WO2013100459A1 - 모발 휴지기 또는 퇴행기 유도제를 포함하는 항암요법으로 인한 탈모증 예방 또는 개선용 조성물 - Google Patents

모발 휴지기 또는 퇴행기 유도제를 포함하는 항암요법으로 인한 탈모증 예방 또는 개선용 조성물 Download PDF

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    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • a composition for preventing or improving alopecia due to anticancer therapy comprising a hair resting period or a degenerative agent.
  • the present application relates to a composition and method for preventing or improving alopecia, and more particularly, to preventing or improving alopecia due to chemotherapy.
  • BACKGROUND The main side effects of anticancer drugs include anticancer drug induced bone marrow suppression, gastrointestinal disturbances, and alopecia. Among these, hair loss is an important factor in determining the quality of life of patients, especially women and children. The findings indicate that 47% of female patients consider hair loss the most striking side effect of chemotherapy, and 8% reject chemotherapy due to fear of hair loss [EL McGarvey, et al. ,. Cancer Pract. 9: 283Y289 (2001); and K. Munstedt, et al. , Support. Care Cancer 5: 139 Y 143 (1997).
  • Hair loss treatment due to the side effects of anticancer therapies known to date can be largely divided into physical therapy and drug therapy.
  • the former is the most widely used scalp cooling.
  • This method is to reduce the temperature of the scalp by using ice or temperature-controlled devices, and to reduce the amount of anticancer drugs absorbed into the scalp, or to reduce hair loss by lowering the metabolic activity of hair follicle cells.
  • this method has a disadvantage in that it is practically difficult to use in patients continuously receiving long-term anticancer drugs.
  • Drug therapy has largely been attempted experimentally drug-specific antibodies, cytokines and growth factors, antioxidants, apoptosis inhibitors, cell cycle and proliferation regulators. But among those drugs that have been evaluated for use in humans
  • Korean Patent No. 865211 discloses a hair loss inhibitor due to anticancer chemotherapy using a cyclosporin derivative as an active ingredient.
  • Korean Unexamined Patent Publication No. 2010-0029634 discloses a topical composition for the prevention or treatment of chemotherapeutic agent-induced alopecia using epithelial growth factors entrapped in nanoliposomes.
  • US Patent No. 6844326 discloses a method of treating hair loss with p21, a cyclin dependent kinase inhibitor.
  • the materials and methods are symptomatic with a focus on the treatment of symptoms and do not provide a fundamental treatment based on the mechanism of hair loss.
  • a patent document is referred and the citation is shown.
  • the disclosures of cited patent documents are herein incorporated by reference in their entirety. The level of technical field to which the present invention pertains and the content of the present invention are more clearly described.
  • the present application has been made to solve the above problems, and induces the hair cell cycle of the patient treated with chemotherapy or radiation therapy to the resting or degenerative stage, and maintains this state, preventing hair loss prevention composition and hair loss due to chemotherapy To provide a method.
  • the present application provides a pharmaceutical composition for preventing or ameliorating alopecia due to anticancer chemistry and radiation therapy, including at least one resting and / or degenerative agent for resting hair cells.
  • the resting or degenerative inducer is EGF (Epidermal Growth Factor), TGF-beta (Tumor Necrosis Factor), Dexamethasone, Lipid peroxide, Interferon-gamma a , RA (Retinoic Acid.) And E2 (Estrogen) are selected from, but are not limited to.
  • the resting or degenerative inducer is EGF.
  • the anticancer chemotherapeutic agent includes cyclophosphamide, doxorubicin, etoposide, etoposide phosphate, teniposide, Carminomycin, daunorub icin, am i nopt erin, methodotrexate, mesophtherine, dichloromethotrexate, mitomyma Mitomycin C, paclitaxel or taxols, taxols, epothilone, porpyromycin, 5-fluorouracil, 5-f luorourac il, 6-mercaptopurin (6-mercaptopur ine), gemcitabine, cytosine arabinoside, podophyl lotoxin or podophyl lot ox in derivatives) melphalan, vinblast ine, vincristine, leurosidine, leurosidine, vindesine, leurosin (1 eur os i ne) Es tr amust ine,
  • composition according to the present application is administered before initiation of chemo and radiation therapy and / or throughout the course of treatment.
  • composition according to the present application may further include an alopecia treatment agent other than the resting and / or degenerative agent, and may include, for example, but not limited to, minoxidil, vitamin D, or valproic acid for topical application. .
  • the invention provides a method of preventing or ameliorating alopecia due to anticancer chemistry and radiation therapy comprising topically administering a prophylactic, ameliorating or therapeutically effective amount of at least one hair cell resting and / or degenerative inducer to the scalp of a patient.
  • the present disclosure provides a method of inducing the growth cycle of hair cells to resting and / or degenerative, to prevent or ameliorate alopecia due to anticancer chemo and radiation therapy.
  • the resting and / or degenerative inducers of hair cells in the methods herein can be administered prior to initiation of anticancer chemo and radiation therapy and / or throughout the course of treatment.
  • the resting or degenerative induction agents and anticancer chemotherapeutic agents used in the methods herein are as mentioned above.
  • the present disclosure provides the use of the resting and / or degenerative inducer of one or more hair cells for the prevention or amelioration of alopecia due to anticancer chemo and radiation therapy.
  • compositions and methods herein can reduce hair follicle dystrophy due to chemotherapy, thereby reducing the side effects of hair loss, as well as promoting primary recovery of hair after hair loss. Therefore, when used in combination with chemotherapy, hair loss due to side effects can be prevented and / or suppressed, thereby improving the quality of life of patients as well as actively participating in chemotherapy to maximize the therapeutic effect.
  • FIG. 1 is a schematic diagram illustrating an experimental procedure for investigating the effects of EGF on the hair cycle (A) and hair loss due to the administration of an anticancer agent according to an embodiment of the present application in a hair loss C57BL / 6 mouse (B).
  • EGF EGF
  • cyclophosphamide 120 mg / kg body weight
  • IP intraperitoneally administered
  • FIG. 2 is a result showing the effect of EGF on the hair cycle, according to an embodiment of the present application.
  • A is EGF (50 or 100yg / ml) or control (medium) on 11 and 13 days of hair loss due to anticancer drug treatment Hair follicles of treated mice were analyzed by tissue analysis. (H & E staining; magnification x 400, TUNEL staining; magnification X 400, scale bar: 20 ⁇ ).
  • B is a graph showing the hair cycle score (HCS) measurement value of each mouse at 11 and 13 days after hair loss, and HCS value increased EGF concentration-dependently, and the control and EGF 100 ug / ml treatment There was a statistically significant difference between the groups.
  • C is a graph showing the number of cells showing TUNEL staining positive for hair bulb of control and EGF 50gg / ml and EGF 100pg / ml treated mice at 11 and 13 days after hair loss. It shows an increase in number.
  • Figure 3 shows the effect of EGF to protect the hair follicle damage due to chemotherapy and transition to the degenerative due to ditrophication.
  • A is follicle follicle staining (H & E staining; magnification X 400, scale bar: 20 urn) of the control and EGF 100g / ml treatment group on day 17 after hair loss, on day 4 of cyclophosphamide injection, in the follicles for control group.
  • the ectopic melanin mass and swollen dermal papilla are shown around the hair follicle and hair follicle, whereas in the EGF treatment group, only the ectopic melanin mass is formed.
  • B is hair follicle staining (TUNEL; magnification x 400, scale bar: 20 ⁇ ) in the control group and EGF 100g / ml treated group at 17 days after hair loss, indicating that the number of dead cells increased in the control group.
  • the number of TUNEL staining-positive cells in the hair follicles of the control group, EGF 50 and 100g / ml treatment group was shown on day 17.
  • the death of hair follicle cells due to cyclophosphamide treatment decreased concentration-dependently by treatment with EGF.
  • D shows dystrophic HCS in hair follicles of control group, EGF 50 and 100yg / ml treated group at 17 days after hair loss.
  • the transition to dystrophic regression was delayed in a concentration-dependent manner, and there was a statistically significant difference between the control group and the lOOpg / ml treatment group (p ⁇ 0.05).
  • A shows the dorsal region of the control group and the EGF 50 or 100 ug / ml treated mice at 18 and 24 days after hair loss, and shows that hair loss was suppressed in a concentration-dependent manner on the 18th day, and primary hair recovery was performed in a concentration-dependent manner on the 24th day. Indicates increased.
  • B represents the percentage of primary hair recovery at the hair loss site on the 24th day of hair loss. Primary hair recovery due to the treatment of EGF was concentration dependent and showed a statistically significant difference in the control and lOOyg / ml EGF treated groups (p ⁇ 0.05).
  • the present application provides a new approach to preventing, inhibiting and / or ameliorating hair loss due to chemotherapy or radiation therapy, and compares the hair growth cycle with those focused on treating post-hair loss or promoting hair growth.
  • the present invention relates to the prevention of hair loss by induction (maintenance) into the resting or degenerative phase.
  • Hair follicles have a very complex anatomical structure and differentiation system. Hair follicles are divided into Infundibulum, Isthmus, and Inferior segment based on the sites where the ducts of the Arrector pili and Sebaceous gland are attached.
  • the dermal papilla (Dermal papilla; DP) and the hair matrix are located at the bottom of the root.
  • Inferior segment consists of a hair shaft, inner root sheath (IRS), outer root sheath (ORS) and dermal sheath from the inside.
  • IFS inner root sheath
  • ORS outer root sheath
  • dermal sheath from the inside.
  • hair matrix cells actively divide and produce growing hair.
  • dermal papilla protruding toward the base of the bottom of the hair is very important for the formation of the hair, and if the dermal papilla is removed, the hair will lose its ability to produce hair stem.
  • Hair has a growth cycle and is composed of the anagen phase, the catagen phase, and the telogen phase.
  • the growing season is the time when hair growth occurs
  • the degenerative period is the time when hair growth slows down
  • the resting period is the time when hair growth stops.
  • Human scalp is in the 85 ⁇ 90% of hair growth stage, less than 1% degenerative stage and 14% rest stage.
  • the most common and major side effects caused by anticancer drugs are bone marrow suppression, gastrointest inal disturbances, and alopecia, with hair loss being the least studied. These side effects are the result of the direct toxicity of anticancer agents to rapidly dividing cells.
  • the highest division rate is keratinocytes of the hair matrix, and the abrupt cessation of mitotic activity as a result of the anticancer drug is the proximal port ion of the hair shaft. To Weakening results in a narrowing of the hairs, which results in hair breaking in the hair canal.
  • Hair loss due to chemotherapy varies depending on the type, dosage, and duration of chemotherapy, but is affected by the hair growth cycle at the time of chemotherapy (Insult time). Mosquitoes of growing hair have the highest mitotic rate, so hair at this time stops growing, thins hair and eventually breaks. Degenerative or resting hair, when mitosis does not occur, is not affected by anticancer drugs. Since about 85 to 903 ⁇ 4 of human hair corresponds to the growing season, chemotherapy-induced alopecia results in a massive amount of hair loss, resulting in apparent hair loss. Hair loss is also most affected by hair on the scalp compared to eyebrows, beards and pubic hair, because the scalp has the highest ratio of hair growth. Thus, in one aspect, the present application relates to preventing, inhibiting, preventing or ameliorating the occurrence of hair loss by an anticancer agent by changing the growth cycle of the hair from growth stage to degenerative or resting phase.
  • prophylaxis, inhibition or amelioration may be used interchangeably, which may delay, stop, stop or relieve the side effects of hair resulting from the use of anti-cancer therapies, such as the occurrence or progression of hair loss. it means.
  • primary recovery hair growth
  • secondary recovery hair growth
  • Hair loss begins approximately 1 to 3 weeks after the start of chemotherapy, and hair loss progresses after about 1 to 2 months.
  • Chemotherapy-induced alopecia is usually a reversible phenomenon and hair regrowth begins about 3 to 6 months later.
  • Alopecia caused by the side effects of chemotherapy and radiation therapy can cause severe mental pain that can lead to interpersonal as well as rejection of treatment (Hussein et al., Science, 249: 1564- 1566,1990).
  • the serious side effect is the urgent need for prevention or treatment.
  • the extent of hair loss caused by chemotherapy depends on the drug used. Hair loss is very severe in doxorubicin and cyclophosphamide, which are commonly used to treat breast cancer, and it is known that hair loss occurs in 85 to 100% of patients treated (Blum et al., Ann. Intern, Med., 80). : 249- 259, 1974).
  • the present application is based on the mechanism of minimizing the side effects of anticancer drugs by inducing (maintaining) the growth cycle of the hair of a patient who is receiving or will receive chemotherapy.
  • Known materials that can be retained and / or can be used.
  • EGKEpidermal Growth Factor TGF-beta (Tumor Necrosis Factor), DKK-l (Dickkopf-l), Texamemethasone, Lipid peroxide, Interferon gamma (Inter feron-gamma, INF-gamma), Retinoic Acid (RA), or E2 (Estrogen), and may be used individually or in combination.
  • EGF Epidermal Growth Factor
  • TGF-beta Tumor Necrosis Factor
  • DKK-l Dickkopf-l
  • Texamemethasone Lipid peroxide
  • Interferon gamma Inter feron-gamma
  • INF-gamma INF-gamma
  • compositions herein can be used to prevent, inhibit, and / or ameliorate hair loss due to chemotherapy, including radiation and / or chemotherapy, and in one embodiment, to prevent, inhibit, and / or ameliorate hair loss due to chemotherapy. Used.
  • the compositions herein can be used with various chemotherapeutic agents that cause hair loss side effects, including but not limited to, for example, A o] 3 ⁇ 4 B ⁇ -u
  • compositions of the present invention may be administered before the onset of chemo and radiation therapy and / or throughout the course of treatment, in particular the compositions of the present invention may be used to prevent, ameliorate, and / or inhibit hair loss due to side effects of chemotherapy.
  • it may be administered prior to the initiation of chemotherapy and throughout the course of treatment.
  • the dosage, frequency of administration, whether or not closed therapy, and the duration of administration may vary depending on the specific chemotherapy and the type of chemotherapy.
  • the composition of the present invention may further include an alopecia treatment agent in addition to the active ingredient that induces the aforementioned hair cycle to the resting and / or regressive stage.
  • the agent for treating alopecia may be selected from known ones, for example, minoxidil, vitamin D, or valproic acid for topical application may be used, but is not limited thereto.
  • the composition of the present application may further contain a pharmaceutically acceptable ingredient in addition to the active ingredient which induces the aforementioned hair cycle into resting and / or degenerative phase. It can be prepared including one or more carriers. Pharmaceutically acceptable carriers may be used in combination with saline, sterile water, Ringer's solution, saturated saline, textose solution, maltodextrin solution, glycerol, ethanol, liposomes and one or more of these components.
  • diluents such as aqueous solutions, suspensions, emulsion suspensions, pills, capsules, granules or tablets, which will act specifically on target organs.
  • injectable formulations such as aqueous solutions, suspensions, emulsion suspensions, pills, capsules, granules or tablets, which will act specifically on target organs.
  • Target organ specific antibodies or other ligands can be used in combination with the carriers.
  • it may be preferably formulated according to each disease or component using an appropriate method in the art or using a method disclosed in Remington's Pharmaceutical Science (Recent Edition, Mack Publishing Company, Easton PA). have.
  • the method of administering the composition of the present application is not particularly limited thereto, and known administration methods of inhibitors may be applied, and parenteral administration (for example, topical application) or oral administration may be performed according to a desired method. Oral administration is preferred, and parenteral administration may be in the form of patches applied to or applied to the skin, and other routes and means are not excluded.
  • dosage units include, for example, about 0.001 mg to 100 mg but do not exclude the below and above ranges.
  • the daily dose may be about O. ig to 10 g, and may be administered once to several times a day.
  • Dosage varies greatly depending on the patient's weight, age, sex, health condition, diet, administration time, administration method, excretion rate and severity, and known dosages can be applied.
  • the therapeutically effective amount of the pharmaceutical composition according to the invention will be from about 0.01 to 100 mg / Kg, in particular from about 0.01 to about 50 mg / Kg, more particularly from about 0.01 to about 25 mg / Kg /, even more particularly from about 0.01 to about 5 mg / Kg / dose. .
  • compositions of the present application may further contain a compound which maintains / increases the solubility and / or the water solubility of one or more active ingredients or the active ingredients exhibiting the same or similar functions in addition to the above-described active ingredients.
  • composition of the present invention can be used alone or in combination with methods using surgery, drug treatment and biological response modifiers for the prevention and / or improvement of hair loss.
  • the present application also provides a method for the treatment of alopecia due to anticancer chemotherapy and radiation therapy, the method comprising topically administering to the patient's scalp an amount of one or more hair cell growth and / or regressor inducers.
  • the present invention also relates to a method of directing the growth cycle of hair cells into the growth phase and / or the regressor to prevent or ameliorate alopecia due to chemotherapy and radiation therapy.
  • subject refers to an animal, in particular a mammal, more particularly a human, which is the subject of prevention, treatment, observation or experimentation of a disease.
  • prevention, amelioration or therapeutically effective amount may vary depending on the extent of hair loss and / or the specific anticancer treatment method and chemotherapeutic agent used, in an amount sufficient to produce the desired effect, eg The amount of a pharmaceutical composition comprising an active ingredient that elicits a biological or pharmaceutical response in a subject that can be determined by the investigator, physician, or other clinician, including, for example, reducing hair loss symptoms, inhibiting progression, and reducing severity. Means.
  • the hair cell growth and / or regressor inducers and anticancer chemo and radiation therapy are as mentioned above.
  • Liposomal solutions loaded with media or recombinant human envelope growth factor (rhEGF) were purchased from Daewoong Pharmaceutical (South Korea). Liposomes loaded with rhEGF were formulated as previously described (Jeon SO et al., Journal of mi croencapsulat ion 29: 234-41, 2012).
  • a high pressure homogenizer is mixed with a water phase (sodium ascorbyl phosphate, EDTA and rhEGF) and an oil phase (triglycolide, cured phospholipid, diethylaminecetylphosphate and butylated hydroxyl toluene dissolved in ethanol). (Emulsi f lex-C3, AVESTIN, Canada). Three different concentrations (0 Mg / ml media control, 50 Mg / ml and 100 yg / ml) were used.
  • Cyclophosphamide (CYP, Endoxan, Baxter Oncology, Germany) was injected at a concentration of 120 mg / kg body weight for chemotherapy induced alopecia (CIA).
  • mice Seven week-old female mice (C57BL / 6 mice, weight 18-20 g) were purchased from Coatech (South Korea). Mice were bred 3-4 animals per cage under normal breeding conditions, and water and feed were freely ingested. A total of 24 mice, eight weeks old, were divided into three groups and treated with three different concentrations of rhEGF over a one-week course.
  • mice used in the experiment were photographed with a camera up to 30 days after hair loss (Canon, PowerShot S51S, Japan), and the primary recovery site after hair loss was measured by an image analysis program (Image J, NIH, USA).
  • hair cycles for randomly extracted hair follicles (0: growth VI, 1: regression 1-111, 2: regression IV-V, 3: regression VI-VIII) were determined and scored.
  • HCS of individual mice was calculated as the sum of the product of the fraction of hair follicles corresponding to the scores. At least 50 hair follicles per mouse were evaluated.
  • TUNEL staining to measure cells in which apoptosis has occurred was performed as previously described (Un Situ cell death detect ion kit, fluorescein, Roche Diagnostics, Mannheim, Germany) (Yoon SY et al., PloS one 6: e28474 2011). ). In summary, TUNEL positive cells were visualized using anti-digoxygenin FITC-conjugated antibodies and nuclei were counterstained with DAPI mounting kit (Vector Laboratories, Burlingame, CA, USA).
  • TUNEL stained cells were observed using an Olympus BX61 fluorescent microscope (Olympus, Tokyo, Japan) fluorescence microscope equipped with FTTC filter, and Leica Application Suite (LAS) v. 3.8 (Leica microsystems, Barcelona, Spain). For quantitative analysis, the number of TUNEL positive cells in hair follicles of hair follicles was measured and 30 hair follicles were observed per mouse.
  • mice were treated with different concentrations of EGF, and skin was collected to perform H & E staining on tissue sections.
  • the result is in A of FIG. 2.
  • Hair cycle is Muller-Rover Set a /. (Mul ler-Rover et al., 2001).
  • the media-treated control group was in anagen, whereas the 50 pg / ml EGF-treated group was observed at degenerative stage I.
  • TUNEL staining showed two more apoptosis cells in the wool than the control group.
  • light microscopic observation showed smaller net hairs and narrow dermal papilla compared to growth stage VI / degenerative I. TUNEL staining showed 4 dead cells.
  • EGF has been shown to prevent ditrophication of hair follicles by chemotherapeutic agents.
  • the hair follicles of the control group showed heterotrophic changes (internal and periphery ectopic melanin mass, swollen DP, hair follicle transformation), but in the 100 pg / ml EGF treatment group. Only slight ditrophization and ectopic melanin clumps in hair follicles were observed (FIG. 3A).
  • TUNEL analysis was performed to assess whether keratinocytes were damaged due to the use of chemotherapeutic agents. More cell death was observed in the control group compared to the EGF treatment group (FIG. 3B). As a result of measuring the number of TUNEL-positive cells, apoptosis was decreased in the EGF-treated group, and a statistically significant difference was observed between the 100 jjg / ml EGF-treated group and the control group ( P value ⁇ 0.05 in FIG. 3C). Furthermore, the treatment of EGF delayed the transfer of hair follicles into the ditrophic degenerative stage.
  • the criteria for classifying the damage response of hair follicles is determined by whether to take the ditrophic growth route and the ditrophic degenerative route (Hendrix S et al., The Journal of investigative dermatology 125: 42-51, 2005).
  • the hair follicles of the control group and the hair follicles of the 100 pg / ral EGF treated group showed ditrophic degenerative stages and dystrophic growth stages, respectively (FIG. 3A).
  • HCS analysis showed that almost all hair follicles in the control group entered the late dystrophic degenerative period (HCS> 250).
  • EGF treatment delayed the transition to CIA.
  • the hair loss site due to CYP treatment was significantly increased. Decreased (A in FIG. 4).
  • hair loss was reduced by about 50% compared to the control group.
  • EGF pretreatment has been shown to be effective for hair recovery after CIA.
  • CIA eventually developed in both control and test mice, but relatively 18 days after hair loss, the sites protected from CIA development showed a primary recovery pattern (FIG. 4A).
  • the primary recovery after the ditrophic growth phase is discolored hair and is relatively rapid compared to secondary recovery.
  • the EGF-treated group recovered rapidly from gray hair, whereas the control group did not recover the hair loss site.
  • the primary recovery of EGF-treated group showed a significant degree of recovery, and the percentage of primary recovery site of hair loss was calculated, and the recovery area of the 100 ug / ml EGF-treated group was significantly higher than that of the control group.

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Description

【명세서】
【발명의 명칭】
모발 휴지기 또는 퇴행기 유도제를 포함하는 항암요법으로 인한 탈모증 예방또는 개선용 조성물 【기술 분야】
본원은 탈모증의 예방 또는 개선용 조성물 및 방법에 관한 것으로 구체적으로， 항암요법으로 인한 탈모증의 예방또는 개선에 관한 것이다. 【배경 기술】 항암제로 인한주 부작용은 크게 항암제 유발 골수 억제 (Bone marrow suppression) , 위장관 부작용 (Gastrointestinal disturbances) 및 탈모 (Alopecia)를 들 수 있다. 이 중 탈모는 환자 특히 여성 및 어린이 환자의 삶의 질을 결정하는 중요한 요소이다. 조사결과에 의하면 여성 환자의 47%가 탈모를 항암 화학요법의 가장 층격적인 부작용으로 생각하며, 8%는 탈모로 인한 공포 때문에 화학요법올 거부하는 것으로나타났다 [E. L. McGarvey, et al . , . Cancer Pract . 9:283Y289 (2001)； 및 K. Munstedt, et al. , Support. Care Cancer 5:139Y143 (1997)]. 골수 억제 및 위장관부작용에 대하여는 이를 치료 및 /또는 예방하는 다양한 방법들이 개발되었으나, 탈모에 있어서는 효과적인 예방, 개선 및 /또는 치료 방법이 개발되지 않은 상태이다. 현재까지 알려진 항암 요법의 부작용으로 인한 탈모 치료는 크게 물리적 요법 및 약물 요법으로 나눌 수 있다. 전자로는 가장 널리 사용되는 두피 냉각법 (Scalp cooling)을 들 수 있다. 이 방법은 얼음이나 온도가 조절되는 장치를 사용하여 두피의 온도를 낮추는 것으로， 결국 두피로 흡수되는 항암제의 양을 ᅳ감소시키거나, 모낭세포의 대사 활성도를 낮춰 탈모를 감소시키고자 하는 것이다〕 하지만, 이러한 방법은 장기간 항암제를 연속적으로 투여받는 환자에게는 실질적으로사용하기 어려운 단점이 있다. 약물요법은 크게 약물 특이적 항체， 사이토카인과 성장인자， 항산화물질， 세포사멸 억제제， 세포주기와 증식 조절제 둥에 속하는 약물이 실험적으로 시도되었다. 하지만 이 중 사람에게 효과가 평가된 약제는
AS101, 미녹시딜 (minoxidil), 비타민 D3 로， 현재까지는 AS101 과 미녹시딜이 항암화학요법 유발 탈모증의 중증도와 기간을 줄인다는 결과가 있지만， 항암화학요법 유발 탈모증 예방 효과를 인정받은 약제는 없는 상황이다. 한국등록특허 제 865211 호는 사이클로스포린 유도체를 유효성분으로 하는 항암 화학요법으로 인한 탈모증상 억제제를 개시한다. 한국공개특허 제 2010-0029634 호는 나노리포좀에 포접된 상피세포성장인자를 이용한 화학요법제 유발 탈모증의 예방 또는 치료용 국소투여 조성물을 개시한다. 미국특허 제 6844326호는사이클린 의존성 카이나제 억제제인 p21을 이용한 탈모 치료 방법을 개시한다. 상기 물질 및 방법은 증상의 치료에 초점을 맞춘 대증요법으로 탈모 기전에 기반을둔 근본적인 치료방법을 제공하지 못한다. 여러 가지 이유로 화학요법으로 인한 모낭 세포사의 기전에 대하여 알려진 것이 거의 없으나, 현재까지 알려진 기전에 의하면 화학요법제는 활발히 성장하는 성장기 모낭의 체세포 분열 및 대사 과정을 파괴하여 , 그 결과 모간이 가늘어지게 되고 탈모가 유발되며， 이후, 화학요법에 따른 피부의 모낭은 세포사에 의한 퇴화가 진행되고 휴지기에 이르게 된다 (Botchkarev, JID Symposium Proceedings, 8, 72-75, 2003). 따라서 모발 생장주기 및 탈모 기전의 이해를 기반으로 하는 근본적인 항암 요법으로 인한 탈모 예방， 개선 또는 치료제의 개발이 필요하다. 본 명세서 전체에 걸쳐 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
【발명의 상세한 설명】
【기술적 과제】
본원은 상기와 같은 문제 해결을 위해 안출된 것으로서， 항암 화학 또는 방사선 요법으로 치료받는 환자의 모발세포 주기를 휴지기 또는 퇴행기로 유도하고, 이 상태를 유지하여, 항암요법으로 인한 탈모예방 조성물 및 탈모 예방 방법을 제공하고자 한다.
【기술적 해결방법】
한 양태에서 본원은 하나 이상의， 모발 세포의 휴지기 및 /또는 퇴행기 유도제를 포함하는 항암 화학 및 방사선 요법으로 인한 탈모증 예방 또는 개선용 약학 조성물을 제공한다. 한 구현예에서 상기 휴지기 또는 퇴행기 유도제는 EGF(Epidermal Growth Factor), TGF-beta (Tumor Necrosis Factor), 텍사메타손 (Dexamethasone)， 리피드 퍼옥사이드 (Lipid peroxide), 인터페론 감마 (Interferon-ga隱 a), RA (Retinoic Acid.) 및 E2 (Estrogen)로 구성되는 군으로부터 선택되나 이로 제한하는 것은 아니다. 한구현예에서 상기 휴지기 또는 퇴행기 유도제는 EGF이다.
또 다른 구현예에서， 상기 항암 화학 요법제는 入이클로포스파마이드 (cyclophosphamide)， 독소루비신 (doxorubicin) , 에토포시드 (etoposide)， 에토포시드 포스페이트 (etoposide phosphate), 테니포시드 (teniposide), 카미노마이신 (carminomycin)， 다우노루비신 (daunorub icin), 아미노프테린 ( am i nopt erin) , 메쏘트리세이트 (methotrexate), 메쏘프테린 (methopter in)， 디클로로메쏘트리세이트 (di chloromethotrexate) , 마이토마이신 씨 (mitomycin C), 탁센류 (taxanes)인 파클리탁셀 (paclitaxel) 또는 택솔 (Taxol), 에포틸론 (epothilone), 포르피로마이신 (porf iromycin)， 5- 플루오로우라실 (5-f luorourac il), 6-멀캅토푸린 (6-mercaptopur ine)， 잼시타빈 (gemcitabine), 시토신 아라비노사이드 (cytosine arabinoside) , 포도필로특신 또는 그 유도체 (podophyl lotoxin or podophyl lot ox in derivatives)인 멜팔란 (melphalan) , 빈블라스틴 (vinblast ine)， 빈크리스틴 (vincristine), 레우로시딘 (leurosidine), 빈데신 (vindesine)， 레우로신 ( 1 eur os i ne )， 에스트라무스틴 ( es t r amust ine), 시스플라틴 (cisplat in)， 카르보플라틴 (carboplatin)， 블레오마이신 (bleomycin), 타목시펜 (tamoxifen)， 이포스파미드 ( i fosfamide) , 헥사메틸 멜라민 (hexamethyl melamine), 티오테파 (thiotepa)， 시타라빈 (cyt arabin) , 이다트리세이트 ( idat rexate)， 트리메트리세이트 (trimetrexate), 다카르바진 (dacarbazine)， 엘- 아스파라기나제 (L-asparaginase), 캄프토테신 (camptothecin) , 시피티- 1KCPT-11), 이리노테칸 (irinotecan), 토포테칸 (topotecan)， 아라-씨 (Ara- C), 비칼루타미드 (bicalutamide), 플루타미드 (f lutamide)， 루프를리드 (leuprolide), 피리도벤조인돌 유도체 (pyridobenzo indole derivatives) , 부설팬 (busulphan) , 인터페론류 (interferons) , 또는 인터루킨류 (interleukins) 중 하나 이상을 포함한다.
본원에 따른 조성물은 항암 화학 및 방사선 요법 개시 전 및 /또는 치료 전 과정에 걸쳐 투여된다.
본원에 따른 조성물은 상기 휴지기 및 /또는 퇴행기 유도제 이외의 탈모증 치료제를 추가로 포함할 수 있으며， 예를 들면 국소도포용의 미녹시딜， 비타민 D, 또는 발프로산을 들 수 있으나， 이로 제한하는 것은 아니다.
다른 측면에서 본원은 예방, 개선 또는 치료적으로 유효한 양의 하나 이상의， 모발 세포 휴지기 및 /또는 퇴행기 유도제를 환자의 두피에 국소 투여하는 단계를 포함하는 항암 화학 및 방사선 요법으로 인한 탈모증 예방 또는 개선 방법을 제공한다.
또다른 측면에서 본원은 모발 세포의 성장주기를 휴지기 및 /또는 퇴행기로 유도하여 , 항암 화학 및 방사선 요법으로 인한 탈모증을 예방 또는 개선하는 방법을 제공한다.
본원의 방법에서 모발세포의 휴지기 및 /또는 퇴행기 유도제는 항암 화학 및 방사선 요법 개시 전 및 /또는 치료 전 과정에 걸쳐 투여될 수 있다. 본원의 방법에 사용되는 상기 휴지기 또는 퇴행기 유도제 및 항암 화학요법제는 앞서 언급한 바와 같다. 다른 측면에서 본원은 하나 이상의 모발 세포의 휴지기 및 /또는 퇴행기 유도제를 항암 화학 및 방사선 요법으로 인한 탈모증 예방 또는 개선용으로사용하는 용도를 제공한다. 【유리한 효과】
본원의 조성물 및 방법은 화학요법으로 인한 모낭 이영양화를 감소시켜 탈모 부작용을 줄일 수 있음은 물론, 탈모 후 모발의 일차 회복도 촉진한다. 따라서 항암요법과 함께 사용 시， 부작용으로 인한 탈모를 예방 및 /또는 억제할 수 있어 환자의 삶의 질의 개선은 물론 보다 적극적으로 항암요법에 참여를 유도할수 있어 치료 효과를 극대화할수 있다.
【도면의 간단한 설명】
도 1 은 탈모된 C57BL/6 마우스에서의 모발 주기 (A) 및 본원의 일 실시예에 따른 항암제 투여로 인한 탈모에 미치는 EGF 의 영향을 조사하기 위한 실험 절차를 도식적 (B)으로 나타낸 것으로， 탈모 후 9 내지 15 일에 걸쳐， 매일 시험대상 마우스에 매체 또는 EGF 를 도포하고， 13 일째에 사이클로포스파미드 (120mg/kg체중)를 복강투여 (IP)하였다. 조직학적 분석을 위해 탈모 11, 13 및 17일째에 피부를 채취하였다.
도 2는 본원의 일 구현예에 따른, EGF가모발주기에 미치는 영향을 나타내는 결과로， A는 항암제 처리로 인한 탈모 11일 및 13일째에 EGF (50 또는 100yg/ml) 또는 대조군 (매체)으로 처리된 마우스의 모낭 (hair follicle)을 조직 분석한 결과이다. (H&E 염색; 배율 x 400， TUNEL 염색; 배율 X 400， 스케일바: 20μπι). 대조군, EGF 50ug/ml , EGF lOOug/ml 처리군 각각은 생장기 IV， 퇴행기 I 및 퇴행기 II 기를 나타낸다. B 는 탈모 후 11 일 및 13 일째, 상기 각 마우스의 모발주기 스코어 (Hair Cycle Score, HCS) 측정 값을 그래프로 나타낸 것으로， HCS 값은 EGF 농도 의존적으로 증가하였으며， 대조군 및 EGF 100 ug/ml 처리 군 사이에 통계적으로 유의한 차이를 나타냈다. C는 탈모 후 11 일과 13 일째에 대조군 및 EGF 50gg/ml , EGF lOOpg/ml 처리군 마우스의 털망울 (hair bulb)에 대한 TUNEL 염색 양성을 나타낸 세포 수를 그래프로 나타낸 것으로 EGF농도 의존적으로 양성 세포수가증가하는 것을 나타낸다. 도 3 은 항암화학요법으로 인한 모낭 손상과 이영양화로 인한 퇴행기로의 이행을 보호하는 EGF 의 효과를 나타낸 것이다. A 는 사이클로포스파미드 주사 4 일째인， 탈모 후 17 일째의 대조군 및 EGF lOOug/ml 처리 군의 모낭 조직염색 (H&E 염색; 배율 X 400， 스케일바: 20 urn) 결과로 대조군의 경우, 모낭내와 모낭주위에 이소성 멜라닌 덩어리, 부은 진피유두를 보여주는 반면， EGF 처리군의 경우에는 모낭내 이소성 멜라닌 덩어리만 형성되었음을 보여준다. B는 탈모 후 17 일째의 대조군 및 EGF lOOug/ml 처리 군의 모낭 조직염색 (TUNEL; 배율 x 400， 스케일바: 20μπ 으로， 대조군의 경우 사멸된 세포의 수가 증가하였음을 알 수 있다. C 는 탈모 후 17 일째에 대조군， EGF 50 및 lOOug/ml 처리 군의 모낭에서 TUNEL 염색 양성 세포의 수를 나타낸다. 사이클로포스파미드 처리로 인한 모낭 세포의 사멸이 EGF 의 처리에 의해 농도 의존적으로 감소하였으며, 대조군 및 lOOyg/ml 처리 군에서 통계적으로 유의한 차이를 나타내었다 (p<0.05). D 는 탈모 후 17 일째에 대조군， EGF 50 및 100yg/ml 처리 군의 모낭에서 이영양성 HCS를 나타낸다 EGF의 처리로 인해 이영양성 퇴행기로의 이행이 농도 의존적으로 지연되었으며， 대조군 및 lOOpg/ml 처리 군에서 통계적으로 유의한 차이를 나타내었다 (p<0.05).
도 4 는 본원의 일 실시예에 따른 EGF 의 처리로 인해 항암제로 인한 탈모의 진행이 지연되었으며, 탈모후 희복에 미치는 효과를 나타낸다. A는 탈모 후 18, 24일째， 대조군과 EGF 50또는 100ug/ml 처리 군 마우스의 등 부위를 보여주는 것으로， 18 일째는 농도의존적으로 탈모가 억제된 것을 보여주고， 24 일째는 농도의존적으로 일차 모발 회복이 증가됨을 나타낸다. B는 탈모 24일째 탈모부위의 일차모발 회복의 퍼센트를 나타낸다. EGF의 처리로 인한 일차 모발 회복은 농도 의존적이며， 대조군 및 lOOyg/ml EGF 처리 군에서 통계적으로 유의한 차이를 나타내었다 (p<0.05).
【발명의 실시를 위한 형태】
본원은 항암또는 방사선 요법으로 인한 탈모를 예방， 억제， 및 /또는 개선하는 것에 새로운 접근법을 제시한 것으로， 기존의 탈모 후 치료 또는 모발의 생장 촉진에 초점을 맞춘 것과 비교하여， 모발의 성장주기를 휴지기 또는 퇴행기로 유도 (유지)하여 탈모를 방지하는 것에 관한 것이다. 모낭은 매우 복잡한 해부학적 구조와 분화시스템을 가지고 있다. 모낭은 털세움근 (Arrector pili)과 피지샘 (Sebaceous gland)의 관 (duct)이 부착된 부위를 기준으로 누두부 (Infundibulum), 협부 (Isthmus)， 하부 (Inferior segment)로 구분된다. 맨 아래 부분에 위치하는 모근 부위에는 진피유두 (Dermal papilla; DP)와 모기질 (Hair matrix) 부분이 존재한다. 하부 (Inferior segment) 부위를 보면 안쪽에서부터 털줄기 (Hair shaft), 속뿌리싸개 (Inner root sheath; IRS), 걸뿌리싸개 (Outer root sheath; ORS), 진피집 (Dermal sheath) 으로 구성된다. 생장기 동안에 모기질세포 (Hair matrix cell)는 활발히 분열하여 성장하는 털을 생성한다. 이때 털집 하부의 모기질 쪽으로 돌출된 진피유두 (Dermal papilla)는 털집 형성에 매우 중요하여 만일 진피유두부를 제거하면 털집이 털줄기를 생산하는 능력을 잃어버리게 된다.
모발은 성장주기가 있으몌 크게 생장기 (Anagen phase) , 퇴행기 (Catagen phase) 및 휴지기 (Telogen phase)로 구성된다. 생장기는 모발의 성장이 일어나는 시기이고， 퇴행기는 모발의 성장이 느려지는 시기이며， 휴지기는 모발의 성장이 멈춰있는 시기이다. 인간 두피는 모발의 85~90%는 생장기, 1%미만은 퇴행기， 14%는 휴지기에 있다.
생장기를 거쳐 퇴행기가 시작되면 모기질에서 세포분열과 멜라닌 생성이 중지되고， 털망울 (Hair bulb)은 수축되며, 걸뿌리싸개는 진피 유두와 분리된다. 털이 위로 이동하면서 털집의 하부는 소퇴되어 섬유성막으로 둘러싸인 상피세포의 가는 끈 모양의 상피세포색 (Strand of epithelial cell)을 남기고， 속뿌리싸개의 성장도 멈추고， 털줄기의 하부는 걸뿌리싸개에서 형성된 케라틴 (Keratin)에 둘러싸이게 되는데 이를 곤봉털 (Club hair)이라부른다.
항암제에 의한 가장 흔하고 주요한 부작용은 골수 억제 (Bone marrow suppression) , 위장관 부작용 (Gastrointest inal disturbances) , 탈모 (Alopecia)이며， 이 중 탈모 분야가 가장 연구가 더디다. 이러한 부작용은 빠르게 분열하는 세포에 대한 항암제의 직접적 독성에 의한 결과이다. 모발의 경우， 가장 분열속도가 높은 곳은 모기질 (Hair matrix)의 각질 형성 세포로， 항암제 투여 결과 유사분열 활동 (Mitotic activity)의 급작스런 중단은 털줄기 (Hair shaft)의 근위부 (proximal port ion)를 약화시켜, 털줄기가 좁아지는 결과 (Narrowing)을 가져오게 되고, 이는 모관 (Hair canal) 내에서 모발이 부러지는 현상을 초래하게 된다.
항암요법에 의한 탈모는 항암제의 종류， 투여량, 투여기간에 따라 정도의 차이는 있지만， 항암 요법이 가해진 시기 (Insult time)의 모발의 성장주기에 영향을 받는다. 생장기 모발의 모기질 세포는 가장 높은 유사분열 속도를 가지고 있어서， 이 시기에 해당하는 모발은 성장이 멈춰지게 되어， 모발이 가늘어지게 되고, 결국 부러지게 된다. 유사분열이 일어나지 않는 시기인 퇴행기나 휴지기의 모발은 항암제에 의해 영향을 받지 않는다. 사람에서의 모발은 약 85~90¾ 정도가 생장기에 해당하기 때문에, 항암화학요법 유발 탈모증은 결과적으로 방대한 양의 모발 소실을 가져와서, 명백히 눈에 띄는 탈모를 가져오게 된다. 탈모가 일어나는 부위도 눈썹， 수염， 음모에 비하여 두피의 모발이 가장 영향을 많이 받는데， 이는 두피가 생장기 모발의 비을이 가장높기 때문이다. 따라서 한 양태에서 본원은 모발의 성장주기를 생장기에서 퇴행기 혹은 휴지기로 변화시킴으로서 항암제에 의한 탈모의 발생을 예방， 억제, 방지 또는 개선하는 것에 관한 것이다.
본원에서 사용된 용어， 예방, 억제 또는 개선은 서로 교환적으로 사용될 수 있으며， 이는 항암 요법제의 사용으로 인한 모발의 부작용， 예를 들면 탈모의 발생 또는 진행을 지연， 중지, 중단， 경감 등을 의미한다. 본원에서 사용된 용어 일차 (primary) 회복 (발모)이란 이차 회복 (발모)과 달리 탈모후에 퇴행기， 휴지기를 거치지 않고 바로 생장기로 진행하여 발생하는 발모를 일컫는 것이다.
탈모시기는 대략항암치료 시작후 1 ~ 3 주 뒤에 시작되어 약 1 ~ 2 개월 뒤에 탈모 진행이 멈추게 되고， 항암화학요법 유발 탈모증은 대개 가역적 현상으로， 대략 3~6개월 뒤에 모발 재성장이 시작된다.
항암 화학요법제와 방사선 치료 요법의 부작용으로 인한 탈모 (Alopecia)는 심각한 정신적 고통을 유발하여, 대인관계는 물론 치료 거부로 까지 이어질 수 있는 (Hussein et alᅳ， Science, 249:1564- 1566,1990) 심각한부작용으로 그 예방또는 치료 방법이 시급한 실정이다. 항암 화학요법제로 인한 탈모의 정도는 사용하는 약물에 따라 다르다. 유방암 치료에 통상적으로 사용되는 독소루비신 및 사이클로포스파미드의 경우 탈모가 매우 심하며， 치료받는 환자의 85 내지 100%에서 탈모현상이 나타나는 것으로 알려져 있다 (Blum et al .， Ann. Intern, Med. , 80:249- 259, 1974) .
본원은 항암치료를 받는 또는 받을 예정인 환자의 모발의 성장주기를 휴지기 또는 퇴행기로 유도 (유지)하여 항암제의 부작용을 최소화하는 기전에 근거한 것으로 이러한 맥락에서， 모발의 성장주기를 휴지기 또는 퇴행기로 유도 및 /또는 유지 할 수 있는 공지의 물질이 사용될 수 있다. 예를 들면， 이로 제한하는 것은 아니나, EGKEpidermal Growth Factor), TGF-beta (Tumor Necrosis Factor), DKK-l(Dickkopf-l) , 텍사메타손 (Dexamethasone), 리피드 퍼옥사이드 (Lipid peroxide), 인터페론 감마 ( Inter feron-gamma, INF-gamma) , RA (Retinoic Acid), 또는 E2 (Estrogen) 중 하나 이상을 포함하며, 개별적으로 또는 조합으로 사용될 수 있다. 한 구현예에서는 EGF(Epidermal Growth Factor)가사용된다. 본원의 조성물은 방사선 및 /또는 화학요법을 포함하는 항암요법으로 인한 탈모 예방, 억제， 및 /또는 개선에 사용될 수 있으며， 한 구현 예에서는 화학요법으로 인한 탈모의 예방， 억제， 및 /또는 개선에 사용된다. 본원의 조성물은 탈모 부작용을 초래하는 다양한 화학요법제와 사용될 수 있으며， 이로 제한하는 것은 아니나, 예를 들면， A o] ¾ B}-u|- o] ( eye 1 ophospham i de ) , 독소루비신 (doxorubicin) , 에토포시드 (etoposide) , 에토포시드 포스페이트 (etoposide phosphate) , 테니포시드 (teniposide), 카미노마이신 (carminomycin)， 다우노루비신 (daunorubicin)， 아미노프테린 (aminopter in) , 메쏘트리세이트 (methotrexate), 메쏘프테린 (methopterin), 디클로로메쏘트리세이트 (dichloromethotfexate), 마이토마이신 씨 (mitomycin C), 탁센류 (taxanes)인 파클리탁셀 (pacl itaxel ) 또는 택솔 (Taxol), 에포틸론 (epothilone), 포르피로마이신 (porf iromycin) , 5- 플루오로우라실 (5-f luorouraci 1 )， 6-멀캅토푸린 (6-mercaptopur ine)， ¾ l^til(gemcitabine), 시토신 ό라 «1노人 01드 (cytosine arabinoside) , 포도필로톡신 또는 그 유도체 (podophyl lotoxin or podophyl lot ox in derivatives)인 멜팔란 (melphalan) , 빈블라스틴 (vinblast ine) , 빈크리스틴 (vincristine), 레우로시딘 (leurosidine), 빈데신 (vindesine)， 레우로신 (leurosine), 에스트라무스틴 (estramust ine)， 시스플라틴 (cisplatin), 카르보플라틴 (carboplat in)， 블레오마이신 (bleomycin), 타목시펜 (tamoxifen)， 이포스파미드 ( i fosfamide) , 핵사메틸 멜라민 (hexamethyl melamine), 티오테파 (thiotepa)， 시타라빈 (cytarabin), 이다트리세이트 (idatrexate), 트리메트리세이트 (trimetrexate), 다카르바진 (dacarbazine)， 엘- 아스파라기나제 (L-asparaginase), 캄프토테신 (camptothecin) , 시피티- 1KCPT-11), 이리노테칸 (irinotecan), 토포테칸 (topotecan)， 아라-씨 (Ara- C), 비칼루타미드 (bicalutamide), 플루타미드 (f lutamide) , 루프를리드 (leuprolide), 피리도벤조인돌 유도체 (pyridobenzo indole derivatives), 부설팬 (busulphan)， 인터페론류 (interferons), 또는 인터루킨류 (interleukins) 중하나 이상을 포함하나， 이로 제한하는 것은 아니다. 한 구현예에서는 사이클로포스파마이드 (cyclophosphamide)가 사용된다.
본원 조성물은 항암 화학 및 방사선 요법 개시 전 및 /또는 치료 전 과정에 걸쳐 투여될 수 있으며， 특히 본원의 조성물은 항암치료의 부작용으로 인한 탈모의 예방， 개선， 및 /또는 억제에 사용될 수 있으며， 이러한 맥락에서, 항암요법 개시 전에 투여되어, 치료 전 과정에 걸쳐 투여될 수 있다. 이 경우 투여 양, 투여횟수， 밀폐요법 여부， 투여 기간은 구체적인 항암치료방법， 화학요법제의 종류에 따라 변할수 있다. 본원 조성물은 상기 언급한 모발 주기를 휴지기 및 /또는 퇴행기로 유도하는 유효성분 이외에 탈모증 치료제를 추가로 포함할 수 있다. 본원 조성물과 함께 사용될 수 있는 탈모증 치료제는 공지된 것 중에서 선택할 수 있으며, 예를 들면 국소도포용의 미녹시딜， 비타민 D, 또는 발프로산이 사용될 수 있으나， 이로 제한하는 것은 아니다. 나아가 본원의 조성물은 상기 언급한 모발 주기를 휴지기 및 /또는 퇴행기로 유도하는 유효성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 제조할 수 있다. 약제학적으로 하용 가능한 담체는 식염수， 멸균수， 링거액， 완층 식염수, 텍스트로즈 용액, 말토덱스트린 용액， 글리세를， 에탄올， 리포좀 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며， 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제， 계면활성제， 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액， 유탁액 둥과 같은 주사용 제형， 환약， 캡슐， 과립 또는 정제로 제제화할 수 있으며， 표적 기관에 특이적으로 작용할 수 있도록 표적 기관 특이적 항체 또는 기타 리간드를 상기 담체와 결합시켜 사용할 수 있다. 더 나아가 당해 기술분야의 적정한 방법으로 또는 레밍턴의 문헌 (Remington's Pharmaceutical Science (최근판), Mack Publishing Company , Easton PA)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제형화할수 있다.
본원의 조성물의 투여방법은 특별히 이에 제한되는 것은 아니며， 공지된 억제제의 투여방법을 적용할 수 있으며， 목적하는 방법에 따라 비경구 투여 (예를 들어 국소에 적용)하거나 경구 투여할 수 있으며， 비경구 투여가 바람직하며, 비경구 투여의 경우 피부에 도포 또는 붙이는 패치형태로 투여할 수 있으며， 다른 경로 및 수단을 배제하는 것은 아니다. 전형적인 약물의 경우 투약단위체는, 예를 들어 약 0.001 mg 내지 100 mg를 포함하나 상기 범위의 이하 및 이상의 범위를 배제하는 것은 아니다. 일일 투여량은 약 O. ig 내지 10g 일 수 있으며， 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여할수 있다.
투여량은 환자의 체중， 연령， 성별， 건강상태， 식이， 투여시간， 투여방법, 배설률 및 중증도 등에 따라 그 범위가 매우 다양하며， 공지된 투여량을 적용할수 있다.
본원에 따른 약학조성물의 치료적 유효량은 약 0.01 내지 100mg/Kg八 특히 약 0.01 내지 약 50mg/Kg, 더욱 특히 약 0.01 내지 약 25mg/Kg/, 더더욱 특히 약 0.01 내지 약 5mg/Kg/투여량일 것이다.
투여량은 대상체의 조건 예를 들면 연령, 체중 및 식이， 제제의 강도， 질환 상태의 진행， 및 투여 방식 및 시간 및 구체적인 AMPA 수용체 내포작용 억제제에 따라 가변적일 것이다. 투여될 최적의 투여량은 당해 기술분야의 통상을 지식을 가진자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본원의 약학 성물은 상술한 유효성분 이외에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 또는 유효성분의 용해성 및 /또는 흡수성을 유지 /증가시키는 화합물을 추가로 함유할 수 있다 . 또한 본원의 조성물은 탈모의 예방 및 /또는 개선을 위하여 단독으로 , 또는 수술， 약물치료 및 생물학적반응조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다. 다른 양태에서 본원은 또한 항암 화학 및 방사선 요법으로 인한 탈모증의 예방， 개선 또는 치료적으로 유효한 양의 하나 이상의， 모발 세포 성장기 및 /또는 퇴 행기 유도제를 환자의 두피에 국소투여하는 단계를 포함하는 항암 화학 및 방사선 요법으로 인한 탈모증 예방 또는 개선 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서 본원은 또한 모발 세포의 성장주기를 성장기 및 /또는 퇴 행기로 유도하여 항암 화학 및 방사선 요법으로 인한 탈모증을 예방 또는 개선하는 방법에 관한 것이다 .
본원에서 사용한 "대상체 "라는 용어는 질환의 예방 , 치료， 관찰 또는 실험 대상인 동물， 특히 포유류， 더욱 특히는 인간이다.
본원에서 사용한 "예방, 개선 또는 치료적 유효량"이라는 용어는， 목적하는 효과를 나타내기에 충분한 양으로 , 탈모의 정도 및 /또는 사용되는 구체적인 항암치료방법， 화학요법 제의 종류에 따라 변할 수 있으며 예를 들어 탈모 증상의 경감， 진행의 억제， 중증도의 감소 등을 포함하여 연구자, 의사 또는 기타 임상의에 의해 결정될 수 있는 대상체에서 생물학적 또는 의 약적 반응을 유도해내는 유효성분올 포함하는 약학조성물의 양을 의미한다.
상기 방법에서 모발 세포 성장기 및 /또는 퇴 행기 유도제 및 항암 화학 및 방사선 요법은 앞서 언급한 바와 같다.
이하 본원의 실시 예를 설명하나， 본원의 권리범위는 이에 한정되지 아니하며， 본원의 실시 예로부터 본원이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 용이하게 변경되어 균등한 것으로 인정되는 범위의 모든 변경 및 수정을 포함한다 .
[실시 예 ] 실험방법 및 재료
1. 시험물질
매체 또는 재조합 인간 외피성장인자 (rhEGF)로 하적된 리포좀 용액은 대웅제약 (대한민국)에서 구입하였다 . rhEGF 가 하적된 리포좀은 종전에 기술된 것과 같이 제형화하였다 (Jeon SO et al . , Journal of mi croencapsulat ion 29 :234-41 , 2012) . 요약하면 수상 (소디움아스코르빌 포스페이트 , EDTA 및 rhEGF)와 오일상 (트리글리서라이드， 경화 포스포리피드 , 디에틸아민세틸포스페이트 및 부틸화 하이드록실 톨루엔을 에 탄올에 용해 )을 흔합하여 고압 균질화기 (Emulsi f lex-C3 , AVESTIN, Canada)에 통과시켰다. 세 가지 상이한 농도 (0 Mg/ml 매체 대조군， 50 Mg/ml 및 100 yg/ml )로 사용하였다.
화학요법 유도된 탈모 (Chemotherapy Induced Alopecia, CIA)를 위해 사이클로포스파미드 (CYP, Endoxan, Baxter Oncology, Germany)를 120mg/kg 체중의 농도로 주사하였다.
2. 동물실험
7 주령의 암컷 마우스 (C57BL/6 마우스， 체중 18 내지 20g)는 코아텍 (대한민국)에서 구입하였다. 마우스는 케이지당 3-4 마리를 일반적 사육 조건하에서 사육하였으며， 수듯물과 사료는 자유롭게 섭취하도톡 하였다. 1 주의 적웅기간을 거쳐 8 주된 총 24 마리의 마우스를 3 군으로 나누어 세 가지 상이한 농도의 rhEGF 로 처 리하였다.
생장기를 유도하기 위해， 휴지기 마우스의 등 부분 피부를 종전에 기술한 바와 같이 탈모하였다 (Paus R et al . , The Amer ican journal of pathology 144: 719-341， 1994) . 요약하면 , 왁스 /로신 흔합물을 녹인 후 등에 발라, 굳힌 후에 벋겨내어 휴지기 털줄기까지 제거하였으며， 이로 인해 탈모 9 일내에 생장기 VI 모낭이 유도되었다. 자생적 생장기는 파동적 패턴을 나타내는 반면， 탈모로 인한 생장기는 모두 동시에 유발되기 때문에 생장기 탈모가 일어난 CIA 의 동물모델로 적합하다. 탈모 후 17 일째에 퇴행기로의 이행이 처음, 목부위에서 나타나기 시작하여 이틀 후인 19 일째는 꼬리 부분까지 퍼졌다 (도 1 의 AKMuller-Rover S et al.Jhe Journal of investigative dermatology 117:3—15， 2001) .
3. rhEGF로의 전처리 및 사이클로포스파미드주사
탈모후 9 일째부터， 모낭은 생장기 IV에 진입하였을 때， 0.5ml 의 EGF (50 Ug/ml 또는 100 ug/ml) 또는 매체 (vehicle)을 4 일에 걸쳐 매일 마우스의 둥에 면봉으로 하루에 2 회씩 도포하였다 (도 1 의 B). 도포 후 즉시 도포 부위를 차단기능이 있는 드레싱 (Tegaderm, 3M, London, UK)으로 덮어 약물의 피부로의 흡수를 증가시켰다. 13 일째에 CYP 를 복강주사하였다 (120mg/kg 체증, 사용 시마다 증류수에 용해하여 사용함). CYP 의 반감기를 고려하여 CYP처리 후 이틀간 EGF 및 매체를 더 처리하였다.
4. 조직형태학적 분석
실험에 사용한 모든 마우스의 등 부위는 탈모 후 30 일까지 카메라로 촬영하였고 (Canon, PowerShot S51S, Japan) , 이미지 분석 프로그램 (Image J, NIH, USA)으로 탈모 후 일차 회복부위를 측정 하였다.
마우스 피부는 탈모후 11， 13 및 17 일째에 채취 (각각 EGF 처리 후 각각 2 및 4일과 화학요법제 처리 후 4일째에 해당)하였다. 채취한조직의 절편을 제조한 후 헤마톡실린 및 에오신 (H&E, Sigma) 염색을 수행하여 조직의 형태를 관찰하였다. 11 일 및 13 일째 조직에서는 EGF 처리 동안의 퇴행기 유사 변화를 관찰하였으며, 17 일째 조직에서는 화학요법제 처리로 인한 모발 보호효과를 관찰하였다. EGF 처리 후 퇴행기 유도와 CIA 후 손상여부는 모발주기스코어 (Hair Cycle Score, HCS)을 종전에 기술된 바와 같이 즉정 하였다 (Maurer M et.al, The American journal of pathology 150:1433-41, 1997) . 요약하면， 무작위로 추출한 모낭에 대한 모발 주기 (0: 생장기 VI， 1: 퇴행기 1-111， 2： 퇴행기 IV-V, 3： 퇴행기 VI-VIII)를 결정하고 점수를 부여하였다. 개별 마우스의 HCS 는 각각 점수에 해당하는 모낭의 분율을 곱한 값의 합으로 계산하였다. 마우스당 최소 50개의 모낭을 평가하였다.
5. 면역형광염색 세포사멸이 발생한 세포를 측정하기 위한 TUNEL 염색 Un Situ cell death detect ion kit , fluorescein, Roche Diagnostics, Mannheim, Germany)은 종전에 기술된 바와 같이 수행하였다 (Yoon SY et al., PloS one 6:e28474 2011). 요약하면， 항-디그옥시제닌 FITC- 접합된 항체를 사용하여 TUNEL 양성 세포를 가시화 하였으며， DAPI 마운팅키트 (Vector Laboratories, Burlingame, CA, USA)로 핵을 카운터염색하였다. TUNEL 염색된 세포는 FTTC 필터가 장착된 Olympus BX61 fluorescent microscope (Olympus, Tokyo , Japan) 형광현미경을 사용하여 관찰하고, Leica Application Suite (LAS) v. 3.8 (Leica microsystems, Barcelona, Spain)로 촬영하였다. 정량적 분석을 위해 모낭의 털망울에 있는 TUNEL 양성 세포의 수를 측정하였으며， 마우스 당 30개의 모낭을 관찰하였다.
6. 통계분석
통계분석은 SPSS version 18 (IBM Corporation, Somers, NY, USA)을 이용하여 AN0VA 테스트 및 Scheffe 테스트를 사용하였다. P 값은 0.05 보다 작은 값을 유의성이 있는 것으로 하였다. 실시예 1마우스모델에서 EGF의 처리로 인한퇴행기 유사효과유발
상기 실험방법 부분에서와 같이 마우스에 EGF 를 다른 농도로 처리하고， 피부를 채취하여 조직절편에 대한 H&E염색을 수행하였다. 결과는 도 2 의 A 에 있다. 모발의 주기는 Muller-Rover Set a/. (Mul ler-Rover et al., 2001)의 분류법에 따라 분류하였다. 매체처리 대조군은 생장기 (anagen)에 있는 반면 50 pg/ml EGF 처리 군은 퇴행기 I 기로관찰되었으며， TUNEL 염색결과 털망울에서 사멸세포가 대조군보다 2개 더 많이 관찰되었다. 100 Mg/ml EGF 처리 군의 경우는 광학현미경 관찰결과 생장기 VI/퇴행기 I 과 비교하여 털망을이 작으며 좁은 진피유두 (dermal papilla)를 나타냈으며 , TUNEL 염색결과 4개의 사멸세포가 관찰되었다.
HCS의 경우， 11일과 13일째에 모두 농도 의존적으로증가하였으며， 100 Mg/ml EGF 처리 군의 거의 모든 모낭은 초기 퇴행기에 접어든 것으로 나타났다 (HCS > 85). 11 일 및 13 일째에, 100 pg/ml EGF 처리 군에서의 HCS 는 대조군과 비교하여 통계적으로 유의한 차이를 보였다. ( 0.01, 도 2의 B). 또한 EGF 에 의해 농도 의존적으로 털망울에서 세포 사멸이 유도되었으며， 11 일과 13 일째에 모낭 당 평균 사멸 세포수는 EGF 의 농도 증가에 따라 증가하였다. 11 일 및 13 일째 모두 100 gg/ml EGF 처리 군은 대조군과 비교하여 통계적으로 유의한 차이를 보였다. 0.01， 도 2의 C). 실시예 2 EGF 처리로 인한 화학요법제에 의한 모낭 손상의 감소 및 이영양성 생장기로의 전이
EGF 의 도포로 인해 화학요법제에 의한 모낭의 이영양화가 방지된 것으로 나타났다. 탈모 17 일째 (화학요법제 투여 후 4 일째), 대조군의 모낭은 이영양성 변화 (모낭내 및 모낭 주변 이소성 멜라닌 덩어리， 부은 DP, 모낭 변형)를 나타냈으나， 100 pg/ml EGF 처리 군의 경우， 경미한 이영양화와모낭내 이소성 멜라닌 덩어리만 관찰되었다 (도 3의 A).
화학요법제의 사용으로 인해 손상된 케라티노사이트 사멸여부를 평가하기 위해 TUNEL 분석을 수행한 결과 EGF 처리 군과 비교하여 대조군에서 더 많은 세포 사멸이 관찰되었다 (도 3 의 B). TUNEL 양성 세포 수를 계측한 결과 EGF 처리 군에서 세포사멸이 감소하였으며， 100 jjg/ml EGF 처리 군과 대조군 간에는 통계적으로 유의한 차이가 관찰 되었다 P value < 0.05 도 3 의 C). 나아가 EGF 의 처리로 인해 모낭의 이영양성 퇴행기로의 이행이 지연되었다. 모낭의 손상 반웅을 분류하는 기준은 이영양성 생장기 경로 및 이영양성 퇴행기 경로를 택하는 지의 여부로 결정된다 (Hendrix S et al . ,The Journal of investigative dermatology 125:42-51,2005). 대조군의 모낭과 100 pg/ral EGF 처리 군의 모낭은 각각 이영양성 퇴행기 및 이영양성 생장기를 나타내었다 (도 3 의 A). HCS 분석 결과 대조군의 거의 모든 모낭은 후기 이영양성 퇴행기에 접어든 것으로 나타났다 (HCS >250) . 반면 100 gg/ml EGF 처리 군의 모낭은 대조군과 비교하여 그 수가현저히 감소하였다 ( 0.05, 도 3의 D). 실시예 3 EGF전처리로 인한 CIA후 일차모발회복
EGF 처리로 인해 CIA로의 이행이 지연되었다. 탈모후 18 일째， EGF 처리로 인해， 농도 의존적으로 CYP 처리로 인한 탈모 부위가 현저하게 감소하였다 (도 4의 A). 100 pg/ml EGF 처리 군의 경우, 대조군과 비교하여 탈모가 약 50% 감소하였다.
EGF 전처리는 CIA후의 모발 회복에도 효과가 있는 것으로 나타났다. CIA 는 결국 대조군 및 시험군 마우스 모두에서 발생하였지만， 탈모 후 18 일째 상대적으로 CIA 발생으로부터 보호된 부위가 일차 회복 양상을 나타냈다 (도 4 의 A). 이영양성 생장기 경로 후의 일차 회복은 탈색된 모발을 띄며， 이차 회복과 비교하여 상대적으로 신속하다. 탈모후 24일째， EGF 처리된 군은 회색 털의 모발로 신속하게 회복된 반면， 대조군의 경우는 탈모부위가 회복되지 않았다.
사진분석 결과 EGF 처리군에서 상당한 정도로 일차 회복을 나타내었으며, 탈모된 등 피부의 일차 회복 부위의 퍼센트를 계산한 결과 100 ug/ml EGF 처리 군은 대조군과 비교하여 회복부위가 현저히 높았다.
0.05， 도 4의 B). 이상에서 나타난 바와 같이 본원은 생체내 마우스 모델을 이용하여，
EGF처리시 모발주기가휴지기 유사주기로의 이행이 유도됨을증명하였으며， 이러한 모발주기 전이로 인해, 화학요법으로 인한 모낭 이영양화를 감소시켜 탈모 부작용을 줄일 수 있음은 물론, 탈모 후 모발의 일차 회복도 촉진한다. 이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바， 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서， 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims

【청구의 범위】
【청구항 1】
하나 이상의 모발 세포의 휴지기 및 /또는 퇴행기 유도제를 포함하는 항암 화학 및 방사선 요법으로 인한 탈모증 예방또는 개선용 약학 조성물.
【청구항 2】
제 1 항에 있어서, 상기 휴지기 또는 퇴행기 유도제는 EGF(Epidermal Growth Factor) , TGF-beta (Tumor Necrosis Factor) , 텍사메타손 (Dexamethasone), 리피드 퍼옥사이드 (Lipid peroxide), 인터페론 감마 (Interferon-ga讓 a), RA (Retinoic Acid.) 및 E2 (Estrogen)로 구성되는 군으로부터 선택되는 항암 화학 및 방사선 요법으로 인한 탈모증 예방또는 개선용 약학조성물.
【청구항 3】
제 1 항에 있어서， 상기 휴지기 또는 퇴행기 유도제는 EGF 인， 항암 화학 및 방사선 요법으로 인한 탈모증 예방또는 개선용 약학조성물.
【청구항 4】
제 1 항에 있어서, 상기 항암 화학 요법제는 人이클로포스파마이드 (cyclophosphamide)， 독소루비신 (doxorubicin) , 에토포시드 (etoposide), 에토포시드 포스페이트 (etoposide phosphate), 테니포시드 (teniposide), 카미노마이신 (carminomycin)， 다우노루비신 (daunorubicin)， 아미노프테린 (aminopterin)， 메쏘트리세이트 (methotrexate), 메쏘프테린 (methopter in)， 디클로로메쏘트리세이트 (dichloromethotrexate), 마이토마이신 씨 (mitomycin C)， 탁센류 (taxanes)인 파클리탁씰 (paclitaxel) 또는 택솔 (Taxol), 에포틸론 (epothilone), 포르피로마이신 (porf iromycin) , 5- 플루오로우라실 ( 5-f 1 uor our ac i 1 )， 6ᅳ멀캅토푸린 ( 6-mercapt opur ine),
¾Λ] )-¾1 (gemcitabine) , 入 1토신 0]"라^1노人 드 (cytosine arabinoside) , 포도필로톡신 또는 그 유도체 (podophyl lotoxin or podophyl lot ox in derivatives)인 멜팔란 (melphalan) , 빈블라스틴 (vinblastine)， 빈크리스틴 (vincristine), 레우로시딘 ( leurosidine)， 빈데신 (vindesine) , 레우로신 (leurosine), 에스트라무스틴 (estramustine) , 시스플라틴 (cisplatin), 카르보플라틴 (carboplat in)， 블레오마이신 (bleomycin), 타목시펜 (tamoxifen)， 이포스파미드 (ifosfamide), 핵사메틸 멜라민 (hexamethyl melamine), 티오테파 (thiotepa)， 시타라빈 (cytarabin), 이다트리세이트 (idatrexate)， 트리메트리세이트 (trimetrexate), 다카르바진 (dacarbazine)， 엘- 아스파라기나제 (L-asparaginase), 캄프토테신 (camptothecin)， 시피티- 1KCPT-11), 이리노테칸 (irinotecan), 토포테칸 (topotecan) , 아라-씨 (Ara- C), 비칼루타미드 (bicalutamide), 플루타미드 (f lutamide)， 루프를리드 (leuprolide), 피리도벤조인돌 유도체 (pyridobenzo indole derivatives) , 부설팬 (busulphan)， 인터페론류 (interferons)， 또는 인터루킨류 (inter leukins) 중 하나 이상인, 항암 화학 및 방사선 요법으로 인한 탈모증 예방 또는 개선용 약학조성물.
【청구항 5】
제 1 항에 있어서， 상기 조성물은 항암 화학 및 방사선 요법 개시 전 및 /또는 치료 전 과정에 걸쳐 투여되는 것인, 항암 화학 및 방사선 요법으로 인한 탈모증 예방 또는 개선용 약학 조성물.
【청구항 6]
제 1 항에 있어서， 상기 조성물은 상기 휴지기 및 /또는 퇴행기 유도제 이외에 탈모증 치료제를 추가로 포함하는 것인， 항암 화학 및 방사선 요법으로 인한 탈모증 예방또는 개선용 약학조성물.
【청구항 7]
제 6 항에 있어서， 상기 탈모증 치료제는 국소도포용의 미녹시딜， 비타민 D, 또는 발프로산인, 항암 화학 및 방사선 요법으로 인한 탈모증 예방또는 개선용 약학조성물.
【청구항 8] 하나 이상의 모발 세포 휴지기 및 /또는 퇴행기 유도제를 환자의 두피에 국소 투여하는 단계를 포함하는 항암 화학 및 방사선 요법으로 인한 탈모증 예방또는 개선 방법 .
【청구항 9】
모발 세포의 성장주기를 휴지기 및 /또는 퇴행기로 유도하여， 항암 화학 및 방사선 요법으로 인한 탈모증을 예방또는 개선하는 방법 .
【청구항 10】
제 8 항에 있어서， 상기 국소 투여는 항암화학 및 방사선 요법 개시 전 및 /또는 치료 전 과정에 걸쳐 수행되는 것인， 항암 화학 및 방사선 요법으로 인한 탈모증 예방또는 개선 방법 .
【청구항 11]
제 9 항에 있어서， 상기 휴지기 및 /또는 퇴행기로의 유도는 항암 화학 및 방사선 요법 개시 전 및 /또는 치료 전 과정에 걸쳐 수행되는 것인， 항암화학 및 방사선 요법으로 인한 탈모증을 예방또는 개선하는 방법 .
【청구항 12]
제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 상기 휴지기 또는 퇴행기 유도제는
EGF (Epidermal Growth Factor) , TGF-beta (Tumor Necrosis Factor) , 텍사메타손 (Dexamethasone), 리피드 퍼옥사이드 (Lipid peroxide), 인터페론 감마 (1^6 ^00-£3睡3，)， RA (Retinoic Acid) 및 E2 (Estrogen)으로 구성되는 군으로부터 선택되는， 항암 화학 및 방사선 요법으로 인한 탈모증 예방또는 개선 방법 .
【청구항 13】
제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 상기 항암 화학 요법제는 사이클로포스파마이드 (cyclophosphamide)， 독소루비신 (doxorubicin) , 에토포시드 (etoposide) , 에토포시드 포스페이트 (etoposide phosphate) , 테니포시드 (teniposide), 카미노마이신 (carminomycin)， 다우노루비신 (daunorubicin), 아미노프테린 (aminopterin)， 메쏘트리세이트 (methotrexate), 메쏘프테린 (methopterin), 디클로로메쏘트리세이트 (dichloromethotrexate), 마이토마이신 씨 (mitomycin C)， 탁센류 (taxanes)인 파클리탁셀 (pad itaxel ) 또는 택솔 (Taxol), 에포틸론 (epothilone), 포르피로마이신 (pori iromycin)， 5- 플루오로우라실 (5-f luorouraci 1)， 6-멀캅토푸린 (6-mercaptopur ine)， 젬시타빈 (gemcitabine), 시토신 아라비노사이드 (cytosine arabinoside) , 포도필로톡신 또는 그 유도체 (podophyllotoxin or podophyl lotoxin derivatives)인 멜팔란 (melphalan)， 빈블라스틴 (vinblast ine)， 빈크리스틴 (vincristine)， 레우로시딘 ( leurosidine)， 빈데신 (vindesine) , 레우로신 (leurosine), 에스트라무스틴 (estramust ine)， 시스폴라틴 (cisplatin), 카르보플라틴 (carboplatin) , 블레오마이신 (bleomycin), 타목시펜 (tamoxifen) , 이포스파미드 (ifosfamide)ᅳ 핵사메틸 멜라민 (hexamethyl melamine), 티오테파 (thiotepa)， 시타라빈 (cytarabin), 이다트리세이트 (idatrexate)， 트리메트리세이트 (trimetrexate), 다카르바진 (dacarbazine) , 엘- 아스파라기나제 (L-asparaginase), 캄프토테신 (camptothecin)， 시피티- 1KCPT-11), 이리노테칸 (irinotecan), 토포테칸 (topotecan)， 아라-씨 (Ara- C), 비칼루타미드 (bicalutamide), 풀루타미드 (f lutamide)， 루프를리드 (leuprolide), 피리도벤조인돌 유도체 (pyridobenzo indole derivatives), 부설팬 (busulphan)， 인터페론류 ( interferons)， 또는 인터루킨류 (interleukins) 중 하나 이상인 항암 화학 및 방사선 요법으로 인한 탈모증 예방또는 개선 방법 . 【청구항 14】
하나 이상의 모발 세포의 휴지기 및 /또는 퇴행기 유도제를 항암 화학 및 방사선 요법으로 인한 탈모증 예방또는 개선용으로사용하는 용도.
PCT/KR2012/010983 2011-12-29 2012-12-17 모발 휴지기 또는 퇴행기 유도제를 포함하는 항암요법으로 인한 탈모증 예방 또는 개선용 조성물 Ceased WO2013100459A1 (ko)

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