WO2015032898A1 - System und verfahren zur nicht-invasiven neuronalen stimulation - Google Patents

System und verfahren zur nicht-invasiven neuronalen stimulation Download PDF

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Udo Warschewske
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Ebs Technologies Gmbh
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Definitions

  • the invention relates to a system and a method for non-invasive electrical and / or magnetic stimulation, in particular for neuronal stimulation of a patient.
  • the current state of the art essentially distinguishes two basic methods for electrical brain stimulation, namely invasive and noninvasive electrical brain stimulation,
  • brain stimulation In clinical neurology, methods for brain stimulation are becoming increasingly important as a promising supplement to conventional surgical or pharmacological intervention measures. This concerns first the well-established invasive procedures for deep brain stimulation via implanted "brain pacemakers", which are currently used primarily for the effective treatment of movement disorders (eg Parkinson's, essential tremor and dystonia), but also be used to treat many other neurological disorders.
  • brain pacemakers implanted "brain pacemakers” which are currently used primarily for the effective treatment of movement disorders (eg Parkinson's, essential tremor and dystonia), but also be used to treat many other neurological disorders.
  • the non-invasive procedures in the field of electrical neurostimulation of brain areas are primarily the so-called transcranial methods for non-invasive therapy of the brain.
  • Therapeutic stimulation occurs without interventional intervention in the brain.
  • the treatment is performed "transcranially", ie, from outside the skull "through the skull".
  • the applied current will be within the electrical stimulation method between transcranial direct current stimulation (tDCS), transcranial stimulation with randomized high-frequency random-current signals (tRNA - transcranial high-frequency random noise stimulation) and transcranial AC stimulation (tACS).
  • Transcranial electrical brain stimulation has been shown to produce sustained neuroplastic changes associated with increased electrical activity in neuronal structures or synchronization of the so-called CSTC control circuits (cortico-striato-thalamo-cortical loop model).
  • TRNA is a complementary and recent method of non-invasive brain stimulation. Unlike tDCS, tRNA does not contain DC components and there is no evidence that inhibitory after-effects can be induced In addition, potentially greater safety is seen as depolarization of cells of any orientation independent of the direction of flow of the current, the effect being on synaptic signal amplification, improved signal transduction, and increased neuronal activity by R auscheintrag according to the principle of "stochastic resonance" attributed.
  • transcranial AC stimulation is a technique that evidently induces or influences specific oscillatory activities within neuronal structures associated with the excitability of pyramidal cells and the synchronization of CSTC control loops, assuming that the method directly interacts with brain-state-specific oscillations (a brain state is used in this context) understood mental state, which is associated with the synchronization of certain neural networks).
  • two or more electrodes are placed on or below the patient's scalp and for a limited period of up to 40 minutes to stimulate the neural circuits in the brain with a DC or DC signal. AC applied.
  • the methods of brain stimulation can additionally differentiate between direct and indirect procedures.
  • direct procedures cortical or subcortical structures of the brain are directly influenced by the applied stimulus, while in the indirect methods the stimulation of the brain takes place indirectly via the irritation of the cranial nerves (for example optic nerve, vagus nerve) or the irritation of peripheral nerves.
  • the cranial nerves for example optic nerve, vagus nerve
  • a signal generator for generating a stimulation signal, in particular an AC stimulation signal
  • Stimulation signal in particular in a region on or immediately around the optic nerve
  • a derivative for deriving a measurement signal in particular an EEG signal
  • a biometric calculation unit for calculating a biomarker based on the measurement signal
  • Optimization criterion, d. h for optimizing the value of the biomarker by varying the stimulation signal
  • a measurement signal in particular an EEG signal
  • Generating a stimulation signal in particular one
  • AC stimulation signal wherein preferably the generated stimulation signal also includes artificial noise, applying the stimulation signal by means of electrodes, d. H.
  • Varying the stimulation signal as a function of a biomarker which is determined from the measurement signal and / or conscious feedback from the patient, in particular taking into account frequency, amplitude, phase and / or location information of the measurement signal.
  • the measurement signal may comprise a plurality of individual signals, e.g. starting from a large number of EEG electrodes.
  • the stimulation signal may comprise a plurality of individual signals.
  • the magnetic stimulation can be based on the known transcranial magnetic stimulation (TMS).
  • TMS transcranial magnetic stimulation
  • the biomarker is an element from a feature space that adequately describes the condition of a patient or especially of his brain with respect to a bodily functionality or a clinical picture.
  • Biomarkers can either be disease or therapy related.
  • a disease-related biomarker provides information about an impending disease or a disease that already exists at a (very) early stage, whereas a therapy-related biomarker indicates whether and how the therapy affects a particular patient and how their organism will respond. This distinction is important for the purpose of the optimization.
  • the biomarker can be one-dimensional or multi-dimensional.
  • the feature sizes can additionally be weighted. Weighting can be a set of statistical measures.
  • optimization can come as close as possible to certain values or a particular state. In embodiments of the invention, this is not necessarily the achievement of local or global extremes.
  • the patient receives during the therapy, ie the optimization of the biomarker, in accordance with the current biomarker from the system instructions, z. B. written or acoustically.
  • a goal of such instructions is z. B. a change in the state of attention of the patient.
  • This z. For example, it generates attention-state-specific measurement data that may be relevant to the biomarker. This results in a separate biomarker space for each attention state, which can be mapped into another by learned images.
  • the attention states of the brain may be from sleep or
  • This also includes predetermined movement sequences, for example to support the transcranial stimulation of the motor cortex.
  • optimization Any approximation to a target or ideal state is referred to below as optimization.
  • the practical implementation can z. B. by optimization in the sense of an extreme value determination of a distance function tion between target values and measured biomarker values.
  • the application devices may be e.g. to act on electrodes for electrical stimulation and / or coils for magnetic stimulation.
  • AC signal waveforms are superimposed by noise which may be bursty over the entire valid time axis or windowed.
  • DC / AC / Noise general amplitude limited signals with sampling rates up to, for example, 10MHz during one
  • the therapy does not take place as regulation of biomarkers, that is to say adaptively, but follows a plan which had previously been optimized in a diagnosis / planning phase,
  • the system and method of the invention enable "that during the stimulation operation, the stimulation is adjusted to achieve a maximum response.
  • the stimulation signal can be varied within a short time such that a non-responder (based on a first stimulation signal) becomes a responder (based on the varied stimulation signal).
  • the optimization criterion is based on the distinction between disease-related and therapy-related biomarkers.
  • target regions in the biomarker area are also conceivable, which are associated with a particularly good patient response to the therapy.
  • the therapy-related biomarker can in principle be used as a selection criterion for the applicability of the therapy and thus give indications of a possible success.
  • additional therapeutic e.g., pharmacological
  • target regions are made assessable by a scalar, the criteria such. As the therapeutic success, the response of the patient to the therapy or the probability of reaching taken into account.
  • the approach takes into account the fact that the mechanistic foundations for the restoration of neurological deficits and their support by means of transcranial stimulation methods are poorly understood and is therefore based on a largely data-driven approach.
  • an electrode cap with freely programmable drain and stimulation electrodes can be used.
  • the required freedom of form can be further improved.
  • a regulated stimulation system that drives the stimulation paradigm on the basis of the current condition parameters of the patient independently by changes of stimulation parameters in the direction of an optimal brain state and thus adapts the therapy individually to the patient, improves their effectiveness or the relative proportion of the patient Responder resp. Super-responder strongly increased.
  • the stimulation can not only depending on the design as
  • Retinofugale stimulation but, by means of a flexible configuration of the electrodes on the head, as transcranial electrostimulation, z. B. in the area of the visual cortex.
  • the system has a noise generator for generating an artificial noise.
  • the biomarker is a set of weighted parameters that have characteristic features or characteristics characteristic of all datasets related to the diagnosis and / or therapy goal the analysis of the measurement signal taking into account various signal properties (such as amplitude, frequency, phase and / or location information of the measurement signal and or more complex mapping of these signals, such as cross-correlations, wavelet coefficients or clinically assessable test statistics) are obtained.
  • various signal properties such as amplitude, frequency, phase and / or location information of the measurement signal and or more complex mapping of these signals, such as cross-correlations, wavelet coefficients or clinically assessable test statistics
  • the functional dependency of the biomarker would be determined by machine learning from training data, in particular the biomarker is a function of amplitude, frequency, phase and / or location information of the measurement signal or its functional maps.
  • the weighting parameters can also be determined by machine learning from training data.
  • One embodiment of such a learning method consists in the fact that the measurement data for the determination of the biomarker are segmented on the basis of specific criteria. This can be based both on temporal criteria (eg time before and after a therapeutic trial) and on qualitative criteria for evaluating the therapeutic trial (for example on the basis of quantifiable features such as, for example, the size of the visual field, visual acuity, staining). and contours). Within these segments, trends and correlations of characteristic features of the measurement signals can be determined. Significance and scattering of the found features Kings nen z. B. be used for the weighting of the feature parameters.
  • the functional correlations between the measurement signal and a meaningful biomarker can be complicated, non-linear relationships, and it may, for example, be: B. in EEG measurement signals to total very high-dimensional data, in particular advanced learning methods such. B. Support Vector Machines (SVMs) are used.
  • SVMs Support Vector Machines
  • a biomarker space can be regarded by its topological conditions, for example, as a linear scalar product space taking into account the significance of its dimensions (above the definition of the metric) or as a non-linear manifold.
  • the latter can with Nonlinear dimensionality reduction methods such as Isomap or Local Linear Embedding are mapped
  • the biomarker radia are not permanently installed in the device for a specific patient population, but they are learned from the treatment courses in the amount of all patients who are treated with the device. This would be e.g. possible through communication through a network of computers in connected therapy centers.
  • the stimulation therapy is pharmacologically supported.
  • the medication can be predefined or result from the course of therapy or optimization of the biomarker.
  • a realization path may e.g. via an interface to infusion devices.
  • the biomarker can be determined in real time or with minimal delay from the measurement signal.
  • a response of the biomarker can be determined with virtually no delay and thus, if necessary, carried out immediately adjusting the stimulation signal.
  • the stimulation signal is generated by a programmable function generator, which is preferably implemented in a field programmable gate array (FPGA).
  • FPGA field programmable gate array
  • the core of the stimulation system is an FPGA, via which a current source is separately controlled per channel. It can be provided that the output of one or more with each other
  • Such commands can be: End of Waveform, Switch Table (reads the values from another table); Ground (switches the channel to ground - this means that for several channels not only the current but also the direction of the current flow can be "stearing"), Day (sending a TTL signal / time stamp recorded by the EEG amplifier), Repeat Until In this way, the functional behavior of the stimulator can be synchronized with the stimulation paradigm.
  • An optimization of the table loading cycles can be done by additional modulation / scaling of existing tables with regard to their amplitude or sampling rate or by superimposing several tables.
  • such changes in waveforms may be made during the execution of a current table.
  • the amplitude or frequency response of the pacing paradigm is pre-modulated at a predetermined location of the pacing sequence (eg, at zero crossing of the signal) in one
  • Register of the stimulator i.e., asynchronous control of the stimulator.
  • the like is in another embodiment of the invention with pauses, e.g. by a command such as Scale Delay (number of idle samples of a table), whereby a phase modulation of the stimulation signal e.g. in terms of a neural measuring signal is possible.
  • Waveforms may be stored as possible stimulation signals.
  • the optimization unit can switch between different types of stimulation signals and the optimal one in a large parameter space Select settings for the stimulation or the stimulation signals are generated and applied nonpara metrically
  • an extension is provided with a device for generating physiological stimuli (e.g., generating discrete light stimuli in different sectors of the visual field) and / or a feedback input device (e.g., a handset, touch screen, or dial).
  • a device for generating physiological stimuli e.g., generating discrete light stimuli in different sectors of the visual field
  • a feedback input device e.g., a handset, touch screen, or dial.
  • the device for generating physiological stimuli is preferably synchronized with the measuring device and the feedback data of the feedback input device are preferably taken into account in the calculation of the Bioma rkers.
  • bioma rker and thus, depending on the biomarker and the stimulation signal, in response to feedback data, which enters the patient via a feedback input device is set.
  • acoustic stimuli are e.g. via a headphone to stimulate auditory-relevant and higher-lying brain areas applied.
  • optical / visual stimuli eg grid or checkerboard patterns
  • feedback input device » to evaluate the functionality of higher visual processing in the given patient and to incorporate it into the optimization of the biomarker.
  • This functionality includes eg spatial resolution (frequency and modulation depth), orientation of patterns, motion, spatial vision.
  • stimuli of the mentioned types are used for therapeutic purposes as well as for updating the biomarker by measuring correspondingly evoked potentials.
  • the stimulation signal of a single or multiple electrodes comprises only DC, AC or high frequency noise.
  • overlays from all three of the possible current paradigms are applied to one or more electrodes.
  • the functional dependence of the Blomarkers is determined by the measurement signal by machine learning with training data from subjects, in particular by supervised clustering with support vector machines, additionally supported by databases. The procedure can thus "learn” from the data pool of all patients and each newly added patient.
  • a relevant EEG biomarket substitute - so-to-speak an "EEG fingerprint" from existing subject data (responders and nonresponders) with the aid of pattern recognition methods (Supervised Clustering with Support Vector Machines)
  • Visual system recovery which takes into account the various features of the measurement signal (e.g., frequency, phase, and location information) .
  • the assignment of the subject data to responders and non-responders can be done manually, for example, by an experienced physician.
  • EEG features imaged in the biomarker space not only are EEG features imaged in the biomarker space but also other measurements, such as e.g. ECG or functional magnetic resonance imaging, or conscious patient feedback (s.u.). This includes diagnostic tests such as
  • an optimization method in particular a stochastic optimization method, is performed during the stimulation method in order to maximize the biomarker by varying parameters of the stimulation signal.
  • Stochastic optimization methods have proven particularly robust in experiments, in which, depending on the design, a very large number of parameters of the stimulation signal that are to be varied are present, in comparison with local minima.
  • stochastic optimization methods of different class can be used, which have in common that changes are made to the manipulated variables and evaluated post-hoc, if they have led to an improvement.
  • methods of active learning which aim at maximum Partltion réelle the remaining search space, as well as reinforcement learning ("reward principle").
  • the plan relates to trajectories in the biomarker space or to biomarker spaces connected to each other by imaging.
  • These trajectories are planned on the basis of profiles, which are eg. For example, the patient should require as little interaction as possible, with as little energy as possible (pain reduction), or especially minimize certain risks (depending on additional diseases that are not the subject of the therapy, such as epilepsy).
  • the optimization is finished, if z. B. the edge of a target region in biomarker space is reached, the centroid of a target region is achieved in the biomarker room, further optimization in the planned direction impossible appears or the biographer can not leave the catchment area of a risky region.
  • the amount of risk regions is a set of contiguous amounts in which the biomarker is associated with adverse effects on the patient. This is the case, for example, when influencing functions such as heartbeat or causing anxiety.
  • the features of the measurement signal are determined in a certain time range after the application of a pulse of the stimulation signal, in particular in a time range of 10 ms to 100 ms, preferably 30 ms to 300 ms, after the application of a pulse of the stimulation signal.
  • all or at least some of the features of the measurement signal are continuously determined, i. without time limit to a specific time window.
  • a plurality of predefined stimulation sequences in particular characterized by different amplitudes, frequencies, waveforms and local distribution, are applied one after the other and in each case in the
  • the biomarker After the biomarker is determined, it is then further stimulated with the stimulation sequence with which the optimal value of the biomarker corresponding to the therapeutic target is achieved.
  • This is a particularly simple method of selecting for a patient from a number of known stimulation sequences those to which this patient is most responsive.
  • the artificial noise is white noise, and filtered noise (e.g.
  • first signals with a high noise component in particular a noise component of more than 10%, preferably over 50% compared to the carrier signal
  • second signals with low noise component in particular a noise component of less than 10%, preferably less than 2 %
  • the first and second signals are applied in different regions of the patient and / or with different electrodes and / or coils.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein System zur elektrischen und/oder magnetischen neuronalen Stimulation, welches einen Signalgenerator zur Erzeugung eines Stimulationssignals, insbesondere eines Wechselstrom-Stimulationssignals, eine Applikationsvorrichtung zum Applizieren des Stimulationssignals, insbesondere in einem Bereich am oder unmittelbar um den Sehnerv, eine Ableitung zum Ableiten eines Messsignals, insbesondere eines EEG-Signals, eine Biomarker-Berechnungseinheit zum Berechnen eines Biomarkers basierend auf dem Messsignal sowie eine Optimierungseinheit, insbesondere zur Umsetzung eines stochastischen Optimierungsverfahrens, zum Optimieren des Werts des Biomarkers durch Variation des Stimulationssignals umfasst.

Description

System und Verfahren zur nicht-invasiven neuronalen Stimulation
Beschreibung
Die Erfindung betrifft ein System und ein Verfahren zur nicht-invasiven elektrischen und/oder magnetischen Stimulation, insbesondere zur neuronalen Stimulation eines Patienten.
Nach dem Stand der Technik sind derzeit im Wesentlichen zwei grundlegende Verfahren für die elektrische Hirnstimulation zu unterscheiden, nämlich die invasive und die nicht-invasive elektrische Hirnstimulation,
In der klinischen Neurologie gewinnen Verfahren zur Hirnstimulation als vielversprechende Ergänzung zu konventionellen chirurgischen oder pharmakologischen Interventionsmaßnahmen zunehmend an Bedeutung. Dies betrifft zunächst die gut etablierten invasiven Verfahren zur Tiefen hirn- stim ulation {Deep Brain Stimulation} über implantierte„Hirnschrittmacher*, die derzeit vor allem zur effektiven Behandlung von Bewegungsstörungen (z . B . bei Parkinson, essentiellem Tremor und Dystonie) eingesetzt, aber auch zur Behandlung zahlreicher anderer neurologischer Störungen untersucht werden.
Darüber hinaus wurden in den letzten Jahren bemerkenswerte Behandlungserfolge bei der Behandlung neurologischer Schäden durch den gezielten Einsatz nicht-invasiver, magnetischer oder elektrischer, transkranialer Stimulationsverfahren erreicht, die offensichtlich in der Lage sind, die der Regeneration zugrundeliegende neuronale Plastizität wirksam zu unterstützen, Eine der quantitativ wichtigsten Ursachen für Hirnschäden liegt in der Indikation Schlaganfall begründet. Alleine in Deutschland ereignen sich jedes Jahr ca. 200.000 Schlaganfälle. Damit sind ca. 65,000 Todesfälle assoziiert» was den Schlaganfall zur dritthäufigsten Todesursache in Deutschland macht. Der überwiegende Teil der Überlebenden ist von gravierenden neurologisch bedingten Beeinträchtigungen betroffen; dies betrifft vor allem die motorischen Funktionen (Lähmungserscheinungen), die Sprachfunktion und die Sehfunktion (z, B; Gesichtsfeldeinschränkungen).
Während der Schwerpunkt der heute gebräuchlichen Rehabilitierungsmaßnahmen auf der Wiederherstellung bzw. Verbesserung der motorischen und sprachlichen Fertigkeiten liegt, um den Patienten zumindest aus einer permanenten Pflegebedürftigkeit herauszuhalten, stehen rehabilitive Maßnahmen zur Verbesserung der häufig stark beeinträchtigten visuellen Fähigkeiten kaum zur Verfügung.
Die spontane Selbstheilung aufgrund neuroplastischer Vorgange verlauft individuell sehr verschieden, gleichzeitig sind die beschriebenen sensorischen Einschränkungen mit einem hohen Leidensdruck für die betroffenen Patienten verbunden. Aufgrund dieser Tatsache und vor dem Hintergrund der hohen Patientenzahlen besteht ein außerordentlich großes Interesse an neuen und effektiven Behandlungskonzepten, vor allem wenn diese nichtinvasiv sind bzw. ein günstiges Nutzen-Risiko- Verhältnis aufweisen. In diesem Zusammenhang erscheinen elektrische oder magnetische, transkraniale Stimulationsverfahren als ein besonders interessanter Ansatz.
Die nicht-invasiven Verfahren auf dem Gebiet der elektrischen Neurostimu- lation von Hirnarealen sind vorrangig die sog. transkranialen Verfahren zur nicht-invasiven Therapie des Gehirns. Die therapeutische Stimulation erfolgt hierbei ohne einen interventionellen Eingriff in das Gehirn.
Stattdessen wird die Behandlung„transkranial", d.h. von außerhalb des Schädels„durch den Schädel hindurch" durchgeführt. Hinsichtlich des applizierten Stroms wird innerhalb der elektrischen Stimulationsverfahren zwischen der transkranialen Gleichstromstimulation (tDCS), der transkranialen Stimulation mit randomisierten hochfrequenten Stromsignalen (tRNS - transcranial High-Frequency Random Noise Stimulation) und der transkranialen Wechselstromstimulation (tACS) unterschieden. Mit der transkranialen elektrischen Hirnstimulation können nachweislich anhaltende neuroplastische Veränderungen erreicht werden, d ie mit erhöhter elektrischer Aktivität in neuronalen Strukturen oder der Synchronisation der sogenannten CSTC-Regelkreise (cortico-striato-thalamo-cortikale loop model) einhergeht. Im Falle der transkranialen Gleich Stromstimulation wird davon ausgegangen, dass durch die Stimulation das Membranpotenzial kortikaler Neuronen und die Aktivität („firing rate") ei nzelner Neuronen moduliert werden kann . Resultiert eine erhöhte Aktivität, so entspricht dies einer Langzeit-Potenzierung, bei einer reduzierten Aktivität einer Langzeit-Depression der neuronalen Signalübertragung . Die tRNS stellt eine komplementäre und neuere Methode der nicht-invasiven Hirnstim ulation dar. Im Gegensatz zur tDCS beinhaltet die tRNS keine Gleichstromkomponente und es gibt keinen Hinweis darauf, dass inhibitorische Nachwirkungen induziert werden können . Neben einer potentiell größeren Sicherheit wird ein weiterer Vorteil darin gesehen, dass eine Depolarisa- tion von Zellen jeglicher Orientierung unabhängig von der Fiussrichtung des Stroms erfolgt. Die Wirkung wird auf eine synaptische Signalverstärkung, verbesserte Signalweiterleitung und erhöhte neuronale Aktivität durch Rauscheintrag nach dem Prinzip der„stochastischen Resonanz" zurückgeführt.
Während mittels tDCS und tRNS nach aktuellem Kenntnisstand die Wahrscheinlichkeit der neuronalen Signalabgabe („Fi ring rate probability") moduliert werden kann, handelt es sich bei der transkraniale Wechselstromstimulation (tACS) um ein Verfahren, das offensichtlich spezifische oszillatorische Aktivitäten innerhalb neuronaler Strukturen induzieren oder beeinflussen kann, die mit der Erregbarkeit von Pyramidenzellen und der Synchronisation von CSTC-Regelkreise assoziiert sind. Dabei wird davon ausgegangen, dass die Methode direkt mit Brain State-spezifischen Oszillationen wechselwirkt (Als Brain State wird in diesem Zusammenhang eine mentaler Zustand verstanden, der mit der Synchronisation bestimmter neuronaler Verbünde einhergeht).
Bei der transkranialen elektrischen Hirnstimulation werden zwei oder mehrere Elektroden auf bzw. unterhalb der Kopfhaut des Patienten platziert und für eine begrenzte Zeitdauer von bis zu 40 Minuten zur Stimulation der neuronalen Schaltkreise im Gehirn mit einem Gleich- bzw . Wechselstrom beaufschlagt.
Bei den Verfahren der Gehirnstimulation kann zusätzlich zwischen direkten und indirekten Verfahren unterschieden werden. Bei den direkten Verfahren werden kortikale bzw. subkortikale Strukturen des Gehirns unmittelbar durch den applizierten Stimulus beeinflusst während bei den indirekten Verfahren die Stimulation des Gehirns mittelbar über die Reizung der Hirnnerven (z.B. Sehnerv, Vagusnerv) oder die Reizung peripherer Nerven erfolgt,
Aus dem Stand der Technik ist weiterhin ein System zur nicht-invasiven Elektrostimulation bekannt, das auf dem Prinzip der rtACS) basiert. Dabei erfolgt eine elektrische Hirnstimulation mit Wechselstrom nicht transkranial sondern mittelbar über die Retina und den Sehnerv (retinofugale Stimulation), Die Elektroden werden hierfür unmittelbar um die Augen platziert. In den bisherigen Studien erweist sich das System bei einem Teil der Patienten (Responder) bei der Behandlung neurologischer Sehstörungen als hochgradig effektiv. Die Behandlung eignet sich nicht nur für Schlaganfallpatienten, sondern auch für andere Formen von Sehstörungen, die auf neurologische Schädigungen des Gehirns und der Sehbahn zurückzuführen sind (z , B, bei degenerativen Erkrankungen oder traumatischen Schädigungen des Gehirns), Das Potenzial dieses Behandlungskonzepts erscheint immens, allerdings ist die bislang beobachtete Wirksamkeit individuell sehr verschieden, es wird dementsprechend zwischen„Respondern" und„Non-Respondern" unterschieden . Nach dem derzeitigen Stand der Neurowissenschaft ist davon auszugehen, dass eine individuell auf den jeweiligen Patienten optimierte Stimulationsbehandlung zu einer sehr viel besseren Wirksamkeit führt, womit die Voraussetzung fü r einer» flächendeckenden Einsatz in der Neu rorehabilitation geschaffen würde. Da die zugrundeliegenden Mechanismen (ähnlich wie bei den anderen Verfahren der elektrischen Hirnstimulation) nur unzureichend verstanden sind, ist die Optimierung der Behandlungsverfahren nur langsam fortgeschritten.
Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein System und ein Verfahren zur elektrischen und/oder magnetischen Stimulation bereitzustellen, bei dem die Stimulation dynamisch an den Patienten angepasst und daher optimiert werden kann .
Diese Aufgabe wird gelöst durch ein System nach Anspruch 1 und ein Verfahren gemäß Anspruch 7. Vorteilhafte Ausgestaltungen sind in den Unteransprüchen beschrieben.
Insbesondere wird ein System bereitgestellt, das umfasst:
einen Signalgenerator zur Erzeugung eines Stimulationssignals, insbesondere eines Wechselstrom-Stimulationssignals,
eine Applikationsvorrichtung zum Applizieren des
Stimulationssignals, insbesondere in einem Bereich am oder unmittelbar um den Sehnerv,
eine Ableitung zum Ableiten eines Messsignals, insbesondere eines EEG-Sig na ls,
eine Bioma rker- Berechn ungseinheit zum Berechnen eines Biomarkers basierend auf dem Messsignal,
eine Optimierungseinheit zur Aktualisierung des
Optimierungskriteriums, d. h, zum Optimieren des Werts des Biomarkers durch Variation des Stimulationssignals,
Weiterhin wird ein Verfahren bereitgestellt mit den Schritten :
Ableiten eines Messsignals, insbesondere eines EEG-Signals, Generieren eines Stimulationssignals, insbesondere eines
Wechselstrom-Stimulationssignais, wobei vorzugsweise das generierte Stimulationssignal auch künstliches Rauschen umfasst, Applizieren des Stimulationssignals mittels Elektroden, d. h.
elektrisch und/oder magnetischer Stimulation, insbesondere in einem Bereich am oder unmittelbar um den Sehnerv, und
Variieren des Stimulationssignals in Abhängigkeit von einem Biomar- ker, der aus dem Messsignal und/ oder bewusster Rückmeldung des Patienten bestimmt wird, insbesondere unter Berücksichtigung von Frequenz-, Amplituden-, Phasen- und/oder Ortsinformationen des Messsignals.
Es versteht sich, dass das Messsignal eine Vielzahl von Einzelsignalen umfassen kann, z.B. ausgehend von einer Vielzahl von EEG-Elektroden. Ebenso kann das Stimulationssignal eine Vielzahl von Einzelsignalen umfassen.
Die magnetische Stimulation kann a uf Basis der bekannten transkranialen magnetischen Stim ulation (TMS) erfolgen .
Der Biomarker ist i n diesem Zusammenhang ein Element aus einem Merkmalsraum, der den Zustand eines Patienten oder speziell dessen Gehirns hinsichtlich einer körperlichen Funktionalität bzw. eines Krankheitsbildes hinreichend beschreibt. Biomarker können entweder krankheits- oder therapiebezogen sein. Ein krankheitsbezogener Biomarker gibt Auskunft über eine drohende oder eine in einem (sehr) frühen Stadium bereits bestehende Erkrankung, wohingegen ein therapiebezogener Biomarker angibt, ob und wie die Therapie auf einen bestimmten Patienten wirkt, und wie dessen Organismus diese umsetzen wird . Diese Unterscheidung ist für die Zielsetzung bei der Optimierung von Bedeutung .
Der Biomarker kann ein- oder mehrdimensional sein . Die Merkmalsgrößen können zusätzlich gewichtet sei n . Bei der Wichtung kann es sich um eine Menge von statistischen Kenngrößen handeln . Die erfindungsgemäße Opti- mierung kann dabei darin bestehen, bestimmten Werten, respektive einem bestimmten Zustand möglichst nahe zu kommen. In Ausgestaltungen der Erfindung handelt es sich dabei nicht notwendigerweise um das Erreichen lokaler oder globaler Extrema .
In einer weiteren Ausgestaltung kommt es darauf an, die Annäherung an Risikozustände im Raum des Biomarkers zu vermeiden, sei es durch
Umgehen dieser Bereiche oder Beenden bzw. Neustart der Therapie bei auswegloser Annäherung .
In einer weiteren Ausgestaltung erhält der Patient während der Therapie, also der Optimierung des Biomarkers, nach Maßgabe des aktuellen Biomarkers vom System Instruktionen, z. B. schriftlich oder akustisch . Ein Ziel derartiger Instruktionen ist z. B. eine Änderung des Aufmerksamkeitszustands des Patienten . Dadurch werden z. B. aufmerksamkeitszustandspezifi- sche Messdaten erzeugt, die für den Biomarker relevant sein können . Hierbei ergibt sich für jeden Aufmerksamkeitszustand ein eigener Biomarker- raum, die durch gelernte Abbildungen in einen anderen abgebildet werden kann .
Die Aufmerksamkeitszustände des Gehirns können von Schlaf oder
Entspannung bis zu hoher Konzentration bei der Lösung schwieriger Aufgaben reichen . Dies schließt auch vorgegebene Bewegungsabläufe mit ein, um beispielsweise die transkraniale Stimulation des Motorcortexes zu unterstützen .
Jegliche Approximation an ei nen Ziel- oder Idealzustand wird im Folgenden als Optimierung bezeichnet. Die praktische Umsetzung kann z. B. durch Optimierung im Sinne einer Extremwert-Bestimmung einer Abstands-Funk- tion zwischen Ziel-Werten und gemessenen Biomarker-Werten erfolgen .
Maßgeblich für die Struktur des Raums in dem die Optimierung erfolgen soll ist das Vorhandensein einer bedeutsamen Metrik, also dem auf den Zustand des Patienten bzw. Verlauf der Therapie bezogene Topologie von
Biomarken,
Bei den Applikationsvorrichtungen kann es sich z.B. um Elektroden zur elektrischen Stimulation und/oder um Spulen zur magnetischen Stimulation handeln.
Erfindungsgemäß kann eine Überlagerung von Gleich- und Wechselstrom- Signalen mit einem künstlichen Rauschen, insbesondere mit weißem und gefiltertem Rauschen, erfolgen.
In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung werden Wechselstromsignalformen durch Rauschen überlagert, das über die gesamte gültige Zeitachse oder gefenstert als Bursts vorliegen kann.
In einer weiteren Ausgestaltung können frei vom Klassifikationsschema
„Gleichstrom/ Wechselstrom/ Rauschen" allgemeine amplitudenbeschränkte Signale mit Abtastraten bis zu beispielsweise 10MHz wahrend einer
Therapie appliziert werden,
In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung findet die Therapie nicht als Regelung von Biomarkern, also adaptiv statt, sondern folgt einem zuvor in einer Diagnose-/Planungsphase optimierten Plan,
Das erfindungsgemäße System und Verfahren ermöglichen es» dass während des Stimulations-Vorgangs die Stimulation angepasst wird, um ein maximales Ansprechen zu erzielen. Durch die automatische Erfassung des Messsignals und die Bestimmung des Biomarkers zeitgleich oder minimal zeitversetzt zur Stimulation kann das Stimulationssignal innerhalb kurzer Zeit so variiert werden, dass aus einem Non-Responder (bezogen auf ein erstes Stimulationssignal) ein Responder wird (bezogen auf das variierte Stimulationssignal).
Es wird somit eine patientenindividuelle automatische Optimierung der Elektrostimulation während der Behandlung ermöglicht, indem ein zuvor entwickelter, für die Plastizitätsunterstützung relevanter Biomarker beobachtet und über eine Adaptation der Stimulation, z.B. über eine Variation der Stimulationsparameter, maximiert wird. Damit kann eine starke Erhöhung des Anteils der Responder bzw. Super-Responder erreicht und letztlich ein stark verbessertes nicht-invasives Elektrostim ulationsver- fahren zur wirksamen Behandlung neurologischer Störungen, insbesondere Sehstörungen, geschaffen werden, das unter anderem in der Rehabilitierung von Schlaganfallpatienten völlig neue Maßstäbe setzt.
Das Optimierungskriterium basiert auf der Unterscheidung zwischen krank- heits- und therapiebezogenen Biomarkern. Im ersten Fall gibt es für den gesunden Menschen eine Normregion im Biomarkerraum, deren Erreichen Heilung verspricht. Ziel ist es, diese Normregion zu erreichen bzw. bezüglich einer bedeutsamen Metrik ihr möglichst nahe zu kommen . Bei therapiebezogenen Biomarkern sind ebenfalls Zielregionen im Biomarkerraum denkbar, die mit ei nem besonders guten Ansprechen der Patienten auf die Therapie einhergehen . Dabei kann der therapiebezogene Biomarker prinzipiell als Selektionskriterium für die Anwendbarkeit der Therapie verwendet werden und somit Hinweise auf einen möglichen Erfolg geben . Andererseits ist es in Vorbereitung mit zusätzlichen therapeutischen (z.B. pharmakologischer) Maßnahmen möglich, den Patienten in einen für die Therapie günstigeren Allgemeinzustand zu bringen, d .h . den Biomarker näher an eine Zielregion zu bringen .
In einer entsprechenden Ausgestaltung werden Zielregionen bewertbar gemacht durch einen Skalar, der Kriterien wie z. B. den therapeutischen Erfolg, das Ansprechen des Patienten auf die Therapie oder die Wahrscheinlichkeit des Erreichens berücksichtigt.
Der Lösungsansatz trägt der Tatsache Rechnung, dass mechanistische Grundlagen der Wiederherstellung der neurologischen Ausfälle und ihrer Unterstützung mittels transkranialer Stim ulationsverfahren nur unzureichend verstanden sind und basiert daher auf ei nem weitestgehend datengetriebenen Vorgehen . Für eine simultane, orts-, frequenz- und phasenspezifische Ableitung und Stimulation kann eine Elektrodenkappe mit frei programmierbaren Ableit- und Stimulationselektroden verwendet werden. Durch die Verwendung leitfähiger Textilien kann die hierfür erforderliche Formfreiheit zusätzlich verbessert werden.
Erfindungsgemiß wird somit ein geregeltes Stimulationssystem geschaffen, dass das Sti mulationsparadigma anhand der aktuellen Zustandsparameter des Patienten selbständig durch Änderungen von Stimulationskenngrößen gezielt in Richtung eines optimalen Brain States treibt und somit die Therapie individuell an den Patienten anpasst, deren Wirksamkeit verbessert bzw. den relativen Anteil der Responder bzw. Super-Responder stark erhöht.
Die Stim ulation kann dabei je nach Ausgestaltung nicht nur als
retinofugale Stim ulation, sondern, mittels einer flexiblen Konfiguration der Elektroden am Kopf, auch als transkraniale Elektrostimulation, z. B. im Bereich des visuellen Cortex erfolgen .
In einer Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass das System einen Rauschgenerator zur Erzeugung eines künstl ichen Rauschens aufweist.
Somit kann die Möglichkeit geschaffen werden, neben der Nutzung diskreter Frequenzen innerhalb bestimmter Frequenzintervalle auch Rauschanteile in die Stimulation einzukoppeln, um zusätzlich den in der aktuellen Wissenschaft gut etablierten Einfluss des Rauschens in der neuronalen Plastizität zu nutzen .
Im Al lgemeinen ist der Biomarker eine Menge von gewichteten Parametern, die für alle Datensätze in Bezug auf die Diagnose und/ oder das Therapieziel charakteristische Eigenschaften bzw. Merkmale aufweisen, die durch die Analyse des Messsignals unter Berücksichtigung verschiedener Signaleigenschaften (wie zum Beispiel Amplituden-, Frequenz-, Phasen- und/oder Ortsinformationen des Messsignals und oder komplexerer Abbildung dieser Signale, wie z.B. Kreuzkorrelationen, Wavelet-Koeffizienten oder klinisch bewertbare Teststatistiken) gewonnen werden.
In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung ist vorgeseher», dass die funktionale Abhängigkeit des Biomarkers durch maschinelles Lernen aus Trainingsdaten bestimmt wurden, insbesondere der Biomarker eine Funktion von Amplituden-, Frequenz-, Phasen- und/oder Ortsinformationen des Messsignals oder deren funktionalen Abbildungen ist. Die Gewichtungsparameter können ebenfalls durch maschinelles Lernen aus Trainingsdaten bestimmt werden. Eine Ausführungsform eines solchen Lernverfahrens besteht da rin, dass die Messdaten für die Bestim mung des Biomarkers anhand bestimmter Kriterien segmentiert werden . Dies kann sowohl anhand zeitlicher Kriterien (z. B. Zeitpu nkt vor und nach einem Therapieversuch) als auch anhand qualitativer Kriterien zur Bewertung des Therapieversuches (so z. B. anhand quantifizierbaren Merkmale wie z. B. Größe des Gesichtsfeldes, Sehschärfe, Färb- und Konturensehen) erfolgen . Innerhalb dieser Segmente lassen sich Trends und Korrelationen charakteristischer Merkmale der Messsignale ermitteln . Signifikanz und Streuung der gefundenen Merkmale kön nen z. B. für die Wichtung der Merkmalsparameter herangezogen werden .
Da es sich bei den funktionalen Zusammenhängen zwischen dem Messsignal und einem aussagekräftigen Biomarker um komplizierte, nichtlinearen Zusammenhänge handeln kann und es sich z. B. bei EEG-Mess- signalen um insgesamt sehr hochdimensionalen Daten handelt, können hierbei insbesondere fortgeschrittene Lernmethoden wie z. B. Support- Vektor-Maschinen (SVMs) zum Einsatz kommen .
Dabei kann ein Biomarkerraum von seinen topologischen Bedingungen beispielsweise als linearer Skalarproduktraum unter Berücksichtigung der Signifikanz seiner Dimensionen (darüber die Definition der Metrik) oder als nichtlineare Mannigfaltigkeit angesehen werden . Letztere können mit Methoden der nichtlinearen Dimensionaiitätsreduktion wie z.B. Isomap oder Local Linear Embedding kartographiert werden,
In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung sind die Biomarkerriume für eine bestimmte Patientenpopulation nicht fest in das Gerät eingebaut, sondern sie werden aus den Therapieverläufen in der Menge aller Patienten, die mit dem Gerät therapiert werden, gelernt. Dies wäre z.B. durch Kommunikation über ein Netzwerk von Computern in verbundenen Therapiezentren möglich.
In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung wird die Stimulationstherapie pharmakologisch unterstützt. Die Medikation kann vordefiniert sein oder sich aus dem Verlauf der Therapie bzw. der Optimierung des Biomar- kers ergeben. Ein Realisierungspfad kann z.B. über eine Schnittstelle zu Infusionsvorrichtungen erfolgen.
Der Biomarker lisst sich in Echtzeit bzw. mit minimaler Zeitverzögerung aus dem Messsignal bestimmen . Somit kann in dieser Ausgestaltung der Erfindung ein Ansprechen des Biomarkers praktisch ohne Verzögerung festgestellt werden und somit auch ggf. sofort eine Anpassung des Stimulationssignals erfolgen.
In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass das Stimulationssignal erzeugt wird durch einen programmierbaren Funktionsgenerator, der vorzugsweise in einem Field Programmable Gate Array (FPGA) implementiert ist.
In dieser Ausgestaltung ist Kern des Stimulations-Systems ein FPGA, über den pro Kanal eine Stromquelle separat gesteuert wird . Dabei kann vorgesehen sein, dass der Output über eine oder mehrere miteinander
kombinierte digitale Tabellen definiert wird (z. B. 8000 Einträge a 16 bit pro Tabelle), die mit einer Abtastrate zwischen 100 Hz und 1 MHz ausgelesen werden . Für die Kodierung der Amplitude reichen dabei 12 bzw. 14 bit, so dass die verbleibenden 4 bzw.2 bit als Kommandos innerhalb der Stimulationstabelle („wave table**) interpretiert werden können. Derartige Kommandos können sein: End of Waveform, Switch Table (liest die Werte aus einer weiteren Tabelle); Ground (schaltet den Kanal auf Masse - somit können bei mehreren Kanälen nicht nur die Stromstärke sondern auch die Stromflussrichtung beeinflusst werden„stearing"); Tag (Senden eines TTL Signals/Zeitstempels, das vom EEG Verstarker aufgezeichnet wird), Repeat Until (Wiederholtes auslesen der Tabelle bis ein bestimmter Zustand eingetreten ist). Auf diese Art und Weise kann das funktionale Verhalten des Stimulators mit Stimulationsparadigma synchronisiert werden.
Eine Optimierung der Tabellenladezyklen kann durch zusätzliche Modulation/ Skalierung bestehender Tabellen hinsichtlich ihrer Amplitude bzw. Abtastrate oder durch Überlagerung mehrerer Tabellen erfolgen. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung können derartige Änderungen der Kurvenformen während der Ausführung einer aktuellen Tabelle durchgeführt werden. So kann z.B. mit einem Befehl: Scale Amplitude/Scale Sampling Rate (Amplitude bzw. Abtastrate wird neu skaliert) die Amplitude bzw. das Frequenzverhalten des Stimulationsparadigmas an einer vorab festgelegten Stelle der Stimulationssequenz (z.B. bei einem Nulldurchgang des Signals) mit einem Wert moduliert werden, der vorab in einem
Register des Stimulators abgelegt wurde (d.h. asynchrone Steuerung des Stimulators). Ähnliches ist in einer weiteren Ausführung der Erfindung mit Pausen bzw. Unterbrechungen z.B. durch einen Befehl wie Scale Delay (Anzahl von Leerlaufsamples einer Tabelle) möglich, wodurch eine Phasenmodulation des Stimulationssignals z.B. in Bezug auf ein neuronales Messsignal möglich ist.
In dem programmierbaren Funktionsgenerator können verschiedene
Kurvenformen als mögliche Stimulationssignale gespeichert sein. Somit kann die Optimierungseinheit zwischen verschiedenartigen Stimulationssignalen wechseln und in einem großen Parameterraum die optimalen Einstellungen für die Stimulation wählen oder die Sti mu lationssig nale werden nichtpara metrisch erzeugt und appliziert
In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung ist eine Erweiterung mit einer Vorrichtung zum Erzeugen physiologischer Reize (z.B. das Erzeugen diskreter Lichtreize in unterschiedlichen Sektoren des Gesichtsfeldes) und/oder einer Feedback-Eingabeeinrichtung (z . B . ein Handschalter, Touch Screen oder Drehregler) vorgesehen. Wobei die Einrichtung zum Erzeugen physiologischer Reize vorzugsweise mit der Messvorrichtung synchronisiert ist und die Feedback-Daten der Feedback-Eingabeeinrichtung vorzugsweise bei der Berechnung des Bioma rkers berücksichtigt werden.
Dabei kann vorgesehen sein, dass der Bioma rker, und somit in Abhängigkeit vom Biomarker auch das Stimulationssignal, in Abhängigkeit von Feedback-Daten, die der Patient über eine Feedback-Eingabeeinrichtung eingibt, festgelegt wird.
In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung werden akustische Stimuli z.B. über einen Kopfhörer zur Stimulation von auditorisch-relevanten und höherliegenden Gehirnarealen appliziert.
In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung werden kom plexere
optische/visuelle Reize (z. B. Gitter- oder Schachbrettmuster) mit einer o.g. Feedback-Eingabeeinrichtung kombiniert» um die Funktionalität höherer visueller Verarbeitung bei dem gegebenen Patienten bewerten und in die Optimierung des Biomarkers einfließen zu lassen. Diese Funktionalität umfasst z.B. räumliche Auflösung (Frequenz- und Modulationstiefe), Orientierung von Mustern, Bewegung, räumliches Sehen.
In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung dienen Stimuli der erwähnten Arten sowohl therapeutischen Zwecken als auch der Aktualisierung des Biomarkers durch die Messung entsprechend evozierter Potentiale. In Ausführungsformen weist das Stimulationssignal einer einzelnen oder mehreren Elektroden nur Gleichstrom, Wechselstrom oder hochfrequentes Rauschen auf. In anderen Ausführungsformen werden an einer oder mehreren Elektroden Überlagerungen aus allen drei der möglichen Stromparadigmen appliziert.
In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass die funktionelle Abhängigkeit des Blomarkers vom Messsignal durch maschinelles Lernen mit Trainingsdaten von Probanden bestimmt wird, insbesondere durch supervised clustering mit Support Vektor Maschinen, zusätzlich unterstützt von Datenbanken. Das Verfahren kann somit aus dem Datenpool aller Patienten und jedes neu hinzugekommenen Patienten „lernen".
In dieser Ausgestaltung der Erfindung kann aus vorhandenen Probandendaten (Responder und Non-Responder) mit Hilfe von Mustererkennungsverfahren (Supervised Clustering mit Support Vector Machines) ein relevanter EEG-Biomarkersatz - sozusagen ein„EEG-Fingerabdruck der
Recovery des visuellen Systems" - abgeleitet werden, der die verschiedenen Merkmale des Messsignals (z.B. Frequenz-, Phasen und Ortsinformationen) berücksichtigt. Die Zuordnung der Probanden-Daten zu Respondern und Non-Respondern kann manuell, z.B. durch einen erfahrenen Arzt, erfolgen.
Basierend auf diesem beobachtbaren„EEG-Fingerabdruck" können dann besonders wirksame Algorithmen zur schnellen stochastischen Optimierung der Stimulationsparameter zum Einsatz kommen.
In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung werden nicht nur EEG-Merk- male in den Biomarkerraum abgebildet sondern auch weitere Messungen, wie z.B. EKG oder funktionelle Magnetresonanztomographie, oder bewusste Patientenrückkopplung (s.u.). Dies schließt diagnostische Tests wie
Perimetrie oder Audiometrie ein. In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass während des Stim ulationsverfahrens ein Optimierungsverfahren, insbesondere ein stochastisches Optimierungsverfahren, durchgeführt wird, um durch eine Variation von Parametern des Stimulationssignals den Biomarker zu maximieren.
Stochastische Optimierungsverfahren haben sich in Experimenten, bei der je nach Ausgestaltung eine sehr hohe Anzahl von zu variierenden Parametern des Stimulationssignals gegeben ist, besonders robust gegenüber lokalen Minima herausgestellt.
Erfindungsgemäß können verschiedene stochastische Optimierungsverfahren unterschiedlicher Klasse » (z.B. Evolutionsstrategien, genetische Algorithmen, stochastic gradient descent) verwendet werden, deren Gemeinsamkeit darin besteht, dass Änderungen an den Stellgrößen vorgenommen und post-hoc bewertet wird, ob diese zu einer Verbesserung geführt haben . Ebenfalls anwendbar sind dabei Verfahren des active learning, die auf eine maximale Partltionierung des verbleibenden Suchraums abzielen, sowie Verfahren des reinforcement learning („Belohnungsprinzip").
Dabei wird der Tatsache Rechnung getragen, dass die zur Optimierung nötigen Operationen nicht exakt vorausgeplant werden können, sondern die Planu ng sich auf Trajektorien im Biomarkerraum bzw. auf miteinander durch Abbi ldungen verbundenen Biomarkerräumen bezieht. Diese Trajektorien werden anhand von Profilen geplant, die z. B. dem Patienten möglichst wenig Interaktion abverlangen, mit möglichst wenig Energie a uskommen (Schmerzreduktion) oder bestimmte Risiken besonders minimieren (in Abhängigkeit von zusätzlichen Erkrankungen, die nicht Gegenstand der Therapie si nd wie z. B. Epilepsie) .
Die Optimierung ist beendet, wenn z. B. der Rand einer Zielregion im Biomarkerraum erreicht ist, der Zentroid einer Zielregion im Biomarkerraum erreicht ist, eine weitere Optimierung in der geplanten Richtung unmöglich erscheint oder der Bioma rker den Einzugsbereich einer Risikoregion nicht verlassen kann. Die Menge der Risi koregionen ist eine Menge zusammenhängender Mengen, in dem der Biomarker mit nachteiligen Effekten auf den Patienten zusammenhängt. Dies ist z.B. bei Beeinflussung von Funktionen wie Herzschlag oder dem Hervorrufen von Angstzustinden der Fall.
In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass die Merkmale des Messsignals (z.B. die Amplituden-, Frequenz-, und/oder Phaseninformation) bestimmt werden in einem bestimmten Zeitbereich nach der Anbringung eines Pulses des Stimulationssignals, insbesondere in einem Zeitbereich von 10 ms bis 100 ms, vorzugsweise 30 ms bis 300 ms, nach der Anbringung eines Pulses des Stimulationssignals.
Während der Applikation eines Pulses des Stim u lationssignals kann es bei den Messelektroden zu starken Artefakten kommen. Diese Artefakte können im Bereich von einigen Volt liegen, wahrend das abzuleitende Messsignal u.U. nur in der Grö ßenordnu ng von pV liegt, In diesen Fällen ist eine Artefakt-Unterdrückung bzw. -Filterung u.U. wenig erfolgversprechend und die während bzw. unmittelbar nach dem Stimulations-Puls gemessenen Signale werden bei der Berechnung des Bioma rkers nicht berücksichtigt.
In anderen Ausgestaltungen der Erfindung werden alle oder zumindest einige der Merkmale des Messsignals kontinuierlich bestimmt, d.h. ohne zeitliche Beschränkung auf ein bestimmtes Zeitfenster.
In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass eine Vielzahl von vordefinierten Stimulations-Sequenzen, insbesondere gekennzeichnet durch verschiedene Amplituden, Frequenzen, Kurvenformen und örtliche Verteilung, nacheinander appliziert werden und jeweils im
Ansch l uss der Biomarker bestimmt wird, und anschließend mit der Stimulations-Sequenz weiter sti muliert wird, mit der der dem Therapieziel entsprechende optimale Wert des Biomarkers erzielt wird . Hierbei handelt es sich um ein besonders einfaches Verfahren, um für einen Patienten aus einer Reihe von bekannten Stimu lations-Sequenzen die auszuwählen, auf die dieser Patient am besten anspricht.
In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass das künstliche Rauschen weißes Rauschen, und gefiltertes Rauschen (z.B.
f-Rauschen, 1/f- Ra uschen und/oder l/f2- Ra uschen ) u mfasst, wobei in
Abhängigkeit von dem Biomarker zwischen verschiedenen Arten des künstlichen Rauschens gewechselt wird,
In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass erste Signale mit hohem Rauschanteil, insbesondere einem Rauschanteil von über 10%, vorzugsweise über 50% verglichen zum Trägersignal, und zweite Signale mit niedrigem Rauschanteil, insbesondere einem Rauschanteil von unter 10%, vorzugsweise unter 2%, erzeugt werden und die ersten und zweiten Signale in unterschiedlichen Regionen des Patienten und/oder mit unterschiedlichen Elektroden und/oder Spulen appliziert werden.

Claims

Patentansprüche
1. System zur nicht-invasiven elektrischen und/oder magnetischen
neuronalen Stimulation, umfassend ;
einen Signalgenerator zur Erzeugung eines Stimulationssignais, insbesondere eines Wechselstrom-Stimulationssignais» eine Applikationsvorrichtung zum Applizieren des Stimulationssignals, insbesondere in einem Bereich a m oder unmittelbar um den Sehnerv,
eine Ableitung zum Ableiten eines Messsignals, insbesondere eines EEG-Signals,
eine Bioma rker-Berech nu ngsei nheit zum Berechnen eines
Biomarkers basierend auf dem Messsigna l,
eine Einheit, insbesondere zur Umsetzung eines stochastischen
Optimierungsverfahrens, zum Optimieren des Werts des Biomarkers durch Variation des Stimulationssignals.
2. System nach Anspruch 1,
gekennzeichnet durch
einen Rauschgenerator zur Erzeugung eines künstlichen Rauschens als Stimulationssignal,
3. System nach einem der vorherigen Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, dass
das Stimulationssignal erzeugt wird durch einen programmierbaren Funktionsgenerator, der vorzugsweise in einem Field Programmable Gate Array (FPGA) implementiert ist,
4» System nach einem der vorherigen Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, dass
die funktionale Abhängigkeit des Biomarkers durch maschinelles Lernen aus Trainingsdaten bestimmt wurden, insbesondere der
Biomarker eine gewichtete Summe von Amplituden-, Frequenz-, Phasen- und/oder Ortsinformationen des Messsignals darstellt. System nach einem der vorherigen Ansprüche,
gekennzeichnet durch eine Feedback-Eingabeeinrichtung, wobei vorzugsweise Feedback-Daten der Feedback-Eingabeeinrichtung bei der Berechnung des Biomarkers berücksichtigt werden.
System nach einem der vorherigen Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, dass
das Sti mulationssignal einen Wechselstrom-Anteil und einen überlagerten Gleichstrom-Anteil aufweist.
Nichtinvasives elektrisches und/oder magnetisches
Stimulationsverfahren zur neuronalen Stimulation, insbesondere zur Behandlung von Sehstörungen eines Patienten, mit den Schritten
- Ableiten eines Messsignals, insbesondere eines EEG-Signals,
- Generieren eines Stimulationssignals, insbesondere eines
Wechselstrom-Stimulationssignals, wobei vorzugsweise das generierte Stimulationssignal auch künstliches Rauschen umfasst,
- Applizieren des Stimulationssignals mittels Elektroden und/oder durch Magnetfelderzeugung, insbesondere in einem Bereich am oder unmittelbar um den Sehnerv, und
- Variieren des Stimulationssignals in Abhängigkeit von einem
Biomarker, der aus dem Messsignal bestimmt wird, insbesondere unter Berücksichtigung von Frequenz-, Amplituden-, Phasen- und/oder Ortsinformationen des Messsignals,
8. Verfahren nach Anspruch 7,
dadurch gekennzeichnet, dass
die funktionelle Abhängigkeit des Biomarkers vom Messsignal durch maschinelles Lernen mit Trainingsdaten von Probanden bestimmt wird, insbesondere durch supervised clustering mit Support Vektor Maschinen,
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 oder 8,
dadurch gekennzeichnet, dass
während der Stimulation ein Optimierungsverfahren, insbesondere ein stochastisches Optimierungsverfahren, durchgeführt wird, um durch eine Variation von Parametern des Stimulationssignals den Blomarker zu maxi m ieren .
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 9,
dadurch gekennzeichnet, dass
die Amplituden-, Frequenz-, und/oder Phaseninformation des Messsigna ls ermittelt werden in einem bestimmten Zeitbereich nach der Anbringung eines Pulses des Stimulationssignals, insbesondere in einem Zeitbereich von 10 ms bis 100 ms, vorzugsweise 30 ms bis 300 ms, nach der Anbringung eines Pulses des Stim ulationssignals .
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 10,
dadurch gekennzeichnet, dass
das künstliche Rauschen wei ßes Rauschen, f-Rauschen, 1/f-Rauschen und/oder l/f2-Ra uschen umfasst, wobei in Abhängigkeit von dem Bioma rker zwischen versch iedenen Arten des künstlichen Ra uschens gewechselt wi rd .
12. Verfah ren nach ei nem der Ansprüche 7 bis 11,
dadurch gekennzeichnet, dass
erste Sig na le mit ho hem Rauschanteil, i nsbesondere ei nem Rauschanteil von über 10%, vorzugsweise übe r 50%, und zweite Sig nale m it niedrigem Ra uschantel l, insbesondere ei nem Rauschanteil von unte r 10%, vorzugsweise unter 2%, erzeugt werden und die ersten und zweiten Signale in u nterschiedlichen Regionen des Patienten und/oder mit u nterschied lichen Elektroden appliziert werden . , Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 12»
dadurch gekennzeichnet, dass
eine Vielzahl von vordefi nierten Stim ulations-Seq uenzen, insbesondere sich auszeichnend durch verschiedene Stimulationsparameter wie z. B. Amplituden, Frequenzen, Ku rvenformen und örtliche Verteilungen, nacheinander appliziert werden und jeweils im Anschiuss der Biomarker bestimmt wird, und anschließend mit derjenigen Stimulations-Sequenz weiter stimuliert wird, mit der der optimale Wert des Bioma rkers erzielt wurde, , Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 14,
dadurch gekennzeichnet, dass
das Stimulationssignal in Abhängigkeit von Feedback-Daten, die der Patient über eine Feedback-Eingabeeinrichtung eingibt, festgelegt wird.
PCT/EP2014/068945 2013-09-06 2014-09-05 System und verfahren zur nicht-invasiven neuronalen stimulation WO2015032898A1 (de)

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