WO2014126337A1 - 바이오센서 및 이를 이용한 타겟물질 검출방법 - Google Patents

바이오센서 및 이를 이용한 타겟물질 검출방법 Download PDF

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biosensor
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홍승훈
남좌민
박은진
박주훈
이동준
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    • G01N27/745—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating magnetic variables of fluids for detecting magnetic beads used in biochemical assays
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    • G01N27/72—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating magnetic variables

Definitions

  • the present invention relates to a biosensor and a method for detecting a target material using the same, and more particularly, to a biosensor and a method for detecting a target material using the same in a short time.
  • a biosensor can detect information on a physical quantity of a target material of interest by using bio-derived materials such as enzymes and / or microorganisms, convert the information into electrical signals, and output the same. It is attracting attention as an analysis device because of its sensitive sensitivity.
  • such a conventional biosensor has a problem that it takes a long time to detect when the amount of the target material of interest is small. That is, the conventional biosensor detects the target material of interest when the target material of interest reaches the detection area of the biosensor through the diffusion process. Therefore, when the target material of interest is very small, the diffusion of the target material of interest is very small. There is a problem that the time required for detection is very long because the speed of the back is very slow.
  • the present invention has been made to solve various problems including the above problems, and an object of the present invention is to provide a biosensor capable of detecting a trace amount of a target substance in a short time and a method for detecting the target substance using the same.
  • these problems are exemplary, and the scope of the present invention is not limited thereby.
  • a biosensor comprising a receptor fixing part capable of fixing a receptor and including a ferromagnetic material, and a magnetic field applying part capable of applying a variable magnetic field to the receptor fixing part.
  • the magnetic field applying unit may apply a magnetic field in a direction crossing the surface on which the receptor of the receptor fixing part is to be fixed. Specifically, the magnetic field applying unit may cross a surface on which the receptor of the receptor fixing part is fixed, but may apply a magnetic field that varies in one direction and the opposite direction with time.
  • the ferromagnetic material may include at least one of iron, cobalt and nickel.
  • the receptor may further comprise a receptor fixed to the receptor fixing.
  • the receptor may be selected from the group consisting of DNA, RNA, DNA probes, peptides, proteins, aptamers and antibodies.
  • the receptor may bind to a target material selected from the group consisting of DNA, RNA, peptide, protein, antigen, antibody, hapten, organic compound and inorganic compound.
  • the target material may be fixed to the magnetic nanoparticles.
  • a first electrode a second electrode spaced apart from the first electrode, a first semiconductor layer connecting between the first electrode and the receptor fixing portion, and between the second electrode and the receptor fixing portion It may be further provided with a second semiconductor layer connecting the.
  • a well is formed to surround at least a portion of a detection region including a first region between the first semiconductor layer and the receptor fixing portion and a second region between the second semiconductor layer and the receptor fixing portion. It may further comprise a wall ( ⁇ ).
  • the step of fixing the receptor to the receptor fixing part of the biosensor having a receptor fixing part comprising a ferromagnetic material by supplying the magnetic nanoparticles to the solution containing the target material at least of the target material Adsorbing a part to the surface of the magnetic nanoparticles, supplying a solution containing the target material supplied with the magnetic nanoparticles to the receptor fixing part, and applying a variable magnetic field to the receptor fixing part;
  • a target substance detection method is provided.
  • the applying of the magnetic field may include applying a magnetic field in a direction crossing the surface on which the receptor of the receptor fixing part is to be fixed.
  • the applying of the magnetic field may be a step of applying a magnetic field varying in one direction and the opposite direction as time passes across the surface on which the receptor fixing part is fixed.
  • the ferromagnetic material included in the receptor fixing part may include at least one of iron, cobalt, and nickel.
  • the fixing of the receptor to the receptor fixing part of the biosensor may be a step of fixing the receptor fixing part of the biosensor selected from the group consisting of DNA, RNA, DNA probe, peptide, protein, aptamer and antibody.
  • the step of adsorbing at least a portion of the target material on the surface of the magnetic nanoparticles, DNA, RNA, peptides, proteins, antigens, antibodies, hapten (hapten), at least a portion selected from the group consisting of organic compounds and inorganic compounds May be adsorbed on the surface of the magnetic nanoparticles.
  • the method further includes supplying a control solution to a well defined by a wall surrounding at least a part of the detection area including a solution, and receiving a solution in which the target material supplied with the magnetic nanoparticles is present.
  • the supplying to may be supplying a solution in which a target material to which magnetic nanoparticles are supplied is present, into a well.
  • the step of supplying the control solution may be a step of supplying a material of the same component as the solvent of the solution in which the target material is present.
  • FIG. 1 is a cross-sectional view schematically showing a biosensor according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 2 and 3 are cross-sectional views schematically showing the operation of the biosensor of FIG.
  • FIG. 4 is a graph schematically illustrating the degree of magnetization at the receptor fixing part that appears when the magnitude and direction of the magnetic field applied to the receptor fixing part are changed by the magnetic field applying unit of the biosensor of FIG. 1.
  • 5A to 5D are conceptual views schematically illustrating a process of detecting a target material in the biosensor of FIG. 1.
  • FIG. 6 is a flowchart schematically illustrating a method for detecting a target substance according to another exemplary embodiment of the present invention.
  • the x-axis, y-axis and z-axis are not limited to three axes on the Cartesian coordinate system, but may be interpreted in a broad sense including the same.
  • the x-axis, y-axis, and z-axis may be orthogonal to each other, but may refer to different directions that are not orthogonal to each other.
  • the biosensor according to the present embodiment includes a receptor fixing unit 110 and a magnetic field applying unit 500.
  • the receptor fixing part 110 may be formed on the substrate 100, which may include a material such as silicon wafer, glass material, plastic material, etc., wherein the substrate 100 may include metal and may be coated with an insulator. It may have a structure.
  • the first electrode 210, the second electrode 220 disposed to be spaced apart from the first electrode 210, and the first electrode 210 and the receptor fixing unit 110 are connected to each other.
  • the first semiconductor layer 310 and the second semiconductor layer 320 connecting between the second electrode 220 and the receptor fixing unit 110 may be disposed on the substrate 100.
  • the receptor fixing part 110 includes a ferromagnetic material, for example, may include at least one of iron, cobalt, and nickel. Receptor fixing part 110 including such a ferromagnetic material can increase the detection efficiency significantly by allowing the target material to be concentrated at a specific location using the characteristics of the ferromagnetic material as described below.
  • the receptor fixing part 110 may be formed to a length of about 3 ⁇ m (along the x-axis direction of FIG. 1).
  • the receptor fixing part 110 may be fixed to a receptor that can bind to a specific material that is a target material. Fixation of the receptor onto the receptor fixation 110 may be accomplished through a variety of methods.
  • the receptor fixing part 110 may be surface treated with a bifunctional radical (B), and then the receptor may be supplied. In this case, one side of the bifunctional radical (B) is fixed to the receptor fixing part 110, the other side may bind to the receptor.
  • the receptor may be selected from the group consisting of DNA, RNA, DNA probes, peptides, proteins, aptamers and antibodies. Such receptors can bind to targets selected from the group consisting of DNA, RNA, peptides, proteins, antigens, antibodies, hapten, organic compounds and inorganic compounds.
  • the magnetic field applying unit 500 may apply a magnetic field having a variable direction to the receptor fixing unit 110.
  • the magnetic field applying unit 500 may include, for example, a solenoid.
  • a solenoid In the case of a solenoid, the direction of the magnetic field generated by the solenoid can be reversed by changing the direction of the current flowing through the solenoid's coil.
  • the present invention is not limited thereto, and includes a normal permanent magnet and a flip part capable of rotating the permanent magnet, and the direction of the magnetic field applied to the receiver fixing part 110 by rotating the permanent magnet 180 degrees is changed. Various modifications are possible, such as may be changed.
  • the first electrode 210 and the second electrode 220 spaced apart from the first electrode 210 may be formed of a conductive material, and may include, for example, palladium or gold.
  • the first semiconductor layer 310 connects between the first electrode 210 and the receptor fixing part 110
  • the second semiconductor layer 320 connects between the second electrode 220 and the receptor fixing part 110.
  • the first semiconductor layer 310 and the second semiconductor layer 320 may include, for example, carbon nanotubes.
  • Each of the first semiconductor layer 310 and the second semiconductor layer 320 may be formed to have a length of about 10 ⁇ m (along the x-axis direction of FIG. 1).
  • the first semiconductor layer 310 may have a shape extending from the first electrode 210 toward the receptor fixing part 110. Furthermore, the first semiconductor layer 310 includes a plurality of first extensions having a shape extending from the first electrode 210 in the direction of the receptor fixing part 110, wherein each of the first extensions is substantially parallel to each other and has a y-axis. It may be arranged to be spaced apart from each other in the direction. As shown in the drawing, the second semiconductor layer 320 may have a shape extending from the second electrode 220 toward the receptor fixing part 110.
  • the second semiconductor layer 320 also includes a plurality of second extensions having a shape extending from the second electrode 220 in the direction of the receptor fixing part 110, wherein each of the second extensions is substantially parallel to each other and has a y-axis. It may be arranged to be spaced apart from each other in the direction. Through this, it is possible to widen the area (in the xy plane) of the receptor fixing part 110, which may serve to widen the detection area of the biosensor as described below.
  • the receptor fixing 110 includes a ferromagnetic material, that is, a metal, as described above, the first semiconductor layer 310, the receptor fixing 110, and the second semiconductor layer 320 and the receptor fixing ( A schottky barrier is formed between the 110).
  • the size of the Schottky barrier is changed while the magnitude of the current flowing between the first electrode 210 and the second electrode 220 is changed. Bar through this, it is possible to detect the presence of the target material. This will be described later.
  • the detection of the target material may be a case of checking whether the target material is present in the solution. Therefore, in order to protect the first semiconductor layer 310, the second semiconductor layer 320, the first electrode 210 and the second electrode 220 from the solution, as shown in the first semiconductor layer 310,
  • the passivation layer 410 may be formed to cover at least a portion of the second semiconductor layer 320, the first electrode 210, and the second electrode 220.
  • the passivation layer 410 may be formed of a photoresist material, or may be formed of an insulating material such as silicon nitride or silicon oxide.
  • a wall 420 can be formed as shown.
  • the wall 420 may include at least a portion of the detection area, that is, the first region between the first semiconductor layer 310 and the receptor fixing 110, and the first region between the second semiconductor layer 320 and the receptor fixing 110.
  • a well 420a surrounding at least a portion of the detection area including two regions may be defined.
  • the wall 420 may be located on the passivation layer 410 as shown, but may be located at the end of the passivation layer 410 in the direction of the receptor fixing 110, otherwise the wall 420 is the passivation layer 410
  • the passivation layer 410 may further cover a portion of the bottom of the well 420a defined by the wall 420.
  • the wall 420 may be disposed to directly contact the first semiconductor layer 310 or the second semiconductor layer 320 while being spaced apart from the end of the passivation layer 410 in the direction of the receptor fixing part 110.
  • the wall 420 is illustrated as being separate from the passivation layer 410 in the drawing, it may be formed integrally as necessary.
  • the wall 420 may also be removable for other components of the biosensor.
  • the wall 420 may have a ring or cylindrical shell shape and may be disposed on the passivation layer 410 prior to detection of a target material of interest.
  • the wall 420 may include a plastic material such as acrylic.
  • the magnetic field applying unit 500 may apply a magnetic field in a direction (approximately + z direction) across the surface on which the receptor of the receptor fixing part 110 is fixed as shown in FIG. 2. . Furthermore, as shown in FIG. 2, the magnetic field applying unit 500 applies a magnetic field in a direction (approximately + z direction) across the surface to which the receptor of the receptor fixing part 110 is fixed, as shown in FIG. 3. The magnetic field can be applied in the opposite direction (approximately -z direction). That is, the magnetic field applying unit 500 may apply a magnetic field that crosses a surface on which the receptor of the receptor fixing part 110 is to be fixed but varies in one direction and the opposite direction with time.
  • the amount of the target material to be detected is very small. Even if the target material can be detected very quickly. This will be described in detail below.
  • FIG. 4 schematically shows the degree of magnetization in the receptor fixing unit 110 that appears when the magnitude and direction of the magnetic field applied to the receptor fixing unit 110 are changed by the magnetic field applying unit 500 of the biosensor of FIG. 1. It is a graph. In the graph, the horizontal axis refers to the intensity of the external magnetic field applied by the magnetic field applying unit 500, and the vertical axis refers to the magnitude of the magnetization degree of the receptor fixing part 110 generated by the external magnetic field. Since the receptor fixing part 110 includes a ferromagnetic material, the receptor fixing part 110 also has a magnetic hysteresis phenomenon as shown in the ferromagnetic material.
  • the object when a magnetic field is applied to an object, the object is magnetized and the degree of magnetization is proportional to the magnitude of the magnetic field applied to the object.
  • the magnetic field When the object becomes magnetic saturation, the magnetic field is no longer magnetized. If the magnetic field is reduced, the degree of magnetization also decreases, and when the magnetic field disappears, the degree of magnetization becomes zero.
  • the magnetic field applying unit 500 applies a magnetic field to the receptor fixing part 110, the receptor fixing part 110 also becomes magnetized and becomes a magnetic saturation at a specific magnetic field or more and has a maximum degree of magnetization ("1" in FIG. 4). See the solid line starting from the origin of the part).
  • the receptor fixing part 110 includes a ferromagnetic material
  • the magnetic field of the receptor fixing part 110 decreases relatively slowly even though the magnetic field applying part 500 reduces the strength of the magnetic field applied in such a state. Even if the magnetic field applying unit 500 does not apply the magnetic field, the degree of magnetization remains (see the dotted line “1" in FIG. 4). Therefore, when the magnetic field applying unit 500 applies the magnetic field in a direction opposite to the direction when the magnetic field applying unit 500 applies the initial magnetic field (see dotted line “2” in FIG. 4), the magnetization degree of the receptor fixing unit 110 is applied. The direction of the internal magnetic field and the external magnetic field applied by the magnetic field applying unit 500 is reversed, the strength of the total magnetic field is weak in the vicinity of the receptor fixing part (110).
  • the magnetic field applying unit 500 applies a stronger magnetic field (see dotted line above the “3” portion of FIG. 4), the internal magnetic field by the degree of magnetization of the receptor fixing unit 110 is also applied by the magnetic field applying unit 500.
  • the strength of the total magnetic field in the vicinity of the receptor fixing section 110 becomes stronger.
  • the degree of magnetization of the receptor fixing portion 110 is relatively slow (refer to the dotted line "3" portion of Figure 4).
  • the magnetic field applying unit 500 applies the magnetic field in the direction of applying the initial magnetic field (see dotted line “4” in FIG. 4)
  • the internal magnetic field and the magnetic field by the degree of magnetization of the receptor fixing part 110 are applied.
  • the direction of the external magnetic field applied by the applying unit 500 is reversed, and the strength of the total magnetic field is weak in the vicinity of the receptor fixing part 110.
  • 5A to 5D are conceptual views schematically illustrating a process of detecting a target material in the biosensor of FIG. 1.
  • the receptor fixing part 110 When the magnetic field applying unit 500 applies a magnetic field to the receptor fixing part 110 (in the + z direction), the receptor fixing part 110 also becomes magnetized and becomes a magnetic saturation at a specific magnetic field or more and has a maximum degree of magnetization ( See the solid line starting at the origin of the " 1 " In this case, as shown in FIG. 5A, the direction of the external magnetic field B E by the magnetic field applying unit 500 coincides with the direction of the internal magnetic field B M by magnetization of the ferromagnetic material included in the receptor fixing part 110.
  • the total magnetic field (B T ) is very large in size, and thus the magnetic nanoparticles (MP), in which the target material (TM) is fixed by the fixing element (B), is moved to the receptor fixing part 110 by a large magnetic force. Approached. Accordingly, when the receptor (A) and the target material (TM) on the receptor fixing part 110 is closer, they are mutually coupled.
  • FIG. 4 shows that the magnetic field applying unit 500 applies the magnetic field in the direction (-z direction) opposite to the direction (+ z direction) at the time of applying the initial magnetic field (see dotted line “2” in FIG. 4), FIG. As shown, the internal magnetic field B M by the degree of magnetization of the receptor fixing part 110 is still maintained in the initial direction (+ z direction) while the external magnetic field B E applied by the magnetic field applying unit 500. Since the direction of (-z direction) is opposite to the direction of the internal magnetic field (B M ) by the degree of magnetization of the receptor fixing part (110), the intensity of the total magnetic field (B T ) near the receptor fixing part (110) It becomes weak.
  • the magnetic nanoparticles MP to which the target material TM is fixed by the fixing element B, are moved away from the receptor fixing part 110 by a weak magnetic force.
  • the target material (TM) that is already coupled to the receptor (A) on the receptor fixing portion 110 by the binding force in the vicinity of the receptor fixing portion 110 without being separated from the receptor fixing portion 110 intact. I will stay.
  • the magnetic field applying unit 500 applies a stronger magnetic field in the changed direction (see dotted line above the “3” portion of FIG. 4), as shown in FIG. 5C, the internal magnetic field B due to the degree of magnetization of the receptor fixing unit 110 is shown.
  • M ) is also a direction (-z direction) applied by the magnetic field applying unit 500, the strength of the total magnetic field (B T ) in the vicinity of the receptor fixing part 110 is again strong.
  • the magnetic nanoparticles (MP), to which the target material (TM) is fixed by the fixing element (B) approaches the receptor fixing part 110 again by a large magnetic force.
  • the receptor (A) and the target material (TM) on the receptor fixing part 110 is closer, they are mutually coupled.
  • the magnetic field applying unit 500 changes the direction of the magnetic field applied again and applies the magnetic field in the direction (+ z direction) at the time of applying the initial magnetic field (see dotted line “4” in FIG. 4), the magnetic field applying unit 500 is shown in FIG. 5D.
  • the direction of the internal magnetic field (B M ) by the degree of magnetization of the receptor fixing part 110 and the external magnetic field (B E ) applied by the magnetic field applying unit 500 are reversed, so that the vicinity of the receptor fixing part 110 is At, the total magnetic field (B T ) becomes weak.
  • the magnetic nanoparticles MP, to which the target material TM is fixed by the fixing element B are moved away from the receptor fixing part 110 by a weak magnetic force.
  • the target material (TM) that is already coupled to the receptor (A) on the receptor fixing portion 110 by the binding force in the vicinity of the receptor fixing portion 110 without being separated from the receptor fixing portion 110 intact. I will stay.
  • the target material (TM) is concentrated in the receptor fixing part (110) even if a small amount of the target material (TM) is present in the solution when checking whether the target material (TM) is present in the solution. It is possible to make it possible, and thus to enable a quick detection.
  • the reason for the need for releasing may include magnetic nanoparticles (MP) in which the target material (TM) is fixed, but magnetic nanoparticles (MP) in which the target material (TM) is not fixed may exist. If the magnetic nanoparticles (MP) are not fixed in the vicinity of the receptor fixing part 110, the binding of the receptor (A) and the target material (TM) on the receptor fixing part 110 may not be easy. Therefore, by capturing again after releasing, the magnetic nanoparticles (MP), to which the target material (TM) is fixed, may be collected at high concentration by effectively approaching the vicinity of the receptor fixing part (110).
  • the current strength between the first electrode 210 and the second electrode 220 Can be changed.
  • a Schottky barrier is formed between the first semiconductor layer 310 and the receptor fixing part 110, and between the second semiconductor layer 320 and the receptor fixing part 110.
  • the size of the Schottky barrier is changed between the first electrode 210 and the second electrode 220. The magnitude of the current flowing varies.
  • the biosensor of the present invention is not limited to the structure as shown in FIG. That is, as described above with reference to FIGS. 4 and 5A to 5D, the receiver fixing part 110 and the magnetic field applying part 500 including the ferromagnetic material are provided, and the magnetic field applying part 500 includes the receptor fixing part.
  • the magnetic nanoparticles (MP) fixed to the target material (TM) approaches or away from the receptor fixing part 110, thereby effectively through the repetition of capturing and releasing If the target material (TM) is a biosensor to quickly access the receptor fixing portion 110 and binds to the receptor (A) of the receptor fixing portion 110, it will be said to be within the scope of the present invention.
  • the wall 420 may be detachable to other components of the biosensor, so that the solution containing the target material of interest may be contained in the receptor fixing part 110, the first semiconductor layer 310 and / or the like.
  • the wall 420 may be disposed on the passivation layer 410 or the like immediately before the supply of the second semiconductor layer 320, and the wall 420 may be removed after the detection of the target material of interest is completed. .
  • the antibody may be used to confirm the presence of a specific antigen to which the antibody functions.
  • the use of the biosensor according to the present embodiment is not limited thereto, which is merely an example.
  • the current The change may be due to the target material (TM) present in the solution, but may also be due to the solvent of the solution. Therefore, if there is a change by such a solvent, it is necessary to confirm such a change in advance.
  • control solution is supplied into the well 420a and the first electrode (the It is preferable to check the current change between the 210 and the second electrode 220.
  • This control solution may be the same material as the solvent of the solution containing the target substance (TM).
  • the control solution may be, for example, water or PBS (Phosphate Buffered Saline), or a mixture of water and PBS.
  • the target material (TM) is fixed to the magnetic nanoparticles (MP), this can be made through various methods.
  • the magnetic nanoparticles (MP) including iron oxide and the like are surface treated with a bifunctional radical (B), and then supplied to a solution in which the target material (TM) is present.
  • a bifunctional radical (B) is fixed to the magnetic nanoparticles (MP)
  • the other side may bind to the target material (TM) in the solution. Therefore, at least a portion of the target material (TM) in the solution is bound to the magnetic nanoparticles (MP).
  • some of the magnetic nanoparticles (MP) may not be combined with the target material (TM).
  • the biosensor has been described so far, but the present invention is not limited thereto. That is, the target material detection method using the principle of the biosensor as described above also belongs to the scope of the present invention.
  • FIG. 6 is a flowchart schematically illustrating a method for detecting a target substance according to another exemplary embodiment of the present invention.
  • the steps S10 and S30 may be reversed or may be performed in parallel.
  • the step S10 may be started from the step S30 in the ready state.
  • the ferromagnetic material included in the receptor fixing part may include at least one of iron, cobalt, and nickel.
  • fixing the receptor to the receptor fixing part of the biosensor (S10) is a step of fixing the receptor fixing part of the biosensor selected from the group consisting of DNA, RNA, DNA probe, peptide, protein, aptamer and antibody. Can be.
  • the step of adsorbing at least a portion of the target material on the surface of the magnetic nanoparticles (S30), at least a portion of the selected from the group consisting of DNA, RNA, peptides, proteins, antigens, antibodies, hapten, organic compounds and inorganic compounds May be adsorbed on the surface of the magnetic nanoparticles.
  • control solution is supplied to the receptor fixing part in the detection area (S20).
  • the control solution may be a material of the same component as the solvent of the solution in which the target material is present.
  • the detection region includes a first region between the first semiconductor layer connecting the receptor fixing unit and the first electrode and the receptor fixing unit, and a second semiconductor layer and the receptor fixing unit connecting the receptor fixing unit and the second electrode. It may include a second area therebetween. At least a part of the detection area may be surrounded by a wall, and thus the control solution may be supplied into a well defined by the wall.
  • the step of applying a magnetic field may be a step of applying a magnetic field in a direction across the surface to be fixed to the receptor of the receptor fixing, specifically, a time across the surface to be fixed the receptor of the receptor fixing
  • the flow may be a step of applying a variable magnetic field in one direction and the opposite direction. This allows the capturing and releasing of magnetic nanoparticles to be repeated in the vicinity of the receptor fixing part, so that the presence or absence of the target material can be detected quickly and effectively even when the amount of the target material is small.
  • the target material detection method of the present invention is not limited to the case including all the steps as shown in FIG.
  • the target is effectively and quickly carried out by repeating capturing and releasing.
  • the substance is a detection method for accessing the receptor fixing means to bind with the receptor fixing receptor, it will be said to be within the scope of the present invention. That is, if the selective active capture technology by the magnetic cycle to detect a small amount of the target material by applying a magnetic field of varying direction, it will be said to be within the scope of the present invention.
  • a specific antigen is used as a target material (TM)
  • an antibody to the specific antigen is used as a receptor (A)
  • the antibody is fixed to the receptor fixing part 110
  • the specific antigen is magnetic nano.
  • the particles (MP) can be used to determine whether the antibody against such a specific antigen.
  • the antibody may be used to confirm the presence of a specific antigen to which the antibody functions.
  • the use of the biosensor according to the present embodiment is not limited thereto, which is merely an example.

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Abstract

본 발명은 미량의 타겟물질도 빠른 시간 내에 검출할 수 있는 바이오센서 및 이를 이용한 타겟물질 검출방법을 위하여, 수용체가 고정될 수 있으며 강자성체물질을 포함하는 수용체고정부와, 상기 수용체고정부에 방향이 가변하는 자기장을 인가할 수 있는 자기장인가부를 구비하는, 바이오센서 및 이를 이용한 타겟물질 검출방법을 제공한다.

Description

바이오센서 및 이를 이용한 타겟물질 검출방법
본 발명은 바이오센서 및 이를 이용한 타겟물질 검출방법에 관한 것으로서, 더 상세하게는 미량의 타겟물질도 빠른 시간 내에 검출할 수 있는 바이오센서 및 이를 이용한 타겟물질 검출방법에 관한 것이다.
일반적으로 바이오센서는 관심대상인 타겟물질의 물리적 양 등에 대한 정보를 효소와 같은 생체유래물질 및/또는 미생물 등을 이용하여 검출하고 전기신호로 변환하여 출력할 수 있는 것으로, 타겟물질에 대한 선택성이 우수하고 감도가 예민하기에 분석장치로서 주목받고 있다.
그러나 이러한 종래의 바이오센서에는 관심대상인 타겟물질의 양이 적을 경우 이를 검출하는데 장시간이 소요된다는 문제점이 있었다. 즉, 종래의 바이오센서의 경우 관심대상인 타겟물질이 확산 등의 과정을 거쳐 바이오센서의 검지영역에 도달되면 이를 감지하는 방식인바, 따라서 관심대상인 타겟물질의 양이 매우 적을 경우 관심대상인 타겟물질의 확산 등의 속도가 매우 느려 감지에 소요되는 시간이 매우 길다는 문제점이 있었다.
본 발명은 상기와 같은 문제점을 포함하여 여러 문제점들을 해결하기 위한 것으로서, 미량의 타겟물질도 빠른 시간 내에 검출할 수 있는 바이오센서 및 이를 이용한 타겟물질 검출방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. 그러나 이러한 과제는 예시적인 것으로, 이에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 관점에 따르면, 수용체가 고정될 수 있으며 강자성체물질을 포함하는 수용체고정부와, 상기 수용체고정부에 방향이 가변하는 자기장을 인가할 수 있는 자기장인가부를 구비하는, 바이오센서가 제공된다.
상기 자기장인가부는, 상기 수용체고정부의 수용체가 고정될 면을 가로지르는 방향으로 자기장을 인가할 수 있다. 구체적으로, 상기 자기장인가부는, 상기 수용체고정부의 수용체가 고정될 면을 가로지르되 시간이 흐름에 따라 일 방향과 그 반대 방향으로 가변하는 자기장을 인가할 수 있다.
한편, 상기 강자성체물질은 철, 코발트 및 니켈 중 적어도 어느 하나를 포함할 수 있다.
상기 수용체고정부에 고정된 수용체를 더 포함할 수 있다. 이 경우 상기 수용체는, DNA, RNA, DNA탐침, 펩타이드, 단백질, 압타머 및 항체로 구성된 군에서 선택된 것일 수 있다. 나아가 상기 수용체는, DNA, RNA, 펩타이드, 단백질, 항원, 항체, 합텐(hapten), 유기화합물 및 무기화합물로 구성된 군에서 선택된 타겟물질과 결합하도록 할 수 있다. 이때, 상기 타겟물질은 자성나노입자에 고정된 것일 수 있다.
한편, 제1전극과, 상기 제1전극과 이격되어 배치되는 제2전극과, 상기 제1전극과 상기 수용체고정부 사이를 연결하는 제1반도체층과, 상기 제2전극과 상기 수용체고정부 사이를 연결하는 제2반도체층을 더 구비할 수 있다.
이때, 상기 제1반도체층과 상기 수용체고정부 사이의 제1영역과 상기 제2반도체층과 상기 수용체고정부 사이의 제2영역을 포함하는 검지영역 중 적어도 일부를 감싸는 웰(well)이 형성되도록 하는 벽(壁)을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 일 관점에 따르면, 강자성체물질을 포함하는 수용체고정부를 갖는 바이오센서의 수용체고정부에 수용체를 고정하는 단계와, 자성나노입자를 타겟물질이 존재하는 용액에 공급하여 타겟물질의 적어도 일부를 자성나노입자 표면에 흡착시키는 단계와, 자성나노입자가 공급된 타겟물질이 존재하는 용액을 수용체고정부에 공급하는 단계와, 수용체고정부에 방향이 가변하는 자기장을 인가하는 단계를 포함하는, 타겟물질 검출방법이 제공된다.
상기 자기장을 인가하는 단계는, 수용체고정부의 수용체가 고정될 면을 가로지르는 방향으로 자기장을 인가하는 단계일 수 있다. 구체적으로, 상기 자기장을 인가하는 단계는, 수용체고정부의 수용체가 고정될 면을 가로지르되 시간이 흐름에 따라 일 방향과 그 반대 방향으로 가변하는 자기장을 인가하는 단계일 수 있다.
한편, 수용체고정부가 포함하는 강자성체물질은 철, 코발트 및 니켈 중 적어도 어느 하나를 포함할 수 있다.
상기 바이오센서의 수용체고정부에 수용체를 고정하는 단계는, DNA, RNA, DNA탐침, 펩타이드, 단백질, 압타머 및 항체로 구성된 군에서 선택된 것을 바이오센서의 수용체고정부에 고정하는 단계일 수 있다. 이 경우, 상기 타겟물질의 적어도 일부를 자성나노입자 표면에 흡착시키는 단계는, DNA, RNA, 펩타이드, 단백질, 항원, 항체, 합텐(hapten), 유기화합물 및 무기화합물로 구성된 군에서 선택된 것의 적어도 일부를 자성나노입자 표면에 흡착시키는 단계일 수 있다.
한편, 수용체고정부와 제1전극을 연결하는 제1반도체층과 수용체고정부 사이의 제1영역과, 수용체고정부와 제2전극을 연결하는 제2반도체층과 수용체고정부 사이의 제2영역을 포함하는 검지영역 중 적어도 일부를 감싸는 벽(壁)에 의해 한정된 웰(well)에 컨트롤용액을 공급하는 단계를 더 포함하고, 상기 자성나노입자가 공급된 타겟물질이 존재하는 용액을 수용체고정부에 공급하는 단계는, 자성나노입자가 공급된 타겟물질이 존재하는 용액을 웰(well) 내에 공급하는 단계일 수 있다.
이 경우, 상기 컨트롤용액을 공급하는 단계는, 타겟물질이 존재하는 용액의 용매와 동일한 성분의 물질을 공급하는 단계일 수 있다.
상기한 바와 같이 이루어진 본 발명의 일 실시예에 따르면, 미량의 타겟물질도 빠른 시간 내에 검출할 수 있는 바이오센서 및 이를 이용한 타겟물질 검출방법을 구현할 수 있다. 물론 이러한 효과에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오센서를 개략적으로 도시하는 단면도이다.
도 2 및 도 3은 도 1의 바이오센서의 작동을 개략적으로 도시하는 단면도들이다.
도 4는 도 1의 바이오센서의 자기장인가부에 의해 수용체고정부에 인가되는 자기장의 크기와 방향이 바뀔 시 나타나는 수용체고정부에서의 자화도를 개략적으로 도시하는 그래프이다.
도 5a 내지 도 5d는 도 1의 바이오센서에서 타겟물질이 검출되는 과정을 개략적으로 도시하는 개념도들이다.
도 6은 본 발명의 다른 일 실시예에 따른 타겟물질 검출방법을 개략적으로 도시하는 플로우챠트이다.
이하, 첨부된 도면들을 참조하여 본 발명의 실시예를 상세히 설명하면 다음과 같다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 수 있는 것으로, 이하의 실시예는 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이다. 또한 설명의 편의를 위하여 도면에서는 구성 요소들이 그 크기가 과장 또는 축소될 수 있다. 예컨대, 도면에서 나타난 각 구성의 크기 및 두께는 설명의 편의를 위해 임의로 나타내었으므로, 본 발명이 반드시 도시된 바에 한정되지 않는다.
이하의 실시예에서, x축, y축 및 z축은 직교 좌표계 상의 세 축으로 한정되지 않고, 이를 포함하는 넓은 의미로 해석될 수 있다. 예를 들어, x축, y축 및 z축은 서로 직교할 수도 있지만, 서로 직교하지 않는 서로 다른 방향을 지칭할 수도 있다.
한편, 층, 막, 영역, 판 등의 각종 구성요소가 다른 구성요소 "상에" 있다고 할 때, 이는 다른 구성요소 "바로 상에" 있는 경우뿐 아니라 그 사이에 다른 구성요소가 개재된 경우도 포함한다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오센서를 개략적으로 도시하는 단면도이다. 본 실시예에 따른 바이오센서는 수용체고정부(110)와 자기장인가부(500)를 구비한다. 수용체고정부(110)는 실리콘웨이퍼, 글래스재, 플라스틱재 등의 물질을 포함할 수 있는 기판(100) 상에 형성될 수 있는데, 기판(100)은 경우에 따라서는 금속을 포함하고 절연체로 코팅된 구조를 가질 수도 있다. 나아가 도시된 것과 같이 제1전극(210)과, 이 제1전극(210)과 이격되어 배치되는 제2전극(220)과, 제1전극(210)과 수용체고정부(110) 사이를 연결하는 제1반도체층(310)과, 제2전극(220)과 수용체고정부(110) 사이를 연결하는 제2반도체층(320)이 기판(100) 상에 배치될 수 있다.
수용체고정부(110)는 강자성체물질을 포함하는데, 예컨대 철, 코발트 및 니켈 중 적어도 어느 하나를 포함할 수 있다. 이러한 강자성체물질을 포함하는 수용체고정부(110)는 후술하는 것과 같이 강자성체물질의 특성을 이용해 타겟물질이 특정 위치에 집중되도록 하여 검출 효율성일 획기적으로 높일 수 있다. 수용체고정부(110)는 (도 1의 x축 방향을 따라) 대략 3um 정도의 길이로 형성할 수 있다.
수용체고정부(110)에는 타겟물질인 특정물질과 결합할 수 있는 수용체가 고정될 수 있다. 수용체의 수용체고정부(110) 상에의 고정은 다양한 방법을 통해 이루어질 수 있다. 예컨대 수용체고정부(110)를 이작용성 라디칼(bifunctional radical, B)로 표면처리한 후, 수용체를 공급할 수 있다. 이 경우 이작용성 라디칼(B)의 일측은 수용체고정부(110)에 고정되고, 타측은 수용체와 결합할 수 있다.
수용체는 DNA, RNA, DNA탐침, 펩타이드, 단백질, 압타머 및 항체로 구성된 군에서 선택된 것일 수 있다. 이러한 수용체는 DNA, RNA, 펩타이드, 단백질, 항원, 항체, 합텐(hapten), 유기화합물 및 무기화합물로 구성된 군에서 선택된 타겟물질과 결합할 수 있다.
자기장인가부(500)는 수용체고정부(110)에 방향이 가변하는 자기장을 인가할 수 있다. 이러한 자기장인가부(500)는 예컨대 솔레노이드를 포함할 수 있다. 솔레노이드의 경우 솔레노이드의 코일에 흐르는 전류의 방향을 바꿈으로서 솔레노이드에서 생성되는 자기장의 방향을 반대로 바꿀 수 있다. 물론 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니며, 통상의 영구자석과 이 영구자석을 회전시킬 수 있는 플립부를 구비하여, 플립부가 영구자석을 180도 회전시킴으로써 수용체고정부(110)에 인가되는 자기장의 방향이 변하도록 할 수도 있는 등 다양한 변형이 가능하다.
제1전극(210)과 이 제1전극(210)과 이격되어 배치되는 제2전극(220)은 전도성 물질로 형성될 수 있는데, 예컨대 팔라듐이나 금 등을 포함할 수 있다.
제1반도체층(310)은 제1전극(210)과 수용체고정부(110) 사이를 연결하고 제2반도체층(320)은 제2전극(220)과 수용체고정부(110) 사이를 연결한다. 이러한 제1반도체층(310)과 제2반도체층(320)은 예컨대 탄소나노튜브를 포함할 수 있다. 제1반도체층(310)과 제2반도체층(320) 각각은 (도 1의 x축 방향을 따라) 대략 10um 정도의 길이로 형성할 수 있다.
이러한 제1반도체층(310)은 도시된 것과 같이 제1전극(210)에서 수용체고정부(110) 방향으로 연장된 형상을 가질 수 있다. 나아가 제1반도체층(310)은 제1전극(210)에서 수용체고정부(110) 방향으로 연장된 형상의 복수개의 제1연장부들을 구비하되, 제1연장부들 각각이 대략 상호 평행하며 y축 방향으로 상호 이격되어 배치되도록 할 수도 있다. 제2반도체층(320) 역시 도시된 것과 같이 제2전극(220)에서 수용체고정부(110) 방향으로 연장된 형상을 가질 수 있다. 나아가 제2반도체층(320)도 제2전극(220)에서 수용체고정부(110) 방향으로 연장된 형상의 복수개의 제2연장부들을 구비하되, 제2연장부들 각각이 대략 상호 평행하며 y축 방향으로 상호 이격되어 배치되도록 할 수도 있다. 이를 통해 수용체고정부(110)의 (xy평면에서의) 면적을 넓힐 수 있으며, 이는 후술하는 것과 같이 바이오센서의 검지영역을 넓히는 역할을 할 수 있다.
수용체고정부(110)는 전술한 바와 같이 강자성체물질, 즉 금속을 포함하기에, 이러한 제1반도체층(310)과 수용체고정부(110), 그리고 제2반도체층(320)과 수용체고정부(110) 사이에는 쇼트키배리어가 형성된다. 이러한 상황에서 타겟물질이 수용체고정부(110)에 고정된 수용체에 결합하게 되면, 쇼트키배리어의 크기가 변하게 되면서 제1전극(210)과 제2전극(220) 사이에서 흐르는 전류의 크기가 달라지는바, 이를 통해 타겟물질의 존재여부를 검출할 수 있다. 이에 대해서는 후술한다.
후술하는 바와 같이 타겟물질의 검출은 용액 내에 타겟물질이 존재하는지 여부 등을 확인하는 경우일 수 있다. 따라서 제1반도체층(310), 제2반도체층(320), 제1전극(210) 및 제2전극(220)을 용액으로부터 보호하기 위해, 도시된 것과 같이 제1반도체층(310), 제2반도체층(320), 제1전극(210) 및 제2전극(220)의 적어도 일부를 덮는 패시베이션층(410)이 형성되도록 할 수 있다. 이러한 패시베이션층(410)은 포토리지스트물질로 형성할 수도 있고, 실리콘나이트라이드나 실리콘옥사이드 등과 같은 절연성 물질로 형성할 수도 있다.
아울러 타겟물질의 검출은 대부분 제1반도체층(310)과 수용체고정부(110)가 만나는 부분 및 그 주위, 그리고 제2반도체층(320)과 수용체고정부(110)가 만나는 부분 및 그 주위에서 이루어진다. 따라서 용액 내에 타겟물질이 존재하는지 여부를 확인할 시 그 용액이 제1반도체층(310)과 수용체고정부(110)가 만나는 부분 및 그 주위, 그리고 제2반도체층(320)과 수용체고정부(110)가 만나는 부분 및 그 주위에 존재하도록 하기 위해, 도시된 것과 같이 벽(壁, 420)이 형성되도록 할 수 있다. 이러한 벽(420)은 검지영역의 적어도 일부, 즉 제1반도체층(310)과 수용체고정부(110) 사이의 제1영역과 제2반도체층(320)과 수용체고정부(110) 사이의 제2영역을 포함하는 검지영역 중 적어도 일부를 감싸는 웰(well, 420a)을 정의할 수 있다.
벽(420)은 도시된 것과 같이 패시베이션층(410) 상에 위치하되 패시베이션층(410)의 수용체고정부(110) 방향의 끝단에 위치할 수도 있고, 이와 달리 벽(420)이 패시베이션층(410) 상에 위치하되 패시베이션층(410)이 벽(420)에 의해 정의되는 웰(420a)의 저면의 일부분을 더 덮을 수도 있다. 또는 벽(420)이 패시베이션층(410)의 수용체고정부(110) 방향의 끝단과 이격되어 제1반도체층(310)이나 제2반도체층(320)과 직접 컨택하도록 배치될 수도 있다.
한편, 도면에서는 벽(420)이 패시베이션층(410)과 별도인 것으로 도시하고 있으나, 필요에 따라서는 일체(一體)로 형성될 수도 있다. 아울러 벽(420)은 바이오센서의 다른 구성요소들에 대해 착탈가능한 것일 수도 있다. 예컨대 벽(420)은 링(ring) 또는 원통형쉘(cylindrical shell) 형상을 가진 것으로, 관심대상인 타겟물질의 검출에 앞서 패시베이션층(410) 상에 배치되는 것일 수 있다. 이러한 경우 벽(420)은 아크릴 등과 같은 플라스틱물질을 포함할 수 있다.
이와 같은 바이오센서에 있어서, 자기장인가부(500)는 도 2에 도시된 것과 같이 수용체고정부(110)의 수용체가 고정될 면을 가로지르는 방향(대략 +z 방향)으로 자기장을 인가할 수 있다. 나아가 자기장인가부(500)는 도 2에 도시된 것과 같이 수용체고정부(110)의 수용체가 고정될 면을 가로지르는 방향(대략 +z 방향)으로 자기장을 인가하다가, 도 3에 도시된 것과 같이 그 반대 방향(대략 -z 방향)으로 자기장을 인가할 수 있다. 즉, 자기장인가부(500)는, 수용체고정부(110)의 수용체가 고정될 면을 가로지르되 시간이 흐름에 따라 일 방향과 그 반대 방향으로 가변하는 자기장을 인가할 수 있다. 자기장인가부(500)에서 인가하는 이와 같은 자기장과 수용체고정부(110)가 포함하는 강자성체물질에 의해, 검출하고자 하는 타겟물질을 자성나노입자에 고정하면, 검출하고자 하는 타겟물질의 양이 매우 미량이라 하더라도 매우 신속하게 타겟물질을 검출할 수 있다. 이하에서는 이에 대해 상세히 설명한다.
도 4는 도 1의 바이오센서의 자기장인가부(500)에 의해 수용체고정부(110)에 인가되는 자기장의 크기와 방향이 바뀔 시 나타나는 수용체고정부(110)에서의 자화도를 개략적으로 도시하는 그래프이다. 그래프에서 가로축은 자기장인가부(500)에서 인가하는 외부자기장의 세기를 의미하고, 세로축은 외부자기장에 의해 발생하는 수용체고정부(110)의 자화도의 크기를 의미한다. 수용체고정부(110)는 강자성체물질을 포함하기에, 도시된 것과 같이 강자성체물질이 갖는 자기이력현상을 수용체고정부(110) 역시 갖게 된다.
일반적으로 물체에 자기장을 가하면 물체는 자화되고 자화도는 물체에 가해 준 자기장의 크기와 비례한다. 물체가 자기포화상태가 되면 자기장을 가해도 더 이상 자화되지 않으며 이때 자기장을 줄이면 자화도도 줄어들기 시작하여 자기장이 사라지면 자화도도 0이 된다. 자기장인가부(500)가 수용체고정부(110)에 자기장을 인가하면 수용체고정부(110) 역시 자화가 일어나고 특정한 자기장 이상에서는 자기포화상태가 되어 최대의 자화도를 갖는다(도 4의 "1" 부분의 원점에서 시작하는 실선 참조).
하지만 수용체고정부(110)가 강자성체물질을 포함하기에, 그와 같은 상태에서 자기장인가부(500)가 인가하는 자기장의 세기를 줄이더라도 수용체고정부(110)의 자화도는 상대적으로 느리게 줄어들게 되고, 자기장인가부(500)가 자기장을 인가하지 않더라도 자화도는 남아 있는 상태가 된다(도 4의 "1" 부분 점선 참조). 따라서 그 상황에서 자기장인가부(500)가 최초 자기장을 인가할 시의 방향과 반대인 방향으로 자기장을 인가하면(도 4의 "2" 부분 점선 참조), 수용체고정부(110)의 자화도에 의한 내부자기장과 자기장인가부(500)가 인가한 외부자기장의 방향이 반대가 되어, 수용체고정부(110) 인근에서는 토탈자기장의 세기가 약하게 된다.
물론 자기장인가부(500)가 더 센 자기장을 인가하면(도 4의 "3" 부분 위쪽 점선 참조) 수용체고정부(110)의 자화도에 의한 내부자기장 역시 자기장인가부(500)가 인가하는 방향으로 되어 수용체고정부(110) 인근에서의 토탈자기장의 세기가 강하게 된다. 다시 자기장인가부(500)가 인가하는 자기장의 세기가 줄어들더라도, 수용체고정부(110)의 자화도는 상대적으로 느리게 줄어들게 된다(도 4의 "3 "부분 아래쪽 점선 참조). 그 상황에서 자기장인가부(500)가 최초 자기장을 인가할 시의 방향으로 자기장을 인가하면(도 4의 "4" 부분 점선 참조), 수용체고정부(110)의 자화도에 의한 내부자기장과 자기장인가부(500)가 인가한 외부자기장의 방향이 반대가 되어, 수용체고정부(110) 인근에서는 토탈자기장의 세기가 약하게 된다.
도 5a 내지 도 5d는 도 1의 바이오센서에서 타겟물질이 검출되는 과정을 개략적으로 도시하는 개념도들이다.
자기장인가부(500)가 수용체고정부(110)에 (+z 방향으로) 자기장을 인가하면 수용체고정부(110) 역시 자화가 일어나고 특정한 자기장 이상에서는 자기포화상태가 되어 최대의 자화도를 갖는다(도 4의 "1" 부분의 원점에서 시작하는 실선 참조). 이때 도 5a에 도시된 것과 같이 자기장인가부(500)에 의한 외부자기장(BE)의 방향과 수용체고정부(110)가 포함하는 강자성체물질의 자화에 의한 내부자기장(BM)의 방향이 일치하기에, 총자기장(BT)은 그 크기가 매우 크며 이에 따라 타겟물질(TM)이 고정요소(B)에 의해 고정된 자성나노입자(MP)가 큰 자기력에 의해 수용체고정부(110)로 접근하게 된다. 이에 따라 수용체고정부(110) 상의 수용체(A)와 타겟물질(TM)이 가까워지면 상호 결합하게 된다.
이후 자기장인가부(500)가 최초 자기장을 인가할 시의 방향(+z 방향)과 반대인 방향(-z 방향)으로 자기장을 인가하면(도 4의 "2" 부분 점선 참조), 도 5b에 도시된 것과 같이, 수용체고정부(110)의 자화도에 의한 내부자기장(BM)은 여전히 최초 방향(+z 방향)을 유지하는 가운데 자기장인가부(500)가 인가한 외부자기장(BE)의 방향(-z 방향)이 수용체고정부(110)의 자화도에 의한 내부자기장(BM)의 방향과 반대가 되기에, 수용체고정부(110) 인근에서는 토탈자기장(BT)의 세기가 약하게 된다. 이에 따라 타겟물질(TM)이 고정요소(B)에 의해 고정된 자성나노입자(MP)가 약한 자기력에 의해 수용체고정부(110)로부터 멀어지게 된다. 이때, 수용체고정부(110) 상의 수용체(A)와 이미 결합된 타겟물질(TM)의 경우 그 결합력에 의해 수용체고정부(110)로부터 멀어지지 않고 그대로 결합된 채 수용체고정부(110) 근방에 머물게 된다.
바뀐 방향으로 자기장인가부(500)가 더 센 자기장을 인가하면(도 4의 "3" 부분 위쪽 점선 참조) 도 5c에 도시된 것과 같이 수용체고정부(110)의 자화도에 의한 내부자기장(BM) 역시 자기장인가부(500)가 인가하는 방향(-z 방향)으로 되어 수용체고정부(110) 인근에서의 토탈자기장(BT)의 세기가 다시 강하게 된다. 이에 따라 타겟물질(TM)이 고정요소(B)에 의해 고정된 자성나노입자(MP)가 큰 자기력에 의해 수용체고정부(110)로 다시 접근하게 된다. 그 결과 수용체고정부(110) 상의 수용체(A)와 타겟물질(TM)이 가까워지면 상호 결합하게 된다.
이후 자기장인가부(500)가 인가하는 자기장의 방향을 다시 바꿔 최초 자기장을 인가할 시의 방향(+z 방향)으로 자기장을 인가하면(도 4의 "4" 부분 점선 참조), 도 5d에 도시된 것과 같이 수용체고정부(110)의 자화도에 의한 내부자기장(BM)과 자기장인가부(500)가 인가한 외부자기장(BE)의 방향이 반대가 되어, 수용체고정부(110) 인근에서는 토탈자기장(BT)의 세기가 약하게 된다. 이에 따라 타겟물질(TM)이 고정요소(B)에 의해 고정된 자성나노입자(MP)가 약한 자기력에 의해 수용체고정부(110)로부터 멀어지게 된다. 이때, 수용체고정부(110) 상의 수용체(A)와 이미 결합된 타겟물질(TM)의 경우 그 결합력에 의해 수용체고정부(110)로부터 멀어지지 않고 그대로 결합된 채 수용체고정부(110) 근방에 머물게 된다.
이와 같이 자기장인가부(500)가 인가하는 자기장의 방향이 바뀜에 따라, 도 5a 내지 도 5d에 도시된 것과 같은 자성나노입자의 캡처링, 릴리징, 캡처링 및 릴리징이 일어난다. 따라서 캡처링과 릴리징이 반복되도록 함으로써, 용액 내에 타겟물질(TM)이 존재하는지 여부 등을 확인할 시 용액 내에 타겟물질(TM)이 미량 존재하더라도 수용체고정부(110)로 타겟물질(TM)이 집중되도록 할 수 있으며, 이에 따라 신속한 검출이 가능하도록 할 수 있다.
여기서 릴리징이 필요한 이유는, 타겟물질(TM)이 고정된 자성나노입자(MP)도 존재하지만 타겟물질(TM)이 고정되지 않은 자성나노입자(MP)도 존재할 수 있는바, 그러한 타겟물질(TM)이 고정되지 않은 자성나노입자(MP)가 수용체고정부(110) 인근에 몰려있으면 수용체고정부(110) 상의 수용체(A)와 타겟물질(TM)의 결합이 용이하지 않을 수 있기 때문이다. 따라서 릴리징 후 다시 캡처링이 이루어지도록 함으로써, 타겟물질(TM)이 고정된 자성나노입자(MP)가 수용체고정부(110) 인근에 효과적으로 접근하여 고농도로 모이도록 할 수 있다.
타겟물질(TM)이 수용체고정부(110) 상의 수용체(A)와 결합하게 되면, 도 1에 도시된 것과 같은 바이오센서의 경우 제1전극(210)과 제2전극(220) 사이의 전류세기가 바뀔 수 있다. 전술한 바와 같이 제1반도체층(310)과 수용체고정부(110), 그리고 제2반도체층(320)과 수용체고정부(110) 사이에는 쇼트키배리어가 형성된다. 이러한 상황에서 타겟물질(TM)이 수용체고정부(110)에 고정된 수용체(A)에 결합하게 되면, 쇼트키배리어의 크기가 변하게 되면서 제1전극(210)과 제2전극(220) 사이에서 흐르는 전류의 크기가 달라진다. 이는 타겟물질(TM)에 포함된 전하에 의해 제1반도체층(310)과 수용체고정부(110), 그리고 제2반도체층(320)과 수용체고정부(110) 사이에 형성된 쇼트키배리어의 크기가 변하기 때문이다. 예컨대 타겟물질(TM)이 단백질을 포함한다면 이 단백질은 아미노산을 포함하게 되며, 이러한 아미노산은 전하를 갖기에, 수용체(A)와 타겟물질(TM)이 결합하게 되면 쇼트키배리어의 크기가 변하게 된다. 따라서 그러한 전류 크기 변화를 확인함으로써 검출하고자 하는 타겟물질(TM)의 존재여부나 그 양 등을 확인할 수 있다.
물론 본 발명의 바이오센서가 도 1에 도시된 것과 같은 구조에 한정되는 것은 아니다. 즉, 도 4 및 도 5a 내지 도 5d를 참조하여 전술한 것과 같이, 강자성체물질을 포함하는 수용체고정부(110)와 자기장인가부(500)를 구비하고, 자기장인가부(500)가 수용체고정부(110)에 인가하는 자기장의 방향을 바꿈에 따라 타겟물질(TM)이 고정된 자성나노입자(MP)가 수용체고정부(110)에 접근하거나 멀어지도록 함으로써, 캡처링과 릴리징의 반복을 통해 효과적으로 신속하게 타겟물질(TM)이 수용체고정부(110)에 접근하여 수용체고정부(110)의 수용체(A)와 결합하도록 하는 바이오센서라면, 본 발명의 범위에 속한다고 할 것이다.
아울러 전술한 것과 같이 벽(420)은 바이오센서의 다른 구성요소들에 대해 착탈가능한 것일 수도 있어, 관심대상인 타겟물질을 포함하는 용액을 수용체고정부(110), 제1반도체층(310) 및/또는 제2반도체층(320)에 공급하기 직전에 벽(420)이 패시베이션층(410) 등의 상에 배치되고, 관심대상인 타겟물질의 검출 등이 완료된 후에 벽(420)이 제거되도록 할 수 있다.
이와 같은 본 실시예에 따른 바이오센서는 예컨대 특정 항원을 타겟물질(TM)로 하고, 그 특정 항원에 대한 항체를 수용체(A)로 하여, 항체를 수용체고정부(110)에 고정시키고 상기 특정 항원을 자성나노입자(MP)에 결합한 후 그러한 특정 항원에 대한 항체의 작동여부 등을 확인하는데 사용될 수 있다. 또는 항체를 이용하여 그 항체가 작용하는 특정 항원의 존재여부를 확인하는데 사용될 수도 있다. 물론 본 실시예에 따른 바이오센서의 사용이 이에 한정되는 것은 아니며, 이는 단순한 예시일 뿐이다.
한편, 벽(420)에 의해 한정되는 웰(420a) 내에 타겟물질(TM)을 포함하는 용액을 공급하고 제1전극(210)과 제2전극(220) 사이의 전류 변화를 살필 시, 그 전류 변화가 용액 내에 존재하는 타겟물질(TM)에 의한 것일 수도 있지만 용액의 용매에 의한 것일 수도 있다. 따라서 그러한 용매에 의한 변화가 존재한다면 그러한 변화를 사전에 확인하는 것이 필요하다.
이를 위해, 벽(420)에 의해 한정되는 웰(420a) 내에 타겟물질(TM)을 포함하는 용액을 공급하기에 앞서, 웰(420a) 내에 컨트롤용액을 공급하고 이 컨트롤용액에 의한 제1전극(210)과 제2전극(220) 사이의 전류 변화를 확인하는 것이 바람직하다. 이 컨트롤용액은 타겟물질(TM)을 포함하는 용액의 용매와 동일한 성문의 물질일 수 있다. 이와 같이 웰(420a)에 컨트롤용액을 공급하고 그 후에 타겟물질(TM)을 포함하는 용액을 공급함으로써, 타겟물질(TM)에 의한 제1전극(210)과 제2전극(220) 사이의 전류 변화를 정확하게 확인할 수 있다. 컨트롤용액은 예컨대 물이나 PBS(Phosphate Buffered Saline), 또는 물과 PBS 등의 혼합물일 수 있다.
한편, 타겟물질(TM)은 자성나노입자(MP)에 고정된다고 하였는바, 이는 다양한 방법을 통해 이루어질 수 있다. 예컨대 산화철 등을 포함하는 자성나노입자(MP)를 이작용성 라디칼(bifunctional radical, B)로 표면처리한 후, 타겟물질(TM)이 존재하는 용액에 공급한다. 이작용성 라디칼(B)의 일측은 자성나노입자(MP)에 고정되고, 타측은 용액 내의 타겟물질(TM)과 결합할 수 있다. 따라서 용액 내에서 타겟물질(TM)의 적어도 일부는 자성나노입자(MP)에 결합되게 된다. 물론 자성나노입자(MP) 중에서도 타겟물질(TM)과 결합되지 않은 것이 존재할 수 있다.
지금까지 바이오센서에 대해 설명하였으나 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다. 즉, 상술한 것과 같은 바이오센서의 원리를 이용한 타겟물질 검출방법 역시 본 발명의 범위에 속한다.
도 6은 본 발명의 다른 일 실시예에 따른 타겟물질 검출방법을 개략적으로 도시하는 플로우챠트이다.
도시된 것과 같이 강자성체물질을 포함하는 수용체고정부를 갖는 바이오센서의 수용체고정부에 수용체를 고정하는 단계(S10)를 거치고, 아울러 자성나노입자를 타겟물질이 존재하는 용액에 공급하여 타겟물질의 적어도 일부를 자성나노입자 표면에 흡착시키는 단계(S30)를 거친다. 물론 S10 단계와 S30 단계는 그 순서가 바뀔 수도 있고 병행하여 이루어질 수도 있다. 또한 S10 단계가 완료되어 준비된 상태에서 S30 단계부터 시작할 수도 있다.
수용체고정부가 포함하는 강자성체물질은 철, 코발트 및 니켈 중 적어도 어느 하나를 포함할 수 있다. 그리고 바이오센서의 수용체고정부에 수용체를 고정하는 단계(S10)는, DNA, RNA, DNA탐침, 펩타이드, 단백질, 압타머 및 항체로 구성된 군에서 선택된 것을 바이오센서의 수용체고정부에 고정하는 단계일 수 있다. 아울러 타겟물질의 적어도 일부를 자성나노입자 표면에 흡착시키는 단계(S30)는, DNA, RNA, 펩타이드, 단백질, 항원, 항체, 합텐(hapten), 유기화합물 및 무기화합물로 구성된 군에서 선택된 것의 적어도 일부를 자성나노입자 표면에 흡착시키는 단계일 수 있다.
그와 같은 상황에서, 검지영역 내의 수용체고정부에 컨트롤용액을 공급하는 단계(S20)를 거친다. 컨트롤용액은 타겟물질이 존재하는 용액의 용매와 동일한 성분의 물질일 수 있다.
검지영역은 전술한 것과 같이 수용체고정부와 제1전극을 연결하는 제1반도체층과 수용체고정부 사이의 제1영역과, 수용체고정부와 제2전극을 연결하는 제2반도체층과 수용체고정부 사이의 제2영역을 포함할 수 있다. 이러한 검지영역의 적어도 일부는 벽(壁)에 의해 감싸일 수 있으며, 이와 같이 벽에 의해 한정된 웰(well) 내에 컨트롤용액이 공급될 수 있다.
이후, 자성나노입자가 공급된 타겟물질이 존재하는 용액을 수용체고정부에 공급하는 단계(S40)를 거친 후, 수용체고정부에 방향이 가변하는 자기장을 인가하는 단계(S50)를 거쳐, 타겟물질의 존재여부, 존재한다면 얼마나 존재하는지 등을 확인할 수 있다.
여기서 자기장을 인가하는 단계(S50)는, 수용체고정부의 수용체가 고정될 면을 가로지르는 방향으로 자기장을 인가하는 단계일 수 있으며, 구체적으로 수용체고정부의 수용체가 고정될 면을 가로지르되 시간이 흐름에 따라 일 방향과 그 반대 방향으로 가변하는 자기장을 인가하는 단계일 수 있다. 이를 통해 수용체고정부 인근에서 자성나노입자의 캡처링과 릴리징이 반복되도록 하여, 타겟물질의 양이 적은 경우에도 신속하고 효과적으로 타겟물질의 존재여부 등을 검출할 수 있다.
물론 본 발명의 타겟물질 검출방법이 도 6에 도시된 것과 같은 모든 단계들을 포함하는 경우에 한정되는 것은 아니다. 강자성체물질을 포함하는 수용체고정부에 타겟물질이 흡착된 자성나노입자가 포함된 용액을 공급하고, 수용체고정부에 방향이 가변하는 자기장을 인가함으로써, 캡처링과 릴리징의 반복을 통해 효과적으로 신속하게 타겟물질이 수용체고정부에 접근하여 수용체고정부의 수용체와 결합하도록 하는 검출방법이라면, 본 발명의 범위에 속한다고 할 것이다. 즉, 방향이 가변하는 자기장을 인가하여 미량의 타겟물질을 검출하는 자기 사이클에 의한 선택적 능동 포획기술이라면, 본 발명의 범위에 속한다고 할 것이다.
본 발명은 도면에 도시된 실시예를 참고로 설명되었으나 이는 예시적인 것에 불과하며, 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 이로부터 다양한 변형 및 균등한 다른 실시예가 가능하다는 점을 이해할 것이다. 따라서 본 발명의 진정한 기술적 보호 범위는 첨부된 특허청구범위의 기술적 사상에 의하여 정해져야 할 것이다.
본 발명에 따른 바이오센서는 예컨대 특정 항원을 타겟물질(TM)로 하고, 그 특정 항원에 대한 항체를 수용체(A)로 하여, 항체를 수용체고정부(110)에 고정시키고 상기 특정 항원을 자성나노입자(MP)에 결합한 후 그러한 특정 항원에 대한 항체의 작동여부 등을 확인하는데 사용될 수 있다. 또는 항체를 이용하여 그 항체가 작용하는 특정 항원의 존재여부를 확인하는데 사용될 수도 있다. 물론 본 실시예에 따른 바이오센서의 사용이 이에 한정되는 것은 아니며, 이는 단순한 예시일 뿐이다.

Claims (18)

  1. 수용체가 고정될 수 있으며 강자성체물질을 포함하는, 수용체고정부; 및
    상기 수용체고정부에 방향이 가변하는 자기장을 인가할 수 있는 자기장인가부;
    를 구비하는, 바이오센서.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 자기장인가부는, 상기 수용체고정부의 수용체가 고정될 면을 가로지르는 방향으로 자기장을 인가할 수 있는, 바이오센서.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 자기장인가부는, 상기 수용체고정부의 수용체가 고정될 면을 가로지르되 시간이 흐름에 따라 일 방향과 그 반대 방향으로 가변하는 자기장을 인가할 수 있는, 바이오센서.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 강자성체물질은 철, 코발트 및 니켈 중 적어도 어느 하나를 포함하는, 바이오센서.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 수용체고정부에 고정된 수용체를 더 포함하는, 바이오센서.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 수용체는, DNA, RNA, DNA탐침, 펩타이드, 단백질, 압타머 및 항체로 구성된 군에서 선택된 것인, 바이오센서.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 수용체는, DNA, RNA, 펩타이드, 단백질, 항원, 항체, 합텐(hapten), 유기화합물 및 무기화합물로 구성된 군에서 선택된 타겟물질과 결합할 수 있는, 바이오센서.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 타겟물질은 자성나노입자에 고정된, 바이오센서.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    제1전극과, 상기 제1전극과 이격되어 배치되는 제2전극과, 상기 제1전극과 상기 수용체고정부 사이를 연결하는 제1반도체층과, 상기 제2전극과 상기 수용체고정부 사이를 연결하는 제2반도체층을 더 구비하는, 바이오센서.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 제1반도체층과 상기 수용체고정부 사이의 제1영역과 상기 제2반도체층과 상기 수용체고정부 사이의 제2영역을 포함하는 검지영역 중 적어도 일부를 감싸는 웰(well)이 형성되도록 하는 벽(壁)을 더 포함하는, 바이오센서.
  11. 강자성체물질을 포함하는 수용체고정부를 갖는 바이오센서의 수용체고정부에 수용체를 고정하는 단계;
    자성나노입자를 타겟물질이 존재하는 용액에 공급하여 타겟물질의 적어도 일부를 자성나노입자 표면에 흡착시키는 단계;
    자성나노입자가 공급된 타겟물질이 존재하는 용액을 수용체고정부에 공급하는 단계; 및
    수용체고정부에 방향이 가변하는 자기장을 인가하는 단계;
    를 포함하는, 타겟물질 검출방법.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 자기장을 인가하는 단계는, 수용체고정부의 수용체가 고정될 면을 가로지르는 방향으로 자기장을 인가하는 단계인, 타겟물질 검출방법.
  13. 제11항에 있어서,
    상기 자기장을 인가하는 단계는, 수용체고정부의 수용체가 고정될 면을 가로지르되 시간이 흐름에 따라 일 방향과 그 반대 방향으로 가변하는 자기장을 인가하는 단계인, 타겟물질 검출방법.
  14. 제11항에 있어서,
    수용체고정부가 포함하는 강자성체물질은 철, 코발트 및 니켈 중 적어도 어느 하나를 포함하는, 타겟물질 검출방법.
  15. 제11항에 있어서,
    상기 바이오센서의 수용체고정부에 수용체를 고정하는 단계는, DNA, RNA, DNA탐침, 펩타이드, 단백질, 압타머 및 항체로 구성된 군에서 선택된 것을 바이오센서의 수용체고정부에 고정하는 단계인, 타겟물질 검출방법.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 타겟물질의 적어도 일부를 자성나노입자 표면에 흡착시키는 단계는, DNA, RNA, 펩타이드, 단백질, 항원, 항체, 합텐(hapten), 유기화합물 및 무기화합물로 구성된 군에서 선택된 것의 적어도 일부를 자성나노입자 표면에 흡착시키는 단계인, 타겟물질 검출방법.
  17. 제11항에 있어서,
    수용체고정부와 제1전극을 연결하는 제1반도체층과 수용체고정부 사이의 제1영역과, 수용체고정부와 제2전극을 연결하는 제2반도체층과 수용체고정부 사이의 제2영역을 포함하는 검지영역 중 적어도 일부를 감싸는 벽(壁)에 의해 한정된 웰(well)에 컨트롤용액을 공급하는 단계;
    를 더 포함하고,
    상기 자성나노입자가 공급된 타겟물질이 존재하는 용액을 수용체고정부에 공급하는 단계는, 자성나노입자가 공급된 타겟물질이 존재하는 용액을 웰(well) 내에 공급하는 단계인, 타겟물질 검출방법.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 컨트롤용액을 공급하는 단계는, 타겟물질이 존재하는 용액의 용매와 동일한 성분의 물질을 공급하는 단계인, 타겟물질 검출방법.
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