WO2014133204A1 - 형태 이등방성 나노물질을 포함하는 열방출 조성물 - Google Patents

형태 이등방성 나노물질을 포함하는 열방출 조성물 Download PDF

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WO2014133204A1
WO2014133204A1 PCT/KR2013/001639 KR2013001639W WO2014133204A1 WO 2014133204 A1 WO2014133204 A1 WO 2014133204A1 KR 2013001639 W KR2013001639 W KR 2013001639W WO 2014133204 A1 WO2014133204 A1 WO 2014133204A1
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WO
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nanomaterial
heat release
core
composition
nanomaterials
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Application number
PCT/KR2013/001639
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English (en)
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Inventor
천진우
노승현
신태현
Original Assignee
연세대학교 산학협력단
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Publication date
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0052—Thermotherapy; Hyperthermia; Magnetic induction; Induction heating therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • Heat release composition comprising form anisotropic nanomaterials
  • the present invention relates to a heat dissipating composition comprising morphologically oriented nanomaterials.
  • magnetic nanomaterials Due to their unique magnetic properties, magnetic nanomaterials generate heat due to the following three phenomena: First, Brownian relaxation due to the rotation of the nanomaterial itself dispersed in the liquid. Second, Neel relaxation caused by the energy barrier of the spin inside the nanomaterial. Third, toward the external high frequency magnetic field. In the process of magnetization, heat is generated due to the hysteresis phenomenon caused by the movement of the spin domains in the material. By using the generated heat, magnetic nanomaterials can be used in various heat generating devices or technologies. In particular, in the medical field, heat generated by applying high frequency to magnetic nanomaterials is used for treating hyperthermia including cancer.
  • the heat generated by magnetic nanomaterials can be quantified through the SLP (Specific Loss Power), which ultimately requires magnetic nanomaterials with high heat release coefficients for more effective disease treatment. It can be effectively used for cancer cell therapy. In recent years, drug-resistant cancer cells are resistant to drug treatment. Therefore, it is necessary to develop a thermotherapy treatment using magnetic nanomaterials. Although much research has been conducted on high temperature treatment using magnetic nanomaterials, the materials used so far have been limited in increasing the heat release coefficient due to limited physical and chemical properties. Throughout this specification, many papers and patent documents are referenced and their citations are indicated. The disclosures of cited papers and patent documents are incorporated herein by reference in their entirety, and the level of the technical field to which the present invention belongs and the contents of the present invention are more clearly explained.
  • the present inventors have tried to develop a nanomaterial exhibiting a significantly increased heat release coefficient by overcoming the low heat release coefficient of conventional single magnetic nanomaterials in a high frequency magnetic field.
  • the factors influencing the heat release coefficient of magnetic nanomaterials were studied.
  • the factors include the shape, size, and composition of the nanomaterials, and by studying these factors, the intrinsic magnetic properties, including saturation susceptibility, can be altered, resulting in increased heat release coefficients.
  • It is therefore an object of the present invention to provide a heat dissipating composition comprising nanomaterials having morphological anisotropy and having a heat dissipation coefficient of at least 1,000 W / g.
  • Another object of the present invention is to provide a composition for hyperthermia.
  • the present invention provides a heat release composition comprising a nano-material having a shape anisotropy and a heat release coefficient value of 1,000 W / g or more.
  • the present inventors endeavored to develop a nanomaterial exhibiting a significantly increased heat release coefficient by overcoming the low heat release coefficient of the conventional single magnetic nanomaterials in a high frequency magnetic field.
  • the factors influencing the heat release coefficient of magnetic nanomaterials were studied. The factors include the shape, size, and composition of the nanomaterials, and as these factors change, the intrinsic magnetic properties, including the saturation susceptibility, can be altered, resulting in increased heat release coefficients.
  • the present inventors have developed a novel form of anisotropic nanomaterial that can overcome the problem of low heat emission of the existing magnetic nanomaterials in the high frequency magnetic field.
  • the study was conducted to approach the magnetic properties of magnetic nanoparticles to bulk materials by changing the shape, size, and composition, which are factors influencing the heat release coefficient of magnetic nanomaterials. It has been experimentally found that the magnetic properties of materials, including As a result, by newly developing synthetic methods to control the shape of magnetic nanomaterials such as cubes, rods, and triangles having morphological anisotropy, it is possible to develop magnetic nanomaterials with dramatically increased heat release coefficients through new magnetic properties.
  • the size of the magnetic nanomaterials and the microscopic adjustment of the size of the nanoscale region could be used to determine the size region with optimized heat dissipation effect.
  • One of the greatest features of the present invention is the use of nanomaterials having form anisotropy.
  • morphological isotropic as used herein referring to nanomaterials means any material except nanomaterials having morphological isotropy.
  • shape isotropic nanomaterials specify the center of gravity of the structure, that is, the nanomaterials that have one or more different lengths among the line segments in all directions connected with the points on the surface. it means.
  • the spherical nano-material is a form of time hayeoteul specify the center as an origin, because all the same distance from the surface with respect to all directions have the form of the isotropic 7 i ⁇ ⁇ I Nohmul surface is 0.1 _ quality i
  • the shape isotropic because the lengths of the segments from the center of gravity to the face or any particular point or vertex constituting the edge are different.
  • the spin alignment in one direction with respect to the external magnetic field is higher because the magnetic spin bending phenomenon in the surface area is reduced than in the case of the shape anisotropy. This is an important factor for the magnetic material to have a high saturation magnetization value.
  • the amount of heat released from the magnetic material under an external magnetic field increases in proportion to the internal area of the magnetic hysteresis curve of the material.
  • the saturation magnetization value corresponds to the y-axis of the magnetic hysteresis curve.
  • Ultimately increases the internal area of the hysteresis curve, resulting in significantly improved heat dissipation.
  • the material having morphological anisotropy experiences less surface spin bending, and the saturation magnetization increases, thereby significantly increasing the heat release effect.
  • nanomaterials with optimized heat dissipation effects have been developed by changing the size and composition based on the nanomaterials whose shape anisotropy is controlled to control magnetism in other aspects than the saturation magnetization value.
  • the form anisotropic nanomaterial of the present invention is preferably a polyhedron nanomaterial, a chopped polyhedron nanomaterial, an hexahedron nanomaterial, an ellipsoid nanomaterial, a star-shaped nanomaterial, a shell shape
  • Nanomaterials, cage-shaped nanomaterials are nanorods, nanowires, nanotubes, nanoribbons, or nanodisks, more preferably polyhedron nanomaterials, shaved polyhedron nanomaterials, or hexahedral nanomaterials.
  • it is a nano material of chamfered polyhedron, hexahedron, cube or octahedron, and most preferably, it is a chopped cube or chamfered octahedron, or a cube or octahedron nanomaterial.
  • Nanomaterials of the present invention include magnetic nanomaterials having various compositions, and preferably have a composition of the following general formula (1):
  • the form anisotropic nanomaterial of the present invention is a nanomaterial represented by the following general formula (2).
  • the form anisotropic nanomaterial of the present invention is a nanomaterial represented by the following general formula (3).
  • the form anisotropic nanomaterial of the present invention is a nanomaterial represented by the following general formula (4).
  • the nanomaterial of the present invention having a shape isotropy is a first material represented by any one of the general formulas 1 to 4; And a second material bonded to the first material, and is a nanomaterial having a hetero-structure.
  • the second material is one selected from the first materials, and in this case, the magnetic materials constituting the first material and the second material are preferably different from each other.
  • hetero structure refers to a structure formed by combining two or more materials having different properties with each other.
  • Heterostructure nanomaterials of the present invention may have a variety of heterostructures known in the art.
  • the nanomaterials of the present invention comprise a zero-dimensional structure comprising a core-shell, or a core-multishell; One-dimensional structures comprising bar codes, core-shell coaxial bars, or core multishell coaxial bars; Two-dimensional structure including a multi-component sheet form; And dumbbell structures, dumbbell structures, or multi-pod structures Includes a three-dimensional structure to include.
  • the nanomaterials of the present invention have a core-shell, or core-multi-shell structure.
  • the nanomaterial of the heterostructure of the present invention can adjust the heat release coefficient by adjusting the size, the composition or the ratio of the first material or the second material.
  • the heat release coefficient may be adjusted by adjusting the thickness or the number of layers of the shell.
  • the form isotropic nanomaterial of the present invention is preferably 1-500 nm, more preferably 20-200 nm, even more preferably 40-100 nm, even more preferably 40-80 nm, most preferably Has a size of 50-70 nm.
  • the form anisotropic nanomaterial of the present invention has a heat release coefficient value of 1,000 W / g or more, more preferably
  • Anisotropic nanomaterials of the present invention comprise the steps of (i) adding a nanomaterial precursor comprising a magnetic metal precursor to an organic solvent to prepare a mixed solution, ( ⁇ ) making the mixed solution at a high temperature (eg, Heating to 500 ° C) to thermally decompose the precursor material so that a magnetic metal oxide nanomaterial is formed, and () separating the nanomaterial.
  • the anisotropic nanomaterial synthesized in this manner is used as the first material and the second material specified above is further bonded to synthesize a nanostructure of heterostructure.
  • the first material is used as a magnetic metal precursor for synthesizing a heterostructured nanomaterial, and adding an organic solvent thereto to prepare a mixed solution.
  • the mixed solution is heated to a high temperature (eg, 150-50 CTC).
  • the synthesis is completed by heating to form a magnetic metal oxide nanomaterial having a heterostructure and separating the nanomaterial.
  • the nanomaterial precursors are metal nitrate compounds, metal sulfate-based compounds, metal acetylacetonate-based compounds, metal fluoroacetoacetate-based compounds, metal halide-based compounds, metal perchlorate-based compounds, metal
  • An alkyl oxide-based compound, a metal sulfamate-based compound, a metal styreate-based compound, or an organometallic-based compound may be used, but is not limited thereto.
  • the organic solvent a benzene solvent, a hydrocarbon solvent, an ether solvent, a polymer solvent, and an ionic liquid solvent may be used.
  • benzene, toluene, halobenzene, octane, nonane, decane, benzyl ether, phenyl Ethers, hydrocarbon ethers, polymer solvents, ionic liquid solvents may be used, but are not limited thereto.
  • the nanomaterial synthesized by the above-described manufacturing method may be used in an aqueous solution by phase transition using a water-soluble polyfunctional ligand.
  • the 'water-soluble polyfunctional ligand' is a ligand that binds to a shape-isotropic nanomaterial to accept and stabilize the nanomaterial and enables binding to a biological / chemically active material.
  • the water soluble polyfunctional ligand comprises (a) an attachment region (1, adhesive region), (b) an active component binding region (Ln), (c) a cross linking region (L m ), or It may further comprise an active ingredient binding region-cross-linking region (L n -L m ) comprising the active ingredient binding region (L n ) and cross-linking region (Lm) at the same time.
  • the water-soluble multifunctional ligand is described in more detail below.
  • the “attachment region (Ll) " is a part of a multifunctional ligand including a functional group capable of attaching a nanomaterial, and preferably means a terminal of the multifunctional ligand. Therefore, the attachment region preferably includes a functional group having high affinity with the material forming the nanomaterial. At this time, the bond between the nanomaterial and the attachment region may be attached by ionic bond, covalent bond, hydrogen bond, hydrophobic bond, or metal-ligand coordination bond. Thus, the attachment region of the polyfunctional ligand is attached to the material forming the nanomaterial. It can be selected in various ways.
  • the "active ingredient binding region ')'' is a part of a multifunctional ligand including a functional group capable of binding to a chemical or biofunctional material, Preferably it means a terminal located opposite the attachment area.
  • the functional group of the active ingredient binding region may vary depending on the type of active ingredient and its chemical formula (see Table 1).
  • crosslinking region a m r refers to a portion of a multifunctional ligand comprising a functional group capable of crosslinking with an adjacent multifunctional ligand, preferably a chain attached to a central portion.
  • Crosslinking means a multifunctional ligand. Is bound to other multifunctional ligands in close proximity to each other by intermolecular interaction ions, such as hydrophobic attraction, hydrogen bonds, covalent bonds (eg disulfide bonds), van der Waals bonds, ions. There are, but are not particularly limited to, a bond, etc.
  • Wind probable multifunctional ligand of the invention comprises a monomolecular, polymer, carbohydrate, protein, peptide, nucleic acid, lipid, or an amphiphilic ligand.
  • Examples of preferred multifunctional ligands in the water-soluble nanomaterial according to the present invention are monomolecules containing the aforementioned functional groups as single molecules, and preferably dimercaptosuccinic acid. Dimercapto This is because succinic acid originally contains an attachment region, a cross-linking region and an active ingredient binding region. In other words, one -C00H of the dimercapto succinic acid is bound to the magnetic signaling core, and -C00H and -SH at the distal end function to bind the active ingredient.
  • -SH can be a cross-linking region by forming a disulfide bond with other -SH around.
  • compounds including C00H as the functional group of the attachment region, -C00H, -NH 2 , or -SH as the functional group of the binding region may all be used as preferred polyfunctional ligands, but are not limited thereto. no.
  • preferred water-soluble polyfunctional ligands of the present invention include polyphosphazenes, polylactides, polylactide-co-glycolides, polycaprolactones, polyanhydrides, polymalic acids, derivatives of polymalic acid, polyalkyls From the group consisting of cyanoacrylate, polyhydrooxybutylate, polycarbonate, polyorthoester, polyethylene glycol, poly—L-lysine, polyglycolide, polymethylmethacrylate and polyvinylpyrrolidone It is not limited to, but more than one kind of polymer.
  • a preferred multifunctional ligand in the form anisotropic nanomaterial according to the present invention is a peptide.
  • Peptides are oligomers / polymers composed of amino acids. Since amino acids have -C00H or -N3 ⁇ 4 functional groups at both ends, peptides naturally have an attachment region and an active component binding region.
  • peptides comprising at least one amino acid having at least one of —SH, —C00H, —NH 2 or —0H as a binding chain may be used as a preferred water-soluble multifunctional ligand.
  • Another example of a preferred multifunctional ligand in the water soluble nanomaterial according to the invention is a protein.
  • Proteins are polymers consisting of more amino acids than peptides, that is, hundreds to hundreds of thousands of amino acids. They contain -C00H and -NH 2 functional groups at both ends, as well as dozens of ⁇ COOH, -NH 2 ,-SH, -OH, -C0NH and includes two and more. Therefore, the protein may naturally have an attachment region, a cross linking region, and an active ingredient binding region according to its structure, as in the above-described peptide, and thus may be usefully used as the phase change ligand of the present invention.
  • Representative examples of proteins that are preferable as phase transfer ligands are structural proteins, storage proteins, carrier proteins, hormone proteins, receptor proteins, and contractions. Protein, defense protein, enzyme protein.
  • albumin antibody antigen, avidin (avidin), cytochrome, casein, myosin, glycinin, keratin, collagen, globular protein, light protein, streptavidin, protein A, protein G, protein S, Immunoglobulins, lectins, selectins, angiopoietins, anticancer proteins, antibiotic proteins, hormone antagonist proteins, inter leukin, interferon, growth factor protein, Tumor necrosis factor protein, endotoxin protein, lymphotoxin protein, tissue plasminogen activator, urokinase, streptokinase, protease inhibitor inhibitors, alkyl phosphochol ine, surfactants, cardiovascular pharmaceuticals, nervous system drugs (neu) ro pharmaceuticals proteins, gastrointestinal pharmaceuticals, and the like.
  • a nucleic acid is an oligomer composed of a large number of nucleotides, and naturally has an attachment region and an active component binding region (L ! -Lm), or an attachment region and a cross-linking region, because it has P (and -0H functional groups at both ends. Ln) may be usefully used as the phase change ligand of the present invention.
  • the nucleic acid is optionally modified to have a functional group of -SH, -N3 ⁇ 4, -C00H, -OH at the 3 'end or 5' end.
  • a preferred multifunctional ligand in the water-soluble nanomaterial according to the present invention is an amphiphilic ligand having both hydrophobic and hydrophi lie functional groups.
  • a ligand composed of a hydrophobic long carbon chain exists on the surface thereof.
  • the hydrophobic functional group present in the amphiphilic ligand added and the hydrophobic ligand on the surface of the nanomaterial are bonded by intermolecular attraction to stabilize the nanomaterial, and the hydrophilic functional group is exposed at the outermost side of the nanomaterial, resulting in producing a water-soluble nanomaterial.
  • the intermolecular attraction includes hydrophobic bonds, hydrogen bonds, van der Waals bonds, and the like.
  • the part to be bonded is the attachment region (L ! ), With which the active ingredient binding region (L réelle) or cross linking region protector) can be introduced in an organic chemical manner.
  • a polymer multi-amphiphilic ligand having a plurality of hydrophobic functional groups and a hydrophilic functional group may be used, or the amphiphilic ligand may be cross-linked with each other using a linking molecule.
  • amphiphilic ligands for such phase transfer ligands are those which are first included in the hydrophobic functional group as hydrophobic molecules composed of chains having two or more carbons and having a linear or branched structure, more preferably ethyl, n -propyl, Alkyl functional groups, such as isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, octyl, decyl, tetradecyl, nucleodecyl, icosyl, tetracosyl, dodecyl, or cyclopentyl, cyclonuclear, ethynyl, propenyl, Carbon-carbon double bonds such as isopropenyl, butenyl, isobutenyl, octenyl, desenyl, oleyl, or propynyl, isopropynyl, butanyl, isobutynyl, oc
  • hydrophilic functional groups include -SH, -C00H, -NH 2 , -OH, -P0 3 H, -0P0 4 H 2) -S0 3 H, -OSO3H-NR3Y, etc. At low or low pH, these are functional groups that are either positively or negatively charged.
  • a polymer or a block copolymer may be used as the hydrophilic group, and the unit elements used may include ethyl glycol, acrylic acid, alkyl acrylic acid, ataconic acid, maleic acid, fumaric acid, acrylamidomethylpropanesulfonic acid, and the like.
  • preferred water-soluble polyfunctional ligands in the present invention include carbohydrates. More preferred examples include glucose, mannose, fucose, N-acetylglumine, N-acetylgalactosamine, N-acetylneuraminic acid, fructose, xylose sorbide, sucrose, maltose, glycoaldehyde, dihydroxyacetone , Eri-Draws , Erid To-Rose , Arabinose, Zyru-Lose, Lactose, Trehalose, Melibows, Cellobiose, Raffinows, Melizetose, Maltorioz, Starch Oz, Strawoz , Zara, Araban, Nucleic acid, Proctan, Galactan, Met, Agaropectin, Alginic acid, Tarzanan, Hemicellloose , Hypromellose® amylose, deoxyaceron, glycerinaldehyde, chitin
  • a bioactive material eg, an antibody, a protein, an antigen, a peptide, a nucleic acid, an enzyme, a cell, etc.
  • a chemically active material eg, a single molecule, a polymer, Inorganic materials, phosphors, drugs, etc.
  • the biologically active substance includes antibodies, proteins, antigens, peptides, nucleic acids, enzymes, cells and the like.
  • the chemically active substance includes various functional monomolecules, polymers, inorganic supports, fluorescent organic substances or drugs.
  • Such monomolecules include, but are not limited to, anticancer agents, antibiotics, vitamins, drugs containing folic acid, fatty acids, steroids, hormones, purines, pyrimidines, monosaccharides, disaccharides, and the like.
  • bioactive chemical polymers examples include dextran, carbodextran, polysaccharide, cyclodextran, pullulan, cellulose, starch, glycogen, carbohydrate, monosaccharides, disaccharides, or oligosaccharides, poly Phosphazene, polylactide, polylactide-co-glycolide, polycaprolactone, polyanhydride, polymalic acid, or derivatives of polymalic acid, polyalkylcyanoacrylate, polyhydrooxybutylate, poly Carbonates, polyorthoesters, polyethylene glycols, poly-L-lysine, polyglycolide, polymethylmethacrylate, polymethylethermethacrylate, polyvinylpyrrolidone, and the like, but are not limited thereto. no.
  • bioactive inorganic materials are metal oxides, metal chalcogen compounds, metal nicogens, inorganic ceramic materials, carbon materials, group II / VI, group III / V, group IV semiconductors, metals, or composites thereof.
  • bioactive fluorescent materials include fluorosane and its derivatives, rhodamine and its derivatives, lucifer yellow, B-phytoerythrin, 9-acridine isothiocyanate, lucifer yellow VS, 4-acetamido- 4'-isothio-cyanatostilbene-2,2'-disulfonic acid, 7-diethylamino-3-3 (4'-isothiocyatophenyl) -4-methylcoumarin, succinimidyl-pyrene Butyrate, 4-acetamido-4'-isothiocyanatostilbene-2, 2'-disulfonic acid derivative, LC TM -Red 640, LC TM -Red 705, Cy5, Cy5.5, Lysamine, Iso Thiocyanate, erythrosine isothiocyanate diethylenetriamine pentaacetate, 1 ' Dimethylaminonaphthyl-5-sulfonate, 1-anil
  • the nanomaterials developed by the present invention can be used in various heating devices because they exhibit a remarkably excellent heat release coefficient, and can be used for high temperature treatment or drug release for medical purposes. More specifically, the heat-release nanomaterials of the present invention can be used for cancer therapy, pain relief, vascular therapy, bone repair, drug activation, drug release, and the like.
  • the high coefficient of heat release of the silver therapy nanomaterials of the present invention can kill cells (eg cancer cells) that are targeted even with a small amount.
  • the present invention provides a composition for hyperthermia comprising the composition for heat release of the present invention described above.
  • the invention provides a method of hyperthermia comprising administering to a subject a pharmaceutically effective amount of the heat release composition of the invention described above. Since the thermotherapy composition of the present invention includes the above-mentioned heat-dissipating nanomaterial of the present invention as an active ingredient, the common content between the two is omitted in order to avoid excessive complexity of the present specification.
  • thermotherapy compositions of the invention are typically provided as pharmaceutical compositions. Therefore, the thermotherapy composition of the present invention comprises a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Pharmaceutically acceptable carriers are conventionally used in the preparation of lactose, textose, sucrose, sorbbi, manny, starch, acacia rubber, calcium phosphate, alginate, gelatin, calcium silicate, microcrystalline cells. Loose, polyvinylpyridone, cellulose, water, syrup, methyl cellulose, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, or mineral oil, and the like. . Suitable pharmaceutically acceptable carriers and agents are described in Remington's Pharmaceutical Science sim. , 1995).
  • the composition for thermotherapy of the present invention is preferably administered parenterally.
  • parenteral administration it can be administered by intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, or intralesional injection.
  • Suitable dosages of the compositions of the present invention may be prescribed in various ways depending on factors such as the formulation method, mode of administration, age of the patient, weight, sex, morbidity, food, time of administration, route of administration, rate of excretion and response to response. have.
  • the thermotherapy composition of the present invention comprises a therapeutically effective amount of the composition for heat release.
  • therapeutically effective amount means a subdivided amount capable of treating a disease for treatment, and is generally 0.0001-100 mg / kg.
  • compositions of the present invention may be prepared in unit dose form by formulating with a pharmaceutically acceptable carrier and / or excipient according to methods which can be easily carried out by those skilled in the art. Or it may be prepared by incorporation into a multi-dose container.
  • the formulation may be in the form of a solution, suspension, or emulsion in an oil or an aqueous medium, or may be in the form of axes, powders, granules, tablets, or accelerators, and may further include a dispersant or stabilizer.
  • thermotherapy composition of the present invention is particularly useful for treating cancer.
  • cancer for example, stomach cancer, lung cancer, breast cancer, ovarian cancer, liver cancer, bronchial cancer, nasopharyngeal cancer, laryngeal cancer, Cancer cells can be effectively induced in various cancer diseases such as pancreatic cancer, bladder cancer, colon cancer, cervical cancer, brain cancer, prostate cancer, bone cancer, skin cancer, thyroid cancer, parathyroid cancer and ureter cancer.
  • thermotherapy composition of the present invention is administered to a patient by a suitable route of administration, and then a high frequency magnetic field is added, thereby generating heat.
  • a high frequency magnetic field of an electromagnetic field wave having a frequency of 1 kHz to 10 MHz may be used.
  • the present invention provides a method of increasing a specific loss power (SLP) value of a nanomaterial comprising preparing the nanomaterial to have shape anisotropy.
  • SLP specific loss power
  • the step of preparing the nanomaterial can be carried out using conventional methods and materials known in the art.
  • a preferred method for producing a nanomaterial of the present invention (i) adding a nanomaterial precursor containing a magnetic metal precursor to a surfactant or an organic solvent comprising a surfactant to prepare a mixed solution; (ii) heating the mixed solution to a high temperature (eg, 150-500 ° C.) to pyrolyze the precursor to form a magnetic or metal oxide nanomaterial, and (iii) separating the nanomaterial. It can be manufactured via.
  • a high temperature eg, 150-500 ° C.
  • the nanomaterial precursor is a metal nitrate-based compound, a metal sulfate-based compound, a metal acetylacetonate-based compound, a metal fluoroacetoacetate-based compound, a metal halide-based compound, a metal perchlorate-based compound, a metal
  • An alkyl oxide-based compound, a metal sulfamate-based compound, a metal styreate-based compound or an organometallic-based compound may be used, but is not limited thereto.
  • M (acac) 3 Fe, Zn, Co or Mn
  • a benzene solvent a hydrocarbon solvent, an ether solvent, a polymer solvent, or an ionic liquid solvent
  • benzene, toluene, halobenzene, octane, nonane, decane, benzyl ether, phenyl Ethers, hydrocarbon ethers, polymer solvents and ionic liquid solvents may be used, but are not limited thereto.
  • Surfactants suitable for the present invention are organic acids (C n C00H) such as oleic acid, lauric acid, stearic acid mysteric acid or hexadecanoic acid.
  • C n hydrocarbon, 7 ⁇ n ⁇ 30
  • oleyl amine lauryl amine
  • trioctyl amine dioctyl amine or hexadecyl amine organic amines
  • amines C n N3 ⁇ 4, C n : hydrocarbons, 7 ⁇ n ⁇ 30
  • dodecane thiols hexadecane thiols, heptadecan thiols, etc.
  • Phosphonic acids such as (C n SH, C n : hydrocarbon, 7 ⁇ n ⁇ 30), tetradecyl phosphonic acid, octadecyl phosphonic acid (C n P0 (0H) 2 , C n : hydrocarbon, 7 ⁇ n ⁇ 30), as well as trioctylphosphine oxide, tributyl phosphine utylphosphine, alkylsul fate, alkyl phosphate, tetra a lkyl ammonium halide and the like.
  • the surfactant used in the present invention is an organic acid (C n C00H, C n : hydrocarbon, 7 ⁇ n ⁇ 30) alone.
  • an organic acid C n C00H, C n : hydrocarbon, 7 ⁇ n ⁇ 30
  • a mixture of an organic acid and an organic amine is used as a surfactant, or a material such as an organic amine, growth of nanomaterial crystals becomes unfavorable to form anisotropy.
  • the preparation of the nanomaterial is carried out through a pyrolysis process at 150-500 ° C., more preferably at 200-400 ° C. Pyrolysis process time is 30 minutes -5 hours or 30 minutes -3 hours.
  • the nanomaterial having a form anisotropy prepared by the present invention is a first material represented by any one of the general formulas 1 to 4; And a second material bonded to the first material, and is a nanomaterial having a hetero-structure.
  • the "hetero structure” refers to a structure formed by combining two or more materials having different characteristics with each other.
  • the heterostructured nanomaterial may have various heterostructures known in the art.
  • the nanomaterials prepared by the present invention comprise a zero-dimensional structure comprising a core-shell, or core-multiple shell; barcode, A one-dimensional structure comprising a core-shell coaxial rod, or a core multishell coaxial rod; Two-dimensional structure including a multi-component sheet form; And three-dimensional structures including dumbbell structures, dumbbell structures, or multi-pod structures.
  • the nanomaterials produced by the present invention have a core-shell or core-multishell structure.
  • the heterostructured nanomaterial produced by the present invention can adjust the heat release coefficient by controlling the size, composition or ratio of the first material or the second material. For example, in the case of the core shell structure, the heat release coefficient may be adjusted by adjusting the thickness or the number of layers of the shell.
  • the heterostructured nanomaterial is prepared by adding a magnetic metal precursor, a surfactant, and an organic solvent, which will form a shell, to the nanomaterial (core) prepared by the method of the nanomaterial described above, followed by pyrolysis.
  • the method of the present invention is a method of increasing the value of the coefficient of heat release of a nanomaterial comprising the step of preparing the nanomaterial under favorable conditions having form anisotropy.
  • favorable conditions for having form anisotropy are 200-400 ° in the presence of an organic acid (C n C00H, C ′: hydrocarbon, 7 ⁇ n ⁇ 30) and an organic solvent as the magnetic metal precursor surfactant, as described above. Temperature of C and reaction time of 30 minutes -3 hours.
  • the process of the present invention is carried out under conditions such that the nanomaterials prepared in addition to the above conditions have a heterostructure, in particular a core-shell or core-multishell structure, wherein the magnetic metal nanomaterial as a core material, Magnetic metal precursor to be composed of shellol, organic acid (C n C00H, C n : hydrocarbon, 7 ⁇ n ⁇ 30) as surfactant and silver at 200-400 ° C. and reaction time of 30 minutes ⁇ 3 hours in the presence of organic solvent Includes come.
  • the magnetic metal nanomaterial as a core material Magnetic metal precursor to be composed of shellol, organic acid (C n C00H, C n : hydrocarbon, 7 ⁇ n ⁇ 30) as surfactant and silver at 200-400 ° C. and reaction time of 30 minutes ⁇ 3 hours in the presence of organic solvent Includes come.
  • organic acid C n C00H, C n : hydrocarbon, 7 ⁇ n ⁇ 30
  • the heat dissipating nanomaterials of the present invention have form anisotropy.
  • the heat dissipating nanomaterials of the present invention exhibit greatly improved heat dissipation coefficients (about 93 times higher than that of commercialized nanomaterials, Peredex).
  • the present invention provides a heat release composition comprising a nanomaterial having a heat release coefficient value of at least 1,000 W / g.
  • the composition for hyperthermia of the present invention can be used as a device for heat release or for purposes, for example, exhibits an effective effect on killing cancer cells.
  • 1 is an electron micrograph of ferrite nanoparticles having morphological anisotropy.
  • A triangles, (b) sticks, (c) spheres, (d) bricks, (e) cubes, (f) shaved cubes, (f) hexahedrons, and (h) octahedrons.
  • FIG. 3 is an electron micrograph of the synthesized ferrite nanoparticles.
  • A Zn 0 in the form of a cube cut off. 4 Fe 2 . 6 0 4 nanoparticles, (b) hexahedral) 0 . 4 [3 ⁇ 4. 6 0 4 nanoparticles, (C) octahedral Mn 0 . 4 Fe2. 6 0 4 nanoparticles.
  • Figure 4 This has an isotropic core (Zn 0. 4 Fe 2. 6 0 4) and the shell (CoFe 2 0 4) electron energy loss spectroscopy (Electron Energy Loss Spectroscopy, EELS) the nanomaterial of the hetero structure consisting of Image analyzed using.
  • A) is the material image corresponding to the core
  • (b) is the shell
  • (c) is the image of (a) and (b) superimposed together.
  • FIG. 5 is a graph showing a temperature change of an analytical sample including magnetic nanoparticles with time when an external alternating magnetic field is applied.
  • FIG. 6 is a graph illustrating a comparison of heat release coefficient values of magnetic nanomaterials having form anisotropy and nanomaterials having form isotropy under the same volume.
  • FIG. 7A is a graph illustrating the arrangement of magnetic spins on the surfaces of spherical magnetic nanomaterials having morphological isotropy and magnetic nanomaterials having morphological isotropy using open software (Object Originated MicroMagnetic Framework, 00MMF).
  • FIG. 7B is a graph measuring magnetic properties of two materials through superconducting quantum interference device (SQUID) analysis. 8 is Zn 0 having a cube shape. 4 Fe 2 . 6 0 4 is a graph showing the heat release coefficient value according to the size of the nanoparticles. 9 is Zn 0 having a cube shape. 4 Fe 2 . ( 0) Saturation magnetization value and (B) coercive force according to the size of 6 0 4 nanoparticles.
  • SQUID superconducting quantum interference device
  • (C) is a graph showing the internal area value of the magnetic hysteresis curve based on the values of (A) and (B).
  • Figure 10 This has an isotropic core (Zno. 4 Fe 2. 6 0 4) and a graph showing the Size heat emission value of the heterostructure nanomaterials consisting of shell (CoFe 2 0 4).
  • FIG. 11 is a graph comparing cell viability of drug-resistant cancer cell groups and drug-resistant cancer cell groups according to anticancer drug doses.
  • FIG. 12 is a graph illustrating how cancer cell death rates change when only an external alternating magnetic field is applied to a cancer cell group, when only magnetic nanoparticles are treated, and when these two variables are simultaneously applied.
  • FIG. 13 shows the difference in hyperthermia effect according to the difference in heat release after treatment of three different heat release compositions (including ferridex, which is commercially available) to cancer cell populations under an external alternating magnetic field.
  • CCK-8 is a graph comparing the analysis.
  • FIG. 14 is a diagram illustrating the difference in hyperthermia effect according to the difference of 3 ⁇ 4 release of ferridex and cube magnetic nanoparticles through calcein AM staining.
  • Various types of ferrite nanoparticles having morphological anisotropy were synthesized by heating for a specific temperature and reaction time. Ferrite nanoparticles made in this way shows various shapes such as triangles, rods, spheres, bricks, cubes, cut cubes, hexahedrons, and octahedrons (FIG. 1).
  • the ferrite nanoparticles thus prepared were precipitated with excess ethanol and separated, and then the nanoparticles were redispersed again with luene to form a colloidal solution. Thereafter, the nanoparticles dispersed in toluene at 20 mg / ml were precipitated with excess ethanol, and the reaction mixture was added for 2 hours with a butanol solution containing excess tetramethyl ammonium hydroxide, followed by centrifugation of the nanoparticles. It was separated and dispersed in water.
  • Nanoparticles synthesized in this way have a uniform cubic morphology, and have core sizes of 20 nm, 30 nm, 40 nm, 50 nm, 60 nm, 70 nm, 80 nm, 100 nm, 120 nm and 140 nm, respectively. It was analyzed through an electron microscope (FIG.
  • Examples of heat-emitting nanoparticles having morphological anisotropy described herein include the formula ZrixM ⁇ F ⁇ !
  • Nanoparticles are synthesized.
  • Nanoparticles are synthesized.
  • the proportions of the precursors Zn (acac) 3 and Fe (acac) 3 were adjusted in the same manner.
  • the ferrite nanoparticles in the form of shaved cubes containing zinc were precipitated with excess ethanol and separated, and the nanoparticles were redispersed again with leuene to form a colloidal solution.
  • nanoparticles dispersed in toluene at 20 mg / ml were precipitated with excess ethane, butane was dissolved in an excess of tetramethyl ammonium hydroxide and reacted for 2 hours, followed by centrifugation of the nanoparticles. Separated, separated and dispersed in water.
  • the nanoparticles synthesized in this way have a uniform cube shape and were analyzed by electron microscopy (FIG. 3A).
  • Nanoparticles synthesized in this way have a hexagonal hexahedral shape of uniform size and were analyzed by electron microscopy (FIG. 3b).
  • nanoparticles dispersed in toluene at 20 mg / ml were precipitated with an excess of ethanol, added with a butanol solution containing an excess of tetramethyl ammonium hydroxide, and reacted for 2 hours, followed by centrifugation of the nanoparticles. It was separated and dispersed in water.
  • the nanoparticles synthesized in this way had an octahedral shape of uniform size and were analyzed by electron microscopy (FIG. 3).
  • Example 6 Synthesis of octahedral ferrite nanoparticles with morphological anisotropy and consisting of core-shell heterostructures.
  • a heterostructure nanomaterial consisting of Fe 2 04 (x 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.8) was synthesized.
  • Nanoparticles synthesized in this way have a cube of uniform size.
  • the composition is Zn 0 . 4 Fe 2 . 6 0 4 , but 22 nm-sized spherical nanomaterials with morphological isotropy and 18 nm cubic nanomaterials with core-shell anisotropy were synthesized from magnetic nanoparticles under high frequency magnetic field using AC field generator. The amount of heat generated was measured. All other experimental conditions were equally matched to observe the change in physical properties due to the difference in shape anisotropy of the two materials. For example, the two materials differ in size from 18 nm and 22 nm to match the same volume for the two different materials. At the same volume, there are the same number of magnetic atoms that determine the magnetic and heat release effects of the material.
  • the specific experimental method is as follows.
  • An analytical sample dispersed in toluene at a concentration of 3 m g / ml was prepared, placed in a glass vial, placed in the center of a 500 kHz coil, and an alternating current was applied to the coil to generate an induction magnetic field of 37.4 kA / m intensity.
  • the nanoparticles were quantified by ICP-AES analysis to calculate the correct concentration of the analytical sample, and the space between the vials and coils containing the analytical sample was insulated with styro product for accurate temperature measurement.
  • the change of temperature of the sample with the time of applying high frequency magnetic field was observed in real time through the optical fiber thermometer. As shown in FIG.
  • Example 8 Verification of Example 7 through the analysis of superconducting quantum interference device (Variation of heat release effect according to shape anisotropy from the magnetic point of view by measuring the saturation magnetization value and the coercivity of the material, respectively)
  • the composition is Zn 0 .
  • the magnetic properties of 18 nm cubic nanomaterials and 22 nm spherical nanomaterials identical to 4 Fe2.60 4 with only morphological anisotropy differences were measured by using superconducting quantum interference device.
  • the spin phenomena in the surface of the cube are reduced compared to the sphere, so that spin alignment in one direction coinciding with the external magnetic field is advantageous, which results in a higher saturation magnetization value. Appears high.
  • the amount of heat released from the nanoparticles was measured.
  • the shape anisotropic cube magnetic nanomaterial having a size of 70 nm has a heat release effect about 40 times higher than that of the conventionally available peritex material.
  • the thermal energy generated under an external magnetic field is proportional to the area inside the hysteresis curve, which is determined by the saturation magnetization and coercive force of the magnetic material. Therefore, if the magnetic history of the material is measured and the hysteresis curve is calculated and the internal area value is calculated, theoretically, the amount of heat emission can be simulated. It was confirmed to be consistent with the heat release coefficient value.
  • Example 10 The saturation magnetization, coercive force, and internal area of the hysteresis curve simulated based on these values are shown in A, B, and C of FIG. 9)
  • the heterostructured nanomaterial shown in Example 6 has a feature in that the coercive force is increased magnetically in comparison with the particles composed of only a single composition due to the exchange coupling effect between the magnetic spins occurring at the interface between the core material and the shell material.
  • the change in the magnetic properties resulting from such heterostructures ultimately increases the amount of heat released by the loss of magnetic hysteresis, thereby acting as an important factor enabling the synthesis of nanoparticles having a high coefficient of heat release coefficient (FIG. 10).
  • Example 11 Experiments for Confirming the Effect of Thermotherapy (Hyperthermia) on Ferrite Materials with Morphological Anisotropy with Heat Release Coefficients in the range of 1000-11000 watt / g as shown in Examples 7 and 8
  • thermotherapy effect experiment was carried out by killing cancer cells by heating the magnetic nanoparticles by applying an external high frequency magnetic field. V-crosslinked the maximized heat release effect of the shape-controlled magnetic nanoparticles using the control of the conventionally commercialized Fedex material.
  • the cancer cells used in the experiment are DLD-1 / ADR, which is a colon cancer cell group that is resistant to anticancer drugs by mutation and is difficult to treat with drug therapy. Hyperthermia therapy takes advantage of the property of cancer cells to die at temperatures above 42 ° C, so there is no need to consider drug resistance.
  • the cell survival rate is 50% for the DLD-1 cell population, and about 85% for the drug resistant DLD-1 / ADR cell population. This was quantitatively analyzed by the CCK-8 method (FIG. 11). However, when using the heat treatment method, the death rate was the same regardless of the cell type (Fig. 12) to confirm that the drug resistance does not act as a variable.
  • the results in FIG. 12 were derived from experiments conducted using a 60-nm core-shell ferrite as shown in Example 6.
  • the cell death rate is maintained at 0 3 ⁇ 4 level, but if the magnetic field is applied in the presence of nanoparticles, it is induced during the loss of magnetic history. Cancer cells are killed by the heat, and the cell death rate increases to about 97-98%.
  • the specific experimental method is as follows. After 24 hours of incubation of 5.6 ⁇ 10 3 cells per well using a 96-well plate for each of the two cell groups, each ferritex and morphologically controlled magnetic nanoparticles were treated in the cell medium at a concentration of 150 ug / ml and 37.4 kA.
  • Calcein AM assey penetrates easily into cells but is activated only by specific enzymes released from living cells and is green.
  • Perdex material against DLD-1 / ADR cell population most of the cancer cells were not dyed due to hyperthermia effect and fluorescence staining.
  • cube magnetic nanoparticles more than half of the cancer cells were killed under the experimental conditions. In the case of using cube magnetic nanoparticles of structure, it was confirmed by fluorescence staining that most cancer cells were killed.

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Abstract

본 발명의 형태 이등방성을 가지며 열방출 계수(SLP: specific loss power) 값이 1,000 W/g 이상인 나노물질을 포함하는 열방출 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 나노물질은 기존의 알려진 나노물질들에 비해서 획기적으로 증가된 열방출 계수(상용화된 페리덱스 보다 93배 증가)를 나타낸다. 본 발명은 열방출 조성물을 포함하는 온열요법(hyperthermia)용 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 광범위하게 응용될 수 있으며, 한 가지 효과적인 예로 암세포 사멸에 유용하다.

Description

【명세서】
【발명의 명칭】
형태 이등방성 나노물질을 포함하는 열방출 조성물
【기술분야】
본 발명은 형태 이둥방성 나노물질을 포함하는 열방출 조성물에 관한 것이다. 【배경기술】
자성 나노물질은 그들이 가진 독특한 자기적 성질로 인해서 고주파 자기장을 주변에 가하게 되면 다음의 세 가지 현상에 의해 열이 발생한다. 첫째， 액체 속에 분산되어 있는 나노물질 자체의 회전현상으로 인한 브라운 이완 (Brownian relaxation) 현상， 둘째， 나노물질 내부 스핀의 에너지 장벽으로 인해서 생기는 닐 이완 (Neel relaxation) 현상， 셋째， 외부 고주파 자기장 방향으로 자화되는 과정에서 물질 내부 스핀 도메인들의 이동에 의한 자기이력 현상으로 열이 발생한다. 이렇게 생성된 열을 이용해서 자성 나노물질은 다양한 열 발생 장치 혹은 기술에 이용될 수 있다. 특히 의료 분야에서는 자성 나노물질에 강력한 고주파를 가하여 생성되는 열을 암을 포함한 질병 치료 (hyperthermia)에 사용하고 있다. 자성 나노물질에 의해 발생된 열은 열방출 계수 (SLP = Specific Loss Power)를 통해 정량화될 수 있는데， 궁극적으로 더욱 효과적인 질병치료를 위해서는 높은 열방출 계수를 갖는 자성 나노물질이 필요하며 이를 통해서 열올 통한 암세포 치료에 효과적으로 웅용될 수 있다. 최근에 보고되는 약물 저항성 암세포의 경우 약물 치료에 내성을 보인다는 점에서 자성 나노물질을 이용한 온열 치료 요법 개발은 반드시 필요하다. 자성 나노물질을 이용한 고온 치료에 대한 많은 연구가 이루어져 있으나 지금까지 이용된 물질들은 제한된 물리적， 화학적 특성으로 인해 열방출 계수를 증가시키는데 한계가 있었다. 본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
【발명의 내용】
【해결하려는 과제】
본 발명자들은 고주파 자기장 속에서 기존의 단일 자성 나노물질들이 가지고 있었던 낮은 열방출 계수를 극복하여 획기적으로 증가된 열 방출 계수를 나타내는 나노물질을 개발하고자 노력하였다. 이러한 목적 달성을 위해 자성 나노물질의 열방출 계수에 영향을 주는 요인들을 연구하였다. 그 요인들로서 나노물질의 모양， 크기 및 조성이 있으며 이 요인들을 변화시키는 연구를 진행함으로써 포화 자화율을 포함한 물질 고유의 자기적 성질을 변화시킬 수 있곡， 결과적으로 열 방출 계수값을 증가시킬 수 있음을 발견함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은 형태 이둥방성을 가지며 열 방출 계수 값이 1,000 W/g 이상인 나노 물질을 포함하는 열 방출 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 온열요법 (Hyperthermia)용 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 나노물질의 열방출 계수 값을 증가시키는 방법을 제공하는 데 있다. 본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
【과제의 해결 수단】
본 발명의 일 양태에 따르면， 본 발명은 형태 이등방성을 가지며 열방출 계수 값이 1,000 W/g 이상인 나노물질을 포함하는 열방출 조성물올 제공한다. 본 발명자들은 고주파 자기장 속에서 기존의 단일 자성 나노물질들이 가지고 있었던 낮은 열방출 계수를 극복하여 획기적으로 증가된 열방출 계수를 나타내는 나노물질을 개발하고자 노력하였다. 이러한 목적 달성을 위해 자성 나노물질의 열방출 계수에 영향을 주는 요인들을 연구하였다. 그 요인들로서 나노물질의 모양, 크기 및 조성이 있으며 이 요인들을 변화시킴에 따라 포화 자화율을 포함한 물질 고유의 자기적 성질을 변화시킬 수 있고, 결과적으로 열방출 계수를 증가시킬 수 있음을 발견하였다.
본 발명자들은 고주파 자기장 속에서 기존의 자성 나노물질들이 가지고 있었던 낮은 열 방출량의 문제점을 극복할 수 있는 새로운 형태 이등방성의 나노물질을 개발하였다. 이러한 목적 달성을 위해 자성 나노물질의 열방출 계수에 영향을 주는 요인인 모양， 크기 및 조성을 변화시켜서 자성 나노입자의 자기적 특성을 벌크 물질까지 근접시키는 방법에 대한 연구를 진행하였으며， 이에 따라 포화 자화율을 포함한 물질 고유의 자기적 성질을 변화시킬 수 있음을 실험적으로 밝혀냈다. 결과적으로 형태 이등방성을 갖는 큐브, 막대, 삼각형 등의 자성 나노물질의 모양을 조절할 수 있는 합성법들을 새롭게 개발함으로써， 새로운 자기적 성질을 통한 획기적으로 증가된 열방출 계수를 지니는 자성 나노물질을 개발할 수 있었고 추가적으로 자성 나노물질의 크기와 매우 미세하게 나노 크기 영역에서 조절함으로써 최적화된 열 방출 효과를 지니는 크기 영역을 알아낼 수 있었다.
본 발명의 가장 큰 특징 중 하나는 형태 이등방성을 갖는 나노물질을 이용하는 것이다.
본 명세서에서 나노물질을 언급하면서 사용되는 용어 "형태 이등방성" 은 형태 등방성을 갖는 나노물질을 제외한 어떠한 물질 (any material)올 의미한다. 즉, 형태 이등방성의 나노물질은 구조체 즉 나노물질의 무게중심을 원점으로 지정하여 표면에 존재하는 점들과 연결한 모든 방향으로의 선분들 중에서 다른 길이를 갖는 경우가 1개 이상 존재하는 나노물질을 의미한다. 예컨대， 구 형태의 나노물질은 이 형태의 중심을 원점으로 지정하였을 때 모든 방향에 대하여 표면까지의 거리가 모두 같기 때문에 형태 이등방성을 가지7ᅵ ^는 .1 면^의 난노물_질은ᅵ 무게중심으로부터 면, 모서리를 구성하는 임의의 특정 지점 또는 꼭지점에 이르는 선분의 길이가 각기 다르므로 형태 이등방성을 나타낸다. 이렇게 형태 이등방성을 갖는 자성 물질의 경우 형태 둥방성을 갖는 경우에 비해서 표면적에서의 자기 스핀 휘어짐 현상이 감소하기 때문에 외부 자기장에 대한 한 방향으로의 스핀 정렬이 더 높게 일어난다. 이는 자성 물질이 높은 포화자화값을 갖도록 하는 중요한 요인으로 작용한다. 외부 자기장하에서 자성 물질로부터 방출되는 열량은 물질의 자기이력 곡선 내부면적과 비례하여 증가하는데， 포화자화값은 자기이력 곡선의 y축에 해당하는 값으로써 앞서 설명한 형태 이등방성에 의한 포화자화값의 증가는 궁극적으로 자기이력곡선의 내부면적을 증가시켜 월등히 향상된 열 방출 효과를 발생시킨다. 실제로 동일부피 (자성물질을 구성하는 자기스핀의 수가 같음) 기준에서 형태 이등방성을 갖는 물질이 더 적은 표면 스핀 휘어짐을 경험하고， 포화자화값이 증가하여 열방출 효과가 획기적으로 증가함을 본 발명에서 여러 가지 실험과 시물레이션을 통해 증명하였다. 더 나아가 이렇게 형태 이등방성이 조절된 나노물질을 바탕으로 하여 크기와 조성을 변화시켜 포화자화값 이외의 다른 측면의 자성을 조절함으로써 최적화된 열방출 효과를 갖는 나노물질을 개발하였다.
본 발명의 바람직한 구현 예에 따르면， 본 발명의 형태 이등방성 나노물질은 바람직하게는 다면체의 나노물질， 깎인 다면체의 나노물질, 육팔면체의 나노물질， 타원체 나노물질， 별 모양의 나노물질, 쉘 모양의 나노물질， 케이지 모양의 나노물질ᅳ 나노막대, 나노선， 나노튜브， 나노리본, 또는 나노디스크이고, 보다 바람직하게는 다면체의 나노물질, 깎인 다면체의 나노물질 또는 육팔면체의 나노물질이며, 보다 더 바람직하게는 깎인 다면체의 나노물질, 육팔면체， 정육면체 또는 팔면체의 나노물질이고, 가장 바람직하게는 깎인 정육면체 또는 깎인 팔면체， 또는 정육면체 또는 팔면체의 나노물질이다.
본 발명의 나노물질은 다양한 조성을 갖는 자성 나노물질을 포함하며， 바람직하게는 하기 일반식 1의 조성을 갖는다:
일반식 1
MxM'1-xFe204(M = Ba, Zn, Mn, Fe, Co 및 Ni로 구성된 군으로부터 1종 이상 선택되는 금속， 0<x<5, M' = Ba, Zn, Mn, Fe, Co 및 Ni로 구성된 군으로부터 1종 이상 선택되는 금속).
보다 바람직하게는 본 발명의 형태 이등방성의 나노물질은 하기 일반식 2로 표시되는 나노물질이다.
일반식 2
MxM'i-xFe204(M = Zn, Mn 및 Co로 구성된 군으로부터 1종 이상 선택되는 금속, 0≤x≤3, M' = Mn 및 Fe로 구성된 군으로부터 1종 이상 선택되는 금속).
보다 더 바람직하게는 본 발명의 형태 이등방성의 나노물질은 하기 일반식 3으로 표시되는 나노물질이다.
일반식 3
MxM, 1-xFe204(M = Zn, Mn 및 Co로 구성된 군으로부터 1종 이상 선택되는 금속, 0≤x≤l, M' = Mn 및 Fe로 구성된 군으로부터 1종 이상 선택되는 금속).
보다 더욱 더 바람직하게는 본 발명의 형태 이등방성의 나노물질은 하기 일반식 4로 표시되는 나노물질이다.
일반식 4
ΖηχΜ' !^04(0 <χ<1, Μ' = Mn 및 Fe로 구성된 군으로부터 1종 이상 선택되는 금속)ᅳ
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 형태 이등방성을 갖는 본 발명의 나노물질은 상기 일반식 1 내지 4 중 어느 하나로 표시되는 제 1 물질; 및 상기 제 1 물질에 접합된 제 2 물질을 포함하며， 해테로 구조 (hetero-structure)를 갖는 나노물질이다. 여기서 제 2 물질은 제 1 물질 중 선택된 1종으로서 이 경우, 제 1 물질 및 제 2 물질을 이루는 자성 물질은 서로 다른 것이 바람직하다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로 구조" 는 서로 다른 특성을 갖는 2 물질 이상이 서로 결합하여 형성된 구조를 의미한다. 본 발명의 헤테로 구조 나노 물질은 당업계에 공지된 다양한 헤테로 구조를 가질 수 있다. 바람직하게는， 본 발명의 나노 물질은 코어 -쉘, 또는 코어 -다중 쉘를 포함하는 0 차원 구조; 바코드, 코어-쉘 동축 (coaxial) 막대, 또는 코어 다중쉘 동축 막대를 포함하는 1 차원 구조; 다성분 시트형태를 포함하는 2 차원 구조; 그리고 덤벨 구조, 아령 구조, 또는 멀티 포드 구조 등을 포함하는 3 차원 구조를 포함한다. 가장 바람직하게는， 본 발명의 나노 물질은 코어 -쉘， 또는 코어 -다중 쉘 구조를 갖는다. 본 발명의 헤테로 구조의 나노 물질은 크기， 제 1 물질 또는 제 2 물질의 조성 또는 비율을 조절함으로써 열방출 계수를 조절할 수 있다. 예를 들어， 코어-쉘 구조의 경우 쉘의 두께 또는 층수를 조절함으로써 열방출 계수를 조절할 수 있다. 본 발명의 형태 이등방성의 나노물질은 바람직하게는 1-500 nm, 보다 바람직하게는 20-200 nm, 보다 더 바람직하게는 40-100 nm, 보다 더욱 바람직하게는 40-80 nm, 가장 바람직하게는 50-70 nm의 크기를 갖는다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면， 본 발명의 형태 이등방성의 나노물질은 1,000 W/g 이상의 열방출 계수 값을 가지며 , 보다 바람직하게는
1,000-20,000 W/g, 보다 더 바람직하게는 2,000-15,000 W/g 또는 1,000-
12,000 W/g의 열방출 계수 값을 갖는다.
본 발명의 형태 이등방성의 나노물질은 ( i ) 자성 금속 선구 물질을 포함하는 나노물질 선구 물질을 유기용매에 첨가하여 흔합 용액을 제조하는 단계， (Π) 상기 흔합 용액을 고온 (예컨대, 150-500°C)으로 가열하여 상기 선구 물질을 열분해시켜 자성 금속 산화물 나노물질이 형성되도록 하는 단계 및 ( ) 상기 나노물질을 분리하는 단계를 거쳐서 제조할 수 있다. 이러한 방법으로 합성된 형태 이등방성 나노물질올 제 1 물질로 사용하고 상기 명시한 제 2 물질을 추가적으로 접합시켜 헤테로 구조의 나노물질을 합성한다. 이 경우에 제 1 물질은 헤테로 구조의 나노물질을 합성하기 위한 자성 금속 선구 물질로써 사용되며 여기에 유기용매를 첨가하여 흔합용액을 제조하는 단계， 상기 흔합 용액을 고온 (예컨대， 150-50CTC)으로 가열하여 헤테로 구조의 자성 금속 산화물 나노물질이 형성되도록 하는 단계 및 상기 나노물질을 분리하는 단계를 거쳐서 합성이 완료 된다.
상기 나노물질 선구 물질은 금속 니트레이트 계열의 화합물， 금속 설페이트 계열의 화합물, 금속 아세틸아세토네이트 계열의 화합물， 금속 플루오르아세토아세테이트 계열의 화합물， 금속 할라이드 계열의 화합물, 금속 퍼클로로레이트 계열의 화합물， 금속 알킬옥사이드 계열의 화합물， 금속 썰파메이트 계열의 화합물, 금속 스티어레이트 계열의 화합물 또는 유기 금속 계열의 화합물이 이용될 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 유기 용매로는 벤젠계 용매 , 탄화수소 용매， 에테르계 용매 , 폴리머 용매, 이온성 액체 용매가 이용될 수 있으며 바람직하게는， 벤젠, 를루엔, 할로벤젠， 옥탄， 노난, 데칸, 벤질 에테르, 페닐 에테르, 탄화수소 에테르, 폴리머 용매， 이온성 액체 용매가 이용될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 상술한 제조 방법으로 합성된 나노물질은 수용성 다작용기 리간드를 이용하여 상전이 함으로써 수용액 상에서 사용될 수 있다.
본 발명의 명세서에서 '수용성 다작용기 리간드' 는 형태 이등방성의 나노물질과 결합하여 나노물질을 수용화 및 안정화 하며, 생물 /화학 활성 물질과의 결합을 가능하게 하는 리간드이다.
수용성 다작용기 리간드는 (a) 부착영역 (1 ， adhesive region)을 포함하고， (b) 활성성분 결합영역 (Ln, reactive region), (c) 교차 연결 영역 (Lm, cross linking region), 또는 상기 활성 성분 결합 영역 (Ln)과 교차연결 영역 (Lm)을 동시에 포함하는 활성 성분 결합 영역 -교차 연결 영역 (Ln-Lm)을 추가로 포함할 수 있다. 이하에서 수용성 다작용기 리간드를 보다 구체적으로 설명한다.
상기 "부착영역 (Ll) "은 나노물질와 부착할 수 있는 작용기 (functional group)를 포함하는 다작용기 리간드의 일부분으로서， 바람직하게는 다작용기 리간드의 말단을 의미한다. 따라서 부착영역은 나노물질을 이루는 물질과 친화성이 높은 작용기를 포함하는 것이 바람직하다. 이 때 나노물질과 부착 영역과의 결합은 이온결합, 공유결합， 수소결합， 소수성결합, 또는 금속-리간드 배위결합으로 부착할 수 있다ᅳ 이에 따라 다작용기 리간드의 부착영역은 나노물질을 이루는 물질에 따라 다양하게 선택될 수 있다. 예를 들어 이온결합， 공유결합， 수소결합, 금속- 리간드 배위결합을 이용한 부착영역은 -C00H, -NH2, -SH, -C0NH2, -P03H, 一 OPO4H2, -S03H, -0S03H, -N3, -NR3OH (R = CnH2n+i,0<n< 16) , -OH, -SS-, — N02, -CH0, -COX (X = F, CI, Br, I), -C00C0— , -C0NH-, 또는 -CN을 포함할 수 있고, 소수성 결합을 이용한 부착 영역은 탄소수 2개 이상으로 이루어진 탄화수소 체인을 포함할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 "활성성분 결합영역 „)' '은 화학 또는 생체 기능성 물질과 결합할 수 있는 작용기를 포함하는 다작용기 리간드의 일부분으로서， 바람직하게는 상기 부착영역과 반대편에 위치한 말단을 의미한다. 상기 활성성분 결합영역의 작용기는 활성성분의 종류 및 이의 화학식에 따라 달라질 수 있다 (표 1 참조). 본 발명에서 활성성분 결합영역은 -SH, -CH0, -C0OE, -NH2, -OH, -P03H, -0P04H2, -S03H, -0S03H, -NR3 +X" (R = CnHm, 0<n<16, 0<m<34, X = OH, CI, Br), -N3, -SCOCH3, -SCN, -NCS, -NCO, - CN, -F, -CI, -I, -Br, 에폭시기, 술포네이트기, 니트레이트기, 포스포네이트기， 알데히드기， 하이드라존기, -c=c-, 또는 -c≡c-를 포함할 수 있지만， 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 "교차연결영역 amr은 근접한 다작용기 리간드와 교차연결할 수 있는 작용기를 포함하는 다작용기 리간드의 일부분, 바람직하게는 중심부에 부착된 결사슬을 의미한다. "교차연결"이란 한 다작용기 리간드가 근접하여 위치한 다른 다작용기 리간드와 분자간 인력 (intermolecular interact ion)으로 결합되는 것을 의미한다. 상기 분자 간 인력은， 소수성 인력, 수소 결합， 공유 결합 (예컨대， 디설파이드 결합), 반데르발스 결합， 이온 결합 등이 있지만， 이에 특별히 한정되지 않는다. 따라서， 교차연결 할 수 있는 작용기는 목적으로 하는 분자간 인력의 종류에 따라 다양하게 선택될 수 있다. 교차연결영역은 예를 들면 -SH, -CH0, -C00H, -N¾, -OH, - P03H, -0P04H2, -S03H, -0S03H, -NR3 +X" (R = CnHm 0<n<16, 0<m<34, X = OH, CI, Br), Ν +Χ— (R = CnHm 0<n<16, 0<m<34, X = OH, CI, Br), -N3) - SC0CH3) -SCN, -NCS, -NCO, -CN, -F, -CI, -I, -Br, 에폭시기， -0N02, -P0 (0H)2, -C = NNH2) -C=C-, 또는 -C≡C -를 작용기로서 포함할 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
【표 1】
다작용기 리간드에 포함될 수 있는 활성성분 결합영역의 작용기의 예ᅵ
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(I: 다작용기 리간드의 활성성분 결합영역의 작용기， Π: 활성성분, III： I과 II의 반응에 의한 결합 예) 본 발명에서는 상기된 바와 같은 작용기를 본래 보유한 화합물을 수용성 다작용기 리간드로서 이용할 수도 있지만， 당업계에 공지된 화학반응을 통하여 상기된 바와 같은 작용기를 구비하도록 변형 또는 제조된 화합물을 다작용기 리간드로서 이용할 수도 있다.
본 발명의 바람'직한 다작용기 리간드는 단분자, 고분자, 탄수화물, 단백질， 펩타이드， 핵산, 지질, 또는 양친성 리간드를 포함한다.
본 발명에 따른 수용성 나노물질에 있어서 바람직한 다작용기 리간드의 예는 단분자로 상기 앞에서 언급된 작용기를 포함하는 단분자이며 바람직하게는 디머캡토 숙신산 (dimercaptosuccinic acid)이다. 디머캡토 숙신산은 본래 부착영역， 교차연결 영역 및 활성성분 결합 영역을 포함하고 있기 때문이다. 즉, 디머캡토 숙신산의 한쪽 -C00H는 자성 신호발생코어에 결합되며 말단부의 -C00H 및 -SH는 활성성분과 결합하는 역할을 한다. 또한， -SH의 경우 주변의 다른 -SH와 다이설파이드 결합을 이룸으로써 교차 연결 영역으로 작용이 가능하다. 상기 디머캡토 숙신산 외에도 부착 영역의 작용기로 ᅳ C00H, 활성성분， 결합영역의 작용기로 -C00H, -NH2, 또는 -SH를 포함하는 화합물은 모두 바람직한 다작용기 리간드로서 이용될 수 있지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 바람직한 수용성 다작용기 리간드의 다른 예는 플리포스파젠, 폴리락타이드, 폴리락티드-코-글리콜라이드， 폴리카프로락톤， 폴리안하이드라이드， 폴리말릭산， 폴리말릭산의 유도체， 플리알킬시아노아크릴레이트， 폴리하이드로옥시부틸레이트， 폴리카르보네이트, 폴리오르소에스테르， 폴리에틸렌 글리콜, 폴리— L-라이신, 폴리글리콜라이드， 폴리메틸메타아크릴레이트 및 폴리비닐피롤리돈으로 구성된 군으로부터 1종 이상의 고분자이나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 형태 이등방성의 나노물질에 있어서 바람직한 다작용기 리간드의 다른 예는 펩타이드 (peptide)이다. 펩타이드는 아미노산으로 이루어진 올리고머 /폴리머로서 , 아미노산은 양 말단에 -C00H 또는 -N¾작용기를 보유하고 있기 때문에 펩타이드는 자연적으로 부착영역과 활성성분 결합영역을 구비하게 된다. 또한 특히 결사슬로 -SH, -C00H, - NH2또는 -0H 중 어느 하나 이상을 결사술로 갖는 아미노산을 하나 이상 포함하는 펩타이드는 바람직한 수용성 다작용기 리간드로사용될 수 있다. 본 발명에 따른 수용성 나노물질에 있어서 바람직한 다작용기 리간드의 다른 예는 단백질이다. 단백질은 펩타이드 보다 더 많은 아미노산, 즉 수백 내지 수십만 개의 아미노산으로 이루어진 폴리머로서， 양 말단에 - C00H와 -NH2작용기를 보유하고 있을 뿐만 아니라 수십 개의 ᅳ COOH, -NH2, - SH, -OH, -C0NH2 등을 포함하고 있다. 이로 인하여 단백질은 전술한 펩타이드처럼 그 구조에 따라 자연적으로 부착영역, 교차 연결 영역， 활성성분 결합영역을 구비할 수 있어 본 발명의 상전이 리간드로 유용하게 이용될 수 있다. 상전이 리간드로 바람직한 단백질의 대표적인 예로는 구조 단백질， 저장 단백질, 운반 단백질, 호르몬 단백질, 수용체 단백질, 수축 단백질， 방어 단백질, 효소 단백질 등이 있다. 보다 자세하게는 알부민ᅳ 항체, 항원， 아비딘 (avidin), 시토크롬, 카세인， 미오신， 글리시닌， 케로틴， 콜라젠， 구형 단백질， 경단백질， 스트랩타비딘 (streptavidin), 프로테인 A, 프로테인 G, 프로테인 S, 면역글로불린, 렉틴 (lectin), 셀렉틴 (selectin)， 안지포이어틴 (angiopoietin), 항암 단백질, 항생 단백질， 호르몬 길항 단백질, 인터루킨 ( inter leukin), 인터페론 (interferon), 성장인자 (growth factor) 단백질, 종양괴사인자 (tumor necrosis factor) 단백질, 엔도톡신 (endotoxin) 단백질, 림포특신 (lymphotoxin) 단백질, 조직 플라스미노겐 활성제 (tissue lasminogen activator) , 유로키나제 (urokinase), 스트랩토키나제 (streptokinase) , 프로테아제 저해제 (protease inhibitor), 알킬 포스포콜린 (alkyl phosphochol ine) , 계면활성제， 삼혈관계 약물 단백질 (cardiovascular pharmaceuticals), 신경계 약물 (neuro pharmaceuticals) 단백질， 위장관계 약물 단백질 (gastrointestinal pharmaceuticals) 등을 들 수 있다.
본 발명에서 바람직한 수용성 다작용기 리간드의 또 다른 양태는 핵산이다. 핵산은 다수의 뉴클레오타이드로 이루어진 올리고머로서， 양 말단에 P( 와 -0H 작용기를 보유하고 있기 때문에 자연적으로 부착영역 및 활성성분 결합영역 (L!-Lm)을 구비하거나， 부착영역 및 교차연결영역 - Ln)을 구비하므로 본 발명의 상전이 리간드로 유용하게 이용될 수 있다. 핵산은 경우에 따라 3' 말단 또는 5' 말단에 -SH, -N¾, -C00H, -OH의 작용기를 갖도록 변형되는 것이 적합하다.
본 발명에 따른 수용성 나노물질에 있어서 바람직한 다작용기 리간드의 다른 예는 소수성 (hydrophobic) 작용기와 친수성 (hydrophi lie) 작용기를 동시에 가지고 있는 양친성 (amphiphilic) 리간드이다. 유기 용매상에서 합성된 나노물질의 경우 그 표면에는 소수성의 긴 탄소 체인으로 이루어진 리간드가 존재하고 있다. 이때 부가되는 양친성 리간드에 존재하는 소수성 작용기와 나노물질 표면의 소수성 리간드가 분자간 인력에 의해 결합되어 나노물질을 안정화 시키고 나노물질의 제일 바깥쪽에는 친수성 작용기가 드러나게 되어 결과적으로 수용성 나노물질을 제조 할 수 있다. 여기서 분자간 인력은 소수성 결합， 수소 결합， 반데르발스 결합 등을 포함한다. 이때 나노물질와 소수성 인력에 의해 결합되는 부분이 부착 영역 (L!)이며 이와 함께 유기화학적인 방법으로 활성 성분 결합 영역 (L„) 또는 교차 연결 영역 ( „)을 도입할 수 있다. 또한 수용액상에서의 안정도의 증가를 위해 여러 개의 소수성 작용기와 친수성 작용기를 갖고 있는 고분자 다중 양친성 리간드를 이용하거나， 혹은 연결 분자를 이용하여 양친성 리간드를 서로 교차 연결 시켜 줄 수 있다. 이러한 상전이 리간드로 바람직한 양친성 리간드의 예로서, 먼저 소수성 작용기에 포함되는 것은 탄소의 수가 2 이상 되는 체인으로 이루어지고 선형이거나 가지 친 구조를 가지고 있는 소수성 분자로서 더욱 바람직하게는 에틸， n- 프로필， 이소프로필, n-부틸， 이소부틸, t-부틸, 옥틸, 데실, 테트라데실, 핵사데실， 아이코실， 테트라코실， 도데실, 또는 시클로펜틸， 시클로핵실 등의 알킬작용기와 에티닐， 프로페닐, 이소프로페닐， 부테닐， 이소부테닐, 옥테닐, 데세닐， 올레일 등의 탄소 -탄소 2중 결합 또는 프로파이닐， 이소프로파이닐, 부타이닐， 이소부타이닐， 옥타이닐， 데사이닐 등의 탄소- 탄소 3중 결합을 가지는 불포화된 탄소체인을 가지는 작용기 등을 들 수 있다. 또한 친수성 작용기에 포함되는 것은 -SH, -C00H, -NH2, -OH, -P03H, -0P04H2) -S03H, -OSO3H-NR3Y 등과 같이 특정 pH에서는 중성을 띠나 더 높거나 낮은 pH에서는 양전하 또는 음전하를 띠는 작용기들을 말한다. 또한 친수성 그룹으로서 고분자 또는 블록코폴리머등이 사용 될 수 있으며 여기서 사용되는 단위소는 에틸글라이콜, 아크릴릭산， 알킬아크릴릭산， 아타코닉산， 말레익산, 퓨마릭산, 아크릴아미도메틸프로페인술폰산， 비닐술폰산， 비닐인산, 비닐락틱산, 스타이렌술폰산, 알릴암모늄， 아클릴로나이트릴， N—비닐피롤리돈， N-비닐포름아마이드 둥이 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서 바람직한 수용성 다작용기 리간드의 다른 예는 탄수화물을 포함한다. 더 바람직한 예는 글루코오스， 만노오스， 퓨코오즈， N-아세틸글루코민， N-아세틸갈락토사민, N-아세틸뉴라민산， 과당， 자일로스 솔비를， 자당， 말토오즈, 글리코알데히드, 디하이드록시아세톤， 에리드로우즈， 에리드투로즈， 아라비노우즈, 자이루로우즈, 젖당, 트레할로우즈, 멜리보우즈, 셀로비오즈, 라피노우즈, 멜레지토우즈， 말토리오즈, 스타치오즈， 스트로도우즈， 자이란, 아라반, 핵소산, 프록탄， 갈락탄， 만난， 아가로펙틴, 알긴산， 가라지난， 헤미셀를로오즈， 하이프로멜로스ᅳ 아밀로즈, 디옥시 아세론, 글리세린알데히드， 키틴, 아가로오즈， 덱스트린， 리보즈， 리부로오즈, 갈락토즈， 카르복시 메틸샐를로오스 또는 글리코겐 덱스트란, 카르보텍스트란， 폴리사카라이드, 사이클로덱스트란 풀루란， 셀를로오즈， 녹말, 글리코겐 등을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 바람직한 구현 예에 따르면， 형태 이등방성의 나노물질에 생물 활성 물질 (예컨대， 항체, 단백질, 항원, 펩타이드， 핵산, 효소， 세포 등)， 또는 화학 활성 물질 (예컨대， 단분자， 고분자， 무기 물질, 형광체， 약물 등)이 부착되어 사용될 수 있다.
상기 생물 활성 물질은 항체， 단백질， 항원, 펩타이드， 핵산， 효소， 세포 등을 포함한다. 바람직하게는 단백질, 펩타이드, DNA, RNA, 항원， 합텐 (hapten), 아비딘 (avidin), 스트랩타비딘 (streptavidin)， 뉴트라비딘 (neutravidin), 프로테인 A, 프로테인 G, 렉틴 (lectin), 샐렉틴 (selectin), 호르몬， 인터루킨， 인터페론, 성장인자， 종양괴사인자， 엔도톡신， 림포특신， 유로키나제, 스트렙토키나제， 조직 플라스미노겐 활성제， 가수분해 효소, 산화 -환원효소, 분해 효소， 이성질화 효소와 합성효소 등의 생체활성 효소, 효소 공인자， 또는 효소 억제제 등을 포함하지만， 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 화학 활성 물질은 다양한 기능성 단분자, 고분자， 무기 지지체， 형광 유기 물질 혹은 약물 등을 포함한다.
상기 단분자의 예는 항암제， 항생제, 비타민， 폴산을 포함하는 약물, 지방산， 스테로이드, 호르몬, 퓨린, 피리미딘， 단당류, 또는 이당류 등을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 단분자는 결사슬에 -C00H, - NH2) -SH, -SS-, -C0NH2) -P03H, -0P04¾, -POaCOR^COR2) (R1, R2 = CsHtNu0wSxPyXz, X = -Fᅳ -CI, -Br, 또는 -1， 0<s 20, 0<t <2(s+u)+l, 0<u<2s, 0<w<2s, 0<x<2s, 0<y<2s, 0<z<2s), -S03H, -0S03H, -N02' -CH0, -COSH, -COX, -C00C0-, -C0RC0- (R = dHm,0<l<3, 0<m<21+l), - COOR, -CN, -N3, -N2, -NROH (R = CsHtNu0wSxPyXz , X = -F, -CI, -Br, 또는 一 I, 0<s<20, 0<t<2(s+u)+l, 0<u<2s, 0< <2s, 0<x<2s, 0<y<2s, 0<z<2s), -NRWR3 (R1, R2, R3 = CsHTNu0wSxPYXZ , X= -F, -CI, -Br, 또는 -I, 0<s<20, 0<t<2(s+u)+l, 0<u≤2s, 0<w≤2s, 0<x<2s, 0<y<2s, 0<z<2s), -C0NHNR¾2 ( 1, R2 = CsHtNu0wSxPyXz， X = -F, -CI, —Br, 또는 -1， 0<s<20, 0<t≤2(s+u)+l, 0<u<2s, 0<w<2s, 0<x<2s, 0<y<2s, 0<z<2s), -NR¾2R3X' (R1, R2, R3 = CsHtNu0wSxPyXz , X = -F, -CI, -Br, 또는 -I, X' = F", CI-, Br" '또는 Γ, 0<s<20, 0<t <2(s+u)+l, 0<u<2s, 0<w<2s, 0<x<2s, 0<y<2s, 0<z<2s), -OH, -SC0CH3, — F, -CI, -Br, -I, -SCN, -NCO, -OCN, -에폭시， -HN-NH2, -HC=CH-, 또는 -C≡C- 그룹에서, 하나 이상의 작용기를 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 생체활성 화학 고분자의 예는, 덱스트란， 카르보덱스트란， 폴리사카라이드， 사이클로덱스트란， 풀루란， 셀를로오즈， 녹말, 글리코겐， 카르보하이드레이트, 단당류, 이당류, 또는 을리고당류, 폴리포스파젠， 폴리락타이드， 폴리락티드-코-글리콜라이드, 폴리카프로락톤， 폴리안하이드라이드， 폴리말릭산， 또는 폴리말릭산의 유도체， 폴리알킬시아노아크릴레이트， 폴리하이드로옥시부틸레이트， 폴리카르보네이트, 폴리오르소에스테르， 폴리에틸렌 글리콜, 폴리 -L-라이신, 폴리글리콜라이드, 폴리메틸메타아크릴레이트, 폴리메틸에테르메타아크릴레이트， 또는 폴리비닐피롤리돈 등을 포함하지만， 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 생체활성 무기 물질의 예는 금속 산화물， 금속 칼코겐 화합물， 금속 니코겐， 무기 세라믹 물질， 탄소 물질， II/VI족， III/V족， 또는 IV족 반도체， 금속， 또는 이의 복합체 등이다. 바람직하게는 실리카 (Si02), 티타니아 (Ti02), 인듐틴옥사이드 (ΠΌ), 나노류브, 혹연, 플러렌， CdS,
CdSe, CdTe, ZnO, ZnS, ZnSe, ZnTe, Si, GaAs, AlAs, Au, Pt , Ag, Cu 등이 있다.
상기 생체 활성 형광 물질의 예는 플루오로세인과 그 유도체， 로다민과 그 유도체, 루시퍼 엘로우， B-파이토에리쓰린, 9- 아크리딘이소티오시아네이트, 루시퍼 엘로우 VS, 4-아세트아미도 -4'- 이소티오-시아나토스틸벤 -2，2'-다이설폰산， 7-다이에틸아미노 -3— (4'- 이소티오시아토페닐 )-4-메틸쿠마린， 석시니미딜-파이렌부티레이트， 4- 아세트아미도 -4'-이소티오시아나토스틸벤 -2, 2'-다이설폰산 유도체, LCTM- Red 640, LC™-Red 705, Cy5, Cy5.5, 리사민， 이소티오시아네이트， 에리쓰로신 이소티오시아네이트 다이에틸렌트리아민 펜타아세테이트, 1ᅳ 다이메틸아미노나프틸 -5-설포네이트, 1-아닐리노 -8-나프탈렌 설포네이트， 2-P-토우이디닐 -6-나프탈렌 설포네이트 3-페닐 -7-이소시아나토쿠마린， 9- 이소티오시아나토아크리딘, 아크리딘 오렌지, N— (p-(2- 벤족사조일릴)페닐)멜레이미드， 벤족사디아졸， 스틸벤, 또는 파이렌 등 형광 유기 물질을 포함하지만 이에 한정된 것은 아니다.
본 발명에 의해 개발된 나노물질은 획기적으로 뛰어난 열방출 계수를 나타냄으로 각종 발열 장치에 사용이 가능하며， 의생물학적 목적으로는 고온 치료, 또는 약물 방출 등의 용도로 사용이 가능하다. 보다 상세하게는, 본 발명의 열방출 나노물질은 암 치료, 통증 완화， 혈관 치료, 골 회복, 약물 활성화， 또는 약물 방출 등의 용도로 사용될 수 있다.
열방출 효율이 우수한 본 발명의 나노물질의 경우 대표적인 웅용성으로 암 세포 치료 요법이 있다. 특히 약물에 저항성을 가지고 있는 암 세포의 경우 열을 이용한 치료방법은 최근 새로운 치료 요법으로 각광받고 있다. 구체적인 치료 효과를 보여주기 위해서 약물에 저항성을 가진 대장암 세포 (DLD-1/ADR)에 열방출 계수가 9600 W/g인 60 nm Zn0.4Fe2.604@CoFe204 나노물질을 처리 할 경우 일반적으로 상용화된 페리텍스 (열방출 계수 = 115 W/g) 에 비해서 탁월한 치료 효과를 보여주었다.
하기의 실시 예에서 알 수 있듯이， 본 발명의 열방출용 나노물질은 크게 향상된 열방출 계수를 나타내며, 종래의 상용화된 페리덱스 (열방출 계수 = 115 W/g)와 비교하여도 상당히 높은 열방출 계수 (93배 증가된 열방출 계수를 보여줌; 70 nm Zn0.4Fe2.604@CoFe204, 10700 W/g)를 나타낸다. 본 발명의 은열요법용 나노물질의 높은 열 방출 계수는 적은 양으로도 표적으로 하는 세포 (예컨대， 암세포)를 사멸시킬 수 있다. 본 발명의 다른 양태에 따르면， 본 발명은 상술한 본 발명의 열방출용 조성물을 포함하는 온열요법 (hyperthermia)용 조성물올 제공한다. 본 발명의 다른 양태에 따르면， 본 발명은 상술한 본 발명의 열방출 조성물의 약제학적 유효량을 객체 (subject)에 투여하는 단계를 포함하는 온열요법 (hyperthermia) 방법을 제공한다. 본 발명의 온열요법용 조성물은 상술한 본 발명의 열방출 나노물질을 유효성분으로 포함하기 때문에, 이 둘 사이에 공통된 내용은 본 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여, 그 기재를 생략한다.
본 발명의 온열요법용 조성물은 통상적으로 약제학적 조성물로 제공된다. 따라서， 본 발명의 온열요법용 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스， 텍스트로스, 수크로스， 솔비를， 만니를, 전분， 아카시아 고무， 인산 칼슘， 알기네이트， 젤라틴, 규산 칼슘， 미세결정성 셀를로스, 폴리비닐피를리돈, 셀롤로스， 물, 시럽, 메틸 셀를로스， 메틸히드록시벤조에이트， 프로필히드록시벤조에이트， 활석， 스테아르산 마그네슘, 또는 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciencesim ed. , 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 온열요법용 조성물은 비경구 방식으로 투여되는 것이 바람직하다. 비경구 투여를 하는 경우， 정맥내 주입, 피하 주입， 근육 주입， 복강 주입, 또는 병변내 (intralesional) 주입 등으로 투여할 수 있다. 본 발명의 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법， 투여 방식， 환자의 연령， 체중, 성, 병적 상태， 음식, 투여 시간， 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 본 발명의 온열요법용 조성물은 치료학적 유효량의 열방출용 조성물을 포함한다. 용어 "치료학적 유효량" 은 치료 목적의 질환을 치료할 수 있는 층분한 양을 의미하며， 일반적으로 0.0001-100 mg/kg이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라， 약제학적으로 허용되는 담체 및 /또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나, 또는 다용량 용기내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일， 또는 수성 매질중의 용액， 현탁액, 또는 유화액 형태이거나 액스제， 분말제, 과립제， 정제, 또는 갑셀제 형태일 수도 있으며， 분산제， 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 온열요법용 조성물은 특히， 암 치료에 유용하다. 예를 들어, 위암, 폐암, 유방암, 난소암, 간암, 기관지암， 비인두암, 후두암, 췌장암， 방광암， 결장암, 자궁경부암, 뇌암， 전립선암， 골암， 피부암, 갑상선암, 부갑상선암 및 요관암 등과 같은 다양한 암 질환에서 암 세포의 사멸을 효과적으로 유도할 수 있다.
본 발명의 온열요법용 조성물은 적합한 투여경로로 환자에게 투여된 다음, 고주파의 자기장이 부가되며 이에 의해 열이 발생된다. 1 kHz 내지 10 MHz의 진동수를 갖는 전기자기장파의 고주파의 자기장이 이용될 수 있다. 본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 형태 이등방성을 갖도록 나노물질을 제조하는 단계를 포함하는 나노물질의 열방출 계수 (SLP: specific loss power) 값을 증가시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 방법에서, 나노물질을 제조하는 단계는 당업계에 공지된 통상의 방법 및 물질들을 이용하여 실시할 수 있다.
본 발명의 나노물질의 바람직한 제조방법의 하나의 예로서， ( i ) 자성 금속 선구 물질을 포함하는 나노물질 선구 물질을 계면활성제 또는 계면활성제를 포함하는 유기용매에 첨가하여 흔합 용액을 제조하는 단계， (ii) 상기 흔합 용액을 고온 (예컨대, 150~500°C)으로 가열하여 상기 선구 물질을 열분해시켜 자성 또는 금속 산화물 나노물질이 형성되도톡 하는 단계 및 (iii) 상기 나노물질을 분리하는 단계를 거쳐서 제조할 수 있다. 상기 나노물질 선구 물질은 금속 니트레이트 계열의 화합물， 금속 설페이트 계열의 화합물， 금속 아세틸아세토네이트 계열의 화합물, 금속 플루오르아세토아세테이트 계열의 화합물， 금속 할라이드 계열의 화합물, 금속 퍼클로로레이트 계열의 화합물, 금속 알킬옥사이드 계열의 화합물， 금속 썰파메이트 계열의 화합물， 금속 스티어레이트 계열의 화합물 또는 유기 금속 계열의 화합물이 이용될 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들어， 금속 아세틸아세토네이트 계열의 화합물을 선구물질로 이용하는 경우， M(acac)3 (M = Fe, Zn, Co or Mn)를 이용할 수 있다.
상기 유기용매로는 벤젠계 용매, 탄화수소 용매, 에테르계 용매， 폴리머 용매, 이온성 액체 용매가 이용될 수 있으며 바람직하게는， 벤젠, 를루엔, 할로벤젠, 옥탄， 노난， 데칸, 벤질 에테르, 페닐 에테르, 탄화수소 에테르， 폴리머 용매 및 이온성 액체 용매가 이용될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에 적합한 계면활성제는 올레산 (oleic acid), 라우르산 (lauric acid), 스테아르산 (stearic acid) 미스테르산 (mysteric acid) 또는 핵사데카노익산 (hexadecanoic acid) 등의 유기산 (CnC00H, Cn: 탄화수소, 7≤n≤30)과 을레일 아민 (oleyl amine), 라우릴 아민 (lauryl amine), 트리옥틸 아민 (trioctyl amine), 다이옥틸 아민 (dioctyl amine) 또는 핵사데실 아민 (hexadecyl amine) 등의 유기 아민 (CnN¾, Cn:탄화수소， 7<n<30), 도데칸 티올 (dodecane thiol), 핵사데칸 티을 (hexadecane thiol), 헵타데칸 티을 (heptadecane thiol) 등과 같은 알칸 티을 (CnSH, Cn: 탄화수소, 7≤n≤30), 테트라데실 포스포닉산 (tetradecylphosphonic acid), 옥타세실 포스포닉산 (octadecyl phosphonic acid)과 같은 포스포닉산 (CnP0(0H)2, Cn: 탄화수소, 7≤n≤30) 뿐만 아니라 트리옥틸 포스핀 옥사이드 (trioctylphosphine oxide), 트리부틸 포스핀 (tributylphosphine), 알킬설페이트 (alkylsul fate)， 알킬 포스페이트 (alkylphosphate), 테트라알킬 암모늄 할라이드 (tetra a lkyl ammonium halide) 등이 포함된다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명에서 이용되는 계면활성제는 유기산 (CnC00H, Cn： 탄화수소， 7≤n≤30) 단독이다. 예를 들어， 계면활성제로서 유기산과 유기아민의 흔합물을 이용하거나, 유기아민 등의 물질을 이용하는 경우에는, 나노물질 결정의 성장이 형태 이등방성에 불리하게 (unfavorable) 이루어진다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면， 나노물질의 제조는 150-500°C, 보다 바람직하게는 200-400 °C에서 열분해 과정을 통하여 실시된다. 열분해 과정 시간은 30분 -5시간 또는 30분 -3시간 동안 실시한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명에 의해 제조되는 형태 이등방성을 갖는 나노물질은 상기 일반식 1 내지 4 중 어느 하나로 표시되는 제 1 물질; 및 상기 제 1 물질에 접합된 제 2 물질을 포함하며, 헤테로 구조 (hetero-structure)를 갖는 나노물질이다. 상기 "헤테로 구조" 는 서로 다른 특성을 갖는 2 물질 이상이 서로 결합하여 형성된 구조를 의미한다. 상기 헤테로 구조 나노 물질은 당업계에 공지된 다양한 해테로 구조를 가질 수 있다. 바람직하게는， 본 발명에 의해 제조되는 나노 물질은 코어 -쉘, 또는 코어 -다증 쉘를 포함하는 0 차원 구조; 바코드, 코어-쉘 동축 (coaxial) 막대， 또는 코어 다중쉘 동축 막대를 포함하는 1 차원 구조; 다성분 시트형태를 포함하는 2 차원 구조; 그리고 덤벨 구조， 아령 구조， 또는 멀티 포드 구조 등을 포함하는 3 차원 구조를 포함한다. 가장 바람직하게는， 본 발명에 의해 제조되는 나노 물질은 코어 -쉘， 또는 코어 -다중 쉘 구조를 갖는다. 본 발명에 의해 제조되는 헤테로 구조의 나노물질은 크기， 제 1 물질 또는 제 2 물질의 조성 또는 비을을 조절함으로써 열방출 계수를 조절할 수 있다. 예를 들어, 코어ᅳ쉘 구조의 경우 쉘의 두께 또는 층수를 조절함으로써 열방출 계수를 조절할 수 있다. 헤테로 구조의 나노물질은 상술한 나노물질의 방법에 의해 제조된 나노물질 (코어)에 쉘을 구성할 자성 금속 선구물질， 계면활성제와 유기용매를 첨가하고 열분해 과정올 실시하여 제조된다.
본 발명의 방법은 형태 이등방성을 갖는데 유리한 조건 (favorable conditions) 하에서， 나노물질을 제조하는 단계를 포함하는 나노물질의 열방출 계수 값을 증가시키는 방법이다. 여기에서， 형태 이등방성을 갖는데 유리한 조건은 상술한 바와 같이, 자성 금속 선구 물질 계면활성제로서 유기산 (CnC00H, C„: 탄화수소， 7≤n≤30) 및 유기 용매의 존재 하에서 200- 400°C의 온도 및 30분 -3시간의 반웅시간을 포함한다. 보다 바람직하게는， 본 발명의 방법은 상기 조건 이외에 제조되는 나노물질이 헤테로 구조, 특히 코어-쉘 또는 코어 -다중 쉘 구조를 갖도록 하는 조건 하에서 실시되며， 이 조건은 코어 물질로서의 자성 금속 나노물질， 쉘올 구성할 자성 금속 선구물질, 계면활성제로서 유기산 (CnC00H, Cn: 탄화수소, 7≤n≤30) 및 유기 용매의 존재 하에서 200-400 °C의 은도 및 30분 -3시간의 반웅시간올 포함한다. 【발명의 효과】
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
( i ) 본 발명의 열방출 나노물질은 형태 이등방성을 갖는다.
(ϋ) 본 발명의 열방출 나노물질은 크게 향상된 열방출 계수 (상용화된 나노물질인 페리덱스 보다 약 93배 증가)를 나타낸다.
(iii) 본 발명은 열방출 계수 값이 1,000 W/g 이상인 나노물질을 포함하는 열방출 조성물을 제공한다. (iv) 본 발명의 은열요법 (hyperthermia)용 조성물은 열 방출용 장치 또는 목적으로 사용이 가능하며 한 예로 암세포의 사멸에 유효한 효능을 발휘한다. 【도면의 간단한 설명]
도 1은 형태 이등방성을 갖는 페라이트 나노 입자의 전자 현미경 사진이다. (가) 삼각형, (나) 막대기, (다) 구형， (라) 벽돌모양， (마) 정육면체, (바) 깎인 정육면체， (사) 육팔면체, (아) 팔면체.
도 2는 크기가 조절 된 정육면체 형태의 Zn0.4Fe2.604 나노 입자의 전자 현미경 사진이다. (가) 20 nm, (나) 30 nm, (다) 40 nm, (라) 50 nm, (마) 60 nm, (바) 70 nm, (사) 80 nm, (아) 100 nm, (자) 120 nm, (차) 140 nm
도 3은 합성된 페라이트 나노 입자의 전자 현미경 사진이다. (가) 깎인 정육면체 형태의 Zn0.4Fe2.604 나노 입자, (나) 육팔면체 형태의 )0.4[¾.604나노 입자, (다) 팔면체 형태의 Mn0.4Fe2.604나노 입자.
도 4는 형태 이등방성을 가지며， 코어 (Zn0.4Fe2.604)와 쉘 (CoFe204)로 이루어진 헤테로 구조의 나노물질을 전자에너지손실분광법 (Electron Energy Loss Spectroscopy, EELS)을 이용하여 분석한 이미지이다. (가)는 코어, (나)는 쉘에 해당하는 물질 이미지이며, (다)는 (가)와 (나)이미지를 함께 겹쳐놓은 이미지 .
도 5는 외부 교류 자기장을 가해 준 시간에 따른 자성 나노 입자를 포함하는 분석시료의 온도변화를 나타낸 그래프이다.
도 6은 동일 부피 하에서 형태 이등방성을 지닌 자성 나노물질과 형태 등방성을 지닌 나노물질의 열방출 계수 값을 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 7a는 형태 등방성을 지닌 구형의 자성 나노물질과 형태 이등방성을 지닌 자성 나노물질의 표면에서의 자기스핀의 배열 상태를 오픈 소프트웨어 (Object Originated MicroMagnet ic Framework, 00MMF)를 사용하여 시물레이션 한 그래프이다. 도 7b는 초전도양자간섭소자 (Superconducting Quantum Interference Device, SQUID) 분석을 통해 두 물질의 자성을 측정한 그래프이다. 도 8은 정육면체 형태를 갖는 Zn0.4Fe2.604나노 입자의 크기에 따른 열방출 계수 값을 나타낸 그래프이다. ' 도 9는 정육면체 형태를 갖는 Zn0.4Fe2.604나노 입자의 크기에 따른 (가)포화자화 값과 (나)보자력을 나타낸 그래프이다. (다)는 (가)와 (나)의 값을 바탕으로 작성된 자기이력 곡선의 내부 면적 값을 나타낸 그래프이다. 도 10은 형태 이등방성을 가지며, 코어 (Zno.4Fe2.604)와 쉘 (CoFe204)로 이루어진 헤테로 구조 나노물질의 크기별 열방출 계수값을 나타낸 그래프이다.
도 11은 항암제 투여량에 따른 약물 저항성이 있는 암 세포군과 약물 저항성이 없는 암 세포군의 세포생존율을 비교한 그래프이다.
도 12는 암세포 군에 외부 교류 자기장만 가해주었을 경우와 자성 나노입자만을 처리한 경우， 그리고 이 두 가지 변인을 동시에 적용시킨 경우 암 세포의 사멸율이 어떻게 변하는지 측정한 그래프이다.
도 13은 외부 교류 자기장 하에서 암 세포군에 서로 다른 3가지의 열방출 조성물 (기존에 상용화 되어 있는 페리덱스 포함)을 처리 후 열 방출 정도 차이에 따^ 하이퍼써미아 효과 차이를 Cell Counting Kit-8 (CCK-8) 분석을 통해 비교한 그래프이다.
도 14는 페리덱스 및 큐브 자성 나노입자의 ¾ 방출 정도 차이에 따른 하이퍼써미아 효과 차이를 칼세인 AM 염색을 통해 확인한 그림이다.
【발명을 실시하기 위한 구체적인 내용】
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다. 실시예
실시예 1: 형태 이등방성을 가지며 식 ΜΧΜ' i-xFe204 (M = Co, Mn, Zn 또는 M' = Fe, Co, Mn, Zn)의 조성으로 이루어진 다양한 형태의 페라이트 나노 입자의 합성
본 명세서에서 기술된 형태 이등방성을 가지는 열 방출 나노 입자의 예로 다양한 형태의 페라이트 나노 입자 열 방출제에 대한 합성은 대한민국 특허 제 10-0604975호， 제 10-0652251， 제;0-0713745， PCT/K 2004/002509 , 대한민국 특허 제 10-0604975호, PCT/KR2004/003088 , PCT/KR2007/001001, 대한민국 특허출원 2006-0018921호에 나타난 방법들을 기반으로 합성된다. 올레산 (Aldrich, USA) 및 올레일 아민 (Aldrich, USA)을 포함하는 벤질에테르 (Aldrich, USA) 흑은 트라이옥틸 아민 (Aldrich, USA) 용액에 M(acac)3 (M = Fe, Zn, Co, Mn)(Aldrich, USA) 등의 선구 물질을 첨가하였다. 특정 온도와 반웅시간 동안 가열하여 형태 이등방성을 갖는 다양한 형태의 페라이트 나노입자를 합성하였다. 이와 같은 방법으로 만들어진 페라이트 나노입자는 삼각형， 막대기, 구형, 벽돌모양， 정육면체， 깎인 정육면체, 육팔면체, 팔면체 등의 다양한 형태를 나타낸다 (도 1). 이와 같이 만들어진 페라이트 나노입자는 과량의 에탄올로 침전시키고 분리한 뒤 나노입자는 다시 를루엔으로 재분산시켜 콜로이드 용액 상태로 만들었다. 이 후 20 mg/ml로 를루엔상에 분산되어 있는 나노입자를 과량의 에탄올로 침전시키고 과량의 테트라메틸 암모늄 하이드록시드가 녹아있는 부탄올 용액을 넣어 2 시간 동안 반웅시킨 뒤 나노입자를 원심 분리하여 분리해낸 뒤 물에 분산시켰다. 실시예 2: 형태 이등방성을 가지며 식 Zn hFe^ (M = Fe또는 Mn, x = 0.1, 0.2 , 0.3 , 0.4 , 0.8)의 조성으로 이루어진 20 nm-140 nm의 코어 크기를 갖는 아연이 포함된 정육면체 형태의 페라이트 나노 입자의 합성
올레산 (Aldrich, USA) (1.068 g)을 포함하는 벤질에테르 용액에 Zn(acac)3 (Aldrich, USA) (0.276 g), Fe(acac)3 (Aldrich, USA) (0.247 g)을 1 시간 동안 상온에서 반응시키고， 이어 아르곤 (Ar) 대기 하에서 290oC에서 1시간 동안 열분해 시켜 30 nm 코어 크기를 갖는 정육면체 형태의 Zn i - xFe204 (M = Fe 또는 Mn, x = 0.1， 0.2, 0.3， 0.4, 0.8) 나노입자를 합성하였다. 아연의 포함 비율을 X = 0.1-0.8까지 조절하기 위해서는 선구 물질인 Zn(acac)3, Fe(acac)3의 비율을 조절하여 같은 방법으로 반웅시켰다. 20 nm, 40 nm, 50 nm, 60 nm, 70 nm, 80 nm, 100 nm, 120 nm, 140 nm의 코어 크기를 갖는 ZnxMnFez i (M = Fe 또는 Mn, x = 0.1， 0.2, 0.3, 0.4， 0.8) 나노입자를 합성하기 위해서는 같은 양의 올레산이 포함된 메틸렌에테르 용액에 선구 물질의 몰 비율을 다르게 넣어 같은 방법으로 가열하여 반웅시킨 뒤 침전시켜 수득하였다. 이 후 20 mg/ml로 를루엔상에 분산되어 있는 나노입자를 과량의 에탄올로 침전시키고 과량의 테트라메틸 암모늄 하이드록시드가 녹아있는 부탄올 용액을 넣어 2 시간 동안 반웅시킨 뒤 나노입자를 원심 분리하여 분리해낸 뒤 물에 분산시켰다. 이러한 방법으로 합성된 나노입자는 균일한 크기의 정육면체 형태를 가지고 있으며 각각 20 nm, 30 nm, 40 nm, 50 nm, 60 nm, 70 nm, 80 nm, 100 nm, 120 nm, 140 nm 코어 크기를 갖고 있음이 전자 현미경을 통하여 분석하였다 (도 2 가一차) 실시예 3: 형태 이등방성을 가지며 식 ZrixMi-xF^ i (M = Fe또는 Mn, x = 0.1， 0.2, 0.3, 0.4, 0.8)의 조성으로 이루어진 아연이 포함된 깎인 정육면체 형태의 페라이트 나노입자의 합성
본 명세서에서 기술된 형태 이등방성을 가지는 열 방출 나노입자의 예로 식 ZrixM^F^ ! (M = Fe 또는 Mn, x = 0.1， 0.2， 0.3， 0.4, 0.8)의 조성을 갖는 아연이 포함된 깎인 정육면체 형태의 페라이트 나노입자 열 방출제는 다음과 같은 방법으로 합성하였다. 을레산 (1.068 g)을 포함하는 벤질에테르 용액에 Zn(acac)3(0.276 g), Fe(acac)3(0.247 g)을 1시간동안 상온에서 반응시키고, 이어 아르곤 (Ar) 대기 하에서 290°C에서 30분간 열분해 시켜 30 nm 코어 크기를 갖는 Zn i-xF^a! (M = Fe또는 Mn, x = 0.1, 0.2， 0.3, 0.4, 0.8) 나노입자를 합성한다. 아연의 포함 비율을 X = 0.1- 0.8까지 조절하기 위해서 선구 물질인 Zn(acac)3, Fe(acac)3의 비율을 조절하여 같은 방법으로 반웅시켰다. 이렇게 만들어진 아연이 포함된 깎인 정육면체 형태의 페라이트 나노입자는 과량의 에탄올로 침전시키고 분리한 뒤 나노 입자는 다시 를루엔으로 재분산시켜 콜로이드 용액 상태로 만들었다. 이 후 20 mg/ml로 를루엔상에 분산되어 있는 나노 입자를 과량의 에탄을로 침전시키고 과량의 테트라메틸 암모늄 하이드톡시드가 녹아있는 부탄을 용액을 넣어 2 시간 동안 반웅시킨 뒤 나노 입자를 원심 분리하여 분리해낸 뒤 물에 분산시켰다. 이러한 방법으로 합성된 나노 입자는 균일한 크기의 깎인 정육면체 형태를 가지고 있으며 전자 현미경을 통하여 분석하였다 (도 3가). 실시예 4: 형태 이등방성을 가지며 식 CoA-xFe (M = Fe 또는 Mn, x = 0.1, 0.2， 0.3, 0.4, 0.8)의 조성으로 이루어진 코발트가 포함된 육팔면체 형태의 페라이트 나노입자의 합성
본 명세서에서 기술된 형태 이등방성을 가지는 열 방출 나노입자의 예로 식 CoxMi— xFe204 (M = Fe 또는 Mn, x = 0.1, 0.2, 0,3, 0.4, 0.8)의 조성을 갖는 코발트가 포함된 육팔면체 형태의 페라이트 나노입자 열 방출제는 다음과 같은 방법으로 합성하였다. 을레산 (1.068 g)을 포함하는 벤질에테르 용액에 Co(acac)3 (0.18 g), Fe(acac)3 (0.5 g)을 1 시간동안 상온에서 반웅시키고, 이어 아르곤 (Ar) 대기 하에서 290°C에서 30분간 열분해 시켜 60 nm 코어 크기를 갖는 육팔면체 형태의 CoxM^Fes^ (M = Fe 또는 Mn, X = 0.1, 0.2， 0.3, 0.4, 0.8) 나노입자를 합성하였다. 코발트의 포함 비율을 X = 0.1-0.8까지 조절하기 위해서는 선구 물질인 Co(acac)3, Fe(acac)3의 비율을 조절하여 같은 방법으로 반웅시켰다. 이렇게 만들어진 코발트가 포함된 육팔면체 형태의 페라이트 나노 입자는 과량의 에탄을로 침전시키고 분리한 뒤 나노 입자는 다시 를루엔으로 재분산시켜 콜로이드 용액 상태로 만들었다. 이 후 20 mg/ml로 를루엔상에 분산되어 있는 나노 입자를 과량의 에탄올로 침전시키고 과량의 테트라메틸 암모늄 하이드록시드가 녹아있는 부탄을 용액을 넣어 2시간동안 반응시킨 뒤 나노 입자를 원심 분리하여 분리해낸 뒤 물에 분산시켰다. 이러한 방법으로 합성된 나노 입자는 균일한 크기의 육팔면체 형태를 가지고 있으며 전자 현미경을 통하여 분석하였다 (도 3나). 실시예 5: 형태 이등방성을 가지며 식 Mr ^-xFea t (M = Fe 또는 Mn, x = 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.8)의 조성으로 이루어진 망간이 포함된 팔면체 형태의 페라이트 나노입자의 합성
본 명세서에서 기술된 형태 이등방성을 가지는 열 방출 나노입자의 예로 식 MnxMnFes^ (M = Fe 또는 Mn, x = 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.8)의 조성을 갖는 망간이 포함된 팔면체 형태의 페라이트 나노입자 열 방출제는 다음과 같은 방법으로 합성하였다. 올레산 (1.068 g)을 포함하는 벤질에테르 용액에 Mn(acac)3 (0.18 g), Fe(acac)3 (0.5 g)을 1시간동안 상은에서 반웅시키고， 이어 아르곤 (Ar) 대기 하에서 290°C에서 30 분간 열분해 시켜 40 nm 코어 크기를 갖는 육팔면체 형태의 MnxM xFe204 (M = Fe 또는 Mn, x = 0.1， 0.2, 0.3, 0.4, 0.8) 나노입자를 합성하였다. 망간의 포함 비율을 X = 0.1-0.8까지 조절하기 위해서는 선구 물질인 Mn(acac)3, Fe(acac)3의 비율을 조절하여 같은 방법으로 반응시켰다. 이렇게 만들어진 망간이 포함된 팔면체 형태의 페라이트 나노 입자는 과량의 에탄올로 침전시키고 분리한 뒤 나노 입자는 다시 롤루엔으로 재분산시켜 콜로이드 용액 상태로 만들었다. 이 후 20 mg/ml로 를루엔상에 분산되어 있는 나노 입자를 과량의 에탄올로 침전시키고 과량의 테트라메틸 암모늄 하이드록시드가 녹아있는 부탄올 용액을 넣어 2시간 동안 반웅시킨 뒤 나노 입자를 원심 분리하여 분리해낸 뒤 물에 분산시켰다. 이러한 방법으로 합성된 나노 입자는 균일한 크기의 팔면체 형태를 가지고 있으며 전자 현미경을 통하여 분석하였다 (도 3다). 실시예 6. 형태 이등방성을 가지며 코어-쉘 헤테로 구조로 이루어진 팔면체 형태의 페라이트 나노입자 합성.
제 1물질에 해당하는 코어는 (ZnxFe1-x)Fe204 (x = 0.1, 0.2， 0.3, 0.4, 0.8)의 조성 , 제 2물질에 해당하는 쉘은 (CoxFei-x)Fe204 (x = 0.1， 0.2, 0.3， 0.4， 0.8)의 조성으로 이루어져 있는 헤테로 구조의 나노물질을 합성하였다. 상기 실시예 2에서 보인 합성법을 사용하여 코어에 해당하는 50 nm 크기의 ZnxFe3-x04 (M = Fe 또는 Mn, x = 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.8)을 합성하였으며， 올레산 (Aldrich, USA) (1.068 g)을 포함하는 벤질에테르 용액에 (acac)3 (Aldrich, USA) (0.276 g) 미리 합성한 코어물질 Zn i-xFesC^ (M = Fe 또는 Mn, x = 0.1， 0.2， 0.3， 0.4, 0.8)과 Co(acac)3 (Aldrich, USA) (0.247 g)을 선구 물질로써 첨가하여 1 시간 동안 상온에서 반웅시켜 주었다. 이어 아르곤 (Ar) 대기 하에서 290 0C에서 1 시간 동안 열분해 시킴으로써 50 nm 크기의 코어에 CoFe204 물질이 5 nm 두께를 이루며 쉘로 쌓인 적육면체의 나노입자를 합성하였다. 입자 합성 후 20 mg/ml로 를루엔상에 분산되어 있는 나노입자를 과량의 에탄올로 침전시키고 과량의 테트라메틸 암모늄 하이드록시드가 녹아있는 부탄올 용액을 넣어 2 시간 동안 반웅시킨 뒤 나노입자를 원심 분리하여 분리해낸 뒤 물에 분산시켰다. 이러한 방법으로 합성된 나노입자는 균일한 크기의 정육면체 형태를 가지고 있으며 이를 전자 현미경 및 전자에너지 손실 분광분석을 통해 확인하였다. (도 4) 도 4를 보면 노란색으로 칼라코딩 된 아연이 함유된 페라이트 코어 물질 (가) , 파란색으로 칼라코딩 된， 쉘 부분에 해당하는 코발트 페라이트 물질 (나)이 각각 잘 합성되었음을 확인 할 수 있으며, (가)와 (나) 이미지 각각을 하나로 겹쳐 놓은 이미지 (다)를 보면 코어-쉘 형태의 헤테로 구조를 이루고 있음을 확인 할 수 있다. 실시예 7. Zno.4Fe2.eO4 의 조성으로 이루어진 물질을 대상으로 형태 이등방성을 갖는 물질과 형태 등방성을 갖는 물질의 열 방출 계수를 측정 비교 후， 열 방출에 대한 형태 이등방성의 영향을 확인
조성은 Zn0.4Fe2.604으로 동일하지만 형태 등방성을 갖는 22 nm크기의 구형 나노물질과 형태 이등방성을 갖는 코어쉘 형태의 18 nm 정육면체 나노물질을 각각 합성 후 교류 전자기장 발생 장치를 이용하여 고주파 자기장 하에서 자성 나노입자로부터 발생되는 열의 방출량을 측정하였다. 두 물질의 형태 이등방성 차이에 의한 물성 변화를 관찰하기 위해 다른 모든 실험 조건들은 동일하게 일치시켜 주었다. 예컨대, 두 물질의 크기가 18 nm와 22 nm로 다른 것은 형태가 다른 두 물질에 대하여 같은 부피가 되게끔 맞추어 주기 위함이다. 동일 부피일 때 물질의 자성 및 열 방출 효과를 결정짓는 자성 원자가 같은 개수 존재하게 된다. 구체적인 실험 방법은 다음과 같다. 3 mg/ml 농도로 틀루엔에 분산된 분석시료를 준비하고 유리 바이알에 담아서 500 kHz 코일 중앙에 위치시킨 후 코일에 교류 전류를 홀려주어 37.4 kA/m 세기의 유도 자기장을 발생시켰다. 이때 분석시료의 정확한 농도 계산을 위해 ICP-AES 분석을 통해 나노 입자를 정량하였고 분석시료의 정확한 온도 측정을 위해 분석시료가 담긴 바이알과 코일 사이의 공간은 스티로품으로 단열 시켰다. 고주파 자기장올 가해준 시간에 따른 분석시료의 온도의 변화는 광섬유 온도계를 통해 실시간으로 관측하였다. 도 5 에서 보는 바와 같이 고주파 자기장을 가해주는 시간이 증가함에 따라 분석시료의 온도가 함께 증가함을 확인하였다. 자기장을 가해준 직후에는 급격한 은도 변화가 관측되며 층분한 시간이 지난 후에는 분석시료 용매의 끓는점에 도달함에 따라 더 이상 온도변화가 관찰되지 않았다. 온도 변화 그래프로부터 분석시료의 초기 온도의 변화율을 구하여 계산식에 대입함으로서 열방출 계수 값을 계산할 수 있으며 이렇게 측정된 값을 도 6에 나타내었다. 실제로 형태 이등방성을 갖는 경우 그렇지 않은 경우보다 약 230 ¾ 열방출 효과가 증가하였음을 확인하였다. 실시예 8. 초전도양자간섭소자 분석을 통한 실시예 7의 검증 (물질의 포화자화 값과 보자력을 각각 측정하여 자성적 관점에서 형태 이등방성에 따른 열 방출 효과 차이를 검증)
조성은 Zn0.4Fe2.604으로 동일하고 형태 이등방성의 차이만 갖는 18 nm 정육면체 나노물질과 22 nm 구형 나노물질 대하여 초전도양자간섭소자 장비를 이용한 분석을 통해 각각의 자성을 측정하였다. 형태 이등방성올 갖는 정육면체 형태의 자성 나노물질의 경우 표면에서의 자기스핀 휘어짐 현상이 구형에 비해 감소하기 때문에 외부 자기장과 일치하는 한 방향으로의 스핀정렬이 유리하고 이로 인해 결과적으로 포화자화 값이 더 높게 나타난다. 자성 물질의 자기스핀 배열 상태를 계산하여 표시해주는 소프트웨어를 사용하여 형태 이등방성에 따른 자기스핀 휘어짐 현상의 차이를 시뮬레이션 하였고 실제로 큐브 형태가 구형인 경우보다 자기스핀 현상이 크게 일어남을 확인 하였다 (도 7a). 두 물질 모두 강자성 물질이며， 강자성 물질에서의 열 방출양은 자기이력 곡선의 내부 면적과 비례하기 때문에 물질의 포화자화값과 보자력이 크면 클수록 열방출 효과가 크다. 형태 이등방성을 갖는 정육면체 형태의 나노물질이 구형에 비해 포화자화 값이 크게 증가함을 SQUID 분석을 통해 확인 하였고 (도 7b) 이는 실시예 7에서 보인 형태 이등방성에 따른 열 방출 효과의 차이를 자성적 측면에서 입증해주는 실험 결과로 볼 수 있다. 형태 이등방성을 지닌 큐브 형태의 나노물질이 구형의 나노물질 보다 비록 보자력 측면에서는 높은 열방출 효과를 얻기가 불리하지만， 포화자화에 의한 효과가 더 중요한 요인으로써 크게 작용하므로 결과적으로 전체적인 열 방출 효과는 증가한다. 실시예 9: 형태 이등방성을 가지며 식 ZnxFe2-x04 (x = 0.1, 0.2, 0.3, 0.4,
0.8)의 조성으로 이루어진 20-80 nm의 코어 크기를 갖는 아연이 포함된 페라이트 나노 입자의 열방출 계수 측정
교류 전자기장 발생 장치를 이용하여 고주파 자기장 하에서 자성 나노입자로부터 발생되는 열의 방출량을 측정하였다. 측정에 사용된 나노입자는 형태 이등방성을 가지며 식 ZnxFe2-x04 (x = 0.1, 0.2， 0.3, 0.4， 0.8)의 조성으로 이루어진 2으80 nm크기의 아연 함유 페라이트이다. 20-80 nm 범위에서 각 입자의 크기는 10 nm 단위로 조절되었다. 열방출 계수 측정에 대한 구체적인 실험방법은 상기 실시예 7에서 설명한 바와 동일하다. 이를 통해 측정된 물질크기에 따른 열방출 계수값들은 도 8에 나타내었다. 70 nm 크기를 갖는 형태 이등방성 큐브 자성 나노물질의 경우 기존에 상용화 되어 있는 페리텍스 물질에 비해 약 40배 정도 증가된 열 방출 효과를 가짐을 확인하였다. 강자성 물질의 경우 외부자기장 하에서 발생되는 열에너지는 자기이력 곡선 내부의 면적과 비례하는데， 면적은 자성 물질의 포화자화값과 보자력에 의해 결정된다. 따라서 물질의 자성올 측정하여 자기이력 곡선을 작성하고 내부 면적값을 계산하면 이론적으로 열 방출양을 시뮬레이션 해볼 수 있는데， 크기별로 각 물질의 자성을 측정하여 시뮬레이션 해 본 결과 열 방출양의 경향성이 실제 측정한 열 방출 계수 값과 일치함올 확인하였다. (측정 물질의 크기별 포화자화값, 보자력 그리고 이 값들을 토대로 시물레이션 된 자기이력곡선의 내부 면적 값은 이는 도 9의 가，나，다에 나타내었다.) 실시예 10. (ZnxFei-x)Fe204 (x = 0.1, 0.2， 0.3, 0.4, 0.8) 조성을 갖는 코어물질 표면에 (CoxFei-x)Fe204 (x = 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.8) 조성의 물질을 쌓아 코어-쉘 형태로 합성한 해테로 구조의 정육면체 페라이트 나노물질 (실시예 6)의 열방출 계수 측정
실시예 6에서 보인 헤테로 구조의 나노물질은 코어물질과 쉘물질의 계면에서 일어나는 자기스핀들간의 exchange coupling 효과에 의해서 단일 조성물로만 구성된 입자에 비해 자성적으로 보자력이 크게 증가하는 특징을 갖는다. 결국 이러한 헤테로 구조에서 비롯된 자기적 성질의 변화는 궁극적으로 자기이력 손실에 의한 열 방출량을 증가시킴으로써 높은 열방출 계수 값 (도 10)을 갖는 나노입자의 합성을 가능하게 해주는 중요한 요인으로 작용한다. 측정을 위한 샘플 물질은 상기 실시예 6 보인 방법에 의해 합성 되었으며 실제로 열 방출 계수 값을 측정해 본 결과 9000-11000 watt/g수준으로 단일 조성으로 이루어진 경우 (도 8 참조)에 비해 2배 이상 증가 했음을 확인 하였다. 이 값은 기존에 상용화 되어 있는 발열 자성 나노물질인 페리덱스에 비해 약 80~90 배 증가된 값으로써 헤테로 구조를 갖는 물질의 월등히 증가된 발열 효과를 확인할 수 있는 결과이다. 실시예 11. 실시예 7， 8에서 보인 1000-11000 watt/g 범위의 열 방출 계수를 지니며 형태 이등방성을 갖는 페라이트 물질들의 온열치료 (하이퍼써미아) 효과 확인 실험
외부 고주파 자기장을 가하여 자성 나노입자를 가열시킴으로서 암세포를 사멸시키는 온열치료 효과 실험을 진행하였다. 기존에 상용화된 페리덱스 물질을 대조군으로 하여 모양이 조절된 자성 나노입자의 극대화된 열 방출 효과를 V비가교하였다. 실험에 사용한 암세포는 DLD-1/ADR로써 돌연변이에 의해 항암제에 대한 내성이 생겨서 약물 요법으로는 치료가 쉽지 않은 대장암 세포군이다. 하이퍼써미아 요법의 경우 42 °C 이상의 온도에서 암세포가 사멸하게 되는 속성을 이용하므로 약물에 대한 저항성 문제를 고려하지 않아도 된다. 실제로 암세포를 50% 죽이는 데 필요한 약물의 양인 IC50 만큼 처리하였을 때 DLD-1 세포군의 경우에는 세포 생존율이 50%인데 비해 약물 저항성이 있는 DLD-1/ADR 세포군의 경우 약 85% 정도로서 더 많이 살아남는 것을 CCK-8 방법을 통해 정량 분석하였다 (도 11). 하지만 온열치료 방법을 이용할 경우 세포군의 종류와 상관없이 사멸율이 동일 (도 12)하여 약물의 저항성이 아무런 변수로 작용하지 않음을 같이 확인하였다. 도 12의 결과는 실시예 6에서 보인 60 nm 크기의 코어-쉘 페라이트를 사용하여 진행한 실험으로부터 도출 되었다. 외부 교류자기장만 가한 경우나, 나노입자를 세포에 처리만 했을 경우에는 아무런 독성이 없기 때문에 세포의 사멸율이 0 ¾ 수준으로 유지 되지만， 나노입자 존재 하에 자기장을 가해준 경우 자기이력 손실과정에서 유발된 열에 의해 암세포가 사멸하여 세포 사멸율이 약 97-98 % 수준으로 증가하는 것을 확인할 수 있다. 구체적인 실험 방법은 다음과 같다. 두 개의 세포군 각각에 대하여 96-웰 플레이트를 이용하여 각 웰당 5.6X103개의 세포를 24시간 배양 후 페리덱스와 형태가 조절된 자성 나노입자 각각을 150 ug/ml 농도로 세포 배지에 처리하고 37.4 kA/m 세기의 500kHz 고주파
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열로 인해 죽은 암세포를 CCK— 8 분석방법을 사용하여 정량 분석하고， 칼세인 舰 염색을 통해 현미경 관찰하여 확인하였다. 도 13은 외부 교류자기장 하에서 암세포에 처리한 나노입자의 농도에 따른 세포 사멸율을 확인한 실험 결과이다. 기존에 상용화 되어있는 페리텍스의 경우 열방출 효과가 미미하여 암세포가 죽지 않고 거의 살아있는데 비하여 큐브 자성 나노입자 또는 코어쉘 구조와 자성 나노입자의 경우 열방출 계수가 높아서 세포에 처리한 입자의 농도가 증가함에 따라 세포 사멸율이 급격히 증가함을 확인 하였다. 상기 실험 조건에서 페리덱스에 비해 큐브 자성 나노입자가 약 20배, 코어쉘 형태를 갖는 큐브 자성 나노입자가 약 40배 증가된 암세포 사멸 효과를 보임을 확인하였다
도 14는 칼세인으로 염색된 세포를 보여주는 현미경 사진이다. 칼세인 AM assey는 세포 안으로 쉽게 침투하지만 살아있는 세포에서 분비되는 특정 효소에 의해서만 활성화 되어 녹색 형광을 띠므로 살아있는 세포를 광학적으로 확인 할 수 있도록 해주는 분석 방법이다. DLD-1/ADR 세포군에 대하여 페리덱스 물질을 사용한 경우 하이퍼써미아 효과가 미미하여 대부분의 암세포가 죽지 않고 형광 염색되었지만， 큐브 자성 나노입자를 사용한 경우 상기 실험 조건에서 반 이상의 암세포가 사멸했음을， 코어쉘 구조의 큐브 자성 나노입자를 사용한 경우 대부분의 암세포가사멸하였음을 형광염색을 통해 확인하였다. 이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바， 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서， 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims

【특허청구범위】
【청구항 1】
형태 이등방성을 가지며 열방출 계수 (SLP: specific loss power) 값이 1,000 W/g 이상인 나노물질을 포함하는 열방출 조성물.
【청구항 2】
제 1 항에 있어서， 상기 형태 이등방성의 나노물질은 나노물질의 무게중심을 원점으로 지정하여 표면에 존재하는 점들과 연결한 모든 방향으로의 선분들 중에서 다른 길이를 갖는 경우가 1개 이상 존재하는 나노물질인 것을 특징으로 하는 열방출 조성물.
【청구항 3】
제 2 항에 있어서， 상기 형태 이등방성의 나노물질은 다면체의 나노물질， 깎인 다면체의 나노물질, 육팔면체의 나노물질， 타원체 나노물질, 별 모양의 나노물질， 쉘 모양의 나노물질， 케이지 모양의 나노물질, 나노막대， 나노선， 나노튜브, 나노리본， 또는 나노디스크인 것을 특징으로 하는 열방출 조성물.
【청구항 4】
제 3 항에 있어서， 상기 형태 이등방성의 나노물질은 육면체 또는 팔면체의 나노물질인 것을 특징으로 하는 열방출 조성물.
【청구항 5】
제 1 항에 있어서， 상기 형태 이등방성의 나노물질은 20-200 nm의 크기를 가지는 것을 특징으로 하는 열방출 조성물.
【청구항 6]
제 5 항에 있어서， 상기 형태 이등방성의 나노물질은 40-80 nm의 크기를 가지는 것을 특징으로 하는 열방출 조성물.
【청구항 7]
제 1 항에 있어서, 상기 형태 이등방성의 나노물질은 1,000-20,000 W/g의 열방출 계수 값을 가지는 것을 특징으로 하는 열방출 조성물.
【청구항 8】
제 7 항에 있어서, 상기 형태 이등방성의 나노물질은 1,000-12,000 W/g의 열방출 계수 값을 가지는 것을 특징으로 하는 열방출 조성물.
【청구항 9】
제 1 항에 있어서, 상기 형태 이등방성의 나노물질은 헤테로 구조
(hetero-structure)의 나노물질인 것올 특징으로 하는 열방출 조성물.
【청구항 10】
제 9 항에 있어서, 상기 헤테로 구조 (hetero-structure)는 ( i ) 코어-쉘 또는 코어 -다증 쉘로 구성된 군으로부터 선택되는 0 차원 구조， (ii) 바코드, 코어—쉘 동축 (coaxial) 막대, 또는 코어 다중쉘 동축 막대로 구성된 군으로부터 선택되는 1 차원 구조, (iii) 다성분 시트형태를 포함하는 2 차원 구조， 또는 (iv) 덤벨 구조， 아령 구조， 또는 멀티 포드 구조로 구성된 군으로부터 선택되는 3 차원 구조인 것을 특징으로 하는 열방출 조성물.
【청구항 11】
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 열방출 조성물을 포함하는 온열요법 (hyperthermia)용 조성물.
【청구항 12】
형태 이등방성을 갖도록 나노물질을 제조하는 단계를 포함하는 나노물질의 열방출 계수 (SLP: specific loss power) 값을 증가시키는 방법.
【청구항 13】
제 12 항에 있어서， 상기 증가된 열방출 계수를 갖는 나노물질은 1,000 W/g 이상의 열방출 계수를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
【청구항 14】
제 12 항에 있어서, 상기 형태 이등방성의 나노물질은 나노물질의 무게중심을 원점으로 지정하여 표면에 존재하는 점들과 연결한 모든 방향으로의 선분들 중에서 다른 길이를 갖는 경우가 1개 이상 존재하는 나노물질인 것을 특징으로 하는 방법.
[청구항 15】
제 14 항에 있어서， 상기 형태 이등방성의 나노물질은 다면체의 나노물질， 깎인 다면체의 나노물질， 육팔면체의 나노물질， 타원체 나노물질， 별 모양의 나노물질， 쉘 모양의 나노물질, 케이지 모양의 나노물질 나노막대， 나노선, 나노류브， 나노리본， 또는 나노디스크인 것을 특징으로 하는 방법 .
【청구항 16】
제 15 항에 있어서, 상기 형태 이등방성의 나노물질은 육면체 또는 팔면체의 나노물질인 것을 특징으로 하는 방법.
【청구항 17】
제 12 항에 있어서， 상기 형태 이등방성의 나노물질은 20-200 nm의 크기를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
【청구항 18】
제 17 항에 있어서, 상기 형태 이등방성의 나노물질은 40-80 nm의 크기를 가지는 것을 특징으로 하는 방법 .
【청구항 19】
제 13 항에 있어서， 상기 형태 이등방성의 나노물질은 1,000-20,000 W/g 의 열방출 계수 값을 가지는 것을 특징으로 하는 방법 .
【청구항 20】
제 19 항에 있어서, 상기 형태 이등방성의 나노물질은 1,000-12,000 W/g 의 열방출 계수 값을 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
【청구항 21】
제 12 항에 있어서， 상기 형태 이등방성의 나노물질은 해테로 구조 (heter으 structure)의 나노 물질인 것을 특징으로 하는 방법 .
【청구항 22】
제 21 항에 있어서， 상기 해테로 구조 (hetero-structure)는 ( i ) 코어-쉘 또는 코어—다중 쉘로 구성된 군으로부터 선택되는 0 차원 구조， (ii) 바코드, 코어-쉘 동축 (coaxial) 막대, 또는 코어 다중쉘 동축 막대로 구성된 군으로부터 선택되는 1 차원 구조， (iii) 다성분 시트형태를 포함하는 2 차원 구조， 또는 (iv) 덤벨 구조， 아령 구조, 또는 멀티 포드 구조로 구성된 군으로부터 선택되는 3 차원 구조인 것을 특징으로 하는 방법.
【청구항 23】
상기 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 열방출 조성물의 약제학적 유효량을 객체 (subject)에 투여하는 단계를 포함하는 온열요법 (hyperthermia) 방법.
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008143882A (ja) * 2006-04-17 2008-06-26 Mitsubishi Chemicals Corp 温熱療法用の発熱体ナノ粒子
KR20090120666A (ko) * 2008-05-20 2009-11-25 연세대학교 산학협력단 자성 나노 물질의 열방출량을 조절하는 방법 및 열방출나노 물질
KR20090120664A (ko) * 2008-05-20 2009-11-25 연세대학교 산학협력단 열방출 나노 물질
JP2010534499A (ja) * 2007-07-26 2010-11-11 コンセホ・スペリオル・デ・インヴェスティガシオネス・シエンティフィカス ハイパーサーミアデバイスおよびそのナノ粒子との使用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008143882A (ja) * 2006-04-17 2008-06-26 Mitsubishi Chemicals Corp 温熱療法用の発熱体ナノ粒子
JP2010534499A (ja) * 2007-07-26 2010-11-11 コンセホ・スペリオル・デ・インヴェスティガシオネス・シエンティフィカス ハイパーサーミアデバイスおよびそのナノ粒子との使用
KR20090120666A (ko) * 2008-05-20 2009-11-25 연세대학교 산학협력단 자성 나노 물질의 열방출량을 조절하는 방법 및 열방출나노 물질
KR20090120664A (ko) * 2008-05-20 2009-11-25 연세대학교 산학협력단 열방출 나노 물질

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