WO2014089649A1 - "nanofibras contendo substancia ativa com liberação controlada para aplicação odontológica e processo" - Google Patents

"nanofibras contendo substancia ativa com liberação controlada para aplicação odontológica e processo" Download PDF

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WO2014089649A1
WO2014089649A1 PCT/BR2013/000527 BR2013000527W WO2014089649A1 WO 2014089649 A1 WO2014089649 A1 WO 2014089649A1 BR 2013000527 W BR2013000527 W BR 2013000527W WO 2014089649 A1 WO2014089649 A1 WO 2014089649A1
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PCT/BR2013/000527
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Maria Helena AMBROSIO ZANIN
Adriano Marim De Oliveira
Natália NETO PEREIRA CERIZE
Valdirene Alves dos Santos
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Instituto De Pesquisas Tecnológicas Do Estado De São Paulo S/A
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    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Definitions

  • the invention pertaining to the medical, dental and the like, oral administration and medicinal preparations containing therapeutic active ingredients is characterized by special nanostructured physical forms (nanofibers) forming a film or nonwoven web containing active ingredients in its composition.
  • These active ingredients are antifungal organic compounds that are encapsulated and / or adsorbed on the surface, and are released in a controlled manner, providing stability to the active, modulating its release over time and acting on the delivery of ingredients in the oral mucosa.
  • the system presented here is a nanostructure with morphology and chemical composition properly controlled, it allows a controlled release of active products capable of being applied directly inside the mouth, adhering to the buccal mucosa and giving rise to a transmucosal active release system. , and can be applied in the placement of assets of local or systemic application.
  • the presented nanofiber is obtained by the electrofinning process, employing polymeric materials as encapsulating matrix and by an active ingredient - of the group of antimicrobials - of dental application - pharmaceutical and veterinary.
  • Prosthetic stomatitis is a term used to describe the inflammatory reaction in the oral mucosa under removable dental prosthesis, usually found under superior total dentures and, rarely, under inferior ones. Its prevalence in users of total dentures (PT) varies between 15% and 65%, being more common in women than in men, increasing with age. Symptoms are uncommon, resulting in a burning sensation, burning, and rarely dysphagia, It is characterized by a clinical condition that is expressed from mild erythema in the central area of the hard palate to extensive erythematous lesions with papillomatous projections, which may occupy the entire hard palate and alveolar ridge.
  • PE may present clinically different degrees of expression, considering the intensity of erythema, the distribution in points or areas, the presence of symptoms and the association with hyperplastic processes, and three distinct stages can be recognized, called type I inflammation. located limited to the exits of the palatine salivary gland duets, resembling the pin poinf hyperemia (punctate lesions), type II generalized erythema completely involving the area under the prosthesis and type III papillomatous hyperplasia involving the entire hard palate.
  • type I inflammation located limited to the exits of the palatine salivary gland duets, resembling the pin poinf hyperemia (punctate lesions), type II generalized erythema completely involving the area under the prosthesis and type III papillomatous hyperplasia involving the entire hard palate.
  • PE has a multifactorial etiology, with several factors related to the condition, including trauma, poor hygiene, continuous use of prostheses, fungal infection and hypersensitivity to materials used in the manufacture of prostheses, in addition to other conditions.
  • systemic and predisposing sites such as diabetes mellitus, T-cell deficiency, and low saliva pH.
  • Bacterial plaque that forms at the base of the prosthesis is also considered as a traumatic factor.
  • the incidence of PE in individuals with poor oral hygiene is high, as is the incidence in continuous users of total dentures, as well as in smokers, with the possibility of colonization by Candida spp. on the oral surface and adhesion to the prosthesis surface, and the prosthesis can serve as a reservoir for disseminated infections, such as pneumonia (by aspiration of these microorganisms) and gastrointestinal infections.
  • disseminated infections such as pneumonia (by aspiration of these microorganisms) and gastrointestinal infections.
  • systemic imbalances due to drug use or host immunosuppression may also lead to manifestations of systemic and gastrointestinal infection.
  • Candida albicans is the most commonly found yeast and is considered by some authors to be pathogenic to the condition.
  • the drug approach includes topical and systemic agents used prophylactically (in immuno-depressed patients) and therapeutically. In localized infections, topical agents are preferred and antifungal treatment should be avoided until fungal evidence is found, as there is no direct evidence to support Candida involvement in all occurrences of PE.
  • systemic antifungals such as ketoconazole, itraconazole and fluconazole
  • ketoconazole is not very recommended, considering that resistance to these antifungals may develop, in addition to these azoles, especially ketoconazole and itraconazole.
  • potent inhibitors of the liver enzyme cytochrome P-450 which affect the metabolism and half-life of a variety of other antifungals.
  • nystatin and miconazole which also present undesirable side effects and risk of developing fungal resistance. These antifungals act on the cell wall, more specifically in ergosterol biosynthesis, causing cell death.
  • Nystatin is rare to induce fungal resistance compared to miconazole. The main adverse effects observed with Nystatin are unpleasant taste, ⁇ induction of nausea and motion sickness, since miconazole even being topical, can cause drug interactions.
  • antifungal properties include chlorhexidine, cetylpyridinium chloride (PCC) and triclosan, among others.
  • Chlorhexidine is one of the antiseptic agents that has the greatest antiseptic effect, however it has some adverse effects, such as unpleasant taste, alteration of taste and, mainly, staining of prosthesis surfaces and some oral tissues. These adverse effects were reported to be minimal for PCC, however it has low use to the detriment of its low stay in the mouth, requiring the patient to perform several mouthwashes to achieve the therapeutic effect, making it difficult for patients to adhere to treatment.
  • Nanofibers are called fibers with diameters smaller than 1000 nm, which have a large surface area due to their extremely small size, and their properties of functionality, surface area, morphology and mechanical strength are greatly influenced by the specific polymer and process variables used in the process. electrophiliation process.
  • Polymeric nanofiber matrices can be obtained by different methods, including electrospinnihg.
  • the electrospinning technique is applied enrr ⁇ umT3 ⁇ 4mp ⁇ with electric voltage, typically up to 30 kV at the tip of a capillary or needle containing the polymer solution to be eletrofiada with a specific surface tension.
  • electric voltage typically up to 30 kV
  • the solution is maintained by its surface tension in the form of a drop.
  • the droplet surface stretches to form a cone, known as the Taylor Cone.
  • a jet forms from the cone, which is ejected.
  • the polymer solution jet is ejected towards a collector (grounded metal surface) with simultaneous evaporation of the solvent, depositing it in the form of nanofiber film on the collector.
  • the process is controlled by variables that interfere with the properties of nanofibers, such as polymer and solvent ratio, electrical voltage applied to the polymeric solution, feed flow, distance between capillary or needle and collector end, and presence of salt in the solution.
  • the electrofinning process has great flexibility in selecting different materials for processing nanofibers within controlled release applications.
  • the polymers employed can be biodegradable or non-degradable to control active release. Due to this great flexibility in the selection of materials to electrophyte, there are different families of actives that apply to this system as a vehicle for release, such as antibiotics, anticancer, protein, DNA and xanthines.
  • the dosage forms prepared through the electrophilization process may be designed to provide rapid, immediate, delayed or modified dissolution with sustained and / or pulsed release characteristics [3] .
  • Electro-spinning nanofibers have the advantage of increasing the release of the active compared to casting films due to the increased surface area of the nanofibers.
  • Polymeric nanofibers whether obtained by electrophony or other techniques such as solution blow spinning, provide the development of a wide range of materials for diverse applications, either as biocompatible substrates or as controlled drug delivery devices.
  • Several types of polymers (synthetic or natural, biodegradable) in Blends and / or composites may be used in the development of (non woven) blankets made of nanofibers. With these products one can control whether the drug release, which occurs by diffusion mechanisms or by diffusion / degradation of the incorporation matrix.
  • fibrous matrices for antibiotic, anticancer and protein release has recently been evaluated.
  • One of the main purposes of drug incorporation in polymeric matrices is to treat infections and inflammatory processes that may lead to implant rejection.
  • Electrofinning nanofibers have the advantage of enhancing / enhancing the release of the active component when compared to the films obtained via casting (cast / cast), due to the ratio of quantity of active principle released / area / time of contact with the target site. release.
  • Polymeric dies in the form of fibers or fabrics have been described by different compositional processes and materials (KR20100058733; KR20100092545; WO2009 / 133059; WO 2005/025630) 13U4L11161 and for numerous applications (CN 101843578; US 2011/0138685 ) [7] [ 8] , but none describing the production of a polymeric nanofiber obtained by electrofinning containing cetylpyridinium chloride for dental application.
  • Some patented inventions have used electrophilic polymeric nanofibers for controlled release application of different actives such as, for example, in document KR 20TC) 092545 [41 i where a hydrophobic polymeric nanofiber is electrophilically obtained for delivery and release. control of an anticancer peptide.
  • This composition contains poly (D-caprolactone) (PCL) A hydrophilic portion containing polyethylene oxide (PEO) and the drug.
  • PCL poly (D-caprolactone)
  • PEO polyethylene oxide
  • the porosity of the nanofiber surface is greater than 99% and the average molecular weight of the PCL employed is from 75,000 to 85,000.
  • this invention indicates the use of nanofibers for the delivery of an asset
  • this conveyed asset is an anti-cancer specific for this purpose
  • polymeric material employed is from the polyphosphazene group and presents mixtures of these materials with inorganic or organometallic polymers as a composite to obtain polyphosphazene nanofibers containing nanometric particles such as hydroxyapatite.
  • This specific chemical composition represents a fundamental difference in the composition and structure of the nanofibers with respect to the product of "NANOFIBERS CONTAINING ACTIVE SUBSTANCE WITH CONTROLLED RELEASE FOR PROCESSING AND DONTOLOGICAL APPLICATION", which could impact changes in performance of the products in question, as for example in release profile of nanofiber encapsulated assets.
  • CN 101843578 discloses a nanofiber membrane carrying an antitumor photosensitizer and its method of preparation.
  • the anticancer photosensitizer nanofiber membrane is characterized by comprising a photosensitive drug and a biodegradable polymer material, and the preparation method comprises adding the antitumor photosensitizer and the biodegradable polymer in an organic solvent to obtain the spinning solution.
  • the product and the asset of this document are completely different, because while CN 101843578 deals with the release of an anticancer for use on the skin, the invention presented here seeks the controlled release of oral antifungals, that is, on the mucosa.
  • the system object of this patent is an encapsulating nonwoven fabric, and the active is encapsulated within the nanofiber that forms it, where to release this active contact with a liquid medium and swelling or degradation occurs.
  • encapsulating structure polymer matrix
  • the active is suspended or impregnated in the fibers, that is, it is free in the nanofiber blanket, requiring no degradation, erosion or even swelling process for its release to the medium.
  • NANOFIBERS CONTAINING CONTROLLED RELEASE ACTIVE SUBSTANCE FOR DONTOLOGICAL AND PROCESS APPLICATION uses polymeric materials with characteristics especially suitable for controlled release of drugs and other promising active agents so that a solution of them is electrophilized, forming encapsulating nonwoven webs of the active ingredient. the chemical and physical degradation and thus preserving its stability, releasing it, controlled and modulating its action on the oral mucosa.
  • the general objective of this product is the construction of a nanostructured active ingredient delivery system, produced by the electrophilization process, that can be easily applied topically and / or transmucosally, aiming at the incorporation of antimicrobial actives in the nanofibers to confer versatility of application, controlled release of the incorporated active ingredient and stability of this component during application, inhibiting degradation reactions and reducing drag loss loss by salivary flow.
  • the product For increasing the bioavailability of PCC in contact with the oral mucosa, the product reveals a controlled release system, carried on polymeric nanofibers, to be used as a therapeutic alternative under the prosthesis in patients with candidiasis PE, reducing the frequency of administration of conventional formulations and increasing patient compliance with the dosing schedule.
  • nanostructures nanofibers containing organic antifungal compounds that are encapsulated and / or adsorbed on the surface, and released in a controlled manner, providing stability to the active, modulating its release over time and acting on the delivery of ingredients in the oral mucosa.
  • polymers such as polysaccharides, animal or vegetable protein, chitosan, gums (gum arabic, xanthan gum, guar gum, carrageenan gum, cashew gum, tara gum, tragacanth gum, karaya gum, gati gum), derived from cellulose (carboxymethyl cellulose, carboxyethyl cellulose, etc.), polyvinylpyrrolidone (PVP), poly (meta) acrylates (PM), poly (meta) acrylamides, polyesters, polyvinylcaprolactans, polyamides, polyvinyl alcohol (PVA) or nanometer-sized blends , ie, smaller than 1,000 nm, obtained by the electrophilization process _The product is characterized by an antifungal carrier, aiming at the formation of a drug / dental system, which promotes the controlled release of this active ingredient in the mucosa for ulcer treatment.
  • chitosan gums (gum arabic, xanthan gum, gu
  • the novelty and inventive activity are characterized by the use of the antifungal CCP for therapeutic purposes in the treatment of prophetic stomatitis, which was not previously used for this application and the use of carrier different from those in the literature, where the CCP drug is incorporated into the medium.
  • nanostructured fiber-controlled nanostructured fibers containing the new technical effect of circumventing existing drug application problems of oral use, represented here by antifungals, for the short time in the mouth, due to the elimination by the constant presence of saliva.
  • FIG. 1 Microphotograph of CCP crystals (magnitude 350 x).
  • Figure 4 IR FTI Profile Chart of a) Cetylpyridinium chloride; b) PM polymer; c) PVP polymer; d) Nanofiber without CCP and e) Nanofiber with CCP.
  • NANOFIBERS CONTAINING ACTIVE SUBSTANCE WITH CONTROLLED RELEASE FOR DONTOLOGICAL APPLICATION AND PROCESS is a nanostructured system composed of a polymeric nanofiber nonwoven film (mat) containing in its matrix antifungal action actives for oral use, produced by the method. electrophony.
  • This antifungal active ingredient delivery system achieves characteristics that effectively enhance transmucosal permeation, the controlled release of the active ingredient, avoiding the need for successive drug applications, protecting the active agent from interaction with the oral environment and minimizing degradation or degradation. decrease in effective treatment concentration caused by salivary flow.
  • antifungal actives in the nanofibers constitutes a new way of administration of these actives, giving more versatility to the oral disease treatments since the active will have longer time of action in the place to be treated.
  • this nanostructured system it allows the association of more than one active in the same product, in the form of a solid solution or dispersion inside the nanofiber, which minimizes chemical interactions between the assets and gives the drug a broader spectrum of antimicrobial action, or even action.
  • anti-inflammatory or analgesic which constitute the novelty and inventive activity of the invention.
  • this controlled release system of antifungals allows applications for much longer periods of time than the formulations currently employed.
  • Antifungal nanofiber is obtained by means of the electrofinning process, which can be conducted in a mono or coaxial system, already known in the state of the art.
  • the preparation method - electrophony - has the advantage of composing a simple operation, low cost, with little material loss during obtaining, without requiring the use of temperature and with the possibility of industrial scaling.
  • the nanofiber obtained in this invention contains antifungal agent in the weight ratio of 0.01% to 60% (w / w), preferably about 10% (w / w) with respect to the polymer.
  • the polymeric solution may be composed of different polymers such as polysaccharides, animal or vegetable protein, chitosan, gums (gum arabic, xanthan gum, guar gum, carrageenan gum, cashew gum, tara gum, tragacanth gum, karaya gum, gati gum ), cellulose derivatives (carboxymethyl cellulose, carboxyethyl cellulose, etc.), polyvinylpyrrolidone (PVP), poly (meta) acrylates (PM), poly (meta) acrylamides, polyesters, polyvinylcaprolactans, polyamides, polyvinyl alcohol (PVA) or blends of these polymers and other excipients that are necessary to serve the market.
  • polysaccharides such as polysaccharides, animal or vegetable protein, chitosan, gums (gum arabic, xanthan gum, guar gum, carrageenan gum, cashew gum, tara gum, tragacanth gum, ka
  • the antifungal employed is cetipyridinium chloride (CCP).
  • CCP cetipyridinium chloride
  • the polymeric solution containing the PCC to be electrophilized and solubilized in acetone / ethanol solution should be in the mass ratio of 0.01% to 60% (w / w), preferably 10% (w / w) relative to acetone / ethanol solution (50:50 vol%).
  • the voltage used in the electroplating process is from 10 to 30 kV, preferably 18 kV, and at a temperature of 5 to 40 ° C, preferably room temperature.
  • the distance between the needle tip and the collector surface may vary from 3 to 30 cm, preferably 0 cm, and the flow rate of the pump feeding the electrophony system may vary from 0.01 to 10 mL / hr, preferably with flow rate. 2 mL / h at the pump, and the pickup cylinder rotation may range from 1 to 300 rpm, preferably 30 rpm.
  • the nanofibers produced in this invention had size ranging from 100 to 1,000 nm in diameter and encapsulation efficiency close to 100%.
  • EXAMPLE 01 Encapsulation of cetylpyridinium chloride (PCC) employing nanofiber composed of polyvinyl alcohol (PVA).
  • the PCC encapsulation process is performed using a 10% (w / w) aqueous solution of PVA containing 5% (w / w) active (PCC).
  • the electrophony process was conducted at a flow rate of 2.0 mL / h from the polymer solution, 21 kV voltage and 30 rpm collector rotation for a period of 60 min.
  • the product had a final PVA: CCP composition of 20: 1 (w / w).
  • EXAMPLE 02 Encapsulation of cetylpyridinium chloride (PCC) employing polyvinylpyrrolidone (PVP) nanofiber.
  • PCC cetylpyridinium chloride
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • the PCC encapsulation process is performed using a 10% (w / w) aqueous solution of PVP containing 5% (w / w) active (PCC).
  • the electrophony process was conducted at 1.5 mL / h of polymer solution, 16 kV voltage and 30 rpm collector rotation for a period of 60 min.
  • the product had a final PVP: CCP composition of 20: 1.
  • EXAMPLE 03 Encapsulation of cetylpyridinium chloride (PCC) employing nanofiber composed of a blend of polyvinylpyrrolidine (PVP) and poly (ammonium methyl co-acrylate methyl methacrylate) (PM).
  • PCC cetylpyridinium chloride
  • PM poly (ammonium methyl co-acrylate methyl methacrylate)
  • the PCC encapsulation process is performed using a 10% (w / w) aqueous solution of PVP and PM containing 5% (w / w) active (PCC).
  • the prepared solution was characterized by conductivity, viscosity and surface tension.
  • the electrophony process was conducted at a flow rate of 1.0 mL / h of polymer solution, 18 kV voltage and 30 rpm collector rotation for a period of 120 min.
  • the nanofiber containing the GGP produced was characterized by SEM morphology, as shown in Figures 2 and 6 and encapsulation efficiency by quantifying the nanofiber CCP content by the U V / Vis spectrophotometry technique.
  • the encapsulation efficiency was 100% and, as can be seen in the SEM images, the CCP crystals (Figure 1) incorporated into the nanofibers ( Figure 2) have nanoscale fibers.
  • the raw materials CCP active agent and encapsulating agents, PVP and PM polymers
  • IR infrared
  • the product had a final PVP: PM: CCP composition of 10: 10: 1 (w / w).
  • EXAMPLE 04 In Vitro Release Test of Encapsulated PCC on Polyvinylpyrrolidine (PVP) and Poly (Ammonium Methyl-Co-Acrylate) (PM) Nanofibre Nanofiber PVP: PM: CCP 10: 10: 1 m / m.
  • the PCC release assay was conducted in a vertical Franz diffusion cell employing a pH 7.4 phosphate buffer solution as a receptor in the release process at 37 ° C and a synthetic cellulose acetate membrane as support for nanofiber and separation of the receiving medium. Released cetylpyridinium chloride was quantified by UV / VIS spectrophotometry at different times.
  • Figure 5 presents the graph containing the CCP release curve in pH 7.4 phosphate buffer solution.
  • EXAMPLE 05 Mucosal permeation assay of PCC released by polyvinylpyrrolidine (PVP) nanofibers and poly (ammonium methyl-co-acrylate-methyl methacrylate) (PM).
  • PVP polyvinylpyrrolidine
  • PM poly (ammonium methyl-co-acrylate-methyl methacrylate)
  • the mucosal permeation assay was conducted in a vertical diffusion cell employing pH 6.75 buffer solution as a receiving solution at 37 ° C and using porcine esophagus as a model mucosa (after an animal membrane preparation step), which mimics a physiological condition similar to that of the human oral mucosa.
  • the mucosa was used as a support for the PCC-containing nanofiber and separation of the receptor solution that mimics the saliva condition. Aliquots were collected at predetermined time intervals and the released PCC concentrations were quantified by ultraviolet (UV) absorption spectroscopy.
  • Figure 6 illustrates the permeation profile of PCC released from nanofiber as a function of time and permeated in the animal mucosa.
  • the calculated permeation flow for CCP was 2.83 pg. cm "2. min '1 and the lag time was 138 minutes.

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Abstract

pertencente ao setor de produtos médicos, odontológicos e similares, preparações de administração oral e preparações medicinais contendo ingredientes ativos de ação terapêutica é caracterizada por formas físicas especiais nanoestruturadas (nanofibras) formando filme ou manta de não tecido contendo ingredientes ativos em seu interior, sendo estes ingredientes ativos compostos orgânicos de ação antifúngica que estão encapsulados e/ou adsorvidos na superfície, e são liberados de forma controlada, conferindo estabilidade ao ativo, modulando sua liberação no tempo e agindo na veiculação dos ingredientes na mucosa bucal. A nanofibra é obtida pelo processo de eletrofiação, empregando materiais poliméricos como matriz encapsulante e por um ingrediente ativo do grupo dos antimicrobianos de aplicação odontológica, farmacêutica e veterinária; sendo o encapsulante composto por diferentes polímeros como polissacarídeos, proteína de origem animal ou vegetal, quitosana, gomas, derivados de celulose, polivinilpirrolidona (PVP), poli(meta)acrilatos (PM), poli(meta)acrilamidas, poliésteres, polivinilcaprolactamas, poliamidas, álcool polivinílico (PVA) ou blendas desses polímeros e outros excipientes que se façam necessários para atendimento do mercado; e o ativo ser de ação antifúngica para aplicações de uso bucal, preferencialmente cloreto de cetilpiridínio (CCP) permitindo a associação de mais de um ativo no mesmo produto. Sendo o sistema aqui apresentado uma nanoestrutura com morfologia e composição química devidamente controlada, permite um produto de liberação controlada de ativos capaz de ser aplicado diretamente no interior da boca, aderindo-se a mucosa bucal e dando origem a um sistema transmucoso de liberação de ativo, podendo ser aplicado na veiculação de ativos de aplicação local ou sistémica.

Description

"NANOFIBRAS CONTENDO SUBSTANCIA ATIVA COM LIBERAÇÃO CONTROLADA PARA APLICAÇÃO ODONTOLÓGICA E PROCESSO"
A invenção, pertencente ao setor de produtos médicos, odontológicos e similares, preparações de administração oral e preparações medicinais contendo ingredientes ativos de ação terapêutica é caracterizada por formas físicas especiais nanoestruturadas (nanofibras) formando um filme ou manta de não tecido contendo ingredientes ativos em seu interior, sendo estes ingredientes ativos compostos orgânicos de ação antifúngica que estão encapsulados e/ou adsorvidos na superfície, e são liberados de forma controlada, conferindo estabilidade ao ativo, modulando sua liberação no tempo e agindo na veiculação dos ingredientes na mucosa bucal.
Sendo o sistema aqui apresentado uma nanoestrutura com morfologia e composição química devidamente controlada, permite um produto de liberação controlada de ativos capaz de ser aplicado diretamente no interior da boca, aderindo-se a mucosa bucal e dando origem a um sistema transmucoso de liberação de ativo, podendo ser aplicado na veiculação de ativos de aplicação local ou sistémica. A nanofibra apresentada é obtida pelo processo de eletrofiação, empregando materiais poliméricos como matriz encapsulante e por um ingrediente ativo -do grupo dos antimicrobianos-de-aplicação- odontológica— farmacêutica e veterinária.
ESTADO DA TÉCNICA
Fisiopatologia da Estomatite Profética
Estomatite protética (EP) é um termo utilizado para descrever a reação inflamatória em mucosa oral sob prótese dentária removível, geralmente encontrada sob próteses totais superiores e, poucas vezes, sob as inferiores. Sua prevalência em usuários de próteses totais (PT) varia entre 15% e 65%, sendo mais comum em mulheres que em homens, aumentando com a idade. A sintomatologia é incomum, traduzindo-se por sensação de queimação, ardência e, raramente, disfagia, caracterizando-se por quadro clínico que se expressa desde discreto eritema na área central do palato duro até lesões eritematosas extensas com projeções papilomatosas, podendo ocupar todo o palato duro e rebordo alveolar.
A EP pode apresentar clinicamente diferentes graus de expressão, considerando-se a intensidade do eritema, a distribuição em pontos ou áreas, a presença de sintomatologia e a associação a processos hiperplásicos, e três estágios distintos podem ser reconhecidos, denominado de tipo I a inflamação localizada limitada às saídas dos duetos das glândulas salivares palatinas, assemelhando-se a hiperemia "pin poinf (lesões puntiformes), de tipo II o eritema generalizado envolvendo completamente a área sob a prótese e de tipo III a hiperplasia papilomatosa envolvendo todo o palato duro.
Embora associada ao uso de próteses totais, a EP tem etiologia multifatorial, com vários fatores relacionados à condição, incluindo-se trauma, má higienização, uso contínuo das próteses, infecção fúngica e hipersensibilidade aos materiais utilizados na confecção das próteses, além de outras condições sistémicas e locais predisponentes, como diabetes melittus, deficiência na função das células T e pH baixo da saliva. A placa bacteriana que se forma na base da prótese também é considerada como um fator traumático.
A incidência de EP em indivíduos com má higiene oral é alta, assim como é alta a incidência em usuários contínuos de próteses totais, assim como em fumantes, havendo possibilidade da colonização por Cândida spp. na superfície oral e adesão à superfície da prótese, podendo a prótese servir como reservatório para infecções disseminadas, como pneumonia (por aspiração destes micro-organismos) e infecções gastrintestinais. Além dos desequilíbrios locais causados por traumas à mucosa oral devido ao uso contínuo de próteses, os desequilíbrios sistémicos devido à utilização de medicamentos ou a imunossupressão do hospedeiro também podem propiciar as manifestações de infecção sistémica e gastrintestinais.
Tratamento da Estomatite Profética Nos usuários de prótese que apresentam EP por candidose, a Cândida albicans é a levedura mais comumente encontrada e é considerada por alguns autores patogênica à condição. Para as infecções fúngicas, a abordagem medicamentosa inclui agentes tópicos e sistémicos, usados profilática (em pacientes imuno-deprimidos) e terapeuticamente. Em infecções localizadas, os agentes tópicos são preferidos e o tratamento antifúngico deve ser evitado até que se comprove a presença de fungos, pois não há evidência direta que prove o envolvimento de Cândida em todas as ocorrências de EP.
Para tratamento de EP por candidose, o uso de antifúngicos sistémicos, tais como cetoconazol, itraconazol e fluconazol, não é muito recomendado, considerando que pode haver desenvolvimento de resistência a estes antifúngicos, além do que estes azoles, principalmente o cetoconazol e itraconazol, são potentes inibidores da enzima hepática citocromo P-450, que afetam o metabolismo e a meia-vida de uma variedade de outros antifúngicos.
Na manifestação oral da doença e sem complicações, os antifúngicos de uso tópico mais comumente indicados são a nistatina e o miconazol, que também apresentam efeitos colaterais indesejáveis e risco de desenvolvimento de resistência fúngica. Estes antifúngicos agem na parede celular, mais especificamente na biossíntese do ergosterol, causando morte celular. É raro a nistatina induzir resistência fúngica, quando comparada ao miconazol. Os principais efeitos adversos observados com a nistatina são sabor desagradável, induçãO~de náuseas e enjoo, já o miconazol, mesmo sendo de uso tópico, pode causar interações medicamentosas.
Outros fármacos também têm sido estudados como opção futura aos antifúngicos tradicionais, como os antissépticos disponíveis para uso tópico oral, que têm demonstrado propriedades antifúngicas. São opções que apresentam potencialmente menor possibilidade de interação com outros fármacos, resistência fúngica e menor custo. Os enxaguatórios bucais à base de antissépticos testados foram a clorexidina, o cloreto de cetilpiridínio (CCP) e triclosan, entre outros.
A grande causa de falha no tratamento com antissépticos ocorre devido ao pouco tempo de permanência destes agentes tópicos na boca (baixa substantividade)1 1 e por isso necessitam ser aplicados várias vezes ao dia, resultando em baixa adesão do paciente ao tratamento
Ação do Cloreto de cetilpiridínio (CCP) como antisséptico ou antifúngico
A clorexidina é um dos agentes antissépticos que apresenta maior efeito antisséptico, entretanto apresenta alguns efeitos adversos, como sabor desagradável, alteração de paladar e, principalmente, manchamento das superfícies das próteses e alguns tecidos bucais. Esses efeitos adversos foram relatados como sendo mínimos para o CCP, entretanto apresenta baixo uso em detrimento da sua baixa permanência na boca, necessitando que o paciente realize vários bochechos para que se atinja o efeito terapêutico, dificultando a adesão do paciente ao tratamento.
Produção de nanofíbras por eletrofíação
São denominadas nanofibras as fibras com diâmetros menores que 1000 nm, as quais apresentam uma grande área superficial devido ao seu tamanho extremamente pequeno, sendo suas propriedades de funcionalidade, área superficial, morfologia e resistência mecânica grandemente influenciada pelo polímero específico e variáveis de processo utilizados no processo de eletrofíação.
As matrizes de nanofibras poliméricas podem ser obtidas por diferentes métodos, entre eles o de eletrofíação (electrospinnihg).
A técnica de eletrofíação consiste enrr aplicar umT¾mpõ~ èlétrico com uma voltagem, geralmente até 30 kV, na ponta de um capilar ou agulha, contendo a solução polimérica a ser eletrofiada com tensão superficial específica. Inicialmente, na extremidade do capilar ou agulha, a solução é mantida pela sua tensão superficial na forma de uma gota. Com o aumento da tensão elétrica a superfície da gota se alonga formando um cone, conhecido como Cone de Taylor. Quando as forças eletrostáticas superam a tensão superficial, forma-se um jato a partir do cone, o qual é ejetado. O jato da solução polimérica é ejetado na direção de um coletor (superfície metálica com aterramento) com evaporação simultânea do solvente, depositando-o na forma de filme constituído de nanofibras sobre o coletor. Além da característica da solução polimérica a ser eletrofiada, o processo é controlado por variáveis que interferem nas propriedades das nanofibras, como razão polímero e solvente, tensão elétrica aplicada na solução polimérica, vazão de alimentação, distância entre a extremidade do capilar ou agulha e coletor, além da presença de sal na solução.
Esta técnica tem chamado a atenção de muitos pesquisadores devido às características do filme fabricado, como a sua alta razão área/volume e comprimento/diâmetro, assim como sua capacidade de incorporar elementos como células, proteínas e fármacos com liberação controlada, podendo ser um processo potencialmente aplicável na produção de filtros e aparelhos éticos, na área biomédica de engenharia tecidual e recuperação de ferimentos121. O processo de eletrofiação apresenta grande flexibilidade na seleção de diferentes materiais para processamento das nanofibras dentro das aplicações de liberação controlada. Os polímeros empregados podem ser biodegradáveis ou não degradáveis para controle da liberação do ativo. Devido a esta grande flexibilidade na seleção de materiais para se eletrofiar, existem diferentes famílias de ativos que se aplicam a este sistema como veículo para liberação, tais como antibióticos, anticâncer, proteínas, DNA e xantinas. As formas farmacêuticas preparadas através do processo de eletrofiação podem ser projetadas para fornecer uma dissolução rápida, imediata, retardada ou modificada com características de liberação sustentada e/ou pulsada [3]. As nanofibras obtidas por eletrofiação têm a vantagem de aumentar a liberação do ativo quando comparada aos filmes obtidos via casting devido ao aumento da área superficial das nanofibras.
Nanofibras poliméricas eletrofiadas como sistemas de liberação controlada
As nanofibras poliméricas, sejam as obtidas por técnicas de eletrofiação ou por outras técnicas, como fiação por sopro em solução, proporcionam o desenvolvimento de uma ampla série de materiais para aplicações diversas, seja como substratos biocompatíveis ou como dispositivos de liberação controlada de fármacos. Diversos tipos de polímeros (sintéticos ou naturais, biodegradáveis), na forma de blendas e/ou compósitos, podem ser empregados no desenvolvimento de mantas (não tecido - no woven) constituídas de nanofibras. Com esses produtos pode-se controlar se a liberação do fármaco, que ocorre por mecanismos de difusão ou por difusão/degradação da matriz de incorporação. O uso de matrizes fibrosas na liberação de antibióticos, anticancerígenos e proteínas foram recentemente avaliados. Uma das principais finalidades da incorporação de fármacos em matrizes poliméricas é a de tratar infecções e processos inflamatórios que possam levar a rejeição de implantes.
As nanofibras obtidas por eletrofiação têm a vantagem de intensificar/potencializar a liberação do componente ativo quando comparado aos filmes obtidos via casting (fundidos/moldados), em função da relação quantidade de princípio ativo liberado/área/ tempo de contato com o sítio alvo de liberação.
Matrizes poliméricas em forma de fibras ou tecidos têm sido descritas por diferentes processos e materiais de composição (KR20100058733; KR20100092545; WO2009/133059; WO 2005/025630)l3U4Ll51161 e para numerosas aplicações (CN 101843578; US 2011/0138685)[7] [8], mas nenhuma que descreva a produção de uma nanofibra polimérica obtida por eletrofiação contendo cloreto de cetilpiridínio para aplicação odontológica.
Algumas invenções patenteadas utilizaram nanofibras poliméricas obtidas por eletrofiação para aplicação em liberação controlada de diferentes ativos como, por exemplo, no documento KR 20TC )092545[41i em que uma nanofibra polimérica de característica hidrofóbica é obtida por eletrofiação, visando à veiculação e a liberação controlada de um peptídeo anticancerígeno. Esta composição contém poli(D-caprolactona) (PCL)A uma porção hidrofílica contendo polióxido de etileno (PEO) e o fármaco. A porosidade da superfície da nanofibra é superior a 99% e o peso molecular médio peso do PCL empregado é de 75.000 a 85.000. Apesar de esta invenção indicar o uso de nanofibras para veiculação de um ativo, esse ativo veiculado é um anticancerígeno de uso específico para este fim, enquanto que "NANOFIBRAS CONTENDO SUBSTANCIA ATIVA COM LIBERAÇÃO CONTROLADA PARA APLICAÇÃO ODONTOLÓGICA E PROCESSO" trata do uso das nanofibras para a encapsulação e veiculação de ativos aplicados ao tratamento da estomatite protética.
Outro trabalho que descreve nanofibras poliméricas obtidas por eletrofiação, WO 2005025630 161 , relata o uso deste produto para dispositivos de filtração, próteses médicas, curativos para engenharia tecidual e feridas, liberação controlada de ativos, máscaras de uso cosméticos e roupas de proteção. Contudo, o material polimérico empregado é do grupo dos polifosfazenos e apresenta misturas destes materiais com polímeros inorgânicos ou organometálicos como um compósito para obtenção de nanofibras de polifosfazenos contendo partículas nanométricas como hidroxiapatita. Esta composição química específica representa diferença fundamental na composição e estruturação das nanofibras com relação ao produto de "NANOFIBRAS CONTENDO SUBSTANCIA ATIVA COM LIBERAÇÃO CONTROLADA PARA APLICAÇÃO ODONTOLÓGICA E PROCESSO", o que poderia impactar em modificações de desempenhos dos produtos em questão, como por exemplo no perfil de liberação de ativos encapsulados pelas nanofibras.
No documento CN 101843578 é revelada uma membrana de nanofibras carreando um fotossensibilizador antitumoral e seu método de preparação. A membrana de nanofibras com fotossensibilizador anticancerígeno é caracterizada por compreender um fármaco fotossensível e um material de polímero biodegradável, e o método de preparação compreende a adição do fotossensibilizador antitumoral e do polímero biodegradável- em um solvente orgânico para obter a solução de fiação. O produto e o ativo desse documento são completamente distintos, pois enquanto o documento CN 101843578 aborda a liberação de um anticancerígeno de uso em pele, a invenção aqui apresentada busca a liberação controlada de antifúngicos de uso bucal, isto é, em mucosa.
O documento que apresenta alguns aspectos paralelos ao objeto desta patente trata de nanofibras poliméricas obtidas por eletrofiação para aplicação em liberação controlada de diferentes ativos, descrito no documento WO2009133059t5]. Todavia, esse trabalho relata a obtenção de matriz polimérica de nanofibra contendo um ingrediente ativo suspenso ou externamente impregnado nas fibras formadas por eletrofiação, o que constitui diferença determinante no mecanismo de liberação do ativo da manta obtida em relação a "Nanofibras contendo substancia ativa com liberação controlada para aplicação odontológica e processo", onde o ativo não se encontra suspenso ou impregnado ou disperso sobre as fibras, contrastando assim o mecanismo de liberação e caracterizando um mecanismo de liberação controlada bem distinto daquele descrito no documento. O sistema objeto desta patente é um tecido não-tecido encapsulante, sendo que o ativo encontra-se encapsulado no interior da nanofibra que o forma, onde para que ocorra a liberação deste ativo é necessário o contato com um meio liquido e o intumescimento ou degradação da estrutura encapsulante (matriz polimérica), implicando em um mecanismo sofisticado de liberação controlada. Por outro lado, no trabalho WO2009133059 o ativo está suspenso ou impregnado nas fibras, ou seja, está livre na manta de nanofibras, não demandando nenhum processo de degradação, erosão ou mesmo intumescimento para sua liberação ao meio.
"NANOFIBRAS CONTENDO SUBSTANCIA ATIVA COM LIBERAÇÃO CONTROLADA PARA APLICAÇÃO ODONTOLÓGICA E PROCESSO" utiliza materiais poliméricos com características especialmente adequadas para liberação controlada de fármacos e outros agentes ativos promissores para que uma solução deles seja eletrofiada, formando mantas não tecidas encapsulantes do ingrediente ativo, protegendo-o de degradação química e física e preservando assim sua estabilidade, liberando-o de forma, controlada_e-modulando_sua-ação na mucosa bucal.
RESUMO DA INVENÇÃO
O objetivo geral deste produto é a construção de um sistema nanoestruturado de veiculação de ingredientes ativos, produzido pelo processo de eletrofiação, que possa ser facilmente aplicado topicamente e/ou via transmucosa, visando a incorporação de ativos do tipo antimicrobianos nas nanofibras para conferir versatilidade de aplicação, liberação controlada do ingrediente ativo incorporado e estabilidade deste componente durante a aplicação, inibindo reações de degradação e diminuição da perda de ativo por arraste pelo fluxo salivar. Para aumentar a biodisponibilidade do CCP em contato com a mucosa bucal, o produto revela um sistema de liberação controlada, carreado em nanofibras poliméricas, a fim de ser utilizado como alternativa terapêutica sob a prótese em pacientes com EP por candidose, reduzindo a frequência de administração das formulações convencionais e aumentando a adesão do paciente ao esquema posológico.
O objeto de "NANOFIBRAS CONTENDO SUBSTANCIA ATIVA COM LIBERAÇÃO CONTROLADA PARA APLICAÇÃO ODONTOLÓGICA E PROCESSO" é um produto para o setor de produtos médicos, odontológicos e similares, preparações de administração oral e preparações medicinais contendo ingredientes ativos de ação terapêutica, caracterizado por formas físicas especiais nanoestruturadas (nanofibras) contendo compostos orgânicos de ação antifúngica que estão encapsulados e/ou adsorvidos na superfície, e liberados de forma controlada, conferindo estabilidade ao ativo, modulando sua liberação no tempo e agindo na veiculação dos ingredientes na mucosa bucal. Constitui-se de polímeros como polissacarídeos, proteína de origem animal ou vegetal, quitosana, gomas (goma arábica, goma xantana, goma guar, goma carragena, goma de cajueiro, goma tara, goma tragacante, goma Karaya, goma gati), derivados de celulose (carboximetil celulose, carboxietil celulose, etc), polivinilpirrolidona (PVP), poli(meta)acrilatos (PM), poli(meta)acrilamidas, poliésteres, polivinilcaprolactanas, poliamidas, álcool polivinílico (PVA) ou blendas desses polímeros, com dimensões nanométricas, isto é, menores que 1.000 nm, obtidos pelo processo de eletrofiação _O produto é caracterizado por um carreador de antiifúngico, visando à formação de um sistema de uso fármaco/odontológico, que promova a liberação controlada deste princípio ativo na mucosa para tratamento da úlcera profética.
A novidade e atividade inventiva se caracterizam pelo uso do antifúngico CCP para fins terapêuticos no tratamento da estomatite profética, o qual não era anteriormente usado para esta aplicação e o uso de carreador diferente dos existentes na literatura, onde o fármaco CCP incorpora-se em meio a fibras de dimensões nanométricas, com liberação controlada pela nanoestrutura, contendo o efeito técnico novo de contornar os problemas existentes de aplicação de fármacos de uso bucal, aqui representado pelos antifúngicos, pelo pouco tempo de permanência na boca, devido à eliminação pela presença constante de saliva.
DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
Figura 1. Microfotografia dos cristais de CCP (magnitude 350 x).
Figura 2. Microfotografia das nanofibras de PVP:PM:CCP (10:10:1) (magnitude 80000x).
Figura 3. Gráfico de Perfis de DSC. a) Cloreto de Cetilpiridínio; b) Polímero PM; c) Polímero PVP; d) Nanofibra sem CCP e e) Nanofibra com CCP.
Figura 4. Gráfico de Perfis de FTI IR de a) Cloreto de Cetilpiridínio; b) Polímero PM; c) Polímero PVP; d) Nanofibra sem CCP e e) Nanofibra com CCP.
Figura 5. Gráfico da cinética de liberação do fármaco CCP incorporado em nanofibra constituída de PVP:PM:CCP (10:10:1).
Figura 6. Gráfico da permeação de CCP em mucosa animal tipo esôfago.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
"NANOFIBRAS CONTENDO SUBSTANCIA ATIVA COM LIBERAÇÃO CONTROLADA PARA APLICAÇÃO ODONTOLÓGICA E PROCESSO" se trata de um sistema nanoestruturado composto por um filme (manta) não tecido de nanofibras poliméricas, contendo em sua matriz ativos de ação antifúngica para aplicações de uso bucal, produzidos pelo método de eletrofiação. Este sistema de administração de ativos de ação antifúngica obtém características que potencializem a permeação transmucosa de forma efetiva, a liberação controlada do ingrediente ativo, evitando a necessidade de aplicações sucessivas do medicamento, protegendo o ativo de interação com o ambiente bucal e minimizando degradações ou a diminuição da concentração efetiva de tratamento causada pelo fluxo salivar. A incorporação de ativos antifúngicos nas nanofíbras constitui uma nova forma de administração destes ativos, conferindo maior versatilidade aos tratamentos de afecções bucais uma vez que o ativo terá maior tempo de ação no local a ser tratado. Além deste sistema nanoestruturado permitir a associação de mais de um ativo no mesmo produto, na forma de uma solução ou dispersão sólida no interior da nanofibra, o que minimiza interações químicas entre os ativos e confere ao medicamento maior espectro de ação antimicrobiana, ou até ação anti- inflamatória ou analgésica, o que constituem na novidade e atividade inventiva da invenção. Adicionalmente, como vantagem em relação ao estado da técnica, tem-se também uma maior aderência do paciente ao tratamento, uma vez que este sistema de liberação controlada de antifúngicos permite aplicações por períodos de tempo muito maiores que as formulações atualmente empregadas.
A nanofibra com antifúngico é obtida por meio do processo de eletrofiação, que pode ser conduzido em um sistema mono ou coaxial, já de conhecimento do estado da técnica. O método de preparação - eletrofiação - tem a vantagem de compor uma operação simples, de baixo custo, com pouca perda de material durante a obtenção, não requerer o uso de temperatura e com possibilidade de escalonamento industrial. A nanofibra obtida nesta invenção contém agente antifúngico na proporção mássica de 0,01% a 60% (m/m), preferencialmente cerca de 10% (m/m) em relação ao polímero.
A solução polimérica pode ser composta por diferentes polímeros como polissacarídeos, proteína de origem animal ou vegetal, quitosana, gomas (goma arábica, goma xantana, goma guar, goma carragena, goma de cajueiro, goma tara, goma tragacante, goma Karaya, goma gati), derivados de celulose (carboximetil celulose, carboxietil celulose, etc), polivinilpirrolidona (PVP), poli(meta)acrilatos (PM), poli(meta)acrilamidas, poliésteres, polivinilcaprolactanas, poliamidas, álcool polivinílico (PVA) ou blendas desses polímeros e outros excipientes que se façam necessários para atendimento do mercado.
O antifúngico empregado é o cloreto de cetipiridínio (CCP). A solução polimérica, contendo o CCP a ser eletrofiada, e solubilizada em solução acetona/etanol, deve estar na proporção mássica de 0,01 % a 60% (m/m), preferencialmente em 10% (m/m) em relação à solução de acetona/etanol (50:50 % vol). A tensão utilizada no processo de eletrofiação é de 10 a 30 kV, preferencialmente 18 kV, e em temperatura de 5 a 40 °C, preferencialmente temperatura ambiente. A distância entre a ponta da agulha e a superfície do coletor pode varir de 3 a 30 cm, preferencialmente 0 cm, e a vazão da bomba que alimenta o sistema de eletrofiação pode variar de 0,01 a 10 mL/h, preferencialmente com vazão de 2 mL/h na bomba, e a rotação do cilindro coletor pode variar de 1 a 300 rpm, sendo preferencialmente de 30 rpm.
Para demonstrar o sistema de liberação controlada em "NANOFIBRAS CONTENDO SUBSTANCIA ATIVA COM LIBERAÇÃO CONTROLADA PARA APLICAÇÃO ODONTOLÓGICA E PROCESSO" foram empregadas as seguintes técnicas analíticas instrumentais: microscopia eletrônica de varredura (MEV) para determinação do tamanho das nanofibras e suas morfologias, espectrometria de absorção no UV-visível para quantificação do ativo incorporado nas nanofibras, conferindo uma eficiência de encapsulação ao sistema, termogravimetria e calorimetria exploratória diferencial (DSC) para identificação das propriedades térmicas do sistema de veiculação e administração antifúngico, espectrometria de absorção no infravermelho (IV) para identificação química do sistema e célula de difusão vertical para avaliação do perfil de permeação do ativp liberado em sistema in vitro usando membrana mucosa de esôfago de porco.
As nanofibras produzidas nesta invenção apresentaram tamanho que variaram de 100 a 1.000 nm de diâmetro e eficiência de encapsulação próxima a 100%.
EXEMPLO 01 : Encapsulação de cloreto de cetilpiridínio (CCP) empregando nanofibra composta por álcool polivinílico (PVA).
O processo de encapsulação do CCP é realizado usando uma solução de PVA em meio aquoso na concentração de 10% (m/m) contendo 5% (m/m) do ativo (CCP). O processo de eletrofiação foi conduzido em vazão de 2,0 mL/h da solução polimérica, tensão de 21 kV e rotação do coletor de 30 rpm por um período de 60 min. O produto apresentou uma composição final de PVA:CCP de 20:1 (m/m).
EXEMPLO 02: Encapsulação de cloreto de cetilpiridínio (CCP) empregando nanofibra composta por polivinilpirrolidona (PVP).
O processo de encapsulação do CCP é realizado usando uma solução de PVP em meio aquoso na concentração de 10% (m/m) contendo 5% (m/m) do ativo (CCP). O processo de eletrofiação foi conduzido em vazão de 1 ,5 mL/h da solução polimérica, tensão de 16 kV e rotação do coletor de 30 rpm por um período de 60 min.
O produto apresentou uma composição final de PVP:CCP de 20:1
(m/m).
EXEMPLO 03: Encapsulação de cloreto de cetilpiridínio (CCP) empregando nanofibra composta por uma blenda de polivinilpirrolidina (PVP) e poli(metacrilato de metila-co-acrilato de etila-co-metacrilato de amónio) (PM).
O processo de encapsulação do CCP é realizado usando uma solução de PVP e PM em meio aquoso na concentração de 10% (m/m) contendo 5% (m/m) do ativo (CCP). A solução preparada foi caracterizada quanto à condutividade, viscosidade e tensão superficial. O processo de eletrofiação foi conduzido em vazão de 1 ,0 mL/h da solução polimérica, tensão de 18 kV e rotação do coletor de 30 rpm por um período de 120 min. A nanofibra contendo o GGP produzida foi caracterizada quanto à morfologia por MEV, como mostrado nas Figuras 2 e 6 e eficiência de encapsulação quantificando o teor de CCP na nanofibra através da técnica de espectrofotometria no U V/Vis.
Neste exemplo de encapsulação, a eficiência de encapsulação foi de 100% e, como pode ser observado nas imagens de MEV, o cristais de CCP (Figura 1), incorporados nas nanofibras (Figura 2) apresentam fibras em escala nanométrica. As matérias primas (agente ativo CCP e agentes encapsulantes, polímeros PVP e PM) foram caracterizadas quanto aos perfis de DSC e espectrometria de infra vermelho (IV) , assim como as nanofibras com ou sem o agente ativo, ilustradas nas Figuras 3 e 4.
O produto apresentou uma composição final de PVP:PM:CCP de 10:10:1 (m/m).
EXEMPLO 04: Ensaio de liberação in-vitro de CCP encapsulado em nanofibras de polivinilpirrolidina (PVP) e poli(metacrilato de metila-co-acrilato de etila-co- metacrilato de amónio) (PM) com nanofibra de composição mássica PVP:PM:CCP de 10: 10:1 m/m.
Com o objetivo de avaliar o perfil de liberação do CCP do interior das nanofibras foram produzidos dois lotes de nanofibra, sendo um lote de nanofibra contendo CCP e outro sem o antifúngico CCP.
O ensaio de liberação do CCP foi conduzido em célula vertical de difusão de Franz, empregando solução tampão fosfato pH 7,4 como solução receptora no processo de liberação, em temperatura de 37 °C e membrana sintética de acetato de celulose como suporte para apoio da nanofibra e separação do meio receptor. O cloreto de cetilpiridínio liberado foi quantificado por espectrofotometria no UV/VIS em diferentes tempos.
A Figura 5 apresenta o gráfico que contém a curva de liberação do CCP em solução tampão fosfato pH 7,4.
EXEMPLO 05: Ensaio de permeação em mucosa de CCP liberado por nanofibras de polivinilpirrolidina (PVP) e poli(metacrilato de metila-co-acrilato de etila-co- metacrilato de amónio) (PM).
Com o objetivo de avaliar o perfil de permeação em mucosa empregando membrana animal como modelo (preparada a partir de esôfago de suíno), foi realizado um estudo in vitro utilizando nanofibra de PVP e PM contendo CCP como ativo de aplicação odontológica.
O ensaio de permeação em mucosa foi conduzido em célula vertical de difusão, empregando solução tampão pH 6,75 como solução receptora, em temperatura de 37 °C e empregando o esôfago suíno como mucosa modelo (após uma etapa de preparação da membrana animal), que mimetiza uma condição fisiológica similar àquela da mucosa bucal humana. A mucosa foi empregada como suporte para a nanofibra contendo o CCP e separação da solução receptora que mimetiza a condição da saliva. Foram coletadas alíquotas em intervalos de tempo > pré-determinados e as concentrações de CCP liberadas foram quantificadas por espectroscopia de absorção no ultravioleta (UV). A Figura 6 ilustra o perfil de permeação do CCP liberado da nanofibra em função do tempo e permeado na mucosa animal. O fluxo de permeação calculado para o CCP foi de 2,83 pg . cm"2. min'1 e o lag time foi de 138 minutos.
I REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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Claims

REINVIDICAÇÕES
1. "NANOFIBRAS CONTENDO SUBSTANCIA ATIVA COM LIBERAÇÃO CONTROLADA PARA APLICAÇÃO ODONTOLÓGICA", consiste em um sistema nanoestruturado de veiculação de ingredientes ativos, produzido pelo processo de eletrofiação em sistema mono ou coaxial, que pode ser aplicado topicamente e/ou transdermicamente, caracterizadas por possuir ativos de ação antifúngica para aplicações de uso bucal, permitir a associação de mais de um ativo no mesmo produto, na forma de uma solução ou dispersão sólida no interior da nanofibra na proporção mássica de 0,01% a 60% em relação à massa de polímero encapsulante; a solução polimérlca geradora do encapsulante ser composta por diferentes polímeros como polissacarídeos, proteína de origem animal ou vegetal, quitosana, gomas, derivados de celulose, polivinilpirrolidona (PVP), po!i(meta)acrilatos (PM), poli(meta)acrilamidas, poliésteres, polivinilcaprolactamas, poliamidas, álcool polivinílico (PVA) ou blendas desses polímeros; outros excipientes que se façam necessários para atendimento do mercado e com dimensões nanométricas, isto é, as nanofibras tendo diâmetros menores 1.000 nm.
2. "NANOFIBRAS CONTENDO SUBSTANCIA ATIVA COM LIBERAÇÃO CONTROLADA PARA APLICAÇÃO ODONTOLÓGICA", de acordo com a reivindicação , caracterizado por pelo menos um antifúngico empregado ser o cloreto de cetipiridínio (CCP).
3. "NANOFIBRAS CONTENDO—SUBSTANCIA— ATIVA COM LIBERAÇÃO CONTROLADA PARA APLICAÇÃO ODONTOLÓGICA", de acordo com a reivindicação 1 , caracterizado por as gomas serem goma arábica, goma xantana, goma guar, goma carragena, goma de cajueiro, goma tara, goma tragacante, goma Karaya, goma gati; os derivados de celulose serem carboximetil celulose e carboxietil celulose.
4. "NANOFIBRAS CONTENDO SUBSTANCIA ATIVA COM LIBERAÇÃO CONTROLADA PARA APLICAÇÃO ODONTOLÓGICA", de acordo com as reivindicações 1 e 2 caracterizado por os agentes encapsulantes serem álcool polivinílico (PVA) na proporção PVA:CCP de 20:1 (m/m) no produto final; polivinilpirrolidona (PVP) na proporção PVP-.CCP de 20:1 (m/m) no produto final; blenda de polivinilpirrolidina (PVP) e poli(metacrilato de metila-co-acrilato de etila-co- metacrilato de amónio) (PM) na proporção PVP:PM:CCP de 10:10:1 (m/m) no produto final.
5. "NANOFIBRAS CONTENDO SUBSTANCIA ATIVA COM LIBERAÇÃO CONTROLADA PARA APLICAÇÃO ODONTOLÓGICA", de acordo com as reivindicações 1 , 2 e 4 caracterizadas por utilizar uma solução de encapsulante em meio aquoso na concentração de 10% (m/m), contendo 5% (m/m) do ativo (CCP).
6. "PROCESSO DE ELETROFIAÇÃO", consistindo de processo de eletrofiação mono ou coaxial, caracterizado por as condições do processo de eletrofiação das nanofibras serem tensão de 10 a 30 kV, em temperatura de 5 a 40 °C, vazão de 0,01 a 10 mLJh da solução polimérica, e rotação do coletor de 1 a 300 rpm por um período de 30 a 240 min.
7. "PROCESSO DE ELETROFIAÇÃO", consistindo de processo de eletrofiação mono ou coaxial, de acordo com as reivindicações 1 e 6, caracterizado por os valores específicos das variáveis para produção do produto serem distância entre a ponta da agulha e a superfície do coletor de 10 cm, a vazão da bomba que alimenta o sistema de eletrofiação de 2 mL/h na bomba e a rotação do cilindro coletor de 30 rpm.
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