－７）　（５Ｓ）－４－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－３－｛（Ｓ）－フルオロ［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－２－｛１－［５－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール　臭化水素酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 
（ｃ－８）　（５Ｓ）－４－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－３－｛（Ｓ）－フルオロ［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－２－｛１－［５－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール　二コハク酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 
（ｃ－９）　（５Ｓ）－４－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－３－｛（Ｓ）－フルオロ［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－２－｛１－［５－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール　ベンゼンスルホン酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 
（ｃ－１０）　（５Ｓ）－４－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－３－｛（Ｓ）－フルオロ［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－２－｛１－［５－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール　マレイン酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 
（ｃ－１１）　（５Ｓ）－４－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－３－｛（Ｓ）－フルオロ［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－２－｛１－［５－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール　１／２フマル酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 
（ｃ－１２）　（５Ｓ）－４－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－３－｛（Ｓ）－フルオロ［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－２－｛１－［５－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール　メタンスルホン酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 
（ｃ－１３）　（５Ｓ）－４－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－２－［１－（５－｛［（２Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］オキシ｝ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－３－｛（Ｓ）－フルオロ［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール　二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 
（ｃ－１４）　（５Ｓ）－４－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－２－［１－（５－｛［（２Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］オキシ｝ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－３－｛（Ｓ）－フルオロ［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール　二臭化水素酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 
（ｃ－１５）　（５Ｓ）－４－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－２－［１－（５－｛［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］オキシ｝ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－３－｛（Ｓ）－フルオロ［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール　二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 
（ｃ－１６）　（５Ｓ）－４－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－２－［１－（５－｛［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］オキシ｝ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－３－｛（Ｓ）－フルオロ［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール　二臭化水素酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 
（ｃ－１７）　（５Ｓ）－４－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－３－｛（Ｓ）－フルオロ［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－７，７－ジメチル－２－（１－｛５－［３－（メチルスルホニル）プロポキシ］ピリミジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール　二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 
（ｃ－１８）　（５Ｓ）－４－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－３－｛（Ｓ）－フルオロ［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－７，７－ジメチル－２－（１－｛５－［３－（メチルスルホニル）プロポキシ］ピリミジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール　二臭化水素酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 
（ｃ－１９）　（５Ｓ）－４－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－３－｛（Ｓ）－フルオロ［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－７，７－ジメチル－２－（１－｛５－［３－（メチルスルホニル）プロポキシ］ピリミジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール　メタンスルホン酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 
（ｃ－２０）　（５Ｓ）－２－｛１－［５－（３－カルボキシフェニル）ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－４－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－３－｛（Ｓ）－フルオロ［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール　二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 
（ｃ－２１）　（５Ｓ）－２－｛１－［５－（３－カルボキシフェニル）ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－４－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－３－｛（Ｓ）－フルオロ［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール　二臭化水素酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 
本発明の化合物（I-1）またはその塩は、好適には、化合物（I-1）、または、その化合物と塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、コハク酸、フマル酸、および、マレイン酸からなる群より選択される酸とから形成される塩であり、より好適には、化合物（I-1）と塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、コハク酸、フマル酸、および、マレイン酸からなる群より選択される酸とから形成される塩である。
　本発明の式（I-1）で表される化合物は、その異性体である一定量の式（I-2）、（I-3）もしくは（I-4）で表される化合物を含有し得る。本発明における「式（I-1）で表される化合物」は、「一定量の式（I-2）、（I-3）もしくは（I-4）で表される化合物を含有する式（I-1）で表される化合物」を包含し、好適には、「一定量の式（I-2）で表される化合物を含有する式（I-1）で表される化合物」、「一定量の式（I-3）で表される化合物を含有する式（I-1）で表される化合物」、および、「一定量の式（I-4）で表される化合物を含有する式（I-1）で表される化合物」を包含する。式（I-1）で表される化合物における式（I-2）、（I-3）もしくは（I-4）で表される化合物のそれぞれの含有率は、例えば、５％以下であり、好適には、３％以下であり、より好適には、１％以下であり、さらに好適には、０．５％以下であり、さらにより好適には、０．３％以下であり、特に好適には、０．１％以下であり、最も好適には、０．０５％以下である。式（I-2）、（I-3）もしくは（I-4）で表される化合物のそれぞれの含有率は、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）におけるピーク面積比、または、重量比により、好適には、ＨＰＬＣにおけるピーク面積比により計算され得る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 
　本発明の化合物（I-1）は、酸（好適には、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、コハク酸、フマル酸、および、マレイン酸からなる群より選択される酸）と任意の割合で組み合わされて酸付加塩を形成し得る。その各々の塩またはそれらの混合物は、本発明に包含される。例えば、塩酸塩は、一塩酸塩、二塩酸塩、三塩酸塩等の形成され得る塩を包含し、フマル酸塩は、一フマル酸塩、１／２フマル酸塩等の形成され得る塩を包含する。本発明の化合物名において、「一酸塩」は、その名称中の「一」が省略されて「酸塩」と表示されることがあり、例えば、「一塩酸塩」は「塩酸塩」と表示されることがある。
　本発明の化合物（I-1）の塩は、
（i）その塩基性基がプロトン化された化合物（I-1）とプロトンが解離した酸とから形成される塩；および、
（ii）その塩基性基がプロトン化されていない化合物（I-1）とプロトンが解離していない酸とから形成される付加体
のいずれをも包含し、本発明の「塩」は、上記（i）または（ii）のいずれをも意味し得る。
　本発明の化合物（I-1）またはその塩は、水和物または溶媒和物を形成することができ、その各々またはそれらの混合物は、本発明に包含される。本発明の化合物（I-1）またはその塩が水または溶媒と任意の割合で組み合わされて形成される水和物または溶媒和物は、本発明に包含される。例えば、一水和物、二水和物、１／２水和物等の形成され得る水和物、および、一溶媒和物、二溶媒和物、１／２溶媒和物等の形成され得る溶媒和物は、本発明に包含される。
　本発明の化合物（I-1）またはその塩は、それを構成する１個以上の原子が非天然の比率で同位体原子に置換された同位体化合物を形成することができる。同位体原子は、放射性または非放射性であり得、例えば、重水素（2Ｈ；Ｄ）、トリチウム（3Ｈ；Ｔ）、炭素－１４（14Ｃ）、ヨウ素－１２５（125Ｉ）等である。放射性または非放射性の同位体化合物は、疾患の治療または予防のための医薬、研究用試薬（例えば、アッセイ用試薬）、診断薬（例えば、画像診断薬）等として使用され得る。本発明は、放射性または非放射性の同位体化合物を包含する。
　本発明の化合物（I-1）は、ヒドロキシ基またはカルボキシ基のようなエステル基を形成し得る基を有する場合、薬理上許容されるエステルおよびその塩へ変換することができ、この薬理上許容されるエステルまたはその塩は、本発明に包含される。化合物（I-1）の薬理上許容されるエステルまたはその塩は、化合物（I-1）のプロドラッグとなり得、温血動物の生体内に投与された際に代謝過程（例えば、加水分解）で分解され、化合物（I-1）を生成し得る。
　ヒドロキシ基とエステル基を形成し得る基は、例えば、脂肪族アシル［例えば、(Ｃ1－Ｃ20アルキル)カルボニル］、芳香族アシル、または、アルコキシカルボニル［例えば、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニル］であり得る。カルボキシ基とエステル基を形成し得る基は、例えば、脂肪族アルキル［例えば、Ｃ1－Ｃ6アルキル］、アルキルカルボニルオキシアルキル［例えば、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルオキシ－(Ｃ1－Ｃ6アルキル)］、シクロアルキルカルボニルオキシアルキル［例えば、(Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル)カルボニルオキシ－(Ｃ1－Ｃ6アルキル)］、アルコキシカルボニルオキシアルキル［例えば、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルオキシ－(Ｃ1－Ｃ6アルキル)］、または、シクロアルキルオキシカルボニルオキシアルキル［例えば、(Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル)オキシカルボニルオキシ－(Ｃ1－Ｃ6アルキル)］であり得る。
　本発明の化合物（I-1）またはその塩は、ＷＯ２０１３／１０３１５０、または、ＷＯ２０１２／００５３４３（対応する米国特許出願：ＵＳ２０１３／０１０９６５３）に記載された方法にしたがって製造することができる。
本発明の化合物（I-1）またはその塩がＣＥＴＰ阻害活性を有すること、および、ＣＥＴＰ活性の阻害により治療もしくは予防され得る疾患（好適には、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、または、冠状動脈性心疾患）の治療もしくは予防に有用であることは、ＷＯ２０１３／１０３１５０、または、ＷＯ２０１２／００５３４３（対応する米国特許出願：ＵＳ２０１３／０１０９６５３）に記載されている。
　本発明の化合物（I-1）またはその塩の命名は、テトラヒドロキノリン構造を中心骨格とする統一された命名法、または、ＩＵＰＡＣ命名法にしたがって行われ得る。両命名法にしたがう化合物名称が異なる場合もあり得るが、いずれの化合物名称も記載された化学構造式により特定される化合物を正しく表す。
本発明の化合物（I-1）またはその塩が医薬として用いられる場合、その目的に応じて他の医薬と組み合わせて投与されることを特徴とする医薬組成物を構成することができる。本発明における「組み合わせて投与される」は、被投与対象（特に、ヒト）が、一定期間内に化合物（I-1）またはその塩および他の医薬をその体内に取り込むことを意味する。上記医薬組成物は、
（i）化合物（I-1）またはその塩および他の医薬が、それぞれ別異の製剤に有効成分として含有され、同時にまたは異なる時間に（好適には、同時に）投与されることを特徴とする医薬組成物；または、
（ii）化合物（I-1）またはその塩および他の医薬の双方が、単一の製剤（配合剤）に有効成分として含有され、投与されることを特徴とする医薬組成物
であり得、好適には、上記（i）の医薬組成物である。
上記（i）の医薬組成物において、化合物（I-1）またはその塩を含有する製剤および他の医薬を含有する製剤の投与時期に限定はなく、上記２つの製剤は、同時に、異なる時間に（別々に）、または、異なる日に（好適には、同時に）投与され得る。上記２つの製剤の投与の順番、回数、経路、および、用量に限定はなく、投与の回数、経路、および、用量は異なり得る。化合物（I-1）またはその塩および他の医薬の一方を投与してから他方を投与するまでの期間に限定はなく、一方の薬理効果が残存する一定期間（例えば、１週間、好適には、２または３日間、より好適には、１日間、さらに好適には、２から６時間、さらにより好適には、１時間）内に他方が投与されればよい。所望の効果を示す限りにおいては化合物（I-1）またはその塩および他の医薬が同時に一定以上の濃度で血液中に存在する必要はなく、一方が投与される際に他方が血液中から消失していてもよい。
　本発明の医薬組成物の投与形態は、例えば、以下のとおりである。
（a）化合物（I-1）またはその塩を含有する製剤および他の医薬を含有する製剤（２つの異なる製剤）が同時に投与される；
（b）化合物（I-1）またはその塩を含有する製剤および他の医薬を含有する製剤（２つの異なる製剤）が一定期間をおいて別々に投与される； 
（c）化合物（I-1）またはその塩および他の医薬の双方を含有する単一の製剤が投与される。
　本発明の医薬組成物における他の医薬は、所望の効果（好適には、ＨＤＬコレステロールの血中濃度の上昇、または、ＶＬＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロール、もしくは、総コレステロールの血中濃度の低下のような脂質代謝改善効果）を示すものであれば限定はなく、例えば、
（i）HMG-CoA還元酵素阻害剤、HMG-CoAシンターゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール生合成阻害剤、胆汁酸吸着イオン交換樹脂、フィブラート系薬剤、ニコチン酸誘導体、LCAT活性化剤、PCSK9阻害剤、AMPキナーゼ活性化剤、プロブコール、高コレステロール血症治療剤、血漿HDL上昇剤、アシル－コエンザイムA、または、LDL受容体誘導物質のような脂質代謝改善薬；
（ii）ビタミンB6、ビタミンB12、または、抗酸化ビタミンのようなビタミン類；
（iii）アンジオテンシンII受容体拮抗剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、利尿剤、または、β－ブロッカーのような高血圧症治療薬；
（iv）フィブリノーゲン阻害剤、または、アスピリン；および、
（v）DPP4阻害剤、SGLT-2阻害剤、GPR119作動薬、または、PPARγ活性化剤のような糖尿病治療薬
からなる群より選択される１以上の医薬であり得、好適には、HMG-CoA還元酵素阻害剤、HMG-CoAシンターゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール生合成阻害剤、胆汁酸吸着イオン交換樹脂、フィブラート系薬剤、ニコチン酸誘導体、LCAT活性化剤、PCSK9阻害剤、AMPキナーゼ活性化剤、プロブコール、高コレステロール血症治療剤、血漿HDL上昇剤、アシル－コエンザイムA、および、LDL受容体誘導物質からなる群より選択される１以上の医薬（好適には、１または２の医薬、より好適には、１の医薬）であり、最も好適には、HMG-CoA還元酵素阻害剤である。
　本発明において、HMG-CoA還元酵素阻害剤は、例えば、プラバスタチン（プラバスタチン　ナトリウムを含む）、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン（アトルバスタチン　カルシウムを含む）、ピタバスタチン、ロスバスタチン、リバスタチン、または、イタバスタチンであり得、好適には、プラバスタチン、アトルバスタチン、または、ロスバスタチンであり、より好適には、アトルバスタチンである。
コレステロール吸収阻害剤は、例えば、１－（４－フルオロフェニル）－３（Ｒ）－［３－（４－フルオロフェニル）－３（Ｓ）－ヒドロキシプロピル］－４（Ｓ）－（４－ヒドロキシフェニル）－２－アゼチジノン（エゼチミブ）であり得る。
　胆汁酸吸着イオン交換樹脂は、例えば、コレスチラミン、コレスチミド、または、塩酸コレセベラムであり得る。
　フィブラート系薬剤は、例えば、クロフィブラート、クリノフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラート、または、ゼムフィブラートであり得る。
　ニコチン酸誘導体は、例えば、ナイアシン、ニコチン酸アミド、ニセリトロール、または、ニコモールであり得る。
LCAT活性化剤は、例えば、ＷＯ２００８／００２５９１に記載された化合物（例えば、実施例２の化合物）、または、リコンビナントLCATタンパク（AlphaCore社）であり得る。
　PCSK9阻害剤は、例えば、モノクローナル抗体REGN727/SAR236553 (Sanofi/Regeneron社)、AMG145 (Amgen社)、RN316 (Pfizer社)、LGT209 (Novartis社)、RG7652 (Roche/Genentech社)、または、1D05-IgG2 (Merck社)であり得る。
　AMPキナーゼ活性化剤は、例えば、ETC-1002 (Esperion社)であり得る。
　アンジオテンシンII受容体拮抗剤は、例えば、オルメサルタン（オルメサルタン　メドキソミルを含む）、カンデサルタン（カンデサルタン　シレキセチルを含む）、バルサルタン、ロサルタン（ロサルタン　カリウムを含む）、イルベサルタン、テルミサルタン、プラトサルタン、エプロサルタン（エプロサルタン　メシレートを含む）、または、アジルサルタン（アジルサルタン　メドキソミルを含む）であり得る。
　利尿剤は、例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フロセミド、ピレタニド、または、アゾセミドであり得る。
　DPP4阻害剤は、例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アナグリプチン、リナグリプチン、または、テネリグリプチンであり得る。
　SGLT-2阻害剤は、例えば、イプラグリフロジン、ルセオグリフロジン、カナグリフロジン、トホグリフロジン、エンパグリフロジン、または、ダパグリフロジンであり得る。
　GPR119作動薬は、例えば、APD597A (rena/J&J社)、PSN632408 (OSI Prosidion/アステラス社)、GSK1292263 (GSK社)、または、MBX-2982 (Sanofi社)であり得る。 
　PPARγ活性化剤は、例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、バラグリタゾン、リボグリタゾン、ファルグリタザール、ナベグリタザール、または、メタグリダセンであり得る。
　本発明において、「脂質異常症」（dyslipidemia）は、高脂血症（hyperlipidemia）を包含する。「動脈硬化症」は、（i）喫煙、遺伝のような種々の要因（複合的な要因を含む）に起因する動脈硬化症；および、（ii）脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性疾患、糖尿病、肥満、または、高血圧症のような動脈硬化症を引き起こし得る疾患に起因する動脈硬化症を包含し、例えば、アテローム性動脈硬化症、細動脈硬化症、閉塞性動脈硬化症、および、粥状動脈硬化症を包含する。「動脈硬化性心疾患」は、動脈硬化症が一つの原因となって発症する心血管性疾患を示す。「冠状動脈性心疾患」は、動脈硬化症または他の疾患が一つの原因となって発症する心血管性疾患を示し、例えば、心不全、心筋梗塞、狭心症、心虚血、心血管障害、または、血管形成性再狭窄を包含する。「脳血管疾患」は、例えば、脳卒中、または、脳梗塞を包含する。「末梢血管疾患」は、例えば、糖尿病血管合併症を包含する。
　本発明の化合物（I-1）またはその塩および他の医薬は、（i）それ自体を原末として；（ii）適宜の薬理学的に許容される賦形剤、希釈剤等と混合して製造される、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、もしくは、シロップ剤等の製剤として経口的に；または、（iii）上記と同様に製造される、注射剤、もしくは、坐剤等の製剤として非経口的に、投与することができる。経口的に投与されることが好適である。本発明の化合物（I-1）またはその塩および他の医薬は、それぞれ別異の製剤に含有されてもよく、双方が単一の製剤に含有されてもよい。
　これらの製剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤、または、注射剤用溶剤等の添加剤を用いて、周知の方法で製造される。
　賦形剤は、例えば、有機系賦形剤、または、無機系賦形剤であり得る。有機系賦形剤は、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、もしくは、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプンのようなデンプン誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；または、プルラン等であり得る。無機系賦形剤は、例えば、軽質無水珪酸、もしくは、合成珪酸アルミニウムのような珪酸塩誘導体；または、硫酸カルシウムのような硫酸塩等であり得る。
　結合剤は、例えば、上記の賦形剤において示された化合物；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；または、ポリエチレングリコール等であり得る。
　崩壊剤は、例えば、上記の賦形剤において示された化合物；クロスカルメロースナトリウム、もしくは、カルボキシメチルスターチナトリウムのような化学修飾された、デンプンもしくはセルロース誘導体；または、架橋ポリビニルピロリドン等であり得る。
　滑沢剤は、例えば、タルク；コロイドシリカ；ビーズワックス、もしくは、ゲイロウのようなワックス類；グリコール；Ｄ,Ｌ－ロイシン；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；または、上記の賦形剤におけるデンプン誘導体等であり得る。
　乳化剤は、例えば、ベントナイト、もしくは、ビーガムのようなコロイド性粘土；ラウリル硫酸ナトリウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；または、ポリオキシエチレンアルキルエーテルのような非イオン界面活性剤等であり得る。
　安定剤は、例えば、メチルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール；または、チメロサール等であり得る。
　矯味矯臭剤は、例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、または、香料等であり得る。
　希釈剤は、例えば、水、エタノール、または、プロピレングリコール等であり得る。
　注射剤用溶剤は、例えば、水、エタノール、または、グリセリン等であり得る。
　本発明の有効成分である化合物（I-1）またはその塩および他の医薬それぞれの投与量は、患者の症状、年齢等により異なる。化合物（I-1）またはその塩および他の医薬それぞれは、経口投与の場合には、１回当たり下限０.０１ｍｇ／ｋｇ（好適には、０.０５ｍｇ／ｋｇ）、上限５００ｍｇ／ｋｇ（好適には、５０ｍｇ／ｋｇ）を、非経口投与の場合には、１回当たり下限０.００１ｍｇ／ｋｇ（好適には、０.００５ｍｇ／ｋｇ）、上限５０ｍｇ／ｋｇ（好適には、５ｍｇ／ｋｇ）を、成人に対して、１日当たり１乃至６回、症状に応じて投与され得る。
　本発明の医薬組成物は、ＨＤＬコレステロール濃度の上昇作用、ＬＤＬコレステロール、ＶＬＤＬコレステロール、または、総コレステロールの濃度の低下作用、薬効発現の早さ、薬効の持続性、物理的安定性、溶解性、経口吸収性、血中濃度、細胞膜透過性、代謝安定性、組織移行性、バイオアベイラビリティー（ＢＡ）、薬物相互作用、安全性等の点で優れた性質を有し、温血動物用（特に、ヒト用）の医薬として有用である。特に本発明の医薬組成物は、化合物（I-1）またはその塩および他の医薬がそれぞれ単独で投与されたときの薬理効果の和を超える薬理効果を示す点で有用である。上記医薬組成物は、好適には、脂質異常症、高コレステロ－ル血症、低ＨＤＬコレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、高トリグリセリド血症、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患（心不全、心筋梗塞、狭心症、心虚血、心血管障害、および、血管形成性再狭窄を含む）、脳血管疾患（脳卒中、および、脳梗塞を含む）、末梢血管疾患（糖尿病血管合併症を含む）、または、肥満症、より好適には、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、または、冠状動脈性心疾患、さらに好適には、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、動脈硬化症、または、冠状動脈性心疾患、さらにより好適には、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、または、動脈硬化症、の治療もしくは予防のための医薬組成物である。
　本発明の治療方法は、同様の優れた性質を有し、好適には、上記疾患の治療方法として有用であり、また、温血動物用（特に、ヒト用）の治療方法として有用である。
　以下、実施例および製剤例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
（実施例１）マウス薬効試験
（１）化合物の投与
　試験化合物をpropylene glycol－Tween 80（商品名）混合溶媒［4/1（v/v）］に溶解し、CETP/apoB Tgマウスに、14日間経口投与した。投与14日目に血液を採取した。
（２）血漿中総コレステロール含有量の測定
　総コレステロール含有量は、市販の測定キット（コレステロール－Ｅワコー、和光純薬製）を用いて測定した。
（３）ＶＬＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロール、および、ＨＤＬコレステロールの含有量の測定
　リポタンパク質プロファイルを、ゲルろ過-HPLC（カラム：Lipopropack XL、東ソー製）によって分析した。ＶＬＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロール、および、ＨＤＬコレステロールの含有量は、各ピークの面積比より算出した。
（４）結果
　試験化合物として（５Ｓ）－４－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－３－｛（Ｓ）－フルオロ［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－２－｛１－［５－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－イル｝－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－オール　ベンゼンスルホン酸塩［上記（ｃ－９）の塩化合物；以下、化合物Ａとも記す］、アトルバスタチン（アトルバスタチン　カルシウム；以下、化合物Ｂとも記す）、または、それらの組み合わせを使用した場合の総コレステロール、ＶＬＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロール、および、ＨＤＬコレステロールの含有量、ならびに、その減少率または増加率をそれぞれ表１から４に示す。表１から４において、一つの群は６匹のマウスで構成される。表１から４の群６から８において、化合物Ａおよび化合物Ｂは、同時に投与された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
　表１から４の群２、５および６、群３，５および７、または、群４、５および８の間での比較により示されるとおり、化合物ＡおよびＢが組み合わせて投与された場合（群６から８）の総コレステロール、ＶＬＤＬコレステロール、もしくは、ＬＤＬコレステロールの含有量の減少率、または、ＨＤＬコレステロール含有量の増加率は、化合物ＡおよびＢがそれぞれ単独で同用量で投与された場合（群２から５）の当該減少率の和または当該増加率の和より大きい傾向を示す。
本発明の化合物（I-1）またはその塩（例えば、化合物Ａ）および他の医薬（例えば、化合物Ｂ）が、組み合わせて投与されることを特徴とする医薬組成物は、化合物（I-1）またはその塩および他の医薬がそれぞれ単独で投与されたときの薬理効果の和を超える薬理効果を示し、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、または、冠状動脈性心疾患などの治療のための医薬として有用である。
（製剤例１）錠剤
　化合物ＡまたはＢ（５０ｍｇ）、コロイド性二酸化ケイ素（０．２ｍｇ）、ステアリン酸マグネシウム（０．２ｍｇ）、微結晶性セルロ－ス（０．２ｍｇ）、デンプン（０．２ｍｇ）、および、ラクト－ス（１００ｍｇ）を用いて、製剤学の分野で周知の方法にしたがって化合物ＡまたはＢのいずれかを含有する錠剤を製造する。得られた錠剤には、必要に応じてコーティングを施すことができる。
（製剤例２）錠剤
　化合物Ａ（５０ｍｇ）および化合物Ｂ（５０ｍｇ）、コロイド性二酸化ケイ素（０．２ｍｇ）、ステアリン酸マグネシウム（０．２ｍｇ）、微結晶性セルロ－ス（０．２ｍｇ）、デンプン（０．２ｍｇ）、ならびに、ラクト－ス（１００ｍｇ）を用いて、製剤学の分野で周知の方法に従って化合物ＡおよびＢの双方を含有する錠剤を製造する。得られた錠剤には、必要に応じてコーティングを施すことができる。
（製剤例３）ハ－ドカプセル剤
　標準二分式ハ－ドゼラチンカプセルに、粉末状の化合物ＡまたはＢ（５０ｍｇ）、ラクト－ス（１５０ｍｇ）、セルロ－ス（５０ｍｇ）、および、ステアリン酸マグネシウム（６ｍｇ）を充填して、化合物ＡまたはＢのいずれかを含有するハ－ドカプセルを製造し、洗浄した後、乾燥する。
（製剤例４）ハ－ドカプセル剤
　標準二分式ハ－ドゼラチンカプセルに、粉末状の化合物Ａ（５０ｍｇ）および化合物Ｂ（５０ｍｇ）、ラクト－ス（１５０ｍｇ）、セルロ－ス（５０ｍｇ）、ならびに、ステアリン酸マグネシウム（６ｍｇ）を充填して、化合物ＡおよびＢの双方を含有するハ－ドカプセルを製造し、洗浄した後、乾燥する。
　本発明の医薬組成物は、ＨＤＬコレステロール濃度の上昇作用、ＬＤＬコレステロール、ＶＬＤＬコレステロール、または、総コレステロールの濃度の低下作用、薬効発現の早さ、薬効の持続性、物理的安定性、溶解性、経口吸収性、血中濃度、細胞膜透過性、代謝安定性、組織移行性、バイオアベイラビリティー（ＢＡ）、薬物相互作用、安全性等の点で優れた性質を有し、温血動物用（特に、ヒト用）の医薬として有用である。特に本発明の医薬組成物は、化合物（I-1）またはその塩および他の医薬がそれぞれ単独で投与されたときの薬理効果の和を超える薬理効果を示す点で有用である。上記医薬組成物は、好適には、脂質異常症、高コレステロ－ル血症、低ＨＤＬコレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、高トリグリセリド血症、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患（心不全、心筋梗塞、狭心症、心虚血、心血管障害、および、血管形成性再狭窄を含む）、脳血管疾患（脳卒中、および、脳梗塞を含む）、末梢血管疾患（糖尿病血管合併症を含む）、または、肥満症、より好適には、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、または、冠状動脈性心疾患、さらに好適には、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、動脈硬化症、または、冠状動脈性心疾患、さらにより好適には、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、または、動脈硬化症、の治療もしくは予防のための医薬組成物である。
　本発明の治療方法は、同様の優れた性質を有し、好適には、上記疾患の治療方法として有用であり、また、温血動物用（特に、ヒト用）の治療方法として有用である。

Claims (39)

  1. 　（i）一般式（I-1）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    　［式中、Ｒ1は、(２Ｓ)－２,３－ジヒドロキシプロピルオキシ基、(２Ｒ)－２,３－ジヒドロキシプロピルオキシ基、３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ基、３－(メチルスルホニル)プロポキシ基、３－ヒドロキシ－２－(ヒドロキシメチル)プロポキシ基、３－ヒドロキシ－２－(ヒドロキシメチル)－２－メチルプロポキシ基、または、３－カルボキシフェニル基を示す。］で表される化合物、または、その塩；および、
    （ii）他の医薬［当該他の医薬は、HMG-CoA還元酵素阻害剤、HMG-CoAシンターゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール生合成阻害剤、胆汁酸吸着イオン交換樹脂、フィブラート系薬剤、ニコチン酸誘導体、LCAT活性化剤、PCSK9阻害剤、AMPキナーゼ活性化剤、プロブコール、高コレステロール血症治療剤、血漿HDL上昇剤、アシル－コエンザイムA、および、LDL受容体誘導物質からなる群より選択される１以上の医薬である。］
    が、組み合わせて投与されることを特徴とする医薬組成物。
  2. 　一般式（I-1）で表される化合物またはその塩および他の医薬が、それぞれ別異の製剤に有効成分として含有され、同時にまたは異なる時間に投与されることを特徴とする、請求項１に記載された医薬組成物。
  3. 　一般式（I-1）で表される化合物またはその塩および他の医薬の双方が、単一の製剤に有効成分として含有され、投与されることを特徴とする、請求項１に記載された医薬組成物。
  4. 　Ｒ1が、(２Ｓ)－２,３－ジヒドロキシプロピルオキシ基である、請求項１から３のいずれかに記載された医薬組成物。
  5. 　Ｒ1が、(２Ｒ)－２,３－ジヒドロキシプロピルオキシ基である、請求項１から３のいずれかに記載された医薬組成物。
  6. 　Ｒ1が、３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ基である、請求項１から３のいずれかに記載された医薬組成物。
  7. 　Ｒ1が、３－(メチルスルホニル)プロポキシ基である、請求項１から３のいずれかに記載された医薬組成物。
  8. 　Ｒ1が、３－ヒドロキシ－２－(ヒドロキシメチル)プロポキシ基である、請求項１から３のいずれかに記載された医薬組成物。
  9. 　Ｒ1が、３－ヒドロキシ－２－(ヒドロキシメチル)－２－メチルプロポキシ基である、請求項１から３のいずれかに記載された医薬組成物。
  10. 　Ｒ1が、３－カルボキシフェニル基である、請求項１から３のいずれかに記載された医薬組成物。
  11. 　一般式（I-1）で表される化合物またはその塩が、一般式（I-1）で表される化合物、または、その化合物と塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、コハク酸、フマル酸、および、マレイン酸からなる群より選択される酸とから形成される塩である、請求項１から１０のいずれかに記載された医薬組成物。
  12. 　一般式（I-1）で表される化合物またはその塩が、一般式（I-1）で表される化合物と塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、コハク酸、フマル酸、および、マレイン酸からなる群より選択される酸とから形成される塩である、請求項１から１０のいずれかに記載された医薬組成物。
  13. 　他の医薬が、HMG-CoA還元酵素阻害剤である、請求項１から１２のいずれかに記載された医薬組成物。
  14. 　他の医薬が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、リバスタチン、または、イタバスタチンである、請求項１から１２のいずれかに記載された医薬組成物。
  15. 　他の医薬が、アトルバスタチンである、請求項１から１２のいずれかに記載された医薬組成物。
  16. 　脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、動脈硬化症、または、冠状動脈性心疾患の治療もしくは予防のための、請求項１から１５のいずれかに記載された医薬組成物。
  17. 　脂質異常症の治療もしくは予防のための、請求項１から１５のいずれかに記載された医薬組成物。
  18. 　低ＨＤＬコレステロール血症の治療もしくは予防のための、請求項１から１５のいずれかに記載された医薬組成物。
  19. 　動脈硬化症の治療もしくは予防のための、請求項１から１５のいずれかに記載された医薬組成物。
  20. 　（i）一般式（I-1）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    　［式中、Ｒ1は、(２Ｓ)－２,３－ジヒドロキシプロピルオキシ基、(２Ｒ)－２,３－ジヒドロキシプロピルオキシ基、３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ基、３－(メチルスルホニル)プロポキシ基、３－ヒドロキシ－２－(ヒドロキシメチル)プロポキシ基、３－ヒドロキシ－２－(ヒドロキシメチル)－２－メチルプロポキシ基、または、３－カルボキシフェニル基を示す。］で表される化合物、または、その塩；および、
    （ii）他の医薬［当該他の医薬は、HMG-CoA還元酵素阻害剤、HMG-CoAシンターゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール生合成阻害剤、胆汁酸吸着イオン交換樹脂、フィブラート系薬剤、ニコチン酸誘導体、LCAT活性化剤、PCSK9阻害剤、AMPキナーゼ活性化剤、プロブコール、高コレステロール血症治療剤、血漿HDL上昇剤、アシル－コエンザイムA、および、LDL受容体誘導物質からなる群より選択される１以上の医薬である。］
    の薬理的有効量が、組み合わせて温血動物に投与されることを特徴とする疾患の治療方法。
  21. 　一般式（I-1）で表される化合物またはその塩および他の医薬が、それぞれ別異の製剤に有効成分として含有され、同時にまたは異なる時間に投与されることを特徴とする、請求項２０に記載された方法。
  22. 　一般式（I-1）で表される化合物またはその塩および他の医薬の双方が、単一の製剤に有効成分として含有され、投与されることを特徴とする、請求項２０に記載された方法。
  23. 　Ｒ1が、(２Ｓ)－２,３－ジヒドロキシプロピルオキシ基である、請求項２０から２２のいずれかに記載された方法。
  24. 　Ｒ1が、(２Ｒ)－２,３－ジヒドロキシプロピルオキシ基である、請求項２０から２２のいずれかに記載された方法。
  25. 　Ｒ1が、３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ基である、請求項２０から２２のいずれかに記載された方法。
  26. 　Ｒ1が、３－(メチルスルホニル)プロポキシ基である、請求項２０から２２のいずれかに記載された方法。
  27. 　Ｒ1が、３－ヒドロキシ－２－(ヒドロキシメチル)プロポキシ基である、請求項２０から２２のいずれかに記載された方法。
  28. 　Ｒ1が、３－ヒドロキシ－２－(ヒドロキシメチル)－２－メチルプロポキシ基である、請求項２０から２２のいずれかに記載された方法。
  29. 　Ｒ1が、３－カルボキシフェニル基である、請求項２０から２２のいずれかに記載された方法。
  30. 　一般式（I-1）で表される化合物またはその塩が、一般式（I-1）で表される化合物、または、その化合物と塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、コハク酸、フマル酸、および、マレイン酸からなる群より選択される酸とから形成される塩である、請求項２０から２９のいずれかに記載された方法。
  31. 　一般式（I-1）で表される化合物またはその塩が、一般式（I-1）で表される化合物と塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、コハク酸、フマル酸、および、マレイン酸からなる群より選択される酸とから形成される塩である、請求項２０から２９のいずれかに記載された方法。
  32. 　他の医薬が、HMG-CoA還元酵素阻害剤である、請求項２０から３１のいずれかに記載された方法。
  33. 　他の医薬が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、リバスタチン、または、イタバスタチンである、請求項２０から３１のいずれかに記載された方法。
  34. 　他の医薬が、アトルバスタチンである、請求項２０から３１のいずれかに記載された方法。
  35. 　疾患が、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、動脈硬化症、または、冠状動脈性心疾患である、請求項２０から３４のいずれかに記載された方法。
  36. 　疾患が、脂質異常症である、請求項２０から３４のいずれかに記載された方法。
  37. 　疾患が、低ＨＤＬコレステロール血症である、請求項２０から３４のいずれかに記載された方法。
  38. 　疾患が、動脈硬化症である、請求項２０から３４のいずれかに記載された方法。
  39. 　温血動物が、ヒトである、請求項２０から３８のいずれかに記載された方法。
     
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