WO2015060368A1 - 複素環化合物 - Google Patents
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- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
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- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
Definitions
- the present invention relates to a nitrogen-containing heterocyclic compound having a PDE2A selective inhibitory effect and useful as a preventive / therapeutic agent for schizophrenia, Alzheimer's disease and the like.
- Cyclic nucleotide phosphodiesterases are enzymes that regulate their intracellular concentrations by controlling the degradation of secondary messengers cyclic adenosine monophosphate (cAMP) and cyclic guanosine monophosphate (cGMP).
- PDEs are a superfamily of enzymes encoded by 21 genes, subdivided into 11 different families by structural and functional characteristics. The enzyme selectively catalyzes the hydrolysis of the 3′-ester bond to form an inactive 5′-monophosphate.
- the PDE family further comprises three groups: i) cAMP-PDEs (PDE4, PDE7 and PDE8), ii) cGMP-PDEs (PDE5, PDE6 and PDE9), and iii) dual substrate PDEs (PDE1). , PDE2, PDE3, PDE10 and PDE11).
- cAMP and cGMP are involved in virtually all physiological processes such as pro-inflammatory mediator production and action, ion channel function, muscle relaxation, learning and memory formation, differentiation, apoptosis, adipogenesis, glycogenolysis, and gluconeogenesis. ing. Especially in nerve cells, these second messengers play an important role in the regulation of synaptic transmission and the differentiation and survival of nerve cells (Non-patent Document 1). Control of these processes by cAMP and cGMP regulates protein kinase A (PKA) and protein kinase G (PKG) that phosphorylate various substrates such as transcription factors, ion channels and receptors that regulate various physiological processes. Accompanying activation.
- PKA protein kinase A
- PKG protein kinase G
- Intracellular cAMP and cGMP concentrations appear to be temporally, spatially and functionally differentiated by regulation of adenylate and guanylate cyclases in response to extracellular signaling and their degradation by PDEs (non- Patent Document 2).
- PDEs are the only means of breaking down the cyclic nucleotides cAMP and cGMP in cells, and therefore PDEs play an essential role in cyclic nucleotide signaling. Therefore, PDEs can be a promising target for various therapeutic agents.
- Phosphodiesterase 2A is a double substrate enzyme that hydrolyzes both cAMP and cGMP.
- the enzyme consists of four domains, N-terminal, GAF-A, GAF-B and catalytic domain, and functions as a homodimer.
- the catalytic activity of PDE2A is allosterically promoted by cGMP binding.
- the GAF-B domain binds cGMP with high affinity and high selectivity. Due to the binding of cGMP, a conformational change occurs in the PDE2A homodimer, and the catalytic activity increases several times or more (Non-Patent Documents 3 to 6).
- PDE2A is expressed in various tissues and is highly expressed in the brain.
- the protein was first purified from heart, liver, adrenal gland, platelets, endothelial cells and macrophages (Non-Patent Documents 8 to 13).
- the mRNA level of PDE2A is highest in the caudate lobe, nucleus accumbens, cortex (frontal cortex, parietal cortex and temporal cortex) and hippocampus, and expression in other brain regions is at least 10 times lower (non-patented) Reference 14). This suggests that PDE2A may regulate cAMP and cGMP levels in neurons in areas important for learning and memory formation.
- PDE2A inhibitors increase cAMP and cGMP levels to the extent that cognitive function can be improved.
- PDE2A inhibitors strongly increase cGMP concentration in the presence of guanylate cyclase activator, and increase cAMP concentration in the presence of forskolin (Non-patent Document 15).
- PDE2A inhibitors were also found to potently increase the induction of long-term potentiation (LTP) in hippocampal slices in response to weak twitching convulsive stimulation. This effect on LTP in slices suggests a positive effect on learning and memory in vivo (15).
- LTP long-term potentiation
- PDE2A inhibitor reduced oxidative stress and induced NADPH oxidase subunit expression in mice treated with oxidative stress inducers.
- PDE2A inhibitors improved anxiety-related behaviors in the elevated plus maze test, open field test and hall board test through the NADPH oxidase pathway (Non-patent Document 18).
- the PDE2A inhibitor exerted a tranquilizing effect on the behavior of non-stressed mice in the elevated plus maze test and the hall board test (Non-patent Document 19).
- PDE2A may be a novel pharmacological target not only for cognitive impairment but also for the treatment of anxiety in neuropsychiatric and neurodegenerative diseases.
- PDE2A can be an important and new target for the treatment of neuropsychiatric and neurodegenerative diseases, especially schizophrenia and Alzheimer's disease.
- Non-Patent Document 20 includes the following formula:
- Patent Document 7 Is an ERK protein kinase inhibitor that is useful for the treatment of cancer, diabetes, cardiovascular disease, Alzheimer's disease, autoimmune disease and the like.
- Patent Document 7 the following formula I:
- Patent Document 7 Is an ERK protein kinase inhibitor, and is described as being useful as a chemotherapeutic agent, an antiproliferative agent, an anti-inflammatory agent, an immunosuppressive agent, or a therapeutic agent for neurological diseases.
- Patent Document 8 the following formula I:
- Non-Patent Document 21 includes the following formula:
- Patent Document 9 includes the following formula II:
- An object of the present invention is to provide a compound having a PDE2A selective inhibitory action and useful as a prophylactic / therapeutic agent for schizophrenia, Alzheimer's disease and the like.
- the present inventors have shown that the compound represented by the following formula (I) has an unexpectedly excellent PDE2A selective inhibitory action, and therefore, such as schizophrenia and Alzheimer's disease.
- the present invention was found to be useful as a preventive / therapeutic agent, and the present invention was completed based on these findings.
- Ring A represents a 5- to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may be further substituted, As a constituent atom of ring A
- Ring B represents a benzene ring or a pyridine ring, each of which may be further substituted
- X represents a carbon atom or a nitrogen atom
- L represents a bond or an optionally substituted C 1-2 alkylene group
- Y represents the formula (1) —CH 2 —O—R 1 (wherein R 1 represents a substituent) or (2)
- R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or a substituent, and R 4 represents a substituent, or R 3 and R 4 together represent adjacent carbon atoms. And may form an optionally substituted ring together with an atom, provided that when L is a bond, R 3 and R 4 are not simultaneously a 3-pyridyl group.
- Z represents a substituent.
- Y is (1) Formula —CH 2 —O—R 1 (wherein R 1 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group); or (2) Formula:
- Ring A is a 5- to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may be further substituted; As a constituent atom of ring A
- Ring B is a benzene ring or a pyridine ring, each of which may be further substituted;
- X is a carbon atom or a nitrogen atom;
- L is a bond or an optionally substituted C 1-2 alkylene group;
- Y is (1) Formula —CH 2 —O—R 1 (wherein R 1 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group); or (2) Formula:
- R 2 and R 3 each independently represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group, and R 4 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group
- Z is (1) an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, (2) an optionally substituted C 1-6 alkyl group, (3) an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group, or (4) is an optionally substituted heterocyclic group,
- Ring A is (1) (i) a C 6-14 aryl group, (ii) C 1-6 alkoxy group, and (iii) 1 to 3 substituents optionally substituted by C 1-6 alkyl group selected from a heterocyclic group, (2) a halogen atom, (3) a cyano group, (4) a C 2-6 alkenyl group, (5) a C 2-6 alkynyl group optionally substituted by 1 to 3 C 3-10 cycloalkyl groups, (6) (i) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group, (ii) C 6-14 aryl group, and (iii) C 1-6 1 to 3 may be substituted with a substituent C 3-10 cycloalkyl group selected from an alkoxy group, (7) a C 3-10 cycloalkenyl group optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkoxy groups, (8) (i) a C 1-6 alkyl group, (ii) a halogen atom
- Ring B is a benzene ring optionally substituted with a halogen atom
- X is a carbon atom
- L is a bond or methylene
- Y is (1) Formula —CH 2 —O—R 1 (wherein R 1 represents a C 1-6 alkyl group); or (2) Formula:
- R 2 represents a hydrogen atom
- R 3 represents a C 1-6 alkyl group
- R 4 represents a C 1-6 alkyl group.
- Z is (1) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group, (2) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group, (3) a C 3-10 cycloalkyl group, or (4) a heterocyclic group, The compound or salt thereof according to [1] to [3] above.
- Ring A is (1) (i) a C 6-14 aryl group, (ii) C 1-6 alkoxy group, and (iii) 1 to 3 substituents optionally substituted by C 1-6 alkyl group selected from a heterocyclic group, (2) a cyano group, (3) (i) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group, (ii) C 6-14 aryl group, and (iii) C 1-6 1 to 3 may be substituted with a substituent C 3-10 cycloalkyl group selected from an alkoxy group, (4) a C 3-10 cycloalkenyl group optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkoxy groups, (5) (i) a C 1-6 alkyl group, (ii) a halogen atom, and (iii) a C 6-14 aryl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-6 alkoxy groups, (6) (i) C 1-6 alkoxy group, C 3-10 cycl
- Ring B is a benzene ring optionally substituted with a halogen atom
- X is a carbon atom
- L is a bond
- Y is (1) Formula —CH 2 —O—R 1 (wherein R 1 represents a C 1-6 alkyl group); or (2) Formula:
- R 2 represents a hydrogen atom
- R 3 represents a C 1-6 alkyl group
- R 4 represents a C 1-6 alkyl group.
- Z is (1) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group, or (2) a heterocyclic group, The compound or a salt thereof according to the above [1] to [4].
- Ring A is (1) a C 1-6 alkyl group, (2) a cyano group, (3) C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 optionally halogenated C 1-6 alkyl group, (4) a C 3-10 cycloalkenyl group optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkoxy groups, (5) a C 6-14 aryl group, (6) an amino group which may be mono- or di-substituted with a C 1-6 alkyl group, (7) a non-aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkoxy groups, (8) (i) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group, (ii) a halogen atom, and (iii) an aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from an optionally halogenated C 1-6 alkyl group, and (9) a 5- to 6-membered nitrogen-containing heterocycle optionally substituted with 1 to 3
- Ring B is a benzene ring optionally substituted with a halogen atom
- X is a carbon atom
- L is a bond
- Y is (1) Formula —CH 2 —O—R 1 (wherein R 1 represents a C 1-6 alkyl group); or (2) Formula:
- R 2 represents a hydrogen atom
- R 3 represents a C 1-6 alkyl group
- R 4 represents a C 1-6 alkyl group.
- Z is (1) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group, or (2) a heterocyclic group, The compound or a salt thereof according to the above [1] to [5].
- Ring A is (1) a C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups, (2) non-aromatic heterocyclic group, (3) (i) a C 1-6 alkoxy group, and (ii) an aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms, and (4) a 5- to 6-membered nitrogen-containing heterocycle optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from oxo groups; As a constituent atom of ring A
- Ring B is a benzene ring optionally substituted with a halogen atom
- X is a carbon atom
- L is a bond
- Y is a group represented by the formula —CH 2 —O—R 1 (wherein R 1 represents a C 1-6 alkyl group); and Z is a halogenated C 1-6 An alkoxy group, The compound or salt thereof according to [1] to [6] above.
- Ring A is (1) pyrrolidinyl group, (2) (i) a C 1-6 alkoxy group, and (ii) a pyridyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, and (3) a dihydropyrimidine ring optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from oxo groups; As a constituent atom of ring A
- Ring B is a benzene ring optionally substituted with a halogen atom
- X is a carbon atom
- L is a bond
- Y is of the formula —CH 2 —O—R 1 (wherein R 1 represents a C 1-6 alkyl group); and Z is a halogenated C 1-6 alkoxy group, The compound or salt thereof according to [1] to [7] above.
- a medicament comprising the compound or salt thereof according to any one of [1] to [11] above.
- the medicament according to the above [12] which is a phosphodiesterase 2A inhibitor.
- the medicament of the above-mentioned [12] which is a preventive or therapeutic drug for schizophrenia.
- [15] The compound or salt thereof according to any one of [1] to [11] above for use in the prevention or treatment of schizophrenia.
- [16] A method for inhibiting phosphodiesterase 2A in a mammal, comprising administering an effective amount of the compound or salt thereof according to any one of [1] to [11] to the mammal.
- [17] A method for preventing or treating schizophrenia in a mammal, comprising administering an effective amount of the compound or salt thereof according to any one of [1] to [11] to the mammal.
- a compound having a PDE2A selective inhibitory effect and useful as a preventive / therapeutic agent for schizophrenia and Alzheimer's disease can be provided.
- each substituent has the following definition.
- examples of the “halogen atom” include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
- examples of the “C 1-6 alkyl group” include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl.
- Specific examples include methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, tetrafluoroethyl, pentafluoroethyl, propyl, 2,2- Difluoropropyl, 3,3,3-trifluoropropyl, isopropyl, butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5,5,5-tri Examples include fluoropentyl, hexyl, and 6,6,6-trifluorohexyl.
- examples of the “C 2-6 alkenyl group” include ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3- Examples include methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl and 5-hexenyl.
- examples of the “C 2-6 alkynyl group” include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3- Examples include pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 4-methyl-2-pentynyl.
- examples of the “C 3-10 cycloalkyl group” include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, and bicyclo [2.2. 2] Octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, and adamantyl.
- the "optionally halogenated C 3-10 also be cycloalkyl group", for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 3- A 10 cycloalkyl group.
- examples include cyclopropyl, 2,2-difluorocyclopropyl, 2,3-difluorocyclopropyl, cyclobutyl, difluorocyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
- examples of the “C 3-10 cycloalkenyl group” include cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl.
- examples of the “C 6-14 aryl group” include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl, and 9-anthryl.
- examples of the “C 7-16 aralkyl group” include benzyl, phenethyl, naphthylmethyl, and phenylpropyl.
- examples of the “C 1-6 alkoxy group” include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy and hexyloxy.
- the "optionally halogenated C 1-6 alkoxy group” for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1-6 An alkoxy group is mentioned.
- Examples include methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyl.
- Examples include oxy and hexyloxy.
- examples of the “C 3-10 cycloalkyloxy group” include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, and cyclooctyloxy.
- examples of the “C 1-6 alkylthio group” include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio and hexylthio.
- the "optionally halogenated C 1-6 alkylthio group optionally" for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1-6 An alkylthio group is mentioned.
- examples include methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4-trifluorobutylthio, pentylthio, hexylthio.
- examples of the “C 1-6 alkyl-carbonyl group” include acetyl, propanoyl, butanoyl, 2-methylpropanoyl, pentanoyl, 3-methylbutanoyl, 2-methylbutanoyl, 2,2- Examples include dimethylpropanoyl, hexanoyl, and heptanoyl.
- examples of the “ optionally halogenated C 1-6 alkyl-carbonyl group” include C 1 optionally having 1 to 7, preferably 1 to 5 halogen atoms.
- a -6 alkyl-carbonyl group is mentioned. Specific examples include acetyl, chloroacetyl, trifluoroacetyl, trichloroacetyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl and hexanoyl.
- examples of the “C 1-6 alkoxy-carbonyl group” include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, Examples include pentyloxycarbonyl and hexyloxycarbonyl.
- examples of the “C 6-14 aryl-carbonyl group” include benzoyl, 1-naphthoyl and 2-naphthoyl.
- examples of the “C 7-16 aralkyl-carbonyl group” include phenylacetyl and phenylpropionyl.
- examples of the “5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group” include nicotinoyl, isonicotinoyl, thenoyl and furoyl.
- examples of the “3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group” include morpholinylcarbonyl, piperidinylcarbonyl, and pyrrolidinylcarbonyl.
- examples of the “mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group” include methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, N-ethyl-N-methylcarbamoyl.
- examples of the “mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group” include benzylcarbamoyl and phenethylcarbamoyl.
- examples of the “C 1-6 alkylsulfonyl group” include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, sec-butylsulfonyl and tert-butylsulfonyl.
- the "optionally halogenated C 1-6 alkyl sulfonyl group” for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1- 6 alkylsulfonyl group is mentioned.
- examples include methylsulfonyl, difluoromethylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, 4,4,4-trifluorobutylsulfonyl, pentylsulfonyl, hexylsulfonyl.
- examples of the “C 6-14 arylsulfonyl group” include phenylsulfonyl, 1-naphthylsulfonyl and 2-naphthylsulfonyl.
- examples of the “substituent” include a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, an acyl group, and a substituted group.
- An optionally substituted amino group an optionally substituted carbamoyl group, an optionally substituted thiocarbamoyl group, an optionally substituted sulfamoyl group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted sulfanyl ( SH) group and optionally substituted silyl group.
- examples of the “hydrocarbon group” include, for example, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, Examples thereof include a C 2-6 alkynyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 3-10 cycloalkenyl group, a C 6-14 aryl group, and a C 7-16 aralkyl group.
- examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” include a hydrocarbon group which may have a substituent selected from the following substituent group A.
- substituent group A (1) a halogen atom, (2) Nitro group, (3) a cyano group, (4) an oxo group, (5) a hydroxy group, (6) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group, (7) C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy, naphthoxy), (8) C 7-16 aralkyloxy group (eg, benzyloxy), (9) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic oxy group (eg, pyridyloxy), (10) 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic oxy group (eg, morpholinyloxy, piperidinyloxy), (11) C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (eg, acetoxy, propanoyloxy), (12) C 6-14 aryl-carbony
- the number of the substituents in the “optionally substituted hydrocarbon group” is, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
- examples of the “heterocyclic group” include, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom and a ring atom other than a carbon atom.
- an aromatic heterocyclic group (ii) a non-aromatic heterocyclic group, and (iii) a 7 to 10-membered heterocyclic bridge group each containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms .
- the “aromatic heterocyclic group” (including the “5- to 14-membered aromatic heterocyclic group”) is, for example, selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
- 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms is, for example, selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
- 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms is, for example, selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
- Suitable examples of the “aromatic heterocyclic group” include thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1 5-, 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups such as 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl; Benzothiophenyl, benzofuranyl, benzoimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzotriazolyl, imidazopyridinyl, thienopyri
- non-aromatic heterocyclic group examples include, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
- non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from Suitable examples of the “non-aromatic heterocyclic group” include aziridinyl, oxiranyl, thiylyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, tetrahydrothienyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, oxazolinyl, oxazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolinyl Thiazolinyl, thiazolidinyl, tetrahydroisothiazolyl, tetrahydrooxazolyl, tetrahydroisoxazolyl, piperidinyl, piperazinyl, t
- preferable examples of the “7 to 10-membered heterocyclic bridged ring group” include quinuclidinyl and 7-azabicyclo [2.2.1] heptanyl.
- examples of the “nitrogen-containing heterocyclic group” include those containing at least one nitrogen atom as a ring-constituting atom among the “heterocyclic groups”.
- examples of the “optionally substituted heterocyclic group” include a heterocyclic group which may have a substituent selected from the substituent group A described above.
- the number of substituents in the “optionally substituted heterocyclic group” is, for example, 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
- acyl group is, for example, “1 selected from a halogen atom, an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group, a hydroxy group, a nitro group, a cyano group, an amino group, and a carbamoyl group.
- the “acyl group” also includes a hydrocarbon-sulfonyl group, a heterocyclic-sulfonyl group, a hydrocarbon-sulfinyl group, and a heterocyclic-sulfinyl group.
- the hydrocarbon-sulfonyl group is a sulfonyl group to which a hydrocarbon group is bonded
- the heterocyclic-sulfonyl group is a sulfonyl group to which a heterocyclic group is bonded
- the hydrocarbon-sulfinyl group is a hydrocarbon group.
- a sulfinyl group to which is bonded and a heterocyclic-sulfinyl group mean a sulfinyl group to which a heterocyclic group is bonded.
- the “acyl group” a formyl group, a carboxy group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a C 2-6 alkenyl-carbonyl group (eg, crotonoyl), a C 3-10 cycloalkyl-carbonyl group ( Examples, cyclobutanecarbonyl, cyclopentanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, cycloheptanecarbonyl), C 3-10 cycloalkenyl-carbonyl group (eg, 2-cyclohexenecarbonyl), C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl- Carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered
- Diallylcarbamoyl mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-carbamoyl group (eg, cyclopropylcarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl group (eg, phenylcarbamoyl), mono- or Di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbamoyl group (eg, pyridylcarbamoyl), thiocarbamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-thiocarbamoyl group (eg, methylthio) Carbamoyl, N-ethyl-N-methyl Okarubamoiru), mono - or di -C 2-6 alkenyl - thiocarbamoyl group (e.g., diallyl thio carbamoyl), mono - or di cycl
- examples of the “optionally substituted amino group” include, for example, a C 1-6 alkyl group each having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A, C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7- 16- aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group Mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group, mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group, C 1-6 alkylsulfonyl group and C 6-1 And an amino group optional
- Suitable examples of the optionally substituted amino group include an amino group, a mono- or di- (optionally halogenated C 1-6 alkyl) amino group (eg, methylamino, trifluoromethylamino, Dimethylamino, ethylamino, diethylamino, propylamino, dibutylamino), mono- or di-C 2-6 alkenylamino groups (eg, diallylamino), mono- or di-C 3-10 cycloalkylamino groups (eg, Cyclopropylamino, cyclohexylamino), mono- or di-C 6-14 arylamino group (eg, phenylamino), mono- or di-C 7-16 aralkylamino group (eg, benzylamino, dibenzylamino), mono - or di - (optionally halogenated C 1-6 alkyl) - carbonyl amino group (e.g., a Chiru
- examples of the “optionally substituted carbamoyl group” include, for example, a “C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A” C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7 -16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group, mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group and mono- - or di -C 7-16 aralkyl - 1 or 2 substituents selected from a carbamoyl group
- Suitable examples of the optionally substituted carbamoyl group include a carbamoyl group, a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group, a mono- or di-C 2-6 alkenyl-carbamoyl group (eg, diallylcarbamoyl group).
- Mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-carbamoyl groups eg cyclopropylcarbamoyl, cyclohexylcarbamoyl
- mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl groups eg phenylcarbamoyl
- mono- or Di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group mono- or di-C 1-6 alkyl-carbonyl-carbamoyl group (eg acetylcarbamoyl, propionylcarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-carbonyl-carbamoyl Groups (eg, benzoylcarbamoyl)
- a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbamoyl group eg, pyridylcarbamoyl
- pyridylcarbamoyl pyridylcarb
- examples of the “optionally substituted thiocarbamoyl group” include, for example, “C 1-6 alkyl each optionally having 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A” Group, C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group, mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group and mono- - or di -C 7-16 aralkyl - one or two location selected from a carbamoyl
- thiocarbamoyl group which may be substituted include a thiocarbamoyl group, a mono- or di-C 1-6 alkyl-thiocarbamoyl group (eg, methylthiocarbamoyl, ethylthiocarbamoyl, dimethylthiocarbamoyl, diethylthio).
- examples of the “optionally substituted sulfamoyl group” include a “C 1-6 alkyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”.
- the optionally substituted sulfamoyl group include sulfamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-sulfamoyl group (eg, methylsulfamoyl, ethylsulfamoyl, dimethylsulfamoyl, diethyl).
- examples of the “optionally substituted hydroxy group” include a “C 1-6 alkyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”.
- Suitable examples of the optionally substituted hydroxy group include a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group, a C 2-6 alkenyloxy group (eg, allyloxy, 2-butenyloxy, 2-pentenyloxy, 3-hexenyloxy).
- C 3-10 cycloalkyloxy group eg, cyclohexyloxy
- C 6-14 aryloxy group eg, phenoxy, naphthyloxy
- C 7-16 aralkyloxy group eg, benzyloxy, phenethyloxy
- C 1-6 alkyl-carbonyloxy group eg, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, pivaloyloxy
- C 6-14 aryl-carbonyloxy group eg, benzoyloxy
- C 7-16 aralkyl- A carbonyloxy group eg benzylcarbonyloxy)
- 5 to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyloxy group e.g., nicotinoyl oxy
- 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyloxy group e.g., piperidinylcarbonyl oxy
- examples of the “optionally substituted sulfanyl group” include a “C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”.
- C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group and 5 to Examples thereof include a sulfanyl group optionally having a substituent selected from a 14-membered aromatic heterocyclic group and a halogenated sulfanyl group.
- the optionally substituted sulfanyl group include a sulfanyl (—SH) group, a C 1-6 alkylthio group, a C 2-6 alkenylthio group (eg, allylthio, 2-butenylthio, 2-pentenylthio, 3-hexenylthio), C 3-10 cycloalkylthio group (eg, cyclohexylthio), C 6-14 arylthio group (eg, phenylthio, naphthylthio), C 7-16 aralkylthio group (eg, benzylthio, phenethylthio), C 1-6 alkyl-carbonylthio group (eg, acetylthio, propionylthio, butyrylthio, isobutyrylthio, pivaloylthio), C 6-14 aryl-carbonylthio group (eg, benzoylthio), 5-
- examples of the “optionally substituted silyl group” include a “C 1-6 alkyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”
- a silyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from a C 2-6 alkenyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 6-14 aryl group and a C 7-16 aralkyl group ” Can be mentioned.
- Preferable examples of the optionally substituted silyl group include a tri-C 1-6 alkylsilyl group (eg, trimethylsilyl, tert-butyl (dimethyl) silyl).
- examples of the “C 1-6 alkylene group” include —CH 2 —, — (CH 2 ) 2 —, — (CH 2 ) 3 —, — (CH 2 ) 4 —, — (CH 2 ) 5 —, — (CH 2 ) 6 —, —CH (CH 3 ) —, —C (CH 3 ) 2 —, —CH (C 2 H 5 ) —, —CH (C 3 H 7 ) —, —CH (CH (CH 3 ) 2 ) —, — (CH (CH 3 )) 2 —, —CH 2 —CH (CH 3 ) —, —CH (CH 3 ) —CH 2 —, —CH 2 —CH 2 -C (CH 3) 2 - , - C (CH 3) 2 -CH 2 -CH 2 -, - CH 2 -CH 2 -CH 2 -C (CH 3) 2 -, - C (CH 3) 2
- examples of the “C 2-6 alkenylene group” include —CH ⁇ CH—, —CH 2 —CH ⁇ CH—, —CH ⁇ CH—CH 2 —, —C (CH 3 ) 2 —.
- examples of the “C 2-6 alkynylene group” include —C ⁇ C—, —CH 2 —C ⁇ C—, —C ⁇ C—CH 2 —, —C (CH 3 ) 2 —.
- Ring A represents a 5- to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may be further substituted.
- Examples of the “5- to 6-membered nitrogen-containing heterocycle” of the “optionally substituted 5- to 6-membered nitrogen-containing heterocycle” represented by ring A include pyrrole, pyrazole, triazole, oxazole, thiazole, oxadiazole, Examples include thiadiazole, pyridine, pyrazine, pyridazine, pyrimidine, triazine, and dihydropyrimidine.
- thiazole pyrazine, pyrimidine and dihydropyrimidine, and more preferred is dihydropyrimidine.
- the “5- to 6-membered nitrogen-containing heterocycle” in ring A may be further substituted with, for example, the aforementioned “substituent”, and the number of substituents is, for example, 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
- Ring A is preferably (1) (i) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl), (ii) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (iii) a heterocyclic group (preferably an aromatic heterocyclic group, more preferably a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, , Pyridyl))
- a C 1-6 alkyl group eg, methyl, isopropyl, tert-butyl
- substituents selected from: (2) halogen atoms (eg, fluorine atoms, chlorine atoms), (3) a cyano group, (4) C 2-6 alkenyl group (eg, 1-propenyl), (5) a C 2-6 alkynyl group (eg, ethynyl, 1-propynyl) optionally substituted by 1 to 3 C 3-10 cycloalkyl groups (eg, cyclopropyl),
- ring A is preferably (1) (i) a phenyl group, (ii) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (iii) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a pyridyl group) Isopropyl, tert-butyl), (2) halogen atoms (eg, fluorine atoms, chlorine atoms), (3) a cyano group, (4) C 2-6 alkenyl group (eg, 1-propenyl), (5) a C 2-6 alkynyl group (eg, ethynyl, 1-propynyl) optionally substituted by 1 to 3 C 3-10 cycloalkyl groups (eg, cyclopropyl), (6) (i) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, trifluoromethyl), (ii) a phenyl group
- heptyl group (13) (i) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, isopropoxy, difluoromethoxy), (ii) halogen atoms (eg, fluorine atoms, chlorine atoms), (iii) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, trifluoromethyl), and (iv) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl)
- Ring A is more preferably (1) (i) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl), (ii) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (iii) a heterocyclic group (preferably an aromatic heterocyclic group, more preferably a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, , Pyridyl))
- a C 1-6 alkyl group eg, methyl, isopropyl, tert-butyl
- a C 3-10 cycloalkyl group eg, cyclopropyl,
- Ring A is more preferably (1) C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl, tert-butyl), (2) a cyano group, (3) C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl) optionally substituted by 1 to 3 optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, trifluoromethyl) , Cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, bicyclo [3.1.0] hexyl), (4) a C 3-10 cycloalkenyl group (eg, cyclopentenyl, cyclohexenyl) optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkoxy groups (eg, methoxy), (5) C 6-14 aryl group (eg, phenyl), (6) an amino group which may be mono- or di-substituted with a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, iso
- ring A is more preferably (1) C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl, tert-butyl), (2) a cyano group, (3) C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, bicyclo [3.1] optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl) .0] hexyl), (4) a C 3-10 cycloalkenyl group (eg, cyclopentenyl, cyclohexenyl) optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkoxy groups (eg, methoxy), (5) phenyl group, (6) an amino group which may be disubstituted with a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl), (7) An azetidiny
- Ring A is even more preferably: (1) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl) optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl), (2) a non-aromatic heterocyclic group (preferably a 4- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolidinyl)), (3) (i) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (ii) halogen atom (eg, fluorine atom)
- An aromatic heterocyclic group preferably a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl)
- a 5- to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring eg, dihydropyrimidine
- ring A is even more preferably (1) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl) optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl), (2) pyrrolidinyl group, (3) (i) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (ii) halogen atom (eg, fluorine atom)
- a pyridyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (4) a dihydropyrimidine ring optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from oxo groups.
- Ring A is particularly preferably (1) pyrrolidinyl group, (2) (i) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (ii) halogen atom (eg, fluorine atom)
- a pyridyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (3) a dihydropyrimidine ring optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from oxo groups.
- a carbonyl of an amide (—CO—NH—) as a linker is bonded to a ring atom adjacent to the nitrogen atom in.
- Ring B represents a benzene ring or a pyridine ring, each of which may be further substituted.
- the “benzene ring or pyridine ring” of the “benzene ring or pyridine ring, each of which may be further substituted” represented by ring B is, for example, further substituted with a substituent selected from the substituent group A described above.
- the number of substituents is, for example, 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
- Ring B is preferably a benzene ring which may be substituted with a halogen atom (eg, fluorine atom).
- X represents a carbon atom or a nitrogen atom. X is preferably a carbon atom.
- L represents a bond or an optionally substituted C 1-2 alkylene group.
- the “C 1-2 alkylene group” of the “ optionally substituted C 1-2 alkylene group” represented by L may be substituted with, for example, a substituent selected from the aforementioned substituent group A.
- the number of substituents is, for example, 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
- L is preferably a bond or methylene. L is more preferably a bond.
- Y is (1) Formula —CH 2 —O—R 1 (wherein R 1 represents a substituent); or (2) Formula:
- R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or a substituent, and R 4 represents a substituent, or R 3 and R 4 together represent adjacent carbon atoms.
- a ring that may be further substituted may be formed together with an atom, provided that when L is a bond, R 3 and R 4 are not simultaneously a 3-pyridyl group.
- the “ring” of the “ optionally substituted ring” formed by R 3 and R 4 together with the adjacent carbon atom is a ring corresponding to a C 3-10 cycloalkyl group, C 3- A ring corresponding to a 10 cycloalkenyl group and a ring corresponding to a non-aromatic heterocyclic group.
- the “ring” of the “optionally substituted ring” formed by R 3 and R 4 together with the adjacent carbon atom is, for example, further substituted with a substituent selected from the substituent group A described above.
- the number of substituents is, for example, 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
- Y is preferably (1) Formula —CH 2 —O—R 1 (wherein R 1 is an optionally substituted C 1-6 alkyl group); or (2) Formula:
- R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group, and R 4 is an optionally substituted C 1-6 alkyl group) Is.
- Y is more preferably (1) Formula —CH 2 —O—R 1 (wherein R 1 is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl)); or (2) Formula:
- R 2 is a hydrogen atom
- R 3 is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl)
- R 4 is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl).
- Y is more preferably (1) Formula —CH 2 —O—R 1 (wherein R 1 is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl)).
- R 4 is preferably not an optionally substituted carboxyl group, an optionally substituted carbamoyl group, a cyano group, or a tetrazolyl group.
- each of R 3 and R 4 is an optionally substituted cyclic group (an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group, an optionally substituted C 3 A 3-10 cycloalkenyl group, an optionally substituted C 6-14 aryl group, an optionally substituted heterocyclic group).
- Z represents a substituent.
- Z is preferably (1) an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, (2) an optionally substituted C 1-6 alkyl group, (3) an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group, or (4) An optionally substituted heterocyclic group.
- Z is more preferably (1) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group (eg, trifluoromethoxy), (2) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, trifluoromethyl), (3) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), or (4) A heterocyclic group (preferably an aromatic heterocyclic group, more preferably a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolyl, pyrazolyl)).
- an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group eg, trifluoromethoxy
- an optionally halogenated C 1-6 alkyl group eg, trifluoromethyl
- C 3-10 cycloalkyl group eg, cyclopropyl
- a heterocyclic group preferably an aromatic heterocyclic group, more preferably a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolyl, pyrazo
- Z is more preferably (1) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group (eg, trifluoromethoxy), (2) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, trifluoromethyl), (3) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), or (4) A pyrrolyl group or a pyrazolyl group.
- an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group eg, trifluoromethoxy
- an optionally halogenated C 1-6 alkyl group eg, trifluoromethyl
- a C 3-10 cycloalkyl group eg, cyclopropyl
- a pyrrolyl group or a pyrazolyl group is more preferably (1) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group (eg, trifluoromethoxy), (2) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, trifluoromethyl), (3) a C 3-10
- Z is more preferably (1) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group (eg, trifluoromethoxy), (2) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, trifluoromethyl), or (3) C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl).
- an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group eg, trifluoromethoxy
- an optionally halogenated C 1-6 alkyl group eg, trifluoromethyl
- C 3-10 cycloalkyl group eg, cyclopropyl
- Z is more preferably (1) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group (eg, trifluoromethoxy), or (2) A heterocyclic group (preferably an aromatic heterocyclic group, more preferably a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolyl, pyrazolyl)).
- a heterocyclic group preferably an aromatic heterocyclic group, more preferably a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolyl, pyrazolyl)).
- Z is more preferably (1) a halogenated C 1-6 alkoxy group (eg, trifluoromethoxy), or (2) A pyrazolyl group.
- Z is particularly preferably (1) An optionally halogenated C 1-6 alkoxy group (eg, trifluoromethoxy).
- Z is particularly preferably (1) A halogenated C 1-6 alkoxy group (eg, trifluoromethoxy).
- Z is preferably 1-methyl-4- (methylamino) -1,6-dihydroimidazo [4,5-d] pyrrolo [2,3-b] pyridine-7- I'm not.
- Z is preferably an optionally substituted carbamoyl group, an optionally substituted sulfamoyl group, an optionally substituted arylcarbonyloxy group, or an optionally substituted aromatic.
- Z is preferably not a halogen atom.
- compound (I) include the following compounds.
- Ring A is a 5- to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may be further substituted; As a constituent atom of ring A
- Ring B is a benzene ring or a pyridine ring, each of which may be further substituted;
- X is a carbon atom or a nitrogen atom;
- L is a bond or an optionally substituted C 1-2 alkylene group;
- Y is (1) Formula —CH 2 —O—R 1 (wherein R 1 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group); or (2) Formula:
- R 2 and R 3 each independently represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group, and R 4 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group
- Z is (1) an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, (2) an optionally substituted C 1-6 alkyl group, (3) an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group, or (4) an optionally substituted heterocyclic group; Compound (I).
- Ring A is (1) (i) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl), (ii) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (iii) a heterocyclic group (preferably an aromatic heterocyclic group, more preferably a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, , Pyridyl))
- a C 1-6 alkyl group eg, methyl, isopropyl, tert-butyl
- substituents selected from: (2) halogen atoms (eg, fluorine atoms, chlorine atoms), (3) a cyano group, (4) C 2-6 alkenyl group (eg, 1-propenyl), (5) a C 2-6 alkynyl group (eg, ethynyl, 1-propynyl) optionally substituted by 1 to 3 C 3-10 cycloalkyl groups (eg, cycloprop
- Ring B is a benzene ring optionally substituted with a halogen atom (eg, fluorine atom);
- X is a carbon atom;
- L is a bond or methylene;
- Y is (1) Formula —CH 2 —O—R 1 (wherein R 1 represents a C 1-6 alkyl group (eg, methyl)); or (2) Formula:
- R 2 represents a hydrogen atom
- R 3 represents a C 1-6 alkyl group (eg, methyl)
- R 4 represents a C 1-6 alkyl group (eg, methyl).
- Z is (1) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group (eg, trifluoromethoxy), (2) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, trifluoromethyl), (3) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), or (4) a heterocyclic group (preferably an aromatic heterocyclic group, more preferably a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolyl, pyrazolyl)); Compound (I).
- Ring A is (1) (i) a phenyl group, (ii) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (iii) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a pyridyl group) Isopropyl, tert-butyl), (2) halogen atoms (eg, fluorine atoms, chlorine atoms), (3) a cyano group, (4) C 2-6 alkenyl group (eg, 1-propenyl), (5) a C 2-6 alkynyl group (eg, ethynyl, 1-propynyl) optionally substituted by 1 to 3 C 3-10 cycloalkyl groups (eg, cyclopropyl), (6) (i) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, trifluoromethyl), (ii) a phenyl group, a
- heptyl group (13) (i) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, isopropoxy, difluoromethoxy), (ii) halogen atoms (eg, fluorine atoms, chlorine atoms), (iii) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, trifluoromethyl), and (iv) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl)
- Ring B is a benzene ring optionally substituted with a halogen atom (eg, fluorine atom);
- X is a carbon atom;
- L is a bond or methylene;
- Y is (1) Formula —CH 2 —O—R 1 (wherein R 1 represents a C 1-6 alkyl group (eg, methyl)); or (2) Formula:
- R 2 represents a hydrogen atom
- R 3 represents a C 1-6 alkyl group (eg, methyl)
- R 4 represents a C 1-6 alkyl group (eg, methyl).
- Z is (1) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group (eg, trifluoromethoxy), (2) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, trifluoromethyl), (3) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), or (4) a pyrrolyl group or a pyrazolyl group; Compound (I).
- Ring A is (1) (i) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl), (ii) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (iii) a heterocyclic group (preferably an aromatic heterocyclic group, more preferably a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, , Pyridyl))
- a C 1-6 alkyl group eg, methyl, isopropyl, tert-butyl
- a C 3-10 cycloalkyl group eg, cyclopropyl, cycl
- Ring B is a benzene ring optionally substituted with a halogen atom (eg, fluorine atom);
- X is a carbon atom;
- L is a bond;
- Y is (1) Formula —CH 2 —O—R 1 (wherein R 1 is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl)); or (2) Formula:
- R 2 is a hydrogen atom
- R 3 is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl)
- R 4 is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl).
- Z is (1) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group (eg, trifluoromethoxy), or (2) a heterocyclic group (preferably an aromatic heterocyclic group, more preferably a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolyl, pyrazolyl)); Compound (I).
- Ring A is (1) C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl, tert-butyl), (2) a cyano group, (3) C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl) optionally substituted by 1 to 3 optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, trifluoromethyl) , Cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, bicyclo [3.1.0] hexyl), (4) a C 3-10 cycloalkenyl group (eg, cyclopentenyl, cyclohexenyl) optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkoxy groups (eg, methoxy), (5) C 6-14 aryl group (eg, phenyl), (6) an amino group which may be mono- or di-substituted with a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl,
- Ring B is a benzene ring optionally substituted with a halogen atom (eg, fluorine atom);
- X is a carbon atom;
- L is a bond;
- Y is (1) Formula —CH 2 —O—R 1 (wherein R 1 is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl)); or (2) Formula:
- R 2 is a hydrogen atom
- R 3 is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl)
- R 4 is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl).
- Z is (1) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group (eg, trifluoromethoxy), or (2) a heterocyclic group (preferably an aromatic heterocyclic group, more preferably a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolyl, pyrazolyl)); Compound (I).
- Ring A is (1) C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl, tert-butyl), (2) a cyano group, (3) C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, bicyclo [3.1] optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl) .0] hexyl), (4) a C 3-10 cycloalkenyl group (eg, cyclopentenyl, cyclohexenyl) optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkoxy groups (eg, methoxy), (5) phenyl group, (6) an amino group which may be disubstituted with a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl), (7) An azetidinyl group
- Ring B is a benzene ring optionally substituted with a halogen atom (eg, fluorine atom);
- X is a carbon atom;
- L is a bond;
- Y is (1) Formula —CH 2 —O—R 1 (wherein R 1 is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl)); or (2) Formula:
- R 2 is a hydrogen atom
- R 3 is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl)
- R 4 is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl).
- Z is (1) a halogenated C 1-6 alkoxy group (eg, trifluoromethoxy), or (2) a pyrazolyl group; Compound (I).
- Ring A is (1) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl) optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl), (2) a non-aromatic heterocyclic group (preferably a 4- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolidinyl)), (3) (i) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (ii) halogen atom (eg, fluorine atom)
- An aromatic heterocyclic group preferably a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl)
- a 5- to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring eg, dihydropyrimidine
- Ring B is a benzene ring optionally substituted with a halogen atom (eg, fluorine atom);
- X is a carbon atom;
- L is a bond;
- Y is a formula —CH 2 —O—R 1 (wherein R 1 is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl)); and
- Z is an optionally halogenated C 1-6 alkoxy groups (eg, trifluoromethoxy); Compound (I).
- Ring A is (1) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl) optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl), (2) a non-aromatic heterocyclic group (preferably a 4- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolidinyl)), (3) (i) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (ii) halogen atom (eg, fluorine atom)
- An aromatic heterocyclic group preferably a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl)
- a 5- to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring eg, dihydropyrimidine
- Ring B is a benzene ring optionally substituted with a halogen atom (eg, fluorine atom);
- X is a carbon atom;
- L is a bond;
- Y is the formula —CH 2 —O—R 1 wherein R 1 is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl); and Z is a halogenated C 1-6 An alkoxy group (eg, trifluoromethoxy); Compound (I).
- Ring A is (1) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl) optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl), (2) pyrrolidinyl group, (3) (i) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (ii) halogen atom (eg, fluorine atom)
- a pyridyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (4) a dihydropyrimidine ring optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from oxo groups;
- a constituent atom of ring A a constituent atom of ring A
- Ring B is a benzene ring optionally substituted with a halogen atom (eg, fluorine atom);
- X is a carbon atom;
- L is a bond;
- Y is the formula —CH 2 —O—R 1 wherein R 1 is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl); and Z is a halogenated C 1-6 An alkoxy group (eg, trifluoromethoxy); Compound (I).
- Ring A is (1) pyrrolidinyl group, (2) (i) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (ii) halogen atom (eg, fluorine atom)
- a pyridyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (3) a dihydropyrimidine ring optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from oxo groups;
- Ring B is a benzene ring optionally substituted with a halogen atom (eg, fluorine atom);
- X is a carbon atom;
- L is a bond;
- Y is the formula —CH 2 —O—R 1 wherein R 1 is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl); and Z is a halogenated C 1-6 An alkoxy group (eg, trifluoromethoxy); Compound (I).
- compound (I) include, for example, the compounds of Examples 1 to 189.
- Examples of the salt of the compound represented by the formula (I) include metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like. Can be mentioned.
- Suitable examples of the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like.
- the salt with an organic base include trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzylethylenediamine and the like. And the salt.
- salt with inorganic acid examples include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
- salts with organic acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, and benzenesulfonic acid And salts with p-toluenesulfonic acid and the like.
- salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine, and preferable examples of salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
- the prodrug of compound (I) is a compound that is converted to compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, compound (I) that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. ), A compound that undergoes hydrolysis or the like due to gastric acid or the like and changes to compound (I).
- Compound (I) prodrugs include compounds in which the amino group of compound (I) is acylated, alkylated or phosphorylated (for example, the amino group of compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated) , (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidinylmethylation, pivaloyloxymethylation or tert-butylated compounds); Compounds in which the hydroxy group of compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated or borated (for example, the hydroxy group of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated , Alanylated or dimethylaminomethylcarbonylated compounds); compounds ( Compound carb
- prodrug of compound (I) changes to compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Drugs”, Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. There may be.
- each symbol of the compound in the schematic diagram in the following reaction formula has the same meaning as described above.
- Each compound described in the reaction formula may form a salt as long as it does not inhibit the reaction. Examples of such a salt include the same salts as the salt of compound (I).
- the compound obtained in each step can be used in the next reaction as a crude product in the reaction solution, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and further, recrystallization, distillation, chromatography, etc. It can also be easily purified by this separation means.
- the production method of the compound of the present invention will be described below.
- the raw materials and reagents used in each step in the following production method and the obtained compound may each form a salt.
- Examples of such salts include those similar to the salts of the aforementioned compound of the present invention.
- the compound obtained in each step is a free compound, it can be converted into the target salt by a method known per se.
- the compound obtained in each step is a salt, it can be converted into a free form or other types of desired salts by a method known per se.
- the compound obtained in each step remains in the reaction solution or is obtained as a crude product and can be used for the next reaction. Alternatively, the compound obtained in each step is concentrated from the reaction mixture according to a conventional method.
- the reaction time may vary depending on the reagent and solvent to be used, but unless otherwise specified, is usually 1 minute to 48 hours, preferably 10 minutes to 8 hours.
- the reaction temperature may vary depending on the reagent and solvent to be used, but is usually ⁇ 78 ° C. to 300 ° C., preferably ⁇ 78 ° C. to 150 ° C., unless otherwise specified.
- the pressure may vary depending on the reagent and solvent to be used, but is usually 1 to 20 atm, preferably 1 to 3 atm unless otherwise specified.
- a Microwave synthesizer such as an initiator manufactured by Biotage may be used.
- the reaction temperature may vary depending on the reagent and solvent to be used, but unless otherwise specified, is usually room temperature to 300 ° C., preferably 50 ° C. to 250 ° C.
- the reaction time may vary depending on the reagent and solvent to be used, but unless otherwise specified, is usually 1 minute to 48 hours, preferably 1 minute to 8 hours.
- the reagent is used in an amount of 0.5 to 20 equivalents, preferably 0.8 to 5 equivalents, relative to the substrate.
- the reagent is used in an amount of 0.001 equivalent to 1 equivalent, preferably 0.01 equivalent to 0.2 equivalent, relative to the substrate.
- the reagent also serves as a reaction solvent, the amount of solvent is used as the reagent.
- these reactions are performed without solvent or dissolved or suspended in a suitable solvent.
- Specific examples of the solvent include the solvents described in the examples or the following.
- Alcohols methanol, ethanol, tert-butyl alcohol, 2-methoxyethanol, etc .; Ethers: diethyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, etc .; Aromatic hydrocarbons: chlorobenzene, toluene, xylene, etc .; Saturated hydrocarbons: cyclohexane, hexane, etc .; Amides: N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, etc .; Halogenated hydrocarbons: dichloromethane, carbon tetrachloride, etc .; Nitriles: acetonitrile, etc.
- Sulfoxides dimethyl sulfoxide and the like; Aromatic organic bases: pyridine, etc .; Acid anhydrides: acetic anhydride, etc .; Organic acids: formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, etc .; Inorganic acids: hydrochloric acid, sulfuric acid, etc .; Esters: ethyl acetate and the like; Ketones: acetone, methyl ethyl ketone, etc .; water. Two or more of the above solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
- Inorganic bases sodium hydroxide, magnesium hydroxide, etc .
- Basic salts sodium carbonate, calcium carbonate, sodium bicarbonate, etc .
- Organic bases triethylamine, diethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8-diazabicyclo [5.4.0]- 7-undecene, imidazole, piperidine and the like
- Metal alkoxides sodium ethoxide, potassium tert-butoxide and the like
- Alkali metal hydrides sodium hydride, etc .
- Metal amides sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, etc .
- Organic lithiums n-butyllithium and the
- an acid or an acidic catalyst is used in the reaction in each step, for example, the following acids and acidic catalysts, or acids and acidic catalysts described in the examples are used.
- Inorganic acids hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, etc .
- Organic acids acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, p-toluenesulfonic acid, 10-camphorsulfonic acid, etc .
- Lewis acid boron trifluoride diethyl ether complex, zinc iodide, anhydrous aluminum chloride, anhydrous zinc chloride, anhydrous iron chloride and the like.
- reaction in each step is a method known per se, for example, the 5th edition Experimental Chemistry Course, Volumes 13 to 19 (Edited by the Chemical Society of Japan); Chemical Society); Fine Organic Chemistry Revised 2nd Edition (LF Tietze, Th. Eicher, Nanoedo); Revised Organic Personal Name Reaction, Its Mechanisms and Points (Hideo Togo, Kodansha); John Wiley & Sons Inc); Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Procedures (published by Jie Jack Lire, OXFORD) energetic Heterocyclic Chemistry III, Vol. 1 to Vol.
- protecting groups for hydroxyl groups such as alcohol and phenolic hydroxyl groups
- ether-type protecting groups such as methoxymethyl ether, benzyl ether, t-butyldimethylsilyl ether, and tetrahydropyranyl ether
- carboxylate-type protecting groups such as acetate Sulfonic acid ester type protecting groups such as methanesulfonic acid ester
- carbonate ester type protecting groups such as t-butyl carbonate.
- protecting group for the carbonyl group of the aldehyde include an acetal-type protecting group such as dimethylacetal; and a cyclic acetal-type protecting group such as cyclic 1,3-dioxane.
- Examples of the protecting group for the carbonyl group of the ketone include a ketal-type protecting group such as dimethyl ketal; a cyclic ketal-type protecting group such as cyclic 1,3-dioxane; an oxime-type protecting group such as O-methyloxime; N, N— And hydrazone-type protecting groups such as dimethylhydrazone.
- Examples of the protecting group for carboxyl group include ester-type protecting groups such as methyl ester; amide-type protecting groups such as N, N-dimethylamide.
- thiol-protecting group examples include ether-type protecting groups such as benzylthioether; ester-type protecting groups such as thioacetate ester, thiocarbonate, and thiocarbamate.
- protecting groups for amino groups and aromatic heterocycles such as imidazole, pyrrole and indole include carbamate-type protecting groups such as benzylcarbamate; amide-type protecting groups such as acetamide; alkylamines such as N-triphenylmethylamine Type protecting groups, and sulfonamide type protecting groups such as methanesulfonamide.
- the protecting group can be removed by a method known per se, for example, acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, trialkylsilyl halide (for example, trimethylsilyl iodide). And trimethylsilyl bromide) or a reduction method.
- a method known per se for example, acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, trialkylsilyl halide (for example, trimethylsilyl iodide). And trimethylsilyl bromide) or a reduction method.
- the reducing agent used is lithium aluminum hydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, diisobutylaluminum hydride (DIBAL-H), sodium borohydride
- Metal hydrides such as hydrogenated triacetoxy boron tetramethylammonium; boranes such as borane tetrahydrofuran complex; Raney nickel; Raney cobalt; hydrogen; formic acid and the like.
- a catalyst such as palladium-carbon or a Lindlar catalyst.
- the oxidizing agent used includes peracids such as m-chloroperbenzoic acid (MCPBA), hydrogen peroxide and t-butyl hydroperoxide; tetrabutylammonium perchlorate, etc.
- Perchlorates such as sodium chlorate; Chlorites such as sodium chlorite; Periodic acids such as sodium periodate; High-valent iodine reagents such as iodosylbenzene; Manganese dioxide; Reagents having manganese such as potassium manganate; Leads such as lead tetraacetate; Reagents having chromium such as pyridinium chlorochromate (PCC), pyridinium dichromate (PDC), Jones reagent; N-bromosuccinimide (NBS) Halogen compounds such as oxygen; ozone; sulfur trioxide / pyridine complex; osmium tetroxide Beam; dioxide Zeren; 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ) and the like.
- PCC pyridinium chlorochromate
- PDC pyridinium dichromate
- NBS N-bromosuccinimide
- the radical initiator used is an azo compound such as azobisisobutyronitrile (AIBN); 4-4′-azobis-4-cyanopentanoic acid (ACPA) Water-soluble radical initiators such as triethylboron in the presence of air or oxygen, and benzoyl peroxide.
- AIBN azobisisobutyronitrile
- ACPA 4-4′-azobis-4-cyanopentanoic acid
- Water-soluble radical initiators such as triethylboron in the presence of air or oxygen, and benzoyl peroxide.
- the radical reaction reagent used include tributylstannane, tristrimethylsilylsilane, 1,1,2,2-tetraphenyldisilane, diphenylsilane, and samarium iodide.
- examples of the Wittig reagent used include alkylidene phosphoranes.
- the alkylidene phosphoranes can be prepared by a method known per se, for example, by reacting a phosphonium salt with a strong base.
- the reagents used include phosphonoacetate esters such as methyl dimethylphosphonoacetate and ethyl ethyl diethylphosphonoacetate; bases such as alkali metal hydrides and organolithiums Can be mentioned.
- examples of the reagent used include Lewis acid and acid chloride or an alkylating agent (eg, alkyl halides, alcohols, olefins, etc.).
- an organic acid or an inorganic acid can be used in place of the Lewis acid, and an acid anhydride such as acetic anhydride can be used in place of the acid chloride.
- a nucleophile eg, amines, imidazole, etc.
- a base eg, basic salts, organic bases, etc.
- a nucleophilic addition reaction with a carbanion In each step, a nucleophilic addition reaction with a carbanion, a nucleophilic 1,4-addition reaction with a carbanion (Michael addition reaction), or a nucleophilic substitution reaction with a carbanion, a base used to generate a carbanion Examples thereof include organic lithiums, metal alkoxides, inorganic bases, and organic bases.
- examples of the Grignard reagent include arylmagnesium halides such as phenylmagnesium bromide; alkylmagnesium halides such as methylmagnesium bromide.
- the Grignard reagent can be prepared by a method known per se, for example, by reacting alkyl halide or aryl halide with metal magnesium using ether or tetrahydrofuran as a solvent.
- reagents include an active methylene compound (eg, malonic acid, diethyl malonate, malononitrile, etc.) sandwiched between two electron-withdrawing groups and a base (eg, organic bases, Metal alkoxides and inorganic bases) are used.
- phosphoryl chloride and an amide derivative are used as reagents.
- examples of the azidation agent used include diphenylphosphoryl azide (DPPA), trimethylsilyl azide, and sodium azide.
- DPPA diphenylphosphoryl azide
- DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
- examples of the reducing agent used include sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, hydrogen, formic acid and the like.
- examples of the carbonyl compound used include paraformaldehyde, aldehydes such as acetaldehyde, and ketones such as cyclohexanone.
- examples of amines used include primary amines such as ammonia and methylamine; secondary amines such as dimethylamine and the like.
- azodicarboxylic acid esters eg, diethyl azodicarboxylate (DEAD), diisopropyl azodicarboxylate (DIAD)
- triphenylphosphine are used as reagents.
- the reagents used include acyl halides such as acid chloride and acid bromide; acid anhydrides, active ester compounds, and sulfate ester compounds. And activated carboxylic acids.
- carboxylic acid activators include carbodiimide condensing agents such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSCD); 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5- Triazine condensing agents such as triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride-n-hydrate (DMT-MM); carbonate condensing agents such as 1,1-carbonyldiimidazole (CDI); diphenyl Phosphoric acid azide (DPPA); benzotriazol-1-yloxy-trisdimethylaminophosphonium salt (BOP reagent); 2-chloro-1-methyl-pyridinium iodide (Mukayama reagent); thionyl chloride; lower alkyl haloformates such as ethyl chloroformate; O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′
- additives such as 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), N-hydroxysuccinimide (HOSu), dimethylaminopyridine (DMAP) may be further added to the reaction.
- the metal catalyst used is palladium acetate (II), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), dichlorobis (triethyl).
- Palladium compounds such as phosphine) palladium (II), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenepalladium (II) chloride, palladium (II) acetate; tetrakis (tri Nickel compounds such as phenylphosphine) nickel (0); rhodium compounds such as tris (triphenylphosphine) rhodium (III) chloride; cobalt compounds; copper compounds such as copper oxide and copper iodide (I); platinum compounds and the like It is done. Furthermore, a base may be added to the reaction, and examples of such a base include inorganic bases and basic salts.
- diphosphorus pentasulfide is typically used as the thiocarbonylating agent.
- 2,4-bis (4-methoxyphenyl) is used.
- a reagent having a 1,3,2,4-dithiadiphosphetane-2,4-disulfide structure such as -1,3,2,4-dithiadiphosphetane-2,4-disulfide (Lawesson reagent) It may be used.
- halogenating agents used include N-iodosuccinimide, N-bromosuccinimide (NBS), N-chlorosuccinimide (NCS), bromine, sulfuryl chloride, etc. Is mentioned. Furthermore, the reaction can be accelerated by adding a radical initiator such as heat, light, benzoyl peroxide, or azobisisobutyronitrile to the reaction.
- the halogenating agent used is an acid halide of hydrohalic acid and an inorganic acid.
- hydrochloric acid in chlorination, hydrochloric acid, thionyl chloride, oxy
- bromination such as phosphorus chloride include 48% hydrobromic acid and phosphorus tribromide.
- a method of obtaining an alkyl halide from alcohol by the action of triphenylphosphine and carbon tetrachloride or carbon tetrabromide may be used.
- a method of synthesizing an alkyl halide through a two-step reaction in which an alcohol is converted into a sulfonate ester and then reacted with lithium bromide, lithium chloride, or sodium iodide may be used.
- examples of the reagent used include alkyl halides such as ethyl bromoacetate; phosphites such as triethyl phosphite and tri (isopropyl) phosphite.
- examples of the sulfonating agent used include methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, methanesulfonic anhydride, p-toluenesulfonic anhydride and the like.
- a hydrolysis reaction is performed, an acid or a base is used as a reagent.
- formic acid or triethylsilane may be added in order to reductively trap the t-butyl cation produced as a by-product.
- examples of the dehydrating agent used include sulfuric acid, diphosphorus pentoxide, phosphorus oxychloride, N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, alumina, and polyphosphoric acid.
- Compound (I) can be produced according to a method known per se, for example, the production method shown in Reaction Scheme 1 to Reaction Scheme 9 or a method analogous thereto.
- Compound (2) can be obtained as a commercial product, or can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
- R 5 represents a hydroxy group, an optionally substituted C 1-3 alkoxy group, or an optionally substituted benzyl group, and other symbols are as defined above.
- Compound (4), compound (7), compound (10) and compound (11) can be obtained as commercial products, or can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
- Compound (5) can be produced by bromination of compound (4). Examples of the brominating agent include bromine, phenyltrimethylammonium tribromide, N-bromosuccinimide and the like.
- Compound (6) can be produced by etherification of compound (5).
- This reaction is performed, for example, by reacting compound (5) with a desired alcohol (R 1 OH) in the presence of silver (I) carbonate or silver oxide (I) and boron trifluoride diethyl ether complex.
- This reaction can also be carried out by reacting compound (5) with the desired alcohol (R 1 OH) in the presence of a base.
- bases include tertiary amines such as triethylamine, tripropylamine, tributylamine, and diisopropylethylamine, basic salts, metal hydride complex compounds, metal alkoxides, metal amides, and organic lithiums. Is mentioned.
- Compound (6) can also be produced by Grignard reaction using compound (10) and compound (11) or reaction with an organolithium reagent.
- an organic lithium reagent can be prepared by reacting compound (10) with an organic lithium such as n-butyllithium using ether or tetrahydrofuran as a solvent. it can.
- Compound (8) can be produced by a dehydration condensation reaction of compound (6) and compound (7). When compound (7) forms a salt, this reaction is usually performed by adding a base.
- bases include tertiary amines such as triethylamine, tripropylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, aromatic amines such as pyridine and 2,6-lutidine, basic salts, inorganic bases, Examples include alkali metal hydrides and metal alkoxides.
- a dehydrating agent such as molecular sieve, or p-toluenesulfonic acid, zinc chloride, phosphoryl chloride, boron trifluoride, titanium tetrachloride, acetic acid, trifluoroacetic acid or the like is added to the system, or Dean-Stark or the like. Can be promoted by removing water produced in the system or combining them.
- Compound (14) can be obtained as a commercial product, or can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
- Compound (15) can be produced by subjecting compound (14) to a Strecker reaction. In this reaction, the compound (14) is usually condensed with ammonia or an equivalent thereof, and hydrogen cyanide or the equivalent thereof to lead to the corresponding ⁇ -amino nitrile (15). Examples of ammonia equivalents include ammonium chloride, ammonium carbonate, benzylamine and the like.
- Examples of hydrogen cyanide equivalents include sodium cyanide, potassium cyanide, trimethylsilyl cyanide, and the like. This reaction may be carried out by adding a Lewis acid such as titanium (IV) tetraisopropoxide as necessary.
- Compound (17) can be produced from compound (16). This reaction can be carried out according to a method known per se, for example, the method described in Synthesis, Vol. 12, pages 949-950, 1989, or a method analogous thereto. For example, a reaction using potassium carbonate and hydrogen peroxide water can be mentioned.
- Compound (20) in which R 3 and R 4 are both substituents can be produced by reacting compound (19) with an organometallic reagent for introducing a substituent defined by R 3 and R 4. it can. Examples of such organometallic reagents include organomagnesiums and organolithiums.
- Compound (22) and compound (23) can be obtained as commercial products, or can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
- Compound (24) can be produced by subjecting compound (22) and compound (23) to a coupling reaction.
- the transition metal catalyst used in this reaction include palladium compounds such as bis (tri-tert-butylphosphine) palladium (0) and tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) in addition to the palladium catalyst described above.
- the base include organic bases, inorganic bases, basic salts and the like.
- reaction can be carried out even in the presence of a phosphine ligand.
- phosphine ligands include tri-tert-butylphosphine and the like.
- Compound (25) in which R 3 and R 4 are both substituents can be produced by reacting compound (24) with an organometallic reagent for introducing the substituent defined by R 3 and R 4. it can.
- organometallic reagents include organomagnesiums and organolithiums.
- Compound (26) can be obtained as a commercial product, or can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
- Compound (27) can be produced by reacting compound (26) with the desired alcohol (R 1 OH) in the presence of a palladium (II) catalyst.
- a palladium (II) catalyst include bis (acetonitrile) palladium chloride, palladium chloride, and palladium acetate.
- Compound (28) can be produced by a dehydration condensation reaction of compound (27) and compound (7). When compound (7) forms a salt, this reaction is usually performed by adding a base.
- bases include tertiary amines such as triethylamine, tripropylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, aromatic amines such as pyridine and 2,6-lutidine, basic salts, inorganic bases, Examples include alkali metal hydrides and metal alkoxides.
- a dehydrating agent such as molecular sieve, or p-toluenesulfonic acid, zinc chloride, phosphoryl chloride, boron trifluoride, titanium tetrachloride, acetic acid, trifluoroacetic acid or the like is added to the system, or Dean-Stark or the like. Can be promoted by removing water produced in the system or combining them.
- reaction formula 6 Of compound (2) in reaction formula 1, compound (32) can be produced, for example, by the method shown in reaction formula 6 or a method analogous thereto. Reaction formula 6
- X 1 represents CR 9 (R 9 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, an optionally substituted amino group, A cyano group or an optionally substituted heterocyclic group), or a nitrogen atom
- X 2 represents CR 10 (R 10 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, an optionally substituted amino group, a cyano group, or A heterocyclic group that may be substituted; or a nitrogen atom
- R 8 is an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, an optionally substituted C 1-6 alkylthio group, an optionally substituted C 6-14
- Compound (30) can be obtained as a commercial product, or can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
- Compound (31) can be produced by a coupling reaction of compound (30) or an aromatic nucleophilic substitution reaction. The coupling reaction is also performed in the presence of a phosphine ligand.
- phosphine ligands examples include dicyclohexyl (2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl-2-yl) phosphine, dicyclohexyl (2 ′, 6′-dimethoxybiphenyl-2-yl) phosphine, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene and the like.
- reaction formula 7 Of compound (1) in reaction formula 1, compound (43) can be produced, for example, by the method shown in reaction formula 7 or a method analogous thereto. Reaction formula 7
- Compound (33) and compound (34) are commercially available, or can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
- Compound (38) can be produced by a coupling reaction of compound (35) or an aromatic nucleophilic substitution reaction. The coupling reaction is also performed in the presence of a phosphine ligand.
- phosphine ligands examples include dicyclohexyl (2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl-2-yl) phosphine, dicyclohexyl (2 ′, 6′-dimethoxybiphenyl-2-yl) phosphine, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene and the like.
- Compound (40) can be produced by coupling reaction of compound (37) or aromatic nucleophilic substitution reaction. The coupling reaction is also performed in the presence of a phosphine ligand.
- phosphine ligands examples include dicyclohexyl (2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl-2-yl) phosphine, dicyclohexyl (2 ′, 6′-dimethoxybiphenyl-2-yl) phosphine, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene and the like.
- reaction formula 8 Of compound (1) in reaction formula 1, compound (47) can be produced, for example, by the method shown in reaction formula 8 or a method analogous thereto. Reaction formula 8
- Compound (44) and compound (45) can be obtained as commercial products, or can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto, and compound (48) can be obtained as a commercial product.
- Compound (46) can be produced by a pyrimidine ring closing reaction of compound (44) and compound (45). This reaction is carried out using an inorganic base such as sodium hydroxide. This reaction can also be carried out using an acid catalyst such as Eaton's reagent.
- Compound (49) can be produced by reacting compound (44) with compound (48) in the presence of a metal alkoxide.
- Compound (50) can be produced by reacting compound (49) with a chlorinating agent.
- a chlorinating agent include phosphorus oxychloride and thionyl chloride.
- This reaction can also be promoted by adding a base.
- a base include tertiary amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, N, N-dimethylaniline, and the like.
- This reaction can also be promoted by adding amides. Examples of such amides include N, N-dimethylformamide.
- Compound (52) can be produced by reacting compound (51) with carbon monoxide and R 7 OH in the presence of a transition metal catalyst.
- transition metal catalysts include palladium (II) acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), bis (tri-tert-butylphosphine) palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium chloride ( II), [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) chloride and the like. This reaction is usually performed using a base.
- Examples of such a base include basic salts such as sodium acetate, tertiary amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, and N, N-dimethylaniline.
- This reaction is performed in a carbon monoxide atmosphere.
- the carbon monoxide pressure is usually about 1 to 100 atmospheres, preferably about 1 to 20 atmospheres.
- This reaction is also carried out in the presence of a phosphine ligand.
- Examples of such phosphine ligands include tri-tert-butylphosphine, triphenylphosphine, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, and the like.
- This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction.
- a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
- amides, hydrocarbons, alcohols corresponding to R 7 OH, solvents such as ethers, or a mixed solvent thereof are preferable
- reaction formula 9 Of compound (1) in reaction formula 1, compound (60) can be produced, for example, by the method shown in reaction scheme 9 or a method analogous thereto. Reaction formula 9
- Compound (55) can be obtained as a commercial product, or can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
- Compound (57) can be produced by reacting compound (56) with carbon monoxide and R 7 OH in the presence of a transition metal catalyst.
- transition metal catalysts include palladium (II) acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), bis (tri-tert-butylphosphine) palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium chloride ( II), [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) chloride and the like.
- This reaction is usually performed using a base.
- a base include basic salts such as sodium acetate, tertiary amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, and N, N-dimethylaniline.
- This reaction is performed in a carbon monoxide atmosphere.
- the carbon monoxide pressure is usually about 1 to 100 atmospheres, preferably about 1 to 20 atmospheres.
- This reaction is also carried out in the presence of a phosphine ligand.
- phosphine ligands include tri-tert-butylphosphine, triphenylphosphine, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, and the like.
- This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction.
- a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
- amides, hydrocarbons, alcohols corresponding to R 7 OH, solvents such as ethers, or a mixed solvent thereof are preferable.
- the present compound (I) obtained by each of the above production methods can be isolated and purified by known means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, transfer dissolution, chromatography and the like. Moreover, each raw material compound used in each of the above production methods can be isolated and purified by the same known means as described above. On the other hand, you may use these raw material compounds as a reaction mixture as it is as a raw material of the next process, without isolating. When compound (I) has an isomer such as an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer, a rotational isomer, etc., any one of the isomers and a mixture are encompassed in compound (I).
- an isomer such as an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer, a rotational isomer, etc.
- the optical isomer resolved from the racemate is also encompassed in compound (I).
- isomers are known per se synthesis methods, separation methods (eg, concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.), optical resolution methods (eg, fractional recrystallization method, chiral column method, diastereomer method, etc.) ) Etc., each can be obtained as a single item.
- optical resolution method a method known per se, for example, fractional recrystallization method, chiral column method, diastereomer method and the like are used.
- Fractional recrystallization method racemate and optically active compound (eg (+)-mandelic acid, ( ⁇ )-mandelic acid, (+)-tartaric acid, ( ⁇ )-tartaric acid, (+)-1-phenethylamine) , ( ⁇ )-1-phenethylamine, cinchonine, ( ⁇ )-cinchonidine, brucine, etc.), which are separated by fractional recrystallization, and optionally free neutralized isomers via a neutralization step How to get.
- Chiral column method A method in which a racemate or a salt thereof is separated by applying to a column for optical isomer separation (chiral column).
- a mixture of optical isomers is added to a chiral column such as ENALTIO-OVM (manufactured by Tosoh Corporation) or CHIRAL series (manufactured by Daicel Corporation), water as a developing solvent, and various buffer solutions (eg, phosphoric acid). Buffer) or an organic solvent (eg, ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, diethylamine) alone or in admixture thereof, and developing the mixture of optical isomers to develop the optical isomers. To separate.
- a chiral column such as ENALTIO-OVM (manufactured by Tosoh Corporation) or CHIRAL series (manufactured by Daicel Corporation)
- water as a developing solvent
- various buffer solutions eg, phosphoric acid
- Buffer or an organic solvent (eg, ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifluoro
- Diastereomer method A mixture of racemates is converted into a mixture of diastereomers by a chemical reaction with an optically active reagent, and this mixture is subjected to normal separation means (eg, fractional recrystallization, chromatography method, etc.) and the like.
- normal separation means eg, fractional recrystallization, chromatography method, etc.
- the compound (I) when the compound (I) has a hydroxy group or a primary or secondary amino group in the molecule, the compound and an optically active organic acid (eg, MTPA [ ⁇ -methoxy- ⁇ - (trifluoromethyl) phenylacetic acid ], (-)-Menthoxyacetic acid and the like) are subjected to a condensation reaction to obtain ester or amide diastereomers, respectively.
- an amide or ester diastereomer is obtained by subjecting the compound and an optically active amine or alcohol reagent to a condensation reaction. The separated diastereomer is converted to the optical isomer of the original compound by subjecting it to an acid hydrolysis or basic hydrolysis reaction.
- Compound (I) may be a crystal, and it is included in compound (I) regardless of whether the crystal form is a single crystal form or a crystal form mixture.
- the crystal can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se.
- Compound (I) may be a solvate (eg, hydrate etc.) or non-solvate (eg, non-hydrate etc.), both of which are encompassed in compound (I).
- the Compound (I) may be a pharmaceutically acceptable cocrystal or cocrystal salt.
- co-crystals or co-crystal salts are two or more unique at room temperature, each having different physical properties (eg structure, melting point, heat of fusion, hygroscopicity, solubility and stability).
- the cocrystal or cocrystal salt can be produced according to a cocrystallization method known per se.
- a compound labeled or substituted with an isotope eg, 2 H, 3 H, 11 C, 14 C, 18 F, 35 S, 125 I, etc.
- a deuterium conversion form in which 1 H is converted to 2 H (D) is also encompassed in compound (I).
- Compound (I) labeled or substituted with an isotope can be used, for example, as a tracer (PET tracer) used in positron emission tomography (PET), and is useful in fields such as medical diagnosis.
- PET tracer positron emission tomography
- the compound of the present invention has an excellent PDE2A inhibitory action and is toxic (eg, phototoxicity, acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, drug interaction, carcinogenicity, etc., particularly phototoxicity. ) Is low, it is excellent in stability (particularly metabolic stability) and pharmacokinetics (absorbability, distribution, metabolism, excretion, etc.), and further exhibits high solubility, it is useful as a pharmaceutical product.
- toxic eg, phototoxicity, acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, drug interaction, carcinogenicity, etc., particularly phototoxicity.
- Is low it is excellent in stability (particularly metabolic stability) and pharmacokinetics (absorbability, distribution, metabolism, excretion, etc.), and further exhibits high solubility, it is useful as a pharmaceutical product.
- the compound of the present invention has a PDE2A inhibitory action on mammals (eg, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, horses, sheep, monkeys, humans, etc.) and has the following diseases and symptoms: : (1) Psychiatric disorders (eg, short-term psychotic disorders, shared psychotic disorders), (2) alcohol, amphetamine, cannabis, cocaine, hallucinogens, obesity, inhalants, psychosis induced by opioids or phencyclidine, (3) delusional disorder, (4) Anxiety disorder, (5) Movement disorders, (6) Mood disorder, (7) major depressive disorder, (8) Major depressive disorder associated with psychosis (including delusional disorder and schizophrenia), (9) Mild, moderate or severe major depression episodes, (10) mania or mixed mood episodes, (11) contempt mood episode, (12) Depression episode with atypical features, (13) Depressive episodes with depressed features, (14) Depressive episode with tonic features, (15) postpartum onset mood episodes, (16) Depression after stroke, (17) Dys
- the compounds of the present invention are useful for the prevention or treatment of schizophrenia and Alzheimer's disease.
- a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention (hereinafter referred to as “medicament of the present invention”) is a method known per se as a method for producing a pharmaceutical preparation (eg, Japanese Pharmacopoeia)
- a pharmaceutical preparation eg, Japanese Pharmacopoeia
- the compound of the present invention alone or mixed with a pharmacologically acceptable carrier for example, tablets (sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets, buccal tablets, etc.) ), Pills, powders, granules, capsules (including soft capsules and microcapsules), troches, syrups, solutions, emulsions, suspensions, controlled-release preparations (eg, immediate-release preparations, slow-release preparations) Release preparation, sustained release microcapsule), aerosol, film (eg,
- Examples of the above-mentioned “pharmacologically acceptable carrier” include various organic or inorganic carrier substances that are commonly used as pharmaceutical materials.
- excipients lubricants, binders and disintegrants in solid preparations, or liquid preparations
- Solvent solubilizing agent, suspending agent, isotonic agent, buffering agent, soothing agent and the like.
- additives such as conventional preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can be used in appropriate amounts.
- excipients include lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, starch, ⁇ -starch, corn starch, dextrin, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, gum arabic, pullulan, light anhydrous
- excipients include silicic acid, synthetic aluminum silicate, magnesium aluminate metasilicate, and the like.
- lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
- binder examples include ⁇ -starch, crystalline cellulose, sucrose, gum arabic, D-mannitol, trehalose, dextrin, pullulan, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, carboxymethylcellulose. And sodium carboxymethyl cellulose.
- disintegrant examples include lactose, sucrose, starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, light anhydrous silicic acid, and low-substituted hydroxypropyl cellulose.
- solvent examples include water for injection, physiological saline, Ringer's solution, alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil, cottonseed oil and the like.
- solubilizer examples include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, trehalose, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate, sodium salicylate, sodium acetate and the like. It is done.
- suspending agent examples include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; for example, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, carboxy
- hydrophilic polymers such as sodium methylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polysorbate, and polyoxyethylene hydrogenated castor oil.
- Examples of the isotonic agent include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
- Examples of the buffer include buffer solutions of phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like.
- Examples of soothing agents include benzyl alcohol.
- Examples of the preservative include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
- Examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid, ⁇ -tocopherol and the like.
- Examples of the colorant include water-soluble edible tar dyes (eg, edible red Nos. 2 and 3, edible yellow Nos. 4 and 5, edible blue Nos. 1 and 2), water-insoluble lake dyes (eg, the above-mentioned water-soluble Edible tar pigment aluminum salts), natural pigments (eg, ⁇ -carotene, chlorophyll, bengara) and the like.
- Examples of the sweetening agent include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, stevia and the like.
- the content of the compound of the present invention in the medicament of the present invention varies depending on the dosage form, the dose of the compound of the present invention, etc., and is, for example, about 0.01 to 100% by weight of the whole medicament, preferably about 0.1 ⁇ 95% by weight.
- the dose of the compound of the present invention varies depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, etc., but when administered orally to a patient with schizophrenia (adult, about 60 kg body weight), usually about 0.1 to about 20 mg / kg body weight, preferably about 0.2 to about 10 mg / kg body weight, more preferably about 0.5 to about 10 mg / kg body weight. These doses are about 1 to several times a day depending on the symptoms. It is desirable to administer (eg 1 to 3 times).
- the compounds of the present invention may be administered as the sole active substance or, for example, psychosis (especially schizophrenia and bipolar disorder), obsessive compulsive disorder, major depression, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, cognitive impairment Alternatively, it may be administered in combination with other drugs such as other drugs used for the treatment of memory loss (hereinafter sometimes referred to as “concomitant drugs”).
- concomitant drugs include nicotinic ⁇ 7 agonist, nicotinic ⁇ 7 partial agonist, nicotinic ⁇ 7 positive allosteric modulator, PDE2 inhibitor, PDE4 inhibitor, PDE5 inhibitor, PDE10 inhibitor, other PDE inhibitors, calcium channel blocker Drug, muscarinic m1 and m2 modulator, adenosine receptor modulator, ampakine, glycine transporter 1 inhibitor, NMDA-R modulator, mGluR modulator, dopamine modulator, serotonin modulator, selective serotonin reuptake inhibitor, serotonin and norepinephrine reuptake Inhibitors, norepinephrine and dopamine reuptake inhibitors, triple reuptake inhibitors, cannabinoid modulators, cholinesterase inhibitors Examples, donepezil, rivastigmine, galantamine), and the like.
- concomitant drug examples include, but are not limited to, other suitable schizophrenia drugs (eg, haloperidol, clozapine, olanzapine, risperidone, aripiprazole, ziprasidone, paliperidone, quetiapine fumarate, etc.), bipolar disorder Drugs (eg, lithium, olanzapine, aripiprazole, valproic acid, etc.), Parkinson's disease drugs (eg, levodopa, bromocriptine, pergolide, pramipexole, tolcapone, procyclidine, trihexyphenidyl, benztropine, etc.), used for the treatment of major depression Drugs (eg, amitriptyline, imipramine, desipramine, nortriptyline, paroxetine, fluoxetine, sertraline, bupropion, ecitalopram, mirtazapine, venlafaxine, duloxetine, etc.)
- the administration form of the concomitant drug of the present invention is not particularly limited as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration.
- dosage forms include, for example, (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, (2) Simultaneous administration by the same route of administration of two types of preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, (3) Administration of two types of preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug at the same administration route with a time difference, (4) Simultaneous administration of two types of preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug by different administration routes, (5) Administration of two types of preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug at different administration routes at different time intervals (eg, administration in the order of the compound of the present invention and the concomitant drug) Or
- the concomitant drug and the compound of the present invention can be administered simultaneously.
- the compound of this invention can be administered after administration of a concomitant agent, and a concomitant agent can be administered after administration of the compound of this invention.
- the administration time varies depending on the active ingredient to be administered, the dosage form, and the administration method.
- the concomitant drug or a pharmaceutical composition thereof is administered first, the compound of the present invention or the pharmaceutical composition thereof is administered for 1 minute to 3 days, preferably 10 minutes to 1 day after administration of the concomitant drug or the pharmaceutical composition thereof. More preferably, it can be administered within 15 minutes to 1 hour.
- the concomitant drug or the pharmaceutical composition thereof is used for 1 minute to 1 day after administration of the compound of the present invention or the pharmaceutical composition thereof, preferably 10 minutes to It can be administered within 6 hours, more preferably within 15 minutes to 1 hour.
- the dose as a concomitant drug varies depending on the dosage form, administration subject, administration route, target disease, symptom, and the like. For example, when administered orally to a patient with schizophrenia (adult, about 60 kg body weight), it is usually about 0.1. To about 20 mg / kg body weight, preferably about 0.2 to about 10 mg / kg body weight, more preferably about 0.5 to about 10 mg / kg body weight. It is desirable to administer several times (eg, 1 to 3 times). When the compound of the present invention is used in combination with a concomitant drug, each dose can be reduced within a safe range in consideration of the opposite effect of each drug.
- the concomitant drug of the present invention has low toxicity.
- the compound of the present invention, or (and) the concomitant drug is mixed with a pharmacologically acceptable carrier according to a method known per se, and a pharmaceutical composition such as a tablet ( Sugar-coated tablets, film-coated tablets, etc.), powders, granules, capsules (including soft capsules), solutions, emulsions, suspensions, injections, suppositories, sustained-release agents (eg, sublingual tablets, microcapsules, etc.) ), A patch, an orally disintegrating tablet, an orally disintegrating film, and the like, and can be safely administered orally or parenterally (eg, subcutaneous, topical, rectal, intravenous administration, etc.).
- a pharmaceutical composition such as a tablet ( Sugar-coated tablets, film-coated tablets, etc.), powders, granules, capsules (including soft capsules), solutions, emulsions, suspensions, injections, s
- Examples of the “pharmacologically acceptable carrier” that may be used for the production of the combination agent of the present invention include those described above as the “pharmacologically acceptable carrier” that may be used for the production of the pharmaceutical of the present invention. Is mentioned.
- the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease and the like.
- the concomitant drugs in the concomitant drug of the present invention may be used in combination of two or more as necessary.
- the dose of the concomitant drug can be appropriately selected depending on the clinically used dose.
- the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like.
- the concomitant drug when administered to humans, can be used in the range of about 0.01 to 100 parts by weight with respect to 1 part by weight of the compound of the present invention.
- the content of the compound of the present invention in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 99.9% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight based on the whole preparation. %, More preferably about 0.5 to 20% by weight.
- the content of the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 99.9% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, more preferably based on the whole preparation. Is about 0.5 to 20% by weight.
- the content of additives such as a carrier in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to 99.99% by weight, preferably about 10 to 90% by weight, based on the whole preparation.
- the same content may be used when the compound of the present invention and the concomitant drug are formulated separately.
- a dosage smaller than the above dosage may be sufficient, and a dosage exceeding the above range may be required.
- room temperature usually indicates about 10 ° C. to about 35 ° C.
- the ratio shown in the mixed solvent is a volume ratio unless otherwise specified.
- % indicates “% by weight”.
- silica gel column chromatography when it was described as NH, aminopropylsilane-bonded silica gel was used, and when it was described as Diol, 3- (2,3-dihydroxypropoxy) propylsilane-bonded silica gel was used.
- MS was measured by LC / MS.
- the ESI method or the APCI method was used as the ionization method.
- the data is the actual measurement (found).
- a molecular ion peak is observed, but in the case of a compound having a tert-butoxycarbonyl group, a peak from which a tert-butoxycarbonyl group or a tert-butyl group is eliminated may be observed as a fragment ion.
- a peak from which water (H 2 O) is eliminated may be observed as a fragment ion.
- a salt a free molecular ion peak or a fragment ion peak is usually observed.
- a peak from which the amino group is eliminated may be observed as a fragment ion.
- Example 5 N- (2-methoxy-1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) ethyl) pyrimidine-4-carboxamide In the same manner as in Step C of Example 1, the title compound was obtained.
- Example 7 2-anilino-N- (2-methoxy-1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) ethyl) -6-methylpyrimidine-4-carboxamide
- Example 6 Step A, Example 4 Step C and Example The title compound was obtained in the same manner as in Step C of 1.
- Example 8 5-amino-N- (2-methoxy-1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) ethyl) pyrimidine-4-carboxamide In the same manner as in Step C of Example 1, the title compound was obtained.
- Example 10 N- (2-methoxy-1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) ethyl) -5- (methylamino) pyrimidine-4-carboxamide 5-amino-N- (2-methoxy-1- (4- ( To a mixture of trifluoromethoxy) phenyl) ethyl) pyrimidine-4-carboxamide (120 mg) and ethanol (10 mL) was added formalin solution (61 mg) at room temperature. The mixture was stirred at 50 ° C. for 3 hours, cooled to room temperature, sodium borohydride (250 mg) was added, and the mixture was again stirred at 50 ° C. for 2 hours.
- the mixture was cooled to room temperature, water was added, volatile compounds were removed under reduced pressure, and organics were extracted with ethyl acetate.
- the ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
- the residue was separated by HPLC (C18, mobile phase: water / acetonitrile (0.05% TFA-containing system), a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the obtained fraction, and the mixture was extracted with ethyl acetate and dried over anhydrous magnesium sulfate. Thereafter, the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (50 mg).
- Example 12 2-anilino-6-cyano-N- (2-methoxy-1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) ethyl) pyrimidine-4-carboxamide
- the reaction mixture was added to water and extracted with ethyl acetate.
- the extract was washed with water and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
- the residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / hexane) to give the title compound (46 mg).
- Example 18 N- (2-methoxy-1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) ethyl) -2- (methylamino) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-4-carboxamide Step B of Example 9, The title compound was obtained in the same manner as in Step C of Example 4, Step C of Example 1 and Step B of Example 15.
- HPLC Column: CHIRALPAK AS, 50 mmID x 500 mmL, manufactured
- HPLC Column: CHIRALPAK AS, 50 mmID x 500 mmL, manufactured
- Example 22 2-((3,4-Dimethoxyphenyl) amino) -N- (2-methoxy-1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) ethyl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-4-carboxamide
- the title compound was obtained in the same manner as in Step A of Example 6, Step C of Example 4 and Step C of Example 1.
- Example 23 2-((Cyclopropylcarbonyl) amino) -N- (2-methoxy-1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) ethyl) pyrimidine-4-carboxamide 2-chloro-N- (2-methoxy-1- (4- (Trifluoromethoxy) phenyl) ethyl) pyrimidine-4-carboxamide (100 mg), cyclopropanecarboxamide (27.2 mg), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (24.4 mg), 4,5- A mixture of bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene (46.2 mg), cesium carbonate (121 mg) and toluene (3.0 mL) was stirred at 110 ° C.
- Example 25 N- (2-methoxy-1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) ethyl) -2-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-4-carboxamide Method similar to step C of Example 1 Gave the title compound.
- Example 27 N- (2-methoxy-1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) ethyl) -6-oxo-2- (pyrrolidin-1-yl) -1,6-dihydropyrimidine-4-carboxamide
- Example 9 The title compound was obtained in the same manner as in Step B and Step B of Example 15.
- Example 29 N- (2-methoxy-1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) ethyl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-4 -Carboxamide
- the title compound was obtained in the same manner as in Step A of Example 13 and Step B of Example 15.
- Example 30 2-((2-methoxyethyl) (methyl) amino) -N- (2-methoxy-1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) ethyl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-4- Carboxamide
- the title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 9 and Step B of Example 15.
- the filtrate was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and brine were added. After separating the precipitated solid by filtration, the organic layer and aqueous layer of the filtrate were separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (3.57 g) Got.
- Example 35 N- (2-methoxy-1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) ethyl) -2- (methylsulfanyl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-4-carboxamide
- Example A, step A The title compound was obtained in the same manner as in Step C of Example 1.
- Example 37 2- (Diethylamino) -N-((1S) -2-methoxy-1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) ethyl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-4-carboxamide
- Example 9 The title compound was obtained in the same manner as in Step B and Step B of Example 15.
- Example 38 2- (Ethyl (methyl) amino) -N-((1S) -2-methoxy-1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) ethyl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-4-carboxamide The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 9 and Step B of Example 15.
- Example 39 N-((1S) -2-methoxy-1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) ethyl) -2- (3-methylpyrrolidin-1-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidine- 4-carboxamide 2-chloro-6-methoxy-N-((1S) -2-methoxy-1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) ethyl) pyrimidine-4-carboxamide (90 mg), 3-methylpyrrolidine A mixture of (28.3 mg), triethylamine (0.046 mL) and acetonitrile (3.0 mL) was stirred at 70 ° C. for 2 hours.
- Example 40 2-((3R) -3-methoxypyrrolidin-1-yl) -N-((1S) -2-methoxy-1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) ethyl) -6-oxo-1,6 -Dihydropyrimidine-4-carboxamide In the same manner as in Example 39, the title compound was obtained.
- Example 41 6-chloro-N- (2-methoxy-1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) ethyl) pyrazine-2-carboxamide 6-chloropyrazine-2-carboxylic acid (150 mg), thionyl chloride (0.345 mL) , N, N-dimethylformamide (0.05 mL) and toluene (5 mL) were stirred at 100 ° C. for 1 hour.
- Example 42 N- (2-methoxy-1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) ethyl) -6- (pyrrolidin-1-yl) pyrazine-2-carboxamide 6-chloro-N- (2-methoxy-1- ( 4- (Trifluoromethoxy) phenyl) ethyl) pyrazine-2-carboxamide (30 mg), pyrrolidine (11.4 mg), potassium carbonate (22.1 mg) and dimethyl sulfoxide (3 mL) were stirred at 80 ° C. for 2 hours. . The mixture was added to saturated brine and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
- Example 43 N-((1S) -2-methoxy-1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) ethyl) -2- (2-methylpyrrolidin-1-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidine- 4-carboxamide In the same manner as in Example 39, the title compound was obtained.
- Example 44 2- (3-Azabicyclo [3.1.0] hex-3-yl) -N-((1S) -2-methoxy-1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) ethyl) -6-oxo-1, 6-Dihydropyrimidine-4-carboxamide In the same manner as in Example 39, the title compound was obtained.
- Example 45 2-((3S) -3-methoxypyrrolidin-1-yl) -N-((1S) -2-methoxy-1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) ethyl) -6-oxo-1,6 -Dihydropyrimidine-4-carboxamide In the same manner as in Example 39, the title compound was obtained.
- Example 46 2- (3,3-Difluoropyrrolidin-1-yl) -N-((1S) -2-methoxy-1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) ethyl) -6-oxo-1,6-dihydro Pyrimidine-4-carboxamide In the same manner as in Example 39, the title compound was obtained.
- Example 47 N- (2-methoxy-1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) ethyl) -6-oxo-2- (piperidin-1-yl) -1,6-dihydropyrimidine-4-carboxamide
- the title compound was obtained in the same manner as in Step B and Step B of Example 15.
- Example 48 N- (2-methoxy-1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) ethyl) -2- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-4-carboxamide
- the title compound was obtained in the same manner as in Step B and Step B of Example 15.
- Example 49 2- (azepan-1-yl) -N- (2-methoxy-1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) ethyl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-4-carboxamide
- Example 39 2- (azepan-1-yl) -N- (2-methoxy-1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) ethyl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-4-carboxamide
- the title compound was obtained in a similar manner.
- Example 50 2-((2R) -2- (methoxymethyl) pyrrolidin-1-yl) -N-((1S) -2-methoxy-1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) ethyl) -6-oxo- 1,6-Dihydropyrimidine-4-carboxamide In the same manner as in Example 39, the title compound was obtained.
- Example 53 N- (2-methoxy-1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) ethyl) -6-oxo-2- (1H-pyrazol-1-yl) -1,6-dihydropyrimidine-4-carboxamide Examples The title compound was obtained in a similar manner to 42 and Example 15, Step B.
- Example 56 2-((2S) -2- (methoxymethyl) pyrrolidin-1-yl) -N-((1S) -2-methoxy-1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) ethyl) -6-oxo- 1,6-Dihydropyrimidine-4-carboxamide In the same manner as in Example 39, the title compound was obtained.
- Example 57 N- (2-methoxy-1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) ethyl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-4 -Carboxamide
- the title compound was obtained in the same manner as in Step A of Example 13 and Step B of Example 15.
- 2- (pyrrolidin-1-yl) pyrimidine-4-carboxylic acid (112 mg) in N, N-dimethylformamide (3.33 mL)
- 1- (3-fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl)- 2-Methoxyethaneamine hydrochloride 174 mg
- 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride 115 mg
- 1-hydroxybenzotriazole 81 mg
- triethylamine 0.084 mL
- HPLC columnumn:
- HPLC columnumn:
- the reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hr, 1 M hydrochloric acid was added at 0 ° C., and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (1.53 g).
- Example 66 2- (6,6-Difluoro-3-azabicyclo [3.1.0] hex-3-yl) -N-((1S) -2-methoxy-1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) ethyl)- 6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-4-carboxamide In the same manner as in Example 39, the title compound was obtained.
- Example 68 N-((1S) -2-methoxy-1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) ethyl) -2- (3-oxa-8-azabicyclo [3.2.1] oct-8-yl) -6- Oxo-1,6-dihydropyrimidine-4-carboxamide In the same manner as in Example 39, the title compound was obtained.
- Example 69 2-((3R) -3-fluoropyrrolidin-1-yl) -N-((1S) -2-methoxy-1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) ethyl) -6-oxo-1,6 -Dihydropyrimidine-4-carboxamide In the same manner as in Example 39, the title compound was obtained.
- Example 72 N-((1S) -2-methoxy-1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) ethyl) -6-oxo-2- (3- (trifluoromethyl) pyrrolidin-1-yl) -1,6 -Dihydropyrimidine-4-carboxamide In the same manner as in Example 39, the title compound was obtained.
- Example 81 2-cyclopropyl-N-((1S) -1- (3-fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2-methoxyethyl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-4-carboxamide
- the title compound was obtained in the same manner as in Step A of Example 34 and Step C of Example 1.
- Example 85 2-((Cyclopropylmethyl) (methyl) amino) -N-((1S) -1- (3-fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2-methoxyethyl) -6-oxo-1, 6-Dihydropyrimidine-4-carboxamide In the same manner as in Example 39, the title compound was obtained.
- Example 88 N-((1S) -1- (3-Fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2-methoxyethyl) -6-oxo-2- (pyridin-2-yl) -1,6-dihydropyrimidine -4-carboxamide
- the title compound was obtained in the same manner as in Step C of Example 1.
- Example 89 N-((1S) -1- (3-Fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2-methoxyethyl) -6-oxo-2- (pyridin-4-yl) -1,6-dihydropyrimidine -4-carboxamide
- the title compound was obtained in the same manner as in Step A of Example 87 and Step C of Example 1.
- Example 90 N-((1S) -1- (3-Fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2-methoxyethyl) -6-oxo-2- (pyridin-3-yl) -1,6-dihydropyrimidine -4-carboxamide
- the title compound was obtained in the same manner as in Step A of Example 87 and Step C of Example 1.
- Example 91 2-Cyclohexyl-N-((1S) -1- (3-fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2-methoxyethyl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-4-carboxamide
- the title compound was obtained in the same manner as in Step B of 58 and Step B of Example 15.
- Example 92 N-((1S) -1- (3-Fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2-methoxyethyl) -2- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -6-oxo- 1,6-Dihydropyrimidine-4-carboxamide The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 42 and Example 15.
- Example 94 N-((1S) -1- (3-Fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2-methoxyethyl) -2- (isopropyl (methyl) amino) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidine -4-carboxamide
- the title compound was obtained in the same manner as in Example 39.
- Example 96 2-Cyclopropyl-N-((1S) -1- (3-fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2-hydroxy-2-methylpropyl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidine- 4-carboxamide The title compound was obtained in the same manner as in Step A of Example 34 and Step C of Example 1.
- Example 101 2-Cyclobutyl-N-((1S) -1- (3-fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2-methoxyethyl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-4-carboxamide Examples The title compound was obtained in the same manner as in Step A of 87 and Step C of Example 1.
- Example 102 N-((1S) -1- (3-fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2-hydroxy-2-methylpropyl) -6-oxo-2- (pyridin-2-yl) -1, 6-Dihydropyrimidine-4-carboxamide The title compound was obtained in the same manner as in Step C of Example 1.
- Example 104 N-((1S) -1- (3-fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2-methoxyethyl) -6-oxo-2- (1,3-thiazol-4-yl) -1, 6-Dihydropyrimidine-4-carboxamide
- the title compound was obtained in the same manner as in Step 103 of Example 103, Step A of Example 87 and Step C of Example 1.
- A) 5-Methoxypyridine-2-carboximidamide hydrochloride A mixture of 5-fluoropyridine-2-carbonitrile (1.3 g) and sodium methoxide in methanol (28%, 1.6 mL) was stirred at 0 ° C for 10 hours. did. Ethyl acetate and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
- Example 108 N-((1S) -1- (3-Fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2-methoxyethyl) -2- (4-methoxyphenyl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidine- 4-carboxamide
- the title compound was obtained in the same manner as in Step 107 of Example 107, Step A of Example 87 and Step C of Example 1.
- Example 109 N-((1S) -1- (3-Fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2-methoxyethyl) -2- (3-methoxyphenyl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidine- 4-carboxamide
- the title compound was obtained in the same manner as in Step 107 of Example 107, Step A of Example 87 and Step C of Example 1.
- Example 110 N-((1S) -1- (3-Fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2-methoxyethyl) -2- (4-methylphenyl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidine- 4-carboxamide
- the title compound was obtained in the same manner as in Step 107 of Example 107, Step A of Example 87 and Step C of Example 1.
- Example 112 N-((1S) -1- (3-Fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2-methoxyethyl) -2- (5-methyl-1,3-thiazol-2-yl) -6- Oxo-1,6-dihydropyrimidine-4-carboxamide
- the title compound was obtained in the same manner as in Step A of Example 106 and Step B of Example 15.
- Example 118 N-((1S) -1- (3-Fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2-methoxyethyl) -6-oxo-2- (5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -1,6-Dihydropyrimidine-4-carboxamide
- the title compound was obtained in the same manner as in Step 107 of Example 107, Step A of Example 87 and Step C of Example 1.
- Example 119 N-((1S) -1- (3-Fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2-methoxyethyl) -2- (3-methylphenyl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidine- 4-carboxamide
- the title compound was obtained in the same manner as in Step 107 of Example 107, Step A of Example 87 and Step C of Example 1.
- Example 120 N-((1S) -1- (3-Fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2-methoxyethyl) -6-oxo-2- (3-thienyl) -1,6-dihydropyrimidine-4 -Carboxamide
- the title compound was obtained in the same manner as in Step 107 of Example 107, Step A of Example 87 and Step C of Example 1.
- Example 121 N-((1S) -1- (3-Fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2-methoxyethyl) -2- (2-furyl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-4 -Carboxamide
- the title compound was obtained in the same manner as in Step 107 of Example 107, Step A of Example 87 and Step C of Example 1.
- Example 122 N-((1S) -1- (3-Fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2-methoxyethyl) -2- (3-furyl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-4 -Carboxamide
- the title compound was obtained in the same manner as in Step 107 of Example 107, Step A of Example 87 and Step C of Example 1.
- Example 124 N-((1S) -1- (3-Fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2-methoxyethyl) -2- (6-methoxypyridin-2-yl) -6-oxo-1,6 -Dihydropyrimidine-4-carboxamide
- Example 126 N-((1S) -1- (3-Fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2-methoxyethyl) -2- (3-methoxy-4-methylphenyl) -6-oxo-1,6 -Dihydropyrimidine-4-carboxamide
- the title compound was obtained in the same manner as in Step 107 of Example 107, Step A of Example 34 and Step C of Example 1.
- reaction mixture was warmed to room temperature and stirred at room temperature for 1 hour.
- the reaction mixture was neutralized with 1 M hydrochloric acid at 0 ° C. and extracted with diethyl ether.
- the extract was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to obtain the title compound (264 mg).
- Example 130 N-((1S) -1- (3-Fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2-methoxyethyl) -2- (3-methylpyridin-2-yl) -6-oxo-1,6 -Dihydropyrimidine-4-carboxamide
- Step A of Example 87 and Step C of Example 1 the title compound was obtained.
- Example 131 2- (3,4-Dimethoxyphenyl) -N-((1S) -1- (3-fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2-methoxyethyl) -6-oxo-1,6-dihydro Pyrimidine-4-carboxamide
- the title compound was obtained in the same manner as in Step 107 of Example 107, Step A of Example 87 and Step C of Example 1.
- Example 132 N-((1S) -1- (3-Fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2-methoxyethyl) -2- (4-methylpyridin-2-yl) -6-oxo-1,6 -Dihydropyrimidine-4-carboxamide
- the title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 123 and Step C of Example 1.
- Example 133 N-((1S) -1- (3-Fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2-methoxyethyl) -2- (5-methylpyridin-2-yl) -6-oxo-1,6 -Dihydropyrimidine-4-carboxamide
- the title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 123 and Step C of Example 1.
- Example 137 2- (5-Fluoropyridin-2-yl) -N-((1S) -1- (3-fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2-methoxyethyl) -6-oxo-1,6 -Dihydropyrimidine-4-carboxamide
- the title compound was obtained in the same manner as in Step 103 of Example 103, Step A of Example 87 and Step C of Example 1.
- Example 138 2- (5-Ethoxypyridin-2-yl) -N-((1S) -1- (3-fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2-methoxyethyl) -6-oxo-1,6 -Dihydropyrimidine-4-carboxamide
- the title compound was obtained in the same manner as in Step A of Example 105, Step A of Example 87 and Step C of Example 1.
- Example 139 N-((1S) -1- (3-fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2-methoxyethyl) -2- (5-isopropoxypyridin-2-yl) -6-oxo-1, 6-Dihydropyrimidine-4-carboxamide
- the title compound was obtained in the same manner as in Step 103 of Example 103, Step A of Example 87 and Step C of Example 1.
- Example 140 (2-Fluorophenyl) -N-((1S) -1- (3-fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2-methoxyethyl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidine- 4-Carboxamide
- the title compound was obtained in the same manner as in Step A of Example 58 and Step B of Example 15.
- Example 141 N-((1S) -1- (3-Fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2-methoxyethyl) -2- (2-methoxyphenyl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidine- 4-Carboxamide
- the title compound was obtained in the same manner as in Step A of Example 58 and Step B of Example 15.
- Example 142 2- (5-chloropyridin-2-yl) -N-((1S) -1- (3-fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2-methoxyethyl) -6-oxo-1,6 -Dihydropyrimidine-4-carboxamide
- Example 148 6-chloro-N-((1S) -1- (3-fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2-hydroxy-2-methylpropyl) pyrazine-2-carboxamide as in Step 9 of Example 9 The title compound was obtained by this method.
- Example 149 N-((1S) -1- (3-Fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2-methoxyethyl) -6- (2-oxopyrrolidin-1-yl) pyrazine-2-carboxamide
- Example 23 The title compound was obtained in a similar manner to
- the reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours, water was added to the reaction mixture, and the precipitated solid was collected by filtration.
- the solid was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (120 mg).
- Example 153 N-((1S) -2-methoxy-1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) ethyl) -2- (1-methylcyclopropyl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-4-carboxamide The title compound was obtained in the same manner as in Step C of Example 1.
- Example 154 6- (5-Fluoropyridin-2-yl) -N-((1S) -1- (3-fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2-methoxyethyl) pyrazine-2-carboxamide
- Example 155 N-((1S) -1- (3-Fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2-methoxyethyl) -6- (5-methoxypyridin-2-yl) pyrazine-2-carboxamide 6- ( 5-Fluoropyridin-2-yl) -N-((1S) -1- (3-fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2-methoxyethyl) pyrazine-2-carboxamide (50 mg), sodium A mixture of methoxide in methanol (28%, 42.5 mg) and methanol (1 mL) was stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere and stirred at 50 ° C.
- Process of Example 147 In the same manner as in B, the title compound was obtained.
- Example 157 6- (azetidin-1-yl) -N-((1S) -1- (3-fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2-hydroxy-2-methylpropyl) pyrazine-2-carboxamide
- the title compound was obtained in the same manner as in Step B of 147.
- Example 158 N-((1S) -1- (3-Fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2-hydroxy-2-methylpropyl) -6- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrazine -2-carboxamide (S) -6-chloro-N- (1- (3-fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2-hydroxy-2-methylpropyl) pyrazine-2-carboxamide (50 mg) 1-methyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (51.0 mg), bis (di-tert-butyl (4- A mixture of (dimethylaminophenyl) phosphine) dichloropalladium (II) (8.7 mg), potassium carbonate (50.8 mg), 1,2-dimethoxyethane (0.9 mL) and water (0.3 mL) at 100
- Example 160 N-((1S) -1- (3-Fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2-methoxyethyl) -6-oxo-2- (1-phenylcyclopropyl) -1,6-dihydropyrimidine -4-carboxamide
- the title compound was obtained in the same manner as in Step A of Example 145, Step A of Example 87 and Step C of Example 1.
- Example 161 N-((1S) -1- (3-Fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2-methoxyethyl) -6-oxo-2- (1- (trifluoromethyl) cyclopropyl) -1, 6-Dihydropyrimidine-4-carboxamide
- the title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 98, Step A of Example 87 and Step C of Example 1.
- Example 162 2- (bicyclo [3.1.0] hex-1-yl) -N-((1S) -1- (3-fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2-methoxyethyl) -6-oxo- 1,6-Dihydropyrimidine-4-carboxamide
- sodium hydride 60% oil, 0.761 g
- DMSO 30 mL
- trimethylsulfoxonium iodide 4.19 g
- the reaction mixture was diluted with water, and the precipitate was collected by filtration.
- the obtained solid was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) and recrystallized from ethyl acetate / hexane to give the title compound (72.4 mg).
- Example 163 N-((1S) -1- (3-Fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2-hydroxy-2-methylpropyl) -6-((3S) -3-methoxypyrrolidin-1-yl) Pyrazine-2-carboxamide The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 147.
- Example 165 N-((1S) -2-methoxy-1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) ethyl) -2- (1-methylcyclobutyl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-4-carboxamide The title compound was obtained in the same manner as in Step C of Example 1.
- Example 167 6-cyclopropyl-N-((1S) -1- (3-fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2-hydroxy-2-methylpropyl) pyrazine-2-carboxamide
- Example 135, step A and The title compound was obtained in a similar manner.
- Example 170 N-((1S) -1- (3-Fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2-methoxyethyl) -6-oxo-2- (2-phenylpropan-2-yl) -1,6 -Dihydropyrimidine-4-carboxamide
- the title compound was obtained in the same manner as in Step A of Example 145, Step A of Example 87 and Step C of Example 1.
- the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hr, methyl iodide (0.0544 mL) was added, and the mixture was further stirred for 1 hr.
- methyl iodide 0.0544 mL was added again, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then cooled to 0 ° C.
- sodium hydride (60% oil, 46.4 mg) and methyl iodide (0.0726 mL) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature overnight.
- Example 173 N-((1S) -2-methoxy-1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) ethyl) -2- (1-methylcyclopentyl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-4-carboxamide The title compound was obtained in the same manner as in Step C of Example 1.
- the reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate.
- the extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
- the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) and recrystallized from ethyl acetate / hexane to give the title compound (76 mg).
- reaction mixture was added to a mixture of tert-butyl 6-chloropyrazine-2-carboxylate (200 mg), 4-methyl-1H-imidazole (115 mg) and potassium phosphate (396 mg) and stirred at 120 ° C. overnight. .
- the reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / hexane) to give the title compound (116 mg). MS: [M + H] + 261.1.
- Example 180 2- (5-Fluoro-3-methoxypyridin-2-yl) -N-((1S) -1- (3-fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2-methoxyethyl) -6-oxo -1,6-dihydropyrimidine-4-carboxamide
- Example 183 2- (3-Ethoxypyridin-2-yl) -N-((1S) -1- (3-fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2-methoxyethyl) -6-oxo-1,6 -Dihydropyrimidine-4-carboxamide
- the title compound was obtained in the same manner as in Step 152 of Example 152, Step A of Example 145, Step A of Example 87 and Step C of Example 1.
- Methyl 3-chloro-5-methoxypicolinate Methyl 5-bromo-3-chloropicolinate (3.0 g) and N, N-dimethylformamide (5 ml) in methanol solution of sodium methoxide (28%, 2.43 g) was added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour under a nitrogen atmosphere. Saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, diluted with water, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (947 mg). MS: [M + H] + 202.0.
- Example 187 2- (3,5-diethoxypyridin-2-yl) -N-((1S) -1- (3-fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2-methoxyethyl) -6-oxo- 1,6-Dihydropyrimidine-4-carboxamide
- the title compound was obtained in the same manner as in Step 152 of Example 152, Step A of Example 145, Step C of Example 87 and Step C of Example 1.
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Abstract
Description
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ(PDEs)は、二次メッセンジャーである環状アデノシン一リン酸(cAMP)及び環状グアノシン一リン酸(cGMP)の分解を制御することによって、それらの細胞内濃度を調節する酵素である。PDEsは21遺伝子によりコードされる酵素のスーパーファミリーであり、構造的及び機能的特徴により11の異なるファミリーに細分されている。該酵素は3’-エステル結合の加水分解を選択的に触媒し、不活性な5’-一リン酸塩を形成する。基質特異性に基づいて、PDEファミリーはさらに3つの群:i)cAMP-PDEs(PDE4、PDE7及びPDE8)、ii)cGMP-PDEs(PDE5、PDE6及びPDE9)、並びにiii)二重基質PDEs(PDE1、PDE2、PDE3、PDE10及びPDE11)に分類される。
で表される化合物が、Factor D阻害剤であって、加齢関連筋力低下、糖尿病性レチノパシー、神経性疾患、パーキンソン病、肥満等の治療に有用であることが記載されている。
非特許文献20には、下記式:
特許文献2には、下記式:
で表される化合物が、カテプシンA阻害剤であって、心臓関連疾患(心筋梗塞、動脈硬化)、慢性気管支炎等の治療に有用であることが記載されている。
特許文献3には、下記式(I):
で表される化合物が、NF-κB阻害剤であって、炎症性疾患、自己免疫性疾患等の治療に有用であることが記載されている。
特許文献4には、下記式:
で表される化合物が、PDK1阻害剤であって、癌等の治療に有用であることが記載されている。
特許文献5には、下記式I:
で表される化合物が、カリウムチャンネル拮抗薬であって、不整脈、上室性頻脈症、血栓塞栓性事象等の治療に有用であることが記載されている。
特許文献6には、下記式I:
で表される化合物が、ERKプロテインキナーゼ阻害剤であって、癌、糖尿病、心血管疾患、アルツハイマー病、自己免疫疾患等の治療に有用であることが記載されている。
特許文献7には、下記式I:
特許文献8には、下記式I:
で表される化合物が、除草剤として有用であることが記載されている。
非特許文献21には、下記式:
特許文献9には、下記式II:
で表される化合物が、プロスタグランジン受容体阻害剤であって、月経困難症、早期陣痛等の治療または予防に有用であることが記載されている。
特許文献10には、下記式(I):
で表される化合物が、防虫等に有用であることが記載されている。
特許文献11には、式(1):
で表される化合物がα4インテグリン阻害剤であって、免疫炎症、炎症性疾患の予防に有用であることが記載されている。
また、下記式:
下記式:
下記式:
下記式:
下記式:
下記式:
下記式:
下記式:
下記式:
下記式:
下記式:
下記式:
下記式:
下記式:
下記式:
下記式:
[1]式(I):
環Aは、さらに置換されていてもよい5ないし6員含窒素複素環を示し、
環Aの構成原子としての
環Bは、それぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジン環を示し、
Xは、炭素原子または窒素原子を示し、
Lは、結合手または置換されていてもよいC1-2アルキレン基を示し、
Yは、(1)式 -CH2-O-R1(式中、R1は置換基を示す。)または
(2)式:
Zは、置換基を示す。]
で表される化合物(但し、3-アミノ-N-[1-(4-クロロフェニル)-3-メトキシプロピル]ピラジン-2-カルボキサミドを除く。)またはその塩(以下、化合物(I)または化合物(1)ともいう)。
[2]Yが、
(1)式 -CH2-O-R1(式中、R1は、置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。);または
(2)式:
上記[1]記載の化合物またはその塩。
[3]環Aが、さらに置換されていてもよい5ないし6員含窒素複素環であり;
環Aの構成原子としての
環Bが、それぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジン環であり;
Xが、炭素原子または窒素原子であり;
Lが、結合手または置換されていてもよいC1-2アルキレン基であり;
Yが、
(1)式 -CH2-O-R1(式中、R1は、置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。);または
(2)式:
Zが、
(1)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、
(2)置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(3)置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、または
(4)置換されていてもよい複素環基である、
上記[1]記載の化合物またはその塩。
[4]環Aが、
(1)(i)C6-14アリール基、
(ii)C1-6アルコキシ基、および
(iii)複素環基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ基、
(4)C2-6アルケニル基、
(5)1ないし3個のC3-10シクロアルキル基で置換されていてもよいC2-6アルキニル基、
(6)(i)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、
(ii)C6-14アリール基、および
(iii)C1-6アルコキシ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、
(7)1ないし3個のC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルケニル基、
(8)(i)C1-6アルキル基、
(ii)ハロゲン原子、および
(iii)C1-6アルコキシ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基、
(9)C1-6アルコキシ基、
(10)C1-6アルキルチオ基、
(11)(i)C1-6アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基およびC6-14アリール基から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(ii)C3-10シクロアルキル基、
(iii)1ないし3個のC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC6-14アリール基、
(iv)1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよい複素環基、および
(v)C3-10シクロアルキル-カルボニル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(12)(i)C1-6アルコキシ基、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)ハロゲン原子およびC1-6アルコキシ基から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、および
(iv)オキソ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、
(13)(i)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、および
(iv)C3-10シクロアルキル基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基、
(14)複素環オキシ基、および
(15)オキソ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし6員含窒素複素環であり;
環Aの構成原子としての
環Bが、ハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環であり;
Xが、炭素原子であり;
Lが、結合手またはメチレンであり;
Yが、
(1)式 -CH2-O-R1(式中、R1は、C1-6アルキル基を示す。);または
(2)式:
R3は、C1-6アルキル基を示し;かつ
R4は、C1-6アルキル基を示す。)であり;かつ
Zが、
(1)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基、
(2)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、
(3)C3-10シクロアルキル基、または
(4)複素環基である、
上記[1]ないし[3]記載の化合物またはその塩。
[5]環Aが、
(1)(i)C6-14アリール基、
(ii)C1-6アルコキシ基、および
(iii)複素環基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(2)シアノ基、
(3)(i)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、
(ii)C6-14アリール基、および
(iii)C1-6アルコキシ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、
(4)1ないし3個のC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルケニル基、
(5)(i)C1-6アルキル基、
(ii)ハロゲン原子、および
(iii)C1-6アルコキシ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基、
(6)(i)C1-6アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基およびC6-14アリール基から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(ii)C3-10シクロアルキル基、
(iii)1ないし3個のC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC6-14アリール基、
(iv)1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよい複素環基、および
(v)C3-10シクロアルキル-カルボニル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(7)(i)C1-6アルコキシ基、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)ハロゲン原子およびC1-6アルコキシ基から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、および
(iv)オキソ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、
(8)(i)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、および
(iv)C3-10シクロアルキル基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基、および
(9)オキソ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし6員含窒素複素環であり;
環Aの構成原子としての
環Bが、ハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環であり;
Xが、炭素原子であり;
Lが、結合手であり;
Yが、
(1)式 -CH2-O-R1(式中、R1は、C1-6アルキル基を示す。);または
(2)式:
R3は、C1-6アルキル基を示し;かつ
R4は、C1-6アルキル基を示す。)であり;かつ
Zが、
(1)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基、または
(2)複素環基である、
上記[1]ないし[4]記載の化合物またはその塩。
[6]環Aが、
(1)C1-6アルキル基、
(2)シアノ基、
(3)1ないし3個の、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、
(4)1ないし3個のC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルケニル基、
(5)C6-14アリール基、
(6)C1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(7)1ないし3個のC1-6アルコキシ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、
(8)(i)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基、
(ii)ハロゲン原子、および
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基、および
(9)オキソ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし6員含窒素複素環であり;
環Aの構成原子としての
環Bが、ハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環であり;
Xが、炭素原子であり;
Lが、結合手であり;
Yが、
(1)式 -CH2-O-R1(式中、R1は、C1-6アルキル基を示す。);または
(2)式:
R3は、C1-6アルキル基を示し;かつ
R4は、C1-6アルキル基を示す。)であり;かつ
Zが、
(1)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基、または
(2)複素環基である、
上記[1]ないし[5]記載の化合物またはその塩。
[7]環Aが、
(1)1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、
(2)非芳香族複素環基、
(3)(i)C1-6アルコキシ基、および
(ii)ハロゲン原子
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基、および
(4)オキソ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし6員含窒素複素環であり;
環Aの構成原子としての
環Bが、ハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環であり;
Xが、炭素原子であり;
Lが、結合手であり;
Yが、式 -CH2-O-R1(式中、R1は、C1-6アルキル基を示す。)で表される基であり;かつ
Zが、ハロゲン化されたC1-6アルコキシ基である、
上記[1]ないし[6]記載の化合物またはその塩。
[8]環Aが、
(1)ピロリジニル基、
(2)(i)C1-6アルコキシ基、および
(ii)ハロゲン原子
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、および
(3)オキソ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいジヒドロピリミジン環であり;
環Aの構成原子としての
環Bが、ハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環であり;
Xが、炭素原子であり;
Lが、結合手であり;
Yが、式 -CH2-O-R1(式中、R1は、C1-6アルキル基を示す。)であり;かつ
Zが、ハロゲン化されたC1-6アルコキシ基である、
上記[1]ないし[7]記載の化合物またはその塩。
[9]N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド、またはその塩。
[10]2-(3,5-ジメトキシピリジン-2-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド、またはその塩。
[11]2-(3-フルオロ-5-メトキシピリジン-2-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド、またはその塩。
[12]上記[1]ないし[11]のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
[13]ホスホジエステラーゼ2A阻害薬である、上記[12]記載の医薬。
[14]統合失調症の予防または治療薬である、上記[12]記載の医薬。
[15]統合失調症の予防または治療に使用するための、上記[1]ないし[11]のいずれかに記載の化合物またはその塩。
[16]上記[1]ないし[11]のいずれかに記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるホスホジエステラーゼ2Aの阻害方法。
[17]上記[1]ないし[11]のいずれかに記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における統合失調症の予防または治療方法。
[18]統合失調症の予防または治療剤を製造するための、上記[1]ないし[11]のいずれかに記載の化合物またはその塩の使用。
以下に、本発明を詳細に説明する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2-エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、2-ブロモエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、2,2―ジフルオロプロピル、3,3,3-トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、4,4,4-トリフルオロブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、5,5,5-トリフルオロペンチル、ヘキシル、6,6,6-トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「C2-6アルケニル基」としては、例えば、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-ヘキセニル、3-ヘキセニル、5-ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「C2-6アルキニル基」としては、例えば、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル、4-メチル-2-ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC3-10シクロアルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC3-10シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、2,2-ジフルオロシクロプロピル、2,3-ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「C6-14アリール基」としては、例えば、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、1-アントリル、2-アントリル、9-アントリルが挙げられる。
本明細書中、「C7-16アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、4,4,4-トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルチオ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、4,4,4-トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルキル-カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、2-メチルプロパノイル、ペンタノイル、3-メチルブタノイル、2-メチルブタノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキル-カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルコキシ-カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「C6-14アリール-カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、1-ナフトイル、2-ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「C7-16アラルキル-カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「5ないし14員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、4,4,4-トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「C6-14アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、1-ナフチルスルホニル、2-ナフチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」(「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む)としては、例えば、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルケニル基、C6-14アリール基、C7-16アラルキル基が挙げられる。
[置換基群A]
(1)ハロゲン原子、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)オキソ基、
(5)ヒドロキシ基、
(6)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基、
(7)C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフトキシ)、
(8)C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、
(9)5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、
(10)3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ)、
(11)C1-6アルキル-カルボニルオキシ基(例、アセトキシ、プロパノイルオキシ)、
(12)C6-14アリール-カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ、1-ナフトイルオキシ、2-ナフトイルオキシ)、
(13)C1-6アルコキシ-カルボニルオキシ基(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ)、
(14)モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ)、
(15)C6-14アリール-カルバモイルオキシ基(例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ)、
(16)5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、
(17)3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ)、
(18)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ)、
(19)C1-6アルキル基で置換されていてもよいC6-14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ)、
(20)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルチオ基、
(21)5ないし14員芳香族複素環基、
(22)3ないし14員非芳香族複素環基、
(23)ホルミル基、
(24)カルボキシ基、
(25)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基、
(26)C6-14アリール-カルボニル基、
(27)5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、
(28)3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、
(29)C1-6アルコキシ-カルボニル基、
(30)C6-14アリールオキシ-カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、1-ナフチルオキシカルボニル、2-ナフチルオキシカルボニル)、
(31)C7-16アラルキルオキシ-カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、
(32)カルバモイル基、
(33)チオカルバモイル基、
(34)モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、
(35)C6-14アリール-カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、
(36)5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル)、
(37)3ないし14員非芳香族複素環カルバモイル基(例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル)、
(38)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基、
(39)C6-14アリールスルホニル基、
(40)5ないし14員芳香族複素環スルホニル基(例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル)、
(41)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、
(42)C6-14アリールスルフィニル基(例、フェニルスルフィニル、1-ナフチルスルフィニル、2-ナフチルスルフィニル)、
(43)5ないし14員芳香族複素環スルフィニル基(例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル)、
(44)アミノ基、
(45)モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ)、
(46)モノ-またはジ-C6-14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、
(47)5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、
(48)C7-16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ)、
(49)ホルミルアミノ基、
(50)C1-6アルキル-カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ)、
(51)(C1-6アルキル)(C1-6アルキル-カルボニル)アミノ基(例、N-アセチル-N-メチルアミノ)、
(52)C6-14アリール-カルボニルアミノ基(例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ)、
(53)C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、
(54)C7-16アラルキルオキシ-カルボニルアミノ基(例、ベンジルオキシカルボニルアミノ)、
(55)C1-6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、
(56)C1-6アルキル基で置換されていてもよいC6-14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ)、
(57)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、
(58)C2-6アルケニル基、
(59)C2-6アルキニル基、
(60)C3-10シクロアルキル基、
(61)C3-10シクロアルケニル基、及び
(62)C6-14アリール基。
本明細書中、「複素環基」(「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む)としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)7ないし10員複素架橋環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの5ないし6員単環式芳香族複素環基;
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト[2,3-b]チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、1H-インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの3ないし8員単環式非芳香族複素環基;
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト[2,3-b]チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、4H-キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ-β-カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Aから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
また、「アシル基」としては、炭化水素-スルホニル基、複素環-スルホニル基、炭化水素-スルフィニル基、複素環-スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素-スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環-スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素-スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環-スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、C1-6アルキル-カルボニル基、C2-6アルケニル-カルボニル基(例、クロトノイル)、C3-10シクロアルキル-カルボニル基(例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル)、C3-10シクロアルケニル-カルボニル基(例、2-シクロヘキセンカルボニル)、C6-14アリール-カルボニル基、C7-16アラルキル-カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1-6アルコキシ-カルボニル基、C6-14アリールオキシ-カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル)、C7-16アラルキルオキシ-カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、カルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル基、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)、チオカルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、N-エチル-N-メチルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)、スルフィノ基、C1-6アルキルスルフィニル基(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル)、スルホ基、C1-6アルキルスルホニル基、C6-14アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ-またはジ-C1-6アルキルホスホノ基(例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ)が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ-またはジ-(ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル)アミノ基(例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ)、モノ-またはジ-C2-6アルケニルアミノ基(例、ジアリルアミノ)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキルアミノ基(例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ)、モノ-またはジ-C6-14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、モノ-またはジ-C7-16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ)、モノ-またはジ-(ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル)-カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルボニルアミノ基(例、ベンゾイルアミノ)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルボニルアミノ基(例、ベンジルカルボニルアミノ)、モノ-またはジ-5ないし14員芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ)、モノ-またはジ-3ないし14員非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ピペリジニルカルボニルアミノ)、モノ-またはジ-C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、カルバモイルアミノ基、(モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル)アミノ基(例、メチルカルバモイルアミノ)、(モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル)アミノ基(例、ベンジルカルバモイルアミノ)、C1-6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、C6-14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ)、(C1-6アルキル)(C1-6アルキル-カルボニル)アミノ基(例、N-アセチル-N-メチルアミノ)、(C1-6アルキル)(C6-14アリール-カルボニル)アミノ基(例、N-ベンゾイル-N-メチルアミノ)が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルボニル-カルバモイル基(例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルボニル-カルバモイル基(例、ベンゾイルカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、N-エチル-N-メチルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルボニル-チオカルバモイル基(例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルボニル-チオカルバモイル基(例、ベンゾイルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-スルファモイル基(例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、N-エチル-N-メチルスルファモイル)、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-スルファモイル基(例、ジアリルスルファモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-スルファモイル基(例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-スルファモイル基(例、フェニルスルファモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-スルファモイル基(例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル)、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルボニル-スルファモイル基(例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルボニル-スルファモイル基(例、ベンゾイルスルファモイル)、5ないし14員芳香族複素環スルファモイル基(例、ピリジルスルファモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、C2-6アルケニルオキシ基(例、アリルオキシ、2-ブテニルオキシ、2-ペンテニルオキシ、3-ヘキセニルオキシ)、C3-10シクロアルキルオキシ基(例、シクロヘキシルオキシ)、C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフチルオキシ)、C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ)、C1-6アルキル-カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ)、C6-14アリール-カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ)、C7-16アラルキル-カルボニルオキシ基(例、ベンジルカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ピペリジニルカルボニルオキシ)、C1-6アルコキシ-カルボニルオキシ基(例、tert-ブトキシカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、カルバモイルオキシ基、C1-6アルキル-カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ)、C7-16アラルキル-カルバモイルオキシ基(例、ベンジルカルバモイルオキシ)、C1-6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ)、C6-14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ)が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル(-SH)基、C1-6アルキルチオ基、C2-6アルケニルチオ基(例、アリルチオ、2-ブテニルチオ、2-ペンテニルチオ、3-ヘキセニルチオ)、C3-10シクロアルキルチオ基(例、シクロヘキシルチオ)、C6-14アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ)、C7-16アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ、フェネチルチオ)、C1-6アルキル-カルボニルチオ基(例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ)、C6-14アリール-カルボニルチオ基(例、ベンゾイルチオ)、5ないし14員芳香族複素環チオ基(例、ピリジルチオ)、ハロゲン化チオ基(例、ペンタフルオロチオ)が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ-C1-6アルキルシリル基(例、トリメチルシリル、tert-ブチル(ジメチル)シリル)が挙げられる。
本明細書中、「C2-6アルケニレン基」としては、例えば、-CH=CH-、-CH2-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-C(CH3)2-CH=CH-、-CH=CH-C(CH3)2-、-CH2-CH=CH-CH2-、-CH2-CH2-CH=CH-、-CH=CH-CH2-CH2-、-CH=CH-CH=CH-、-CH=CH-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH=CH-が挙げられる。
本明細書中、「C2-6アルキニレン基」としては、例えば、-C≡C-、-CH2-C≡C-、-C≡C-CH2-、-C(CH3)2-C≡C-、-C≡C-C(CH3)2-、-CH2-C≡C-CH2-、-CH2-CH2-C≡C-、-C≡C-CH2-CH2-、-C≡C-C≡C-、-C≡C-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-C≡C-が挙げられる。
環Aは、さらに置換されていてもよい5ないし6員含窒素複素環を示す。
環Aで示される「さらに置換されていてもよい5ないし6員含窒素複素環」の「5ないし6員含窒素複素環」としては、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、オキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、ジヒドロピリミジンが挙げられる。
好ましくは、チアゾール、ピラジン、ピリミジン、ジヒドロピリミジンであり、より好ましくは、ジヒドロピリミジンである。
環Aにおける「5ないし6員含窒素複素環」は、例えば、前記した「置換基」でさらに置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
(1)(i)C6-14アリール基(例、フェニル)、
(ii)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(iii)複素環基(好ましくは、芳香族複素環基、より好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル))
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル)、
(2)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(3)シアノ基、
(4)C2-6アルケニル基(例、1-プロペニル)、
(5)1ないし3個のC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)で置換されていてもよいC2-6アルキニル基(例、エチニル、1-プロピニル)、
(6)(i)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、
(ii)C6-14アリール基(例、フェニル)、および
(iii)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[3.1.0]ヘキシル)、
(7)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC3-10シクロアルケニル基(例、シクロペンテニル、シクロヘキセニル)、
(8)(i)C1-6アルキル基(例、メチル)、
(ii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(iii)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
(9)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(10)C1-6アルキルチオ基(例、メチルチオ)、
(11)(i)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)およびC6-14アリール基(例、フェニル)から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル)、
(ii)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(iii)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
(iv)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい複素環基(好ましくは、芳香族複素環基、より好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル))、および
(v)C3-10シクロアルキル-カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル)
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(12)(i)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ、イソプロポキシ)、
(ii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(iii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、および
(iv)オキソ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(好ましくは、4ないし10員非芳香族複素環基(例、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、イソオキサゾリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、アゼパニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプチル))、
(13)(i)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ)、
(ii)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、および
(iv)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基(好ましくは、5ないし10員芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル))、
(14)複素環オキシ基(好ましくは、芳香族複素環オキシ基、より好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ))、および
(15)オキソ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし6員含窒素複素環(例、チアゾール、ピラジン、ピリミジンまたはジヒドロピリミジン)である。
(1)(i)フェニル基、
(ii)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(iii)ピリジル基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル)、
(2)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(3)シアノ基、
(4)C2-6アルケニル基(例、1-プロペニル)、
(5)1ないし3個のC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)で置換されていてもよいC2-6アルキニル基(例、エチニル、1-プロピニル)、
(6)(i)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、
(ii)フェニル基、および
(iii)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[3.1.0]ヘキシル)、
(7)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC3-10シクロアルケニル基(例、シクロペンテニル、シクロヘキセニル)、
(8)(i)C1-6アルキル基(例、メチル)、
(ii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(iii)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(9)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(10)C1-6アルキルチオ基(例、メチルチオ)、
(11)(i)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)およびフェニル基から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル)、
(ii)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(iii)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいフェニル基、
(iv)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピラゾリル基、および
(v)C3-10シクロアルキル-カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル)
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(12)(i)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ、イソプロポキシ)、
(ii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(iii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、および
(iv)オキソ基
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、アゼチジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、イソオキサゾリジニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、アゼパニル基、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル基、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル基、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプチル基、
(13)(i)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ)、
(ii)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、および
(iv)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、チエニル基、フリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ベンゾイミダゾリル基、
(14)ピリジルオキシ基、および
(15)オキソ基
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、チアゾール環、ピラジン環、ピリミジン環またはジヒドロピリミジン環である。
(1)(i)C6-14アリール基(例、フェニル)、
(ii)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(iii)複素環基(好ましくは、芳香族複素環基、より好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル))
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル)、
(2)シアノ基、
(3)(i)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、
(ii)C6-14アリール基(例、フェニル)、および
(iii)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[3.1.0]ヘキシル)、
(4)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC3-10シクロアルケニル基(例、シクロペンテニル、シクロヘキセニル)、
(5)(i)C1-6アルキル基(例、メチル)、
(ii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(iii)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
(6)(i)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)およびC6-14アリール基(例、フェニル)から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル)、
(ii)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(iii)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
(iv)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい複素環基(好ましくは、芳香族複素環基、より好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル))、および
(v)C3-10シクロアルキル-カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル)
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(7)(i)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ、イソプロポキシ)、
(ii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(iii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、および
(iv)オキソ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(好ましくは、4ないし10員非芳香族複素環基(例、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、イソオキサゾリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、アゼパニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプチル))、
(8)(i)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ)、
(ii)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、および
(iv)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基(好ましくは、5ないし10員芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル))、および
(9)オキソ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし6員含窒素複素環(例、チアゾール、ピラジン、ピリミジンまたはジヒドロピリミジン)である。
(1)C1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル)、
(2)シアノ基、
(3)1ないし3個の、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[3.1.0]ヘキシル)、
(4)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC3-10シクロアルケニル基(例、シクロペンテニル、シクロヘキセニル)、
(5)C6-14アリール基(例、フェニル)、
(6)C1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(7)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、イソプロポキシ)で置換されていてもよい非芳香族複素環基(好ましくは、4ないし10員非芳香族複素環基(例、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、イソオキサゾリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、アゼパニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプチル))、
(8)(i)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ)、
(ii)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基(好ましくは、5ないし10員芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル))、および
(9)オキソ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし6員含窒素複素環(例、チアゾール、ピラジン、ピリミジンまたはジヒドロピリミジン)である。
(1)C1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル)、
(2)シアノ基、
(3)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[3.1.0]ヘキシル)、
(4)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC3-10シクロアルケニル基(例、シクロペンテニル、シクロヘキセニル)、
(5)フェニル基、
(6)C1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル)でジ置換されていてもよいアミノ基、
(7)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、イソプロポキシ)でそれぞれ置換されていてもよい、アゼチジニル基、ピロリジニル基、または6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプチル基、
(8)(i)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ)、
(ii)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、チエニル基、フリル基、ピラゾリル基、またはピリジル基、および
(9)オキソ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいジヒドロピリミジン環である。
(1)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(2)非芳香族複素環基(好ましくは、4ないし10員非芳香族複素環基(例、ピロリジニル))、
(3)(i)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(ii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基(好ましくは、5ないし10員芳香族複素環基(例、ピリジル))、および
(4)オキソ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし6員含窒素複素環(例、ジヒドロピリミジン)である。
(1)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(2)ピロリジニル基、
(3)(i)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(ii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、および
(4)オキソ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいジヒドロピリミジン環である。
(1)ピロリジニル基、
(2)(i)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(ii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、および
(3)オキソ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいジヒドロピリミジン環である。
なお、
環Bで示される「それぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジン環」の「ベンゼン環またはピリジン環」は、例えば、前記した置換基群Aから選ばれる置換基でさらに置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
環Bは、好ましくは、ハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいベンゼン環である。
Xは、好ましくは、炭素原子である。
Lで示される「置換されていてもよいC1-2アルキレン基」の「C1-2アルキレン基」は、例えば、前記した置換基群Aから選ばれる置換基で置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
Lは、好ましくは、結合手またはメチレンである。
Lは、より好ましくは、結合手である。
(1)式 -CH2-O-R1(式中、R1は、置換基を示す。);または
(2)式:
R3とR4が一緒になって、隣接する炭素原子とともに形成する「さらに置換されていてもよい環」の「環」としては、C3-10シクロアルキル基に対応する環、C3-10シクロアルケニル基に対応する環、非芳香族複素環基に対応する環が挙げられる。
R3とR4が一緒になって、隣接する炭素原子とともに形成する「さらに置換されていてもよい環」の「環」は、例えば、前記した置換基群Aから選ばれる置換基でさらに置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
(1)式 -CH2-O-R1(式中、R1は、置換されていてもよいC1-6アルキル基である。);または
(2)式:
(1)式 -CH2-O-R1(式中、R1が、C1-6アルキル基(例、メチル)である。);または
(2)式:
R3が、C1-6アルキル基(例、メチル)であり;かつ
R4が、C1-6アルキル基(例、メチル)である。)である。
(1)式 -CH2-O-R1(式中、R1が、C1-6アルキル基(例、メチル)である。)である。
Zは、好ましくは、
(1)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、
(2)置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(3)置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、または
(4)置換されていてもよい複素環基である。
(1)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、トリフルオロメトキシ)、
(2)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、トリフルオロメチル)、
(3)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、または
(4)複素環基(好ましくは、芳香族複素環基、より好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピロリル、ピラゾリル))である。
(1)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、トリフルオロメトキシ)、
(2)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、トリフルオロメチル)、
(3)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、または
(4)ピロリル基、もしくはピラゾリル基である。
(1)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、トリフルオロメトキシ)、
(2)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、トリフルオロメチル)、または
(3)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)である。
(1)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、トリフルオロメトキシ)、または
(2)複素環基(好ましくは、芳香族複素環基、より好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピロリル、ピラゾリル))である。
(1)ハロゲン化されたC1-6アルコキシ基(例、トリフルオロメトキシ)、または
(2)ピラゾリル基である。
(1)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、トリフルオロメトキシ)である。
(1)ハロゲン化されたC1-6アルコキシ基(例、トリフルオロメトキシ)である。
[化合物A]
環Aが、さらに置換されていてもよい5ないし6員含窒素複素環であり;
環Aの構成原子としての
環Bが、それぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジン環であり;
Xが、炭素原子または窒素原子であり;
Lが、結合手または置換されていてもよいC1-2アルキレン基であり;
Yが、
(1)式 -CH2-O-R1(式中、R1は、置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。);または
(2)式:
Zが、
(1)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、
(2)置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(3)置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、または
(4)置換されていてもよい複素環基である;
化合物(I)。
環Aが、
(1)(i)C6-14アリール基(例、フェニル)、
(ii)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(iii)複素環基(好ましくは、芳香族複素環基、より好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル))
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル)、
(2)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(3)シアノ基、
(4)C2-6アルケニル基(例、1-プロペニル)、
(5)1ないし3個のC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)で置換されていてもよいC2-6アルキニル基(例、エチニル、1-プロピニル)、
(6)(i)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、
(ii)C6-14アリール基(例、フェニル)、および
(iii)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[3.1.0]ヘキシル)、
(7)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC3-10シクロアルケニル基(例、シクロペンテニル、シクロヘキセニル)、
(8)(i)C1-6アルキル基(例、メチル)、
(ii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(iii)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
(9)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(10)C1-6アルキルチオ基(例、メチルチオ)、
(11)(i)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)およびC6-14アリール基(例、フェニル)から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル)、
(ii)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(iii)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
(iv)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい複素環基(好ましくは、芳香族複素環基、より好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル))、および
(v)C3-10シクロアルキル-カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル)
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(12)(i)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ、イソプロポキシ)、
(ii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(iii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、および
(iv)オキソ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(好ましくは、4ないし10員非芳香族複素環基(例、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、イソオキサゾリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、アゼパニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプチル))、
(13)(i)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ)、
(ii)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、および
(iv)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基(好ましくは、5ないし10員芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル))、
(14)複素環オキシ基(好ましくは、芳香族複素環オキシ基、より好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ))、および
(15)オキソ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし6員含窒素複素環(例、チアゾール、ピラジン、ピリミジンまたはジヒドロピリミジン)であり;
環Aの構成原子としての
環Bが、ハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいベンゼン環であり;
Xが、炭素原子であり;
Lが、結合手またはメチレンであり;
Yが、
(1)式 -CH2-O-R1(式中、R1は、C1-6アルキル基(例、メチル)を示す。);または
(2)式:
R3は、C1-6アルキル基(例、メチル)を示し;かつ
R4は、C1-6アルキル基(例、メチル)を示す。)であり;かつ
Zが、
(1)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、トリフルオロメトキシ)、
(2)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、トリフルオロメチル)、
(3)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、または
(4)複素環基(好ましくは、芳香族複素環基、より好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピロリル、ピラゾリル))である;
化合物(I)。
環Aが、
(1)(i)フェニル基、
(ii)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(iii)ピリジル基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル)、
(2)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(3)シアノ基、
(4)C2-6アルケニル基(例、1-プロペニル)、
(5)1ないし3個のC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)で置換されていてもよいC2-6アルキニル基(例、エチニル、1-プロピニル)、
(6)(i)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、
(ii)フェニル基、および
(iii)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[3.1.0]ヘキシル)、
(7)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC3-10シクロアルケニル基(例、シクロペンテニル、シクロヘキセニル)、
(8)(i)C1-6アルキル基(例、メチル)、
(ii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(iii)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(9)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(10)C1-6アルキルチオ基(例、メチルチオ)、
(11)(i)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)およびフェニル基から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル)、
(ii)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(iii)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいフェニル基、
(iv)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピラゾリル基、および
(v)C3-10シクロアルキル-カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル)
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(12)(i)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ、イソプロポキシ)、
(ii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(iii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、および
(iv)オキソ基
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、アゼチジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、イソオキサゾリジニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、アゼパニル基、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル基、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル基、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプチル基、
(13)(i)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ)、
(ii)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、および
(iv)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、チエニル基、フリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ベンゾイミダゾリル基、
(14)ピリジルオキシ基、および
(15)オキソ基
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、チアゾール環、ピラジン環、ピリミジン環またはジヒドロピリミジン環であり;
環Aの構成原子としての
環Bが、ハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいベンゼン環であり;
Xが、炭素原子であり;
Lが、結合手またはメチレンであり;
Yが、
(1)式 -CH2-O-R1(式中、R1は、C1-6アルキル基(例、メチル)を示す。);または
(2)式:
R3は、C1-6アルキル基(例、メチル)を示し;かつ
R4は、C1-6アルキル基(例、メチル)を示す。)であり;かつ
Zが、
(1)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、トリフルオロメトキシ)、
(2)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、トリフルオロメチル)、
(3)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、または
(4)ピロリル基、もしくはピラゾリル基である;
化合物(I)。
環Aが、
(1)(i)C6-14アリール基(例、フェニル)、
(ii)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(iii)複素環基(好ましくは、芳香族複素環基、より好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル))
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル)、
(2)シアノ基、
(3)(i)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、
(ii)C6-14アリール基(例、フェニル)、および
(iii)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[3.1.0]ヘキシル)、
(4)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC3-10シクロアルケニル基(例、シクロペンテニル、シクロヘキセニル)、
(5)(i)C1-6アルキル基(例、メチル)、
(ii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(iii)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
(6)(i)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)およびC6-14アリール基(例、フェニル)から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル)、
(ii)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(iii)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
(iv)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい複素環基(好ましくは、芳香族複素環基、より好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル))、および
(v)C3-10シクロアルキル-カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル)
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(7)(i)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ、イソプロポキシ)、
(ii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(iii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、および
(iv)オキソ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(好ましくは、4ないし10員非芳香族複素環基(例、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、イソオキサゾリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、アゼパニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプチル))、
(8)(i)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ)、
(ii)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、および
(iv)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基(好ましくは、5ないし10員芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル))、および
(9)オキソ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし6員含窒素複素環(例、チアゾール、ピラジン、ピリミジンまたはジヒドロピリミジン)であり;
環Aの構成原子としての
環Bが、ハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいベンゼン環であり;
Xが、炭素原子であり;
Lが、結合手であり;
Yが、
(1)式 -CH2-O-R1(式中、R1が、C1-6アルキル基(例、メチル)である。);または
(2)式:
R3が、C1-6アルキル基(例、メチル)であり;かつ
R4が、C1-6アルキル基(例、メチル)である。)であり;かつ
Zが、
(1)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、トリフルオロメトキシ)、または
(2)複素環基(好ましくは、芳香族複素環基、より好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピロリル、ピラゾリル))である;
化合物(I)。
環Aが、
(1)C1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル)、
(2)シアノ基、
(3)1ないし3個の、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[3.1.0]ヘキシル)、
(4)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC3-10シクロアルケニル基(例、シクロペンテニル、シクロヘキセニル)、
(5)C6-14アリール基(例、フェニル)、
(6)C1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(7)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、イソプロポキシ)で置換されていてもよい非芳香族複素環基(好ましくは、4ないし10員非芳香族複素環基(例、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、イソオキサゾリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、アゼパニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプチル))、
(8)(i)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ)、
(ii)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基(好ましくは、5ないし10員芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル))、および
(9)オキソ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし6員含窒素複素環(例、チアゾール、ピラジン、ピリミジンまたはジヒドロピリミジン)であり;
環Aの構成原子としての
環Bが、ハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいベンゼン環であり;
Xが、炭素原子であり;
Lが、結合手であり;
Yが、
(1)式 -CH2-O-R1(式中、R1が、C1-6アルキル基(例、メチル)である。);または
(2)式:
R3が、C1-6アルキル基(例、メチル)であり;かつ
R4が、C1-6アルキル基(例、メチル)である。)であり;かつ
Zが、
(1)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、トリフルオロメトキシ)、または
(2)複素環基(好ましくは、芳香族複素環基、より好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピロリル、ピラゾリル))である;
化合物(I)。
環Aが、
(1)C1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル)、
(2)シアノ基、
(3)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[3.1.0]ヘキシル)、
(4)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC3-10シクロアルケニル基(例、シクロペンテニル、シクロヘキセニル)、
(5)フェニル基、
(6)C1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル)でジ置換されていてもよいアミノ基、
(7)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、イソプロポキシ)でそれぞれ置換されていてもよい、アゼチジニル基、ピロリジニル基、または6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプチル基、
(8)(i)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ)、
(ii)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、チエニル基、フリル基、ピラゾリル基、またはピリジル基、および
(9)オキソ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいジヒドロピリミジン環であり;
環Aの構成原子としての
環Bが、ハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいベンゼン環であり;
Xが、炭素原子であり;
Lが、結合手であり;
Yが、
(1)式 -CH2-O-R1(式中、R1が、C1-6アルキル基(例、メチル)である。);または
(2)式:
R3が、C1-6アルキル基(例、メチル)であり;かつ
R4が、C1-6アルキル基(例、メチル)である。)であり;かつ
Zが、
(1)ハロゲン化されたC1-6アルコキシ基(例、トリフルオロメトキシ)、または
(2)ピラゾリル基である;
化合物(I)。
環Aが、
(1)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(2)非芳香族複素環基(好ましくは、4ないし10員非芳香族複素環基(例、ピロリジニル))、
(3)(i)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(ii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基(好ましくは、5ないし10員芳香族複素環基(例、ピリジル))、および
(4)オキソ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし6員含窒素複素環(例、ジヒドロピリミジン)であり;
環Aの構成原子としての
環Bが、ハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいベンゼン環であり;
Xが、炭素原子であり;
Lが、結合手であり;
Yが、式 -CH2-O-R1(式中、R1が、C1-6アルキル基(例、メチル)である。)であり;かつ
Zが、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、トリフルオロメトキシ)である;
化合物(I)。
環Aが、
(1)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(2)非芳香族複素環基(好ましくは、4ないし10員非芳香族複素環基(例、ピロリジニル))、
(3)(i)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(ii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基(好ましくは、5ないし10員芳香族複素環基(例、ピリジル))、および
(4)オキソ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし6員含窒素複素環(例、ジヒドロピリミジン)であり;
環Aの構成原子としての
環Bが、ハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいベンゼン環であり;
Xが、炭素原子であり;
Lが、結合手であり;
Yが、式 -CH2-O-R1(式中、R1が、C1-6アルキル基(例、メチル)である。)であり;かつ
Zが、ハロゲン化されたC1-6アルコキシ基(例、トリフルオロメトキシ)である;
化合物(I)。
環Aが、
(1)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(2)ピロリジニル基、
(3)(i)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(ii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、および
(4)オキソ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいジヒドロピリミジン環であり;
環Aの構成原子としての
環Bが、ハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいベンゼン環であり;
Xが、炭素原子であり;
Lが、結合手であり;
Yが、式 -CH2-O-R1(式中、R1が、C1-6アルキル基(例、メチル)である。)であり;かつ
Zが、ハロゲン化されたC1-6アルコキシ基(例、トリフルオロメトキシ)である;
化合物(I)。
環Aが、
(1)ピロリジニル基、
(2)(i)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(ii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、および
(3)オキソ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいジヒドロピリミジン環であり;
環Aの構成原子としての
環Bが、ハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいベンゼン環であり;
Xが、炭素原子であり;
Lが、結合手であり;
Yが、式 -CH2-O-R1(式中、R1が、C1-6アルキル基(例、メチル)である。)であり;かつ
Zが、ハロゲン化されたC1-6アルコキシ基(例、トリフルオロメトキシ)である;
化合物(I)。
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド、
2-(3,5-ジメトキシピリジン-2-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド、および
2-(3-フルオロ-5-メトキシピリジン-2-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド、またはそれらの塩
が好ましい。
以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。
各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。
各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および/または精製することができる。
各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。
各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常1分~48時間、好ましくは10分~8時間である。
各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常-78℃~300℃、好ましくは-78℃~150℃である。
各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常1気圧~20気圧、好ましくは1気圧~3気圧である。
各工程の反応において、例えば、Biotage社製InitiatorなどのMicrowave合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温~300℃、好ましくは50℃~250℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常1分~48時間、好ましくは1分~8時間である。
各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して0.5当量~20当量、好ましくは0.8当量~5当量が用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して0.001当量~1当量、好ましくは0.01当量~0.2当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。
各工程の反応において、特に記載が無い場合、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類:メタノール、エタノール、tert-ブチルアルコール、2-メトキシエタノールなど;
エーテル類:ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタンなど;
芳香族炭化水素類:クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど;
飽和炭化水素類:シクロヘキサン、ヘキサンなど;
アミド類:N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドンなど;
ハロゲン化炭化水素類:ジクロロメタン、四塩化炭素など;
ニトリル類:アセトニトリルなど;
スルホキシド類:ジメチルスルホキシドなど;
芳香族有機塩基類:ピリジンなど;
酸無水物類:無水酢酸など;
有機酸類:ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など;
無機酸類:塩酸、硫酸など;
エステル類:酢酸エチルなど;
ケトン類:アセトン、メチルエチルケトンなど;
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
無機塩基類:水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウムなど;
塩基性塩類:炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど;
有機塩基類:トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、N,N-ジメチルアニリン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど;
金属アルコキシド類:ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシドなど;
アルカリ金属水素化物類:水素化ナトリウムなど;
金属アミド類:ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど;
有機リチウム類:n-ブチルリチウムなど。
各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、例えば、以下に示す酸や酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸や酸性触媒が用いられる。
無機酸類:塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など;
有機酸類:酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、p-トルエンスルホン酸、10-カンファースルホン酸など;
ルイス酸:三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
各工程の反応は、特に記載の無い限り、自体公知の方法、例えば、第5版実験化学講座、13巻~19巻(日本化学会編);新実験化学講座、14巻~15巻(日本化学会編);精密有機化学 改定第2版(L. F. Tietze,Th. Eicher、南江堂);改訂 有機人名反応 そのしくみとポイント(東郷秀雄著、講談社);ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I~VII(John Wiley & Sons Inc);Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures(Jie Jack Li著、OXFORD UNIVERSITY出版);Comprehensive Heterocyclic Chemistry III、Vol.1~Vol.14(エルゼビア・ジャパン株式会社);人名反応に学ぶ有機合成戦略(富岡清監訳、化学同人発行);コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ(VCH Publishers Inc.)1989年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社2007年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.」(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著);Thieme社2004年刊「Protecting Groups 3rd Ed.」(P.J.Kocienski著)などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、t-ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基;酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基;メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基;t-ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基;環状1,3-ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基;環状1,3-ジオキサンなどの環状ケタール型保護基;O-メチルオキシムなどのオキシム型保護基;N,N-ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基;N,N-ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基;チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基;アセトアミドなどのアミド型保護基;N-トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N-メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。
各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、m-クロロ過安息香酸(MCPBA)、過酸化水素、t-ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類;過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類;塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類;亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類;過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸類;ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬;二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬;四酢酸鉛などの鉛類;クロロクロム酸ピリジニウム(PCC)、二クロム酸ピリジニウム(PDC)、ジョーンズ試薬などのクロムを有する試薬;N-ブロモスクシンイミド(NBS)などのハロゲン化合物類;酸素;オゾン;三酸化硫黄・ピリジン錯体;四酸化オスミウム;二酸化ゼレン;2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(DDQ)などが挙げられる。
各工程において、ラジカル環化反応を行う場合、使用されるラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)などのアゾ化合物;4-4’-アゾビス-4-シアノペンタン酸(ACPA)などの水溶性ラジカル開始剤;空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素;過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、使用されるラジカル反応試剤としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、1,1,2,2-テトラフェニルジシラン、ジフェニルシラン、ヨウ化サマリウムなどが挙げられる。
各工程において、Wittig反応を行う場合、使用されるWittig試薬としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩と強塩基を反応させることで調製することができる。
各工程において、Horner-Emmons反応を行う場合、使用される試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類;アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類などの塩基が挙げられる。
各工程において、Friedel-Crafts反応を行う場合、使用される試薬としては、ルイス酸と、酸クロリドあるいはアルキル化剤(例、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類など)が挙げられる。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸や無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。
各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、試薬としては、求核剤(例、アミン類、イミダゾールなど)と塩基(例、塩基性塩類、有機塩基類など)が用いられる。
各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核1,4-付加反応(Michael付加反応)、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。
各工程において、Grignard反応を行う場合、Grignard試薬としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類;メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類が挙げられる。Grignard試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。
各工程において、Knoevenagel縮合反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物(例、マロン酸、マロン酸ジエチル、マロノニトリルなど)および塩基(例、有機塩基類、金属アルコキシド類、無機塩基類)が用いられる。
各工程において、Vilsmeier-Haack反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルとアミド誘導体(例、N,N-ジメチルホルムアミドなど)が用いられる。
各工程において、アルコール類、アルキルハライド類、スルホン酸エステル類のアジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤としては、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法などがある。
各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類、シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニア、メチルアミンなどの1級アミン;ジメチルアミンなどの2級アミンなどが挙げられる。
各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類(例、アゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD)など)およびトリフェニルホスフィンが用いられる。
各工程において、エステル化反応、アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体;酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSCD)などのカルボジイミド系縮合剤;4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロライド-n-ハイドレート(DMT-MM)などのトリアジン系縮合剤;1,1-カルボニルジイミダゾール(CDI)などの炭酸エステル系縮合剤;ジフェニルリン酸アジド(DPPA);ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩(BOP試薬);
ヨウ化2-クロロ-1-メチル-ピリジニウム(向山試薬);塩化チオニル;クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル;O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(HATU);
硫酸;あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、N-ヒドロキシコハク酸イミド(HOSu)、ジメチルアミノピリジン(DMAP)などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。
各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、ジクロロビス(トリエチルホスフィン)パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、塩化1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)などのパラジウム化合物;テトラキス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(0)などのニッケル化合物;塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(III)などのロジウム化合物;コバルト化合物;酸化銅、ヨウ化銅(I)などの銅化合物;白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類、塩基性塩類などが挙げられる。
各工程において、Wohl-Ziegler反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、N-ヨードコハク酸イミド、N-ブロモコハク酸イミド(NBS)、N-クロロコハク酸イミド(NCS)、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。
各工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化では、48%臭化水素酸、三臭化リンなどが挙げられる。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム、塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させるような2段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。
各工程において、Arbuzov反応を行う場合、使用される試薬としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類;トリエチルホスファイトやトリ(イソプロピル)ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。
各工程において、スルホンエステル化反応を行う場合、使用されるスルホン化剤としては、メタンスルホニルクロリド、p-トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、p-トルエンスルホン酸無水物などが挙げられる。
各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。また、t-ブチルエステルの酸加水分解反応を行う場合、副生するt-ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。
各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸などが挙げられる。
化合物(2)は、市販品として入手できるか、あるいは自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
反応式2
化合物(4)、化合物(7)、化合物(10)および化合物(11)は、市販品として入手できるか、あるいは自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物(5)は、化合物(4)の臭素化によって製造することができる。臭素化剤としては、例えば、臭素、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド、N-ブロモスクシンイミド等が挙げられる。
化合物(6)は、化合物(5)のエーテル化によって製造することができる。本反応は、例えば、炭酸銀(I)あるいは酸化銀(I)と三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体存在下、化合物(5)と所望のアルコール(R1OH)を反応させて行われる。本反応は、塩基存在下、化合物(5)と所望のアルコール(R1OH)を反応させることによっても行える。このような塩基としては、例えば、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の第3級アミン類、塩基性塩類、金属水素錯化合物類、金属アルコキシド類、金属アミド類、有機リチウム類等が挙げられる。
化合物(6)は、化合物(10)および化合物(11)を用いたGrignard反応もしくは有機リチウム試薬による反応によって製造することもできる。有機リチウム試薬による反応では、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、化合物(10)と、例えばn-ブチルリチウムなどの有機リチウム類とを反応させることにより有機リチウム試薬を調製することができる。
化合物(8)は、化合物(6)と化合物(7)の脱水縮合反応によって製造することができる。化合物(7)が塩を形成している場合、本反応は、通常、塩基を添加して行われる。このような塩基としては、例えば、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の第3級アミン類、ピリジン、2,6-ルチジン等の芳香族アミン類、塩基性塩類、無機塩基類、アルカリ金属水素化物類、金属アルコキシド類等が挙げられる。本反応は、モレキュラーシーブ等の脱水剤、またはp-トルエンスルホン酸、塩化亜鉛、塩化ホスホリル、三フッ化ホウ素、四塩化チタン、酢酸、トリフルオロ酢酸等を系中に加えるか、Dean-Stark等を用いて、系中で生成する水を除去するか、あるいはこれらを組み合わせることにより促進することもできる。
反応式3
化合物(14)は、市販品として入手できるか、あるいは自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物(15)は、化合物(14)をストレッカー反応に付すことによって製造することができる。
本反応は、通常、化合物(14)とアンモニアあるいはその等価体、そしてシアン化水素あるいはその等価体とを縮合させ、対応するα-アミノニトリル(15)に導くものである。
アンモニアの等価体としては、例えば、塩化アンモニウム、炭酸アンモニウム、ベンジルアミン等が挙げられる。シアン化水素の等価体としては、例えば、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化トリメチルシリル等が挙げられる。本反応は、必要に応じて、チタン(IV)テトライソプロポキシド等のルイス酸を加えて行ってもよい。
化合物(17)は、化合物(16)から製造することができる。
本反応は、自体公知の方法、例えば、Synthesis、12巻、949-950頁、1989年に記載の方法、あるいはそれに準じた方法に従って行うことができる。例えば、炭酸カリウムおよび過酸化水素水を用いる反応等が挙げられる。
R3およびR4が共に置換基である化合物(20)は、化合物(19)とR3およびR4で定義される置換基を導入するための有機金属試薬を反応させることによって製造することができる。このような有機金属試薬としては、有機マグネシウム類、有機リチウム類等が挙げられる。
反応式4
化合物(22)および化合物(23)は、市販品として入手できるか、あるいは自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物(24)は、化合物(22)と化合物(23)をカップリング反応に付すことによって製造することができる。本反応に使用される遷移金属触媒としては、上述のパラジウム触媒以外にも、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)等のパラジウム化合物が挙げられる。塩基としては、例えば、有機塩基類、無機塩基類、塩基性塩類等が挙げられる。また、本反応は、ホスフィン配位子を共存させても行われる。このようなホスフィン配位子としては、例えば、トリ-tert-ブチルホスフィン等が挙げられる。
R3およびR4が共に置換基である化合物(25)は、化合物(24)とR3およびR4で定義される置換基を導入するための有機金属試薬を反応させることによって製造することができる。このような有機金属試薬としては、有機マグネシウム類、有機リチウム類等が挙げられる。
反応式5
化合物(26)は、市販品として入手できるか、あるいは自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物(27)は、パラジウム(II)触媒存在下、化合物(26)と所望のアルコール(R1OH)を反応させることによって製造することができる。
このようなパラジウム(II)触媒としては、例えば、ビス(アセトニトリル)塩化パラジウム、塩化パラジウム、酢酸パラジウム等が挙げられる。
化合物(28)は、化合物(27)と化合物(7)の脱水縮合反応によって製造することができる。化合物(7)が塩を形成している場合、本反応は、通常、塩基を添加して行われる。このような塩基としては、例えば、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の第3級アミン類、ピリジン、2,6-ルチジン等の芳香族アミン類、塩基性塩類、無機塩基類、アルカリ金属水素化物類、金属アルコキシド類等が挙げられる。本反応は、モレキュラーシーブ等の脱水剤、またはp-トルエンスルホン酸、塩化亜鉛、塩化ホスホリル、三フッ化ホウ素、四塩化チタン、酢酸、トリフルオロ酢酸等を系中に加えるか、Dean-Stark等を用いて、系中で生成する水を除去するか、あるいはこれらを組み合わせることにより促進することもできる。
反応式6
X2は、CR10(R10は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、シアノ基、または置換されていてもよい複素環基を示す。)で表される基、または窒素原子を示し、
R8は、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、置換されていてもよいC1-6アルキルチオ基、置換されていてもよいC6-14アリールオキシ基、置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環オキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいC6-14アリール基、置換されていてもよい複素環基を示し、その他各記号は前記と同意義を示す。〕
化合物(30)は、市販品として入手できるか、あるいは自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物(31)は、化合物(30)のカップリング反応もしくは芳香族求核置換反応によって製造することができる。当該カップリング反応は、ホスフィン配位子を共存させても行われる。このようなホスフィン配位子としては、例えば、ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン等が挙げられる。
反応式7
化合物(33)および化合物(34)は、市販品として入手できるか、あるいは自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物(38)は、化合物(35)のカップリング反応もしくは芳香族求核置換反応によって製造することができる。当該カップリング反応は、ホスフィン配位子を共存させても行われる。このようなホスフィン配位子としては、例えば、ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン等が挙げられる。
化合物(40)は、化合物(37)のカップリング反応もしくは芳香族求核置換反応によって製造することができる。当該カップリング反応は、ホスフィン配位子を共存させても行われる。このようなホスフィン配位子としては、例えば、ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン等が挙げられる。
反応式8
化合物(44)および化合物(45)は、市販品として入手できるか、あるいは自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができ、化合物(48)は、市販品として入手できる。
化合物(46)は、化合物(44)と化合物(45)のピリミジン環閉環反応によって製造することができる。本反応は、無機塩基類、例えば水酸化ナトリウム等を用いて行う。また、本反応は酸触媒、例えばイートン試薬等を用いて行うこともできる。
化合物(49)は、化合物(44)と化合物(48)を金属アルコキシド類存在下、反応させることによって製造することができる。
化合物(50)は、化合物(49)をクロロ化剤と反応させることによって製造することができる。
このようなクロロ化剤としては、例えば、オキシ塩化リンや塩化チオニル等が挙げられる。本反応は、塩基を添加して促進させることもできる。このような塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N,N-ジメチルアニリンなどの第3級アミン類等が挙げられる。
本反応は、アミド類を添加して促進させることもできる。このようなアミド類としては、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
化合物(52)は、化合物(51)と一酸化炭素およびR7OHを遷移金属触媒下、反応させることによって製造することができる。
このような遷移金属触媒としては、酢酸パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、塩化[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)等が挙げられる。本反応は、通常塩基を用いて行われる。このような塩基としては、例えば、酢酸ナトリウムなどの塩基性塩類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N,N-ジメチルアニリンなどの第3級アミン類等が挙げられる。
本反応は、一酸化炭素雰囲気下で行われる。一酸化炭素圧は、通常約1~100気圧、好ましくは約1~20気圧である。
本反応は、ホスフィン配位子を共存させても行われる。このようなホスフィン配位子としては、例えば、トリ-tert-ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン等が挙げられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アミド類、炭化水素類、R7OHに相当するアルコール類、エーテル類等の溶媒、もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応式9
化合物(55)は、市販品として入手できるか、あるいは自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物(57)は、化合物(56)と一酸化炭素およびR7OHを遷移金属触媒下、反応させることによって製造することができる。
このような遷移金属触媒としては、酢酸パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、塩化[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)等が挙げられる。本反応は、通常塩基を用いて行われる。このような塩基としては、例えば、酢酸ナトリウムなどの塩基性塩類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N,N-ジメチルアニリンなどの第3級アミン類等が挙げられる。
本反応は、一酸化炭素雰囲気下で行われる。一酸化炭素圧は、通常約1~100気圧、好ましくは約1~20気圧である。
本反応は、ホスフィン配位子を共存させても行われる。このようなホスフィン配位子としては、例えば、トリ-tert-ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン等が挙げられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アミド類、炭化水素類、R7OHに相当するアルコール類、エーテル類等の溶媒、もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。
化合物(I)が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物(I)に包含される。例えば、化合物(I)に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物(I)に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法(例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等)、光学分割手法(例、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等)等によりそれぞれを単品として得ることができる。
例えば、光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
1)分別再結晶法:ラセミ体と光学活性な化合物(例、(+)-マンデル酸、(-)-マンデル酸、(+)-酒石酸、(-)-酒石酸、(+)-1‐フェネチルアミン、(-)-1-フェネチルアミン、シンコニン、(-)-シンコニジン、ブルシン等)との塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
2)キラルカラム法:ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム(キラルカラム)にかけて分離する方法。例えば、液体クロマトグラフィーの場合、ENALTIO-OVM(トーソー社製)または、ダイセル社製CHIRALシリーズ等のキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、展開溶媒として水、種々の緩衝液(例、リン酸緩衝液)または有機溶媒(例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン)を単独でまたはそれらを混合して用い、該光学異性体の混合物を展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、CP-Chirasil-DeX CB(ジーエルサイエンス社製)等のキラルカラムを使用して分離する。
3)ジアステレオマー法:ラセミ体の混合物を光学活性な試薬との化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段(例、分別再結晶、クロマトグラフィー法等)等を経て単一物質とした後、加水分解反応等の化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物(I)が分子内にヒドロキシ基または1級、2級アミノ基を有する場合、該化合物と光学活性な有機酸(例、MTPA〔α-メトキシ-α-(トリフルオロメチル)フェニル酢酸〕、(-)-メントキシ酢酸等)等とを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物(I)がカルボキシル基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解または塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
化合物(I)は、溶媒和物(例、水和物等)であっても、無溶媒和物(例、非水和物等)であってもよく、いずれも化合物(I)に包含される。
化合物(I)は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性(例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等)を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
同位元素(例、2H、3H、11C、14C、18F、35S、125I等)等で標識または置換された化合物も、化合物(I)に包含される。
1Hを2H(D)に変換した重水素変換体も、化合物(I)に包含される。
同位元素で標識または置換された化合物(I)は、例えば、陽電子断層法(Positron Emission Tomography:PET)において使用するトレーサー(PETトレーサー)として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。
(1)精神病性障害(例、短期精神病性障害、共有精神病性障害)、
(2)アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、肥満症、吸入薬、オピオイドまたはフェンシクリジンにより誘発される精神病、
(3)妄想性障害、
(4)不安障害、
(5)運動障害、
(6)気分障害、
(7)大うつ病性障害、
(8)精神病(妄想性障害および統合失調症を含む)に併発する大うつ病性障害、
(9)軽度、中等度または重度の大うつ病エピソード、
(10)躁病または混合気分エピソード、
(11)軽躁気分エピソード、
(12)非定型な特徴を伴ううつ病エピソード、
(13)憂鬱な特徴を伴ううつ病エピソード、
(14)緊張性の特徴を伴ううつ病エピソード、
(15)産後発症の気分エピソード、
(16)脳卒中後のうつ、
(17)気分変調性障害、
(18)小うつ病性障害、
(19)自閉症、
(20)薬物依存、
(21)神経変性疾患、
(22)脳外傷に付随する神経変性、
(23)脳卒中に付随する神経変性、
(24)脳梗塞に付随する神経変性、
(25)低血糖に付随する神経変性、
(26)てんかん発作に付随する神経変性、
(27)神経毒中毒症に付随する神経変性、
(28)多系統萎縮症、
(29)アルツハイマー病、
(30)認知症、
(31)多発脳梗塞性認知症、
(32)アルコール性認知症または他の薬物関連認知症、
(33)頭蓋内腫瘍または脳外傷に付随する認知症、
(34)ハンチントン病またはパーキンソン病に付随する認知症、
(35)エイズ関連認知症、
(36)前頭側頭型認知症、
(37)せん妄、
(38)健忘障害、
(39)心的外傷後ストレス障害、
(40)精神遅滞、
(41)学習障害(例、読字障害、算数障害、書字表出障害)、
(42)注意欠陥障害/多動性障害、
(43)加齢性認知機能低下、
(44)月経前不快気分障害、
(45)統合失調症の精神病後うつ病性障害、
(46)双極性傷害(I型双極性障害およびII型双極性障害を含む)、
(47)気分循環性障害、
(48)パーキンソン病、
(49)ハンチントン病、
(50)偏執傾向、
(51)統合失調症(主症状として陽性症状、陰性症状、認知機能障害)(例、妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症、未分化統合失調症、残遺型統合失調症)、
(52)統合失調症様障害、
(53)妄想型またはうつ病型の統合失調感情障害、
(54)妄想型の人格障害、
(55)統合失調型の人格障害、
(56)肥満症、
(57)メタボリック症候群、
(58)インスリン非依存性糖尿病(NIDDM)、
(59)耐糖能障害、
(60)肺炎、
(61)変形性関節症、
(62)急性肺障害、
(63)片頭痛、
(64)脆弱X症候群
の予防または治療薬として使用できる。
本発明の化合物は毒性が低いため、本発明の化合物を含有する医薬組成物(以下、「本発明の医薬」と称する)は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法(例、日本薬局方記載の方法等)に従って、本発明化合物を単独で、あるいは薬理学的に許容される担体と混合して、例えば錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む)、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤(ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む)、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤(例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤)、エアゾール剤、フィルム剤(例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム)、注射剤(例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤)、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤(例、肛門坐剤、膣坐剤)、ペレット、経鼻剤、経肺剤(吸入剤)、点眼剤等として調製し、経口的または非経口的(例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位、病巣等)に安全に投与することができる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α-トコフェロール等が挙げられる。
甘味剤としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン酸ジカリウム、アスパルテーム、ステビア等が挙げられる。
併用薬物としては、例えば、ニコチン性α7アゴニスト、ニコチン性α7部分アゴニスト、ニコチン性α7陽性アロステリックモジュレーター、PDE2阻害剤、PDE4阻害剤、PDE5阻害剤、PDE10阻害剤、他のPDE阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、ムスカリン性m1およびm2モジュレーター、アデノシン受容体モジュレーター、アンパカイン、グリシン輸送体1阻害剤、NMDA-Rモジュレーター、mGluRモジュレーター、ドーパミンモジュレーター、セロトニンモジュレーター、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリンおよびドーパミン再取り込み阻害剤、三重再取り込み阻害剤、カンナビノイドモジュレーター、コリンエステラーゼ阻害剤(例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン)等が挙げられる。
また、併用薬物としては、これらに限定されないが、例えば、他の好適な統合失調症薬(例、ハロペリドール、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、ジプラシドン、パリペリドン、クエチアピンフマル酸塩等)、双極性障害薬(例、リチウム、オランザピン、アリピプラゾール、バルプロ酸等)、パーキンソン病薬(例、レボドパ、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、トルカポン、プロシクリジン、トリヘキシフェニジル、ベンズトロピン等)、大うつ病の治療に使用される薬剤(例、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、ブプロピオン、エシタロプラム、ミルタザピン、ベンラファクシン、デュロキセチン等)、アルツハイマー病の治療に使用される薬剤(例、ガランタミン、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、メマンチン、ネオトロピン、セレギリン、エストロゲン、クリオキノール等)、認知症の治療に使用される薬剤(例、チオリダジン、ハロペリドール、リスペリドン、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン等)、てんかんの治療に使用される薬剤(例、フェニトイン、フェノバルビタール、カルバマゼピン、バルプロ酸、エトスクシミド、ガバペンチン、ソルフェトン、フェルバトール等)、多発性硬化症の治療薬(例、トルテロジン、オキシブチニン、オキシコドン、インターフェロンβ-1b、インターフェロンβ-1a、アザチオプリン、メトトレキサート、ガラティラメル等)、ハンチントン病の治療薬(例、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、テトラベナジン、ハロペリドール、クロルプロマジン、チオリダジン、スルピリド、クエチアピン、クロザピン、リスペリドン等)、糖尿病の治療薬[例えば、PPARリガンド(例、ロシグリタゾン、トログリタゾンおよびピオグリタゾンなどのアゴニスト、アンタゴニスト等)、インスリン分泌促進剤(例、グリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド、トルブタミド、グリピジドなどのスルホニルウレア剤;非スルホニル分泌促進剤等)、α-グルコシダーゼ阻害剤(例、アカルボース、ミグリトール、ボグリボース等)、インスリン増感剤(例、グリタゾンなどのPPAR-γアゴニスト;ビグアニド、PTP-1B阻害剤、DPP-IV阻害剤、11β-HSD阻害剤等)、肝臓でのグルコース生産低下化合物(例、グルカゴンアンタゴニスト;グルコファージ、グルコファージXRなどのメトホルミン)、インスリンおよびインスリン誘導体(長時間作用型および短時間作用型のインスリンおよびインスリン製剤を含む)]、抗肥満薬[例えば、β-3アゴニスト、CB-1アゴニスト、神経ペプチドY5阻害剤、毛様体神経栄養因子および誘導体(例、アキソキン)、食欲抑制剤(例、シブトラミン)、リパーゼ阻害剤(例、オルリスタット)等]等が挙げられる。
(1)本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
(2)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、
(3)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
(4)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
(5)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例、本発明の化合物、併用薬物の順序での投与、または逆の順序での投与等)等が挙げられる。
これらの投与形態は以下に要約され、本発明の併用剤として略記する。
例えば、併用薬物またはその医薬組成物を先に投与する場合、本発明の化合物またはその医薬組成物を、併用薬物またはその医薬組成物の投与後1分~3日、好ましくは10分~1日、より好ましくは15分~1時間以内に投与することができる。また、本発明の化合物またはその医薬組成物を先に投与する場合、併用薬物またはその医薬組成物は、本発明の化合物またはその医薬組成物の投与後1分~1日、好ましくは10分~6時間、より好ましくは15分~1時間以内に投与することができる。
本発明の化合物が併用剤と組み合わせて使用される場合、それぞれの薬物の逆の効果を考慮して、それぞれの投与量を安全域内で低減することができる。
本発明の併用剤における併用薬物は、必要により、2種以上を適宜組み合わせて用いてもよい。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量により適宜選択することができる。さらに、本発明の化合物と併用薬物の配合比は、投与対象、投与経路、対象疾患、症状、組合せ等により適宜選択することができる。例えば、ヒトに投与する場合、併用薬物は、本発明の化合物の1重量部に対して約0.01~100重量部の範囲で使用することができる。
以下の実施例中の「室温」は通常約 10 ℃ないし約 35 ℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲル、Diolと記載した場合は、3-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)プロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC (高速液体クロマトグラフィー) において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
MS:マススペクトル
[M+H]+、[M-H]-:分子イオンピーク
M:モル濃度
N:規定
CDCl3:重クロロホルム
DMSO-d6:重ジメチルスルホキシド
CD3OD:重メタノール
1H NMR:プロトン核磁気共鳴
LC/MS:液体クロマトグラフ質量分析計
ESI:ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化
APCI:Atomospheric Pressure Chemical Ionization、大気圧化学イオン化
1H NMRはフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager (商品名) などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値 (found) を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、tert-ブトキシカルボニル基を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、水酸基を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、水(H2O)が脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。アミノ基(NH2)を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、アミノ基が脱離したピークが観測されることもある。
N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
2-ブロモ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタノン (6.12 g) のメタノール (150 mL) 溶液に炭酸銀 (I) (7.75 g)、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体 (3.29 mL) を室温で加えた。反応混合物を50℃で20時間撹拌後、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (4.78 g) を得た。
MS: [M+H]+ 235.1.
2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタノン (4.78 g) のエタノール (120 mL) 溶液にヒドロキシルアミン 塩酸塩 (2.84 g) およびトリエチルアミン (5.69 mL) を室温で加えた。反応混合物を室温で5.5時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去してN-ヒドロキシ-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタンイミンの粗生成物を得た。得られた粗生成物のエタノール (160 mL) 溶液に10%パラジウム-炭素 (50%含水、350 mg) を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で16時間撹拌後、触媒をろ別し、ろ液を減圧下留去した。残渣の酢酸エチル (10 mL) 溶液に4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液(100 mL) を加えた後、室温で2時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物 (4.2 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.34 (3H, s), 3.58-3.74 (2H, m), 4.58 (1H, dd, J = 6.6, 5.5 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.57 (3H, brs).
2-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(92 mg) および2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタンアミン 塩酸塩(122 mg) のN,N-ジメチルホルムアミド (5.0 mL) 溶液に1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩 (104 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (73 mg) およびトリエチルアミン (0.12 mL) を室温下で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌後、反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (132 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.32 (3H, s), 3.66 (1H, dd, J = 10.0, 5.5 Hz), 3.83 (1H, dd, J = 9.8, 7.9 Hz), 5.22-5.45 (1H, m), 7.35 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.52-7.63 (5H, m), 8.09 (2H, dd, J = 6.4, 3.0 Hz), 8.32 (1H, s), 8.84 (1H, d, J = 8.7 Hz).
2-アニリノ-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン-4-カルボキサミド
2-クロロピリミジン-4-カルボン酸 (200 mg)、アニリン (0.115 mL)、6 M 塩酸(0.053 mL) およびジメチルスルホキシド (2.0 mL) の混合物を、80℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加え、析出した固体をろ過によって集めた。固体を水で洗浄し、標題化合物 (112.1 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.93-7.00 (1H, m), 7.25-7.33 (3H, m), 7.80-7.86 (2H, m), 8.70 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.96 (1H, s), 13.54-13.82 (1H, m).
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド
2-クロロピリミジン-4-カルボン酸 (200 mg)、1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン塩酸塩(147 mg)、6 M 塩酸 (0.105 mL) 及び1,2-ジメトキシエタン (3.0 mL) の混合物を80℃で終夜撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、析出した固体をろ過によって集め、標題化合物 (59.3 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.80 (3H, s), 7.18 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.53 (1H, brs), 7.93 (1H, s), 8.63 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.84 (1H, brs), 13.58 (1H, brs).
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
2-アニリノ-6-メトキシ-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン-4-カルボキサミド
2,4-ジクロロピリミジン-6-カルボン酸メチル (1.24 g) のアセトニトリル (20.0 mL) およびメタノール (5.0 mL) 溶液に炭酸カリウム (2.50 g) を加えた。反応混合物を70℃で終夜撹拌後、沈殿物をろ過した。ろ液を減圧下留去して標題化合物 (1.00 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.00 (3H, s), 4.08 (3H, s), 7.37 (1H, s).
実施例2の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 260.1.
2-アニリノ-6-メトキシピリミジン-4-カルボン酸メチル (49.3 mg)、メタノール (5.0 mL) およびテトラヒドロフラン (5.0 mL) の混合物に、室温で2 M水酸化ナトリウム水溶液 (0.19 mL) を加えた。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を0℃で1 M 塩酸を用いて中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (40 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 246.1.
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
2-アニリノ-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
2-クロロ-6-メトキシピリミジン-4-カルボン酸メチル (1.01 g) のn-ブタノール(20.0 mL) 溶液にアニリン (0.46 mL) および6 M 塩酸 (0.42 mL) を加え、120℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/イソプロピルエーテルで結晶化して標題化合物 (540 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 288.1.
実施例4の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.36 (1H, brs), 6.98-7.11 (1H, m), 7.32 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.71 (2H, d, J = 7.9 Hz), 9.08 (1H, brs), 11.06 (1H, brs), 13.31 (1H, brs).
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
2-アニリノ-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-メチルピリミジン-4-カルボキサミド
実施例6の工程A、実施例4の工程Cおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
5-アミノ-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
2-(ベンジルアミノ)-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン-4-カルボキサミド
2-クロロピリミジン-4-カルボン酸 (100 mg) のテトラヒドロフラン (5.0 mL) 溶液に、室温で触媒量のN,N-ジメチルホルムアミドと塩化オキサリル (0.108 mL) を加えた。室温で1時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣とテトラヒドロフラン (5.0 mL) の混合物に、室温で2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタンアミン 塩酸塩 (206 mg) 及びエチルジイソプロピルアミン (0.33 mL) を加えた。室温で3時間撹拌後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (227 mg) を得た。
MS: [M-H]- 374.1.
2-クロロ-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン-4-カルボキサミド (50 mg)、ベンジルアミン (0.022 mL)、トリエチルアミン (0.037 mL) およびアセトニトリル (5.0 mL) の混合物を、窒素雰囲気下90℃で2日間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (50.2 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.39 (3H, s), 3.71 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.66 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.22-5.30 (1H, m), 5.59-5.77 (1H, m), 7.16 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.28-7.41 (8H, m), 8.43-8.53 (2H, m).
N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-5-(メチルアミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド
5-アミノ-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン-4-カルボキサミド(120 mg)およびエタノール(10 mL)の混合物にホルマリン溶液(61 mg)を室温で加えた。混合物を50℃で3時間撹拌し、室温に冷却後水素化ホウ素ナトリウム(250 mg)を加え、再び50℃で2時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水を加え、揮発性化合物を減圧除去し、有機物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をHPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル (0.05% TFA含有系)にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標題化合物(50 mg)を得た。
2-アニリノ-6-クロロ-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン-4-カルボキサミド
2-アニリノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボン酸ブチル (804 mg) に塩化チオニル (5 mL) およびN,N-ジメチルホルムアミド (102 mg) を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (440 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.93-1.06 (3H, m), 1.39-1.54 (2H, m), 1.72-1.87 (2H, m), 4.41 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.05-7.15 (1H, m), 7.31-7.46 (4H, m), 7.65 (2H, d, J = 7.5 Hz).
実施例4の工程Cおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
2-アニリノ-6-シアノ-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン-4-カルボキサミド
2-アニリノ-6-クロロ-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン-4-カルボキサミド (140 mg) のN,N-ジメチルアセトアミド (10.0 mL) 溶液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0) (34.7 mg) およびシアン化亜鉛 (52.8 mg) を室温下で加え、反応混合物を100℃で終夜撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (46 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.30-3.32 (5H, m), 3.61-3.81 (2H, m), 5.17-5.34 (1H, m), 7.05-7.14 (1H, m), 7.30-7.42 (4H, m), 7.56 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.65-7.76 (3H, m), 8.87 (1H, d, J = 7.9 Hz), 10.43 (1H, s).
N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2-(1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
2-クロロ-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン-4-カルボキサミド (178 mg)、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (171 mg)、(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II) (34.7 mg)、2 M 炭酸ナトリウム水溶液 (0.947 mL) および1,2-ジメトキシエタン (10 mL) の混合物を、アルゴン雰囲気下、90℃で24時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (170 mg) を得た。
MS: [M-H]- 490.2.
N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド(169 mg) およびメタノール (3.0 mL) の混合物に、2 M 塩化水素/メタノール溶液(5.0 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (100 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.46 (3H, s), 3.81 (2H, d, J = 4.8 Hz), 5.30-5.39 (1H, m), 7.13 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.17-7.23 (2H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.98 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.69 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.99 (1H, d, J = 4.8 Hz), 10.87-11.17 (1H, m).
2-アニリノ-5-フルオロ-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン-4-カルボキサミド
実施例6の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 262.1.
2-アニリノ-5-フルオロピリミジン-4-カルボン酸エチル (35 mg) のエタノール (5.0 mL) 溶液に、室温で1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (1.0 mL) を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に、室温で1 M 塩酸 (1.0 mL) を加え、減圧下溶媒を留去した。残渣、2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタンアミン 塩酸塩 (19.1 mg)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩 (13.5 mg) 、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(9.5 mg)、トリエチルアミン (0.02 mL) およびN,N-ジメチルホルムアミド (5.0 mL) の混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (6.1 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 3.39 (3H, s), 3.74 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.28 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.99-7.07 (1H, m), 7.23-7.34 (4H, m), 7.52 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.61-7.67 (2H, m), 8.54 (1H, d, J = 2.7 Hz).
2-(ベンジル(メチル)アミノ)-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例9の工程B、実施例4の工程Cおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 491.2.
2-(ベンジル(メチル)アミノ)-6-メトキシ-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン-4-カルボキサミド (221 mg) のN,N-ジメチルホルムアミド (10.0 mL) 溶液にピリジン 塩酸塩 (520 mg) を室温下で加えた。反応混合物を130℃で終夜撹拌後、室温まで冷却し、水 (30 mL) を加え30分間室温で撹拌した。析出した結晶をろ取し、ろ取した結晶を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶して標題化合物 (190 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.14 (3H, s), 3.21-3.28 (3H, m), 3.55-3.78 (2H, m), 4.89 (2H, s), 5.17 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.23-7.39 (8H, m), 7.45 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.66 (1H, brs), 11.37 (1H, brs).
2-(シクロプロピルアミノ)-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例9の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 224.1.
2-(シクロプロピルアミノ)-6-メトキシピリミジン-4-カルボン酸メチル (201 mg) の酢酸 (5.0 mL) 溶液に、室温で6 M 塩酸 (1.5 mL) を加えた。反応混合物を120℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去して標題化合物 (170 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.47-0.56 (2H, m), 0.70-0.81 (2H, m), 2.63-2.78 (1H, m), 6.12 (1H, s), 7.71 (1H, brs).
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
2-アニリノ-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-5-(メチルアミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド
2-クロロ-5-(メチルアミノ)ピリミジン-4-カルボン酸エチル (38 mg)、アニリン (0.032 mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (16.1 mg)、ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン (33.6 mg)、炭酸セシウム (172 mg) および1,2-ジメトキシエタン (10 mL) の混合物を、85℃で40時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物 (25 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 273.1.
実施例14の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例9の工程B、実施例4の工程C、実施例1の工程Cおよび実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
2-(ジメチルアミノ)-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例9の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 212.1.
実施例4の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.15 (6H, s), 3.89 (3H, s), 6.46 (1H, s).
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 415.1.
実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
2-(ジメチルアミノ)-N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
2-(ジメチルアミノ)-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミドのラセミ体 (300 mg) をHPLC (カラム:CHIRALPAK AS、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/エタノール = 600/400) にて分取し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して保持時間の小さい方の標題化合物 (118 mg) を得た。
2-(ジメチルアミノ)-N-((1R)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
2-(ジメチルアミノ)-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミドのラセミ体 (300 mg) をHPLC (カラム:CHIRALPAK AS、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/エタノール = 600/400) にて分取し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して保持時間の大きい方の標題化合物 (106 mg) を得た。
2-((3,4-ジメトキシフェニル)アミノ)-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例6の工程A、実施例4の工程Cおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
2-((シクロプロピルカルボニル)アミノ)-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン-4-カルボキサミド
2-クロロ-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン-4-カルボキサミド (100 mg)、シクロプロパンカルボキサミド (27.2 mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (24.4 mg)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン (46.2 mg)、炭酸セシウム (121 mg) 及びトルエン (3.0 mL) の混合物を、アルゴン雰囲気下110℃で終夜撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Diol、酢酸エチル/ヘキサン) 及びHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標題化合物 (39.3 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.95-1.03 (2H, m), 1.19-1.26 (2H, m), 2.26-2.38 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.74-3.78 (2H, m), 5.25-5.33 (1H, m), 7.16-7.22 (2H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.75 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.19 (1H, s), 8.52-8.58 (1H, m), 8.80 (1H, d, J = 4.9 Hz).
N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例9の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 376.1.
水素化ナトリウム (60% 油状、73.8 mg) のN,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) 懸濁液に、0℃で2,4-ジメトキシベンジルアルコール (331 mg) を加えた。窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌後、反応混合物に6-クロロ-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン-4-カルボキサミド (254 mg) のN,N-ジメチルホルムアミド(5.0 mL) 溶液を室温で滴下した。窒素雰囲気下、反応混合物を60℃で2時間撹拌後、室温で水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (199 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 508.2.
6-((2,4-ジメトキシベンジル)オキシ)-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン-4-カルボキサミド (199 mg) のトルエン (5.0 mL) 溶液に、トリフルオロ酢酸 (2.0 mL) を加え、室温で5日間撹拌した。反応混合物に0℃で炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (104 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.41 (3H, s), 3.74 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.23-5.31 (1H, m), 7.16-7.22 (2H, m), 7.29 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.16 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.48 (1H, d, J = 7.8 Hz), 12.11-12.29 (1H, m).
N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
2-ベンジル-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例4の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.11 (3H, s), 7.46 (1H, s).
実施例9の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 406.1.
2-クロロ-6-メトキシ-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン-4-カルボキサミド (50 mg)、2-ベンジル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン (53.8 mg)、(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II) ジクロロメタン付加体 (10 mg)、リン酸三カリウム (78 mg)、1,2-ジメトキシエタン (3.0 mL) 及び水 (1.0 mL) の混合物を、マイクロウェーブ照射下、120℃で3時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (33 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 462.2.
実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例9の工程Bおよび実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタンアミン 塩酸塩 (100 mg)、トリエチルアミン (0.109 mL) およびテトラヒドロフラン (6 mL) の混合物に二炭酸ジtert-ブチル (0.097 mL) を加え、50℃で3時間撹拌した。反応混合物に1 M 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (131 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.41 (9H, brs), 3.34 (3H, s), 3.46-3.71 (2H, m), 4.80 (1H, brs), 5.29 (1H, brs), 7.17 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.30-7.39 (2H, m).
(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)カルバミン酸 tert-ブチルのラセミ体 (12.7 g) をHPLC (カラム:CHIRALPAK IC、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/エタノール = 930/70) にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (6.0 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.41 (9H, brs), 3.35 (3H, s), 3.49-3.66 (2H, m), 4.81 (1H, brs), 5.29 (1H, brs), 7.13-7.21 (2H, m), 7.30-7.39 (2H, m).
((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)カルバミン酸 tert-ブチル (5.95 g) および4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液 (30 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物(4.3 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.33 (3H, s), 3.60-3.77 (2H, m), 4.52-4.61 (1H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.67 (3H, brs).
2,6-ジクロロピリミジン-4-カルボン酸メチル(500 mg)、4-メトキシベンジルアルコール (1.51 mL)、炭酸カリウム (334 mg) およびアセトニトリル (5.0 mL) の混合物を70℃で48時間撹拌した。固体をろ過によって除去した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、黄色の固体 (544 mg) を得た。得られた固体 (120 mg) と3-フルオロアゼチジン塩酸塩 (49.7 mg)、トリエチルアミン (0.124 mL) およびアセトニトリル (5.0 mL) の混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、白色固体 (104 mg) を得た。得られた固体 (104 mg)を用いて、実施例14の工程Bと同様の操作を行い、標題化合物 (121 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 551.2.
実施例24の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例13の工程Aおよび実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
2-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例9の工程Bおよび実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
2-(ジメチルアミノ)-N-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)安息香酸(20.0 g)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン 塩酸塩(10.5 g)、およびトリエチルアミン (24.9 mL) のN,N-ジメチルホルムアミド (300 mL) 溶液に1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 一水和物 (16.4 g) と1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩 (20.5 g) を室温下で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (22.9 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.38 (3H, s), 3.56 (3H, s), 7.30-7.42 (1H, m), 7.51-7.65 (2H, m).
3-フルオロ-N-メトキシ-N-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド (3.52 g) のテトラヒドロフラン (60 mL) 溶液に1 M 臭化メチルマグネシウム/テトラヒドロフラン溶液 (39.5 mL) を0℃でゆっくりと加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (2.33 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.62 (3H, s), 7.68-7.80 (1H, m), 7.86-7.96 (1H, m), 8.04 (1H, dd, J = 11.0, 2.1 Hz).
1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタノン (4.51 g) の酢酸 (50 mL) 溶液に臭素 (1.12 mL) の酢酸 (5 mL) 溶液を室温でゆっくりと加えた。反応混合物を50℃で1.5時間撹拌後、溶媒を減圧下留去し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (6.01 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.99 (2H, s), 7.73-7.84 (1H, m), 7.92-8.00 (1H, m), 8.12 (1H, dd, J = 11.0, 2.0 Hz).
2-ブロモ-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタノン (6.01 g) のメタノール (60 mL) 溶液に炭酸銀 (I) (7.53 g) および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体 (3.10 mL) を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、60℃で4時間撹拌した後、不溶物をろ別し、不溶物を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮した後、酢酸エチルと食塩水を加えた。析出した固体をろ別後、ろ液の有機層と水層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (3.57 g)
を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.36 (3H, s), 4.81 (2H, s), 7.70-7.81 (1H, m), 7.83-7.92 (1H, m), 8.01 (1H, dd, J = 10.9, 2.3 Hz).
1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエタノン (3.57 g)、ヒドロキシルアミン 塩酸塩 (2.01 g) およびエタノール (50 mL) の混合物にトリエチルアミン (3.99 mL) を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して 1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-N-ヒドロキシ-2-メトキシエタンイミンの粗生成物 (3.89 g) を得た。得られた粗生成物 (3.89 g) のエタノール (60 mL) 溶液に20%水酸化パラジウム-炭素 (1.00 g) を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で5時間撹拌後、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル (10 mL) に溶解した後、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液 (10 mL) を加えた。溶媒を減圧下留去した後、析出した固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物 (2.86 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.32 (3H, s), 3.60-3.78 (2H, m), 4.53-4.66 (1H, m), 7.46-7.55 (1H, m), 7.62-7.84 (2H, m), 8.70 (3H, brs).
実施例1の工程Cおよび実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
2-(ジメチルアミノ)-N-((1R)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
2-(ジメチルアミノ)-N-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミドのラセミ体 (130 mg) をHPLC (カラム:CHIRALPAK IC、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/エタノール = 400/600) にて分取し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して保持時間の小さい方の標題化合物 (54 mg) を得た。
2-(ジメチルアミノ)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
2-(ジメチルアミノ)-N-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミドのラセミ体 (130 mg) をHPLC (カラム:CHIRALPAK IC、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/エタノール = 400/600) にて分取し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して保持時間の大きい方の標題化合物 (47 mg) を得た。
2-メトキシ-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
オキサロ酢酸ジエチル (2.79 mL) に、室温で2 M 水酸化ナトリウム水溶液 (25 mL) を加え、室温で30分間撹拌した後、O-メチルイソ尿素硫酸 (2.0 g) を加えて、室温で終夜撹拌した。反応混合物に2 M 塩酸を加えて酸性とし、析出物をろ取して標題化合物 (1.27 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.92 (3H, s), 6.52 (1H, s), 12.73 (1H, brs), 13.39 (1H, brs).
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2-(メチルスルファニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例34の工程A、実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
2-(シクロプロピル(メチル)アミノ)-N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例9の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 406.1.
実施例9の工程Bおよび実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
2-(ジエチルアミノ)-N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例9の工程Bおよび実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
2-(エチル(メチル)アミノ)-N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例9の工程Bおよび実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2-(3-メチルピロリジン-1-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
2-クロロ-6-メトキシ-N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン-4-カルボキサミド (90 mg)、3-メチルピロリジン(28.3 mg)、トリエチルアミン (0.046 mL) 及びアセトニトリル (3.0 mL) の混合物を70℃で2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した。残渣にピリジン塩酸塩 (256 mg) 及びN,N-ジメチルアセトアミド (3.0 mL) を加え、130℃で終夜撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体をろ過によって集めた。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (56 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.16 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.62-1.75 (1H, m), 2.13-2.28 (1H, m), 2.37-2.52 (1H, m), 3.05-3.16 (1H, m), 3.40 (3H, s), 3.49-3.62 (1H, m), 3.67-3.83 (4H, m), 5.22-5.29 (1H, m), 6.54 (1H, s), 7.15-7.21 (2H, m), 7.40 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.51 (1H, d, J = 8.4 Hz), 10.63-10.80 (1H, m).
2-((3R)-3-メトキシピロリジン-1-イル)-N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例39と同様の方法により、標題化合物を得た。
6-クロロ-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピラジン-2-カルボキサミド
6-クロロピラジン-2-カルボン酸(150 mg)、塩化チオニル(0.345 mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(0.05 mL)およびトルエン(5 mL)の混合物を100°Cで1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣にテトラヒドロフラン(5 mL)、トリエチルアミン(0.659 mL)および2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタンアミン 塩酸塩(257 mg)を加え、室温で5時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(225 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.43 (3H, s), 3.77 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.23-5.46 (1H, m), 7.13-7.25 (2H, m), 7.39-7.53 (2H, m), 8.27 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.77 (1H, s), 9.27 (1H, s).
N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-(ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
6-クロロ-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピラジン-2-カルボキサミド (30 mg)、ピロリジン (11.4 mg)、炭酸カリウム (22.1 mg)およびジメチルスルホキシド (3 mL) の混合物を80℃で2時間撹拌した。混合物を飽和食塩水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物 (26.6 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.99-2.19 (4H, m), 3.41 (3H, s), 3.55 (4H, t, J = 6.6 Hz), 3.68-3.93 (2H, m), 5.24-5.41 (1H, m), 7.11-7.23 (2H, m), 7.35-7.48 (2H, m), 8.05 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.57 (1H, s).
N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2-(2-メチルピロリジン-1-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例39と同様の方法により、標題化合物を得た。
2-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例39と同様の方法により、標題化合物を得た。
2-((3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル)-N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例39と同様の方法により、標題化合物を得た。
2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例39と同様の方法により、標題化合物を得た。
N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例9の工程Bおよび実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2-(モルホリン-4-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例9の工程Bおよび実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
2-(アゼパン-1-イル)-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例39と同様の方法により、標題化合物を得た。
2-((2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)-N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例39と同様の方法により、標題化合物を得た。
N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-2-(ピリジン-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例34の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 218.1.
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
2-クロロ-6-メトキシピリミジン-4-カルボン酸メチル (5.08 g) のアセトニトリル (84 mL) 溶液に、0℃でピロリジン (2.51 mL) およびトリエチルアミン (5.24 mL) を加えた。室温で2時間撹拌後、反応混合物を室温で水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (3.56 g) を得た。
MS: [M+H]+ 238.1.
6-メトキシ-2-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボン酸メチル (3.56 g) のメタノール (37.5 mL) およびテトラヒドロフラン (37.5 mL) 溶液に、室温で2 M 水酸化ナトリウム水溶液 (15.0 mL) を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に0℃で1 M 塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (3.04 g) を得た。
MS: [M+H]+ 224.1.
実施例1の工程Cおよび実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例42および実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
2-(アゼチジン-1-イル)-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例28の工程Dと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 553.2.
実施例24の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例28の工程Dと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 563.2.
実施例24の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
2-((2S)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)-N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例39と同様の方法により、標題化合物を得た。
N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例13の工程Aおよび実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
2-シクロペンチル-N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
2-クロロ-6-メトキシ-N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン-4-カルボキサミド (165.9 mg)、2-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン (238 mg)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (29.0 mg)、2 M 炭酸セシウム水溶液 (0.409 mL) および2-メチル-2-ブタノール (10 mL) の混合物をマイクロウェーブ照射下、130℃で1時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/へキサン) で精製し、標題化合物 (135 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 438.1.
2-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-6-メトキシ-N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン-4-カルボキサミド(135.1 mg) およびテトラヒドロフラン (6.2 mL) の混合物に、5% パラジウム-炭素 (50%含水、100 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で6時間撹拌した。不溶物をろ過によって除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (119 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 440.0.
実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
6-メトキシ-2-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボン酸 (112 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド (3.33 mL) 溶液に、1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエタンアミン 塩酸塩 (174 mg)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩 (115 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (81 mg) およびトリエチルアミン (0.084 mL) を室温で加えた。室温で2時間撹拌後、反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で分離精製し、標題化合物 (231 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 459.1.
N-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-メトキシ-2-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド(231 mg)、ピリジン塩酸塩 (582 mg) およびN,N-ジメチルアセトアミド (3.36 mL) の混合物を、130℃で終夜撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、析出した固体をろ過によって集めた。得られた固体を、HPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標題化合物 (149 mg) を得た。
N-((1R)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
N-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミドのラセミ体 (104 mg) をHPLC (カラム:CHIRALPAK IC、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/エタノール = 300/700) にて分取し、ジイソプロピルエーテル/ヘキサンから結晶化して保持時間の小さい方の標題化合物 (39 mg) を得た。
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
N-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミドのラセミ体 (104 mg) をHPLC (カラム:CHIRALPAK IC、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/エタノール = 300/700) にて分取し、ジイソプロピルエーテル/ヘキサンから結晶化して保持時間の大きい方の標題化合物 (46 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.92 (4H, brs), 3.30 (3H, s), 3.53 (4H, brs), 3.61-3.70 (1H, m), 3.70-3.81 (1H, m), 5.12-5.28 (1H, m), 6.05 (1H, s), 7.32 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.47-7.63 (2H, m), 8.68 (1H, d, J = 8.3 Hz), 11.26 (1H, brs).
N-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-6-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド (10 g) を2 M アンモニア/メタノール溶液 (96 mL) に溶解させ、チタン(IV)テトライソプロポキシド (15.5 mL) を氷冷下で加えた。反応混合物を同温で15分間撹拌後、トリメチルシランカルボニトリル (9.61 mL) を加え、室温で20時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、不溶物をセライトを用いてろ別し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (9.4 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.01 (2H, brs), 4.93 (1H, s), 7.29-7.53 (3H, m).
2-アミノ-2-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトニトリル (9.4 g) のテトラヒドロフラン (200 mL) 溶液に二炭酸ジ-tert-ブチル (10.3 mL) とトリエチルアミン (7.27 mL) を室温下で加えた。反応混合物を40℃で20時間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (8.47 g) を得た。
MS: [M+H]+ 335.1.
(シアノ(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチル)カルバミン酸 tert-ブチル (9.4 g)、炭酸カリウム (3.89 g) およびジメチルスルホキシド (200 mL) の混合物に35%過酸化水素水 (4.66 mL) を室温下で加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (3.84 g) を得た。
MS: found: 253.0.
(2-アミノ-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-オキソエチル)カルバミン酸 tert-ブチル (3.84 g) のメタノール (100 mL) 溶液に8 M 水酸化ナトリウム水溶液 (2.8 mL) を室温下で加えた。反応混合物を終夜加熱還流した後、メタノールを減圧下留去した。残渣を1 M 塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣 (3.85 g) と炭酸カリウム (1.81 g) とN,N-ジメチルホルムアミド (50 mL) の混合物にヨウ化メチル (0.750 mL) を室温下で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (1.90 g) を得た。
MS: found: 268.0.
2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)酢酸メチル (1.90 g) のテトラヒドロフラン (60 mL) 溶液に3 M 臭化メチルマグネシウム/ジエチルエーテル溶液 (5.17 mL) を0℃でゆっくりと加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌後、1 M 塩酸を0℃で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (1.53 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.06 (3H, s), 1.29-1.50 (13H, m), 4.38-4.52 (1H, m), 5.47-5.60 (1H, m), 7.07-7.30 (3H, m).
(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)カルバミン酸tert-ブチル (3.01 g) に4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液 (30 mL) を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物 (2.22 g) を得た。
MS: found: 268.1.
実施例1の工程Cおよび実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
2-(ジメチルアミノ)-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
1,1-ジメチルグアニジン硫酸塩 (1.0 g)、3-メチルオキサロ酢酸ジエチル (1.36 mL) およびイートン試薬 (7.0 g) の混合物を80℃で5時間撹拌した。反応混合物に氷水を加えた後、8 M 水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.16 g) を得た。
MS: [M+H]+ 226.1.
実施例4の工程Cおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Aおよび工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: found: 238.1.
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 443.1.
実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-(3-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-6-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド (12.0 g) のテトラヒドロフラン (200 mL) 溶液に窒素雰囲気下、-78℃で1 M 臭化ビニルマグネシウム/テトラヒドロフラン溶液 (69.5 mL) をゆっくりと加えた。反応混合物を室温までゆっくりと昇温した後、窒素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (11.8 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.02-5.13 (2H, m), 5.26 (1H, dt, J = 17.2, 1.6 Hz), 5.64 (1H, d, J = 4.4 Hz), 5.87-5.99 (1H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.44 (2H, dd, J = 6.8, 1.6 Hz).
1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパ-2-エン-1-オール (9.80 g) のジクロロメタン (150 mL) 溶液に二酸化マンガン (IV) (39.1 g) を加えた。反応混合物を室温で2日間撹拌した後、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (2.75 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.97 (1H, dd, J = 10.8, 1.6 Hz), 6.46 (1H, dd, J = 17.2, 1.6 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 17.2, 10.8 Hz), 7.31 (2H, dd, J = 8.8, 0.8 Hz), 8.00 (2H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz).
1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパ-2-エン-1-オン (2.75 g)、メタノール(407 mg)、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II) (328 mg) およびジクロロメタン (30 mL) の混合物を窒素雰囲気下、室温で16時間撹拌した後、ジクロロメタンを加え、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (2.80 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.22 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.38 (3H, s), 3.82 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.02 (2H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz).
実施例1の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 250.0.
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 455.1.
実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
2-(6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例39と同様の方法により、標題化合物を得た。
2-((3S)-3-イソプロポキシピロリジン-1-イル)-N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
(S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(1.0 g)、酸化銀 (I) (1.49 g) および2-ヨードプロパン (2.67 mL) の混合物を窒素雰囲気下40℃で終夜撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物 (223 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.11-1.22 (6H, m), 1.46 (9H, s), 1.79-1.98 (2H, m), 3.17-3.53 (4H, m), 3.63 (1H, quin, J = 6.1 Hz), 4.00-4.19 (1H, m).
(S)-3-イソプロポキシピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(220 mg) および酢酸エチル (1 mL) の混合物に4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液 (3 mL) を加えた。その混合物を室温で終夜撹拌し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (220 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.87-1.96 (2H, m), 3.02-3.25 (4H, m), 3.64 (1H, dt, J = 12.3, 6.1 Hz), 4.27 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.89-9.60 (2H, m).
実施例39と同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例39と同様の方法により、標題化合物を得た。
2-((3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)-N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例39と同様の方法により、標題化合物を得た。
N-(1-(4-シクロプロピルフェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.50 (3H, s), 4.65 (2H, s), 7.55-7.68 (2H, m), 7.75-7.87 (2H, m).
1-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシエタノン (2.22 g)、シクロプロピルボロン酸 (1.082 g)、(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II) (0.355 g)、リン酸三カリウム (4.11 g) の1,2-ジメトキシエタン (30 mL) および水 (10 mL) の混合物を窒素雰囲気下、85℃で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (1.58 g) を得た。
MS: [M+H]+ 191.1.
実施例1の工程Bおよび工程Cと同様の反応を行い、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 397.2.
実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
2-シクロプロピル-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例34の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.00-1.08 (4H, m), 1.88-2.03 (1H, m), 4.76 (1H, brs), 6.57 (1H, s), 13.23 (1H, brs).
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-2-(3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例39と同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタ-3-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
N,O-ジメチルヒドロキシルアミン 塩酸塩 (24.7 g)、炭酸カリウム (63.7 g) およびアセトニトリル (330 mL) の混合物に塩化 2-メトキシアセチル (25.0 g) を10℃以下の温度で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌後、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を蒸留 (沸点: 60℃/0.8 KPa) して標題化合物 (25.8 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.20 (3H, s), 3.47 (3H, d, J = 0.8 Hz), 3.69 (3H, s), 4.22 (2H, s).
4-ブロモ-2-フルオロ-1-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン (25.0 g) とN,2-ジメトキシ-N-メチルアセトアミド (15.4 g) とテトラヒドロフラン (400 mL) の混合物に1.6 M n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液 (72.4 mL) を窒素雰囲気下、-78℃でゆっくりと加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、-78℃で20分間撹拌した後、0.1 M 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (15.7 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.50 (3H, s), 4.63 (2H, s), 7.42 (1H, ddd, J = 8.6, 7.3, 1.5 Hz), 7.75-7.81 (1H, m), 7.83 (1H, dd, J = 10.2, 1.9 Hz).
1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエタノン (7.56 g) のエタノール (250 mL) 溶液にヒドロキシルアミン 塩酸塩 (4.17 g) とトリエチルアミン (8.36 mL) を室温で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (7.88 g) を得た。
MS: [M+H]+ 268.0.
1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-N-ヒドロキシ-2-メトキシエタンイミン (7.88 g) のエタノール (200 mL) 溶液に10%パラジウム-炭素 (50%含水、1.00 g) を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した後、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣のテトラヒドロフラン (200 mL) 溶液に二炭酸ジtert-ブチル (7.53 mL) およびトリエチルアミン (6.17 mL) を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (8.25 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.42 (9H, brs), 3.35 (3H, s), 3.49-3.67 (2H, m), 4.78 (1H, brs), 5.34 (1H, brs), 7.08-7.29 (3H, m).
(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)カルバミン酸 tert-ブチルのラセミ体 (12.48 g) をHPLC (カラム:CHIRALPAK AD、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/エタノール = 950/50) にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (5.73 g) を得た。
MS: found: 254.0.
((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)カルバミン酸 tert-ブチル(5.73 g) および4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液 (100 mL) の混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物 (3.22 g) を得た。
MS: found: 254.0.
実施例28の工程Dと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 593.2.
実施例24の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-((3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
実施例9の工程AおよびBと同様の方法により、標題化合物を得た。
2-(ジメチルアミノ)-N-(2-メトキシ-1-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
1-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシエタノン (3.00 g)、p-トルエンスルホン酸 一水和物 (0.249 g)、エチレングリコール (1.63 g) およびトルエン (50 mL) の混合物をDean-Starkを用いて140℃で終夜撹拌した。反応混合物をシリカゲルパッド (NH) でろ過した後、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (3.97 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.39 (3H, s), 3.57 (2H, s), 3.76-3.92 (2H, m), 4.02-4.19 (2H, m), 7.35-7.43 (2H, m), 7.43-7.52 (2H, m).
2-(4-ブロモフェニル)-2-(メトキシメチル)-1,3-ジオキソラン (3.5 g)、1H-ピラゾール(0.960 g)、キノリン-8-オール (0.372 g)、ヨウ化銅 (I) (0.244 g)、炭酸カリウム (3.54 g) およびジメチルスルホキシド (50 mL) の混合物を窒素雰囲気下、140℃で終夜撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、NHシリカゲルパッドでろ過した。ろ液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (2.53 g) を得た。
MS: [M+H]+ 261.1.
1-(4-(2-(メトキシメチル)-1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル)-1H-ピラゾール (2.6 g)、1 M 塩酸 (15 mL) およびテトラヒドロフラン (30 mL) の混合物を室温で終夜撹拌した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (2.15 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.52 (3H, s), 4.71 (2H, s), 6.48-6.56 (1H, m), 7.78 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.79-7.87 (2H, m), 8.02 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.03-8.10 (2H, m).
2-メトキシ-1-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)エタノン (4.77 g) のエタノール (111 mL) 溶液にヒドロキシルアミン 塩酸塩 (2.033 g) およびトリエチルアミン (6.20 mL) を室温で加えた。反応混合物を室温で72時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣のメタノール (316 mL) 溶液に10%パラジウム-炭素 (50%含水、500 mg) を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒をろ別後、ろ液を減圧下留去して、標題化合物 (4.39 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.75 (2H, brs), 3.31-3.43 (4H, m), 3.51 (1H, dd, J = 9.3, 4.0 Hz), 4.24 (1H, dd, J = 8.7, 4.0 Hz),6.42-6.50 (1H, m), 7.43-7.52 (2H, m), 7.61-7.69 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.5 Hz).
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
2-(エチル(メチル)アミノ)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例9の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 226.1.
実施例4の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 212.1.
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 447.2.
実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
5-クロロ-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 459.2.
(S)-N-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-メトキシ-2-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド (50 mg) およびアセトニトリル (1 mL) の混合物に、氷冷下でN-クロロスクシンイミド (14.6 mg) を加えた。窒素雰囲気下、氷冷下で15分撹拌した後に、混合物を室温で3時間撹拌し、80℃で終夜撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去して標題化合物 (64 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 493.1.
実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(1,2-オキサゾリジン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例28の工程Dと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 567.2.
実施例24の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例34の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 183.1.
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
2-tert-ブチル-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例34の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 197.1.
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
2-シクロプロピル-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例34の工程Aおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(イソブチル(メチル)アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例9の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 424.1.
実施例39と同様の方法により、標題化合物を得た。
2-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例58の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 456.1.
実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
2-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例58の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 470.1.
実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
2-((シクロプロピルメチル)(メチル)アミノ)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例39と同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例58の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 472.2.
実施例58の工程B、実施例15の工程Bと同様の操作を行い、標題化合物を得た。
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
オキサロ酢酸ジエチル ナトリウム塩 (2.10 g) に、室温で2 M 水酸化ナトリウム水溶液 (25 mL) を加え、室温で30分間撹拌した後、ベンズアミジン 塩酸塩(1.566 g) を加えて、室温で終夜撹拌した後、60℃でさらに5時間撹拌した。反応混合物に0℃で2 M 塩酸を加えて酸性とし、析出物をろ取して淡褐色の固体 (1.3 g) を得た。得られた固体 (0.65 g) と酢酸エチル (100 mL) の混合物を10時間加熱還流後、固体をろ過によって集め標題化合物 (0.30 g) を得た。
MS: [M+H]+ 217.1.
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(ピリジン-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(ピリジン-4-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例87の工程Aおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(ピリジン-3-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例87の工程Aおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
2-シクロヘキシル-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例58の工程B、実施例15の工程Bと同様の操作を行い、標題化合物を得た。
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例42および実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(テトラヒドロフラン-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例58の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 458.1.
実施例58の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 460.1.
実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(イソプロピル(メチル)アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例39と同様の方法により、標題化合物を得た。
2-tert-ブチル-N-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
2-((ジフェニルメチレン)アミノ)酢酸エチル (24.36 g)、4-ブロモ-2-フルオロ-1-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン (22.48 g) 及びリン酸三カリウム (55.3 g) のトルエン (289 mL) 混合液をアルゴン置換し、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0) (2.218 g) を室温で加えた。反応混合物を100℃で24時間撹拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、不溶物をろ別した後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (27.2 g) を得た。
MS: [M+H]+ 446.1.
2-((ジフェニルメチレン)アミノ)-2-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)酢酸エチル (27.2 g) のテトラヒドロフラン (305 mL) 溶液に 1 M 臭化メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液 (183 mL) を0℃でゆっくり加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、0℃で1時間撹拌した。反応混合物に 2 M 塩酸 (245 mL) を0℃で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物のテトラヒドロフランを減圧除去した後、混合物をジエチルエーテルで抽出した。水層を 2 M 水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下濃縮し、粗生成物 (7.60 g) を得た。得られた粗生成物は精製することなく、次の反応に用いた。粗生成物 (7.60 g) および二炭酸ジ-tert-ブチル (7.26 mL)、トリエチルアミン (5.95 mL) のテトラヒドロフラン (142 mL) 溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して、標題化合物 (9.70 g) を得た。
MS: [M-H]- 366.0.
(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)カルバミン酸tert-ブチルのラセミ体 (9.70 g) をHPLC (カラム:CHIRALPAK AD、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/エタノール = 950/50) にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (4.65 g) を得た。
MS: [M-H]- 366.0.
((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)カルバミン酸tert-ブチル (2.86 g) および酢酸エチル (40 mL) の混合物に 4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液(40 mL) を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した後、溶媒を減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して、標題化合物 (2.39 g) を得た。
MS: found: 268.1.
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
2-シクロプロピル-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例34の工程Aおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例58の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 430.1.
実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(1-メトキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
水素化ナトリウム (60% 油状、0.666 g) およびテトラヒドロフラン (20 mL) の混合物に氷冷下3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパン酸メチル (1.93 mL) を滴下して加えた。窒素雰囲気下、氷冷下で1時間撹拌した後、ヨウ化メチル (1.42 mL) を反応混合物に加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を室温で飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて反応を停止し、水で希釈後、ジエチルエーテルで抽出した。その抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (2.18 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.19 (6H, s), 3.33 (3H, s), 3.38 (2H, s), 3.69 (3H, s).
塩化アンモニウム (1.10 g) およびトルエン (50 mL) の混合物にトリメチルアルミニウム (約1.4 M ヘキサン溶液、14.7 mL) を氷冷下で滴下し、窒素雰囲気下氷冷下で30分間撹拌した。3-メトキシ-2,2-ジメチルプロパン酸メチル (1.0 g) およびトルエン (10 mL) の混合物を反応混合物に氷冷下で加え、80℃で終夜撹拌した。0℃まで冷却した後に、反応混合物にメタノールを加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (1.35 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (6H, s), 3.26 (3H, s), 3.43 (2H, s), 8.69 (2H, brs), 9.14 (2H, brs).
実施例34の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 227.1.
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(2-メトキシ-1,3-チアゾール-5-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
2-クロロ-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-メトキシピリミジン-4-カルボキサミド (115.7 mg)、(2-メトキシ-1,3-チアゾール-5-イル)ボロン酸 (87 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシ-1,1'-ビフェニル)(2-(2-アミノエチルフェニル))パラジウム(II)メチルtert-ブチルエーテル付加体 (20.77 mg)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン (11.21 mg)、2 M 炭酸セシウム水溶液 (0.273 mL) および2-メチル-2-ブタノール (10.9 mL) の混合物を、マイクロウェーブ照射下、130℃で40分間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標題化合物 (22 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 503.1.
実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-4-(ピロリジン-1-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-2-カルボキサミド
2,4-ジクロロ-6-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン (1.0 g) のテトラヒドロフラン (20 mL) 溶液に、0℃でナトリウムメトキシド/メタノール溶液 (28%、0.929 g) を加えた。反応混合物を室温で3日間撹拌後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (150 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.92-2.06 (4H, m), 3.11-3.72 (4H, m), 3.91 (3H, s), 5.46 (1H, s).
2-クロロ-4-メトキシ-6-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン (150 mg)、酢酸パラジウム(II) (15.8 mg)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(58.4 mg)、酢酸ナトリウム (86 mg) およびメタノール(8.0 mL) の混合物を、一酸化炭素雰囲気下、オートクレーブにて120℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、不溶物をろ去した。減圧下、溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (137.5 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 238.1.
実施例14の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 459.2.
実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
2-シクロブチル-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例87の工程Aおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-6-オキソ-2-(ピリジン-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(1-メチルシクロプロピル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
塩化アンモニウム (1.71 g) およびトルエン (40 mL) の混合物に、トリメチルアルミニウムのトルエン溶液 (15%, 14.2 mL) を0℃で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に1-メチルシクロプロパン-1-カルボン酸メチル (0.75 mL) を加え、80℃で終夜、さらに、100℃で10時間撹拌した。反応混合物に0℃でシリカゲルのテトラヒドロフラン懸濁液を加え、室温で0.5時間撹拌した後、セライトろ過し、不溶物をメタノールで洗浄した。得られたろ液を減圧下濃縮して標題化合物 (0.50 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.85-0.91 (2H, m), 1.16-1.22 (2H, m), 1.31 (3H, s), 7.18-7.36 (2H, m), 8.58 (1H, brs), 8.82 (1H, brs).
オキサロ酢酸ジエチル ナトリウム塩 (1.69 g) に、室温で2 M 水酸化ナトリウム水溶液 (20 mL) を加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物に1-メチルシクロプロパンカルボキシミドアミド 塩酸塩 (0.90 g) を加えて、室温で1時間撹拌した後、70℃でさらに40分間撹拌した。反応混合物に0℃で2 M 塩酸 (20 mL) を加え、室温で終夜撹拌した。析出物をろ取して標題化合物 (0.14 g) を得た。
MS: [M+H]+ 195.1.
2-(1-メチルシクロプロピル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボン酸 (64.4 mg) および(1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエタンアミン 塩酸塩 (80 mg)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩 (79 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (56 mg) およびN,N-ジメチルホルムアミド (1.0 mL) の混合物に、トリエチルアミン (0.077 mL) を室温下で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌後、反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (80 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99-1.08 (2H, m), 1.39-1.49 (2H, m), 1.55 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.73 (2H, d, J = 4.2 Hz), 5.15-5.24 (1H, m), 7.04 (1H, s), 7.12-7.32 (3H, m), 8.51 (1H, d, J = 7.9 Hz), 10.51 (1H, brs).
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(1,3-チアゾール-4-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例103の工程A、実施例87の工程Aおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(5-メトキシピリジン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
5-フルオロピリジン-2-カルボニトリル (1.3 g) とナトリウムメトキシドのメタノール溶液 (28%, 1.6 mL) の混合物を0℃で10時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣 (6.8 g) のメタノール溶液 (50 mL) にナトリウムメトキシド (0.44 g) を加え、室温で10時間撹拌した後、塩化アンモニウム (2.85 g) を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をジエチルエーテルで洗浄して標題化合物 (7.27 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.93 (3H, s), 7.72 (1H, dd, J = 8.9, 3.0 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.58 (4H, brs).
実施例87の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 248.1.
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(1,3-チアゾール-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
(S)-2-クロロ-N-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-メトキシピリミジン-4-カルボキサミド (100 mg)、2-(トリブチルスタンニル)チアゾール (0.089 mL)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (13.6 mg) およびトルエン (2 ml) の混合物を窒素雰囲気下110℃で2時間撹拌した。2-(トリブチルスタンニル)チアゾール (0.022 mL) を反応混合物に加え、窒素雰囲気下110℃で終夜撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物 (97 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 473.1.
実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(2-チエニル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
ナトリウムメトキシド (0.88 g) のメタノール (50 mL) 溶液に2-シアノチオフェン (4.27 mL) を加え、室温で10時間撹拌した後、塩化アンモニウム (2.70 g) を加え、室温で終夜撹拌した。未反応の塩化アンモニウムをろ取して除いた後、溶媒を減圧下留去し、残渣をジエチルエーテルで洗浄して標題化合物 (5.91 g) を得た。
MS: [M+H]+ 127.1.
実施例87の工程Aおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(4-メトキシフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例107の工程A、実施例87の工程Aおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(3-メトキシフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例107の工程A、実施例87の工程Aおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(4-メチルフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例107の工程A、実施例87の工程Aおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(プロパ-1-イン-1-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例98の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.17 (3H, s), 8.85-10.02 (4H, m).
実施例34の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 179.0.
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例106の工程Aおよび実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(2-メトキシプロパン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例98の工程AおよびBと同様の方法により、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.45 (6H, s), 3.19 (3H, s), 8.67 (4H, brs).
実施例34の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 213.1.
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
2-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
2,6-ジクロロピリミジン-4-カルボン酸メチル (3.55 g)、4-メトキシベンジルアルコール (4.28 mL)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン (2.58 mL) およびアセトニトリル (70 mL) の混合物を、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、淡黄色の油状物(3.03 g) を得た。得られた油状物 (106.3 mg)、2-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン (54.7 mg)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (18.1 mg)、リン酸三カリウム (115 mg) およびN,N-ジメチルホルムアミド (12.8 mL) の混合物を、マイクロウェーブ照射下、130℃で1.5時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/へキサン) で精製し、淡黄色の油状物 (10.7 mg) を得た。得られた油状物 (10.7 mg)を用いて、実施例14の工程Bと同様の操作を行うことにより、標題化合物 (6.4 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 576.1.
実施例24の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
2-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例58の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 438.2
実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-(1-(3-フルオロ-4-(1H-ピロール-1-イル)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(ピリジン-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
4-ブロモ-2-フルオロアニリン (12.4 g)、2,5-ジメトキシテトラヒドロフラン (8.7 g) および酢酸 (40 mL) の混合物を110℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、溶媒を減圧下留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製し、標題化合物 (10 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.35 (2H, t, J = 2.2 Hz), 6.98-7.00 (2H, m), 7.24 (1H, t, J = 4.2 Hz), 7.32-7.40 (2H, m).
実施例73の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.52 (3H, s), 4.67 (2H, s), 6.40 (2H, t, J = 2.0 Hz), 7.14 (2H, t, J = 2.0 Hz), 7.49 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.79-7.86 (2H, m).
1-(3-フルオロ-4-(1H-ピロール-1-イル)フェニル)-2-メトキシエタノン (3.6 g) のメタノール (30 mL) 溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム (0.90 g) を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製し、標題化合物 (2.0 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.70-3.10 (1H, brs), 3.40-3.44 (4H, m), 3.55-3.58 (1H, m), 4.87-4.91 (1H, m), 6.35 (2H, t, J = 2.2 Hz), 7.01-7.02 (2H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.25-7.29 (1H, m), 7.35 (1H, t, J = 8.0 Hz).
1-(3-フルオロ-4-(1H-ピロール-1-イル)フェニル)-2-メトキシエタノール (2.3 g)、1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (1.9 g)、トリフェニルホスフィン (4.0 g)およびテトラヒドロフラン (100 mL) の混合物に、0℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル (3.0 g) を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製し、無色の油状物を得た。油状物(1.8 g) およびジメチルアミンのメタノール溶液 (20 mL) を70℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に水および2 M 塩酸を加え、酸性とし、酢酸エチルで洗浄した。水層を水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (0.5 g) を得た。
MS: [M+H]+ 235.1.
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(4-メトキシピリジン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
4-メトキシピリジン-N-オキシド (4.6 g) のアセトニトリル (100 mL) 溶液に、室温で、トリメチルシリルシアニド (5.88 mL) とN,N-ジメチルカルバモイルクロライド (4.74 g) を加え、窒素気流下、70℃で5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、再結晶(酢酸エチル/ヘキサン)して標題化合物 (1.68 g) を得た。
MS: [M+H]+ 135.1.
実施例107の工程A、実施例87の工程Aおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例107の工程A、実施例87の工程Aおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(3-メチルフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例107の工程A、実施例87の工程Aおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(3-チエニル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例107の工程A、実施例87の工程Aおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(2-フリル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例107の工程A、実施例87の工程Aおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(3-フリル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例107の工程A、実施例87の工程Aおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(6-メチルピリジン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例107の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 136.1.
オキサロ酢酸ジエチル ナトリウム塩 (1.47 g)、水 (6.0 mL) およびエタノール (1.0 mL) の混合物に8 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.874 mL) を室温で加え、室温で30分間撹拌した。6-メチルピコリンイミドアミド 塩酸塩 (1.0 g) および水 (3 mL) の混合物および8 M水酸化ナトリウム水溶液 (0.874 mL) を反応混合物に加え、70℃で3時間撹拌した。反応混合物を6 M 塩酸で酸性にし、析出物をろ過によって集めた。得られた固体をメタノールで洗浄して標題化合物 (810 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 232.1.
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(6-メトキシピリジン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例123の工程Bおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 483.1.
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(1-メトキシシクロプロピル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例98の工程AおよびBと同様の方法により、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.50 (4H, m), 3.26 (3H, s), 8.19-9.21 (4H, m).
実施例34の工程Aおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例107の工程A、実施例34の工程Aおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(3-メトキシシクロペンタ-1-エン-1-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
トリフェニルホスフィン (6.42 g) のアセトニトリル (200 mL) 溶液に、室温でヨウ素 (6.21 g) を加えた。アルゴン雰囲気下、室温で4時間撹拌後、反応混合物にシクロペンタン-1,3-ジオン (2.0 g) およびトリエチルアミン (3.41 mL)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を90℃で4時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (3.49 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.47-2.52 (2H, m), 3.04-3.10 (2H, m), 6.69 (1H, t, J = 1.8 Hz).
3-ヨードシクロペンタ-2-エン-1-オン (1.0 g) のエタノール (15 mL) 溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム (0.182 g) を加えた。反応混合物を0℃で0.5時間、室温で2時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (723 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.52 (1H, s), 1.71-1.83 (1H, m), 2.31-2.43 (1H, m), 2.53-2.65 (1H, m), 2.77-2.90 (1H, m), 4.68-4.77 (1H, m), 6.24 (1H, q, J = 2.1 Hz).
3-ヨードシクロペンタ-2-エン-1-オール (720 mg) のテトラヒドロフラン溶液 (14 mL) に0℃で水素化ナトリウム (60% 油状、274 mg) を加え、アルゴン雰囲気下、0℃で30分間撹拌した。反応混合物に0℃でヨウ化メチル (0.643 mL) を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に0℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (628 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.79-1.91 (1H, m), 2.17-2.30 (1H, m), 2.51-2.63 (1H, m), 2.74-2.87 (1H, m), 3.31 (3H, s), 4.27-4.34 (1H, m), 6.28-6.32 (1H, m).
1-ヨード-3-メトキシシクロペンテン (1.10 g) のジエチルエーテル (49 mL) 溶液に、-78℃で1.6 M n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液 (6.14 mL) を滴下した。-78℃で1時間撹拌後、反応混合物に2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン (2.0 mL) を-78℃で加えた。反応混合物を室温まで昇温後、室温で1時間撹拌した。0℃で反応混合物を1 M 塩酸を用いて中和し、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (264 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (12H, s), 1.70-1.82 (1H, m), 2.08-2.20 (1H, m), 2.30-2.43 (1H, m), 2.53-2.67 (1H, m), 3.34 (3H, s), 4.46-4.53 (1H, m), 6.55-6.59 (1H, m).
実施例114の工程Aと同様の反応を行うことにより、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 592.2.
実施例24の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
2-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-N-(2-メトキシ-1-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例114の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 526.2.
実施例24の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
2-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-N-(1-(3-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
窒素雰囲気下でマグネシウム (1.2 g) およびテトラヒドロフラン (2.0 mL) の混合物に、室温で4-ブロモ-1,2-ジフルオロベンゼン (8.0 g) のテトラヒドロフラン (30 mL) 溶液を滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌後、反応混合物を-10℃に冷却し、N,2-ジメトキシ-N-メチルアセトアミド (7.0 g) のテトラヒドロフラン (30 mL) 溶液を滴下した。室温で3時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製し、黄色の油状物 (2.5 g) を得た。得られた油状物 (2.3 g)、1H-ピラゾール (1.0 g) のジメチルスルホキシド (30 mL) 溶液に、室温で炭酸カリウム (3.1 g) を加えた。90℃で3時間撹拌後、室温まで冷却し、反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製し、標題化合物 (1.3 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.52 (3H, s), 4.69 (2H, s), 6.54 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.79-7.89 (3H, m), 8.12-8.17 (2H, m).
実施例75の工程Dと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 236.1.
実施例114の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 544.3.
実施例24の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(3-メチルピリジン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例107の工程A、実施例87の工程Aおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例107の工程A、実施例87の工程Aおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(4-メチルピリジン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例123の工程Bおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(5-メチルピリジン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例123の工程Bおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(2-メチルシクロプロピル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
2-メチルシクロプロパンカルボン酸 (1.0 g)、ジエチルエーテル (18 mL) およびメタノール (2.0 mL) の混合物にトリメチルシリルジアゾメタン (0.6 M ヘキサン溶液、16.7 mL) を室温で加えた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物に酢酸を加え、溶媒を減圧下留去した。残渣をジエチルエーテルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (0.94 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.67 (1H, s), 1.09-1.14 (3H, m), 1.14-1.19 (1H, m), 1.29-1.45 (2H, m), 3.64-3.78 (3H, m).
実施例98の工程Bおよび実施例123の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 194.9.
実施例1の工程C同様の方法により、標題化合物を得た。
2-(4-シクロプロピルピリジン-2-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
4-クロロピコリノニトリル (200 mg)、シクロプロピルボロン酸 (248 mg)、炭酸カリウム (698 mg)、トルエン (3.0 mL) および水 (0.5 mL) の混合物にビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (102 mg) を加え、マイクロウェーブ照射下130℃で30分間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (119 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 145.2.
実施例107の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 162.1.
実施例123の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 258.1.
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
2-(5-シクロプロピルピリジン-2-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
5-クロロピコリノニトリル (1.0 g)、シクロプロピルボロン酸 (1.24 g)、リン酸三カリウム (5.36 g)、トルエン (10 mL) および水 (2.0 mL) の混合物にビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (511 mg) を加え、窒素雰囲気下3時間加熱還流した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルに懸濁し、不溶物をろ過除去した。ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (100 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 145.1.
実施例107の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 162.1.
実施例123の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 258.1.
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
2-(5-フルオロピリジン-2-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例103の工程A、実施例87の工程Aおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
2-(5-エトキシピリジン-2-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例105の工程A、実施例87の工程Aおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(5-イソプロポキシピリジン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例103の工程A、実施例87の工程Aおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
2-(2-フルオロフェニル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例58の工程Aおよび実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(2-メトキシフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例58の工程Aおよび実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
2-(5-クロロピリジン-2-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例107の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 156.1.
実施例123の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 252.0.
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
2-(5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
炭酸カリウム (1.35 g) およびN,N-ジメチルホルムアミド (2.0 mL) の混合物に5-ヒドロキシピコリン酸メチル (1.0 g)、クロロジフルオロ酢酸 ナトリウム (1.99 g) およびN,N-ジメチルホルムアミド (4.0 mL) の混合物を90℃で加え、90℃で2時間撹拌した。室温まで冷却した後、水を加えた。析出物をろ過除去し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (860 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 204.1.
実施例98の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 188.1.
実施例123の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 284.0.
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(5-メトキシピラジン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
5-クロロピラジン-2-カルボニトリル (300 mg) およびメタノール (5 mL) の混合物にナトリウムメトキシドのメタノール溶液 (28%、456 mg) を室温で加え、終夜撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム (138 mg) を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルで洗浄して標題化合物 (350 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 153.1.
実施例123の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 249.1.
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
2-(3-フルオロピリジン-2-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
塩化アンモニウム (1.34 g) およびトルエン (15 mL) の混合物に、水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液 (1.5 M, 15.3 mL) を0℃で加え、80℃で20分間撹拌した。反応混合物に3-フルオロピリジン-2-カルボニトリル (0.6 g) を加え、80℃で終夜撹拌した。反応混合物に0℃でメタノールを加え、室温で3時間撹拌した後、ろ過し、不溶物をメタノールで洗浄した。得られたろ液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで洗浄して標題化合物 (1.15 g) を得た。
MS: [M+H]+ 140.1.
実施例87の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 236.1.
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(3-メトキシピリジン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例145の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 152.1.
実施例87の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 248.1.
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-((3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
実施例9の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M-H]- 391.9.
(S)-6-クロロ-N-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)ピラジン-2-カルボキサミド (100 mg)、(S)-3-メトキシピロリジン 塩酸塩 (52.4 mg)、炭酸カリウム (105 mg) およびN,N-ジメチルアセトアミド (1.0 mL) の混合物を100°Cで終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、析出物をろ過により集めた。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンで洗浄して標題化合物 (50 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.03-2.20 (1H, m), 2.22-2.34 (1H, m), 3.35-3.44 (6H, m), 3.55-3.82 (6H, m), 4.16 (1H, tt, J = 4.4, 2.4 Hz), 5.21-5.37 (1H, m), 7.15-7.32 (3H, m), 8.07 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.59 (1H, s).
6-クロロ-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピラジン-2-カルボキサミド
実施例9の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
実施例23と同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(5-メチル-3-チエニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例107の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 141.1.
実施例123の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 237.1.
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(5-メチル-2-チエニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例107の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 141.1.
実施例123の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 237.1.
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
2-(3,5-ジメトキシピリジン-2-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
2-シアノ-3,5-ジフルオロピリジン (1.0 g) に、0℃で、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液 (28%、4.13 g) を加え、メタノール (3.0 mL) を加えて、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (1.1 g) を得た。
MS: [M+H]+ 165.1.
塩化アンモニウム (1.08 g) およびトルエン (15 mL) の混合物に、1.5 M水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液 (13.4 mL) を0℃で加え、80℃で20分間撹拌した。反応混合物に3,5-ジメトキシピコリノニトリル (1.1 g) を加え、80℃で終夜撹拌した後、120℃で5時間撹拌した。反応混合物に0℃でメタノールを加え、室温で3時間撹拌した後、ろ過し、不溶物をメタノールで洗浄した。得られたろ液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで洗浄して標題化合物 (1.39 g) を得た。
MS: [M+H]+ 182.1.
オキサロ酢酸ジエチル ナトリウム塩 (1.61 g) に、室温で2 M 水酸化ナトリウム水溶液 (19.2 mL) を加え、室温で10分間撹拌した後、3,5-ジメトキシピコリンイミドアミド 塩酸塩 (1.39 g) を加えて、室温で終夜撹拌した後、70℃でさらに1時間撹拌した。反応混合物に0℃で2 M 塩酸 (20 mL) を加え、室温で終夜撹拌した。析出物をろ取して標題化合物 (0.45 g) を得た。
MS: [M+H]+ 278.1.
2-(3,5-ジメトキシピリジン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボン酸 (100 mg) および(1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエタンアミン 塩酸塩 (80 mg)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 (90 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (63.4 mg) およびN,N-ジメチルホルムアミド (1.0 mL) の混合物に、トリエチルアミン (0.096 mL) を室温下で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌後、反応混合物に水を加え、析出した固体をろ過によって集めた。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (120 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.43 (3H, s), 3.80 (2H, qd, J = 9.9, 4.0 Hz), 4.00 (3H, s), 4.01 (3H, s), 5.25-5.34 (1H, m), 6.94 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.16 (1H, s), 7.19-7.34 (3H, m), 8.01 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 11.04 (1H, brs).
N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2-(1-メチルシクロプロピル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
6-(5-フルオロピリジン-2-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)ピラジン-2-カルボキサミド
(S)-6-クロロ-N-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)ピラジン-2-カルボキサミド (150 mg)、2-(5-フルオロピリジン)環状-トリオールホウ酸 リチウム塩(176 mg)、酢酸パラジウム(II) (8.6 mg)、トリフェニルホスフィン (40.0 mg)、ヨウ化銅 (I) (36.3 mg) およびN,N-ジメチルアセトアミド (1 mL) の混合物を窒素雰囲気下80℃で2時間撹拌した。反応混合物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘキサンで再結晶して標題化合物 (62 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.47 (3H, s), 3.83 (2H, d, J = 4.5 Hz), 5.30-5.44 (1H, m), 7.21-7.36 (3H, m), 7.57-7.69 (1H, m), 8.38 (1H, dd, J = 8.7, 4.5 Hz), 8.57 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.60-8.63 (1H, m), 9.40 (1H, s), 9.79 (1H, s).
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-(5-メトキシピリジン-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
6-(5-フルオロピリジン-2-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)ピラジン-2-カルボキサミド (50 mg)、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液 (28%、42.5 mg) およびメタノール (1 mL) の混合物を窒素雰囲気下室温で終夜撹拌し、50℃で6時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘキサンで再結晶して標題化合物 (34.3 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.47 (3H, s), 3.83 (2H, d, J = 4.1 Hz), 3.97 (3H, s), 5.25-5.46 (1H, m), 7.19-7.35 (3H, m), 7.39 (1H, dd, J = 8.7, 3.0 Hz), 8.30 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.60 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.33 (1H, s), 9.77 (1H, s).
6-(ジメチルアミノ)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピラジン-2-カルボキサミド
実施例147の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
6-(アゼチジン-1-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピラジン-2-カルボキサミド
実施例147の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
(S)-6-クロロ-N-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピラジン-2-カルボキサミド (50 mg)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (51.0 mg)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (8.7 mg)、炭酸カリウム (50.8 mg)、1,2-ジメトキシエタン (0.9 mL) および水 (0.3 mL) の混合物を窒素雰囲気下100℃で3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘキサンで再結晶して標題化合物 (11.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.18 (3H, s), 1.45 (3H, s), 1.60 (1H, s), 4.04 (3H, s), 4.96 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.20-7.38 (3H, m), 8.01 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.84 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.91 (1H, s), 9.11 (1H, s).
2-(5-フルオロ-2-フリル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例98の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 129.1.
実施例123の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 225.1.
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(1-フェニルシクロプロピル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例145の工程A、実施例87の工程Aおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例98の工程B、実施例87の工程Aおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
2-(ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
水素化ナトリウム (60% 油状、0.761 g) およびDMSO (30 mL) の混合物に、氷冷下ヨウ化トリメチルスルホキソニウム (4.19 g) を加え、室温で30分間撹拌した。混合物にシクロペンタ-1-エンカルボン酸メチル (2 g) および DMSO (30 mL) の混合物を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテル/ヘキサンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して油状物 (0.69 g) を得た。塩化アンモニウム (1.32 g) およびトルエン (20 mL) の混合物にトリメチルアルミニウムのヘキサン溶液 (約1.4 M、17.6 mL) を室温で加え、窒素雰囲気下室温で30分間撹拌した。反応混合物に油状物 (0.69 g) およびトルエン (10 mL) の混合物を加え、窒素雰囲気下70℃で終夜撹拌した。反応混合物に氷冷下でメタノールを加え、氷冷下で1時間撹拌した後、セライトでろ過し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/メタノールに懸濁し、不溶物をろ過除去した。ろ液の溶媒を減圧下留去して固体 (480 mg) を得た。オキサロ酢酸ジエチル ナトリウム塩 (722 mg)、水 (1.5 mL) およびエタノール (0.3 mL) の混合物に8 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.43 mL) を室温で加え、室温で30分間撹拌した後、得られた固体 (460 mg) および水 (0.5 mL) の混合物および8 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.286 mL) を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を6 M 塩酸で酸性にし、析出物をろ取して固体 (253 mg) を得た。得られた固体 (130 mg)、(S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエタンアミン 塩酸塩 (171 mg)、トリエチルアミン (0.247 mL) およびN,N-ジメチルホルムアミド (3.0 mL) の混合物に1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩(136 mg) および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (96 mg) を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、析出物をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘキサンで再結晶して標題化合物 (72.4 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.20 (1H, t, J = 5.3 Hz), 1.31-1.52 (2H, m), 1.69-1.99 (3H, m), 2.05-2.30 (3H, m), 3.42 (3H, s), 3.73 (2H, d, J = 4.5 Hz), 5.12-5.30 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.11-7.32 (3H, m), 8.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 10.88 (1H, brs).
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-6-((3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
実施例147の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(1-メチルシクロブチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例98の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 113.1.
実施例123の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 209.1.
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2-(1-メチルシクロブチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
2-(シクロプロピルエチニル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例98の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 109.1.
実施例123の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 204.9.
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
6-シクロプロピル-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピラジン-2-カルボキサミド
実施例135の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(1-フェニルシクロブチル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
水素化ナトリウム (60% 油状、2.56 g) を0℃でN,N-ジメチルホルムアミド (15 mL)に加えた後、フェニルアセトニトリル (2.95 mL) と1,3-ジブロモプロパン (2.60 mL) の N,N-ジメチルホルムアミド (15 mL) 溶液を0℃で滴下して加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、抽出液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (3.95 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.08 (1H, dtt, J = 11.5, 9.0, 4.4 Hz), 2.35-2.53 (1H, m), 2.56-2.70 (2H, m), 2.77-2.89 (2H, m), 7.28-7.35 (1H, m), 7.35-7.45 (4H, m).
実施例145の工程A、実施例87の工程Aおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(2-(ピリジン-2-イル)プロパン-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
2-フルオロピリジン (2.58 mL) のトルエン (50 mL) 溶液にイソブチロニトリル (8.29 g) とヘキサメチルジシラザンカリウム (11%トルエン溶液, 90 mL)を室温で加え、80℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (3.60 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.77 (6H, s), 7.20-7.28 (1H, m), 7.56-7.62 (1H, m), 7.69-7.76 (1H, m), 8.59-8.63 (1H, m).
実施例145の工程A、実施例87の工程Aおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(2-フェニルプロパン-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例145の工程A、実施例87の工程Aおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(4-メトキシシクロペンタ-1-エン-1-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
tert-ブチル(シクロペンタ-3-エン-1-イルオキシ)ジフェニルシラン(5.514 g) の四塩化炭素 (152 mL) 溶液に、室温で臭素 (1.34 mL) を滴下した。反応混合物を室温で4時間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/へキサン) で精製し、標題化合物(6.32 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.07 (9H, s), 2.12-2.31 (2H, m), 2.56-2.82 (2H, m), 4.25-4.33 (1H, m), 4.47-4.61 (2H, m), 7.33-7.49 (6H, m), 7.64 (4H, ddd, J = 7.9, 2.8, 1.7 Hz).
tert-ブチル((3,4-ジブロモシクロペンチル)オキシ)ジフェニルシラン (6.32 g) のテトラヒドロフラン (47.5 mL) 溶液に、0℃でカリウムtert-ブトキシド (5.19 g) のテトラヒドロフラン (47.5 mL) 懸濁液を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、0℃で2時間撹拌した。0℃で反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/へキサン) で精製し、標題化合物 (1.86 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.05 (9H, s), 2.31-2.50 (2H, m), 2.64 (2H, dq, J = 5.7, 1.9 Hz), 4.48-4.61 (1H, m), 5.73 (1H, quin, J = 2.3 Hz), 7.32-7.47 (6H, m), 7.61-7.69 (4H, m).
((3-ブロモシクロペンタ-3-エン-1-イル)オキシ)(tert-ブチル)ジフェニルシラン(1.31 g)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン (0.989 g)、酢酸カリウム (0.64 g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0) (40 mg)、ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン (0.064 g)および1,2-ジメトキシエタン (46.6 mL) の混合物を、アルゴン雰囲気下90℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/へキサン) で精製し、標題化合物 (1.372 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.04 (9H, s), 1.26 (12H, s), 2.47 (2H, dt, J = 4.6, 2.0 Hz), 2.55-2.67 (2H, m), 4.50-4.63 (1H, m), 6.37-6.45 (1H, m), 7.31-7.45 (6H, m), 7.62-7.70 (4H, m).
2,6-ジクロロピリミジン-4-カルボン酸メチル (3.55 g)、4-メトキシベンジルアルコール (4.28 mL)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン (2.58 mL) およびアセトニトリル (70 mL) 混合物を、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、淡黄色の油状 (3.03 g) を得た。得られた油状物 (369 mg)、tert-ブチル(ジフェニル)((3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロペンタ-3-エン-1-イル)オキシ)シラン (1.34 g)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (211 mg)、リン酸三カリウム (1.334 g) およびN,N-ジメチルホルムアミド (59.7 mL) の混合物を90℃で1.5時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/へキサン) で精製し、黄色の油状物 (679.3 mg) を得た。得られた油状物 (599 mg)のテトラヒドロフラン (18.5 mL) 溶液に、0℃でテトラブチルアンモニウムフロリド (1.196 mL) を加えた。室温で5時間撹拌後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/へキサン) で精製し、黄色の油状物 (284.1 mg) を得た。得られた油状物 (238.5 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド (11.7 mL)溶液に、0℃で水素化ナトリウム (60% 油状、34.8 mg) を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌後、反応混合物にヨウ化メチル (0.0544 mL) を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌後、ヨウ化メチル (0.0544 mL) を加え、さらに1時間撹拌した。反応混合物に、ヨウ化メチル (0.0544 mL)を再度加え、室温で1時間撹拌後、0℃に冷却した。反応混合物に、0℃で水素化ナトリウム (60% 油状、46.4 mg)およびヨウ化メチル (0.0726 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に、室温でヨウ化メチル(0.0544 mL) を加え、室温で1時間撹拌後、水素化ナトリウム (60% 油状、46.4 mg) およびヨウ化メチル (0.091 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/へキサン) で精製し、標題化合物 (100.3 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 371.3.
実施例14の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 592.3.
実施例24の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(1-メチルシクロペンチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例98の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 127.2.
実施例123の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 223.1.
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2-(1-メチルシクロペンチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-(2-ヒドロキシ-2-メチル-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
6-クロロピラジン-2-カルボン酸tert-ブチル(100 mg)、1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (126 mg)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (42.5 mg)、リン酸三カリウム (198 mg) およびN,N-ジメチルホルムアミド (3.0 mL) の混合物を、アルゴン雰囲気下90℃で12時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物 (92.7 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.66 (9H, s), 4.01 (3H, s), 7.07 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.44 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.07 (1H, s), 9.35 (1H, s).
実施例14の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-(2-ヒドロキシ-2-メチル-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
1H-ピラゾール (76 mg) およびN,N-ジメチルホルムアミド (5.0 mL) の混合物に水素化ナトリウム (60% 油状、44.7 mg) を氷冷下で加え、窒素雰囲気下30分間撹拌した。6-クロロピラジン-2-カルボン酸tert-ブチル (200 mg) およびN,N-ジメチルホルムアミド (2.0 mL) の混合物を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (147 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.67 (9H, s), 6.53 (1H, dd, J = 2.6, 1.5 Hz), 7.81 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.64 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.08 (1H, s), 9.48 (1H, s).
4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド (19.0 g) と炭酸アンモニウム (25.9 g) のエタノール (114 mL) と水 (45.6 mL) の混合物にシアン化カリウム (8.14 g) の水溶液 (71.1 mL) を50℃でゆっくりと加えた。反応混合物を60℃で3時間撹拌後、室温まで冷却し、エタノールを減圧下留去した。残渣に濃塩酸を0℃で加え、pHを1に調整した後、生じた固体をろ別し、水で洗浄した。水酸化カリウム (23.6 g) の水溶液 (100 mL) に上記操作によって得られた固体を室温で加えた後、反応混合物を90℃で3日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、濃塩酸で中和した。生じた固体をろ別後、水で洗浄して 2-アミノ-2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)酢酸の粗生成物 (13.3 g) を得た。得られた粗生成物 (13.3 g) のテトラヒドロフラン (113 mL) 溶液に二炭酸ジ-tert-ブチル (19.7 mL) と2 M水酸化ナトリウム水溶液 (85 mL) を室温で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌後、水に注ぎ、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に1 M塩酸を0℃で加えてpHを3に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)酢酸の粗生成物 (11.3 g) を得た。得られた粗生成物 (11.3 g) のN,N-ジメチルホルムアミド (84 mL) 溶液にヨウ化メチル (2.53 mL) と炭酸カリウム (5.59 g) を室温で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (8.20 g) を得た。
MS: [M-H]- 348.1.
2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)酢酸メチル (5.00 g) のテトラヒドロフラン (71.6 mL) 溶液に1 M臭化メチルマグネシウム/テトラヒドロフラン溶液 (57.3 mL) を0℃でゆっくりと加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、0℃で1時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を0℃で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (3.99 g) を得た。
MS: [M-H]- 348.2.
tert-ブチル (2-ヒドロキシ-2-メチル-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)カルバメート (2.50 g) に4 M塩化水素/酢酸エチル溶液 (71.6 mL) を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加えた後、生じた結晶をろ別して標題化合物 (2.01 g) を得た。
MS: found: 250.1.
6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸 tert-ブチル (140 mg) および酢酸エチル (1.0 mL) の混合物に4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液 (2.0 mL) を室温で加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物を50℃に加熱し、1時間撹拌して溶媒を減圧下留去した。残渣にトリフルオロ酢酸 (2.0 mL) を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去して、固体 (162 mg) を得た。得られた固体 (160 mg) 、1-アミノ-2-メチル-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン-2-オール 塩酸塩 (100 mg) およびN,N-ジメチルホルムアミド (2.0 mL) の混合物にN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.245 mL) およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩 (200 mg) を室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (76 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.16 (3H, s), 1.45 (3H, s), 1.59 (1H, s), 5.00 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 2.6, 1.9 Hz), 7.21 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.86 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.66 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.23 (1H, s), 9.53 (1H, s).
6-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチル-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)ピラジン-2-カルボキサミド
実施例175の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 297.1.
6-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸 tert-ブチル(98 mg) およびトリフルオロ酢酸 (2 mL) の混合物を室温で30分間撹拌し、溶媒を減圧下留去して固体 (137 mg) を得た。得られた固体 (60 mg) 、1-アミノ-2-メチル-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン-2-オール 塩酸塩(36.6 mg) およびN,N-ジメチルホルムアミド (2 mL) の混合物にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.112 mL) およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩 (73.1 mg) を室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (46 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.16 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.72 (1H, s), 5.03 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.21 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.44-7.53 (4H, m), 7.90-7.98 (1H, m), 8.07-8.14 (1H, m), 8.63 (1H, s), 8.75 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.18 (1H, s), 9.34 (1H, s).
N-(2-ヒドロキシ-2-メチル-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (85 mg)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-3,4,5,6-テトラメチル-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル (90 mg)、トルエン (0.7 mL) およびtert-アミルアルコール (0.1 mL) の混合物を窒素雰囲気下120℃で5分間撹拌した。反応混合物を6-クロロピラジン-2-カルボン酸tert-ブチル(200 mg)、4-メチル-1H-イミダゾール (115 mg) およびリン酸カリウム (396 mg) の混合物に加え、120℃で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH, 酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (116 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 261.1.
実施例176の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
2-(3-フルオロ-5-メトキシピリジン-2-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
2-シアノ-3,5-ジフルオロピリジン (2.0 g) およびメタノール (30 mL) の混合物に、0℃でナトリウムメトキシド (1.8 g) を加え、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.09 g) を得た。
MS: [M+H]+ 185.1.
3-フルオロ-5-メトキシピコリンイミド酸メチル (0.09 g)のメタノール (10 mL)溶液に塩化アンモニウム (0.039 g)を室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去して標題化合物(0.09 g)を得た。
MS: [M+H]+ 170.1.
オキサロ酢酸ジエチル ナトリウム塩 (123 mg)、水 (0.5 mL) およびエタノール (0.1 mL) の混合物に8 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.073 mL) を室温で加え、室温で30分間撹拌した。3-フルオロ-5-メトキシピコリンイミドアミド 塩酸塩 (0.090 g) および水 (0.2 mL) の混合物および8 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.049 mL) を反応混合物に加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を6 M 塩酸で酸性にし、析出物をろ過によって集め、標題化合物 (71 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 266.1
2-(3-フルオロ-5-メトキシピリジン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボン酸 (70 mg) および(1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエタンアミン 塩酸塩 (76 mg) のN,N-ジメチルホルムアミド (5.0 mL) 溶液に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩 (76 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (53.5 mg) およびトリエチルアミン (0.184 mL) を室温下で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌後、反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をHPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル (0.05% TFA含有系))にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標題化合物(62.7 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.44 (3H, s), 3.76 (2H, d, J = 4.5 Hz), 4.00 (3H, s), 5.21-5.28 (1H, m), 7.15 (1H, dd, J = 12.2, 2.4 Hz), 7.18-7.23 (2H, m), 7.25-7.32 (2H, m), 8.22-8.26 (1H, m), 8.84 (1H, d, J = 7.8 Hz), 10.71-11.07 (1H, m).
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(5-メトキシ-3-メチルピリジン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
2,5-ジブロモ-3-メチル-ピリジン (2.58 mL)、シアン化第一銅 (2.14 g) およびN,N-ジメチルホルムアミド (20 mL) の混合物を、窒素気流下、170℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、不溶物をろ取により除いた後、ろ液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.75 g) を得た。
MS: [M+H]+ 197.0.
ナトリウムメトキシド (0.88 g) およびメタノール(20 mL) の混合物に5-ブロモ-3-メチルピコリノニトリル (1.6 g) を加え、窒素気流下、60℃で終夜撹拌した。反応混合物にナトリウムメトキシドのメタノール溶液 (28%, 4.7 g) を加え、窒素気流下、90℃で3時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.83 g) を得た。
MS: [M+H]+ 149.1.
実施例145の工程A、実施例123の工程Bおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
2-(5-フルオロ-3-メトキシピリジン-2-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
2-シアノ-3,5-ジフルオロピリジン (2.0 g) およびメタノール (30 mL) の混合物に、0℃でナトリウムメトキシド (1.8 g) を加え、窒素気流下、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物と3-フルオロ-5-メトキシピコリノニトリルの混合物 (1:1、1.08 g) を得た。
MS: [M+H]+ 153.1.
実施例145の工程Aと同様の方法により、標題化合物を3-フルオロ-5-メトキシピコリンイミドアミド塩酸塩との混合物として得た。
MS: [M+H]+ 170.1.
実施例87の工程Aと同様の方法により、標題化合物を2-(3-フルオロ-5-メトキシピリジン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボン酸との混合物として得た。
MS: [M+H]+ 266.1.
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-(2-ヒドロキシ-2-メチル-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-6-(ピリジン-3-イルオキシ)ピラジン-2-カルボキサミド
6-クロロピラジン-2-カルボン酸tert-ブチル(200 mg) のN,N-ジメチルホルムアミド (13.3 mL)溶液に、室温で3-ヒドロキシピリジン (89 mg) および炭酸セシウム (607 mg) を加えた。反応混合物をマイクロウェーブ照射下、100℃で10分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却後、水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/へキサン) で精製し、淡黄色の油状物 (216 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 274.1.
実施例176の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(3-メチル-2-フリル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例98の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 125.1.
実施例123の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 221.1.
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
2-(3-エトキシピリジン-2-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例152の工程A、実施例145の工程A、実施例87の工程Aおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
2-(3-クロロ-5-メトキシピリジン-2-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
5-ブロモ-3-クロロピコリン酸メチル (3.0 g) およびN,N-ジメチルホルムアミド (5 ml) の混合物にナトリウムメトキシドのメタノール溶液 (28%、2.43 g) を室温で加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (947 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 202.0.
実施例98の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 186.1.
実施例123の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 281.8.
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
2-(5-シクロプロピル-3-フルオロピリジン-2-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例145の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 180.1.
実施例123の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 276.1.
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
2-(5-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
クロロジフルオロメタン雰囲気下、3-フルオロ-5-ヒドロキシピリジン-2-カルボニトリル (204 mg)、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド (102 mg)およびテトラヒドロフラン (9.8 mL) の混合物に、0℃で8 M 水酸化ナトリウム水溶液(0.183 mL)を加えた。反応混合物を0℃で1.5時間した。反応混合物をさらに室温で3時間撹拌した後、再び0℃に冷却し、そのままの温度で終夜撹拌した。反応混合物を再度室温まで昇温し、室温で5時間撹拌した。反応混合物に0℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (63.9 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 189.1.
実施例145の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 206.1.
実施例123の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 302.1.
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
2-(3,5-ジエトキシピリジン-2-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例152の工程A、実施例145の工程A、実施例87の工程Cおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
5-フルオロ-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(5-メトキシピリジン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
5-メトキシピリジン-2-カルボキシミドアミド塩酸塩 (1.0 g) およびメタノール (15 mL) の混合物に、室温でナトリウムメトキシド (2.06 g) と2-フルオロマロン酸ジメチル (0.80 g) を加え、80℃で10時間加熱還流した。0℃で反応混合物に水を加えた後、1 M 塩酸で酸性とした。析出物をろ取して標題化合物(0.73 g)を得た。
MS: [M+H]+ 237.8.
5-フルオロ-6-ヒドロキシ-2-(5-メトキシピリジン-2-イル)ピリミジン-4(3H)-オン (0.64 g) およびオキシ塩化リン (3.07 mL) の混合物を120℃で3時間撹拌した。0℃で反応混合物に水を加えた後、8 M 水酸化ナトリウム水溶液で中和した。析出物をろ取して標題化合物 (0.40 g) を得た。
MS: [M+H]+ 274.0.
4,6-ジクロロ-5-フルオロ-2-(5-メトキシピリジン-2-イル)ピリミジン (0.4 g) のテトラヒドロフラン (15 mL) 溶液に、0℃でナトリウムメトキシド (0.31 g) を加え、0℃で40分間撹拌した。0℃で反応混合物に1 M 塩酸を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (0.40 g) を得た。
MS: [M+H]+ 270.1.
実施例100の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 294.1.
5-フルオロ-6-メトキシ-2-(5-メトキシピリジン-2-イル)ピリミジン-4-カルボン酸メチル (100 mg) および6 M 塩酸(2.84 mL) の混合物を、100℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して標題化合物 (90 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 266.1.
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
2-(5-シクロプロピル-3-メトキシピリジン-2-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例135の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 175.1.
実施例145の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 192.1.
オキサロ酢酸ジエチル ナトリウム塩 (1.01 g)、水 (2.5 mL) およびエタノール (0.5 mL) の混合物に8 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.603 mL) を室温で加え、室温で30分間撹拌した。5-シクロプロピル-3-メトキシピコリンイミドアミド 塩酸塩 (915 mg)、8 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.402 mL) および水 (0.5 mL)を反応混合物に加え、60℃で1時間撹拌した。オキサロ酢酸ジエチル ナトリウム塩 (1.01 g)、水 (2.5 mL) およびエタノール (0.5 mL) の混合物に8 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.603 mL) を室温で加え、室温で30分間撹拌した。この混合物を反応混合物に加え、65℃で終夜撹拌した。反応混合物を氷冷下6 M 塩酸で酸性にし、溶媒を減圧下留去した。残渣を2-プロパノールで洗浄後、熱メタノールに懸濁し、不溶物をろ過し除去した。ろ液の溶媒を減圧下留去して固体 (689 mg) を得た。得られた固体 (510 mg) をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Diol, メタノール/酢酸エチル) で精製し、メタノールから再結晶して標題化合物 (26.8 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 288.1.
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
PDE酵素阻害アッセイ
ヒトPDE2A3全長遺伝子をSf9に形質導入し、ヒスタグアフィニティカラムとゲル濾過によってヒトPDE2A3酵素を精製した。酵素は-70℃で保存した上で使用した。SPA (Scintillation Proximity Assay) (GE Healthcare) を用いてPDE活性を測定した。化合物の阻害活性を測定する為、10 μLの段階希釈した化合物と20 μLのPDE酵素を室温で30分間、アッセイバッファー (50 mM HEPES-NaOH、8.3 mM MgCl2、1.7 mM EGTA、0.1%BSA (pH 7.4)) 中で反応させた。反応液中のDMSOの終濃度は1%であった。化合物評価は96ウェルハーフエリアプレート (Corning) または384ウェルOptiPlate (PerkinElmer) を用い、duplicateで行った。基質 [3H] cGMP (終濃度77 nM、PerkinElmer) を10 μL添加し、総計40 μLとすることで反応を開始させた。60分の室温での反応の後、反応停止の為に硫酸亜鉛を含んだイットリウムSPAビーズ (20 mg/mL) を20 μL添加した。更に1時間の静置後、シンチレーションカウンター (PerkinElmer) を用いた測定を行い、阻害率を計算した。阻害率は、酵素とDMSOが存在するコントロールの値を0%、酵素が無いコントロールの値を100%とした。これらの結果を表2に示す。
(1)実施例1の化合物 10.0g
(2)乳糖 70.0g
(3)コーンスターチ 50.0g
(4)可溶性デンプン 7.0g
(5)ステアリン酸マグネシウム 3.0g
実施例1の化合物(10.0g)及びステアリン酸マグネシウム(3.0g)を可溶性デンプンの水溶液(70mL)(可溶性デンプンとして7.0g)で顆粒化した後、乾燥し、乳糖(70.0g)及びコーンスターチ(50.0g)と混合する(乳糖、コーンスターチ、可溶性デンプン、及びステアリン酸マグネシウムはいずれも日本薬局方第16改正適合品)。混合物を圧縮して錠剤を得る。
本出願は、日本国で2013年10月23日に出願された特願2013-220194を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
Claims (18)
- 式(I):
環Aは、さらに置換されていてもよい5ないし6員含窒素複素環を示し、
環Aの構成原子としての
環Bは、それぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジン環を示し、
Xは、炭素原子または窒素原子を示し、
Lは、結合手または置換されていてもよいC1-2アルキレン基を示し、
Yは、(1)式 -CH2-O-R1(式中、R1は置換基を示す。)または
(2)式:
Zは、置換基を示す。]
で表される化合物(但し、3-アミノ-N-[1-(4-クロロフェニル)-3-メトキシプロピル]ピラジン-2-カルボキサミドを除く。)またはその塩。 - 環Aが、さらに置換されていてもよい5ないし6員含窒素複素環であり;
環Aの構成原子としての
環Bが、それぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジン環であり;
Xが、炭素原子または窒素原子であり;
Lが、結合手または置換されていてもよいC1-2アルキレン基であり;
Yが、
(1)式 -CH2-O-R1(式中、R1は、置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。);または
(2)式:
Zが、
(1)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、
(2)置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(3)置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、または
(4)置換されていてもよい複素環基である、
請求項1記載の化合物またはその塩。 - 環Aが、
(1)(i)C6-14アリール基、
(ii)C1-6アルコキシ基、および
(iii)複素環基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ基、
(4)C2-6アルケニル基、
(5)1ないし3個のC3-10シクロアルキル基で置換されていてもよいC2-6アルキニル基、
(6)(i)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、
(ii)C6-14アリール基、および
(iii)C1-6アルコキシ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、
(7)1ないし3個のC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルケニル基、
(8)(i)C1-6アルキル基、
(ii)ハロゲン原子、および
(iii)C1-6アルコキシ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基、
(9)C1-6アルコキシ基、
(10)C1-6アルキルチオ基、
(11)(i)C1-6アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基およびC6-14アリール基から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(ii)C3-10シクロアルキル基、
(iii)1ないし3個のC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC6-14アリール基、
(iv)1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよい複素環基、および
(v)C3-10シクロアルキル-カルボニル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(12)(i)C1-6アルコキシ基、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)ハロゲン原子およびC1-6アルコキシ基から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、および
(iv)オキソ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、
(13)(i)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、および
(iv)C3-10シクロアルキル基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基、
(14)複素環オキシ基、および
(15)オキソ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし6員含窒素複素環であり;
環Aの構成原子としての
環Bが、ハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環であり;
Xが、炭素原子であり;
Lが、結合手またはメチレンであり;
Yが、
(1)式 -CH2-O-R1(式中、R1は、C1-6アルキル基を示す。);または
(2)式:
R3は、C1-6アルキル基を示し;かつ
R4は、C1-6アルキル基を示す。)であり;かつ
Zが、
(1)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基、
(2)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、
(3)C3-10シクロアルキル基、または
(4)複素環基である、
請求項1記載の化合物またはその塩。 - 環Aが、
(1)(i)C6-14アリール基、
(ii)C1-6アルコキシ基、および
(iii)複素環基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(2)シアノ基、
(3)(i)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、
(ii)C6-14アリール基、および
(iii)C1-6アルコキシ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、
(4)1ないし3個のC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルケニル基、
(5)(i)C1-6アルキル基、
(ii)ハロゲン原子、および
(iii)C1-6アルコキシ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基、
(6)(i)C1-6アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基およびC6-14アリール基から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(ii)C3-10シクロアルキル基、
(iii)1ないし3個のC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC6-14アリール基、
(iv)1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよい複素環基、および
(v)C3-10シクロアルキル-カルボニル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(7)(i)C1-6アルコキシ基、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)ハロゲン原子およびC1-6アルコキシ基から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、および
(iv)オキソ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、
(8)(i)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、および
(iv)C3-10シクロアルキル基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基、および
(9)オキソ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし6員含窒素複素環であり;
環Aの構成原子としての
環Bが、ハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環であり;
Xが、炭素原子であり;
Lが、結合手であり;
Yが、
(1)式 -CH2-O-R1(式中、R1は、C1-6アルキル基を示す。);または
(2)式:
R3は、C1-6アルキル基を示し;かつ
R4は、C1-6アルキル基を示す。)であり;かつ
Zが、
(1)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基、または
(2)複素環基である、
請求項1記載の化合物またはその塩。 - 環Aが、
(1)C1-6アルキル基、
(2)シアノ基、
(3)1ないし3個の、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、
(4)1ないし3個のC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルケニル基、
(5)C6-14アリール基、
(6)C1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(7)1ないし3個のC1-6アルコキシ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、
(8)(i)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基、
(ii)ハロゲン原子、および
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基、および
(9)オキソ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし6員含窒素複素環であり;
環Aの構成原子としての
環Bが、ハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環であり;
Xが、炭素原子であり;
Lが、結合手であり;
Yが、
(1)式 -CH2-O-R1(式中、R1は、C1-6アルキル基を示す。);または
(2)式:
R3は、C1-6アルキル基を示し;かつ
R4は、C1-6アルキル基を示す。)であり;かつ
Zが、
(1)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基、または
(2)複素環基である、
請求項1記載の化合物またはその塩。 - 環Aが、
(1)1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、
(2)非芳香族複素環基、
(3)(i)C1-6アルコキシ基、および
(ii)ハロゲン原子
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基、および
(4)オキソ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし6員含窒素複素環であり;
環Aの構成原子としての
環Bが、ハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環であり;
Xが、炭素原子であり;
Lが、結合手であり;
Yが、式 -CH2-O-R1(式中、R1は、C1-6アルキル基を示す。)で表される基であり;かつ
Zが、ハロゲン化されたC1-6アルコキシ基である、
請求項1記載の化合物またはその塩。 - 環Aが、
(1)ピロリジニル基、
(2)(i)C1-6アルコキシ基、および
(ii)ハロゲン原子
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、および
(3)オキソ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいジヒドロピリミジン環であり;
環Aの構成原子としての
環Bが、ハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環であり;
Xが、炭素原子であり;
Lが、結合手であり;
Yが、式 -CH2-O-R1(式中、R1は、C1-6アルキル基を示す。)であり;かつ
Zが、ハロゲン化されたC1-6アルコキシ基である、
請求項1記載の化合物またはその塩。 - N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド、またはその塩。
- 2-(3,5-ジメトキシピリジン-2-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド、またはその塩。
- 2-(3-フルオロ-5-メトキシピリジン-2-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド、またはその塩。
- 請求項1ないし11のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
- ホスホジエステラーゼ2A阻害薬である、請求項12記載の医薬。
- 統合失調症の予防または治療薬である、請求項12記載の医薬。
- 統合失調症の予防または治療に使用するための、請求項1ないし11のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- 請求項1ないし11のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるホスホジエステラーゼ2Aの阻害方法。
- 請求項1ないし11のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における統合失調症の予防または治療方法。
- 統合失調症の予防または治療剤を製造するための、請求項1ないし11のいずれか一項に記載の化合物またはその塩の使用。
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