WO2015034008A1 - レバミピドの局所止血用途 - Google Patents

レバミピドの局所止血用途 Download PDF

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rebamipide
bleeding
hemostatic agent
local
agent according
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浩和 分部
雅文 柴森
貴子 中島
正己 小池
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Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents

Definitions

  • the present invention relates to a local hemostatic agent for hemorrhage caused by physical mucosal damage comprising a carbostyril compound or a salt thereof as an active ingredient. And a local hemostatic agent for hemorrhage due to physical mucosal damage, which comprises the compound represented by the above or a salt thereof as an active ingredient.
  • the carbostyril compound represented by the above formula (1) has the general name rebamipide [chemical name: (2RS) -2- (4-chlorobenzoylamino) -3- (2-oxo-1,2-dihydroquinoline-4] -Yl) propanoic acid], and its production method is described in Patent Document 1, which describes that they are useful as antiulcer agents.
  • Patent Document 2 describes that rebamipide is useful as a therapeutic agent for gastritis, and further describes that it is also useful for treatment of various diseases (Patent Documents 3 to 5).
  • rebamipide is mainly used for systemic administration such as oral administration, and even in the case of the above-mentioned treatment for gastritis, it is not intended to treat by locally spraying the drug to the affected part of the stomach.
  • Patent Document 6 describes that rebamipide is useful as a therapeutic agent for ophthalmic diseases. Although it is also used as a topical ophthalmic solution, its efficacy is for improving dry eye, etc. Absent.
  • Treatments using a laparoscope or an endoscope include biopsy, excision, excision, and exfoliation, and transient bleeding during surgery is inevitable in any of the surgical procedures.
  • Intraoperative hemostasis is necessary for the purpose of temporary healing of the damaged site, and is also necessary for securing a visual field in the surgical field.
  • Methods for hemostasis include mechanical hemostasis using clips, thermal coagulation methods such as high-frequency coagulation and argon plasma coagulation, local injection methods such as ethanol and hypertonic Na-epinephrine, and methods of spraying drugs such as thrombin and sodium alginate. and so on.
  • the above-mentioned mechanical hemostasis method is a measure for bleeding in a large amount, and is not suitable for a small amount of bleeding.
  • medical instruments used in mechanical hemostasis, thermal coagulation, and the like are expensive.
  • a method of spraying a medicine such as thrombin or sodium alginate which is the simplest means, is used for a small amount of temporary bleeding in the treatment of an endoscope or the like.
  • a medicine such as thrombin or sodium alginate
  • sodium alginate is considered to act by a physical mechanism of covering the affected area and stopping hemostasis, and Alloid G internal solution 5% (Kyosei Pharmaceutical Co., Ltd.) containing this as an active ingredient is used.
  • the present invention provides a local hemostatic for bleeding due to physical mucosal damage, particularly bleeding due to mechanical physical mucosal damage in the digestive tract (such as the oral cavity, pharynx, esophagus, stomach, small intestine, large intestine, and anus). Let it be an issue.
  • rebamipide which is a carbostyril compound represented by the above formula (1)
  • a treatment such as an endoscope. It has been found that it has an action to stop bleeding due to physical mucosal damage, and has completed the present invention.
  • Item 1 A local hemostatic agent comprising rebamipide or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Item 2 A local hemostatic agent according to Item 1, which is a liquid agent.
  • Item 3. The topical hemostatic according to Item 2, wherein the active ingredient is contained in an amount of 0.05 to 50% by weight.
  • Item 4. The topical hemostatic agent according to Item 1, wherein the topical hemostatic agent is dissolved and diluted with an aqueous solution.
  • Item 5. The topical hemostatic agent according to any one of Items 1 to 4, which is applied directly to a bleeding site.
  • Item 6. The topical hemostatic agent according to any one of Items 1 to 5, wherein the hemostasis suppresses bleeding due to mechanical physical mucosal damage.
  • Item 7. The topical hemostatic agent according to Item 6, wherein the mechanical physical mucosal damage is physical mucosal damage in the digestive tract.
  • Item 8 Use of rebamipide or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a topical hemostatic agent.
  • Item 9 Rebamipide or a pharmaceutically acceptable salt thereof used to suppress local bleeding.
  • Item 10 A method for suppressing bleeding, comprising locally administering a therapeutically effective amount of rebamipide or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient having local bleeding.
  • the local hemostatic agent according to the present invention is useful as a local hemostatic agent for bleeding due to physical mucosal damage, for example, mechanical physical mucosal damage in treatment using an endoscope or the like.
  • the local hemostatic agent according to the present invention is used for bleeding from small blood vessels, capillaries and parenchymal organs that are difficult to stop by normal ligation due to physical mucosal damage (for example, bleeding after tooth extraction, digestive tract (oral It can be used as a local hemostatic for bleeding from the pharynx, esophagus, stomach, small intestine, large intestine, and anus).
  • the local hemostatic agent according to the present invention provides a local hemostatic effect of bleeding due to physical mucosal damage, while also having other effects (anti-ulcer agent, gastritis therapeutic effect, intestinal mucosal disorder protection) possessed by its active ingredient rebamipide Effects, urease inhibitory effects, interleukin-8 inhibitory effects, and the like).
  • the topical hemostatic according to the present invention contains rebamipide or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and is prepared in a usual manner in the form of a solution together with one or more pharmaceutically acceptable carriers as appropriate.
  • the form of the solution here is sprayed directly on the affected part of bleeding such as solution, suspension, emulsion, etc., or local injection before or after the treatment (mucosal resection) site and / or its surroundings by endoscope etc.
  • the solution may be any liquid that can be administered, and is preferably a solution or a suspension.
  • a liquid agent that is used after being diluted with an aqueous solution before use is also included in the topical hemostatic agent of the present invention.
  • examples of the aqueous solution include purified water, physiological saline, buffer solution and the like, which can be used after diluted.
  • a solid composition that can be used after being dissolved and diluted with an aqueous solution before use for topical use is also included in the local hemostatic agent of the present invention, and the aqueous solution (purified water, physiological saline, buffer solution, etc.) It can be used after dissolving, diluting, suspending, emulsifying and the like.
  • the topical hemostatic agent according to the present invention is administered by spraying, spraying or irrigating the local mechanically damaged area (especially mucous membrane) in the treatment using an endoscope or the like, or endoscopy.
  • Examples thereof include a method of local injection before or after the treatment (mucosal resection) site and / or its surroundings with a mirror.
  • it may be a solid composition that can be directly applied to the affected area.
  • a method of spraying a local hemostatic agent according to the present invention which is a dosage form such as a powder to a bleeding site. Can be mentioned.
  • the local hemostatic agent according to the present invention can be brought into contact with the bleeding mucosa by oral administration or transanal administration.
  • the dosage form of the topical hemostatic agent according to the present invention used for oral administration include solutions, elixirs, capsules, powders, granules, pills, suspensions, emulsions, powders, tablets, syrups, Orally administered preparations commonly used, such as lozenges.
  • the formulation for transanal administration include commonly used transanal administration formulations such as suppositories.
  • preparations such as mouthwashes are also effective in addition to the above oral preparations.
  • manufacture of these formulations it can manufacture in accordance with a conventional method, for example in the method as described in the prior art document of this specification.
  • salts formed with common bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, trometamol (tris [hydroxymethyl] aminomethane), monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, diisopropanolamine, meglumine, etc. It is done.
  • the carrier / additive contained in the liquid preparation of the present invention is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable one that is usually used.
  • Solvent eg, water, ethanol, propylene glycol, macrogol, glycerin, etc.
  • Solubilizers eg, propylene glycol, benzyl benzoate, ethanol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate, trometamol (tris [hydroxymethyl] aminomethane), meglumine, etc.
  • Suspending agents eg, carmellose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, propylene glycol, povidone, methylcellulose, glyceryl monostearate, pluronic, polysorbate 80, etc.
  • Isotonic agents eg, glucose, glycerin, D-mannitol, D-sorbitol, sodium chloride, sucrose, potassium chloride, etc.
  • Buffers eg trisodium phosphate, sodium hydrogen
  • the liquid formulation according to the present invention is: Preservatives (eg, methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, chlorobutanol, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, thimerosal, phenylethyl alcohol); Antioxidants (eg, sodium sulfite, sodium pyrosulfite, sodium bisulfite, ascorbic acid, etc.); Coloring agents (eg food colors, ⁇ -carotene, etc.); Additives such as sweeteners (eg, saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, stevia) can be further included.
  • the liquid preparation according to the present invention is preferably sterilized.
  • the pH of the liquid preparation is preferably about 3 to about 11, more preferably about 4.5 to about 9.5, and most preferably about 5.5 to about 8.5.
  • the amount of rebamipide or a pharmaceutically acceptable salt thereof contained in the topical hemostatic according to the present invention is not particularly limited and is selected within a wide range, but is usually about 0.05% by weight based on the composition of the preparation. To about 70% by weight.
  • a liquid agent it is preferably about 0.05 wt% to about 50 wt%, more preferably about 0.1 wt% to about 20 wt%, more preferably about 0.2 wt% to about 10 wt%. . Even in the case of a solid composition that can be used after being dissolved and diluted with an aqueous solution before use, the liquid obtained by dissolving and diluting has these concentrations.
  • the dose of the drug of the present invention is appropriately selected depending on the administration method, patient age, gender and other conditions, and the degree of disease.
  • the amount of rebamipide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is per kg body weight per day. Since it is 0.01 to 50 mg, preferably 3 to 5 mg, the concentration of rebamipide or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the preparation and the local application amount should be determined in consideration of them.
  • Rebamipide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably included in the composition in an amount of 0.1 to 3000 mg, preferably 0.5 to 300 mg per dosage unit when the dosage unit is a well-defined preparation.
  • the local hemostatic agent according to the present invention can be administered once or divided into two to several times.
  • bleeding due to physical mucosal damage means bleeding from mucous membranes other than bleeding caused by mucosal lesions. Or, bleeding due to mechanical physical damage such as bleeding that occurs accidentally or bleeding associated with extraction is included.
  • “suppressing bleeding” means stopping bleeding and reducing the amount of bleeding. Furthermore, “suppressing bleeding” in the present invention may include preventing rebleeding from physical mucosal damage and assisting hemostasis by normal ligation.
  • the “therapeutically effective amount” means an amount of a drug sufficient to provide a desired hemostatic effect.
  • the amount required may vary from patient to patient, depending on the patient's age and health, the dosage form of the drug, and the like.
  • Pharmacological test 1 (Preparation of test compound solution) Hydroxypropyl methylcellulose (HPMC, Sigma-Aldrich Japan) was prepared using water for injection (Otsuka Pharmaceutical Factory) to a concentration of 1 w / v% (1% HPMC). Rebamipide (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) was weighed in an appropriate amount, put into an agate mortar and ground, and prepared with 2%, 4 and 10 w / v% concentrations using 1% HPMC.
  • HPMC Hydroxypropyl methylcellulose
  • Pharmacological test 2 (Preparation of test compound solution) Water for injection was added to phosphate buffer powder (1/15 mol / L, pH 7.0, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) to prepare 1/15 mol / L, pH 7.0 (1/15 M Phosphate buffer). An appropriate amount of rebamipide (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) was weighed, and a 1/15 M phosphate buffer was added so that the concentration was 1.0 w / v%, followed by sonication. Thereafter, serial dilution was performed using a 1/15 M phosphate buffer to 0.4% and 0.2%.

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Abstract

　本発明は、レバミピドまたはその医薬的に許容される塩を有効成分とする、物理的粘膜損傷による出血を抑えるための局所止血剤を提供する。

Description

レバミピドの局所止血用途
　本発明は、カルボスチリル化合物またはその塩を有効成分とする物理的粘膜損傷による出血の局所止血剤、さらに詳しくは、下式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 で示される化合物またはその塩を有効成分とする、物理的粘膜損傷による出血の局所止血剤に関する。
　上記の式（１）で示されるカルボスチリル化合物は、一般名レバミピド［化学名：（２ＲＳ）－２－（４－クロロベンゾイルアミノ）－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）プロパン酸］として知られおり、その製法は特許文献１に記載されており、それらが抗潰瘍剤として有用であることが記載されている。また、特許文献２にはレバミピドが胃炎治療剤として有用であることが記載されており、更に種々の疾患の治療にも有用であることが記載されている（特許文献３～５）。いずれも、レバミピドは主には経口投与のような全身投与で用いられており、上記胃炎治療の場合においても、胃の炎症患部に薬物を局所的に散布して治療するものではない。また、特許文献６にはレバミピドが眼疾患治療剤として有用であることが記載されており、点眼剤として局所投与でも用いられてはいるが、その効能はドライアイ改善などであり、止血目的ではない。
　近年の医療技術の進歩により、腹腔鏡や内視鏡を用いる方法が発達してきている。これらの方法は、開腹手術に比べ患者への侵襲が少なく、多くの患者に選択される治療法となっている。
　腹腔鏡や内視鏡を用いる処置には、生検、摘除、切除、剥離などがあり、いずれの術式においても、術中の一過性の出血は必発である。
　術中の止血は、損傷部位の一時的な治癒目的から必要であり、また術野の視野確保のためにも必要である。また、術後の出血を予防するために、術中に切除後剥離面を十分に止血処理することが必要な場合もある。
　止血方法としては、クリップなどを用いる機械的止血法、高周波凝固やアルゴンプラズマ凝固などの熱凝固法、エタノールや高張Ｎａ-エピネフィリンなどの局所注射法、およびトロンビンやアルギン酸ナトリウムなどの薬剤を散布する方法などがある。
　上記の機械的止血法は大量に出血した場合の措置であるため、少量の出血には不向きである。また、機械的止血法、熱凝固法等で使用される医療器具は高価であるといった問題を有する。
　内視鏡等の処置における一過性の少量の出血には、最も簡易な手段である、トロンビンやアルギン酸ナトリウムなどの薬剤を散布する方法が用いられている。しかしながら、トロンビンの至適ｐＨは７付近であるため、胃で使用する場合には、適宜胃酸を中和する必要がある。さらにトロンビンの原料は牛または人血液であるため、感染症のリスクがある。また、アルギン酸ナトリウムについては患部を覆って止血するという物理的なメカニズムで作用していると考えられ、また、これを有効成分とするアルロイドＧ内用液５％（共成製薬（株））が市販されているが、その色は緑色であるため、術野を見えにくくするといった問題があり、さらに、下痢、便秘といった副作用も有する。このような問題を有するものの、内視鏡等における消化管の一過性の出血に対して汎用されている方法は、その簡便さからトロンビンおよびアルギン酸ナトリウムの散布のみである。
　患者の状態や出血する箇所に応じて、薬剤を適宜選択できるよう、特に止血のメカニズムが異なるような、薬剤の種類の増加が医療現場において強く望まれていた。
特公昭６３－３５６２３号公報 特開平３－７４３２９号公報 特開平６－２１１６６２号公報 特開平７－１０１８６２号公報 特開平８－１２５７８号公報 特開平９－３０１８６６号公報
　本発明は、物理的粘膜損傷による出血、特に消化管（口腔、咽頭、食道、胃、小腸、大腸、および肛門など）における機械的な物理的粘膜損傷による出血の局所止血剤を提供することを課題とする。
　本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、上記の式（１）で示されるカルボスチリル化合物であるレバミピドが、意外にも、内視鏡等の処置における機械的な物理的粘膜損傷による出血を止血する作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は以下のとおりである。
　項１．レバミピドまたはその医薬的に許容される塩を有効成分として含む局所止血剤。
　項２．液剤である項１の局所止血剤。
　項３．有効成分が０．０５重量％～５０重量％含まれる項２の局所止血剤。
　項４．水溶液で溶解、希釈して使用することを特徴とする項１の局所止血剤。
　項５．出血部位に直接散布されることを特徴とする、項１～４のいずれかに記載の局所止血剤。
　項６．止血が機械的な物理的粘膜損傷による出血を抑えることを特徴とする、項１～５のいずれかに記載の局所止血剤。
　項７．該機械的な物理的粘膜損傷が消化管における物理的粘膜損傷である、項６に記載の局所止血剤。
　項８．局所止血剤を製造するための、レバミピドまたはその医薬的に許容される塩の使用。
　項９．局所出血を抑えるために使用されるレバミピドまたはその医薬的に許容される塩。
　項１０．局所出血を有する患者に、治療上有効量のレバミピドまたはその医薬的に許容される塩を局所投与することを特徴とする、出血を抑える方法。
　本発明にかかる局所止血剤は、物理的粘膜損傷、例えば、内視鏡等を用いる処置における機械的な物理的粘膜損傷による出血の局所止血剤として有用である。
　特に、本発明にかかる局所止血剤は、物理的粘膜損傷による、通常の結紮によって止血困難な小血管、毛細血管および実質臓器からの出血（例えば、抜歯後の出血、手術中の消化管（口腔、咽頭、食道、胃、小腸、大腸、および肛門など）からの出血など）の局所止血剤として使用され得る。
　さらに、本発明にかかる局所止血剤は、物理的粘膜損傷による出血の局所止血効果を提供しつつ、その有効成分であるレバミピドが有する他の効果（抗潰瘍剤、胃炎治療効果、腸粘膜障害保護効果、ウレアーゼ阻害効果、およびインターロイキン－８阻害効果など）もあわせて提供し得る。
　本発明にかかる局所止血剤は、レバミピドまたはその医薬的に許容される塩を有効成分として含み、適宜１または２以上の医薬的に許容される担体と共に、液剤の形態に通常の方法で調製される。ここでの液剤の形態は、溶液、懸濁液、乳濁液など出血患部に直接散布、あるいは内視鏡等による処置（粘膜切除）部位および／またはその周囲へ施術前または施術後に局所注射などして投与できる液性があればよく、好ましくは溶液、懸濁液である。
　加えて、使用前に水溶液で希釈してから使用する液剤も本発明の局所止血剤に含まれる。ここで水溶液としては、精製水、生理食塩水、緩衝液等が挙げられ、これらに希釈させて使用できる。
　また、局所使用に際し、使用前に水溶液で溶解、希釈してから使用できるような固形の組成物も本発明の局所止血剤に含まれ、水溶液（精製水、生理食塩水、緩衝液等）に溶解、希釈、懸濁、乳濁等させて使用できる。
　本発明にかかる局所止血剤の投与は、内視鏡等を用いる処置において機械的に物理的損傷を受けた局所（特に粘膜など）に、散布、噴霧または潅注して投与する方法、あるいは内視鏡等による処置（粘膜切除）部位および／またはその周囲へ施術前または施術後に局所注射して投与する方法等が挙げられる。
　また、本発明の一つの態様として、直接患部に散布できるような固形の組成物であってもよく、例えば粉末等の投与形態である本発明にかかる局所止血剤を出血箇所に散布する方法が挙げられる。
　また、消化管への局所投与については、別の態様として、経口投与または経肛門投与により、本発明にかかる局所止血剤を出血した粘膜に接触させることもできる。該経口投与に用いられる本発明にかかる局所止血剤の製剤形の例には、液剤、エリキシル剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、散剤、錠剤、シロップ剤、トローチ剤などの、通常使用される経口投与製剤が挙げられる。該経肛門投与の製剤形の例には、通常使用される経肛門投与製剤、例えば、坐剤が挙げられる。また、口腔内、咽頭部の出血については、上記の経口投与製剤に加え、含嗽薬などの製剤も有効である。これらの製剤の製造については、例えば本明細書の先行技術文献に記載の方法にあるような常法に従って製造することができる。
　上記レバミピドの医薬的に許容される塩としては、生理的または薬学的に許容される種々の塩が使用できる。例えば、一般的な塩基である、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トロメタモール（トリス［ヒドロキシメチル］アミノメタン）、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、メグルミン等と共に形成した塩が挙げられる。
　本発明の液剤に含まれる担体／添加剤は、通常用いられる医薬的に許容されるものであれば特に限定されないが、例えば、
　溶剤（例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、マクロゴール、グリセリンなど）；
　溶解補助剤（例えば、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、トロメタモール（トリス［ヒドロキシメチル］アミノメタン）、メグルミンなど）；
　懸濁化剤（例えば、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピレングリコール、ポビドン、メチルセルロース、モノステアリン酸グリセリン、プルロニック、ポリソルベート８０など）；
　等張化剤（例えば、ブドウ糖、グリセリン、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、塩化ナトリウム、ショ糖、塩化カリウムなど）；
　緩衝剤（例えばリン酸三ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、ホウ酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸、酢酸、酢酸ナトリウム、イプシロン-アミノカプロン酸、グルタミン酸ナトリウムなど）；
　ｐＨ調整剤（例えば、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸など）；
　溶解剤（例えばメグルミン）などが使用され得る。
　さらに、本願発明にかかる液体製剤は、
　防腐剤（例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、チメロサール、フェニルエチルアルコール）；
　抗酸化剤（例えば、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、アスコルビン酸など）；
　着色剤（例えば、食用色素、β－カロテンなど）；
　甘味剤（例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア）などの添加物をさらに含みうる。
　本願発明にかかる液体製剤は滅菌処理されることが望ましい。
　液体製剤のｐＨは、約３～約１１が好ましく、約４．５～約９．５がさらに好ましく、約５．５～約８．５が最も好ましい。
　本発明にかかる局所止血剤に含有されるレバミピドまたはその医薬的に許容される塩の量はとくに限定されず広範囲に選択されるが、通常当該製剤の組成物に対して約０．０５重量％～約７０重量％である。液剤の場合は、好ましくは約０．０５重量％～約５０重量％、さらに好ましくは約０．１重量％～約２０重量％、さらに好ましくは約０．２重量％～約１０重量％である。使用前に水溶液で溶解、希釈してから使用できるような固形の組成物の場合も、溶解、希釈して得られる液剤は、これらの濃度となる。
　本発明の薬物の投与量は、投与方法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度により適宜選択されるが、通常レバミピドまたはその医薬的に許容される塩の量は１日当り体重１ｋｇ当り０．０１～５０ｍｇ、好ましくは３～５ｍｇであるので、それらを考慮して製剤中のレバミピドまたはその医薬的に許容される塩の濃度および局所の散布量を定めるのがよい。
　レバミピドまたはその医薬的に許容される塩は、投与単位が明確な製剤の場合、好ましくは、投与単位あたり０．１～３０００ｍｇ、好ましくは０．５～３００ｍｇの量で組成物中に含まれる。
　本発明にかかる局所止血剤は１回または２～数回に分けて投与されうる。
　本発明における「物理的粘膜損傷による出血」とは、粘膜病変によって引き起こされる出血以外の粘膜からの出血を意味し、例えば、開腹手術、ならびに腹腔鏡または内視鏡等を用いる処置において必然的にまたは偶発的に生じる出血や抜歯処置に伴う出血のような、機械的な物理的損傷による出血などが挙げられる。
　本発明における「出血を抑える」とは、出血を止めること、出血量を減少させることを意味する。さらに、本願発明における「出血を抑える」とは、物理的粘膜損傷からの再出血を予防すること、および通常の結紮による止血を補助することも含み得る。
　本発明における「治療上有効量」とは、所望の止血効果を提供するのに十分な薬剤の量を意味する。必要とされる量は、患者の年齢および健康状態、およびその薬剤の投与形態などに応じて、患者ごとに変化し得る。
　以下、製剤例および薬理実験を挙げて、本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
　製剤例１
レバミピド　　　　　　　　　　　　　　１０．０　ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース　　　１．０　ｇ
注射用水　　　　　　　　　　　　　　　適宜
　　　　計　　　　　　　　　　　　　　　　１００．０　ｍＬ
　上記各成分を注射用水に溶解あるいは懸濁する。
　製剤例２
レバミピド　　　　　　　　　　　　　　　１．０　　ｇ
無水リン酸一水素ナトリウム　　　　　　　０．５７　ｇ
リン酸二水素カリウム　　　　　　　　　　０．３６　ｇ
注射用水　　　　　　　　　　　　　　　適宜
　　　　計　　　　　　　　　　　　　　　　１００．０　　ｍＬ
　上記各成分を注射用水に溶解あるいは懸濁する。
　製剤例３
レバミピド　　　　　　　　　　　　　　　１．０　　ｇ
メグルミン　　　　　　　　　　　　　　　０．５５　ｇ
Ｄ－マンニトール　　　　　　　　　　　　４．２　　ｇ
注射用水　　　　　　　　　　　　　　　適宜
　　　　計　　　　　　　　　　　　　　　　１００．０　　ｍＬ
　上記各成分を注射用水に溶解あるいは懸濁する。
　製剤例４
レバミピド　　　　　　　　　　　　　　　１．０　ｇ
ヒアルロン酸ナトリウム　　　　　　　　　０．４　ｇ
塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　０．９　ｇ
リン酸二水素ナトリウム　　　　　　　　適量
リン酸水素ナトリウム水和物　　　　　　適量
注射用水　　　　　　　　　　　　　　　適宜
　　　　計　　　　　　　　　　　　　　　　１００．０　ｍＬ
　上記各成分を注射用水に溶解あるいは懸濁する。
薬理試験
　レバミピドの止血効果を調べるため、胃を装着したリューサイトチャンバー内へ投与し、血色素の測定を行って胃の出血部位に対する評価を行った。

薬理試験１
（被験化合物液の調製）
　ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、シグマアルドリッチジャパン）を注射用水（（株）大塚製薬工場）を用いて１ｗ／ｖ％濃度となるように調製した（１％ＨＰＭＣ）。
　レバミピド（大塚製薬（株））を適量量りとり、メノウ乳鉢に入れて磨砕し、１％ＨＰＭＣを用いて２、４および１０ｗ／ｖ％濃度となるように調製した。
（粘膜採取およびサンプルの採取）
　試験前日から絶食した雄性Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラットに４％ペントパルビタール１ｍＬ／ｋｇを腹腔内投与して麻酔をかけ、開腹し、十二指腸と胃の幽門部の境界部を結紮した。胃を大湾に沿って切開し、内容物を洗浄後、リューサイトチャンバーに装着した。胃体の粘膜部を内視鏡用生検鉗子（Boston Scientific、2.8mm）を用いて採取し、出血させた。出血させた直後に、レバミピド溶液または懸濁液０．５ｍＬと人工胃液（０．１Ｎ　ＨＣＬ、和光純薬工業（株））０．５ｍＬを投与し、１０分間放置した。Ｎｏｒｍａｌ群及びＣｏｎｔｒｏｌ群には、１％ＨＰＭＣ　０．５ｍＬと人工胃液（０．１Ｎ　ＨＣＬ、和光純薬工業（株））０．５ｍＬを投与し、１０分間放置した。
その後、添加液を回収し、さらに生理食塩液（（株）大塚製薬工場）１ｍＬでチャンバー内を洗浄し、洗浄溶液を回収した。この回収液をサンプルとし、血色素を測定した。（各群５頭）
（血色素の測定）
　ドデシル硫酸ナトリウム（和光純薬工業（株））を、注射用水（（株）大塚製薬工場）を用いて１ｗ／ｖ％濃度となるように調製した（以下、１％ＳＤＳ）。
１％ＳＤＳ　１ｍＬに回収液サンプル１ｍＬを加えた後、約１００℃、５分間加温し、血色素を抽出した。その後、遠心機（５４１７Ｒ、エッペンドルフ社）を用いて遠心分離（１２，０００ｒｐｍ、室温、１０分間）後、上清を回収して、分光光度計（Ｕ－３０１０、日立ハイテクノロジーズ）を用いて４１０ｎｍでの吸光度を測定した。

　試験結果を表１に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
 　ａ）：チャンバー内のレバミピドの最終濃度（％）
　Ｎｏｒｍａｌ群に対して有意差あり（＊＊：Ｐ＜０．０１）
　Ｃｏｎｔｒｏｌ群に対して有意差あり（＃＃：Ｐ＜０．０１）

　レバミピド投与群では止血効果が認められた。
薬理試験２
（被験化合物液の調製）
　リン酸緩衝剤粉末（1/15 mol/L、pH 7.0、和光純薬工業（株））に注射用水を加え、１／１５ｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ　７．０となるように調製した（１／１５Ｍ　リン酸バッファー　）。
　レバミピド（大塚製薬（株））を適量量りとり、１．０ｗ／ｖ％濃度となるように１／１５Ｍ　リン酸バッファーを加えて、超音波処理した。その後、１／１５Ｍ　リン酸バッファーを用いて０．４％および０．２％となるように段階希釈した。
（粘膜採取およびサンプルの採取）
　薬理試験１と同様の方法でラットの胃をリューサイトチャンバーに装着し、出血させた。出血させた直後に、レバミピド溶液または懸濁液１ｍＬを投与し、１０分間放置した。Ｎｏｒｍａｌ群及びＣｏｎｔｒｏｌ群には、１／１５Ｍ　リン酸バッファー１ｍＬを投与し、１０分間放置した。
その後、添加液を回収し、さらに生理食塩液（（株）大塚製薬工場）１ｍＬでチャンバー内を洗浄し、洗浄溶液を回収した。この回収液をサンプルとし、血色素を測定した。（各群５頭）
（血色素の測定）
　薬理試験１と同様の方法で測定した。

　試験結果を表２に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
 　ａ）：チャンバー内の最終濃度（％）
　Ｎｏｒｍａｌ群に対して有意差あり（＊＊：Ｐ＜０．０１）
　Ｃｏｎｔｒｏｌ群に対して有意差あり（＃：Ｐ＜０．０５、＃＃：Ｐ＜０．０１）

レバミピド投与群では止血効果が認められた。

Claims (10)

  1. 　レバミピドまたはその医薬的に許容される塩を有効成分として含む局所止血剤。
  2. 　液剤である請求項１の局所止血剤。
  3. 　有効成分が０．０５重量％～５０重量％含まれる請求項２の局所止血剤。
  4. 　水溶液で溶解、希釈して使用することを特徴とする請求項１の局所止血剤。
  5. 　出血部位に直接散布されることを特徴とする、請求項１～４のいずれかに記載の局所止血剤。
  6. 　止血が機械的な物理的粘膜損傷による出血を抑えることを特徴とする、請求項１～５のいずれかに記載の局所止血剤。
  7. 　該機械的な物理的粘膜損傷が消化管における物理的粘膜損傷である、請求項６に記載の局所止血剤。
  8. 　局所止血剤を製造するための、レバミピドまたはその医薬的に許容される塩の使用。
  9. 　局所出血を抑えるために使用されるレバミピドまたはその医薬的に許容される塩。
  10. 　局所出血を有する患者に、治療上有効量のレバミピドまたはその医薬的に許容される塩を局所投与することを特徴とする、出血を抑える方法。
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