WO2015015032A1 - Dispositivo o microbrida útil para la determinación y monitorización de la sección de una estructura - Google Patents

Dispositivo o microbrida útil para la determinación y monitorización de la sección de una estructura Download PDF

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perimeter
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Francesc Xavier MUÑOZ BERBEL
Andreu LLOBERA ADÁN
José Antonio Plaza Plaza
Rosalía RODRÍGUEZ RODRÍGUEZ
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Consejo Superior de Investigaciones Cientificas CSIC
Universidad de Sevilla
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Consejo Superior de Investigaciones Cientificas CSIC
Universidad de Sevilla
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    • G01B—MEASURING LENGTH, THICKNESS OR SIMILAR LINEAR DIMENSIONS; MEASURING ANGLES; MEASURING AREAS; MEASURING IRREGULARITIES OF SURFACES OR CONTOURS
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    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/103—Measuring devices for testing the shape, pattern, colour, size or movement of the body or parts thereof, for diagnostic purposes
    • A61B5/107—Measuring physical dimensions, e.g. size of the entire body or parts thereof

Definitions

  • the present invention relates to a device for monitoring the variation of the size or section of structures of geometry, composition, hardness, size and very varied nature.
  • the devices could monitor perimeter changes of these structures for long periods of time, with great precision and temporal resolution.
  • these devices could also be used in specific measures to determine with great precision the perimeter of structures of interest.
  • Perimeter change tracking has been used as a control / quality parameter for structures in many areas. For example, in agriculture, the determination of the perimeter of trees and plants is used to determine their age as well as to assess their degree of development over time under different environmental conditions. In the case of fruits, the perimeter is also used to determine its degree of maturity. In the industrial field, the perimeter of certain structures such as pipes or other elements that may undergo changes (expansion or contraction processes) in response to thermal, hydration / dehydration processes, internal or external pressure changes or in response to some type of Stimulation (electrical, photonic, magnetic, etc.) is regularly monitored.
  • changes expansion or contraction processes
  • some type of Stimulation electrical, photonic, magnetic, etc.
  • imaging systems have great limitations: (i) they require focus, (ii) they are usually expensive, (iii) they only report an XY focal plane that is fixed, ignoring everything that happens in the rest of the perimeter, (iv) require contrast between the sample and the medium and (v) can be affected by environmental factors such as changes in light, humidity, etc. This makes them not recommended especially for long-term measurements (days or weeks), with samples with little contrast with the adjacent medium and in which the perimeter does not change homogeneously in all directions.
  • the same imaging systems have been used in instrumentation for measurements in vivo with anesthetized animals (Siegl et al., Circ Res 2005).
  • these devices have many limitations, some general, such as those discussed above for imaging systems, and others specific to the measurement of arterial diameter.
  • the most restrictive in this case are (i) the measurement limitation in a fixed focal plane, (ii) the low contrast between the sample and the adjacent medium and (iii) the need to have isolated vessels devoid of connective tissue and adjacent fat.
  • the initially fixed focal plane may not coincide with the arterial diameter after certain dilation / contraction processes, belittling changes in vessel size and obtaining erroneous readings.
  • the arteries have little contrast to the adjacent environment which makes it difficult to fix the initial focal plane as well as monitoring the arterial diameter over time.
  • the vessels are commonly covered by connective tissue and adjacent fat that could mislead the measure and decrease the accuracy in determining the arterial diameter.
  • Ultrasound systems are non-invasive systems that use sound waves reflected by the tissues to obtain images of these, which make them ideal for measurements in vivo. They have been widely used to obtain images of arteries, mainly to determine the diameter of the vessel or its elastic properties although later they have been specialized in determining the presence of thrombi or the formation of atherosclerotic plaques.
  • X-ray or MRI systems are also non-invasive systems that use these techniques to obtain resolutive images of the arteries.
  • these techniques do not provide information of the arterial lumen but of the fluid that flows into the vessels, which makes them extremely useful for assessing thrombus formation or studying vessel blockages but not for monitoring arterial diameter.
  • X-rays carry an added health risk that makes their application more restrictive.
  • optical systems mainly based on interferometric systems such as optical coherence tomography (Barlis, 2010 European Heart Journal) allow to obtain images (even 3D) in a non-invasive way and with good resolution (tens of microns).
  • Their greatest limitation lies in the fact that they can only analyze very external arteries (less than 3 mm from the surface) and large enough to be accurate.
  • Intracoronary imaging systems such as intravital microscopy (Raabe, 2005 J Neurosurgery), allow high-quality images of the arterial interior to be obtained through cameras integrated into catheters inserted into arteries.
  • This technique is very useful in the study of vessel obstructions and could be used to measure the internal arterial diameter.
  • it is so invasive (requires surgery) and limited (it can only monitor the internal diameter) that it does not seem like a good alternative for monitoring blood diameter in vivo.
  • systems based on pressure sensors are implantable devices that are surrounding the vessel and integrate a pressure sensor capable of monitoring with high temporal resolution the changes in pressure in the arterial wall (Cong, 2009 IEEE Journal of Solid-State Circuits ).
  • An object of the present invention is a device or microbride useful for measuring variations in size or perimeter of a structure, hereinafter device or microbride of the invention, comprising at least the following elements (Figure 1) : a) an anchor or clamping area (1) of the structure of interest, b) a flexible and mobile sensor lever (2) attached to the anchor (1) and centrally aligned in the same resting plane a, c) a sensor optical as a signal transduction element (3).
  • the anchor or fastening area (1) has a form belonging, by way of illustration and without limiting the scope of the invention, to the following group: circular shape, oval shape , triangular shape, rectangular shape and square shape.
  • a preferred embodiment of the invention is the device of the invention where the anchor or clamping area (1) has a circular shape.
  • a preferred embodiment of the invention is the device of the invention where the anchor or clamping area (1) has a circular shape and a size of micrometers, for example 150, 200 or 300 micrometers.
  • Another particular object of the invention is the device of the invention made of a polymeric material, preferably a biocompatible polymer and more preferably, the polydimethylsiloxane polymer (PDMS).
  • a polymeric material preferably a biocompatible polymer and more preferably, the polydimethylsiloxane polymer (PDMS).
  • the signal transduction element (3) includes a transduction element belonging, by way of illustration and not limiting of the invention, to the following group: optical transduction element, an electrical transduction element or a magnetic transduction element.
  • Another object of the invention is the use of the device or microbride of the invention, hereinafter use of the device of the invention, to measure variations in size or perimeter of a structure in different fields of application.
  • the objective of the present invention is to solve the aforementioned drawbacks, developing a device and method for monitor, for long periods of time, with precision and temporal resolution, changes in size or perimeter of structures with different properties, such as they could be (but not restricted to) different geometry, composition, hardness, size and nature.
  • the invention is based on the fact that the inventors have demonstrated that size modifications (microns) can be narrowly transferred in the anchorage area to the structure of interest of a measuring device or microbride to a sensor element thereof that allows quantification through a physical property as it could be (but not restricted to the intensity of light).
  • the micro-flange can be manufactured in low-cost polymeric materials, this optomechanical device has multiple advantages over the aforementioned ones.
  • the micro-flange does not require focus and provides information on the entire perimeter of the structure of interest, being much more reliable than any imaging system that exclusively focuses on a fixed XY focal plane.
  • the device of the invention is not very invasive since, although it directly touches the surface of the structure to be analyzed, it can be manufactured with Young's low modulus materials and does not modify its behavior mechanical or physiological conditions (as the case may be), in the event that this point is of special interest for its application.
  • an object of the present invention is a device or microbride useful for measuring variations in size or perimeter of a structure, hereinafter device or microbride of the invention, comprising at least the following elements (Figure 1): a) a anchor or clamping area (1) of the structure of interest, b) a flexible and mobile sensor micro-lever (2) attached to the anchor (1) and centrally aligned in the same resting plane a, c) an optical sensor as an element of signal transduction (3).
  • the term "structure of interest” refers to structures that suffer variations in their diameter or perimeter due to environmental conditions (for example temperature or pressure) or due to their own natural growth.
  • a structure of interest is represented by the trunks or branches of trees and plants or the fruits themselves, where the determination of their perimeter is used to determine their age, degree of development or degree of maturity with the time under different environmental conditions.
  • a structure of interest is represented for example by certain structures such as pipes, columns or other elements that may undergo changes (expansion or contraction processes) in response to thermal processes, hydration / dehydration, internal or external pressure changes or in response to some type of stimulation (electrical, photonic, magnetic, etc.).
  • This device is also useful in the biomedical field, whether experimental, clinical and preclinical, for the measurement of a structure of interest such as bones, muscles, veins, arteries or organs, either to evaluate its growth or development, such as their physiological properties (mechanical, functional, structural, etc.), as well as to study the response of some of these structures to physical-chemical stimuli. It can even be used to analyze damages of said structures or pathological situations, for example in the case of arteries with atherosclerotic plaques or hypertensive subjects, and their response to physiological or pharmaceutical stimuli.
  • the fastening or anchoring area (1) corresponds to the area where the structure of interest is fixed stably but without altering its mechanical properties. This area may vary in size and geometry to ensure optimal support of the structure of interest.
  • a particular object of the invention is the device of the invention where the anchor or fastening area (1) has a form belonging, by way of illustration and without limiting the scope of the invention, to the following group: circular shape, oval shape , triangular shape, rectangular shape and square shape.
  • a preferred embodiment of the invention is the device of the invention where the anchor or clamping area (1) has a circular shape.
  • a particular object of the invention is the device of the invention where the anchor or clamping area (1) has a size belonging, by way of illustration and without limiting the scope of the invention, to the following group: centimeters, millimeters and micrometers .
  • a preferred embodiment of the invention is the device of the invention where the anchor or clamping area (1) has a circular shape and a size of micrometers, for example 150, 200 or 300 micrometers.
  • the flexible and mobile micro lever (2) is directly attached to the anchor and acts as a sensing element when it travels in response to a perimeter change of the structure of interest (Figure 2, Final State). Its size, mass, density, Young's modulus and geometry will depend on the sensitivity required in the perimeter measurement of the element in question and may be the micro lever manufactured by an expert from what is indicated in the present invention.
  • the ideal proportions must be optimized for each design and the specific use that is to be given and the environmental conditions, for example, when there are measures in the environment, the climatic conditions, temperature or wind must be taken into account , which can modify the dilation of the material or the movement of the device.
  • the parameters that will influence the sensitivity of the measurement are the size, taking into account mainly the length of the micro lever and the width, which determines the final mass of the lever and also, depending on the sine of the angle of the micro lever with respect to the signal transduction zone, as well as the distance of the micro lever to the signal transduction zone. In general, an increase in length increases the sensitivity of the sensor. In the particular embodiment of the examples made for the present invention, the length / width ratio of the micro lever was greater than 10.
  • the material is the one chosen in each case according to the specific applications.
  • increasing the length or decreasing the width would increase the sensitivity of the micro lever.
  • the length and width of the micro lever have a ratio of 10/1.
  • the three elements of the device can be integrated into a single piece, although at least it is essential that elements 1 and 2 are connected for the proper functioning of the flange.
  • the material with which it is manufactured must be flexible to allow its alteration and mobility, for example, by way of illustration and without limiting the invention, a polymeric material, and preferably, the material consists of polydimethylsiloxane (PDMS).
  • PDMS polydimethylsiloxane
  • This PDMS material has a high bioavailability, a high transmittance in the UV / VIS range and a low Young's modulus, very similar to that of the biological tissue, which allows the adequate subjection of said biological tissue in the anchorage area but keeping its functionality intact.
  • a professional expert in materials is able to select other flexible materials with different functionalities depending on the structure of interest in such a way that it adapts to their specific conditions of variation in size.
  • Another particular object of the invention is the device of the invention made of a polymeric material, preferably a biocompatible polymer of high durability and more preferably, the polydimethylsiloxane polymer (PDMS).
  • a polymeric material preferably a biocompatible polymer of high durability and more preferably, the polydimethylsiloxane polymer (PDMS).
  • PDMS polydimethylsiloxane polymer
  • the displacements produced in the micro lever as a result of changes in the perimeter of the anchor structure will produce a change in the magnitude of the signal obtained, which will depend on the transduction method used ( either optical, electrical or otherwise). Therefore, the change in the magnitude of the transduction signal will be proportional to the perimeter of the structure, thus allowing a quantitative, accurate and real-time monitoring of the perimeter of the structure of interest.
  • the manufacturing example of the invention as a transduction element, optical fibers coupled to a light source and a spectrometer were used. With this optical sensor, the changes in light intensity due to the misalignment produced between the optical collection fiber and the tip of the micro lever or cantilever were detected.
  • the signal transduction element (3) includes a transduction element belonging, by way of illustration and not limiting of the invention, to the following group: optical transduction element, an electrical transduction element or a magnetic transduction element.
  • the signal transduction element (3) includes an optical transduction element for measuring one of the following parameters, by way of illustration and without limiting the scope of The invention: light intensity, absorbance and reflectance.
  • Another object of the invention is the use of the device or microbride of the invention, hereinafter use of the device of the invention, to measure variations in size or perimeter of a structure in different fields of application.
  • Another particular object of the invention is the use of the device of the invention where the field of application belongs, by way of illustration and without limiting the scope of the invention, to the following group:
  • Figure 1. General scheme of the device of the invention. Anchorage or clamping area (1), the sensor micro lever (2) and the signal transduction element (3).
  • Figure 2. Scheme of displacement of the sensor of the device of the invention before a change in the diameter of the analyzed structure. It is observed how the increase in the arterial diameter of the segment fixed in the anchorage area ((1) of the Final State) produces an increase in the diameter of the anchoring of the device of the invention with the consequent displacement of the mobile sensor lever (2) that can be recorded as a change in the intensity of the light in the optical signal transduction element (3).
  • Figure 3. Diameter change measurements of an isolated rat arterial segment with the device of the invention.
  • the changes registered in the transduction element (light intensity, vertical axis, in counts) are shown over time (in seconds) due to the displacement of the mobile sensing micro lever in response to the change in diameter of an isolated mesenteric artery segment of rat.
  • the changes in diameter were produced by the increase in the intraluminal pressure of the vessel through the pressure myography system.
  • the diameter values included in the figure correspond to the values obtained by the videomicroscope coupled to the myography system. Light intensity measurements were recorded every 5 seconds.
  • Figure 4. Real-time monitoring of the change in diameter of a rat mesenteric artery in vivo in anesthetized animal, in response to vasoactive drugs, by the device of the invention.
  • the changes recorded in the transduction element (intensity of light, vertical axis, in beads) due to the displacement of the mobile sensing micro lever of the device of the invention in response to the change in diameter of a rat mesenteric artery in vivo are shown. over time ((s) seconds).
  • Figure 5 Real-time monitoring of the change in diameter of a flowering stalk of Arabidopsis thaliana during its growth by means of the device of the invention.
  • the changes recorded in the transduction element due to the displacement of the mobile sensing micro lever of the device of the invention in response to the change in diameter of the flowering stem analyzed in response to the growth of Arabidopsis thaliana over time (hours).
  • Example 1 Manufacture of the device of the invention and its use in the measurement of diameter variations of rat isolated arteries by means of a conventional pressure myograph.
  • the geometry of the microbrides used in this example is schematized in Figure 1, including the circular anchoring area (1), where the arterial segment is fixed stably without modifying its mechanical or physiological properties, the sensor micro lever (2), a mobile element attached to the previous one, capable of changing position depending on the arterial diameter, and the signal transduction element (3) where the displacement of the micro lever is transformed into a change in the intensity of the light collected by a transducer optical.
  • polydimethylsiloxane As a constituent of the microbride, polydimethylsiloxane (PDMS) was chosen because it has a high transmittance in the UV / VIS range, biocompatibility, physical-chemical stability and a low Young's modulus (300-800 kPa) (Fuard, D., et al, 2008 Microelectronic Engineering), very similar to that of biological tissue (100-700 kPa), which allowed the adequate support of the arterial segment in the anchorage area but keeping its functionality intact.
  • PDMS polydimethylsiloxane
  • microbride was manufactured using microfabrication techniques, specifically by soft photolithography, using a SU-8 master as a mold and making replicas with the previous one commenting on PDMS (Whitesides, E., et al, 2001 Annual Review of Biomedical Engineering). More specifically, 3 micro-flanges were manufactured with the following measures: - Size of the circular anchoring area (1): 150, 200 and 300 ⁇ in diameter,
  • the length / width ratio of the micro lever is just over 10/1.
  • These previous flanges were manufactured with an optical fiber as a transduction element coupled to a light source and a spectrometer. With said transducer element, the changes in light intensity due to the misalignment produced between the optical collection fiber and the tip of the micro lever or cantilever were detected. Likewise, with said optical fiber in addition to the changes in light intensity, changes in absorbance, reflectance, etc. could also be measured.
  • the experimental validation of the device and method described above was performed by real-time monitoring of the change in diameter or perimeter of isolated rat arterial segments as a result of intraluminal pressure changes.
  • the diameter of the artery was measured by microscopy, the objective of interest being calibrated with a rule before starting the experiment.
  • these values were used to calibrate the intensity values of the flange under the measurement conditions.
  • a rat mesenteric artery segment disposed on a conventional pressure myograph was stably fixed in the anchoring area of the PDMS microbride.
  • the pressure myography system allowed to keep the arterial segment in conditions very close to the physiological ones and to study its mechanical properties by varying its intraluminal pressure.
  • the variation of intraluminal pressure produced changes in the diameter of the artery that could be monitored with the microbride.
  • Figure 2 shows schematically how an increase in the arterial diameter of the segment fixed in the anchorage area (1) produces a displacement of the micro lever (2) that can be recorded as a change in the intensity of light in the signal transduction element (3).
  • the signal transduction element in our case contained 2 optical fibers, one coupled to a halogen light source and another connected to a commercial Oceanoptics spectrometer (2000).
  • the fiber was coupled to the microbride and light crossed the flange bouncing in the air mirrors until reaching the tip of the sensor micro lever.
  • the tip of the micro lever focused the light on the second optical fiber that led to the spectrometer that told us the amount of light that arrived (the intensity, in counts). As the diameter increased, the tip of the micro lever and the optical fiber were misaligned, decreasing the intensity of light collected proportionally to the arterial diameter.
  • Figure 3 shows the variation in the intensity of light recorded due to changes in arterial diameter (produced experimentally with the pressure migraphy system due to variations in the intraluminal pressure value).
  • the arterial diameter can be monitored in real time (milliseconds) and with precision (of the order of microns or less) by means of the microbrides presented and with the described method.
  • Example 2 Real-time monitoring of the change in diameter of a rat mesenteric artery in vivo, in response to vasoactive drugs, by the device of the invention.
  • the PDMS microbrides schematized in Figure 1 were used, with an anchorage area of the artery of 200 ⁇ in diameter.
  • the microbride was manufactured by soft photolithography processes as indicated in the previous example.
  • Figure 4 shows how artery contraction in response to norepinephrine (NA) and acetylcholine-induced dilation (ACh) can be recorded in real time as changes in the intensity of light collected in the transduction element by the displacement of the micro lever, with an increase or decrease of the measured light intensity, respectively.
  • NA norepinephrine
  • ACh acetylcholine-induced dilation
  • the arterial diameter in response to vasoactive drugs in the animal can be monitored in real time (milliseconds) and with precision (of the order of microns or less) by the microbrides presented and with the method described.
  • Example 3 Real-time monitoring of the change in diameter of a flowering stalk of Arabidopsis thaliana during its growth.
  • micro-flanges were used as those outlined in Figure 1 with an anchoring area (1) of 300 ⁇ in diameter.
  • PDMS was chosen as a constituent material because of its high transmittance in the UV / VIS range and a Young's modulus that is much lower than that of the plants of interest, which guaranteed the support of the stem without altering the growth of the plant.
  • the microbride was manufactured by soft photolithography processes as indicated in the previous example.
  • a flowering stalk of Arabidopsis thaliana was stably fixed in the anchoring area of the PDMS microbride (the flange, being smaller in diameter than the plant stem, is fixed stably in it.) .
  • the growth of the plant produced an increase in the diameter of the flowering stem that displaced the micro lever by modifying the intensity of light collected in the signal transduction element.
  • Figure 5 shows the variation in the intensity of light recorded due to changes in the diameter of the flowering stem analyzed as a result of plant growth. As indicated in the figure, there is a linear relationship between plant growth and light intensity pick up Therefore, the diameter of a stem and consequently the growth of a plant can be monitored in real time (hours) and with precision (of the order of microns or less) by means of the microbrides presented and with the described method.

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Abstract

La presente invención se refiere a un dispositivo o microbrida para monitorizar la variación del tamaño o perímetro de estructuras de geometría, composición, dureza, tamaño (hasta micras como límite inferior) y naturaleza muy variada (ramas de plantas, arterias o estructuras de construcción). Estos dispositivos pueden monitorizar cambios de perímetro de dichas estructuras durante largos periodos de tiempo y con una frecuencia de milisegundos (ms), con gran precisión y resolución temporal. Los elementos claves del dispositivo son una zona de anclaje, una micropalanca y un elemento transductor como elemento sensor, preferentemente un transductor óptico.

Description

DISPOSITIVO O MICROBRIDA ÚTIL PARA LA DETERMINACIÓN Y MONITORIZACIÓN DE LA SECCIÓN DE UNA ESTRUCTURA
SECTOR DE LA TÉCNICA La presente invención se refiere a un dispositivo para monitorizar la variación del tamaño o sección de estructuras de geometría, composición, dureza, tamaño y naturaleza muy variada. Los dispositivos podrían monitorizar cambios de perímetro de dichas estructuras durante largos periodos de tiempo, con gran precisión y resolución temporal. Además, estos dispositivos también podrían emplearse en medidas puntuales para determinar con gran precisión el perímetro de estructuras de interés.
ESTADO DE LA TÉCNICA
El seguimiento del cambio de perímetro se ha utilizado como parámetro de control/calidad de estructuras en muchos ámbitos. Por ejemplo, en agricultura, la determinación del perímetro de árboles y plantas se utiliza para determinar su edad así como para evaluar su grado de desarrollo con el tiempo bajo diferentes condiciones ambientales. En el caso de los frutos, el perímetro también se usa para determinar su grado de madurez. En el ámbito industrial, el perímetro de determinadas estructuras como tuberías u otros elementos que pueden sufrir cambios (procesos de dilatación o contracción) como respuesta a procesos térmicos, de hidratación/deshidratación, cambios de presión interna o externa o como respuesta a algún tipo de estimulación (eléctrica, fotónica, magnética, etc.) es regularmente monitorizado. También en el ámbito clínico y preclínico hay interés en evaluar los cambios de perímetro de determinadas estructuras como huesos, músculos, venas, arterias u órganos, para evaluar su crecimiento o desarrollo, sus propiedades mecánicas o fisiológicas, así como para estudiar la respuesta de algunas de estas estructuras a estímulos físico- químicos. Actualmente, la mayoría de estos cambios se evalúan cualitativamente por inspección visual (especialmente en estructuras de gran tamaño) o cuantitativamente mediante simples sistemas de medición como cintas métricas o sistemas de obtención de imagen (cámaras CCD). Obviamente, las cintas métricas no son sistemas muy precisos y no permiten un seguimiento a tiempo real, por lo que solo se podrían usar en estructuras de gran tamaño que evolucionaran muy lentamente. Por otro lado, los sistemas de obtención de imagen presentan grandes limitaciones: (i) requieren de enfoque, (ii) suelen ser caros, (iii) solo informan de un plano focal XY que es fijo, obviando todo lo que ocurren en el resto del perímetro, (iv) requieren contraste entre la muestra y el medio y (v) se pueden ver afectados por factores ambientales como cambios de luz, humedad, etc. Esto los hace poco recomendables especialmente para medidas de larga duración (días o semanas), con muestras con poco contraste con el medio adyacente y en las que el perímetro no cambie homogéneamente en todas direcciones.
Un caso en el que la medida de perímetro es realmente importante es en la determinación del diámetro arterial, especialmente en las arterias de pequeño calibre (arterias de resistencia), que desempeñan un papel clave en el control del flujo sanguíneo y de la presión arterial. En este caso se requieren instrumentos capaces de monitorizar de forma cuantitativa y con gran precisión los cambios producidos en el diámetro arterial con el tiempo. La importancia de la medida ha impulsado al desarrollo de varias técnicas tanto in vitro como in vivo. Hasta la fecha, el método más usado para el estudio de las variaciones de diámetro arterial es la miografía de microvasos (Bridges, L.E. J. Vis. Exp 201 1 ). Con los miógrafos de microvasos, los cambios de diámetro en arterias aisladas son evaluados mediante sistemas no invasivos de imagen (cámaras CCD acopladas a sistemas de microscopía) y programas de tratamiento de imágenes especialmente diseñados para ello. Los mismos sistemas de imagen se han usado en instrumentación para medidas in vivo con animales anestesiados (Siegl et al., Circ Res 2005). No obstante, estos dispositivos presentan muchas limitaciones, algunas generales, como las anteriormente comentadas para los sistemas de obtención de imágenes, y otras más específicas de la medida de diámetro arterial. De entre todas las limitaciones de estos sistemas, las más restrictivas en este caso son (i) la limitación de medida en un plano focal fijo, (ii) el poco contraste entre la muestra y el medio adyacente y (iii) la necesidad de tener los vasos aislados desprovistos de tejido conjuntivo y de la grasa adyacente. En el primer caso, teniendo en cuenta la profundidad del campo del objetivo utilizado, el plano focal fijado inicialmente podría no coincidir con el diámetro arterial después de determinados procesos de dilatación/ contracción, menospreciando los cambios de calibre del vaso y obteniendo lecturas erróneas. Por otro lado, las arterias presentan poco contraste respecto al medio adyacente lo que dificulta tanto fijar el plano focal inicial como el monitoreo del diámetro arterial con el tiempo. Finalmente, los vasos están comúnmente recubiertos por tejido conjuntivo y de grasa adyacente que podrían inducir a error en la medida y disminuir la precisión en la determinación del diámetro arterial. Son pocas las mejoras que se han desarrollado frente a los sistemas de miografía convencional. Dichas mejoras se han centrado en reducir el coste del dispositivo y limitar la manipulación de los vasos. No obstante, la determinación de los cambios de diámetro arterial sigue estando acoplada a sistemas de obtención de imágenes, por lo que no supera las limitaciones anteriormente descritas de estos sistemas.
Aparte de los sistemas de miografía, existen otras técnicas que, aunque no directamente desarrolladas para monitorizar el diámetro arterial, también se han usado o podrían usarse para ello. Estas técnicas se podrían dividir en (1 ) sistemas basados en ultrasonidos, (2) sistemas basados en rayos X, (3) sistemas basados en resonancia magnética nuclear, (4) sistemas ópticos, (5) sistemas de imagen intracoronaria y (6) sistemas basados en sensores de presión. Los sistemas de ultrasonidos (o sonografía) son sistemas no invasivos que utilizan las ondas sonoras reflejadas por los tejidos para obtener imágenes de estos, lo que los hacen ideales para medidas in vivo. Se han usado mucho para obtener imágenes de arterias, principalmente para determinar el diámetro del vaso o sus propiedades elásticas aunque posteriormente se han especializado en la determinación de la presencia de trombos o la formación de placas arterioescleróticas. Esta técnica ha ido evolucionando y se ha mejorado mucho en los últimos años, incrementando la resolución de las imágenes obtenidas. No obstante, aunque bastante resolutiva y no invasiva, esta técnica aun tiene grandes dificultades para monitorizar cambios de diámetro en arterias pequeñas e internas, limitando la medida a vasos superficiales y de gran tamaño. Asimismo, difícilmente podría usarse para monitorizar cambios durante largos periodos de tiempo y requiere equipos muy grandes y caros.
Los sistemas basados en rayos X o resonancia magnética también son sistemas no invasivos que utilizan estas técnicas para obtener imágenes resolutivas de las arterias. En ambos casos, aparte de las limitaciones de coste, tamaño y dificultad para monitorizar cambios de diámetro arterial durante largos periodos, se une el hecho que las arterias de por si no tienen suficiente contraste como para ser observadas directamente y se requiere un medio de contraste. Por tanto, estas técnicas no proporcionan información del lumen arterial sino del líquido que fluye por dentro de los vasos, lo que las hace tremendamente útiles para evaluar la formación de trombos o estudiar obstrucciones de vasos pero no para monitorizar el diámetro arterial. Además, los rayos X conllevan un riesgo para la salud añadido que hace su aplicación más restrictiva.
Por otro lado, los sistemas ópticos, principalmente basados en sistemas interferométricos como la tomografía de coherencia óptica (Barlis, 2010 European Heart Journal) permiten obtener imágenes (incluso 3D) de forma no invasiva y con buena resolución (decenas de mieras). Su mayor limitación (aparte de coste y tamaño) reside en el hecho que solo pueden analizar arterias muy externas (menos de 3 mm de la superficie) y de tamaño bastante grande para tener precisión.
Los sistemas de imagen intracoronaria, como la microscopía intravital (Raabe, 2005 J Neurosurgery), permiten obtener imágenes de gran calidad del interior arterial mediante cámaras integradas en catéteres insertados en arterias. Esta técnica es muy útil en el estudio de obstrucciones de los vasos y podría usarse para medir el diámetro arterial interno. No obstante, es tan invasiva (requiere cirugía) y limitada (solo puede monitorizar el diámetro interno) que no parece una buena alternativa para el monitoreo del diámetro arterial in vivo. Finalmente, los sistemas basados en sensores de presión son dispositivos implantables que se encuentran rodeando el vaso e integran un sensor de presión capaz de monitorizar con gran resolución temporal los cambios de presión en la pared arterial (Cong, 2009 IEEE Journal of Solid- State Circuits). No obstante, estos dispositivos no son capaces de medir directamente el diámetro arterial (y por tanto no determinan propiedades vasomotoras de las arterias) y el hecho de utilizar corriente eléctrica hace difícil su uso en el ámbito clínico ya que: (1 ) requiere cables, (2) podría causar daño al tejido y (3) los tejidos, proteínas, etc. pasivan los electrodos impidiendo su buen funcionamiento y repetitividad. Además, son poco resolutivos y solo se han usado con arterias de gran calibre (alrededor del mm), lo que limita tremendamente su aplicación.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Descripción Breve Un objeto de la presente invención lo constituye un dispositivo o microbrida útil para medir variaciones de tamaño o perímetro de una estructura, en adelante dispositivo o microbrida de la invención, que comprende al menos los siguientes elementos (Figura 1 ): a) un anclaje o área de sujeción (1 ) de la estructura de interés, b) una micropalanca sensora (2) flexible y móvil unida al anclaje (1 ) y alineada centralmente en el mismo plano en reposo a, c) un sensor óptico como elemento de transducción de la señal (3). Un objeto particular de la invención lo constituye el dispositivo de la invención donde el anclaje o área de sujeción (1 ) presenta una forma perteneciente, a título ilustrativo y sin que limite el alcance de la invención, al siguiente grupo: forma circular, forma oval, forma triangular, forma rectangular y forma cuadrada.
Una realización preferente de la invención lo constituye el dispositivo de la invención donde el anclaje o área de sujeción (1 ) presenta una forma circular.
Una realización preferente de la invención lo constituye el dispositivo de la invención donde el anclaje o área de sujeción (1 ) presenta forma circular y un tamaño de micrómetros, por ejemplo de 150, 200 ó 300 micrómetros.
Otro objeto particular de la invención lo constituye el dispositivo de la invención fabricado mediante un material polimérico, preferentemente, un polímero biocompatible y más preferentemente, el polímero polidimetilsiloxano (PDMS).
Otro objeto particular de la invención lo constituye el dispositivo de la invención donde el elemento de transducción de la señal (3) incluye un elemento de transducción perteneciente, a título ilustrativo y no limitante de la invención, al siguiente grupo: elemento de transducción óptico, un elemento de transducción eléctrico o un elemento de transducción magnético.
Finalmente, otro objeto de la invención lo constituye el uso del dispositivo o microbrida de la invención, en adelante uso del dispositivo de la invención, para medir variaciones de tamaño o perímetro de una estructura en distintos campos de aplicación.
Descripción Detallada
El objetivo de la presente invención es resolver los inconvenientes mencionados anteriormente, desarrollando un dispositivo y método para monitorizar, durante largos periodos de tiempo, con precisión y resolución temporal, los cambios de tamaño o perímetro de estructuras con diferentes propiedades, tal y como podrían ser (pero no restringidas a) diferente geometría, composición, dureza, tamaño y naturaleza. La invención se basa en que los inventores han demostrado que se puede trasladar de forma estrecha modificaciones de tamaño (mieras) en la zona de anclaje a la estructura de interés de un dispositivo o microbrida de medida a un elemento sensor del mismo que permite la cuantificación mediante una propiedad física como podría ser (pero no restringida a la intensidad de luz). Aparte del coste (la microbrida puede fabricarse en materiales poliméricos de bajo coste, este dispositivo optomecánico presenta múltiples ventajas con respecto a los anteriormente comentados. En primer lugar, permite monitorizar cambios de perímetro en estructuras con gran precisión (del orden de mieras o inferior) y resolución temporal (del orden de microsegundo) (ver ejemplos). Presenta gran durabilidad y robustez a cambios en las condiciones ambientales, convirtiéndose en una herramienta ideal para seguimientos en el aire libre o durante periodos de tiempo muy largos (días) (ver Ejemplo 3).
Estos dispositivos no presentan ningún tipo de limitación en relación con el contraste entre la estructura y el medio en el que se encuentra y no se ven influenciados por las características físicas de la estructura a analizar. En este sentido, pueden seguir cambios de perímetro de estructuras de geometría, tamaño, composición y naturaleza muy variada sin presentar problemas ni limitaciones.
La microbrida no requiere de enfoque y proporciona información de todo el perímetro de la estructura de interés, siendo mucho más fiable que cualquier sistema de imagen que exclusivamente se centra en un plano focal XY fijo.
El dispositivo de la invención es poco invasivo ya que, aunque toca directamente la superficie de la estructura a analizar, puede estar fabricado con materiales de bajo módulo de Young y no modifica su comportamiento mecánico ni sus condiciones fisiológicas (según el caso), en el caso que éste punto sea de especial interés para su aplicación.
Finalmente, estos dispositivos no presentan ninguna limitación en cuanto a su miniaturización y pueden ser implementados en sistemas de pequeño tamaño.
Así, un objeto de la presente invención lo constituye un dispositivo o microbrida útil para medir variaciones de tamaño o perímetro de una estructura, en adelante dispositivo o microbrida de la invención, que comprende al menos los siguientes elementos (Figura 1 ): a) un anclaje o área de sujeción (1 ) de la estructura de interés, b) una micropalanca sensora (2) flexible y móvil unida al anclaje (1 ) y alineada centralmente en el mismo plano en reposo a, c) un sensor óptico como elemento de transducción de la señal (3).
Tal como se usa en la presente invención el término "estructura de interés" se refiere a estructuras que sufren variaciones en su diámetro o perímetro por condiciones de su entorno (por ejemplo temperatura o presión) o por su propio crecimiento natural. Así, en el sector de la agricultura, una estructura de interés lo representan los troncos o ramas de árboles y plantas o los propios frutos, donde se utiliza la determinación de su perímetro para determinar su edad, grado de desarrollo o grado de madurez con el tiempo bajo diferentes condiciones ambientales. En el ámbito industrial, una estructura de interés lo representa por ejemplo determinadas estructuras como tuberías, columnas u otros elementos que pueden sufrir cambios (procesos de dilatación o contracción) como respuesta a procesos térmicos, de hidratación/deshidratación, cambios de presión interna o externa o como respuesta a algún tipo de estimulación (eléctrica, fotónica, magnética, etc.).
También es útil dicho dispositivo en el ámbito biomédico, ya sea experimental, clínico y preclínico, para la medida de una estructura de interés como los huesos, músculos, venas, arterias u órganos, ya sea para evaluar su crecimiento o desarrollo, como sus propiedades fisiológicas (mecánicas, funcionales, estructurales, etc.), así como para estudiar la respuesta de algunas de estas estructuras a estímulos físico-químicos. Incluso puede servir para analizar daños de dichas estructuras o situaciones patológicas, por ejemplo en el caso de arterias con placas arterioescleróticas o de sujetos hipertensos, y su respuesta a estímulos fisiológicos o farmacéuticos.
El área de sujeción o anclaje (1 ) corresponde a la zona donde la estructura de interés es fijada de forma estable pero sin alterar sus propiedades mecánicas. Esta zona puede variar en cuanto a tamaño y geometría para garantizar una óptima sujeción de la estructura de interés.
Un objeto particular de la invención lo constituye el dispositivo de la invención donde el anclaje o área de sujeción (1 ) presenta una forma perteneciente, a título ilustrativo y sin que limite el alcance de la invención, al siguiente grupo: forma circular, forma oval, forma triangular, forma rectangular y forma cuadrada.
Una realización preferente de la invención lo constituye el dispositivo de la invención donde el anclaje o área de sujeción (1 ) presenta una forma circular.
Un objeto particular de la invención lo constituye el dispositivo de la invención donde el anclaje o área de sujeción (1 ) presenta un tamaño perteneciente, a título ilustrativo y sin que limite el alcance de la invención, al siguiente grupo: centímetros, milímetros y micrómetros.
Una realización preferente de la invención lo constituye el dispositivo de la invención donde el anclaje o área de sujeción (1 ) presenta forma circular y un tamaño de micrómetros, por ejemplo de 150, 200 ó 300 micrómetros.
La micropalanca flexible y móvil (2) está directamente unida al anclaje y actúa como elemento sensor cuando se desplaza en respuesta a un cambio de perímetro de la estructura de interés (Figura 2, Estado Final). Su tamaño, masa, densidad, módulo de Young y geometría dependerán de la sensibilidad requerida en la medida de perímetro del elemento en cuestión y puede ser la micropalanca fabricada por un experto a partir de lo indicado en la presente invención.
A título ilustrativo las proporciones ideales se deben optimizar para cada diseño y del uso concreto que se le quiera dar y de las condiciones del entorno, por ejemplo, cuando existan medidas en el medio ambiente habrá que tener en cuenta las condiciones climáticas, temperatura o viento, que puedan modificar la dilatación del material o el movimiento del dispositivo. Los parámetros que influirán con la sensibilidad de la medida son el tamaño, teniendo en cuenta principalmente la longitud de la micropalanca y la anchura, que determina la masa final de la palanca y además, en función del seno del ángulo de la micropalanca respecto a la zona transducción de la señal, así como la distancia de la micropalanca a la zona de transducción de la señal. En general, un incremento de longitud aumenta la sensibilidad del sensor. En la realización particular de los ejemplos realizados para la presente invención el ratio de longitud/anchura de la micropalanca fue superior a 10.
El material es el que se escoge en cada caso según las aplicaciones concretas. A nivel de diseño, aumentar la longitud o disminuir la anchura aumentaría la sensibilidad de la micropalanca. Concretamente en las bridas fabricadas en los ejemplos la longitud y la anchura de la micropalanca presentan una relación de 10/1 .
Además, se pueden integrar los tres elementos del dispositivo en una única pieza, aunque al menos es imprescindible que los elementos 1 y 2 estén unidos para el buen funcionamiento de la brida.
Con el objeto que el dispositivo se adapte a variaciones finas de tamaño de la estructura de interés el material con el que se fabrique debe ser flexible para que permita su alteración y movilidad, por ejemplo, a título ilustrativo y sin que limite la invención, un material polimérico, y de forma preferente, el material consiste en el polidimetilsiloxano (PDMS). Este material PDMS presenta una alta biodisponibilidad, una alta transmitancia en el rango UV/VIS y un bajo módulo de Young, muy parecido al del tejido biológico, que permite la adecuada sujeción de dicho tejido biológico en el área de anclaje pero manteniendo intacta su funcionalidad.
Un profesional experto en materiales es capaz de seleccionar otros materiales flexibles con distintas funcionalidades en función de la estructura de interés de tal forma que se adapte a sus condiciones específicas de variación de tamaño.
Otro objeto particular de la invención lo constituye el dispositivo de la invención fabricado mediante un material polimérico, preferentemente, un polímero biocompatible de alta durabilidad y más preferentemente, el polímero polidimetilsiloxano (PDMS).
Finalmente, en el área de transduccion de la señal (3), los desplazamientos producidos en la micropalanca como consecuencia de cambios de perímetro de la estructura de anclaje producirán un cambio en la magnitud de la señal obtenida, que dependerá del método de transduccion utilizado (ya sea óptico, eléctrico o de otra índole). Por lo tanto, el cambio en la magnitud de la señal de transduccion será proporcional al perímetro de la estructura, permitiendo así una monitorización cuantitativa, precisa y a tiempo real del perímetro de la estructura de interés. Concretamente, en el ejemplo de fabricación de la invención como elemento de transduccion se utilizaron fibras ópticas acopladas a una fuente de luz y a un espectrómetro. Con este sensor óptico se detectaron los cambios de intensidad de luz debidos al desalineamiento producido entre la fibra óptica de recogida y la punta de la micropalanca o cantiléver. Otro objeto particular de la invención lo constituye el dispositivo de la invención donde el elemento de transduccion de la señal (3) incluye un elemento de transduccion perteneciente, a título ilustrativo y no limitante de la invención, al siguiente grupo: elemento de transduccion óptico, un elemento de transduccion eléctrico o un elemento de transduccion magnético. Otra realización particular de la invención lo constituye el dispositivo de la invención donde el elemento de transduccion de la señal (3) incluye un elemento de transduccion óptico para la medida de uno de los siguientes parámetros, a título ilustrativo y sin que limite el alcance de la invención: la intensidad de la luz, absorbancia y reflectancia.
Finalmente, otro objeto de la invención lo constituye el uso del dispositivo o microbrida de la invención, en adelante uso del dispositivo de la invención, para medir variaciones de tamaño o perímetro de una estructura en distintos campos de aplicación.
Otro objeto particular de la invención lo constituye el uso del dispositivo de la invención donde el campo de aplicación pertenece, a título ilustrativo y sin que limite el alcance de la invención, al siguiente grupo:
- agricultura, para la medida del crecimiento de troncos o ramas de árboles y plantas o los propios frutos,
- construcción, para la medida de tuberías, columnas o vigas,
- biomédico, para la medida de huesos, músculos, venas, arterias u órganos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Para mayor comprensión de cuanto se ha expuesto se acompañan varias figuras.
Figura 1.- Esquema general del dispositivo de la invención. Anclaje o área de sujeción (1 ), la micropalanca sensora (2) y el elemento de transduccion de la señal (3). Figura 2.- Esquema de desplazamiento del sensor del dispositivo de la invención ante un cambio del diámetro de la estructura analizada. Se observa como el aumento del diámetro arterial del segmento fijado en el área de anclaje ((1 ) del Estado Final) produce un incremento del diámetro del anclaje del dispositivo de la invención con el consiguiente desplazamiento de la micropalanca sensora móvil (2) que puede ser registrado como un cambio en la intensidad de la luz en el elemento de transducción óptico de señal (3).
Figura 3.- Medidas de cambio de diámetro de un segmento arterial aislado de rata con el dispositivo de la invención. Se muestran los cambios registrados en el elemento de transducción (intensidad de luz, eje vertical, en cuentas) con el tiempo (en segundos) debido al desplazamiento de la micropalanca sensora móvil en respuesta al cambio de diámetro de un segmento de arteria mesentérica aislada de rata. Los cambios de diámetro se produjeron por el aumento de la presión intraluminal del vaso mediante el sistema de miografía de presión. Los valores de diámetro incluidos en la figura corresponden a los valores obtenidos mediante el videomicroscopio acoplado al sistema de miografía. Las medidas de intensidad de la luz se registraban cada 5 segundos. Figura 4.- Monitorización a tiempo real del cambio de diámetro de una arteria mesentérica de rata in vivo en animal anestesiado, en respuesta a fármacos vasoactivos, mediante el dispositivo de la invención. Se muestra los cambios registrados en el elemento de transducción (intensidad de luz, eje vertical, en cuentas) debido al desplazamiento de la micropalanca sensora móvil del dispositivo de la invención en respuesta al cambio de diámetro de una arteria mesentérica de rata in vivo a lo largo del tiempo ((s) segundos). Se indica la presencia de noradrenalina (NA) o de acetilcolina (ACh). Las medidas en este caso se realizaron cada 250 milisegundos.
Figura 5.- Monitorización a tiempo real del cambio de diámetro de un tallo de floración de Arabidopsis thaliana durante su crecimiento mediante el dispositivo de la invención. Se muestran los cambios registrados en el elemento de transducción (intensidad de luz, eje vertical, en cuentas) debido al desplazamiento de la micropalanca sensora móvil del dispositivo de la invención en respuesta al cambio de diámetro del tallo de floración analizado en respuesta al crecimiento de Arabidopsis thaliana a lo largo del tiempo (horas). EJEMPLO DE REALIZACIÓN DE LA INVENCIÓN
Ejemplo 1.- Fabricación del dispositivo de la invención y su uso en la medida de variaciones de diámetro de arterias aisladas de rata mediante un miógrafo de presión convencional. En la Figura 1 se esquematiza la geometría de las microbridas empleadas en este ejemplo, incluyendo el área de anclaje circular (1 ), donde el segmento arterial se fija de forma estable sin modificar sus propiedades mecánicas o fisiológicas, la micropalanca sensora (2), un elemento móvil unido al anterior, capaz de cambiar de posición en función del diámetro arterial, y el elemento de transducción de la señal (3) donde el desplazamiento de la micropalanca se transforma en un cambio en la intensidad de la luz recogida mediante un transductor óptico.
Como material constituyente de la microbrida se escogió el polidimetilsiloxano (PDMS) por presentar una alta transmitancia en el rango UV/VIS, biocompatibilidad, estabilidad físico-química y un bajo módulo de Young (300-800 kPa) (Fuard, D., et al, 2008 Microelectronic Engineering), muy parecido al del tejido biológico (100-700 kPa), que permitía la adecuada sujeción del segmento arterial en el área de anclaje pero manteniendo intacta su funcionalidad. La microbrida se fabricó mediante técnicas de microfabricación, concretamente mediante fotolitografía blanda, usando un máster de SU-8 como molde y haciendo réplicas con el anteriormente comentando PDMS (Whitesides, E., et al, 2001 Annual Review of Biomedical Engineering). Más concretamente, se fabricaron 3 microbridas con las siguientes medidas: - Tamaño del área de anclaje circular (1 ): 150, 200 y 300 μιη de diámetro,
- Tamaño de la micropalanca en 3D (2): 286 μιη de anchura, 230 μιη de altura, 3.620 μιη de longitud.
En este caso la relación longitud/anchura de la micropalanca es de algo más de 10/1 . Estas bridas anteriores se fabricaron con una fibra óptica como elemento de transducción acoplada a una fuente de luz y a un espectrómetro. Con dicho elemento transductor se detectaron los cambios de intensidad de luz debidos al desalineamiento producido entre la fibra óptica de recogida y la punta de la micropalanca o cantiléver. Igualmente, con dicha fibra óptica además de los cambios de intensidad de la luz, se podrían medir también cambios de absorbancia, reflectancia, etc.
La validación experimental del dispositivo y método descritos anteriormente se realizó mediante la monitorización a tiempo real del cambio de diámetro o perímetro de segmentos arteriales aislados de rata como consecuencia de cambios de presión intraluminal. El diámetro de la arteria se midió mediante microscopía, calibrándose con una regla el objetivo de interés previamente a empezar el experimento. Por otro lado, estos valores se usaban para calibrar los valores de intensidad de la brida en las condiciones de medida.
Más concretamente, para la validación experimental del dispositivo de la invención, un segmento de arteria mesentérica aislada de rata dispuesto en un miógrafo de presión convencional se fijó de forma estable en el área de anclaje de la microbrida de PDMS. El sistema de miografía de presión permitía mantener el segmento arterial en condiciones muy próximas a las fisiológicas y estudiar sus propiedades mecánicas variando su presión intraluminal. La variación de presión intraluminal producía cambios en el diámetro de la arteria que pudieron ser monitorizados con la microbrida.
En la Figura 2 se muestra de forma esquemática como un aumento del diámetro arterial del segmento fijado en el área de anclaje (1 ) produce un desplazamiento de la micropalanca (2) que puede ser registrado como un cambio en la intensidad de la luz en el elemento de transducción de señal (3).
El elemento de transducción de la señal en nuestro caso contenía 2 fibras ópticas, una acoplada a una fuente de luz halógena y otra conectada a un espectrómetro comercial de Oceanoptics (el 2000). La fibra se acoplaba a la microbrida y la luz cruzaba la brida rebotando en los espejos de aire hasta llegar a la punta de la micropalanca sensora. La punta de la micropalanca focalizaba la luz a la segunda fibra óptica que la conducía al espectrómetro que nos decía la cantidad de luz que llegaba (la intensidad, en cuentas). A medida que el diámetro iba aumentado, la punta de la micropalanca y la fibra óptica se desalineaban disminuyendo la intensidad de luz recogida proporcionalmente al diámetro arterial.
En la Figura 3 se muestra la variación de la intensidad de luz registrada debido a cambios en el diámetro arterial (producidos experimentalmente con el sistema de migrafía de presión por variaciones en el valor de presión intraluminal). Como se puede ver, existe una relación lineal entre el diámetro arterial y la intensidad de luz recogida (a mayor diámetro menor intensidad de luz) pudiéndose determinar variaciones del diámetro de la arteria desde su diámetro de partida (243 mieras) y los incrementos inducidos (313 mieras). Por tanto, el diámetro arterial puede ser monitorizado a tiempo real (milisegundos) y con precisión (del orden de mieras o menos) mediante las microbridas presentadas y con el método descrito.
Ejemplo 2.- Monitorización a tiempo real del cambio de diámetro de una arteria mesentérica de rata in vivo, en respuesta a fármacos vasoactivos, mediante el dispositivo de la invención.
Se utilizaron las microbridas de PDMS esquematizadas en la Figura 1 , con un área de anclaje de la arteria de 200 μιη de diámetro. La microbrida se fabricó mediante procesos de fotolitografía blanda tal y como se indicó en el ejemplo anterior.
En este ejemplo, una vez que la rata estaba anestesiada, una de sus arterias mesentéricas de segundo orden fue fijada de forma estable en el área de anclaje de la microbrida. En la Figura 4 se muestra cómo la contracción de la arteria en respuesta a noradrenalina (NA) y la dilatación inducida por acetilcolina (ACh) se pueden registrar a tiempo real como cambios en la intensidad de luz recogida en el elemento de transducción por el desplazamiento de la micropalanca, con un incremento o caída de la intensidad de luz medida, respectivamente.
Por tanto, el diámetro arterial en respuesta a fármacos vasoactivos en el animal puede ser monitorizado a tiempo real (milisegundos) y con precisión (del orden de mieras o menos) mediante las microbridas presentadas y con el método descrito.
Ejemplo 3.- Monitorización a tiempo real del cambio de diámetro de un tallo de floración de Arabidopsis thaliana durante su crecimiento.
Para ello se utilizaron microbridas como las esquematizadas en la Figura 1 con un área de anclaje (1 ) de 300 μιη de diámetro. Como en el caso anterior, se escogió PDMS como material constituyente por presentar alta transmitancia en el rango UV/VIS y un módulo de Young muy inferior al de las plantas de interés, que garantizaba la sujeción del tallo sin alterar el crecimiento de la planta.
La microbrida se fabricó mediante procesos de fotolitografía blanda tal y como se indico en el ejemplo anterior.
En este ejemplo, un tallo de floración de Arabidopsis thaliana se fijó de forma estable en el área de anclaje de la microbrida de PDMS (la brida, al ser de diámetro inferior al tallo de la planta, queda fijada de forma estable en ella.). Tal y como se ha indicado en el ejemplo anterior e ilustrado en la Figura 2, el crecimiento de la planta producía un incremento en el diámetro del tallo de floración que desplazaba la micropalanca modificando la intensidad de luz recogida en el elemento de transducción de señal.
En la Figura 5 se muestra la variación de la intensidad de luz registrada debido a cambios de diámetro del tallo de floración analizado como consecuencia del crecimiento de la planta. Tal y como se indica en la figura, existe una relación lineal entre el crecimiento de la planta y la intensidad de luz recogida. Por tanto, el diámetro de un tallo y en consecuencia el crecimiento de una planta puede ser monitorizado a tiempo real (horas) y con precisión (del orden de mieras o menos) mediante las microbridas presentadas y con el método descrito.

Claims

REIVINDICACIONES
1 .- Dispositivo o microbrida útil para medir variaciones de tamaño o perímetro de una estructura caracterizado por que comprende al menos los siguientes elementos: a) un anclaje o área de sujeción (1 ) de la estructura de interés, b) una micropalanca sensora (2) flexible y móvil unida al anclaje (1 ) y alineada centralmente en el mismo plano en reposo a, c) un sensor óptico como elemento de transducción de la señal (3).
2.- Dispositivo según la reivindicación 1 caracterizado por que el anclaje o área de sujeción (1 ) presenta una forma perteneciente al siguiente grupo: forma circular, forma oval, forma triangular, forma rectangular y forma cuadrada.
3.- Dispositivo según la reivindicación 1 caracterizado por que el anclaje o área de sujeción (1 ) presenta una forma circular.
4.- Dispositivo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 3 caracterizado por que el anclaje o área de sujeción (1 ) presenta un tamaño perteneciente al siguiente grupo: centímetros, milímetros y micrómetros.
5. - Dispositivo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 4 caracterizado por que el anclaje o área de sujeción (1 ) presenta forma circular y un tamaño de micrómetros.
6. - Dispositivo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 5 caracterizado por que el dispositivo de la invención está fabricado mediante un material polimérico.
7. - Dispositivo según la reivindicación 6 caracterizado por que el polímero es un polímero biocompatible y más preferentemente, es el polímero polidimetilsiloxano (PDMS).
8. - Dispositivo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 7 caracterizado por que el elemento de transduccion de la señal (3) incluye un elemento de transduccion perteneciente al siguiente grupo: elemento de transduccion óptico, un elemento de transduccion eléctrico o un elemento de transduccion magnético.
9. - Dispositivo según la reivindicación 8 caracterizado por que el elemento de transduccion de la señal (3) es un elemento de transduccion óptico para la medida de uno de los siguientes parámetros: la intensidad de la luz, absorbancia o reflectancia.
10.- Uso del dispositivo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 9 para medir variaciones de tamaño o perímetro de una estructura en distintos campos de aplicación.
1 1 .- Uso del dispositivo según la reivindicación 10 caracterizado por que el campo de aplicación pertenece al siguiente grupo: - agricultura, para la medida del crecimiento de troncos o ramas de árboles y plantas o los propios frutos,
- sector de la construcción, para la medida de tuberías, columnas o vigas,
- sector biomédico, para la medida de huesos, músculos, venas, arterias u órganos.
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