WO2013089332A1 - 신체 유체 채취용 디바이스 - Google Patents

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WO2013089332A1
WO2013089332A1 PCT/KR2012/005776 KR2012005776W WO2013089332A1 WO 2013089332 A1 WO2013089332 A1 WO 2013089332A1 KR 2012005776 W KR2012005776 W KR 2012005776W WO 2013089332 A1 WO2013089332 A1 WO 2013089332A1
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fluid
flap
internal pressure
blood
outlet valve
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PCT/KR2012/005776
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English (en)
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정형일
리성국
이창열
이광
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연세대학교 산학협력단
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    • A61B5/150969—Low-profile devices which resemble patches or plasters, e.g. also allowing collection of blood samples for testing

Definitions

  • the present invention relates to a device for collecting body fluids.
  • Body fluids such as blood and interstitial fluid
  • analysis of blood is used to obtain information about the physical and chemical properties of the blood, which monitor the health of the human body. For example, it is very important for diabetics to collect blood and check their blood sugar daily for the prevention and treatment of diabetes.
  • safe and automated small real-time systems for blood analysis have become one of the most important research topics in the field of medical engineering.
  • Obtaining a blood sample through blood collection is the most basic step in meter reading for the diagnosis and treatment of various diseases.
  • blood analysis is performed using a blood sample obtained from a vein of an arm using a hypodermic needle mainly, or a blood sample obtained by puncturing a finger with a needle. Pain and immune reactions due to the large diameter of hypodermic needles are a major problem in the development of real-time blood analysis systems such as ubiquitous healthcare, POC point of care and health monitoring devices.
  • the use of microneedles for blood collection can overcome the above-mentioned problems, due to the small size of the microneedle and the biocompatible materials used for fabrication. In order to replace existing hypodermic needles, efforts have been made in the art to develop minimally invasive biocompatible hollow microneedle.
  • the microneedle has been made of silicon ⁇ plastic 2 and metal 3 so far.
  • the term "electronic mosquito” 4 is a blood analysis This refers to the silicon microneedle used in the system.
  • the length of the silicon microneedles is not the possible length for saliva collection. Silicone microneedles have been difficult to make these lengths because of the limitations of the fabrication method, although they must reach the dermis, a deep layer of skin at about 1500 to reach the actual blood vessels.
  • Plastic and metal microneedle fabricated using deep x-ray lithography and thin film deposition method 5 of LIGA (Lithographie, Galvanoformung, and Abformung) technology 8 are also widely used in blood collection systems, which are biocompatible and skin-friendly. It has excellent hardness enough to penetrate, but the manufacturing method is too complicated and costly in mass production. There is a need for the design and fabrication of minimally invasive hollow microneedles that are rigid enough to be inserted into the skin and have a length suitable to penetrate capillaries for blood sampling.
  • micropamp that powers the blood collection.
  • Many kinds of prime movers are used in the manufacture of micropumps. Examples include piezoelectric 5 , electrostatic 6 , shape memory alloy (SMA) 7 and vacuum drive system 8 .
  • SMA prime movers not only require long cornering times but are also slower than other micropump prime movers and are most important in size.
  • All known micropumps require an external power source and are complex and expensive to manufacture.
  • Vacuum drive systems are difficult to transport blood samples to other analysis devices. For many factors, these blood sampling devices have been problematic for direct use by the patient themselves.
  • the inventors sought to develop a fluid sampling device capable of collecting fluid (preferably blood) from a subject (preferably human) with painlessness, minimal trauma and improved efficiency. As a result, the present inventors have completed the present invention by developing a device which is simple, transportable and efficiently collects fluid.
  • Another object of the present invention is to provide an integrated analysis system of the body fluid.
  • the invention provides a device for collecting body fluid, comprising:
  • Devices for collecting body fluid including:
  • (C) perforation means connected to said fluid utility means and comprising a hollow microstructure located under the device and forming a hole in the body.
  • the inventors have sought to develop a fluid harvesting device capable of harvesting fluid (preferably blood) from a subject (preferably human) with painlessness, minimal trauma and improved efficiency. As a result, the inventors We have developed Divas, which is simple, transportable and efficient to collect fluids.
  • the device for collecting body fluid of the present invention includes an internal pressure adjusting means (1) for adjusting the internal pressure of a device having an inner space and made of an elastically deformable member.
  • the internal pressure control means 1 serves to generate negative pressure for taking a fluid sample.
  • the device of the present invention comprises an outlet valve connected to the fluid receiving means and an inlet valve mounted between the fluid receiving means and the hollow microstructure. valve) additionally. These check valves allow precise control of the inlet and outlet of the fluid.
  • the internal pressure regulating means 1 is openly connected with the fluid receiving means 2.
  • the change in pressure generated in the internal pressure regulating means 1 allows the fluid to be sucked from the hollow microstructure into the fluid receiving means 2.
  • the change in pressure generated in the internal pressure regulating means 1 is a fluid directly from the hollow microstructure. The fluid is sucked into the receiving means (2).
  • the change in pressure generated by the internal pressure regulating means 1 is applied to the outlet valve 21 and the inlet valve 22. And to control the opening and closing of the outlet valve 21 and the inlet valve 22 and to suck the fluid from the hollow microstructure into the fluid receiving means 2.
  • the internal pressure regulating means 1 is made of an elastic deformation member, which is deformed by the external pressure so that the internal pressure of the device can be adjusted. External pressure is applied (appl y) in the device of the present invention, the pressure imposed by the repulsive force by a finger are preferred.
  • Internal pressure control means (1) generates a sound pressure by the elastic deformation force.
  • Elastic deformation member used in the production of the pressure-resistant control means (1) includes any elastic deformation member known in the art, in a preferred embodiment of the present invention
  • the elastically deformable member used in the present invention is a silicone polymer or copolymer, an epoxy polymer or copolymer, or an acrylic polymer or copolymer.
  • the elastically deformable member used in the present invention is a polymer, which may have a linear or crushed backbone and is a crosslinked or noncrosslinked polymer.
  • Epoxy polymers that can be used in the present invention are characterized by the presence of 3-membered cyclic ether groups known as epoxy groups.
  • epoxy groups For example, diglycidyl ether of bisphenol A and the like can be used in the present invention.
  • Silicone elastomers that can be used in the present invention are polymers formed from precursors such as chlorosilanes (eg, methylchlorosilanes, ethylchlorosilanes and phenylchlorosilanes). Particularly preferred silicone polymers are polydimethylsilonic acid (PDMS). Exemplary polydimethyl silonic acid polymers are sold under the Sylgard brand name from Dow Chemical Co., Ltd., in particular Sylgard 182, Sylgard 184 and Sylgard 186.
  • precursors such as chlorosilanes (eg, methylchlorosilanes, ethylchlorosilanes and phenylchlorosilanes).
  • Particularly preferred silicone polymers are polydimethylsilonic acid (PDMS).
  • PDMS polydimethylsilonic acid
  • Exemplary polydimethyl silonic acid polymers are sold under the Sylgard brand name from Dow Chemical Co., Ltd.,
  • the change in internal pressure in the internal pressure regulating means 1 can be adapted to receive fluid directly from the hollow microstructure. Means (2) to inhale the fluid.
  • the internal pressure regulating means 1 is deformed by downward external pressure so that the volume of the internal space is reduced and the hollow microstructure 31 is in contact with the body surface barrier. Apply a force to perforate the surface barrier (FIG. 5A).
  • the internal pressure regulating means 1 is restored to its original form by the release of the external pressure and the negative pressure is generated inside the device to contact the body surface barrier. Fluid enters the fluid receiving means 2 from the hollow microstructure 31 (FIG. 5A).
  • the internal pressure adjusting means 1 in which the external pressure is released is deformed by downwardly applying external pressure to reduce the volume of the internal space and increase the internal pressure of the internal space.
  • the change in the internal pressure in the internal pressure regulating means 1 is characterized by the outlet valve 21 and the inlet valve ( It is linked with the opening and closing of 22).
  • the internal pressure regulating means 1 is deformed by a downward external pressure so that the volume of the internal space is reduced, the internal pressure of the device is increased, and the internal pressure increase is the outlet valve 21.
  • To open the inlet valve close the inlet valve 22, and contact the body surface barrier (preferably human skin) with the hollow microstructure 31 perforation force.
  • the internal pressure regulating means 1 is restored to its original form by the release of the external pressure and a negative pressure is generated inside the device so that the outlet valve 21 is closed. and the inlet valve 22 is opened so that fluid flows from the hollow microstructure 31 in contact with the body surface barrier (preferably human skin) and the fluid flows into the inlet valve (opened). 22) to the fluid receiving means 2 (FIG. 5b).
  • the internal pressure adjusting means (1) in which the external pressure is released is a downward external pressure.
  • the shape is changed by the application to reduce the volume of the internal space, increase the internal pressure of the internal space, and increase the internal pressure opens the outlet valve 21 and closes the inlet valve 22.
  • the fluid (preferably blood) introduced into the fluid receiving means 2 flows out through the outlet valve 21 (FIG. 5B).
  • Both inlet valves 22 are pneumatic flap valves. That is, the outlet valve 21 and the inlet valve 22 are pneumatic flap valves whose opening and closing are controlled by the pressure of the air (air pressure regulated by the internal pressure regulating means).
  • Internal pressure control means (1) can have a variety of shapes, in various ways Can be made.
  • the internal pressure adjusting means 1 may be made of an upper portion 11 of a cuboid shaped internal pressure adjusting means having an internal space and a lower portion 12 in which a cylinder structure 12a of a certain height is turned. (FIG. 2).
  • the cylinder structure 12a has the same diameter as the hoi low cylinder part of the fluid receiving means 2, so that the internal pressure regulating means 1 can be easily engaged with the fluid receiving means 2.
  • a pupil is formed in the center of the cylinder structure 12a with a predetermined diameter to make a channel so that the internal pressure adjusting means 1 and the fluid receiving means 2 communicate with each other.
  • the fluid receiving means 2 in the device of the invention is a reservoir of the collected fluid, in particular blood, it is preferred that the fluid receiving means 2 also be made of an elastically deformable member. A pupil of a certain diameter is formed on the side of the fluid receiving means (2) so that it can communicate with the outlet valve.
  • the outlet valve 21 in the device of the invention regulates the discharge of fluid collected in the device out of the device.
  • the outlet valve 21 can be fabricated in a variety of ways and is preferably fabricated to have an in contact flap-stopper structure (FIG. 4).
  • the in-contact flap-stopper structure includes (i) an outlet valve flap plate 211 and ( ⁇ ) the outlet valve flap plate provided with a flap 211a that is opened and closed. And a stopper plate 212 having an opening in close contact with the flap and in communication with the fluid receiving means when the flap is open.
  • the opening of the stopper plate 212 of the outlet valve 21 is in communication with the opening formed in the side of the fluid receiving means 2.
  • the outlet valve 21 can be firmly bound to the fluid receiving means 2 and increase the efficiency of blood collection.
  • the side on which the number of the fluid receiving means 2 is formed as the dropper plate 212 may serve as a stopper plate, in which case the outlet without the stopper plate 212 is used.
  • a valve flap plate 211 is attached to the side of the fluid receiving means 2.
  • Inlet valve 22 in the device of the present invention controls the fluid flowing from the hollow microstructure into the fluid receiving means (2).
  • Inlet valve 22 can be manufactured in a variety of ways, Preferably, it is manufactured to have a not-contact flap-stopper structure (FIG. 3).
  • the sickle-contact flap-stopper structure preferably comprises (i) an inlet valve flap plate 221 with flap 221a opening and closing, (ii) an opening in communication with the hollow microstructure, stopper plate 223 and (i) located between the inlet valve flap plate and the stopper plate and in communication with the flap of the opening and the flap when the flap is open. And an intermediate plate 222 with pores to be formed.
  • the sickle-contact flap-stopper structure of the inlet valve 22 described above is advantageous for collecting blood with high efficiency even at low negative pressure.
  • the inlet valve 22 of the device of the present invention not only opens and closes easily but also exhibits a low leak rate when the blood is moved from the fluid receiving means 2 to another part, such as outside.
  • the device of the invention comprises perforation means 3 which are connected to the fluid useful means 2 and comprise hollow microstructures which are located under the device and form a hole in the body.
  • the drilling means 3 may comprise a hollow microstructure 31 and a support 32 supporting it (see FIG. 2).
  • the hollow microstructures used in the present invention may include any hollow microstructures known in the art.
  • the hollow microstructure to be used in the present invention is a minimally invasive blood-gathering enhanced microstructure developed by the present inventors, which is disclosed in Korean Patent Application No. 2011-0078510. Details of the hollow microstructures used in the present invention may be described with reference to the matters disclosed in Korean Patent Application No. 2011-0078510.
  • the hollow microstructures used in the present invention have a length of 1-5000 urn, an inner diameter of 10-100 im, a bevel angle of 5 ⁇ -60 ⁇ , a tip tip angle of 1-45 ° and a tip tip Hollow microstructure for minimally invasive blood collection with minor cross sections 2-30.
  • the dimensional dog of such a hollow microstructure is the most suitable of the hollow microstructure, which can collect blood from a subject (preferably human) with painlessness, minimal trauma and improved efficiency. As a dimen dog, it was constructed by the present inventors.
  • the term “inner diameter” of a hollow microstructure refers to the inner diameter of the upper end (one end of the microstructure having the minimum diameter) unless specifically stated otherwise.
  • the inner diameter of the hollow microstructures is preferably 10-100 im, more preferably 20-80, even more preferably 30-70 im, even more preferably 50-70.
  • the preferred length of the hollow microstructures is 200-5000 fM, more preferably 1000-4000 im, even more preferably 1200-3000, even more preferably 1500-2500 (M, most preferably 200-2200 It is preferable that the hollow microstructure has a tip tip cross section of 2-30; and the hollow microstructure used in the present invention preferably has a tip tip angle of 1-45 ° .
  • tip refers to the tip portion of the upper end of the microstructure to which the bevel hang has been assigned
  • tip tip refers to the bevel angle at the tip portion of the upper end of the microstructure. Refers to the area from the upper end of the hollow to the outermost end of the microstructure that can be externally observed (see Fig. 11). Means the length across the tip tip at the middle of the end, see Figure 11.
  • tip tip angle means the angle between the two blades at the tip tip (see Figure 11).
  • the present inventors have recognized the problem that the microneedle having this tip portion cannot satisfy the minimum invasion, and the existing technique does not satisfy the minimum invasion because only a simple bevel is given and the tip tip is relatively large in size.
  • the present invention polishes the tip tip of the microneedle so that the tip tip cross section is 2-30 (preferably 2-10 im, 5-10 ⁇ , 2-8 / m). 1-45 ° (preferably 30-
  • the hollow microstructures used in the present invention are preferably microneedles, microblades, microknifes, microfiber microspikes, microprobe microbarbs, microarrays or microelectrodes, more preferably micro Needle, microblade, microknife, microfiber, microspike, Microprobes or microvalve, most preferably hollow microneedle.
  • the support 32 supporting the hollow microstructure 31 in the perforation means 3 may serve as a stopper plate 223 of the inlet valve 22.
  • the inlet valve 22 is composed of the inlet valve flap folate 221 and the intermediate plate 222, and the diameter of the support plate 32 of the drilling means 3 is the same as the pupil diameter of the intermediate plate 222. It is desirable to make it.
  • the body fluid to be collected by the device of the present invention includes various fluids such as blood, interstitial fluid and ocular fluid, preferably blood, and more preferably human blood.
  • the present invention provides an integrated analysis system of a body fluid comprising the above-mentioned body fluid sampling device of the present invention and an analysis device of the fluid.
  • Assay devices used in the integrated assay system of the present invention are microarrays (or microchips) with probes or antibodies with microchannels, biosensors, immunochromatography-based assay devices (eg, rapid kits), ELISA kits, PCRCpolymerases. chain reaction) analysis devices and real-time -PCR analysis devices.
  • the present invention provides a fluid harvesting device capable of harvesting fluid (preferably blood) from a subject (preferably human) with analgesia, minimal trauma and improved efficiency.
  • the device of the present invention is easy to manufacture, can be easily operated, can be transported, and can efficiently collect fluid.
  • the fluid collection device is integrated with the analysis device to enable efficient analysis of fluids, especially blood.
  • La shows one embodiment of the fluid collection device of the present invention without an outlet valve and an inlet valve.
  • 1 internal pressure adjusting means
  • 2 fluid receiving means
  • 3 drilling means
  • 31 hollow microneedle.
  • Figure lb shows one embodiment of the fluid collection device of the present invention with an outlet valve and an inlet valve.
  • 1 pressure resistance means
  • 2 fluid receiving means
  • 3 drilling means
  • 21 out let-valve
  • 22 inlet-valve
  • 31 hollow microneedle.
  • Figure 2 shows in detail each component of the fluid collection device of the present invention.
  • 11 upper portion of the pressure-bearing means in the shape of a dice
  • 12 lower portion of the internal pressure adjusting means
  • 12a cylinder structure 12a below the pressure resistance adjusting means
  • 2 fluid receiving means
  • 21 out let-valve
  • 221a flap in the outlet valve flap plate
  • 221 inlet valve flap plate
  • 221a flap in the inlet valve flap plate
  • 222 intermediate plate
  • 3 drilling means
  • 31 hollow microstructure
  • 32 support.
  • Figure 3 shows a not-contact flap-stopper structure of the inlet valve of the device of the present invention.
  • 22 inlet valve; 221: inlet valve flap plate; 221a: flap in the inlet valve flap plate; 222: intermediate plate; 223: stopper plate.
  • Fig. 4 shows the in contact flap-stopper structure of the outlet valve of the device of the present invention.
  • 21 outlet valve;
  • 211 outlet valve flap plate;
  • 212 Stopper plate.
  • Figure 5a is a schematic diagram showing the operating principle of one embodiment of the fluid sampling device of the present invention without the outlet valve and the inlet valve.
  • Figure 5b is a schematic diagram showing the operating principle of one embodiment of the fluid sampling device of the present invention with an outlet valve and an inlet valve.
  • Fig. 6 shows the results of measuring the sound pressure formed by means of a digital barometer using internal pressure regulating means having different volumes (81 ⁇ 162 ⁇ , 243 ⁇ , 324 ⁇ and 405 ⁇ ) in the device of the present invention.
  • PDMS bulb represents the pressure resistance control means.
  • PDMS bulb represents the pressure resistance control means.
  • Figure 8 is an image of collecting the blood of the mouse using the device of the present invention ⁇
  • Figure 9 is a schematic diagram showing a state in which the fluid collection device and the diagnostic kit of the present invention is coupled.
  • FIG. 10 is a schematic view showing a state in which the fluid collection device and the microchip of the present invention are coupled.
  • Figure 11 shows a hollow microneedle in the fluid collection device of the present invention.
  • SU-8 2050 was coated with 1000 ⁇ ⁇ ⁇ and 2000 on metal and silocon substrates respectively, and then held at 12CT C for 5 minutes to maintain SU-8 fluidity, and then a 3X3 patterned frame with a diameter of 200 zm in advance. Was contacted. While slowly lowering the temperature of the substrate from 70 ° C. to 60 ° C., the coated SU-8 2050 is viscous enough for lifting. At that time, the lifting frame was lifted for 5 minutes at a speed of 10 prn / s to produce an initial solid structure of 3,000 ⁇ ⁇ . The initial solid structure formed can be separated from the lifting frame by speeding up the second lifting or cutting.
  • the initial 1,000 rn coating thickness is a solid microstructure with a top diameter of 30 im, a bottom diameter of 200 and a length of 1,500.
  • the initial 2,000 jOTi coating thickness is a top diameter of 40 urn and a bottom thickness.
  • a solid microstructure 300 mm in diameter and 2,000 m in length was produced and chemically deposited with a silver precipitated reaction (Tollen's reagent).
  • the top of the solid microneedle was then protected with enamel or SU-8 2050.
  • the enamel or SU-8 2050 treatment for the upper end is intended to prevent the upper end from being plated in a subsequent step, and can be manufactured in a hollow type by laser and microtop cutting after metal plating of the entire solid microstructure.
  • the surface of the solid microneedle of which the upper end was protected was electroplated using nickel.
  • Nickel electroplating was performed at 0.206 imi / min per 1 A / dm 2 for 75 minutes to achieve a plated metal thickness of 20.
  • the top of the solid microstructure plated with laser cutting was cut vertically (angle 0 0 ), at angle 75 °, angle 45 0 , angle 60 0 , angle 15 0 , and then the structure was cut into 6 (SU of rc to lcxrc).
  • the solid microneedle was removed by inserting the -8 remover (purchased from Microchem) for 1 hour to remove the SU-8 2050 solid microstructure, then cutting the tip of the hollow microneedle in three directions.
  • the tip tip sidewalls were set to 10 ⁇ or 8 ⁇ to finally produce a hollow microneedle for minimally invasive blood collection.
  • the fabricated minimally invasive hematology hollow metal microneedles are hollow microneedles with a top diameter of 70 from the initial 1,000 coating thickness, inner diameter 30, a bottom diameter of 200 ⁇ and a length of 1,500, and a top diameter of 100 from the initial 2,000 zm coating thickness.
  • a hollow microneedle having a micron, an inner diameter of 60 m, a lower diameter of 200 ⁇ , and a length of 1,500 was prepared.
  • the hardness of the fabricated hollow microneedle represents 1-2 ⁇ value, which is much larger than 0.06 ⁇ .
  • Example 2 Blood Collection Experiment Using Enhanced Microneedle for Minimally Invasive Blood Collection
  • the syringe was placed vertically on the syringe pump and the end was connected to the pressure device to slowly pull the sound pressure. The sound pressure of a certain volume was measured with a pressure gauge and the average value was determined to determine the sound pressure standard.
  • bevel mangles are applied to the ends of the hollow microneedle, and the blood of the experimenter is treated with EDTA to analyze the flow of blood fluid including the effect of blood cells.
  • EDTA EDTA
  • the inner diameter 60 urn Since the microneedle shows the possibility of blood collection, the effect of the bevel on the clogging phenomenon was observed by applying a bevel angle to the tip of the inner diameter 60 urn microneedle with a laser.
  • Blood sampling apparatus of the present invention includes three parts (refer to FIG. Lb): (a) Internal pressure control means (1) consisting of a highly elastic deformation member (e.g. PDMS) for generating a negative pressure for taking a blood sample ; (b) Fluid receiving means (preferably made of 2XPDMS material) equipped with two passive check valves (outlet valve 21 and inlet valve 22) for controlling the collection of blood samples and transport to other sites. ; And (c) a minimally invasive hollow microstructure (31) connected to said fluid utility means and positioned at the bottom of the device to form a hole in the body.
  • Internal pressure control means (1) consisting of a highly elastic deformation member (e.g. PDMS) for generating a negative pressure for taking a blood sample ;
  • Fluid receiving means preferably made of 2XPDMS material equipped with two passive check valves (outlet valve 21 and inlet valve 22) for controlling the collection of blood samples and transport to other sites.
  • a minimally invasive hollow microstructure (31) connected to said fluid utility
  • the blood sampling device of the present invention is a highly elastic modified polymer
  • the device of the present invention can be manufactured at low cost in a simple manner without electric / electronic elements, batteries and power supply, and only requires the repulsion of the finger.
  • the hollow microneedle penetrates the skin using finger force, compresses the pressure resistance control means (1) made of PDMS material, and when the finger force is released, the negative pressure is generated by the elastic deformation force of the PDMS pressure control means. Blood sample flows into the fluid receiving means (2).
  • the deformation and strain force of the PDMS internal pressure regulating means are preferably axial deformation and deformation force. Fluid collection device of the present invention more specifically in the embodiment
  • Blood collection device It is named “blood collection device”, “PDMS hand pump” or “PDMS blood collection device”. Fabrication of Blood Collection Device of the Present Invention
  • the internal pressure regulating means 1 and the fluid receiving means 2 were manufactured using a micro-assembly technique. Two check valves were manufactured using a sandwich molding process. 9, 10.
  • the curing agent and PDMS prepolymer (Dow Corning, MI, USA) were mixed in a weight ratio of 1:10.
  • the prepolymer mixture was poured into the master and cured at 80 ° C for 3 hours.
  • PDMS layers formed were peeled off from the master and assembled.
  • PDMS pressure regulating means 1 Two masters of the PDMS pressure regulating means 1 were placed in a petri dish and the PDMS prepolymer mixture was poured into the master. Hoi low PDMS cuboids 11 having a thickness of 1 mm, a length of 11 mm, a width of 11 mm, a height of 4 mm and an inner volume of 243 ⁇ were prepared. Another part of the PDMS internal pressure regulating means 1 is the lower PDMS pack 12 from which the 2 kPa cylinder structure 12a protrudes. The cylinder structure 12a has a diameter of 4 mm equal to the hoi low cylinder part of the fluid receiving means 2. This cylinder structure allows the internal pressure regulating means 1 to be easily engaged with the fluid receiving means 2. Two sites of the PDMS internal pressure regulator (1) were combined. Finally, a pupil was formed in the center of the cylinder structure 12a with a diameter of 2 mm to form a channel to complete the PDMS internal pressure adjusting means (1).
  • the PDMS prepolymer mixture was poured into a mold of the PDMS fluid containing means (2) to produce a PDMS fluid containing means (2).
  • the fluid receiving means (2) using a blunt-ended bias
  • the PDMS hand pump of the present invention has two check valves, namely an outlet valve 21 and an inlet valve 22. Using a sandwich molding process. 9, 10 were made the check valve.
  • the inlet valve 22 was manufactured in the following strategy.
  • a negative pressure in the fluid receiving means 2 it is preferable to use a low pressure in the opening of the inlet valve 22 which can increase the efficiency of blood collection.
  • the longer the distance between the flap and the stopper the faster the sampling rate.
  • the shorter the distance the slower the sampling rate u .
  • the inlet valve 22 is made of a not-contact flap-stopper structure, which is advantageous for collecting blood with high efficiency even at low negative pressure.
  • the sickle-contact flap-dropper structure has (i) an inlet valve flap plate (221) with an opening and closing flap (221a), and (ii) an opening in communication with the hollow microneedle.
  • a stopper plate 223 and (p) the flap 221a which is located between the inlet valve flap plate 221 and the stopper plate 223 and the opening of the stopper plate and the flap are open.
  • an intermediate plate 222 having a pore in communication with each other the distance between the flap plate 221 and the stopper plate 223 is 100, and the thickness of the flap plate 221 is 100.
  • the dropper plate 223 is made of a PDMS layer connected to the hollow microneedle, such an inlet valve 22 is easily opened and closed, as well as allowing blood to flow from the fluid receiving means 2 to other parts, such as to the outside. move Cases showed a low leakage rate.
  • Outlet valve 21 was produced in the following strategy (Fig. 4). In the case where the device of the present invention produces a negative pressure, the outlet valve 21 must be very tightly engaged in order to maintain the negative pressure in the fluid receiving means 2.
  • the outlet valve 21 had an in contact flap-stopper structure 12 such that the flap plate 211 was brought into close contact with the stopper plate 212.
  • the flap plate 211 and the stopper plate 212 of the outlet valve 21 were manufactured in the same manner as the flap plate 221 and the stopper plate 223 of the inlet valve 22.
  • the opening of the stopper plate 212 of the outlet valve 21 is a fluid It was made to communicate with the opening formed in the side of the receiving means (2). In this structure, the outlet valve 21 can be firmly attached to the fluid receiving means 2 and increased the efficiency of blood collection.
  • Figure 5b shows the principle of operation of the blood sampling device of the present invention with an outlet valve and an inlet valve.
  • the inlet valve 22 When the internal pressure regulating means 1 of the elastic deformation member PDMS is compressed, the inlet valve 22 is closed and the outlet valve 21 is opened. The air in the internal pressure adjusting means 1 exits the outside of the device through the outlet valve 21 and the hollow microneedle 31 penetrates the skin by the pressing force.
  • the pressure resistance regulating means 1 is restored to its original form by the high elastic deformation force.
  • the PDMS internal pressure regulating means 1 generates a negative pressure, and at this time, the outlet valve 21 is closed by the difference in pressure between the outside of the device and the inside of the fluid receiving means 2, and the blood is supplied to the fluid receiving means 2 Inflow).
  • the sound pressure formed was measured using a digital barometer. As can be seen from, the pressure formed in proportion to the volume of the internal pressure control means increased.
  • Fluids such as distilled water (DW), BMF [Blood-miking fluid, blood-like blood cells without blood cells (44:56 glycerol: water ratio, 15.68% sodium iodide salts included, A Blood -mimicking fluid for particle image ve loci metry with silicone vascular models, Experiments in Fluids, 50 (3): 1-6 (2010)) and human blood.
  • DW distilled water
  • BMF Boood-miking fluid
  • blood-like blood cells without blood cells 44:56 glycerol: water ratio, 15.68% sodium iodide salts included
  • a Blood -mimicking fluid for particle image ve loci metry with silicone vascular models Experiments in Fluids, 50 (3): 1-6 (2010)
  • human blood As can be seen in Figure 7, the volume of the fluid collected, that is, the distilled water, BMF and human blood volume increases as the volume of the internal pressure control means, it can be seen that the blood sampling device of the present invention works properly.
  • Blood was collected from mice using the blood sampling device of the present invention. Experiments were carried out using hollow microneedles having a bevel angle of 15 ° and an inner diameter of 60 or 80 mm, and a pressure resistance means of PDMS of 243 ⁇ capable of forming an internal pressure of 14.95 kPa (FIG. 8). Blood was collected twice by applying the blood sampling device of the present invention to the tail vein of an ICR mouse, and the amount of blood collected is summarized in Table 2 below:
  • Blood of rabbit (4 kg, New Zealand White) was collected using the blood sampling device of the present invention. Experiments were carried out using bevel angles 15 0 and hollow microneedle with an internal diameter of 60 or 100 and PDMS internal pressure control means of 405 ⁇ . The upper, middle and lower parts of the rabbit's ear artery Blood was collected by applying a blood collection device. The experiment was repeated three times. All experiments were conducted under the approval of Yonsei University College of Medicine and the Department of Laboratory Animal Medicine, and were conducted in accordance with the guidelines of the Animal Experimentation Committee of Yonsei University College of Medicine, which was recognized by AAALAC.
  • Blood was collected at 37.7 ⁇ 3.4 ⁇ at a rate of ⁇ s _1 and 124.5 ⁇ 5.1 ⁇ at a rate of 8.3 ⁇ 0.6 fii s— 1 when using a device equipped with 100 microneedle.
  • a device equipped with a 60 ⁇ microneedle blood of 37.7 ⁇ 3.4 ⁇ and blood of 31.3 sul 3.3 could be transported.
  • the collected blood was re-pressurized by the PDMS internal pressure control means 1 to obtain 31.3 ⁇ 3.3 ⁇ , blood from the outlet valve 21, which is sufficient for further microsystem analysis.
  • the blood sampling device of the present invention can successfully carry out ⁇ -blood collection and transport.
  • Example 6 Combination of Device for Diagnosis of Blood (Blood) and Diagnostic Kit

Abstract

본 발명은 (a) 내부 공간이 있고 탄성 변형부재(elastic deformable material)로 이루어진 상기 디바이스의 내압(internal pressure)을 조절하는 내압 조절수단; (b) 상기 내압 조절수단에 연통(openly connected)되어 있고 신체로부터 채취한 신체 유체를 수용하는 유체 수용수단; 및 (c) 상기 유체 유용수단에 연결되어 있고 상기 디바이스의 하부에 위치하고 신체에 구멍을 형성하는 중공형 마이크로구조체를 포함하는 천공수단을 포함하는 신체 유체(body fluid) 채취용 디바이스에 관한 것이다.

Description

【명세서】
【발명의 명칭】
신체 유체 채취용 디바이스 【기술분야】
본 발명은 신체 유체 채취용 디바이스에 관한 것이다.
【배경기술】
신체의 유체, 예를 들어 혈액, 간질액 등은 인체에서 한 중요한 액체이며 인간의 일반적인 생리에 중요한 역할을 담당하고 있다. 신체의 유체 중에서, 특히 혈액에 대한 분석은 인체의 건강 상태를 모니터링하는 혈액 물리적, 화학적 성질에 대한 정보를 얻는 데 사용된다. 예를 들어， 당뇨병 예방과 치료를 위해 당뇨병 환자가 매일 혈액을 채취하고 혈당을 확인하는 것은 매우 중요하다. 현재， 혈액 분석을 위한 안전하고 자동화된 소형 실시간 시스템은 의료 공학 분야에서 가장 중요한 연구주제 중 하나가 되었다.
혈액 채취를 통해 혈액 샘플을 얻는 것은 다양한 질환의 진단과 치료를 위한 검침의 가장 기본적인 단계이다. 일반적으로 혈액 분석은 피하주사용 바늘을 주로 사용하여 팔의 정맥으로부터 얻은 혈액샘플로 수행하거나 혹은 손가락을 바늘로 찔러 얻은 혈액샘플로 수행한다. 피하주사용 바늘의 큰 직경에 의한 통증과 면역 반웅은 유비쿼터스 헬스케어， POC point of care) 및 건강 모니터링 디바이스와 같은 실시간 혈액분석 시스템 개발에서 주요한 문제점이다. 혈액 채취를 위해 마이크로니들을 이용하는 것은， 마이크로니들의 작은 크기 및 제작에 이용되는 생체적합성 물질 때문에， 상술한 문제점들을 극복할 수 있다. 기존의 피하주사용 바늘을 대체하기 위하여, 최소 침습 생체적합성 중공형 마이크로니들을 개발하는 노력이 당업계에 있었다.
많은 소형 혈액 채취 디바이스가 성공적으로 제작되었고 Bio- MEMS(Biomedical-Micro Electro Mechanical Systems)의 개발로 인해 건강 모니터링 시스템에 널리 이용하고 있다. 마이크로니들은 지금까지 실리콘 ^ 플라스틱 2 및 금속재질 3로 제작되었다. 용어 "전자 모기" 4는 혈액 분석 시스템에서 쓰이는 실리콘 마이크로니들을 가르키는 말이다. 그러나 실리콘 마이크로니들의 길이는 핼액 채취에 가능한 길이는 아니다. 실제 혈관에 닿기 위해서 약 1500 에 있는 피부의 깊은 층인 진피까지 도달해야 하지만， 실리콘 마이크로니들은 제작 방법의 한계로 인하여 이러한 길이의 마이크로니들을 만들기 어려웠다. LIGA(Lithographie, Galvanoformung, and Abformung) 기술 8의 심층 X-레이 리소그래피 및 박막증착 방법 5을 이용하여 제작된 플라스틱 및 금속 재질 마이크로니들 또한 혈액채취 시스템에 널리 이용되고 있으며， 이는 생체에 적합하고 피부를 관통할 수 있을 정도의 우수한 경도를 갖지만, 제작하는 방법이 너무 복잡하고 대량생산시 비용이 많이 소모된다. 피부속으로 삽입될 만큼 단단하고 혈액채취를 위해 모세혈관을 관통하기에 적합한 길이를 가진 최소 침습 중공형 마이크로니들의 디자인 및 제작이 필요하다.
혈액 채취 장치의 또 다른 중요한 부분은 혈액 채취를 위해 전원을 공급 하는 마이크로팜프이다. 많은 종류의 원동기가 마이크로펌프의 제작에 이용되고 있다. 예를 들면 압전기 (Piezoelectric)5, 정전기 (electrostatic)6, SMA( Shape Memory Alloy, 형상 기억 합금) 7 및 진공 드라이브 시스템 (vacuum drive system)8이 있다. 그러나 압전 및 전기분해 (electrolysis) 드라이브 마이크로펌프는 혈액 채취 유량이 너무 느리고 제작이 복잡하다。 SMA 원동기는 긴 넁각시간이 필요할 뿐만 아니라 반웅 시간이 다른 마이크로펌프 원동기에 비하여 매우 느리며 가장 중요한 크기에 있어서 처리에 적합하지 않은 큰 크기를 가지고 있다ᅳ 공지된 모든 마이크로펌프는 외부전원이 필요하고 또한 제작 방법이 복잡하고 비용이 비싸다. 반면에 진공 드라이브 시스템은 혈액샘플을 다른 분석 장치로 수송하는 것이 어렵다. 많은 요인들에 의해， 이러한 혈액 채취 디바이스들은 환자 스스로 직접 사용하기에는 문제점이 있었다. 본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다. 【발명의 상세한 설명】
【기술적 과제】
본 발명자들은 대상 (바람직하게는， 인간)으로부터 유체 (바람직하게는 혈액)을 무통증, 최소 외상 및 개선된 효율성으로 채취할 수 있는 유체 채취용 디바이스를 개발하고자 노력하였다. 그 결과， 본 발명자들은 간편하면서 운반이 가능하고 효을적으로 유체를 채취할 수 있는 디바이스를 개발함으로써， 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서， 본 발명의 목적은 신체 유체 (body fluid) 채취용 디바이스를 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 신체 유체의 통합 분석 시스템 (integrated analysis system)을 제공하는 데 있다. 본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명， 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
【기술적 해결방법】
본 발명의 일 양태에 따르면， 본 발명은 다음을 포함하는 신체 유체 (body fluid) 채취용 디바이스를 제공한다:
다음을 포함하는 신체 유체 (body fluid) 채취용 디바이스:
(a) 내부 공간이 있고 탄성 변형부재 (elastic deformable material)로 이루어진 상기 디바이스의 내압 (internal pressure)을 조절하는 내압 조절수단;
(b) 상기 내압 조절수단에 연통 (openly connected)되어 있고 신체로부터 채취한 신체 유체를 수용하는 유체 수용수단; 및
(C) 상기 유체 유용수단에 연결되어 있고 상기 디바이스의 하부에 위치하고 신체에 구멍을 형성하는 중공형 마이크로구조체를 포함하는 천공수단. 본 발명자들은 대상 (바람직하게는, 인간)으로부터 유체 (바람직하게는 혈액)을 무통증, 최소 외상 및 개선된 효율성으로 채취할 수 있는 유체 채취용 디바이스를 개발하고자 노력하였다. 그 결과， 본 발명자들은 간편하면서 운반이 가능하고 효율적으로 유체를 채취할 수 있는 디바아스를 개발하였다.
본 발명의 신체 유체 채취용 디바이스를 도면을 참조하여 설명하면 다음과 같다.
본 발명의 신체 유체 채취용 디바이스는 내부 공간이 있고 탄성 변형부재로 이루어진 디바이스의 내압을 조절하는 내압 조절수단 (1)을 포함한다. 내압 조절수단 (1)은 유체 시료를 채취하기 위한 음압 (negative pressure)을 발생시키는 역할을 한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면， 본 발명의 디바이스는 상기 유체 수용수단에 연결되어 있는 출구벨브 (out let-valve) 및 상기 유체 수용수단 및 상기 중공형 마이크로구조체 사이에 장착된 입구밸브 (inlet- valve)를 추가적으로 포함한다. 이러한 체크밸브들은 유체의 유입 및 유출을 정교하게 조절할 수 있도록 한다.
내압 조절수단 (1)은 유체 수용수단 (2)과 연통 (openly connected)되어 있다. 내압 조절수단 (1)에서 발생되는 압의 변화는 중공형 마이크로구조체로부터 유체 수용수단 (2)으로 유체를 흡입하도록 한다. 예를 들어， 출구밸브 (21) 및 입구밸브 (22)가 없는 본 발명의 일 구현예에서 (도 la), 내압 조절수단 (1)에서 발생되는 압의 변화는 중공형 마이크로구조체로부터 직접적으로 유체 수용수단 (2)으로 유체를 흡입하도톡 한다. 출구밸브 (21) 및 입구밸브 (22)가 있는 본 발명의 일 구현예에서 (도 lb), 내압 조절수단 (1)에서 발생되는 압의 변화는 출구밸브 (21) 및 입구밸브 (22)에 전달되며， 출구밸브 (21) 및 입구벨브 (22)의 개폐를 조절하고， 중공형 마이크로구조체로부터 유체 수용수단 (2)으로 유체를 흡입하도록 한다.
내압 조절수단 (1)은 탄성 변형부재로 제작되며， 이는 외압에 의해 내압 조절수단 (1)의 모양이 변형되어 디바이스의 내압이 조절되도록 한다. 본 발명의 디바이스에 인가 (apply)되는 외압은 손가락에 의한 척력에 의해 부가되는 압력이 바람직하다. 내압 조절수단 (1)은 탄성 변형웅력에 의해 음압을 발생시킨다.
내압 조절수단 (1)의 제작에 이용되는 탄성 변형부재는 당업계에 공지된 어떠한 탄성 변형부재도 포함하며， 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면， 본 발명에서 이용되는 탄성 변형부재는 실리콘 중합체 또는 공중합체, 에폭시 중합체 또는 공중합체, 또는 아크릴 중합체 또는 공중합체이다. 본 발명에서 이용되는 탄성 변형부재는 중합체이며， 이는 선형 또는 분쇄형 백본을 가질 수 있고， 교차결합 또는 비교차결합된 중합체이다.
본 발명에서 이용될 수 있는 에폭시 중합체는 에폭시기로 알려져 있는 3—멤버 환형 에테르기의 존재에 의해 특징 지워진다. 예를 들어， 비스페놀 A의 다이글라이시딜 에테르 등이 본 발명에 이용될 수 있다.
본 발명에서 이용될 수 있는 실리콘 탄성체는， 클로로실란 (예컨대, 메틸클로로실란， 에틸클로로실란 및 페닐클를로실란) 등과 같은 전구체로부터 형성되는 중합체이다. 특히 바람직한 실리콘 증합체는 폴리다이메틸실론산 (PDMS)이다. 예시적인 폴리다이메틸 실론산 중합체는 (주)다우 케미컬에서 Sylgard 상표명으로 판매되는 것이며, 특히 Sylgard 182， Sylgard 184 및 Sylgard 186이 적합하다.
상술한 바와 같이， 출구벨브 (21) 및 입구밸브 (22)가 없는 본 발명의 일 구현예에서 (도 la), 내압 조절수단 (1)에서의 내압 변화는 중공형 마이크로구조체로부터 직접적으로 유체 수용수단 (2)으로 유체를 흡입하도록 한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면， 내압 조절수단 (1)은 하향의 외부압력에 의해 그 형태가 변형되어 상기 내부공간의 부피가 감소하고 신체 표면 장벽에 접촉된 중공형 마이크로구조체 (31)가 신체 표면 장벽을 천공하는 력 (perforation force)을 인가 (apply)한다 (도 5a).
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면， 내압 조절수단 (1)은 외부압력의 해체 (relax)에 의해 그의 원래 형태로 복구되고 디바이스의 내부에 음압 (negative pressure)이 발생되어 신체 표면 장벽에 접촉된 상기 중공형 마이크로구조체 (31)로부터 상기 유체 수용수단 (2)으로 유체가 유입된다 (도 5a).
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 외부압력이 해체된 상기 내압 조절수단 (1)은 하향의 외부압력 인가 (apply)에 의해 그 형태가 변형되어 내부공간의 부피가 감소하고 내부공간의 내압이 증가되며 유체 수용수단 (2)에 유입된 유체를 중공형 마이크로구조체 (31)를 통하여 유출시킨다 (도 5a).
상술한 바와 같이, 출구밸브 (21) 및 입구밸브 (22)가 있는 본 발명의 일 구현예에서 (도 lb), 내압 조절수단 (1)에서의 내압 변화는 출구밸브 (21) 및 입구밸브 (22)의 개폐와 연동된다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면， 내압 조절수단 (1)은 하향의 외부압력에 의해 그 형태가 변형되어 그 내부공간의 부피가 감소하고 디바이스의 내압이 증가되며 상기 내압 증가는 출구밸브 (21)를 개구 (open)시키고 입구밸브 (22)를 폐구 (close)시키며 신체 표면 장벽 (바람직하게는， 인체 피부)에 접촉된 중공형 마이크로구조체 (31)가 신체 표면 장벽을 천공하는 력 (perforation force)을 인가 (apply)하도록 한다 (도 5b) ·
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면， 내압 조절수단 (1)은 외부압력의 해체 (relax)에 의해 그의 원래 형태로 복구되고 디바이스의 내부에 음압 (negative pressure)이 발생되어 출구밸브 (21)는 폐구 (close)되고 입구밸브 (22)는 개구 (open)되어 신체 표면 장벽 (바람직하게는， 인체 피부)에 접촉된 중공형 마이크로구조체 (31)로부터 유체가 유입되고 유입된 유체는 개구된 입구밸브 (22)를 통하여 유체 수용수단 (2)에 유입된다 (도 5b).
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면， 외부압력이 해체된 내압 조절수단 (1)은 하향의 외부압력. 인가 (apply)에 의해 그 형태가 변형되어 내부공간의 부피가 감소하고 내부공간의 내압이 증가되며 내압 증가는 출구밸브 (21)를 개구 (open)시키고 입구밸브 (22)를 폐구 (close)시키며 유체 수용수단 (2)에 유입된 유체 (바람직하게는 혈액)를 출구밸브 (21)를 통하여 유출시킨다 (도 5b).
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면， 본 발명의 디바이스에 구축된 출구밸브 (21)， 입구밸브 (22) 또는 출구밸브 (21)와 입구밸브 (22)， 보다 바람직하게는 출구밸브 (21)와 입구밸브 (22) 둘 모두 공기식 조절 플랩 밸브 (pneumatic flap valve)이다. 즉， 출구밸브 (21)와 입구밸브 (22)는 공기의 압 (내압 조절수단에 의해 조절되는 공기압)에 의해 그 개폐가 조절되는 공기식 조절 플랩 밸브 (pneumatic flap valve)이다.
내압 조절수단 (1)은 다양한 모양을 가질 수 있으며, 다양한 방식으로 제작될 수 있다. 예를 들어, 내압 조절수단 (1)은 내부 공간이 있는 주사위 (cuboid) 모양의 내압 조절수단의 상부 (11) 및 일정 높이의 실린더 구조 (12a)가 돌 된 하부 (12)로 제작될 수 있다 (도 2). 상기 실린더 구조 (12a)는 유체 수용수단 (2)의 공동 실린더 구조 (hoi low cylinder part)와 동일한 직경을 갖도록 하여， 내압 조절수단 (1)이 유체 수용수단 (2)과 용이하게 결착되도록 한다. 상기 실린더 구조 (12a)의 중앙에 일정 직경으로 동공을 형성시켜 채널을 만들어 내압 조절수단 (1)과 유체 수용수단 (2)이 연통되도록 한다.
본 발명의 디바이스에서 유체 수용수단 (2)은 채취된 유체 특히 혈액의 저장소 (reservoir)이다, 유체 수용수단 (2)도 탄성의 변형부재로 제작하는 것이 바람직하다. 유체 수용수단 (2)의 측면에 일정 직경의 동공을 형성시켜 출구밸브와 연통될 수 있도록 한다.
본 발명의 디바이스에서 출구밸브 (21)는 디바이스에 채집된 유체를 디바이스 외부로 방출시키는 것을 조절한다. 출구밸브 (21)는 다양한 방식으로 제작될 수 있으며， 바람직하게는 인-컨택트 플랩-스롭퍼 (in contact flap-stopper) 구조를 갖도록 제작한다 (도 4). 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면， 상기 인-컨택트 플랩-스톱퍼 구조는 (i) 개폐되는 플랩 (211a)이 구비된 출구밸브 플랩플레이트 (flap plate)(211) 및 (Π) 상기 출구밸브 플랩플레이트에 밀착되어 위치하며 상기 플랩이 열려있는 경우 (open)의 상기 플랩과 상기 유체 수용수단과 연통되어 있는 개구 (pore)가 있는 스톱퍼플레이트 (stopper plate)(212)를 포함한다. 출구벨브 (21)의 스톱퍼플레이트 (212)의 개구는 유체 수용수단 (2)의 측면에 형성된 개구와 연통되도록 한다. 상술한 구조에서， 출구밸브 (21)는 유체 수용수단 (2)에 단단하게 결착될 수 있고 혈액채취의 효율을 증가시킨다. 출구밸브 (21)의 인-컨택트 플랩-스톱퍼 구조에서 스롭퍼플레이트 (212)로서 유체 수용수단 (2)의 개수가 형성된 측면이 스톱퍼플레이트을 역할을 할 수 있으며， 이 경우 스톱퍼플레이트 (212) 없이 출구밸브 플랩플레이트 (flap plate)(211)를 유체 수용수단 (2)의 측면에 부착한다.
본 발명의 디바이스에서 입구밸브 (22)는 중공형 마이크로구조체로부터 유입되는 유체가 유체 수용수단 (2)에 유입되는 것을 조절한다. 입구밸브 (22)는 다양한 방식으로 제작될 수 있으며， 바람직하게는 낫-컨택트 플랩-스톱퍼 (not-contact flap-stopper) 구조를 갖도록 제작한다 (도 3). 상기 낫-컨택트 플랩-스톱퍼 구조는 바람직하게는， (i) 개폐되는 플랩 (221a)이 구비된 입구밸브 플랩플레이트 (flap plate)(221), (ii) 상기 중공형 마이크로구조체과 연통되어 있는 개구 (pore)가 있는 스톱퍼플레이트 (stopper plate)(223) 및 ( i) 상기 입구밸브 플랩플레이트와 스톱퍼플레이트 사이에 위치하며 상기 스롭퍼플레이트의 개구와 상기 플랩이 열려있는 경우 (open)의 상기 플랩과 연통되는 개구 (pore)가 있는 중간플레이트 (intermediate plate)(222)를 포함한다. 상술한 입구밸브 (22)의 낫-컨택트 플램-스톱퍼 구조는 낮은 음압에서도 고효율로 혈액을 채취하는데 유리하다. 본 발명의 디바이스의 입구밸브 (22)는 쉽게 개폐될 뿐만 아니라 유체 수용수단 (2)으로부터 혈액을 다른 부위 예컨대 외부로 이동하는 경우 낮은 누출율 (leakage rate)을 나타낸다.
본 발명의 디바이스는 유체 유용수단 (2)에 연결되어 있고 디바이스의 하부에 위치하고 신체에 구멍을 형성하는 중공형 마이크로구조체를 포함하는 천공수단 (3)을 포함한다. 바람직하게는， 천공수단 (3)은 중공형 마이크로구조체 (31) 및 이를 지지하는 지지체 (32)를 포함할 수 있다 (참조: 도 2).
본 발명에서 이용되는 중공형 마이크로구조체는 당업계에 공지된 어떠한 중공형 마이크로구조체를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에서 이용되는 중공형 마이크로구조체는 본 발명자들에 의해 개발된 최소 침습 혈액채취용 증공형 마이크로구조체로서 이는 대한민국 특허출원 제 2011-0078510호에 개시되어 있다. 본 발명에서 이용되는 중공형 마이크로구조체에 대한 상세는 대한민국 특허출원 제 2011-0078510호에 개시된 사항을 참조하여 설명될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명에서 이용되는 중공형 마이크로구조체는 길이 1-5000 urn, 내경 10-100 im, 베벨앵글 5ο-60ο, 팁 첨단부 각도 1-45° 및 팁 첨단부 횡장 2-30 를 갖는 최소 침습 혈액채취용 중공형 마이크로구조체이다. 이러한 중공형 마이크로구조체의 디멘견은， 대상 (바람직하게는, 인간)으로부터 혈액을 무통증， 최소 외상 및 개선된 효율성으로 채취할 수 있는 중공형 마이크로구조체의 가장 적합한 디멘견으로서， 본 발명자들에서 구축된 것이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 중공형 마이크로구조체의 "내경 " 은 특별하게 다르게 언급되지 않는 한， 상단부 (최소직경을 갖는 마이크로구조체의 일 말단부)의 내경을 의미한다. 중공형 마이크로구조체의 내경은 바람직하게는 10-100 im, 보다 바람직하게는 20-80 ， 보다 더 바람직하게는 30-70 im, 보다 더욱 더 바람직하게는 50-70 이다. 중공형 마이크로구조체의 바람직한 길이는 200-5000 fM, 보다 바람직하게는 1000- 4000 im, 보다 더 바람직하게는 1200-3000 , 보다 더욱 더 바람직하게는 1500-2500 (M, 가장 바람직하게는 200-2200 이다. 중공형 마이크로구조체는 2-30 ； 와 팁 첨단부 횡장을 갖는 것이 바람직하다, 또한ᅳ 본 발명에서 이용되는 중공형 마이크로구조체는 1-45° 의 팁 첨단부 각도를 갖는 것이 바람직하다. 본 명세서에서 중공형 마이크로구조체를 언급하면서 사용하는 용어 "팁" 은 베벨행글이 부여된 마이크로구조체의 상단부의 선단 부위를 의미한다. 용어 "팁 첨단부" 는 마이크로구조체의 상단부의 선단 부위에 베벨앵글이 부여가 되어 외부에서 관찰할 수 있는 중공의 상단부로부터 마이크로구조체의 가장 끝 부분까지의 부위를 의미한다 (참조: 도 11). 용어 "팁 첨단부 횡장" 은 팁 첨단부의 중간 부위에서 팁 첨단부를 가로지르는 길이를 의미한다 (참조: 도 11). 용어 "팁 첨단부 각도" 는 팁 첨단부에서 양 날 사이의 각도를 의미한다 (참조: 도 11). 베벨앵글이 부여된 팁 부위를 갖는 마이크로니들은 최소 침습을 만족시킬 수 없다는 문제점을 본 발명자들이 인식을 하였다. 기존 기술은 단순 베벨만 주어져 팁 끝 부분의 크기가 비교적 크기 때문에 최소 침습을 만족시키지 못한다. 그러나， 본 발명은 마이크로니들의 팁 첨단부를 연마하여 팁 첨단부 횡장이 2-30 (바람직하게는 2-10 im, 5-10 μη, 2-8 /m)가 되도록 하였다. 또한， 팁 첨단부 각도가 1-45° (바람직하게는 30-
45° )가 되도톡 하였다.
본 발명에서 이용되는 중공형 마이크로구조체는， 바람직하게는 마이크로니들， 마이크로블레이드, 마이크로나이프， 마이크로파이버 마이크로스파이크， 마이크로프로브ᅳ 마이크로발브 (microbarb), 마이크로어레이 또는 마이크로전극이고， 보다 바람직하게는， 마이크로니들， 마이크로블레이드， 마이크로나이프， 마이크로파이버， 마이크로스파이크, 마이크로프로브 또는 마이크로발브이고， 가장 바람직하게는 중공형 마이크로니들이다.
천공수단 (3)에서 중공형 마이크로구조체 (31)를 지지하는 지지체 (32)는 입구밸브 (22)의 스톱퍼플레이트 (stopper plate)(223) 역할을 할 수 있다. 이 경우, 입구밸브 (22)는 입구밸브 플랩폴레이트 (221) 및 중간플레이트 (222)로 구성하고， 천공수단 (3)의 지지체 (32)의 직경올 중간플레이트 (222)의 동공직경과 동일하게 하는 것이 바람직하다.
본 발명의 디바이스에 의해 채취되는 신체 유체는 혈액， 간질액 (interstitial fluid) 및 안구액 등 다양한 유체를 포함하며， 바람직하게는 혈액이고， 보다 바람직하게는 인체 혈액이다. 본 발명의 다른 양태에 따르면， 본 발명은 상술한 본 발명의 신체 유체 (body fluid) 채취용 디바이스 및 상기 유체의 분석 디바이스를 포함하는 신체 유체의 통합 분석 시스템 (integrated analysis system)을 제공한다.
본 발명의 통합 분석 시스템에서 이용되는 분석 디바이스는 마이크로채널이 있는 프로브 또는 항체가 있는 마이크로어레이 (또는 마이크로칩)， 바이오센서， 면역 크로마토그래피 -기반 분석 디바이스 (예컨대, 래피드 키트)， ELISA 키트, PCRCpolymerase chain reaction) 분석 디바이스 및 실시간 -PCR분석 디바이스를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
【유리한 효과】
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(a) 본 발명은 대상 (바람직하게는, 인간)으로부터 유체 (바람직하게는 혈액)을 무통증， 최소 외상 및 개선된 효율성으로 채취할 수 있는 유체 채취용 디바이스를 제공한다.
(b) 본 발명의 디바이스는 제작이 용이하고, 간편하게 조작할 수 있으며, 운반이 가능하고 효율적으로 유체를 채취할 수 있도톡 한다.
(c) 유체 채취용 디바이스는 분석 디바이스와 통합되어 유체， 특히 혈액의 분석을 효율적으로 할 수 있도록 한다. 【도면의 간단한 설명】
도 la는 출구밸브 및 입구밸브가 없는 본 발명의 유체 채취용 디바이스의 일 구현예를 보여준다. 1: 내압 조절수단; 2: 유체 수용수단; 3： 천공수단; 31: 중공형 마이크로니들.
도 lb는 출구밸브 및 입구밸브가 있는 본 발명의 유체 채취용 디바이스의 일 구현예를 보여준다. 1： 내압 조절수단; 2: 유체 수용수단; 3： 천공수단; 21: 출구밸브 (out let-valve); 22： 입구밸브 (inlet-valve)； 31： 중공형 마이크로니들.
도 2는 본 발명의 유체 채취용 디바이스의 각 구성요소를 상세하게 보여준다. 11: 주사위 (cuboid) 모양의 내압 조절수단의 상부; 12: 내압 조절수단의 하부; 12a: 내압 조절수단 하부의 실린더 구조 (12a); 2： 유체 수용수단; 21: 출구밸브 (out let-valve); 221a： 출구밸브 플랩플레이트 (flap plate)에 있는 플랩; 221: 입구밸브 풀랩플레이트 (flap plate); 221a： 입구밸브 플랩플레이트에 있는 플랩; 222: 중간플레이트 (intermediate plate); 3: 천공수단; 31: 중공형 마이크로구조체; 32: 지지체.
도 3은 본 발명 디바이스의 입구밸브의 낫-컨택트 플랩-스톱퍼 (not- contact flap-stopper) 구조를 보여준다. 22: 입구밸브; 221: 입구밸브 플랩플레이트 (flap plate); 221a： 입구밸브 플랩플레이트에 있는 플랩; 222： 중간플레이트; 223: 스톱퍼플레이트 (stopper plate).
도 4는 본 발명 디바이스의 출구벨브의 인-컨택트 플랩-스톱퍼 (in contact flap-stopper) 구조를 보여준다. 21: 출구벨브; 211: 출구밸브 플랩플레이트 (flap plate); 212： 스톱퍼플레이트 (stopper plate).
도 5a는 출구밸브 및 입구밸브가 없는 본 발명의 유체 채취용 디바이스의 일 구현예의 작동원리를 보여주는 모식도이다.
도 5b는 출구밸브 및 입구밸브가 있는 본 발명의 유체 채취용 디바이스의 일 구현예의 작동원리를 보여주는 모식도이다.
도 6은 본 발명 디바이스에서 다른 부피 (81 ≠, 162 μί, 243 μί, 324 βί 및 405 μί)를 갖는 내압 조절수단을 이용하여 형성되는 음압을 디지털 기압계 (mamometer)로 측정한 결과이다. PDMS bulb는 내압 조절수단을 나타낸다.
도 7은 유체로서 증류수 (DW), BMF(Blood-mimi eking fluid) 및 인간혈액에 대하여 본 발명 디바이스를 이용하여 채취 (extraction)한 결과이다. PDMS bulb는 내압 조절수단을 나타낸다.
도 8은 본 발명 다바이스를 이용하여 마우스의 혈액을 채취하는 이미지이다ᅳ
도 9는 본 발명 유체채취용 디바이스와 진단키트가 결합된 상태를 보여주는 모식도이다.
도 10은 본 발명 유체채취용 디바이스와 마이크로칩이 결합된 상태를 보여주는 모식도이다.
도 11은 본 발명 유체채취용 디바이스에 있는 중공형 마이크로니들을 보여준다.
【발명의 실시를 위한 구체적인 내용】
이하， 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로， 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다. 실시예
실시예 1: 최소 침습 혈액채취용 중공형 마이크로니들의 제작
14,000 cSt 의 점도를 갖는 SU-8 2050 포토레지스트
(Microchem사로부터 구입)를 사용하여 솔리드 마이크로구조체를 제작하였다. 금속 및 실로콘 기판 위에 SU-8 2050 을 1000 μ\Ά, 2000 로 각각 코팅한 후에 5 분간 12CT C 로 유지하여 SU-8 이 유동성을 유지하도록 한 후， 미리 직경 200 zm를 갖는 3X3 패터닝 한 프레임에 접촉시켰다. 기판의 온도를 70° C 내지 60° C 까지 천천히 낮추는 동안 코팅된 SU-8 2050 는 리프팅이 가능할 정도의 점성을 가진다. 그때， 리프팅 프레임을 10 prn/s 의 속도로 5 분간 리프팅 하여， 3,000 ί皿의 초기 솔리드 구조체를 제작하였다. 형성된 초기 솔리드 구조체를 두 번째 리프팅 속도를 높이거나， 절단하여 리프팅 프레임으로부터 분리 할 수 있다. 그 결과， 초기 1,000 rn 코팅 두께는 상단부 직경 30 im, 하단부 직경 200 , 길이 1，500 의 솔리드 마이크로구조체를， 초기 2,000 jOTi 코팅 두께는 상단부 직경 40 urn, 하단부 직경 300 μη, 길이 2， 000 m의 솔리드 마이크로구조체를 제작하고， 은침전 반웅 (Tollen' s reagent)으로 화학적 증착했다. 다음， 솔리드 마이크로니들의 상단부를 에나멜 또는 SU-8 2050 으로 보호했다. 상단부에 대한 에나멜 또는 SU-8 2050 처리는 후속하는 단계에서 상단부가 도금되지 않도록 하기 위함이며， 전체 솔리드 마이크로구조체의 금속 도금후 레이저 및 마이크로톱 절삭으로 중공형 타입으로 제작할 수 있다. 다음， 상단부가 보호된 솔리드 마이크로니들의 표면을 니켈을 사용하여 전해도금 했다. 니켈 전해도금은 1 A/dm2 당 0.206 imi/min 으로 75 분간 처리하여 도금된 금속 두께가 20 가 되도록 하였다. 후속하여， 레이저 절삭으로 도금된 솔리드 마이크로구조체 상단부를 수직으로 (각도 00)， 각도 75°, 각도 450， 각도 600， 각도 150 로 절삭한 후， 구조물을 6(rc 내지 lcxrc의 SU-8 리무버 (Microchem 사로부터 구입 )에 1 시간정도 넣어서 SU-8 2050 소재 솔리드 마이크로구조체를 제거하여 중공형 마이크로니들을 완성시켰다. 그런 다음， 중공형 마이크로니들의 팁의 끝 부분을 3 방향으로 절삭하여 팁 첨단부 횡장이 10 ΐα 또는 8 皿가 되도록 하여 최종적으로 최소 침습 혈액채취용 중공형 마이크로니들을 제작하였다.
제작된 최소 침습 혈액채취용 중공형 금속마이크로니들은 초기 1,000 코팅 두께로부터 상단부 외경 70 ， 내경 30 , 하단부 직경 200 μηι, 길이 1，500 의 중공형 마이크로니들을， 초기 2,000 zm 코팅 두께로부터 상단부 외경 100 μιη, 내경 60 m, 하단부 직경 200 α, 길이 1,500 의 중공형 마이크로니들을 제작하였다. 제작된 중공형 마이크로니들의 경도는 1-2 Ν 값을 나타내며， 이는 피부를 관통할 수 있는 경도 값이 0.06 Ν 보다 훨씬 큰 값이다.
위와 동일한 방법으로 조건을 조금 변형하여 최소 침습 혈액채취용 중공형 금속마이크로니들을 제작하였으며， 제작된 중공형 금속마이크로니들은 제작 조건에 따라 내경， 베벨앵글， 팁 첨단부의 횡장 및 팁 첨단부의 각도에 변화가 있었다. 실시예 2: 최소 침습 혈액채취용 증공형 마이크로니들을 이용한 혈액채취 실험
실제혈액추출시 증공형 마이크로니들의 내경 변화가 미치는 영향 실린지를 실린지 펌프에 수직으로 올려놓고 그 끝을 압력기와 연결하여 천천히 당겨 음압을 걸어준 다음， 일정 볼륨의 음압을 압력측정기로 측정하고 평균값을 측정하여 음압의 기준을 결정하였다. 동일한 음압 (P=15.44 kPa) 조건하에서 다양한 크기의 내경을 가진 중공형 마이크로니들이 혈액 채취량을 측정하였다 (표 1). 실험결과， 내경 50 μιη 이하에서는 막힘 현상 때문에 혈액을 채취할 수 없었다. 내경 70 μιτι 에서는 막힘 현상이 현저히 적어지게 되고 내경 80 μπι부터는 막힘 현상이 발생하지 않음을 알 수 있었다. 또한 내경 60 μιη 부터 내경크기의 증가에 따라 혈액채취속도 및 채취량이 증가함을 알 수 있었다.
【표 1】
실제혈액 채취 속도 및 막힘 확률
Figure imgf000016_0001
베벨앵글 변화가 실제 혈액추출에 미치는 영향
최소 침습과 혈액 막힘 현상을 최소화하기 위하여, 중공형 마이크로니들 끝부분에 베벨맹글을 적용하고, 혈구세포의 영향을 포함한 혈액유체의 흐름을 분석하기 위하여 실험자의 혈액을 EDTA (화학적 혈액웅고방지제) 처리하여 사용하였다. 상기 실험에서， 내경 60 urn. 마이크로니들부터 혈액채취 가능성을 보이고 있으므로 레이저로 내경 60 urn 마이크로니들 끝부분에 베벨앵글을 줌으로써 베벨이 막힘 현상에 미치는 영향을 관찰하였다. 동일한 압력 (Negative pressure 0.337 kPa/s) 및 60 μηι 내경을 가지는 중공형 마이크로니들 조건에서 다양한 베벨앵글 (90°， 45° , 150)을 적용하여 혈액시료 추출 시 막힘 현상을 측정하였다 (혈액 EDTA 처리， 베벨앵글마다 20 번의 실험 진행). 실험결과， 베벨앵글이 작을수록 막힘 현상을 완화해 주었으며, 본 실험을 통해 결론적으로 중공형 마이크로니들에 150의 베벨행글을 적용하기로 결정하였다. 최적 혈액채취용 중공형 마이크로니들조건의 결정
상기 실험 결과에 기초하여， 길이 2000 um, 내경 60 um, 외경 120 pi, 베밸앵글 150, 팁 첨단부의 횡장 10 μηι (또는 8 pm) 및 팁 첨단부의 각도가 30-45° 를 최적의 최소 침습 혈액채취용 중공형 마이크로니들로 결정하였다. 마이크로니들이 혈액에 의해 막히는 경우를 대비하여 또한 혈액채취 효율을 높이기 위하여, 여러 개의 마이크로니들을 동시에 사용하여 혈액을 채취하는 것도 바람직하다 실시예 3: 유체채취 (혈액채취)용 디바이스의 제작
본 발명의 혈액채취용 디바이스의 원리
본 발명자들은 무통증의 운반가능한 혈액채취 디바이스를 개발하였다 (높이， 11 mm; 너비, 11 mm). 본 발명의 혈액채취용 크게 3 개의 부분을 포함한다 (참조: 도 lb): (a) 혈액 시료를 채취하기 위한 음압을 발생시키는 고탄성의 변형부재 (예컨대, PDMS)로 이루어진 내압 조절수단 (1); (b) 혈액시료의 채취 및 다른 부위로의 운반을 조절하는 2 개의 수동성 체크 밸브 (출구밸브 (21)와 입구밸브 (22))가 장착된 유체 수용수단 (2XPDMS 재질로 제작하는 것이 바람직함); 그리고 (c) 상기 유체 유용수단에 연결되어 있고 디바이스의 하부에 위치하고 신체에 구멍을 형성하는 최소 침습 중공형 마이크로구조체 (31)를 포함하는 천공수단 (3).
본 발명의 혈액채취용 디바이스를 고탄성의 변형 폴리머인
PDMS(polydimethylsiloxane)을 이용하여 제작하였다. 본 발명의 디바이스는 전기 /전자요소, 배터리 및 전원공급원 없이 간편한 방법으로 저가로 제작할 수 있으며, 단지 손가락의 척력을 필요로 할 뿐이다. 손가락 힘을 이용하여 중공형 마이크로니들이 피부를 관통하도록 하고 PDMS 재질의 내압 조절수단 (1)을 압착시키고， 손가락 힘을 해체하면 PDMS 내압 조절수단의 탄성 변형웅력 (deformation force)에 의해 형성된 음압에 의해 유체 수용수단 (2)에 혈액시료가 유입된다. 상기 PDMS 내압 조절수단의 변형 및 변형웅력은 바람직하게는 축방향의 변형 (axial deformation) 및 변형웅력이다. 본 발명의 유체채취용 디바이스는 실시예에서 보다 구체적으로
"혈액채취용 디바이스" , "PDMS 핸드 펌프" 또는 "PDMS 혈액채취 디바이스" 로 명명된다. 본 발명의 혈액채취용 디바이스의 제작
(a) 내압 조절수단 (1) 및 유체 수용수단 (2)
본 발명의 PDMS 핸드 펌프의 제작에 있어서, 내압 조절수단 (1) 및 유체 수용수단 (2)은 마이크로 -조립 기술을 이용하여 제작하였다. 두 개의 체크 밸브는 샌드위치 몰딩 과정을 이용하여 제작하였다 9'10.
본 발명의 PDMS 펌프의 부위들을 제작하기 위하여， 경화제 및 PDMS 프리폴리머 (Dow Corning, MI, USA)를 1:10 의 중량비로 흔합하였다. 프리폴리머 흔합물을 마스터에 붓고 80°C에서 3 시간 동안 경화시켰다. 형성된 PDMS 층들을 마스터로부터 벗겨 내고 이들을 조립하였다.
보다 상세하게는， PDMS 내압 조절수단 (1)의 2 개의 마스터를 페트리디쉬에 놓고 PDMS 프리폴리머 흔합물을 마스터에 부었다. 두께 1 画, 길이 11 瞧， 너비 11 瞧， 높이 4 隱 및 내부부피 243 ^의 공동 (hoi low)의 PDMS 큐보이드 (11)를 제작하였다. PDMS 내압 조절수단 (1)의 다른 부위는 2 隱 실린더 구조 (12a)가 돌출된 하부 PDMS 충 (12)이다. 실린더 구조 (12a)는 유체 수용수단 (2)의 공동 실린더 구조 (hoi low cylinder part)와 동일하게 4 mm 의 직경을 갖는다. 이러한 실린더 구조는 내압 조절수단 (1)이 유체 수용수단 (2)과 용이하게 결착되도록 한다. 상기 PDMS 내압 조절수단 (1)의 두 부위를 결합시켰다. 최종적으로 상기 실린더 구조 (12a)의 중앙에 2 画 직경으로 동공을 형성시켜 채널을 만들어 PDMS 내압 조절수단 (1)을 완성하였다.
PDMS 내압 조절수단 (1)의 제작방법과 동일하게, PDMS 프리폴리머 흔합물을 PDMS 유체 수용수단 (2)의 몰드에 부어 PDMS 유체 수용수단 (2)을 제작하였다. 블런트 -말단 편치를 이용하여 유체 수용수단 (2)의 측면에
1隱 직경의 동공을 형성시켜 출구밸브와 연통될 수 있도록 하였다. (b) 출구밸브 (out let-valve) 및 입구밸브 (inlet-valve)의 제작
본 발명의 PDMS 핸드 펌프는 2 개의 체크 밸브， 즉 출구밸브 (21) 및 입구밸브 (22)를 가지고 있다. 샌드위치 몰딩 과정 9'10 을 이용하여 체크 밸브를 제작하였다.
보다 상세하게는， 입구밸브 (22)는 다음과 같은 전략으로 제작하였다. 유체 수용수단 (2)에 음압이 있는 경우， 혈액채취의 효율을 증가시킬 수 있는 입구밸브 (22)의 개구에 낮은 압력이 이용되는 것이 바람직하다. 일반적으로, 플랩과 스톱퍼 사이의 거리가 멀수록 채취 속도가 증가하며， 거리가 짧을수록 채취 속도는 느리다 u. 도 3 에 도시된 바와 같이， 입구밸브 (22)는 낫-컨택트 플랩-스톱퍼 (not-contact flap— stopper) 구조로 제작하였으며， 이는 낮은 음압에서도 고효율로 혈액을 채취하는데 유리하다. 낫-컨택트 플랩-스롭퍼 구조는 (i) 개폐되는 플랩 (221a)이 구비된 입구밸브 플랩플레이트 (flap plate)(221), (ii) 중공형 마이크로니들과 연통되어 있는 개구 (pore)가 있는 스톱퍼플레이트 (stopper plate) (223) 및 (ΠΟ 상기 입구밸브 플랩플레이트 (221)와 스톱퍼플레이트 (223) 사이에 위치하며 상기 스톱퍼플레이트의 개구와 상기 플랩이 열려있는 경우 (open)의 상기 플랩 (221a)과 연통되는 개구 (pore)가 있는 중간플레이트 (intermediate plate)(222)를 포함한다. 플랩플레이트 (221)와 스톱퍼플레이트 (223) 사이의 거리는 100 로 하였고， 플랩플레이트 (221)의 두께는 100 卿로 하였다. 스롭퍼플레이트 (223)는 중공형 마이크로니들과 연결되는 PDMS 층으로 제작하였다. 이러한 입구밸브 (22)는 쉽게 개폐될 뿐만 아니라 유체 수용수단 (2)으로부터 혈액을 다른 부위 예컨대 외부로 이동하는 경우 낮은 누출율을 나타내었다.
출구밸브 (21)는 다음과 같은 전략으로 제작하였다 (도 4). 본 발명의 디바이스가 음압을 생성하는 경우， 유체 수용수단 (2) 내의 음압을 유지하기 위하여 출구밸브 (21)는 매우 단단하게 결착되어 있어야 한다. 출구밸브 (21)를 인-컨택트 플랩-스톱퍼 (in contact flap-stopper) 구조 12를 갖도록 하여， 플랩플레이트 (211)가 스톱퍼플레이트 (212)에 밀착되도록 하였다. 출구밸브 (21)의 플랩플레이트 (211) 및 스톱퍼플레이트 (212)를 입구밸브 (22)의 플랩플레이트 (221) 및 스톱퍼플레이트 (223)와 동일한 방식으로 제작하였다. 출구밸브 (21)의 스톱퍼플레이트 (212)의 개구는 유체 수용수단 (2)의 측면에 형성된 개구와 연통되도록 하였다. 이러한 구조에서， 출구밸브 (21)는 유체 수용수단 (2)에 단단하게 결착될 수 있고 혈액채취의 효율을 증가시켰다.
위와 같이 제작된 혈액채취용 디바이스의 모든 부위를 조립하였다. 이어, 산소 플라즈마를 이용하여 PDMS 표면을 활성화 시키고 상기 부위들을 단단하게 결합 (bonding)시켜 본 발명의 혈액채취용 디바이스를 최종적으로 완성하였다. 실시예 4: 유체채취 (혈액채취)용 디바이스의 작동
도 5b 는 출구벨브 및 입구벨브가 있는 본 발명의 혈액채취용 디바이스의 작동원리를 보여준다.
(a) 첫 번째 단계
탄성 변형부재 PDMS 의 내압 조절수단 (1)을 압착하면， 입구밸브 (22)가 폐구 (close)되고 출구밸브 (21)는 개구 (open)된다. 내압 조절수단 (1) 내부에 있는 공기는 출구밸브 (21)를 통하여 디바이스 외부로 빠져 나가고 중공형 마이크로니들 (31)은 압착력에 의해 피부를 관통한다.
(b) 두 번째 단계
PDMS 내압 조절수단 (1)에 인가된 압착력을 해체 (relax)하면 내압 조절수단 (1)은 고탄성 변형웅력에 의해 그의 원래 형태로 복구된다. PDMS 내압 조절수단 (1)은 음압을 발생시키고 이 때 디바이스의 외부와 유체 수용수단 (2) 내부의 압력의 차이에 의해 상기 출구밸브 (21)가 폐구 (close)되고 혈액을 유체 수용수단 (2)으로 유입시킨다.
(C) 세 번째 단계
중공형 마이크로니들 (31)을 피부로부터 잡아 당긴 다음， PDMS 내압 조절수단 (1)을 다시 압착하면， 입구밸브 (22)가 폐구 (close)되고 출구밸브 (21)는 개구 (open)되며 유체 수용수단 (2)에 있는 혈액이 디바이스의 외부로 유출된다. 실시예 5: 유체채취 (혈액채취)용 디바이스를 이용한 혈액채취
본 발명의 혈액채취용 디바이스에서 다른 부피 (81 βί, 162 μί, 243 Id, 324 ≠ 및 405 f 갖는 내압 조절수단을 이용하여， 형성되는 음압을 디지털 기압계 (mamometer)를 이용하여 측정하였다. 도 6 에서 확인할 수 있듯이， 내압 조절수단의 부피에 비례하여 형성되는 음압이 증가하였다.
이어， 다른 부피를 갖는 내압 조절수단을 갖는 본 발명의 혈액채취용 디바이스를 이용한 여러 유체에 대한 채취 능력을 평가하였다. 유체로서 증류수 (DW), BMF [Blood-mi mi eking fluid, 혈구가 없는 상태의 혈액유체만을 고려한 유사혈액 (44 :56 글라이세를:물 비율, 15.68% 소듐 아이오다인 염 포함， A Blood-mimicking fluid for particle image ve loci met ry with silicone vascular models, Experiments in Fluids, 50(3)： 1-6(2010)) 및 인간혈액을 이용하였다. 도 7 에서 볼 수 있듯이, 내압 조절수단의 부피가 증가할수록 채취되는 유체， 즉 증류수, BMF 및 인간혈액의 부피가 증가하여， 본 발명의 혈액채취용 디바이스가 제대로 작동함을 알 수 있었다.
본 발명의 혈액채취용 디바이스를 이용하여 마우스의 혈액을 채취하였다. 베벨앵글 15° 및 내경 60 또는 80 卿의 중공형 마이크로니들, 그리고 14.95 kPa의 내압을 형성할 수 있는 243 ^의 PDMS 내압 조절수단을 이용하여 실험을 실시하였다 (도 8). ICR 마우스의 꼬리 정맥에 본 발명의 혈액채취용 디바이스를 적용하여 2 회 혈액을 채취하였고， 채취된 혈액의 양은 다음 표 2에 정리되어 있다:
【표 2】
Figure imgf000021_0001
본 발명의 혈액채취용 디바이스를 이용하여 토끼 (4 kg, New Zealand White)의 혈액을 채취하였다. 베벨앵글 150 및 내경 60 또는 100 의 중공형 마이크로니들, 그리고 405 ^의 PDMS 내압 조절수단을 이용하여 실험을 실시하였다. 토끼의 귀 동맥의 상부, 증간부 및 하부에 본 발명의 혈액채취용 디바이스를 적용하여 혈액을 채취하였다. 실험은 3 회 반복하여 실시하였다. 모든 실험 과정은 연세대학교 의과대학, 실험동물의학부의 승인 하에 이루어졌고, AAALAC 에 의해 인정된 연세대학교 의과대학 동물실험 위원회 가이드라인에 따라 실시하였다.
60 urn 마이크로니들이 장착된 디바이스를 이용한 경우에는 3.1 ±0.2
≠ s_1의 속도로 37.7土 3.4 ^의 혈액을 채취하였고ᅳ 100 마이크로니들이 장착된 디바이스를 이용한 경우에는 8.3±0.6 fii s— 1 의 속도로 124.5±5.1 ^의 혈액을 채취하였다. 60 μιη 마이크로니들이 장착된 디바이스를 이용한 경우에는 37.7±3.4 ^의 혈액을 채취하고 31.3士3.3 의 혈액을 운반 (transportation)할 수 있었다. 즉， 채취된 혈액을 PDMS 내압 조절수단 (1)을 재압착 (re-pressing) 하여 출구밸브 (21)로부터 31.3±3.3 μΐ 혈액을 얻을 수 있었으며, 이는 추가적인 마이크로시스템 분석에 충분한 양이다.
따라서， 본 발명의 혈액채취용 디바이스가 인 ^^-혈액 채취 및 운반을 성공적으로 할 수 있음을 알 수 있다. 실시예 6: 유체채취 (혈액채취)용 디바이스와 진단키트의 결합
본 발명의 혈액채취용 디바이스를 이용하여 채취된 혈액 시료를 출구밸브를 통하여 진단 키트 샘플패드로 이송 적하하면 진단 키트에 고정되어 있는 바이오센서 (예컨대 , 항체가 결합된 면역분석 키트)에 의해 시그널이 발생되어, 혈액 시료 내의 특정물질을 정성 또는 정량 분석할 수 있다 (도 9). 이러한 방식으로 통합형 분석 시스템 (integrated analysis system)을 구성할 수 있다. 실시예 7: 유체채취 (혈액채취)용 디바이스와 마이크로칩의 결합
본 발명의 혈액채취용 디바이스를 이용하여 채취된 혈액 시료를 출구밸브를 통하여 마이크로칩의 마이크로채널로 이송 적하하면 마이크로채널에 고정되어 있는 바이오센서를 통하여 시그널이 발생되어, 혈액 시료 내의 특정물질을 정성 또는 정량 분석할 수 있다 (도 10). 이러한 방식으로 통합형 분석 시스템 (integrated analysis system)을 구성할 수 있다. 、 이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바， 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다. 참조문헌
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Claims

【청구의 범위】
【청구항 1】
다음을 포함하는 신체 유체 (body fluid) 채취용 디바이스:
(a) 내부 공간이 있고 탄성 변형부재 (elastic deformable material)로 이루어진 상기 디바이스의 내압 (internal pressure)을 조절하는 내압 조절수단;
(b) 상기 내압 조절수단에 연통 (openly connected)되어 있고 신체로부터 채취한 신체 유체를 수용하는 유체 수용수단; 및
(c) 상기 유체 유용수단에 연결되어 있고 상기 디바이스의 하부에 위치하고 신체에 구멍을 형성하는 증공형 마이크로구조체를 포함하는 천공수단.
【청구항 2】
제 1 항에 있어서， 상기 디바이스는 상기 유체 수용수단에 연결되어 있는 출구밸브 (out let-valve) 및 상기 유체 수용수단 및 상기 중공형 마이크로구조체 사이에 장착된 입구밸브 (inlet-valve)를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 디바이스.
【청구항 3】
제 1 항에 있어서， 상기 탄성 변형부재는 에폭시 중합체, 실리콘 중합체 또는 아크릴 중합체인 것을 특징으로 하는 디바이스.
【청구항 4]
제 1 항에 있어서， 상기 내압 조절수단은 하향의 외부압력에 의해 그 형태가 변형되어 상기 내부공간의 부피가 감소하고 신체 표면 장벽에 접촉된 상기 중공형 마이크로구조체가 신체 표면 장벽올 천공하는 력 (perforation force)을 인가 (apply)하는 것을 특징으로 하는 디바이스.
【청구항 5】
제 2 항에 있어세 상기 내압 조절수단은 하향의 외부압력에 의해 그 형태가 변형되어 상기 내부공간의 부피가 감소하고 상기 디바이스의 내압이 중가되며 상기 내압 증가는 상기 출구밸브를 개구 (open)시키고 상기 입구밸브를 폐구 (close)시키며 신체 표면 장벽에 접촉된 상기 중공형 마이크로구조체가 신체 표면 장벽을 천공하는 력 (perforation force)을 인가 (apply)하는 것을 특징으로 하는 다바이스.
【청구항 6】
제 4 항에 있어서， 상기 내압 조절수단은 상기 외부압력의 해체 (relax)에 의해 그의 원래 형태로 복구되고 상기 디바이스의 내부에 음압 (negative pressure)이 발생되어 상기 신체 표면 장벽에 접촉된 상기 중공형 마이크로구조체로부터 상기 유체 수용수단으로 유체가 유입되는 것을 특징으로 하는 디바이스.
【청구항 7】
제 5 항에 있어서， 상기 내압 조절수단은 상기 외부압력의 해체 (relax)에 의해 그의 원래 형태로 복구되고 상기 디바이스의 내부에 음압 (negative pressure)이 발생되어 상기 출구밸브는 폐구 (close)되고 상기 입구밸브는 개구 (open)되어 상기 신체 표면 장벽에 접촉된 상기 중공형 마이크로구조체로부터 유체가 유입되고 상기 유입된 유체는 상기 개구된 입구밸브를 통하여 상기 유체 수용수단에 유입되는 것을 특징으로 하는 디바이스.
【청구항 8】
제 6 항에 있어서， 상기 외부압력이 해체된 상기 내압 조절수단은 하향의 외부압력 인가 (apply)에 의해 그 형태가 변형되어 상기 내부공간의 부피가 감소하고 상기 내부공간의 내압이 증가되며 상기 유체 수용수단에 유입된 상기 유체를 상기 중공형 마이크로구조체를 통하여 유출시키는 것을 특징으로 하는 디바이스.
【청구항 9】
제 7 항에 있어서, 상기 외부압력이 해체된 상기 내압 조절수단은 하향의 외부압력 인가 (apply)에 의해 그 형태가 변형되어 상기 내부공간의 부피가 감소하고 상기 내부공간의 내압이 증가되며 상기 내압 증가는 상기 출구밸브를 개구 (open)시키고 상기 입구밸브를 폐구 (close)시키며 상기 유체 수용수단에 유입된 상기 유체를 상기 출구밸브를 통하여 유출시키는 것을 특징으로 하는 디바이스.
【청구항 10]
제 2 항에 있어서， 상기 출구밸브, 입구밸브 또는 출구밸브와 입구밸브는 공기식 조절 플랩 밸브 (pneumatic flap valve)인 것을 특징으로 하는 디바이스.
【청구항 11]
제 2 항에 있어서， 상기 출구밸브는 인-컨택트 플랩-스톱퍼 (in contact flap-stopper) 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 디바이스.
【청구항 12]
제 11 항에 있어서, 상기 인-컨택트 플랩-스롭퍼 구조는 (i) 개폐되는 플랩이 구비된 출구밸브 플랩플레이트 (flap plate) 및 (Π) 상기 출구벨브 플랩폴레이트에 밀착되어 위치하며 상기 플랩이 열려있는 경우 (open)의 상기 플랩과 상기 유체 수용수단과 연통되어 있는 개구 (pore)가 있는 스톱퍼플레이트 (stopper plate)를 포함하는 것을 특징으로 하는 디바이스.
【청구항 13】
제 2 항에 있어서 , 상기 입구벨브는 낫-컨택트 플랩-스롭퍼 (not- contact flap-stopper) 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 디바이스.
【청구항 14】
제 13 항에 있어서, 상기 낫-컨택트 플랩-스톱퍼 구조는 (i) 개폐되는 플랩이 구비된 입구밸브 플랩플레이트 (flap plate), (ii) 상기 중공형 마이크로구조체과 연통되어 있는 개구 (pore)가 있는 스톱퍼플레이트 (stopper plate) 및 (iii) 상기 입구밸브 플랩폴레이트와 스톱퍼플레이트 사이에 위치하며 상기 스톱퍼플레이트의 개구와 상기 플랩이 열려있는 경우 (open)의 상기 플랩과 연통되는 개구 (pore)가 있는 중간플레이트 (intermediate plate)를 포함하는 것을 특징으로 하는 디바이스.
【청구항 15】
제 1 항에 있어서， 상기 중공형 마이크로구조체는 길이 200-5000 im, 내경 10—100 j¾m, 베벨앵글 5ο-60ο, 팁 첨단부 각도 1-45° 및 팁 첨단부 횡장 2-30 를 갖는 최소 침습 혈액채취용 중공형 마이크로구조체인 것을 특징으로 하는 디바이스.
【청구항 16]
상기 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항의 신체 유체 (body fluid) 채취용 디바이스 및 상기 유체의 분석 디바이스를 포함하는 신체 유체의 통합 분석 시스템 (integrated analysis system) .
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