WO2013150685A1 - 液体クロマトグラフ質量分析装置 - Google Patents

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WO2013150685A1
WO2013150685A1 PCT/JP2012/082616 JP2012082616W WO2013150685A1 WO 2013150685 A1 WO2013150685 A1 WO 2013150685A1 JP 2012082616 W JP2012082616 W JP 2012082616W WO 2013150685 A1 WO2013150685 A1 WO 2013150685A1
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WO
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ejection
mass spectrometer
liquid chromatograph
liquid
articulated robot
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PCT/JP2012/082616
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English (en)
French (fr)
Inventor
徹 夏目
輝康 新井
Original Assignee
独立行政法人産業技術総合研究所
日京テクノス株式会社
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    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/62—Detectors specially adapted therefor
    • G01N30/72—Mass spectrometers
    • G01N30/7233—Mass spectrometers interfaced to liquid or supercritical fluid chromatograph
    • G01N30/724—Nebulising, aerosol formation or ionisation
    • G01N30/7266—Nebulising, aerosol formation or ionisation by electric field, e.g. electrospray

Definitions

  • the present invention relates to a liquid chromatograph mass spectrometer using an electrospray ionization method.
  • LC-ESI-MS liquid chromatograph mass spectrometer
  • electrospray ionization method is used as an effective means for proteome analysis.
  • LC-ESI-MS can measure in the whole molecular weight region with a molecular weight of about 100,000 or less, and the amount of sample necessary for the measurement is on the order of several picomoles (pmol), so proteins, high molecular weight complex carbohydrates, etc. It is particularly useful for the measurement of biological materials.
  • LC-ESI-MS an electrically conductive sample solution is supplied to the spray nozzle unit, and a high voltage is applied to spray charged uniform and fine droplets. The solvent is evaporated from the droplets to evaporate the sample molecules. Multivalent ions are generated and introduced into the mass spectrometer (see Patent Document 1 and Patent Document 2).
  • JP 2003-203599 A Japanese Patent Laid-Open No. 2004-13962
  • LC-ESI-MS if the non-volatile salt contained in the sample solution is deposited at the tip of the spray nozzle, the nozzle is clogged, the mass spectrometer is contaminated, and sensitivity is lowered. For this reason, when the sample solution contains a non-volatile salt, a flow path for feeding the sample solution to the desalting column is provided separately from the flow path for feeding the sample solution to the analytical column, and the flow path is switched. The desalting operation of the sample solution is performed.
  • the problem can be solved if the non-volatile salt, metal ions, polymer, etc. deposited on the tip of the spray nozzle can be removed by washing.
  • the spray nozzle portion needs to be positioned with high accuracy with respect to the sample introduction portion of the mass spectrometer, and the position is usually fixed. For this reason, when the spray nozzle part is removed for cleaning, a positioning operation (alignment) needs to be performed again each time, and the work efficiency is significantly reduced.
  • the present invention is a liquid capable of preventing the deposition of non-volatile salts, metal ions, polymers, etc. on the tip of the spray nozzle, regardless of the presence or absence of a desalting column and flow path, and enabling high-precision measurement.
  • the main object is to provide a chromatographic mass spectrometer.
  • the present invention provides an ejection part for ejecting a sample solution fed from a liquid chromatograph toward a drainage part or a sample introduction part of a mass spectrometer, and the ejection part to the drainage part.
  • a liquid chromatograph mass spectrometer comprising: an articulated robot that is positioned so as to be changeable between an ejection position and an ejection position to the sample introduction unit.
  • This liquid chromatograph mass spectrometer uses an articulated robot to position the ejection part at the ejection position to the sample introduction part during analysis, and to eject the ejection part to the drainage part during non-analysis such as during a desalting operation of the sample solution. Position to position.
  • the drainage part is configured to include a flow path for flowing down the liquid, and the articulated robot has an ejection port of the ejection part at the ejection position to the drainage part. It is preferable to be located in the liquid that flows down.
  • the articulated robot is preferably a horizontal articulated robot.
  • the drainage part may be configured such that the drainage part can be filled with a liquid, and the ejection part ejects the sample solution into the liquid at an ejection position to the drainage part. Good.
  • the articulated robot is configured to alternatively position a spray unit connected to each of the two or more liquid chromatographs with respect to the sample introduction unit of the mass spectrometer. May be.
  • the present invention provides an ejection portion for ejecting a sample solution fed from a liquid chromatograph toward a drainage portion or a sample introduction portion of a mass spectrometer, an ejection position to the drainage portion, and the sample introduction portion.
  • an articulated robot for a liquid chromatograph mass spectrometer that is positioned so as to be changeable with respect to the ejection position.
  • the present invention provides a drainage unit including a flow path for flowing a liquid, and a sample solution fed from a liquid chromatograph is ejected toward the drainage unit or the sample introduction unit of the mass spectrometer.
  • a liquid chromatograph mass spectrometer system is also provided, including an articulated robot that positions the ejection portion to be changed between the ejection position to the drainage portion and the ejection position to the sample introduction portion. To do.
  • a liquid chromatograph capable of measuring with high accuracy by preventing precipitation of non-volatile salts, metal ions, polymers, etc. on the tip of the spray nozzle regardless of the presence or absence of a desalting column and flow path.
  • a mass spectrometer is provided.
  • FIG. 9A is a photograph of the ejection portion used in the liquid chromatograph mass spectrometer (pre-columnless) of the present invention.
  • FIG. 9B is a photograph of an ejection portion used in a liquid chromatograph mass spectrometry system using a conventional precolumn.
  • FIG. 1 is a schematic diagram illustrating the configuration of a liquid chromatograph mass spectrometer according to a first embodiment of the present invention.
  • This liquid chromatograph mass spectrometer includes a jet part 1 for jetting a sample solution sent from a liquid chromatograph (not shown), an articulated robot 2 that supports the jet part 1, a mass spectrometer 3, and a drain part 4. Consists of.
  • reference numeral 31 denotes a sample introduction part of the mass spectrometer 3.
  • the ejection part 1 can be comprised by the microtube generally called a spray column, a spray tip, a spray nozzle, etc.
  • the liquid chromatograph includes an analysis column for separating a trace component in a sample, and the trace component adsorbed on the analysis column is eluted again by the eluent and sent to the ejection section 1 (see arrow f in the figure).
  • the eluent is a liquid used as a mobile phase of a liquid chromatograph, and means water, an organic solvent such as acetonitrile, methanol, isopropyl alcohol, or a mixed solvent thereof.
  • the eluent may include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, triethylamine, hexafluoroisopropanol (HFIP), ammonium acetate, etc. used by adding to water or an organic solvent.
  • the articulated robot 2 moves the ejection unit 1 from the standby position shown in FIG. 1 (A) to the sample introduction unit 31 shown in FIG. 1 (B). Move to the spout position. Thereby, the sample molecules in the sample solution sprayed from the ejection part 1 are ionized by the electrospray ionization method, introduced into the mass spectrometer 3 from the sample introduction part 31, and used for analysis.
  • the articulated robot 2 positions the ejection unit 1 with respect to the sample introduction unit 31 with high accuracy based on position information designated in advance by an operator or position information stored in advance in the control unit.
  • position information include the position (XYZ) of the sample introduction unit.
  • the position of the sample introduction portion of the mass spectrometer is placed at a position where it is difficult to work, and this positioning is visually recognized by the operator at each measurement.
  • work efficiency and analysis accuracy are poor due to adjustment based on experience.
  • the positioning can be performed with high accuracy by using the articulated robot of the present invention, the work efficiency can be improved and the degradation of the analysis accuracy can be suppressed.
  • one or a plurality of articulated robots of the present invention can be controlled based on this position information, it is possible to efficiently measure even a plurality of mass spectrometers.
  • FIG. 1C shows a state in which the ejection part 1 is positioned at the ejection position to the drainage part 4.
  • the liquid such as the sample solution ejected from the ejection unit 1 is collected in the drainage unit 4 and drained (see arrow d in the figure).
  • the articulated robot 2 shows the ejection part 1 as shown in FIG. It is moved from the standby position or the ejection position to the sample introduction part 31 shown in FIG. 1 (B) to the ejection position to the drainage part 4 shown in FIG. 1 (C).
  • the solution (buffer solution) containing the nonvolatile salt ejected from the ejection unit 1 during the desalting operation of the sample solution can be drained from the drainage unit 4 without affecting the mass spectrometer 3 side. .
  • the inside of the drainage part 4 can be filled with a liquid (cleaning liquid) and at least the tip part of the ejection part 1 at the ejection position to the drainage part 4 is immersed in the cleaning liquid.
  • the buffer solution containing the non-volatile salt ejected from the ejection part 1 can be discharged
  • the articulated robot 2 moves the ejection unit 1 to the ejection position to the sample introduction unit 31 shown in FIG. Also at this time, the articulated robot 2 positions the ejection unit 1 with respect to the sample introduction unit 31 with high accuracy based on the position information designated in advance by the operator or the position information stored in advance in the control unit.
  • a blower blower
  • the blower is disposed at any position on the movement path of the ejection unit 1 from the ejection position to the discharge unit 4 to the ejection position to the sample introduction unit 31.
  • the articulated robot 2 moves the ejection part 1 to the ejection position to the drainage part 4.
  • the multi-joint robot 2 is connected to the ejection unit 1 in FIG. It is moved from the standby position shown in FIG. 1A or the ejection position to the sample introduction part 31 shown in FIG. 1B to the ejection position to the drainage part 4 shown in FIG.
  • a solution (mobile phase) containing metal ions, polymers, and the like ejected from the ejection unit 1 during the flow of the mobile phase is drained from the drainage unit 4 without affecting the mass spectrometer 3 side. it can.
  • the mobile phase containing metal ions, polymers, and the like ejected from the ejection unit 1 can be discharged into the cleaning liquid, and the metal ions and the like can be prevented from being deposited on the tip of the ejection unit 1. Therefore, particularly in the case where a desalting column and a flow path are provided in a liquid chromatograph, metal ions, polymers, and the like generated from the flow path connection section and the switching valve are deposited on the tip of the ejection section 1 and This is effective in preventing clogging, contamination of the mass spectrometer 3 and reduction in sensitivity. Note that the flow of only the mobile phase to the liquid chromatograph is generally performed in order to prevent the column and the channel from becoming dry and clogged or deteriorating while the analysis is not performed.
  • the liquid chromatograph mass spectrometer when the analysis is performed by the articulated robot 2, the ejection part 1 is positioned at the ejection position to the sample introduction part 31, and the sample solution is subjected to a desalting operation. At the time of non-analysis, the ejection part 1 can be positioned at the ejection position to the drainage part 4. As described above, since the position between both positions can be changed, the liquid chromatograph mass spectrometer according to the present embodiment performs the desalting operation of the sample solution without providing a desalting column separately from the analytical column. It is possible to reduce the number of connection parts and switching valves of the flow path, suppress the generation of noise substances and increase in dead volume, and reduce maintenance work. In addition, regardless of the presence or absence of a desalting column and flow path, precipitation of non-volatile salts, metal ions, polymers, etc. at the tip of the spray nozzle can be prevented, and highly accurate measurement is possible.
  • the spout unit 1 that has conventionally been difficult to remove and clean in order to maintain an accurate alignment with the sample introduction unit 31 is sampled by the articulated robot 2.
  • the articulated robot 2 By changing the position between the ejection position to the introduction part 31 and the ejection position to the drainage part 4, it is possible to obtain both a cleaning effect and a highly accurate alignment, and measurement with high stability and reproducibility is possible. It is.
  • the articulated robot 2 may be a horizontal articulated robot (horizontal multi-axis type) or a vertical articulated robot (vertical multi-axis type), and the horizontal axis and the vertical axis are combined. It may be an articulated robot (composite multi-axis type).
  • the drainage unit 4 may be configured to include a flow path for flowing down the liquid (cleaning liquid).
  • the articulated robot 2 positions the ejection port of the ejection unit 1 in the liquid flowing down at the ejection position to the drainage unit 4.
  • reference numeral 411 indicates a flow path through which the cleaning liquid flows.
  • the flow path 411, cleaning liquid is supplied by the general supply means such as a liquid feed pump (not shown) (see the arrow in the figure w 1).
  • the supply means may be configured to sequentially switch a plurality of different cleaning liquids and supply them to the flow path 411.
  • the cleaning liquid supplied to the channel 411 flows down from the opening of the channel 411 toward the recovery unit 412 disposed below the channel 111 and is temporarily stored in the recovery unit 412. figure is discharged out recovery unit 412 according to the arrow w 2.
  • the flow of the cleaning liquid flowing down from the opening of the flow path 411 into the recovery unit 412 is indicated by a symbol F in the figure.
  • the recovery unit 412 may be any container that has an open upper surface and can receive the cleaning liquid flowing down from the flow path 411.
  • reference numeral 111 denotes a spout of the spout 1.
  • the articulated robot 2 (not shown) positions the ejection port 111 in the flow F of the cleaning liquid that flows down. Thereby, the front-end
  • the multi-joint robot 2 may be any of a horizontal multi-axis type, a vertical multi-axis type, and a composite multi-axis type.
  • the robot 2 can be a multi-joint robot having only horizontal multi-axis.
  • FIG. 3 is a schematic diagram for explaining the configuration of a liquid chromatograph mass spectrometer according to a modification of the first embodiment.
  • This liquid chromatograph mass spectrometer includes two liquid chromatographs and one mass spectrometer.
  • the ejection units 11 and 12 respectively connected to two liquid chromatographs (not shown) are supported by the articulated robots 21 and 22, respectively.
  • the standby position and the ejection position to the sample introduction unit 31 described above, the drainage unit 41, It is positioned so as to be changeable between the ejection position to 42.
  • the figure shows a state in which the ejection part 11 is in the ejection position to the sample introduction part 31 and the ejection part 12 is in the ejection position to the drainage part 42.
  • the sample molecules in the sample solution sprayed from the ejection part 11 are ionized by the electrospray ionization method, introduced into the mass spectrometer 3 from the sample introduction part 31, and used for analysis.
  • the liquid chromatograph connected to the ejection part 12 a desalting operation of the sample solution and a cleaning operation of the analysis column can be performed.
  • the articulated robot 21 ejects.
  • the position of the part 11 is changed to the standby position or the ejection position to the discharge part 41.
  • the articulated robot 22 changes the ejection part 12 to the ejection position to the sample introduction part 31. Thereby, the analysis of the sample solution sprayed from the ejection part 11 is started.
  • the liquid chromatograph mass spectrometer As described above, in the liquid chromatograph mass spectrometer according to the present modification, while the sample solution fed from the liquid chromatograph connected to either the ejection portion 11 or 12 is being analyzed, the other is analyzed. The sample solution can be desalted and the analytical column washed with a connected liquid chromatograph. Then, after the analysis of the sample solution sent from one liquid chromatograph is completed, the spraying portion positioned with respect to the sample introducing portion 43 is selectively changed by the articulated robots 21 and 22, thereby removing the sample solution. Analysis of the sample solution fed from the other liquid chromatograph after completion of the salt or washing operation can be started immediately. For this reason, in the liquid chromatograph mass spectrometer according to the present modification, it is possible to shorten the time for desalting the sample solution and washing the analysis column, thereby improving the analysis throughput.
  • the liquid chromatograph is a single mass spectrometer. Three or more units may be arranged in parallel. In this case as well, any spraying part connected to each liquid chromatograph can be selectively positioned with respect to the sample introduction part of the mass spectrometer by an articulated robot. While the sample solution to be fed is analyzed, desalting operation and washing operation can be performed with another liquid chromatograph. As a result, it becomes possible to introduce samples into the mass spectrometer one after another from the liquid chromatograph that has been desalted or washed, and to greatly improve the throughput.
  • the ejection units 11 and 12 are supported by a plurality of articulated robots 21 and 22 .
  • mass analysis is performed by changing the ejection unit 11 to another ejection unit 12 using a single articulated robot. It is also possible to do this.
  • the single articulated robot 2 as shown in FIG. 1 selects one ejection part from two or more of the ejection parts 11, 12,... It is possible to perform steps (A) to (C) shown in FIG. 1 by performing steps (C) and then switching to one of the ejection portions 12 other than the ejection portion 11. is there.
  • steps (A) to (C) shown in FIG. 1 by performing steps (C) and then switching to one of the ejection portions 12 other than the ejection portion 11. is there.
  • not only one mass spectrometer but also two or more mass spectrometers may be provided.
  • an articulated robot that has selected one ejection unit performs the entire stroke of (A) to (C) shown in FIG.
  • the articulated robot that has selected one ejection part performs the process (B) shown in FIG. 1 and then performs the process (B) shown in FIG. 1 for the other ejection parts.
  • the step (C) shown in FIG. In the present invention, positioning is possible with high accuracy, and there is almost no clogging of the ejection part, and there is little contamination, so that the articulated robot, the liquid chromatograph and the ejection part connected thereto, a mass spectrometer, etc.
  • the present invention enables highly accurate measurement.
  • Test Example HAS (A7223 Albumin Human recombinant from Sigma-Aldrich) was diluted to 0.1 ⁇ g / ⁇ L with 0.1 M Tris-HCl (pH 8.8) containing 7 M guanidine hydrochloride and 0.05% DG (surfactant decylglucoside). Next, endoprotease Lys-C is added at a ratio of 1/50 to HAS and incubated overnight at 37 ° C. After the enzyme treatment, the sample was diluted with 0.1 M ammonium bicarbonate solution (pH 8.5) containing 7 M guanidine hydrochloride and 0.05% DG to a final concentration of 10 fmol / ⁇ L before measurement.
  • Tris-HCl pH 8.8
  • DG surfactant decylglucoside
  • the HAS sample was separated by reversed-phase chromatography with a flow rate of 100 nL / min and a gradient of 35 minutes for 0-40% acetonitrile (containing 0.1% formic acid), and the mass spectrometer QSTAR-XL (online with LC) ( Sprayed by ABSciex).
  • the spray tip was filled with 3 ⁇ L diameter C-18 beads and used as a Nano-ESI analytical column, and a voltage of 1500 V was applied.
  • MS and MS / MS spectra were obtained by IDA measurement mode. In MS survey scans every 0.5 seconds, divalent and trivalent ions with an intensity of 50 counts or more are selected as parent ions, and MSMS analysis is performed for 1 second.
  • the MS scan measurement range was m / Z400-1500, and the MS / MS scan measurement range was m / z100-1500.
  • Example 1 The results of repeated measurements in the liquid chromatograph mass spectrometer of the present invention are shown in FIGS. As shown in FIGS. 5 and 6, the signal intensity of the same peak could be maintained even after repeated measurements and the number of times. This is considered because this invention can position a jet part with high precision and can perform a desalination process of a jet part favorably. That is, the present invention has demonstrated that a highly accurate measurement can be performed.
  • the liquid chromatograph mass spectrometer according to the present invention prevents the deposition of non-volatile salts, metal ions, polymers, etc. on the tip of the spray nozzle portion regardless of the presence or absence of a desalting column and flow path, Accurate measurement is possible. For this reason, the liquid chromatograph mass spectrometer according to the present invention is useful for the separation and analysis of trace components, and is particularly preferably implemented as a liquid chromatograph mass spectrometer that delivers a mobile phase at a nanoscale flow rate. obtain.

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Abstract

　脱塩用のカラム及び流路の有無にかかわらず、スプレーノズル部の先端への不揮発性塩や金属イオン、ポリマーなどの析出を防止して、高精度な測定が可能な液体クロマトグラフ質量分析装置の提供。　液体クロマトグラフから送液される試料溶液を排液部４あるいは質量分析計３の試料導入部３１へ向けて噴出させる噴出部１と、噴出部１を排液部４への噴出位置と試料導入部３１への噴出位置との間で変更可能に位置決めする多関節ロボット２と、を備える液体クロマトグラフ質量分析装置を提供する。

Description

液体クロマトグラフ質量分析装置
　本発明は、エレクトロスプレーイオン化法を用いた液体クロマトグラフ質量分析装置に関する。
　プロテオーム解析のための有効な手段としてエレクトロスプレーイオン化法を用いた液体クロマトグラフ質量分析装置（ＬＣ－ＥＳＩ－ＭＳ）が用いられている。ＬＣ－ＥＳＩ－ＭＳは、分子量１０万程度以下の全分子量領域で測定が可能であり、測定に必要な試料量も数ピコモル（pmol）オーダーであるため、タンパク質や高分子量の複合糖質などの生体関連物質の測定に特に有用である。
　ＬＣ－ＥＳＩ－ＭＳでは、電気伝導性の試料溶液をスプレーノズル部に供給し、高電圧を印加して帯電した均一で微細な液滴を噴霧させ、液滴から溶媒を蒸発させて試料分子の多価イオンを生成させて質量分析計内に導入している（特許文献１および特許文献２参照）。
特開２００３－２０３５９９号公報 特開２００４－１３９９６２号公報
　ＬＣ－ＥＳＩ－ＭＳでは、試料溶液に含まれる不揮発性塩がスプレーノズル部の先端に析出すると、ノズルの詰まりや、質量分析計の汚染や感度低下が引き起こされる。このため、試料溶液に不揮発性塩が含まれる場合には、試料溶液を分析カラムに送液する流路とは別に試料溶液を脱塩カラムに送液する流路を設け、流路の切り換えを行うことにより試料溶液の脱塩操作を行っている。
　しかし、脱塩用のカラム及び流路を設ける場合、流路の接続部や切換バルブから金属イオンやポリマーなどが発生してスプレーノズル部の先端に析出するという新たな問題が生じる。スプレーノズル部の先端に析出した金属イオンやポリマーも、ノズルの詰まりや、質量分析計の汚染や感度低下の要因となる。
　脱塩用のカラム及び流路の有無にかかわらず、スプレーノズル部の先端に析出した不揮発性塩や金属イオン、ポリマーなどを洗浄により取り除くことができれば、問題を解決できるとも考えられる。しかし、スプレーノズル部は質量分析計の試料導入部に対して高精度に位置決めされている必要があり、通常はその位置が固定されている。このため、洗浄のためにスプレーノズル部を取り外すとその度に改めて位置決め操作（アラインメント）を行う必要が生じ、作業効率が著しく低下してしまう。
　そこで、本発明は、脱塩用のカラム及び流路の有無にかかわらず、スプレーノズル部先端への不揮発性塩や金属イオン、ポリマーなどの析出を防止して、高精度な測定が可能な液体クロマトグラフ質量分析装置を提供することを主な目的とする。
　上記課題解決のため、本発明は、液体クロマトグラフから送液される試料溶液を排液部あるいは質量分析計の試料導入部へ向けて噴出させる噴出部と、該噴出部を前記排液部への噴出位置と前記試料導入部への噴出位置との間で変更可能に位置決めする多関節ロボットと、を備える液体クロマトグラフ質量分析装置を提供する。
　この液体クロマトグラフ質量分析装置は、多関節ロボットにより分析時には噴出部を試料導入部への噴出位置に位置決めし、試料溶液の脱塩操作時などの非分析時には噴出部を排液部への噴出位置に位置決めする。
　この液体クロマトグラフ質量分析装置において、前記排液部は、液体を流下する流路を含んで構成され、前記多関節ロボットは、排液部への噴出位置において、前記噴出部の噴出口を、流下される前記液体中に位置させることが好ましい。この場合、前記多関節ロボットは、特に水平多関節ロボットとされることが好適となる。
　また、前記排液部は、前記排液部は内部に液体を充填可能であり、前記噴出部は排液部への噴出位置において前記液体中に前記試料溶液を噴出させるように構成されてもよい。
　これらの排液部の構成によれば、非分析時に噴出部から不揮発性塩や金属イオン、ポリマーなどが排出される場合にも、不揮発性塩等が噴出部の先端に析出するのを防止できる。
　また、この液体クロマトグラフ質量分析装置において、前記多関節ロボットは、２以上の液体クロマトグラフにそれぞれ接続された噴霧部を質量分析計の試料導入部に対して択一的に位置決めするように構成してもよい。
　また、本発明は、液体クロマトグラフから送液される試料溶液を排液部あるいは質量分析計の試料導入部へ向けて噴出させる噴出部を、前記排液部への噴出位置と前記試料導入部への噴出位置との間で変更可能に位置決めする液体クロマトグラフ質量分析装置用多関節ロボットを提供する。
　さらに、本発明は、液体を流下する流路を含んで構成される排液部と、液体クロマトグラフから送液される試料溶液を前記排液部あるいは質量分析計の試料導入部へ向けて噴出させる噴出部を、前記排液部への噴出位置と前記試料導入部への噴出位置との間で変更可能に位置決めする多関節ロボットと、を含む、液体クロマトグラフ質量分析装置用システムをも提供する。
　本発明により、脱塩用のカラム及び流路の有無にかかわらず、スプレーノズル部先端への不揮発性塩や金属イオン、ポリマーなどの析出を防止して、高精度な測定が可能な液体クロマトグラフ質量分析装置が提供される。
本発明の第一実施形態に係る液体クロマトグラフ質量分析装置の構成を説明する図である。 排液部４の構成を説明する図である。 第一実施形態に係る液体クロマトグラフ質量分析装置の変形例の構成を説明する図である。 従来のプレカラムを使用した液体クロマトグラフ質量分析システムを示す図である。 本発明の液体クロマトグラフ質量分析装置において、繰り返し測定を行った結果を示す図であり、１回目及び５回目を示す。 本発明の液体クロマグラフ質量分析装置において、繰り返し測定を行った結果のスペクトラムである。 本発明の液体クロマトグラフ質量分析装置（プレカラムレス）における質量分析の結果を示す図である。 従来のプレカラムを使用した液体クロマトグラフ質量分析システムにおける質量分析の結果を示す図である。 図９Ａは本発明の液体クロマトグラフ質量分析装置（プレカラムレス）で使用した噴出部の写真である。図９Ｂは従来のプレカラムを使用した液体クロマトグラフ質量分析システムで使用した噴出部の写真である。
　以下、本発明を実施するための好適な形態について図面を参照しながら説明する。なお、以下に説明する実施形態は、本発明の代表的な実施形態の一例を示したものであり、これにより本発明の範囲が狭く解釈されることはない。
１．第一実施形態に係る液体クロマトグラフ質量分析装置
　図１は、本発明の第一実施形態に係る液体クロマトグラフ質量分析装置の構成を説明する模式図である。
　この液体クロマトグラフ質量分析装置は、図示しない液体クロマトグラフから送液される試料溶液を噴出させる噴出部１、噴出部１を支持する多関節ロボット２、質量分析計３、排液部４を含んで構成される。図中、符号３１は、質量分析計３の試料導入部を示す。噴出部１は、一般にスプレーカラムやスプレーチップ、スプレーノズルなど称されている微細管によって構成できる。
　液体クロマトグラフは試料中の微量成分を分離するための分析カラムを備え、分析カラムに吸着された微量成分は溶離液によって再度溶出されて噴出部１へ送液される（図中矢印ｆ参照）。なお、ここで、溶離液とは、液体クロマトグラフの移動相として用いられる液体であって、水や、アセトニトリルおよびメタノール、イソプロピルアルコール等の有機溶媒、これらの混合溶媒を意味するものとする。溶離液には、水や有機溶媒に添加して使用されるギ酸や酢酸、トリフルオロ酢酸、トリエチルアミン、ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）、酢酸アンモニウム等が含まれ得る。
　噴出部１への試料溶液の導入後、質量分析が開始されると、多関節ロボット２は、噴出部１を図１（Ａ）に示す待機位置から図１（Ｂ）に示す試料導入部３１への噴出位置に移動させる。これにより、噴出部１から噴霧された試料溶液中の試料分子がエレクトロスプレーイオン化法によってイオン化され、試料導入部３１から質量分析計３内に導入され、分析に供される。
　このとき、多関節ロボット２は、オペレーターによって事前に指定された位置情報あるいは制御部に予め記憶された位置情報に基づいて、噴出部１を試料導入部３１に対して高精度に位置決めする。位置情報として、例えば、試料導入部の位置（ＸＹＺ）が挙げられる。試料導入部を正面視したときの左右はＸ軸、上下はＹ軸、前後の奥行きはＺ軸と設定し、さらに噴出部の位置調整可能なコントローラ等により噴出部の位置決めを行い、この位置情報を制御部に記憶させ、その後実行させることが可能である。
　本発明の多関節ロボットを用いない従来の質量分析計の場合には、質量分析計の試料導入部の位置が作業しづらい位置に配置されており、この位置決めを、測定の都度、オペレーターが視認及び経験により調整していたため、作業効率及び分析精度が悪い。そして、試料導入部３１に対する噴出部１の位置がずれると、質量分析計３による分析精度が大きく低下する。しかし、本発明の多関節ロボットを用いることで精度よく位置決めをすることができるので、作業効率が向上し、分析精度の低下は抑制することができる。しかも、この位置情報に基づいて単数又は複数の本発明の多関節ロボットを制御できるので、複数の質量分析計でも効率良く測定することが可能である。
　図１（Ｃ）は、噴出部１が排液部４への噴出位置に位置決めされた状態を示す。この状態では、噴出部１から噴出された試料溶液などの液体は、排液部４内に回収され排液される（図中矢印ｄ参照）。
　液体クロマトグラフに脱塩用のカラム（プレカラム）及び流路を設けない場合に、試料溶液の脱塩操作を行うときには、多関節ロボット２は、噴出部１を、図１（Ａ）に示した待機位置又は図１（Ｂ）に示した試料導入部３１への噴出位置から、図１（Ｃ）に示す排液部４への噴出位置に、移動させる。これにより、試料溶液の脱塩操作中に噴出部１から噴出される不揮発性塩を含む溶液（緩衝液）を、質量分析計３側に影響を与えることなく、排液部４から排液できる。
　排液部４の内部には液体（洗浄液）を充填可能とし、排液部４への噴出位置にある噴出部１の少なくとも先端部が洗浄液中に浸漬されるように構成することが好ましい。これにより、噴出部１から噴出される不揮発性塩を含む緩衝液を洗浄液中に排出することができ、不揮発性塩が噴出部１の先端に析出するのを防止できる。不揮発性塩が噴出部１の先端に析出すると、噴出部１の詰まりの原因となり、分析時に質量分析計３の汚染や感度低下を引き起こす要因となる。
　脱塩操作の完了後、分析を開始すると、多関節ロボット２は、噴出部１を図１（Ｂ）に示した試料導入部３１への噴出位置に移動させる。このときも、多関節ロボット２は、オペレーターによって事前に指定された位置情報あるいは制御部に予め記憶された位置情報に基づいて、噴出部１を試料導入部３１に対して高精度に位置決めする。
　噴出部１を試料導入部３１への噴出位置に移動させる際、噴出部１の先端部に洗浄液が付着する場合には、付着する洗浄液を風乾あるいは吹き飛ばすための送風機（ブロワー）を設けることが望ましい。送風機は、排出部４への噴出位置から試料導入部３１への噴出位置までの間の噴出部１の移動経路上のいずれかの位置に配置される。
　また、測定毎の分析カラムの洗浄を行う場合にも、多関節ロボット２は、噴出部１を排液部４への噴出位置に移動させる。
　さらに、分析を行わずに質量分析計３を停止して、液体クロマトグラフのカラム及び流路に移動相のみを通流しているときにも、多関節ロボット２は、噴出部１を、図１（Ａ）に示した待機位置又は図１（Ｂ）に示した試料導入部３１への噴出位置から、図１（Ｃ）に示す排液部４への噴出位置に、移動させる。
　これにより、移動相の通流中に噴出部１から噴出される金属イオンやポリマーなどを含む溶液（移動相）を、質量分析計３側に影響を与えることなく、排液部４から排液できる。また、噴出部１から噴出される金属イオンやポリマーなどを含む移動相を洗浄液中に排出することができ、金属イオン等が噴出部１の先端に析出するのを防止できる。
　従って、特に液体クロマトグラフに脱塩用のカラム及び流路を設ける場合において、流路の接続部や切換バルブから発生する金属イオンやポリマーなどが噴出部１の先端に析出して噴出部１の詰まりや、質量分析計３の汚染や感度低下が生じるのを防止するために有効である。
　なお、液体クロマトグラフへの移動相のみの通流は、分析を行っていない間にカラム及び流路が乾燥してつまったり劣化したりするのを防止するために一般的に行われている。
　以上のように、本実施形態に係る液体クロマトグラフ質量分析装置では、多関節ロボット２により分析時には噴出部１を試料導入部３１への噴出位置に位置決めし、試料溶液の脱塩操作時などの非分析時には噴出部１を排液部４への噴出位置に位置決めできる。
　このように、両位置間を変更可能に構成したことにより、本実施形態に係る液体クロマトグラフ質量分析装置では、分析カラムとは別に脱塩カラムを設けることなく試料溶液の脱塩操作を行うことができ、流路の接続部や切換バルブを少なくしてノイズ物質の発生やデッドボリュームの増大を抑え、メンテナンスの手間も軽減できる。また、脱塩用のカラム及び流路の有無にかかわらず、スプレーノズル部の先端への不揮発性塩や金属イオン、ポリマーなどの析出を防止でき、高精度な測定が可能である。
　さらに、本実施形態に係る液体クロマトグラフ質量分析装置では、従来、試料導入部３１に対する正確なアラインメントを保つために取り外して洗浄することが困難であった噴出部１を、多関節ロボット２によって試料導入部３１への噴出位置と排液部４への噴出位置との間で位置変更することで、洗浄効果と高精度なアラインメントをともに得ることができ、安定した高い再現性での測定が可能である。
　なお、本実施形態において、多関節ロボット２は、水平多関節ロボット（水平多軸型）であっても垂直多関節ロボット（垂直多軸型）であってよく、水平軸及び垂直軸を組み合わせて有する多関節ロボット（複合多軸型）であってもよいものとする。
２．排液部の変形例
　排液部４は、液体（洗浄液）を流下する流路を含んで構成されてもよい。この場合、多関節ロボット２は、排液部４への噴出位置において、噴出部１の噴出口を、流下される液体中に位置させる。
　図２を参照して説明する。図中、符号４１１は、洗浄液を流下する流路を示す。流路４１１には、送液ポンプなどの汎用の供給手段（不図示）により洗浄液が供給される（図中矢印ｗ１参照）。供給手段は、複数の異なる洗浄液を順次切り替えて流路４１１に供給するように構成してもよい。
　流路４１１に供給された洗浄液は、流路４１１の開孔から、流路１１１の下方に配設された回収部４１２に向かって流下され、回収部４１２内に一時的に貯留された後、図中矢印ｗ２に従って回収部４１２外に排出される。流路４１１の開孔から回収部４１２内に流下される洗浄液の流れを図中符号Ｆによって示す。回収部４１２は、上面が開放され、流路４１１から流下される洗浄液を内部に受容可能な容器であればよい。
　図中、符号１１１は、噴出部１の噴出口を示す。多関節ロボット２（不図示）は、噴出口１１１を、流下される洗浄液の流れＦ中に位置させる。これにより、噴出部１の先端部を洗浄液中に浸漬して、噴出部１から噴出される不揮発性塩を含む緩衝液を洗浄液中に排出でき、不揮発性塩が噴出部１の先端に析出するのを防止できる。
　なお、本変形例において、多関節ロボット２は、水平多軸型、垂直多軸型及び複合多軸型のいずれであってもよい。ただし、噴出部１の噴出口を試料導入部３１への噴出位置から流下される液体中に移動させるためには、噴出部１が水平方向に移動可能であれば十分であることから、多関節ロボット２は、特に水平多軸のみを有する多関節ロボットとすることができる。
３．第一実施形態の変形例に係る液体クロマトグラフ質量分析装置
　図３は、第一実施形態の変形例に係る液体クロマトグラフ質量分析装置の構成を説明する模式図である。
　この液体クロマトグラフ質量分析装置は、２台の液体クロマトグラフと１台の質量分析計を含んで構成されている。図示しない２台の液体クロマトグラフにそれぞれ接続された噴出部１１，１２は、それぞれ多関節ロボット２１，２２によって支持され、上述した待機位置および試料導入部３１への噴出位置、排液部４１，４２への噴出位置との間で変更可能に位置決めされる。
　図には、噴出部１１が試料導入部３１への噴出位置に、噴出部１２が排液部４２への噴出位置にある状態を示している。この状態では、噴出部１１から噴霧された試料溶液中の試料分子がエレクトロスプレーイオン化法によってイオン化され、試料導入部３１から質量分析計３内に導入され、分析に供される。この間、噴出部１２に接続された液体クロマトグラフでは、試料溶液の脱塩操作や分析カラムの洗浄操作を行うことができる。
　噴出部１１に接続された液体クロマトグラフから送液される試料溶液の分析が完了し、噴出部１２に接続された液体クロマトグラフ側の脱塩あるいは洗浄操作が完了すると、多関節ロボット２１は噴出部１１の位置を待機位置あるいは排出部４１への噴出位置に変更する。一方、多関節ロボット２２は噴出部１２を試料導入部３１への噴出位置に変更する。これにより、引き続いて噴出部１１から噴霧される試料溶液の分析が開始される。
　このように、本変形例に係る液体クロマトグラフ質量分析装置では、噴出部１１あるいは１２のどちらかに接続された液体クロマトグラフから送液される試料溶液の分析を行っている間に、他方に接続された液体クロマトグラフで試料溶液の脱塩操作や分析カラムの洗浄操作を行うことができる。そして、一方の液体クロマトグラフから送液される試料溶液の分析が完了後、多関節ロボット２１，２２によって試料導入部４３に対して位置決めされる噴霧部を択一的に変更することにより、脱塩あるいは洗浄操作が完了した他方の液体クロマトグラフから送液される試料溶液の分析を速やかに開始することができる。このため、本変形例に係る液体クロマトグラフ質量分析装置では、試料溶液の脱塩や分析カラムの洗浄のための時間を短縮して分析のスループットを向上できる。
　ここでは、１台の質量分析計に対して２台の液体クロマトグラフを配設した例を説明したが、本発明に係る液体クロマトグラフ質量分析装置において、液体クロマトグラフは１台の質量分析計に対して３台以上並行化して配設してもよい。この場合にも、各液体クロマトグラフに接続された噴霧部を多関節ロボットによって択一的に質量分析計の試料導入部に対して位置決めされるようにすることで、いずれかの液体クロマトグラフから送液される試料溶液の分析を行っている間に、他の液体クロマトグラフで脱塩操作や洗浄操作を行うことができる。これにより、脱塩あるいは洗浄が完了した液体クロマトグラフから次々に質量分析計内へ試料を導入し、分析を行うことが可能となり、スループットを大幅に向上できる。
　また、複数の多関節ロボット２１，２２にて、噴出部１１，１２が支持された例を説明したが、単独の多関節ロボットにて噴出部１１を他の噴出部１２に持ち替えて質量分析を行うことも可能である。
　具体的には、図１に示すような単独の多関節ロボット２が、噴出部１１，１２，・・・の２つ以上のうちから１つの噴出部を選択し、図１に示す（Ａ）～（Ｃ）工程を行い、次いで噴出部１１以外の噴出部１２，・・・のうちの１つの噴出部に持ち替えて、図１に示す（Ａ）～（Ｃ）工程を行うことが可能である。また、このとき質量分析計は１台だけでなく、２台又はそれ以上あってもよい。
　また、本開示の多関節ロボットの動作として、例えば、１つの噴出部を選択した多関節ロボットが、図１に示す（Ａ）～（Ｃ）の全行程を行った後に次いで他の噴出部に持ち替えて行うこと；１つの噴出部を選択した多関節ロボットが図１に示す（Ｂ）工程を行った後に他の噴出部についても同様に図１に示す（Ｂ）工程を行い、この（Ｂ）工程が終わった後に噴出部を順次持ち替えながら図１に示す（Ｃ）工程を行う；等が挙げられる。
　本発明は、精度よく位置決めが可能であり、また噴出部の目詰りがほとんどなく、汚染等が少ないので、多関節ロボット、液体クロマトグラフとこれに接続されている噴出部、質量分析計などの台数や配置、位置決め等を予め設定し多関節ロボットの動作を制御することで、様々な工程や動作のバリエーションが生まれ、作業効率性を向上させることが可能である。しかも、本発明は高精度な測定を可能とするものである。
　以下、本発明を具体的に説明するために実施例等を挙げるが、本発明はこれに限定されるものではない。
試験例
　HAS (Sigma-Aldrich製A7223 Albumin Human recombinant) は7Mグアニジン塩酸塩と0.05%DG (界面活性剤デシルグルコシド)を含む0.1Mトリス塩酸(pH8.8)にて0.1μg/μLに希釈した。次にエンドプロテアーゼLys-CをHASとの量比で1/50となるように加え、37℃で一晩インキュベートする。この酵素処理後、測定の前に7Mグアニジン塩酸塩と0.05%DGを含む0.1M重炭酸アンモニウム溶液（pH8.5）で測定用の最終濃度となる10fmol/μLに希釈した。
　このHASサンプル2μLを液体クロマトグラフ（LC）にロードし、計20fmolのHASをLCMS分析した。
　従来のプレカラムを使用した液体クロマトグラフ質量分析システム（例えば図４参照）及び本発明の噴出部及び多関節ロボットを備える液体クロマトグラフ質量分析装置（プレカラムレスシステム：例えば図１参照）も両方とも、サンプルロード後のカラムの脱塩として、カラム内容積の20倍量の0.1%ギ酸水溶液を通液した。
　HASサンプルは流速100nL/min、35分間のグラジェントで0-40%アセトニトリル（0.1%ギ酸含む）の条件の逆相クロマトグラフィーで分離し、LCとオンラインにつながっている質量分析器QSTAR-XL（ABSciex社）にスプレーされる。スプレーチップには直径3μLのC-18ビーズを充填してNano-ESI分析カラムとして使用し、1500Vの電圧を印加した。
　MS及びMS/MSスペクトルはIDA測定モードによって得られた。0.5秒ごとのMSサーベイスキャンにて、強度50カウント以上で2価及び3価の価数のイオンが親イオンとして選ばれ1秒間のMSMS分析が行われる。
　MSスキャンの測定レンジはm/Z400-1500、MS/MSスキャンの測定レンジはm/z100-1500でそれぞれ行った。
＜実施例１＞
　本発明の液体クロマトグラフ質量分析装置において、繰り返し測定を行った結果を図５及び６に示す。図５及び６に示すように、繰り返し測定を行なっても、回数を経ても同じピークの信号強度を維持することができた。これは、本発明が高精度に噴出部の位置決めができると共に良好に噴出部の脱塩処理を行うことができるためと考える。すなわち、本発明は、高精度な測定ができることを実証した。
＜実施例１＞
Sample: 100fmol/μL FibrinoPeptide　(Sequence : EGVNDNEEGFFSAK)　In 50% CH3CN ,0.1 % Formic asid
　FR：500μL/min
　Detection : QSTAR-XL
　Ion Spray Voltage 1500V
　Curtean gas 20
　TOF-MS Scan
　Accumulation time 0.5sec
　Mass range m/z400-1500
＜実施例２及び比較例１＞
　また、従来のプレカラムを使用した液体クロマトグラフ質量分析システムと、本発明の液体クロマトグラフ質量分析装置との性能を比較する。図７及び８に示すように、本発明は、従来のものと比較して、ピークの信号強度が高く、またピークの分離度が高くかつ鋭いピークが得られた。ピークの信号強度が高く、分離度も高いことは、質量分析結果の精度を向上させる一因となる。
　また、測定した後の従来の質量分析システムの噴出部の先端を図９Ａに示し、本発明の質量分析装置の噴出部の先端を図９Ｂに示す。本発明の噴出部の汚染等はほとんど認められないのに対し、従来の噴出部は汚染等がひどいことが認められた。
　すなわち、本発明は、従来の質量分析システムと比較しても、高度な測定ができることを実証した。
＜実施例２及び比較例１＞
Sample : Recombinant_HSA_Pichia pastoris >> Non_CAM >> Lys-C  →2fmol Load
　Desaut :  FR1000μL/min,32min （Column Scare×20）
　Gradient: 0.1 % Formic asid- Acetonitrile 0.1 % Formic asid,  0-40% ,30min
　Detection : QSTAR-XL
　Ion Spray Voltage 1500V , Curtean gas 20
　TOF-MS Scan , Accumulation time 0.5sec , Mass range m/z400-1500
　本発明に係る液体クロマトグラフ質量分析装置は、脱塩用のカラム及び流路の有無にかかわらず、スプレーノズル部の先端への不揮発性塩や金属イオン、ポリマーなどの析出を防止して、高精度な測定が可能である。このため、本発明に係る液体クロマトグラフ質量分析装置は、微量成分の分離、分析のために有用であり、特にナノスケール流量で移動相の送出を行う液体クロマトグラフ質量分析装置として好適に実施され得る。
１，１１，１２：噴出部、１１１：噴出口、２，２１，２２：多関節ロボット、３：質量分析計、３１：試料導入部、４，４１，４２：排液部、４１１：流路、４１２：回収部

Claims (7)

  1. 　液体クロマトグラフから送液される試料溶液を排液部あるいは質量分析計の試料導入部へ向けて噴出させる噴出部と、
    該噴出部を前記排液部への噴出位置と前記試料導入部への噴出位置との間で変更可能に位置決めする多関節ロボットと、を備える液体クロマトグラフ質量分析装置。
  2. 　前記排液部は、液体を流下する流路を含んで構成され、
    前記多関節ロボットは、排液部への噴出位置において、前記噴出部の噴出口を流下される前記液体中に位置させる請求項１記載の液体クロマトグラフ質量分析装置。
  3. 　前記多関節ロボットが水平多関節ロボットである請求項２記載の液体クロマトグラフ質量分析装置。
  4. 　前記排液部は内部に液体を充填可能であり、前記噴出部は排液部への噴出位置において前記液体中に前記試料溶液を噴出させる請求項１記載の液体クロマトグラフ質量分析装置。
  5. 　前記多関節ロボットは、２以上の液体クロマトグラフにそれぞれ接続された噴霧部を質量分析計の試料導入部に対して択一的に位置決めする請求項１～４のいずれか一項に記載の液体クロマトグラフ質量分析装置。
  6. 　液体クロマトグラフから送液される試料溶液を排液部あるいは質量分析計の試料導入部へ向けて噴出させる噴出部を、前記排液部への噴出位置と前記試料導入部への噴出位置との間で変更可能に位置決めする液体クロマトグラフ質量分析装置用多関節ロボット。
  7. 　液体を流下する流路を含んで構成される排液部と、
    液体クロマトグラフから送液される試料溶液を前記排液部あるいは質量分析計の試料導入部へ向けて噴出させる噴出部を、前記排液部への噴出位置と前記試料導入部への噴出位置との間で変更可能に位置決めする多関節ロボットと、
    を含む、液体クロマトグラフ質量分析装置用システム。
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