WO2015050425A1 - Composición anti-inflamatoria para coadyuvar y favorecer el proceso de cicatrización de lesiones ulcerosas crónicas - Google Patents

Composición anti-inflamatoria para coadyuvar y favorecer el proceso de cicatrización de lesiones ulcerosas crónicas Download PDF

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hygroscopic
bacteriostatic
maltodextrin
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PCT/MX2014/000152
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Jorge Cueto García
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Pebisut De Mexico S.A. De C.V.
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    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like

Definitions

  • the invention relates to a composition with high anti-inflammatory and bacteriostatic capacity for external use in humans, and in particular a composition useful in helping and favoring the healing process in chronic ulcerative lesions such as, for example, diabetic foot and varicose venous ulcers. which are characterized by presenting themselves in an environment complicated by chronic local and systemic inflammation, by ischemia, abnormal pH and bacterial effects, necrosis, and foreign bodies.
  • Diabetic foot injuries (PD) of the lower extremities constitute a health problem, with significant socioeconomic and health repercussions, a large consumption of human and material resources. They represent one of the most important spending lines in the health systems of Mexico and worldwide due to the increase in DMII.
  • the PD according to the International Consensus on Diabetic Foot is an infection, ulceration and / or destruction of the deep tissues related to neurological alterations and different degrees of peripheral vascular disease in the lower extremities that affects patients with IMD. Patients with PD often require lower limb amputations and, in more than half of the cases, infection is the predominant factor.
  • the primary cause of PD is the progressive damage that D II produces on the nerves, which is known as neuropathy, which causes decrease or loss of painful, thermal sensitivity, and muscular atrophy, favoring the appearance of deformities in the foot, and instability in bone structures.
  • neuropathy causes decrease or loss of painful, thermal sensitivity, and muscular atrophy, favoring the appearance of deformities in the foot, and instability in bone structures.
  • the loss of muscle control causes secondary atrophy of the tendons and muscles which favors the appearance of deformities and these can at the same time favor other chafing, changes in the distribution of the footrests during walking and predispose to certain points of the Foot lesions that, if not treated in time, can be very serious, result in osteomyelitis in patients with diabetic foot that once the bone is infected, what needs to be done is to amputate, and even fatal.
  • Ischemia is very common in diabetics, as a result of the damage suffered by blood vessels due to the disease, in fact in the EURODIALE study, ischemia is present in more than 52% of patients with PD.
  • the foot is an area of irrigation compromised by its distance to the heart and if we add to this the damage suffered by blood vessels in the DMII, it is explained that the arterial circulation of the PD is greatly diminished. This results in important trophic disorders, including weakness of the skin, dryness and other changes in the nails, hair, etc.
  • arterial insufficiency implies that the inflammatory response, which also depends on the circulatory flow, is diminished.
  • the arteries are responsible for carrying the materials necessary for a tissue to regenerate, so that if a wound forms, it will hardly heal in the DMII. It is through the arteries that the medicines reach the different parts of the body, so if a diabetic patient suffers an infection in the foot and the circulatory supply is diminished, the success of the systemic pharmacological treatment is potentially reduced because the medicine arrives with a lot Difficulty in the area where you have to act, although it must be established even if you assume that it is not effective. On the other hand, local treatment, that is, on the same wound, is essential but unfortunately, given the added difficulties, it is not always sufficient.
  • vascular ulcers are defined as a lesion with skin loss caused by alterations in the circulation (venous and / or arterial) of the lower extremities, located in the third distal leg which can become chronic over time.
  • ulcers of vascular origin can be classified into venous, arterial and mixed.
  • the veins are due to a deterioration of the skin microcirculation due to venous hypertension and hypoxia that originates in the chronic venous surface. They constitute 90% of all ulcers.
  • Varicose venous ulcers occur due to an increase in intraluminal hydrostatic pressure due to venous valvular insufficiency that causes dilation and tortuous veins, especially in the pelvic limbs. This situation can lead to edema and rupture with extravasation of blood, leading to the formation of dissecting hematomas in soft tissues, all of which exerts a direct compressive mechanical action on the skin causing chronic hypoxia, as well as a destructive autolytic process derived from a chronic inflammatory process that prevents scarring, which causes the formation of ulcers.
  • ulcers are characterized by extensive tissue destruction sometimes exacerbated by the presence of microorganisms that colonize or infect the wound making the inflammatory process chronic which leads to the extension of the ulcer, which can vary in dimensions, from a few centimeters to surfaces of great extension being uni or bilateral.
  • starch hydrosylate has bacteriostatic and bactericidal effects.
  • US Patent No. 6,046,178 describes a composition for "treatment of external wounds" that includes a powder starch hydrosylate medication with a dextrose equivalent less than 60, such as non-hygroscopic maltomaltodextrin, for treating open wounds or skin defects , as in the case of burns, ulcers, and other types of skin lesions, which are exposed to environmental conditions and pollutants.
  • a powder starch hydrosylate medication with a dextrose equivalent less than 60 such as non-hygroscopic maltomaltodextrin
  • the starch hydroxylate is mixed with the proteins of the wound fluid to form a film which finally adheres to the underlying tissue, this film being semipermeable to air and liquids.
  • the composition of patent 6,046,178 is applied in gel form, the non-hygroscopic maltodextrin being mixed with water, and adding other gelatinizing agents such as, for example, glycerin.
  • the gelatinization agent is mixed in the continuous phase so that it becomes the dispersed phase to form a gel that has a final viscosity in the range of 29,000 to 37,000 cp.
  • the percentage by weight of the non-hygroscopic maltodextrin in the composition ranges from 57 to 77% to form the continuous phase with water.
  • the gel-shaped composition has advantages or benefits such as, for example, an efficient delivery of dermatological agents that have a healing effect and a deeper application of these agents to the wound area.
  • These benefits are provided by the viscosity of the composition, which necessarily requires the addition of glycerin as a gelatinizing agent to provide viscosity in the range of 29,000 to 37,000 cp. It is recognized in patent 6,046,178 that a gel viscosity, greater than this range, would not adequately disperse wound healing agents and a viscosity less than this slippery range would lack adhesion to the wound surface.
  • US 6,046,178 contemplates the use of a dressing to reduce the bacterial inoculum of an infected wound, and inhibits the infection of an uninfected wound.
  • the composition can be mixed with antibacterial agents in the prevention or treatment of secondary infections.
  • the dressing will be used in external environments, which is semipermeable which allows the passage of gases and fluids, that is, that the wound can "breathe", which has to be changed several times daily.
  • a pharmaceutically acceptable metal can be added as a component of the composition to promote the formation and growth of healthy tissue and benefit the healing process.
  • the inclusion of an additional component can further improve the action of the film-forming agent combined with the monosaccharide.
  • Optional components generally do not constitute more than 5% by total composition weight.
  • composition possesses Anti-inflammatory properties that help and promote the healing process in chronic ulcerative lesions such as diabetic foot and varicose venous ulcers.
  • US 4,600,574 discloses a tissue adhesive in which a biocompatible material such as a polysaccharide is combined with a solution containing fibrinogen and Factor XIII. Due to the presence of fibrin, this adhesive has the disadvantages described below.
  • US Patent 5,496,872 discloses a non-toxic, biodegradable adhesive for surgical use. This compound contains a mixture that has at least two different functions that can be used in combination with biodegradable, synthetic or natural polypeptides and / or polysaccharides.
  • tissue adhesive is disclosed in United States Patent No. 3,667,472 to Halpern, which relates to the surgical use of mono-medical adhesives of the alkylating agent of C 2 -C 4 alpha-cyanoacrylate.
  • This cyanoacrylate-based tissue adhesive polymerizes on contact with water or blood to form a solid, crystallized layer above the tissue.
  • a disadvantage of this class of adhesives is that it is contraindicated for its application in internal organs or in vascular surgery, due to its toxicity and oncogenic effects, which has been well demonstrated.
  • fibrin based adhesive One class of biologically derived adhesive or glue is a fibrin based adhesive.
  • Commercial fibrin tissue adhesives are derived from human plasma and thus pose potential health risks. Fibrin (and its derivatives) has been used in the formulation of biomedical adhesives in a limited way with variable results from the point of experimental view and prospective studies in humans cannot be done for logical reasons.
  • fibrin has several drawbacks: there is a risk of viral transmission like any precipitated kid, blood collection processes are required, costs are high, special applicators are required and there is a risk of allergic reactions.
  • Another disadvantage of fibrin-based adhesives is that the bond strength is relatively weak compared to collagen-based adhesives and their cost is very high.
  • combination products have been devised to be used as adhesives and fabric sealants.
  • these types of products and adhesive systems available do not prevent the health problems that arise from the use of products derived from blood plasma. Attempts have been made to isolate an analogous counterpart of the fibrinogen-containing component [see, for example, Feldman, M.
  • thixotropic biological adhesive for use in internal cavities of the body
  • a thixotropic biological adhesive comprising dextrin, and at least one structural component that confers thixotropy to the adhesive, and optionally at least one antibiotic is useful to stimulate the healing of tissues in a patient, for example, to prevent the dehiscence of an anastomosis in the digestive tract of a patient, to fix a prosthesis during a hernia operation in a patient and occlude a fistula in a patient.
  • the thixotropic biological adhesive can be used with a patch of adipose tissue.
  • the international application does not describe or follow that the thixotropic biological adhesive exhibits a potent anti-inflammatory or bacteriostatic effect or its external use that helps and favors the healing process in chronic ulcerative lesions such as diabetic foot and varicose venous ulcers.
  • compositions with high anti-inflammatory and bacteriostatic capacity for external use in humans.
  • a composition useful in helping and promoting the healing process in chronic ulcerative lesions such as, for example, diabetic foot and varicose venous ulcers which are characterized by being in an environment complicated by local chronic inflammation and system, lack of circulation, abnormal pH and bacterial effects, necrosis, and foreign bodies.
  • an anti-inflammatory and bacteriostatic composition which mainly comprises a high-stability non-hygroscopic maltodextrin that inhibits crystallization as a dispersing agent and at least one structural component that confers thixotropy and increases the adhesiveness to the resulting composition.
  • the anti-inflammatory and bacteriostatic composition contains 80-97% by weight of the non-hygroscopic maltomaltodextrin dispersion, and said non-hygroscopic maltomaltodextrin dispersion contains 45-75% solids, and has a viscosity of above of 100,000 cp in a state of rest and an application viscosity in the range of 15,000 to 27,000 cp.
  • an object of the present invention to provide an anti-inflammatory and bacteriostatic composition based on non-hygroscopic maltodextrin, which is safe and effective, having the following features and properties:
  • composition is "TIXOTROPIC". This gives it the ability to remain stable as if it were a solid for a long time without the need for special storage or cooling conditions, when it is easily used it can be conditioned to become semi-liquid and applied.
  • Non-hygroscopic maltodextrins have antibacterial properties.
  • V has a slightly acidic pH congruent, compatible with the slightly acidic pH of the skin.
  • Figure 1 is a photomicrograph of the microscopic section of a dog's intestine eleven days after suturing and applying the anti-inflammatory and bacteriostatic composition of the present invention.
  • Figure 2 is a photomicrograph of the microscopic (immunohistochemical) section of a dog's intestine at 10 days of operation and with the anti-inflammatory and bacteriostatic composition of the present invention applied, where little inflammatory polymorphonuclear infiltrate is shown.
  • Figure 3 is a photomicrograph of the microscopic (immunohistochemical) section of the distal intestine of the same dog at 10 days of operation and without the anti-inflammatory and bacteriostatic composition of the present invention applied, where an intense inflammatory infiltrate of polymorphonuclear cells is shown.
  • Figure 4 is a photomicrograph of the microscopic section of a colon section of a human being presenting postoperative peritonitis with the anti-inflammatory and bacteriostatic composition of the present invention applied and without dehiscence of the anastomosis.
  • Figures 5A and 5B are graphs showing the result of the Molecular Determination of Inflammatory Cytokines in serum of patients with chronic varicose venous ulcers at the beginning and after eight weeks of treatment with and without the anti-inflammatory and bacteriostatic composition of the present invention. .
  • Figures 6A to 6D are graphs showing the result of the determination of the frequency of inflammatory cells in biopsies of UVVC patients at the beginning and after eight weeks of treatment with and without anti-inflammatory and bacteriostatic composition of the present invention.
  • Figure 7 is a graph showing the Inflammatory stimulus (LPS endotoxin polysaccharide) and its effect on IL-6 in the control and treated group by adding the anti-inflammatory and bacteriostatic composition of the present invention.
  • Figure 8 is a graph showing changes in the in vivo response to macrophage recruitment in the control group and when the anti-inflammatory and bacteriostatic composition in peritoneal cells is added with the stimulus Thioglycolate inflammatory.
  • Figures 9 and 10 show the modifications that occurred in the Biomarkers of Oxidative Stress with and without the application of the anti-inflammatory and bacteriostatic composition in patients with U.V.V.
  • the anti-inflammatory and bacteriostatic composition of the present invention is biodegradable, non-toxic, safe and effective, and has the high capacity to interrupt, block the local chronic inflammatory process in chronic ulcerative lesion and promote healing.
  • the anti-inflammatory and bacteriostatic composition consists mainly of a natural, easy-to-use and inexpensive product, which has been shown to have very useful properties in experiments performed on minor and major animal species, being well tolerated. and biologically degraded usually, depending on its physicochemical properties and concentration of its additional components.
  • the anti-inflammatory and bacteriostatic composition of the present invention offers improved convenience and permanence over the currently available formulations, and promotes the safest treatment that improves patient safety and shorter times under medical supervision, since it is easily prepared and applied by the same patient and / or a family.
  • the anti-inflammatory and bacteriostatic composition of the invention is not toxic and has a highly anti-inflammatory and bacteriostatic effect, without which anyone should worry about side effects or undesirable effects such as in the case of use of other biological compounds based on fibrin and its derivatives, which apart from being expensive and complicated when used can cause hypersensitivity reactions that can be serious, even lethal.
  • the anti-inflammatory and bacteriostatic composition of the invention is very cheap.
  • an anti-inflammatory and bacteriostatic composition is that formula of primarily natural origin that has the property of penetrating living tissues and / or structures and exerting the healing action at all levels of the ulcer. For such properties to be effective, there must be intimate contact between this adherent material and the recipient tissue.
  • the anti-inflammatory and bacteriostatic composition should make contact not only with the tissue surface and / or living structure, but also penetrate the gaps or grooves of the recipient tissue!
  • the anti-inflammatory and bacteriostatic composition of the present invention comprises non-hygroscopic maltodextrin and a structural component that confers thixotropy and increases healing.
  • Each of the components of the anti-inflammatory and bacteriostatic composition is present in adequate amounts to provide the aforementioned characteristics and properties.
  • the anti-inflammatory and bacteriostatic composition also comprises non-hygroscopic maltodextrin and the structural component, maltose and comprises trace amounts of Sodium, Potassium, Calcium, Phosphorus and magnesium that gives the final composition an increase in stability, since with these elements prevent retrogradation of dextrin and some of these are also directly involved in helping the healing process.
  • the composition contains 1.8% Maltose, 0.0002% by weight of Sodium, 0.0002% by weight of Potassium, 0.0002% by weight of Calcium, 0.0002% by weight of Phosphorus, and 0.0006% by weight of Magnesium. .
  • non-hygroscopic maltodextrin as used in the present invention means a glucose polymer that is produced by starch hydrolysis and which consists of glucose units linked together by means of a-1, 4 or a-1 bonds. 6.
  • non-hygroscopic maltodextrins are water-soluble polysaccharides (rotary polymers), of different molecular weight and chemical structure, derived from the partial hydrolysis of starch. In biological systems this conversion is produced by the enzymatic action of the a-glucosidases or dextrin, but industrially the conversion is carried out by means of acids, heating or both.
  • Non-hygroscopic maltodextrins are not susceptible to fermentation, and have antibacterial properties.
  • Non-hygroscopic maltodextrins also occur naturally in some vegetables during the germination and maturation process.
  • Non-hygroscopic maltodextrins can also be classified as white non-hygroscopic maltodextrin (higher viscosity), yellow (higher adhesiveness) and "British rubber", the latter with a high degree of conversion.
  • the non-hygroscopic maltodextrin is of high stability and is a crystallization inhibitor, thereby preventing the formation of crystals over time; in addition, non-hygroscopic maltodextrin has a dextrose equivalent (ED) of 10-11.
  • ED dextrose equivalent
  • non-hygroscopic maltodextrin in a preferred presentation is a soluble white powder of low non-hygroscopic sweetness with a density of 0.5 to 0.6 g / ml.
  • Non-hygroscopic maltodextrins useful in the preparation of anti-inflammatory and bacteriostatic compositions are those with a viscosity of 12,000-33,000 cp (e.g., 15,000-32,000 cp, or 12,000-25,000 cp, or 15,000-25,000 cp, or 15,000- 18,000 cp, or 30,000 - 32,000).
  • a non-hygroscopic maltodextrin is used in different concentrations: (1) non-hygroscopic maltodextrin with a viscosity of 12,000-18,000 cp (or 15,000-18,000 cp), especially 12,000-6,000 cp, where the resulting composition is a suspension which is easy to apply and has the properties mentioned above, and another (2) a non-hygroscopic maltomaltodextrin with a higher viscosity (e.g., 30,000 -32,000 cp), wherein the resulting composition is a paste.
  • the solvent element for example: water
  • a structural component that confers thixotropy for example, zinc oxide
  • non-hygroscopic maltodextrin is used as a suspension or paste with a diluent such as water.
  • This suspension or paste has a variable solids content: for example, 45-75%, 55-70, or 60-68%.
  • non-hygroscopic maltodextrin for example borax, sodium hydroxide
  • borax sodium hydroxide
  • non-hygroscopic maltodextrin as the main component of the anti-inflammatory and bacteriostatic composition of the present invention useful and safe for the treatment of chronic ulcerative lesions such as diabetic foot and varicose venous ulcers.
  • the selection of non-hygroscopic maltodextrins is also based on the following properties and / or characteristics:
  • icodextrin is common in peritoneal dialysis in concentrations of 4 to 7%.
  • An example of the use of icodextrin is disclosed in United States Patent No. 6,770,148 issued on August 3, 2004, and entitled "Solution for peritoneal dialysis containing modified icodextrin".
  • Other groups have recently used intraperitoneal icodextrin in women with reproductive problems and appear to decrease pelvic adhesions and no side or toxic effects were observed, only a few minor allergic reactions were reported.
  • Cycloomaltodextrins have special properties that allow them to improve stability, solubility and biostability due to the availability for oral absorption of some drugs and are used for this. Cycloomaltodextrins are enzymatically degraded in the digestive system, mainly in the colon and are not known toxic effects. Due to the mentioned properties, its intravenous use is currently investigated with great interest.
  • Non-hygroscopic maltodextrin was used primarily.
  • Non-hygroscopic maltodextrins are obtained from plant products, and have been used commercially as gums for decades. But nevertheless, Since other dextrins have similar physical properties, the inventor believes that these could also be used for the same purposes of this invention. In fact several of them are widely used in medicine successfully with different applications.
  • Non-hygroscopic maltodextrins have antibacterial properties. This property is of particular importance in the anti-inflammatory and bacteriostatic composition for the treatment of external lesions such as diabetic foot and varicose venous ulcers.
  • Non-hygroscopic maltodextrin based adhesives exhibit high resistance in environments with high humidity.
  • the preferred non-hygroscopic maltodextrins for use in the formulation of the anti-inflammatory and bacteriostatic composition of the present invention are those that exhibit a viscosity of 12-33,000 centipoise, 15,000-32,000 cp., 15,000-25,000, 15,000-18,000 cp. Although those with a viscosity of 30,000-32,000 cp., Centipoise with a high zinc oxide content can also be used.
  • Non-hygroscopic maltodextrins (which industrially have a high borax content and in this invention zinc oxide as a structural component that confers thixotropy and increases the adhesion to the resulting composition) require about 2 to 3 more minutes to apply as it is a paste .
  • Non-hygroscopic maitodextrin diluted in water (with a solids content of for example: 45-75%, or 55-70%, or 60-68%) is present in the formulation of the anti-inflammatory and bacteriostatic composition in an amount that varies between 80% and 97% (either 90-97%, or 80-95%) or preferably 92-96% of the total weight of the formula.
  • non-hygroscopic as used in the present invention means that maitodextrin reaches a maximum humidity of 6% as measured using the method described in the FCC.
  • the structural component that confers thixotropy and increases the Adhesiveness employed in the anti-inflammatory and bacteriostatic composition of the present invention is selected from an insoluble metal oxide powder.
  • borax can modify the physical characteristics of non-hygroscopic maltodextrins such as, for example, viscosity, adhesiveness, water solubility, etc., although it is known that borax can produce Granulomas in humans.
  • various metal compounds (calcium, iron, titanium, zirconium, copper, zinc) can be incorporated into polymers to increase their ability to adhere to tissues. These metal compounds should preferably be insoluble in water and have an ionizable charge on the surface of the aqueous medium where they are used.
  • the incorporation into the polymer can be mixed with said polymer or by covering it ("coating). It is also known that some polymers containing metal compounds actively adhere to tissues such as mesentery, fatty tissue and connective phenomenon that we have observed with very viscous non-hygroscopic maltodextrins (30,000 cp) when the free anti-inflammatory and bacteriostatic composition is deposited in the peritoneal cavity without a patch or interface of biodegradable material.
  • zinc oxide powder is a structural component that confers thixotropy and increases adequate adhesiveness for the non-hygroscopic maltodextrin-based anti-inflammatory and bacteriostatic composition of the present invention.
  • Zinc oxide is approved by the FDA as a pharmaceutically acceptable additive and can be ingested by humans without any adverse side effects and, in addition, zinc oxide due to its emollient, absorbent properties, among others, is used daily in countless numbers. of applications such as wounds, pressure sores, diaper rash on babies, etc.
  • zinc oxide when integrated into the polymer increases its biological adhesiveness, decreases the drying period, which improves the emulsion properties of the Anti-inflammatory and bacteriostatic composition for the treatment of external lesions such as diabetic foot and varicose venous ulcers.
  • the zinc ion finally as is well known, is very important in the human metabolism and in the healing process.
  • the structural component that confers thixotropy is present in the anti-inflammatory and bacteriostatic composition of the invention present in an amount suitable to modify the adhesive resistance of the adhesive in such a way that it allows the anti-inflammatory and bacteriostatic composition to remain in the external lesion.
  • the adequate amount present of the structural component that confers thixotropy in the anti-inflammatory and bacteriostatic composition is such that it helps in the healing process.
  • the structural component that confers thixotropy is present in the formulation of the anti-inflammatory and bacteriostatic composition in an amount that varies from up to 19% by weight of the total formulation, more preferably between 8-12% by weight, and most preferably the component Structural structure that confers thixotropy and increases the adhesiveness is present in an amount of 9% to 11% by weight of the total formulation.
  • the use of zinc oxide is very cheap and its cost is similar to that of non-hygroscopic maltodextrin.
  • the non-toxic anti-inflammatory and bacteriostatic composition of the present invention is a thixotropic viscous liquid with a viscosity of between 17,000 to 25,000 cp, a slightly acidic pH of 5.6 to 6.9, a TGA of 61.12 and has an adhesiveness to 24 hours of 6 MPa.
  • the TGA for its acronym in English is a test commonly used in research and testing to determine the characteristics of materials such as polymers, to determine degradation temperatures, etc.
  • the TGA was determined using a TA Instruments Thermogravimetric Analyzer, Model TGA 2050. For this analysis, I carry out the heating of the samples up to 100 ° C (at a controlled heating rate) the oven is kept isothermal until the sample reaches a constant weight value.
  • the Adhesivity was measured using a Universal Mechanical Testing Machine, Instron brand, model 5500 R. and was carried out using the adhesive joint test method at a time of 24 Hours with a jaw separation of 5cm and a separation speed between 1mm / min jaws
  • the anti-inflammatory and bacteriostatic composition of the present invention has shown that it does not require the inclusion of an antibiotic compound.
  • growth factors can be added, for example: those substances that in small quantities are injected into the wound to stimulate the growth of new blood vessels - angiogenesis - which is essential for the development of new tissues such as collagen, production of keratinocytes, fibroblasts, etc.,.
  • growth factors originate mainly from the macrophages present in the wound as well as several cytokines in the initial phase of the healing process and some such as platelet 1 (PDGF), vascular (VEGF), keratinocytic GF, (in external wounds), etc.
  • PDGF platelet 1
  • VEGF vascular
  • keratinocytic GF in external wounds
  • recent evidence shows that these growth stimulants, in particular the platelet is associated with the development of carcinomas, so that the F.D.A. and the O.M.S. have issued warnings of caution with its use.
  • Arginine is another important example of an additional active factor. Arginine is an amino acid that plays a very important role in cell division, in wound healing, improving immuno- competition, etc. It is used by tissues to form nitrous oxide, a vasodilator substance that plays an important role in wound healing.
  • the anti-inflammatory and bacteriostatic composition of the present invention has a potent local anti-inflammatory effect according to the indications in the Figures. Eleven days after the application of the anti-inflammatory and bacteriostatic composition in chronic experiments in dogs with intestinal sutures the composition has penetrated to the mucosa and it can be clearly seen that there is no inflammatory reaction (Figure 1). In said Figure 1 it can be seen that eleven days after the application of the anti-inflammatory and bacteriostatic composition the composition extends throughout the intestinal wall and there is no inflammatory reaction, that is, the composition is very well tolerated by the tissues of the mammals since it does not produce a foreign body reaction (lower right area). This is observed after comparing a section of tissues with or without the application of the anti-inflammatory and bacteriostatic composition.
  • an inflammatory cell infiltrate is noted after the creation of the defect and the suture of the lesion, especially polymorphonuclear leukocytes (PMNs), as seen in the upper left area.
  • PMNs polymorphonuclear leukocytes
  • Figures 2 and 3 Immunohistochemistry
  • a similar phenomenon is observed: Ten days after performing 2 intestinal sutures in the same dog, 15 cm away, in the area treated with the anti-inflammatory and bacteriostatic composition the inflammatory changes are lower (132 PMNs) than in Figure 3 where the PMNs count is 232, that is, the Composition of this invention decreases the cellular inflammatory reaction.
  • the microenvironment of the chronic wound is characterized by an imbalance between the degradation enzymes of the matrix and their inhibitors, two of the former prevail in the persistent chronic chronic inflammatory state.
  • Such a microenvironment of the wound results in the degradation of all the protein elements found in the tissues. So matrix deposition does not gain a foothold and epithelization is delayed or does not occur. Thus it is established in a circle Vicious capable of spreading the chronicity of wounds. Any effective intervention of granulation healing.
  • the acute inflammatory process is very important because it produces hemostasis and cleanses - so to speak the wound (bacteria, debris, cells)
  • the second and third phases are not carried out as normally happens, which may be the case of infection, trauma, etc., then a negative vicious circle that prevents scarring occurs.
  • M1 macrophages called M1 once phases 1 and 2 have ended become M2 macrophages, which are those that induce the deposition of factors that favor the conversion to collagen III to collagen I, the angiogenesis, etc., and this causes phases 3 (collagen deposition), and 4 (remodeling where the wound acquires tensile strength due to the formation of the matrix with collagen I), conclude with the healing usually called " for the first intention " , which in reality in these chronic lesions no longer occurs, but the granulation tissue is presented.
  • M1 macrophages remain activated and the result is that they continue to promote the activity of various humoral factors and Cells that continue the vicious cycle of inflammation that far from being beneficial in these cases interferes with the normal healing process.
  • Wound healing is a complex biological process that requires a well-orchestrated interaction of mediators, as well as residents and cell infiltration.
  • mesenchymal stem cells play a fundamental role, as they are attracted by the site of the wound and the influence of the tissue regeneration by various mechanisms. In chronic wounds, these processes are altered.
  • stem cells derived from adipose tissue (ASC) were treated with acute and chronic wound fluids (AWF and CWF, respectively).
  • ASC adipose tissue
  • AMF and CWF acute and chronic wound fluids
  • Proliferation and migration were investigated using 3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyltetrazolium (MTT) test and transwell migration test. Gene expression changes were analyzed by polymerase chain reaction in real time for quantification.
  • AWF had a much stronger impact on CWF's ASC chemotaxis (77.5% versus 59.8% of migrated cells). While proliferation was stimulated by AWF up to 136.3%, CWF had a negative effect on proliferation over time (80.3%).
  • the expression of b-FGF, vascular endothelial growth factor (VEGF) and the metalloproteinase-9 matrix was strongly induced by CWF compared to a mild induction by AWF.
  • the non-toxic anti-inflammatory and bacteriostatic composition of the present invention favors healing in said chronic lesions by blocking the harmful, late, persistent activity of the M1 macrophages and the recruitment and activation series of PRO-inflammatory elements -which block the normal process-, and this favors the healing process as already mentioned.
  • the inventor of the present invention has determined the inflammatory activity of the composition useful in helping and promoting the healing process in chronic ulcerative lesions such as, for example, diabetic foot and varicose venous ulcers, by means of the immunohistochemical technique that is a tool for the histopathological diagnosis that consisted of the in situ identification of a cellular or tissue constituent by means of the antibody-antigen interaction, which after being identified through a mareaje, which can be direct or indirect.
  • a first step the cuts are incubated with the primary antibody, which binds to its specific antigen wherever it is present.
  • another antibody (secondary antibody) is applied against the primary antibody.
  • the secondary antibody is covalently bound (it is said to be labeled), in this case, the enzyme peroxidase (an enzyme that catalyzes the formation of hydrogen peroxide, highly oxidizing).
  • the reaction product of this enzyme is revealed using as a substrate 3,3'iaminobenzidine (DAB) which, when oxidized, forms an insoluble brown product.
  • DAB 3,3'iaminobenzidine
  • the second step allows the reaction result to be amplified, since several molecules of the labeled secondary antibody can bind to each molecule of the primary antibody. As a consequence, the site where the antigen is located has more enzyme molecules and thus results in a greater sensitivity to detection
  • the concentration of solutes also plays an important role because it grants the thixotropic effect and is basic for the homogeneity and stability of the anti-inflammatory and bacteriostatic composition;
  • This is also modified by the addition of zinc oxide that acts as a structural component that, in addition to conferring thixotropy to the composition, increases viscosity and decreases bonding time.
  • This zinc ion also plays a very well-known role in the healing process through the composition of metallo-enzymes.
  • the addition of zinc oxide provides an immediate advantage in patients with a chronic or acute infectious process - such as septic peritonitis, residual sepsis, malnutrition, etc. -, since in these patients it is known that the serum levels of this very important residual element - zinc ion, are very low.
  • Diabetic foot injuries, varicose venous ulcers, pressure sores, all chronic wounds are not only colonized, but frequently Infected and usually it is a polymicrobial process given the numerous courses of systemic and / or local administered antibiotics, many of these germs have mutated and are resistant to the commonly used effective antibiotics.
  • This bacterial resistance to antibiotics is a critical issue for patient care, as it produces many very serious problems: many patients will die from germs that are already resistant to most antibiotics, many patients have to be treated with several multiple regimes of different and new very expensive antibiotics.
  • the anti-inflammatory and bacteriostatic composition of the present invention has a strong bacteriostatic effect against Pseudomonas aeruginosa and other pathogenic bacteria and does not induce bacterial resistance to the mechanism of action is very different from that of antibiotics.
  • the cell environment is very altered: low arterial perfusion, the presence of dead cells, detritus, low oxygen tension, etc., but above all, in these lesions are some vicious negative circles that are self-perpetuating as the persistent activation of the M1 macrophages, which continuously produce chemo-toxins and other factors that perpetuate the local chronic inflammatory state, the presence of very toxic free radicals, etc., all this prevents the development of healthy granulation tissue .
  • the filling stage was carried out, where it was carried out qualitatively until reaching the neck of the bottle.
  • Viscosity At rest: 100500c.p. Conditioning for use: 17000c.p.
  • the preparation of the product for use consists of stirring in a circular manner using a spatula for 1 min or it can also be giving it temperature through a water bath (60 ° C / 1 min).
  • the methodological design required a randomized programming and assignment to two arms of patients with chronic varicose venous ulcers (UVV) in order to compare the evolution of the ulcer with the treatment with the anti-inflammatory and bacteriostatic composition of the present invention with control patients treated with venous compression and repeated wound cleaning.
  • UVV varicose venous ulcers
  • UVV patients Twenty UVV patients were included to whom treatment with the anti-inflammatory and bacteriostatic composition of the present invention was applied.
  • a UVV biopsy was taken and sent to the Immunobiology laboratory to determine the percentage of CD4, CD8 T cells, macrophages and CD34 + cells by multiparameter flow cytometry. Subsequently, the anti-inflammatory and bacteriostatic composition was placed throughout the entire ulcer and covered with a secondary dressing (gauze)
  • the patient was cited, the ulcer was discovered, inflammation and tissue architecture were evaluated; the measurements of the area of the lesion were made.
  • the secondary dressing (gauze) was removed by moistening it with clean water and subsequently the ulcer was dried with absorbent gauze.
  • the anti-inflammatory and bacteriostatic composition was applied throughout the entire ulcer with an abatelengua (approximately 5g of product) and subsequently an absorbent gauze was placed over the ulcer.
  • the patient was cited, the ulcer was discovered, inflammation and tissue architecture were evaluated; the measurements of the area of the lesion were taken.
  • the secondary dressing (gauze) was removed by moistening it with clean water and subsequently the ulcer was dried with absorbent gauze.
  • the anti-inflammatory and bacteriostatic composition was applied to the entire extent of the ulcer with an abatelengua (approximately 5g of product) and subsequently an absorbent gauze was placed over the ulcer.
  • the patient was cited, the ulcer was discovered, inflammation and tissue architecture were evaluated; and measurements of the area of the lesion were taken.
  • a biopsy of the ulcer was taken and sent to the Immunobiology laboratory to determine the percentage of CD4, CD8 T cells, macrophages and CD34 + cells by multiparameter flow cytometry.
  • the anti-inflammatory and bacteriostatic composition was placed over the entire extent of the ulcer and covered with a secondary absorbent dressing (gauze) and finally with a therapeutic compressive venous system of 40mmHg, known as Gold Standard treatment.
  • the anticoagulant blood tube (EDTA) was centrifuged at 2500 rpm for 10 min at 4 ° C to separate the plasma, which was stored in aliquots at -70 ° C until the determination of inflammatory cytokines was performed.
  • the Cytokine Bead Array (CBA) system of BD Biosciences was used, under the indications described by the manufacturer. For this, a volume of the suspension was placed in a tube for cytometry with the cytokine detection beads respectively plus the detection reagent (containing the fluorochrome phycoerythrin) plus a volume of 50 microliters of serum or standard, mixed and it was incubated for 3 hours in the dark at room temperature, after this time the washing was carried out and the contents of each tube were re-suspended in 200 pl of PBS. He proceeded to the acquisition in the Flow Cytometer (BD Accuri TM C6 Flow Cytometer) and its subsequent analysis with FCap Array V3 software.
  • CBA Cytokine Bead Array
  • the procedure consisted of taking the 4mm2 biopsies, which were placed in a 4 ml tube_ with the transport medium (phosphate buffered solution), After removing the samples from the transport medium, they were washed with separation buffer (PBS 1X2 mM EDTA, pH 7.4 -Pharmacia- 0.5% BSA) to remove the blood if necessary, with the help of a sterile syringe. Following this procedure, a portion of approximately 2 mm2 was placed in an Eppendorf previously marked with a content of 500 ⁇ of separation buffer and the mechanical disintegration technique was continued.
  • separation buffer PBS 1X2 mM EDTA, pH 7.4 -Pharmacia- 0.5% BSA
  • the tissue portion was transported to the edict® by means of tweezers with 1 ml of separation buffer and two cutting cycles were performed for one minute on the Medimachine® (BD). With the help of a sterile disposable syringe, the suspension was aspirated and filtered in Filcons® of 70 ⁇ , to proceed with a wash with 6 ml of separation buffer. The suspension was centrifuged at 2000 rpm for ten minutes and then discarded the supernatant; Finally, the button was resuspended in 200 ⁇ phosphate buffer to proceed to staining multiparameter flow cytometry.
  • BD Medimachine®
  • CD45 + the percentage of total leukocytes (CD45 +), helper T lymphocytes (CD45 + .CD3 + and CD4 +), cytotoxic T lymphocytes (CD45 +, CD3 + and CD8 +), macrophages (CD34 +) and endothelial cells (CD31 +) were determined with the respective antibodies, the samples were determined acquired in the flow cytometer (BD Accuri TM C6 Flow Cytometer) and analyzed using Flojo V10 software.
  • flow cytometer BD Accuri TM C6 Flow Cytometer
  • the presence of levels should not be detected of inflammatory cytokines, the presence of serum detectable cytokines is proportional to the level of inflammation present in the individual.
  • mice In an in vivo experiment, in mice, with peripheral cells with the inflammatory stimulation of Thioglycolate (2nd column), a significant decrease in the response to macrophage recruitment is observed when the anti-inflammatory and bacteriostatic composition is added in The 3rd column. Similar results were observed in chemokine levels. Again, the dilutions of the anti-inflammatory and bacteriostatic composition are very large, its therapeutic effect in the patient, directly will be much greater.
  • the anti-inflammatory and bacteriostatic composition of the present invention offers an effective, safe and cheaper alternative to these patients with PD and UVV and other non-healed lesions. It is easy to apply for the sick or their relatives, does not require refrigeration OR sterile instruments OR specialized personnel
  • MDA is one of the final products of lipoperoxidation.
  • 30 ⁇ _ of plasma are taken to which the MPI (1-METHYL-2- PHENYLINDOLE) [15Mm], 37% HCI is added.
  • the reaction is incubated 40 'at 45 ° C. After the incubation time, they are centrifuged at 10,000 rpm for 5 minutes.
  • the absorbance in a Perkin Elmer UV / VID model B050-9914 at 584 nm is determined, Tetraethoxypropane (PET) is used as the standard solution (Gérard-Monnier et al., 1998).
  • the samples are incubated at room temperature avoiding the incidence of light (they were stirred every 15 minutes for 60 minutes) and precipitated with 20% trichloroacetic acid (TCA). They are centrifuged for 10 minutes at 3500 rpm to collect the precipitated protein. The tablet is washed again with 1 ml of 10% TCA. Finally the precipitate is washed with 3ml of a mixture of ethanol-ethyl acetate (1: 1 v / v), to remove excess DNPH. Be centrifugal again and the final precipitate is dissolved in 1 ml of 6M guanidine hydrochloride in 20 mM potassium phosphate, and incubated for 10 minutes at 37 ° C. Finally, it is analyzed spectrophotometrically at a wavelength of 370 nm (Dalle-Donne, 2003).
  • TCA trichloroacetic acid
  • Lipid lipohydroperoxides are relatively stable molecules, but some reduced iron compounds catalyze their decomposition to give rise to alkoxyl radicals; The reaction of peroxyl radicals with iron compounds is also possible. Alkoxyl and peroxyl radicals stimulate the chain of lipid peroxidation reactions, by extracting hydrogen atoms from other unsaturated fatty acids.
  • the initial inflammatory process characteristic of UV is necessary to favor tissue cleaning and the concentration of factors necessary for healing.
  • this process is not only complex but also fragile and is likely to be interrupted or fail, when chronic inflammation occurs, which prevents the healing process.
  • ROS reactive oxygen species
  • composition of the present invention in relation to the decrease of the Oxidative Stress Biomarkers in the study of UVV, means that the imbalance between the production of toxic free radicals and their elimination at tissue level probably improves. These sustained systemic elevations are currently associated with several serious conditions of different devices and systems.
  • tissue biopsy will be taken in the central area of the lesion and sent to an Immunobiology laboratory to determine the percentage of inflammatory infiltrate (CD45 + cells), the percentage of monocytes / macrophages and the percentage of endothelial cells (CD31 +) by multiparameter flow cytometry.
  • a 6ml blood sample will be taken to determine in serum the concentration of inflammatory cytokines: IL-6 and TNF and mediators of tissue remodeling: TGF- ⁇ and VEG.
  • Microbial cultures of the lesion will be taken and sent to the bacteriology laboratory to identify germs and their susceptibility to antibiotics. It will be done the first week of the study and as needed during the study.
  • the anti-inflammatory and bacteriostatic composition should be placed throughout the entire extent of the lesion and covered with a secondary absorbent dressing (gauze).
  • oral antibiotic therapy will be initiated based on the clinical guidelines of treatment and a biopsy culture with antibiogram will be taken.
  • Treatment with the anti-inflammatory and bacteriostatic composition requires its application 2 times a day, which is why the patient should be instructed on how to apply the anti-inflammatory and bacteriostatic composition at home.
  • the patient should remove gauze, bandages or dressing to discover the lesion.
  • the patient should remove the secondary dressing (gauze) by moistening it with water and subsequently drying the lesion with absorbent gauze.
  • the site of the lesion should be washed with plenty of water and dried with absorbent gauze.
  • D. The patient will apply anti-inflammatory and bacteriostatic composition over the entire extent of the lesion with an abatelenguas (approximately 5 g of product in each application), allow 3 to 4 minutes for the anti-inflammatory and bacteriostatic composition to adhere and subsequently an absorbent gauze will be placed over the lesion.
  • the patient will be cited, the lesion will be discovered, the lesion will be clinically assessed and the area will be measured.
  • the site of the lesion should be washed with plenty of water and dried.
  • anti-inflammatory and bacteriostatic composition will be placed over the entire extent of the lesion and covered with a secondary absorbent dressing (gauze).
  • the patient will be cited, the lesion will be discovered, the lesion will be clinically evaluated and the area will be measured.
  • Photographs will be taken with precise devices to help the clinical evaluation of tissue lesions with a marker next to them.
  • the gauze or dressing should be removed to expose the lesion.
  • the patient will be cited, the lesion will be discovered, the lesion will be clinically evaluated and the area will be measured.
  • the site of the lesion should be washed with plenty of water and dried.
  • tissue biopsy will be taken in the central area of the lesion and sent to the Immunobiology laboratory to determine the percentage of inflammatory infiltrate (CD45 + cells), the percentage of monocytes / macrophages and the percentage of Endothelial cells (CD31 +) by multiparameter flow cytometry.
  • a 6ml blood sample will be taken to determine in serum the concentration of inflammatory atokines: IL-6 and TNF and mediators of tissue remodeling: TGF- ⁇ and VEG.
  • anti-inflammatory and bacteriostatic composition should be placed throughout the entire length of the ulcer and covered with a secondary absorbent dressing (gauze).
  • the amounts used of the anti-inflammatory and bacteriostatic composition vary between 4 to 6 g each time, twice a day for 8 weeks and, where appropriate, a single light gauze is applied freely on the ulcer; wherein said composition contains 80-97% by weight of the non-hygroscopic maltodextrin dispersion based on the total weight of the formulation, and in turn said non-hygroscopic maltodextrin dispersion contains 45-75% solids, in addition said composition contains 1 .8% total weight of the maltose formulation and wherein the anti-inflammatory and bacteriostatic composition has a viscosity above 100,000 cp in a resting state and an application viscosity in the range of 15,000 to 27,000 cp, a pH 5.6 to 6.9, a TGA of

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Abstract

Composición anti-inflamatoria que comprende: 53% del peso de maltodextrina en base al peso total, 10- 12% en peso de óxido de zinc como agente tixotrópico, 1.8% en peso de maltosa, 0.0002% en peso de sodio, 0.0002% en peso de potasio, 0.0002% en peso de calcio, 0.0002% en peso de fósforo, y 0.0006% en peso de magnesio. La composición tiene una viscosidad de aplicación en el rango de 12,000-33,000 cp, un pH de 5.6 a 6.9, una TGA de 61.12 y presenta una adhesividad a 24 horas de 6 MPa.

Description

COMPOSICION ANTI-INFLAMATORIA PARA COADYUVAR Y FAVORECER EL PROCESO DE CICATRIZACION DE LESIONES ULCEROSAS CRÓNICAS
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La invención se relaciona con una composición con alta capacidad antiinflamatoria y bacteriostática para uso extemo en humanos, y en particular una composición útil en coadyuvar y favorecer el proceso de cicatrización en lesiones ulcerosas crónicas tales como, por ejemplo, pie diabético y úlceras venosas varicosas las cuales se caracterizan por presentarse en un entorno complicado por inflamación crónica local y sistémica, por isquemia, pH anormal y efectos bacterianos, necrosis, y cuerpos extraños.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Las lesiones de pie diabético (PD) de las extremidades inferiores una grave y frecuente complicación de la Diabetes Mellitus tipo II (DMII), constituyen un problema de salud, con importantes repercusiones socioeconómicas y sanitarias, un gran consumo de recursos humanos y materiales. Representan uno de los renglones de gasto más importantes en los sistemas de salud de México y en todo el mundo por el incremento de la DMII. El PD, según el Consenso Internacional sobre Pie Diabético es una infección, ulceración y/o destrucción de los tejidos profundos relacionados con alteraciones neurologicas y distintos grados de enfermedad vascular periférica en las extremidades inferiores que afecta a pacientes con la DMII. Los pacientes con PD frecuentemente requieren amputaciones de las extremidades inferiores y, en más de la mitad de los casos, la infección es el factor preponderante. La causa primaria del PD (pie diabético), es el daño progresivo que la D II produce sobre los nervios, lo que se conoce como neuropatía, que produce disminución ó pérdida de la sensibilidad dolorosa, térmica, y atrofia muscular, favoreciendo la aparición de deformidades en el pie, e inestabilidad en las estructuras óseas. Al disminuir o perderse la sensibilidad en el pie un roce excesivo, una herida por pequeña que sea o una exposición excesiva a fuentes de calor o frío no se manifiestan normalmente y el enfermo no las reconoce en forma adecuada y ya sin el dolor que es un mecanismo defensivo del organismo, los diabéticos sufren heridas que progresan en forma insidiosa. Además, la pérdida del control muscular provoca atrofia secundaria de los tendones y músculos lo que favorece la aparición de deformidades y éstas pueden al mismo tiempo favorecer otras rozaduras, cambios en la distribución de los apoyos del pie durante la marcha y predisponer a determinados puntos del pie a lesiones que, de no ser tratadas a tiempo pueden resultar muy graves, resultar en osteomielitis en los pacientes con pie diabético que una vez que está infectado el hueso, lo que hay que hacer es amputar, e incluso fatales.
En las úlceras de PD se puede confirmar la infección en poco más de la mitad (52%) mientras que el proceso inflamatorio nocivo crónico está invariablemente presente entre otros factores debido a la resistencia a la insulina local y sistémica.
La isquemia, es muy frecuente en los diabéticos, como consecuencia del daño que sufren los vasos sanguíneos a causa de la enfermedad, de hecho en el estudio EURODIALE, la isquemia está presente en más del 52 % de enfermos con PD. El pie es una zona de riego comprometido por su distancia al corazón y si a esto sumamos el daño que sufren los vasos sanguíneos en la DMII se explica que la circulación arterial del PD se vea muy disminuida. Con ello se producen importantes trastornos tróficos, incluyendo debilidad de la piel, sequedad y otras alteraciones de las uñas, el vello, etc. Además, la insuficiencia arterial implica que la respuesta inflamatoria, que también depende del flujo circulatorio, se vea disminuida. Las arterias son responsables de llevar los materiales necesarios para que un tejido se regenere, de modo que si se forma una herida, ésta difícilmente cicatrizará en la DMII. A través de las arterias es como los medicamentos alcanzan las distintas partes del organismo, así que si un paciente diabético sufre una infección en el pie y el aporte circulatorio está disminuido, el éxito del tratamiento farmacológico sistémico se reduce potencialmente porque el medicamento llega con mucha dificultad a la zona en la que tiene que actuar, si bien debe instaurarse aun asumiendo el riesgo de que no sea eficaz. Por otro lado, el tratamiento local, es decir, sobre la misma herida, resulta fundamental aunque por desgracia, dadas las dificultades añadidas, no siempre sea suficiente. Al respecto, en el 2012, la IDSA (Asociación Americana de Enfermedades Infecciosas), en sus recomendaciones emitidas en noviembre pasado (2012) para el tratamiento del Pie Diabético, claramente señala que NO existe a la fecha ninguna evidencia sólida que permita concluir que los productos antisépticos, antimicrobianos, etc., que se aplican localmente en el PD, tengan efectividad sino que al contrario, tienen efectos colaterales, toxicidad, son caros y algunos producen resistencia bacteriana, por lo que no son recomendados para usarse. A iguales conclusiones llegaron Dumville y cois., en la revisión sistemática extensa y concluyeron que los tratamientos locales más caros, no tenían ninguna ventaja sobre los más accesibles en precio. Otro ejemplo es el de la reciente aplicación de los sistemas de presión negativa (NPWT) que tuvieron leves ventajas sobre los tratamientos convencionales, pero que dado su precio y accesibilidad no pueden ser recomendados para su uso generalizado.
Las úlceras de origen vascular de las extremidades inferiores constituyen un problema de salud, con importantes repercusiones socioeconómicas y sanitarias, así como gran consumo de recursos humanos y materiales. Las úlceras vasculares se definen como una lesión con pérdida cutánea producida por alteraciones en la circulación (venosa y/o arterial) de las extremidades inferiores, localizada en el tercio distal de la pierna la cual puede hacerse crónica con el tiempo.
Según su etiología, las úlceras de origen vascular se pueden clasificar en venosas, arteriales y mixtas. Las venosas se deben a un deterioro de la microcirculación cutánea por la hipertensión venosa y a la hipoxia que se origina en la superficie venosa crónica. Constituyen el 90% de la totalidad de las úlceras. En cuanto a las úlceras arteriales, se deben, en la mayoría de los casos a isquemias cutáneas causadas por la arteriosclerosis y las mixtas se deben a un trastorno arteriovenoso.
Las úlceras venosas varicosas se presentan por un incremento de la presión hidrostática intraluminal debido a la insuficiencia valvular venosa que produce dilatación y tortuosidad de las venas, sobre todo en los miembros pélvicos. Esta situación puede llevar al edema y a la ruptura con extravasación sanguínea dando lugar a la formación de hematomas disecantes en los tejidos blandos, todo lo cual ejerce una acción mecánica compresiva directa sobre la piel causando hipoxia crónica, así como a un proceso autolítico destructivo derivado de un proceso inflamatorio crónico que impide la cicatrización, lo que origina la formación de úlceras. Éstas úlceras están caracterizadas por una amplia destrucción tisular en ocasiones exacerbada por la presencia de microorganismos que colonizan o infectan la herida haciendo crónico el proceso inflamatorio lo que lleva a la extensión de la úlcera, que puede variar en dimensiones, desde unos cuantos centímetros hasta superficies de gran extensión siendo uni o bilaterales.
Actualmente existe una gran diversidad de opciones terapéuticas para el tratamiento de las úlceras venosas varicosas en lo que respecta a nuevos tipos de vendajes, agentes terapéuticos locales y sistémicos, modalidades quirúrgicas, desarrollo de tejidos por bioingeniería, matriz extracelular y factores de crecimiento, así como diversos materiales para el tratamiento de las heridas incluyendo mezclas magistrales de óxido de zinc, vaselina, lanolina, almidón y sulfadiacina de plata, su utilización en heridas y áreas cruentas residuales está ampliamente difundida, ya que por su composición impide que la grasa se adhiera a las áreas cruentas y como reacción a cuerpo extraño por sus componentes estimula el tejido inflamatorio y la granulación en forma secundaria. Otros materiales como los alginatos, los apositos de colágena, de carbón activado o plata, las espumas poliméricas, los hidrocoloides, hidrogeles y poliuretanos, que solos o combinados con esquemas terapéuticos, favorecen la circulación venosa, mantienen la lesión aséptica y permiten la formación del tejido de granulación y epitelización, sin que ninguno de todos los mencionados a la fecha haya demostrado resultados satisfactorios de manera consistente como lo señalan el American Venous Forum y la Sociedad de Cirugía Vascular de los E.U.A. (2011).
Por otra parte, se conoce en el estado de la técnica el uso terapéutico del hidrosilato de almidón como un agente formador de película se describe en las patentes de los Estados Unidos de América 3,812,252 y 4,414,202. El hidrosilato de almidón posee efectos bacteriostáticos y bactericidas.
La patente US No. 6,046,178 describe una composición para "tratamiento de heridas externas" que incluye una medicación de hidrosilato de almidón en polvo con un equivalente de dextrosa menor que 60, tal como maltomaltodextrina no higroscópica, para tratar heridas abiertas o defectos en la piel, como en el caso de quemaduras, úlceras, y otros tipos de lesiones cutáneas, las cuales están expuestas a las condiciones y contaminantes del medio ambiente. En una modalidad, el hidroxilato de almidón se mezcla con las proteínas del fluido de la herida para formar una película la cual finalmente adhiere al tejido subyacente, siendo esta película semipermeable al aire y líquidos.
A fin de mejorar el proceso de cicatrización de la herida, la composición de la patente 6,046,178 se aplica en forma de gel, siendo la maltodextrina no higroscópica mezclada con agua, y añadiendo otros agentes gelatinizantes tal como, por ejemplo, glicerina. En la patente 6,046,178 se describe además que se puede agregar agua para formar una fase continua de la emulsión, mientras que el agente de gelatinización es mezclado en la fase continua de tal forma que éste llega a ser la fase dispersada para formar un gel que tiene una viscosidad final en el rango de 29,000 a 37,000 cp. El porcentaje en peso de la maltodextrina no higroscópica en la composición varía de 57 a 77% para formar la fase continua con el agua. La composición en forma de gel presenta ventajas o beneficios tales como, por ejemplo, una entrega eficiente de agentes dermatológicos que tienen efecto cicatrizante y una aplicación más profunda de estos agentes al área de la herida. Estos beneficios son proporcionados por la viscosidad de la composición, la cual necesariamente requiere la adición de glicerina como agente de gelatinización para proporcionar la viscosidad en el rango de 29,000 a 37,000 cp. En la patente 6,046,178 se reconoce que una viscosidad del gel, mayor a este rango, no dispersaría de manera adecuada los agentes cicatrizantes de la herida y una viscosidad menor a este rango resbalaría y carecería de adherencia a la superficie de la herida.
Además, en la patente US 6,046,178 se contempla el uso de un aposito para reducir el inoculo bacteriano de una herida infectada, e inhibe la infección de una herida no infectada. Para está finalidad la composición puede mezclarse con agentes antibacterianos en la prevención o tratamiento de infecciones secundarias. El aposito será utilizan en ambientes externos, el cual es semipermeable lo que permite el paso de gases y fluidos, es decir, que la herida pueda "respirar", el cual tiene que ser cambiado varias veces diariamente. Adicionalmente, puede añadirse un metal farmacéuticamente aceptable como componente de la composición para promover la formación y crecimiento de tejido saludable y beneficiar el proceso de cicatrización. La inclusión de un componente adicional puede mejorar más la acción del agente formador de película combinado con el monosacárido. Los componentes opcionales por lo general no constituyen más del 5% en peso total de la composición.
La patente US 6,046,178 no describe que la composición posea propiedades anti-inflamatorias que coadyuve y favorezca el proceso de cicatrización en lesiones ulcerosas crónicas tales como pie diabético y úlceras venosas varicosas .
La patente US 4,600,574 revela un adhesivo tisular en el que un material biocompatible como un polisacárido se combina con una solución que contiene fibrinógeno y Factor XIII. Debido a la presencia de la fibrina, este adhesivo tiene las desventajas que se describen subsecuentemente.
La patente US 5,496,872 revela un adhesivo no tóxico, biodegradable para uso quirúrgico. Este compuesto contiene a una mezcla que posee cuando menos dos diferentes funciones que pueden ser usados en combinación con polipéptidos y/o polisacáridos biodegradables, sintéticos o naturales.
Se han hecho esfuerzos para desarrollar polímeros sintéticos, tales como, por ejemplo, los cianoacrilatos como adhesivos y senadores biomédicos. Una clase de adhesivo tisular se divulga en la patente de los Estados Unidos de América No. 3,667,472 de Halpern, la cual se relaciona con el uso quirúrgico de adhesivos mono-médicos del agente alquilante de C2-C4 alfa-cianoacrilato. Este adhesivo tisular a base de cianoacrilato se polimeriza al contacto con agua o sangre para formar una capa sólida, cristalizada por encima del tejido. Sin embargo, una desventaja de esta clase de adhesivos es que está contraindicado para su aplicación en órganos internos o en cirugía vascular, por su toxicidad y efectos oncogénicos lo cual ha sido bien demostrado.
La toxicidad conocida asociada con los adhesivos sintéticos ha conducido a los investigadores al desarrollo de adhesivos biológicamente derivados como materiales de unión. Una clase de adhesivo o pegamento biológicamente derivado es un adhesivo a base de fibrina. Los adhesivos tisulares de fibrina comerciales se derivan del plasma humano y plantean de esta manera riesgos de salud potenciales. La fibrina (y sus derivados) se ha utilizado en la formulación de adhesivos biomédicos en forma limitada con resultados variables desde el punto de vista experimental y no se pueden hacer estudios prospectivos en humanos por razones lógicas. Sin embargo, la fibrina tiene varios inconvenientes: existe el riesgo de transmisión viral como cualquier crio precipitado, se requieren procesos de extracción de sangre, los costos son altos, requieren de aplicadores especiales y hay el riesgo de reacciones alérgicas. Otra desventaja que presentan los adhesivos a base de fibrina es que la fuerza de adhesión es relativamente débil comparada a los adhesivos a base de colágeno y su costo es muy elevado.
Más recientemente, se han ideado productos de combinación para usarse como adhesivos y selladores de tejido. Se ha descrito el uso de una combinación de tres sustancias preparadas por separado, el crio-precipitado de fibrinógeno humano, trombina en presencia del ion calcio, y el concentrado del factor XIII, para obtener un pegamento para usarse en aplicaciones biomédicas. Sin embargo, este tipo de productos y sistemas de adhesivos disponibles no evitan los problemas de salud que surgen por el uso de productos derivados del plasma sanguíneo. Se han hecho intentos para aislar una contraparte análoga del componente que contiene el fibrinógeno [ver, por ejemplo, Feldman, M. C, et al., Arch Otolaryngol-Head and Neck Surg (1988) 114:182-185; Feldman, M.C., et al., Arch Opththalmol (1987) 105:963-967; Feldman, M.C., et al., M J Otolog (1988) 9:302-305; Silberstein L. E., et al, Transfusión (1988) 28:319-321]. No obstante, el uso de preparaciones del fibrinógeno análogo tiene también limitaciones obvias.
La Solicitud Internacional No. PCT/MX2007/000098 titulada "Un nuevo adhesivo biológico biodegradable, no tóxico, para uso en cirugía abdominal" propiedad común del inventor de la presente invención, describe una fórmula adhesiva biológica no tóxica que protege y sella la anastomosis y líneas de sutura en las cavidades internas del cuerpo, dicha fórmula que comprende dextrina como una dispersión, cuando menos un agente que incrementa la adhesividad basado en un óxido de metal para incrementar la viscosidad y la resistencia o fuerza de adherencia, y opcionalmente un antibiótico; en donde dicha fórmula contiene 80-97% en peso de la dispersión de dextrina, y dicha la dispersión de dextrina contiene de 45 a 75% de sólidos, basado en el peso total de la fórmula, y en donde dicha fórmula es adecuada para prevenir dehiscencia y reforzar temporalmente la anastomosis y líneas de sutura en las cavidades internas del cuerpo, y evitar la fuga de las secreciones y bacterias. Sin embargo, la solicitud internacional no describe ni siguiere que la formulación adhesiva exhiba un potente efecto anti-inflamatorio ni bacteriostático ni su uso externo que coadyuve y favorezca el proceso de cicatrización en lesiones ulcerosas crónicas tales como pie diabético y úlceras venosas varicosas.
La Solicitud Internacional No. PCT/MX2011/000146 titulada "adhesivo biológico tixotrópico para uso en cavidades internas del cuerpo" propiedad común del inventor de la presente invención, describe un adhesivo biológico tixotrópico que comprende dextrina, y al menos un componente estructural que confiere tixotropía al adhesivo, y opcionalmente al menos un antibiótico es útil para estimular la cicatrización de los tejidos en un paciente, por ejemplo, para prevenir la dehiscencia de una anastomosis en el aparato digestivo de un enfermo, para fijar una prótesis durante una operación de hernia en un paciente y ocluir una fístula en un enfermo. El adhesivo biológico tixotrópico puede utilizarse con un parche de tejido adiposo. Sin embargo, la solicitud internacional no describe ni siguiere que el adhesivo biológico tixotrópico exhiba un potente efecto anti-inflamatorio ni bacteriostático ni su uso externo que coadyuve y favorezca el proceso de cicatrización en lesiones ulcerosas crónicas tales como pie diabético y úlceras venosas varicosas.
Por lo anterior, existe una necesidad en el estado de la técnica por una composición con alta capacidad anti-inflamatoria y bacteriostática para uso externo en humanos. Particularmente, existe una necesidad por una composición útil en coadyuvar y favorecer el proceso de cicatrización en lesiones ulcerosas crónicas tales como, por ejemplo, pie diabético y úlceras venosas varicosas las cuales se caracterizan por estar en un entorno complicado por inflamación crónica local y sistema, por falta de circulación, pH anormal y efectos bacterianos, necrosis, y cuerpos extraños.
Existe una necesidad más por una composición útil en coadyuvar y favorecer el proceso de cicatrización en lesiones ulcerosas crónicas tales como, por ejemplo, pie diabético y úlceras venosas varicosas, que no requiera de una ¡nterfase, parche, apositos y similares, para coadyuvar y favorecer el proceso de cicatrización en lesiones ulcerosas crónicas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION
Entonces, es parte fundamental de la presente invención, proporcionar una composición con alta capacidad anti-inflamatoria y bacteriostática y que favorezca la cicatrización para uso en lesiones ulcerosas crónicas en humanos.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se describe una composición anti-inflamatoria y bacteriostática que comprende principalmente una maltodextrina no higroscópica de alta estabilidad e inhibidora de la cristalización como agente de dispersión y cuando menos un componente estructural que confiere tixotropía e incrementa la adhesividad a la composición resultante. En base al peso total, la composición anti-inflamatoria y bacteriostática contiene 80-97% en peso de la dispersión de maltomaltodextrina no higroscópica, y dicha dispersión de maltomaltodextrina no higroscópica contiene 45-75% de sólidos, y posee una viscosidad de por arriba de 100,000 cp en un estado de reposo y una viscosidad de aplicación en el rango de 15,000 a 27,000 cp.
Considerando las necesidades de la técnica anterior, es un objeto de la invención presente proporcionar una composición anti-inflamatoria y bacteriostática basada en maltodextrina no higroscópica, la cual es segura y eficaz, que tiene las características y propiedades siguientes:
I. Sus ingredientes no son tóxicos para su aplicación en seres humanos.
II. La composición es "TIXOTRÓPICA". Esto le confiere la capacidad de permancer estable como si fuera un sólido durante un largo tiempo sin necesidad de condiciones especiales de almacenamiento ni refrigeración, al momento de ser utilizado fácilmente se puede acondicionar para volverse semi- líquida y ser aplicada.
III. Resistentes al ataque bacteriano. Las maltodextrinas no higroscópicas poseen propiedades antibacterianas.
IV. Biodegradables y seguros. Las propiedades de la composición persisten por varios días aún sin una gasa ó aposito que cubra la lesión.
V. Tiene un pH ligeramente ácido congruente, compatible con el pH ligeramente ácido de la piel.
VI. Su viscosidad en estado de reposo es mayor a 100000cp, mientras que una vez acondicionado para su aplicación presenta una viscosidad de 15000 a 27000 cp
VII. Efecto altamente Anti-inflamatorio.
VIH. Presenta un TGA de 65.12%
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Varias características y ventajas de la presente invención pueden ser demostradas mejor si se visualizan acompañándose de algunos dibujos y presentaciones histológicas. Por ejemplo:
La Figura 1 es una microfotografía del corte microscópico del intestino de un perro once días después de suturar y aplicar la composición anti-inflamatoria y bacteriostática de la presente invención. La Figura 2 es una microfotografía del corte microscópico (inmunohistoquímica) del intestino de un perro a los 10 días de operación y con la composición anti-inflamatoria y bacteriostática de la presente invención aplicada, en donde se muestra escaso infiltrado inflamatorio de polimorfonucleares.
La Figura 3 es una microfotografía del corte microscópico (inmunohistoquímica) del intestino distal del mismo perro a los 10 días de operación y sin la composición anti-inflamatoria y bacteriostática de la presente invención aplicada, en donde se muestra un intenso infiltrado inflamatorio de polimorfonucleares.
La Figura 4 es una microfotografía del corte microscópico de una sección de colon de un ser humano que presenta peritonitis postoperatoria con la composición anti-inflamatoria y bacteriostática de la presente invención aplicada y sin dehiscencia de la anastomosis.
Las Figuras 5A y 5B son gráficas que muestran el resultado de la Determinación Molecular de Citocinas Inflamatorias en suero de pacientes con úlceras venosas varicosas crónicas al inicio y después de ocho semanas de tratamiento con y sin la composición anti-inflamatoria y bacteriostática de la presente invención.
Las Figuras 6A a 6D son gráficas que muestran el resultado de la Determinación de la frecuencia de células inflamatorias en biopsias de pacientes UVVC al inicio y después de ocho semanas de tratamiento con y sin composición antiinflamatoria y bacteriostática de la presente invención.
La Figura 7 es una gráfica que muestra el estímulo Inflamatorio (polisacárido endotoxina LPS) y su efecto sobre la IL-6 en el grupo control y el tratado mediante la adición de la composición anti-inflamatoria y bacteriostática de la presente invención.
La Figura 8 es una gráfica que muestra los cambios en la respuesta in-vivo al reclutamiento de macrófagos en el grupo control y cuando se agrega la composición anti-inflamatoria y bacteriostática en células peritoneales con el estímulo inflamatorio del Tioglicolato.
Las Figuras 9 y 10 muestran las modificaciones que ocurrieron de los Biomarcadores del Stress Oxidativo con y sin la aplicación de la composición antiinflamatoria y bacteriostática en pacientes con U.V.V.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
Los términos "tixotropía" y "tixotrópico" como se utiliza en la presente invención se relaciona con la propiedad de algunos fluidos no newtonianos y pseudoplásticos que muestran un cambio dependiente del tiempo en su viscosidad; cuanto más se someta el fluido a agitación ó mezclarlo p.ej.: de cizalla, más disminuye su viscosidad.
La composición anti-inflamatoria y bacteriostática de la invención presente es biodegradable, no tóxica, segura y eficaz, y tiene la capacidad elevada de interrumpir, bloquear el proceso inflamatorio crónico local en la lesión ulcerosa crónica y favorecer la cicatrización.
En un aspecto de la presente invención, la composición anti-inflamatoria y bacteriostática está constituida principalmente por un producto natural, fácil de usar y barato, el cual ha demostrado tener propiedades muy útiles en experimentos realizados en especies animales menores y mayores, siendo bien tolerada y biológicamente degradada por lo general, dependiendo de sus propiedades fisicoquímicas y concentración de sus componentes adicionales.
De acuerdo con lo anterior, la composición anti-inflamatoria y bacteriostática de la invención presente ofrece conveniencia y permanencia mejorada sobre las formulaciones actualmente disponibles, y promueve el tratamiento más seguro que mejore la seguridad del paciente y tiempos más cortos bajo supervisión médica, ya que es fácilmente preparada y aplicada por el mismo paciente y/o un familiar.
Otra característica importante y muy deseable es que la composición anti-inflamatoria y bacteriostática de la invención no es tóxica y presenta un efecto altamente anti-inflamatorio y bacteriostático, sin qué se deba preocupar nadie por efectos colaterales o indeseables como por ejemplo en el caso del uso de otros compuestos biológicos basados en la fibrina y sus derivados, que aparte de ser caros y complicados al usarse pueden provocar reacciones de hipersensibilidad que pueden ser graves incluso letales. La composición anti-inflamatoria y bacteriostática de la invención es muy barata.
Como tal, una composición anti-inflamatoria y bacteriostática es aquella fórmula de origen primordialmente natural que tiene la propiedad de penetrar a los tejidos y/o estructuras vivas y ejercer la acción favorecedora de la cicatrización en todos los niveles de la úlcera. Para que dichas propiedades sean efectivas, debe existir un contacto íntimo entre este material adherente y el tejido receptor. De preferencia, la composición anti-inflamatoria y bacteriostática debe hacer contacto no sólo con la superficie del tejido y/o estructura viva, sino penetrar además en los huecos o ranuras del tejido recepto!
La composición anti-inflamatoria y bacteriostática de la presente invención comprende maltodextrina no higroscópica y un componente estructural que confiere tixotropía e incrementa la cicatrización. Cada uno de los componentes de la composición anti-inflamatoria y bacteriostática está presente en cantidades adecuadas para proporcionar las características y propiedades anteriormente mencionadas.
La composición anti-inflamatoria y bacteriostática comprende además de la maltodextrina no higroscópica y el componente estructural, maltosa y comprende cantidades traza de Sodio, Potasio, Calcio, Fosforo y magnesio que le confiere a la composición final un incremento en la estabilidad, ya que con dichos elementos evitan la retrogradacion de la dextrina y algunos de estos también están directamente involucrados en coadyuvar el proceso de cicatrización. En una modalidad de la invención, la composición contiene 1.8% de Maltosa, 0.0002% en peso de Sodio, 0.0002% en peso de Potasio, 0.0002% en peso de Calcio, 0.0002% en peso de Fosforo, y 0.0006% en peso de Magnesio.
El término "maltodextrina no higroscópica" como se utiliza en la presente invención significa un polímero de glucosa que se produce por la hidrólisis de almidón y el cual consta de unidades de glucosa enlazadas juntas por medio de enlaces a-1 ,4 o a-1 ,6. Como se sabe, las maltodextrinas no higroscópicas son polisacáridos (polímeros dextro rotatorios) hidrosolubles, de diverso peso molecular y estructura química, derivados de la hidrólisis parcial del almidón. En los sistemas biológicos esta conversión se produce por la acción enzimática de las á-glucosidasas o dextrina, pero industrialmente la conversión se lleva a cabo por medio de ácidos, calentamiento o ambos. Las maltodextrinas no higroscópicas no son susceptibles de fermentación, y poseen propiedades antibacterianas. Las maltodextrinas no higroscópicas también ocurren naturalmente en algunos vegetales durante el proceso de germinación y maduración. Las maltodextrinas no higroscópicas también se pueden clasificar como maltodextrina no higroscópicas blancas (mayor viscosidad), amarillas (mayor adhesividad) y "goma británica", esta última con un grado alto de conversión. Preferiblemente, la maltodextrina no higroscópica es de alta estabilidad y es inhibidora de la cristalización con lo cual se evita la formación de cristales con el tiempo; además, la maltodextrina no higroscópica tiene un equivalente de dextrosa (ED) de 10 - 11. Además, la maltodextrina no higroscópica en una presentación preferente es un polvo blanco soluble de bajo dulzor no higroscópico con una densidad de 0.5 a 0.6 g/ml.
Las maltodextrinas no higroscópicas útiles en la preparación de las composiciones anti-inflamatorias y bacteriostáticas son aquellas con una viscosidad de 12,000-33,000 cp (por ejemplo, 15,000 - 32,000 cp, o 12,000 - 25,000 cp, o 15,000 - 25,000 cp, o 15,000 - 18,000 cp, o 30,000 - 32,000). En la composición preferida, una maltodextrina no higroscópica se usa en diferentes concentraciones: (1) maltodextrina no higroscópica con una viscosidad de 12,000-18,000 cp (o bien de 15,000-18,000 cp), en especial de 12,000- 6,000 cp, en donde la composición resultante es una suspensión que es fácil de aplicar y tiene las propiedades mencionadas anteriormente, y otra (2) una maltomaltodextrina no higroscópica con una viscosidad más alta (v.gr., 30,000 -32,000 cp), en donde la composición resultante es una pasta. En estas composiciones de diferente viscosidad, se encuentran el elemento solvente (por ejemplo: agua) y un componente estructural que confiere tixotropía (por ejemplo, óxido de zinc).
En estas composiciones la maltodextrina no higroscópica es usada en forma de suspensión o pasta con un diluyente tal como agua. Esta suspensión o pasta tiene un contenido de sólidos variable: por ejemplo, 45-75 %, del 55-70, o bien del 60- 68%.
La adición de algunos sólidos a la maltodextrina no higroscópica por ejemplo bórax, hidróxido de sodio, modifica ciertas propiedades de las maltodextrinas no higroscópicas tales como, por ejemplo, viscosidad, tiempo de secado y adhesividad.
La selección de la maltodextrina no higroscópica como el componente principal de la composición anti-inflamatoria y bacteriostática de la presente invención útil y segura para el tratamiento lesiones ulcerosas crónicas tales como pie diabético y úlceras venosas varicosas. Como se mencionó anteriormente, la selección de las maltodextrinas no higroscópicas se basa además en las siguientes propiedades y/o características:
No Tóxicas para Humanos
Después de varias décadas de uso comercialmente como adhesivo en sobres, con el contacto diario, directo y la exposición a la piel, la mucosa y los labios, etc., no se sabe de efectos secundarios o tóxicos. Además una investigación literaria extensa no revela ninguna toxicidad. Alimentos de alto-residuo como carbohidratos complejos, que incluyen a las dextrinas y compuestos similares son ingeridos diariamente por los seres humanos sin ninguna toxicidad y un compuesto relacionado (maltodextrina) se utiliza en la producción de la cerveza. Se usan también en la fabricación de cápsulas, etc.
El uso de las icodextrina es común en diálisis peritoneal en concentraciones del 4 al 7%. Un ejemplo del uso de icodextrina se divulga en la patente de los Estados Unidos de América No. 6,770,148 expedida el 3 de agosto de 2004, y que se titula "Solución para diálisis peritoneal que contiene icodextrina modificadas". Otros grupos recientemente han utilizado icodextrina intraperitoneales en mujeres con problemas de reproducción y al parecer disminuyen las adherencias pélvicas y no se observaron efectos colaterales ni tóxicos, sólo se reportaron algunas reacciones alérgicas menores.
Las ciclomaltodextrinas tienen propiedades especiales que les permiten mejorar la estabilidad, solubilidad y bioestabilidad por la disponibilidad para la absorción oral de algunos fármacos y para ello son utilizadas. Las ciclomaltodextrinas son degradadas enzimáticamente en el aparato digestivo, principalmente en el colon y no se les conocen efectos tóxicos. Debido a las propiedades mencionadas, su uso por vía intravenosa se investiga actualmente con gran interés.
Finalmente no se debe olvidar que un compuesto muy relacionado desde el punto de vista bioquímico que es un almidón modificado, se usa frecuentemente como solución coloido-osmótica intravenosa en situaciones urgentes en humanos.
Durante nuestros experimentos se usó maltodextrina no higroscópica principalmente. Las maltodextrinas no higroscópicas, se obtienen de productos vegetales, y se han usado comercialmente como gomas por décadas. Sin embargo, dado que otras dextrinas tienen propiedades físicas semejantes, el inventor considera que éstas también pudieran ser utilizadas con los mismos fines de este invento. De hecho varias de ellas se utilizan ampliamente en medicina con éxito con diferentes aplicaciones.
Resistentes al Ataque Bacteriano
Las maltodextrinas no higroscópicas poseen propiedades antibacterianas. Esta propiedad es de importancia particular en la composición anti-inflamatoria y bacteriostática para el tratamiento lesiones externas tales como pie diabético y úlceras venosas varicosas.
Alta Penetración en Huecos o Ranuras
Su aplicación en substratos porosos tales como papel, cartón, ha demostrado su alta capacidad de penetrar huecos o ranuras sobre y a través de la superficie donde se aplica. Por to tanto, su aplicación en ranuras o huecos del tejido receptor es importante.
Alta Resistencia a la Humedad
Los adhesivos basados en maltodextrina no higroscópica exhiben una alta resistencia en medios ambientes con humedad elevada.
Biodearadables
En el medio ambiente externo la resistencia o fuerza de adhesión puede persistir por muchas semanas y los productos resultantes son carbohidratos simples que se eliminan o absorben sin ninguna consecuencia nociva. No contaminan el medio ambiente. Muy Baratas
$ 2,000.00 pesos, m.n., ($ 200 USD) por 60 Kg.
Las maltodextrinas no higroscópicas preferidas para utilizarse en la formulación de la composición anti-inflamatoria y bacteriostática de la presente invención (mezcladas con un diluyente aceptable tal como agua) son aquellas que exhiben una viscosidad de 12 - 33,000 centipoise, 15,000 - 32,000 cp., 15,000-25,000, 15,000- 18,000 cp. Aunque también se pueden utilizar aquellas que presentan una viscosidad de 30,000- 32,000 cp., centipoise con un alto contenido de óxido de zinc. Estas maltodextrinas no higroscópicas (que industrialmente tienen alto contenido de bórax y en este invento de óxido de zinc como componente estructural que confiere tixotropía e incrementa la adhesividad a la composición resultante) requieren de unos 2 a 3 minutos más para su aplicación pues es una pasta. La maitodextrina no higroscópica diluida en agua (con un contenido de sólidos de por ejemplo: 45-75%, o de 55-70%, o bien del 60-68 %) está presente en la formulación de la composición anti-inflamatoria y bacteriostática en una cantidad que varía de entre 80% y 97% (o bien 90-97%, o 80-95%) o de preferencia del 92-96% del peso total de la fórmula.
En la forma menos viscosa, (12,000-16-0000 cp.) el contenido de sólidos de la mezcla maitodextrina no higroscópica y agua, es del 60-63% y tiene un pH de 5.6 a 6.9. Esta fórmula trabaja bien en la temperatura ambiente (20-30°C), no requiere ni de refrigeración ni calentamiento y es activa por más de 6 meses en un cuarto de almacén seco. Las fórmulas más concentradas, con una viscosidad de 30,000- 33,000 cp., es una pasta con todas las propiedades mencionadas en los renglones previos pero con un tiempo de pegado de 4 - 6 minutos.
El término "no higroscópico" como se utiliza en la presente invención significa que la maitodextrina alcanza una humedad máxima del 6% tal como se mide utilizando el método descrito en la FCC.
El componente estructural que confiere tixotropía e incrementa la adhesividad empleado en la composición anti-inflamatoria y bacteriostática de la presente invención, se selecciona a partir de un polvo de óxido metálico insoluble. Como se conoce en la técnica, el uso de bórax puede modificar las características físicas de las maltodextrinas no higroscópicas tales como, por ejemplo, la viscosidad, la adhesividad, la solubilidad en el agua, etc., aunque se sabe que el bórax puede producir granulomas en los seres humanos. Se sabe que diversos compuestos metálicos (calcio, hierro, titanio, zirconio, cobre, zinc) pueden ser incorporados en los polímeros para aumentar la capacidad de estos para adherirse a los tejidos. Estos compuestos metálicos preferentemente deben ser insolubles en agua y tener una carga ionizable en la superficie del medio acuoso donde son usados. La incorporación al polímero puede ser mezclado con dicho polímero o cubriéndolo ("coating ). Se sabe también que algunos polímeros que contienen compuestos metálicos se adhieren activamente a tejidos tales como mesenterio, tejido graso y conectivo fenómeno que hemos observado con maltodextrinas no higroscópicas muy viscosas (30,000 cp) cuando se deposita la composición anti-inflamatoria y bacteriostática libre en la cavidad peritoneal sin un parche o interfase de material biodegradable.
Se ha encontrado que el óxido de zinc en polvo es un componente estructural que confiere tixotropía e incrementa la adhesividad adecuado para la composición anti-inflamatoria y bacteriostática basado en maltodextrina no higroscópica de la presente invención. El óxido de zinc cuenta con la aprobación de la FDA como aditivo farmacéuticamente aceptable y puede ser ingerido por humanos sin ningún efecto colateral adverso y además, el óxido de zinc debido a sus propiedades emolientes, absorbentes, entre otras, se utiliza cotidianamente en un sinnúmero de aplicaciones tales como heridas, úlceras de decúbito, la erupción del pañal en los bebes, etc. Como se mencionó anteriormente, el óxido de zinc al integrarse al polímero (maltodextrina no higroscópica) aumenta su adhesividad biológica, disminuye el período de secado con lo cual mejora las propiedades de la emulsión de la composición anti-inflamatoria y bacteriostática para el tratamiento lesiones externas tales como pie diabético y úlceras venosas varicosas. El ion zinc, finalmente como es bien sabido, es muy importante en el metabolismo humano y en el proceso de cicatrización.
El componente estructural que confiere tixotropía está presente en la composición anti-inflamatoria y bacteriostática de la invención presente en una cantidad adecuada para modificar la resistencia adherente del adhesivo de tal forma que permita que la composición anti-inflamatoria y bacteriostática permanezca en la lesión externa. Además, la cantidad adecuada presente del componente estructural que confiere tixotropía en la composición anti-inflamatoria y bacteriostática es tal que ayuda en el proceso de cicatrización. El componente estructural que confiere tixotropía está presente en la formulación de la composición anti-inflamatoria y bacteriostática en una cantidad que varía de hasta 19% en peso de la formulación total, más preferiblemente entre 8-12% en peso, y muy preferiblemente el componente estructural que confiere tixotropía e incrementa la adhesividad está presente en una cantidad de 9% a 11% en peso de la formulación total. Igualmente el uso del óxido de zinc es muy barato y su costo es semejante al de la maltodextrina no higroscópica.
En una modalidad particularmente preferida, la composición antiinflamatoria y bacteriostática no tóxica de la presente invención es un liquido viscoso tixotrópico con una viscosidad de entre 17,000 a 25,000 cp, un pH ligeramente ácido de 5.6 a 6.9, una TGA de 61.12 y presenta una adhesividad a 24 horas de 6 MPa. El TGA por sus siglas en ingles (thermal gravimetric analysis) es una prueba comúnmente empleada en investigación y prueba para determinar las características de los materiales tales como polímeros, para determinar las temperaturas de degradación, etc.
La determinación del TGA se hizo utilizando un Analizador Termogravimétrico marca T.A. Instruments, Modelo TGA 2050. Para este análisis se llevo a cabo el calentamiento de las muestras hasta 100 °C (a una velocidad de calentamiento controlada) el horno se mantiene isotérmico hasta que la muestra llega a un valor constante de peso.
La Adhesividad se midió utilizando una Maquina Universal de Pruebas Mecánicas, marca Instron, modelo 5500 R. y se llevo a cabo utilizando el método prueba de junta adhesiva a un tiempo de 24 Horas con una separación de mordazas de 5cm y a una velocidad de separación entre las mordazas de 1mm/min.
Debido a que hay pruebas y evidencias sólidas, tanto clínica como experimental, que la invasión bacteriana extensa interfiere generalmente con el proceso de cicatrización, la composición anti-inflamatoria y bacteriostática de la presente invención ha demostrado que no requiere la inclusión de un compuesto antibiótico.
También se pueden agregar a la fórmula otros agentes farmacéuticamente activos y aceptables. Por ejemplo: se pueden agregar factores de crecimiento, por ejemplo: aquellas substancias que en pequeñas cantidades se inyectan en la herida para estimular el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos - la angiogénesis- , que es básica para el desarrollo de nuevos tejidos como el colágeno, producción de keratinocitos, fibroblastos, etc.,. Estos factores del crecimiento se originan sobre todo de los macrofagos presentes en la herida lo mismo que varias citoquinas en la fase inicial del proceso de cicatrización y algunos como el plaquetario 1 (PDGF), el vascular (VEGF), el GF queratinocitario, (en las heridas externas), etc. Al respecto, evidencia reciente demuestra que dichos estimulantes del crecimiento, en particular el plaquetario se asocia al desarrollo de carcinomas por lo que la F.D.A. y la O.M.S. han emitido avisos de cautela con su uso.
La Arginina es otro ejemplo importante de un factor adicional activo. La Arginina es un aminoácido que juega un papel muy importante en la división celular, en la cicatrización de las heridas, mejorando la inmuno- competencia, etc. Es utilizado por los tejidos para formar óxido nitroso, una substancia vasodilatadora que desempeña un papel importante en la cicatrización de las heridas.
Efecto anti-inflamatorio de la composición
La composición anti-inflamatoria y bacteriostática de la actual invención tiene un efecto antiinflamatorio local potente según las indicaciones de las Figuras. Once días después de la aplicación de la composición anti-inflamatoria y bacteriostática en experimentos crónicos en perros con suturas intestinales la composición ha penetrado hasta la mucosa y puede ser visto claramente que no hay reacción inflamatoria (Figura 1). En dicha Figura 1 puede observarse que once días después de la aplicación de la composición anti-inflamatoria y bacteriostática la composición se extiende en toda la pared intestinal y no hay reacción inflamatoria, o sea que la composición es muy bien tolerada por los tejidos de los mamíferos ya que no produce reacción a cuerpo extraño (área inferior derecha). Esto se observa después de comparar una sección de tejidos con o sin la aplicación de la composición anti-inflamatoria y bacteriostática. En el área sin el adhesivo, se nota un infiltrado celular inflamatorio después de la creación del defecto y de la sutura de la lesión, sobre todo leucocitos polimorfonucleares (PMNs), como se aprecia en el área superior izquierda. En las Figuras 2 y 3 (Inmunohistoquímica) se aprecia un fenómeno semejante: Diez días después de realizar 2 suturas intestinales en el mismo perro, a 15 cm de distancia, en el área tratada con la composición anti-inflamatoria y bacteriostática los cambios inflamatorios son menores (132 PMNs) que en la Figura 3 donde la cuenta de PMNs es de 232, ó sea que la Composición de este invento, disminuye la reacción inflamatoria celular. Esto podría ser crítico en algunas situaciones clínicas - una anastomosis o una línea de la sutura en presencia de la peritonitis, porque la infección y la inflamación continua se saben que interfieren con la cicatrización adecuada en mamíferos y la consecuencia en la cirugía clínica podría muy bien ser la fuga del contenido intestinal en la cavidad peritoneal con sus consecuencias graves , serias e incluso letales para el paciente. Existen muchos estudios bien hechos experimentales y que documentan el efecto deletéreo de la infección sobre el proceso de cicatrización.
En la Figura 4 (tinción H.E.) se observa que la composición anti-inflamatoria y bacteriostática de la presente invención se encuentra en toda la pared intestinal de un colon humano, SIN ninguna evidencia de reacción a cuerpo extraño ni rechazo. Al igual que en las Figs 2 y 3, en el área inferior derecha donde se encuentra la composición de la presente invención, NO existe reacción inflamatoria a pesar de la peritonitis postoperatoria, mientras que en la pared muscular en la parte superior izquierda, se aprecia un infiltrado inflamatorio esperado en este tipo de complicación séptica. En todas éstas figuras se aprecia que la composición es muy bien tolerada por los tejidos intestinales de los mamíferos incluyendo a los seres humanos.
El trauma repetido, cuerpos extraños, necrosis por presión, infección, isquemia, hipoxia tisular son algunos de los factores aceptados para el desarrollo de un estado inflamatorio crónico que se caracteriza por el aumento del número de células inflamatorias neutrófilos, macrófagos y linfocitos. Posteriormente los restos de tejido muerto, productos bacterianos, los cuerpos extraños son potentes quimioatrayentes capaces de mantener un flujo continuo de células inflamatorias. Estas heridas se caracterizan por altos niveles de citoquinas inflamatorias, como TNF e interleucinas, colagenasa activado.etc, así como enzimas que degradan la matriz, incluyendo la elastasa. Así, el microambiente de la herida crónica se caracteriza por un desequilibrio entre las enzimas de degradación de la matriz y sus inhibidores, do|de las primeras prevalecen en el estado inflamatorio crónico nocivo persistente. Tal microambiente de la herida resulta en la degradación de todos los elementos de proteína encontrados en los tejidos. Así que la deposición de matriz no gana un punto de apoyo y la epitelización se retrasa ó no se presenta. Así se establece en un círculo vicioso capaz de propagar la cronicidad de las heridas. Cualquier intervención efectiva de la cicatrización por granulación.
Aunque el proceso inflamatorio agudo es muy importante porque produce la hemostasia y limpia -por decirlo de alguna manera la herida (bacterias, detritos, células) | también produce la acumulación de factores celulares y humorales que son muy necesarios para las fases tercera y cuarta necesarios para la cicatrización. Por otra parte si por alguna razón no se llevan a cabo las fases segunda y tercera como normalmente ocurre, que puede ser el caso de infección, trauma, etc., entonces se produce un círculo vicioso negativo que impide la cicatrización. A la fecha se considera que en las fases normales los macrófagos llamados M1 una vez que terminan las fases 1 y 2, se convierten en macrófagos M2 que son aquellos que inducen la deposición de factores que favorecen la conversión a colágeno III a colágeno I, la angiogénesis, etc., y esto hace que las fases 3 (deposición de colágeno), y la 4 (remodelación donde adquiere fuerza tensil la herida debido a la formación de la matriz con colágeno I), concluyan con la cicatrización habitualmente llamada "por primera intención", que en realidad en éstas lesiones crónicas ya no ocurre, sino que se presenta el tejido de granulación.
En el caso de las heridas crónicas infectadas, algunas de las cuales han sido padecidas y sufridas por los pacientes por meses o años, actualmente se sabe que los macrófagos M1 continúan activados y el resultado entonces es que siguen promoviendo la actividad de varios factores humorales y celulares que continúan el ciclo vicioso de la inflamación que lejos de ser benéfica en estos casos interfiere con el proceso normal de cicatrización.
La cicatrización de heridas es un proceso biológico complejo que requiere de una interacción bien orquestada de mediadores, así como residentes y la infiltración de células. En este contexto, las células madre mesenquimales juegan un papel fundamental, ya que son atraídos por el sitio de la herida y la influencia de la regeneración de tejidos por varios mecanismos. En las heridas crónicas, se alteran estos procesos. En un enfoque comparativo, las células madre derivadas de tejido adiposo (ASC) fueron tratados con fluidos de las heridas agudas y crónicas (AWF y CWF, respectivamente). La proliferación y la migración se investigaron utilizando 3- (4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT) de prueba y ensayo de migración transwell. Los cambios de expresión génica se analizaron mediante la reacción en cadena de la polimerasa tiempo real para la cuantificación. AWF tuvo un impacto mucho más fuerte en la quimiotaxis ASC de CWF (77,5% versus 59,8% de células migradas). Mientras que la proliferación se vio estimulada por AWF hasta 136,3%, CWF tuvo un efecto negativo sobre la proliferación en el tiempo (80,3%). La expresión de b-FGF, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y de la matriz metaloproteinasa-9 fue fuertemente inducida por CWF en comparación con una inducción suave por AWF. Estos resultados dan una idea de como se deteriora la función ASC en las heridas crónicas. El efecto detectado de CWF sobre la proliferación y la migración de ASC podría ser una razón adicional que impide el proceso de cicatrización en las heridas crónicas.
Además, la prolongada presencia de un alto número de neutrófilos activados secretan proteasas en el lecho de la herida que destruyen los factores de crecimiento, receptores, y la matriz extracelular que son esenciales para la curación. Estos eventos se cree que contribuyen a una herida con inflamación crónica que no cicatriza.
En estos casos se han observado clínica y experimentalmente que la composición anti-inflamatoria y bacteriostática no tóxica de la presente invención favorece la cicatrización en dichas lesiones crónicas al bloquear la actividad nociva, tardía, persistente de los macrófagos M1 y la serie de reclutamiento y activación de elementos PRO-inflamatorios -que bloquean el proceso normal-, y esto favorece el procesos de cicatrización como ya se mencionó. Estos efectos han sido determinados claramente en enfermos con úlceras venosas crónicas y en enfermos con el pié diabético.
El inventor de la presente invención ha determinado la actividad inflamatoria de la composición útil en coadyuvar y favorecer el proceso de cicatrización en lesiones ulcerosas crónicas tales como, por ejemplo, pie diabético y úlceras venosas varicosas, mediante la técnica de inmunohistoquimica que es una herramienta para el diagnóstico histopatológico que consististe en la identificación in situ de un constituyente celular o tisular mediante la interacción anticuerpo - antígeno, la cual después de identificada a través de un mareaje, el cual puede ser directo o indirecto.
En un primer paso, los cortes se incuban con el anticuerpo primario, que se une a su antígeno específico allí donde esté presente. En un segundo paso, se aplica otro anticuerpo (anticuerpo secundario) contra el anticuerpo primario. El anticuerpo secundario está unido covalentemente (se dice que está marcado), en este caso, la enzima peroxidasa (un enzima que cataliza la formación de peróxido de hidrógeno, altamente oxidante). Finalmente, el producto de reacción de este enzima es revelado utilizando como sustrato 3,3'diaminobencidina (DAB) que al oxidarse forma un producto marrón insoluble. El segundo paso permite amplificar el resultado de la reacción, ya que varias moléculas del anticuerpo secundario marcado pueden unirse a cada molécula del anticuerpo primario. Como consecuencia, el sitio donde está localizado el antígeno presenta más moléculas del enzima y así resulta una mayor sensibilidad a la detección
Pruebas de estabilidad aceleradas (tiempo de anaquel, caducidad) de la composición anti-inflamatoria v bacteriostática
Estas pruebas conducidas utilizando un envase apropiado han mostrado que en un tiempo de 24 meses la composición anti-inflamatoria y bacteriostática sigue estando activa sin la necesidad de la refrigeración o manipulación o almacenaje especiales.
Pruebas bacteriológicas en composición anti-inflamatoria v bacteriostática
Múltiples muestras múltiples de la composición anti-inflamatoria y bacteriostática fueron enviadas para las pruebas microbiológicas, de la superficie y profundidad en el envase. Todas fueron leídas como "estéril". En algunas instancias este se hizo en envases usados para otros propósitos y no mantenidos estériles, e incluso después 7 días el mismo tipo de muestras permaneció "estéril" aunque el envase había sido abierto y ningunas precauciones antisépticas particulares fueron seguidos en estos casos. La acción bacteriostática potente de la composición se ejerce contra la Pseudomonas A., el Estafilococo Dorado Coagulasa Positiva, Escherichia Coli patógena, etc.
La concentración de solutos desempeña también un papel importante porque concede el efecto tixotrópico y es básica para la homogeneidad y la estabilidad de la composición anti-inflamatoria y bacteriostática; esto es modificado también por la adición de óxido de zinc que actúa como un componente estructural que además de conferir tixotropía a la composición, aumenta la viscosidad y disminuye el tiempo de pegado. Este ion del zinc desempeña además un papel muy bien conocido en el proceso curativo a través de la composición de las metalo-enzimas. La adición del óxido de zinc provee de una ventaja inmediata en pacientes con un proceso infeccioso crónico o agudo - como una peritonitis séptica, sepsis residual, desnutrición, etc. -, dado que en estos pacientes se sabe que los niveles del suero de este elemento residual muy importante - ión zinc, están muy disminuidos.
Las lesiones del pie diabético, úlceras venosas varicosas, úlceras de decúbito, todas las heridas crónicas, no sólo son colonizadas, sino frecuentemente infectados y por lo general se trata de un proceso polimicrobiano dados los numerosos cursos de antibióticos administrados sistémica y/o local, muchos de estos gérmenes han mutado y son resistentes a los antibióticos eficaces comúnmente utilizados. Esta resistencia bacteriana a los antibióticos es un tema crítico para el cuidado de los pacientes, ya que produce muchos problemas muy graves: muchos pacientes morirán por los gérmenes que ya son resistentes a la mayoría de los antibióticos, muchos pacientes tienen que ser tratados con varios múltiples regímenes de diferentes y nuevos antibióticos muy caros.
La composición anti-inflamatoria y bacteriostática de la presente invención tiene un efecto bacteriostático fuerte contra Pseudomonas aeruginosa y otras bacterias patógenas y no induce la resistencia bacteriana para el mecanismo de acción es muy diferente que el de los antibióticos. En las úlceras infectadas crónicas, el ambiente de la célula se encuentra muy alterado : baja perfusión arterial , la presencia de células muertas , detritus , tensión baja de oxígeno, etc., pero sobre todo, en estas lesiones son algunos círculos negativos viciosos que se auto- perpetúan como la activación persistente de los macrófagos M1 , que producen continuamente quimio- toxinas y otros factores que perpetúan el estado crónico inflamatorio local , la presencia de radicales libres muy tóxicos, etc., todo esto impide el desarrollo de tejido de granulación sano.
EJEMPLO
El ejemplo siguiente se proporciona únicamente para ilustrar la invención reclamada, y no se pretende limitar el alcance de la invención.
Equipo Utilizado • Báscula Mettler Toledo modelo SW (Max 75 kg/150 Ib; Min 0.01 Kg/0.02 Ib)
• Agitador modelo Eurostar Power b IKA-WERKE (50-2000 1/min)
• Propela dentada de tamaño mediano.
• Contenedor de acero inoxidable
• Potenciómetro estándar
• Viscosímetro Brookfield
Procedimiento:
1. En un contenedor de acero inoxidable se adicionó 33.5% en peso del total de la formulación de agua purificada. Se le adicionó 53% en peso del total de la formula de maltodextrina no higroscópica, 1.8% en peso del total de la formula de maltosa y los minerales traza Sodio, Potasio, Calcio, Fosforo y Magnesio, y se mezcló.
2. Continuando con el proceso de fabricación se adicionó 11.5% en peso del total de la formula de él oxido de zinc incrementando la velocidad de agitación.
3. Se llevó a cabo la etapa de llenado, en donde se realizó de manera cualitativa hasta llegar al cuello del frasco.
4. Se determinó la apariencia, color, olor y los valores de pH y viscosidad al producto final y se obtuvieron los siguientes resultados:
Apariencia: En reposo: Gel casi solido,
Acondicionado para su uso: Liquido Viscoso
Color: Blanco cremoso
PH. 6.1
Viscosidad: En reposo: 100500c.p. Acondicionado para su uso: 17000c.p.
Nota: La preparación del producto para su uso consiste en agitar de manera circular utilizando una espátula durante 1 min o también puede ser confiriéndole temperatura mediante un Baño María (60°C/1 min).
METODO DE APLICACIÓN ULCERAS VENOSAS VARICOSAS
En este estudio clínico, el diseño metodológico requirió una programación y asignación aleatoria a dos brazos de pacientes con úlceras venosas varicosas crónicas (UVV) con el fin de comparar la evolución de la úlcera con el tratamiento con la composición anti-inflamatoria y bacteriostática de la presente invención con pacientes controles tratados con compresión venosa y limpieza repetida de la herida.
Bajo medidas de antisepsia y compresión venosa usada en todos los casos, se valoró durante 8 semanas el proceso de la cicatrización de las UVV y las propiedades antiinflamatorias y bacteriostáticas de la composición anti-inflamatoria y bacteriostática de la presente invención en el grupo de tratamiento comparándolas con el grupo control.
Para la valoración, en cada sesión se tomaron fotografías y mediciones de las lesiones ulcerosas para evaluar la respuesta al tratamiento.
Se incluyeron 20 pacientes con UVV a los cuales se les aplicó el tratamiento con la composición anti-inflamatoria y bacteriostática de la presente invención
Día 0.
Cada paciente fué valorado clínicamente para conocer sus antecedentes heredofamiliares, además de medir la extensión y profundidad de la úlcera.
Se tomaron fotografías con aparatos precisos para ayudar a la evaluación clínica y ética de las lesiones ulcerosas.
Se tomó el valor del índice brazo-tobillo.
Se tomó una biopsia de la UVV que fué enviada al laboratorio de Inmunobiología para determinar el porcentaje de linfocitos T CD4, CD8, macrófagos y células CD34+ mediante citometría de flujo multiparamétrica. Posteriormente, se colocó la composición anti-inflamatoria y bacteriostática en toda la extensión de la úlcera y se cubrió con un aposito secundario (gasa)
Aplicación de composición anti-inflamatoria y bacteriostática:
a) El paciente se quitó el sistema venoso compresivo para descubrir la úlcera.
b) El paciente se quitó el aposito secundario (gasa) humedeciéndola con agua limpia y posteriormente se secó la úlcera con una gasa absorbente.
c) Se aplicó la composición anti-inflamatoria y bacteriostática en toda la extensión de la úlcera con un abatelenguas (aproximadamente 5g de producto en cada aplicación) y posteriormente se colocó una gasa absorbente sobre la úlcera.
d) Finalmente se aplicó el sistema venoso compresivo de 40mmHg
(tratamiento estándar de Oro).
Semana 2
Se citó al paciente, se descubrió la úlcera, se evaluó la inflamación y arquitectura tisular; se hicieron las medidas del área de la lesión.
Se tomaron fotografías con aparatos precisos para ayudar a la evaluación clínica de las lesiones ulcerosas.
Se tomó el valor del índice brazo-tobillo.
Posteriormente, se retiró el sistema venoso compresivo de 40mmHg (estándar de oro) para dejar al descubierto la úlcera.
Se retiró el aposito secundario (gasa) humedeciéndola con agua limpia y posteriormente se secó la úlcera con una gasa absorbente.
Se aplicó la composición anti-inflamatoria y bacteriostática en toda la extensión de la úlcera con un abatelenguas (aproximadamente 5g de producto) y posteriormente se colocó una gasa absorbente sobre la úlcera.
Finalmente se aplicó el sistema venoso compresivo de 40mmHg (tratamiento estándar de Oro). Semana 3 a la 7
Se citó al paciente, se descubrió la úlcera, se evaluó la inflamación y arquitectura tisular; se tomaron las medidas del área de la lesión.
En cada sesión:
1. Se tomaron fotografías con aparatos precisos para ayudar a la evaluación clínica de las lesiones ulcerosas.
2. Se tomó el valor del índice brazo-tobillo.
3. Posteriormente, se retiró el sistema venoso compresivo de 40mmHg (estándar de oro) para dejar al descubierto la úlcera.
4. Se retiró el aposito secundario (gasa) humedeciéndola con agua limpia y posteriormente se secó la úlcera con una gasa absorbente.
5. Se aplicó la composición anti-inflamatoria y bacteriostática en toda la extensión de la úlcera con un abatelenguas (aproximadamente 5g de producto) y posteriormente se colocó una gasa absorbente sobre la úlcera.
6. Finalmente, se aplicó el sistema venoso compresivo de 40mmHg (tratamiento estándar de Oro).
- Semana 8
Se citó al paciente, se descubrió la úlcera, se evaluó la inflamación y arquitectura tisular; y se tomaron las medidas del área de la lesión.
Se tomaron fotografías con aparatos precisos para ayudar a la evaluación clínica de las lesiones ulcerosas.
Se tomó el valor del índice brazo-tobillo.
Se tomó una biopsia de la úlcera y se envió al laboratorio de Inmunobiología para determinar el porcentaje de linfocitos T CD4, CD8, macrófagos y células CD34+ mediante citometría de flujo multiparamétrica.
Posteriormente, se colocó la composición anti-inflamatoria y bacteriostática en toda la extensión de la úlcera y se cubrió con un aposito absorbente secundario (gasa) y finalmente con un sistema venoso compresivo terapéutico de 40mmHg, conocido como tratamiento Estándar de Oro.
Los resultados de dicho estudio clínico son muy superiores al grupo control con una cicatrización más rápida (30 %) y muy bien aceptada por los pacientes ya que la composición motivo de la presente invención, es muy fácil de guardar, preparar y aplicar. Lo más interesante inesperado y dramático fue la mejoría de la calidad de vida que los pacientes refirieron ya que tres a cuatro días después de la aplicación de la composición, pues el dolor ardor y la secreciones prácticamente desaparecieron y los enfermos no tuvieron que tomar medicinas, ni aplicarse ninguna pomada, y pudieron dormir y caminar de forma es normal.
Para documentar estos hallazgos de manera científica, en nuestro Laboratorio, se hicieron determinaciones moleculares de las atocinas pro inflamatorios y IL- 6, IL-8 en pacientes con UVV las cuales como se puede observar en las Figuras 5A y 5B, disminuyeron los niveles de citocinas inflamatorias a nivel sistémico como IL-6 (p=0.03) e IL-8 (p=0.002) de manera significativa durante el tratamiento de 8 semanas con la composición anti-inflamatoria y bacteriostática al compararlas al grupo control como se muestra en las Tablas siguientes.
IL-8 (pg/mL)
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De igual manera, se realizaron pruebas de laboratorio a fin de determinar la frecuencia de células inflamatorias en biopsias de pacientes UVVC y por consecuencia la razón molecular de la cicatrización más rápida con la composición de la presente invención: Como se aprecia en las Figuras 6A a 6D, el tratamiento con la composición demostró en las biopsias de la úlcera, que existe un aumento de las células endoteliales (CD 31) comparado con el grupo control y que se relacionan con el crecimiento del tejido de granulación y que el número de linfocitos cito-tóxicos era mayor en el grupo control. Es decir, el tratamiento con Composición disminuyó el porcentaje de infiltrado inflamatorio (células CD45+) de manera significativa (p=0.003) en los pacientes con UVV. y no se encontró diferencia en el porcentaje de células CD45+ en el grupo que no recibió Composición®. En el grupo de pacientes que no recibieron Composición® aumentó de forma significativa el porcentaje de linfocitos T citotóxico (CD45+.CD3+ y CD8+).
Biopsias (% de células CD45+
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Biopsias (% de
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Material y métodos
Procesamiento de las muestras de sangre
El tubo de sangre con anticoagulante (EDTA) se centrifugó a 2500 rpm durante 10 min a 4°C para separar el plasma, que se almacenó en alícuotas a -70°C hasta que se realizó la determinación de citocinas inflamatorias.
Determinación de citocinas pro-inflamatorias y citocinas anti-inflamatorias séricas por citometria de flujo.
Para la cuantificación de citocinas inflamatorias en suero o plasma se utilizó el sistema Cytokíne Bead Array (CBA) de BD Biosciences, bajo las indicaciones descritas por el fabricante. Para esto, se colocó en un tubo para citometria un volumen de la suspensión con las perlas de detección de citocinas respectivamente mas el reactivo de detección (que contiene el fluorocromo ficoeritrina) más un volumen de 50 microlitros de suero o de estándar, se mezcló y se incubó durante 3 horas en oscuridad a temperatura ambiente, después de este tiempo se procedió al lavado y el contenido de cada tubo se re-suspendió en 200 pl de PBS. Se procedió a la adquisición en el Citómetro de Flujo (BD Accuri™ C6 Flow Cytometer) y su posterior análisis con el software FCap Array V3.
Análisis del porcentaje celular en las biopsias.
El procedimiento consistió en tomar las biopsias de 4mm2 , que se colocaban en un tubo de 4 ml_ con el medio de transporte (solución amortiguada de fosfatos), Después de retirar las muestras del medio de transporte, fueron lavadas con amortiguador de separación (PBS 1X2 mM EDTA, pH 7.4 -Pharmacia- BSA al 0,5%) para eliminar la sangre si es el caso, con ayuda de una jeringa estéril. Seguido a este procedimiento se colocaba una porción de aproximadamente 2 mm2 en un Eppendorf previamente marcado con un contenido de 500 μΙ de amortiguador de separación y se prosiguió a realizar la técnica de disgregación mecánica.
Disgregación mecánica: La porción de tejido era transportada al edicon® por medio de pinzas con 1 mi de amortiguador de separación y se realizaban dos ciclos de corte por un minuto en el Medimachine® (BD). Con ayuda de una jeringa desechable estéril, la suspensión era aspirada y filtrada en Filcons® de 70μηι, para proceder a un lavado con 6 mi de amortiguador de separación. La suspensión se centrifugó a 2000 rpm por diez minutos para luego descartar el sobrenadante; por último el botón fue resuspendido en 200 μΙ de amortiguador de fosfatos para proceder a la tinción de Citometría de flujo multiparamétrica. se determinó el porcentaje de leucocitos totales (CD45+), linfocitos T cooperadores (CD45+.CD3+ yCD4+), Linfocitos T citotóxico (CD45+, CD3+ y CD8+), macrófagos (CD34+) y células endoteliales (CD31+) con los anticuerpos respectivos, las muestras fueron adquiridas en el citometro de flujo (BD Accuri™ C6 Flow Cytometer) y analizadas mediante el software de Flojo V10.
En condiciones de salud no se deben detectar la presencia de niveles de citocinas inflamatorias, la presencia de citocinas detectables en suero es proporcional al nivel de inflamación presente en el individuo.
Cuando se habla de niveles detectables son niveles mayores a :
IL-8 3.6 pg/ml
IL-1 β 7.2 pg/ml
IL-6 2.5 pg/ml
IL-10 3.3 pg/ml
TNF 3.7 pg/ml
IL-12p70 1.9 pg/ml
En estos Estudios moleculares que demuestran las propiedades anti-inflamatorias de la composición anti-inflamatoria y bacteriostática, se puede apreciar lo siguiente:
En un experimento In vitro y con células mononucleares humanas, se observa en la Figura 7 que con el estímulo Inflamatorio (polisacárido endotoxina LPS) de control, la adición de la composición anti-inflamatoria y bacteriostática disminuye la respuesta de la IL-6 (interleucina 6 que es PRO-inflamatoria) a diluciones muy grandes. Si se aplicara sin diluir el efecto sería MUCHO más intenso.
En un experimento in vivo, en ratones, con células perifonéales con el estímulo inflamatorio del Tioglicolato (2da columna), se observa en la Figura 8 una disminución significativa de la respuesta al reclutamiento de macrófagos cuando se agrega la composición anti-inflamatoria y bacteriostática en la 3ra columna. Resultados similares se observaron en los niveles de quimiocinas. De nuevo, las diluciones de la composición anti-inflamatoria y bacteriostática son muy grandes, su efecto terapéutico en el paciente, en forma directa será mucho mayor.
La composición anti-inflamatoria y bacteriostática de la presente invención ofrece una alternativa eficaz, segura y más barata a estos enfermos con PD y UVV y otras lesiones NO cicatrizadas. Es fácil de aplicar por los enfermos ó sus parientes, no requiere refrigeración NI instrumental estéril NI personal especializado
Biomarcadores del Stress Oxidativo en el estudio de pacientes con Úlceras Venosas Varicosas:
Determinación del Malondialdehído
El MDA es uno de los productos finales de la lipoperoxidacion. Para cuantificar el MDA, se toman 30μΙ_ de plasma a los cuales se les adiciona el MPI (1-METHYL-2- PHENYLINDOLE) [15Mm], HCI al 37%. La reacción se incuba 40' a 45°C. Transcurrido el tiempo de incubación son centrifugadas a 10,000 rpm durante 5 minutos Se determina la absorbancia en un Perkin Elmer UV/VID modelo B050-9914 a 584 nm, se utiliza el Tetraetoxipropano (TEP) como solución estándar (Gérard-Monnier et al., 1998).
Determinación de la carbonilación de proteínas
Uno de los biomarcadores más utilizado de daño a proteína es la cuantificación de grupos carbonilos(Dalle-Donne et al, 2003). Se mezclan 100 μΙ de plasma con 1 ml de 2,4-dinitrofenilhidrazina (DNPH) 10 mM en HCI 2.5 M.
Las muestras son incubadas a temperatura ambiente evitando la incidencia de la luz (fueron agitadas cada 15 minutos durante 60 minutos) y precipitadas con ácido tricloroacético (TCA) al 20%. Se centrifugan por 10 minutos a 3500 rpm para recolectar la proteína precipitada. La pastilla se lava nuevamente con 1 ml de TCA al 10%. Finalmente el precipitado es lavado con 3ml de una mezcla de etanol-acetato de etilo (1 :1 v/v), para eliminar la DNPH excedente. Se centrífuga nuevamente y el precipitado final se disuelve en 1 mi de clorhidrato de guanidina 6M en fosfato de potasio 20 mM, e incubados por 10 minutos a 37°C. Finalmente se analiza espectrofotométricamente a una longitud de onda de 370 nm (Dalle-Donne, 2003).
El coeficiente de extinción molar de la dinitrofenilhidrazina es de ε = 22,000/M-1 cm-1 = 22,000/106 nmol/ml, el cual es utilizado para calcular la concentración de carbonilos, expresados en nmol de dinitrofenilhidrazonas/mg de proteína cuantificadas por el método de Lowry.
Determinaciones bioquímicas de marcadores de estrés oxidativo en Plasma:
Determinación de Lipohidroperóxidos
Los lipohidroperóxidos lipidíeos son moléculas relativamente estables, pero algunos compuestos de hierro reducido catalizan su descomposición para dar origen a radicales alcóxilo; también es posible la reacción de los radicales peróxilo con los compuestos de hierro. Los radicales alcóxilo y peróxilo estimulan la cadena de reacciones de la peroxidacion lipídica, al extraer átomos de hidrógeno de otros ácidos grasos no saturados.
Para la cuantificación de lipohidroperóxidos en plasma se utiliza un método ¡odométrico(EI Saadani et al., 1989) el cual consiste en adicionar a 20μί de plasma, un reactivo comercial de Merck, cat. nom 141061 CHOLPAD (es utilizado para medir esteres de colesterol) y yoduro de potasio 1 M. Esta mezcla se incuba 30 minutos a temperatura ambiente protegiéndola de la luz. La concentración de lipohidroperóxidos se determina espectrofotométricamente en un Perkin Elmer UV/VID modelo B050- 9914 a 360nm. Se utiliza terbutil hidroperoxido como estándar.
En la actualidad, no hay estudios suficientes que determinen valores de normalidad en este tipo de población y debido a la diversidad empleada en la metodología experimental para determinar estos biomarcadores, no es posible extrapolar estos datos a nuestra población, por lo que se tomaran como valores de normalidad los del grupo control. Siendo estos:
Lipohidroperoxidos: 0.047±0.004 nmol de 13/mg materia orgánica
Malondialdehído: 0.03±0.0057 nmol de carbocianina/mg materia orgánica Carbonilación de Proteínas: 3.00± 0.22 nmol de dinitrofenilhidrazonas/mg proteína.
Estos marcadores -que se obtuvieron de la sangre periférica NO DE LA ÚLCERA-, que son el carbonilo y el MDA principalmente lo que señalan es que la úlcera está produciendo un fenómeno inflamatorio que no nada más afectada a la úlcera misma y a la pierna, Sino que además están presentes en todo el organismo. Como se puede apreciar en las gráficas el efecto del PEBISUT es impresionante porque los disminuye de manera significativa, aunque se aplique localmente en una pierna.
Cada Fig. tiene su tabla al calce.
En términos generales el proceso inflamatorio inicial característico de las UV es necesario para favorecer la limpieza de los tejidos y la concentración de factores necesarios para la cicatrización. Sin embargo, este proceso no solo es complejo sino que es frágil y es susceptible de ser interrumpido o fallar, cuando se presenta una inflamación crónica, lo que impide el proceso de cicatrización.
En la fase inflamatoria, se fagocitan y eliminan las bacterias, los detritos, y se liberan factores que producen la migración y división de las células que toman parte en la fase proliferativa. Los leucocitos activados segregan mediadores inflamatorios, entre ellos: PAF leucotrienos y citoquinas y una descarga citotóxica de especies reactivas de oxígeno (ERO) que representan un mediador de daño hístico que conllevan a la muerte cellular programada y la necrosis en numerosos procesos inflamatorios. La presencia de ERO pueden lesionar macromoléculas como el DNA, carbohidratos, lípidos y proteínas. Tal es el caso de los resultados obtenidos (carbonilos en las proteínas y MDA) en los cuales observamos que hay un daño evidente a lípidos y proteínas, este daño pueden afectar la membrana (lípidos) elementos estructurales (proteínas) o el núcleo mismo de la célula (DNA) que llevaría a su vez al daño del tejido.
El efecto de la composición de la presente invención en lo referente a la disminución de los Biomarcadores del Stress Oxidativo en el estudio de las UVV, significa que probablemente mejora el imbalance entre la producción de radicales libres tóxicos y su eliminación a nivel tisular. Dichas elevaciones sistémicas sostenidas se asocian en la actualidad a varios padecimientos graves de distintos aparatos y sistemas.
METODO DE APLICACIÓN PIE DIABETICO
Se contará con 20 pacientes a los cuales se les aplicará la composición antiinflamatoria y bacteriostática y 20 pacientes (grupo control) que se trataran con compuestos de nanocristales de Plata usados en la clínica habitualmente.
Semana 1
1. Cada paciente será valorado clínicamente para conocer sus antecedentes heredo- familiares, además de medir la extensión y profundidad de las lesiones tisulares. Se verificará su tratamiento en la clínica de DMII donde esté adscrito.
2. En caso necesario -sospecha de osteomielitis-, se tomarán radiografías del pie del paciente en donde se encuentra la lesión (laterales y oblicuas de M.I., las cuales pueden ser solicitadas nuevamente si así lo determina el personal médico).
3. Se tomarán fotografías con aparatos precisos para ayudar a la evaluación clínica de las lesiones tisulares.
4. Bajo medidas de asepsia y antisepsia y en caso de estar indicado, se drenará material purulento y/o se desbridará tejido necrótico o esfacelado de la lesión. 5. Se deberá lavar con abundante agua el sitio de la lesión y secarla.
6. Bajo medidas de asepsia y antisepsia se tomará una biopsia de tejido en la zona central de la lesión y será enviada a un laboratorio de Inmunobiología para determinar el porcentaje de infiltrado inflamatorio (células CD45+), el porcentaje de monocitos/macrófagos y el porcentaje de células endoteliales (CD31+) mediante citometría de flujo multiparamétrica. Se tomará una muestra sanguínea de 6ml para determinar en suero la concentración de citocinas inflamatorias: IL-6 y TNF y mediadores de la remodelación tisular: TGF-β y VEG.
7. Se tomarán cultivos para microbios de la lesión y se enviarán al laboratorio de bacteriología para identificar los gérmenes y su susceptibilidad a los antibióticos. Se realizará la primera semana del estudio y según se necesite durante el estudio.
8. Posteriormente, se deberá colocar la composición anti-inflamatoria y bacteriostática en toda la extensión de la lesión y se cubrirá con un aposito absorbente secundario (gasa).
En caso de presentar datos clínicos de infección se iniciará antibióticoterapia oral basada en las guías clínicas de tratamiento y se tomará un cultivo por biopsia con antibiograma.
Nota: El tratamiento con la composición anti-inflamatoria y bacteriostática requiere la aplicación del mismo 2 veces al día, motivo por el cual se deberá instruir al paciente la manera de aplicar la composición anti-inflamatoria y bacteriostática en su domicilio.
Aplicación de la composición anti-inflamatoria y bacteriostática:
A. El paciente se deberá retirar las gasas, vendajes ó apositos para descubrir la lesión.
B. El paciente se deberá retirar el aposito secundario (gasa) humedeciéndola con agua y posteriormente deberá secar la lesión con una gasa absorbente.
C. Se deberá lavar con abundante agua el sitio de la lesión y secarla con una gasa absorbente. D. El paciente se aplicará composición anti-inflamatoria y bacteriostática en toda la extensión de la lesión con un abatelenguas (aproximadamente 5 g de producto en cada aplicación), dejar de 3 a 4 minutos para que la composición anti-inflamatoria y bacteriostática se adhiera y posteriormente se colocará una gasa absorbente sobre la lesión.
Semana 2
1. Se citará al paciente, se descubrirá la lesión, se valorará clínicamente la lesión y se medirá el área.
2. Se tomarán fotografías con aparatos precisos para ayudar a la evaluación clínica de las lesiones tisulares.
3. Bajo medidas de asepsia y antisepsia y en caso de estar indicado, se drenará material purulento y/o se desbridará tejido necrótico o esfacelado de la lesión.
4. Se deberá lavar con abundante agua el sitio de la lesión y secarla.
5. Posteriormente, se colocará composición anti-inflamatoria y bacteriostática en toda la extensión de la lesión y se cubrirá con un aposito absorbente secundario (gasa).
Semana 3 a la 11
Se citará al paciente, se descubrirá la lesión, se valorará clínicamente la lesión y se medirá el área.
En cada sesión:
1. Se tomarán fotografías con aparatos precisos para ayudar a la evaluación clínica de las lesiones tisulares con un marcador al lado.
2. Posteriormente, se deberá retirar la gasa ó aposito para dejar al descubierto la lesión.
3. Retirar el aposito secundario (gasa) humedeciéndola con agua limpia y posteriormente deberá secar la lesión con una gasa absorbente. 4. Se deberá lavar con abundante agua el sitio de la lesión y secarla.
5. Aplicar composición anti-inflamatoria y bacteriostática en toda la extensión de la lesión con un abatelenguas (aproximadamente 5g de producto), dejar de 3 a 4 minutos para que la composición anti-inflamatoria y bacteriostática se adhiera y posteriormente colocar una gasa absorbente sobre la lesión.
Semana 12
Se citará al paciente, se descubrirá la lesión, se valorará clínicamente la lesión y se medirá el área.
1. En caso necesario -sospecha de osteomielitis-, se tomarán radiografías del pie del paciente en donde se encuentra la lesión (laterales y oblicuas de M.I., las cuales pueden ser solicitadas nuevamente si así lo determina el personal médico).
2. Se tomarán fotografías con aparatos precisos para ayudar a la evaluación clínica de las lesiones tisulares.
3. Bajo medidas de asepsia y antisepsia y en caso de estar indicado, se drenará material purulento y/o se desbridará tejido necrótico o esfacelado de la lesión.
4. Se deberá lavar con abundante agua el sitio de la lesión y secarla.
5. Bajo medidas de asepsia y antisepsia se tomará una biopsia de tejido en la zona central de la lesión y será enviada al laboratorio de Inmunobiología para determinar el porcentaje de infiltrado inflamatorio (células CD45+), el porcentaje de monocitos/macrófagos y el porcentaje de células endoteliales (CD31+) mediante citometría de flujo multiparamétrica. Se tomará una muestra sanguínea de 6ml para determinar en suero la concentración de atocinas inflamatorias: IL-6 y TNF y mediadores de la remodelación tisular: TGF-β y VEG.
6. Posteriormente, se deberá colocar composición anti-inflamatoria y bacteriostática en toda la extensión de la úlcera y se cubrirá con un aposito absorbente secundario (gasa). En la aplicación externa y , por supuesto, dependiendo del tamaño de la ulceración, las cantidades utilizadas de la composición anti-inflamatoria y bacteriostática varían de entre 4 a 6 g cada vez, dos veces al día durante 8 semanas y en su caso, una sola gasa ligera se aplica libremente sobre la úlcera; en donde dicha composición contiene de 80 - 97% en peso de la dispersión de maltodextrina no higroscópica en base al peso total de la formulación, y a su vez dicha dispersión de maltodextrina no higroscópica contiene del 45 - 75% de sólidos, además dicha composición contiene 1 .8% de peso total de la formulación de maltosa y en donde la composición anti-inflamatoria y bacteriostática tiene una viscosidad por arriba de 100,000 cp en un estado de reposo y una viscosidad de aplicación en el rango de 15,000 a 27,000 cp, un pH de 5.6 a 6.9, una TGA de 61 .12 y presenta una adhesividad a 24 horas de 6 MPa.

Claims

REIVINDICACIONES
1. Una composición anti-inflamatoria y bacteriostática para usarse en la preparación de un dispositivo Médico III de corto plazo para el tratamiento de lesiones ulcerosas crónicas tales como pie diabético y úlceras venosas varicosas, la composición conteniendo maltodextrina no higroscópica como elemento de dispersión, en donde la composición anti-inflamatoria y bacteriostática comprende un componente estructural que confiere tixotropía a la composición, en donde dicha composición contiene 80-97% del peso de la maltodextrina no higroscópica en base al peso total, como elemento de dispersión y a su vez la maltodextrina no higroscópica contiene del 45-75% de contenidos sólidos, en donde la composición contiene 1.8% de Maltosa, 0.0002% en peso de Sodio, 0.0002% en peso de Potasio, 0.0002% en peso de Calcio, 0.0002% en peso 'de Fosforo, y 0.0006% en peso de Magnesio y en donde la composición anti-inflamatoria y bacteriostática tiene una viscosidad por arriba de 100,000 cp en un estado de reposo y una viscosidad de aplicación en el rango de 15,000 a 27,000 cp, un pH de 4 a 7, una TGA de 61.12 y presenta una adhesividad a 24 horas de 6 MPa.
2. Una composición anti-inflamatoria y bacteriostática de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde la dispersión es una dispersión de maltodextrina no higroscópica mezclada con agua.
3. Una composición anti-inflamatoria y bacteriostática de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde el adhesivo contiene del 88 al 92% en peso de la dispersión, basado en el peso total del adhesivo.
4. Una composición anti-inflamatoria y bacteriostática de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde la dispersión de maltodextrina no higroscópica tiene un contenido de sólidos del 60 al 68%.
5. Una composición anti-inflamatoria y bacteriostática de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde la maltodextrina no higroscópica tiene un equivalente de dextrosa (ED) de 10 - 11.
6. Una composición anti-inflamatoria y bacteriostática de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde la maltodextrina no higroscópica tiene un pH en solución al 20% de 5.6 a 6.9.
7. Una composición anti-inflamatoria y bacteriostática de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde la maltodextrina no higroscópica empleada en el adhesivo es un polvo blanco soluble de bajo dulzor no higroscópico con una densidad de 0.5 a 0.6 g/ml.
8. Una composición anti-inflamatoria y bacteriostática de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde el componente estructural que confiere tixotropía a la composición es un óxido de metal insoluble.
9. Una composición anti-inflamatoria y bacteriostática de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde dicho componente estructural que confiere tixotropía a la composición es un compuesto de calcio, hierro, titanio, zirconio, cobalto o zinc.
10. Una composición anti-inflamatoria y bacteriostática de acuerdo a la reivindicación 10, en donde el componente estructural que confiere tixotropía a la composición es óxido de zinc.
11. Una composición anti-inflamatoria y bacteriostática de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde el componente estructural que confiere tixotropía a la composición está presente en una cantidad que entre el 10 y 12% en peso basado en el peso total de la composición.
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