WO2013149707A1

WO2013149707A1 - Vorrichtung zur stimulierung und/oder detektion von zellaktivitäten innerhalb einer biologischen zellenumgebung

Info

Publication number: WO2013149707A1
Application number: PCT/EP2013/000885
Authority: WO
Inventors: Thomas Stieglitz; Young-Hyon Jin
Original assignee: Albert Ludwigs Universitaet Freiburg
Current assignee: Albert Ludwigs Universitaet Freiburg
Priority date: 2012-04-04
Filing date: 2013-03-22
Publication date: 2013-10-10
Anticipated expiration: 2014-10-04
Also published as: DE102012006953A1

Abstract

Beschrieben wird eine Vorrichtung zur Stimulierung und/oder Detektion von Zellaktivitäten innerhalb einer biologischen Zellenumgebung, mit einem in die Zellenumgebung temporär oder chronisch implantierbaren, biokompatiblen Implantatkörper, der wenigstens einen Hohlkanal umfasst, der proximalseitig mittel- oder unmittelbar mit einer Fluidpumpe verbunden oder verbindbar ist und distalseitig eine Öffnung vorsieht. Die Erfindung zeichnet sich dadurch aus, dass am oder im Hohlkanal ein optisches Mittel angebracht ist, über das Licht in den Hohlkanal einkoppelbar und/oder aus diesem auskoppelbar ist, und dass am oder im Hohlkanal ein elektrisch leitendes Mittel angebracht ist, an dem ein elektrisches Signal anlegbar und/oder abgreifbar ist.

Description

Vorrichtung zur Stimulierung und/oder Detektion von Zellaktivitäten innerhalb einer biologischen Zellenumgebung

Technisches Gebiet

Die Erfindung bezieht sich auf eine Vorrichtung zur Stimulierung und/oder Detektion von Zellaktivitäten innerhalb einer biologischen Zellenumgebung, vorzugsweise in Form von Nervenzellen, mit einem in die Zellenumgebung temporär oder chronisch implantierbaren, biokompatiblen Implantatkörper, der wenigstens einen Hohlkanal umfasst, der proximalseitig sowohl mittel- oder unmittelbar mit einer Fluidpumpe verbunden oder verbindbar ist als auch eine elektrische Kontaktierung zum

Hohlkanal aufweist und distalseitig eine Öffnung vorsieht. Die Vorrichtung dient vorrangig der Untersuchung der Zellaktivitäten im intakten lebendigen Organismus, wobei neben dem chirurgischen Eingriff keinerlei weitere Manipulation am

neuronalen Zielgewebe vorgenommen wird.

Stand der Technik

Vorrichtungen der vorstehenden Gattung dienen im Bereich der

Neurowissenschaften dem Erkenntnisgewinn über die Aktivität biologischer Zellen, so insbesondere Nerven- oder Gehirnzellen. Im Bereich der klinischen Medizin werden solche Vorrichtungen im Bereich der Diagnose neurologischer Erkrankungen und zum prächirurichigen Neuromonitoring eingesetzt. Zur Untersuchung der Natur einzelner Zellen oder Zellverbunden können mit Hilfe geeignet ausgebildeter, technischer MikroSchnittstellen zellspezifische Signale an eine zu untersuchende Zelle oder einen Zellverbund appliziert werden, wodurch Stimulationseffekte innerhalb der Zelle bzw. des Zellverbundes hervorgerufen werden können.

Andererseits gelingt es mit Hilfe geeignet ausgebildeter MikroSchnittstellen von einer Zelle oder einem Zellverbund abgegebene Biosignale messtechnisch zu erfassen. Zur Stimulation sowie auch zur Erfassung zellspezifischer Aktivitäten innerhalb einer biologischen Zellenumgebung dienen neben elektrischen Signalen auch optische Signale sowie auch die Applikation sowie Detektion chemischer Stoffe, die in flüssig gelöster Form vorliegen.

Aus der US 2004/0224002 A1 geht eine neuronale Vorrichtung zur Modulation neuronaler Aktivitäten hervor, mit der eine Zelle oder ein Zellverbund mit einer, wenigstens einen bioaktiven Stoff enthaltenden Flüssigkeit lokal beaufschlagbar ist. Die Vorrichtung sieht hierzu eine Gehäuseapertur vor, in deren Bereich eine zu untersuchende Zelle bzw. ein zu untersuchender Zellverbund positioniert wird. An die Apertur grenzt gehäuseseitig ein Fluidreservoir an, aus dem mit Hilfe eines innerhalb des Gehäuses integrierten Flussregulators eine bestimmt vorgegebene Menge an bioaktiven Wirkstoff an die Zelle bzw. den Zellverbund applizierbar ist. Mit Hilfe derartiger oder ähnlich ausgebildeter Applikatoren, die über Submillimeter große Strukturdimensionen verfügen, ist es möglich, chemische Substanzen, wie bspw. entzündungshemmende Wirkstoffe, Neurotransmitter enthaltende Lösungen etc. lokal und dosiert an einzelne Zellen oder Zellverbunde zu applizieren. In gleicher Weise ist es möglich, Zellflüssigkeiten lokal zu extrahieren, um bspw. die

Zellstoffwechseleigenschaften zu untersuchen. Zu Zwecken einer dosierten

Förderung sowie Extraktion von Lösungen oder Fluiden sieht die Vorrichtung elektrische Kontraktflächen vor.

Stellvertretend für eine große Vielzahl bekannter Messsonden zur Applikation sowie auch Detektion bioelektrischer Signale sei auf die Druckschrift, US 2007/0123765 A1 , verwiesen, die einen länglich, aus biokompatiblem Material bestehenden

Messkörper aufweist, an dessen Oberfläche eine Vielzahl einzelner

Kontaktelektrodenflächen verteilt angeordnet ist, die über innerhalb des Messkörpers verlaufende elektrische Verbindungsleitungen mit einem Signalgenerator und - detektor verbunden sind und jeweils in Kontakt mit Zellen oder Zellbereichen bringbar sind, um elektrische Zellenstimulationen hervorzurufen sowie zelleneigene bioelektrische Signale abzugreifen.

In Erweiterung zur vorstehend erläuterten, implantierbaren Messsonde zur in vivo- Erfassung und Abgabe bioelektrischer Signalen von und an Zellen, sieht das in der Druckschrift, US 2011/0112591 A1 , beschriebene implantierbare neuronale Interface längs eines länglich ausgebildeten biokompatiblen Messkörpers sowohl elektrische Kontaktflächen, als auch einen optischen Wellenleiter vor, der im Bereich der verteilt am Messkörper angebrachten Elektrodenflächen über eine Lichtaustrittsöffnung verfügt. Mit einer derartigen Kombination aus Lichtwellenleiter und Messelektroden, ist es möglich sowohl das bioelektrische Reaktionsvermögen von Zellen auf optische Stimulationsereignisse als auch das optische Reaktionsvermögen von Zellen auf elektrische Stimulationsereignisse zu erfassen. Derartige temporäre oder chronisch implantierbare Messsonden, die eine kombinierte elektrische und optische

Biosignalerfassung sowie auch Stimulierung ermöglichen, werden bereits in dem relativ neuen Fachbereich der Optogenetik erfolgreich eingesetzt.

Aus einem Beitrag von Stieglitz, T., 2010,„Integration of micro fluidic capabilities into micromachined neural implants", International Journal of Micro-Nano-Scale

Transport, 1 (2), Seiten 139 - 158, geht eine implantierbare Messvorrichtung zur Aufnahme und Abgabe sowohl von bioelektrischen Signalen als auch von bioaktiven Stoffen in flüssiger Form hervor.

Eine dauerhaft implantierbare Messanordnung, die sowohl über elektrische, optische als auch über eine Flüssigkeitsschnittstelle verfügt, ist in der Dissertationsschrift von B. Rubehn, 2011 ,„Polymer-Based Microimplants for the Neurosciences", Universität Freiburg, beschrieben, deren distaler Endbereich in Figur 2 schematisiert dargestellt ist. Als Substratkörper dient ein schaftförmiger, aus biokompatiblen Polyimid ausgebildeter Implantatkörper 1 , an dessen Oberseite im distalen Bereich eine Vielzahl einzelner Elektrodenflächen 2 angebracht ist, die intrakorporal in

unmittelbaren Kontakt mit einer Zelle bzw. einem Zellgewebeverbund gebracht werden kann. Jede einzelne Elektrodenfläche 2 ist über eine innerhalb des

Implantatkörpers verlaufende, elektrische Verbindungsleitung mit einem elektrischen Signalgenerator- sowie Auswerteeinheit (nicht dargestellt) verbunden.

Ferner ist an der Oberseite des schaftförmig ausgebildeten Implantatkörpers 1 ein Lichtwellenleiter 3 aufgebracht, der mittels einer lichtundurchlässigen Schicht optisch vom schaftförmigen Implantatkörper 1 getrennt ist. Der Lichtwellenleiter 3 verfügt über eine stirnseitige Lichtein- und -auskoppelfläche 4, die in unmittelbarer Nähe zu den Elektrodenflächen 2 angeordnet ist, wodurch es möglich ist bioelektrische Zellensignale, die durch lichtinduzierte Zellenstimulierung hervorgerufen werden, unmittelbar, d. h. in räumlicher Nähe zur optischen Stimulation mit Hilfe der

Elektrodenflächen zu erfassen.

Darüber hinaus ist innerhalb des schaftförmig ausgebildeten Implantatkörpers 1 ein Hohlkanal eingearbeitet, der über eine Kanalöffnung 5 verfügt, die an der Oberfläche des schaftförmig ausgebildeten Implantatkörpers 1 in unmittelbarer räumlicher Nähe zu den Elektrodenflächen 2 mündet. Proximalseitig zum Implantatkörper 1 ist der Hohlkanal über einen Fluidadapter mit einem Fluidreservoir verbunden, aus dem mittels einer Fluidpumpe Flüssigkeit durch den Hohlkanal dosiert gefördert werden kann.

Darstellung der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Vorrichtung zur Stimulierung und/oder Detektion von Zellaktivitäten innerhalb einer biologischen Zellenumgebung, vorzugsweise in Form von Nervenzellen, mit einem die Zellenumgebung temporär oder chronisch implantierbaren, biokompatiblen Implantatkörper, der wenigstens einen Hohlkanal umfasst, der proximalseitig mittel- oder unmittelbar mit einer

Fluidpumpe verbunden oder verbindbar ist und distalseitig eine Öffnung vorsieht, derart auszubilden, dass neben der Applikation bzw. Aufnahme einer flüssigen Substanz durch den Hohlkanal es ebenso möglich sein soll, durch ihn optische und elektrische Zellstimulation bzw. Detektionen biooptischer und bioelektrischer Signale vorzunehmen, wobei die hierfür erforderlichen konstruktiven Aufwendungen gegenüber bekannten Lösungen vereinfacht, reduziert und bezüglich der

Herstellungskosten günstiger gestaltet werden sollen. Darüber hinaus soll die Systemintegrität verbessert werden, so dass die Baugröße der lösungsgemäßen Vorrichtung signifikant verkleinert, d. h. miniaturisiert, werden kann

Die Lösung der der Erfindung zugrunde liegenden Aufgabe ist im Anspruch 1 angegeben. Den Erfindungsgedanken in vorteilhafter Weise weiterbildende

Merkmale sind Gegenstand der Unteransprüche sowie der weiteren Beschreibung insbesondere unter Bezugnahme auf die Ausführungsbeispiele zu entnehmen.

Die lösungsgemäße Vorrichtung zur Stimulierung und/oder Detektion von

Zellaktivitäten innerhalb einer biologischen Zellenumgebung gemäß den Merkmalen des Oberbegriffes des Anspruches 1 ist derart weitergebildet, dass am oder im Hohlkanal ein Mittel angebracht ist, über das Licht in den Hohlkanal einkoppelbar und/oder aus dem Hohlkanal auskoppelbar ist. Zudem ist in Kombination mit dem optischen Mittel am oder im Hohlkanal ein elektrisch, leitendes Mittel vorhanden, an dem ein elektrisches Signal anlegebar und/oder abgreifbar ist.

Der Erfindung liegt die Idee zugrunde, dass der Hohlkanal, dessen bisherige

Funktion bei gattungsgemäßen Vorrichtungen ausschließlich auf den

Flüssigkeitstransport beschränkt ist, zusätzlich als lichtleitender Kanal, d. h. als Lichtleiter, sowie als ein elektrische Signale übertragender Kanal nutzbar ist. Durch die kombinierte Nutzung des Hohlkanals sowohl als Fluidtransportkanal als auch als Lichtwellenleiter sowie als elektrischer Signalleiter ist ein Höchstmaß an

Systemintegrität geschaffen, wodurch die bauliche Ausgestaltung eines derartig lösungsgemäß ausgebildeten Implantatkörpers unter Nutzung mikromechanischer Fertigungstechniken, wie sie bspw. aus dem Bereich der Halbleiterfertigung bekannt sind, signifikant miniaturisierbar ist. Auch der durch die lösungsgemäße Maßnahme bzw. Maßnahmen verbundene Wegfall der bisherigen Notwendigkeit von separat und einzeln am und im Implantatkörper auszubildenden Strukturkomponenten jeweils für einen optischen, elektrischen sowie chemisch-stofflichen Informationsaustausch zwischen einer Zelle bzw. einem Zellverbund und einem geeignet konzipierten Implantatkörper trägt zu einer erheblichen Kostenersparnis bei der Herstellung bei. Weiterhin finden elektrische, optische und fluidische Interaktionen an der

distalseitigen Öffnung am selben Ort statt, was bei getrennt geführten

Signalmodalitäten nicht möglich wäre.

In einer ersten Realisierungsform ist das optische Mittel, über das Licht in den Hohlkanal einkoppelbar und letztlich aus diesem auch auskoppelbar ist, als ein längs des Hohlkanals angebrachtes Koppelfenster ausgebildet, das aus einem

lichttransparenten Material besteht und optisches Signallicht möglichst verlustfrei sowohl von Seiten einer extern zum Hohlkanal vorhandenen Lichtquelle in den Hohlkanal einkoppelt, als auch optische Biosignale, die von einer Zelle oder einem Zellverbund herrühren, von Seiten des Hohlkanals zu einem extern zum Hohlkanal vorhandenen Lichtdetektor auskoppelt. Das Koppelfenster kann getrennt zu einer Lichtquelle sowie einem Lichtdetektor ausgebildet sein sowie Teil der Lichtquelle und Lichtdetektor sein.

Alternativ ist es ebenso denkbar Lichtquelle und Lichtdetektor innerhalb des

Hohlkanals, bspw. an dessen proximalem Endbereich anzubringen, um auf diese Weise Lichtverluste aufgrund des am Koppelfenster unvermeidbar auftretenden Koppelereignisses zu vermeiden.

Zur Lichtleitung längs des Hohlkanals gilt es die optischen Eigenschaften des durch den Hohlkanal strömenden Fluids mit zu berücksichtigen. Für eine erfolgreiche Lichtübertragung längs des mit einer Flüssigkeit gefüllten Hohlkanals ist es zum einen erforderlich Flüssigkeiten zu wählen, die eine möglichst hohe optische

Transmission für das in den Hohlkanal eingekoppelte bzw. aus diesem

auszukoppelnde Licht aufweisen. Typischerweise werden glasklare Flüssigkeiten eingesetzt, in denen die zur chemischen Stimulation der jeweiligen Zellen bzw. Zellverbunde enthaltenden chemischen bzw. medizinischen Wirkstoffe vollständig gelöst vorliegen. Desweiteren bedarf es für eine möglichst verlustfreie Lichtleitung längs des Hohlkanals einer geeigneten Anpassung des optischen Brechungsindex der Hohlkanalinnenwand in Bezug auf den optischen Brechungsindex der durch den Hohlkanal strömenden Flüssigkeit. Um Lichtverluste durch längs der

Hohlkanalinnenwand auftretenden Wechselwirkungen mit dem Licht zu vermeiden, gilt es die Voraussetzung zu schaffen, so dass das Licht längs der

Hohlkanalinnenwand total reflektiert wird. Hierzu gilt es den Brechungsindex der Hohlkanalinnenwand kleiner als den Brechungsindex der längs des Hohlkanals strömenden Flüssigkeit zu wählen. Da die eingesetzten Flüssigkeiten optische Eigenschaften von Wasser besitzen, dessen optischer Brechungsindex die dimensionslose Größe von 1 ,33 besitzt, ist der optische Brechungsindex der

Hohlkanalinnenwand η kleiner als 1 ,33 zu wählen.

Mögliche Ausführungsformen zur Realisierung der optischen Ein- und Auskopplung von Lichtsignalen in den Hohlkanal bzw. aus dem Hohlkanal werden im Weiteren unter Bezugnahme auf konkrete Ausführungsbeispiele erläutert.

Desweiteren umfasst der Implantatkörper, an oder in dem wenigstens einen

Hohlkanal ein elektrisch leitendes Mittel, an dem ein elektrisches Signal anlegbar bzw. von diesem abgreifbar ist. Die Anbringung des elektrisch leitenden Mittels am oder im Implantatkörper erfolgt in einer Weise, so dass das elektrisch leitende Mittel ein integraler Bestandteil des Implantatkörpers ist. Durch die durch den Hohlkanal strömende Flüssigkeit kann somit die optische, elektrische und auch chemisch stoffliche Signalübertragung ausgeführt werden.

In einer einfachsten Ausführungsform ist das elektrisch leitende Mittel als wenigstens ein stift- oder nadeiförmiger Elektroden körper ausgebildet, der vorzugsweise in einem proximalseitigen Bereich des Hohlkanals eingebracht ist und mit einem außerhalb des Hohlkanals, vorzugsweise getrennt zum Implantatkörper

vorgesehenen Signalgenerator und/oder Signaldetektor verbunden ist. Um

elektrische Signale längs des Hohlkanals zur gezielten Zellenstimulation leiten zu können, dient in einem einfachsten Ausführungsbeispiel der Einsatz einer elektrisch leitfähigen Flüssigkeit, in Form einer Elektrolytflüssigkeit, die durch den Hohlkanal strömt oder zumindest den Hohlkanal füllt. Mit Hilfe der stift- oder nadeiförmig ausgebildeten Elektrode aus Metall oder einem Metall/Metallsalz-Kombination (Elektrode Zweiter Art, bspw. Ag/AgCI), die von der elektrisch leitfähigen Flüssigkeit längs des Hohlkanals überströmt wird, können die an der Elektrode anliegenden elektrischen Signale zur weiteren Übertragung an die elektrisch leitende Flüssigkeit übertragen werden. Somit dient die Flüssigkeit als Leitmedium für die elektrischen Stimulationssignale.

Zur Ein- bzw. Auskopplung von elektrischen Signalen längs des fluiddurchströmten Hohlkanals eignen sich neben der bereits erwähnten wenigstens einen stift- oder nadeiförmig ausgebildeten Elektrode, die in den Hohlkanal hineinreicht, auch elektrisch leitende Elektrodenflächen, die innwandig den Hohlkanal lokal begrenzen. Derartige, den Hohlkanal zumindest lokal umschließende, elektrisch leitende

Hohlkanalinnenwandflächen haben den Vorteil, dass elektrische Signale an die bzw. aus der den Hohlkanal durchströmenden Elektrolytflüssigkeit übertragen werden können, ohne dabei das Strömungsverhalten nachhaltig zu beeinträchtigen.

Eine weitere alternative Möglichkeit zur Zu- bzw. Ableitung elektrischer Biosignale längs des Hohlkanals besteht in der Vorkehrung von längs an und zur

Hohlkanalinnenwand verlaufenden, elektrisch leitenden Strukturen. Eine derartige elektrische Leiterstruktur lässt sich bspw. durch unmittelbare Abscheidung von elektrisch leitendem Material an der Hohlkanalinnenwand, in Form einer länglich ausgebildeten Leiterbahnstruktur, realisieren. Die wenigstens eine auf der

Hohlkanalinnenwand längs des Hohlkanals verlaufende Leiterbahnstruktur ist proximalseitig zum Hohlkanal mit einem extern vorgesehenen Signalgenerator bzw. -detektor verbunden. Die elektrische Leiterbahnstruktur mündet distalseitig zum Hohlkanal vorzugsweise unter Ausbildung einer für die Zelle oder den Zellverbund frei zugänglichen Elektrodenfläche. In diesem Falle ist es nicht weiter erforderlich zum bioelektrischen Signaltransport eine elektrisch leitfähige Flüssigkeit durch den Hohlkanal zu führen. Selbstverständlich kann eine Vielzahl in Umfangsrichtung des Hohlkanals verteilt angeordnete, längs des Hohlkanals verlaufende derartige

Leiterbahnstrukturen angebracht sein.

Die lösungsgemäße Kombination aller drei vorstehend genannter

Informationsübertragungstechniken durch wenigstens einen einzigen Hohlkanal innerhalb des Implantatkörpers ermöglicht ein Höchstmass an Systemintegrität zur gleichzeitigen Übertragung optischer, elektrischer sowie auch chemisch stofflicher Biosignale.

Selbstverständlich sind auch Ausführungsformen denkbar, in denen der

Implantatkörper zusätzliche elektrische Leiterstrukturen besitzt, die separat und längs des Hohlkanal innerhalb des Implantatkörpers verlaufen, im distalen Bereich des Implantatkörpers in Form frei zugänglicher Elektrodenflächen enden und die proximalseitig zum Implantatkörper mit Hilfe geeigneter Verbindungsstrukturen mit einem elektrischen Signalgenerator bzw. Detektor verbunden sind.

Die am distalen Bereich des Implantatkörpers angeordneten Elektrodenflächen sind möglichst nahe zur Hohlkanalöffnung angebracht, um auf diese Weise bioelektrische Signale in unmittelbarer Nähe zum Zellbereich abgreifen zu können, der mittels optischer, elektrischer und/oder stofflich chemischer Reize stimuliert worden ist.

In gleicher Weise ist es möglich mit Hilfe einer derartigen Implantatkörperanordnung durch die Applikation bioelektrischer Anregungssignale vermittels der frei

zugänglichen Elektrodenflächen innerhalb der Zelle erzeugbare biooptische sowie auch biochemische Signale über den Hohlkanal zur weiteren Untersuchung abzuleiten zu können.

Der biokompatible Implantatkörper besteht vorzugsweise aus einem bioverträglichen Polymer, bspw. Parylene C, Polyimid oder Polydimethylsiloxan, und ist darüber hinaus für diagnostische Röntgenstrahlung, IR-Strahlung oder sichtbares Licht transparent ausgebildet, um auf diese Weise keine störenden Artefakte auf Abbildungen zur erzeugen, die mit Hilfe gängiger Diagnoseuntersuchungsmethoden von Gewebe- bzw. Zellbereichen gewonnen werden können.

Der neuartige Implantatkörper eignet sich in bevorzugter Weise als temporär oder chronisch, d. h. dauerhaft implantierbare neuronale Prothese und vermag in schonender Weise Untersuchungen am zentralen sowie peripheren Nervensystem zu Zwecken neuronaler Stimulationsanwendungen zu ermöglichen. Mit Hilfe des neuartigen Implantatkörpers ist es nicht nur möglich bioelektrische

Aktivitätsüberprüfungen am zentralen Nervensystem und insbesondere in peripheren und zentralen Gehirnbereichen vorzunehmen, durch die Möglichkeit der kombinierten Nutzung des Hohlkanals zu Zwecken der optischen und chemisch stofflichen

Signalübertragung, können darüber hinaus Konzentrationsanalysen von

Neurotransmitterstoffen vorgenommen werden, die von Seiten einzelner Zellen oder Zellverbänden durch optische und/oder elektrische Stimulation von den Zellen bzw. Zellverbänden abgegeben werden. Ferner ist es möglich von Seiten der Zellen durch künstliche Stimulation im Wege bioelektrischer oder stofflich chemischer Anregung emittierte optische Biosignale in Abhängigkeit des am Ort der Zelle vorherrschenden lokalen elektrischen Potenzials zu erfassen.

Kurze Beschreibung der Erfindung

Die Erfindung wird nachstehend ohne Beschränkung des allgemeinen

Erfindungsgedankens anhand von Ausführungsbeispielen unter Bezugnahme auf die Zeichnungen exemplarisch beschrieben. Es zeigen:

Fig. 1a, b Darstellungen eines Implantatkörpers mit Hohlkanal, der sowohl für einen Flüssigkeitstransport, zur Lichtwellenleitung als auch zur Übertragung elektrischer Signale ausgebildet ist,

Fig. 2 Darstellung eines bekannten Implantatkörpers zur optischen,

elektrischen und stofflich chemischen Stimulation einer Zelle, Fig. 3a, b Darstellung eines lösungsgemäß ausgebildeten Implantatkörpers

Fig. 4 Längsschnittdarstellung durch einen Implantatkörper mit optischen

Koppelfenster,

Fig. 5a,b,c schematische Darstellung eines Implantatkörpers mit mehreren

Hohlkanälen sowie

Fig. 6 schematisierte Darstellung des distalen Endbereiches eines

Implantatkörpers mit einer Vielzahl zusätzlicher frei zugänglicher

Elektrodenflächen.

Wege zur Ausführung der Erfindung, gewerbliche Verwendbarkeit

Figur 1a zeigt einen aus biokompatiblen polymeren Material bestehenden

Implantatkörper 1 , der einen Hohlkanal 6 umschließt, dessen Hohlkanalöffnung 5 stirnseitig am distalen Ende des Implantatkörpers endet. Der Hohlkanal 6 ist in dem dargestellten Ausführungsbeispiel geradlinig ausgebildet und verfügt über eine lineare Kanalachse A, die eine durch den die Kanalöffnung 5 begrenzenden

Öffnungsrand U definierte Öffnungsebene E orthogonal schneidet.

Proximalseitig zum Implantatkörper 1 ist der Hohlkanal 6 über einen geeignet ausgebildeten Fluidadapter 7 mit einer Fluidpumpe 8 verbunden, die ein innerhalb eines Fluidreservoirs 9 bevorratetes Fluid längs des Hohlkanals 6 dosiert zu fördern vermag. Gleichsam ist der Fluidpumpe 8 eine Analyseeinheit 10 nachgeschaltet, mit der es möglich ist, chemische Substanzen innerhalb der Fluidströmung zu

analysieren. Hierzu vermag die Fluidpumpe 8 die Förderrichtung umzukehren.

Zusätzlich ist im proximalen Bereich des Hohlkanals 6 ein elektrisches Mittel vorgesehen, das vorzugsweise in Form einer stift- oder nadeiförmigen Elektrode 16 ausgebildet ist, die lokal in den Hohlkanal 6 hineinragt. Die Elektrode 16 ist in geeigneter Weise mit einem Signalgenerator sowie auch Signaldetektor 17 verbunden, der elektrische Signale erzeugt und bioelektrische Signale detektiert. Über den bereits erläuterten Fluidadapter 7 wird eine im Fluidreservoir 9 bevorratete Elektrolytflüssigkeit vermittels der Fluidpumpe 8 dosiert eingebracht. Durch die Umspülung der Elektrode 16 mit Elektrolytflüssigkeit werden elektrischen Signale längs des mit Elektrolytflüssigkeit gefüllten Hohlkanals 6 an einen an der

Hohlkanalöffnung 5 anliegenden Zellbereich gleitet, die zu Zellstimulierungen führen.

Ferner ist im proximalen Bereich des Implantatkörpers 1 ein optisches Mittel 11 angebracht, über das Licht L einer extern zum Implantatkörper 1 angebrachten Lichtquelle 12 längs des ansonsten geradlinig ausgebildeten Hohlkanals 6

einzukoppeln vermag.

Zur Lichtleitung des längs des Hohlkanals 6 eingekoppelten Lichtes L bedarf es einer optischen Anpassung des Brechungsindex der Hohlkanalinnenwand in Bezug auf den Brechungsindex der durch den Hohlkanal 6 hindurchströmenden Fluidströmung dergestalt, so dass zur Realisierung einer Totalreflexion des Lichtes L an der

Hohlkanalinnenwand der Brechungsindex der Hohlkanalinnenwand kleiner bemessen ist, als der Brechungsindex des durch den Hohlkanal 6

hindurchströmenden Fluids. Dieser Forderung kann entweder dadurch

nachgekommen werden, indem das Material, aus dem der Implantatkörper 1 und somit die den Hohlkanal 6 umgebende Hohlkanalinnenwand selbst einen

Brechungsindex aufweist, der kleiner als der Brechungsindex der durch den

Hohlkanal 6 hindurchströmenden Fluidströmung ist. Alternativ ist es möglich, die Hohlkanalinnenwand mit einer geeignet gewählten Materialbeschichtung 13 zu versehen, siehe hierzu Querschnittsdarstellung gemäß Figur 1 b.

Der in Figur 1 a stark schematisiert dargestellte Implantatköper 1 vermag somit durch den Hohlanal 6 sowohl optische, elektrische sowie auch chemisch stoffliche Signale zu übertragen, sowohl zu Zwecken einer künstlichen Stimulierung neuronaler Signale als auch zu deren Erfassung und Nachweis. In Figur 3 ist eine Längsschnittdarstellung durch ein bevorzugtes

Ausführungsbeispiel für einen Implantatkörper 1 gezeigt, bei dem auf einfache Weise eine Möglichkeit zur Ein- und Auskopplung optischer Signale in den bzw. aus dem Hohlkanal 6 realisiert ist. Der Implantatkörper 1 umschließt längs seiner gesamten axialen Erstreckung einen geradlinig verlaufenden Hohlkanal 6, der proximalseitig durch ein lichttransparentes Koppelfenster 14 fluiddicht abgeschlossen ist.

Unmittelbar an das Koppelfenster 14 grenzt außerhalb des Hohlkanals 6 ein Licht leitendes Medium an, vorzugsweise in Form einer Lichtleitfaser 18, die Licht L einer Lichtquelle 12 in den Holkanal 6 durch das Koppelfenster 14 einzukoppeln vermag. Zugleich ist ein semitransparenter Spiegel 19 längs der optischen Achse der

Lichtleitfaser 18 angebracht, der entgegengesetzt zur Lichteinkoppelrichtung sich ausbreitende Lichtsignale L' in Richtung eines Lichtdetektors 15 umleitet. Derartige Lichtanteile L' stammen von einer biologischen Zellenumgebung 20 bzw. von einzelnen Zellen innerhalb eines Gewebeverbundes, die durch geeignete

intrakorporale Platzierung des Implantatkörpers 1 mittelbar oder unmittelbar distalseitig zur Öffnung 5 des Hohlkanals 6 zur Anlage gebracht wird. Durch

Stimulierung der Zellumgebung mit elektrischen, optischen und/oder stofflichen Reizsignalen werden u.U. bio-optische Lichtsignale L' von den Zellen emittiert, die über den Lichtleitenden Hohlkanal 6 des lösungsgemäß ausgebildeten

Implantatkörpersl an eine extrakorporal vorhandene Detektoreinheit 15 geleitet werden.

Zur Übertragung elektrischer sowie stofflicher Reizsignalen längs des Hohlkanals 6 ist am Implantatkörper 1 im proximalen Bereich des Hohlkanals 6 ein Flansch 21 angebracht, an dem ein Fluidadapter 7 in Form einer Hohlleitung 22 fluiddicht anschließt, die zumindest mit einem Fluidreservoir 9 über eine Fluidpumpe 8 verbunden ist. Das Fördervolumen der Fluidpumpe 8 ist kontrolliert ansteuerbar. Auch ist die Förderrichtung der Fluidpumpe 8 vorgebbar, so dass zu Zwecken der Analyse von Zellflüssigkeit oder ähnlichen intrakorporalen Fluiden die Förderrichtung der Fluidpumpe 8 proximalwärts orientiert einstellbar ist. Ein längs der

Verbindungsleitung zwischen der Förderpumpe 8 und dem Fluidreservoir 9 vorhandenes Stellventil 23 leitet in diesem Fall die distalseits abgesaugte Zellflüssigkeit in eine Analyseeinheit 10.

Ferner ist längs der Hohlleitung 22 das elektrische Mittel zur Einkopplung sowie auch Ableitung elektrischer Signale in bzw. aus den Hohlkanal 6 in Form einer Elektrode 16 angebracht, die mit einem Signalgenerator und -detektor 17 zur Erzeugung und zum Nachweis elektrischer Signale verbunden ist. Zur elektrischen Signalleitung durch die Hohlleitung 22 sowie den Hohlkanal 6 bedarf es einer elektrisch leitenden Flüssigkeit, bspw. in Form einer biokompatiblen Elektrolytflüssigkeit. Die Anbringung der Hohlleitung 22 an den Implantatkörper 1 sowie deren Dimensionierung sind unter Massgabe eines für die Implantation geeigneten Designs zu wählen.

Figur 4 zeigt eine weitere Variante zur Ein- und Auskopplung von Lichtsignalen L, L' in den bzw. aus dem Hohlkanal 6 des Implantatkörpers 1. Der Hohlkanal 6 verläuft durch den Implantatkörper 1 im Wesentlichen geradlinig, weist jedoch im proximalen Bereich des Implantatkörpers 1 eine Kanalbiegung um 90° auf. Zur Einkopplung des von einer extern angebrachten Lichtquelle 12 emittierten Lichtes L längs des

Hohlkanals 6 dient ein lichttransparentes Koppelfenster 14, das in der

Längsschnittdarstellung durch den Implantatkörper 1 im Bereich des um 90° gekrümmt verlaufenden Hohlkanalverlaufes angebracht ist. Das Koppelfenster 14 ist im Bereich der geradlinig verlaufenden Kanalachse A im Krümmungsbereich zentrisch angebracht, so dass das Licht L einer außerhalb des Verbund körpers 1 vorgesehenen Lichtquelle 12 direkt axial längs des Hohlkanals 6 eingekoppelt werden kann. Im Lichtstrahlverlauf zwischen Lichtquelle 12 und Koppelfenster 14 ist ferner ein semitransparenter Spiegel 19 eingebracht, über den aus dem Hohlkanal 6 durch das Koppelfenster 14 austretendes Licht L' auf eine lichtdetektierende Einheit 15 gelenkt wird, die durch den Hohlkanal 6 von Seiten einer Zelle herrührende Lichtsignale L' zu detektieren vermag.

An den im proximalen Bereich des Implantatkörpers 1 um 90° nach unten gerichteten Hohlkanal 6 schließen sich über den Fluidadapter 7, vorzugsweise in Form einer Hohlleitung 22 die in Figur 4 erläuterten Komponenten 16, 17, 8, 23, 9, 10 an. Alternativ zur Anbringung des elektrisch leitenden Mittels 16 zur Ein- und Auskopplung elektrischer Signale in den bzw. aus dem Hohlkanal 6 längs der Hohlleitung 22, gemäß der in den Figuren 3 und 4 illustrierten bzw. erläuterten Ausführungsbeispielen, bietet es sich ebenso an die Elektrode 16 innerhalb des Implantatkörpers zu integrieren. Um zu vermeiden, dass die Elektrode 16 den Lichtweg längs des Hohlkanals 6 hin zum Koppelfenster 14 beeinträchtigt, bietet es sich an die Elektrode 16 im Ausführungsbeispiel gemäß Figur 4 im Bereich des nach unten gebogenen Hohlkanals vorzusehen.

Alternativ zur Ausbildung des elektrischen Mittels in Form eines nadel- oder stiftförmigen, in das Innere des Hohlkanals 6 hinragenden Elektroden körpers 16, kann der Hohlkanal 6 innwandig lokal mit einer Metallschicht als Elektrodenfläche beschichtet sein, die weder die Fluidströmung noch die Lichtsignalausbreitung längs des Hohlkanals 6 beeinträchtigt. In geeigneter Weise ist in diesem Fall die innwandig im Hohlkanal 6 angebrachte Elektrodenfläche mit einem Signalgenerator/-detektor elektrisch zu verbinden.

Selbstverständlich ist es möglich den Implantatkörper 1 mit einer Vielzahl derartiger Hohlkanäle 6 auszubilden, wie dies im Ausführungsbeispiel gemäß Figur 5a illustriert ist. In dem gezeigten Ausführungsbeispiel befinden sich drei Hohlkanäle 6 getrennt nebeneinander innerhalb eines Implantatkörper 1 , von denen jeder einzelne

Hohlkanal 6 mit unterschiedlicher Flüssigkeit befüllt sein kann. Eine derartige

Ausgestaltung ermöglicht eine breitbandige Untersuchung einzelner Zellen oder Zellverbunde mit unterschiedlichen chemischen Stimulanzien. Hierzu ist jeder Hohlkanal 6 proximalseitig über einen separaten Fluidadapter jeweils mit einer Fluidpumpe 8, einem Analysegerät 0 sowie einem Fluidreservoir verbunden.

Nicht notwendigerweise ist es erforderlich den Hohlkanal 6 über seine gesamte Länge linear auszubilden. Ebenso bietet es sich an den Hohlkanal 6 mit einem gekrümmt verlaufenden distalen Bereich auszubilden, siehe Längsschnittdarstellung in Figur 5b. Der Hohlkanal 6 weist in seinem distalen Bereich einen gekrümmten Kanalabschnitt 6' auf, so dass die Kanalöffnung 5 eine Öffnungsachse A' besitzt, die mit der Kanalachse A des übrigen Hohlkanals 6 einen Winkel von 90° einschließt. Selbstverständlich sind auch größere oder kleinere Winkel möglich. Zur verlustfreien Lichtumlenkung ist es vorteilhaft im Krümmungsbereich 6' ein Siegelelement 23 innwandig im Hohlkanal 6 vorzusehen, so dass die Lichtsignale L, L' verlustfrei dem Verlauf des Krümmungsbereiches 6' folgen können.

Die distalseitig gekrümmte Ausbildung des Hohlkanals 6 nach Art der Darstellung in Fig. 5b bietet sich für die Ausgestaltung eines Implantatkörpers 1 an, der über einen möglichst flach bauenden Körper verfügen und zugleich mehrere Hohlkanäle 6 integral umfassen soll. Ein Teil eines derartigen Implantatkörpers 1 ist in Figur 5c illustriert. Dargestellt ist der distale Bereich des Implantatkörpersl , den es gilt intrakorporal gegenüber einer zu untersuchenden Zellumgebung zu platzieren. Zur Ausbildung des nicht dargestellten Teils des Implantatkörpers 1 eignen sich die in den vorstehenden Figuren illustrierten Massnahmen.

An einer Oberfläche eines distalen Fortsatzes 1 ' des Implantatkörpers 1 münden die Öffnungen 5 von jeweils vier getrennt innerhalb des Implantatkörpers 1 verlaufenden Hohlkanälen 6, deren Kanalachsen jeweils orthogonal zu den zugeordneten

Öffnungsachsen orientiert sind. Es liegt auf der Hand, dass eine derartige Bauform beliebig viele Hohlkanäle innerhalb eines Implantatkörpers zulässt. Die Anordnung der Öffnungen 5 auf einer gemeinsamen Oberfläche eines Fortsatzes 1 ' des

Implantatkörpers 1 kann beliebig gewählt werden, vorzugsweise arrayförmig. Ferner ermöglicht die vorgeschlagene Lösung auch eine zweidimensionale Anordnung (Arrays) mit Öffnungen senkrecht zu dieser Ebene. Eine dreidimensionale

Anordnung der Öffnungen ist technisch ebenso vorstellbar in jedweder

dreidimensional herstellbarer Form.

In vorteilhafter Ergänzung zu dem lösungsgemäß ausgebildeten Hohlkanal 6, der für eine bidirektionale Übertragung von elektrischen, optischen und stofflichen Signalen ausgebildet ist, können in unmittelbarer räumlichen Nähe zur Hohlkanalöffnung 5 am Implantatkörper Elektrodenflächen 2 zur Abgabe sowie auch Aufnahme von elektrischen Signalen angebracht sein. Jede einzelne Elektrodenfläche 2 ist mit einer innerhalb des Implantatkörpers 1 integriert verlaufenden elektrischen Zu- bzw.

Ableitung verbunden. Auf die Darstellung eines zur Einspeisung bzw. auch Detektion bioelektrischer Signale erforderlichen Signalgenerators bzw. Detektors sei verzichtet.

Die Anordnung der frei zugänglichen Elektrodenflächen 2 am distalseitigen Ende des Implantatkörpers 1 können die in den Figuren 6a und 6b entnehmbaren

Anordnungsgeometrien annehmen. Figur 6a zeigt seitlich zur Hohlkanalöffnung 5 angebrachte Elektrodenflächen 2, Figur 3b zeigt unmittelbar um die

Hohlkanalöffnung 5 angebrachte Elektrodenflächen 2. Auch sind beide

Ausführungsalternativen miteinander kombinierbar.

Über die distalseitig am Implantatkörper 1 verteilt angeordneten Elektrodenflächen 2 können sowohl bioelektrische Signale zur Zellstimulation abgegeben werden, als auch von Seiten der Zellen generierte bioelektrische Signale aufgenommen und entsprechend zur weiteren Auswertung abgeführt werden. Durch die räumlich nahe Anordnung der Elektrodenflächen 2 relativ zur Hohlkanalöffnung 5 können

hochgenaue Zelluntersuchungen vorgenommen werden, bei denen zellspezifische Antwortsignale, die von der Zelle sowohl in Form von bioelektrischen, biooptischen oder biochemischen Signalen in Reaktion auf entsprechend künstlich applizierte Stimulationsereignisse abgegeben werden, erfasst und untersucht werden können.

Bezugszeichenliste Implantatkörper

' Distale Verlängerung, Fortsatz

Elektrodenflächen

Lichtwellenleiter

Lichtein- und -auskoppelfläche

Hohlkanalöffnung

Hohlkanal

' Gekrümmter Hohlkanalbereich

Fluidadapter

Fluidpumpe

Fluidreservoir

0 Analyseeinheit

1 Optisches Mittel

2 Lichtquelle

3 Optische Beschichtung

4 Koppelfenster

5 Lichtdetektor

6 Elektrode

7 Elektr. Signalgenerator und Signaldetektor8 Lichtleitfaser

9 Semitransparenter Spiegel

0 Zellenumgebung 21 Flansch

22 Hohlleitung

23 Spiegelelement

A Kanalachse

A' Öffnungsachse

U Umfangsrand der distalseitigen Öffnung des Hohlkanals

E Öffnungsebene

Claims

Patentansprüche

1. Vorrichtung zur Stimulierung und/oder Detektion von Zellaktivitäten innerhalb einer biologischen Zellenumgebung (20), mit einem in die Zellenumgebung temporär oder chronisch implantierbaren, biokompatiblen Implantatkörper, der wenigstens einen Hohlkanal (6) umfasst, der proximalseitig mittel- oder unmittelbar mit einer Fluidpumpe (8) verbunden oder verbindbar ist und distalseitig eine Öffnung (5) vorsieht,

dadurch gekennzeichnet, dass am oder im Hohlkanal (6) ein optisches Mittel angebracht ist, über das Licht (L, L') in den Hohlkanal (6) einkoppelbar und/oder aus diesem auskoppelbar ist, und dass am oder im Hohlkanal (6) ein elektrisch leitendes Mittel angebracht ist, an dem ein elektrisches Signal anlegbar und/oder abgreifbar ist.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1 ,

dadurch gekennzeichnet, dass das optische Mittel ein unmittelbar den Hohlkanal (6), zumindest lokal begrenzendes Fensterelement (14) ist, an dem außerhalb des Hohlkanals (6) eine Lichtquelle (12) und/oder ein Lichtdetektor (15) unmittelbar oder mittelbar über ein lichtleitendes Element (18) anschließt/anschließen.

3. Vorrichtung nach Anspruch 2,

dadurch gekennzeichnet, dass das Fensterelement (14) Teil der Lichtquelle (12) und/oder des Lichtdetektors (15) ist.

4. Vorrichtung nach Anspruch 1 ,

dadurch gekennzeichnet, dass das optische Mittel eine Lichtquelle (12) und/oder ein Lichtdetektor (15) ist, und

dass das optische Mittel innerhalb des Hohlkanals (6) angebracht ist.

5. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4,

dadurch gekennzeichnet, dass der Hohlkanal (6) innwandig zumindest

bereichsweise mit einer Materialschicht ausgekleidet ist, die einen optischen Brechungsindex η besitzt, für den gilt: η < 1 ,33

6. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5,

dadurch gekennzeichnet, dass das elektrisch leitende Mittel wenigstens eine Elektrodenfläche innerhalb des Hohlkanals (6) ist, die den Hohlkanal (6) zumindest bereichsweise innenwandig umgibt.

7. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6,

dadurch gekennzeichnet, dass das elektrisch leitende Mittel als wenigstens ein Elektrodenkörper (16) ausgebildet ist, der proximalseitig längs des Hohlkanals (6) in diesen hinein ragt.

8. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7,

dadurch gekennzeichnet, dass die Fluidpumpe (8) mit einem Flüssigkeitsreservoir (9) und/oder mit einer chemischen Analyseeinheit (10) verbunden oder verbindbar ist.

9. Vorrichtung nach Anspruch 8,

dadurch gekennzeichnet, dass in dem Flüssigkeitsreservoir (9)eine Licht leitende und elektrisch leitende Flüssigkeit enthalten ist.

10. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 9,

dadurch gekennzeichnet, dass der biokompatible Implantatkörper (1 ) aus einem Material besteht, das für diagnostische Röntgenstrahlung, IR-Strahlung oder, sichtbares Licht transparent ist.

11. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 10,

dadurch gekennzeichnet, dass der Hohlkanal (6) eine lineare, die Öffnung (5) durchsetzende Kanalachse (A) aufweist.

12. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 10,

dadurch gekennzeichnet, dass der wenigstens eine Hohlkanal (6) an seinem distalen Bereich einen gekrümmt verlaufenden Kanalbereich (6') aufweist, dass sich proximalseitig an den gekrümmt verlaufenden Bereich des Hohlkanals ein gerader Hohlkanalabschnitt mit einer linearen Kanalachse (A) anschließt, und dass die distalseitige Öffnung (5) des Hohlkanals (6) eine Öffnungsebene (E) definiert, die mit der linearen Kanalachse (A) einen Winkel ungleich 90° einschließt.

13. Vorrichtung nach Anspruch 12,

dadurch gekennzeichnet, dass in dem gekrümmt verlaufenden distalen

Kanalbereich (6') ein Licht umlenkendes Element (23) angebracht ist

14. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 13,

dadurch gekennzeichnet, dass der Hohlkanal (6) proximalseitig einen gekrümmt verlaufenden Kanalbereich aufweist, in dem das optische Mittel angebracht ist.

15. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 14,

dadurch gekennzeichnet, dass das optische und das elektrische Mittel im

Implantatkörper (1 ) integriert sind.

16. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 15,

dadurch gekennzeichnet, dass der Implantatkörper (1 ) im Bereich der Öffnung (5) außerhalb des Hohlkanals (6) wenigstens eine frei zugängliche Elektrodenfläche (2) aufweist, die über eine im Implantatkörper (1 ) innenliegend verlaufende, elektrische Verbindungsleitung mit einer proximalseitig zum Implantatkörper (1 ) vorhandene Signaleinheit verbunden oder verbindbar ist.

17. Vorrichtung nach Anspruch 16,

dadurch gekennzeichnet, dass eine Vielzahl von Elektrodenflächen (2) am

Implantatkörper (1 ) im Bereich der Öffnung (5) vorgesehen ist, die räumlich gleich verteilt um die Öffnung (5) angebracht sind.