JP4492765B2 - Method for producing L-allysine acetal - Google Patents

Description

【０００６】
【化５】

（ただし、式中のR¹、R²は互いに同一または相異する低級アルキル基、またはR¹とR²を合わせて [CH₂]_n で表されるアルキレン基であり、ｎは２〜３である）
【０００７】
（２）更に（１）において、D,L-アリシンアミドアセタールに微生物の菌体又は菌体処理物を作用させた後、未反応のD-アリシンアミドアセタールを強塩基性物質の存在下で加熱することによりラセミ化してD,L-アリシンアミドアセタールを得、再度原料として使用するL-アリシンアセタールの製造法であり、
（３）更に（１）の反応で反応原料に用いる新規化合物のD,L-アリシンアミドアセタール及びその製造方法に関するものである。
【０００８】
【発明の実施の形態】
以下に本発明の詳細について説明する。
公知化合物であるグルタルアルデヒドモノアセタール〔一般式 (III)〕を出発原料として新規化合物であるD,L-アリシンアミドアセタール〔一般式（Ｉ）〕を合成し、更にこのD,L-アリシンアミドアセタールを微生物菌体を用いて立体選択的に加水分解してL-アリシンアセタール〔一般式（II）〕を製造し、その際立体選択的加水分解を受けずに残留しているD-アリシンアミドアセタールはラセミ化して原料D,L-アリシンアミドアセタールに戻す本発明の工程図を以下に示す。
【０００９】
【化６】

以下工程図に沿って説明する。
【００１０】
一般式 (III)で示されるグルタルアルデヒドモノアセタールは、例えばグルタルアルデヒドのモノアセタール化（特開昭48-39416号公報）によって合成されるほか、5,5-ジメトキシ-1- ペンタノールの酸化（J. Am. Chem. Soc., Vol.104, 1033-1041, (1982) ）や4,4-ジエトキシ-1- ブテンのハイドロホルミル化（J. Am. Chem. Soc., Vol.115, 2066-2068, (1993) ）等の公知の方法によって合成される。
【００１１】
D,L-α- アミノニトリル（前記工程図ではアミノニトリルとして表示）は、グルタルアルデヒドモノアセタールと、青酸若しくは青酸塩及びアンモニア若しくはアンモニウム塩とを反応させるストレッカー（Strecker）反応によって合成される。この方法は、初めにグルタルアルデヒドモノアセタールと青酸を反応させてシアンヒドリンとした後、該シアンヒドリンをアンモニアと反応させてアミノニトリルとする２段階の反応で行う方法と、グルタルアルデヒドモノアセタールに青酸塩とアンモニウム塩を反応させて１段階でアミノニトリルとする方法がある。
グルタルアルデヒドモノアセタールと青酸との反応によりシアンヒドリンを製造する工程の反応条件は、特に限定されるものではないが、通常は塩基性触媒存在下、反応温度０〜20℃で行われる。シアンヒドリンとアンモニアとの反応でD,L-α- アミノニトリルを製造する工程の反応条件は、特に限定されるものではないが、通常はシアンヒドリンに対して５〜10倍モル量のアンモニアを用い、反応温度は低すぎると反応が遅くなり高すぎると分解物が生じるため、通常は20〜80℃で行われる。
グルタルアルデヒドモノアセタールと青酸塩及びアンモニウム塩を反応させて１段階でアミノニトリルを製造する工程の反応条件は、特に限定されるものではないが、通常は反応温度０〜50℃で行われる。青酸塩としてはシアン化アルカリが好ましく、シアン化アルカリの中ではシアン化カリ及びシアン化ナトリウムが特に好ましい。アンモニウム塩としては塩化アンモニウムが好ましい。
【００１２】
D,L-α- アミノニトリルから一般式（Ｉ）で示されるD,L-アリシンアミドアセタールを製造するためには２つの方法がある。１つはD,L-α- アミノニトリルを部分加水分解する方法であり、他の方法はD,L-α- アミノニトリルと R³COR⁴ （但し R³ 及び R⁴ は低級アルキル基）で示されるケトンとからオキサゾリジンを製造し、このオキサゾリジンを加水分解する方法である。
D,L-α- アミノニトリルを部分加水分解する場合の反応条件は、特に限定されるものではないが、通常は塩基性触媒及びケトン類の存在下、水溶液中、反応温度０〜30℃で行われる。
オキサゾリジンを経由してD,L-アリシンアミドアセタールを製造する場合の反応条件は、特に限定されるものではないが、通常は塩基性触媒存在下、アミノニトリルに対して１〜５倍モル程度のケトン類を用い、反応温度-10 〜50℃程度、好ましくは０〜30℃程度でオキサゾリジン合成を行い、次いで該オキサゾリジンを水溶液中で０〜50℃程度の反応温度で加水分解することによって行われる。
【００１３】
このようにしてD,L-α- アミノニトリルを製造する方法は、工業原料として広く使用されているアルデヒド類、青酸およびアンモニアから容易に製造することができる点で有利である。
本発明の一般式（Ｉ）で示されるD,L-アリシンアミドアセタールの代表例は、D,L-アリシンアミドジメチルアセタール（D,L-2-アミノ-6,6- ジメトキシヘキサンアミド）、D,L-アリシンアミドジエチルアセタール（D,L-2-アミノ-6,6- ジエトキシヘキサンアミド）およびD,L-アリシンアミドエチレンアセタール（D,L-2-アミノ-6,6- エチレンジオキシヘキサンアミド）などがある。また一般式（Ｉ）で示されるD,L-アリシンアミドアセタールは、その製法および品質等に特に制限はない。
【００１４】
本発明のD,L-アリシンアミドアセタールの生化学的加水分解に使用される微生物菌体は、目的とするL-アリシンアセタールに該当するL-アリシンアミドアセタールを立体選択的に加水分解する活性を有する微生物の菌体であれば良く、このような微生物として例えば、シュードモナス属、クリプトコッカス属、ロツデロマイセス属 、ロドスポリジウム属、ミコプラーナ属およびパチソレン属等に属する細菌が挙げられるが、これらに限定されるものではない。具体的な例としては、ミコプラーナ ブラタ（Mycoplana bullata ）NCIB 9440 、シュードモナスロゼア（Pseudomonas rosea ）NCIB 10605、クリプトコッカス ラウレンティ（Cryptococcus laurentii）ATCC 18803、ロツデロマイセス エロギスポラス（Lodderomyces elogisporus）IFO 1676、ロドスポリジウム トルロイドス（Rhodosporidium toruloides ）IFO 0871、パチソレン タンノフィラス（Pachysolen tannophilus）IFO 1007 がある。
【００１５】
これらの微生物の培養は、通常資化しうる炭素源、窒素源、各微生物に必須の無機塩、栄養等を含有させた培地を用いて行われるが、高い酵素活性を得るために、培地に予めD,L-α- アミノ酸アミドを添加することも効果的である。この際に添加されるD,L-α- アミノ酸アミドは、目的とするL-アリシンアセタールに対応するD,L-アリシンアミドアセタールを用いることが好ましいが、一般的なD,L-α- アミノ酸アミド、例えばD,L-アラニンアミド、D,L-バリンアミド等でもよく、特に制限はない。培養時のpHは、4 〜10の範囲であり、温度は20〜50℃である。培養は1 日〜1 週間程度好気的に行われる。このようにして培養した微生物は、培養液、分離菌体、菌体破砕物、さらには精製した酵素として反応に使用される。また、常法に従って、菌体または酵素を固定化して使用することもできる。菌体処理物とは菌体を処理した物、即ち前記の菌体破砕物、精製した酵素、菌体または酵素を固定化した物を意味する。
【００１６】
D,L-アリシンアミドアセタールの生化学的加水分解反応の条件は以下の通りである。反応液中のD,L-アリシンアミドアセタール濃度は1 〜40wt% 、D,L-アリシンアミドアセタールに対する微生物の菌体及び／又は菌体処理物の使用量は乾燥菌体として重量比0.005 〜3 、反応温度20〜70℃、pH5 〜13の範囲である。
D,L-アリシンアミドアセタールの生化学的加水分解反応で生成したL-アリシンアセタールは、反応終了液から、例えば遠心分離あるいは濾過膜などの通常の固液分離手段により微生物の菌体及び／又は菌体処理物を除き、減圧濃縮後、有機溶媒を加えてL-アリシンアセタールを析出させ、析出したL-アリシンアセタールを濾取するといった方法、あるいは微生物の菌体及び／又は菌体処理物を除いた後、減圧下で水を除去し、残渣固体に有機溶媒を加えて未反応のD-アリシンアミドアセタールを溶解し、不溶のL-アリシンアセタールを濾取するといった方法により、容易に分離することができる。このときL-アリシンアセタールを析出させるため、あるいは未反応のD-アリシンアミドアセタールを溶解させるために加える有機溶媒は、L-アリシンアセタールの溶解度が低く、未反応のD-アリシンアミドアセタールの溶解度が高い溶媒であればよく、特に制限はないが、エタノール、2-プロパノール、2-メチル-1- プロパノール、1 - ブタノールおよび2-ブタノール等のアルコール類が好適に使用される。また、微生物の菌体及び／又は菌体処理物を分離した反応終了液から、未反応のD-アリシンアミドアセタールを溶媒抽出などの方法により除いた後、残液から晶出などの方法によってL-アリシンアセタールを分離することもできる。このときD-アリシンアミドアセタールを抽出する溶媒として、例えばヘキサン、ベンゼン、トルエンおよびキシレン等の非極性溶媒が挙げられる。このほか、反応終了液から微生物の菌体及び／又は菌体処理物を除いた後、イオン交換電気透析によりL-アリシンアセタールだけを選択的に分離回収する方法も有効である。
【００１７】
未反応のD-アリシンアミドアセタールは、前記のD,L-アリシンアミドアセタールの生化学的加水分解反応終了液からL-アリシンアセタールを分離した後の液の濃縮、あるいは微生物の菌体及び／又は菌体処理物分離後の反応終了液からの溶媒抽出などの方法により、容易に回収される。回収したD-アリシンアミドアセタールは、強塩基性物質の存在下で加熱することにより、容易にラセミ化し、D,L-アリシンアミドアセタールとすることができるため、再度これを生化学的加水分解反応の原料として使用することができる。D-アリシンアミドアセタールのラセミ化反応で使用されるD-アリシンアミドアセタールは、前記のD,L-アリシンアミドアセタールの生化学的加水分解反応終了液から回収されたD-アリシンアミドアセタールをそのまま、または必要に応じて再結晶等の操作によって精製を行った後に用いることができる。
【００１８】
D-アリシンアミドアセタールのラセミ化反応に使用される強塩基性物質とは、有機または無機の強塩基性物質であれば良く、代表例として水酸化テトラメチルアンモニウムおよび水酸化テトラエチルアンモニウムなどの有機第四級アンモニウム化合物ならびに水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、ナトリウムアミドおよびナトリウムハイドライドなどのアルカリ金属化合物、ならびに水酸化バリウムなどのアルカリ土類金属化合物が挙げられる。なお、反応系内において上記の強塩基性物質に変化しうる物質、例えばナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属単体、ならびにバリウムなどのアルカリ土類金属単体などをそれぞれ添加することも可能である。
【００１９】
これら強塩基性物質の使用量は、D-アリシンアミドアセタール1 モルに対して0 .001〜0.5 モルの割合であり、好適には0.01〜0.1 モルの割合である。
D-アリシンアミドアセタールのラセミ化反応は、溶媒を使用しないで行うこともできるが、溶媒を使用した場合には反応温度を低くすることができ、そのため副生成物が生成する危険性を低くすることができ、より好適である。この際に使用される溶媒としては、D-アリシンアミドアセタールおよび強塩基性物質のそれぞれに対して不活性であれば良く、例えばヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンおよびキシレン等の炭化水素類、2-プロパノール、2-メチル-1- プロパノール、2-ブタノール、1-ブタノールおよび1-ペンタノール等のアルコール類、ならびにイソブチロニトリルなどがある。溶媒の使用量に特に制限はないが、実用上、D-アリシンアミドアセタールの重量に対して100 倍より多くする必要はなく、1 〜20倍程度が好ましい。
【００２０】
ラセミ化反応液中の水分は少ないほど好ましいが、１wt% 程度以下ならば殆ど支障はなく、0.1wt%以下であれば実質的に支障はない。ラセミ化反応の温度は、20〜200 ℃、好適には50〜150 ℃である。ラセミ化反応は、通常、常圧下で行われるが、減圧下または加圧下で行うことを妨げない。
ラセミ化反応終了後、生成したD,L-アリシンアミドアセタールを分離回収する方法は、例えば減圧下で溶媒を留去した後、冷却して結晶を析出させ、濾取または遠心分離などの通常の固液分離操作により分離回収する方法、あるいはラセミ化反応終了液へ水を添加して、D,L-アリシンアミドアセタールを水相へ溶出し、そのまま、あるいはpH調整後生化学的加水分解工程へ循環する方法があるが、後者の方が工業的には、より合理的である。
【００２１】
このようにしてD-アリシンアミドアセタールをラセミ化しD,L-アリシンアミドアセタールとし、生化学的加水分解反応系へ循環することにより、D,L-アリシンアミドアセタールを全量L-アリシンアセタールに変換することができる。
本発明の方法によって、具体的には、例えばL-アリシンジメチルアセタール、L-アリシンジエチルアセタール、およびL-アリシンエチレンアセタール等のL-アリシンアセタールを製造することが可能である。
【００２２】
【実施例】
以下、本発明を実施例によってさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１ グルタルアルデヒドモノアセタールから D,L- アリシンアミドアセタールの製造
（ａ）D,L-6,6-エチレンジオキシ-2- ヒドロキシヘキサンニトリルの製造
撹拌機、温度計、還流冷却器および滴下ロートを付した200ml 四ツ口フラスコに、メチル-t- ブチルエーテル35g を入れ、５℃に冷却し、青酸8.0g（0.30mol ）を添加した。ここに撹拌下、トリエチルアミン0.6gを加えた後、5,5-エチレンジオキシペンタナール33.0g （0.23mol ）を、反応液の温度が20℃を越えないように滴下ロートから約20分かけて徐々に滴下した。さらに20℃で２時間撹拌した後、粗D,L-6,6-エチレンジオキシ-2- ヒドロキシヘキサンニトリルを含む反応混合液を、そのまま次のアミノ化工程に供した。
（ｂ）D,L-2-アミノ-6,6 -エチレンジオキシヘキサンニトリルの製造
200ml 耐圧容器に、前記（ａ）で得た粗D,L-6,6-エチレンジオキシ-2- ヒドロキシヘキサンニトリルを含む反応混合液76g を入れ、一旦−20℃に冷却し、液体アンモニア39.1g （2.3mol）を加え、その後40℃の水浴中で２時間振盪し、さらに室温で15時間静置した。反応系内をアンモニアのパージにより常圧に戻した後、反応混合物を200ml ナス型フラスコに移し、過剰のアンモニアをエバポレーターで除去し、粗D,L-2-アミノ-6,6 -エチレンジオキシヘキサンニトリル40.0g を褐色油状物として得た。
【００２３】
（ｃ）D,L-アリシンアミドエチレンアセタール（D,L-2-アミノ-6,6- エチレンジオキシヘキサンアミド）の製造
撹拌機、温度計およびpH電極を付した300ml 四ツ口フラスコに、蒸留水40g およびアセトン40gを入れ、5 ℃に冷却し、前記（ｂ）で得た粗D,L-2-アミノ-6,6 -エチレンジオキシヘキサンニトリル39.0gを加え、さらに40%水酸化ナトリウム水溶液2.5g（水酸化ナトリウムとして1.0g、0.025mol）を、氷冷下、撹拌しながら添加した。40%水酸化ナトリウム水溶液添加後、反応液の温度は15℃に上昇した。反応混合物を10時間撹拌した後、18% 塩酸5.0g（塩酸として0.9g、0.025mol）を加え、エバポレーターで水およびアセトンを留去した。残渣45.7g に炭酸ジメチル100ml を加えて溶解し、不溶の固体を濾過して除いた。濾液の溶媒をエバポレーターで濃縮し、５℃に冷却して、析出したD,L-アリシンアミドエチレンアセタールの白色結晶を濾取した。得られた結晶の乾燥後の重量は35.0g （0.19mol ）、5,5-エチレンジオキシペンタナールに対する収率は81モル% であった。
【００２４】
次に、得られたD,L-アリシンアミドエチレンアセタールの融点、元素分析値、IRスペクトル、¹H-NMRスペクトル、および¹³C-NMR スペクトルを示す。
１）融点：65-67 ℃
２）元素分析値：C₈H₁₆N₂O₃ （MW188.23）
理論値（％）：C51.05 H8.57 N14.88
実測値（％）：C50.82 H8.78 N14.91
３）IRスペクトル（νmax 値、cm^-1）：（KBr ）
3352, 3296, 2953, 1674, 1606, 1416, 1142, 939
４）¹H-NMRスペクトル（δ値、ppm ）：（CDCl₃ 、内部標準：TMS ）
1.63(m,6H), 1.84(m,2H), 3.34(m,1H), 3.89(m,4H), 4.86(m,1H), 6.29(b r,1H), 7.08(br,1H)
５）¹³C-NMR スペクトル（δ値、ppm ）：（CDCl₃ 、内部標準：TMS ）
20.3, 33.6, 35.0, 55.1, 64.8, 104.2, 178.4
【００２５】
実施例２ D,L- アリシンアミドアセタールから L- アリシンアセタールの製造（１）
ａ）L-アリシンエチレンアセタールの製造
次の組成の培地を調製し、この培地200ml を1L三角フラスコに入れ、滅菌後、ミコプラーナ ブラタ (Mycoplana bullata) NCIB 9440を接種し、30℃で48時間振盪培養を行った。
培地組成 （pH7.0 ）
グルコース 10 g
ポリペプトン 5 g
酵母エキス 5 g
KH₂PO₄ 2 g
MgSO₄ ・7H₂O 0.4 g
FeSO₄ ・7H₂O 0.01 g
MnCl₂ ・4H₂O 0.01 g
D,L-バリンアミド 5 g
蒸留水 1 L
培養終了時、培養液の菌体濃度は5g/kg であった。この培養液100gから、遠心分離により、乾燥菌体0.5gに相当する生菌体を得た。この生菌体を100ml の蒸留水に懸濁し、1L三角フラスコに入れ、ここにD,L-2-アミノ-6,6- エチレンジオキシヘキサンアミド5.0g（27mmol）を加えて、40℃で5 時間振とうして加水分解反応を行った。反応液のpHは9.4 であった。
【００２６】
反応後、反応液から遠心分離によって除菌し、エバポレーターで減圧にて水を除去した後、2-プロパノール100ml を加えて未反応のD-2-アミノ-6,6- エチレンジオキシヘキサンアミドを溶解し、不溶のL-アリシンエチレンアセタールを白色固体として濾取した。得られた固体の乾燥後の重量は2.4g（13mmol）、D,L-2-アミノ-6,6- エチレンジオキシヘキサンアミドに対する収率は48モル% 、L-2-アミノ-6,6- エチレンジオキシヘキサンアミドに対する収率は95モル% であった。また、生成したL-アリシンエチレンアセタールを光学分割用キラルカラム（CHIRALPAK WH、ダイセル化学工業製）を用いた液体クロマトグラフィーにより分析した結果、光学純度は99%e.e. 以上であった。
次に、得られたL-アリシンエチレンアセタールの融点、元素分析値、IRスペクトル、¹H-NMRスペクトル、および¹³C-NMR スペクトルを示す。
１）融点：217-218 ℃
２）元素分析値：C₈H₁₅NO₄（MW 189.21 ）
理論値（％）：C50.78 H7.99 N7.40
実測値（％）：C50.65 H8.07 N7.22
３）IRスペクトル（νmax 値、cm^-1）：（KBr ）
2950, 2873, 1581, 1514, 1444, 1408, 1145, 1061, 945
４）¹H-NMRスペクトル（δ値、ppm ）：（D₂O 、内部標準：TMS-PS）
1.3-2.1(m,6H), 3.69(t,J=5.9Hz,1H), 3.92(m,4H), 4.90(t,J=4.5Hz,1H)
５）¹³C-NMR スペクトル（δ値、ppm ）：（D₂O 、内部標準：TMS-PS）
21.7, 32.9, 34.8, 57.3, 67.2, 106.3, 177.0
【００２７】
（ｂ）D-2-アミノ-6,6- エチレンジオキシヘキサンアミドの回収
L-アリシンエチレンアセタールの固体を濾取した後の濾液の溶媒を、エバポレーターで減圧下留去し、ジイソプロピルエーテル50mlを加えて不溶の固体を濾取し、未反応のD-2-アミノ-6,6- エチレンジオキシヘキサンアミドを白色固体として回収した。乾燥後の重量は2.2g（12mmol）、D,L-2-アミノ-6,6- エチレンジオキシヘキサンアミドに対する回収率は44モル% 、D-2-アミノ-6,6- エチレンジオキシヘキサンアミドに対する回収率は88モル% であった。また、回収したD-2-アミノ-6, 6-エチレンジオキシヘキサンアミドを光学分割用キラルカラム（CROWNPAK CR 、ダイセル化学工業製）を用いた液体クロマトグラフィーにより分析した結果、光学純度は99%e.e. 以上であった。
（ｃ）D-2-アミノ-6,6- エチレンジオキシヘキサンアミドのラセミ化
D-2-アミノ-6,6- エチレンジオキシヘキサンアミド1.0g（5.3mmol ）を10mlの2-メチル-1- プロパノールに溶解し、ここに水酸化ナトリウム0.02g （0.5mmol ）を加えて110 ℃で30分間撹拌した。
反応終了後、反応液を冷却し、ジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取し、D,L-2-アミノ-6,6- エチレンジオキシヘキサンアミドを得た。乾燥後の固体の重量は0.98g （5.2mmol ）であり、回収率は98モル% であった。
この固体を光学分割用キラルカラム（CROWNPAK CR ）を用いた液体クロマトグラフィーにより分析した結果、D-2-アミノ-6,6- エチレンジオキシヘキサンアミドのラセミ化率は98% であった。なお、ラセミ化率は次のようにして算出した。
ラセミ化率(%) ＝ L- アミド/(L-アミド+D- アミド) ×2 ×100
ラセミ化率100%とは、L-アリシンアミドアセタールとD-アリシンアミドアセタールとが互いに等量であることを示す。
【００２８】
実施例３ D,L- アリシンアミドアセタールから L- アリシンアセタールの製造（２）
実施例２の培養液20g から遠心分離によって得た乾燥菌体0.1gに相当する生菌体を20mlの蒸留水に懸濁し、100ml 三角フラスコに入れ、ここに実施例２でラセミ化回収したD,L-2-アミノ-6,6- エチレンジオキシヘキサンアミド0.5g(2.7mmol) および新たなD,L-2-アミノ-6,6- エチレンジオキシヘキサンアミド0.5g(2.7mmol) を加えて、40℃で5 時間振とうして加水分解反応を行った。反応液のpHは9.5 であった。
反応後、実施例２と同様に後処理を行い、L-アリシンエチレンアセタールを白色固体として得た。得られた固体の乾燥後の重量は0.47g(2.5mmol)、新たに加えたD,L-2-アミノ-6,6- エチレンジオキシヘキサンアミドに対する収率は93モル% であった。また、生成したL-アリシンエチレンアセタールを光学分割用キラルカラム（CHIRALPAK WH）を用いた液体クロマトグラフィーにより分析した結果、光学純度は99%e.e. 以上であった。
【００２９】
【発明の効果】
医薬品原料として有用なL-アリシンアセタールを、少ない工程数で安価に製造することができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing L-allysine acetal. More specifically, the present invention relates to a method for producing a corresponding L-allysine acetal by biochemically asymmetric hydrolysis of D, L-allysine acetal. L-Allicin acetal is an important substance as a pharmaceutical intermediate.
[0002]
[Prior art]
Conventionally, as a method for producing L-allysine acetal, for example, a method described in JP-A-7-48259 is known. In this method, N-acetyl-D, L-hydroxynorleucine derived from diethyl acetamidomalonate in a two-step reaction is stereoselectively hydrolyzed with pig liver acylase to give L-hydroxynorleucine, After protecting the amino group of L-hydroxynorleucine as phthalimide and the carboxyl group as methyl ester, the hydroxyl group is converted to aldehyde by Swern oxidation, and the aldehyde is converted to dimethyl acetal. Although it is a method of obtaining acetal as a methyl ester, it is difficult to say that it is an industrially excellent method because it requires many steps, a low yield, and an expensive reagent.
In addition, Bioorganic & Medicinal Chemistry, Vol.3, 1237-1240, (1995) describes a method for producing D, L-allysine ethylene acetal consisting of 8-step reaction from 3,4-dihydro-2H-pyran. However, this method is also an industrially excellent method because it requires a large number of steps, a low yield, and an expensive reagent. Moreover, only the manufacturing method of a racemic body is described here, and the manufacturing method of L-allysine acetal which is an optically active substance is not described.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to solve the above-mentioned problems in the prior art and to provide a production method for producing L-allysine acetal with a small number of steps and at low cost.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies on a production method for producing L-allysine acetal at a low cost with a small number of steps, the present inventors have succeeded in synthesizing a novel compound, D, L-allysinamide acetal. The present inventors have found that D, L-allysinamide acetal is biochemically hydrolyzed to L-allysine acetal by the enzymatic action of microorganisms to arrive at the present invention. That is, the present invention
(1) The D, L-allysinamide acetal represented by the general formula (I) is allowed to act on a microbial cell or a treated product of a microorganism having an activity of stereoselectively hydrolyzing L-allysinamide acetal, L-allysine acetal for producing L-allysine acetal represented by the general formula (II),
[0005]
[Formula 4]

[0006]
[Chemical formula 5]

(In the formula, R ¹ and R ² are the same or different lower alkyl groups, or an alkylene group represented by [CH ₂ ] _n in combination of R ¹ and R ² , where n is 2 to 3 Is)
[0007]
(2) Further, in (1), after D or L-allysinamide acetal is reacted with a microbial cell or a treated product thereof, unreacted D-allysinamide acetal is heated in the presence of a strongly basic substance. Is obtained by racemization to obtain D, L-allysinamide acetal, which is used again as a raw material for producing L-allysine acetal,
(3) Further, the present invention relates to a novel compound D, L-allysinamide acetal used as a reaction raw material in the reaction (1) and a method for producing the same.
[0008]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Details of the present invention will be described below.
A novel compound D, L-allysinamide acetal [general formula (I)] was synthesized from a known compound glutaraldehyde monoacetal [general formula (III)] as a starting material, and this D, L-allysinamide acetal was further synthesized. L-allysine acetal [general formula (II)] is produced by stereoselective hydrolysis using microbial cells, and D-allysinamide acetal remains without undergoing stereoselective hydrolysis. Is a process diagram of the present invention for racemization to return to the raw material D, L-allysinamide acetal.
[0009]
[Chemical 6]

Hereinafter, the process will be described with reference to process drawings.
[0010]
The glutaraldehyde monoacetal represented by the general formula (III) is synthesized by, for example, monoacetalization of glutaraldehyde (Japanese Patent Laid-Open No. 48-39416), and oxidation of 5,5-dimethoxy-1-pentanol ( J. Am. Chem. Soc., Vol.104, 1033-1041, (1982)) and hydroformylation of 4,4-diethoxy-1-butene (J. Am. Chem. Soc., Vol.115, 2066). -2068, (1993)) and the like.
[0011]
D, L-α-amino nitrile (shown as an amino nitrile in the above process diagram) is synthesized by a Strecker reaction in which glutaraldehyde monoacetal is reacted with hydrocyanic acid or cyanate and ammonia or ammonium salt. In this method, first, glutaraldehyde monoacetal and cyanic acid are reacted to form cyanohydrin, then the cyanhydrin is reacted with ammonia to form an aminonitrile, and glutaraldehyde monoacetal is mixed with cyanate and There is a method in which an ammonium salt is reacted to form an aminonitrile in one step.
The reaction conditions for the step of producing cyanohydrin by the reaction of glutaraldehyde monoacetal and hydrocyanic acid are not particularly limited, but are usually carried out in the presence of a basic catalyst at a reaction temperature of 0 to 20 ° C. The reaction conditions for the step of producing D, L-α-aminonitrile by the reaction of cyanohydrin and ammonia are not particularly limited, but usually 5 to 10 times the molar amount of ammonia with respect to cyanohydrin is used. If the reaction temperature is too low, the reaction will be slow, and if it is too high, a decomposition product will be produced.
The reaction conditions for the step of producing aminonitrile in one step by reacting glutaraldehyde monoacetal with a cyanate and an ammonium salt are not particularly limited, but are usually carried out at a reaction temperature of 0 to 50 ° C. As the cyanate, alkali cyanide is preferable, and potassium cyanide and sodium cyanide are particularly preferable among the alkali cyanides. As the ammonium salt, ammonium chloride is preferable.
[0012]
There are two methods for producing D, L-allysinamide acetal represented by the general formula (I) from D, L-α-amino nitrile. One is a method in which D, L-α-amino nitrile is partially hydrolyzed, and the other is D, L-α-amino nitrile and R ³ COR ⁴ (where R ³ and R ⁴ are lower alkyl groups). This is a method of producing oxazolidine from the indicated ketone and hydrolyzing the oxazolidine.
The reaction conditions for the partial hydrolysis of D, L-α-amino nitrile are not particularly limited, but usually in the presence of a basic catalyst and ketones in an aqueous solution at a reaction temperature of 0 to 30 ° C. Done.
The reaction conditions for producing D, L-allysinamide acetal via oxazolidine are not particularly limited, but usually in the presence of a basic catalyst, about 1 to 5 moles relative to aminonitrile. Using ketones, oxazolidine synthesis is performed at a reaction temperature of about -10 to 50 ° C, preferably about 0 to 30 ° C, and then the oxazolidine is hydrolyzed in an aqueous solution at a reaction temperature of about 0 to 50 ° C. .
[0013]
Thus, the method for producing D, L-α-amino nitrile is advantageous in that it can be easily produced from aldehydes, hydrocyanic acid and ammonia widely used as industrial raw materials.
Representative examples of D, L-allysinamide acetal represented by the general formula (I) of the present invention include D, L-allysinamide dimethyl acetal (D, L-2-amino-6,6-dimethoxyhexanamide), D , L-Allicinamide diethyl acetal (D, L-2-amino-6,6-diethoxyhexanamide) and D, L-Allicinamide ethylene acetal (D, L-2-amino-6,6-ethylenedioxy) Hexaneamide). Further, the production method and quality of the D, L-allysinamide acetal represented by the general formula (I) are not particularly limited.
[0014]
The microbial cell used for biochemical hydrolysis of D, L-allysinamide acetal of the present invention has an activity of stereoselectively hydrolyzing L-allysinamide acetal corresponding to the target L-allysine acetal. Examples of such microorganisms include, but are not limited to, bacteria belonging to the genus Pseudomonas, Cryptococcus, Rosderomyces, Rhodosporidium, Mycoplana, and Patisolen. It is not a thing. Specific examples include Mycoplana bullata NCIB 9440, Pseudomonas rosea NCIB 10605, Cryptococcus laurentii ATCC 18803, Rodderomidosporidium I ) IFO 0871, Pachysolen tannophilus IFO 1007.
[0015]
These microorganisms are usually cultured using a medium containing an assimilable carbon source, a nitrogen source, an inorganic salt essential for each microorganism, nutrients, etc. It is also effective to add D, L-α-amino acid amide. The D, L-α-amino acid amide added at this time is preferably a D, L-allysin amide acetal corresponding to the target L-allysine acetal, but a general D, L-α-amino acid is used. Amides such as D, L-alaninamide, D, L-valine amide and the like may be used without any particular limitation. The pH during culture is in the range of 4-10, and the temperature is 20-50 ° C. The culture is aerobic for about 1 day to 1 week. The microorganisms cultured in this way are used for the reaction as a culture solution, isolated bacterial cells, disrupted bacterial cells, and further purified enzyme. In addition, cells or enzymes can be immobilized and used according to a conventional method. The cell-treated product means a product obtained by treating a cell, that is, a crushed cell product, a purified enzyme, a cell or an immobilized enzyme.
[0016]
The conditions for the biochemical hydrolysis reaction of D, L-allysinamide acetal are as follows. The concentration of D, L-allysinamide acetal in the reaction solution is 1 to 40 wt%, and the amount of microorganism cells and / or treated cells of D, L-allysinamide acetal is 0.005 to 3 by weight as dry cells. The reaction temperature is in the range of 20 to 70 ° C. and pH of 5 to 13.
The L-allysine acetal produced by the biochemical hydrolysis reaction of D, L-allysinamide acetal is obtained from the reaction-finished solution by, for example, centrifugal separation or a normal solid-liquid separation means such as a filtration membrane, and / or microorganisms. After removing the cell-treated product, concentrating under reduced pressure, adding an organic solvent to precipitate L-allysine acetal, and filtering the deposited L-allysine acetal, or microbial cells and / or cell-treated product After removal, water is removed under reduced pressure, an organic solvent is added to the residual solid to dissolve unreacted D-allysinamide acetal, and insoluble L-allysine acetal is collected by filtration. be able to. At this time, the organic solvent added for precipitating L-allysine acetal or dissolving unreacted D-allysine amide acetal has low solubility of L-allysine acetal, and the solubility of unreacted D-allysine amide acetal is low. The solvent is not particularly limited as long as it is a high solvent, but alcohols such as ethanol, 2-propanol, 2-methyl-1-propanol, 1-butanol and 2-butanol are preferably used. In addition, after removing unreacted D-allysinamide acetal from the reaction-finished solution obtained by separating the microbial cells and / or treated cells of the microorganisms by a method such as solvent extraction, L -Alicin acetal can also be separated. At this time, examples of the solvent for extracting D-allysinamide acetal include nonpolar solvents such as hexane, benzene, toluene and xylene. In addition, a method of selectively separating and recovering only L-allysine acetal by ion-exchange electrodialysis after removing microbial cells and / or treated cells from the reaction end solution is also effective.
[0017]
Unreacted D-allysinamide acetal is obtained by concentrating the solution after separating L-allysine acetal from the biochemical hydrolysis reaction solution of D, L-allysinamide acetal, or the microorganisms and / or microorganisms. It is easily recovered by a method such as solvent extraction from the reaction-finished solution after separation of the treated bacterial cells. The recovered D-allysinamide acetal can be easily racemized by heating in the presence of a strongly basic substance to form D, L-allysinamide acetal. Can be used as raw material. The D-allysinamide acetal used in the racemization reaction of D-allysinamide acetal is the same as the D-allysinamide acetal recovered from the D, L-allysinamide acetal biochemical hydrolysis reaction completion solution. Or it can use, after refine | purifying by operation, such as recrystallization, as needed.
[0018]
The strong basic substance used in the racemization reaction of D-allysinamide acetal may be an organic or inorganic strong basic substance, and representative examples include organic compounds such as tetramethylammonium hydroxide and tetraethylammonium hydroxide. Examples include quaternary ammonium compounds and alkali metal compounds such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methylate, sodium ethylate, sodium amide and sodium hydride, and alkaline earth metal compounds such as barium hydroxide. In the reaction system, a substance that can be changed into the above-mentioned strongly basic substance, for example, an alkali metal simple substance such as sodium and potassium, and an alkaline earth metal simple substance such as barium can be added.
[0019]
The amount of these strongly basic substances used is in the proportion of 0.001 to 0.5 mol, preferably in the proportion of 0.01 to 0.1 mol, with respect to 1 mol of D-allysinamide acetal.
The racemization reaction of D-allysinamide acetal can be carried out without using a solvent, but when a solvent is used, the reaction temperature can be lowered, thereby reducing the risk of forming a by-product. More preferably. The solvent used in this case may be inert to each of D-allysinamide acetal and strong basic substance, for example, hydrocarbons such as hexane, heptane, cyclohexane, benzene, toluene and xylene, There are alcohols such as 2-propanol, 2-methyl-1-propanol, 2-butanol, 1-butanol and 1-pentanol, and isobutyronitrile. Although there is no restriction | limiting in particular in the usage-amount of a solvent, Practically, it is not necessary to make more than 100 times with respect to the weight of D-allysinamide acetal, and about 1 to 20 times is preferable.
[0020]
Less water is preferable in the racemization reaction solution, but there is almost no problem if it is about 1 wt% or less, and there is virtually no problem if it is 0.1 wt% or less. The temperature of the racemization reaction is 20 to 200 ° C, preferably 50 to 150 ° C. The racemization reaction is usually performed under normal pressure, but does not prevent the reaction from being performed under reduced pressure or under pressure.
After completion of the racemization reaction, the method for separating and recovering the produced D, L-allysinamide acetal is, for example, by distilling off the solvent under reduced pressure, cooling and precipitating crystals, and filtering or centrifuging. Separating and recovering by solid-liquid separation operation, or adding water to the racemization reaction completed solution, eluting D, L-allysinamide acetal into the aqueous phase and circulating to the biochemical hydrolysis step as it is or after adjusting the pH However, the latter is more reasonable industrially.
[0021]
In this way, D-allysinamide acetal is racemized into D, L-allysinamide acetal, which is circulated to the biochemical hydrolysis reaction system, thereby converting D, L-allysinamide acetal to L-allysine acetal in total. be able to.
Specifically, L-allysine acetals such as L-allysine dimethyl acetal, L-allysine diethyl acetal, and L-allysine ethylene acetal can be produced by the method of the present invention.
[0022]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
D from Example 1 glutaraldehyde monoacetal, L- allicin production of amide acetal (a) D, L-6,6- manufacturing stirrer ethylenedioxy-2-hydroxy-hexane nitrile, thermometer, reflux condenser and dropping A 200 ml four-necked flask equipped with a funnel was charged with 35 g of methyl-t-butyl ether, cooled to 5 ° C., and 8.0 g (0.30 mol) of hydrocyanic acid was added. To this, 0.6 g of triethylamine was added with stirring, and then 33.0 g (0.23 mol) of 5,5-ethylenedioxypentanal was added from the dropping funnel over about 20 minutes so that the temperature of the reaction solution did not exceed 20 ° C. Slowly dropped. After further stirring at 20 ° C. for 2 hours, the reaction mixture containing crude D, L-6,6-ethylenedioxy-2-hydroxyhexanenitrile was directly subjected to the next amination step.
(B) Production of D, L-2-amino-6,6-ethylenedioxyhexanenitrile
In a 200 ml pressure vessel, 76 g of the reaction mixture containing the crude D, L-6,6-ethylenedioxy-2-hydroxyhexanenitrile obtained in (a) above was placed, and once cooled to −20 ° C., liquid ammonia 39.1 g (2.3 mol) was added, and then the mixture was shaken in a water bath at 40 ° C. for 2 hours and further allowed to stand at room temperature for 15 hours. After returning the reaction system to normal pressure by purging with ammonia, the reaction mixture was transferred to a 200 ml eggplant type flask, excess ammonia was removed with an evaporator, and crude D, L-2-amino-6,6-ethylenedioxy was removed. 40.0 g of hexanenitrile was obtained as a brown oil.
[0023]
(C) Production of D, L-allysinamide ethylene acetal (D, L-2-amino-6,6-ethylenedioxyhexanamide) In a 300 ml four-necked flask equipped with a stirrer, thermometer and pH electrode, Add 40 g of distilled water and 40 g of acetone, cool to 5 ° C., add 39.0 g of crude D, L-2-amino-6,6-ethylenedioxyhexanenitrile obtained in (b) above, and add 40% hydroxylation. 2.5 g of sodium aqueous solution (1.0 g as sodium hydroxide, 0.025 mol) was added with stirring under ice cooling. After the addition of 40% aqueous sodium hydroxide solution, the temperature of the reaction solution rose to 15 ° C. After the reaction mixture was stirred for 10 hours, 5.0 g of 18% hydrochloric acid (0.9 g, 0.025 mol as hydrochloric acid) was added, and water and acetone were distilled off with an evaporator. To 45.7 g of the residue, 100 ml of dimethyl carbonate was added and dissolved, and the insoluble solid was removed by filtration. The solvent of the filtrate was concentrated with an evaporator and cooled to 5 ° C., and the precipitated white crystals of D, L-allysinamide ethylene acetal were collected by filtration. The weight of the obtained crystals after drying was 35.0 g (0.19 mol), and the yield based on 5,5-ethylenedioxypentanal was 81 mol%.
[0024]
Next, melting point, elemental analysis value, IR spectrum, ¹ H-NMR spectrum, and ¹³ C-NMR spectrum of the obtained D, L-allysinamide ethylene acetal are shown.
1) Melting point: 65-67 ℃
2) Elemental analysis value: C ₈ H ₁₆ N ₂ O ₃ (MW188.23)
Theoretical value (%): C51.05 H8.57 N14.88
Actual value (%): C50.82 H8.78 N14.91
3) IR spectrum (νmax value, cm ⁻¹ ): (KBr)
3352, 3296, 2953, 1674, 1606, 1416, 1142, 939
4) ¹ H-NMR spectrum (δ value, ppm): (CDCl ₃ , internal standard: TMS)
1.63 (m, 6H), 1.84 (m, 2H), 3.34 (m, 1H), 3.89 (m, 4H), 4.86 (m, 1H), 6.29 (br, 1H), 7.08 (br, 1H)
5) ¹³ C-NMR spectrum (δ value, ppm): (CDCl ₃ , internal standard: TMS)
20.3, 33.6, 35.0, 55.1, 64.8, 104.2, 178.4
[0025]
Example 2 Production of L - Allicin Acetal from D, L - Allicinamide Acetal (1)
a) Production of L-allysine ethylene acetal Prepare a medium with the following composition, put 200 ml of this medium into a 1 L Erlenmeyer flask, sterilize, inoculate with Mycoplana bullata NCIB 9440, and shake culture at 30 ° C for 48 hours Went.
Medium composition (pH7.0)
Glucose 10 g
Polypeptone 5 g
Yeast extract 5 g
KH ₂ PO ₄ 2 g
MgSO ₄・ 7H ₂ O 0.4 g
FeSO ₄・ 7H ₂ O 0.01 g
MnCl ₂・ 4H ₂ O 0.01 g
D, L-Valinamide 5 g
Distilled water 1 L
At the end of the culture, the cell concentration in the culture was 5 g / kg. From 100 g of this culture solution, live cells corresponding to 0.5 g of dry cells were obtained by centrifugation. Suspend the viable cells in 100 ml of distilled water, put them in a 1 L Erlenmeyer flask, add 5.0 g (27 mmol) of D, L-2-amino-6,6-ethylenedioxyhexanamide, and The hydrolysis reaction was performed by shaking for 5 hours. The pH of the reaction solution was 9.4.
[0026]
After the reaction, the reaction solution is sterilized by centrifugation, water is removed under reduced pressure with an evaporator, and 100 ml of 2-propanol is added to remove unreacted D-2-amino-6,6-ethylenedioxyhexanamide. Dissolved and insoluble L-allysine ethylene acetal was filtered off as a white solid. The weight of the obtained solid after drying was 2.4 g (13 mmol), the yield based on D, L-2-amino-6,6-ethylenedioxyhexanamide was 48 mol%, and L-2-amino-6,6 -The yield based on ethylenedioxyhexanamide was 95 mol%. The produced L-allysine ethylene acetal was analyzed by liquid chromatography using a chiral column for optical resolution (CHIRALPAK WH, manufactured by Daicel Chemical Industries). As a result, the optical purity was 99% ee or higher.
Next, melting point, elemental analysis value, IR spectrum, ¹ H-NMR spectrum, and ¹³ C-NMR spectrum of the obtained L-allysine ethylene acetal are shown.
1) Melting point: 217-218 ° C
2) Elemental analysis value: C ₈ H ₁₅ NO ₄ (MW 189.21)
Theoretical value (%): C50.78 H7.99 N7.40
Actual value (%): C50.65 H8.07 N7.22
3) IR spectrum (νmax value, cm ⁻¹ ): (KBr)
2950, 2873, 1581, 1514, 1444, 1408, 1145, 1061, 945
4) ¹ H-NMR spectrum (δ value, ppm): (D ₂ O, internal standard: TMS-PS)
1.3-2.1 (m, 6H), 3.69 (t, J = 5.9Hz, 1H), 3.92 (m, 4H), 4.90 (t, J = 4.5Hz, 1H)
5) ¹³ C-NMR spectrum (δ value, ppm): (D ₂ O, internal standard: TMS-PS)
21.7, 32.9, 34.8, 57.3, 67.2, 106.3, 177.0
[0027]
(B) Recovery of D-2-amino-6,6-ethylenedioxyhexanamide
After the L-allysine ethylene acetal solid was collected by filtration, the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure with an evaporator, 50 ml of diisopropyl ether was added and the insoluble solid was collected by filtration to remove unreacted D-2-amino-6. , 6-Ethylenedioxyhexanamide was recovered as a white solid. Weight after drying is 2.2g (12mmol), recovery rate for D, L-2-amino-6,6-ethylenedioxyhexanamide is 44mol%, D-2-amino-6,6-ethylenedioxyhexane The recovery based on amide was 88 mol%. The recovered D-2-amino-6,6-ethylenedioxyhexanamide was analyzed by liquid chromatography using a chiral column for optical resolution (CROWNPAK CR, manufactured by Daicel Chemical Industries). As a result, the optical purity was 99% ee. That was all.
(C) Racemization of D-2-amino-6,6-ethylenedioxyhexanamide
D-2-amino-6,6-ethylenedioxyhexanamide 1.0 g (5.3 mmol) was dissolved in 10 ml of 2-methyl-1-propanol, and 0.02 g (0.5 mmol) of sodium hydroxide was added thereto to add 110 Stir at 30 ° C. for 30 minutes.
After completion of the reaction, the reaction solution was cooled, diisopropyl ether was added, and the precipitated solid was collected by filtration to obtain D, L-2-amino-6,6-ethylenedioxyhexanamide. The weight of the solid after drying was 0.98 g (5.2 mmol), and the recovery rate was 98 mol%.
This solid was analyzed by liquid chromatography using a chiral column for optical resolution (CROWNPAK CR). As a result, the racemization rate of D-2-amino-6,6-ethylenedioxyhexanamide was 98%. The racemization rate was calculated as follows.
Racemization rate (%) = L-amide / (L-amide + D-amide) × 2 × 100
A racemization rate of 100% indicates that L-allysinamide acetal and D-allysinamide acetal are equivalent to each other.
[0028]
Example 3 Production of L - allysine acetal from D, L - allysinamide acetal (2)
Viable cells corresponding to 0.1 g of dried cells obtained by centrifugation from 20 g of the culture solution of Example 2 were suspended in 20 ml of distilled water and placed in a 100 ml Erlenmeyer flask, where D was racemized and recovered in Example 2. , L-2-amino-6,6-ethylenedioxyhexanamide 0.5 g (2.7 mmol) and fresh D, L-2-amino-6,6-ethylenedioxyhexanamide 0.5 g (2.7 mmol) were added. Then, the hydrolysis reaction was carried out by shaking at 40 ° C. for 5 hours. The pH of the reaction solution was 9.5.
After the reaction, post-treatment was performed in the same manner as in Example 2 to obtain L-allysine ethylene acetal as a white solid. The weight of the obtained solid after drying was 0.47 g (2.5 mmol), and the yield based on newly added D, L-2-amino-6,6-ethylenedioxyhexanamide was 93 mol%. The produced L-allysine ethylene acetal was analyzed by liquid chromatography using a chiral column for optical resolution (CHIRALPAK WH). As a result, the optical purity was 99% ee or higher.
[0029]
【The invention's effect】
L-allysine acetal useful as a raw material for pharmaceuticals can be produced at low cost with a small number of steps.

Claims (5)

The D, L- allysinamide acetal represented by the general formula (I) is allowed to act on mycoplanar blata cells and / or treated cells having the activity of stereoselectively hydrolyzing L- allysinamide acetals , A method for producing L-allysine acetal, which comprises producing L-allysine acetal represented by the general formula (II);

In the formula, R ¹ and R ² are the same or different lower alkyl groups, or an alkylene group represented by [CH ₂ ] _n by combining R ¹ and R ² , and n is 2 to 3 is there. D, L-after the allicin amide acetals the Mikopurana reacted with bacteria and / or treated microbial cell product of Brata, racemized by heating the unreacted D- allicin amide acetals in the presence of a strongly basic substance The method according to claim 1, wherein D, L-allysinamide acetal is obtained and used again as a raw material. The D, L-allysinamide acetal represented by the general formula (I) is an aminonitrile derived from a glutaraldehyde monoacetal represented by the general formula (III) and a hydrocyanic acid or a cyanate and an ammonia or ammonium salt with an alkali. The method according to claim 1 or 2, which is obtained by partial hydrolysis.

In the formula, R ¹ and R ² are the same or different lower alkyl groups, or an alkylene group represented by [CH ₂ ] _n by combining R ¹ and R ² , and n is 2 to 3 is there.  A novel D, L-allysinamide acetal represented by the general formula (I). Glutaraldehyde monoacetal represented by the general formula (III),
A process for producing D, L-allysinamide acetal, characterized in that an amino nitrile derived from hydrocyanic acid or cyanate and ammonia or ammonium salt is partially hydrolyzed with alkali.