WO2014076432A1 - Procédé pour la fabrication d'une émulsion sèche en poudre contenant au moins un principe actif lipophile, destinée à améliorer la biodisponibilité dudit principe actif lipophile, et émulsion sèche obtenue par ce procédé - Google Patents

Procédé pour la fabrication d'une émulsion sèche en poudre contenant au moins un principe actif lipophile, destinée à améliorer la biodisponibilité dudit principe actif lipophile, et émulsion sèche obtenue par ce procédé Download PDF

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WO2014076432A1
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emulsion
chosen
lipid particles
lipophilic active
fatty acids
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PCT/FR2013/052754
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Marc Anton
Claude Genot
Oscar CASTELLANI
Lionel BRETILLON
Jean-Michel CHARDIGNY
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Institut National De La Recherche Agronomique - Inra
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Definitions

  • the present invention relates to a method for obtaining powdered dry emulsions whose particles contain at least one lipophilic active ingredient.
  • the invention also relates to the dry emulsions thus obtained, but also the products in which they are incorporated.
  • An emulsion is of the "oil-in-water" type when (i) the dispersing phase is an aqueous phase and (ii) the dispersed phase is a lipid phase.
  • oil-in-water emulsions are commonly used, especially in the food industry.
  • Guzey et al. (FOBI, 2006, 1: 30-40) describes a process for the manufacture of a multi-stage oil-in-water emulsion, involving an interaction between high concentrations of ⁇ -lactoglobulin, with pectin, prior to formation of a tertiary emulsion by adding chitosan.
  • the product is a double layer or interfacial triple layer emulsion, and it has no more than 5% oil (v / v).
  • these emulsions are subject to problems of physical stability, and even chemical stability, when they are stored.
  • Dry emulsions consist of solid formulations in which the lipid particles (usually lipid droplets) are separated from the air by an interface formed by an interfacial film (or an interfacial layer) and covered with a solid secondary protective zone. They are able to give an oil-in-water emulsion after rehydration.
  • dry emulsions have the advantage of being able to be stored and transported more easily, which optimizes the phase of distribution / transport of the life cycle of the product (reducing its volume and its mass up to 80%).
  • this dry form has the advantage of ensuring increased physicochemical and microbiological stability.
  • WO-2007/045488 discloses a powdered dry emulsion manufacturing method in which a lipophilic active compound, for example polyunsaturated fatty acids or carotenoids, and a colloidal protective compound are mixed, to form a nano aqueous emulsion then converted into a dry emulsion.
  • a lipophilic active compound for example polyunsaturated fatty acids or carotenoids
  • a colloidal protective compound are mixed, to form a nano aqueous emulsion then converted into a dry emulsion.
  • WO-2009/090249 describes for its part a method consisting firstly in preparing an emulsion comprising an apolar lipid and a lipid emulsifier. Compounds, such as maltodextrin or a whey protein, can then be added to the emulsion before drying.
  • the document Hogan et al. discloses a method of first preparing an addition soybean oil emulsion sodium caseinates (which are quite different from whey proteins), to which various types of saccharide compounds are subsequently added before drying.
  • the resulting emulsion thus comprises droplets which are stabilized by a combination of caseinates of sodium / saccharide compounds.
  • the interface of the lipid particles is not controlled so as to ensure the stability of the dry emulsion or the bioavailability of the lipophilic active ingredient of interest.
  • the present invention thus relates to a process for the manufacture of a powdered dry emulsion containing at least one lipophilic active principle, intended to improve the bioavailability of said lipophilic active ingredient (advantageously by oral administration), which process is characterized in that it includes the following steps:
  • step (c) a step of incorporating at least one saccharide compound into said oil-in-water emulsion from step (b), and
  • step (d) a step of removing said aqueous phase in said oil-in-water emulsion resulting from step (c), for obtaining said powdered dry emulsion comprising said lipid particles containing said lipophilic active principle (s); and whose interface is covered by a secondary protective zone (optionally in the form of a layer, a film or a gel), said interface and said secondary protective zone comprising, respectively, said emulsifying compound (s) of protein nature and / or said one or more saccharide compounds.
  • a secondary protective zone optionally in the form of a layer, a film or a gel
  • the product thus obtained is easy to handle and to preserve with, unexpectedly, a better bioavailability (vectorization) of the active ingredient (s).
  • This product may be used as an ingredient in the formulation of, for example, more complex food products, in particular for the vectorization of the lipophilic active principle (s) in an aqueous matrix so as to obtain a controlled and targeted release of the lipophilic active principle (s) during the passage said food product in a digestive tract.
  • the emulsifying compound of protein nature chosen from whey proteins and the saccharide compound constitute protective agents.
  • the process according to the invention recommends a particular sequential incorporation of these two compounds, with an emulsifying compound of protein nature chosen from the proteins derived from whey followed by the saccharide compound.
  • the lipid particles would have an interfacial layer consisting of a primary protein layer, which primary layer would be surrounded by a saccharide protective secondary zone
  • the step of removing the aqueous phase allows a rearrangement of the emulsifier compound and the saccharide compound on the surface of the lipid particles.
  • this rearrangement allows a modification of the rheological properties of the interfaces, likely to modify the kinematics of nutrient release; interaction with polysaccharides introduces an entrenchment zone that should modify the diffusion of enzymes from digestion to nutrient-enriched oil droplets.
  • the emulsifying compound (s) of protein nature represent between 1 and 10
  • At least one lipophilic active principle is chosen from polyunsaturated fatty acids having a chain of 14 to 24 carbons, preferably from 18 to 22 carbons, including in particular their derivatives in the form of a glyceride; in this case, the polyunsaturated fatty acid or acids are advantageously chosen from among the essential fatty acids, preferably from the omega-3 fatty acids or from the omega-6 fatty acids, more preferably from the docosahexaenoic acid, the docosapentaenoic acid, or eicosanoic acid, their derivatives in a glyceride (or glyceride) form, and mixtures thereof; still in this case, the polyunsaturated fatty acid or acids represent between 1 and 25% by weight, relative to the total weight of the lipid phase or lipid particles.
  • At least one lipophilic active ingredient is chosen from lipophilic antioxidant agents; this or these lipophilic anti-oxidizing agents are preferably chosen from ⁇ -carotenes, ⁇ -carotenes, ⁇ -cryptoxanthines, canthaxanthines, luteins, lycopenes, zeaxanthines, and mixtures thereof;
  • the lipid phase or, where appropriate, the lipid particles, contain at least one lipidic compound chosen from saturated fatty acids having a chain of 6 to 12 carbons, including in particular the derivatives of said fatty acids in glyceride form;
  • the lipid particles have a mean size of between 100 nm and 2 ⁇ m (preferably between 150 and 500 nm, more preferably between 330 and 360 nm), 90% of the particles having a size of less than 800 nm;
  • the lipid phase represents between 1 and 30% by weight relative to the total weight of the oil-in-water emulsion
  • step (b) consists of two successive operations: (i) a pre-homogenization operation by means of a rotor-stator homogenizer, then (ii) a homogenization operation proper by means of a homogenizer high pressure;
  • the homogenization operation is carried out under a nitrogen atmosphere and / or with a temperature maintained below 25 ° C. at the outlet of the homogenizer;
  • the saccharide compound or compounds introduced during step (c) are chosen from sucrose, lactose, fructose, trehalose, dextrins, maltodextrins, yellow dextrins, invert sugars, sorbitol, polydextrose, starch syrup, glucose syrup and mixtures thereof;
  • the saccharide compound or compounds are chosen from saccharide compounds suitable for generating a saccharide network (advantageously a gelled network) capable of containing the lipid particles;
  • the saccharide compound (s) represent (s) between 12% and 25%, preferably between 19% and 25%, by weight relative to the total weight of the oil-in-oil emulsion; water;
  • step (d), during which the aqueous phase is removed, is carried out under conditions designed to maintain the oil-in-water emulsion, or if appropriate the lipid particles, at a temperature which is less than 50 ° C, more preferably less than 30 ° C;
  • the steps are carried out so as to maintain the oil-in-water emulsion or, if appropriate, the lipid particles, at a temperature which is below 30 ° C.
  • the present invention also relates to the dry emulsion obtainable by the manufacturing method according to the invention.
  • the invention relates more generally to the powdered dry emulsion, for improving the bioavailability of at least one lipophilic active ingredient, characterized in that it comprises lipid particles containing at least one lipophilic active principle and whose interface is covered with a secondary protective zone, said interface and said secondary protective zone comprising, respectively, at least one emulsifier compound of protein nature chosen from proteins derived from whey and / or at least one saccharide compound.
  • the dry emulsion comprises:
  • the emulsifying compound (s) of proteinaceous nature localized (preferably predominantly, or almost totally or totally) at the interface of the lipid particles, and
  • the lipophilic active principle (s) are chosen from polyunsaturated fatty acids having a chain of 14 to 24 carbons, preferably from 18 to 22 carbons, including in particular their derivatives in a glyceride form;
  • the polyunsaturated fatty acids may be chosen from essential fatty acids, preferably from omega-3 fatty acids or from omega-6 fatty acids, more preferably from docosahexaenoic acid, docosapentaenoic acid or eicosanoic acid, their derivatives in a glyceride (or glyceride) form, and mixtures thereof;
  • the polyunsaturated fatty acid or acids, where appropriate in a form glyceride represent for example between 1% and 25% by weight, relative to the total weight of the lipid particles;
  • At least one of the lipophilic active principles is chosen from lipophilic antioxidant agents and / or saturated fatty acids having a chain of 6 to 12 carbons including in particular their derivatives in a glyceride form;
  • the lipid particles contain a combination of at least two active ingredients: (i) at least one first active ingredient selected from among essential fatty acids, preferably docosahexaenoic acid, and (ii) at least one second active ingredient selected from the group consisting of lipophilic antioxidant agents, preferably lutein and / or zeaxanthin;
  • the lipid particles have an average size of between 100 nm and 2 ⁇ m
  • the saccharide compound or compounds are chosen from sucrose, lactose, fructose, trehalose, dextrins, maltodextrins, yellow dextrins, invert sugars, sorbitol, polydextrose, starch syrup, syrup of glucose and mixtures thereof;
  • the lipid particles have a monolayer interface consisting of the emulsifying compound of protein nature chosen from proteins derived from whey and which lipid particles are contained (in other words "embedded” or “encrusted") in a saccharide network (advantageously a gelled network) .
  • the invention also relates to the product in which is incorporated a dry powder emulsion according to the invention.
  • the corresponding product is advantageously chosen from food compositions, cosmetic compositions or drug compositions.
  • the food compositions advantageously comprise a complex matrix of the gelled lactate base type, that is to say a flow threshold matrix.
  • the invention also relates to a use of a dry powder emulsion according to the invention, for the incorporation of a lipophilic active ingredient in the aforementioned product.
  • the invention also relates to a method for increasing / improving the bioavailability of at least one lipophilic active principle, comprising an operation for incorporating said active ingredient (s) into a dry powder emulsion whose lipid particles contain said lipophilic active principle (s). .
  • Figure 1 Droplet size distribution for an oil / water emulsion (20% w / w) before and after lyophilization, and in the presence and absence of maltodextrin. Homogenization: 5 min at 500 bar + 10 min at 1000 bar. Aqueous phase: whey (4.1% w / w) phosphate buffer pH 7.0.
  • Figure 2 Average size of the droplets (nm) for a reconstituted oil / water emulsion reconstituted in water.
  • Figure 3 Droplet size distribution for an oil / water powder emulsion reconstituted in water. Stored for 30 days at + 4 ° C (A) and -20 ° C (B)
  • volume distribution frequency as a function of droplet size in ⁇ Legend: (a) reconstitution at 50 ° C, (b) reconstitution at 20 ° C and (c) control before storage
  • FIG. 4 Plasma DHA level gg / mL) after 3 months of nutritional supplementation (641 mg / day of DHA, mini-pigs, Ellegaard strain, Goetingen model) Key: a - T0 vectorized; b - 1 vectored month; c - 2 months vectorized; d - 3 months vectorized; e - 3 months postprandial vector; f - T0 non-vectorized; g - 1 month non-vectorized; h - 2 months non-vectorized; i - 3 months non-vectorized; j - 3 months non-vectorized postprandial
  • FIG. 5 Lutein plasma level (ng / mL) after 3 months of nutritional supplementation (5.1 mg / day of lutein, mini-pigs, Ellegaard strain, Goetingen model) Legend: a - T0 vectorized; b - 1 vectored month; c - 2 months vectorized; d - 3 months vectorized; e - 3 months postprandial vector; f - T0 non-vectorized; g - 1 month non-vectorized; h - 2 months non-vectorized; i - 3 months non-vectorized; j - 3 months non-vectorized postprandial
  • Figure 6 Determination of tissue DHA, as percentage of DHA in total fatty acids, after 3 months of nutritional supplementation (641 mg / day of DHA, minipigs, Ellegaard strain, Goetingen model)
  • Figure 7 Determination of DHA in tissues as a percentage of DHA in total fatty acids after 3 months of nutritional supplementation (641 mg / day of DHA, minipigs, Ellegaard strain, Goetingen model)
  • Figure 8 Determination of lutein in the liver, expressed as ng of lutein per gram of liver, after 3 months of nutritional supplementation (5.1 mg / day of lutein, mini-pigs, Ellegaard strain, Goetingen model)
  • the present invention provides a novel process for the preparation of dry powder emulsions.
  • the present invention provides a novel method for improving the bioavailability of at least one lipophilic active ingredient contained in a powdered dry emulsion.
  • a powdered dry emulsion can be defined as a solid formulation, having drops of oil having a surface protected by an interfacial film and a secondary protective zone, and capable of giving an emulsion after rehydration.
  • the dry emulsion is obtained by removing the aqueous phase from an oil-in-water emulsion; the structure of the emulsion after rehydration is then advantageously identical or similar to the structure of the oil-in-water emulsion, before removal of the aqueous phase.
  • the invention relates to a process for obtaining such a dry powder emulsion comprising lipid particles containing the lipophilic active principle (s).
  • This process according to the invention essentially comprises the following successive steps:
  • the various components of the emulsion, and in particular the components of the dry emulsion are non-toxic and physiologically acceptable.
  • these different components of the emulsion and in particular the components of the dry emulsion, are suitable for food application, in particular for animal nutrition and preferably for human nutrition.
  • the dry emulsion in particular its lipid phase, is of food grade.
  • food quality is meant in particular that the nature and physico-chemical characteristics of the substances allow their ingestion by a human being or an animal without causing deleterious consequences on its health.
  • Such a dry emulsion is thus advantageously usable in a foodstuff.
  • Food means any substance or product, whether processed, partially processed or unprocessed, intended to be ingested or reasonably likely to be ingested by humans and / or animals (especially by oral administration).
  • the step (a) of supplying the aqueous phase and the lipid phase The aqueous phase
  • aqueous phase and “hydrophilic phase” can be used indifferently to designate the liquid medium used for the preparation of an emulsion of the oil-in-water type.
  • aqueous phase is meant an immiscible liquid with a hydrophobic phase, but miscible with water.
  • the aqueous phase is advantageously water, as illustrated in the Example section below.
  • the aqueous phase may also consist of a hydrophilic solvent, preferably a solvent bearing hydroxyl groups, such as glycols.
  • glycols include glycerol and polyethylene glycols.
  • the aqueous phase may also consist, in part, of an organic liquid chosen from an alcohol such as ethanol.
  • the aqueous phase may consist of a single liquid, or an intimate mixture of at least two of these liquids. Those skilled in the art can easily adapt the constitution of the aqueous phase, in particular according to the intended application and the ease of its subsequent removal.
  • Emulsifying compound
  • this aqueous phase contains at least one emulsifying compound of protein nature, or a mixture of such compounds.
  • emulsifying compound is meant a compound capable of increasing the stability over time of an emulsion, in particular by reducing the surface tension at the interface between a hydrophobic phase and a hydrophilic phase.
  • the "emulsifier" compound of protein nature that is suitable for the implementation of the invention is thus chosen from compounds that improve the stability of an oil-in-water emulsion by virtue of its surfactant properties, in particular because of its ability to reduce the surface tension at the water / oil interface and its ability to form a stable interfacial film.
  • This emulsifier compound of protein nature may be incorporated independently in the aqueous phase, or may be present in one of the liquids reported to constitute this phase.
  • protein-like compound is meant a biological macromolecule which is formed of amino acids joined by peptide bonds.
  • the protein-like compound may be a protein as such, but also a polypeptide of at least 10 amino acids which is advantageously generated by mild hydrolysis of a protein of interest.
  • such emulsifying compounds of protein nature generally comprise hydrophilic regions that can be organized spatially in a loop or in tails in the polar phase, while the hydrophobic regions can constitute trains or sequences located in the plane of the interface at the contact of the hydrophobic phase.
  • the protein-type compound (s) may be of natural origin, for example isolated / extracted from a plant or an animal, purified and / or concentrated, as well as those obtained by chemical synthesis and / or microbiologically.
  • the protein compound (s) are advantageously in a native form; but they can also be functionalized by grafting hydrophobic groups to modify their hydrophilic / hydrophobic balance or increase their amphiphilism, for example by acylation or sulphonylation.
  • the emulsifying compound of protein nature is chosen from proteins derived from whey.
  • Whey or "whey” or “serum”
  • whey or "serum”
  • whey or "serum”
  • soluble elements of milk lactose, soluble proteins and minerals.
  • whey proteins are advantageously derived from a milk produced by a domestic mammal, for example a cow, a sheep, a goat or a mare.
  • ⁇ -lactoglobulin preference will be given to ⁇ -lactoglobulin, ⁇ -lactalbumin, bovine serum albumin and mixtures thereof.
  • a whey protein or a mixture of at least two of these whey proteins, is used within the scope of the invention.
  • whey proteins are advantageously used in a native form.
  • “native form” is meant in particular one or more protein-like compounds whose form is identical to that present in milk, without physico-chemical modifications after extraction.
  • the proteinaceous emulsifier compound is a milk protein isolate, advantageously consisting of a concentrated milk protein, naturally in native casein micelles.
  • the emulsifying compound (s) of protein nature are chosen exclusively from the proteins derived from whey.
  • whey proteins can be combined with one or more other emulsifying compounds of a protein nature.
  • Such an emulsifying compound of complementary protein nature may be further selected from different animal sources (egg yolk or chicken egg white, organs or muscles of terrestrial animals such as chicken, or organs or muscles of marine animals such as fish) or vegetables (legumes, protein crops, cereals).
  • animal sources egg yolk or chicken egg white, organs or muscles of terrestrial animals such as chicken, or organs or muscles of marine animals such as fish
  • vegetables legumes, protein crops, cereals.
  • the complementary emulsifying compound is still for example chosen from ovalbumin or lysozyme.
  • the emulsifying component (s) of protein nature advantageously represent between 1 and 10% by weight, more preferably between 3 and 4% by weight, relative to the total weight of the aqueous phase.
  • the aqueous phase may further comprise various additional substances, or combinations of additional substances, useful for the industrial application which is desired for the dry emulsion.
  • lipid phase The terms “lipid phase”, “oily phase” and “hydrophobic phase” may be used interchangeably to designate the oily liquid used for the preparation of an emulsion of the oil-in-water type.
  • the lipid phase advantageously comprises a medium chosen from vegetable oils, animal oils, synthetic oils and hydrophobic liquid polymers, but also the various lipid or lipophilic antioxidants.
  • the lipid phase can comprise a single oil, or a mixture of at least two of these oils.
  • this lipid phase contains at least one lipophilic active principle, or a mixture of such active principles.
  • This lipophilic active ingredient can be incorporated independently in this lipid phase. It can also be one of the components of one of the oils forming the lipid phase.
  • the lipophilic active principle (s) are advantageously chosen from components having a pharmacological effect and / or a benefit for humans or animals.
  • This or these lipophilic active principles are thus preferably selected from nutrients, preferably from micronutrients or microconstituents of nutritional interest.
  • the lipophilic active principle (s) may be of natural origin, for example isolated / extracted from a plant, a microalgae or an animal, purified and / or concentrated, as well as those obtained by chemical synthesis and / or by microbiological route.
  • This or these lipophilic active ingredients are advantageously chosen from fatty acids.
  • fatty acids may be in acid form, or in salt form, or in the form of derivatives, especially fatty acid ester (s) including glyceride form (s).
  • Such fatty acids advantageously have a carbon chain of 4 to 36 carbon atoms, preferably 4 to 24 carbon atoms, linear or branched, saturated or unsaturated, which may comprise one or more unsaturations.
  • unsaturated fatty acid means a fatty acid comprising at least one double bond.
  • unsaturated long-chain fatty acids that is to say can have at least 14 carbon atoms, preferably at least 18 carbon atoms.
  • the fatty acids can be monounsaturated like lauroleic acid (C12), myristoleic acid (C14), palmitoleic acid (C16) or acid oleic (C18) or polyunsaturated, that is to say having at least two double bonds.
  • the polyunsaturated fatty acids have a chain of 14 to 24 carbons, preferably 18 to 22 carbon atoms.
  • the corresponding polyunsaturated fatty acids advantageously include the chains of 18, 20 and 22 carbons.
  • polyunsaturated fatty acids are advantageously chosen from essential fatty acids, for example derived from algae, fish, animals, microalgae and / or plants.
  • Essential fatty acids include fatty acids from the omega-3, omega-6 and omega-9 family.
  • the polyunsaturated fatty acids include omega-3 fatty acids and omega-6 fatty acids, characterized by the position of the unsaturation closest to the terminal methyl group, and mixtures thereof.
  • Unsaturated fatty acids having from 18 to 22 carbon atoms in particular polyunsaturated fatty acids, in particular omega-3 and omega-6 fatty acids, are particularly suitable for the invention.
  • polyunsaturated fatty acids of the omega-6 series mention may in particular be made of linoleic acid with 18 carbon atoms and two unsaturations (18: 2, omega-6), ⁇ -linolenic acid with 18 carbon atoms. and three unsaturations (18: 3, omega-6), dihomogama-linolenic acid with 20 carbon atoms and 3 unsaturations (20: 3, omega-6), arachidonic acid or acid 5, 8, 1 1, Eicosatetraenoic (20: 4, omega-6) and docosatetraenoic acid (22: 4, omega-6).
  • the polyunsaturated fatty acids of the omega-3 series can be chosen in particular from ⁇ -linolenic acid (18: 3, omega-3), stearidonic acid (18: 4, omega-3), acid 5, 8.1, 14, 17-eicosapentaenoic or EPA (20: 5, omega-3), and docosaheaxaenoic acid (or 4,7,10,13,16,19-docosaheaxaenoic or DHA, 22: 6, omega -3), docosapentanoic acid (22.5, omega-3), n-butyl-5.1, 1, 14-eicosatrienonic acid.
  • Particularly suitable for the invention are ⁇ -linolenic acid, ⁇ -linolenic acid, stearidonic acid, eicosapentaenoic acid, docosahexaenoic acid, mixtures thereof or extracts containing them.
  • the fatty acid (s) considered is (are) advantageously used in an isolated form, that is to say after extraction of its (their) source (s) of origin.
  • the sources of ⁇ -linolenic acid may be chosen from vegetable oils such as, for example, evening primrose, borage, blackcurrant seed, echium and hemp, and extracts of the spirulina microalgae (Spirulina maxima and Spirulina platensis).
  • Vegetable oils of nuts, hazelnuts, kiwi seeds, almonds (Juglans regia), coriander and soy (Glycina max), rapeseed (Brassica naptus), chia, flax, muscat rose and fish oils, for example, are rich in polyunsaturated fatty acids from the omega-3 series.
  • Polyunsaturated omega-3 fatty acids can also be found in zooplankton, crustaceans / molluscs and fish.
  • Fish oils are the main industrial source of EPA and DHA.
  • Microalgae biomass can also be a raw material for omega-3 unsaturated fatty acid extraction.
  • the unsaturated fatty acid may be used in the composition in the form of at least one oil chosen from evening primrose, borage, blackcurrant seed, kiwifruit seed, walnut and soybean oils.
  • fish sunflower, sprouts of wheat, hemp, fenugreek, rose hip, echium, argan, baobab, bran, rice, sesame, almond, hazelnut, chia , flax, olive, avocado, safflower, coriander and / or microalgae extract (eg spirulina), or zooplankton extracts.
  • These polyunsaturated fatty acids advantageously represent between 1 and 25% by weight relative to the total weight of the lipid phase (or, where appropriate, lipid particles).
  • the lipophilic active principle (s) can also be chosen from medium chain saturated fatty acids, that is to say having a chain of 6 to 12 carbons.
  • “Medium chain” saturated fatty acids include chains of 6, 7, 8, 9, 10, 11 and 12 carbons.
  • medium chain saturated fatty acids are advantageously incorporated in combination with the aforementioned essential fatty acids.
  • lipid phase 10 and 30% by weight relative to the total weight of the lipid phase (or, where appropriate, lipid particles).
  • fatty acid also means the physiologically acceptable derived forms of these fatty acids, in particular in a glyceride form.
  • Glycerides generally cover monoglycerides, diglycerides, triglycerides and mixtures thereof.
  • it is more particularly triglycerides, optionally mixed with monoglycerides and / or diglycerides.
  • the glycerides used in the context of the present invention are generally in the form of mixtures.
  • the glycerides considered according to the invention may be composed of a single type of fatty acid, or, in the case of diglycerides and triglycerides, derived from the esterification of glycerol by fatty acid molecules of different chain length.
  • the fatty acids include (i) the above-mentioned polyunsaturated fatty acids, in particular the essential fatty acids, in a form esterified with a glycerol (in a glyceride form), and (ii) saturated chain fatty acids medium in esterified form to a glycerol (in glyceride form).
  • the lipophilic active principle (s) may also be chosen from lipophilic or liposoluble vitamins (vitamin A, vitamin E, vitamin K, vitamin D, coenzyme Q10), as well as their physiologically acceptable derivatives.
  • the lipophilic active principle (s) may also be chosen from lipophilic antioxidant agents, preferably from carotenoids or from polyphenolic compounds.
  • the carotenoids of interest are advantageously chosen from ⁇ -carotene, ⁇ -carotene, astaxanthin, lutein, zeaxanthin, cryptoxanthin, 8'-apo-3-carotenal, 8'-apo-carotenoic acid ester, such as the ethyl ester, canthaxanthin, lycopene, crocethine, ⁇ or ⁇ -zeaacarotene and citranaxantihine, as well as their physiologically acceptable derivatives, and mixtures thereof.
  • antioxidant agents advantageously represent between 0.1 and 2% by weight relative to the total weight of the lipid phase (or, where appropriate, lipid particles).
  • the lipophilic active principles consist of a combination of:
  • At least one first active ingredient selected from essential fatty acids, preferably docosahexaenoic acids, and
  • At least one second active ingredient chosen from lipophilic antioxidant agents, preferably lutein and / or zeaxanthin.
  • step (a) Starting from the two phases provided in step (a), an oil-in-water emulsion is manufactured.
  • the oil-in-water emulsion obtained during this step (b) comprises:
  • step (i) a continuous phase, consisting of the aforementioned aqueous phase provided during step (a) and containing the emulsifier component (s) of protein nature (at least one emulsifying compound of a protein nature chosen from proteins derived from whey), and (ii) a discontinuous phase consisting of the lipidic phase provided in step (a) and the lipophilic active principle (s).
  • An oil-in-water emulsion can thus be designated by the acronym "O / W" in the present description.
  • continuous phase continuous hydrophilic phase
  • continuous aqueous phase continuous aqueous phase
  • internal phase hydrophobic internal phase
  • dispersed phase hydrophobic dispersed phase
  • the lipid phase is thus dispersed in the form of a plurality of lipid particles, advantageously droplets, in the aqueous phase.
  • lipid particles contain the lipophilic active principle (s).
  • the emulsion according to the invention can be defined by the dimensional characteristics of these lipid particles.
  • the dispersed lipid particles have a maximum size of less than 3 ⁇ , preferably less than 2 ⁇ .
  • the “maximum size” advantageously corresponds to a population of lipid particles of which less than 2% are larger than the indicated size.
  • This emulsion is still advantageously characterized by the fact that 90% of the lipid particles have a size of less than 0.8 ⁇ .
  • the average size of the surface particles is defined by the following formula (I): where n, is the number of lipid droplets of diameter d ,.
  • the lipid particles of the emulsion according to the invention have a mean size (preferably expressed in d 3 or in d 3 2) of between 100 nm and 2 ⁇ , preferably between 150 and 500 nm, more preferably between 330 and 360 nm.
  • the lipid particles obtained interface with the aqueous continuous phase comprising at least the emulsifying compound (s) of protein nature initially contained in this aqueous phase.
  • the interface of the lipid particles obtained thus has controlled characteristics, especially in terms of composition, electrical charge and concentration.
  • the "protein" interface of the lipid particles has a composition, an electrical charge, a viscosity, a morphology and a thickness which are determined by said reported protein-like emulsifying compounds.
  • the aqueous and lipid phases are advantageously mixed, in appropriate proportions, to prepare the emulsion.
  • the lipid phase advantageously represents between 1 and 30% by weight, more preferably between 15 and 25% by weight, relative to the total weight of the oil-in-water emulsion.
  • the formation of the emulsion is then carried out by a technique known to those skilled in the art under conditions adapted to obtain particles as defined above.
  • the emulsion is advantageously obtained by two successive operations:
  • homogenization is meant an operation leading to formation and reduction of the size of the lipid droplets in the medium subjected to said operation.
  • the rotor-stator homogenizer makes it possible to obtain a first coarse emulsion, for example a stirring of the two phases at 20,000 rpm for 5 minutes with a Heildolph rotor-stator (12 mm head).
  • the high pressure homogenizer will allow the dimensional finishing with regard to the desired population of lipid particles.
  • the homogenizer advantageously consists of an apparatus for projecting the mixture under a very high pressure into a pipe at the end of which a valve (for example a conical valve made of agate or steel, associated with a seat) is applied.
  • a valve for example a conical valve made of agate or steel, associated with a seat.
  • the mixture is subjected to intense shear gradients passing through this valve, which leads to a reduction in the size of the lipid particles.
  • the pressure applied is advantageously between 500 bars and 1000 bars.
  • the duration and / or the number of passages will be adapted by those skilled in the art depending on the equipment and the desired result.
  • the duration may for example vary from 5 to 15 minutes, in particular from 5 to 10 minutes, for 3 passages in batch.
  • the homogenization operation is advantageously carried out under a nitrogen atmosphere and / or with keeping the temperature below 25 ° C. at the outlet of the homogenizer, in particular so as to limit the degradation of the active ingredient (s) contained in the lipid phase. .
  • step (b) At least one saccharide compound is incorporated in the aqueous phase of the oil-in-water emulsion.
  • saccharide compound polysaccharides
  • starch derivatives (waxy starch), or
  • the saccharide compound or compounds are chosen from saccharide compounds suitable for generating a saccharide network (advantageously a gelled network), in which the lipid particles are intended to become embedded / snare.
  • the saccharide compound or compounds are advantageously chosen from saccharide compounds derived from the hydrolysis of starch, for example maltodextrin or glucose syrup.
  • saccharide compounds advantageously have an "equivalent dextrose” or "DE” value of between 26 and 30%.
  • This saccharide compound constitutes a stabilizer, or carrier, because after drying the oil-in-water emulsion, it contributes to the stability and durability of the structure of the dry emulsion; thus, during the reconstitution of the emulsion in an aqueous phase, an emulsion is obtained with the same structure as the oil-in-water emulsion before drying.
  • the saccharide compound (s) are introduced so as to represent between 12% and 25%, preferably between 19% and 25%, by weight relative to the total weight of the oil-in-water emulsion.
  • step (c) From the oil-in-water emulsion resulting from step (c), the aqueous phase is removed in order to obtain the powdered dry emulsion according to the invention. Elimination of the aqueous phase
  • Step (d) is carried out under conditions to maintain the oil-in-water emulsion, or if appropriate the lipid particles, at a temperature which is generally less than 50 ° C, preferably less than 30 ° C.
  • This step (d) advantageously consists of a freeze-drying operation (desiccation by sublimation of the previously frozen product or "Freeze-drying").
  • this drying is achieved by avoiding passing through the liquid state, that is to say by passing directly from the ice state to the state of water vapor (sublimation).
  • This technique is carried out under vacuum with a temperature of the lower emulsion preferably at -10 ° C.
  • the emulsion is for example poured on trays small walls to allow the maximum surface area of contact with the outside.
  • the frozen emulsion is placed in the vacuum desiccation chamber.
  • the condenser temperature is below -50 ° C and the pressure is less than 0.12 mbar.
  • thermolabile compounds especially active ingredients
  • preservation of the nutritional quality of the lipid particles The use of lyophilization is of interest to ensure the stability of thermolabile compounds (especially active ingredients), and the preservation of the nutritional quality of the lipid particles.
  • the saccharide compound or compounds introduced in step (c) are then useful for maintaining the structure of the emulsion during the drying step, and optionally the cooling step for lyophilization.
  • the dry emulsion obtained comprises lipid particles, with an interface covered with a secondary protective zone.
  • the secondary protective zone thus forms a thickness or a coating, which is optionally in the form of a layer, a film or a gel.
  • the interface thus comprises at least the emulsifier compound of protein nature chosen from proteins derived from whey and / or at least the saccharide compound; and the secondary protective zone also comprises at least the emulsifier compound of protein nature chosen from proteins derived from whey and / or at least the saccharide compound.
  • the dry emulsion comprises:
  • the emulsifying compound (s) of protein nature at least one emulsifying compound of a protein nature chosen from proteins derived from whey), localized (preferably predominantly, or almost totally or totally) at the interface of said particles, and
  • the dry emulsion may further comprise:
  • the method according to the invention would bring an unexpected beneficial result insofar as the saccharide compound (s) will form a protective secondary zone around the emulsifier (s) of protein nature (at least one emulsifying compound of protein nature among the proteins derived from whey) forming a primary layer themselves surrounding the lipid particles.
  • the lipophilic active principle (s) are thus microencapsulated.
  • the lipid particles have a "monolayer" interface constituted by whey proteins; the coated particles are embedded in said saccharide network.
  • the lipid particles of this dry emulsion have, after re-dissolution in an aqueous phase, identical or similar dimensional characteristics relative to the particles of the oil-in-water emulsion before drying.
  • lipid particles thus have a mean size of between 100 nanometers and 2 ⁇ (preferably between 150 and 500 nanometers, more preferably between 330 and 360 nanometers); 90% of the particles are smaller than 800 nanometers.
  • the dry emulsion advantageously has the following composition (expressed as a percentage of weight relative to the total weight of said dry emulsion):
  • the lipid particles are between 10 and 30%;
  • the emulsifying compound (s) of protein nature represent between 1 and 5%;
  • the saccharide compound (s) represent between 48% and 63%.
  • a dry emulsion according to the invention can be obtained in order to be integrated in a product advantageously chosen from among the food compositions, the compositions cosmetics or drug compositions.
  • the dry emulsion obtained in particular makes it possible, unexpectedly, to increase / improve the bioavailability of the active principle (s).
  • the product can be used as an ingredient for the targeting of lipophilic active principles in an aqueous matrix.
  • the product according to the invention is advantageously suitable for oral administration.
  • “increase / improve” bioavailability advantageously means that the lipophilic active principle (s) taken orally by an animal and assayed in its blood plasma (for example a system of mini-pigs, Ellegaard strains, Goetingen model). ) have an increased concentration of at least 50%, more preferably at least 100%, more preferably at least 150%, relative to the same active ingredient (s). lipophilic (s) without vectorization.
  • vectorization is meant the modulation and control of the distribution of an active ingredient to a target.
  • the dry emulsion according to the invention provides a nutrient protection at the molecular level (within the lipid particles) and at the supramolecular level (especially within food matrices).
  • This dry emulsion according to the invention makes it possible to protect the associated lipophilic active principle (s), in order to guarantee their stability, their organoleptic qualities (texture, aroma) and their bioavailability, in particular once integrated into a food.
  • the vectorization allows the tracking, along the digestive tract of an animal, of the active ingredients administered orally, without degradation, or with reduced degradation, in the gastric stage of the upper gastrointestinal tract, while by promoting a release in the physiological absorption compartment of said active ingredients (intestinal medium).
  • This approach makes it possible to improve the bioavailability of the active ingredient (s) for the target tissue (s) (that is to say advantageously the muscle, the liver or the adipose tissue).
  • the product can thus be used as an ingredient in the formulation of a more complex product or food composition.
  • the dry emulsion according to the invention may be incorporated into a food composition during its preparation.
  • the dry emulsion according to the invention may also be mixed with one or more ingredients intended for the preparation of the food composition.
  • suitable food or pharmaceutical carriers are milk, yoghurt, cheese, fermented milks, fermented milk products, ice creams, fermented cereal products, milk-based powders, formulas for children and infants, confectionery-type foods, chocolate, cereals, especially pet food, tablets, capsules or tablets, oral supplements in dry form and oral supplements in liquid form.
  • oral compositions and in particular dietary supplements are possible. Their formulation is carried out by the usual methods for producing dragees, capsules, gels, emulsions, tablets, capsules.
  • the active (s) according to the invention can be incorporated into any other form of food supplements or fortified foods, for example food bars, or compacted powders or not. Dry emulsions can be diluted with water, in soda, dairy products or soy derivatives, or incorporated into food bars.
  • the product is advantageously chosen from complex matrices of the gelled lactate base type.
  • This composition advantageously consists of a mixed gel obtained by heating and cooling, consisting of two types of polysaccharide (starch and carrageenan for example), in the presence of the dry emulsion introduced in powder form.
  • the lipid phase consists of:
  • DHASCO® docosahéxaenoic acid
  • the aqueous phase consists of a solution of whey protein (4.16% w / w, PROMILK 852 FP1 IDI), as a component to ensure the control of the oil-water interface and promote the vectorization of nutrients up to to the absorption compartment of the components.
  • the oil-in-water emulsion is intended to consist of 20% w / w of lipid phase and 80% w / w of aqueous phase.
  • a rotor-stator pre-homogenization in a Heildolph rotor stator device at 20,000 rpm for 5 minutes, mixing the aqueous phase and the various components of the oil phase, makes it possible to obtain a first coarse emulsion.
  • this first emulsion is treated by homogenization at high pressure between 500 bar (5 minutes or 3 passages in batch) and 1000 bar (10 minutes or 3 passages in batch), with cooling at the product outlet.
  • the volume distribution (d 4> 3 ) of the emulsion particles was measured with a Micromeritics granulometer (Staurn DigiSizer TM 5200).
  • the emulsions were analyzed in two different ways, either diluted in distilled water or diluted in an aqueous solution of 1% w / v SDS; in both cases, the dilution used was 1: 10.
  • the presence of SDS makes it possible to replace the molecules present at the interface with SDS molecules and to separate the flocculated droplets by electrostatic repulsion.
  • the product obtained has enriched vectors with an average size of 350 nm, between 150 and 500 nm, the size of the 90% of the droplets being less than 750 nm ( Figure 1 - curve (a)).
  • Table 1 specifies the composition of this oil-in-water emulsion.
  • the emulsion has been dried by lyophilization and converted to powder.
  • this drying is achieved by avoiding passing through the liquid state, that is to say by passing directly from the ice state to the state of water vapor (sublimation). This is carried out under vacuum with an emulsion temperature below -10 ° C. The emulsion is poured onto small-walled trays to allow maximum surface contact with the outside. The frozen emulsion is placed in the vacuum desiccation chamber. In the operating state, the condenser temperature is below -50 ° C and the pressure is less than 0.12 mbar.
  • maltodextrin as stabilizer in the aqueous phase (between 12.5 and 25% w / w in the re-formulation of the emulsion before lyophilization) proves to be necessary during this process to maintain the structure of the emulsion during the cooling and lyophilization drying steps ( Figure 1 - curve (b) and (c)).
  • the powdered emulsions were reconstituted at 10% w / w with distilled water (2.4% w / w final oil concentration) at room temperature unless otherwise indicated.
  • the average sizes of the reconstituted emulsions are stable (around 0.39 ⁇ ) between 7 and 30 days, regardless of the storage temperature ( Figure 2).
  • This size is comparable to that of the powdered emulsion at the end of lyophilization.
  • the emulsion once reconstituted in a food matrix may be subjected to heat treatments for a certain period of time (pasteurization, sterilization). For example, during its incorporation in a dessert cream, it will remain 30 minutes at 55 ° C. The structure of the droplets is maintained after the thermal treatments studied. Only one difference was observed, namely the increase in dispersion of the size of the droplets. According to these results, and without taking into account an effect of the matrix, the submicroscopic emulsion would be able to withstand heat treatments imposed during its incorporation into food matrices brought to this temperature (dessert cream before gelation for example).
  • the powder is physically and chemically stable at 4 ° C. for periods longer than 3 months, and is easily reconstituted in contact with water or in an aqueous medium at pH values between 2.5 and 7.0 .
  • the reconstituted emulsion is not affected by heat treatments up to 100 minutes at 60-65 ° C.
  • EXAMPLE 2 Incorporation of a Dry Emulsion in a Food Matrix
  • the emulsion in the form of a powder from Example 1 was incorporated in a complex food matrix of the unfermented gelled base type according to the following protocol:
  • mini-pig animal model was dictated by the need to get closer to the human physiology of intestinal absorption.
  • the feed formulation of mini-pigs was carried out by incorporation into the usual ration of the products to be tested.
  • Plasma DHA levels were significantly higher in the group receiving vectorized lutein and DHA. There is therefore a more important short-term effect of vectorization ( Figure 4 - (a) to (e) vectorized and (f) to (j) non-vectorized).

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Abstract

La présente invention concerne un procédé pour la fabrication d'une émulsion sèche en poudre contenant au moins un principe actif lipophile, destinée à améliorer la biodisponibilité dudit principe actif lipophile, qui comprend les étapes suivantes : (a) une étape de fourniture d'une phase aqueuse contenant au moins un composé émulsifiant de nature protéique choisi parmi les protéines du lactosérum, et une phase lipidique contenant ledit ou lesdits principes actifs lipophiles, (b) une étape de formation d'une émulsion huile-dans-eau, (c) une étape d'incorporation d'au moins un composé saccharidique, dans ladite émulsion huile-dans-eau issue de l'étape (b), et (d) une étape d'élimination de ladite phase aqueuse pour l'obtention de ladite émulsion sèche en poudre.

Description

PROCEDE POUR LA FABRICATION D'UNE EMULSION SECHE EN POUDRE CONTENANT
AU MOINS UN PRINCIPE ACTIF LIPOPHILE, DESTINEE A AMELIORER LA
BIODISPONIBILITE DUDIT PRINCIPE ACTIF LIPOPHILE, ET EMULSION SECHE OBTENUE
PAR CE PROCEDE
DOMAINE DE L'INVENTION
La présente invention concerne un procédé pour l'obtention d'émulsions sèches en poudre dont les particules contiennent au moins un principe actif lipophile. L'invention concerne également les émulsions sèches ainsi obtenues, mais aussi les produits dans lesquels elles sont incorporées.
ART ANTERIEUR
Une émulsion est du genre « huile-dans-eau » lorsque (i) la phase dispersante est une phase aqueuse et (ii) la phase dispersée est une phase lipidique.
Ces émulsions huile-dans-eau sont couramment utilisées, notamment dans l'industrie alimentaire.
Le document Guzey et al. (FOBI, 2006, 1 :30-40) décrit un procédé pour la fabrication d'une émulsion huile-dans-eau en plusieurs étapes, impliquant une interaction entre de fortes concentrations de β-lactoglobuline, avec de la pectine, avant la formation d'une émulsion tertiaire par ajout de chitosane.
Aucun principe actif n'est incorporé dans ces émulsions, qui restent sous forme liquide (sans opération finale de séchage).
Au final, le produit est une émulsion à double couche ou à triple couche interfaciale, et il ne possède pas plus de 5% d'huile (v/v).
Cette construction de l'enrobage des particules lipidiques par couches successives (« Layer by layer » ou « LBL ») est en pratique relativement complexe, nécessitant notamment un ajustement du pH pour générer des phénomènes d'attraction électrostatique entre lesdites couches.
De plus, les formulations sous forme d'émulsion présentent certains inconvénients.
Tout d'abord, ces émulsions sont sujettes à des problèmes de stabilité physique, et même chimique, lors de leur conservation.
En effet, il est courant de constater une séparation de phases plus ou moins importantes des constituants de l'émulsion ; on peut aussi être confronté à des problèmes de dégradation du ou des principes actifs contenus dans l'émulsion, sous l'influence de l'environnement. En outre, la présence d'eau favorise le développement de germes, bactéries et champignons. Ces micro-organismes sont généralement responsables de l'altération des produits dans un temps plus ou moins bref. De plus, certains d'entre eux peuvent synthétiser les toxiques pathogènes conduisant ainsi un risque élevé pour la santé du consommateur.
Les industriels additionnent alors des agents conservateurs qui inhibent le développement des micro-organismes et permettent d'accroître la durée de conservation des produits. Cependant, l'innocuité de ces conservateurs n'est pas certaine.
Compte tenu de ces problèmes de stabilité et de sécurité, une approche consiste à transformer ces émulsions huile-dans-eau en des émulsions dites « sèches ».
Les émulsions sèches consistent en des formulations solides dont les particules lipidiques (généralement des gouttelettes lipidiques) sont séparées de l'air par une interface formée par un film interfacial (ou une couche interfaciale) et recouverte d'une zone protectrice secondaire solide. Elles sont capables de redonner une émulsion huile- dans-eau après réhydratation.
Ces émulsions sèches ont l'intérêt de pouvoir être stockées et transportées plus aisément, ce qui optimise la phase de distribution/transport du cycle de vie du produit (en diminuant son volume et sa masse jusqu'à 80%). Cette forme sèche a en plus l'intérêt d'assurer une stabilité accrue sur le plan physico-chimique et microbiologique.
Par exemple, le document WO-2007/045488 décrit un procédé de fabrication d'émulsion sèche en poudre dans lequel un composé actif lipophile, par exemple des acides gras polyinsaturés ou des caroténoïdes, et un composé protecteur colloïde sont mélangés, pour former une nano-émulsion aqueuse transformée ensuite en une émulsion sèche.
Le document WO-2009/090249 décrit quant à lui un procédé consistant tout d'abord à préparer une émulsion comprenant un lipide apolaire et un émulsifiant lipidique. Des composés, comme la maltodextrine ou une protéine du lactosérum, peuvent ensuite être ajoutés à l'émulsion avant séchage.
Ces procédés d'obtention d'émulsion sèche préconisent ainsi d'incorporer un ou plusieurs composés stabilisateurs dans l'émulsion huile-dans-eau, soit avant soit après sa formation.
Cette incorporation s'effectue de manière relativement arbitraire, sans optimisation particulière à cet égard.
Le document Gharsallaoui et al. (Food Chemistry 122, 2010, 447 - 454) et le document WO-98/19652 décrivent tous deux des émulsions sèches stabilisées notamment par des protéines de pois.
Le document Hogan et al. (International Dairy Journal 1 1 , 2001 , 137-144) décrit un procédé consistant tout d'abord à préparer une émulsion d'huile de soja par addition de caséinates de sodium (qui sont bien différentes des protéines de lactosérum), à laquelle sont ensuite ajoutés différents types de composés saccharidiques avant séchage.
L'émulsion obtenue comprend ainsi des gouttelettes qui sont stabilisées par une combinaison caséinates de sodium / composés saccharidiques.
Or dans les documents de l'art antérieur, l'interface des particules lipidiques n'est pas contrôlée de manière à assurer la stabilité de l'émulsion sèche ou la biodisponibilité du principe actif lipophile d'intérêt.
Il existe ainsi un besoin pour des procédés alternatifs d'obtention d'émulsions sèches, permettant d'améliorer la biodisponibilité de principes actifs lipophiles et mettant en œuvre des matières premières sécurisées, tout en garantissant la stabilité chimique des nutriments protégés.
Il est en outre souhaitable de pouvoir préparer des émulsions sèches présentant une bonne stabilité physique dans le temps et facile à incorporer dans des compositions plus complexes.
RESUME DE L'INVENTION
La présente invention concerne ainsi un procédé pour la fabrication d'une émulsion sèche en poudre contenant au moins un principe actif lipophile, destinée à améliorer la biodisponibilité dudit principe actif lipophile (avantageusement par une administration orale), lequel procédé est caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes :
(a) une étape de fourniture de deux phases : (i) une phase aqueuse contenant au moins un composé émulsifiant de nature protéique choisi parmi les protéines issues du lactosérum (en particulier la β-lactoglobuline), et (ii) une phase lipidique contenant ledit ou lesdits principes actifs lipophiles,
(b) une étape de formation d'une émulsion huile-dans-eau comprenant (i) une phase continue constituée par ladite phase aqueuse et (ii) une phase discontinue constituée par ladite phase lipidique, dispersée sous forme de particules lipidiques présentant une taille maximale inférieure à 3 μιτι, l'interface desdites particules lipidiques avec la phase continue aqueuse comportant au moins ledit ou lesdits composés émulsifiants de nature protéique,
(c) une étape d'incorporation d'au moins un composé saccharidique, dans ladite émulsion huile-dans-eau issue de l'étape (b), et
(d) une étape d'élimination de ladite phase aqueuse dans ladite émulsion huile- dans-eau issue de l'étape (c), pour l'obtention de ladite émulsion sèche en poudre comprenant lesdites particules lipidiques contenant ledit ou lesdits principes actifs lipophiles et dont l'interface est recouverte d'une zone protectrice secondaire (éventuellement sous la forme d'une couche, d'un film ou d'un gel), ladite interface et ladite zone protectrice secondaire comportant, respectivement, ledit ou lesdits composés émulsifiants de nature protéique et/ou ledit ou lesdits composés saccharidiques.
Le produit ainsi obtenu est facile à manipuler et à conserver avec, de manière inattendue, une meilleure biodisponibilité (vectorisation) du ou des principes actifs.
Ce produit peut être utilisé comme ingrédient dans la formulation par exemple de produits alimentaires plus complexes, notamment pour la vectorisation du ou des principes actifs lipophiles dans une matrice aqueuse de manière à obtenir une libération contrôlée et ciblée du ou des principes actifs lipophiles lors du passage dudit produit alimentaire dans un tractus digestif.
Selon l'invention et sans être limité par une quelconque théorie, le composé émulsifiant de nature protéique choisi parmi les protéines issues du lactosérum et le composé saccharidique constituent des agents de protection.
Le procédé selon l'invention préconise une incorporation séquentielle particulière de ces deux composés, avec un composé émulsifiant de nature protéique choisi parmi les protéines issues du lactosérum suivi du composé saccharidique.
Toujours sans être limité par aucune théorie, ce procédé séquentiel selon l'invention permet :
- une adsorption des composés émulsifiants de nature protéique choisi parmi les protéines issues du lactosérum sur la surface des particules lipidiques pendant l'étape de formation de l'émulsion huile-dans-eau, produisant ainsi une émulsion contenant des particules lipidiques dont la couche d'interface est constituée par ces composés émulsifiants de nature protéique, puis
- un positionnement des composés saccharidiques à la surface des particules lipidiques pour former la zone protectrice secondaire.
L'ajout séquentiel de ces deux agents de protection permettrait ainsi la conservation de la structure de l'émulsion, au cours et après la technique de séchage.
Sans être limité par une quelconque théorie, les particules lipidiques présenteraient une couche interfaciale constituée d'une couche primaire protéique, laquelle couche primaire serait entourée par une zone secondaire protectrice saccharidique
Encore sans être limité par aucune théorie, l'étape d'élimination de la phase aqueuse permet un réarrangement du composé émulsifiant et du composé saccharidique à la surface des particules lipidiques.
Toujours sans être limité par aucune théorie, ce réarrangement permet une modification des propriétés rhéologiques des interfaces, susceptibles de modifier les cinématiques de libération des nutriments ; l'interaction avec les polysaccharides introduit une zone d'enchâssement qui devrait modifier la diffusion des enzymes de la digestion vers les gouttelettes d'huiles enrichies en nutriments.
Des caractéristiques avantageuses de ce procédé selon l'invention, pouvant être prises indépendamment ou en combinaison, sont précisées ci-dessous :
- le ou les composés émulsifiants de nature protéique représentent entre 1 et 10
% en poids, par rapport au poids total de la phase aqueuse lors des étapes (a) et/ou (b) ;
- au moins un principe actif lipophile est choisi parmi les acides gras polyinsaturés présentant une chaîne de 14 à 24 carbones, de préférence de 18 à 22 carbones, y compris notamment leurs dérivés sous forme une glycéride ; dans ce cas, le ou les acides gras polyinsaturés sont choisis avantageusement parmi les acides gras essentiels, de préférence parmi les acides gras oméga-3 ou parmi les acides gras oméga-6, de préférence encore parmi l'acide docosahexaénoïque, l'acide docosapentaénoïque ou l'acide eicosanoïque, leurs dérivés sous une forme glycéride (ou glycéridique), et leurs mélanges ; encore dans ce cas, le ou les acides gras polyinsaturés représentent entre 1 et 25 % en poids, par rapport au poids total de la phase lipidique ou des particules lipidiques.
- au moins un principe actif lipophile est choisi parmi les agents antioxydants lipophiles ; ce ou ces agents anti-oxydants lipophiles sont de préférence choisis parmi les a-carotènes, β-carotènes, β-cryptoxanthines, canthaxanthines, lutéines, lycopènes, zéaxanthines, et leurs mélanges ;
- la phase lipidique, ou le cas échéant les particules lipidiques, contiennent au moins un composé lipidique choisi parmi les acides gras saturés présentant une chaîne de 6 à 12 carbones, y compris notamment les dérivés desdits acides gras sous forme de glycéride ;
- les particules lipidiques ont une taille moyenne comprise entre 100 nm et 2 μιη (de préférence entre 150 et 500 nm, de préférence encore entre 330 et 360 nm), 90% des particules ayant une taille inférieure à 800 nm ;
- à l'issue de l'étape (b), la phase lipidique représente entre 1 et 30 % en poids par rapport au poids total de l'émulsion huile-dans-eau ;
- l'étape (b) se compose de deux opérations successives : (i) une opération de pré-homogénéisation au moyen d'un homogénéisateur rotor-stator, puis (ii) une opération d'homogénéisation proprement dite au moyen d'un homogénéisateur à haute pression ;
- l'opération d'homogénéisation est réalisée sous atmosphère azote et/ou avec maintien de la température inférieure à 25° C en sortie de l'homogénéisateur ;
- le ou les composés saccharidiques, introduits au cours de l'étape (c), sont choisis parmi le saccharose, le lactose, le fructose, le tréhalose, les dextrines, les maltodextrines, les dextrines jaunes, les sucres invertis, le sorbitol, le polydextrose, le sirop d'amidon, le sirop de glucose et leurs mélanges ;
- le ou les composés saccharidiques sont choisis parmi les composés saccharidiques adaptés à générer un réseau saccharidique (avantageusement un réseau gélifié) apte à contenir les particules lipidiques ;
- à l'issue de l'étape (c), le ou les composés saccharidiques représentent entre 12% et 25%, de préférence entre 19% et 25%, en poids par rapport au poids total de l'émulsion huile-dans-eau ;
- l'étape (d), au cours de laquelle la phase aqueuse est éliminée, est mise en œuvre dans des conditions visant à maintenir l'émulsion huile-dans-eau, ou le cas échéant les particules lipidiques, à une température qui est inférieure à 50 ° C, de préférence encore inférieure à 30 ° C ;
- les étapes sont mises en œuvre de sorte à maintenir l'émulsion huile-dans-eau, ou le cas échéant les particules lipidiques, à une température qui est inférieure à 30 ° C.
La présente invention concerne encore l'émulsion sèche susceptible d'être obtenue par le procédé de fabrication selon l'invention.
L'invention porte plus généralement sur l'émulsion sèche en poudre, pour améliorer la biodisponibilité d'au moins un principe actif lipophile, caractérisée par le fait qu'elle comprend des particules lipidiques contenant au moins un principe actif lipophile et dont l'interface est recouverte d'une zone protectrice secondaire, ladite interface et ladite zone protectrice secondaire comportant, respectivement, au moins un composé émulsifiant de nature protéique choisi parmi les protéines issues du lactosérum et/ou au moins un composé saccharidique.
De préférence, l'émulsion sèche comporte :
(i) le ou les composés émulsifiants de nature protéique, localisés (de préférence majoritairement, voire quasi-totalement ou totalement) à l'interface des particules lipidiques, et
(ii) le ou les composés saccharidiques, localisés (de préférence majoritairement, voire quasi-totalement ou totalement) au niveau de la zone secondaire protectrice.
Des caractéristiques avantageuses de telles émulsions sèches, pouvant être prises indépendamment ou en combinaison, sont précisées ci-dessus :
- le ou les principes actifs lipophiles sont choisis parmi les acides gras polyinsaturés présentant une chaîne de 14 à 24 carbones, de préférence de 18 à 22 carbones, y compris notamment leurs dérivés sous une forme glycéride ; les acides gras polyinsaturés peuvent être choisis parmi les acides gras essentiels, de préférence parmi les acides gras oméga-3 ou parmi les acides gras oméga-6, de préférence encore parmi l'acide docosahexaénoïque, l'acide docosapentaénoïque ou l'acide eicosanoïque, leurs dérivés sous une forme glycéride (ou glycéridique), et leurs mélanges ; le ou les acides gras polyinsaturés, le cas échéant sous une forme glycéride, représentent par exemple entre 1 % et 25% en poids, par rapport au poids total des particules lipidiques ;
- le ou l'un au moins des principes actifs lipophiles est choisi parmi les agents antioxydants lipophiles et/ou les acides gras saturés présentant une chaîne de 6 à 12 carbones y compris notamment leurs dérivés sous une forme glycéride ;
- les particules lipidiques contiennent une combinaison d'au moins deux principes actifs : (i) au moins un premier principe actif choisi parmi acides gras essentiels, de préférence l'acide docosahexaénoïque, et (ii) au moins un second principe actif choisi parmi les agents antioxydants lipophiles, de préférence la lutéine et/ou la zéaxanthine ;
- les particules lipidiques ont une taille moyenne comprise entre 100 nm et 2 μιη,
90% des particules ayant une taille inférieure à 800 nm ;
- le ou les composés saccharidiques sont choisis parmi le saccharose, le lactose, le fructose, le tréhalose, les dextrines, les maltodextrines, les dextrines jaunes, les sucres invertis, le sorbitol, le polydextrose, le sirop d'amidon, le sirop de glucose et leurs mélanges ;
- les particules lipidiques ont une interface monocouche constituée par le composé émulsifiant de nature protéique choisi parmi les protéines issues du lactosérum et lesquelles particules lipidiques sont contenues (autrement dit « enchâssées » ou « incrustées ») dans un réseau saccharidique (avantageusement un réseau gélifié).
L'invention porte encore sur le produit dans lequel est incorporée une émulsion sèche en poudre selon l'invention.
Le produit correspondant est choisi avantageusement parmi les compositions alimentaires, les compositions cosmétiques ou les compositions médicamenteuses.
Les compositions alimentaires comportent avantageusement une matrice complexe du type base lactée gélifiée, c'est-à-dire encore une matrice à seuil d'écoulement.
L'invention a encore trait à une utilisation d'une émulsion sèche en poudre selon l'invention, pour l'incorporation d'un principe actif lipophile dans le produit précité.
L'invention concerne également un procédé pour accroître/améliorer la biodisponibilité d'au moins un principe actif lipophile, comprenant une opération d'incorporation dudit ou desdits principes actifs dans une émulsion sèche en poudre dont les particules lipidiques contiennent ledit ou lesdits principes actifs lipophiles.
FIGURES
Figure 1 : Distribution de taille de gouttelettes pour une émulsion huile/eau (20 % p/p) avant et après lyophilisation, et en présence et en absence de maltodextrine. Homogénéisation : 5 min à 500 bars + 10 min à 1000 bars. Phase aqueuse : lactosérum (4,1 % p/p) tampon phosphate pH 7,0.
Légende : Fréquence de distribution volumique en fonction de la taille des gouttelettes en μιη
a - avant lyophilisation ; b - après lyophilisation et en absence de maltodextrine ; c - après lyophilisation et en présence de maltrodextrine
Figure 2 : Taille moyenne des gouttelettes (nm) pour une émulsion huile/eau sèche reconstituée dans l'eau.
Stockées pendant 7 ou 30 jours à + 4°C (a) ou + 20Ό (b).
Figure 3 : Distribution de taille de gouttelettes pour une émulsion huile/eau en poudre reconstituée dans l'eau. Stockées pendant 30 jours à + 4° C (A) et -20° C (B)
Fréquence de distribution volumique en fonction de la taille des gouttelettes en μιη Légende : (a) reconstitution à 50 °C, (b) reconstitution à 20 ° C et (c) témoin avant stockage
Figure 4 : Taux plasmatique de DHA ^g/mL) après 3 mois de supplémentation nutritionnelle (641 mg/j de DHA ; mini-porcs, Souche Ellegaard, modèle Goetingen) Légende : a - T0 vectorisé ; b - 1 mois vectorisé ; c - 2 mois vectorisé ; d - 3 mois vectorisé ; e - 3 mois vectorisé postprandial ; f - T0 non-vectorisé ; g - 1 mois non- vectorisé ; h - 2 mois non-vectorisé ; i - 3 mois non-vectorisé ; j - 3 mois non-vectorisé postprandial
Figure 5 : Taux plasmatique de lutéine (ng/mL) après 3 mois de supplémentation nutritionnelle (5,1 mg/j de lutéine ; mini-porcs, Souche Ellegaard, modèle Goetingen) Légende : a - T0 vectorisé ; b - 1 mois vectorisé ; c - 2 mois vectorisé ; d - 3 mois vectorisé ; e - 3 mois vectorisé postprandial ; f - T0 non-vectorisé ; g - 1 mois non- vectorisé ; h - 2 mois non-vectorisé ; i - 3 mois non-vectorisé ; j - 3 mois non-vectorisé postprandial
Figure 6 : Dosage du DHA dans les tissus, en pourcentage de DHA dans les acides gras totaux, après 3 mois de supplémentation nutritionnelle (641 mg/j de DHA ; miniporcs, Souche Ellegaard, modèle Goetingen)
Légende : a - témoin (n=2) ; b - non-vectorisé (n=4) ; c - vectorisé (n=4) ; 1 - rétine ; 2- foie (lipides totaux) ; 3- foie (phospholipides) ; 4- foie (acides gras libres)
Figure 7 : Dosage du DHA dans les tissus, en pourcentage de DHA dans les acides gras totaux après 3 mois de supplémentation nutritionnelle (641 mg/j de DHA ; miniporcs, Souche Ellegaard, modèle Goetingen)
Légende : a - témoin (n=2) ; b - non-vectorisé (n=4) ; c - vectorisé (n=4) ; 1 - tissu adipeux ; 2- muscle BF (acides gras totaux) ; 3- muscle BF (phospholipides) ; 4- muscle SM (acides gras totaux) ; 5- muscle SM (phospholipides) ; 6-muscle SM (triglycérides) Figure 8 : Dosage de la lutéine dans le foie, exprimé en ng de lutéine par gramme de foie, après 3 mois de supplémentation nutritionnelle (5,1 mg/j de lutéine ; mini-porcs, Souche Ellegaard, modèle Goetingen)
Légende : a - contrôle (n=2) ; b - non-vectorisé (n=4) ; c - vectorisé (n=4)
DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION
La présente invention fournit un nouveau procédé pour la préparation d'émulsions sèches en poudre.
La présente invention fournit un nouveau procédé pour améliorer la biodisponibilité d'au moins un principe actif lipophile contenu dans une émulsion sèche en poudre.
Une émulsion sèche en poudre peut être définie comme une formulation solide, comportant des gouttes d'huile présentant une surface protégée par un film interfacial et une zone protectrice secondaire, et capable de redonner une émulsion après réhydratation.
Avantageusement, l'émulsion sèche est obtenue par élimination de la phase aqueuse d'une émulsion huile-dans-eau ; la structure de l'émulsion après réhydratation est alors avantageusement identique ou similaire à la structure de l'émulsion huile- dans-eau, avant élimination de la phase aqueuse.
En particulier, l'invention concerne un procédé pour l'obtention d'une telle émulsion sèche en poudre comprenant des particules lipidiques contenant le ou les principes actifs lipophiles.
Ce procédé selon l'invention comprend en substance les étapes successives suivantes :
(a) une étape de fourniture d'une phase aqueuse contenant au moins un composé émulsifiant de nature protéique choisi parmi les protéines du lactosérum, et une phase lipidique contenant ledit ou lesdits principes actifs lipophiles,
(b) une étape de formation d'une émulsion huile-dans-eau comprenant notamment une phase discontinue constituée par ladite phase lipidique, dispersée sous forme de particules lipidiques dont l'interface comporte au moins ledit ou lesdits composés émulsifiants de nature protéique,
(c) une étape d'incorporation d'au moins un composé saccharidique dans ladite émulsion huile-dans-eau, et
(d) une étape d'élimination de ladite phase aqueuse dans ladite émulsion huile- dans-eau, pour l'obtention de ladite émulsion sèche en poudre.
Les étapes successives (a) à (d) de ce procédé de fabrication sont étudiées ci- dessous plus en détails. De manière générale et selon une forme de réalisation préférée, les différents composants de l'émulsion, et en particulier les composants de l'émulsion sèche, sont non toxiques et physiologiquement acceptables.
Ces différents composants de l'émulsion, et en particulier les composants de l'émulsion sèche, sont adaptés pour une application alimentaire, en particulier pour la nutrition animale et de préférence pour la nutrition humaine.
A cet égard, l'émulsion sèche, en particulier sa phase lipidique, est de qualité alimentaire.
Par « qualité alimentaire », on entend notamment que la nature et les caractéristiques physico-chimiques des substances permettent leur ingestion par un être humain ou un animal sans provoquer de conséquences délétères sur sa santé.
Cette innocuité leur confère un statut « GRAS » (Generally Recognized As Safe : généralement reconnue comme sûre) pour une utilisation en tant qu'aliment, selon les définitions du règlement CE 178/2002.
Une telle émulsion sèche est ainsi avantageusement utilisable dans une denrée alimentaire.
On entend par « denrée alimentaire » (ou « aliment »), toute substance ou produit, transformé, partiellement transformé ou non transformé, destiné à être ingéré ou raisonnablement susceptible d'être ingéré par l'être humain et/ou par un animal (en particulier par une administration par voie orale).
L'étape (a) de fourniture de la phase aqueuse et de la phase lipidique La phase aqueuse
Dans la présente description, les termes « phase aqueuse » et « phase hydrophile » peuvent être utilisés indifféremment pour désigner le milieu liquide utilisé pour la préparation d'une émulsion du genre huile-dans-eau.
Par « phase aqueuse », on entend un liquide immiscible avec une phase hydrophobe, mais miscible avec l'eau.
La phase aqueuse est avantageusement de l'eau, comme cela est illustré dans la partie Exemple ci-après.
La phase aqueuse peut aussi consister en un solvant hydrophile, de préférence un solvant portant des groupes hydroxyles, tels que des glycols.
Les « glycols » englobent le glycérol et les polyéthylènes glycols.
La phase aqueuse peut encore être constituée, en partie, par un liquide organique choisi parmi un alcool tel que l'éthanol.
La phase aqueuse peut être constituée par un unique liquide, ou un mélange intime d'au moins deux de ces liquides. L'homme du métier peut aisément adapter la constitution de la phase aqueuse, notamment en fonction de l'application envisagée et de la facilité de son élimination ultérieure. Composé émulsifiant
Selon l'invention, cette phase aqueuse contient au moins un composé émulsifiant de nature protéique, ou un mélange de tels composés.
Par composé émulsifiant, on entend un composé capable d'augmenter la stabilité dans le temps d'une émulsion, en particulier en diminuant la tension de surface à l'interface entre une phase hydrophobe et une phase hydrophile.
Le composé « émulsifiant » de nature protéique convenant à la mise en œuvre de l'invention est ainsi choisi parmi les composés améliorant la stabilité d'une émulsion huile-dans-eau par ses propriétés tensioactives, notamment de fait de sa capacité à réduire la tension de surface à l'interface eau/huile et de son aptitude à former un film interfacial stable.
Ce composé émulsifiant de nature protéique peut être incorporé indépendamment dans la phase aqueuse, ou peut être présent dans l'un des liquides rapportés pour constituer cette phase.
Par « composé de nature protéique », on entend une macromolécule biologique qui est formée d'acides aminés assemblés par des liaisons peptidiques.
Le composé de nature protéique peut être une protéine en tant que telle, mais aussi un polypeptide formé d'au moins 10 acides aminés qui est avantageusement généré par hydrolyse ménagée d'une protéine d'intérêt.
De tels composés émulsifiants de nature protéique comportent à cet effet généralement des régions hydrophiles pouvant s'organiser spatialement en boucle ou en queues dans la phase polaire, tandis que les régions hydrophobes peuvent constituer des trains ou séquences situées dans le plan de l'interface au contact de la phase hydrophobe.
Le ou les composés de nature protéique peuvent être d'origine naturelle, par exemple isolés/extraits d'une plante ou d'un animal, purifiés et/ou concentrés, ainsi que ceux obtenus par synthèse chimique et/ou par voie microbiologique.
Le ou les composés de nature protéique sont avantageusement sous une forme native ; mais ils peuvent également être fonctionnalisés par greffage de groupements hydrophobes pour modifier leur balance hydrophile/hydrophobe ou accroître leur amphiphilie, par exemple par acylation ou sulfonylation.
Selon l'invention, le composé émulsifiant de nature protéique est choisi parmi les protéines issues du lactosérum. Le lactosérum, ou « petit lait » ou « sérum », est le liquide qui reste après la coagulation du lait et qui renferme les éléments solubles du lait (lactose, protéines solubles et sels minéraux).
Ces protéines de lactosérum sont avantageusement issues d'un lait produit par un mammifère domestique, par exemple vache, brebis, chèvre ou jument.
Parmi ces protéines issues du lactosérum, il sera choisi de préférence la β- lactoglobuline, Γα-lactalbumine, la sérum albumine bovine et leurs mélanges.
Une protéine du lactosérum, ou un mélange d'au moins deux de ces protéines du lactosérum, est utilisé dans le cadre de l'invention.
Ces protéines de lactosérum sont avantageusement utilisées sous une forme native.
Par « forme native », on entend en particulier un ou des composés de nature protéique dont la forme est identique à celle présente dans le lait, sans modifications physico-chimiques post-extraction.
Par exemple, le composé émulsifiant de nature protéique est un isolât de protéines de lait, consistant avantageusement en une protéine de lait concentré, naturellement en micelles de caséines natives.
De préférence, le ou les composés émulsifiants de nature protéique sont choisis exclusivement parmi les protéines issues du lactosérum.
Ces protéines de lactosérum peuvent être combinées avec un ou plusieurs autres composés émulsifiants de nature protéique.
Un tel composé émulsifiant de nature protéique complémentaire peut encore être choisi parmi différentes sources animales (jaunes d'œuf ou blanc d'œuf de poule, organes ou muscles d'animaux terrestres tels que le poulet, ou organes ou muscles d'animaux marins tels que le poisson) ou végétales (légumineuses, protéagineux, céréales).
Le composé émulsifiant complémentaire est encore par exemple choisi parmi l'ovalbumine ou le lysozyme.
Le ou les composants émulsifiants de nature protéique représentent avantageusement entre 1 et 10 % en poids, de préférence encore entre 3 et 4 % en poids, par rapport au poids total de la phase aqueuse.
La phase aqueuse peut comprendre encore diverses substances additionnelles, ou combinaisons de substances additionnelles, utiles pour l'application industrielle qui est recherchée pour l'émulsion sèche.
La phase lipidique Les termes « phase lipidique », « phase huileuse » et « phase hydrophobe » peuvent être indifféremment utilisés pour désigner le liquide huileux utilisé pour la préparation d'une émulsion du genre huile-dans-eau.
La phase lipidique comprend avantageusement un milieu choisi parmi les huiles végétales, les huiles animales, les huiles de synthèse et les polymères liquides hydrophobes, mais aussi les différents antioxydants lipidiques ou lipophiles.
La phase lipidique peut comprendre une seule huile, ou un mélange d'au moins deux de ces huiles.
L'homme du métier peut aisément adapter la constitution de la phase lipidique, notamment en fonction de l'application envisagée.
Selon l'invention, cette phase lipidique contient au moins un principe actif lipophile, ou un mélange de tels principes actifs.
Ce principe actif lipophile peut être incorporé indépendamment dans cette phase lipidique. Il peut également constituer l'un des composants de l'une des huiles formant la phase lipidique.
Le ou les principes actifs lipophiles sont avantageusement choisis parmi les composants présentant un effet pharmacologique et/ou un bénéfice pour l'humain ou l'animal.
Ce ou ces principes actifs lipophiles sont ainsi de préférence choisis parmi les nutriments, de préférence encore parmi les micronutriments ou les microconstituants d'intérêt nutritionnel.
Le ou les principes actifs lipophiles peuvent être d'origine naturelle, par exemple isolés/extraits d'une plante, d'une microalgue ou d'un animal, purifiés et/ou concentrés, ainsi que ceux obtenus par synthèse chimique et/ou par voie microbiologique.
Ce ou ces principes actifs lipophiles sont avantageusement choisis parmi les acides gras.
Ces acides gras peuvent être sous forme acide, ou sous forme de sel, ou encore sous forme de dérivés, notamment d'ester(s) d'acide(s) gras y compris sous une forme glycéride.
De tels acides gras possèdent avantageusement une chaîne carbonée de 4 à 36 atomes de carbone, avantageusement de 4 à 24 atomes de carbones, linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, pouvant comporter une ou plusieurs insaturations.
On entend par « acide gras insaturé » au sens de la présente invention, un acide gras comprenant au moins une double liaison.
II s'agit notamment d'acides gras à longues chaînes insaturées, c'est-à-dire pouvant posséder au moins 14 atomes de carbone, de préférence au moins 18 atomes de carbone.
Les acides gras peuvent être monoinsaturés à l'image de l'acide lauroléique (en C12), de l'acide myristoléique (en C14), de l'acide palmitoléique (en C16) ou de l'acide oléique (en C18) ou polyinsaturés, c'est-à-dire présentant au moins deux doubles liaisons.
Les acides gras polyinsaturés présentent une chaîne de 14 à 24 carbones, de préférence de 18 à 22 atomes de carbones.
Les acides gras polyinsaturés correspondants englobent avantageusement les chaînes de 18, 20 et 22 carbones.
Ces acides gras polyinsaturés sont avantageusement choisis parmi les acides gras essentiels, par exemple issus d'algues, de poissons, d'animaux, de microalgues et/ou de plantes.
Les acides gras essentiels incluent des acides gras de la famille des oméga-3, oméga-6 et oméga-9.
Les acides gras polyinsaturés comprennent notamment les acides gras oméga-3 et les acides gras oméga-6, caractérisés par la position de l'insaturation la plus proche du groupe méthyle terminal, et leurs mélanges.
Conviennent tout particulièrement à l'invention les acides gras insaturés comportant de 18 à 22 atomes de carbone, en particulier les acides gras polyinsaturés, notamment les acides gras oméga-3 et oméga-6.
Parmi les acides gras polyinsaturés de la série oméga-6, on peut citer en particulier l'acide linoléique à 18 atomes de carbone et deux insaturations (18:2, oméga-6), l'acide γ-linolénique à 18 atomes de carbone et trois insaturations (18:3, oméga-6), l'acide dihomogama-linolénique à 20 atomes de carbone et 3 insaturations (20:3, oméga-6), l'acide arachidonique ou acide 5, 8, 1 1 , 14 éicosatétraénoïque (20:4, oméga-6) et l'acide docosatétraenoique (22:4, oméga-6).
Les acides gras polyinsaturés de la série oméga-3 peuvent notamment être choisis parmi l'acide cc-linolénique (18:3, oméga-3), l'acide stéaridonique (18:4, oméga- 3), l'acide 5,8,1 1 ,14,17-eicosapentaénoïque ou EPA (20:5, oméga-3), et l'acide docosahéxaénoïque (ou 4,7,10,13,16,19-docosahéxaénoïque ou DHA, 22:6, oméga-3), l'acide docosapentanoique (22,5, oméga-3), l'acide n-butyl-5,1 1 ,14-eicosatriénonique.
Conviennent tout particulièrement à l'invention, l'acide cc-linolénique, l'acide γ- linolénique, l'acide stéaridonique, l'acide éicosapentaénoïque, l'acide docosahéxaénoïque, leurs mélanges ou les extraits les comportant.
Le ou les acide(s) gras considéré(s) est (sont) utilisé(s) avantageusement sous une forme isolée, c'est-à-dire après extraction de sa (leur) source(s) d'origine.
Les sources d'acide γ-linolénique peuvent être choisies parmi les huiles végétales comme par exemple les huiles d'onagre, de bourrache, de pépin de cassis, d'echium et de chanvre, et les extraits de la microalgue spiruline {Spirulina maxima et Spirulina platensis).
Les huiles végétales de noix, noisettes, pépins de kiwi, amandes {Juglans regia), de coriandre et de soja {Glycina max), de colza {Brassica naptus), de chia, de lin, de rosier muscat et les huiles de poisson, par exemple, sont riches en acides gras polyinsaturés de la série oméga-3.
Les acides gras polyinsaturés oméga-3 peuvent également se trouver dans le zooplancton, les crustacés/mollusques et les poissons. Les huiles de poissons constituent la principale source industrielle d'EPA et de DHA. Les biomasses de microalgues peuvent aussi constituer une matière première d'extraction des acides gras insaturés oméga-3.
Ainsi, l'acide gras insaturé peut être mis en œuvre dans la composition sous forme d'au moins une huile choisie parmi les huiles d'onagre, de bourrache, de pépins de cassis, de pépins de kiwi, de noix, de soja, de poissons, de tournesol, de germes de blé, de chanvre, de fénugrec, de rosier muscat, d'échium, d'argan, de baobab, de son, de riz, de sésame, d'amande, de noisette, de chia, de lin, d'olive, d'avocat, de carthame, de coriandre et/ou d'extrait de microalgues (par exemple spiruline), ou d'extraits de zooplancton.
Ces acides gras polyinsaturés représentent avantageusement entre 1 et 25 % en poids par rapport au poids total de la phase lipidique (ou le cas échéant des particules lipidiques).
Le ou les principes actifs lipophiles peuvent également être choisis parmi les acides gras saturés à chaîne moyenne, c'est-à-dire présentant une chaîne de 6 à 12 carbones.
Les acides gras saturés « à chaîne moyenne » englobent les chaînes de 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 et 12 carbones.
Ces acides gras saturés à chaîne moyenne sont avantageusement incorporés en combinaison avec les acides gras essentiels précités.
Ces acides gras saturés à chaîne moyenne représentent avantageusement entre
10 et 30 % en poids par rapport au poids total de la phase lipidique (ou le cas échéant des particules lipidiques).
Au sens de l'invention, par « acide gras », on entend également les formes dérivées physiologiquement acceptables de ces acides gras, notamment sous une forme glycéride.
Les glycérides couvrent d'une manière générale les monoglycérides, les diglycérides, les triglycérides et leurs mélanges.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, il s'agit plus particulièrement de triglycérides, le cas échéant en mélange avec des monoglycérides et/ou des diglycérides.
Les glycérides mis en œuvre dans le cadre de la présente invention se présentent d'une manière générale sous la forme de mélanges.
Les glycérides considérés selon l'invention peuvent être composés d'un unique type d'acide gras, ou, dans le cas des diglycérides et triglycérides, dérivés de l'estérification du glycérol par des molécules d'acide gras de longueur de chaînes différentes.
Ainsi, selon l'invention, les acides gras englobent (i) les acides gras polyinsaturés précités, notamment les acides gras essentiels, sous une forme estérifiée à un glycérol (sous une forme glycéride), et (ii) les acides gras saturés à chaîne moyenne sous une forme estérifiée à un glycérol (sous une forme glycéride).
Le ou les principes actifs lipophiles peuvent encore être choisis parmi les vitamines lipophiles ou liposolubles (vitamine A, vitamine E, vitamine K, vitamine D, co- enzyme Q10), ainsi que leurs dérivés physiologiquement acceptables.
Le ou les principes actifs lipophiles peuvent également être choisis parmi les agents antioxydants lipophiles, de préférence parmi les caroténoïdes ou parmi les composés polyphénoliques.
Les caroténoïdes intéressants sont avantageusement choisis parmi le β- carotène, α-carotène, astaxanthine, lutéine, zéaxanthine, cryptoxanthine, 8'-apo-3- caroténale, acides 8'-apo- -caroténoique ester, tel que l'éthyl ester, canthaxanthine, lycopène, crocethine, a ou β-zéacarotène et citranaxantihine, ainsi que leurs dérivés acceptables physiologiquement, et leurs mélanges.
Ces agents antioxydants représentent avantageusement entre 0,1 et 2 % en poids par rapport au poids total de la phase lipidique (ou le cas échéant des particules lipidiques).
Selon une forme de réalisation préférée, les principes actifs lipophiles consistent en une combinaison de :
(i) au moins un premier principe actif choisi parmi les acides gras essentiels, de préférence les acides docosahexaénoiques, et
(ii) au moins un second principe actif choisi parmi les agents antioxydants lipophiles, de préférence la lutéine et/ou la zéaxanthine.
L'étape (b) de formation d'une émulsion huile-dans-eau
Partant des deux phases fournies à l'étape (a), une émulsion huile-dans-eau est fabriquée.
Emulsion huile-dans-eau
L'émulsion huile-dans-eau obtenue au cours de cette étape (b) comprend :
(i) une phase continue, constituée par la phase aqueuse précitée fournie lors de l'étape (a) et contenant le ou les composants émulsifiants de nature protéique (au moins un composé émulsifiant de nature protéique choisi parmi les protéines issues du lactosérum), et (ii) une phase discontinue, constituée par la phase lipidique fournie à l'étape (a) et le ou les principes actifs lipophiles.
Une émulsion huile-dans-eau peut être ainsi désignée par le sigle « H/E » dans la présente description.
Les termes « phase continue », « phase continue hydrophile » et « phase continue aqueuse » peuvent être indifféremment utilisés pour désigner la phase aqueuse dispersante d'une émulsion huile-dans-eau.
Les termes « phase interne », « phase interne hydrophobe », « phase dispersée » et « phase dispersée hydrophobe » peuvent être indifféremment utilisés pour désigner la phase huile dispersée d'une émulsion du genre huile-dans-eau.
La phase lipidique est ainsi dispersée sous forme d'une pluralité de particules lipidiques, avantageusement de gouttelettes, dans la phase aqueuse.
Ces particules lipidiques contiennent le ou les principes actifs lipophiles.
L'émulsion selon l'invention peut être définie par les caractéristiques dimensionnelles de ces particules lipidiques.
Ces caractéristiques dimensionnelles sont par exemple déterminées par une technique de granulométrie laser standardisée (ISO 13320 :2009, Particle Size Analysis - Laser Diffraction Methods. Part 1 : General Principles (2009)).
A cet égard, les particules lipidiques dispersées présentent une taille maximale inférieure à 3 μιτι, de préférence inférieure à 2 μιη.
La « taille maximale » correspondant avantageusement à une population de particules lipidiques dont moins de 2 % ont une taille supérieure au seul indiqué.
Cette émulsion est encore avantageusement caractérisée par le fait que 90 % des particules lipidiques ont une taille inférieure à 0,8 μιτι.
La taille moyenne des particules en surface, ou « diamètre de Sauteur » d3.2, est définie par la formule (I) suivante :
Figure imgf000018_0001
où n, est le nombre de gouttelettes lipidiques de diamètre d,.
La taille moyenne des particules en volume d4 3 est définie par la formule (II) suivante : d4 3 =∑nidi4/∑nidi3 (II) où n, est le nombre de gouttelettes lipidiques de diamètre d,.
Dans ce cadre, les particules lipidiques de l'émulsion selon l'invention ont une taille moyenne (exprimée de préférence en d4 3 ou en d3.2) comprise entre 100 nm et 2 μιτι, de préférence entre 150 et 500 nm, de préférence encore entre 330 et 360 nm. De plus, les particules lipidiques obtenues présentent une interface avec la phase continue aqueuse comportant au moins le ou les composés émulsifiants de nature protéique renfermés initialement dans cette phase aqueuse.
L'interface des particules lipidiques obtenues présente ainsi des caractéristiques contrôlées, notamment sur le plan de la composition, la charge électrique et la concentration.
Ces caractéristiques peuvent être mesurées par des techniques physicochimiques classiques.
En d'autres termes, l'interface « protéique » des particules lipidiques possède une composition, une charge électrique, une viscosité, une morphologie et une épaisseur qui sont déterminées par lesdits composés émulsifiants de nature protéique rapportés.
La formation de l'émulsion huile-dans-eau
En pratique, les phases aqueuse et lipidique sont avantageusement mélangées, dans des proportions appropriées, afin de préparer l'émulsion.
De manière générale, la phase lipidique représente avantageusement entre 1 et 30 % en poids, de préférence encore entre 15 et 25 % en poids, par rapport au poids total de l'émulsion huile-dans-eau.
La formation de l'émulsion s'effectue ensuite par une technique connue de l'homme du métier dans des conditions adaptées pour l'obtenir de particules telles que définies ci-dessus.
Par exemple, l'émulsion est avantageusement obtenue par deux opérations successives :
- une opération de pré-homogénéisation au moyen d'un homogénéisateur rotor-stator, puis
- une opération d'homogénéisation proprement dite au moyen d'un homogénéisateur à haute pression.
Par « homogénéisation », on entend une opération conduisant à une formation et une réduction de la taille des gouttelettes lipidiques dans le milieu soumis à ladite opération.
L'homogénéisateur rotor-stator permet d'obtenir une première émulsion grossière, par exemple une agitation des deux phases à 20 000 tours / min pendant 5 minutes avec un rotor-stator Heildolph (tête de 12 mm).
L'homogénéisateur à haute pression va permettre la finition dimensionnelle à l'égard de la population recherchée de particules lipidiques.
L'homme du métier connaît les caractéristiques générales des installations d'homogénéisation, et, si besoin est, il peut encore se reporter notamment au document « Homogénéisation à haute pression des dispersions alimentaires liquides », rédigé par Sébastien Roustel, Technique de l'Ingénieur (2010) ou « The high pressure dairy homogenizer », L.W Phipps, Technical Bulletin, Ed NIRD (1985).
L'homogénéisateur consiste avantageusement en un appareil permettant de projeter le mélange sous une très forte pression dans une tubulure à l'extrémité de laquelle s'applique une valve (par exemple un clapet conique en agate ou en acier, associé à un siège). Le mélange se trouve soumis à des gradients de cisaillement intenses en passant au travers de cette valve, ce qui conduit à une réduction de la taille des particules lipidiques.
La pression appliquée est avantageusement comprise entre 500 bars et 1000 bars. La durée et/ou le nombre de passages seront adaptés par l'homme du métier en fonction de l'appareillage et du résultat recherché. La durée pourra par exemple varier de 5 à 15 minutes, notamment de 5 à 10 minutes, pour 3 passages en batch.
L'opération d'homogénéisation est avantageusement réalisée sous atmosphère azote et/ou avec maintien de la température inférieure à 25 °C en sortie de l'homogénéisateur, en particulier de manière à limiter les dégradations du ou des principes actifs contenus dans la phase lipidique.
L'étape (c) d'incorporation d'au moins un composé saccharidique
Une fois l'émulsion formée à l'issue de l'étape (b), au moins un composé saccharidique est incorporé dans la phase aqueuse de l'émulsion huile-dans-eau.
Par « composé saccharidique », on englobe les polysaccharides.
Le ou les composés saccharidiques introduits sont avantageusement choisis parmi :
- les dérivés de l'amidon (amidon cireux), ou
- le saccharose, le lactose, le fructose, le tréhalose, les dextrines, les maltodextrines, les dextrines jaunes, les sucres invertis, le sorbitol, le polydextrose, le sirop d'amidon, le sirop de glucose et leurs mélanges.
De préférence, le ou les composés saccharidiques sont choisis parmi les composés saccharidiques adaptés à générer un réseau saccharidique (avantageusement un réseau gélifié), dans lequel les particules lipidiques sont destinées à s'incruster / s'enchâsser.
A cet effet, le ou les composés saccharidiques sont choisis avantageusement parmi les composés saccharidiques issus de l'hydrolyse de l'amidon, par exemple la maltodextrine ou le sirop de glucose.
Ces composés saccharidiques présentent avantageusement une valeur de « dextrose équivalent », ou « D.E », compris entre 26 et 30%. Ce composé saccharidique constitue un stabilisateur, ou support, car après séchage de l'émulsion huile-dans-eau, il contribue à la stabilité et à la pérennité de la structure de l'émulsion sèche ; ainsi, lors de la reconstitution de l'émulsion dans une phase aqueuse, on obtient une émulsion avec la même structure que l'émulsion huile- dans-eau avant séchage.
Le ou les composes saccharidiques sont introduits de sorte à représenter entre 12 % et 25 %, de préférence entre 19 % et 25 %, en poids par rapport au poids total de l'émulsion huile-dans-eau.
L'étape (d) d'élimination de la phase aqueuse
A partir de l'émulsion huile-dans-eau issue de l'étape (c), la phase aqueuse est éliminée pour l'obtention de l'émulsion sèche en poudre selon l'invention. Elimination de la phase aqueuse
L'étape (d) est mise en œuvre dans des conditions visant à maintenir l'émulsion huile-dans-eau, ou le cas échéant les particules lipidiques, à une température qui est généralement inférieure à 50 ° C, de préférence encoe inférieure à 30 °C.
Cette étape (d) consiste avantageusement en une opération de lyophilisation (dessiccation par sublimation du produit préalablement congelé ou « Freeze-drying »).
En pratique, ce séchage est réalisé en évitant de passer par l'état liquide, c'est-à- dire par passage direct de l'état de glace à l'état de vapeur d'eau (sublimation).
Cette technique est réalisée sous vide avec une température de l'émulsion inférieure avantageusement à -10° C.
Pour cela et sans être limitatif, l'émulsion est par exemple versée sur des plateaux à petites parois pour autoriser le maximum de surface de contact avec l'extérieur. L'émulsion congelée est placée dans la chambre de dessiccation à vide. En l'état de fonctionnement, la température du condenseur est inférieure à -50 °C et la pression est inférieure à 0,12 mbar.
L'emploi de la lyophilisation est intéressant pour assurer la stabilité des composés thermolabiles (notamment des principes actifs), et la conservation de la qualité nutritionnelle des particules lipidiques.
Le ou les composés saccharidiques introduits à l'étape (c) sont alors utiles pour maintenir la structure de l'émulsion pendant l'étape de séchage, et le cas échéant l'étape de refroidissement pour la lyophilisation.
L'émulsion sèche obtenue L'émulsion sèche obtenue comprend des particules lipidiques, avec une interface recouverte d'une zone protectrice secondaire.
La zone protectrice secondaire forme ainsi une épaisseur ou un enrobage, qui se présente éventuellement sous la forme d'une couche, d'un film ou d'un gel.
L'interface comporte ainsi au moins le composé émulsifiant de nature protéique choisi parmi les protéines issues du lactosérum et/ou au moins le composé saccharidique ; et la zone protectrice secondaire comporte également au moins le composé émulsifiant de nature protéique choisi parmi les protéines issues du lactosérum et/ou au moins le composé saccharidique.
De préférence, l'émulsion sèche comporte :
(i) le ou les composés émulsifiants de nature protéique (au moins un composé émulsifiant de nature protéique choisi parmi les protéines issues du lactosérum), localisés (de préférence majoritairement, voire quasi-totalement ou totalement) à l'interface desdites particules, et
(ii) le ou les composés saccharidiques, localisés (de préférence majoritairement, voire quasi-totalement ou totalement) au niveau de la zone secondaire protectrice.
De manière alternative, l'émulsion sèche peut encore comporter :
(i) le ou les composés émulsifiants de nature protéique, localisés à l'interface desdites particules et au niveau de la zone secondaire protectrice, et
(ii) le ou les composés saccharidiques, localisés (de préférence majoritairement) au niveau de la zone secondaire protectrice.
Sans être limité par aucune théorie, le procédé selon l'invention apporterait un résultat bénéfique inattendu dans la mesure où le ou les composés saccharidiques vont former une zone secondaire protectrice autour du ou des émulsifiants de nature protéique (au moins un composé émulsifiant de nature protéique parmi les protéines issues du lactosérum) formant une couche primaire entourant elles-mêmes les particules lipidiques.
Le ou les principes actifs lipophiles sont ainsi microencapsulés.
Lors de la mise en œuvre de composés saccharidiques adaptés à générer un réseau saccharidique, sans être limité par aucune théorie, les particules lipidiques ont une interface « monocouche » constituée par les protéines du lactosérum ; les particules recouvertes sont enchâssées dans ledit réseau saccharidique.
Les particules lipidiques de cette émulsion sèche présentent, après re-dissolution dans une phase aqueuse, des caractéristiques dimensionnelles identiques ou similaires par rapport aux particules de l'émulsion huile-dans-eau avant séchage.
Ces particules lipidiques ont ainsi une taille moyenne comprise entre 100 nanomètres et 2 μιη (de préférence entre 150 et 500 nanomètres, de préférence encore entre 330 et 360 nanomètres) ; 90% des particules ont une taille inférieure à 800 nanomètres. L'émulsion sèche présente avantageusement la composition suivante (exprimé en pourcentage de poids par rapport au poids total de ladite émulsion sèche) :
(i) les particules lipidiques représentent entre 10 et 30% ;
(ii) le ou les composés émulsifiants de nature protéique représentent entre 1 et 5% ;
(iii) le ou les composés saccharidiques représentent entre 48 % et 63%.
Applications industrielles d'une émulsion sèche selon l'invention
Comme cela a déjà été mentionné précédemment dans la présente description et illustré dans les exemples ci-après, une émulsion sèche selon l'invention peut être obtenue dans l'objectif de pouvoir être intégrée dans un produit choisi avantageusement parmi les compositions alimentaires, les compositions cosmétiques ou les compositions médicamenteuses.
L'émulsion sèche obtenue permet notamment, de manière inattendue, d'accroître/améliorer la biodisponibilité du ou des principes actifs.
Le produit peut être utilisé comme un ingrédient pour la vectorisation des principes actifs lipophiles dans une matrice aqueuse.
Le produit selon l'invention est avantageusement adapté à une administration orale.
Dans le contexte de l'invention, « accroître/améliorer » la biodisponibilité signifie avantageusement que le ou les principes actifs lipophiles pris oralement par un animal et dosés dans son plasma sanguin (par exemple un système de mini-porcs, souches Ellegaard, modèle Goetingen) présentent une concentration augmentée d'au moins 50 %, de préférence encore d'au moins 100 %, de préférence encore d'au moins 150 %, par rapport au(x) même(s) principe(s) actif(s) lipophile(s) sans vectorisation.
Par « vectorisation », on entend la modulation et le contrôle de la distribution d'un principe actif vers une cible.
Un tel vecteur assure avantageusement les actions suivantes :
- il véhicule les micronutriments jusqu'au site d'action désiré (absorption),
- il protège les micronutriments des dégradations chimiques (oxydation/réactivité) et physique tout au long de la vie de l'aliment (formulation, fabrication, pasteurisation, stockage, déstructuration),
- il permet un contrôle de la libération des micronutriments, et
- il est compatible avec la matrice dans laquelle il est incorporé sans réduire ses qualités organoleptiques (apparence, texture, goût, etc.).
Pour une application alimentaire, l'émulsion sèche selon l'invention offre une protection des nutriments au niveau moléculaire (au sein des particules lipidiques) et au niveau supramoléculaire (notamment au sein de matrices alimentaires). Cette émulsion sèche selon l'invention permet une protection du ou des principes actifs lipophiles associés, afin de garantir leur stabilité, leurs qualités organoleptiques (texture, arôme) et leur biodisponibilité, en particulier une fois intégrés dans un aliment.
Selon l'invention, la vectorisation permet le cheminement, le long du tractus digestif d'un animal, des principes actifs administrés oralement, cela sans dégradation, ou avec une dégradation réduite, dans l'étape gastrique du tractus gastro-intestinal supérieur, tout en favorisant une libération dans le compartiment d'absorption physiologique desdits principes actifs (milieu intestinal).
Cette approche permet d'améliorer la biodisponibilité du ou des principes actifs pour le ou les tissus cibles (à savoir avantageusement le muscle, le foie ou le tissu adipeux).
Le produit peut ainsi être utilisé comme un ingrédient dans la formulation d'un produit ou composition alimentaire plus complexe.
L'émulsion sèche selon l'invention peut être incorporée dans une composition alimentaire au cours de sa préparation. L'émulsion sèche selon l'invention peut également être mélangée avec un ou plusieurs ingrédients destinés à la préparation de la composition alimentaire.
Dans le cas d'une utilisation conforme à l'invention par voie orale, on privilégie l'utilisation d'un support ingérable.
Conviennent notamment comme supports alimentaires ou pharmaceutiques, le lait, le yaourt, le fromage, les laits fermentés, les produits fermentés à base de lait, des glaces, des produits à base de céréales fermentées, des poudres à base de lait, des formules pour enfants et nourrissons, des produits alimentaires de type confiserie, chocolat, céréales, des aliments pour animaux en particulier domestiques, des comprimés, gélules ou tablettes, des suppléments oraux sous forme sèche et les suppléments oraux sous forme liquide.
Pour l'ingestion, de nombreuses formes de réalisation de compositions orales et notamment de compléments alimentaires sont possibles. Leur formulation est réalisée par les procédés usuels pour produire des dragées, gélules, gels, émulsions, comprimés, capsules. En particulier, le(s) actif(s) selon l'invention peuvent être incorporés dans toute autre forme de compléments alimentaires ou d'aliments enrichis, par exemple des barres alimentaires, ou des poudres compactées ou non. Les émulsions sèches peuvent être diluées à l'eau, dans du soda, des produits laitiers ou dérivés du soja, ou être incorporées dans des barres alimentaires.
Parmi les compositions alimentaires, le produit est avantageusement choisi parmi les matrices complexes de type base lactée gélifiée.
Cette composition consiste avantageusement en un gel mixte obtenu par chauffage puis refroidissement, constitué de deux types de polysaccharide (amidon et carraghénane par exemple), en présence de l'émulsion sèche introduite sous forme de poudre.
EXEMPLES : Encapsulation de nutriments et micronutriments thermosensibles à l'intérieur de gouttelettes d'huile submicroscopiques
Exemple 1 : Obtention d'une émulsion sèche Phase aqueuse/phase lipidique
La phase lipidique est constituée de :
- 63% p/p d'huile riche en acide docosahéxaénoïque (DHASCO® de MARTEK), issue de microalgue contenant approximativement 40% de DHA,
- 26% p/p d'huile à base d'acides gras saturés à chaîne moyenne (Miglyol® de Sasol), et
- 1 % p/p de caroténoïdes (FLORAGLO® de PFANNENSCHMI DT, contenant respectivement 21 ,7% de lutéine et 1 ,9 % de zéaxanthine).
La phase aqueuse se compose d'une solution de protéines de lactosérum (4,16% p/p, PROMILK 852 FP1 de IDI), comme composant pour assurer le contrôle de l'interface huile-eau et favoriser la vectorisation des nutriments jusqu'au compartiment d'absorption des composants.
Formation de l'émulsion huile-dans-eau
L'émulsion huile-dans-eau est destinée à être constituée de 20 % p/p de phase lipidique et 80% p/p de phase aqueuse.
Dans un premier temps, une pré-homogénéisation par rotor - stator dans un dispositif rotor stator Heildolph (tête 12 mm) à 20 000 tours / min pendant 5 minutes, en mélangeant la phase aqueuse et les différents composants de la phase huile, permet d'obtenir une première émulsion grossière.
Dans un second temps, cette première émulsion est traitée par homogénéisation à haute pression entre 500 bars (5 minutes ou 3 passages en batch) et 1000 bars (10 minutes ou 3 passages en batch), avec refroidissement en sortie de produit.
La distribution en volume (d4>3) des particules des émulsions a été mesurée avec un granulomètre Micromeritics (Staurn DigiSizer™ 5200).
Les émulsions ont été analysées de deux façons différentes, soit diluées dans de l'eau distillée, soit diluées dans une solution aqueuse de SDS 1 % p/v ; dans les deux cas, la dilution employée était 1 :10. La présence de SDS permet de remplacer les molécules présentes à l'interface par des molécules de SDS et de séparer les gouttelettes floculées par répulsion électrostatique.
Ainsi par comparaison avec les échantillons en absence et en présence de SDS, il est possible d'analyser l'état d'agrégation du système. Généralement les mesures ont été réalisées dans les 30 minutes suivant la formation ou la reconstitution de l'émulsion, à l'exception des cas avec traitements des émulsions comme les traitements thermiques ou l'incorporation dans les crèmes.
Le produit obtenu présente des vecteurs enrichis avec une taille moyenne de 350 nm, comprise entre 150 et 500 nm, la taille des 90% des gouttelettes étant inférieure à 750 nm (Figure 1 - courbe (a)).
Le tableau 1 ci-dessous précise la composition de cette émulsion huile-dans-eau.
Figure imgf000026_0001
Tableau 1
Formation de l'émulsion sèche
Pour une stabilisation à long terme du produit (au moins 12 mois à -20°C) et avec l'intention de pouvoir l'utiliser comme un ingrédient dans des formulations alimentaires (ou cosmétiques ou autres) complexes, l'émulsion a été séchée par lyophilisation et transformée en poudre.
En pratique, ce séchage est réalisé en évitant de passer par l'état liquide, c'est-à- dire par passage direct de l'état de glace à l'état de vapeur d'eau (sublimation). Ceci est réalisé sous vide avec une température de l'émulsion inférieure à -10° C. L'émulsion est versée sur des plateaux à petites parois pour autoriser le maximum de surface de contact avec l'extérieur. L'émulsion congelée est placée dans la chambre de dessiccation à vide. En l'état de fonctionnement, la température du condenseur est inférieure à -50° C et la pression est inférieure à0,12 mbar.
L'utilisation de maltodextrine comme stabilisant dans la phase aqueuse (entre 12,5 et 25 % p/p dans la re-formulation de l'émulsion avant lyophilisation) s'avère nécessaire lors de ce procédé pour maintenir la structure de l'émulsion pendant les étapes de refroidissement et séchage par lyophilisation (Figure 1 - courbe (b) et (c)).
La formation du produit en poudre est précisée ci-dessous dans le tableau 2.
Figure imgf000027_0001
Tableau 2
Stabilité de l'émulsion sèche
Les émulsions en poudre ont été reconstituées à 10 % p/p avec de l'eau distillée (concentration finale d'huile 2,4 % p/p) à température ambiante, sauf indication contraire.
Après reconstitution, la stabilité des émulsions en poudre a été étudiée au cours de leur stockage à + 4°C ou à - 20° C pendant une péiode de 30 jours.
Les tailles moyennes des émulsions reconstituées sont stables (autour de 0,39 μιτι) entre 7 et 30 jours, indépendamment de la température de stockage (Figure 2).
Cette taille est comparable à celle de l'émulsion en poudre à la fin de la lyophilisation.
En revanche, dans les préparations étudiées, la lyophilisation a produit une légère augmentation de la taille moyenne originale de l'émulsion liquide qui était de 0,33 μιτι.
Avec d'autres échantillons, il a été obtenu une stabilité sur une période plus longue (1 1 mois).
Dans tous les cas, l'évolution de la taille pendant le stockage est très faible, voire négligeable, et ceci est d'autant plus remarquable quand on le compare avec l'évolution de cette même émulsion conservée à l'état liquide.
En même temps, la reconstitution de l'émulsion dans l'eau à 50 °C, au lieu de 20 °C, a été étudiée puisque dans certains cas l'incoiporation d'un ingrédient pendant la préparation d'un produit peut se faire à une température plus élevée que la température ambiante. Dans la Figure 3, les profils de taille des émulsions ((A) stockées à + 4°C et (B) stockées à -20 °C) indiquent aussi une stabilité structurale remarquable face à une reconstitution à 50 ° C.
Dans la plupart, des produits l'émulsion une fois reconstituée dans une matrice alimentaire peut être amenée à subir des traitements thermiques pendant une certaine durée de temps (pasteurisation, stérilisation). Par exemple pendant son incorporation à une crème dessert, elle restera 30 minutes à 55 °C. La structure des gouttelettes est maintenue après les traitements thermiques étudiés. Une seule différence a été observée, à savoir l'augmentation de la dispersion de la taille des gouttelettes. Selon ces résultats, et sans prendre en compte un effet de la matrice, l'émulsion submicroscopique serait capable de résister aux traitements thermiques imposés lors de son incorporation dans des matrices alimentaires portées à cette température (crème dessert avant sa gélification par exemple).
La stabilité chimique des nutriments et la stabilité physique des gouttelettes d'huile qui sont obtenues après la reconstitution dans l'eau de cette émulsion en poudre ont ainsi été confirmées.
De manière générale, la poudre est stable physiquement et chimiquement à 4 °C pour des périodes supérieures à 3 mois, et se reconstitue facilement en contact avec de l'eau ou dans un milieu aqueux à des pH entre 2,5 et 7,0.
L'émulsion reconstituée n'est pas affectée par des traitements thermiques jusqu'à 100 minutes à 60-65° C.
Exemple 2 : Incorporation d'une émulsion sèche dans une matrice alimentaire L'émulsion sous forme de poudre issue de l'Exemple 1 a été incorporée dans une matrice alimentaire complexe du type base lactée gélifiée non-fermentée selon le protocole suivant :
a) SOLUTION PROTEIQUE DE CASEINES :
Pesée : 6,44 g de caséines IDI PROMILK 852B et 10,2 g de perméat de lait IDI ; Compléter à 200 g avec de l'eau millipore (soit 183,36 g) ;
Agitation pendant 1 heure à 60 ° C. Refroidir à 20°C(bain-marie pendant 30 min). b) PHASE AQUEUSE POUR 200 G DE PREPARATION :
Pesée : 5,00 g de sucre, 7,02 g d'amidon, 0,05 g de carraghénane kapa ;
Compléter à 180 g (soit 167,93 g) avec la solution protéique de caséines.
c) PREPARATION DE LA CREME :
Phase aqueuse mélangée avec le système d'homogénéisation par palettes à 70 tours par minutes (tpm) pendant 15 minutes à température ambiante ;
Agitation et chauffage de la phase aqueuse dans un bain-marie : Chauffage à (i) 90 °C pendant 30 min (montée en température), puis laisser 30 min à 90 ° C, agitateur avec palettes à 70 tpm, puis (ii) à 60 ° C, et stabilisation pendant 20 minutes, toujours avec la même agitation ;
Pesée de 24,3 g d'émulsion en poudre (ou la quantité désirée selon la teneur en nutriments désirée) ;
Ajout de l'émulsion en poudre à la phase aqueuse chauffée ;
Agitation 15 minutes dans le bain-marie à 60 ° C (100 tpm).
Pour déterminer la taille des gouttelettes dans la crème dessert :
- mélange de 2 g de crème dessert avec 8 g d'eau millipore (tube flacon de 15 ml),
- mélange jusqu'à dispersion totale de la crème,
- centrifugation pendant 20 minutes à 20°C et 1920 x g, pour obtenir un ensemble surnageant jaunâtre, phase intermédiaire (turbide), culot avec des morceaux de gel (amidon + carraghénanes + d'autres choses),
- récupération du surnageant et mesure de la taille des particules par diffraction de la lumière statique ou dynamique,
- récupération de la phase inférieure, puis ajout de l'eau et mesure de la taille des particules.
Les stabilités chimiques des nutriments et physiques des gouttelettes d'huile ont été confirmées.
Exemple 3 : Biodisponibilité Deux groupes de 4 mini-porcs ont été supplémentés pendant trois mois avec :
- 641 mg par jour de DHA et 5,1 mg par jour de lutéine vectorisés sous forme d'émulsion sèche obtenue selon la méthode de l'Exemple 1 , ou
- 641 mg par jour de DHA et 5,1 mg par jour de lutéine non vectorisés.
Deux animaux non supplémentés ont été sacrifiés pour servir de témoins.
Le choix du modèle animal mini-porc a été dicté par la nécessité de se rapprocher de la physiologie humaine de l'absorption intestinale.
Huit mini-porcs (Souche Ellegaard modèle Goetingen) de 8 - 10 mois d'âge, ont été maintenus en stabulation durant une période de 3 mois au cours de laquelle les produits ont été testés.
La formulation de l'alimentation des mini-porcs a été réalisée par incorporation dans la ration habituelle des produits à tester.
Les taux circulants dans le sang, en DHA et en lutéine, ont été déterminés mensuellement chez les animaux traités. Les taux dans certains tissus ont également été évalués à l'issue des trois mois d'essai.
Dosage plasmatique de DHA :
Les taux de DHA plasmatiques sont significativement supérieurs dans le groupe ayant reçu la lutéine et le DHA vectorisés. Il y a donc un effet court terme plus important de la vectorisation (Figure 4 - (a) à (e) vectorisé et (f) à (j) non-vectorisé).
Dosage plasmatique de la lutéine:
La vectorisation de la lutéine permet d'augmenter significativement les teneurs circulantes en lutéine par rapport à une situation nutritionnelle dans laquelle la lutéine n'est pas vectorisée ; l'effet est encore plus marqué en condition postprandiale (Figure 5 - (a) à (e) vectorisé et (f) à (j) non-vectorisé).
Dosage du DHA dans les tissus
Les résultats de dosages de DHA dans les tissus montrent :
- une absence d'amélioration de la teneur en DHA dans la rétine (Figure 6(1 )),
- un effet significatif de la vectorisation pour la teneur en DHA dans le foie (rapportés aux acides gras totaux, dans les phospholipides et dans les acides gras libres) (figure 6(2) à (4)), le tissu adipeux (lipides totaux) (figure 7(1 )) et les muscles biceps fémoris (BF, considéré comme gras) et semi-membraneux (SM, maigre) (figure 7(2) à (6)).
Dosage de la lutéine dans les tissus
Les résultats de dosage de la lutéine dans les tissus montrent :
- une absence d'incorporation de la lutéine dans la rétine, le tissu adipeux et les muscles (non quantifiable), et
- une augmentation de la teneur en lutéine dans le foie (figure 8).
Conclusion
Les résultats obtenus pour la biodisponibilité des acides gras et des caroténoïdes dans un système de mini-porcs (Souche Ellegaard modèle Goetingen) indiquent une augmentation significative par rapport au nutriment sans vectorisation.

Claims

- REVENDICATIONS - 1 .- Procédé pour la fabrication d'une émulsion sèche en poudre contenant au moins un principe actif lipophile, destinée à améliorer la biodisponibilité dudit principe actif lipophile, lequel procédé est caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes :
(a) une étape de fourniture de deux phases : (i) une phase aqueuse contenant au moins un composé émulsifiant de nature protéique choisi parmi les protéines issues du lactosérum, et (ii) une phase lipidique contenant ledit ou lesdits principes actifs lipophiles,
(b) une étape de formation d'une émulsion huile-dans-eau comprenant (i) une phase continue constituée par ladite phase aqueuse et (ii) une phase discontinue constituée par ladite phase lipidique, dispersée sous forme de particules lipidiques présentant une taille maximale inférieure à 3 μιτι, l'interface des particules lipidiques avec la phase continue aqueuse comportant au moins ledit ou lesdits composés émulsifiants de nature protéique,
(c) une étape d'incorporation d'au moins un composé saccharidique, dans l'émulsion huile-dans-eau issue de l'étape (b), et
(d) une étape d'élimination de ladite phase aqueuse dans ladite émulsion huile- dans-eau issue de l'étape (c), pour l'obtention de ladite émulsion sèche en poudre comprenant lesdites particules lipidiques contenant ledit ou lesdits principes actifs lipophiles et dont l'interface est recouverte d'une zone protectrice secondaire, ladite interface et ladite zone protectrice secondaire comportant, respectivement, ledit ou lesdits composés émulsifiants de nature protéique et/ou ledit ou lesdits composés saccharidiques.
2.- Procédé pour la fabrication d'une émulsion sèche en poudre, selon la revendication 1 , caractérisé en ce que le ou les composés émulsifiants de nature protéique représentent entre 1 et 10 % en poids, par rapport au poids total de la phase aqueuse lors des étapes (a) et/ou (b).
3. - Procédé pour la fabrication d'une émulsion sèche en poudre, selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'au moins un principe actif lipophile est choisi parmi les acides gras polyinsaturés présentant une chaîne de 14 à 24 carbones.
4. - Procédé pour la fabrication d'une émulsion sèche en poudre, selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'au moins un principe actif lipophile est choisi parmi les agents antioxydants lipophiles et/ou les acides gras saturés présentant une chaîne de 6 à 12 carbones.
5. - Procédé pour la fabrication d'une émulsion sèche en poudre, selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que les particules lipidiques ont une taille moyenne comprise entre 100 nm et 2 μιη, et en ce que 90% des particules ont une taille inférieure à 800 nm.
6. - Procédé pour la fabrication d'une émulsion sèche en poudre, selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le ou les composés saccharidiques, introduits au cours de l'étape (c), sont choisis parmi le saccharose, le lactose, le fructose, le tréhalose, les dextrines, les maltodextrines, les dextrines jaunes, les sucres invertis, le sorbitol, le polydextrose, le sirop d'amidon, le sirop de glucose et leurs mélanges.
7. - Procédé pour la fabrication d'une émulsion sèche en poudre, selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le ou les composés saccharidiques, introduits au cours de l'étape (c), sont choisis parmi les composés saccharidiques adaptés à générer un réseau saccharidique apte à contenir les particules lipidiques.
8. - Procédé pour la fabrication d'une émulsion sèche en poudre, selon l'une quelconque des revendications 6 ou 7, caractérisé en ce que, à l'issue de l'étape (c), le ou les composés saccharidiques représentent entre 12% et 25% en poids par rapport au poids total de l'émulsion huile-dans-eau.
9. - Procédé pour la fabrication d'une émulsion sèche en poudre, selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que les étapes sont mises en œuvre de sorte à maintenir l'émulsion huile-dans-eau, ou le cas échéant les particules lipidiques, à une température qui est inférieure à 30° C.
10. - Emulsion sèche en poudre susceptible d'être obtenue par le procédé de fabrication selon l'une quelconque des revendications 1 à 9.
1 1 . - Emulsion sèche en poudre caractérisée en ce qu'elle comprend des particules lipidiques, contenant au moins un principe actif lipophile et dont l'interface est recouverte d'une zone protectrice secondaire, ladite interface et ladite zone protectrice secondaire comportant, respectivement, au moins un composé émulsifiant de nature protéique choisi parmi les protéines issues du lactosérum et/ou au moins un composé saccharidique.
12.- Emulsion sèche en poudre selon l'une quelconque des revendications 10 ou
1 1 , caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un principe actif lipophile choisi parmi les acides gras polyinsaturés présentant une chaîne de 14 à 24 carbones, les agents antioxydants lipophiles, les acides gras saturés présentant une chaîne de 6 à 12 carbones, et leurs mélanges.
13.- Emulsion sèche en poudre selon la revendication 12, caractérisée en ce qu'elle contient au moins un acides gras polyinsaturé choisi parmi les acides gras essentiels, de préférence parmi les acides gras oméga-3 ou parmi les acides gras oméga-6, de préférence encore parmi les acides docosahexaénoïque ou eicosanoïque, et leurs mélanges.
14.- Emulsion sèche en poudre selon l'une quelconque des revendications 12 ou
13, caractérisée en ce que le ou les acides gras polyinsaturés, le cas échéant sous une forme glycéride, représentent entre 1 % et 25% en poids, par rapport au poids total des particules lipidiques.
15.- Emulsion sèche en poudre selon l'une quelconque des revendications 10 à
14, caractérisée en ce que les particules lipidiques contiennent une combinaison d'au moins deux principes actifs : (i) au moins un premier principe actif choisi parmi acides gras essentiels, de préférence l'acide docosahexaénoïque, et (ii) au moins un second principe actif choisi parmi les agents antioxydants lipophiles, de préférence la lutéine et/ou la zéaxanthine.
16.- Emulsion sèche en poudre selon l'une quelconque des revendications 10 à
15, caractérisée en ce que les particules lipidiques ont une taille moyenne comprise entre 100 nm et 2 μιη, et en ce que 90% des particules ont une taille inférieure à 800 nm.
17.- Emulsion sèche en poudre selon l'une quelconque des revendications 10 à
16, caractérisée en ce que le ou les composés saccharidiques sont choisis parmi le saccharose, le lactose, le fructose, le tréhalose, les dextrines, les maltodextrines, les dextrines jaunes, les sucres invertis, le sorbitol, le polydextrose, le sirop d'amidon, le sirop de glucose et leurs mélanges.
18.- Emulsion sèche en poudre, selon l'une quelconque des revendications 10 à
17, caractérisée en ce que les particules lipidiques ont une interface monocouche constituée par le composé émulsifiant de nature protéique choisi parmi les protéines issues du lactosérum, et en ce que lesdites particules lipidiques sont contenues dans un réseau saccharidique.
19.- Composition comprenant une émulsion sèche en poudre selon l'une quelconque des revendications 10 à 18 et un support physiologiquement acceptable.
20.- Composition selon la revendication 19, caractérisée en ce qu'elle est choisie parmi les compositions alimentaires, les compositions cosmétiques ou les compositions médicamenteuses.
21 .- Composition selon la revendication 20, caractérisée en ce qu'il est choisi parmi les compositions alimentaires comportant une matrice complexe du type base lactée gélifiée.
22.- Procédé pour améliorer la biodisponibilité d'au moins un principe actif lipophile, caractérisé en ce qu'il comprend une opération d'incorporation dudit ou desdits principes actifs dans une émulsion sèche en poudre selon l'une quelconque des revendications 10 à 18.
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