WO2014157651A1 - Amino acid amide compound and amino acid production method, and imidazolidine compound - Google Patents

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Abstract

An amino acid amide compound production method that has a heating step for heating a water-soluble liquid represented by general formula (1), which contains an acid and an imidazolidine compound, at a temperature exceeding 50°C, and yielding an amino acid amide represented by general formula (2), or a salt of the amino acid amide. The use amount of the acid, based on molar equivalents, is 3.5 molar equivalents or less relative to the total base equivalent of the amino acid amide represented by general formula (2), and the imidazolidine compound represented by general formula (1).

Description

アミノ酸アミド化合物及びアミノ酸の製造方法、並びにイミダゾリジン化合物Amino acid amide compound, method for producing amino acid, and imidazolidine compound
　本発明は、アミノ酸アミド化合物及びアミノ酸の製造方法、並びにイミダゾリジン化合物に関する。 The present invention relates to an amino acid amide compound, a method for producing an amino acid, and an imidazolidine compound.
　炭化水素基で一置換されたアミノ基を有するアミノ酸アミド又はその塩は、医薬中間体として有用である。特に、このようなアミノ酸アミド又はその塩は、炭化水素基で一置換されたアミノ基を有する光学活性なアミノ酸の原料として有用であり、Ｍｙｃｏｐｌａｎａ属、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、Ｇｌｕｃｏｎａｃｅｔｒｏｂａｃｔｅｒ属、Ｏｃｈｒｏｂａｃｔｒｕｍ属、Ｐｒｏｔａｍｉｎｏｂａｃｔｅｒ属、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ属、Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｒｏｓｅｏｂａｃｔｅｒ属、Ｓｅｒｒａｔｉａ属、Ｘａｎｔｈｏｂａｃｔｅｒ属等の菌体が有するアミダーゼ或いはそれと同等の触媒活性を有する生体触媒を、アミノ酸アミド又はその塩に作用させることで、炭化水素基で一置換されたアミノ基を有する光学活性なアミノ酸を得ることができる。 An amino acid amide having an amino group monosubstituted with a hydrocarbon group or a salt thereof is useful as a pharmaceutical intermediate. In particular, such an amino acid amide or a salt thereof is useful as a raw material for an optically active amino acid having an amino group monosubstituted with a hydrocarbon group, and includes Mycoplana, Mycobacterium, Chromobacterium, Gluconacetrobacter, Ochrobactrum, By reacting a biocatalyst having a catalytic activity equivalent to an amidase or a biocatalyst such as Protaminobacter genus, Pseudomonas genus, Rhodococcus genus, Rosebacter genus, Serratia genus, Xanthobacter genus, etc., with a hydrocarbon group An optically active amino acid having an amino group monosubstituted with can be obtained.
　炭化水素基で一置換されたアミノ基を有するアミノ酸アミド又はその塩の製造方法としては、アミノ酸アミドのアミノ窒素上へ炭化水素基を導入する方法（例えば、特許文献１、非特許文献１参照）や、アミノ酸の窒素上へ炭化水素基を導入した後にカルボキシル基をアミドへと変換する方法（例えば、特許文献２、非特許文献２、３参照）、イミダゾリジンの一位の窒素上に炭化水素基を導入（例えば、特許文献３参照）した後に酸又は塩基で加水分解する方法（例えば、特許文献４、５、非特許文献４参照）が知られている。またα－アミノニトリルを原料としたアミノ酸アミドの一般的な製造方法として、濃硫酸中で反応させた後に加水分解する方法（例えば、非特許文献５参照）、過酸化水素水で酸化的に加水分解する方法（例えば、特許文献６）等が知られている。 As a method for producing an amino acid amide having an amino group monosubstituted with a hydrocarbon group or a salt thereof, a method for introducing a hydrocarbon group onto the amino nitrogen of the amino acid amide (see, for example, Patent Document 1 and Non-Patent Document 1). Or a method of converting a carboxyl group into an amide after introducing a hydrocarbon group onto the nitrogen of an amino acid (see, for example, Patent Document 2, Non-Patent Documents 2 and 3), Hydrocarbon on the first nitrogen of imidazolidine A method of introducing a group (for example, see Patent Document 3) and then hydrolyzing with an acid or a base (for example, see Patent Documents 4 and 5 and Non-Patent Document 4) is known. In addition, as a general production method of amino acid amide using α-amino nitrile as a raw material, a method of reacting in concentrated sulfuric acid followed by hydrolysis (for example, see Non-Patent Document 5), oxidative hydrolysis with hydrogen peroxide solution. A decomposition method (for example, Patent Document 6) is known.
米国特許出願公開第２００６／００６３７９９号明細書US Patent Application Publication No. 2006/0063799 米国特許第４９７８７４４号明細書US Pat. No. 4,978,744 米国特許第４４４８９６９号明細書US Pat. No. 4,448,969 米国特許第４８８０８０８号明細書US Pat. No. 4,880,808 特開昭６３－０５１３３９号公報JP-A-63-051339 特開昭６２－１７８５５６号公報JP-A-62-178556 特開平１１－３４３２７２号公報Japanese Patent Laid-Open No. 11-343272 特開２００１－２４７５２９号公報JP 2001-247529 A
　ハロゲン化炭化水素を用いてアミノ酸やアミノ酸アミドのアミノ基の窒素上への炭化水素基を導入する手法では、一つ目の炭化水素基の導入に続いて二つの炭化水素基まで導入された副生成物を完全に抑制することが困難であり、物性の類似するモノ置換体とジ置換体の分離精製が必須となる。そのため、予めベンジルオキシカルボニル基に代表されるようなアミノ基の保護基を窒素上に導入してハロゲン化物による置換が一つしか進行できないようにすることが一般的である。この手法ではアミノ基への炭化水素基導入反応の他にアミノ基の保護／脱保護の二つの反応が必要となり操作が煩雑となる上、保護試薬も消費することから経済的にも得策ではない（例えば、特許文献２、４、非特許文献１参照）。 In the method of introducing a hydrocarbon group onto the nitrogen of the amino group of an amino acid or amino acid amide using a halogenated hydrocarbon, the introduction of the first hydrocarbon group is followed by the introduction of up to two hydrocarbon groups. It is difficult to completely suppress the product, and it is essential to separate and purify a mono-substituted product and a di-substituted product having similar physical properties. For this reason, it is general to introduce an amino-protecting group represented by a benzyloxycarbonyl group onto nitrogen in advance so that only one substitution with a halide can proceed. This method requires two reactions of protecting / deprotecting the amino group in addition to the reaction of introducing the hydrocarbon group into the amino group, which complicates the operation and consumes the protecting reagent. (For example, refer to Patent Documents 2 and 4 and Non-Patent Document 1).
　アルデヒドやケトンを用いてアミノ酸やアミノ酸アミドへの炭化水素基を導入する手法は、付加反応とそれに続く付加中間体の還元の二つの反応からなり、加圧下での接触還元や、還元に使用した還元剤の分離等で操作が煩雑になる。またアルデヒド類としてホルムアルデヒドを用いたメチル基導入では、前述のハロゲン化炭化水素を用いた方法と同様に二つのメチル基が導入された副生成物を生じる為、この分離精製が必須となる（例えば、特許文献１、非特許文献２参照）。 The method of introducing hydrocarbon groups into amino acids and amino acid amides using aldehydes and ketones consists of two reactions, an addition reaction and a subsequent reduction of the addition intermediate, and was used for catalytic reduction and reduction under pressure. The operation becomes complicated due to the separation of the reducing agent. In addition, introduction of methyl groups using formaldehyde as aldehydes produces a by-product into which two methyl groups have been introduced in the same manner as in the above-described method using halogenated hydrocarbons, so this separation and purification is essential (for example, , Patent Document 1, Non-Patent Document 2).
　イミダゾリジンをアルキル化した後にこれを加水分解してアミノ酸アミドを得る手法は、アミノ酸アミドとケトンの反応でイミダゾリジンを得ることを含めて見ると、アミノ酸アミドの保護／脱保護に相当するものであり、前述したように効率的な製造方法とは言い難い（特許文献３）。アミノ酸アミドを原料としないイミダゾリジンの合成方法としてアミノニトリルとケトンから合成した報告もあるが、いずれも低収率である（例えば、非特許文献６参照）。 The method of alkylating imidazolidine and then hydrolyzing it to obtain amino acid amide is equivalent to protection / deprotection of amino acid amide, including the imidazolidine obtained by the reaction of amino acid amide and ketone. It is difficult to say that it is an efficient manufacturing method as described above (Patent Document 3). There are reports of synthesizing imidazolidine without using amino acid amide as a raw material, but synthesis was performed from aminonitrile and ketone, both of which have low yields (see, for example, Non-Patent Document 6).
　α－アミノニトリルを濃硫酸中で反応させてアミノ酸アミドへと誘導する方法（非特許文献５）は、アミノ基の窒素上に炭化水素が導入されたα－アミノニトリルでも進行する。本反応では濃硫酸は溶媒としても機能しており大過剰に使用される。濃硫酸との付加物を形成した後に水を添加して加水分解を進める為、発熱管理や撹拌制御等に細心の配慮が必要であり、工業的規模での実施に適しているとは言い難い。反応副生成物も多く、また水で希釈された硫酸は再利用できず多量の廃酸を生じる点で経済性にも劣る。 The method in which α-amino nitrile is reacted in concentrated sulfuric acid to derive amino acid amide (Non-patent Document 5) also proceeds with α-amino nitrile in which a hydrocarbon is introduced on the nitrogen of the amino group. In this reaction, concentrated sulfuric acid functions as a solvent and is used in a large excess. Since water is added after the formation of an adduct with concentrated sulfuric acid to proceed with hydrolysis, careful consideration is required for exothermic management and stirring control, and it is difficult to say that it is suitable for implementation on an industrial scale. . There are many reaction by-products, and sulfuric acid diluted with water cannot be reused, resulting in a large amount of waste acid.
　α－アミノニトリルを過酸化水素で酸化的に加水分解する手法（例えば、特許文献６参照）は、アミノ基の窒素上に炭化水素が導入されたα－アミノニトリルでも好適に進み、上記の硫酸を用いた方法よりも優れている。しかしながら反応液中から目的のアミノ酸アミドを取り出す際に過酸化物の還元処理が必要な上、なお系内に残存しうる過酸化物に対する細心の配慮が必要であり、工業的規模での実施に際しては操作が煩雑となる。 The method of oxidatively hydrolyzing α-amino nitrile with hydrogen peroxide (see, for example, Patent Document 6) also proceeds favorably with α-amino nitrile in which a hydrocarbon is introduced on the nitrogen of the amino group. It is superior to the method using. However, when taking out the target amino acid amide from the reaction solution, it is necessary to reduce the peroxide, and it is necessary to pay close attention to the peroxide that can remain in the system. The operation is complicated.
　上記の他にも、一般的なアミノ酸アミドの合成方法としては、α－アミノニトリルのケトン類を助触媒とした塩基触媒による加水分解がよく知られている（例えば、特許文献７、８参照）。この方法では中間体となるオキサゾリジンを単離する方法も知られているが、オキサゾリジンの異性体であるイミダゾリジンが副生してアミノ酸アミド中の不純物となることを避ける為、含水溶媒中でケトンの使用量を低減して中間体のオキサゾリジンを系内で速やかに加水分解するようにすることが一般的である。 In addition to the above, as a general method for synthesizing amino acid amides, hydrolysis by a base catalyst using an α-amino nitrile ketone as a cocatalyst is well known (for example, see Patent Documents 7 and 8). . In this method, a method for isolating oxazolidine as an intermediate is also known. In general, the intermediate oxazolidine is rapidly hydrolyzed in the system by reducing the amount used.
　特許文献４に記載のイミダゾリジンを酸で加水分解する手法を追試したところ、アミノ酸アミドから更に加水分解が進行したアミノ酸が副生し、アミノ酸アミドの収率が低いという問題がある。また、特許文献５及び非特許文献４に記載のイミダゾリジンを塩基で加水分解する手法についても追試をしたが、目的とするアミノ酸アミド以外の副生成物が顕著に生成するという問題がある。 When the method of hydrolyzing imidazolidine described in Patent Document 4 with an acid was further tested, there was a problem that the amino acid amide that was further hydrolyzed from the amino acid amide was by-produced and the yield of the amino acid amide was low. Further, the method of hydrolyzing imidazolidine described in Patent Document 5 and Non-Patent Document 4 with a base was also examined, but there is a problem that by-products other than the target amino acid amide are remarkably generated.
　更に、特許文献７に記載の方法をアミノ基が炭化水素で一置換されたアミノニトリルについて試したところ、ケトン溶媒中でオキサゾリジンを得る反応では、イミダゾリジンを大量に副生してオキサゾリジンを高収率で得ることができず、後反応を続けて実施しても目的とするアミノ基が炭化水素で一置換されたアミノ酸アミド収率は５０％程度と満足いくものではない。また、ケトンの使用量を低減して水溶液中で反応を行おうとした場合には、反応が著しく遅く、反応速度を上げるために温度を上げた場合には、アミノニトリルが分解する副反応が進行すると共に、アミノ酸アミドから更に加水分解が進行したアミノ酸も副生する。 Furthermore, when the method described in Patent Document 7 was tested on an amino nitrile in which the amino group was monosubstituted with a hydrocarbon, in a reaction to obtain oxazolidine in a ketone solvent, a large amount of imidazolidine was by-produced to produce a high yield of oxazolidine. Even if the subsequent reaction is continued, the yield of amino acid amide in which the target amino group is mono-substituted with a hydrocarbon is not satisfactory at about 50%. In addition, when the reaction is carried out in an aqueous solution by reducing the amount of ketone used, the reaction is extremely slow, and when the temperature is increased to increase the reaction rate, a side reaction in which aminonitrile decomposes proceeds. At the same time, amino acids further hydrolyzed from amino acid amides are also produced as by-products.
　上記の通り、アミノ酸アミドの製造方法として多数の手法が知られているが、炭化水素基で一置換されたアミノ基を有するアミノ酸アミド又はその塩の製造方法として工業的に適用できるものではなく、経済性と操作性に優れた製造方法が望まれている。 As described above, many methods are known as a method for producing an amino acid amide, but are not industrially applicable as a method for producing an amino acid amide having an amino group monosubstituted by a hydrocarbon group or a salt thereof, A manufacturing method excellent in economy and operability is desired.
　したがって、本発明は上記問題点に鑑みてなされたものであって、副生成物の生成を抑制しつつ、高品質なアミノ酸アミド又はその塩を、経済性と操作性よく製造することができる、アミノ酸アミド化合物の製造方法、得られたアミノ酸アミド化合物を原料として用いたアミノ酸の製造方法、並びに、イミダゾリジン化合物を提供することを目的とする。 Therefore, the present invention has been made in view of the above problems, and can produce a high-quality amino acid amide or a salt thereof with good economic efficiency and operability while suppressing the production of by-products. It aims at providing the manufacturing method of an amino acid amide compound, the manufacturing method of the amino acid using the obtained amino acid amide compound as a raw material, and an imidazolidine compound.
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討したところ、所定のイミダゾリジン化合物と酸を含む水溶液を所定の温度で加熱することで、収率良く、アミノ酸まで加水分解された副生成物を殆ど含むことなく、炭化水素基で一置換されたアミノ基を有するアミノ基を有する所定のアミノ酸アミド又はその塩を得られることを見出して、本発明を完成するに至った。 The inventors of the present invention diligently studied to solve the above-mentioned problem. By heating an aqueous solution containing a predetermined imidazolidine compound and an acid at a predetermined temperature, a by-product hydrolyzed to an amino acid with a high yield is obtained. It has been found that a predetermined amino acid amide having an amino group having an amino group monosubstituted with a hydrocarbon group or a salt thereof can be obtained without substantially containing any of the above, and the present invention has been completed.
　即ち本発明は以下の通りである。
〔１〕
　下記一般式（１）で示されるイミダゾリジン化合物と、酸と、を含む水溶液を５０℃を超える温度で加熱して、下記一般式（２）で示されるアミノ酸アミド又は該アミノ酸アミドの塩を生成する加熱工程を有し、
　前記酸の使用量が、モル当量基準で、下記一般式（１）で示される前記イミダゾリジン化合物、及び、下記一般式（２）で示される前記アミノ酸アミドの総塩基当量に対し、３．５モル当量以下である、アミノ酸アミド化合物の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 （上記一般式（１）中、Ｒ１は、炭素数１～４の、直鎖若しくは分岐鎖脂肪族炭化水素基、フェニル基、又はベンジル基を示し、Ｒ２は、水素原子、又は、一部の水素原子がハロゲン原子、水酸基、エーテル基、チオエーテル基、若しくは芳香族炭化水素基で置換されていてもよい、炭素数１～６の炭化水素基、フェニル基、若しくはナフチル基を示し、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、炭化水素基を示し、Ｒ３及びＲ４で示される炭化水素基の合計炭素数が２～６であり、Ｒ３及びＲ４は相互に結合して環を形成していてもよい。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （上記一般式（２）中、Ｒ１は、炭素数１～４の、直鎖若しくは分岐鎖脂肪族炭化水素基、フェニル基、又はベンジル基を示し、Ｒ２は、水素原子、又は、一部の水素原子がハロゲン原子、水酸基、エーテル基、チオエーテル基、若しくは芳香族炭化水素基で置換されていてもよい、炭素数１～６の炭化水素基、フェニル基、若しくはナフチル基を示す。）
〔２〕
　前記水溶液が、下記一般式（３）で示されるオキサゾリジン化合物、前記一般式（２）で示される前記アミノ酸アミド、及び前記アミノ酸アミドの塩からなる群より選ばれる１つ以上の化合物を含む、前項〔１〕に記載のアミノ酸アミド化合物の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （上記一般式（３）中、Ｒ１は、炭素数１～４の、直鎖若しくは分岐鎖脂肪族炭化水素基、フェニル基、又はベンジル基を示し、Ｒ２は、水素原子、又は、一部の水素原子がハロゲン原子、水酸基、エーテル基、チオエーテル基、若しくは芳香族炭化水素基で置換されていてもよい、炭素数１～６の炭化水素基、フェニル基、若しくはナフチル基を示し、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、炭化水素基を示し、Ｒ３及びＲ４で示される炭化水素基の合計炭素数が２～６であり、Ｒ３及びＲ４は相互に結合して環を形成していてもよい。）
〔３〕
　前記水溶液中の前記一般式（１）で示される前記イミダゾリジン化合物の含有量が、該イミダゾリジン化合物、前記一般式（２）で示される前記アミノ酸アミド、前記アミノ酸アミドの塩、及び前記一般式（３）で示される前記オキサゾリジン化合物の総質量に対して、０．１質量％以上である、前項〔２〕に記載のアミノ酸アミド化合物の製造方法。
〔４〕
　前記酸の使用量が、モル当量基準で、前記一般式（１）で示される前記イミダゾリジン化合物、前記一般式（２）で示される前記アミノ酸アミド、前記アミノ酸アミドの塩、及び前記一般式（３）で示される前記オキサゾリジン化合物の総塩基当量に対して、０．２５～３．５モル当量である、前項〔２〕又は〔３〕に記載のアミノ酸アミド化合物の製造方法。
〔５〕
　前記酸の使用量が、モル当量基準で、前記一般式（１）で示される前記イミダゾリジン化合物、前記一般式（２）で示される前記アミノ酸アミド、前記アミノ酸アミドの塩、前記一般式（３）で示される前記オキサゾリジン化合物、及び塩基性夾雑物の総塩基当量に対して、０．２５～３．５モル当量である、前項〔２〕又は〔３〕に記載のアミノ酸アミド化合物の製造方法。
〔６〕
　前記Ｒ１が、メチル基又はエチル基である、前項〔１〕～〔５〕のいずれか１項に記載のアミノ酸アミド化合物の製造方法。
〔７〕
　前記Ｒ１が、メチル基である、前項〔１〕～〔５〕のいずれか１項に記載のアミノ酸アミド化合物の製造方法。
〔８〕
　前記Ｒ２が、イソプロピル基又はイソブチル基である、前項〔１〕～〔７〕のいずれか１項に記載のアミノ酸アミド化合物の製造方法。
〔９〕
　モノ置換アミノニトリルとケトンとを塩基存在下で反応させて前記水溶液を得る反応工程をさらに有する、前項〔１〕～〔８〕のいずれか１項に記載のアミノ酸アミド化合物の製造方法。
〔１０〕
　下記一般式（４）で示される、イミダゾリジン化合物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （上記一般式（４）中、Ｒ５はメチル基またはエチル基を示し、Ｒ６は炭素数１～４の直鎖又は分岐の炭化水素基を示し、Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、炭化水素基を示し、Ｒ７及びＲ８で示される炭化水素基の合計炭素数が２～６であり、Ｒ７及びＲ８は相互に結合して環を形成していてもよい。）
〔１１〕
　前記Ｒ５が、メチル基である、前項〔１０〕に記載のイミダゾリジン化合物。
〔１２〕
　前記Ｒ６が、イソプロピル基又はイソブチル基である、前項〔１０〕又は〔１１〕に記載のイミダゾリジン化合物。
〔１３〕
　前項〔１〕～〔９〕のいずれか１項に記載のアミノ酸アミド化合物の製造方法で得られたアミノ酸アミド又は該アミノ酸アミドの塩を加水分解して、アミノ酸を生成する加水分解工程を有する、アミノ酸の製造方法。
〔１４〕
　前記加水分解工程において、基質を立体選択的に加水分解する活性を有する、微生物の菌体及び／又は菌体処理物を用いて、前記アミノ酸アミド又は該アミノ酸アミドの塩を、加水分解して、光学活性を有する前記アミノ酸を生成する、前項〔１３〕に記載のアミノ酸の製造方法。 That is, the present invention is as follows.
[1]
An aqueous solution containing an imidazolidine compound represented by the following general formula (1) and an acid is heated at a temperature exceeding 50 ° C. to produce an amino acid amide represented by the following general formula (2) or a salt of the amino acid amide Having a heating step,
The amount of the acid used is 3.5 based on the molar equivalent of the total base equivalent of the imidazolidine compound represented by the following general formula (1) and the amino acid amide represented by the following general formula (2). The manufacturing method of the amino acid amide compound which is below a molar equivalent.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 (In the general formula (1), R 1 represents a linear or branched aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms, a phenyl group, or a benzyl group, and R 2 represents a hydrogen atom or A hydrogen atom in a part represents a hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, a phenyl group, or a naphthyl group, which may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, an ether group, a thioether group, or an aromatic hydrocarbon group; 3 and R 4 each independently represent a hydrocarbon group, the hydrocarbon group represented by R 3 and R 4 has a total carbon number of 2 to 6, and R 3 and R 4 are bonded to each other. A ring may be formed.)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 (In the above general formula (2), R 1 represents a linear or branched aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms, a phenyl group, or a benzyl group, and R 2 represents a hydrogen atom or A hydrogen atom in a part represents a hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, a phenyl group, or a naphthyl group, which may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, an ether group, a thioether group, or an aromatic hydrocarbon group.
[2]
The aqueous solution contains one or more compounds selected from the group consisting of the oxazolidine compound represented by the following general formula (3), the amino acid amide represented by the general formula (2), and a salt of the amino acid amide, The method for producing an amino acid amide compound according to [1].
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 (In the general formula (3), R 1 represents a linear or branched aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms, a phenyl group, or a benzyl group, and R 2 represents a hydrogen atom or A hydrogen atom in a part represents a hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, a phenyl group, or a naphthyl group, which may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, an ether group, a thioether group, or an aromatic hydrocarbon group; 3 and R 4 each independently represent a hydrocarbon group, the hydrocarbon group represented by R 3 and R 4 has a total carbon number of 2 to 6, and R 3 and R 4 are bonded to each other. A ring may be formed.)
[3]
The content of the imidazolidine compound represented by the general formula (1) in the aqueous solution includes the imidazolidine compound, the amino acid amide represented by the general formula (2), a salt of the amino acid amide, and the general formula. The method for producing an amino acid amide compound according to [2], which is 0.1% by mass or more based on the total mass of the oxazolidine compound represented by (3).
[4]
The amount of the acid used is, based on molar equivalent, the imidazolidine compound represented by the general formula (1), the amino acid amide represented by the general formula (2), the salt of the amino acid amide, and the general formula ( The method for producing an amino acid amide compound according to [2] or [3] above, wherein the amount is 0.25 to 3.5 molar equivalents relative to the total base equivalent of the oxazolidine compound represented by 3).
[5]
The amount of the acid used is, based on molar equivalent, the imidazolidine compound represented by the general formula (1), the amino acid amide represented by the general formula (2), a salt of the amino acid amide, the general formula (3) The method for producing an amino acid amide compound according to [2] or [3] above, wherein the amount is 0.25 to 3.5 molar equivalents relative to the total base equivalent of the oxazolidine compound and basic contaminants represented by .
[6]
6. The method for producing an amino acid amide compound according to any one of [1] to [5], wherein R 1 is a methyl group or an ethyl group.
[7]
6. The method for producing an amino acid amide compound according to any one of [1] to [5], wherein R 1 is a methyl group.
[8]
The method for producing an amino acid amide compound according to any one of [1] to [7], wherein R 2 is an isopropyl group or an isobutyl group.
[9]
9. The method for producing an amino acid amide compound according to any one of [1] to [8] above, further comprising a reaction step of reacting a monosubstituted aminonitrile with a ketone in the presence of a base to obtain the aqueous solution.
[10]
An imidazolidine compound represented by the following general formula (4).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 (In the general formula (4), R 5 represents a methyl group or an ethyl group, R 6 represents a linear or branched hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms, and R 7 and R 8 are each independently The hydrocarbon group represented by R 7 and R 8 has a total carbon number of 2 to 6, and R 7 and R 8 may be bonded to each other to form a ring. )
[11]
The imidazolidine compound according to [10], wherein R 5 is a methyl group.
[12]
The imidazolidine compound according to [10] or [11] above, wherein R 6 is an isopropyl group or an isobutyl group.
[13]
A hydrolysis step of hydrolyzing the amino acid amide obtained by the method for producing an amino acid amide compound according to any one of [1] to [9] or a salt of the amino acid amide to produce an amino acid; A method for producing amino acids.
[14]
In the hydrolysis step, the amino acid amide or a salt of the amino acid amide is hydrolyzed using a microbial cell and / or a processed microbial cell having an activity of stereoselectively hydrolyzing a substrate, The method for producing an amino acid according to [13], wherein the amino acid having optical activity is produced.
　本発明により、副生成物の生成を抑制しつつ、高品質なアミノ酸アミド又はその塩を、経済性と操作性よく製造することができる、アミノ酸アミド化合物の製造方法、得られたアミノ酸アミド化合物を原料として用いたアミノ酸の製造方法、並びに、イミダゾリジン化合物を提供することを目的とする。 According to the present invention, a method for producing an amino acid amide compound capable of producing a high-quality amino acid amide or a salt thereof with good economic efficiency and operability while suppressing the formation of a by-product, and the obtained amino acid amide compound It aims at providing the manufacturing method of the amino acid used as a raw material, and an imidazolidine compound.
　以下、本発明の実施するための形態（以下、「本実施形態」という。）について詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではなく、その要旨を逸脱しない範囲で様々な変形が可能である。 DESCRIPTION OF EMBODIMENTS Hereinafter, a mode for carrying out the present invention (hereinafter referred to as “the present embodiment”) will be described in detail. However, the present invention is not limited to this, and various modifications can be made without departing from the gist thereof. Is possible.
〔アミノ酸アミド化合物の製造方法〕
　本実施形態のアミノ酸アミド化合物の製造方法は、下記一般式（１）で示されるイミダゾリジン化合物と、酸と、を含む水溶液を５０℃を超える温度で加熱して、下記一般式（２）で示されるアミノ酸アミド又は該アミノ酸アミドの塩（以下、まとめて「アミノ酸アミド化合物」ともいう。）を生成する加熱工程を有し、前記酸の使用量が、モル当量基準で、下記一般式（１）で示される前記イミダゾリジン化合物、及び、下記一般式（２）で示される前記アミノ酸アミドの総塩基当量に対し、３．５モル当量以下である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （上記一般式（１）中、Ｒ１は、炭素数１～４の、直鎖若しくは分岐鎖脂肪族炭化水素基、フェニル基、又はベンジル基を示し、Ｒ２は、水素原子、又は、一部の水素原子がハロゲン原子、水酸基、エーテル基、チオエーテル基、若しくは芳香族炭化水素基で置換されていてもよい、炭素数１～６の炭化水素基、フェニル基、若しくはナフチル基を示し、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、炭化水素基を示し、Ｒ３及びＲ４で示される炭化水素基の合計炭素数が２～６であり、Ｒ３及びＲ４は相互に結合して環を形成していてもよい。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （上記一般式（２）中、Ｒ１は、炭素数１～４の、直鎖若しくは分岐鎖脂肪族炭化水素基、フェニル基、又はベンジル基を示し、Ｒ２は、水素原子、又は、一部の水素原子がハロゲン原子、水酸基、エーテル基、チオエーテル基、若しくは芳香族炭化水素基で置換されていてもよい、炭素数１～６の炭化水素基、フェニル基、若しくはナフチル基を示す。） [Method for producing amino acid amide compound]
In the method for producing an amino acid amide compound of the present embodiment, an aqueous solution containing an imidazolidine compound represented by the following general formula (1) and an acid is heated at a temperature exceeding 50 ° C., and the following general formula (2) And a salt of the amino acid amide (hereinafter collectively referred to as “amino acid amide compound”). The amount of the acid used is represented by the following general formula (1) on a molar equivalent basis. The imidazolidine compound represented by (II) and the total base equivalent of the amino acid amide represented by the following general formula (2) are 3.5 molar equivalents or less.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 (In the general formula (1), R 1 represents a linear or branched aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms, a phenyl group, or a benzyl group, and R 2 represents a hydrogen atom or A hydrogen atom in a part represents a hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, a phenyl group, or a naphthyl group, which may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, an ether group, a thioether group, or an aromatic hydrocarbon group; 3 and R 4 each independently represent a hydrocarbon group, the hydrocarbon group represented by R 3 and R 4 has a total carbon number of 2 to 6, and R 3 and R 4 are bonded to each other. A ring may be formed.)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 (In the above general formula (2), R 1 represents a linear or branched aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms, a phenyl group, or a benzyl group, and R 2 represents a hydrogen atom or A hydrogen atom in a part represents a hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, a phenyl group, or a naphthyl group, which may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, an ether group, a thioether group, or an aromatic hydrocarbon group.
〔加熱工程〕
　加熱工程は、上記一般式（１）で示されるイミダゾリジン化合物と、酸と、を含む水溶液を５０℃を超える温度で加熱して、上記一般式（２）で示されるアミノ酸アミド又は該アミノ酸アミドの塩を生成する工程である。 [Heating process]
The heating step comprises heating an aqueous solution containing an imidazolidine compound represented by the general formula (1) and an acid at a temperature exceeding 50 ° C., and the amino acid amide represented by the general formula (2) or the amino acid amide Is a step of producing a salt of
　モノ置換アミノニトリルとケトンとを塩基存在下で反応させることにより、イミダゾリジン化合物とオキサゾリジン化合物の混合物を得ることができる。オキサゾリジン化合物を加水分解により容易にアミノ酸アミド化合物を得ることができるが、イミダゾリジン化合物は加水分解反応が進行しにくいか、加水分解反応が進行したとしてもアミノ酸アミド化合物からさらに加水分解が進行しアミノ酸が得られるため、アミノ酸アミド化合物の収率が低くなることが問題である。 A mixture of an imidazolidine compound and an oxazolidine compound can be obtained by reacting a monosubstituted aminonitrile with a ketone in the presence of a base. An amino acid amide compound can be easily obtained by hydrolysis of an oxazolidine compound, but an imidazolidine compound does not easily undergo a hydrolysis reaction, or even if the hydrolysis reaction proceeds, the hydrolysis further proceeds from the amino acid amide compound, resulting in an amino acid. Thus, the yield of the amino acid amide compound is low.
　しかしながら、上記方法によれば、イミダゾリジン化合物がアミノ酸に加水分解されることを抑制しつつ、アミノ酸アミド化合物を得ることができる。これにより、工業的に操作が容易な反応条件で、上記一般式（２）で示される炭化水素基で一置換されたアミノ基を有するアミノ酸アミド又はその塩を安定かつ安価に製造することができる。 However, according to the above method, an amino acid amide compound can be obtained while suppressing hydrolysis of the imidazolidine compound into an amino acid. As a result, an amino acid amide having an amino group monosubstituted by the hydrocarbon group represented by the general formula (2) or a salt thereof can be stably and inexpensively produced under industrially easy reaction conditions. .
〔水溶液〕
　水溶液は、上記一般式（１）で示されるイミダゾリジン化合物と、酸と、を含み、必要に応じて、後述する一般式（３）で示されるオキサゾリジン化合物、上記一般式（２）で示される前記アミノ酸アミド、及びアミノ酸アミドの塩からなる群より選ばれる１つ以上の化合物を含む。 [Aqueous solution]
The aqueous solution contains an imidazolidine compound represented by the above general formula (1) and an acid, and if necessary, an oxazolidine compound represented by the following general formula (3) and the above general formula (2). One or more compounds selected from the group consisting of the amino acid amide and a salt of the amino acid amide are included.
〔イミダゾリジン化合物〕
　上記一般式（１）中、Ｒ１は、炭素数１～４の、直鎖若しくは分岐鎖脂肪族炭化水素基、フェニル基、又はベンジル基を示す。Ｒ１で示される、炭素数１～４の、直鎖若しくは分岐鎖脂肪族炭化水素基としては、特に限定されないが、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔ－ブチル基が挙げられる。このなかでも、好ましくはメチル基又はエチル基であり、より好ましくはメチル基である。 [Imidazolidine compounds]
In the general formula (1), R 1 represents a linear or branched aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms, a phenyl group, or a benzyl group. The linear or branched aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms represented by R 1 is not particularly limited, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, and n-butyl. Group, isobutyl group, sec-butyl group and t-butyl group. Among these, a methyl group or an ethyl group is preferable, and a methyl group is more preferable.
　上記一般式（１）中、Ｒ２は、水素原子；一部の水素原子がハロゲン原子、水酸基、エーテル基、チオエーテル基、若しくは芳香族炭化水素基で置換されていてもよい炭素数１～６の炭化水素基；一部の水素原子がハロゲン原子、水酸基、エーテル基、チオエーテル基、若しくは芳香族炭化水素基で置換されていてもよいフェニル基；又は、一部の水素原子がハロゲン原子、水酸基、エーテル基、チオエーテル基、若しくは芳香族炭化水素基で置換されていてもよいナフチル基を示す。 In the general formula (1), R 2 represents a hydrogen atom; some hydrogen atoms may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, an ether group, a thioether group, or an aromatic hydrocarbon group. A part of the hydrogen atoms may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, an ether group, a thioether group, or an aromatic hydrocarbon group; or a part of the hydrogen atoms may be a halogen atom or a hydroxyl group , A naphthyl group which may be substituted with an ether group, a thioether group, or an aromatic hydrocarbon group.
　上記一般式（１）中、Ｒ２で示される炭素数１～６の炭化水素基としては、特に限定されないが、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ－ヘキシル基、テキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。このなかでも、好ましくは、イソプロピル基又はイソブチル基である。 In the general formula (1), the hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms represented by R 2 is not particularly limited, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, and an n-butyl group. , Isobutyl group, sec-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, neopentyl group, n-hexyl group, texyl group, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group and the like. Of these, an isopropyl group or an isobutyl group is preferable.
　また、芳香族炭化水素基としては、特に限定されないが、例えば、フェニル基、ナフチル基が挙げられる。 Further, the aromatic hydrocarbon group is not particularly limited, and examples thereof include a phenyl group and a naphthyl group.
　上記一般式（１）中、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、炭化水素基を示す。Ｒ３及びＲ４で示される炭化水素基の合計炭素数は２～６であり、Ｒ３及びＲ４は相互に結合して環を形成していてもよい。Ｒ３及びＲ４が環を形成する場合、シクロヘキサン環、シクロペンタン環が好ましい。 In the general formula (1), R 3 and R 4 each independently represent a hydrocarbon group. The total number of carbon atoms in the hydrocarbon group represented by R 3 and R 4 are 2 ~ 6, R 3 and R 4 may form a ring with each other. When R 3 and R 4 form a ring, a cyclohexane ring and a cyclopentane ring are preferable.
　上記一般式（１）中、Ｒ３及びＲ４で示される炭化水素基としては、特に限定されないが、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ネオペンチル基が挙げられる。 In the general formula (1), the hydrocarbon group represented by R 3 and R 4 is not particularly limited, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, and an isobutyl group. , Sec-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group and neopentyl group.
　上記一般式（１）中、Ｒ３及びＲ４で示される炭化水素基の合計炭素数は、２～６であり、好ましくは２～５であり、より好ましくは２～４である。 In the general formula (1), the total number of carbon atoms of the hydrocarbon group represented by R 3 and R 4 is 2 to 6, preferably 2 to 5, and more preferably 2 to 4.
〔アミノ酸アミド又はその塩〕
　上記一般式（２）中、Ｒ１は、炭素数１～４の、直鎖若しくは分岐鎖脂肪族炭化水素基、フェニル基、又はベンジル基を示す。具体的には、上記一般式（１）中のＲ１と同様の基を例示することができる。 [Amino acid amide or salt thereof]
In the general formula (2), R 1 represents a linear or branched aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms, a phenyl group, or a benzyl group. Specifically, the same groups as R 1 in the general formula (1) can be exemplified.
　上記一般式（２）中、Ｒ２は、水素原子；一部の水素原子がハロゲン原子、水酸基、エーテル基、チオエーテル基、若しくは芳香族炭化水素基で置換されていてもよい炭素数１～６の炭化水素基；一部の水素原子がハロゲン原子、水酸基、エーテル基、チオエーテル基、若しくは芳香族炭化水素基で置換されていてもよいフェニル基；又は、一部の水素原子がハロゲン原子、水酸基、エーテル基、チオエーテル基、若しくは芳香族炭化水素基で置換されていてもよいナフチル基を示す。具体的には、上記一般式（１）中のＲ２と同様の基を例示することができる。 In the general formula (2), R 2 represents a hydrogen atom; some hydrogen atoms may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, an ether group, a thioether group, or an aromatic hydrocarbon group. A part of the hydrogen atoms may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, an ether group, a thioether group, or an aromatic hydrocarbon group; or a part of the hydrogen atoms may be a halogen atom or a hydroxyl group , A naphthyl group which may be substituted with an ether group, a thioether group, or an aromatic hydrocarbon group. Specifically, the same groups as R 2 in the general formula (1) can be exemplified.
　アミノ酸アミドの塩としては、特に限定されないが、例えば、加熱工程で用いる酸とアミノ酸アミドとの塩が挙げられる。 The amino acid amide salt is not particularly limited, and examples thereof include a salt of an acid and an amino acid amide used in the heating step.
　なお、水溶液がオキサゾリジン化合物を含む場合において、上記一般式（２）で示されるアミノ酸アミド又は該アミノ酸アミドの塩は、オキサゾリジン化合物の加水分解生成物としても生成しうる。 In addition, when the aqueous solution contains an oxazolidine compound, the amino acid amide represented by the general formula (2) or a salt of the amino acid amide can also be generated as a hydrolysis product of the oxazolidine compound.
〔オキサゾリジン化合物〕
　オキサゾリジン化合物は、一般式（３）で示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 （上記一般式（３）中、Ｒ１は、炭素数１～４の、直鎖若しくは分岐鎖脂肪族炭化水素基、フェニル基、又はベンジル基を示し、Ｒ２は、水素原子、又は、一部の水素原子がハロゲン原子、水酸基、エーテル基、チオエーテル基、若しくは芳香族炭化水素基で置換されていてもよい、炭素数１～６の炭化水素基、フェニル基、若しくはナフチル基を示し、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、炭化水素基を示し、Ｒ３及びＲ４で示される炭化水素基の合計炭素数が２～６であり、Ｒ３及びＲ４は相互に結合して環を形成していてもよい。） [Oxazolidine compound]
The oxazolidine compound is represented by the general formula (3).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 (In the general formula (3), R 1 represents a linear or branched aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms, a phenyl group, or a benzyl group, and R 2 represents a hydrogen atom or A hydrogen atom in a part represents a hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, a phenyl group, or a naphthyl group, which may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, an ether group, a thioether group, or an aromatic hydrocarbon group; 3 and R 4 each independently represent a hydrocarbon group, the hydrocarbon group represented by R 3 and R 4 has a total carbon number of 2 to 6, and R 3 and R 4 are bonded to each other. A ring may be formed.)
　上記一般式（３）中、Ｒ１は、炭素数１～４の、直鎖若しくは分岐鎖脂肪族炭化水素基、フェニル基、又はベンジル基を示す。具体的には、上記一般式（１）中のＲ１と同様の基を例示することができる。 In the general formula (3), R 1 represents a linear or branched aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms, a phenyl group, or a benzyl group. Specifically, the same groups as R 1 in the general formula (1) can be exemplified.
　上記一般式（３）中、Ｒ２は、水素原子；一部の水素原子がハロゲン原子、水酸基、エーテル基、チオエーテル基、若しくは芳香族炭化水素基で置換されていてもよい炭素数１～６の炭化水素基；一部の水素原子がハロゲン原子、水酸基、エーテル基、チオエーテル基、若しくは芳香族炭化水素基で置換されていてもよいフェニル基；又は、一部の水素原子がハロゲン原子、水酸基、エーテル基、チオエーテル基、若しくは芳香族炭化水素基で置換されていてもよいナフチル基を示す。具体的には、上記一般式（１）中のＲ２と同様の基を例示することができる。 In the general formula (3), R 2 represents a hydrogen atom; some hydrogen atoms may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, an ether group, a thioether group, or an aromatic hydrocarbon group. A part of the hydrogen atoms may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, an ether group, a thioether group, or an aromatic hydrocarbon group; or a part of the hydrogen atoms may be a halogen atom or a hydroxyl group , A naphthyl group which may be substituted with an ether group, a thioether group, or an aromatic hydrocarbon group. Specifically, the same groups as R 2 in the general formula (1) can be exemplified.
　上記一般式（４）中、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、炭化水素基を示す。Ｒ３及びＲ４で示される炭化水素基の合計炭素数が２～６であり、Ｒ３及びＲ４は相互に結合して環を形成していてもよい。具体的には、上記一般式（１）中のＲ３及びＲ４と同様の基を例示することができる。 In the general formula (4), R 3 and R 4 each independently represent a hydrocarbon group. The total number of carbon atoms in the hydrocarbon group represented by R 3 and R 4 are 2 ~ 6, R 3 and R 4 may form a ring with each other. Specifically, the group similar to R < 3 > and R < 4 > in the said General formula (1) can be illustrated.
　水溶液中の上記一般式（１）で示されるイミダゾリジン化合物の含有量は、該イミダゾリジン化合物、上記一般式（２）で示されるアミノ酸アミド、該アミノ酸アミドの塩、及び上記一般式（３）で示されるオキサゾリジン化合物の総質量に対して、好ましくは０．１質量％以上であり、より好ましくは１質量％以上であり、さらに好ましくは５質量％以上であり、よりさらに好ましくは１０質量％以上である。従来は、イミダゾリジン化合物が存在すると、アミノ酸アミドを製造する際に不純物としてイミダゾリジン化合物又はアミノ酸化合物が含まれるという問題がある。しかしながら、本実施形態であれば、イミダゾリジン化合物の含有量が０．１質量％以上である場合であっても、このような不純物の生成を抑制することができ収率よくアミノ酸アミドを得ることができる。 The content of the imidazolidine compound represented by the general formula (1) in the aqueous solution is such that the imidazolidine compound, the amino acid amide represented by the general formula (2), a salt of the amino acid amide, and the general formula (3) Is preferably 0.1% by mass or more, more preferably 1% by mass or more, still more preferably 5% by mass or more, and even more preferably 10% by mass with respect to the total mass of the oxazolidine compound represented by That's it. Conventionally, when an imidazolidine compound is present, there is a problem that an imidazolidine compound or an amino acid compound is included as an impurity when an amino acid amide is produced. However, according to the present embodiment, even when the content of the imidazolidine compound is 0.1% by mass or more, the production of such impurities can be suppressed and an amino acid amide can be obtained with high yield. Can do.
　また、水溶液中の上記一般式（１）で示されるイミダゾリジン化合物の含有量は、該イミダゾリジン化合物、上記一般式（２）で示されるアミノ酸アミド、該アミノ酸アミドの塩、及び上記一般式（３）で示されるオキサゾリジン化合物の総質量に対して、好ましくは１００質量％以下であり、より好ましくは９０質量％以下であり、さらに好ましくは８０質量％以下であり、よりさらに好ましくは７０質量％以下である。イミダゾリジン化合物の含有量が１００質量％以下であることにより、アミノ酸アミドを製造する際の不純物の生成を抑制でき、収率よくアミノ酸アミドを得ることができる。 In addition, the content of the imidazolidine compound represented by the general formula (1) in the aqueous solution includes the imidazolidine compound, the amino acid amide represented by the general formula (2), the salt of the amino acid amide, and the general formula ( Preferably it is 100 mass% or less with respect to the total mass of the oxazolidine compound shown by 3), More preferably, it is 90 mass% or less, More preferably, it is 80 mass% or less, More preferably, it is 70 mass% It is as follows. When the content of the imidazolidine compound is 100% by mass or less, the generation of impurities during the production of the amino acid amide can be suppressed, and the amino acid amide can be obtained with high yield.
〔酸〕
　酸としては、特に限定されないが、例えば、硫酸、塩酸又はリン酸等の無機酸類；蟻酸、酢酸又はｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸類が挙げられる。このなかでも、反応性の観点から、硫酸、塩酸又はｐ－トルエンスルホン酸等の強酸が好ましい。更に安価に入手可能であることから、硫酸や塩酸がより好ましい。 〔acid〕
The acid is not particularly limited, and examples thereof include inorganic acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, and phosphoric acid; and organic acids such as formic acid, acetic acid, and p-toluenesulfonic acid. Of these, strong acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid or p-toluenesulfonic acid are preferable from the viewpoint of reactivity. Further, sulfuric acid and hydrochloric acid are more preferable because they are available at low cost.
　本実施形態においては、「酸の使用量」とは、系外から新たに添加する酸のみならず、系内に含まれる遊離の酸及び塩を形成している酸も含んだ総量をいう。 In the present embodiment, the “amount of acid used” refers to the total amount including not only newly added acid from outside the system but also free acid contained in the system and acid forming a salt.
　酸の使用量は、モル当量基準で、上記一般式（１）で示されるイミダゾリジン化合物、及び、上記一般式（２）で示されるアミノ酸アミドの総塩基当量に対し、３．５モル当量以下であり、好ましくは３．０モル当量以下であり、より好ましくは２．０モル当量以下であり、さらに好ましくは１．５モル当量以下である。また、酸の使用量は、モル当量基準で、上記一般式（１）で示される前記イミダゾリジン化合物、及び、上記一般式（２）で示されるアミノ酸アミドの総塩基当量に対し、好ましくは０．２５モル当量以上であり、より好ましくは０．５０モル当量以上であり、さらに好ましくは０．７５モル当量以上である。酸の使用量が３．５モル当量以下であることにより、酸が多すぎることなく、目的とする上記一般式（２）で示されるアミノ酸アミド又は該アミノ酸アミドの塩が更に加水分解されて、炭化水素基で一置換されたアミノ基を有するアミノ酸（以降、モノ置換アミノ酸と記すことがある。）を生じることをより抑制できる傾向にある。また、酸の使用量が０．２５モル当量以上であることにより、酸が少なすぎることなく、反応速度を適切とすることができる傾向にある。 The amount of the acid used is 3.5 molar equivalents or less based on the molar equivalent of the total base equivalent of the imidazolidine compound represented by the general formula (1) and the amino acid amide represented by the general formula (2). Preferably, it is 3.0 mole equivalent or less, More preferably, it is 2.0 mole equivalent or less, More preferably, it is 1.5 mole equivalent or less. The amount of the acid used is preferably 0, based on the molar equivalent, with respect to the total base equivalent of the imidazolidine compound represented by the general formula (1) and the amino acid amide represented by the general formula (2). .25 molar equivalent or more, more preferably 0.50 molar equivalent or more, and further preferably 0.75 molar equivalent or more. When the amount of the acid used is 3.5 molar equivalents or less, the desired amino acid amide represented by the general formula (2) or a salt of the amino acid amide is further hydrolyzed without too much acid. It tends to be possible to further suppress the generation of an amino acid having an amino group monosubstituted with a hydrocarbon group (hereinafter, sometimes referred to as a mono-substituted amino acid). Further, when the amount of acid used is 0.25 molar equivalent or more, the reaction rate tends to be appropriate without too little acid.
　酸の使用量は、モル当量基準で、上記一般式（１）で示されるイミダゾリジン化合物、上記一般式（２）で示されるアミノ酸アミド、該アミノ酸アミドの塩、及び上記一般式（３）で示されるオキサゾリジン化合物の総塩基当量に対して、好ましくは０．２５～３．５モル当量であり、より好ましくは０．５～３．０モル当量であり、さらに好ましくは０．５～２．０モル当量であり、よりさらに好ましくは０．７５～１．５モル当量である。酸の使用量が０．２５モル当量以上であることにより、酸が少なすぎることなく、反応速度を適切とすることができる傾向にある。また、酸の使用量が３．５モル当量以下であることにより、酸が多すぎることなく、目的とする上記一般式（２）で示されるアミノ酸アミド又は該アミノ酸アミドの塩が更に加水分解されて、炭化水素基で一置換されたアミノ基を有するアミノ酸（以降、モノ置換アミノ酸と記すことがある。）を生じることをより抑制できる傾向にある。 The amount of acid used is based on molar equivalents based on the imidazolidine compound represented by the general formula (1), the amino acid amide represented by the general formula (2), a salt of the amino acid amide, and the general formula (3). The total base equivalent of the oxazolidine compound shown is preferably 0.25 to 3.5 molar equivalents, more preferably 0.5 to 3.0 molar equivalents, still more preferably 0.5 to 2. 0 molar equivalent, more preferably 0.75 to 1.5 molar equivalent. When the amount of acid used is 0.25 molar equivalent or more, the reaction rate tends to be appropriate without too little acid. In addition, when the amount of the acid used is 3.5 molar equivalents or less, the target amino acid amide represented by the general formula (2) or a salt of the amino acid amide is further hydrolyzed without too much acid. Thus, it tends to be possible to further suppress the generation of an amino acid having an amino group monosubstituted with a hydrocarbon group (hereinafter, sometimes referred to as a mono-substituted amino acid).
　また、酸の使用量は、モル当量基準で、上記一般式（１）で示されるイミダゾリジン化合物、上記一般式（２）で示されるアミノ酸アミド、該アミノ酸アミドの塩、上記一般式（３）で示されるオキサゾリジン化合物、及び塩基性夾雑物の総塩基当量に対して、好ましくは０．２５～３．５モル当量であり、より好ましくは０．５～３．０モル当量であり、さらに好ましくは０．５～２．０モル当量であり、よりさらに好ましくは０．７５～１．５モル当量である。酸の使用量が０．２５モル当量以上であることにより、酸が少なすぎることなく、反応速度を適切とすることができる傾向にある。また、酸の使用量が３．５モル当量以下であることにより、酸が多すぎることなく、目的とする上記一般式（２）で示されるアミノ酸アミド又は該アミノ酸アミドの塩が更に加水分解されて、炭化水素基で一置換されたアミノ基を有するアミノ酸（以降、モノ置換アミノ酸と記すことがある。）を生じることをより抑制できる傾向にある。 The amount of acid used is based on molar equivalents, the imidazolidine compound represented by the general formula (1), the amino acid amide represented by the general formula (2), a salt of the amino acid amide, the general formula (3) Is preferably 0.25 to 3.5 molar equivalents, more preferably 0.5 to 3.0 molar equivalents, still more preferably, based on the total base equivalents of the oxazolidine compound represented by formula (1) and basic impurities. Is 0.5 to 2.0 molar equivalents, more preferably 0.75 to 1.5 molar equivalents. When the amount of acid used is 0.25 molar equivalent or more, the reaction rate tends to be appropriate without too little acid. In addition, when the amount of the acid used is 3.5 molar equivalents or less, the target amino acid amide represented by the general formula (2) or a salt of the amino acid amide is further hydrolyzed without too much acid. Thus, it tends to be possible to further suppress the generation of an amino acid having an amino group monosubstituted with a hydrocarbon group (hereinafter, sometimes referred to as a mono-substituted amino acid).
　なお、塩基性夾雑物としては、特に限定されないが、例えば、系内に含まれる塩基性を示す夾雑物が挙げられる。 The basic impurities are not particularly limited, and examples thereof include basic impurities contained in the system.
　水溶液中の溶媒組成としては、特に限定されないが、例えば、イミダゾリジン化合物と等モル以上の水量を含む溶液が好ましく、有機溶媒が混ざっていてもよい。なお、水よりも低沸点である有機溶媒等は、加熱工程前又は加熱工程中に留去することが好ましい。これにより、反応温度が低下し、イミダゾリジン化合物の加水分解の反応速度が低下することをより抑制することができる傾向にある。 The solvent composition in the aqueous solution is not particularly limited. For example, a solution containing an imidazolidine compound and an equimolar amount of water is preferable, and an organic solvent may be mixed. The organic solvent having a boiling point lower than that of water is preferably distilled off before or during the heating step. Thereby, it exists in the tendency which can suppress more that the reaction temperature falls and the reaction rate of the hydrolysis of an imidazolidine compound falls.
　また、水溶液中のケトンの含有量は、好ましくは５０質量％以下であり、より好ましくは４０質量％以下であり、さらに好ましくは３０質量％以下である。水溶液中のケトンの含有量の下限は特に限定されないが、少ないほど好ましく、より好ましくは０質量％である。水溶液中のケトンの含有量が５０質量％以下であることにより、イミダゾリジン化合物の加水分解の反応速度の低下及び／又は反応阻害をより抑制することができる傾向にある。 The content of ketone in the aqueous solution is preferably 50% by mass or less, more preferably 40% by mass or less, and further preferably 30% by mass or less. Although the minimum of content of the ketone in aqueous solution is not specifically limited, It is so preferable that it is small, More preferably, it is 0 mass%. When the content of the ketone in the aqueous solution is 50% by mass or less, a decrease in the reaction rate and / or reaction inhibition of hydrolysis of the imidazolidine compound tends to be further suppressed.
　水溶液の総溶媒量は、イミダゾリジン化合物と酸との塩を溶解でき、加水分解の反応速度低下又は／及び反応阻害を回避できるよう、適宜調節することが好ましい。但し、使用するイミダゾリジン化合物の種類、酸の種類、酸の量、水溶液の溶媒組成によって、水溶液への各成分の溶解度の影響は異なるため、水溶液の総溶媒量は特に限定されるものではない。 The total amount of the solvent in the aqueous solution is preferably adjusted as appropriate so that the salt of the imidazolidine compound and the acid can be dissolved and the hydrolysis reaction rate can be reduced or / and the reaction inhibition can be avoided. However, since the influence of the solubility of each component in the aqueous solution differs depending on the type of imidazolidine compound used, the type of acid, the amount of acid, and the solvent composition of the aqueous solution, the total amount of solvent in the aqueous solution is not particularly limited. .
　加熱工程における加熱温度は、５０℃を超える温度であり、好ましくは６５℃以上であり、より好ましくは８０℃以上である。加熱工程における加熱温度の上限は特に限定されないが、１００℃以下又は使用溶媒の沸点以下が好ましい。加熱工程における加熱温度が５０℃を超える温度であることにより、イミダゾリジンン化合物が上記一般式（２）で示されるアミノ酸アミド又は該アミノ酸アミドの塩へ加水分解される。一方、加熱工程における加熱温度が５０℃以下であると、イミダゾリジンン化合物が上記一般式（２）で示されるアミノ酸アミド又は該アミノ酸アミドの塩へ加水分解される速度がきわめて遅い。 The heating temperature in the heating step is a temperature exceeding 50 ° C., preferably 65 ° C. or more, more preferably 80 ° C. or more. Although the upper limit of the heating temperature in a heating process is not specifically limited, 100 degrees C or less or the boiling point of a use solvent is preferable. When the heating temperature in the heating step exceeds 50 ° C., the imidazolidine compound is hydrolyzed into the amino acid amide represented by the general formula (2) or a salt of the amino acid amide. On the other hand, when the heating temperature in the heating step is 50 ° C. or lower, the rate at which the imidazolidine compound is hydrolyzed to the amino acid amide represented by the general formula (2) or a salt of the amino acid amide is extremely slow.
　また、アミノ酸アミド化合物の単離には特殊な操作は必要なく、例えば有機溶媒による分液、中和、溶媒置換等といった定法の組合せにより、加熱工程後の水溶液から高純度のアミノ酸アミド化合物を単離することが可能である。 In addition, isolation of the amino acid amide compound does not require any special operation. For example, a high-purity amino acid amide compound can be isolated from the aqueous solution after the heating step by a combination of standard methods such as separation with an organic solvent, neutralization, solvent replacement, and the like. Can be separated.
〔反応工程〕
　本実施形態のアミノ酸アミド化合物の製造方法は、上記加熱工程前に、モノ置換アミノニトリルとケトンとを塩基存在下で反応させて上記水溶液を得る反応工程をさらに有してもよい。反応工程により得られる水溶液は、上記一般式（１）で示されるイミダゾリジン化合物を含み、また、上記一般式（２）で示されるアミノ酸アミド、該アミノ酸アミドの塩、及び上記一般式（３）で示されるオキサゾリジン化合物も含み得る。 [Reaction process]
The method for producing an amino acid amide compound of this embodiment may further include a reaction step of obtaining the aqueous solution by reacting a mono-substituted aminonitrile and a ketone in the presence of a base before the heating step. The aqueous solution obtained by the reaction step contains an imidazolidine compound represented by the above general formula (1), and also an amino acid amide represented by the above general formula (2), a salt of the amino acid amide, and the above general formula (3). The oxazolidine compound shown by these may also be included.
　モノ置換アミノニトリルとしては、特に限定されないが、例えば、炭化水素基、好ましくは飽和脂肪族基で置換されたアミノ基と、ニトリル基と、を有する化合物が好ましい。このようなモノ置換アミノニトリルとしては、特に限定されないが、例えば、２－（メチルアミノ）アセトニトリル、２－（メチルアミノ）プロパンニトリル、２－（メチルアミノ）ブタンニトリル、３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンニトリル、３－メチル－２－（メチルアミノ）ペンタンニトリル、４－メチル－２－（メチルアミノ）ペンタンニトリル、２－（メチルアミノ）－２－フェニルアセトニトリル、２－（エチルアミノ）－３－メチルブタンニトリル、２－（エチルアミノ）－３－メチルペンタンニトリルなどが挙げられる。 The mono-substituted aminonitrile is not particularly limited, but for example, a compound having an amino group substituted with a hydrocarbon group, preferably a saturated aliphatic group, and a nitrile group is preferable. Such mono-substituted aminonitrile is not particularly limited, and examples thereof include 2- (methylamino) acetonitrile, 2- (methylamino) propanenitrile, 2- (methylamino) butanenitrile, 3-methyl-2- ( Methylamino) butanenitrile, 3-methyl-2- (methylamino) pentanenitrile, 4-methyl-2- (methylamino) pentanenitrile, 2- (methylamino) -2-phenylacetonitrile, 2- (ethylamino) Examples include -3-methylbutanenitrile and 2- (ethylamino) -3-methylpentanenitrile.
　また、ケトンとしては、特に限定されないが、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン等が挙げられる。 The ketone is not particularly limited, and examples thereof include acetone, methyl ethyl ketone, diethyl ketone, methyl isopropyl ketone, methyl isobutyl ketone, cyclopentanone, cyclohexanone, and the like.
　反応性及び収率を考慮すると、モノ置換アミノニトリルとケトンの組み合わせとしては、３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンニトリルとアセトン；４－メチル－２－（メチルアミノ）ペンタンニトリルとアセトン；３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンニトリルとシクロヘキサノン；４－メチル－２－（メチルアミノ）ペンタンニトリルとシクロヘキサノンが好ましく、より好ましくは３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンニトリルとアセトン；４－メチル－２－（メチルアミノ）ペンタンニトリルとアセトンである。 Considering reactivity and yield, the combination of mono-substituted aminonitrile and ketone includes 3-methyl-2- (methylamino) butanenitrile and acetone; 4-methyl-2- (methylamino) pentanenitrile and acetone; 3-methyl-2- (methylamino) butanenitrile and cyclohexanone; 4-methyl-2- (methylamino) pentanenitrile and cyclohexanone are preferred, more preferably 3-methyl-2- (methylamino) butanenitrile and acetone; 4-methyl-2- (methylamino) pentanenitrile and acetone.
　塩基としては、特に限定されないが、例えば、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物；ナトリウムメトキシドやカリウムエトキシド等のアルコラート；又は１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンや１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－７－エン等の有機強塩基等が挙げられる。 The base is not particularly limited, and examples thereof include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alcoholates such as sodium methoxide and potassium ethoxide; or 1,8-diazabicyclo [5.4.0]. And strong organic bases such as undec-7-ene and 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-7-ene.
　イミダゾリジン化合物としては、これら以外の夾雑物を取り除いた粗精製物であっても、アルコール類、エーテル類やケトン類等の溶媒を含む溶液であっても、更には調製に用いた触媒等を含んでいても用いることができる。 The imidazolidine compound may be a crude product obtained by removing impurities other than these, a solution containing a solvent such as alcohols, ethers or ketones, or the catalyst used for the preparation. Even if it is included, it can be used.
〔アミノ酸の製造方法〕
〔加水分解工程〕
　本実施形態のアミノ酸の製造方法は、上記アミノ酸アミド化合物の製造方法で得られたアミノ酸アミド又は該アミノ酸アミドの塩を加水分解して、アミノ酸を生成する加水分解工程を有する。 [Method for producing amino acid]
[Hydrolysis step]
The method for producing an amino acid according to the present embodiment includes a hydrolysis step of hydrolyzing the amino acid amide obtained by the method for producing an amino acid amide compound or a salt of the amino acid amide to produce an amino acid.
　アミノ酸としては、特に限定されないが、例えば、下記一般式（５）で示される化合物が挙げられる。下記一般式（５）で示される化合物は不斉炭素を有する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 （上記一般式（５）中、Ｒ１は、炭素数１～４の、直鎖若しくは分岐鎖脂肪族炭化水素基、フェニル基、又はベンジル基を示し、Ｒ２は、水素原子、又は、一部の水素原子がハロゲン原子、水酸基、エーテル基、チオエーテル基、若しくは芳香族炭化水素基で置換されていてもよい、炭素数１～６の炭化水素基、フェニル基、若しくはナフチル基を示す。） Although it does not specifically limit as an amino acid, For example, the compound shown by following General formula (5) is mentioned. The compound represented by the following general formula (5) has an asymmetric carbon.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 (In the general formula (5), R 1 represents a linear or branched aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms, a phenyl group, or a benzyl group, and R 2 represents a hydrogen atom or A hydrogen atom in a part represents a hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, a phenyl group, or a naphthyl group, which may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, an ether group, a thioether group, or an aromatic hydrocarbon group.
　上記一般式（５）中、Ｒ１は、炭素数１～４の、直鎖若しくは分岐鎖脂肪族炭化水素基、フェニル基、又はベンジル基を示す。具体的には、上記一般式（１）中のＲ１と同様の基を例示することができる。 In the general formula (5), R 1 represents a linear or branched aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms, a phenyl group, or a benzyl group. Specifically, the same groups as R 1 in the general formula (1) can be exemplified.
　上記一般式（５）中、Ｒ２は、水素原子；一部の水素原子がハロゲン原子、水酸基、エーテル基、チオエーテル基、若しくは芳香族炭化水素基で置換されていてもよい炭素数１～６の炭化水素基；一部の水素原子がハロゲン原子、水酸基、エーテル基、チオエーテル基、若しくは芳香族炭化水素基で置換されていてもよいフェニル基；又は、一部の水素原子がハロゲン原子、水酸基、エーテル基、チオエーテル基、若しくは芳香族炭化水素基で置換されていてもよいナフチル基を示す。具体的には、上記一般式（１）中のＲ２と同様の基を例示することができる。 In the general formula (5), R 2 represents a hydrogen atom; some hydrogen atoms may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, an ether group, a thioether group, or an aromatic hydrocarbon group. A part of the hydrogen atoms may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, an ether group, a thioether group, or an aromatic hydrocarbon group; or a part of the hydrogen atoms may be a halogen atom or a hydroxyl group , A naphthyl group which may be substituted with an ether group, a thioether group, or an aromatic hydrocarbon group. Specifically, the same groups as R 2 in the general formula (1) can be exemplified.
　上記アミノ酸アミド化合物の製造方法により、イミダゾリジン化合物と酸を含む水溶液を５０℃を超える温度で加熱すると、アミノ酸アミド化合物を含む酸性溶液が得られる。続いて加水分解工程を行う際に、この酸性溶液をそのまま用いても、水に難溶の有機溶媒を用いて酸性溶液を分液洗浄してから用いてもよい。特に、続く加水分解工程が有機夾雑物に阻害を受けやすい下記記載の様な生体触媒を用いた工程である場合には、分液洗浄を行うことが好適である。 When an aqueous solution containing an imidazolidine compound and an acid is heated at a temperature exceeding 50 ° C. by the above method for producing an amino acid amide compound, an acidic solution containing an amino acid amide compound is obtained. Then, when performing a hydrolysis process, this acidic solution may be used as it is, or it may be used after separating and washing an acidic solution using an organic solvent hardly soluble in water. In particular, when the subsequent hydrolysis step is a step using a biocatalyst as described below, which is susceptible to inhibition by organic contaminants, it is preferable to carry out liquid separation cleaning.
　加水分解工程において、アミノ酸アミド化合物を、アミド加水分解反応（単に、「加水分解」ともいう）に供し、炭化水素基で一置換されたアミノ基を有するアミノ酸（以降、モノ置換アミノ酸と記すことがある。）を得ることが可能である。特に、加水分解工程において、基質を立体選択的に加水分解する活性を有する、微生物の菌体及び／又は菌体処理物（以下、「生体触媒」ともいう。）を用いて、アミノ酸アミド化合物を、加水分解して、光学活性を有するアミノ酸を得ることが好ましい。これにより、より簡便かつ収率よく光学活性を有するアミノ酸を得ることができる。 In the hydrolysis step, the amino acid amide compound is subjected to an amide hydrolysis reaction (also simply referred to as “hydrolysis”), and an amino acid having an amino group monosubstituted with a hydrocarbon group (hereinafter referred to as a mono-substituted amino acid). Is possible). In particular, in the hydrolysis step, an amino acid amide compound is produced using a microbial cell and / or a processed microbial cell (hereinafter also referred to as “biocatalyst”) having an activity of stereoselectively hydrolyzing a substrate. It is preferable to hydrolyze to obtain an amino acid having optical activity. Thereby, the amino acid which has optical activity more simply and with a sufficient yield can be obtained.
　生体触媒としては、特に限定されないが、例えば、Ｍｙｃｏｐｌａｎａ属、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、Ｇｌｕｃｏｎａｃｅｔｒｏｂａｃｔｅｒ属、Ｏｃｈｒｏｂａｃｔｒｕｍ属、Ｐｒｏｔａｍｉｎｏｂａｃｔｅｒ属、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ属、Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｒｏｓｅｏｂａｃｔｅｒ属、Ｓｅｒｒａｔｉａ属、Ｘａｎｔｈｏｂａｃｔｅｒ属等に属する微生物等の菌体又は該菌体処理物が挙げられる。より具体的には、ミコプラナ　ラモサ（Ｍｙｃｏｐｌａｎａ　Ｒａｍｏｓａ）ＡＴＣＣ４９６７８等が挙げられる。また、これらの微生物から人工的変異手段によって誘導される変異株、又は細胞融合若しくは遺伝子組換え法等の遺伝学的手法により誘導される組換え株等のいずれの株であっても上記能力を有するものであれば、本実施形態のアミノ酸の製造方法に使用することができる。これらの微生物の培養は、通常資化し得る炭素源、窒素源、各微生物に必須の無機塩、栄養等を含有させた培地を用いて行われる。このようにして培養された微生物は、菌体又は該菌体処理物、例えば、培養液、分離菌体、菌体破砕物、さらには精製した酵素として反応に使用される。また、常法に従って菌体又は酵素を固定化して使用することもできる。 The biocatalyst is not particularly limited. Examples of the microbial cells or the processed microbial cells are mentioned. More specifically, mycoplana Ramosa ATCC 49678 may be used. In addition, any strains such as mutant strains derived from these microorganisms by artificial mutation means, or recombinant strains induced by genetic techniques such as cell fusion or gene recombination methods have the above-mentioned ability. If it has, it can use for the manufacturing method of the amino acid of this embodiment. These microorganisms are usually cultured using a medium containing a carbon source, a nitrogen source, an inorganic salt essential for each microorganism, nutrients, and the like that can be assimilated. The microorganisms cultured in this manner are used in the reaction as microbial cells or processed microbial cells such as culture broth, separated microbial cells, crushed microbial cells, and further purified enzymes. In addition, cells or enzymes can be immobilized and used according to a conventional method.
〔イミダゾリジン化合物〕
　本実施形態のイミダゾリジン化合物は、下記一般式（４）で示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 （上記一般式（４）中、Ｒ５は、炭素数１～４の、直鎖若しくは分岐鎖脂肪族炭化水素基、フェニル基、又はベンジル基を示し、Ｒ６は、水素原子、又は、一部の水素原子がハロゲン原子、水酸基、エーテル基、チオエーテル基、若しくは芳香族炭化水素基で置換されていてもよい、炭素数１～６の炭化水素基、フェニル基、若しくはナフチル基を示し、Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、炭化水素基を示し、Ｒ７及びＲ８で示される炭化水素基の合計炭素数が２～６であり、Ｒ７及びＲ８は相互に結合して環を形成していてもよい。） [Imidazolidine compounds]
The imidazolidine compound of this embodiment is represented by the following general formula (4).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 (In the above general formula (4), R 5 represents a linear or branched aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms, a phenyl group, or a benzyl group, and R 6 represents a hydrogen atom or A hydrogen atom in a part represents a hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, a phenyl group, or a naphthyl group, which may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, an ether group, a thioether group, or an aromatic hydrocarbon group; 7 and R 8 each independently represents a hydrocarbon group, the hydrocarbon group represented by R 7 and R 8 has a total carbon number of 2 to 6, and R 7 and R 8 are bonded to each other. A ring may be formed.)
　上記一般式（４）中、Ｒ５は、炭素数１～４の、直鎖若しくは分岐鎖脂肪族炭化水素基、フェニル基、又はベンジル基を示す。具体的には、上記一般式（１）中のＲ１と同様の基を例示することができる。Ｒ５は、好ましくはメチル基又はエチル基であり、より好ましくはメチル基である。 In the general formula (4), R 5 represents a linear or branched aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms, a phenyl group, or a benzyl group. Specifically, the same groups as R 1 in the general formula (1) can be exemplified. R 5 is preferably a methyl group or an ethyl group, and more preferably a methyl group.
　上記一般式（４）中、Ｒ６は、水素原子；一部の水素原子がハロゲン原子、水酸基、エーテル基、チオエーテル基、若しくは芳香族炭化水素基で置換されていてもよい炭素数１～６の炭化水素基；一部の水素原子がハロゲン原子、水酸基、エーテル基、チオエーテル基、若しくは芳香族炭化水素基で置換されていてもよいフェニル基；又は、一部の水素原子がハロゲン原子、水酸基、エーテル基、チオエーテル基、若しくは芳香族炭化水素基で置換されていてもよいナフチル基を示す。具体的には、上記一般式（１）中のＲ２と同様の基を例示することができる。Ｒ６は、好ましくは炭素数１～４の直鎖又は分岐の炭化水素基であり、より好ましくはイソプロピル基又はイソブチル基である。 In the above general formula (4), R 6 represents a hydrogen atom; some hydrogen atoms may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, an ether group, a thioether group, or an aromatic hydrocarbon group. A part of the hydrogen atoms may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, an ether group, a thioether group, or an aromatic hydrocarbon group; or a part of the hydrogen atoms may be a halogen atom or a hydroxyl group , A naphthyl group which may be substituted with an ether group, a thioether group, or an aromatic hydrocarbon group. Specifically, the same groups as R 2 in the general formula (1) can be exemplified. R 6 is preferably a linear or branched hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably an isopropyl group or an isobutyl group.
　上記一般式（４）中、Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、炭化水素基を示す。Ｒ７及びＲ８で示される炭化水素基の合計炭素数が２～６であり、Ｒ７及びＲ８は相互に結合して環を形成していてもよい。具体的には、上記一般式（１）中のＲ３及びＲ４と同様の基を例示することができる。 In the general formula (4), R 7 and R 8 each independently represent a hydrocarbon group. The total number of carbon atoms in the hydrocarbon group represented by R 7 and R 8 are 2 ~ 6, R 7 and R 8 may form a ring with each other. Specifically, the group similar to R < 3 > and R < 4 > in the said General formula (1) can be illustrated.
　次に本発明を実施例及び比較例により具体的に説明する。ただし、本発明はこれら以下の実施例によって限定されるものではない。 Next, the present invention will be specifically described with reference to examples and comparative examples. However, the present invention is not limited to the following examples.
　本発明の反応追跡は下記の条件で行った。 The reaction tracking of the present invention was performed under the following conditions.
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析条件（反応追跡条件）
　溶離液　　　　：５０ｍＭ　ＨＣｌＯ４　水溶液
　流量　　　　　：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
　カラム　　　　：Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ　ＲＰ－１８（４．６φ×２５０ｍｍ）
　カラム恒温槽　：３０℃
　検出　　　　　：ＲＩ
　なお、本分析条件ではオキサゾリジン化合物は分析検体中で加水分解されてアミノ酸アミド化合物として検出される。 High performance liquid chromatography (HPLC) analysis conditions (reaction tracking conditions)
Eluent: 50 mM HClO 4 aqueous solution Flow rate: 0.5 mL / min
Column: Lichlorosorb RP-18 (4.6φ × 250 mm)
Column thermostat: 30 ° C
Detection: RI
Under the present analysis conditions, the oxazolidine compound is hydrolyzed in the analytical sample and detected as an amino acid amide compound.
ＨＰＬＣ分析条件（光学純度分析条件）
　溶離液　　　　：１ｍＭ　ＣｕＳＯ４　水溶液
　流量　　　　　：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
　カラム　　　　：Ｓｕｍｉｃｈｉｒａｌ　ＯＡ－５０００（４．６φ×５０ｍｍ）
　カラム恒温槽　：３０℃
　検出　　　　　：２６０ｎｍ吸収 HPLC analysis conditions (optical purity analysis conditions)
Eluent: 1 mM CuSO 4 aqueous solution Flow rate: 1.0 mL / min
Column: Sumichiral OA-5000 (4.6φ × 50 mm)
Column thermostat: 30 ° C
Detection: 260 nm absorption
〔実施例１　Ｎ－メチルバリンアミドヘミ硫酸塩の合成〕
　３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンニトリル２３．１ｇと、２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液１１．８ｇと、を５９．３ｇのアセトン中で混合させた。１０℃で２３時間攪拌を行った後に、水溶液をＨＰＬＣで分析した。その結果、原料である３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンニトリルの消失が確認され、水溶液中の生成物組成はＲＩの面積比にて、５－イソプロピル－１，２，２－トリメチルイミダゾリジン－４－オン：Ｎ－メチルバリンアミド：Ｎ－メチルバリン＝４２：５８：０であった。生成物を少量単離して５－イソプロピル－１，２，２－トリメチルイミダゾリジン－４－オンが生成したことをＮＭＲ（ＪＮＭ（日本電子）製ＥＣＡ５００製。以下同じ。）で確認した。 Example 1 Synthesis of N-methylvalinamide hemisulfate
3-methyl-2- (methylamino) butanenitrile (23.1 g) and 28% sodium methoxide in methanol (11.8 g) were mixed in 59.3 g of acetone. After stirring for 23 hours at 10 ° C., the aqueous solution was analyzed by HPLC. As a result, the disappearance of 3-methyl-2- (methylamino) butanenitrile as a raw material was confirmed, and the product composition in the aqueous solution was 5-isopropyl-1,2,2-trimethylimidazo in terms of the area ratio of RI. Lysin-4-one: N-methylvalineamide: N-methylvaline = 42: 58: 0. A small amount of the product was isolated to confirm that 5-isopropyl-1,2,2-trimethylimidazolidin-4-one was formed by NMR (manufactured by JNM (JEOL) ECA500, the same applies hereinafter).
　得られた水溶液に、そのまま、水９３．６ｇ及び硫酸１３．１ｇを加えて１００℃で１２時間加熱攪拌を実施し、加熱後の水溶液をＨＰＬＣで分析した。水溶液中の生成物組成はＲＩの面積比にて、５－イソプロピル－１，２，２－トリメチルイミダゾリジン－４－オン：Ｎ－メチルバリンアミド硫酸塩：Ｎ－メチルバリン＝０：１００：０であった。 To the obtained aqueous solution, 93.6 g of water and 13.1 g of sulfuric acid were added as they were, followed by stirring with heating at 100 ° C. for 12 hours, and the heated aqueous solution was analyzed by HPLC. The product composition in the aqueous solution was 5-isopropyl-1,2,2-trimethylimidazolidin-4-one: N-methylvalinamide sulfate: N-methylvaline = 0: 100: 0 in the area ratio of RI. there were.
　得られたＮ－メチルバリンアミド硫酸塩含有水溶液に対して酢酸エチルを添加して、分液処理をし、有機不純物を酢酸エチル層へ除去した。その後、Ｎ－メチルバリンアミド硫酸塩を含む水層に対して２０％水酸化ナトリウム水溶液３８．１ｇを添加した。さらに、溶媒を水からイソブタノールへと置換する溶媒置換操作を実施し、吸引濾過により白色固体を除去した。そして、得られたＮ－メチルバリンアミド含有のイソブタノール溶液に対して硫酸７．１５ｇを添加し、白色固体を析出させた。析出した固体を濾過して、Ｎ－メチルバリンアミドヘミ硫酸塩２４．０ｇを取得した。 Ethyl acetate was added to the obtained N-methyl valinamide sulfate-containing aqueous solution, followed by liquid separation treatment to remove organic impurities to the ethyl acetate layer. Thereafter, 38.1 g of a 20% aqueous sodium hydroxide solution was added to the aqueous layer containing N-methyl valinamide sulfate. Further, a solvent replacement operation for replacing the solvent from water to isobutanol was performed, and the white solid was removed by suction filtration. Then, 7.15 g of sulfuric acid was added to the obtained N-methylvalinamide-containing isobutanol solution to precipitate a white solid. The precipitated solid was filtered to obtain 24.0 g of N-methylvalinamide hemisulfate.
〔実施例２　Ｎ－メチルバリンアミドヘミ硫酸塩の合成〕
　３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンニトリル２．０２ｇと、２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液１．０９ｇと、を５．２３ｇのアセトン中で混合させた。１５℃で１９時間攪拌を行った後に、水溶液をＨＰＬＣで分析した。その結果、原料である３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンニトリルの消失が確認され、水溶液中の生成物組成はＲＩの面積比にて、５－イソプロピル－１，２，２－トリメチルイミダゾリジン－４－オン：Ｎ－メチルバリンアミド：Ｎ－メチルバリン＝４８：５２：０であった。生成物を少量単離して５－イソプロピル－１，２，２－トリメチルイミダゾリジン－４－オンが生成したことをＮＭＲで確認した。 Example 2 Synthesis of N-methylvalinamide hemisulfate
2.02 g of 3-methyl-2- (methylamino) butanenitrile and 1.09 g of 28% sodium methoxide in methanol were mixed in 5.23 g of acetone. After stirring at 15 ° C. for 19 hours, the aqueous solution was analyzed by HPLC. As a result, the disappearance of 3-methyl-2- (methylamino) butanenitrile as a raw material was confirmed, and the product composition in the aqueous solution was 5-isopropyl-1,2,2-trimethylimidazo in terms of the area ratio of RI. Lysine-4-one: N-methylvalinamide: N-methylvaline = 48: 52: 0. A small amount of the product was isolated and it was confirmed by NMR that 5-isopropyl-1,2,2-trimethylimidazolidin-4-one was formed.
　得られた水溶液に、そのまま、水１５．１ｇ及び硫酸１．１４ｇを加えて１００℃で８時間加熱攪拌を実施し、加熱後の水溶液をＨＰＬＣで分析した。水溶液中の生成物組成はＲＩの面積比にて、５－イソプロピル－１，２，２－トリメチルイミダゾリジン－４－オン：Ｎ－メチルバリンアミド：Ｎ－メチルバリン＝０：１００：０であった。 To the obtained aqueous solution, 15.1 g of water and 1.14 g of sulfuric acid were added as they were, and the mixture was heated and stirred at 100 ° C. for 8 hours, and the heated aqueous solution was analyzed by HPLC. The product composition in the aqueous solution was 5-isopropyl-1,2,2-trimethylimidazolidin-4-one: N-methylvalinamide: N-methylvaline = 0: 100: 0 in the area ratio of RI. .
　その後、実施例１と同様の操作で精製を実施し、Ｎ－メチルバリンアミドヘミ硫酸塩を白色固体として２．１９ｇ取得した。 Thereafter, purification was carried out in the same manner as in Example 1, and 2.19 g of N-methylvalinamide hemisulfate was obtained as a white solid.
〔実施例３　Ｎ－メチルバリンアミドの合成〕
　３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンニトリル２．０１ｇと、１２％水酸化ナトリウムのメタノール溶液１２．３ｇと、を３．１３ｇのアセトン中で混合させた。５℃で２１時間攪拌を行った後に、水溶液をＨＰＬＣで分析した。その結果、原料である３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンニトリルの消失が確認され、水溶液中の生成物組成はＲＩの面積比にて、５－イソプロピル－１，２，２－トリメチルイミダゾリジン－４－オン：Ｎ－メチルバリンアミド：Ｎ－メチルバリン＝７：９３：０であった。生成物を少量単離して５－イソプロピル－１，２，２－トリメチルイミダゾリジン－４－オンが生成したことをＮＭＲで確認した。 Example 3 Synthesis of N-methylvalinamide
2.01 g of 3-methyl-2- (methylamino) butanenitrile and 12.3 g of 12% sodium hydroxide in methanol were mixed in 3.13 g of acetone. After stirring for 21 hours at 5 ° C., the aqueous solution was analyzed by HPLC. As a result, the disappearance of 3-methyl-2- (methylamino) butanenitrile as a raw material was confirmed, and the product composition in the aqueous solution was 5-isopropyl-1,2,2-trimethylimidazo in terms of the area ratio of RI. Lysine-4-one: N-methylvaline amide: N-methylvaline = 7: 93: 0. A small amount of the product was isolated and it was confirmed by NMR that 5-isopropyl-1,2,2-trimethylimidazolidin-4-one was formed.
　得られた水溶液に、そのまま、水２０．０ｇ及び硫酸３．１３ｇを加えて１００℃で８時間加熱攪拌を実施し、加熱後の水溶液をＨＰＬＣで分析した。水溶液中の生成物組成はＲＩの面積比にて、５－イソプロピル－１，２，２－トリメチルイミダゾリジン－４－オン：Ｎ－メチルバリンアミド：Ｎ－メチルバリン＝０：１００：０であった。 20.0 g of water and 3.13 g of sulfuric acid were added to the obtained aqueous solution as it was, and the mixture was heated and stirred at 100 ° C. for 8 hours, and the heated aqueous solution was analyzed by HPLC. The product composition in the aqueous solution was 5-isopropyl-1,2,2-trimethylimidazolidin-4-one: N-methylvalinamide: N-methylvaline = 0: 100: 0 in the area ratio of RI. .
　その後、実施例１と同様の操作で精製を実施し、Ｎ－メチルバリンアミドヘミ硫酸塩を白色固体として２．２９ｇ取得した。これをイソブタノール３５．０ｇに懸濁させた後に２０％水酸化ナトリウム水溶液を２．６ｇ添加し３０℃１時間撹拌した。濃縮操作により全体溶液量を１３．２ｇまで濃縮した後に３．８ｇイソブタノールを添加し２０℃１時間撹拌した。その後、濾過操作により析出固体を除去した後の濾過母液濃縮乾固を実施し、白色固体Ｎ－メチルバリンアミド１．４０ｇを取得した。 Thereafter, purification was carried out in the same manner as in Example 1, and 2.29 g of N-methylvalinamide hemisulfate was obtained as a white solid. This was suspended in 35.0 g of isobutanol, 2.6 g of 20% aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred at 30 ° C. for 1 hour. After concentrating the total amount of the solution to 13.2 g by a concentration operation, 3.8 g isobutanol was added and stirred at 20 ° C. for 1 hour. Thereafter, the filtered mother liquor was concentrated and dried after removing the precipitated solid by filtration to obtain 1.40 g of white solid N-methylvalinamide.
〔実施例４　Ｎ－メチルバリンアミドヘミ硫酸塩の合成〕
　アセトン３．１３ｇの代わりにシクロヘキサノン５．２５ｇを用いたこと以外は、実施例２と同様の操作にて実施した結果、Ｎ－メチルバリンアミドヘミ硫酸塩を白色固体として１．８０ｇ取得した。 Example 4 Synthesis of N-methylvalinamide hemisulfate
The procedure was the same as in Example 2 except that 5.25 g of cyclohexanone was used instead of 3.13 g of acetone. As a result, 1.80 g of N-methylvalinamide hemisulfate was obtained as a white solid.
〔実施例５　Ｎ－メチルロイシンアミドヘミ硫酸塩の合成〕
　４－メチル－２－（メチルアミノ）ペンタンニトリル５．００ｇと、２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液１．５３ｇと、を６．９０ｇのアセトン中で混合させた。５℃で２２時間攪拌を行った後に、水溶液をＨＰＬＣで分析した。その結果、原料である４－メチル－２－（メチルアミノ）ペンタンニトリルの消失が確認された。水溶液中の生成物組成はＲＩの面積比にて、５－イソブチル－１，２，２－トリメチルイミダゾリジン－４－オン：Ｎ－メチルロイシンアミド：Ｎ－メチルロイシン＝５９：４１：０であった。水溶液中の生成物を少量単離して５－イソブチル－１，２，２－トリメチルイミダゾリジン－４－オンが生成したことをＮＭＲで確認した。 Example 5 Synthesis of N-methylleucinamide hemisulfate
5.00 g of 4-methyl-2- (methylamino) pentanenitrile and 1.53 g of 28% sodium methoxide in methanol were mixed in 6.90 g of acetone. After stirring at 5 ° C. for 22 hours, the aqueous solution was analyzed by HPLC. As a result, the disappearance of 4-methyl-2- (methylamino) pentanenitrile as a raw material was confirmed. The product composition in the aqueous solution was 5-isobutyl-1,2,2-trimethylimidazolidin-4-one: N-methylleucinamide: N-methylleucine = 59: 41: 0 in terms of the area ratio of RI. It was. A small amount of the product in the aqueous solution was isolated and it was confirmed by NMR that 5-isobutyl-1,2,2-trimethylimidazolidin-4-one was formed.
　得られた水溶液に、そのまま、水２０．５ｇ及び硫酸２．３３ｇを加えて１００℃で８時間加熱攪拌を実施し、加熱後の水溶液をＨＰＬＣで分析した。水溶液中の生成物組成は、ＲＩの面積比にて、５－イソブチル－１，２，２－トリメチルイミダゾリジン－４－オン：Ｎ－メチルロイシンアミド：Ｎ－メチルロイシン＝０：１００：０であった。 To the obtained aqueous solution, 20.5 g of water and 2.33 g of sulfuric acid were added as they were, followed by heating and stirring at 100 ° C. for 8 hours, and the heated aqueous solution was analyzed by HPLC. The product composition in the aqueous solution was 5-isobutyl-1,2,2-trimethylimidazolidin-4-one: N-methylleucinamide: N-methylleucine = 0: 100: 0 in the area ratio of RI. there were.
　その後、実施例１と同様の操作で精製を実施し、Ｎ－メチルバリンアミドヘミ硫酸塩を白色固体として５．４２ｇ取得した。 Thereafter, purification was carried out in the same manner as in Example 1 to obtain 5.42 g of N-methylvalinamide hemisulfate as a white solid.
〔実施例６　５－イソプロピル－１，２，２－トリメチルイミダゾリジン－４－オンの合成〕
　３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンニトリル３０．０ｇと、２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液１５．５ｇと、を４６．６ｇのアセトン中で混合させた。５℃で４６時間攪拌を行った後に、水溶液をＨＰＬＣで分析した。その結果、原料である３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンニトリルの消失が確認され、水溶液中の生成物組成はＲＩの面積比にて、５－イソプロピル－１，２，２－トリメチルイミダゾリジン－４－オン：Ｎ－メチルバリンアミド：Ｎ－メチルバリン＝６２：３８：０であった。 Example 6 Synthesis of 5-isopropyl-1,2,2-trimethylimidazolidin-4-one
30.0 g of 3-methyl-2- (methylamino) butanenitrile and 15.5 g of 28% sodium methoxide in methanol were mixed in 46.6 g of acetone. After stirring at 5 ° C. for 46 hours, the aqueous solution was analyzed by HPLC. As a result, the disappearance of 3-methyl-2- (methylamino) butanenitrile as a raw material was confirmed, and the product composition in the aqueous solution was 5-isopropyl-1,2,2-trimethylimidazo in terms of the area ratio of RI. Lysine-4-one: N-methylvalinamide: N-methylvaline = 62: 38: 0.
　得られた水溶液に、そのまま、水２０．０ｇ及び硫酸４．１３ｇを加えた後に、水溶液中のメタノール、アセトンを留去した。その後、水１００ｇ、イソブタノール９２ｇ及び硫酸４．５３ｇを添加して攪拌し、５－イソプロピル－１，２，２－トリメチルイミダゾリジン－４－オンをイソブタノール層へ抽出した。このイソブタノール層へ３６％塩酸１８．９ｇ及び水１００ｇを添加して混合し、５－イソプロピル－１，２，２－トリメチルイミダゾリジン－４－オンを塩酸塩として水層へ抽出した。この水層へ２８％アンモニア水３２．０ｇ及びイソブタノール６５ｇを添加して混合し、５－イソプロピル－１，２，２－トリメチルイミダゾリジン－４－オンをイソブタノール層へ抽出した。その後、減圧にしてイソブタノールの留去を行い、５－イソプロピル－１，２，２－トリメチルイミダゾリジン－４－オンを黄色固体として２２．８ｇ取得した。 After adding 20.0 g of water and 4.13 g of sulfuric acid to the obtained aqueous solution as they were, methanol and acetone in the aqueous solution were distilled off. Thereafter, 100 g of water, 92 g of isobutanol and 4.53 g of sulfuric acid were added and stirred to extract 5-isopropyl-1,2,2-trimethylimidazolidin-4-one into the isobutanol layer. To this isobutanol layer, 18.9 g of 36% hydrochloric acid and 100 g of water were added and mixed, and 5-isopropyl-1,2,2-trimethylimidazolidin-4-one was extracted as a hydrochloride to the aqueous layer. To this aqueous layer, 32.0 g of 28% aqueous ammonia and 65 g of isobutanol were added and mixed to extract 5-isopropyl-1,2,2-trimethylimidazolidin-4-one into the isobutanol layer. Thereafter, isobutanol was distilled off under reduced pressure to obtain 22.8 g of 5-isopropyl-1,2,2-trimethylimidazolidin-4-one as a yellow solid.
　この黄色固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製操作（展開溶媒として酢酸エチル／ヘキサン＝１／２を使用）を実施し、５－イソプロピル－１，２，２－トリメチルイミダゾリジン－４－オンを白黄色固体として１８．５ｇ取得した。この白黄色固体をアセトン／水の混合溶媒にて再沈澱により精製し、５－イソプロピル－１，２，２－トリメチルイミダゾリジン－４－オンを白色結晶として１１．８ｇ取得した。得られた５－イソプロピル－１，２，２－トリメチルイミダゾリジン－４－オンをＮＭＲにより分析した結果を以下に示す。 The yellow solid was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/2 was used as a developing solvent), and 5-isopropyl-1,2,2-trimethylimidazolidin-4-one was converted to white yellow 18.5 g was obtained as a solid. This white yellow solid was purified by reprecipitation with a mixed solvent of acetone / water to obtain 11.8 g of 5-isopropyl-1,2,2-trimethylimidazolidin-4-one as white crystals. The results of NMR analysis of the resulting 5-isopropyl-1,2,2-trimethylimidazolidin-4-one are shown below.
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）
δ：０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，（ＣＨ ３）２ＣＨ），１．０６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，（ＣＨ ３）２ＣＨ），１．２０（ｓ，３Ｈ，（ＣＨ ３）２ＣＮＮＨ），１．３１（ｓ，３Ｈ，（ＣＨ ３）２ＣＮＮＨ），１．９７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ３）２ＣＨ），２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ ３（ＮＨ）），３．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，ＮＣＨ（ＣＨ）ＣＯ），６．７８（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ） 1H-NMR (500 MHz, CDCl 3 )
δ: 0.99 (d, 3H, J = 7.0 Hz, (C H 3 ) 2 CH), 1.06 (d, 3H, J = 7.0 Hz, (C H 3 ) 2 CH), 1. 20 (s, 3H, (C H 3 ) 2 CNNH), 1.31 (s, 3H, (C H 3 ) 2 CNNH), 1.97 (m, 1H, C H (CH 3 ) 2 CH), 2.29 (s, 3H, C H 3 (NH)), 3.00 (d, 1H, J = 2.5Hz, NC H (CH) CO), 6.78 (br, 1H, N H)
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）
δ：１７２．９（ｓ，１Ｃ），７３．８（ｄ，１Ｃ），６９．２（ｓ，１Ｃ），３３．６（ｑ，１Ｃ），２８．６（ｑ，１Ｃ），２８．１（ｑ，１Ｃ），２２．６（ｄ，１Ｃ），１８．０（ｑ，１Ｃ），１７．９（ｑ，１Ｃ） 13C-NMR (125 MHz, CDCl 3 )
δ: 172.9 (s, 1C), 73.8 (d, 1C), 69.2 (s, 1C), 33.6 (q, 1C), 28.6 (q, 1C), 28.1 (Q, 1C), 22.6 (d, 1C), 18.0 (q, 1C), 17.9 (q, 1C)
〔実施例７　５－イソブチル－１，２，２－トリメチルイミダゾリジン－４－オンの合成〕
　４－メチル－２－（メチルアミノ）ペンタンニトリル１０．０ｇと、２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液２．９８ｇと、を１３．８ｇのアセトン中で混合させた。５℃で２６時間攪拌を行った後に、水溶液をＨＰＬＣで分析した。その結果、原料である４－メチル－２－（メチルアミノ）ペンタンニトリルの消失が確認され、水溶液中の生成物組成はＲＩの面積比にて、５－イソブチル－１，２，２－トリメチルイミダゾリジン－４－オン：Ｎ－メチルロイシンアミド：Ｎ－メチルロイシン＝６６：３４：０であった。 Example 7 Synthesis of 5-isobutyl-1,2,2-trimethylimidazolidin-4-one
10.0 g of 4-methyl-2- (methylamino) pentanenitrile and 2.98 g of 28% sodium methoxide in methanol were mixed in 13.8 g of acetone. After stirring for 26 hours at 5 ° C., the aqueous solution was analyzed by HPLC. As a result, disappearance of the raw material 4-methyl-2- (methylamino) pentanenitrile was confirmed, and the product composition in the aqueous solution was 5-isobutyl-1,2,2-trimethylimidazo in terms of the area ratio of RI. Lysine-4-one: N-methylleucinamide: N-methylleucine = 66: 34: 0.
　得られた水溶液に、そのまま、水４０．０ｇ及び硫酸４．６７ｇを加えた後に、水溶液中のメタノール、アセトンを留去した。その後、実施例６と同様にシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製操作にて５－イソブチル－１，２，２－トリメチルイミダゾリジン－４－オンを５．４ｇ取得した。得られた５－イソブチル－１，２，２－トリメチルイミダゾリジン－４－オンをＮＭＲにより分析した結果を以下に示す。 After adding 40.0 g of water and 4.67 g of sulfuric acid to the obtained aqueous solution as they were, methanol and acetone in the aqueous solution were distilled off. Thereafter, 5.4 g of 5-isobutyl-1,2,2-trimethylimidazolidin-4-one was obtained by purification using silica gel column chromatography in the same manner as in Example 6. The results of NMR analysis of the resulting 5-isobutyl-1,2,2-trimethylimidazolidin-4-one are shown below.
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）
δ：０．９１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，（ＣＨ ３）２ＣＨ），０．９５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，（ＣＨ ３）２ＣＨ），１．２２（ｓ，３Ｈ，（ＣＨ ３）２Ｃ），１．３５（ｓ，３Ｈ，（ＣＨ ３）２Ｃ），１．５２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ ２（ＣＨ）ＣＨ），１．６３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ ２（ＣＨ）ＣＨ），１．９４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ３）２ＣＨ２），２．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ ３（ＮＨ）），３．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＮＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ） 1H-NMR (500 MHz, CDCl 3 )
δ: 0.91 (d, 3H, J = 6.5 Hz, (C H 3 ) 2 CH), 0.95 (d, 3H, J = 7.0 Hz, (C H 3 ) 2 CH), 1. 22 (s, 3H, (C H 3 ) 2 C), 1.35 (s, 3H, (C H 3 ) 2 C), 1.52 (m, 1H, C H 2 (CH) CH), 1 .63 (m, 1H, C H 2 (CH) CH), 1.94 (m, 1H, C H (CH 3 ) 2 CH 2 ), 2.30 (s, 3H, C H 3 (NH)) , 3.85 (dd, 1H, J = 4.0 Hz, J = 6.5 Hz, NC H (CH 2 ) CO)
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）
δ：１７０．２（ｓ，１Ｃ），７４．０（ｓ，１Ｃ），６２．７（ｄ，１Ｃ），３８．５（ｑ，１Ｃ），３２．８（ｔ，１Ｃ），２７．６（ｑ，１Ｃ），２４．８（ｑ，１Ｃ），２３．５（ｄ，１Ｃ），２２．８（ｑ，１Ｃ），２１．４（ｑ，１Ｃ） 13C-NMR (125 MHz, CDCl 3 )
δ: 170.2 (s, 1C), 74.0 (s, 1C), 62.7 (d, 1C), 38.5 (q, 1C), 32.8 (t, 1C), 27.6 (Q, 1C), 24.8 (q, 1C), 23.5 (d, 1C), 22.8 (q, 1C), 21.4 (q, 1C)
〔実施例８　３－イソプロピル－４－メチル－１，４－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オンの合成〕
　３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンニトリル４．００ｇと、２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液２．０６ｇと、を１０．５ｇのシクロヘキサノン中で混合させた。５℃で２４時間攪拌を行った後に、水溶液をＨＰＬＣで分析した。その結果、原料である３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンニトリルの消失が確認された。 Example 8 Synthesis of 3-isopropyl-4-methyl-1,4-diazaspiro [4.5] decan-2-one
4.00 g of 3-methyl-2- (methylamino) butanenitrile and 2.06 g of 28% sodium methoxide in methanol were mixed in 10.5 g of cyclohexanone. After stirring for 24 hours at 5 ° C., the aqueous solution was analyzed by HPLC. As a result, the disappearance of 3-methyl-2- (methylamino) butanenitrile as a raw material was confirmed.
　この水溶液を濾過して得られた黄色固体を水２０．０ｇ中で２０℃条件下１時間攪拌した。これを更に濾過して得られた白色固体をアセトン８．０ｇ中で２０℃条件下３０分攪拌した。その後、水溶液を濾過し、３－イソプロピル－４－メチル－１，４－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オンを白色固体として１．５２ｇ取得した。得られた３－イソプロピル－４－メチル－１，４－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オンをＮＭＲにより分析した結果を以下に示す。 The yellow solid obtained by filtering this aqueous solution was stirred in 20.0 g of water at 20 ° C. for 1 hour. The white solid obtained by further filtering this was stirred in 8.0 g of acetone at 20 ° C. for 30 minutes. Thereafter, the aqueous solution was filtered to obtain 1.52 g of 3-isopropyl-4-methyl-1,4-diazaspiro [4.5] decan-2-one as a white solid. The results of NMR analysis of the resulting 3-isopropyl-4-methyl-1,4-diazaspiro [4.5] decan-2-one are shown below.
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）
δ：０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，（ＣＨ ３）２ＣＨ），１．０８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，（ＣＨ ３）２ＣＨ），１．１１（ｍ，１Ｈ，（ＣＨ２）５ＣＨ），１．５６（ｍ，９Ｈ，（ＣＨ ２）５ＣＨ），１．９８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ３）２ＣＨ），２．３４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ ３（ＮＨ）），３．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，ＮＣＨ（ＣＨ）ＣＯ） 1H-NMR (500 MHz, CD 3 OD)
δ: 0.99 (d, 3H, J = 7.5 Hz, (C H 3 ) 2 CH), 1.08 (d, 3H, J = 7.0 Hz, (C H 3 ) 2 CH), 1. 11 (m, 1H, (CH 2) 5 C H), 1.56 (m, 9H, (C H 2) 5 CH), 1.98 (m, 1H, C H (CH 3) 2 CH), 2.34 (s, 3H, C H 3 (NH)), 3.07 (d, 1H, J = 2.5 Hz, NC H (CH) CO)
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）
δ：１７４．９（ｓ，１Ｃ），７５．９（ｄ，１Ｃ），６９．１（ｓ，１Ｃ），３７．０（ｑ，１Ｃ），３３．７（ｔ，１Ｃ），３２．４（ｔ，１Ｃ），２８．７（ｄ，１Ｃ），２５．４（ｔ，１Ｃ），２３．７（ｔ，１Ｃ），２２．９（ｔ，１Ｃ），１８．０（ｑ，１Ｃ），１７．８（ｑ，１Ｃ） 13C-NMR (125 MHz, CD 3 OD)
δ: 174.9 (s, 1C), 75.9 (d, 1C), 69.1 (s, 1C), 37.0 (q, 1C), 33.7 (t, 1C), 32.4 (T, 1C), 28.7 (d, 1C), 25.4 (t, 1C), 23.7 (t, 1C), 22.9 (t, 1C), 18.0 (q, 1C) , 17.8 (q, 1C)
〔実施例９　Ｎ－メチルバリンアミドヘミ硫酸塩の合成〕
　５－イソプロピル－１，２，２－トリメチルイミダゾリジン－４－オン３．０２ｇと、水２６．７ｇと、硫酸０．８６ｇと、を混合し、８０℃で２４時間加熱攪拌を実施した。得られた水溶液をＨＰＬＣで分析した。水溶液中の生成物組成はＲＩの面積比にて、５－イソプロピル－１，２，２－トリメチルイミダゾリジン－４－オン：Ｎ－メチルバリンアミド：Ｎ－メチルバリン＝０：１００：０であった。 Example 9 Synthesis of N-methylvalinamide hemisulfate
3.02 g of 5-isopropyl-1,2,2-trimethylimidazolidin-4-one, 26.7 g of water, and 0.86 g of sulfuric acid were mixed and stirred while heating at 80 ° C. for 24 hours. The resulting aqueous solution was analyzed by HPLC. The product composition in the aqueous solution was 5-isopropyl-1,2,2-trimethylimidazolidin-4-one: N-methylvalinamide: N-methylvaline = 0: 100: 0 in the area ratio of RI. .
　その後、実施例１と同様の操作で精製を実施し、白色固体Ｎ－メチルバリンアミドヘミ硫酸塩を２．７８ｇ取得した。 Thereafter, purification was performed in the same manner as in Example 1 to obtain 2.78 g of white solid N-methylvalinamide hemisulfate.
〔参考例１　Ｍｙｃｏｐｌａｎａ　ｒａｍｏｓａ　ＡＴＣＣ４９６７８の培養〕
　表１に示す組成の液を２０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．０に調整して培養液を得た。得られた培養液にＭｙｃｏｐｌａｎａ　ｒａｍｏｓａ　ＡＴＣＣ４９６７８を接種し、３０℃で６９時間振盪培養した。得られた培養液を５℃にて遠心加速度１２００×ｇにて１５分間の遠心分離を行った。遠心分離後の培養液から上清液を除去し、濃縮菌液２．６５ｇを得た。 [Reference Example 1 Culture of Mycoplana ramosa ATCC 49678]
A solution having the composition shown in Table 1 was adjusted to pH 7.0 with a 20% aqueous sodium hydroxide solution to obtain a culture solution. The obtained culture broth was inoculated with Mycoplana ramosa ATCC 49678 and cultured with shaking at 30 ° C. for 69 hours. The obtained culture solution was centrifuged at 5 ° C. and a centrifugal acceleration of 1200 × g for 15 minutes. The supernatant was removed from the culture broth after centrifugation to obtain 2.65 g of a concentrated bacterial solution.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
〔実施例１０　生体触媒を用いた立体選択的加水分解〕
　３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンニトリル５．７１ｇと、２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液２．９５ｇと、を１４．８ｇのアセトン中で混合させた。１５℃で１９時間攪拌を行った後に、水溶液をＨＰＬＣで分析した。その結果、原料である３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンニトリルの消失が確認された。水溶液中の生成物組成はＲＩの面積比にて、５－イソプロピル－１，２，２－トリメチルイミダゾリジン－４－オン：Ｎ－メチルバリンアミド：Ｎ－メチルバリン＝２７：７３：０であった。 [Example 10 Stereoselective hydrolysis using a biocatalyst]
5-Methyl-2- (methylamino) butanenitrile (5.71 g) and 28% sodium methoxide in methanol (2.95 g) were mixed in 14.8 g of acetone. After stirring at 15 ° C. for 19 hours, the aqueous solution was analyzed by HPLC. As a result, the disappearance of 3-methyl-2- (methylamino) butanenitrile as a raw material was confirmed. The product composition in the aqueous solution was 5-isopropyl-1,2,2-trimethylimidazolidin-4-one: N-methylvalinamide: N-methylvaline = 27: 73: 0 in terms of the area ratio of RI. .
　得られた水溶液に、そのまま、水４７．３ｇ及び硫酸５．２８ｇを加えて１００℃で７時間加熱攪拌を実施し、水溶液をＨＰＬＣで分析した。水溶液中の生成物組成はＲＩの面積比にて、５－イソプロピル－１，２，２－トリメチルイミダゾリジン－４－オン：Ｎ－メチルバリンアミド：Ｎ－メチルバリン＝０：１００：０であった。 To the obtained aqueous solution, 47.3 g of water and 5.28 g of sulfuric acid were added as they were, and the mixture was heated and stirred at 100 ° C. for 7 hours. The aqueous solution was analyzed by HPLC. The product composition in the aqueous solution was 5-isopropyl-1,2,2-trimethylimidazolidin-4-one: N-methylvalinamide: N-methylvaline = 0: 100: 0 in the area ratio of RI. .
　この水溶液に対して２０％水酸化ナトリウム水溶液１１．０ｇを添加した後に、溶媒を水からイソブタノールへと溶媒置換操作を実施し、吸引濾過により白色固体を除去した。そして、溶媒をイソブタノールから水へと置換する溶媒置換操作を実施し、ＤＬ－Ｎ－メチルバリンアミド５．０３ｇを含有した水溶液１０１ｇを取得した。 After adding 11.0 g of a 20% aqueous sodium hydroxide solution to this aqueous solution, the solvent was replaced from water to isobutanol, and the white solid was removed by suction filtration. Then, a solvent substitution operation for substituting the solvent from isobutanol to water was performed to obtain 101 g of an aqueous solution containing 5.03 g of DL-N-methylvalinamide.
　このＤＬ－Ｎ－メチルバリンアミド含有水溶液に対して酢酸を加えてｐＨを８．０に調整し基質溶液を調製した。この基質溶液に参考例１で取得したＭｙｃｏｐｌａｎａ　Ｒａｍｏｓａ　ＡＴＣＣ　４９６７８の濃縮菌液を２．５ｇ添加し、３５℃条件下にて１２時間攪拌して反応させた。反応後の水溶液をＨＰＬＣで分析し、Ｎ－メチルバリンアミドが４７．６％加水分解されたことを確認した。また、加水分解により生成したＮ－メチルバリンはＬ体であり、９９％ｅｅ以上の光学純度を示した。 Acetic acid was added to the DL-N-methylvalinamide-containing aqueous solution to adjust the pH to 8.0 to prepare a substrate solution. To this substrate solution, 2.5 g of a concentrated bacterial solution of Mycoplana Ramosa ATCC 49678 obtained in Reference Example 1 was added, and the mixture was allowed to react with stirring at 35 ° C. for 12 hours. The aqueous solution after the reaction was analyzed by HPLC, and it was confirmed that 47.6% of N-methylvalinamide was hydrolyzed. Further, N-methyl valine produced by hydrolysis was L-form and showed optical purity of 99% ee or more.
〔比較例１　酸過剰条件下でのイミダゾリジンの酸加水分解〕
　５－イソプロピル－１，２，２－トリメチルイミダゾリジン－４－オン０．３０ｇと、硫酸０．３５ｇと、を２．４０ｇの水中で混合させた。１００℃で２４時間加熱攪拌を行った後に、水溶液をＨＰＬＣで分析した。水溶液中の生成物組成はＲＩの面積比にて、５－イソプロピル－１，２，２－トリメチルイミダゾリジン－４－オン：Ｎ－メチルバリンアミド：Ｎ－メチルバリン＝１０：６７：２３であり、原料の５－イソプロピル－１，２，２－トリメチルイミダゾリジン－４－オンが残存しＮ－メチルバリンの生成も確認された。 [Comparative Example 1 Acid hydrolysis of imidazolidine under acid-excess conditions]
0.30 g of 5-isopropyl-1,2,2-trimethylimidazolidin-4-one and 0.35 g of sulfuric acid were mixed in 2.40 g of water. After stirring for 24 hours at 100 ° C., the aqueous solution was analyzed by HPLC. The product composition in the aqueous solution was 5-isopropyl-1,2,2-trimethylimidazolidin-4-one: N-methylvalinamide: N-methylvaline = 10: 67: 23 in the area ratio of RI, The starting material 5-isopropyl-1,2,2-trimethylimidazolidin-4-one remained and the formation of N-methylvaline was also confirmed.
〔比較例２　環化水溶液からの塩基性条件加水分解〕
　３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンニトリル０．１９ｇと、２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液０．０９ｇと、を０．５０ｇのアセトン中で混合させた。１０℃で２５時間攪拌を行った後に、水溶液をＨＰＬＣで分析した。その結果、原料である３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンニトリルの消失が確認された。水溶液中の生成物組成はＲＩの面積比にて、５－イソプロピル－１，２，２－トリメチルイミダゾリジン－４－オン：Ｎ－メチルバリンアミド：Ｎ－メチルバリン＝４３：５７：０であった。 [Comparative Example 2 Basic condition hydrolysis from cyclized aqueous solution]
0.19 g of 3-methyl-2- (methylamino) butanenitrile and 0.09 g of 28% sodium methoxide in methanol were mixed in 0.50 g of acetone. After stirring for 25 hours at 10 ° C., the aqueous solution was analyzed by HPLC. As a result, the disappearance of 3-methyl-2- (methylamino) butanenitrile as a raw material was confirmed. The product composition in the aqueous solution was 5-isopropyl-1,2,2-trimethylimidazolidin-4-one: N-methylvalinamide: N-methylvaline = 43: 57: 0 in terms of the area ratio of RI. .
　得られた水溶液に、そのまま、水１８．８ｇを加えて１００℃で６時間加熱攪拌を実施し、水溶液をＨＰＬＣで分析した。水溶液中の生成物組成はＲＩの面積比にて、５－イソプロピル－１，２，２－トリメチルイミダゾリジン－４－オン：Ｎ－メチルバリンアミド：Ｎ－メチルバリン＝３３：６６：１であり、原料の５－イソプロピル－１，２，２－トリメチルイミダゾリジン－４－オンが残存しＮ－メチルバリンの生成も確認された。 18.8 g of water was added to the obtained aqueous solution as it was, and the mixture was heated and stirred at 100 ° C. for 6 hours, and the aqueous solution was analyzed by HPLC. The product composition in the aqueous solution was 5-isopropyl-1,2,2-trimethylimidazolidin-4-one: N-methylvalinamide: N-methylvaline = 33: 66: 1 in the area ratio of RI, The starting material 5-isopropyl-1,2,2-trimethylimidazolidin-4-one remained and the formation of N-methylvaline was also confirmed.
〔比較例３　イミダゾリジンの水のみでの加水分解〕
　５－イソプロピル－１，２，２－トリメチルイミダゾリジン－４－オン０．３０ｇを２．４０ｇの水中で１００℃２４時間加熱攪拌を行い、水溶液をＨＰＬＣで分析した。水溶液中の生成物組成はＲＩの面積比にて、５－イソプロピル－１，２，２－トリメチルイミダゾリジン－４－オン：Ｎ－メチルバリンアミド：Ｎ－メチルバリン＝７９：２０：１であり、原料の５－イソプロピル－１，２，２－トリメチルイミダゾリジン－４－オンが残存しＮ－メチルバリンの生成も確認された。 [Comparative Example 3 Hydrolysis of imidazolidine with water only]
0.30 g of 5-isopropyl-1,2,2-trimethylimidazolidin-4-one was heated and stirred in 2.40 g of water at 100 ° C. for 24 hours, and the aqueous solution was analyzed by HPLC. The product composition in the aqueous solution was 5-isopropyl-1,2,2-trimethylimidazolidin-4-one: N-methylvalinamide: N-methylvaline = 79: 20: 1 in the area ratio of RI, The starting material 5-isopropyl-1,2,2-trimethylimidazolidin-4-one remained and the formation of N-methylvaline was also confirmed.
〔比較例４　１０℃でのアミド合成〕
　３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンニトリル０．２０ｇと、２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液０．０３ｇと、を０．５０ｇのアセトン中で混合させ、１０℃で２４時間攪拌を行った。ＨＰＬＣにて反応追跡を４時間後、２４時間後にそれぞれ実施した。水溶液中の３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンニトリル、５－イソプロピル－１，２，２－トリメチルイミダゾリジン－４－オン、Ｎ－メチルバリンアミドのＲＩの面積比は、４時間後で４４：１７：３８であり、２４時間後で１５：４５：４０であった。 [Comparative Example 4 Synthesis of Amide at 10 ° C]
0.20 g of 3-methyl-2- (methylamino) butanenitrile and 0.03 g of 28% sodium methoxide in methanol were mixed in 0.50 g of acetone and stirred at 10 ° C. for 24 hours. . The reaction was followed by HPLC after 4 hours and 24 hours. The area ratio of RI of 3-methyl-2- (methylamino) butanenitrile, 5-isopropyl-1,2,2-trimethylimidazolidin-4-one and N-methylvalinamide in aqueous solution was 4 hours later. It was 44:17:38, and it was 15:45:40 after 24 hours.
〔比較例５　イミダゾリジン化合物を酸の水溶液で３０℃加熱処理〕
　５－イソプロピル－１，２，２－トリメチルイミダゾリジン－４－オン１．５０ｇと硫酸０．４３ｇを１２．０ｇの水中で混合した。その後、３０℃２４時間加熱攪拌を行い、水溶液をＨＰＬＣで分析した。水溶液中の生成物組成はＲＩの面積比にて、５－イソプロピル－１，２，２－トリメチルイミダゾリジン－４－オン：Ｎ－メチルバリンアミド：Ｎ－メチルバリン＝９９：１：０であり、原料の５－イソプロピル－１，２，２－トリメチルイミダゾリジン－４－オンが残存した。 Comparative Example 5 Imidazolidine Compound Heated at 30 ° C. with Aqueous Acid Solution
1.50 g of 5-isopropyl-1,2,2-trimethylimidazolidin-4-one and 0.43 g of sulfuric acid were mixed in 12.0 g of water. Thereafter, the mixture was heated and stirred at 30 ° C. for 24 hours, and the aqueous solution was analyzed by HPLC. The product composition in the aqueous solution was 5-isopropyl-1,2,2-trimethylimidazolidin-4-one: N-methylvalinamide: N-methylvaline = 99: 1: 0 in the area ratio of RI, The starting material 5-isopropyl-1,2,2-trimethylimidazolidin-4-one remained.
〔比較例６　イミダゾリジン化合物を酸の水溶液で５０℃加熱処理〕
　５－イソプロピル－１，２，２－トリメチルイミダゾリジン－４－オン１．５０ｇと、硫酸０．４３ｇと、を１２．０ｇの水中で混合した。その後、５０℃２４時間加熱攪拌を行い、水溶液をＨＰＬＣで分析した。水溶液中の生成物組成はＲＩの面積比にて、５－イソプロピル－１，２，２－トリメチルイミダゾリジン－４－オン：Ｎ－メチルバリンアミド：Ｎ－メチルバリン＝８２：１８：０であり、原料の５－イソプロピル－１，２，２－トリメチルイミダゾリジン－４－オンが残存した。 [Comparative Example 6 Imidazolidine Compound Heated at 50 ° C. with Aqueous Acid Solution]
1.50 g of 5-isopropyl-1,2,2-trimethylimidazolidin-4-one and 0.43 g of sulfuric acid were mixed in 12.0 g of water. Thereafter, the mixture was heated and stirred at 50 ° C. for 24 hours, and the aqueous solution was analyzed by HPLC. The product composition in the aqueous solution was 5-isopropyl-1,2,2-trimethylimidazolidin-4-one: N-methylvalinamide: N-methylvaline = 82: 18: 0 in the area ratio of RI, The starting material 5-isopropyl-1,2,2-trimethylimidazolidin-4-one remained.
　本発明のアミノ酸アミド化合物の製造方法は、医薬品原料として使用されているアミノ酸の原料となるアミノ酸アミド化合物を製造する方法として、産業上の利用可能性を有する。 The method for producing an amino acid amide compound of the present invention has industrial applicability as a method for producing an amino acid amide compound which is a raw material for amino acids used as pharmaceutical raw materials.

Claims (14)

  1. 　下記一般式（１）で示されるイミダゾリジン化合物と、酸と、を含む水溶液を５０℃を超える温度で加熱して、下記一般式（２）で示されるアミノ酸アミド又は該アミノ酸アミドの塩を生成する加熱工程を有し、
    　前記酸の使用量が、モル当量基準で、下記一般式（１）で示される前記イミダゾリジン化合物、及び、下記一般式（２）で示される前記アミノ酸アミドの総塩基当量に対し、３．５モル当量以下である、アミノ酸アミド化合物の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （上記一般式（１）中、Ｒ１は、炭素数１～４の、直鎖若しくは分岐鎖脂肪族炭化水素基、フェニル基、又はベンジル基を示し、Ｒ２は、水素原子、又は、一部の水素原子がハロゲン原子、水酸基、エーテル基、チオエーテル基、若しくは芳香族炭化水素基で置換されていてもよい、炭素数１～６の炭化水素基、フェニル基、若しくはナフチル基を示し、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、炭化水素基を示し、Ｒ３及びＲ４で示される炭化水素基の合計炭素数が２～６であり、Ｒ３及びＲ４は相互に結合して環を形成していてもよい。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （上記一般式（２）中、Ｒ１は、炭素数１～４の、直鎖若しくは分岐鎖脂肪族炭化水素基、フェニル基、又はベンジル基を示し、Ｒ２は、水素原子、又は、一部の水素原子がハロゲン原子、水酸基、エーテル基、チオエーテル基、若しくは芳香族炭化水素基で置換されていてもよい、炭素数１～６の炭化水素基、フェニル基、若しくはナフチル基を示す。）     An aqueous solution containing an imidazolidine compound represented by the following general formula (1) and an acid is heated at a temperature exceeding 50 ° C. to produce an amino acid amide represented by the following general formula (2) or a salt of the amino acid amide Having a heating step,
    The amount of the acid used is 3.5 based on the molar equivalent of the total base equivalent of the imidazolidine compound represented by the following general formula (1) and the amino acid amide represented by the following general formula (2). The manufacturing method of the amino acid amide compound which is below a molar equivalent.
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     (In the general formula (1), R 1 represents a linear or branched aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms, a phenyl group, or a benzyl group, and R 2 represents a hydrogen atom or A hydrogen atom in a part represents a hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, a phenyl group, or a naphthyl group, which may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, an ether group, a thioether group, or an aromatic hydrocarbon group; 3 and R 4 each independently represent a hydrocarbon group, the hydrocarbon group represented by R 3 and R 4 has a total carbon number of 2 to 6, and R 3 and R 4 are bonded to each other. A ring may be formed.)
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     (In the above general formula (2), R 1 represents a linear or branched aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms, a phenyl group, or a benzyl group, and R 2 represents a hydrogen atom or A hydrogen atom in a part represents a hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, a phenyl group, or a naphthyl group, which may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, an ether group, a thioether group, or an aromatic hydrocarbon group.
  2. 　前記水溶液が、下記一般式（３）で示されるオキサゾリジン化合物、前記一般式（２）で示される前記アミノ酸アミド、及び前記アミノ酸アミドの塩からなる群より選ばれる１つ以上の化合物を含む、請求項１に記載のアミノ酸アミド化合物の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （上記一般式（３）中、Ｒ１は、炭素数１～４の、直鎖若しくは分岐鎖脂肪族炭化水素基、フェニル基、又はベンジル基を示し、Ｒ２は、水素原子、又は、一部の水素原子がハロゲン原子、水酸基、エーテル基、チオエーテル基、若しくは芳香族炭化水素基で置換されていてもよい、炭素数１～６の炭化水素基、フェニル基、若しくはナフチル基を示し、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、炭化水素基を示し、Ｒ３及びＲ４で示される炭化水素基の合計炭素数が２～６であり、Ｒ３及びＲ４は相互に結合して環を形成していてもよい。）     The aqueous solution contains one or more compounds selected from the group consisting of an oxazolidine compound represented by the following general formula (3), the amino acid amide represented by the general formula (2), and a salt of the amino acid amide. Item 2. A method for producing an amino acid amide compound according to Item 1.
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     (In the general formula (3), R 1 represents a linear or branched aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms, a phenyl group, or a benzyl group, and R 2 represents a hydrogen atom or A hydrogen atom in a part represents a hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, a phenyl group, or a naphthyl group, which may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, an ether group, a thioether group, or an aromatic hydrocarbon group; 3 and R 4 each independently represent a hydrocarbon group, the hydrocarbon group represented by R 3 and R 4 has a total carbon number of 2 to 6, and R 3 and R 4 are bonded to each other. A ring may be formed.)
  3. 　前記水溶液中の前記一般式（１）で示される前記イミダゾリジン化合物の含有量が、該イミダゾリジン化合物、前記一般式（２）で示される前記アミノ酸アミド、前記アミノ酸アミドの塩、及び前記一般式（３）で示される前記オキサゾリジン化合物の総質量に対して、０．１質量％以上である、請求項２に記載のアミノ酸アミド化合物の製造方法。 The content of the imidazolidine compound represented by the general formula (1) in the aqueous solution includes the imidazolidine compound, the amino acid amide represented by the general formula (2), a salt of the amino acid amide, and the general formula. The manufacturing method of the amino acid amide compound of Claim 2 which is 0.1 mass% or more with respect to the total mass of the said oxazolidine compound shown by (3).
  4. 　前記酸の使用量が、モル当量基準で、前記一般式（１）で示される前記イミダゾリジン化合物、前記一般式（２）で示される前記アミノ酸アミド、前記アミノ酸アミドの塩、及び前記一般式（３）で示される前記オキサゾリジン化合物の総塩基当量に対して、０．２５～３．５モル当量である、請求項２又は３に記載のアミノ酸アミド化合物の製造方法。 The amount of the acid used is, based on molar equivalent, the imidazolidine compound represented by the general formula (1), the amino acid amide represented by the general formula (2), the salt of the amino acid amide, and the general formula ( The method for producing an amino acid amide compound according to claim 2 or 3, wherein the amount is 0.25 to 3.5 molar equivalents relative to the total base equivalent of the oxazolidine compound represented by 3).
  5. 　前記酸の使用量が、モル当量基準で、前記一般式（１）で示される前記イミダゾリジン化合物、前記一般式（２）で示される前記アミノ酸アミド、前記アミノ酸アミドの塩、前記一般式（３）で示される前記オキサゾリジン化合物、及び塩基性夾雑物の総塩基当量に対して、０．２５～３．５モル当量である、請求項２又は３に記載のアミノ酸アミド化合物の製造方法。 The amount of the acid used is, based on molar equivalent, the imidazolidine compound represented by the general formula (1), the amino acid amide represented by the general formula (2), a salt of the amino acid amide, the general formula (3) The method for producing an amino acid amide compound according to claim 2 or 3, wherein the amount is from 0.25 to 3.5 molar equivalents relative to the total base equivalent of the oxazolidine compound and basic impurities.
  6. 　前記Ｒ１が、メチル基又はエチル基である、請求項１～５のいずれか１項に記載のアミノ酸アミド化合物の製造方法。 The method for producing an amino acid amide compound according to any one of claims 1 to 5, wherein R 1 is a methyl group or an ethyl group.
  7. 　前記Ｒ１が、メチル基である、請求項１～５のいずれか１項に記載のアミノ酸アミド化合物の製造方法。 The method for producing an amino acid amide compound according to any one of claims 1 to 5, wherein R 1 is a methyl group.
  8. 　前記Ｒ２が、イソプロピル基又はイソブチル基である、請求項１～７のいずれか１項に記載のアミノ酸アミド化合物の製造方法。 The method for producing an amino acid amide compound according to any one of claims 1 to 7, wherein R 2 is an isopropyl group or an isobutyl group.
  9. 　モノ置換アミノニトリルとケトンとを塩基存在下で反応させて前記水溶液を得る反応工程をさらに有する、請求項１～８のいずれか１項に記載のアミノ酸アミド化合物の製造方法。 The method for producing an amino acid amide compound according to any one of claims 1 to 8, further comprising a reaction step of reacting a monosubstituted aminonitrile with a ketone in the presence of a base to obtain the aqueous solution.
  10. 　下記一般式（４）で示される、イミダゾリジン化合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （上記一般式（４）中、Ｒ５はメチル基またはエチル基を示し、Ｒ６は炭素数１～４の直鎖又は分岐の炭化水素基を示し、Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、炭化水素基を示し、Ｒ７及びＲ８で示される炭化水素基の合計炭素数が２～６であり、Ｒ７及びＲ８は相互に結合して環を形成していてもよい。）     An imidazolidine compound represented by the following general formula (4).
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     (In the general formula (4), R 5 represents a methyl group or an ethyl group, R 6 represents a linear or branched hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms, and R 7 and R 8 are each independently The hydrocarbon group represented by R 7 and R 8 has a total carbon number of 2 to 6, and R 7 and R 8 may be bonded to each other to form a ring. )
  11. 　前記Ｒ５が、メチル基である、請求項１０に記載のイミダゾリジン化合物。 The imidazolidine compound according to claim 10, wherein R 5 is a methyl group.
  12. 　前記Ｒ６が、イソプロピル基又はイソブチル基である、請求項１０又は１１に記載のイミダゾリジン化合物。 The imidazolidine compound according to claim 10 or 11, wherein R 6 is an isopropyl group or an isobutyl group.
  13. 　請求項１～９のいずれか１項に記載のアミノ酸アミド化合物の製造方法で得られたアミノ酸アミド又は該アミノ酸アミドの塩を加水分解して、アミノ酸を生成する加水分解工程を有する、アミノ酸の製造方法。 An amino acid production comprising a hydrolysis step of hydrolyzing the amino acid amide obtained by the method for producing an amino acid amide compound according to any one of claims 1 to 9 or a salt of the amino acid amide to produce an amino acid. Method.
  14. 　前記加水分解工程において、基質を立体選択的に加水分解する活性を有する、微生物の菌体及び／又は菌体処理物を用いて、前記アミノ酸アミド又は該アミノ酸アミドの塩を、加水分解して、光学活性を有する前記アミノ酸を生成する、請求項１３に記載のアミノ酸の製造方法。 In the hydrolysis step, the amino acid amide or a salt of the amino acid amide is hydrolyzed using a microbial cell and / or a processed microbial cell having an activity of stereoselectively hydrolyzing a substrate, The method for producing an amino acid according to claim 13, wherein the amino acid having optical activity is produced.
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05201989A (en) * 1991-11-12 1993-08-10 Degussa Ag Producton of enantiomerically pure 1,3-imidazolidine-4-one, alpha-amino acid of enantiomerically pure branched or nonbranched protein or nonprotein, and peptide and amino acid mixture containing alpha-amino acid
JPH11512412A (en) * 1995-09-11 1999-10-26 デグッサ アクチエンゲゼルシャフト Method for producing optically active α-amino acid and α-amino acid derivative
JPH11343272A (en) * 1998-05-28 1999-12-14 Mitsubishi Gas Chem Co Inc Production of alfa,alfa-dialkyl-substituted amino acid amide
JP2001247529A (en) * 2000-03-03 2001-09-11 Mitsubishi Rayon Co Ltd Method of producing alpha-amino acid amide
WO2011118450A1 (en) * 2010-03-23 2011-09-29 三菱瓦斯化学株式会社 Method for manufacturing an optically active n-methyl amino acid and an optically active n-methyl amino acid amide

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05201989A (en) * 1991-11-12 1993-08-10 Degussa Ag Producton of enantiomerically pure 1,3-imidazolidine-4-one, alpha-amino acid of enantiomerically pure branched or nonbranched protein or nonprotein, and peptide and amino acid mixture containing alpha-amino acid
JPH11512412A (en) * 1995-09-11 1999-10-26 デグッサ アクチエンゲゼルシャフト Method for producing optically active α-amino acid and α-amino acid derivative
JPH11343272A (en) * 1998-05-28 1999-12-14 Mitsubishi Gas Chem Co Inc Production of alfa,alfa-dialkyl-substituted amino acid amide
JP2001247529A (en) * 2000-03-03 2001-09-11 Mitsubishi Rayon Co Ltd Method of producing alpha-amino acid amide
WO2011118450A1 (en) * 2010-03-23 2011-09-29 三菱瓦斯化学株式会社 Method for manufacturing an optically active n-methyl amino acid and an optically active n-methyl amino acid amide

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LIEBIGS ANN. CHEM., 1984, pages 1685 - 1695 *
TETRAHEDRON, vol. 67, no. 45, 2011, pages 8705 - 8709 *

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