WO2014111639A1 - Derives amphiphiles de composes tr1azamacrocycles, produits et compositions les comprenant, leurs procedes de synthese et leurs utilisations - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne des dérivés amphiphiles de composé triazamacrocycle, ainsi que lesdits dérivés à titre de transporteurs de molécules actives. L'invention concerne également un nanomédicament comprenant d' une part, au moins un dérivé amphiphile de composé triazamacrocycle et d'autre part, au moins une molécule active ou une protéine telle qu'un anticorps, notamment pour le traitement de maladies auto-immunes ou pour le traitement du cancer.
Description
DERIVES AMPHIPHILES DE COMPOSES TRIAZAMACROCYCLES , PRODUITS ET COMPOSITIONS LES COMPRENANT, LEURS PROCEDES
DE SYNTHESE ET LEURS UTILISATIONS
La présente invention concerne une nouvelle famille de lipides dans le domaine de la chimie du médicament. Plus particulièrement, l'invention concerne des dérivés amphiphiles de composés triazamacrocycles pour le transport intracellulaire de molécules présentant un intérêt thérapeutique, notamment pour la livraison intracellulaire d'anticorps.
Il existe à ce jour une forte demande de systèmes de livraison intracellulaire de molécules ayant un potentiel thérapeutique. Le séquençage du génome et le développement très rapide de la génomique depuis le milieu des années 1990 a conduit à la découverte et à la mise au point de très nombreux systèmes de livraisons dédiés aux acides nucléiques. Cependant, les études portant sur les recherches et la découverte de systèmes de livraison intracellulaire adaptées à d'autres types de molécules potentiellement thérapeutiques et notamment des anticorps restent encore assez peu nombreuses.
Contrairement à la livraison intracellulaire de gènes pour laquelle de nombreuses approches virales dépassent les approches biochimiques ou physiques pour délivrer un transgène dans une cellule, et 1 ' intégrer dans son patrimoine génétique, le transport d'autres types de molécules ne peut être réalisé qu'avec des approches physiques et biochimiques.
Les approches physiques font par exemple appel à des techniques d ' électroporation, de micro-in ection ou encore de sonoporation . Elles permettent de délivrer des acides nucléiques ou d'autres types de molécules à l'intérieur des cellules. Ces techniques sont utilisées
avec plus ou moins de succès in vitro et sont dans la plupart des cas difficilement applicables in vivo.
Dans le cadre d'une approche biochimique, ■ des lipides cationiques et des polymères cationiques sont utilisés, entre autres, comme transporteurs. Les molécules les plus efficaces comportent de nombreuses charges positives, lesquelles interagissent de façon électrostatique avec les acides nucléiques, comportant de nombreuses charges négatives.
Les complexes formés entre les acides nucléiques et des molécules cationiques sont :
- des polyplexes lorsque les complexes sont formés avec un polymère cationique, ou
- des lipoplexes lorsque les complexes sont formés avec un lipide cationique.
Dans le cas de lipoplexes, les acides nucléiques sont encapsulés dans des structures vésiculaires appelées liposomes .
Les lipoplexes ou polyplexes interagissent avec les membranes cellulaires puis délivrent leur contenu à l'intérieur des cellules selon des mécanismes qui leur sont propres. Toutefois, si cette approche est plutôt efficace pour délivrer des acides nucléiques dans la cellule, tout du moins in vitro, compte tenu des caractéristiques physico-chimiques bien déterminées des acides nucléiques, il en va tout autrement pour d'autres types de molécules. Par exemple, si la charge négative globale des acides nucléiques permet la complexation avec des transporteurs cationiques, la complexation de protéines avec de tels transporteurs est beaucoup plus incertaine. Dans cette approche, il apparaît que 1 ' encapsulation de la molécule à transporter dans des liposomes est la plus appropriée. A ce jour, les liposomes sont les outils les plus utilisés pour la livraison intracellulaire des gènes ou de molécules
thérapeutiques. Des molécules hydrophiles ou lipophiles peuvent être encapsulées dans ces liposomes. Ces liposomes peuvent être constitués de plusieurs lipides mais dans la majorité des formulations actuellement utilisées, ils contiennent au moins un lipide cationique. Le lipide cationique est généralement associé à un co- lipide neutre tel que le DOPE ( 1 , 2-Dioleoyl-sn-Glycero-3- Phosphoethanolamine) . Ainsi, de très nombreux lipides cationiques ont été développés, généralement pour le transport de gènes dans les cellules.
Le premier lipide développé pour le transport de gènes dans les cellules est le DOTMA comme cela a été rapporté dans la publication Felgner et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 84, 7413 (1987). Le DOTMA correspond au N-(l- (2, 3-dioleyloxy) propyl) -N, , -trimethylammonium chloride.
La formule chimique du DOTMA est reprise ci- dessous :
D'autres molécules ont également été développées allant de structures assez simples telles que le DOTAP ( 1, 2-dioleoyl-3-trimethylammonium-propane) de formule :
ou le DMRIE ( 1 , 2-DiMyristyl Rosenthal Inhibitor Ether) formule :
Des molécules de structures assez complexes voir beaucoup plus complexes ont également été développées. Il
'agit par exemple du DOGS ( Dioctadecylamidoglycyl permine) de formule :
ou de lipides analogues de lipides membranaires d 1 archaebactéries :
Cependant, les molécules lipidiques ci-dessus ont été sélectionnées et étudiées pour leurs capacités à transporter des acides nucléiques dans les cellules à des fins de thérapie génique. Certaines des molécules synthétisées ont ensuite été utilisées pour délivrer dans les cellules des molécules autres que des acides nucléiques telles que des protéines. Toutefois, ces systèmes se sont montrés peu efficaces et peu fiables, jusqu'à maintenant.
Pour ce qui concerne le transport de protéines dans les cellules, les scientifiques emploient généralement des méthodes sophistiquées, longues, coûteuses et limitées dans leurs applications. L'approche la plus étudiée consiste à utiliser une classe spéciale de peptides appelés domaine de transduction protéique (PTD pour "protein transduction domains") .
Le mécanisme d'action des PTD n'est pas défini à ce jour, et leur efficacité de livraison varie selon la protéine transportée. De plus l'un des inconvénients majeurs concernant l'utilisation de ces PTD est la nécessité de les coupler chimiquement à la protéine à transporter pour les utiliser.
Il existe donc à ce jour un besoin de développer de nouveaux transporteurs ou vecteurs aptes à transporter de façon efficace et fiable des molécules qui ne soient pas uniquement des acides nucléiques, telles que par exemple des protéines. De tels transporteurs ou vecteurs devraient idéalement permettre de mettre en œuvre des méthodes simples, rapides et à faible coût. Ils devraient également pouvoir avoir un spectre large d'applications.
La solution au problème posé a pour objet un dérivé amphiphile de composé triazamacrocycle de formule (I) :
(I)
dans laquelle :
• R1 répond à la formule (II) :
(E)q - (T)r - (L^sd^t
(II)
et dans laquelle :
- E représente un groupe, hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 15 atomes de carbone et comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène, le soufre, le fluor, le chlore, le brome ou l'iode ;
T représente un groupe hydrocarboné ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 15 atomes de carbone et comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes■ choisis parmi l'azote, l'oxygène, le soufre, le fluor, le chlore, le brome ou l' iode ;
- L1 et L2, identiques ou différents, représentent un groupe hydrocarboné, linéaire, ramifié et/ou cyclique, saturé ou insaturé, comprenant de 6 à 24 atomes de carbone et comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène, le soufre, le fluor, le chlore, le brome ou l' iode ;
- q est un nombre entier égal à 0 ou 1 ;
- r est un nombre entier égal à 0 ou 1 ;
- s et t, identiques ou différents, sont des nombres entiers égaux à 0 ou 1, à condition que l'un au moins de ces entiers soit différents de
0 '
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné linéaire, ramifié et/ou cyclique, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène, le soufre, le fluor, le chlore, le brome ou l'iode ; et ayant au moins un groupement fonctionnel cationique ;
R3 représente un atome d'hydrogène ou est identique à
R1, ou bien encore est identique à R2.
m, n et p, identiques ou différents sont des nombres entiers égaux à 0, 1, 2, 3 ou 4.
De façon surprenante, le Demandeur a pu mettre en évidence, comme cela est rapporté dans les exemples, que les dérivés amphiphiles selon l'invention sont faciles à synthétiser et permettent le transport efficace de
molécules actives ou de protéines telles que des anticorps, mêmes conservés en présence d'albumine de sérum bovin. En outre, le Demandeur a pu mettre en évidence que les dérivés amphiphiles selon l'invention sont efficaces dans différents types cellulaires.
La présente invention a également pour deuxième objet l'utilisation d'un dérivé selon l'invention à titre de transporteur intracellulaire de molécules actives.
Elle a pour troisième objet une composition pharmaceutique comprenant au moins un dérivé selon l'invention et un support pharmaceutiquement acceptable..
Elle a pour quatrième objet un nanomédicament comprenant d'une part, des dérivés tels que décrits ci- dessus et d'autre part, au moins une molécule active, c'est-à-dire présentant un intérêt thérapeutique.
Un nanomédicament peut être défini comme un transporteur ou vecteur de taille nanométrique capable d' amener une molécule active sur une cible thérapeutique donnée : un gène, une protéine, une cellule, un tissu ou un organe.
L'invention a également pour cinquième objet un nanomédicament pour une utilisation dans le traitement de maladies auto-immunes , de cancers, de pathologies neurodégénératives , de certaines maladies infectieuses ou de pathologies d'origine génétique entraînant un dysfonctionnement précis dans l'organisme.
Elle a également pour sixième objet un produit contenant un nanomédicament selon l'invention et au moins un deuxième composé actif comme produit de combinaison pour une administration simultanée, séparée ou étalée dans le temps, pour le transport de molécules actives présentant un intérêt thérapeutique, notamment pour la livraison intracellulaire d'anticorps.
Enfin, elle a pour dernier objet un procédé de synthèse des dérivés selon l'invention.
Les différents composés précédemment décrits peuvent notamment être synthétisés selon les procédés décrits à l'exemple 1 ci-dessous, qui décrivent la synthèse de lipides cationiques à base de TACN ( triazacyclononane) permettant de délivrer des protéines et notamment des anticorps dans des cellules vivantes.
Parmi les autres applications envisageables, l'utilisation des dérivés selon l'invention permet également d'étudier la fonction des molécules transportées ou encore de bloquer ou d' induire une fonction intracellulaire dans les cellules vivantes. A titre d'exemple, le transport d'anticorps monoclonaux dans les cellules peut être utilisé pour bloquer de manière spécifique une cible intracellulaire. Cette approche a déjà été démontrée via la transfection d'ADN codant pour des anticorps appelés « Intrabodies ». De même, par l'utilisation des dérivés selon l'invention, il devient possible d'utiliser des anticorps thérapeutiques à l'intérieur même des cellules alors que, jusqu'à maintenant les anticorps thérapeutiques ont tous des cibles à l'extérieur des cellules vivantes.
L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description non limitative qui suit, rédigée au regard des dessins annexés, dans lesquels :
- la figure 1 illustre le schéma réactionnel pour la synthèse du 1, 4-didodecyl-7-betainyl-l, 4 , 7- triazacyclononane ;
- la figure 2 illustre le schéma réactionnel pour la synthèse de 1, 4-dioctadecenyl-7-betainyl-l, 4 , 7- Triazacyclononane ;
- la figure 3 illustre le schéma réactionnel pour la synthèse du 1, 5-dioleyl- (7 ' -carboxymethyl-1 ' , ' , 7 ' - triazacyclononane) -L-glutamate ;
- la figure 4 illustre le schéma réactionnel pour la synthèse du 1 , 5-dioleyl- ( 1 · , 4 ' -dibetainyl-1 * , 4 ' , 7 · - triazacyclononane-7 ' -carboxymethyl) -L-glutamate ;
- la figure 5 représente l'influence de la quantité de DOPE sur l'efficacité de la formulation du composé ;
les figures 6a et 6b illustrent le transport d'anticorps fluorescents dans les cellules NIH3T3 à 24 h (6a) et 48 h (6b) ;
les figures 7a et 7b illustrent le transport d'anticorps fluorescents dans les cellules A549 (7a) et RAW264 (7b) à 5h.
la figure 8 représente l'évaluation de la toxicité cellulaire du composé sur les cellules HeLa pendant 48h ; la figure 9 représente la cinétique du transport d'anticorps sur les cellules NIH3T3 ;
la figure 10 illustre l'influence du PBS sur la rapidité du transport d'anticorps dans les cellules VERO ;
- les figures lia et 11b représentent l'influence de la force ionique du milieu sur l'efficacité du transport
(lia) et sur la quantité d'anticorps transporté (11b) dans les cellules A549 et BEAS-2B ;
- la figure 12 représente l'influence de la quantité d'anticorps sur l'efficacité du transport dans les cellules NIH3T3 ;
- la figure 13 illustre, sur trois clichés différents, le transport d'un anticorps anti-NFkB p50 dans des cellules A549 ;
- la figure 14 représente le transport d'un anticorps chez la souris ; et
- Les figures 15a et 15b montrent qu'il est possible d'inhiber la croissance de cellules tumorales à l'aide des composés complexés à un anticorps dirigé contre une protéine intracellulaire impliquée dans la prolifération cellulaire et l'oncogenèse.
Les composés selon l'invention sont des dérivés amphiphiles de composés triazamacrocycles de formule (I) :
(I)
dans laquelle :
• R1 répond à la formule (II) :
(E)q - (T)r - (L^stL^t
(II)
et dans laquelle :
- E représente un groupe hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 15 atomes de carbone et comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène, le soufre, le fluor, le chlore, le brome ou l'iode ;
T représente un groupe hydrocarboné ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 15 atomes de carbone et comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène, le soufre, le fluor, le chlore, le brome ou l'iode ;
- L1 et L2, identiques ou différents, représentent un groupe hydrocarboné, linéaire, ramifié et/ou cyclique, saturé ou insaturé, comprenant de 6 à 24 atomes de carbone et comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène, le soufre, le fluor, le chlore, le brome ou l'iode ;
- q est un nombre entier égal à 0 ou 1 ;
- r est un nombre entier égal à 0 ou 1 ;
s et t, identiques ou différents, sont des nombres entiers égaux à 0 ou 1, à condition que l'un au moins de ces entiers soit différents de 0 ;
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné linéaire, ramifié et/ou cyclique, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène, le soufre, le fluor, le chlore, le brome ou l'iode ; et ayant au moins un groupement fonctionnel cationique ;
R3 représente un atome d'hydrogène ou est identique à
R1, ou bien encore est identique à R2.
m, n et p, identiques ou différents sont des nombres entiers égaux à 0, 1, 2, 3 ou 4.
Dans ce qui précède et ce qui suit, on entend par « hétéroatomes », un atome choisi parmi l'azote, l'oxygène, le soufre et les halogènes tels que fluor, chlore, brome ou iode. On entend par azamacrocycle une macromolécule cyclique contenant un ou plusieurs atomes d'azote telle que représentée dans la formule (I).
De préférence, dans la formule (II) :
(E)q - (T)r - (L^sd^t
(II)
E, qui sert de bras espaceur, répond à la formule (III) suivante :
-X-Gl-
(III)
dans laquelle :
X représente un groupe alkylène formant pont et comprenant de 1 à 8 atomes de carbone ;
- Gl représente un groupe -CO-, -0-, -S-, -NH- ou -NR- dans lequel R est un groupe alkyle, avantageusement en Ci a C .
De préférence encore, X représente, un groupe alkylène formant pont et comprenant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone. Plus préférentiellement encore, X représente un groupe alkylène formant pont et comprenant 1 seul atome de carbone.
De préférence, dans la formule (II) :
(E)q - (T)r - (L^sd^t
(II)
T, qui sert de bras espaceur ramifié, représente soit le reste d'un acide aminé, soit le reste d'un glycérol.
L'expression « reste d'un acide aminé » signifie le groupe d'atome qui subsiste de cet acide aminé lorsque celui-ci est lié de façon covalente :
- d'une part au bras espaceur E dans la formule (II) ou directement à un des atomes d'azote de 1 ' azamacrocycle dans la formule (I), et
- d'autre part, à l'un et/ou l'autre des groupes L1 et
L2 dans la formule (II) .
L'expression « reste d'un glycérol » signifie le groupe d'atome qui subsiste de ce glycérol lorsque celui- ci est lié de façon covalente :
- d'une part au bras espaceur E dans la formule (II) ou directement à un des atomes d'azote de 1 ' azamacrocycle dans la formule (I), et
- d'autre part, à l'un et/ou l'autre des groupes L1 et L2 dans la formule (II) .
De préférence, lorsque T représente le reste d'un acide aminé dans la formule (II), T est choisi parmi les vingt acides aminés qui entrent classiquement dans la constitution des protéines, à savoir l'acide aspartique, l'acide glutamique, l'alanine, l'arginine, 1 ' asparagine, la cystéine, la glutamine, la glycine, l'histidine,
1 ' isoleucine, la leucine, la lysine, la méthionine, la phénylalanine, la proline, la sérine, la thréonine, la tyrosine, le tryptophane et la valine.
De préférence encore, il est choisi parmi l'acide aspartique, l'acide glutamique, la leucine, l' isoleucine et la lysine, l'acide aspartique et l'acide glutamique.
De façon alternative, cet acide aminé peut être choisi parmi des acides aminés plus rares comme, par exemple, la β-alanine, l'acide γ-aminobutyrique, l'acide α-aminoadipique, 1 ' hydroxylysine, l'acide , ε- diaminopimélique, l'acide a, β-diaminopropionique, l'acide , γ-diaminobutyrique et l'ornithine.
De façon générale, tout acide aminé est susceptible de convenir dans la mesure où les acides aminés comportent, par définition, au moins deux groupes fonctionnels, l'un acide carboxylique, l'autre aminé, autorisant sa liaison covalente :
- d'une part au bras espaceur E dans la formule (II) ou directement à un des atomes d'azote de 1 ' azamacrocycle dans la formule (I), et
- d'autre part, à l'un et/ou l'autre des groupes L1 et L2 dans la formule (II) .
De préférence encore, T est le reste d'un acide aminé appartenant à la série L. Il est toutefois également possible que T soit le reste d'un acide aminé de la série D.
De préférence, dans la formule (II) :
(E)q - (T)r - (L^siL^t
(II)
L1 et/ou L2 répondent à la formule (IV) suivante :
(IV)
dans laquelle :
- G2 représente un groupe -CO-, -0-, -S-, -NH- ou - NR-, où R est un groupe alkyle, avantageusement en Ci à Ce, et
- Y représente une chaîne alkyle linéaire saturée ou insaturée en Cs à C24. Y peut également représenter un groupement cyclique ou polycyclique connu pour être lipophile comme un groupe stéroide, par exemple dérivé du cholestérol, un groupe polyaromatique, par exemple dérivé du naphtalène, du dansyle, de 1 ' anthracène, ou encore un groupe dérivé d'alcaloïdes.
De préférence encore, Y représente une chaîne alkyle linéaire saturée ou insaturée en Ci2 à Ci8.
Plus préférentiellement encore, le dérivé de formule (I) selon l'invention est tel que :
• R1 répond à la formule (II) :
(E)q- (T)r- (L^siL^t
(II)
dans laquelle :
- E répond à la formule (III) suivante :
-X-Gi- (III)
dans laquelle :
- X représente un groupe alkylène formant pont et comprenant de 1 à 8 atomes de carbone ;
- Gi représente un groupe -CO-, -0-, -S-, -NH- ou -NR- dans lequel R est un groupe alkyle en Ci à C6 ;
- T représente soit le reste d'un acide aminé, soit le reste d'un glycérol ;
- L1 et/ou L2 répondent à la formule (IV) suivante :
dans laquelle :
- G2 représente un groupe -CO-, -O-, -S-, -NH- ou -NR-, où R est un groupe alkyle en Ci à C&, et
- Y représente une chaîne alkyle linéaire saturée ou insaturée en Cs à C24 ou bien un groupement cyclique ou polycyclique .
Parmi les dérivés de composés triazamacrocycles selon l'invention, on préfère ceux dans lesquels le bras espaceur E est lié par une liaison amide ou une liaison ester au bras espaceur ramifié T, T étant lui-même lié par une liaison amide ou une liaison ester au(x) groupe (s) L1 et/ou L2. Ceci pour des raisons de facilité de préparation.
Dans ce cas, E répond, de préférence, aux formules -X-CO- ou -X-NH- dans lesquelles X a la même signification que précédemment. L1 et/ou L2 répondent, de préférence, aux formules -O-Y, -CO-Y ou -NH-Y dans lesquelles Y a la même signification que précédemment.
Dans ce cas également, on préfère que R1 réponde à la formule (V) :
• X et Y ont la même signification que précédemment
• Z représente :
soit une liaison covalente, auquel cas R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, la chaîne latérale d'un acide aminé, ou un groupe de formule (VI) :
- (CH2) k-CO-O-Y
(VI),
dans laquelle k vaut 1 ou 2, et Y a la même signification que précédemment,
soit un groupe hydrocarboné formant pont, comprenant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, et pouvant comporter un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O et N, auquel cas R4 représente un groupe aminé primaire ou un groupe de formule (VII) :
-NH-CO-Y
(VII)
dans laquelle Y a la même signification que précédemment.
De préférence encore, le dérivé de formule (I) selon l'invention est tel que :
• R1 répond à la formule (V) :
(V)
dans laquelle :
X représente un groupe alkylène formant pont et comprenant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone ;
- Y représente une chaîne alkyle linéaire saturée ou insaturée en C12 à Cis ;
- Z représente :
soit une liaison covalente, auquel cas R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, la chaîne latérale d'un acide aminé, ou un groupe de formule (VI) :
(VI)
dans laquelle k vaut 1 ou 2, et Y représente une chaîne alkyle linéaire saturée ou insaturée en C12 à
Cis,
soit un groupe hydrocarboné formant pont, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et pouvant comporter un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0 et N, auquel cas R4 représente un groupe aminé primaire ou un groupe de formule (VII) :
-NH-CO-Y
(VII)
dans laquelle Y représente une chaîne alkyle linéaire saturée ou insaturée en C12 à Ci8 ;
• R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné linéaire, ramifié et/ou cyclique, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène, le soufre, le fluor, le chlore, le brome ou l' iode ; et ayant au moins un groupement fonctionnel cationique ; et
• R3 représente un atome d'hydrogène ou est identique à R1, ou bien encore est identique à R2.
De façon avantageuse, lorsque T représente dans la formule (II) :
(E)q- (T)r- (L^siL^t
(II)
le reste d'un acide aminé choisi parmi l'acide aspartique et l'acide glutamique, alors, dans la formule (V) :
(V)
• Z représente une liaison covalente ;
• Y représente, de préférence, une chaîne alkyle linéaire saturée ou insaturée en Ce à Ci8 et, mieux encore, en C12 à Cie ;
• R5 représente un groupe de formule (VI) : - (CH2) k-CO-O- Y, dans laquelle k est égale à 1 ou 2, et Y représente, de préférence, une chaîne alkyle linéaire saturée ou insaturée en C8 à Cis et, mieux encore, en Ci2à'Ci8.
Selon encore une autre disposition préférée de l'invention, dans la formule (I) :
(I)
R2 représente un atome d'hydrogène ou le reste d'un acide aminé cationique. Dans ce dernier cas, on entend par « reste d'un acide aminé cationique », le groupe d'atomes qui subsiste d'un acide aminé ayant au moins un groupement fonctionnel cationique lorsque celui-ci est lié de façon covalente à un des atomes d'azote de 1 ' azamacrocycle dans la formule (I). De préférence, le ou les groupements fonctionnels cationiques portés par cet acide aminé cationique sont des groupements amino, guanidino, imidazole ou ammonium quaternaire. En particulier, ils sont choisis parmi l'ornithine, la lysine, l'arginine et la glycine bétaine, la glycine bétaine étant particulièrement préférée.
Dans la formule (I) , R2 représente, de préférence, un atome d'hydrogène.
Selon encore une autre disposition préférée de l'invention, dans la formule (I), R3 représente plus particulièrement un atome d'hydrogène.
De préférence, les composés selon l'invention sont des dérivés amphiphiles de composés triazamacrocycles pour lesquels m, n et p sont des nombres entiers égaux à
2. Lesdits dérivés préférés sont des dérivés triazacyclononane qui répondent à la formule (VIII) :
(VIII)
dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment.
Plus particulièrement encore, les dérivés préférés répondant à la formule (VIII) sont tels que :
- R1 répond à la formule (V) :
(V)
dans laquelle :
♦ X représente un groupe alkylène formant pont et comprenant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone ;
· Y représente une chaîne alkyle linéaire saturée ou insaturée en Ci2 à Ci8 ;
• Z représente :
soit une liaison covalente, auquel cas R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, la chaîne latérale d'un acide aminé, ou un groupe de formule (VI) :
- (CH2) k-CO-0-Y
(VI)
dans laquelle k vaut 1 ou 2, et Y représente une chaîne alkyle linéaire saturée ou insaturée en C12 à
Cl8
soit un groupe hydrocarboné formant pont, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et pouvant comporter un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0 et N, auquel cas R4 représente un groupe aminé primaire ou un groupe de formule (VII) :
-NH-CO-Y
(VII)
dans laquelle Y représente une chaîne alkyle linéaire saturée ou insaturée en \2 à Cie ;
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné linéaire, ramifié et/ou cyclique, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène, le soufre, le fluor, le chlore, le brome ou l' iode ; et ayant au moins un groupement fonctionnel cationique ;
- R3 représente un atome d'hydrogène ou est identique à
R1, ou bien encore est identique à R2.
Parmi les dérivés amphiphiles de composés triazamacrocycles selon l'invention, on préfère particulièrement :
• le 1, 4-didodecyl-7-betainyl-l, 4 , 7-triazacyclononane;
• le 1, 4-ditetradecyl-7-betainyl-l, 4, 7-triazacyclononane;
β le 1, 4-dihexadecyl-7-betainyl-l, 4, 7-triazacyclononane ;
• le 1, -dioctadecyl-7-betainyl-l, 4, 7-triazacyclononane ;
• le 1, 4-dioleyl-7-betainyl-l, 4 , 7-triazacyclononane ;
• le 1, 4-didodecyl-N (7 ' -carboxymethyl-1 ', 4 ', 7 ' -triaza- cyclononane) -L-aspartate ;
• le 1, 5-didodecyl-N (7 ' -carboxymethyl-1 ', 4 ', 71 -triaza- cyclononane) -L-glutamate ;
le 1, 4-ditetradecyl-N (7 ' -carboxymethyl-1 ' , 4 ' , 7 ' -tri- azacyclononane) -L-aspartate ;
le 1, 5-ditetradecyl- (71 -carboxymethyl-l 1 , 4 ' , 71 -tri- azacyclononane) -L-glutamate ;
le 1, 4-dihexadecyl-N (7 ' -carboxymethyl-11 , 4 ' , 7 ' -tri- azacyclononane) -L-aspartate ;
le 1, 5-dihexadecyl-N (71 -carboxymethyl-1 ' , 4 ' , 7 ' -tri- azacyclononane) -L-glutamate ;
le 1, 4-dioctadecyl-N (7 ' -carboxymethyl-1 ' , 4 ' , 71 -tri- azacyclononane) -L-aspartate ;
le 1, 5-dioctadecyl- (71 -carboxymethyl-1 ' , 4 ' , 7 ' -tri- azacyclononane ) -L-glutamate ;
le 1, 4-dioleyl- (7 ' -carboxymethyl-11 , 4 ' , 7 ' -triaza- cyclononane) -L-aspartate ;
le 1, 5-dioleyl-N (7 ' -carboxymethyl-11 , 4 ' , 71 -triaza- cyclononane) -L-glutamate ;
le 1, 4-dioleyl-N ( 1 ' , 4 ' -dibetainyl-7 ' -carboxymethyl- 1 ' , 4 ' , 71 -triaza-cyclononane) -L-aspartate ;
le 1, 5-dioleyl- (11 , 4 ' -dibetainyl-71 -carboxymethyl- 1 ' , 4 ' , 7 ' -triaza-cyclononane) -L-glutamate ;
le 1, 4-dioctadecyl-7-ornithyl-l, 4,7- triazacyclononane ;
le 1, 4-dioleyl-7-ornithyl-l, 4, 7-triazacyclononane ; le 1, 4-dioctadecyl-7-arginyl-l, 4, 7- triazacyclononane ;
le 1, 4-dioleyl-7-arginyl-l, 4, 7-triazacyclononane ; le 1 , 4-dioctadecyl-7-lysyl-l , 4 , 7-triazacyclononane ; le 1 , 4-dioleyl-7-lysyl-l , 4 , 7-triazacyclononane ;
le 1, 4-dioleyl-N (1 ' , 4 ' -ornithyl-1 ' , 4 ' , 7 ' -triaza- cyclononane-7 ' -carboxymethyl) -L-aspartate ;
le 1, 5-dioleyl- (1 ' , ' -ornithyl-1 ' , 4 ' , 7 ' -triaza- cyclononane-7 ' -carboxymethyl) -L-glutamate ;
• le 1, 4-dioleyl-N (1 ' , 1 -arginyl-1 ' , 4 ' , 71 -triaza- cyclononane-7 ' -carboxymethyl ) -L-aspartate ; et
• le 1, 5-dioleyl-N (1 ' , 4 ' -arginyl-1 ' , 4 ' , 7 ' -triaza- cyclononane-7 ' -carboxymethyl) -L-glutamate ;
• le 1, 4-dioleyl-N ( 1 ', 41 -diornithyl-71 -carboxymethyl- 1 ' , 4 ' , 7 ' -triazacyclononane) -L-aspartate;
• le 1, 5-dioleyl-N ( 11 , 4 ' -diornithyl-7 ' -carboxymethyl-
I ' , 41 , 7 ' -triazacyclononane) -L-glutamate;
• le 1, 4-dioleyl-N ( 11 , 4 ' -diarginyl-71 -carboxymethyl-
I I , 4 ' , 7 ' -triazacyclononane) -L-aspartate;
• le 1 , 5-dioleyl-N ( 1 4 ' -diarginyl-7 ' -carboxymethyl - 1 ' , 4 ' , 7 ' -triazacyclononane) -L-glutamate
• le l-octadecyl-4-oleyl-7-betainyl-l, 4 , 7- triazacyclononane ;
• le l-octadecyl-5-oleyl-N ( 7 ' -carboxymethyl-1 ', 4 7 ' - triaza-cyclononane) -L-glutamate ;
• le 1-octadecyl, 4-oleyl-N (71 -carboxymethyl-1 4 ', 7 ' - triaza-cyclononane) -L-aspartate ;
• le l-dodecyl-4-oleyl-7-betainyl-l , , 7- triazacyclononane ;
• le l-oleyl-4-dodecyl-7-betainyl-l, 4 , 7- triazacyclononane .
Avantageusement, les dérivés selon l'invention peuvent comprendre des groupements permettant d'augmenter leur solubilité, leur pénétration cellulaire et leur biodisponibilité .
Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation d'un dérivé tel que décrit ci-dessus, à titre de transporteur de molécules actives.
Les molécules actives utilisables incluent tout médicament c'est-à-dire toute substance pouvant être utilisée chez l'homme ou chez l'animal ou pouvant leur être administrée, en vue d'établir un diagnostic médical
ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions physiologiques en exerçant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique.
A titre d'exemples non limitatifs de molécules actives utilisables, on peut citer notamment les protéines telles que des anticorps, des acides nucléiques telles que des gènes ou des ARNsi mais également des agents antitumoraux tels que le bortezomib, la cisplatine, la carboplatine , l' ifosfamide, le chlorambucil, le busulfan, le thiotépa, le 5-fluoro- uracile (5FU) , la fludarabine, le méthotrexate, la vincristine, la vinblastine, la vinorelbine, le paclitaxel, le docétaxel, les dérivés de la camptothécine, l'amsacrine, . les anthracyclines, les dérivés de 11 épipodophyllotoxine, la doxorubicine, la daunorubicine, l' actinomycine D, la mitomycine C, la plicamycine et la bléomycine. On peut également citer les ITK utilisés dans différentes pathologies tumorales comme par exemple Imatinib, Dasatinib, Nilotinib et Sunitinib.
De façon avantageuse, les dérivés objet de l'invention sont utilisables comme transporteur d'acides nucléiques ou de molécules thérapeutiques telles que des protéines. Plus préférentiellement, les dérivés objet de l'invention sont utilisés comme transporteurs d'anticorps.
L' invention concerne encore une composition pharmaceutique comprenant un dérivé amphiphile tel que décrit ci-dessus.
Préférentiellement , ladite composition comprend : - un dérivé tel que décrit ci-dessus ;
- un co-lipide ; et
- un support pharmaceutiquement acceptable.
A titre d'exemple non limitatif de co-lipide, on peut citer avantageusement le dioleylphospha- tidyléthanolamine (DOPE) .
La concentration du co-lipide dans la composition est avantageusement comprise entre G et 50% en poids du poids total de la composition. Plus préférentiellement , la concentration du co-lipide est comprise entre 0 et 30% en poids du poids total de la composition. Plus préférentiellement encore, la concentration du co-lipide est comprise entre 5 et 10% en poids du poids total de la composition .
La composition se présente avantageusement sous la forme d'une dispersion aqueuse de nanoparticules .
L'invention a également pour objet un produit comprenant d'une part, au moins un dérivé tel que décrit ci-dessus et d'autre part, au moins une molécule active telle que décrite ci-dessus, à titre de médicament. Ce type de produit peut également être nommé nanomédicament . Comme indiqué ci-dessus, un nanomédicament peut être défini comme un transporteur ou vecteur de taille nanométrique capable d'amener une molécule active sur une cible thérapeutique donnée : un gène, une protéine, une cellule, un tissu ou un organe.
Ainsi, l'invention concerne également un nanomédicament comprenant d'une part, au moins un dérivé tels que décrit ci-dessus et d'autre part, au moins une molécule active telle que décrite ci-dessus.
L' invention concerne également un tel nanomédicament pour le traitement de maladies auto- immunes, ou pour le traitement du cancer.
L' invention concerne encore un produit contenant d'une part un nanomédicament et d'autre part, au moins un composé pharmaceutique, comme produit de combinaison pour une administration simultanée, séparée ou étalée dans le temps, pour le transport de molécules présentant un intérêt thérapeutique, notamment la livraison intracellulaire d'anticorps.
Avantageusement, le composé pharmaceutique selon l'invention est un agent anti-inflammatoire, ou un agent diminuant les effets secondaires liés aux nanomédicaments ou aux molécules actives selon l'invention.
Par utilisation thérapeutique simultanée, au sens de la présente invention, on entend une administration à la fois du nanomédicament et d'au moins un composé pharmaceutique, par la même voie et au même moment ou sensiblement au même moment.
Par utilisation thérapeutique séparée, au sens de la présente invention, on entend notamment une administration du nanomédicament selon l'invention et d'un composé pharmaceutique, au même moment ou sensiblement au même moment par des voies différentes.
Par utilisation thérapeutique étalée dans le temps, on entend une administration du nanomédicament selon l'invention et d'un composé pharmaceutique à des moments différents, la voie d'administration étant identique ou différente. Plus particulièrement, on entend un mode d'administration selon lequel l'ensemble de l'administration du nanomédicament selon l'invention ou d'un composé pharmaceutique est effectué avant que l'administration de l'autre ou des autres ne commence.
On peut ainsi administrer le nanomédicament selon 1' invention ou un composé pharmaceutique pendant plusieurs mois avant d'administrer l'autre. Il n'y a pas de traitement simultané dans ce cas. On peut aussi envisager une administration alternée du nanomédicament selon l'invention ou du composé pharmaceutique pendant plusieurs semaines.
La voie d'administration de la composition selon l'invention peut être par voie orale, parentérale, topique ou oculaire. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie parentérale.
Ainsi, par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection intramusculaire, intraveineuse ou sous-cutanée.
De façon alternative, la composition peut être administrée par voie orale et peut se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée.
De façon alternative encore, lorsque la composition selon l'invention est administrée par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme liquide, pâteuse, ou solide, et plus particulièrement sous forme d'onguents, de solutions aqueuses, hydroalcooliques ou huileuses, de dispersions du type lotion, de gels aqueux, anhydres ou lipophiles, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de lingettes, de sprays, de mousses, de sticks, de shampoings, de compresses, de bases lavantes, d'émulsions de consistance liquide ou semi-liquide du type lait, obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H) , ou de suspensions ou émulsions de consistance molle, semi- liquide ou solide du type crème, gel ou pommade. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques ou de patchs polymériques ou gélifiés permettant une libération contrôlée.
Enfin, l'invention a encore pour objet des procédés de synthèse des dérivés amphiphiles selon l'invention. De tels procédés de synthèse sont décrits dans les exemples ci-dessous .
Exemple 1 : Synthèse de composés selon l'invention
1. Matériel :
La majorité des réactifs et des solvants proviennent de chez Alfa Aesar GmbH (Bischheim, France) , Merck KgaA (Darmstadt, Allemagne) , V R Prolabo (Briare, France) , Sigma-Aldrich (Saint Quentin Fallavier, France) et Fluka (division de Sigma-Aldrich, Saint Quentin Fallavier, France) . Le triazacyclononane (TACN) provient de chez CheMatech (Dijon, France) . Tous les solvants anhydres sont achetés chez Merck et utilisés tels quels.
2. Méthodes
a) Chromatographie
La Chromatographie sur Couche Mince (CCM) est réalisée sur des plaques d'aluminium 5 x 7,5 cm recouvertes de gel de silice 60 F254 (Merck) . Les composés sont révélés sous lumière UV (λ = 254 nm) , puis par pulvérisation d'une solution aqueuse d'acide sulfurique à 10 % suivie d'une étape de chauffage à 250°C pour tous les dérivés lipidiques, ou par aspersion d'une solution à 0,2 % de Ninhydrine dans l'éthanol suivi d'une étape de chauffage à 250°C pour les composés possédant une fonction aminé.
Les séparations chromatographiques flash sont effectuées sur gel de silice 60 (230-400 Mesh ASTM) (Merck) . b) Spectrométrie de masse
Préparation des échantillons
Les produits à analyser sont dissous (0,01 mg/mL) dans un mélange méthanol / eau 1/1 (v/v) ou acétonitrile / eau 1:1 (v/v) et les solutions sont directement introduites dans la source électrospray (à 5 μί/ιηίη) par
l'intermédiaire d'une pompe à seringue (Harvard Apparatus, Les Ulis, France) .
Appareiliage
Les mesures de masse exacte sont réalisées sur un appareil Waters-Micromass (Manchester, U.K.) LCT, équipé d'une source d'ion électrospray assistée pneumatiquement (Z-Spray) , et muni d'un nébulisateur additionnel (Lockspray) pour le composé de référence (Nal) . L'azote est utilisé comme gaz de désolvatation et de nébulisation avec un débit de 500 et 20 L/h, respectivement. Les températures de la source et du gaz de désolvatation sont respectivement fixées à 80 et 120 °C. La tension du capillaire est de ± 3,0 kV et la tension du cône de ± 100 V (± ESI) . Les spectres sont accumulés à une vitesse de 3 secondes par scan pour une gamme de masse comprise entre 100 et 3500 uma . La résolution utilisée est de 5000 FWHM.
L'acquisition des données et leur traitement sont réalisés avec le programme MassLynx V3.5. c) RMN XH
Les expériences RMN du proton sont enregistrées à la fréquence de 400,13 Mhz sur un appareil BRUKER Avance DRX400 équipé d'une sonde Broad Bande Inverse (bbi). Les déplacements chimiques sont donnés par rapport à une référence externe, le tétraméthylsilane (δ = 0 ppm) , et les calibrations internes sont effectuées à l'aide du signal résiduel de solvant. Les solvants deutériés employés (CDC13, DMSO-d6) proviennent de chez Eurisotop (Gif sur Yvette, France) . Les mesures sont effectuées à l'aide d'un contrôle rigoureux de la température à 298 K (± 0,1 K) .
Les spectres sont acquis sur 16 K points, et transformés sur 32 K points ( zero-filling) . Un éventuel traitement à l'aide d'une fonction exponentielle (1<LB<5)
ou d'une fonction gaussienne (0,1<GB<0,3 ; -3<LB<-1) est effectué sur chacun des spectres, ainsi qu'une correction de la ligne de base.
Les spectres sont traités sur PC à l'aide du logiciel MestReNova (Mestrelab Research S.L., Saint- Jacques-de-Compostelle, Espagne) .
3. Exemples de procédés de synthèse
a) Synthèse de 1, 4-didodecyl-7-betainyl-l, 4, 7- triazacyclononane (1) ( DL-TACN-Bet )
La méthode de synthèse illustrée à la figure 1 permet d'obtenir le composé titre, ou composé 1, de formule
1
à partir du 1 , 4 , 7-triazacyclononane commercial i) Etape 1 : Préparation du l,4-di(tert- butoxycarbonyl) -1,4, 7-triazacyclononane (la)
La triéthylamine (460 pL ; 3,30 mmol) est ajoutée à une solution de 1, , 7-triazacyclononane (TACN) (320,8
mg ; 2,48 mmol) dans le chloroforme (20 mL) sous agitation et sous atmosphère inerte. Une solution de Di- tert-butyl dicarbonate (1 g ; 4,58 mmol) dans le chloroforme (10 mL) est ensuite additionnée très lentement, sur une période de 4 h, dans le milieu réactionnel. La mixture est alors maintenue sous agitation pendant une nuit à température ambiante et sous atmosphère inerte. Les solvants sont ensuite évaporés à sec sous vide primaire, jusqu'à obtenir un résidu solide blanc, qui est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / méthanol 10/1 v/v) . On isole ainsi le composé la pur (521,2 mg ; 70 %), sous forme d'une huile incolore. CCM : Rf = 0,5 (CH2Cl2/MeOH 9/1 v/v).
HRMS (ESI+) : m/z mesuré à 330,2394 [M+H]+ ; calculé à 330,2393 pour C16H32N304.
RMN ½ (CDC13) δ (ppm) : 1,41 (s, 18H, CH3) ; 2,85-2,87 (m, 4H, C¾) ; 3,15-3,22 (m, 4H, C¾) '; 3, 35-3, 42 (m, 4H, CH2) . ii) Etape 2 : Préparation du chlorure de 3- betainylthiazolidine-2- ione (lb)
lb
Une solution de chlorure de thionyle (1,8 g ; 15 mmol) dans de 1 ' acétonitrile anhydre (20 mL) est ajoutée goutte à goutte dans le milieu réactionnel contenant de la glycine bétaine (1,17 g ; 10 mmol) en suspension dans 1 ' acétonitrile anhydre (5 mL) , la^ glycine bétaine étant préalablement été séchée à 50 °C durant 4 jours. La
mixture est alors maintenue à 35-40 °C pendant 1 h sous agitation et sous atmosphère inerte. Le milieu réactionnel est ensuite concentré sous vide primaire, puis le chlorure d'acyle résultant est dissous dans du dichlorométhane anhydre (10 mL) . Le 2-mercaptothiozoline (1,31 g ; 11 mmol) et la triéthylamine (1 g ; 10 mmol) , préalablement dissous dans 60 mL de dichlorométhane anhydre, sont ajoutés à 0°C dans la solution précédente. Le milieu réactionnel est alors maintenu sous agitation pendant 30 minutes à température ambiante et sous atmosphère inerte.
Après concentration du milieu sous vide primaire, le précipité formé est lavé deux fois avec du dichlorométhane bouillant, puis filtré sur un fritté pour donner la glycine activée lb (1,66 g ; 65 %) , sous forme d'une poudre jaune.
CCM : Rf = 0, 7 (MeOH) .
HRMS (ESI+) : m/z mesuré à 219,0623 [M]+ ; calculé à 219, 0626 pour C8H15N20S2.
RMN XH (DMSO-d6) δ (ppm) : 3,30 (s, 9Hr CH3) ; 3,49 (t, 2H, CO-N-C¾, J = 7,6 Hz) ; 4,57 (t, 2H, CH2-S, J = 7,6 Hz) ; 5,27 (s, 2H, . N+-C¾-C0) . iii) Etape 3 : Préparation du l,4-di(tert toxycarbonyl) -7-betainyl-l , 4 , 7- triazacyclononane (le)
La triéthylamine (1 mL ; 7,2 mmol) est ajoutée à une solution de 1, 4-di (tert-butoxycarbonyl) -1, 4, 7- triazacyclononane la (150 mg ; 0,46 mmol) dans le N,N- dimethyl-formamide (DMF) (10 mL) sous agitation et sous atmosphère inerte. Le chlorure de 3-betainylthiazolidine- 2-thione lb (175,8 mg ; 0,69 mmol) est ensuite directement ajouté dans le milieu réactionnel. La mixture est alors maintenue sous agitation pendant une nuit à température ambiante et sous atmosphère inerte. Les solvants sont ensuite évaporés à sec sous vide primaire. Le résidu obtenu est enfin purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle). On isole ainsi le composé le sous forme d'un solide blanc (sel de chlorure) (117, 3 mg ; 55 %) .
CCM : Rf = 0,5 (CH2Cl2/MeOH 9/1 v/v) .
HRMS (ESI+) : m/z mesuré à 429, 3074 [M] + ; calculé à 429, 3077 pour C21H41N4O5. iv) Etape 4 : Préparation du 7-betainyl-l , 4 ,7- triazacyclononane (
ld
L'acide trifluoroacétique (1 mL) est ajouté à une solution de 1, 4-Di ( ert-butoxycarbonyl) -7-betainyl-l, 4, 7- triazacyclononane le (110 mg ; 0,24 mmol) dans le dichlorométhane (1 mL) sous agitation. La réaction est maintenue sous agitation pendant 30 minutes à température
ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite concentré sous vide primaire, redissous dans du dichlorométhane et à nouveau concentré sous vide primaire. L'opération est répétée plusieurs fois pour éliminer toutes traces d'acide trifluoroacétique . Le résidu est séché une nuit sous vide primaire. On obtient le composé pur ld (135 mg ; quantitatif) sous forme d'une huile jaune pâle.
CCM : Rf = 0 (CH2Cl2/MeOH 9/1 v/v) .
H MS (ESI+) : m/z mesuré à 230,2109 [M+H]+ ; calculé à 230,2107 pour CnH26N40. v) Etape 5 : Préparation du didodecyl triflate (le)
L'anhydride trifluorométhanesulfonique (1,8 g ; 1,07 mL ; 6,5 mmol) puis la pyridine anhydre (0,51 g ;525 μL ; 6,5 mmol) sont successivement ajoutés à une solution de dichlorométhane anhydre (10 mL) refroidie dans un bain de glace à 0°C, sous agitation et sous atmosphère inerte. Lors de cette addition, un dégagement de fumée est observé et un précipité blanc se forme dans le milieu réactionnel. Le bain de glace est ensuite retiré, puis une solution d'alcool laurique (0,93 g ; 5 mmol) dans le dichlorométhane anhydre (4 mL) est additionné goutte à goutte dans le milieu réactionnel sous agitation. La mixture est maintenue sous agitation pendant 2 heures à température ambiante, puis la réaction est quenchée par ajout d'eau. Du dichlorométhane (20 mL) est ajouté dans le milieu réactionnel, et la solution est lavée avec de l'eau (2x10 mL) . Les phases aqueuses sont réextraites avec du dichlorométhane (2 mL) et les phases organiques
sont regroupées, lavées avec de la saumure (10 mL) , séchées sur sulfate de sodium, puis filtrées sur papier filtre. Le filtrat est évaporé au rotavapor pour obtenir une huile brune. L'huile est redissoute dans de l' hexane (2 mL) et chargée sur une colonne de silice. Le produit final est élué avec un mélange éther / hexane 1/1 v/v, en faisant attention de ne pas entraîner les produits secondaires colorés qui sont co-élués à la suite du produit. Les solvants sont évaporés à sec au rotavapor, et on obtient le produit pur le (1,41 g ; 89 %) sous forme d'une huile incolore.
CCM : Rf = 0,7 (Hexane/Ether 1/1 v/v).
R ¾ (CDC13) δ (ppm) : 4,56 (t, 2H, CF3S03C¾) ; 1,91- 1,79 (m, 2H, CF3S03CH2C¾) ;
1, 53-1, 20 (m, 18H, CH2(lauryl)) ; 0,91 (t, 3H, CH3) .
L'instabilité de ce produit dans le temps néces qu'il doive être utilisé très rapidement pour prochaine étape de synthèse. vi) Etape 6 : Préparation du 1 , 4-didodecyl-l- betainy -1 ,4, 7-triazacyclononane (1)
La diisopropyléthylamine (78 μL ; 0,45 mmol) est ajoutée à une solution de 7-betainyl-l, 4, 7- triazacyclononane ld (50 mg ; 0,09 mmol) dans le chloroforme anhydre (10 mL) sous agitation et sous atmosphère inerte. Le didodecyltriflate le (143,3 mg ;
0,45 mmol), fraîchement préparé à partir de l'alcool laurique et de l'anhydride triflique, est ensuite directement ajouté dans le milieu réactionnel. La mixture est alors maintenue sous agitation pendant une nuit à température ambiante et sous atmosphère inerte. Les solvants sont ensuite évaporés à sec sous vide primaire. Le résidu obtenu est enfin purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol 1/0 à 9/1 v/v) . On isole ainsi le composé pur 1 (41,4 mg ; 86 %), sous forme d'un solide blanc.
CCM : Rf = 0,5 (CH2Cl2/ eOH 9/1 v/v).
HRMS (ESI+) : m/z mesuré à 566, 5866 [M+H]+ ; calculé à 566,5863 pour C35H74N4O. b) Synthèse de 1 , 4-dioctadecenyl-7-betainyl-l , 4 , 7- triazacyclononane (2) (DO-TACN-Bet)
La méthode de synthèse illustrée à la figure 2 permet d'obtenir le composé titre, ou composé 2, de formule :
1, , 7-triazacyclononane (ld), dont la synthèse a été précédemment décrite au point 3. a), avec l'oleyl triflate (2a) . i) Etape 1 : Synthèse de 1 'oleyl triflate (2a)
L'anhydride trifluorométhanesulfonique (1,8 g ; 1,07 mL ; 6,5 mmol) puis la pyridine anhydre (0,51 g ;525 μL ; 6,5 mmol) sont successivement ajoutés à une solution de dichlorométhane anhydre (10 mL) refroidie dans un bain de glace à 0°C, sous agitation et sous atmosphère inerte.
Lors de cette addition, un dégagement de fumée est observé et un précipité blanc se forme dans le milieu réactionnel. Le bain de glace est ensuite retiré, puis une solution d'alcool oléique (1,34 g ; 5 mmol) dans le dichlorométhane anhydre (4 mL) est additionnée goutte à goutte dans le milieu réactionnel sous agitation. La mixture est maintenue sous agitation pendant 2 heures à température ambiante, puis la réaction est quenchée par ajout d'eau. Du dichlorométhane (20 mL) est ajouté dans le milieu réactionnel, et la solution est lavée avec de l'eau (2x10 mL) . Les phases aqueuses sont ré-extraites avec du dichlorométhane (2 mL) et les phases organiques sont regroupées, lavées avec de la saumure (10 mL) , séchées sur sulfate de sodium, puis filtrées sur papier filtre. Le filtrat est évaporé au rotavapor pour obtenir un liquide brun clair. Le résidu liquide est re-dissout dans de l'hexane (2 mL) et chargé sur une colonne de silice. Le produit final est élué avec un mélange éther / hexane 1/1 v/v, en faisant attention de ne pas entraîner les produits secondaires colorés qui sont co-élués à la suite du produit. Les solvants sont évaporés à sec au rotavapor, et on obtient le produit pur 2a (1,30 g ; 65%) sous forme d'un liquide incolore.
CCM : Rf = 0,8 (Hexane/Ether 1/1 v/v).
RMN XH (CDCI3) δ (ppm) : 5, 42-5, 33 (m, 2H, CH=CH) ; 4,54 (t, 2H, CF3 S03CH2) ; 2,13-1, 93 (m, 4H, Ci¾CH=CHC¾) ; 1, 90-1, 69 (m, 2H, CF3 S03CH2C¾) ; 1,54-1,12 (m, 22H,
C¾(oleyl}) ; 0,89 (t, 3H, C¾) .
L'instabilité de ce produit dans le temps nécessite qu'il doive être utilisé très rapidement pour la prochaine étape de synthèse. il) Etape 2 : Synthèse du 1 , 4-dioctadecenyl-7- betàinyl-1 , 4, 7-triazacyclononane (2)
CCM : Rf = 0,5 (CffeC MeOH 9/1 v/v)
HR S (ESI+) : m/z mesuré à 730, 7428 [M+H]+ ; calculé à 730, 7428 pour C47H94 4O.
c) Synthèse de 1, 5-Dioleyl-N (7 ' -carboxymethyl- 1 ' , 4 ' , 7 ' -triazacyclononane) - L-Glutamate (3) (DOG-TACN)
La méthode de synthèse illustrée à la figure 3 permet d'obtenir le composé titre, ou composé 3, de formule :
3
Ce composé 3 est obtenu à partir du l,4-di(tert- butoxycarbonyl) -1, 4, -triazacyclononane (la), dont la synthèse a été précédemment décrite au point 3. a). i) Etape 1 : Préparation du 1,4-Di(tert- butoxycarbonyl) - 7-carboxymethyl-1 , 4, 7-triazacyclononane (3a)
Le carbonate de sodium (67 mg ; 0,63 mmol) et le bromoacétate d'éthyle (70 ; 0,63 mmol) sont successivement ajoutés dans une solution de 1,4-Di(tert- butoxycarbonyl) -1, 4 , 7-triazacyclononane la (173,6 mg ; 0,53 mmol) dans 1 ' acétonitrile (10 mL) . La mixture est alors portée à reflux (température du bain = 80°C) et maintenue sous agitation pendant une nuit à reflux. Puis, la réaction est refroidie à température ambiante, et les insolubles sont éliminés par filtration. La solution est concentrée sous vide primaire, et le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle) pour donner l'ester intermédiaire (194 mg ; 88 %) sous forme d'une huile jaune pâle.
CCM : Rf = 0,8 (CHzC MeOH 9/1 v/v) .
HRMS (ESI+) : m/z mesuré à 416, 2758 [M+H]+ ; calculé à 416,2761 pour CaoHssNaOe.
L'ester (194 mg ; 0,47 mmol) est dissous dans du méthanol (5 mL) , puis une solution de soude à 1 mol/L (3 mL) est ajoutée dans la solution sous agitation. La mixture est maintenue sous agitation pendant 2 h à température ambiante. Le méthanol est alors évaporé sous vide, et le pH de la solution aqueuse résultante est ajusté à 5 par addition d'une solution d'acide citrique à
5 % (m/v) . La phase aqueuse est alors extraite avec du dichlorométhane (3 x 20 mL) , les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de sodium anhydre, et le filtrat est concentrée sous vide primaire pour obtenir le composé 3a pur (160 mg ; 88 %), sous forme d'une huile incolore .
CCM : Rf = 0,4 (CH2Cl2/MeOH 9/1 v/v) .
HRMS (ESI+) : m/z mesuré à 388, 2452 [M+H]+ ; calculé à 388,2448 pour C18H34N3O6.
R N iH (CDCIs) δ (ppm) : 1,30-1,50 (m, 18H, C (CH3) 3 (Boc) ) ;. 3,10-3,60 (m, 14H, C¾(TACN),
NCH2CO) ; 8.20 (br s, 1H, OH) .
ii) Etape 2 : Préparation du 1 , 5-dioleyl-L-glutamate (3b)
3b
L'acide L-glutamique (0,5 g ; 3,4 mmol) et l'acide paratoluènesulfonique (0,780 g ; 4,1 mmol) sont dissous dans le toluène (100 mL) . La mixture est ensuite portée à reflux (température du bain = 120°C) sous agitation pendant 1 h. L'alcool oléique (2,01 g ; 7,5 mmol) est alors introduit dans le milieu réactionnel, puis la
réaction est maintenue sous agitation et à reflux pendant une nuit. La réaction est ensuite refroidit à température ambiante,^ puis le toluène est évaporé à sec sous vide primaire. Le résidu obtenu est dissous dans du chloroforme (50 mL) et lavé successivement avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (2 x 25 mL) puis avec de la saumure (1 x 25 mL) . La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, et le filtrat est concentré sous vide primaire pour obtenir un produit brut qui est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol 4/1 à 1/1 v/v) . On isole ainsi le composé 3b pur (0,45 g ; 20 %) , sous forme d'une huile jaune pâle. CC : Rf = 0,4 (CHaCla/MeOH 98/2 v/v).
HRMS (ESI+) : m/z mesuré à 648, 4931 [M+H]+ ; calculé à 648,4931 pour CIIHÎSNOI.
RMN 1H (CDCla) δ (ppm) : 0,90 (t, 6H, CH2CH3 (oleyl ) ) ; 1,26 (m, 44H, CHa (oleyl)) ; 1,57 (m, 4H, COOCH2CH2 (oleyl) ) ; 1,90-2,12 (m, 2H, NH2CHCH2 (glutamate) ) ; 2,04 (m, 8H, Ci¾CH=CHC#2 (oleyl) ) ; 2,47 (t, 2H, CH2CO (glutamate) ) ; 3,59 (t, 1H, NH2C#( glutamate) ) ; 4,06- 4,15 (t, 4H, COOCi¾(oleyl) ) ; 5,32-5,42 (m, 4H, CH=CH(oleyl ) ) ; 7,18, 7,73 (d, 2H, NH2) . iii) Etape 3 : Préparation du 1 , 5-dioleyl-N (1 ' , 4 ' - di (tert-butoxycarbonyl) -7 ' -carboxymethyl-1 ' ,4 ' ,7 ' -triaza- cyclononane) -L-glutamate (3c)
3c
Le PyBOP (72 mg ; 0,138 mmol) , le 1,5- Dioctadecenyl-L-Glutamate 3b (97,3 mg ; 0,150 mmol) et la diisopropyléthylamine (66 μL ; 0, 380 mmol) sont successivement ajoutés à une solution de 1,4-di (tert- butoxycarbonyl ) -7-carboxymethyl-l , 4 , 7-triazacyclononane 3a (53,3 mg ; 0,138 mmol) dans le dichlorométhane anhydre
(2 mL) sous agitation et sous atmosphère inerte. La réaction est alors maintenue sous agitation et sous atmosphère inerte pendant une nuit à température ambiante. Les solvants sont ensuite évaporés à sec sous vide primaire, et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol 100/1 v/v) . On isole ainsi le composé 3c pur
(124 mg ; 88 %), sous forme d'une huile jaune-orange.
CCM : Rf = 0,8 (C Cla/MeOH 95/5 v/v).
HRMS (ESI+) : m/z mesuré à 1019,8116 [M+H]+ ; calculé à 1019,8113 pour C59H109N3O10 .
RMN Ή (CDCI3) δ (ppm) : 0,90 (t, 6H, CH2CH3 (oleyl ) ) ; 1,20-1, 60 (m, 66H, C (Ci¾) 3 (Boc) , Ci¾(oleyl),
C00CH2C¾(oleyl) ) ; 1,90-2,12 (m, 2H, NtoCHCffi? (glutamate ) ) ; . 2,04 (m, 8H,
(oleyl) ) ; 2,47 (t, 2H,
CH2CO (glutamate) ) ; 3,10-3,60 (m, 15H, Cffi?(TACN), NCH2CO, NH2CH(glutamate) ) ; 4,06-4,15 (t, 4H, COOCH2 ( oleyl ) ) ; 5, 32-5,42 (m,. 4H, Ctf=Ctf(oleyl ) ) ; 7,29 (d, 1H, NHCO) . iv) Etape 4 : Préparation du 1 , 5-dioleyl-N(7 ' - carboxymethyl-1 ' , 4 ' , 7 ' -triazacyclononane) -Lglutamate (3) (DOG-TACN)
L'acide trifluoroacétique (1 mL) est ajouté à une solution de 1, 5-Dioctadecenyl- (1 ' , 4 ' -di ( tert- butoxycarbonyl ) -71 -carboxymethyl-1 ' , 4 ' , 7 ' -triazacyclononane) -L-Glutamate 3c (124 mg ; 0,122 mmol) dans le dichlorométhane (1 mL) sous agitation. La réaction est maintenue sous agitation pendant 30 minutes à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite concentré sous vide primaire, redissous dans du dichlorométhane et à nouveau concentré sous vide primaire. L'opération est répétée plusieurs fois pour éliminer toutes traces d'acide trifluoroacétique . Le résidu est séché une nuit sous vide primaire. On obtient le composé pur 3 (126 mg ; quantitatif) sous forme d'une huile jaune pâle.
CCM : Rf = 0 (CH2Cl2/MeOH 95/5 v/v) .
HRMS (ESI+) : m/z mesuré à 817,7145 [M+H]+ ; calculé à 817, 7146 pour C49H93N4O5. d) Synthèse de 1 , 5-dioleyl- ( 1 ', 4 ' -dibetainyl- 1 ' , 4 ' , 7 ' -triazacyclononane-7 ' - carboxymethyl ) -L-glutamate (DOG-TACN- (Bet)2)
La méthode de synthèse illustrée à la figure 4 permet d'obtenir le composé titre, ou composé 4, de formule :
Ce composé 4 est obtenu en couplant le chlorure d 3-betainylthiazolidine-2-thione (lb) avec le 1,5-dioleyl N (7 ' -carboxymethyl-1 ' , 4 ' , 71 -triazacyclononane ) -L- glutamate (3), dont les synthèses ont précédemment ét décrites, respectivement aux points 3. a) et 3.c).
La triéthylamine (1 mL 7,2 mmol) est ajoutée à une solution de 1, 5-dioctadecenyl- (7 ' -carboxymethyl- 1 ', 4 7 ' -triazacyclononane) -L-glutamate 3 (100 mg ; 0,097 mmol) dans le N,N diméthylformamide (DMF) (10 mL) sous agitation et sous atmosphère inerte. Le chlorure de 3- betainylthiazolidine-2-thione lb (74.1 mg ; 0,291 mmol) est ensuite directement ajouté dans le milieu réactionnel. La mixture est alors maintenue sous agitation pendant une nuit à température ambiante et sous atmosphère inerte. Les solvants sont ensuite évaporés à sec sous vide primaire. Le résidu obtenu est enfin purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol 95/5 à 8/2 v/v) . On isole ainsi le composé le sous forme d'un solide blanc (24,2 mg ; 23 %) .
CCM : Rf = 0,4 (CH2Cl2/MeOH 9/1
HRMS (ESI+) : m/z mesuré à 1017, 8672 [M+H]+ ; calculé à 1017, 8671. pour CsgHmNeO?.
L'exemple présenté ci-dessus décrit la synthèse de composés triazacyclononane contenant un dérivé glycine bétaïne. De la même façon, des composés contenant des dérivés de l'arginine, de la lysine et de l'ornithine ont été réalisés. Les efficacités de ces composés pour le transport intracellulaire d'anticorps diffèrent en fonction du type cellulaire utilisé mais ils sont tous plus ou moins actifs. La présence du triacyclononane est primordiale pour obtenir un composé efficace.
Exemple 2 : Applications biologiques
1. Matériels et méthodes :
Le dioleylphosphatidyléthanolamine (DOPE) provient de chez Sigma-Adlrich (Saint Quentin Fallavier, France) . Les anticorps que l'on souhaite délivrer dans les cellules sont une Immunoglobuline G (IgG) de sérum de chèvre provenant de chez Sigma-Aldrich et une IgG de souris anti-NFKB p50 humaine provenant de chez BioLegend (San-Diego, CA, USA) . Tous les milieux de cultures proviennent de chez Lonza (Basel, Switzerland) .
L'efficacité de transport des anticorps marqués dans les cellules est observée au microscope à fluorescence.
2. Exemples d'applications biologiques liées au transport d'anticorps dans les cellules vivantes
a) Formulations de dérivés amphiphiles de composés triazamacrocycles selon l'invention sous forme de nanoparticules dans l'eau.
Dans un pilulier, un des dérivés amphiphiles de composés triazamacrocycles décrits selon 1 ' invention est
solubilisé dans le chloroforme en présence d'un co- lipide, le dioleylphosphatidyléthanolamine (DOPE) , à différents ratio molaires. Le solvant est ensuite évaporé sous un léger courant d'azote et le film lipidique obtenu est séché sous vide primaire pendant au moins 30 minutes. Le film lipidique est alors réhydraté dans de l'eau stérile déionisée pendant 2 heures à température ambiante. La suspension est enfin soniquée à l'aide d'un sonicateur muni d'une microsonde (Sonic Ruptor 250, OMNI International, Kennesaw, USA) pour obtenir une dispersion aqueuse de nanoparticules .
Les formulations sont préparées à une concentration de 1 mmol/L de dérivés amphiphiles de composés triazamacrocycles dans l'eau. Dans les exemples qui suivent, nous parlerons de formulation préparée « selon l'exemple 2.2a ». b) Influence du DOPE sur l'efficacité de la formulation
Plusieurs formulations sont préparées selon l'exemple 2.2a avec différents ratio molaires de DOPE, soit respectivement avec 0 %, 5 %, 10 %, 20 % et 50 % de DOPE. Des cellules Cos-7 sont ensemencées dans une plaque 24 puits (100 000 cellules / puits) et cultivées dans 500 μL de DMEM en présence de sérum dans un incubateur à C02 pendant 24 heures. Le transport d'anticorps est ensuite réalisé comme suit:
• 1 g d ' immunoglobulines G (IgG) de sérum de chèvre marquées à la fluorescéine est dilué dans 10 μL de tampon PBS.
• 2 \iL de formulation préparée selon l'exemple 2.2a sont ajoutés et le mélange est incubé 15 minutes à température ambiante.
• 90 μΐ* de DMEM sans sérum sont alors rajoutés et le mélange final est transféré sur les cellules Cos-7 en culture.
Les cellules sont ensuite incubées dans un incubateur à C02. L'efficacité du transport est visualisée à 24 h et 48 h sous microscopie à fluorescence après que les cellules _ aient été fixées par une solution de formalin.
Pour chaque formulation testée, l'efficacité du transport est mesurée à 5 h par cytofluorimètrie en flux.
Les résultats présentées en figure 5 montrent que le maximum d'efficacité est atteint avec la formulation contenant 10 % de DOPE. c) Transport d'un anticorps fluorescent dans des fibroblastes
Des cellules NIH3T3 sont ensemencées dans une plaque 24 puits (100 000 cellules / puits) et cultivées dans 500 ]i de DMEM en présence de sérum dans un incubateur à C02 pendant 24 heures.
Le transport d'anticorps est ensuite réalisé comme suit :
1 μg d'IgG de sérum de chèvre marqué à la fluorescéine est dilué dans 10 μL de tampon PBS. ' 2 de formulation préparée selon l'exemple 2.2a sont ajoutés et le mélange est incubé 15 minutes à température ambiante.
• 90 x de DMEM sans sérum, sont alors rajoutés et le mélange final est transféré sur les cellules NIH3T3 en culture.
• Les cellules sont ensuite incubées dans un incubateur à C02. L'efficacité du transport est visualisée à 24 h et 48 h sous microscopie à
fluorescence après que les cellules aient été fixées par une solution de formalin.
Les résultats présentés aux figures 6a et 6b montrent les fibroblastes dont l'ensemble du cytoplasme a été envahi par les anticorps fluorescents. Le marquage est intense, homogène et identique à 24 h et 48 h, les cellules ayant poursuivi leur croissance cellulaire normalement. Le noyau des fibroblastes ne semble pas contenir d'anticorps. d) Transport d'anticorps fluorescents dans d'autres types cellulaires
Des cellules A549 et RAW264 sont cultivées en plaque 24 puits (100 000 cellules / puits) . Différents anticorps fluorescents sont alors délivrés suivant le protocole décrit dans l'exemple 2.2b Les cellules sont observées sous microscope à fluorescence après 5 h d'incubation.
Les résultats présentés aux figures 7a et 7b montrent que les cellules ont bien internalisé les différents anticorps . e) Evaluation de la toxicité cellulaire du composé
Des cellules HeLa sont ensemencées dans une plaque 96 puits (10 000 cellules / puits) et cultivées dans 100 L de DMEM en présence de sérum dans un incubateur à C02 pendant 24 heures. Le transport d'anticorps est ensuite réalisé comme suit:
0,3 ig d'IgG de sérum de chèvre marqué à la fluorescéine est dilué dans 2,5 μL de tampon PBS.
• 0,3 μΐ de formulation préparée selon l'exemple 2.2a est ajouté et le mélange est incubé 15 minutes à température ambiante.
• 20 μ1> de DMEM sans sérum sont alors rajoutés et le mélange final est transféré sur les cellules HeLa en culture.
• Les cellules sont ensuite incubées dans un incubateur à C02. La toxicité cellulaire du composé est mesurée entre 5 h et 48 h par un test au MTT (bromure de 3- ( 4 , 5-dimethylthiazol-2-yl ) -
2,5-diphenyl tetrasodium) . La plaque 96 puits est analysée sur un spectrophotomètre à 540 nm.
Les résultats présentés à la figure 8 montrent que le composé n'est pas cytotoxique dans ces conditions d'utilisation. f) Cinétique du transport d'un anticorps Des cellules NIH3T3 sont ensemencées dans une plaque
96 puits (10 000 cellules / puits) et cultivées dans 100 μL de DMEM en présence de sérum dans un incubateur à C02 pendant 24 heures. 0,3 μg d'IgG de sérum de chèvre marquée à la fluorescéine est transporté suivant le protocole décrit dans l'exemple 2.2e. Les cellules sont ensuite successivement lavées au PBS et avec une solution de trypsine, puis centrifugées afin d'éliminer le maximum d'anticorps libres, et sont finalement fixées avec de la formalin. L'intensité de la fluorescence est mesurée toutes les 2 h, 3 h, 4 h puis toutes les 5 heures par un fluorimètre à 525 nm.
Les résultats présentées en figure 9 montrent que la quantité maximale d'anticorps présents dans les cellules est atteint en quelques heures seulement.
g) Influence du PBS sur la cinétique de transport d'un anticorps
Des cellules VERO sont ensemencées dans une plaque 24 puits (100 000 cellules / puits) et cultivées dans 500 ]i de DMEM en présence de sérum dans un incubateur à C02 pendant 24 heures.
Le transport d'anticorps est ensuite réalisé comme suit :
• 1 μς d'IgG de sérum de chèvre marquée à la fluorescéine est dilué dans 10 μΐ, de tampon PBS.
• 1 μL de formulation préparée selon l'exemple 2.2a est ajouté et le mélange est incubé 15 minutes à température ambiante.
• 190 μ]1, de PBS sont alors rajoutés et le mélange final est transféré directement sur les cellules
NIH3T3 en culture.
• Les cellules sont ensuite incubées à température ambiante pendant 20 minutes puis le mélange est remplacé par du milieu de culture DMEM avec sérum. L'efficacité du transport est visualisée à 20 minutes sous microscopie à fluorescence.
Les résultats présentées en figure 10 montrent que l'anticorps est délivré dans les cellules en culture beaucoup plus rapidement grâce à l'action du PBS. h) Influence de la force ionique du milieu sur l'efficacité du composé
Des cellules A549 et BEAS-2B sont ensemencées dans une plaque 24 puits (100 000 cellules / puits) et cultivées dans 500 L de DMEM en présence de sérum dans un incubateur à C02 pendant 24 heures.
Le transport d'anticorps est ensuite réalisé comme suit :
1 \ig d'IgG de sérum de chèvre marquée à la fluorescéine est dilué dans 10 L de tampon PBS ou
10 ]iL de tampon PBS 0,5X ou dans 10 μL de tampon PBS 0,1X.
• 2 μί de formulation préparée selon l'exemple 2.2a sont ajoutés et le mélange est incubé 15 minutes à température ambiante.
• 90 μΐ· de DMEM sans sérum sont alors rajoutés et le mélange final est transféré sur les cellules en culture. Les cellules sont ensuite incubées dans un incubateur à C02. L'efficacité du transport est mesurée à 5h par cytofluorimètrie en flux.
Les résultats présentés aux figures lia et 11b montrent que la force ionique du milieu dans lequel est réalisé le mélange de la formulation préparée selon 1 '-exemple 2.2a avec l'anticorps influence la manière dont l'anticorps est transporté dans les cellules. Il se dégage des résultats obtenus la tendance suivante:
Plus la force ionique du milieu est faible (PBS 0,5X et PBS 0,1X), plus le pourcentage de cellules ayant internalisé l'anticorps est important. Par contre, la quantité d'anticorps présente dans chaque cellule y est inversement proportionnelle. i) Effet de la quantité d'anticorps sur l'efficacité du transport
Des cellules NIH3T3 sont ensemencées dans une plaque 24 puits (100 000 cellules / puits) et cultivées dans 500 μL de DMEM en présence de sérum dans un incubateur à C02 péndant 24 heures. Le transport d'anticorps est réalisé comme décrit dans l'exemple 2.2b. L'efficacité du transport est mesurée à 5 h par cytofluorimètrie en flux. Les résultats présentés à la figure 12 montrent qu'il existe une quantité optimale d'anticorps nécessaire pour un même volume de formulation préparée selon l'exemple
j) Translocation de la protéine NFkB-p50 visualisée à l'aide d'un anticorps
Des cellules A549 sont ensemencées dans une plaque 24 puits (100 000 cellules / puits) et cultivées dans 500 yL de DMEM en présence de sérum dans un incubateur à C02 pendant 24 heures.
Le transport d'anticorps est ensuite réalisé comme suit :
* 1 d'IgG de souris anti-NFkB p50 humaine
(contenant 1% d'albumine de sérum bovin ou ASB) marquée avec de l'Alexa Fluor 488 est dilué dans 10 ]iL de tampon PBS.
' 2 μΐ de formulation préparée selon l'exemple 2.2a sont ajoutés et le mélange est incubé 15 minutes à température ambiante.
• 90 μΐι de DMEM sans sérum sont alors rajoutés et le mélange final est transféré sur les cellules NIH3T3 en culture.
Les cellules sont ensuite incubées dans un incubateur à C02 pendant 4 h. Les cellules sont ensuite traitées avec du phorbol 12-myristate 13-acetate à 75 ng/mL pendant 3 h. L'efficacité du transport de NFkB p50 est visualisée sous microscopie à fluorescence après que les cellules aient été fixées par une solution de formalin.
Les résultats présentés à la figure 13 montrent une localisation nucléaire de la protéine NFkBp50.
Le marquage est assez ponctiforme ce qui montre l'accumulation de la protéine dans certaines zones du noyau sous l'effet du phorbol ester. k) Utilisation du composé dans des applications in vivo
50 ig d'IgG de sérum de chèvre marquée avec du DightLight 488 sont dilués dans 400 \iL d'une solution contenant 5 % de glucose.
6 μΐ; de la formulation préparée selon l'exemple 2.2a dix fois concentrée sont ajoutés et le mélange est incubé 20 minutes à température ambiante.
Le mélange est alors injecté dans la veine de la queue d'une souris adulte. La souris est sacrifiée 2 jours plus tard, la queue est prélevée, broyée, homogénéisée et centrifugée afin de permettre le dosage de l'anticorps toujours présent à l'aide d'un fîuorimètre.
Les résultats présentés à la figure 14 montrent clairement le potentiel immunothérapeutique que présente la formulation préparée selon l'exemple 2.2a car celle-ci est capable de transporter l'anticorps dans la queue de la souris alors qu'aucune activité fluorescente n'est observée en l'absence de formulation préparée selon l'exemple 2.2a.
1) Activité biologique d'un anticorps, dirigé contre une oncoprotéine , associé à l'un des composé préparé comme décrit auparavant
Des cellules U87 et 3T6 sont ensemencées dans une plaque 24-puits (75 000 cellules / puits) et cultivées dans 500 μL de DMEM contenant 10 % de sérum dans un incubateur à C02 pendant 16h. 1 ou 2 μg d'un anticorps monoclonal de souris dirigé contre une oncoprotéine intracellulaire (anticorps anti-tumoral) ou 1 ou 2 μg d'une IgG de sérum de chèvre (anticorps contrôle) sont transportés dans les cellules suivant le protocole décrit dans l'exemple 2. 2e.
Après 48h d'incubation dans un incubateur à C02 à
37 °C, les cellules sont lavées au PBS puis décollées dans une solution de trypsine avant d'être comptées.
Les résultats présentés sur les figures 15a et 15b montrent qu'il est possible d'inhiber la prolifération cellulaire de façon spécifique à l'aide d'un anticorps
monoclonal dirigé contre une oncoprotéine et transporté dans la cellule par un composé synthétisé comme décrit dans l'exemple 1.
Claims
1. Dérivé amphiphile de composé triazamacrocycle rmule (I) :
• R1 répond à la formule (V) :
(V)
dans laquelle :
- X représente un groupe alkylène formant pont et
comprenant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone ;
- Y représente une chaîne alkyle linéaire saturée ou insaturée en Ci2 à Cie ;
- Z représente :
soit une liaison covalente, auquel cas R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, la chaîne latérale d'un acide aminé, ou un groupe de formule (VI) :
(VI)
dans laquelle k vaut 1 ou 2, et Y représente une chaîne alkyle linéaire saturée ou insaturée en C12 à Cis,
soit un groupe hydrocarboné formant pont, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et pouvant comporter un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0 et N, auquel cas R4 représente un groupe aminé primaire ou un groupe de formule (VII) :
-NH-CO-Y
(VII)
dans laquelle Y représente une chaîne alkyle linéaire saturée ou insaturée en C12 à Cie ;
• R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné linéaire, ramifié et/ou cyclique, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène, le soufre, le fluor, le chlore, le brome ou l'iode ayant au moins un groupement fonctionnel cationique choisi parmi un groupement amino, guanidino, imidazole ou ammonium quaternaire ;
• R3 représente un atome d'hydrogène ou est identique à R1, ou bien encore est identique à R2
et
• m, n et p, identiques ou différents sont des nombres entiers égaux à 0, 1, 2, 3 ou 4.
Dérivé selon la revendication 1 de formul
• R1 répond à la formule (V) :
(V)
dans laquelle :
X représente un groupe alkylène formant pont et comprenant 1,
2, 3 ou 4 atomes de carbone ;
- Y représente une chaîne alkyle linéaire saturée ou insaturée en C12 à Cie ;
- Z représente :
soit une liaison covalente, auquel cas R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, la chaîne latérale d'un acide aminé, ou un groupe de formule (VI) :
(VI)
dans laquelle k vaut 1 ou 2, et Y représente une chaîne alkyle linéaire saturée ou insaturée en C12 à Cie ,
- soit un groupe hydrocarboné formant pont, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et pouvant comporter un ou plusieurs hétéroatômes choisis parmi O et N, auquel cas R4 représente un groupe aminé primaire ou un groupe de formule (VII) :
-NH-CO-Y
(VII)
dans laquelle Y représente une chaîne alkyle linéaire saturée ou insaturée en C12 à Cie ;
• R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné linéaire, ramifié et/ou cyclique, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone,
comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène, le soufre, le fluor, le chlore, le brome ou l'iode ayant au moins un groupement fonctionnel cationique choisi parmi un groupement amino, guanidino, imidazole ou ammonium quaternaire ; et
• R3 représente un atome d'hydrogène ou est idéntique à R1, ou bien encore est identique à R2.
3. Dérivé selon l'une des revendications 1 ou 2, choisi parmi :
• le 1, 4-didodecyl-7-betainyl-l, 4 , 7-triazacyclononane;
• le 1, 4-ditetradecyl-7-betainyl-l , 4 , 7-triazacyclononane;
· le 1 , 4-dihexadecyl-7-betainyl-l , 4 , 7-triazacyclononane;
• le 1, -dioctadecyl-7-betainyl-l, 4, -triazacyclononane ;
• le 1, -dioleyl-7-betainyl-l, 4 , 7-triazacyclononane ; · le 1, 4-didodecyl-N (7 ' -carboxymethyl-1 ', 4 ', 71 -triaza- cyclononane) -L-aspartate ;
• le 1, 5-didodecyl-N (71 -carboxymethyl-1 ', 41 , 7 * -triaza- cyclononane) -L-glutamate ;
• le 1, 4-ditetradecyl-N ( 7 ' -carboxymethyl-1 ', 4 ', 7 ' -tri- azacyclononane) -L-aspartate ;
• le 1, 5-ditetradecyl-N (7 ' -carboxymethyl-1 ', 4 ', 71 -tri- azacyclononane) -L-glutamate ;
• le 1, 4-dihexadecyl-N (71 -carboxymethyl-1 ', 4 ', 7 ' -tri- azacyclononane) -L-aspartate ;
· le 1, 5-dihexadecyl- (7 ' -carboxymethyl-1 ', 41 , 7 ' -tri- azacyclononane) -L-glutamate ;
• le 1, 4-dioctadecyl-N (7 ' -carboxymethyl-1 ', ', 7 ' -=tri- azacyclononane) -L-aspartate ;
le 1, 5-dioctadecyl- (7 * -carboxymethyl-1 ' , 41 , 7 ' -tri azacyclononane) -L-glutamate ;
le 1, 4-dioleyl-N (7 ' -carboxymethyl-11 , 41 , 7 ' -triaza cyclononane) -L-aspartate ;
le 1, 5-dioleyl-N (71 -carboxymethyl-1 ' , ' , 7 ' -triaza cyclononane) -L-glutamate ;
le 1, -dioleyl-N ( 11 , 4 ' -dibetainyl-7 ' -carboxymethyl
1 ' , 4 ' , 7 ' ÷triaza-cyclononane) -L-aspartate ;
le 1 , 5-dioleyl-N ( 11 , 4 ' -dibetainyl-7 ' -carboxymethyl
1 ' , ' , 7 ' -triaza-cyclononane) -L-glutamate ;
le 1, 4-dioctadecyl-7-ornithyl-l, 4, 7 triazacyclononane ;
le 1, 4-dioleyl-7-ornithyl-l , 4 , 7-triazacyclononane ; le 1, 4-dioctadecyl-7-arginyl-l, 4, 7 triazacyclononane ;
le 1 , 4-dioleyl-7-arginyl-l , 4 , 7-triazacyclononane ; le 1, 4-dioctadecyl-7-lysyl-l, 4, 7-triazacyclononane le 1, 4-dioleyl-7-lysyl-l, 4 , 7-triazacyclononane ; le 1, 4-dioleyl-N (1 4 ' -ornithyl-11 , 4 ', 7 ' -triaza cyclononane-7 ' -carboxymethyl ) -L-aspartate ;
le 1, 5-dioleyl-N (1 ' , ' -ornithyl-1 ' , 4 ' , 7 ' -triaza cyclononane-71 -carboxymethyl ) -L-glutamate ;
le 1, 4-dioleyl-N (1 ' , 4 ' -arginyl-1 ' , 4 ' , 71 -triaza cyclononane-7 ' -carboxymethyl ) -L-âspartate ; et le 1, 5-dioleyl-N (1 ' , ' -arginyl-1 ' , 1 , 71 -triaza cyclononane-7 ' -carboxymethyl ) -L-glutamate ;
le 1, 4-dioleyl-N (11 , 4 ' -diornithyl-71 -carboxymethyl
1 ' , ' , 7 ' -triazacyclononane) -L-aspartate;
le 1, 5-dioleyl- (11 , 4 ' -diornithyl-71 -carboxymethyl
11 , 4 ' , 7 ' -triazacyclononane) -L-glutamate;
le 1, 4-dioleyl-N (11 , 41 -diarginyl-7 ' -carboxymethyl
11 , 41 , 7 ' -triazacyclononane) -L-aspartate;
• le 1, 5-dioleyl-N (1 ' , 41 -diarginyl-71 -carboxymethyl - 1 ' , 41 , 7 ' -triazacyclononane ) -L-glutamate;
• le l-octadecyl-4-oleyl-7-betainyl-l, , 7- triazacyclononane ;
• le l-octadecyl-5-oleyl-N (7 ' -carboxymethyl-11 , 4 ' , 71 - triaza-cyclononane) -L-glutamate ;
• le 1-octadecyl, 4-oleyl-N (71 -carboxymethyl-1 ' , 4 ' , 71 - triaza-cyclononane) -L-aspartate ;
• le l-dodecyl-4-oleyl-7-betainyl-l , 4 , 7- triazacyclononane ;
• le l-oleyl-4-dodecyl-7-betainyl-l, , 7- triazacyclononane .
4. Utilisation d'un dérivé selon l'une des revendications- l à 3, à titre de transporteur de molécules actives.
5. Utilisation selon lâ revendication 4, caractérisée en ce que la molécule active est choisie parmi les protéines, les acides nucléiques ou les agents antitumoraux .
6. Utilisation selon la revendication 5, caractérisée en ce que la molécule active est un anticorps .
7. Composition pharmaceutique comprenant :
- un dérivé selon l'une des revendications 1 à 3 ;
- un co-lipide ; et
- un support pharmaceutiquement acceptable.
8. Nanomédicament comprenant d'une part, au moins un dérivé selon l'une des revendications 1 à 3 et d'autre part, au moins une molécule active.
9. Nanomédicament selon la revendication 8, pour le traitement de maladies auto-immunes .
10. Nanomédicament selon la revendication 9, pour le traitement du cancer.
11. Produit contenant un nanomédicament selon l'une des revendications 8 à 10 et au moins un deuxième composé actif comme produit de combinaison pour une administration simultanée, séparée ou étalée dans le temps, pour le transport de molécules actives présentant un intérêt thérapeutique.
12. Produit selon la revendication 11, pour la livraison intracellulaire d'anticorps.
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