WO2013053796A1 - Method for catalytic heteroaromatic hydrogenation - Google Patents

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WO2013053796A1
WO2013053796A1 PCT/EP2012/070122 EP2012070122W WO2013053796A1 WO 2013053796 A1 WO2013053796 A1 WO 2013053796A1 EP 2012070122 W EP2012070122 W EP 2012070122W WO 2013053796 A1 WO2013053796 A1 WO 2013053796A1
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mmol
aryl
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PCT/EP2012/070122
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Frank Glorius
Slawomir URBAN
Nuria ORTEGA HERNÀNDEZ
Bernhard BEIRING
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Westfälische Wilhelms Universität Münster
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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/22—Organic complexes
    • B01J31/2265—Carbenes or carbynes, i.e.(image)
    • B01J31/2269—Heterocyclic carbenes
    • B01J31/2273—Heterocyclic carbenes with only nitrogen as heteroatomic ring members, e.g. 1,3-diarylimidazoline-2-ylidenes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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    • B01J2231/641—Hydrogenation of organic substrates, i.e. H2 or H-transfer hydrogenations, e.g. Fischer-Tropsch processes
    • B01J2231/646—Hydrogenation of organic substrates, i.e. H2 or H-transfer hydrogenations, e.g. Fischer-Tropsch processes of aromatic or heteroaromatic rings
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    • B01J2531/82—Metals of the platinum group
    • B01J2531/821—Ruthenium

Definitions

  • the present invention relates to a process for catalytic
  • a catalyst for the hydrogenation of heteroaromatics comprising at least one ruthenium atom and at least one N-heterocyclic carbene ligand.
  • a process for the hydrogenation of heteroaromatics comprising the step a) Reduction of the heteroaromatic with a catalyst comprising at least one ruthenium atom and at least one N-heterocyclic carbene ligand in the presence of a reducing agent
  • a catalyst comprising at least one ruthenium atom and at least one N-heterocyclic carbene ligand in the presence of a reducing agent
  • Aromatic compounds contain five-membered aromatics having at least one heteroatom i.
  • compounds containing a furan, thiophene or pyrrole ring are particularly reactive compounds. It has been found that with benzene-ligated compounds, i. such as (but not limited to) benzofuran or indole specifically only the heteroaromatic ring is hydrogenated, the aromatic ring remains intact. This is surprising since hydrogenation processes for the targeted hydrogenation of the "heteroaromatic part" of these compounds are extremely rare.
  • the present invention relates more particularly to a catalyst and a hydrogenation process for the hydrogenation of aromatic compounds containing a
  • heterocyclic five-membered aromatic include.
  • Aromatic compounds containing six-membered aromatic compounds having one heteroatom Aromatic compounds comprising a six-membered aromatic having at least one heteroatom have also been found to be reactive compounds.
  • the present invention particularly relates to a catalyst as well Hydrogenation process for hydrogenating aromatic compounds comprising a six-membered aromatic having at least one heteroatom.
  • this class of compounds has been shown to hydrogenate, partially or even predominantly, the non-heterocyclic ring (benzene ring) in benzene-based compounds (such as quinoxalines) depending on the specific reaction conditions; this must be taken into account in practice.
  • Indolizine it has been found that usually the six-membered ring is preferably hydrogenated.
  • hydrogenation is understood in particular to mean that in total two hydrogens are added to a "double bond" of the heterocycle.
  • present invention is not limited to hydrogen as a concrete reducing agent, although it is a preferred embodiment of the invention (as described below).
  • N-heterocyclic carbene ligand electron-rich, nucleophilic compounds of divalent carbon species with electron sequets, such as, for example, imidazolylidenes, imidazolidinylidenes and triazolylidenes.
  • the actual reactive catalyst does not have to be used in substance, but can also be prepared in situ from suitable precursors; this will be explained below.
  • the method according to the invention comprises the step aO), which is carried out before a): a0) in situ synthesis of the catalyst from suitable precursors
  • a sufficiently labile ruthenium complex eg Ru (cod) (2-methylallyl) 2 or other suitable complexes
  • Ru (cod) (2-methylallyl) 2 or other suitable complexes eg Ru (cod) (2-methylallyl) 2 or other suitable complexes
  • the catalyst comprises at least one N-heterocyclic carbene ligand of the following structure:
  • R 1 or R 2 may be either a substituted or unsubstituted carbon or a nitrogen (but R 1 and R 2 are not both nitrogen), where the substitutions are selected from (independently of one another) alkyl, long-chain alkyl, alkoxy, long-chain alkoxy, Cycloalkyl, haloalkyl, aryl, haloaryl, heteroaryl,
  • Heterocycloalkylenes heterocycloalkyl, haloheteroaryl, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, ketoaryl, haloketoaryl, ketoheteroaryl, ketoalkyl,
  • R 1 and R 2 may be a single or double bond and R 1 and R 3 on the one hand and / or R 2 and R 4 on the other hand may be substituted so that between R 1 and R 3 or R 2 and R 4 forms a ring.
  • General Group Definition Within the specification and claims, general groups such as: alkyl, alkoxy, aryl, etc. are claimed and described. Unless otherwise specified, the following groups within the generically described groups are preferably used in the context of the present invention: alkyl: linear and branched C 1 -C 8 -alkyls, long-chain alkyls: linear and branched C 5 -C 20 -alkyls alkenyl: C 2 -C 6 -alkenyl .
  • cycloalkyl C 3 -C 8 -cycloalkyl
  • alkoxy C 1 -C 6 -alkoxy
  • long-chain alkoxy linear and branched C 5 -C 20 -alkoxyalkylenes: selected from the group comprising:
  • aryl selected from aromatics having a molecular weight below 300Da arylenes: selected from the group consisting of: 1, 2-phenylenes; 1,3-phenylenes; 1,4-phenylenes; 1, 2-naphthalenylenes; 1,3-naphtalenylene; 1,4-naphthalenylenes; 2,3-naphtalenylene; l-hydroxy-2,3-phenylene; 1-hydroxy-2,4-phenylene; 1-hydroxy-2, 5-phenylene; and 1-hydroxy-2,6-phenylene, heteroaryl: selected from the group consisting of: pyridinyl; pyrimidinyl; pyrazinyl; triazolyl; pyridazinyl; 1,3,5-triazinyl; chinoninyl; isochinoninyl; quinoxalinyl; imidazo
  • heteroarylenes selected from the group comprising: pyridinediyl; quinolindiyl; pyrazodiyl; pyrazoldiyl; triazolediyl; pyrazinediyl, thiophenediyl; and imidazolediyl, where the
  • heteroarylenes as a bridge in the compound of any atom in the ring of the selected heteroaryl especially preferred are: pyridine-2, 3-diyl; pyridine-2,4-diyl; pyridine-2, 5-diyl; pyridine-2, 6-diyl; pyridine-3,4-diyl; pyridine-3,5-diyl; quinoline-2, 3-diyl; quinolin-2,4-diyl; quinoline-2, 8-diyl; isoquinoline-1, 3-diyl; isoquinoline-l, 4-diyl; pyrazole 1-1,3-diyl; pyrazole-3,5-diyl; triazole-3, 5-diyl; triazole-1, 3-diyl; pyrazine-2, 5-diyl; and imidazole-2,4-diyl, thiophene-2, 5-diyl, thiophene-3,
  • heteroaryl may be linked to the C 1 -C 6 alkyl via any atom in the ring of the selected heteroaryl.
  • heterocycloalkylenes selected from the group comprising: piperidin-1,2-ylenes; piperidine-2,6-ylene; piperidin-4,4-ylidene; l, 4-piperazin-l, 4-ylene; l, 4-piperazin-2,3-ylene; 1,4-piperazine-2,5-ylene; l, 4-piperazin-2,6-ylene; 1, 4-piperazine-1,2-ylene; 1, 4-piperazine-1, 3-ylene; l, 4-piperazin-l, 4-ylene; tetrahydrothiophen-2,5-ylene; tetrahydrothiophen-3,4-ylene; tetrahydrothiophen-2,3-ylene; tetrahydrofuran-2,5-ylene; tetrahydrofuran-3,4-ylene;
  • tetrahydropyran-2,5-ylene tetrahydropyran-2,2-ylidenes
  • l 4,7-trithia-cyclonon-2,3-ylene
  • Heterocycloalkyls may be connected.
  • amine the group -N (R) 2 wherein each R is independently selected from: hydrogen; C1-C6-alkyl; Cl-C6-alkyl-C6H5; and phenyl, wherein when both R 'are C1-C6 alkyl, both R' can form a -NC3 to NC5 heterocyclic ring wherein the remaining alkyl chain forms an alkyl substituent on the heterocyclic ring.
  • halogen selected from the group consisting of: F; Cl; Br and I
  • haloalkyl selected from the group consisting of mono, di, tri, poly and perhalogenated linear and branched C 1 -C 8 -alkyl pseudohalogen: selected from the group consisting of -CN, -SCN, -OCN, N3, -CNO, -SeCN sulphonate: the group -S (O) 20R, wherein R is selected from: hydrogen; Cl-C6-alkyl; phenyl; Cl-C6-alkyl-C6H5; Li; N / A; K; Cs; mg; and Ca, sulphate: the group -OS (0) 20 R, wherein R is selected from: hydrogen; Cl-C6-alkyl; phenyl; Cl-C6-alkyl-C6H5; Li; N / A; K; Cs; mg; and Ca, sulphone: the group -S (O) 2R,
  • carboxylate the group -C (O) OR, where R is selected from: hydrogen; Cl-C6-alkyl; phenyl; Cl-C6-alkyl-C6H5; Li; N / A; K; Cs; mg; and Ca, carbonyl: the group -C (O) R, wherein R is selected from: hydrogen; Cl-C6-alkyl;
  • phosphines the group -P (R) 2, wherein each R is independently selected from: hydrogen; C 1 -C 6 -alkyl; phenyl; and C 1 -C 6 alky 1-C6H5, phosphine oxide: the group -P (O) R 2, wherein R is independently selected from: hydrogen; Cl-C6-alkyl; phenyl; and C 1 -C 6 -alkyl-C 6 H 5; and amines (to give phosphonamidate) selected from the group: -NR'2, where each R is independently selected from:
  • polyethers selected from the group consisting of - (0-CH 2 -CH (R)) n -OH and - (0-CH 2 - CH (R)) n -H wherein R is independently selected from: hydrogen, alkyl, aryl , halogen and n is from 1 to 250 silylalkyl: the group -SiR 3 , wherein each R is independently selected from: hydrogen; C1-C6-alkyl; phenyl; Cl-C6-alkyl-C6H5 and amine (to give sulphonamide) selected from the group: -NR2, where each R 'is independently selected from:
  • sulphonamides selected from the group: -NR2, where each R 'is independently selected from: hydrogen; Cl-C6-alkyl; CLC6-alkyl-C6H5; and phenyl, wherein when both R 'is C1-C6 alkyl, both R 'may form an -NC3 to NC5 heterocyclic ring, with the remaining alkyl chain forming an alkyl substituent on the heterocyclic ring
  • alkyl linear and branched C1-C6-alkyl
  • long-chain alkyls linear and branched C5-C10 alkyl, preferably C6-C8 alkyls
  • alkenyl C3-C6 alkenyl
  • cycloalkyl C 6 -C 8 -cycloalkyl
  • alkoxy C 1 -C 4 -alkoxy
  • long-chain Alkoxy linear and branched C 5 -C 10 -alkoxy, preferably linear C 6 -C 8 -alkoxyalkylenes: selected from the group comprising: methylenes; 1,2-ethylene; 1,3-propylene; butan-2-ol-l, 4-diyl; 1, 4-butylenes; cyclohexane-1, 1-diyl; cyclohexane-1,2-diyl; cyclohexane-1,4-diyl
  • heteroaryl may be linked to the compound via any atom in the ring of the selected heteroaryl, heteroarylenes: selected from the group consisting of: pyridine, 2,3-diyl; pyridin-2,4-diyl; pyridin-2,6-diyl; pyridine-3,5-diyl; quinolin-2,3-diyl; quinolin-2,4-diyl; isoquinoline-l, 3-diyl; isoquinoline-l, 4-diyl; pyrazol-3,5-diyl; and imidazole-2,4-diyl, heterocycloalkyl: selected from the group comprising:
  • heteroaryl may be linked to the compound via any atom in the ring of the selected heteroaryl heterocycloalkylene: selected from the group comprising:
  • heterocycloalkyll is selected with the compound above each atom in the ring of the
  • Heterocycloalkyls may be connected to amines: the group -N (R) 2, wherein each R is independently selected from: hydrogen; Cl-C6-alkyl; and benzyl, halogen: selected from the group consisting of: F and Cl, sulphonates: the group -S (O) 20R, wherein R is selected from: hydrogen; Cl-C6-alkyl; N / A; K; mg; and Ca, sulphate: the group -OS (0) 20 R, wherein R is selected from: hydrogen; Cl-C6-alkyl; N / A; K; mg; and Ca, sulphone: the group -S (O) 2R, wherein R is selected from: hydrogen; C1-C6-alkyl;
  • each R is independently selected from: hydrogen; Cl-C6-alkyl; and benzyl, carboxylate: the group -C (O) OR, wherein R is selected from hydrogen; N / A; K; mg; Ca; Cl-C6-alkyl; and benzyl, carbonyl: the group: -C (O) R, wherein R is selected from: hydrogen; Cl-C6-alkyl; benzyl and amines selected from the group: -NR'2, wherein each R 'is independently selected from: hydrogen; Cl-C6-alkyl; and benzyl, phosphonates: the group -P (O) (OR) 2, wherein each R is independently selected from:
  • phosphines the group -P (R) 2, wherein each R is independently selected from: hydrogen; C 1 -C 6 alkyl; and benzyl, phosphine oxide: the group -P (O) R2, wherein R is independently selected from: hydrogen; Cl-C6-alkyl; benzyl and amines selected from the group: -NR'2, where each R
  • polyethers selected from the group Eisend- (0-CH 2 -CH (R)) n -OH and - (0-CH 2 - CH (R)) n -H wherein R is independently selected from: hydrogen, methyl, halogen and n is from 5 to 50, preferably 10 to 25.
  • the catalyst comprises an N-heterocyclic carbene ligand of the following structure:
  • R 3 and R 4 are as defined above, R 5 and R 6 are independently hydrogen, alkyl, long-chain alkyl, alkoxy, long-chain alkoxy, cycloalkyl, haloalkyl, aryl, haloaryl, heteroaryl, heterocycloalkylene, heterocycloalkyl, halo heteroaryl, alkenyl, haloalkenyl, Alkynyl, haloalkynyl, ketoaryl, haloketoaryl,
  • Ketoheteroaryl, ketoalkyl, halo-ketoalkyl, silylalkyl, silylalkyloxy may be konen, wherein with suitable radicals one or more non-adjacent CH 2 groups independently
  • the catalyst comprises at least one N-heterocyclic carbene ligand of the following structure:
  • the catalyst comprises at least one N-heterocyclic carbene ligand of the following structure:
  • R 1 or R 2 may be either a substituted or unsubstituted carbon or a nitrogen (but where R 1 and R 2 are not both nitrogen)
  • R 1 and R 2 may be a single or double bond
  • R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are independently hydrogen, alkyl, long-chain alkyl, alkoxy, long-chain alkoxy, cycloalkyl, haloalkyl, aryl, haloaryl, Heteroaryl, heterocycloalkylene, heterocycloalkyl, haloheteroaryl, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, ketoaryl, haloketoaryl, ketoheteroaryl, ketoalkyl,
  • the catalyst comprises at least one N-heterocyclic carbene ligand of the following structure:
  • R 7 and R 9 are as defined above and Xi and X 2 can independently be O, NH or CH 2 .
  • the catalyst comprises at least one chiral N-heterocyclic carbene ligand.
  • the present invention thus also relates to a process for the asymmetric hydrogenation of heteroaromatics, comprising the step a) reduction of the heteroaromatic with a catalyst comprising at least one
  • Aromatic compounds contain five-membered aromatic rings with at least one
  • Aromatic compounds contain five-membered aromatics having at least one heteroatom i.
  • compounds containing a furan, thiophene or pyrrole ring are particularly reactive compounds. It has been found that with benzene-ligated compounds, i. such as (but not limited to) benzofuran or indole specifically only the heteroaromatic ring is hydrogenated. This is surprising since hydrogenation processes for the targeted asymmetric hydrogenation of the "heteroaromatic part" of these compounds are extremely rare.
  • the present invention more particularly relates to a catalyst and a hydrogenation process for the asymmetric hydrogenation of aromatic compounds comprising a heterocyclic five-membered aromatic.
  • Aromatic Compounds Contain Six-Ring Aromatics Having One Heteroatom Aromatic compounds comprising a six-membered aromatic having at least one heteroatom have also been found to be reactive compounds.
  • the present invention particularly relates to a catalyst as well
  • Hydrogenation process for the asymmetric hydrogenation of aromatic compounds comprising a six-membered aromatic having at least one heteroatom.
  • Indolizine it has been found that usually the six-membered ring is preferably hydrogenated.
  • the catalyst comprises the abovementioned N-heterocyclic carbenes, except that these are optionally chiral. Particular preference is given to the following N-heterocyclic carbenes or their enantiomers (either as sole ligands or in combination):
  • R 1 or R 2 may be either a substituted or unsubstituted carbon or a nitrogen (but where R 1 and R 2 are not both nitrogen)
  • R 1 and R 2 may be a single or double bond wherein R 11 , R 12 , R 13 and R 14 are independently alkyl, long-chain alkyl, alkoxy, long-chain alkoxy, cycloalkyl, haloalkyl, aryl, haloaryl, heteroaryl,
  • Heterocycloalkylenes heterocycloalkyl, haloheteroaryl, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, ketoaryl, haloketoaryl, ketoheteroaryl, ketoalkyl,
  • R 1 1 is an aromatic or heteroaromatic is (or structures derived therefrom), R 12 non-aromatic, as is preferred that when R 13 is aromatic or heteroaromatic is (or structures derived therefrom), R 14 is not is aromatic.
  • N-heterocyclic carbene ligands of the following structure (or, of course, their enantiomers):
  • R 1 1 and R 13 are as defined above and Xi and X 2 can independently be O, NH or CH 2 .
  • R 1 1 R 13 .
  • the process according to the invention is preferably carried out (be it for asymmetric or nonasymmetric hydrogenation) with hydrogen as the reducing agent.
  • hydrogen as the reducing agent.
  • a hydrogen pressure of> 6 bar is preferred.
  • the reducing agent used is form salts or formate.
  • the process (be it for asymmetric or non-asymmetric hydrogenation) is preferably carried out in an organic solvent; in practice, these have proven useful (and are therefore preferred): hexane, cyclohexane, toluene, xylene, mesitylene, dioxane, Diethyl ether, THF or mixtures of these solvents.
  • the process is preferably carried out at a temperature of> 0 ° C.
  • the upper limit is basically limited only by the boiling point of the solvent used.
  • temperatures of> 10 ° C to ⁇ 80 ° C, most preferably> 15 ° C to ⁇ 60 ° C.
  • step aO preparation of the catalyst
  • this step be carried out at higher temperatures than in step a).
  • the catalyst can be prepared in situ from suitable precursors.
  • a sufficiently labile ruthenium complex eg Ru (cod) (2-methylallyl) 2 or other suitable complexes
  • Ru (cod) (2-methylallyl) 2 or other suitable complexes eg Ru (cod) (2-methylallyl) 2 or other suitable complexes
  • Suitable salts are, for example, halides, triflates, tetrafluoroborates, tetraalkyl or arylborates, hexafluoroantimonates, hexafluorophosphates.
  • the base is used in a slight excess, with a 1.5 to 2facher excess has proven.
  • one or more N-heterocyclic ligands may be present in the catalyst; this can be adjusted by the ratio of ruthenium precursor to N-heterocyclic salt precursor.
  • the structure of the catalyst of some embodiments of the present invention was examined by mass spectrometry and e.g. for the two following ligands
  • the reactor was sealed and each time filled with hydrogen gas (10 bar) and vented before a reaction pressure of 10 bar was set.
  • the reaction mixture was stirred at 25 ° C for 16 h. After venting the reactor gently, the reaction mixture was filtered through a frit filled with silica gel using pentane: EtOAc (9: 1) and then freed of solvent under reduced pressure.
  • Compound 3a-o was obtained as analytically pure substance.
  • the product was separated from the starting material by column chromatography on silica gel (pentane) (see individual compound). The enantiomeric ratio of all compounds was determined by HPLC on a chiral stationary phase.
  • the reactor was closed and filled three times with hydrogen gas (65 bar) and vented before a reaction pressure of 65 bar was set.
  • the reaction mixture was stirred at 25 ° C for the given time. After venting the reactor gently, the reaction mixture was filtered through a frit filled with silica gel using pentane: EtOAc (9: 1) and then freed of solvent under reduced pressure.
  • Compound 5a-c was obtained as analytically pure substance.
  • the product was separated from the starting material by column chromatography on silica gel (pentane) (see individual compound). The enantiomeric ratio of all compounds was determined by HPLC on a chiral stationary phase.
  • Modified AW C Use of ligand ld instead of ligand Ia, 30 bar H 2 (instead of 65 bar), 40 ° C reaction temperature (instead of 25 ° C).
  • the reactor was sealed and filled three times each with hydrogen gas (10 bar for 6a and 65 bar for 8a, respectively) and vented before adjusting a reaction pressure of 10 bar (6a) and 65 bar (8a), respectively.
  • the reaction mixture was stirred at 25 ° C for 16 h. After venting the reactor gently, the reaction mixture was filtered through a frit filled with silica gel using pentane: EtOAc (9: 1) and then freed of solvent under reduced pressure.
  • the reaction mixture was analyzed by 1H NMR and GC MS, respectively. The enantiomeric ratio of the compound was determined by HPLC on a chiral stationary phase.
  • the glass jar was placed in a 150 mL stainless steel high pressure reactor under argon.
  • the reactor was closed and filled three times with hydrogen gas (10 bar) and vented before a reaction pressure of 10 bar was set.
  • the reaction mixture was stirred at 25 ° C for 16 h.
  • the reaction mixture was filtered through a frit filled with silica gel using pentane: EtOAc (9: 1) and then freed of solvent under reduced pressure.
  • the reaction mixture was analyzed by 1H NMR and GC MS. The enantiomeric ratio of compound IIa-b was determined by HPLC on a chiral stationary phase.
  • modified AAV E was 3-butyl-5-methyl-5, 6,7,8-tetrahydroindolizine (IIa) after a reaction time of 16 h and a
  • reaction mixture was stirred at 40 ° C for 16 h. After venting the reactor gently, the reaction mixture was filtered through a frit filled with silica gel using pentane: EtOAc (9: 1) and then freed of solvent under reduced pressure. Compound 13a-o was obtained as an analytically pure substance. In the case of an incomplete reaction, the product was separated from the starting material by column chromatography on silica gel (pentane) (see individual compound).
  • reaction mixture was stirred at 40 ° C for 16 h. After venting the reactor gently, the reaction mixture was filtered through a frit filled with silica gel using pentane: EtOAc (9: 1) and then freed of solvent under reduced pressure. Compound 17a or 19a was obtained as analytically pure substance. In the case of an incomplete reaction, the product was separated from the starting material by column chromatography on silica gel (pentane) (see individual Connection).
  • the glass jar was placed in a 150 mL stainless steel high pressure reactor under argon.
  • the reactor was closed and filled three times with hydrogen gas (65 bar) and vented before a reaction pressure of 65 bar was set.
  • the reaction mixture was stirred at 60 ° C for 16 h. After venting the reactor gently, the reaction mixture was filtered through a frit filled with silica gel using pentane: EtOAc (9: 1) and then freed of solvent under reduced pressure.
  • 5-methyl-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizine (21b) According to AAV I, 5-methyl-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizine (21b) was obtained after a reaction time of 16 h and a hydrogen pressure of 65 bar

Abstract

The invention relates to a novel ruthenium-catalyst for selectively hydrogenating heteroaromates, said ruthenium-catalyst comprising an N-heterocyclic carbene ligand. Chiral ligands also enable an asymmetrical synthesis.

Description

Verfahren zur katalytischen Heteroaromatenhydrierung  Process for the catalytic heteroaromatic hydrogenation
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur katalytischen The present invention relates to a process for catalytic
Heteroaromatenhydrierung. Hydrierungsverfahren und geeignete Katalysatoren hierfür sind ständig Gegenstand der Forschung, jedoch sind aus dem Stand der Technik nur wenige Katalysatoren bekannt, die gezielt zur Heteroaromatenhydrierung, insbesondere bei benzanellierten Heteroaromaten eingesetzt werden können. Heteroaromatenhydrierung. Hydrogenation processes and suitable catalysts for this are constantly the subject of research, however, only a few catalysts are known from the prior art, which can be used specifically for heteroaromatic hydrogenation, in particular in benzanelated heteroaromatics.
Somit besteht ein ständiger Bedarf an alternativen und neuen Hydrierungsverfahren und Katalysatoren zur Durchführung dieser Verfahren. Es ist somit eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Hydrierung von Heteroaromaten sowie einen Katalysator hierfür bereitzustellen. Diese Aufgabe wird durch einen Katalysator gemäß Anspruch 1 sowie ein Verfahren gemäß Anspruch 7 gelöst. Thus, there is a continuing need for alternative and novel hydrogenation processes and catalysts for carrying out these processes. It is thus an object of the present invention to provide a process for the hydrogenation of heteroaromatics and a catalyst therefor. This object is achieved by a catalyst according to claim 1 and a method according to claim 7.
Demgemäß wird ein Katalysator zur Hydrierung von Heteroaromaten bereitgestellt, umfassend mindestens ein Rutheniumatom sowie mindestens einen N-Heterocyclischen Carbenliganden. Accordingly, there is provided a catalyst for the hydrogenation of heteroaromatics comprising at least one ruthenium atom and at least one N-heterocyclic carbene ligand.
Weiterhin wird ein Verfahren zur Hydrierung von Heteroaromaten bereitgestellt, umfassend den Schritt a) Reduktion des Heteroaromaten mit einem Katalysator, umfassend mindestens ein Rutheniumatom sowie mindestens einen N-Heterocyclischen Carbenliganden, in Gegenwart eines Reduktionsmittels Überraschend hat sich herausgestellt, dass derartige Katalysatoren zur Hydrierung von Heteroaromaten geeignet sind. Besonders reaktive Heteroaromaten sind dabei: Further provided is a process for the hydrogenation of heteroaromatics comprising the step a) Reduction of the heteroaromatic with a catalyst comprising at least one ruthenium atom and at least one N-heterocyclic carbene ligand in the presence of a reducing agent Surprisingly, it has been found that such catalysts are suitable for the hydrogenation of heteroaromatics. Particularly reactive heteroaromatics are:
1. ) Aromatische Verbindungen enthaltende Fünfring- Aromaten mit mindestens einem1.) Aromatic compounds containing five-membered aromatic with at least one
Heteroatom heteroatom
Aromatische Verbindungen enthalten Fünfring- Aromaten mit mindestens einem Heteroatom d.h. insbesondere (aber nicht darauf beschränkt) Verbindungen, die einen Furan-, Thiophen- oder Pyrrolring enthalten, sind besonders reaktive Verbindungen. Es hat sich herausgestellt, dass bei benzannelierten Verbindungen, d.h. etwa (aber nicht darauf beschränkt) Benzofuran oder Indol gezielt nur der heteroaromatische Ring hydriert wird, der aromatische Ring bleibt intakt. Dies ist überraschend, da Hydrierungsverfahren zur gezielten Hydrierung des „heteroaromatischen Teils" dieser Verbindungen äußerst selten sind. Aromatic compounds contain five-membered aromatics having at least one heteroatom i. In particular (but not limited to) compounds containing a furan, thiophene or pyrrole ring are particularly reactive compounds. It has been found that with benzene-ligated compounds, i. such as (but not limited to) benzofuran or indole specifically only the heteroaromatic ring is hydrogenated, the aromatic ring remains intact. This is surprising since hydrogenation processes for the targeted hydrogenation of the "heteroaromatic part" of these compounds are extremely rare.
Somit bezieht sich die vorliegende Erfindung im speziellen auf einen Katalysator sowie ein Hydrierungsverfahren zur Hydrierung von aromatischen Verbindungen, die einen Thus, the present invention relates more particularly to a catalyst and a hydrogenation process for the hydrogenation of aromatic compounds containing a
heterocyclischen Fünfring- Aromaten umfassen. heterocyclic five-membered aromatic include.
2. ) Aromatische Verbindungen enthaltende Sechsring- Aromaten mit einem Heteroatom Aromatische Verbindungen, die einen Sechsring- Aromaten mit mindestens einem Heteroatom umfassen, haben sich ebenfalls als reaktive Verbindungen herausgestellt. Somit bezieht sich die vorliegende Erfindung im speziellen auf einen Katalysator sowie ein Hydrierungsverfahren zur Hydrierung von aromatischen Verbindungen, die einen Sechsring- Aromaten mit mindestens einem Heteroatom umfassen. 2.) Aromatic compounds containing six-membered aromatic compounds having one heteroatom Aromatic compounds comprising a six-membered aromatic having at least one heteroatom have also been found to be reactive compounds. Thus, the present invention particularly relates to a catalyst as well Hydrogenation process for hydrogenating aromatic compounds comprising a six-membered aromatic having at least one heteroatom.
Jedoch hat sich bei dieser Verbindungsklasse in der Praxis bei manchen Anwendungen gezeigt, dass je nach konkreten Reaktionsbedingungen bei benzannelierten Verbindungen (wie z.B. Chinoxalinen) teilweise oder sogar überwiegend der Nicht-Heterocyclische Ring (Benzolring) hydriert wird; dies muss in der Praxis mit berücksichtigt werden. However, in practice, in some classes of applications, this class of compounds has been shown to hydrogenate, partially or even predominantly, the non-heterocyclic ring (benzene ring) in benzene-based compounds (such as quinoxalines) depending on the specific reaction conditions; this must be taken into account in practice.
Ist das Heteroatom sowohl Teil eines Fünfrings wie eines Sechsrings (wie etwa beim Is the heteroatom both part of a five-membered ring and a six-membered ring (such as the
Indolizin), so hat sich herausgestellt, dass meist der Sechsring bevorzugt hydriert wird. Indolizine), it has been found that usually the six-membered ring is preferably hydrogenated.
Unter dem Term„Hydrierung" wird insbesondere verstanden, dass in der Summe zwei Wasserstoffe an eine„Doppelbindung" des Heterocyclus addiert werden. Die vorliegende Erfindung ist jedoch nicht auf Wasserstoff als konkretes Reduktionsmittel beschränkt, auch wenn dies (wie im folgenden beschrieben) eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist. The term "hydrogenation" is understood in particular to mean that in total two hydrogens are added to a "double bond" of the heterocycle. However, the present invention is not limited to hydrogen as a concrete reducing agent, although it is a preferred embodiment of the invention (as described below).
Unter dem Term„N-heterocyclischer Carbenligand" werden elektronenreiche, nukleophile Verbindungen von zweiwertigen Kohlenstoffspezies mit Elektronensextett verstanden, wie z. B. Imidazolylidene, Imidazolidinylidene und Triazolylidene. By the term "N-heterocyclic carbene ligand" is meant electron-rich, nucleophilic compounds of divalent carbon species with electron sequets, such as, for example, imidazolylidenes, imidazolidinylidenes and triazolylidenes.
Es sei darauf hingewiesen, dass gemäß der vorliegenden Erfindung der eigentliche reaktive Katalysator nicht in Substanz eingesetzt werden muss, sondern auch in situ aus geeigneten Vorstufen hergestellt werden kann; dies wird im folgenden noch erläutert werden. It should be noted that according to the present invention, the actual reactive catalyst does not have to be used in substance, but can also be prepared in situ from suitable precursors; this will be explained below.
Somit umfasst gemäß einer bevorzugten Ausführungsform das erfindungsgemäße Verfahren den Schritt aO), der vor a) durchgeführt wird: a0) in situ Synthese des Katalysators aus geeigneten Vorstufen Thus, according to a preferred embodiment, the method according to the invention comprises the step aO), which is carried out before a): a0) in situ synthesis of the catalyst from suitable precursors
Dies kann durch Einsatz eines genügend labilen Ruthenium-Komplexes (z.B. Ru(cod)(2- methylallyl)2 oder anderer geeigneter Komplexe) sowie eines Salzderivates des N- heterocyclischen Carbens in Gegenwart einer starken Base erfolgen. This can be done by using a sufficiently labile ruthenium complex (eg Ru (cod) (2-methylallyl) 2 or other suitable complexes) and a salt derivative of the N-heterocyclic carbene in the presence of a strong base.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfasst der Katalysator mindestens einen N-heterocyclischen Carbenliganden der folgenden Struktur: According to a preferred embodiment of the invention, the catalyst comprises at least one N-heterocyclic carbene ligand of the following structure:
Figure imgf000005_0001
wobei
Figure imgf000005_0001
in which
R1 oder R2 entweder ein substituierter oder unsubstituierter Kohlenstoff oder ein Stickstoff sein können (wobei aber R1 und R2 nicht beide Stickstoff sind), wobei die Substitutionen ausgewählt sind aus (unabhängig voneinander) Alkyl, langkettiges Alkyl, Alkoxy, langkettiges Alkoxy, Cycloalkyl, Halogenalkyl, Aryl, Halogenaryl, Heteroaryl, R 1 or R 2 may be either a substituted or unsubstituted carbon or a nitrogen (but R 1 and R 2 are not both nitrogen), where the substitutions are selected from (independently of one another) alkyl, long-chain alkyl, alkoxy, long-chain alkoxy, Cycloalkyl, haloalkyl, aryl, haloaryl, heteroaryl,
Heterocycloalkylene, Heterocycloalkyl, Halogenheteroaryl, Alkenyl, Halogenalkenyl, Alkinyl, Halogenalkinyl, Ketoaryl, Halogenketoaryl, Ketoheteroaryl, Ketoalkyl, Heterocycloalkylenes, heterocycloalkyl, haloheteroaryl, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, ketoaryl, haloketoaryl, ketoheteroaryl, ketoalkyl,
Halogenketoalkyl, Silylalkyl, Silylalkyloxy sei könen, wobei bei geeigneten Resten eine oder mehrere nicht-benachbarte CH2-Gruppen unabhängig voneinander durch -O-, -S-, -NH-, - NR°-, -SiR°R°°-, -CO-, -COO-, -OCO-, -OCO-O-, -S02-, -S-CO-, -CO-S-, -CY =CY2 oder - C=C- ersetzt sein können und zwar derart, dass O und/oder S Atome nicht direkt miteinander verbunden sind, ebenfalls optional mit Aryl- oder Heteroaryl bevorzugt enthaltend 1 bis 30 C Atome ersetzt sind (endständige CH3-Gruppen werden wie CH2-Gruppen im Sinne von CH2- H verstanden.) R3 und R4 unabhängig voneinander Alkyl, langkettiges Alkyl, Alkoxy, langkettiges Alkoxy, Cycloalkyl, Halogenalkyl, Aryl, Halogenaryl, Heteroaryl, Heterocycloalkylene, Halo-ketoalkyl, silylalkyl, silylalkyloxy, where suitable radicals include one or more non-adjacent CH 2 groups independently of one another by -O-, -S-, -NH-, - NR ° -, -SiR ° R °° -, -CO-, -COO-, -OCO-, -OCO-O-, -SO 2 -, -S-CO-, -CO-S-, -CY = CY 2 or - C = C- may be replaced and Although in such a way that O and / or S atoms are not directly connected to one another, they are also optionally replaced by aryl or heteroaryl preferably containing 1 to 30 C atoms (terminal CH 3 groups are the same as CH 2 groups in the sense of CH 2 - H understood.) R 3 and R 4 are each independently alkyl, long-chain alkyl, alkoxy, long-chain alkoxy, cycloalkyl, haloalkyl, aryl, haloaryl, heteroaryl, heterocycloalkylene,
Heterocycloalkyl, Halogenheteroaryl, Alkenyl, Halogenalkenyl, Alkinyl, Halogenalkinyl, Ketoaryl, Halogenketoaryl, Ketoheteroaryl, Ketoalkyl, Halogenketoalkyl, Silylalkyl, Heterocycloalkyl, haloheteroaryl, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, ketoaryl, haloketoaryl, ketoheteroaryl, ketoalkyl, haloketoalkyl, silylalkyl,
Silylalkyloxy sei können, wobei bei geeigneten Resten eine oder mehrere nicht-benachbarte CH2-Gruppen unabhängig voneinander durch -O-, -S-, -NH-, -NR°-, -SiR°R°°-, -CO-, -COO- , -OCO-, -OCO-O-, -SO2-, -S-CO-, -CO-S-, -CY =CY2 oder -C=C- ersetzt sein können und zwar derart, dass O und/oder S Atome nicht direkt miteinander verbunden sind, ebenfalls optional mit Aryl- oder Heteroaryl bevorzugt enthaltend 1 bis 30 C Atome ersetzt sind (endständige CH3-Gruppen werden wie CH2-Gruppen im Sinne von CH2-H verstanden.) wobei die Bindung zwischen R1 und R2 eine Einfach- oder Doppelbindung sein kann und R1 und R3 einerseits und/oder R2 und R4 anderseits so substituiert sein können, dass sich zwischen R1 und R3 bzw. R2 und R4 ein Ring bildet. allgemeine Gruppendefinition: Innerhalb der Beschreibung und den Ansprüchen werden allgemeine Gruppen, wie z.B: Alkyl, Alkoxy, Aryl etc. beansprucht und beschrieben. Wenn nicht anders beschrieben, werden bevorzugt die folgenden Gruppen innerhalb der allgemein beschriebenen Gruppen im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet: alkyl: lineare und verzweigte Cl-C8-Alkyle, langkettige Alkyle: lineare und verzweigte C5-C20 Alkyle alkenyl: C2-C6-alkenyl, cycloalkyl: C3-C8-cycloalkyl, alkoxy: Cl-C6-alkoxy, langkettig Alkoxy: lineare und verzweigte C5-C20 Alkoxy alkylene: ausgewählt aus der Gruppe enthaltend: Silylalkyloxy, with suitable radicals one or more non-adjacent CH 2 groups independently of one another by -O-, -S-, -NH-, -NR ° -, -SiR ° R °° -, -CO-, -COO-, -OCO-, -OCO-O-, -SO 2 -, -S-CO-, -CO-S-, -CY = CY 2 or -C = C- can be replaced in such a way that O and / or S atoms are not directly connected to one another, likewise optionally with aryl or heteroaryl preferably containing 1 to 30 C atoms are replaced (terminal CH 3 groups are understood as CH 2 groups in the sense of CH 2 -H). wherein the bond between R 1 and R 2 may be a single or double bond and R 1 and R 3 on the one hand and / or R 2 and R 4 on the other hand may be substituted so that between R 1 and R 3 or R 2 and R 4 forms a ring. General Group Definition: Within the specification and claims, general groups such as: alkyl, alkoxy, aryl, etc. are claimed and described. Unless otherwise specified, the following groups within the generically described groups are preferably used in the context of the present invention: alkyl: linear and branched C 1 -C 8 -alkyls, long-chain alkyls: linear and branched C 5 -C 20 -alkyls alkenyl: C 2 -C 6 -alkenyl . cycloalkyl: C 3 -C 8 -cycloalkyl, alkoxy: C 1 -C 6 -alkoxy, long-chain alkoxy: linear and branched C 5 -C 20 -alkoxyalkylenes: selected from the group comprising:
methylene; 1,1-ethylene; 1 ,2-ethylene; 1,1-propylidene; 1 ,2-propylene; 1,3- propylene; 2,2- propylidene; butan-2-ol-l,4-diyl; propan-2-ol-l,3-diyl; 1, 4-butylene; cyclo hexane- 1,1 -diyl; cyclo hexan- 1 ,2-diyl; cyclo hexan- 1,3- diyl; cyclo hexan- 1 ,4-diyl; cyclopentane- 1 , 1 -diyl; methylene; 1,1-ethylene; 1,2-ethylene; 1,1-propylidene; 1,2-propylene; 1,3-propylene; 2,2-propylidenes; butan-2-ol-l, 4-diyl; propan-2-ol-l, 3-diyl; 1, 4-butylenes; cyclohexane-1,1-diyl; cyclohexane-1, 2-diyl; cyclohexane-1,3-diyl; cyclohexane-1, 4-diyl; cyclopentane-1, 1-diyl;
cyclopentan-l,2-diyl; und cyclopentan-l,3-diyl, aryl: ausgewählt aus Aromaten mit einem Molekulargewicht unter 300Da arylene: ausgewählt aus der Gruppe enthaltend: 1 ,2-phenylene; 1,3- phenylene; 1,4- phenylene; 1 ,2-naphtalenylene; 1,3-naphtalenylene; 1,4- naphtalenylene; 2,3-naphtalenylene; l-hydroxy-2,3-phenylene; l-hydroxy-2,4- phenylene; l-hydroxy-2, 5- phenylene; und 1- hydroxy-2,6-phenylene, heteroaryl: ausgewählt aus der Gruppe enthaltend: pyridinyl; pyrimidinyl; pyrazinyl; triazolyl; pyridazinyl; 1,3,5-triazinyl; chinoninyl; isochinoninyl; chinoxalinyl; imidazolyl; pyrazolyl; benzimidazolyl; thiazolyl; oxazolidinyl; pyrrolyl; thiophenyl; carbazolyl; indolyl; und isoindolyl, wobei das Heteroaryl mit der Verbindung über jedes Atom im Ring des ausgewählten Heteroaryls verbunden sein kann. heteroarylene: ausgewählt aus der Gruppe enthaltend: pyridindiyl; quinolindiyl; pyrazodiyl; pyrazoldiyl; triazolediyl; pyrazindiyl, thiophendiyl; und imidazolediyl, wobei das cyclopentane-l, 2-diyl; and cyclopentane-1,3-diyl, aryl: selected from aromatics having a molecular weight below 300Da arylenes: selected from the group consisting of: 1, 2-phenylenes; 1,3-phenylenes; 1,4-phenylenes; 1, 2-naphthalenylenes; 1,3-naphtalenylene; 1,4-naphthalenylenes; 2,3-naphtalenylene; l-hydroxy-2,3-phenylene; 1-hydroxy-2,4-phenylene; 1-hydroxy-2, 5-phenylene; and 1-hydroxy-2,6-phenylene, heteroaryl: selected from the group consisting of: pyridinyl; pyrimidinyl; pyrazinyl; triazolyl; pyridazinyl; 1,3,5-triazinyl; chinoninyl; isochinoninyl; quinoxalinyl; imidazolyl; pyrazolyl; benzimidazolyl; thiazolyl; oxazolidinyl; pyrrolyl; thiophenyl; carbazolyl; indolyl; and isoindolyl, wherein the heteroaryl may be linked to the compound via any atom in the ring of the selected heteroaryl. heteroarylenes: selected from the group comprising: pyridinediyl; quinolindiyl; pyrazodiyl; pyrazoldiyl; triazolediyl; pyrazinediyl, thiophenediyl; and imidazolediyl, where the
heteroarylene als Brücke in der Verbindung über ein beliebiges Atom im Ring des ausgewählten Heteroaryls fungiert, speziell bevorzugt sind: pyridin-2, 3-diyl; pyridin-2,4- diyl; pyridin-2, 5-diyl; pyridin-2, 6-diyl; pyridin-3,4- diyl; pyridin-3,5-diyl; quinolin-2, 3-diyl; quinolin-2,4-diyl; quinolin-2, 8-diyl; isoquinolin-1 , 3-diyl; isoquinolin-l,4-diyl; pyrazo 1-1,3- diyl; pyrazol-3,5- diyl; triazole-3, 5-diyl; triazole-1, 3-diyl; pyrazin-2, 5-diyl; und imidazole- 2,4-diyl, thiophen-2, 5-diyl, thiophen-3, 5-diyl; ein -Cl-C6-heterocycloalkyl, ausgewählt aus der Gruppe enthaltend: piperidinyl; piperidine; 1 ,4-piperazine, tetrahydrothiophene; heteroarylenes as a bridge in the compound of any atom in the ring of the selected heteroaryl, especially preferred are: pyridine-2, 3-diyl; pyridine-2,4-diyl; pyridine-2, 5-diyl; pyridine-2, 6-diyl; pyridine-3,4-diyl; pyridine-3,5-diyl; quinoline-2, 3-diyl; quinolin-2,4-diyl; quinoline-2, 8-diyl; isoquinoline-1, 3-diyl; isoquinoline-l, 4-diyl; pyrazole 1-1,3-diyl; pyrazole-3,5-diyl; triazole-3, 5-diyl; triazole-1, 3-diyl; pyrazine-2, 5-diyl; and imidazole-2,4-diyl, thiophene-2, 5-diyl, thiophene-3, 5-diyl; a -CC-C6 heterocycloalkyl selected from the group comprising: piperidinyl; piperidines; 1, 4-piperazines, tetrahydrothiophenes;
tetrahydrofuran; 1,4,7-triazacyclononane; 1,4,8,11- tetraazacyclotetradecane; 1,4,7,10,13- pentaazacyclopentadecane; 1 ,4-diaza- 7-thia-cyclononane; 1 ,4- diaza-7-oxa-cyclononane; 1,4,7,10-tetraazacyclododecane; 1,4-dioxane; 1,4, 7-trithia-cyclononane; Pyrrolidine; und tetrahydropyran, wobei das Heteroaryl mit dem Cl-C6-Alkyl über jedes Atom im Ring des ausgewählten Heteroaryls verbunden sein kann. heterocycloalkylene: ausgewählt aus der Gruppe enthaltend: piperidin-1,2- ylene; piperidin- 2,6-ylene; piperidin-4,4-ylidene; l,4-piperazin-l,4-ylene; l,4-piperazin-2,3-ylene; 1,4- piperazin-2,5-ylene; l,4-piperazin-2,6-ylene; 1 ,4-piperazin- 1,2-ylene; l,4-piperazin-l,3- ylene; l,4-piperazin-l,4-ylene; tetrahydrothiophen-2,5-ylene; tetrahydrothiophen-3,4-ylene; tetrahydrothiophen-2,3-ylene; tetrahydrofuran-2,5-ylene; tetrahydrofuran- 3,4-ylene; tetrahydrofuran; 1,4,7-triazacyclononanes; 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane; 1,4,7,10,13-pentaazacyclopentadecane; 1, 4-diaza-7-thia-cyclononane; 1, 4-diaza-7-oxa-cyclononanes; 1,4,7,10-tetraazacyclododecanes; 1,4-dioxane; 1,4,7-trithia-cyclononane; pyrrolidines; and tetrahydropyran, wherein the heteroaryl may be linked to the C 1 -C 6 alkyl via any atom in the ring of the selected heteroaryl. heterocycloalkylenes: selected from the group comprising: piperidin-1,2-ylenes; piperidine-2,6-ylene; piperidin-4,4-ylidene; l, 4-piperazin-l, 4-ylene; l, 4-piperazin-2,3-ylene; 1,4-piperazine-2,5-ylene; l, 4-piperazin-2,6-ylene; 1, 4-piperazine-1,2-ylene; 1, 4-piperazine-1, 3-ylene; l, 4-piperazin-l, 4-ylene; tetrahydrothiophen-2,5-ylene; tetrahydrothiophen-3,4-ylene; tetrahydrothiophen-2,3-ylene; tetrahydrofuran-2,5-ylene; tetrahydrofuran-3,4-ylene;
tetrahydrofuran-2,3-ylene; pyrrolidin-2,5-ylene; pyrrolidin-3,4-ylene; pyrrolidin-2,3-ylene; Pyrrolidin- 1,2-ylene; pyrro lidin- 1,3-ylene; pyrrolidin-2,2-ylidene; 1,4,7-triazacyclonon- 1,4- ylene; 1,4,7- triazacyclonon-2,3-ylene; l,4,7-triazacyclonon-2,9-ylene; 1,4,7-triazacyclonon- 3,8-ylene; l,4,7-triazacyclonon-2,2- ylidene; 1,4,8,1 l-tetraazacyclotetradec-l,4-ylene; tetrahydrofuran-2,3-ylene; pyrrolidin-2,5-ylene; pyrrolidin-3,4-ylene; pyrrolidin-2,3-ylene; Pyrrolidin-1,2-ylene; pyrrolidine-1,3-ylene; pyrrolidin-2,2-ylidene; 1,4,7-triazacyclonon-1,4-ylene; 1,4,7-triazacyclonon-2,3-ylene; l, 4,7-triazacyclonon-2,9-ylene; 1,4,7-triazacyclonon-3,8-ylene; 1, 4,7-triazacyclonon-2,2-ylidenes; 1,4,8,1-tetraazacyclotetradec-1,4-ylene;
1,4,8,11- tetraazacyclotetradec-l,8-ylene; 1,4,8,1 l-tetraazacyclotetradec-2,3-ylene; 1,4,8,11- tetraazacyclotetradec-2,5-ylene; 1,4,8,11- tetraazacyclotetradec- 1,2-ylene; 1,4,8,11- tetraazacyclotetradec-2,2-ylidene; 1 ,4,7, 10-tetraazacyclododec- 1 ,4-ylene; 1 ,4,7, 10- tetraazacyclododec-l,7-ylene; 1,4, 7,10-tetraazacyclododec- 1,2- ylene; 1,4,7,10- tetraazacyclododec-2,3- ylene; l,4,7,10-tetraazacyclododec-2,2-ylidene; 1,4,7,10,13 pentaazacyclopentadec-l,4-ylene; 1,4,7,10,13- pentaazacyclopentadec-l,7-ylene; 1,4,7,10,13- pentaazacyclopentadec-2,3- ylene; 1,4, 7, 10,13-pentaazacyclopentadec- 1,2-ylene; 1,4,7,10, 13-pentaazacyclopentadec-2,2-ylidene; l,4-diaza-7-thia-cyclonon- 1,4-ylene; l,4-diaza-7- thia-cyclonon- 1,2-ylene; 1 ,4-diaza-7thia-cyclonon- 2,3-ylene; l,4-diaza-7-thia-cyclonon-6,8- ylene; 1 ,4-diaza-7-thia-cyclonon- 2,2-ylidene; 1 ,4-diaza-7-oxacyclonon- 1,4-ylene; 1,4-diaza- 7-oxa-cyclonon- 1,2-ylene; l,4diaza-7-oxa-cyclonon-2,3-ylene; l,4-diaza-7-oxa-cyclonon-6, 8-ylene; l,4-diaza-7-oxa-cyclonon-2,2-ylidene; l,4-dioxan-2,3-ylene; 1,4- dioxan-2,6-ylene; 1 ,4-dioxan-2,2-ylidene; tetrahydropyran-2,3-ylene; tetrahydropyran-2,6-ylene; 1,4,8,11-tetraazacyclotetradec-l, 8-ylene; 1,4,8,1-tetraazacyclotetradec-2,3-ylene; 1,4,8,11-tetraazacyclotetradec-2,5-ylene; 1,4,8,11-tetraazacyclotetradec-1,2-ylene; 1,4,8,11-tetraazacyclotetradec-2,2-ylidenes; 1, 4,7,10-tetraazacyclododec-1, 4-ylene; 1, 4, 7, 10-tetraazacyclododec-1, 7-ylene; 1,4,7,10-tetraazacyclododec-1,2-ylene; 1,4,7,10-tetraazacyclododec-2,3-ylene; l, 4,7,10-tetraazacyclododec-2,2-ylidene; 1,4,7,10,13 pentaazacyclopentadec-1,4-ylene; 1,4,7,10,13-pentaazacyclopentadec-l, 7-ylene; 1,4,7,10,13-pentaazacyclopentadec-2,3-ylene; 1,4,7,10,13-pentaazacyclopentadec-1,2-ylene; 1,4,7,10, 13-pentaazacyclopentadec-2,2-ylidene; 1,4-diaza-7-thia-cyclonon-1,4-ylene; 1,4-diaza-7-thia-cyclonon-1,2-ylene; 1,4-diaza-7thia-cyclonon-2,3-ylene; 1,4-diaza-7-thia-cyclonone-6,8-ylene; 1,4-diaza-7-thia-cyclonone-2,2-ylidenes; 1,4-diaza-7-oxacyclonon-1,4-ylene; 1,4-diaza-7-oxa-cyclonon-1,2-ylene; l, 4diaza-7-oxa-cyclonon-2,3-ylene; 1,4-diaza-7-oxa-cyclonone-6,8-ylene; l, 4-diaza-7-oxa-cyclonon-2,2-ylidene; l, 4-dioxan-2,3-ylene; 1,4-dioxan-2,6-ylene; 1, 4-dioxane-2,2-ylidenes; tetrahydropyran-2,3-ylene; tetrahydropyran-2,6-ylene;
tetrahydropyran-2,5-ylene; tetrahydropyran-2,2- ylidene; l,4,7-trithia-cyclonon-2,3-ylene; l,4,7-trithia-cyclonon-2,9- ylene; und l,4,7-trithia-cyclonon-2,2-ylidene, heterocycloalkyl: ausgewählt aus der Gruppe enthaltend: pyrrolinyl; pyrrolidinyl; tetrahydropyran-2,5-ylene; tetrahydropyran-2,2-ylidenes; l, 4,7-trithia-cyclonon-2,3-ylene; 1, 4,7-trithia-cyclonone-2,9-ylene; and 1,4,7-trithia-cyclonon-2,2-ylidenes, heterocycloalkyl: selected from the group consisting of: pyrrolinyl; pyrrolidinyl;
morpholinyl; piperidinyl; piperazinyl; hexamethylene imine; 1 ,4-piperazinyl; morpholinyl; piperidinyl; piperazinyl; hexamethylene imine; 1, 4-piperazinyl;
tetrahydrothiophenyl; tetrahydrofuranyl; 1,4,7- triazacyclononanyl; 1,4,8,11- tetraazacyclotetradecanyl; 1 ,4,7,10,13- pentaazacyclopentadecanyl; l,4-diaza-7- thiacyclononanyl; 1 ,4-diaza-7-oxa- cyclononanyl; 1,4,7,10-tetraazacyclododecanyl; 1,4- dioxanyl; 1,4,7- trithiacyclononanyl; tetrahydropyranyl; und oxazolidinyl, wobei das tetrahydrothiophenyl; tetrahydrofuranyl; 1,4,7-triazacyclononanyl; 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecanyl; 1, 4,7,10,13-pentaazacyclopentadecanyl; 1,4-diaza-7-thiacyclononanyl; 1,4-diaza-7-oxa-cyclononanyl; 1,4,7,10-tetraazacyclododecanyl; 1,4-dioxanyl; 1,4,7-trithiacyclononanyl; tetrahydropyranyl; and oxazolidinyl, wherein the
Heterocycloalkyl mit der Verbindung über jedes Atom im Ring des ausgewählten Heterocycloalkyl with the compound on each atom in the ring of the selected
Heterocycloalkyls verbunden sein kann. amine: die Gruppe -N(R)2 wobei jedes R unabhängig ausgewählt ist aus: Wasserstoff; C1-C6- alkyl; Cl-C6-alkyl-C6H5; und phenyl, wobei wenn beide R' C1-C6 alkyl sind, beide R' einen -NC3 bis NC5 heterocyclischen Ring bilden können, wobei die restliche Alkylkette einen Alkylsubstituenten am heterocyclischen Ring bildet halogen: ausgewählt aus der Gruppe enthaltend: F; Cl; Br und I, halogenalkyl: ausgewählt aus der Gruppe enthaltend mono, di, tri-, poly und perhalogenated lineare und verzweigte Cl-C8-alkyl pseudohalogen: ausgewählt aus der Gruppe enthaltend -CN, -SCN, -OCN, N3, -CNO, -SeCN sulphonate: die Gruppe -S(0)20R, wobei R ausgewählt ist aus: Wasserstoff; Cl- C6-alkyl; phenyl; Cl-C6-alkyl-C6H5; Li; Na; K; Cs; Mg; und Ca, sulphate: die Gruppe -OS(0)20R, wobei R ausgewählt ist aus: Wasserstoff; Cl- C6-alkyl; phenyl; Cl-C6-alkyl-C6H5; Li; Na; K; Cs; Mg; und Ca, sulphone: die Gruppe -S(0)2R, wobei R ausgewählt ist aus: Wasserstoff; C1-C6- alkyl; phenyl; Cl-C6-alkyl-C6H5 und amine (to give sulphonamide) ausgewählt aus der Gruppe: - NR'2, wobei jedes R' unabhängig ausgewählt ist aus: Wasserstoff; Cl-C6-alkyl; ClC6-alkyl- C6H5; und phenyl, wobei wenn beide R' C1-C6 alkyl sind, beide R' einen -NC3 bis NC5 heterocyclischen Ring bilden können, wobei die restliche Alkylkette einen Alkylsubstituenten am heterocyclischen Ring bildet carboxylat : die Gruppe -C(0)OR, wobei R ausgewählt ist aus: Wasserstoff; Cl-C6-alkyl; phenyl; Cl-C6-alkyl-C6H5; Li; Na; K; Cs; Mg; und Ca, carbonyl : die Gruppe -C(0)R, wobei R ausgewählt ist aus: Wasserstoff; Cl-C6-alkyl; Heterocycloalkyls may be connected. amine: the group -N (R) 2 wherein each R is independently selected from: hydrogen; C1-C6-alkyl; Cl-C6-alkyl-C6H5; and phenyl, wherein when both R 'are C1-C6 alkyl, both R' can form a -NC3 to NC5 heterocyclic ring wherein the remaining alkyl chain forms an alkyl substituent on the heterocyclic ring. halogen: selected from the group consisting of: F; Cl; Br and I, haloalkyl: selected from the group consisting of mono, di, tri, poly and perhalogenated linear and branched C 1 -C 8 -alkyl pseudohalogen: selected from the group consisting of -CN, -SCN, -OCN, N3, -CNO, -SeCN sulphonate: the group -S (O) 20R, wherein R is selected from: hydrogen; Cl-C6-alkyl; phenyl; Cl-C6-alkyl-C6H5; Li; N / A; K; Cs; mg; and Ca, sulphate: the group -OS (0) 20 R, wherein R is selected from: hydrogen; Cl-C6-alkyl; phenyl; Cl-C6-alkyl-C6H5; Li; N / A; K; Cs; mg; and Ca, sulphone: the group -S (O) 2R, wherein R is selected from: hydrogen; C1-C6-alkyl; phenyl; Cl-C6-alkyl-C6H5 and amine (to give sulphonamide) selected from the group: - NR'2, wherein each R 'is independently selected from: hydrogen; Cl-C6-alkyl; ClC6-alkyl- C6H5; and phenyl, wherein when both R 'are C1-C6 alkyl, both R' can form a -NC3 to NC5 heterocyclic ring, the remaining alkyl chain forming an alkyl substituent on the heterocyclic ring. carboxylate: the group -C (O) OR, where R is selected from: hydrogen; Cl-C6-alkyl; phenyl; Cl-C6-alkyl-C6H5; Li; N / A; K; Cs; mg; and Ca, carbonyl: the group -C (O) R, wherein R is selected from: hydrogen; Cl-C6-alkyl;
phenyl; Cl-C6-alkyl-C6H5 und amine (to give amide) ausgewählt aus der Gruppe: -NR'2, wobei jedes R' unabhängig ausgewählt ist aus: Wasserstoff; Cl- C6-alkyl; Cl-C6-alkyl- C6H5; und phenyl, wobei wenn beide R' C1-C6 alkyl sind, beide R' einen -NC3 bis NC5 heterocyclischen Ring bilden können, wobei die restliche Alkylkette einen Alkylsubstituenten am heterocyclischen Ring bildet phosphonate: die Gruppe -P(O) (OR) 2, wobei jedes R unabhängig ausgewählt ist aus: phenyl; Cl-C6-alkyl-C6H5 and amine (to give amide) selected from the group: -NR'2, wherein each R 'is independently selected from: hydrogen; Cl-C6-alkyl; Cl-C6-alkyl- C6H5; and phenyl, wherein when both R 'are C1-C6 alkyl, both R' can form a -NC3 to NC5 heterocyclic ring wherein the remaining alkyl chain forms an alkyl substituent on the heterocyclic ring phosphonates: the group -P (O) (OR) 2 wherein each R is independently selected from:
Wasserstoff; Cl-C6-alkyl; phenyl; Cl-C6-alkyl-C6H5; Li; Na; K; Cs; Mg; und Ca, phosphate: die Gruppe -OP(0)(OR)2, wobei jedes R unabhängig ausgewählt ist aus: Hydrogen; Cl-C6-alkyl; phenyl; Cl-C6-alkyl-C6H5; Li; N / A; K; Cs; mg; and Ca, phosphates: the group -OP (0) (OR) 2, where each R is independently selected from:
Wasserstoff; Cl-C6-alkyl; phenyl; Cl-C6-alkyl-C6H5; Li; Na; K; Cs; Mg; und Ca, phosphine: die Gruppe -P(R)2, wobei jedes R unabhängig ausgewählt ist aus: Wasserstoff; C 1 - C6-alkyl; phenyl; und C 1 -C6-alky 1-C6H5 , phosphine oxid: die Gruppe -P (O) R2, wobei R unabhängig ausgewählt ist aus: Wasserstoff; Cl-C6-alkyl; phenyl; und Cl-C6-alkyl-C6H5; und amine (to give phosphonamidate) ausgewählt aus der Gruppe: -NR'2, wobei jedes R unabhängig ausgewählt ist aus: Hydrogen; Cl-C6-alkyl; phenyl; Cl-C6-alkyl-C6H5; Li; N / A; K; Cs; mg; and Ca, phosphines: the group -P (R) 2, wherein each R is independently selected from: hydrogen; C 1 -C 6 -alkyl; phenyl; and C 1 -C 6 alky 1-C6H5, phosphine oxide: the group -P (O) R 2, wherein R is independently selected from: hydrogen; Cl-C6-alkyl; phenyl; and C 1 -C 6 -alkyl-C 6 H 5; and amines (to give phosphonamidate) selected from the group: -NR'2, where each R is independently selected from:
Wasserstoff; Cl-C6-alkyl; Cl-C6-alkyl-C6H5; und phenyl, wobei wenn beide R' C1-C6 alkyl sind, beide R' einen -NC3 bis NC5 heterocyclischen Ring bilden können, wobei die restliche Alkylkette einen Alkylsubstituenten am heterocyclischen Ring bildet. polyether: ausgewählt aus der Gruppe enthaltend -(0-CH2-CH(R))n-OH und -(0-CH2- CH(R))n-H wobei R unabhängig ausgewählt ist aus: Wasserstoff, alkyl, aryl, halogen und n ist von 1 to 250 silylalkyl: die Gruppe -SiR3 , wobei jedes R unabhängig voneinander ausgewählt ist aus: Wasserstoff; C1-C6- alkyl; phenyl; Cl-C6-alkyl-C6H5 und amine (to give sulphonamide) ausgewählt aus der Gruppe: -NR2, wobei jedes R' unabhängig ausgewählt ist aus: Hydrogen; Cl-C6-alkyl; Cl-C6-alkyl-C6H5; and phenyl, wherein when both R 'are C1-C6 alkyl, both R' can form a -NC3 to NC5 heterocyclic ring wherein the remaining alkyl chain forms an alkyl substituent on the heterocyclic ring. polyethers: selected from the group consisting of - (0-CH 2 -CH (R)) n -OH and - (0-CH 2 - CH (R)) n -H wherein R is independently selected from: hydrogen, alkyl, aryl , halogen and n is from 1 to 250 silylalkyl: the group -SiR 3 , wherein each R is independently selected from: hydrogen; C1-C6-alkyl; phenyl; Cl-C6-alkyl-C6H5 and amine (to give sulphonamide) selected from the group: -NR2, where each R 'is independently selected from:
Wasserstoff; Cl-C6-alkyl; ClC6-alkyl-C6H5; und phenyl, wobei wenn beide R' C1-C6 alkyl sind, beide R' einen -NC3 bis NC5 heterocyclischen Ring bilden können, wobei die restliche Alkylkette einen Alkylsubstituenten am heterocyclischen Ring bildet silylalkyloxy: die Gruppe -OSiR3 , wobei jedes R unabhängig voneinander ausgewählt ist aus: Wasserstoff; C1-C6- alkyl; phenyl; Cl-C6-alkyl-C6H5 und amine (to give Hydrogen; Cl-C6-alkyl; CLC6-alkyl-C6H5; and phenyl, wherein when both R 'are C1-C6 alkyl, both R' an -NC3 to NC5 heterocyclic ring may form, with the remaining alkyl chain an alkyl substituent on the heterocyclic ring formed silylalkyloxy: the group -OSiR 3, wherein each R is independently is selected from: hydrogen; C1-C6-alkyl; phenyl; Cl-C6-alkyl-C6H5 and amine (to give
sulphonamide) ausgewählt aus der Gruppe: -NR2, wobei jedes R' unabhängig ausgewählt ist aus: Wasserstoff; Cl-C6-alkyl; ClC6-alkyl-C6H5; und phenyl, wobei wenn beide R' C1-C6 alkyl sind, beide R' einen -NC3 bis NC5 heterocyclischen Ring bilden können, wobei die restliche Alkylkette einen Alkylsubstituenten am heterocyclischen Ring bildet sulphonamides) selected from the group: -NR2, where each R 'is independently selected from: hydrogen; Cl-C6-alkyl; CLC6-alkyl-C6H5; and phenyl, wherein when both R 'is C1-C6 alkyl, both R 'may form an -NC3 to NC5 heterocyclic ring, with the remaining alkyl chain forming an alkyl substituent on the heterocyclic ring
Soweit nicht anders erwähnt, sind die folgenden Gruppen mehr bevorzugte Gruppen innerhalb der allgemeinen Gruppendefinition: alkyl: lineare und verzweigte Cl-C6-alkyl, langkettige Alkyle: lineare und verzweigte C5-C10 alkyl, vorzugsweise C6-C8 alkyle alkenyl: C3-C6-alkenyl, cycloalkyl: C6-C8-cycloalkyl, alkoxy: Cl-C4-alkoxy, langkettig Alkoxy: lineare und verzweigte C5-C10 alkoxy, vorzugsweise lineare C6-C8 alkoxy alkylene: ausgewählt aus der Gruppe enthaltend: methylene; 1 ,2-ethylene; 1,3-propylene; butan-2-ol-l,4-diyl; 1 ,4-butylene; cyclo hexane-l,l-diyl; cyclo hexan-l,2-diyl; cyclo hexan- 1,4- diyl; cyclopentane-l,l-diyl; und cyclopentan-l,2-diyl, aryl: ausgewählt aus der Gruppe enthaltend: phenyl; biphenyl; naphthyl; anthracenyl; und phenanthrenyl, arylene: ausgewählt aus der Gruppe enthaltend: 1 ,2-phenylene; 1,3- phenylene; 1,4- phenylene; 1 ,2-naphtalenylene; 1,4-naphtalenylene; 2,3- naphtalenylene und l-hydroxy-2,6- phenylene, heteroaryl: ausgewählt aus der Gruppe enthaltend: Unless otherwise stated, the following groups are more preferred groups within the general group definition: alkyl: linear and branched C1-C6-alkyl, long-chain alkyls: linear and branched C5-C10 alkyl, preferably C6-C8 alkyls alkenyl: C3-C6 alkenyl, cycloalkyl: C 6 -C 8 -cycloalkyl, alkoxy: C 1 -C 4 -alkoxy, long-chain Alkoxy: linear and branched C 5 -C 10 -alkoxy, preferably linear C 6 -C 8 -alkoxyalkylenes: selected from the group comprising: methylenes; 1,2-ethylene; 1,3-propylene; butan-2-ol-l, 4-diyl; 1, 4-butylenes; cyclohexane-1, 1-diyl; cyclohexane-1,2-diyl; cyclohexane-1,4-diyl; cyclopentane-l, l-diyl; and cyclopentane-1,2-diyl, aryl: selected from the group consisting of: phenyl; biphenyl; naphthyl; anthracenyl; and phenanthrenyl, arylenes: selected from the group comprising: 1, 2-phenylenes; 1,3-phenylenes; 1,4-phenylenes; 1, 2-naphthalenylenes; 1,4-naphtalenylene; 2,3-naphthalenylenes and 1-hydroxy-2,6-phenylenes, heteroaryl: selected from the group comprising:
pyridinyl; pyrimidinyl; chinoninyl; pyrazolyl; triazolyl; isochinoninyl; imidazolyl; und oxazolidinyl, wobei das Heteroaryl mit der Verbindung über jedes Atom im Ring des ausgewählten Heteroaryls verbunden sein kann, heteroarylene: ausgewählt aus der Gruppe enthaltend: pyridin 2,3-diyl; pyridin-2,4-diyl; pyridin-2,6-diyl; pyridin-3,5-diyl; quinolin-2,3-diyl; quinolin-2,4-diyl; isoquinolin-l,3-diyl; isoquinolin-l,4-diyl; pyrazol-3,5-diyl; und imidazole-2,4-diyl, heterocycloalkyl: ausgewählt aus der Gruppe enthaltend: pyridinyl; pyrimidinyl; chinoninyl; pyrazolyl; triazolyl; isochinoninyl; imidazolyl; and oxazolidinyl, wherein the heteroaryl may be linked to the compound via any atom in the ring of the selected heteroaryl, heteroarylenes: selected from the group consisting of: pyridine, 2,3-diyl; pyridin-2,4-diyl; pyridin-2,6-diyl; pyridine-3,5-diyl; quinolin-2,3-diyl; quinolin-2,4-diyl; isoquinoline-l, 3-diyl; isoquinoline-l, 4-diyl; pyrazol-3,5-diyl; and imidazole-2,4-diyl, heterocycloalkyl: selected from the group comprising:
pyrrolidinyl; morpholinyl; piperidinyl; piperidinyl; 1,4 piperazinyl; tetrahydrofuranyl; 1,4,7- triazacyclononanyl; 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecanyl; 1,4,7,10,13- pentaazacyclopentadecanyl; 1,4,7,10-tetraazacyclododecanyl; und piperazinyl, wobei das Heteroaryl mit der Verbindung über jedes Atom im Ring des ausgewählten Heteroaryls verbunden sein kann heterocycloalkylene: ausgewählt aus der Gruppe enthaltend: pyrrolidinyl; morpholinyl; piperidinyl; piperidinyl; 1,4-piperazinyl; tetrahydrofuranyl; 1,4,7-triazacyclononanyl; 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecanyl; 1,4,7,10,13-pentaazacyclopentadecanyl; 1,4,7,10-tetraazacyclododecanyl; and piperazinyl, wherein the heteroaryl may be linked to the compound via any atom in the ring of the selected heteroaryl heterocycloalkylene: selected from the group comprising:
piperidin-2,6-ylene; piperidin-4,4-ylidene; l,4-piperazin-l,4-ylene; l,4-piperazin-2,3-ylene; 1 ,4-piperazin-2,6-ylene; tetrahydrothiophen-2,5-ylene; tetrahydrothiophen-3,4-ylene; piperidin-2,6-ylene; piperidin-4,4-ylidene; l, 4-piperazin-l, 4-ylene; l, 4-piperazin-2,3-ylene; 1, 4-piperazine-2,6-ylene; tetrahydrothiophen-2,5-ylene; tetrahydrothiophen-3,4-ylene;
tetrahydrofuran-2,5-ylene; tetrahydrofuran-3,4-ylene; pyrrolidin-2,5-ylene; pyrrolidin-2,2- ylidene; l,4,7-triazacyclonon-l,4- ylene; l,4,7-triazacyclonon-2,3-ylene; 1,4,7- triazacyclonon-2,2-ylidene; 1 ,4,8, 11 - tetraazacyclotetradec- 1 ,4-ylene; 1 ,4,8, 11 - tetraazacyclotetradec-l,8-ylene; 1,4,8,1 l-tetraazacyclotetradec-2,3-ylene; 1,4,8,11- tetraazacyclotetradec-2,2-ylidene; 1 ,4,7, 10-tetraazacyclododec- 1 ,4-ylene; 1 ,4,7, 10- tetraazacyclododec- 1 ,7-ylene; 1 ,4,7, 10-tetraazacyclododec-2,3-ylene; 1 ,4,7, 10- tetraazacyclododec-2,2-ylidene; 1,4,7,10,13- pentaazacyclopentadec-l,4-ylene; 1,4,7,10,13- pentaazacyclopentadec-l,7-ylene; l,4-diaza-7-thia-cyclonon-l,4 ylene; 1 ,4-diaza-7-thia- cyclonon-2,3-ylene; 1 ,4-diaza-7-thiein cyclonon-2,2-ylidene; l,4-diaza-7-oxa-cyclonon-l,4- ylene; 1,4 diaza-7-oxa-cyclonon-2,3-ylene;l,4-diaza-7-oxa-cyclonon-2,2- ylidene; 1,4- dioxan-2,6-ylene; l,4-dioxan-2,2-ylidene; tetrahydropyran-2,6-ylene; tetrahydropyran-2,5- ylene; und tetrahydropyran- 2,2-ylidene, ein -Cl-C6-alkyl-heterocycloalkyl, wobei das Heterocycloalkyl ausgewählt aus der Gruppe enthaltend: piperidinyl; 1 ,4-piperazinyl; tetrahydrofuran-2,5-ylene; tetrahydrofuran-3,4-ylene; pyrrolidin-2,5-ylene; pyrrolidine-2,2-ylidenes; l, 4,7-triazacyclonon-1, 4-ylene; l, 4,7-triazacyclonon-2,3-ylene; 1,4,7-triazacyclonon-2,2-ylidenes; 1, 4, 8, 11 - tetraazacyclotetradec-1, 4-ylene; 1, 4, 8, 11 - tetraazacyclotetradec-1, 8-ylene; 1,4,8,1-tetraazacyclotetradec-2,3-ylene; 1,4,8,11-tetraazacyclotetradec-2,2-ylidenes; 1, 4,7,10-tetraazacyclododec-1, 4-ylene; 1, 4, 7, 10 tetraazacyclododec-1, 7-ylene; 1, 4,7,10-tetraazacyclododec-2,3-ylene; 1, 4, 7, 10-tetraazacyclododec-2,2-ylidenes; 1,4,7,10,13-pentaazacyclopentadec-1,4-ylene; 1,4,7,10,13-pentaazacyclopentadec-l, 7-ylene; l, 4-diaza-7-thia-cyclonone-1,4-ylene; 1,4-diaza-7-thia-cyclonon-2,3-ylene; 1,4-diaza-7-thie in cyclonon-2,2-ylidenes; 1,4-diaza-7-oxa-cyclonon-1, 4-ylene; 1,4-diaza-7-oxa-cyclonon-2,3-ylene; 1,4-diaza-7-oxa-cyclonone-2,2-ylidenes; 1,4-dioxan-2,6-ylene; l, 4-dioxan-2,2-ylidene; tetrahydropyran-2,6-ylene; tetrahydropyran-2,5-ylene; and tetrahydropyran-2,2-ylidenes, a -CC-C6-alkyl-heterocycloalkyl, wherein the heterocycloalkyl is selected from the group consisting of: piperidinyl; 1, 4-piperazinyl;
tetrahydrofuranyl; 1,4,7- triazacyclononanyl; 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecanyl; 1,4,7,10,13- pentaazacyclopentadecanyl; 1,4,7,10-tetraazacyclododecanyl; und pyrrolidinyl, wobei das Heterocycloalkyll mit der Verbindung über jedes Atom im Ring des ausgewählten tetrahydrofuranyl; 1,4,7-triazacyclononanyl; 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecanyl; 1,4,7,10,13-pentaazacyclopentadecanyl; 1,4,7,10-tetraazacyclododecanyl; and pyrrolidinyl, wherein the heterocycloalkyll is selected with the compound above each atom in the ring of the
Heterocycloalkyls verbunden sein kann amine: die Gruppe -N (R) 2, wobei jedes R unabhängig ausgewählt ist aus: Wasserstoff; Cl- C6-alkyl; und benzyl, halogen: ausgewählt aus der Gruppe enthaltend: F und Cl, sulphonate: die Gruppe -S(0)20R, wobei R ausgewählt ist aus: Wasserstoff; Cl- C6-alkyl; Na; K; Mg; und Ca, sulphate: die Gruppe -OS(0)20R, wobei R ausgewählt ist aus: Wasserstoff; Cl- C6-alkyl; Na; K; Mg; und Ca, sulphone: die Gruppe -S(0)2R, wobei R ausgewählt ist aus: Wasserstoff; C1-C6- alkyl; Heterocycloalkyls may be connected to amines: the group -N (R) 2, wherein each R is independently selected from: hydrogen; Cl-C6-alkyl; and benzyl, halogen: selected from the group consisting of: F and Cl, sulphonates: the group -S (O) 20R, wherein R is selected from: hydrogen; Cl-C6-alkyl; N / A; K; mg; and Ca, sulphate: the group -OS (0) 20 R, wherein R is selected from: hydrogen; Cl-C6-alkyl; N / A; K; mg; and Ca, sulphone: the group -S (O) 2R, wherein R is selected from: hydrogen; C1-C6-alkyl;
benzyl und amine ausgewählt aus der Gruppe: -NR'2, wobei jedes R unabhängig ausgewählt ist aus: Wasserstoff; Cl-C6-alkyl; und benzyl, carboxylat : die Gruppe -C(0)OR, wobei R ausgewählt ist aus Wasserstoff; Na; K; Mg; Ca; Cl-C6-alkyl; und benzyl, carbonyl : die Gruppe: -C(0)R, wobei R ausgewählt ist aus: Wasserstoff; Cl-C6-alkyl; benzyl und amine ausgewählt aus der Gruppe: -NR'2, wobei jedes R' unabhängig ausgewählt ist aus: Wasserstoff; Cl-C6-alkyl; und benzyl, phosphonate: die Gruppe -P(O) (OR)2, wobei jedes R unabhängig ausgewählt ist aus: benzyl and amines selected from the group: -NR'2, wherein each R is independently selected from: hydrogen; Cl-C6-alkyl; and benzyl, carboxylate: the group -C (O) OR, wherein R is selected from hydrogen; N / A; K; mg; Ca; Cl-C6-alkyl; and benzyl, carbonyl: the group: -C (O) R, wherein R is selected from: hydrogen; Cl-C6-alkyl; benzyl and amines selected from the group: -NR'2, wherein each R 'is independently selected from: hydrogen; Cl-C6-alkyl; and benzyl, phosphonates: the group -P (O) (OR) 2, wherein each R is independently selected from:
Wasserstoff; Cl-C6-alkyl; benzyl; Na; K; Mg; und Ca, phosphate: die Gruppe -OP(O) (OR)2, wobei jedes R unabhängig ausgewählt ist aus: Hydrogen; Cl-C6-alkyl; benzyl; N / A; K; mg; and Ca, phosphates: the group -OP (O) (OR) 2, where each R is independently selected from:
Wasserstoff; Cl-C6-alkyl; benzyl; Na; K; Mg; und Ca, phosphine: die Gruppe -P(R)2, wobei jedes R unabhängig ausgewählt ist aus: Wasserstoff; C 1 -C6-alkyl; und benzyl, phosphine oxid: die Gruppe -P(0)R2, wobei R unabhängig ausgewählt ist aus: Wasserstoff; Cl-C6-alkyl; benzyl und amine ausgewählt aus der Gruppe: -NR'2, wobei jedes R Hydrogen; Cl-C6-alkyl; benzyl; N / A; K; mg; and Ca, phosphines: the group -P (R) 2, wherein each R is independently selected from: hydrogen; C 1 -C 6 alkyl; and benzyl, phosphine oxide: the group -P (O) R2, wherein R is independently selected from: hydrogen; Cl-C6-alkyl; benzyl and amines selected from the group: -NR'2, where each R
unabhängig ausgewählt ist aus: Wasserstoff; Cl-C6-alkyl; und benzyl. polyether: ausgewählt aus der Gruppe enthaltend-(0-CH2-CH(R))n-OH und -(0-CH2- CH(R))n-H wobei R unabhängig ausgewählt ist aus: Wasserstoff, methyl, halogen und n ist von 5 bis 50, bevorzugt 10 bis 25. independently selected from: hydrogen; Cl-C6-alkyl; and benzyl. polyethers: selected from the group enthaltend- (0-CH 2 -CH (R)) n -OH and - (0-CH 2 - CH (R)) n -H wherein R is independently selected from: hydrogen, methyl, halogen and n is from 5 to 50, preferably 10 to 25.
M, Mn (n ist eine ganze Zahl) : Metalle, wobei zwei Metalle M unabhängig voneinander ausgewählt sind, wenn nicht anders angezeigt. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform umfasst der Katalysator einen N- heterocyclischen Carbenliganden der folgenden Struktur: M, M n (n is an integer): metals wherein two metals M are independently selected unless otherwise indicated. According to a preferred embodiment, the catalyst comprises an N-heterocyclic carbene ligand of the following structure:
Figure imgf000016_0001
wobei R3 und R4 wie oben definiert sind, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, langkettiges Alkyl, Alkoxy, langkettiges Alkoxy, Cycloalkyl, Halogenalkyl, Aryl, Halogenaryl, Heteroaryl, Heterocycloalkylene, Heterocycloalkyl, Halogenheteroaryl, Alkenyl, Halogenalkenyl, Alkinyl, Halogenalkinyl, Ketoaryl, Halogenketoaryl,
Figure imgf000016_0001
wherein R 3 and R 4 are as defined above, R 5 and R 6 are independently hydrogen, alkyl, long-chain alkyl, alkoxy, long-chain alkoxy, cycloalkyl, haloalkyl, aryl, haloaryl, heteroaryl, heterocycloalkylene, heterocycloalkyl, halo heteroaryl, alkenyl, haloalkenyl, Alkynyl, haloalkynyl, ketoaryl, haloketoaryl,
Ketoheteroaryl, Ketoalkyl, Halogenketoalkyl, Silylalkyl, Silylalkyloxy sei könen, wobei bei geeigneten Resten eine oder mehrere nicht-benachbarte CH2-Gruppen unabhängig Ketoheteroaryl, ketoalkyl, halo-ketoalkyl, silylalkyl, silylalkyloxy may be konen, wherein with suitable radicals one or more non-adjacent CH 2 groups independently
voneinander durch -O-, -S-, -NH-, -NR°-, -SiR°R°°-, -CO-, -COO-, -OCO-, -OCO-O-, -S02- , -S-CO-, -CO-S-, -CY1=CY2 oder -C=C- ersetzt sein können und zwar derart, dass O und/oder S Atome nicht direkt miteinander verbunden sind, ebenfalls optional mit Aryl- oder Heteroaryl bevorzugt enthaltend 1 bis 30 C Atome ersetzt sind (endständige CH3-Gruppen werden wie CH2-Gruppen im Sinne von CH2-H verstanden.) und die Bindung zwischen den Ringkohlenstoffen eine Einfach- oder Doppelbindung sein kann. from each other by -O-, -S-, -NH-, -NR ° -, -SiR ° R °° -, -CO-, -COO-, -OCO-, -OCO-O-, -S0 2 -, -S-CO-, -CO-S-, -CY 1 = CY 2 or -C = C- can be replaced in such a way that O and / or S atoms are not directly connected to each other, also optionally with aryl or Heteroaryl preferably containing 1 to 30 C atoms are replaced (terminal CH 3 groups are understood as CH 2 groups in the sense of CH 2 -H.) And the bond between the ring carbons may be a single or double bond.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfasst der Katalysator mindestens einen N-heterocyclischen Carbenliganden der folgenden Struktur: According to a preferred embodiment of the invention, the catalyst comprises at least one N-heterocyclic carbene ligand of the following structure:
Figure imgf000017_0001
wobei R3, R4 und R5 wie oben definiert sind. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfasst der Katalysator mindestens einen N-heterocyclischen Carbenliganden der folgenden Struktur:
Figure imgf000017_0001
wherein R 3 , R 4 and R 5 are as defined above. According to a preferred embodiment of the invention, the catalyst comprises at least one N-heterocyclic carbene ligand of the following structure:
Figure imgf000017_0002
R1 oder R2 entweder ein substituierter oder unsubstituerter Kohlenstoff oder ein Stickstoff sein können (wobei aber R1 und R2 nicht beide Stickstoff sind)
Figure imgf000017_0002
R 1 or R 2 may be either a substituted or unsubstituted carbon or a nitrogen (but where R 1 and R 2 are not both nitrogen)
wobei die Bindung zwischen R1 und R2 eine Einfach- oder Doppelbindung sein kann wobei R7, R8, R9 und R10 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, langkettiges Alkyl, Alkoxy, langkettiges Alkoxy, Cycloalkyl, Halogenalkyl, Aryl, Halogenaryl, Heteroaryl, Heterocycloalkylene, Heterocycloalkyl, Halogenheteroaryl, Alkenyl, Halogenalkenyl, Alkinyl, Halogenalkinyl, Ketoaryl, Halogenketoaryl, Ketoheteroaryl, Ketoalkyl, wherein the bond between R 1 and R 2 may be a single or double bond wherein R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are independently hydrogen, alkyl, long-chain alkyl, alkoxy, long-chain alkoxy, cycloalkyl, haloalkyl, aryl, haloaryl, Heteroaryl, heterocycloalkylene, heterocycloalkyl, haloheteroaryl, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, ketoaryl, haloketoaryl, ketoheteroaryl, ketoalkyl,
Halogenketoalkyl, Silylalkyl, Silylalkyloxy sei könen, wobei bei geeigneten Resten eine oder mehrere nicht-benachbarte CH2-Gruppen unabhängig voneinander durch -O-, -S-, -NH-, - NR°-, -SiR°R°°-, -CO-, -COO-, -OCO-, -OCO-O-, -S02-, -S-CO-, -CO-S-, -CY =CY2 oder - C=C- ersetzt sein können und zwar derart, dass O und/oder S Atome nicht direkt miteinander verbunden sind, ebenfalls optional mit Aryl- oder Heteroaryl bevorzugt enthaltend 1 bis 30 C Atome ersetzt sind (endständige CH3-Gruppen werden wie CH2-Gruppen im Sinne von H verstanden.) Halo-ketoalkyl, silylalkyl, silylalkyloxy, where suitable radicals include one or more non-adjacent CH 2 groups independently of one another by -O-, -S-, -NH-, - NR ° -, -SiR ° R °° -, -CO-, -COO-, -OCO-, -OCO-O-, -SO 2 -, -S-CO-, -CO-S-, -CY = CY 2 or - C = C- may be replaced and Although such that O and / or S atoms are not directly connected to each other, also optionally with aryl or heteroaryl preferably containing 1 to 30 C. Atoms are replaced (terminal CH 3 groups are understood as CH 2 groups in the sense of H).
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfasst der Katalysator mindestens einen N-heterocyclischen Carbenliganden der folgenden Struktur: According to a preferred embodiment of the invention, the catalyst comprises at least one N-heterocyclic carbene ligand of the following structure:
Figure imgf000018_0001
wobei R7 und R9 wie oben definiert sind und Xi und X2 unabhängig voneinander O, NH oder CH2 sein können.
Figure imgf000018_0001
wherein R 7 and R 9 are as defined above and Xi and X 2 can independently be O, NH or CH 2 .
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfasst der Katalysator mindestens einen chiralen N-Heterocyclischen Carbenliganden. Überraschend hat sich herausgestellt, dass in vielen Fällen bei Anwesenheit (mindestens) eines chiralen N-Heterocyclischen Carbenliganden eine asymmetrische Hydrierung möglich ist. Diese überraschende Erkenntnis ist somit von eigenständiger erfinderischer Bedeutung. According to a preferred embodiment of the invention, the catalyst comprises at least one chiral N-heterocyclic carbene ligand. Surprisingly, it has been found that in many cases asymmetric hydrogenation is possible in the presence of (at least) one chiral N-heterocyclic carbene ligand. This surprising finding is thus of independent inventive significance.
Ebenfalls bezieht sich somit die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur asymmetrischen Hydrierung von Heteroaromaten, umfassend den Schritt a) Reduktion des Heteroaromaten mit einem Katalysator, umfassend mindestens ein Thus, the present invention thus also relates to a process for the asymmetric hydrogenation of heteroaromatics, comprising the step a) reduction of the heteroaromatic with a catalyst comprising at least one
Rutheniumatom sowie mindestens einen chiralen N-Heterocyclischen Carbenliganden, in Gegenwart eines Reduktionsmittels Besonders reaktive Heteroaromaten sind dabei: Ruthenium atom and at least one chiral N-heterocyclic carbene ligand, in the presence of a reducing agent Particularly reactive heteroaromatics are:
1. ) Aromatische Verbindungen enthalten Fünfring- Aromaten mit mindestens einem 1.) Aromatic compounds contain five-membered aromatic rings with at least one
Heteroatom  heteroatom
Aromatische Verbindungen enthalten Fünfring- Aromaten mit mindestens einem Heteroatom d.h. insbesondere (aber nicht darauf beschränkt) Verbindungen, die einen Furan, Thiophen oder Pyrrolring enthalten, sind besonders reaktive Verbindungen. Es hat sich herausgestellt, dass bei benzannelierten Verbindungen, d.h. etwa (aber nicht darauf beschränkt) Benzofuran oder Indol gezielt nur der heteroaromatische Ring hydriert wird. Dies ist überraschend, da Hydrierungsverfahren zur gezielten asymmetrischen Hydrierung des„heteroaromatischen Teils" dieser Verbindungen äußerst selten sind. Aromatic compounds contain five-membered aromatics having at least one heteroatom i. In particular (but not limited to) compounds containing a furan, thiophene or pyrrole ring are particularly reactive compounds. It has been found that with benzene-ligated compounds, i. such as (but not limited to) benzofuran or indole specifically only the heteroaromatic ring is hydrogenated. This is surprising since hydrogenation processes for the targeted asymmetric hydrogenation of the "heteroaromatic part" of these compounds are extremely rare.
Somit bezieht sich die vorliegende Erfindung im speziellen auf einen Katalysator sowie ein Hydrierungsverfahren zur asymmetrischen Hydrierung von aromatischen Verbindungen, die einen heterocyclischen Fünfring- Aromaten umfassen. Thus, the present invention more particularly relates to a catalyst and a hydrogenation process for the asymmetric hydrogenation of aromatic compounds comprising a heterocyclic five-membered aromatic.
2. ) Aromatische Verbindungen enthalten Sechsring- Aromaten mit einem Heteroatom Aromatische Verbindungen, die einen Sechsring- Aromaten mit mindestens einem Heteroatom umfassen, haben sich ebenfalls als reaktive Verbindungen herausgestellt. Somit bezieht sich die vorliegende Erfindung im speziellen auf einen Katalysator sowie ein 2.) Aromatic Compounds Contain Six-Ring Aromatics Having One Heteroatom Aromatic compounds comprising a six-membered aromatic having at least one heteroatom have also been found to be reactive compounds. Thus, the present invention particularly relates to a catalyst as well
Hydrierungsverfahren zur asymmetrischen Hydrierung von aromatischen Verbindungen, die einen Sechsring- Aromaten mit mindestens einem Heteroatom umfassen. Hydrogenation process for the asymmetric hydrogenation of aromatic compounds comprising a six-membered aromatic having at least one heteroatom.
Jedoch hat sich bei dieser Verbindungsklasse in der Praxis bei manchen Anwendungen gezeigt, dass je nach konkreten Reaktionsbedingungen bei benzannelierten Verbindungen (wie z.B. Chinoxalinen) teilweise oder sogar überwiegend der Nicht-Heterocyclische Ring (Benzolring) hydriert wird; dies muss in der Praxis mit berücksichtigt werden. However, in practice, in some applications it has been shown in this class of compounds that, depending on the specific reaction conditions of benzene-labeled compounds (such as quinoxalines) partially or even predominantly the non-heterocyclic ring (benzene ring) is hydrogenated; this must be taken into account in practice.
Ist das Heteroatom sowohl Teil eines Fünfrings wie eines Sechsrings (wie etwa beim Is the heteroatom both part of a five-membered ring and a six-membered ring (such as the
Indolizin), so hat sich herausgestellt, dass meist der Sechsring bevorzugt hydriert wird. Indolizine), it has been found that usually the six-membered ring is preferably hydrogenated.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfasst der Katalysator die oben genannten N-Heterocyclischen Carbene, nur dass diese ggf. chiral sind. Besonders bevorzugt sind folgende N-Heterocyclische Carbene bzw. deren Enantiomere (entweder als alleinige Liganden oder in Kombination): According to a preferred embodiment of the invention, the catalyst comprises the abovementioned N-heterocyclic carbenes, except that these are optionally chiral. Particular preference is given to the following N-heterocyclic carbenes or their enantiomers (either as sole ligands or in combination):
Figure imgf000020_0001
R1 oder R2 entweder ein substituierter oder unsubstituerter Kohlenstoff oder ein Stickstoff sein können (wobei aber R1 und R2 nicht beide Stickstoff sind)
Figure imgf000020_0001
R 1 or R 2 may be either a substituted or unsubstituted carbon or a nitrogen (but where R 1 and R 2 are not both nitrogen)
wobei die Bindung zwischen R1 und R2 eine Einfach- oder Doppelbindung sein kann wobei R11, R12, R13 und R14 unabhängig voneinander Alkyl, langkettiges Alkyl, Alkoxy, langkettiges Alkoxy, Cycloalkyl, Halogenalkyl, Aryl, Halogenaryl, Heteroaryl, wherein the bond between R 1 and R 2 may be a single or double bond wherein R 11 , R 12 , R 13 and R 14 are independently alkyl, long-chain alkyl, alkoxy, long-chain alkoxy, cycloalkyl, haloalkyl, aryl, haloaryl, heteroaryl,
Heterocycloalkylene, Heterocycloalkyl, Halogenheteroaryl, Alkenyl, Halogenalkenyl, Alkinyl, Halogenalkinyl, Ketoaryl, Halogenketoaryl, Ketoheteroaryl, Ketoalkyl, Heterocycloalkylenes, heterocycloalkyl, haloheteroaryl, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, ketoaryl, haloketoaryl, ketoheteroaryl, ketoalkyl,
Halogenketoalkyl, Silylalkyl, Silylalkyloxy sei könen, wobei bei geeigneten Resten eine oder mehrere nicht-benachbarte CH2-Gruppen unabhängig voneinander durch -O-, -S-, -NH-, - NR°-, -SiR°R°°-, -CO-, -COO-, -OCO-, -OCO-O-, -S02-, -S-CO-, -CO-S-, -CY =CY2 oder - C=C- ersetzt sein können und zwar derart, dass O und/oder S Atome nicht direkt miteinander verbunden sind, ebenfalls optional mit Aryl- oder Heteroaryl bevorzugt enthaltend 1 bis 30 C Atome ersetzt sind (endständige CH3-Gruppen werden wie CH2-Gruppen im Sinne von CH2- H verstanden.) Bevorzugt ist R1 1 = R13 und R12 = R14. Dies hat sich in der Praxis besonders bewährt. Halo-ketoalkyl, silylalkyl, silylalkyloxy, where suitable radicals include one or more non-adjacent CH 2 groups independently of one another by -O-, -S-, -NH-, - NR ° -, -SiR ° R °° -, -CO-, -COO-, -OCO-, -OCO-O-, -SO 2 -, -S-CO-, -CO-S-, -CY = CY 2 or - C = C- may be replaced and Although such that O and / or S atoms are not directly with each other are also optionally substituted with aryl or heteroaryl preferably containing 1 to 30 C atoms are replaced (terminal CH 3 groups are understood as CH 2 groups in the sense of CH 2 - H). Preferably, R 1 1 = R 13 and R 12 = R 14 . This has proven particularly useful in practice.
Weiterhin ist bevorzugt wenn R1 1 ein Aromat oder Heteroaromat ist (bzw. davon abgeleitete Strukturen), R12 nicht-aromatisch, ebenso ist bevorzugt, dass wenn R13 ein Aromat oder Heteroaromat ist (bzw. davon abgeleitete Strukturen), R14 nicht-aromatisch ist. It is further preferred when R 1 1 is an aromatic or heteroaromatic is (or structures derived therefrom), R 12 non-aromatic, as is preferred that when R 13 is aromatic or heteroaromatic is (or structures derived therefrom), R 14 is not is aromatic.
Alternativ oder ergänzend bevorzugt sind N-Heterocyclische Carbenliganden der folgenden Struktur (bzw. natürlich deren Enantiomere): Alternatively or additionally preferred are N-heterocyclic carbene ligands of the following structure (or, of course, their enantiomers):
Figure imgf000021_0001
wobei R1 1 und R13 wie oben definiert sind und Xi und X2 unabhängig voneinander O, NH oder CH2 sein können. Bevorzugt ist R1 1 = R13.
Figure imgf000021_0001
wherein R 1 1 and R 13 are as defined above and Xi and X 2 can independently be O, NH or CH 2 . Preferably, R 1 1 = R 13 .
Bevorzugt wird das erfindungsgemäße Verfahren (sei es zur asymmetrischen, sei es zur nichtasymmetrischen Hydrierung) mit Wasserstoff als Reduktionsmittel durchgeführt. Dabei ist ein Wasserstoffdruck von >6 bar bevorzugt. The process according to the invention is preferably carried out (be it for asymmetric or nonasymmetric hydrogenation) with hydrogen as the reducing agent. In this case, a hydrogen pressure of> 6 bar is preferred.
Gemäß einer alternativen Ausführungsform der Erfindung wird als Reduktionsmittel According to an alternative embodiment of the invention is used as a reducing agent
Isopropanol (ggf. unter Verwendung eines erhöhten Überschusses an Base) verwendet. Gemäß einer noch alternativen Ausführungsform der Erfindung wird als Reduktionsmittel Ameisensalze bzw. Formiat verwendet. Isopropanol (optionally using an increased excess of base). According to a still alternative embodiment of the invention, the reducing agent used is form salts or formate.
Bevorzugt wird das Verfahren (sei es zur asymmetrischen, sei es zur nicht-asymmetrischen Hydrierung) in einem organischen Lösemittel durchgeführt, besonders bewährt in der Praxis haben sich (und sind somit bevorzugt): Hexan, Cyclohexan, Toluol, Xylol, Mesitylen, Dioxan, Diethylether, THF oder Mischungen dieser Lösemittel. The process (be it for asymmetric or non-asymmetric hydrogenation) is preferably carried out in an organic solvent; in practice, these have proven useful (and are therefore preferred): hexane, cyclohexane, toluene, xylene, mesitylene, dioxane, Diethyl ether, THF or mixtures of these solvents.
Bevorzugt wird das Verfahren bei einer Temperatur von >0°C durchgeführt. Die Obergrenze ist grundsätzlich nur durch die Siedetemperatur des verwendeten Lösemittels beschränkt.The process is preferably carried out at a temperature of> 0 ° C. The upper limit is basically limited only by the boiling point of the solvent used.
Noch bevorzugter sind Temperaturen von >10°C bis <80°C, am meisten bevorzugt >15°C bis <60°C. Even more preferred are temperatures of> 10 ° C to <80 ° C, most preferably> 15 ° C to <60 ° C.
Falls ein Schritt aO) (Herstellen des Katalysators) vorgeschaltet ist, ist besonders bevorzugt, dass dieser Schritt bei höheren Temperaturen als beim Schritt a) durchgeführt wird. If a step aO) (preparation of the catalyst) is arranged upstream, it is particularly preferred that this step be carried out at higher temperatures than in step a).
Insbesondere bewährt haben sich (sofern das Lösemittel diese Temperaturen erlaubt) In particular have proven themselves (if the solvent allows these temperatures)
Temperaturen von >60°C bis <100°C, am meisten bevorzugt >70°C bis <80°C. Temperatures of> 60 ° C to <100 ° C, most preferably> 70 ° C to <80 ° C.
Wie erwähnt kann gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung der Katalysator in situ aus geeigneten Vorstufen hergestellt werden. As mentioned, according to a preferred embodiment of the invention, the catalyst can be prepared in situ from suitable precursors.
Dies kann durch Einsatz eines genügend labilen Ruthenium-Komplexes (z.B. Ru(cod)(2- methylallyl)2 oder anderer geeigneter Komplexe) sowie eines Salzderivates des N- heterocyclischen Carbens in Gegenwart einer starken Base erfolgen. This can be done by using a sufficiently labile ruthenium complex (eg Ru (cod) (2-methylallyl) 2 or other suitable complexes) and a salt derivative of the N-heterocyclic carbene in the presence of a strong base.
Geeignete Salze sind z.B. Halogenide, Triflate, Tetrafluoroborate, Tetraalkyl oder -arylborate, Hexafluoroantimonate, Hexafluorophosphate. Als Base geeignet sind insbesondere Alkoholate, insbesondere XOt-Bu (mit X = Na, Li oder K) oder Amide wie XHDMS (X = Li oder K), LDA. Bevorzugt wird die Base in einem geringen Überschuss eingesetzt, wobei sich ein 1.5 bis 2facher Überschuss bewährt hat. Suitable salts are, for example, halides, triflates, tetrafluoroborates, tetraalkyl or arylborates, hexafluoroantimonates, hexafluorophosphates. Alcoholates, in particular XOt-Bu (where X = Na, Li or K) or amides such as XHDMS (X = Li or K), LDA, are particularly suitable as base. Preferably, the base is used in a slight excess, with a 1.5 to 2facher excess has proven.
Wie bereits erwähnt, können im Katalysator ein oder mehrere N-Heterocyclische Liganden vorhanden sein; dies kann durch das Verhältnis von Rutheniumvorstufe zu N- Heterocyclischer Salzvorstufe eingestellt werden. As already mentioned, one or more N-heterocyclic ligands may be present in the catalyst; this can be adjusted by the ratio of ruthenium precursor to N-heterocyclic salt precursor.
Es ist aber auch möglich, den Katalysator in Reinform herzustellen und einzusetzen; in der Praxis wird jedoch aufgrund der meist relativen Labilität der Katalysatoren darauf verzichtet. But it is also possible to prepare the catalyst in pure form and use; in practice, however, this is dispensed with because of the usually relative instability of the catalysts.
Die Struktur des Katalysators einiger Ausführungsbeispiele der vorliegenden Erfindung wurde mittels Massenspektrometrie untersucht und z.B. für die beiden folgenden Liganden The structure of the catalyst of some embodiments of the present invention was examined by mass spectrometry and e.g. for the two following ligands
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0001
werden folgende Katalysatorstrukturen postuliert: the following catalyst structures are postulated:
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000023_0002
L = H, H2, Substrat, Lösungsmittel Die vorliegende Erfindung ist jedoch ausdrücklich nicht auf Katalysatoren dieses Typs beschränkt. L = H, H 2 , substrate, solvent However, the present invention is expressly not limited to catalysts of this type.
Weitere Einzelheiten, Merkmale und Vorteile des Gegenstandes der Erfindung ergeben sich aus den Unteransprüchen sowie aus der nachfolgenden Beschreibung der zugehörigen Further details, features and advantages of the subject matter of the invention will become apparent from the subclaims and from the following description of the associated
Beispiele, in denen - beispielhaft - mehrere Ausführungen des erfindungsgemäßen Examples in which - by way of example - several embodiments of the invention
Verfahrens dargestellt sind. Die Beispiele sind rein illustrativ und nicht als beschränkend zu verstehen. Method are shown. The examples are purely illustrative and not restrictive.
A) Hydrierung von Benzofuranen 2a-o zu den entsprechenden 2,3-Dihydrobenzofuranen 3a-o A) Hydrogenation of benzofurans 2a-o to the corresponding 2,3-dihydrobenzofurans 3a-o
Allgemeine Versuchsvorschrift A (AVV A) General Test Procedure A (AVV A)
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0001
2a -o 25 °C, 16 h 3a-o  2a -o 25 ° C, 16 h 3a-o
In einem Handschuhkasten wurden [Ru(cod)(2-methylallyl)2] (4.8 mg, 0.015 mmol), Imidazolium Salz 1 (14.1 mg, 0.03 mmol) und trockenes KOt-Bu (5.0 mg, 0.045 mmol) in ein ausgeheiztes, druckstabiles Reaktionsgefäß mit Rührmagnet eingewogen. Außerhalb des Handschuhkastens wurde die Mischung unter Argon in Hexan (2 mL) suspendiert und bei 70 °C für 12 h gerührt. Die Suspension wurde unter Argon in ein Glasgefäß, welches Benzofuran 2a-o (0.3 mmol) und einen Rührfisch enthält, überführt. Anschließend wurde das Glasgefäß in einem 150 mL Edelstahl-Hochdruckreaktor unter Argon platziert. Der Reaktor wurde verschlossen und jeweils dreimal mit Wasserstoffgas gefüllt (10 bar) und entlüftet, bevor ein Reaktionsdruck von 10 bar eingestellt wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei 25 °C für 16 h gerührt. Nachdem der Reaktor vorsichtig entlüftet wurde, wurde die Reaktionsmischung über eine Fritte, gefüllt mit Silikagel, unter Verwendung von Pentan:EtOAc (9: 1) filtriert und anschließend unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Verbindung 3a-o wurde dabei als analytisch reine Substanz erhalten. Im Falle einer unvollständigen Umsetzung wurde das Produkt vom Edukt säulenchromatographisch an Kieselgel (Pentan) getrennt (siehe einzelne Verbindung). Das Enantiomerenverhältnis aller Verbindungen wurde mittels HPLC an einer chiralen stationären Phase bestimmt. In a glovebox, [Ru (cod) (2-methylallyl) 2 ] (4.8 mg, 0.015 mmol), imidazolium salt 1 (14.1 mg, 0.03 mmol) and dry KOt-Bu (5.0 mg, 0.045 mmol) were heated to a pressure stable reaction vessel weighed with stirring magnet. Outside the glovebox, the mixture was suspended under argon in hexane (2 mL) and stirred at 70 ° C for 12 h. The suspension was transferred under argon to a glass jar containing benzofuran 2a-o (0.3 mmol) and a stir bar. Subsequently, the glass jar was placed in a 150 mL stainless steel high pressure reactor under argon. The reactor was sealed and each time filled with hydrogen gas (10 bar) and vented before a reaction pressure of 10 bar was set. The reaction mixture was stirred at 25 ° C for 16 h. After venting the reactor gently, the reaction mixture was filtered through a frit filled with silica gel using pentane: EtOAc (9: 1) and then freed of solvent under reduced pressure. Compound 3a-o was obtained as analytically pure substance. In the case of an incomplete reaction, the product was separated from the starting material by column chromatography on silica gel (pentane) (see individual compound). The enantiomeric ratio of all compounds was determined by HPLC on a chiral stationary phase.
Allgemeine Versuchsvorschrift B (AVV B) General Test Procedure B (AVV B)
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0001
2a -o 40 °C, 16-48 h 3a-o In einem Handschuhkasten wurden [Ru(cod)(2-methylallyl)2] (4.8 mg, 0.015 mmol), Imidazolium Salz la (14.1 mg, 0.03 mmol) und trockenes KOt-Bu (5.0 mg, 0.045 mmol) in ein ausgeheiztes, druckstabiles Reaktionsgefäß mit Rührmagnet eingewogen. Außerhalb des Handschuhkastens wurde die Mischung unter Argon in Hexan (2 mL) suspendiert und bei 70 °C für 12 h gerührt. Die Suspension wurde unter Argon in ein Glasgefäß, welches Benzofuran 2a-o (0.3 mmol) und einen Rührfisch enthält, überführt. Anschließend wurde das Glasgefäß in einem 150 mL Edelstahl-Hochdruckreaktor unter Argon platziert. Der Reaktor wurde verschlossen und jeweils dreimal mit Wasserstoffgas gefüllt (60 bar) und entlüftet, bevor ein Reaktionsdruck von 60 bar eingestellt wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei 40 °C für jeweils angegebene Zeit gerührt. Nachdem der Reaktor vorsichtig entlüftet wurde, wurde die Reaktionsmischung über eine Fritte, gefüllt mit Silikagel, unter Verwendung von Pentan:EtOAc (9: 1) filtriert und anschließend unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Verbindung 3a-o wurde dabei als analytisch reine Substanz erhalten. Im Falle einer unvollständigen Umsetzung wurde das Produkt vom Edukt säulenchromatographisch an Kieselgel (Pentan) getrennt (siehe einzelne Verbindung). Das Enantiomerenverhältms aller Verbindungen wurde mittels HPLC an einer chiralen stationären Phase bestimmt. 2a -o 40 ° C, 16-48 h 3a-o In a glove box were added [Ru (cod) (2-methylallyl) 2 ] (4.8 mg, 0.015 mmol), imidazolium salt Ia (14.1 mg, 0.03 mmol) and dry KOt-Bu (5.0 mg, 0.045 mmol) was weighed into a heated, pressure-stable reaction vessel with stirring magnet. Outside the glovebox, the mixture was suspended under argon in hexane (2 mL) and stirred at 70 ° C for 12 h. The suspension was transferred under argon to a glass jar containing benzofuran 2a-o (0.3 mmol) and a stir bar. Subsequently, the glass jar was placed in a 150 mL stainless steel high pressure reactor under argon. The reactor was closed and filled three times with hydrogen gas (60 bar) and vented before a reaction pressure of 60 bar was set. The reaction mixture was added Stirred at 40 ° C for each specified time. After venting the reactor gently, the reaction mixture was filtered through a frit filled with silica gel using pentane: EtOAc (9: 1) and then freed of solvent under reduced pressure. Compound 3a-o was obtained as analytically pure substance. In the case of an incomplete reaction, the product was separated from the starting material by column chromatography on silica gel (pentane) (see individual compound). The enantiomeric ratio of all compounds was determined by HPLC on a chiral stationary phase.
2-Phenyl-2,3-dihydrobenzofuran (3a) 2-phenyl-2,3-dihydrobenzofuran (3a)
Gemäß AVV A wurde 2-Phenyl-2,3-dihydrobenzofuran (3a) nach einer Reaktionszeit von 16 h als farbloses Öl erhalten (58.8 mg, 0.3 mmol,
Figure imgf000026_0001
According to AVV A, 2-phenyl-2,3-dihydrobenzofuran (3a) was obtained as a colorless oil after a reaction time of 16 h (58.8 mg, 0.3 mmol,
Figure imgf000026_0001
quantitativ; 99: 1 e.r.). quantitatively; 99: 1 e.r.).
[a]24 D = -40.0 (c 1.00, CH2C12), RF (Pentan): 0.81; 1H NMR (300 MHz, CDC13): 7.29 - 7.17 (m, 5H), 7.05 (m, 2H), 6.75 (m, 2H), 5.62 (dd, J = 9.2, 8.5 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 15.6, 9.5 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 15.6, 8.2 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDC13): 159.8, 142.1, 128.8, 128.3, 128.1, 126.6, 125.9, 124.9, 120.8, 109.5, 84.1, 38.5; GC-MS: Rt (50_40): 8.6 min; EI: 51(14), 63(13), 77(13), 82(10), 89(19), 115(10), 118(10), 152(18), 165(35), 167(22), 177(12), 178(12), 179(15), 181(15), 194(24), 195(60), 196(100), 197(16); ATR-FTIR (cm"1): 3033, 2915, 1596, 1478, 1461 , 1365, 1327, 1308, 1229, 1172, 1099, 1077, 1015, 973, 930, 861, 746, 696, 601, 534; HPLC (AD-H, elute: Hexan/z-PrOH = 97/3, Detektor: 230 nm, Fließrate: 1 mL/min), ti(haupt) = 5.0 min, t2(minder) = 5.5 min. [a] 24 D = -40.0 (c 1.00, CH 2 C1 2 ), R F (pentane): 0.81; 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ): 7.29 - 7.17 (m, 5H), 7.05 (m, 2H), 6.75 (m, 2H), 5.62 (dd, J = 9.2, 8.5 Hz, 1H), 3.49 (dd , J = 15.6, 9.5 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 15.6, 8.2 Hz, 1H); 13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 ): 159.8, 142.1, 128.8, 128.3, 128.1, 126.6, 125.9, 124.9, 120.8, 109.5, 84.1, 38.5; GC-MS: R t (50_40): 8.6 min; EI: 51 (14), 63 (13), 77 (13), 82 (10), 89 (19), 115 (10), 118 (10), 152 (18), 165 (35), 167 (22 ), 177 (12), 178 (12), 179 (15), 181 (15), 194 (24), 195 (60), 196 (100), 197 (16); ATR-FTIR (cm -1 ): 3033, 2915, 1596, 1478, 1461, 1365, 1327, 1308, 1229, 1172, 1099, 1077, 1015, 973, 930, 861, 746, 696, 601, 534; HPLC (AD-H elute: hexane / z-PrOH = 97/3 detector: 230 nm, flow rate: 1 mL / min), (AuPt h) ti = 5.0 min, t 2 (m i n of) = 5.5 min ,
2-(o-Tolyl)-2,3-dihydrobenzofuran (3b) 2- (o-tolyl) -2,3-dihydrobenzofuran (3b)
Gemäß AAV B wurde 2-(o-Tolyl)-2,3-dihydrobenzofuran (3b) nach einer Reaktionszeit von 48 h und säulenchromatographischer Reinigung
Figure imgf000026_0002
an Kieselgel (Pentan) als farbloses Öl erhalten (46.2 mg, 0.22 mmol,According to AAV B, 2- (o-tolyl) -2,3-dihydrobenzofuran (3b) was obtained after a reaction time of 48 h and purification by column chromatography
Figure imgf000026_0002
on silica gel (pentane) as a colorless oil (46.2 mg, 0.22 mmol,
73%; 96:4 e.r.). 2-(«i-Tolyl)-2,3-dihydrobenzofuran (3c) 73%; 96: 4). 2 - (i-tolyl) -2,3-dihydrobenzofuran (3c)
Gemäß AAV B wurde 2-(m-Tolyl)-2,3-dihydrobenzofuran (3c) nach einer Reaktionszeit von 16 h als farbloses Öl erhalten (63.1 mg,
Figure imgf000027_0001
According to AAV B, 2- (m-tolyl) -2,3-dihydrobenzofuran (3c) was obtained as a colorless oil after a reaction time of 16 h (63.1 mg,
Figure imgf000027_0001
0.3 mmol, quantitativ; 99: 1 e.r.).  0.3 mmol, quantitative; 99: 1 e.r.).
2-(p-Tolyl)-2,3-dihydrobenzofuran (3d) 2- (p-tolyl) -2,3-dihydrobenzofuran (3d)
Gemäß AAV B wurde 2-(/?-Tolyl)-2,3-dihydrobenzofuran (3d) nach
Figure imgf000027_0002
einer Reaktionszeit von 16 h als farbloses Öl erhalten (63.1 mg, 0.3 mmol, quantitativ; 99: 1 e.r.). According to AAV B, 2 - (/? - tolyl) -2,3-dihydrobenzofuran (3d) was detected
Figure imgf000027_0002
a reaction time of 16 h as a colorless oil (63.1 mg, 0.3 mmol, quantitative, 99: 1 er).
2-(4-Methoxyphenyl)-2,3-dihydrobenzofuran (3e) 2- (4-methoxyphenyl) -2,3-dihydrobenzofuran (3e)
Gemäß AAV B wurde 2-(4-Methoxyphenyl)-2,3-
Figure imgf000027_0003
dihydrobenzofuran (3e) nach einer Reaktionszeit von 16 h als farbloses Öl erhalten (67.9 mg, 0.3 mmol, quantitativ; 99: 1 e.r.). According to AAV B, 2- (4-methoxyphenyl) -2,3-
Figure imgf000027_0003
dihydrobenzofuran (3e) was obtained as a colorless oil after a reaction time of 16 h (67.9 mg, 0.3 mmol, quantitative, 99: 1).
2-(4-(Trifluormethyl)phenyl)-2,3-dihydrobenzofuran (3f) 2- (4- (Trifluoromethyl) phenyl) -2,3-dihydrobenzofuran (3f)
Gemäß AAV B wurde 2-(4-(Trifluormethyl)phenyl)-2,3- dihydrobenzofuran (3f) nach einer Reaktionszeit von 16 h als
Figure imgf000027_0004
According to AAV B, 2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -2,3-dihydrobenzofuran (3f) was used after a reaction time of 16 h
Figure imgf000027_0004
farbloser Feststoff erhalten (79.3 mg, 0.3 mmol, quantitativ; 98.5 : 1.5 e.r.).  colorless solid (79.3 mg, 0.3 mmol, quantitative, 98.5: 1.5 e.r.).
2-(4-Fluorphenyl)-2,3-dihydrobenzofuran (3g) 2- (4-fluorophenyl) -2,3-dihydrobenzofuran (3g)
Gemäß AAV A wurde 2-(4-Fluorphenyl)-2,3-dihydrobenzofuran
Figure imgf000027_0005
(3g) nach einer Reaktionszeit von 16 h als farbloser Feststoff erhalten (64.2 mg, 0.3 mmol, quantitativ; 99: 1 e.r.) According to AAV A, 2- (4-fluorophenyl) -2,3-dihydrobenzofuran was obtained
Figure imgf000027_0005
(3g) as a colorless solid after a reaction time of 16 h (64.2 mg, 0.3 mmol, quantitative, 99: 1 er)
(R)-2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran (3h) Gemäß AAV A wurde (i?)-2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran (3h) nach einer
Figure imgf000028_0001
Reaktionszeit von 16 h als farbloses Öl erhalten (40.3 mg, 0.3 mmol, quantitativ, 96:4 e.r.). Stereochemie wurde über Vergleich mit Literaturdaten zugeordnet. 2-Butyl-2,3-dihydrobenzofuran (3i) (R) -2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran (3h) According to AAV A was (i?) - 2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran (3h) after a
Figure imgf000028_0001
Reaction time of 16 h as a colorless oil (40.3 mg, 0.3 mmol, quantitative, 96: 4 er). Stereochemistry was assigned by comparison with literature data. 2-butyl-2,3-dihydrobenzofuran (3i)
Gemäß AAV A wurde 2-Butyl-2,3-dihydrobenzofuran (3i) nach einer Reaktionszeit von 16 h als farbloses Öl erhalten (52.8 mg, 0.3 mmol,
Figure imgf000028_0002
According to AAV A, 2-butyl-2,3-dihydrobenzofuran (3i) was obtained as a colorless oil after a reaction time of 16 h (52.8 mg, 0.3 mmol,
Figure imgf000028_0002
quantitativ, 95:5 e.r.). 2-Decyl-2,3-dihydrobenzofuran (3j)  quantitative, 95: 5 e.r.). 2-decyl-2,3-dihydrobenzofuran (3j)
Gemäß AAV A wurde 2-Decyl-2,3-dihydrobenzofuran (3j) nach einer Reaktionszeit von 16 h als farbloser Feststoff erhalten (78.1 mg,
Figure imgf000028_0003
According to AAV A, 2-decyl-2,3-dihydrobenzofuran (3j) was obtained as a colorless solid after a reaction time of 16 h (78.1 mg,
Figure imgf000028_0003
0.3 mmol, quantitativ, 94:6 e.r.). 2-Isopropyl-2,3-dihydrobenzofuran (3k)  0.3 mmol, quantitative, 94: 6 e.r.). 2-Isopropyl-2,3-dihydrobenzofuran (3k)
Gemäß AAV A wurde 2-Isopropyl-2,3-dihydrobenzofuran (3k) nach einer Reaktionszeit von 16 h als farbloses Öl erhalten (48.7 mg, 0.3 mmol,
Figure imgf000028_0004
According to AAV A, 2-isopropyl-2,3-dihydrobenzofuran (3k) was obtained as a colorless oil after a reaction time of 16 h (48.7 mg, 0.3 mmol,
Figure imgf000028_0004
quantitativ, 93.5:6.5 e.r.). 2-(tert-Butyl)-2,3-dihydrobenzofuran (31) quantitative, 93.5: 6.5 e.r.). 2- (tert-butyl) -2,3-dihydrobenzofuran (31)
Gemäß AAV B wurde 2-(tert-Butyl)-2,3-dihydrobenzofuran (31) nach
Figure imgf000028_0005
einer Reaktionszeit von 16 h und säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Pentan) als farbloses Öl erhalten (20.1 mg, 0.11 mmol, 38%, 87.5: 12.5 e.r.). 2-Benzyl-2,3-dihydrobenzofuran (3m) According to AAV B, 2- (tert-butyl) -2,3-dihydrobenzofuran (31) was detected
Figure imgf000028_0005
a reaction time of 16 h and column chromatographic purification on silica gel (pentane) as a colorless oil (20.1 mg, 0.11 mmol, 38%, 87.5: 12.5 er). 2-Benzyl-2,3-dihydrobenzofuran (3m)
Gemäß AAV A wurde 2-Benzyl-2,3-dihydrobenzofuran (3m) nach einer Reaktionszeit von 16 h als farbloses Öl erhalten (63.1 mg, 0.3 mmol, quantitativ, 92:8 e.r.). According to AAV A, 2-benzyl-2,3-dihydrobenzofuran (3m) was obtained as a colorless oil after a reaction time of 16 h (63.1 mg, 0.3 mmol, quantitative, 92: 8 e.r.).
Figure imgf000028_0006
6-(terf-Butyl)-2-phenyl-2,3-dihydrobenzofuran (3n)
Figure imgf000028_0006
6- (tert-butyl) -2-phenyl-2,3-dihydrobenzofuran (3n)
Gemäß AAV A wurde 6-(tert-Butyl)-2-phenyl-2,3- dihydrobenzofuran (3n) nach einer Reaktionszeit von 16 h als
Figure imgf000029_0001
farbloses Öl erhalten (75.7 mg, 0.3 mmol, quantitativ, 99: 1 e.r.). According to AAV A, 6- (tert-butyl) -2-phenyl-2,3-dihydrobenzofuran (3n) was used after a reaction time of 16 h
Figure imgf000029_0001
colorless oil (75.7 mg, 0.3 mmol, quantitative, 99: 1).
3-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran (3o) 3-methyl-2,3-dihydrobenzofuran (3o)
wurde 3-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran (3o) nach einer 16 h als farbloses Öl erhalten (40.3 mg, 0.3 mmol, quantitativ,
Figure imgf000029_0002
3-methyl-2,3-dihydrobenzofuran (3o) was obtained as a colorless oil after 16 h (40.3 mg, 0.3 mmol, quantitative,
Figure imgf000029_0002
Modifizierte AVV A: Verwendung von Ligand lc anstatt von Ligand la
Figure imgf000029_0003
2-Phenyl-2,3-dihydrobenzofuran (3a) Modified AVV A: Use of ligand lc instead of ligand la
Figure imgf000029_0003
2-phenyl-2,3-dihydrobenzofuran (3a)
Gemäß modifizierter AW A (Verwendung von Ligand lc anstatt la) wurde 2-Phenyl-2,3-dihydrobenzofuran (3a) nach einer Reaktionszeit
Figure imgf000029_0004
According to modified AW A (using ligand lc instead of la), 2-phenyl-2,3-dihydrobenzofuran (3a) was formed after a reaction time
Figure imgf000029_0004
von 16 h als farbloses Öl erhalten (58.8 mg, 0.3 mmol, quantitativ; 94:6 e.r.). B) Hydrierung von Benzothiophenen 4a-c zu den entsprechenden 2,3-Dihydrobenzo- thiophenen 5a-c of 16 h as a colorless oil (58.8 mg, 0.3 mmol, quantitative, 94: 6 e.r.). B) Hydrogenation of benzothiophenes 4a-c to the corresponding 2,3-dihydrobenzothiophenes 5a-c
Allgemeine Versuchsvorschrift C (AVV C)
Figure imgf000030_0001
General Test Procedure C (AVV C)
Figure imgf000030_0001
In einem Handschuhkasten wurden [Ru(cod)(2-methylallyl)2] (4.8 mg, 0.015 mmol), Imidazolium Salz la (14.1 mg, 0.03 mmol) und trockenes KOt-Bu (5.0 mg, 0.045 mmol) in ein ausgeheiztes, druckstabiles Reaktionsgefäß mit Rührmagnet eingewogen. Außerhalb des Handschuhkastens wurde die Mischung unter Argon in Hexan (2 mL) suspendiert und bei 70 °C für 12 h gerührt. Die Suspension wurde unter Argon in ein Glasgefäß, welches Benzothiophen 4a-c (0.3 mmol) und einen Rührfisch enthält, überführt. Anschließend wurde das Glasgefäß in einem 150 mL Edelstahl-Hochdruckreaktor unter Argon platziert. Der Reaktor wurde verschlossen und jeweils dreimal mit Wasserstoffgas gefüllt (65 bar) und entlüftet, bevor ein Reaktionsdruck von 65 bar eingestellt wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei 25 °C für die jeweils angegebene Zeit gerührt. Nachdem der Reaktor vorsichtig entlüftet wurde, wurde die Reaktionsmischung über eine Fritte, gefüllt mit Silikagel, unter Verwendung von Pentan:EtOAc (9: 1) filtriert und anschließend unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Verbindung 5a-c wurde dabei als analytisch reine Substanz erhalten. Im Falle einer unvollständigen Umsetzung wurde das Produkt vom Edukt säulenchromatographisch an Kieselgel (Pentan) getrennt (siehe einzelne Verbindung). Das Enantiomerenverhältms aller Verbindungen wurde mittels HPLC an einer chiralen stationären Phase bestimmt. In a glovebox, [Ru (cod) (2-methylallyl) 2 ] (4.8 mg, 0.015 mmol), imidazolium salt Ia (14.1 mg, 0.03 mmol) and dry KOt-Bu (5.0 mg, 0.045 mmol) were heated in a heated, pressure stable reaction vessel weighed with stirring magnet. Outside the glovebox, the mixture was suspended under argon in hexane (2 mL) and stirred at 70 ° C for 12 h. The suspension was transferred under argon to a glass jar containing benzothiophene 4a-c (0.3 mmol) and a stir bar. Subsequently, the glass jar was placed in a 150 mL stainless steel high pressure reactor under argon. The reactor was closed and filled three times with hydrogen gas (65 bar) and vented before a reaction pressure of 65 bar was set. The reaction mixture was stirred at 25 ° C for the given time. After venting the reactor gently, the reaction mixture was filtered through a frit filled with silica gel using pentane: EtOAc (9: 1) and then freed of solvent under reduced pressure. Compound 5a-c was obtained as analytically pure substance. In the case of an incomplete reaction, the product was separated from the starting material by column chromatography on silica gel (pentane) (see individual compound). The enantiomeric ratio of all compounds was determined by HPLC on a chiral stationary phase.
2-Methyl-2,3-dihydrobenzothiophen (5a) 2-methyl-2,3-dihydrobenzothiophene (5a)
Gemäß AAV C wurde 2-Methyl-2,3-dihydrobenzothiophen (5a) nach einer
Figure imgf000030_0002
Reaktionszeit von 16 h als farbloses Öl erhalten (45.1 mg, 0.3 mmol, quantitativ, 99: 1 e.r.). According to AAV C, 2-methyl-2,3-dihydrobenzothiophene (5a) was prepared according to a
Figure imgf000030_0002
Reaction time of 16 h as a colorless oil (45.1 mg, 0.3 mmol, quantitative, 99: 1 er).
2-Butyl-2,3-dihydrobenzothiophen (5b) 2-butyl-2,3-dihydrobenzothiophene (5b)
Gemäß AAV C wurde 2-Butyl-2,3-dihydrobenzothiophen (5b) nach einer Reaktionszeit von 48 h und säulenchromatographischer Reinigung an
Figure imgf000031_0001
According to AAV C, 2-butyl-2,3-dihydrobenzothiophene (5b) was obtained after a reaction time of 48 h and purification by column chromatography
Figure imgf000031_0001
Kieselgel (Pentan) als farbloses Öl erhalten (49.0 mg, 0.26 mmol, 85%, 99: 1 e.r.).  Silica gel (pentane) as a colorless oil (49.0 mg, 0.26 mmol, 85%, 99: 1 e.r.).
2-Benzyl-2,3-dihydrobenzothiophen (5c) 2-Benzyl-2,3-dihydrobenzothiophene (5c)
Gemäß AAV C wurde 2-Benzyl-2,3-dihydrobenzothiophen (5c) nach einer Reaktionszeit von 48 h in einem Verhältnis von Produkt 5c (75%) zu Startmaterial 4c (25%) basierend auf 1H-NMR erhalten. Eine
Figure imgf000031_0002
According to AAV C, 2-benzyl-2,3-dihydrobenzothiophene (5c) was obtained after a reaction time of 48 h in a ratio of product 5c (75%) to starting material 4c (25%) based on 1 H-NMR. A
Figure imgf000031_0002
säulenchromatographische Reinigung wurde nicht durchgeführt (5c = 98:2 e.r.). column chromatographic purification was not performed (5c = 98: 2 e.r.).
Modifizierte AW C: Verwendung von Ligand ld anstatt von Ligand la, 30 bar H2 (anstatt 65 bar), 40 °C Reaktionstemperatur (anstatt 25 °C).
Figure imgf000031_0003
Modified AW C: Use of ligand ld instead of ligand Ia, 30 bar H 2 (instead of 65 bar), 40 ° C reaction temperature (instead of 25 ° C).
Figure imgf000031_0003
1 d  1 d
2-Methyl-2,3-dihydrobenzothiophen (5a)  2-methyl-2,3-dihydrobenzothiophene (5a)
Gemäß modifizierter AAV C wurde 2-Methyl-2,3-dihydrobenzothiophen (5a)
Figure imgf000031_0004
nach einer Reaktionszeit von 16 h bei 30 bar und 40 °C in einem Verhältnis von Produkt 5a (50%>) zu Startmaterial 4a (50%>) basierend auf GC MS erhalten. Eine säulenchromatographische Reinigung wurde nicht durchgeführt (5a = 68:32 e.r.). According to modified AAV C, 2-methyl-2,3-dihydrobenzothiophene (5a)
Figure imgf000031_0004
after a reaction time of 16 h at 30 bar and 40 ° C in a ratio of product 5a (50%) to starting material 4a (50%>) based on GC MS. A column chromatographic purification was not performed (5a = 68:32 er).
C) Hydrierung von Furan 6a und Thiophen 8a zu dem entsprechenden Tetrahydroiuran 7a und Tetrahydrothiophen 9a Allgemeine Versuchsvorschrift D (AVV D) C) Hydrogenation of furan 6a and thiophene 8a to the corresponding tetrahydroiuran 7a and tetrahydrothiophene 9a General Test Procedure D (AVV D)
Figure imgf000032_0001
Ru (cod )(2 -me th yl a 11 yl ) 2
Figure imgf000032_0001
Ru (cod) (2 -me thyl a 11 yl) 2
KOfBu, Hexan KO f Bu, hexane
oder oder or or
Figure imgf000032_0002
Figure imgf000032_0002
In einem Handschuhkasten wurden [Ru(cod)(2-methylallyl)2] (4.8 mg, 0.015 mmol), Imidazolium Salz la (14.1 mg, 0.03 mmol) und trockenes KOt-Bu (5.0 mg, 0.045 mmol) in ein ausgeheiztes, druckstabiles Reaktionsgefäß mit Rührmagnet eingewogen. Außerhalb des Handschuhkastens wurde die Mischung unter Argon in Hexan (2 mL) suspendiert und bei 70 °C für 12 h gerührt. Die Suspension wurde unter Argon in ein Glasgefäß, welches Furan 6a oder Thiophen 8a (0.3 mmol) und einen Rührfisch enthält, überführt. Anschließend wurde das Glasgefäß in einem 150 mL Edelstahl-Hochdruckreaktor unter Argon platziert. Der Reaktor wurde verschlossen und jeweils dreimal mit Wasserstoffgas gefüllt (10 bar für 6a bzw. 65 Bar für 8a) und entlüftet, bevor ein Reaktionsdruck von 10 Bar (6a) bzw. 65 bar (8a) eingestellt wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei 25 °C für 16 h gerührt. Nachdem der Reaktor vorsichtig entlüftet wurde, wurde die Reaktionsmischung über eine Fritte, gefüllt mit Silikagel, unter Verwendung von Pentan:EtOAc (9: 1) filtriert und anschließend unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Die Reaktionsmischung wurde mittels 1H NMR bzw. GC MS analysiert. Das Enantiomerenverhältms der Verbindung wurde mittels HPLC an einer chiralen stationären Phase bestimmt. In a glovebox, [Ru (cod) (2-methylallyl) 2 ] (4.8 mg, 0.015 mmol), imidazolium salt Ia (14.1 mg, 0.03 mmol) and dry KOt-Bu (5.0 mg, 0.045 mmol) were heated in a heated, pressure stable reaction vessel weighed with stirring magnet. Outside the glovebox, the mixture was suspended under argon in hexane (2 mL) and stirred at 70 ° C for 12 h. The suspension was transferred under argon into a glass jar containing furan 6a or thiophene 8a (0.3 mmol) and a stir bar. Subsequently, the glass jar was placed in a 150 mL stainless steel high pressure reactor under argon. The reactor was sealed and filled three times each with hydrogen gas (10 bar for 6a and 65 bar for 8a, respectively) and vented before adjusting a reaction pressure of 10 bar (6a) and 65 bar (8a), respectively. The reaction mixture was stirred at 25 ° C for 16 h. After venting the reactor gently, the reaction mixture was filtered through a frit filled with silica gel using pentane: EtOAc (9: 1) and then freed of solvent under reduced pressure. The reaction mixture was analyzed by 1H NMR and GC MS, respectively. The enantiomeric ratio of the compound was determined by HPLC on a chiral stationary phase.
2-Phenyltetrahydrofuran (7a) 2-phenyltetrahydrofuran (7a)
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0001
2-Ethyl-5-phenyltetrahydrothiophi 2-ethyl-5-phenyltetrahydrothiophi
Gemäß AAV D wurde 2-Ethyl-5-phenyltetrahydrothiophen (9a) nach einer Reaktionszeit von 16 h und einem Wasserstoffdruck von 65 bar als
Figure imgf000033_0002
According to AAV D, 2-ethyl-5-phenyltetrahydrothiophene (9a) was used after a reaction time of 16 h and a hydrogen pressure of 65 bar
Figure imgf000033_0002
ein Gemisch von 9a (28%) zu Startmaterial 8a (72%) basierend auf 1H NMR der Reaktionsmischung erhalten (9a = 95:5 e.r.). a mixture of 9a (28%) to starting material 8a (72%) based on 1H NMR of the reaction mixture (9a = 95: 5 e.r.).
D) Hydrierung von Indolizinen lOa-b zu den entsprechenden 5,6,7,8-Tetrahydroindolizinen 1 la-b D) Hydrogenation of indolizines 10a-b to the corresponding 5,6,7,8-tetrahydroindolizines 1 la-b
Allgemeine Versuchsvorschrift E (AVV E) General Test Procedure E (AVV E)
Figure imgf000033_0003
Figure imgf000033_0003
In einem Handschuhkasten wurden [Ru(cod)(2-methylallyl)2] (4.8 mg, 0.015 mmol), Imidazolium Salz la (14.1 mg, 0.03 mmol) und trockenes KOt-Bu (5.0 mg, 0.045 mmol) in ein ausgeheiztes, druckstabiles Reaktionsgefäß mit Rührmagnet eingewogen. Außerhalb des Handschuhkastens wurde die Mischung unter Argon in Hexan (2 mL) suspendiert und bei 70 °C für 12 h gerührt. Die Suspension wurde unter Argon in ein Glasgefäß, welches Indolizin lOa-b (0.3 mmol) und einen Rührfisch enthält, überführt (unter Lichtausschluss arbeiten!). Anschließend wurde das Glasgefäß in einem 150 mL Edelstahl-Hochdruckreaktor unter Argon platziert. Der Reaktor wurde verschlossen und jeweils dreimal mit Wasserstoffgas gefüllt (10 bar) und entlüftet, bevor ein Reaktionsdruck von 10 bar eingestellt wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei 25 °C für 16 h gerührt. Nachdem der Reaktor vorsichtig entlüftet wurde, wurde die Reaktionsmischung über eine Fritte, gefüllt mit Silikagel, unter Verwendung von Pentan:EtOAc (9: 1) filtriert und anschließend unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Die Reaktionsmischung wurde mittels 1H NMR und GC MS analysiert. Das Enantiomerenverhältms der Verbindung lla-b wurde mittels HPLC an einer chiralen stationären Phase bestimmt. In a glovebox, [Ru (cod) (2-methylallyl) 2 ] (4.8 mg, 0.015 mmol), imidazolium salt Ia (14.1 mg, 0.03 mmol) and dry KOt-Bu (5.0 mg, 0.045 mmol) were heated in a heated, pressure stable reaction vessel weighed with stirring magnet. Outside the Glove box, the mixture was suspended under argon in hexane (2 mL) and stirred at 70 ° C for 12 h. The suspension was transferred under argon into a glass vessel containing indolizine 10Aa-b (0.3 mmol) and a stirring fish (work under exclusion of light!). Subsequently, the glass jar was placed in a 150 mL stainless steel high pressure reactor under argon. The reactor was closed and filled three times with hydrogen gas (10 bar) and vented before a reaction pressure of 10 bar was set. The reaction mixture was stirred at 25 ° C for 16 h. After venting the reactor gently, the reaction mixture was filtered through a frit filled with silica gel using pentane: EtOAc (9: 1) and then freed of solvent under reduced pressure. The reaction mixture was analyzed by 1H NMR and GC MS. The enantiomeric ratio of compound IIa-b was determined by HPLC on a chiral stationary phase.
3-Butyl-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizin (IIa) 3-butyl-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizine (IIa)
15  15
Gemäß AAV E wurde 3-Butyl-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizin (IIa) nach einer Reaktionszeit von 16 h und einem Wasserstoffdruck von 10 bar als ein
Figure imgf000034_0001
According to AAV E, 3-butyl-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizine (IIa) was used after a reaction time of 16 h and a hydrogen pressure of 10 bar
Figure imgf000034_0001
Gemisch von IIa (90%) zu Startmaterial 10a (10%) basierend auf 1H NMR der Reaktionsmischung erhalten (IIa = 97:3 e.r.).  Mixture of IIa (90%) to starting material 10a (10%) based on 1H NMR of the reaction mixture (IIa = 97: 3 e.r.).
5-Methyl-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizin (IIb) 5-methyl-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizine (IIb)
Gemäß AAV E wurde 5-Methyl-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizin (IIb) nach einer Reaktionszeit von 16 h und einem Wasserstoffdruck von 10 bar
Figure imgf000034_0002
According to AAV E, 5-methyl-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizine (IIb) was obtained after a reaction time of 16 h and a hydrogen pressure of 10 bar
Figure imgf000034_0002
als ein Gemisch von IIb (50%) zu Startmaterial 10b (50%) basierend auf H NMR der Reaktionsmischung erhalten (IIb = 93:7 e.r.). Modifizierte AVV E: Verwendung von Ligand lc anstatt von Ligand la, 65 bar H2 (anstatt 10 bar), 60 °C Reaktionstemperatur (anstatt 25 °C).
Figure imgf000035_0001
as a mixture of IIb (50%) to starting material 10b (50%) based on H NMR of the reaction mixture (IIb = 93: 7). Modified AVV E: Use of ligand lc instead of ligand la, 65 bar H 2 (instead of 10 bar), 60 ° C reaction temperature (instead of 25 ° C).
Figure imgf000035_0001
1c 3-Butyl-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizin (IIa)  1c 3-butyl-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizine (IIa)
Gemäß modifizierter AAV E wurde 3-Butyl-5-methyl-5, 6,7,8- tetrahydroindolizin (IIa) nach einer Reaktionszeit von 16 h und einem
Figure imgf000035_0002
According to modified AAV E was 3-butyl-5-methyl-5, 6,7,8-tetrahydroindolizine (IIa) after a reaction time of 16 h and a
Figure imgf000035_0002
Wasserstoffdruck von 65 bar bei 60 °C als ein Gemisch von IIa (83%) zu Hydrogen pressure of 65 bar at 60 ° C as a mixture of IIa (83%) too
Startmaterial 10a (17%) basierend auf 1H NMR der Reaktionsmischung erhalten (IIa 85: 15 e.r.). Starting material 10a (17%) based on 1H NMR of the reaction mixture (IIa 85:15 e.r.).
E) Hydrierung von Benzofuranen 12a-o zu den entsprechenden 2,3-Dihydrobenzofuranen 13a-o E) Hydrogenation of benzofurans 12a-o to the corresponding 2,3-dihydrobenzofurans 13a-o
Allgemeine Versuchsvorschrift F (AVV F) General Test Procedure F (AVV F)
Figure imgf000035_0003
Figure imgf000035_0003
In einem Handschuhkasten wurden [Ru(cod)(2-methylallyl)2] (4.8 mg, 0.015 mmol), Imidazolium Salz lb (8.0 mg, 0.03 mmol), trockenes KOt-Bu (5.0 mg, 0.045 mmol) und Benzofuran 12a-o (0.15 mmol) in ein Glasgefäß mit Rührmagnet eingewogen. Außerhalb des Handschuhkastens wurde die Mischung unter Argon in Hexan (2 mL) suspendiert und anschließend das Glasgefäß in einem 150 mL Edelstahl-Hochdruckreaktor unter Argon platziert. Der Reaktor wurde verschlossen und jeweils dreimal mit Wasserstoffgas gefüllt (65 bar) und entlüftet, bevor ein Reaktionsdruck von 65 bar eingestellt wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei 40 °C für 16 h gerührt. Nachdem der Reaktor vorsichtig entlüftet wurde, wurde die Reaktionsmischung über eine Fritte, gefüllt mit Silikagel, unter Verwendung von Pentan:EtOAc (9: 1) filtriert und anschließend unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Verbindung 13a-o wurde dabei als analytisch reine Substanz erhalten. Im Falle einer unvollständigen Umsetzung wurde das Produkt vom Edukt säulenchromatographisch an Kieselgel (Pentan) getrennt (siehe einzelne Verbindung). In a glovebox were added [Ru (cod) (2-methylallyl) 2 ] (4.8 mg, 0.015 mmol), imidazolium salt 1b (8.0 mg, 0.03 mmol), dry KOt-Bu (5.0 mg, 0.045 mmol) and benzofuran 12a. Weighed 0 (0.15 mmol) into a glass vessel with stirring magnet. Outside the In the glove box, the mixture was suspended under argon in hexane (2 mL) and then the glass jar placed in a 150 mL stainless steel high pressure reactor under argon. The reactor was closed and filled three times with hydrogen gas (65 bar) and vented before a reaction pressure of 65 bar was set. The reaction mixture was stirred at 40 ° C for 16 h. After venting the reactor gently, the reaction mixture was filtered through a frit filled with silica gel using pentane: EtOAc (9: 1) and then freed of solvent under reduced pressure. Compound 13a-o was obtained as an analytically pure substance. In the case of an incomplete reaction, the product was separated from the starting material by column chromatography on silica gel (pentane) (see individual compound).
2-Phenyl-2,3-dihydrobenzofuran (13a) 2-phenyl-2,3-dihydrobenzofuran (13a)
Gemäß AVV F wurde 2-Phenyl-2,3-dihydrobenzofüran (13a) nach einer Reaktionszeit von 16 h als farbloses Öl erhalten (29.4 mg, 0.15 mmol,
Figure imgf000036_0001
According to AVV F, 2-phenyl-2,3-dihydrobenzofuran (13a) was obtained as a colorless oil after a reaction time of 16 h (29.4 mg, 0.15 mmol,
Figure imgf000036_0001
quantitativ; racemisch). quantitatively; racemic).
RF (Pentan): 0.81; 1H NMR (300 MHz, CDC13): 7.29 - 7.17 (m, 5H), 7.05 (m, 2H), 6.75 (m, 2H), 5.62 (dd, J= 9.2, 8.5 Hz, 1H), 3.49 (dd, J= 15.6, 9.5 Hz, 1H), 3.08 (dd, J= 15.6, 8.2 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDC13): 159.8, 142.1, 128.8, 128.3, 128.1, 126.6, 125.9, 124.9, 120.8, 109.5, 84.1, 38.5; GC-MS: Rt (50_40): 8.6 min; EI: 51(14), 63(13), 77(13), 82(10), 89(19), 115(10), 118(10), 152(18), 165(35), 167(22), 177(12), 178(12), 179(15), 181(15), 194(24), 195(60), 196(100), 197(16); ATR-FTIR (cm"1): 3033, 2915, 1596, 1478, 1461, 1365, 1327, 1308, 1229, 1172, 1099, 1077, 1015, 973, 930, 861, 746, 696, 601, 534. R F (pentane): 0.81; 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ): 7.29 - 7.17 (m, 5H), 7.05 (m, 2H), 6.75 (m, 2H), 5.62 (dd, J = 9.2, 8.5 Hz, 1H), 3.49 (dd , J = 15.6, 9.5 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 15.6, 8.2 Hz, 1H); 13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 ): 159.8, 142.1, 128.8, 128.3, 128.1, 126.6, 125.9, 124.9, 120.8, 109.5, 84.1, 38.5; GC-MS: R t (50_40): 8.6 min; EI: 51 (14), 63 (13), 77 (13), 82 (10), 89 (19), 115 (10), 118 (10), 152 (18), 165 (35), 167 (22 ), 177 (12), 178 (12), 179 (15), 181 (15), 194 (24), 195 (60), 196 (100), 197 (16); ATR-FTIR (cm -1 ): 3033, 2915, 1596, 1478, 1461, 1365, 1327, 1308, 1229, 1172, 1099, 1077, 1015, 973, 930, 861, 746, 696, 601, 534.
2-(o-Tolyl)-2,3-dihydrobenzofuran (13b) 2- (o-tolyl) -2,3-dihydrobenzofuran (13b)
Gemäß AAV F wurde 2-(o-Tolyl)-2,3-dihydrobenzofuran (13b) nach einer Reaktionszeit von 48 h und säulenchromatographischer Reinigung
Figure imgf000036_0002
an Kieselgel (Pentan) als farbloses Öl erhalten (28.4 mg, 0.13 mmol,According to AAV F, 2- (o-tolyl) -2,3-dihydrobenzofuran (13b) was obtained after a reaction time of 48 h and purification by column chromatography
Figure imgf000036_0002
on silica gel (pentane) as a colorless oil (28.4 mg, 0.13 mmol,
90%; racemisch). 2-(«i-Tolyl)-2,3-dihydrobenzofuran (13c) 90%; racemic). 2 - (i-tolyl) -2,3-dihydrobenzofuran (13c)
Gemäß AAV F wurde 2-(m-Tolyl)-2,3-dihydrobenzofuran (13c) nach einer Reaktionszeit von 16 h als farbloses Öl erhalten (31.5 mg,
Figure imgf000037_0001
0.15 mmol, quantitativ; racemisch). According to AAV F, 2- (m-tolyl) -2,3-dihydrobenzofuran (13c) was obtained as a colorless oil after a reaction time of 16 h (31.5 mg,
Figure imgf000037_0001
0.15 mmol, quantitative; racemic).
2-(p-Tolyl)-2,3-dihydrobenzofuran (13d) 2- (p-tolyl) -2,3-dihydrobenzofuran (13d)
Gemäß AAV F wurde 2-(/?-Tolyl)-2,3-dihydrobenzofuran (13d) nach
Figure imgf000037_0002
einer Reaktionszeit von 16 h als farbloses Öl erhalten (31.5 mg, 0.15 mmol, quantitativ; racemisch). According to AAV F, 2 - (/? - tolyl) -2,3-dihydrobenzofuran (13d) was detected
Figure imgf000037_0002
a reaction time of 16 h as a colorless oil (31.5 mg, 0.15 mmol, quantitative, racemic).
2-(4-Methoxyphenyl)-2,3-dihydrobenzofuran (13e) 2- (4-methoxyphenyl) -2,3-dihydrobenzofuran (13e)
Gemäß AAV F wurde 2-(4-Methoxyphenyl)-2,3-
Figure imgf000037_0003
dihydrobenzofuran (13e) nach einer Reaktionszeit von 16 h als farbloses Öl erhalten (33.9 mg, 0.15 mmol, quantitativ; racemisch). According to AAV F, 2- (4-methoxyphenyl) -2,3-
Figure imgf000037_0003
dihydrobenzofuran (13e) was obtained as a colorless oil after a reaction time of 16 h (33.9 mg, 0.15 mmol, quantitative, racemic).
2-(4-(Trifluormethyl)phenyl)-2,3-dihydrobenzofuran (13f) 2- (4- (Trifluoromethyl) phenyl) -2,3-dihydrobenzofuran (13f)
Gemäß AAV F wurde 2-(4-(Trifluormethyl)phenyl)-2,3- dihydrobenzofuran (13f) nach einer Reaktionszeit von 16 h als
Figure imgf000037_0004
farbloser Feststoff erhalten (39.6 mg, 0.15 mmol, quantitativ; racemisch). According to AAV F, 2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -2,3-dihydrobenzofuran (13f) was used after a reaction time of 16 h
Figure imgf000037_0004
colorless solid (39.6 mg, 0.15 mmol, quantitative, racemic).
2-(4-Fluorphenyl)-2,3-dihydrobenzofuran (13g) 2- (4-fluorophenyl) -2,3-dihydrobenzofuran (13g)
Gemäß AAV F wurde 2-(4-Fluorphenyl)-2,3-dihydrobenzofuran
Figure imgf000037_0005
(13g) nach einer Reaktionszeit von 16 h als farbloser Feststoff erhalten (32.1 mg, 0.15 mmol, quantitativ; racemisch). According to AAV F, 2- (4-fluorophenyl) -2,3-dihydrobenzofuran
Figure imgf000037_0005
(13g) after a reaction time of 16 h as a colorless solid (32.1 mg, 0.15 mmol, quantitative, racemic).
2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran (13h) Gemäß AAV F wurde 2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran (13h) nach einer -Q Reaktionszeit von 16 h als farbloses Öl erhalten (20.1 mg, 0.15 mmol, quantitativ; racemisch). 2-Butyl-2,3-dihydrobenzofuran (13i) 2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran (13h) According to AAV F, 2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran (13h) was obtained as a colorless oil after a - Q reaction time of 16 h (20.1 mg, 0.15 mmol, quantitative, racemic). 2-butyl-2,3-dihydrobenzofuran (13i)
Gemäß AAV F wurde 2-Butyl-2,3-dihydrobenzofuran (13i) nach einer Reaktionszeit von 16 h als farbloses Öl erhalten (26.4 mg, 0.15 mmol,
Figure imgf000038_0001
According to AAV F, 2-butyl-2,3-dihydrobenzofuran (13i) was obtained as a colorless oil after a reaction time of 16 h (26.4 mg, 0.15 mmol,
Figure imgf000038_0001
quantitativ; racemisch). 2-Decyl-2,3-dihydrobenzofuran (13j)  quantitatively; racemic). 2-decyl-2,3-dihydrobenzofuran (13j)
Gemäß AAV F wurde 2-Decyl-2,3-dihydrobenzofuran (13j) nach einer Reaktionszeit von 16 h als farbloser Feststoff erhalten (39.1 mg,
Figure imgf000038_0002
According to AAV F, 2-decyl-2,3-dihydrobenzofuran (13j) was obtained as a colorless solid after a reaction time of 16 h (39.1 mg,
Figure imgf000038_0002
0.15 mmol, quantitativ; racemisch). 2-Isopropyl-2,3-dihydrobenzofuran (13k)  0.15 mmol, quantitative; racemic). 2-Isopropyl-2,3-dihydrobenzofuran (13k)
Gemäß AAV F wurde 2-Isopropyl-2,3-dihydrobenzofuran (13k) nach einer
Figure imgf000038_0003
Reaktionszeit von 16 h als farbloses Öl erhalten (24.3 mg, 0.15 mmol, quantitativ; racemisch). 2-(tert-Butyl)-2,3-dihydrobenzofuran (131) According to AAV F, 2-isopropyl-2,3-dihydrobenzofuran (13k) was obtained after a
Figure imgf000038_0003
Reaction time of 16 h as a colorless oil (24.3 mg, 0.15 mmol, quantitative, racemic). 2- (tert-butyl) -2,3-dihydrobenzofuran (131)
Gemäß AAV F wurde 2-(tert-Butyl)-2,3-dihydrobenzofuran (131) nach
Figure imgf000038_0004
einer Reaktionszeit von 16 h und säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Pentan) als farbloses Öl erhalten (13.2 mg, 0.075 mmol, 50%; racemisch). According to AAV F, 2- (tert-butyl) -2,3-dihydrobenzofuran (131) was detected
Figure imgf000038_0004
a reaction time of 16 h and column chromatographic purification on silica gel (pentane) as a colorless oil (13.2 mg, 0.075 mmol, 50%, racemic).
2-Benzyl-2,3-dihydrobenzofuran (13m) 2-Benzyl-2,3-dihydrobenzofuran (13m)
25 Gemäß AAV F wurde 2-Benzyl-2,3-dihydrobenzofuran (13m) nach 25 According to AAV F, 2-benzyl-2,3-dihydrobenzofuran (13m) was detected
„Q einer Reaktionszeit von 16 h als farbloses Öl erhalten (31.5 mg, " Q obtained a reaction time of 16 h as a colorless oil (31.5 mg,
0.15 mmol, quantitativ; racemisch). 6-(terf-Butyl)-2-phenyl-2,3-dihydrobenzofuran (13n) 0.15 mmol, quantitative; racemic). 6- (terf-butyl) -2-phenyl-2,3-dihydrobenzofuran (13n)
Gemäß AAV F wurde 6-(tert-Butyl)-2-phenyl-2,3- dihydrobenzofuran (13n) nach einer Reaktionszeit von 16 h als
Figure imgf000039_0001
farbloses Öl erhalten (37.8 mg, 0.15 mmol, quantitativ; racemisch). According to AAV F, 6- (tert-butyl) -2-phenyl-2,3-dihydrobenzofuran (13n) was used after a reaction time of 16 h
Figure imgf000039_0001
colorless oil (37.8 mg, 0.15 mmol, quantitative, racemic).
3-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran (13o) 3-methyl-2,3-dihydrobenzofuran (13o)
Gemäß AAV F wurde 3-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran (13o) nach einer Reaktionszeit von 16 h als farbloses Öl erhalten (20.1 mg, 0.15 mmol,
Figure imgf000039_0002
quantitativ; racemisch). According to AAV F, 3-methyl-2,3-dihydrobenzofuran (13o) was obtained as a colorless oil after a reaction time of 16 h (20.1 mg, 0.15 mmol,
Figure imgf000039_0002
quantitatively; racemic).
F) Hydrierung von Benzothiophenen 14a-c zu den entsprechenden 2,3-Dihydrobenzo- thiophenen 15a-c F) Hydrogenation of benzothiophenes 14a-c to the corresponding 2,3-dihydrobenzothiophenes 15a-c
Allgemeine Versuchsvorschrift G (AVV G) General Test Specification G (AVV G)
Figure imgf000039_0003
Figure imgf000039_0003
14a-c 40 °C, 1 6 h 1 5a-c  14a-c 40 ° C, 1 6 h 1 5a-c
In einem Handschuhkasten wurden [Ru(cod)(2-methylallyl)2] (4.8 mg, 0.015 mmol), Imidazolium Salz lb (8.0 mg, 0.03 mmol) und trockenes KOt-Bu (5.0 mg, 0.045 mmol) in ein ausgeheiztes, druckstabiles Reaktionsgefäß mit Rührmagnet eingewogen. Außerhalb des Handschuhkastens wurde die Mischung unter Argon in Hexan (2 mL) suspendiert und bei 70 °C für 12 h gerührt. Die Suspension wurde unter Argon in ein Glasgefäß, welches Benzothiophen 14a-c (0.15 mmol) und einen Rührfisch enthält, überführt. Anschließend wurde das Glasgefäß in einem 150 mL Edelstahl- Hochdruckreaktor unter Argon platziert. Der Reaktor wurde verschlossen und jeweils dreimal mit Wasserstoffgas gefüllt (65 bar) und entlüftet, bevor ein Reaktionsdruck von 65 bar eingestellt wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei 40 °C für die jeweils angegebene Zeit gerührt. Nachdem der Reaktor vorsichtig entlüftet wurde, wurde die Reaktionsmischung über eine Fritte, gefüllt mit Silikagel, unter Verwendung von Pentan:EtOAc (9: 1) filtriert und anschließend unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Verbindung 15a-c wurde dabei als analytisch reine Substanz erhalten. Im Falle einer unvollständigen Umsetzung wurde das Produkt vom Edukt säulenchromatographisch an Kieselgel (Pentan) getrennt (siehe einzelne Verbindung). -Methyl-2,3-dihydrobenzothiophi
Figure imgf000040_0001
In a glove box, [Ru (cod) (2-methylallyl) 2 ] (4.8 mg, 0.015 mmol), imidazolium salt 1b (8.0 mg, 0.03 mmol) and dry KOt-Bu (5.0 mg, 0.045 mmol) were heated in a heated, pressure stable reaction vessel weighed with stirring magnet. Outside the glovebox, the mixture was suspended under argon in hexane (2 mL) and stirred at 70 ° C for 12 h. The suspension was placed under argon in a glass jar, which Benzothiophene 14a-c (0.15 mmol) and a stirred fish, transferred. Subsequently, the glass jar was placed in a 150 mL stainless steel high pressure reactor under argon. The reactor was closed and filled three times with hydrogen gas (65 bar) and vented before a reaction pressure of 65 bar was set. The reaction mixture was stirred at 40 ° C for the given time. After venting the reactor gently, the reaction mixture was filtered through a frit filled with silica gel using pentane: EtOAc (9: 1) followed by removal of the solvent under reduced pressure. Compound 15a-c was obtained as analytically pure substance. In the case of an incomplete reaction, the product was separated from the starting material by column chromatography on silica gel (pentane) (see individual compound). Methyl-2,3-dihydrobenzothiophi
Figure imgf000040_0001
2-Butyl-2,3-dihydrobenzothiophi 2-butyl-2,3-dihydrobenzothiophi
Gemäß AAV G wurde 2-Butyl-2,3-dihydrobenzothiophen (15b) nach einer Reaktionszeit von 16 h und säulenchromatographischer Reinigung an
Figure imgf000040_0002
According to AAV G, 2-butyl-2,3-dihydrobenzothiophene (15b) was obtained after a reaction time of 16 h and purification by column chromatography
Figure imgf000040_0002
Kieselgel (Pentan) als farbloses Öl erhalten (12.0 mg, 0.06 mmol, 40%; racemisch).  Silica gel (pentane) as a colorless oil (12.0 mg, 0.06 mmol, 40%, racemic).
2-Benzyl-2,3-dihydrobenzothiophi 2-benzyl-2,3-dihydrobenzothiophi
Figure imgf000040_0003
Figure imgf000040_0003
säulenchromatographische Reinigung wurde nicht durchgeführt. G) Hydrierung von Furan 16a und Thiophen 18a zu dem entsprechenden Tetrahydrofuran 17a und Tetrahydrothiophen 19a column chromatographic purification was not performed. G) Hydrogenation of furan 16a and thiophene 18a to the corresponding tetrahydrofuran 17a and tetrahydrothiophene 19a
Allgemeine Versuchsvorschrift H (AVV H) General Test Procedure H (AVV H)
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0001
In einem Handschuhkasten wurden [Ru(cod)(2-methylallyl)2] (4.8 mg, 0.015 mmol), Imidazolium Salz lb (8.0 mg, 0.03 mmol), trockenes KOt-Bu (5.0 mg, 0.045 mmol) und Furan 16a (0.15 mmol) oder Thiophen 18a (0.15 mmol) in ein Glasgefäß mit Rührmagnet eingewogen. Außerhalb des Handschuhkastens wurde die Mischung unter Argon in Hexan (2 mL) suspendiert und anschließend das Glasgefäß in einem 150 mL Edelstahl- Hochdruckreaktor unter Argon platziert. Der Reaktor wurde verschlossen und jeweils dreimal mit Wasserstoffgas gefüllt (65 bar) und entlüftet, bevor ein Reaktionsdruck von 65 bar eingestellt wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei 40 °C für 16 h gerührt. Nachdem der Reaktor vorsichtig entlüftet wurde, wurde die Reaktionsmischung über eine Fritte, gefüllt mit Silikagel, unter Verwendung von Pentan:EtOAc (9: 1) filtriert und anschließend unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Verbindung 17a bzw. 19a wurde dabei als analytisch reine Substanz erhalten. Im Falle einer unvollständigen Umsetzung wurde das Produkt vom Edukt säulenchromatographisch an Kieselgel (Pentan) getrennt (siehe einzelne Verbindung). In a glovebox, [Ru (cod) (2-methylallyl) 2 ] (4.8 mg, 0.015 mmol), imidazolium salt 1b (8.0 mg, 0.03 mmol), dry KOt-Bu (5.0 mg, 0.045 mmol) and furan 16a ( 0.15 mmol) or thiophene 18a (0.15 mmol) was weighed into a glass vessel with stirring magnet. Outside the glovebox, the mixture was suspended in hexane (2 mL) under argon and then the glass jar placed under argon in a 150 mL stainless steel high pressure reactor. The reactor was closed and filled three times with hydrogen gas (65 bar) and vented before a reaction pressure of 65 bar was set. The reaction mixture was stirred at 40 ° C for 16 h. After venting the reactor gently, the reaction mixture was filtered through a frit filled with silica gel using pentane: EtOAc (9: 1) and then freed of solvent under reduced pressure. Compound 17a or 19a was obtained as analytically pure substance. In the case of an incomplete reaction, the product was separated from the starting material by column chromatography on silica gel (pentane) (see individual Connection).
2-Phenyltetrahydrofuran (17a) 2-phenyltetrahydrofuran (17a)
Gemäß AAV H wurde 2-Phenylfuran (16a) nach einer Reaktionszeit von 16 h bei einem Wasserstoffdruck von 65 bar vollständig zu 2-
Figure imgf000042_0001
According to AAV H, 2-phenylfuran (16a) was completely converted to 2 after a reaction time of 16 h at a hydrogen pressure of 65 bar.
Figure imgf000042_0001
Phenyltetrahydrofuran (17a) umgesetzt (22.2 mg, 0.15 mmol, quantitativ; racemisch).  Phenyltetrahydrofuran (17a) (22.2 mg, 0.15 mmol, quantitative, racemic).
2-Ethyl-5-phenyltetrahydrothiophi 2-ethyl-5-phenyltetrahydrothiophi
Gemäß AAV H wurde 2-Ethyl-5-phenyltetrahydrothiophen (19a) nach einer Reaktionszeit von 16 h und einem Wasserstoffdruck von 65 bar als
Figure imgf000042_0002
According to AAV H, 2-ethyl-5-phenyltetrahydrothiophene (19a) was used after a reaction time of 16 h and a hydrogen pressure of 65 bar
Figure imgf000042_0002
ein Gemisch von 19a (44%) zu Startmaterial 18a (56%) basierend auf GC MS der Reaktionsmischung erhalten. obtained a mixture of 19a (44%) to starting material 18a (56%) based on GC MS of the reaction mixture.
H) Hydrierung von Indolizinen 20a-b zu den entsprechenden 5,6,7,8-Tetrahydroindolizinen 21 a-b H) Hydrogenation of indolizines 20a-b to the corresponding 5,6,7,8-tetrahydroindolizines 21 a-b
Allgemeine Versuchsvorschrift I (AVV I) General Test Procedure I (AVV I)
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0001
In einem Handschuhkasten wurden [Ru(cod)(2-methylallyl)2] (4.8 mg, 0.015 mmol), Imidazolium Salz lb (8.0 mg, 0.03 mmol) und trockenes KOt-Bu (5.0 mg, 0.045 mmol) in ein ausgeheiztes, druckstabiles Reaktionsgefäß mit Rührmagnet eingewogen. Außerhalb des Handschuhkastens wurde die Mischung unter Argon in Hexan (2 mL) suspendiert und bei 70 °C für 12 h gerührt. Die Suspension wurde unter Argon in ein Glasgefäß, welches Indolizin 20a-b (0.15 mmol) und einen Rührfisch enthält, überführt (unter Lichtausschluss arbeiten!). Anschließend wurde das Glasgefäß in einem 150 mL Edelstahl-Hochdruckreaktor unter Argon platziert. Der Reaktor wurde verschlossen und jeweils dreimal mit Wasserstoffgas gefüllt (65 bar) und entlüftet, bevor ein Reaktionsdruck von 65 bar eingestellt wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei 60 °C für 16 h gerührt. Nachdem der Reaktor vorsichtig entlüftet wurde, wurde die Reaktionsmischung über eine Fritte, gefüllt mit Silikagel, unter Verwendung von Pentan:EtOAc (9: 1) filtriert und anschließend unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. In a glove box, [Ru (cod) (2-methylallyl) 2 ] (4.8 mg, 0.015 mmol), imidazolium salt 1b (8.0 mg, 0.03 mmol) and dry KOt-Bu (5.0 mg, 0.045 mmol) were heated in a heated, pressure stable reaction vessel weighed with stirring magnet. Outside the glovebox, the mixture was suspended under argon in hexane (2 mL) and stirred at 70 ° C for 12 h. The suspension was transferred under argon into a glass vessel containing indolizine 20a-b (0.15 mmol) and a stirring fish (work under exclusion of light!). Subsequently, the glass jar was placed in a 150 mL stainless steel high pressure reactor under argon. The reactor was closed and filled three times with hydrogen gas (65 bar) and vented before a reaction pressure of 65 bar was set. The reaction mixture was stirred at 60 ° C for 16 h. After venting the reactor gently, the reaction mixture was filtered through a frit filled with silica gel using pentane: EtOAc (9: 1) and then freed of solvent under reduced pressure.
3-Butyl-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizin (21 a) 3-butyl-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizine (21a)
Gemäß AAV I wurde 3-Butyl-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizin (21a) nach einer Reaktionszeit von 16 h und einem Wasserstoffdruck von 65 bar als
Figure imgf000043_0002
According to AAV I, 3-butyl-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizine (21a) was used after a reaction time of 16 h and a hydrogen pressure of 65 bar
Figure imgf000043_0002
grünliches Öl erhalten (28.7 mg, 0.15 mmol, quantitativ; racemisch).  greenish oil (28.7 mg, 0.15 mmol, quantitative, racemic).
5-Methyl-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizin (21b) Gemäß AAV I wurde 5-Methyl-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizin (21b) nach einer Reaktionszeit von 16 h und einem Wasserstoffdruck von 65 bar
Figure imgf000044_0001
5-methyl-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizine (21b) According to AAV I, 5-methyl-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizine (21b) was obtained after a reaction time of 16 h and a hydrogen pressure of 65 bar
Figure imgf000044_0001
als ein Gemisch von 21b (40%) zu Startmaterial 20b (60%) basierend auf 1H NMR der Reaktionsmischung erhalten.  as a mixture of 21b (40%) to starting material 20b (60%) based on 1H NMR of the reaction mixture.
I) Asymmetrische Hydogenierung von Pyridonen I) Asymmetric Hydrogenation of Pyridones
Figure imgf000044_0002
Figure imgf000044_0002
Diese Hydrogenierung wurde analog AAV I durchgeführt, nur dass nach Entfernen des Hexans in Amylalkohol aufgelöst und die Hydrierung bei 80bar H2 und -7°C durchgeführt wurde. Die Ausbeute war nahezu quantitativ (>99%) mit einem 93:7 Enantiomerenverhältnis. J) Asymmetrische Hydrogenierung von Benzofuranen This hydrogenation was carried out analogously to AAV I, except that after removal of the hexane dissolved in amyl alcohol and the hydrogenation at 80bar H 2 and -7 ° C was performed. The yield was almost quantitative (> 99%) with a 93: 7 enantiomeric ratio. J) Asymmetric hydrogenation of benzofurans
Weitere Versuchsergebnisse bei der asymmetrischen Hydrogenierung von Benzofuranen sind in der folgenden Übersicht angegeben: Further experimental results in the asymmetric hydrogenation of benzofurans are given in the following overview:
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000045_0001
T P(H2) Yield TP (H 2 ) yield
Substrate R1 R2 R3 R4 [bar] e.r. Substrates R 1 R 2 R 3 R 4 [bar] he
[°C] [%]  [° C] [%]
2a Ph H H H 25 10 >99 99:1 2a Ph H H H 25 10> 99 99: 1
2b o-Tol H H H 40 60 73 96:42b o-Tol H H H 40 60 73 96: 4
2c m-Tol H H H 40 60 >99 99:12c m-Tol H H H 40 60> 99 99: 1
2d p-Tol H H H 40 60 >99 99:12d p-Tol H H H 40 60> 99 99: 1
2e p-MeOPh H H H 40 60 >99 99:12e p-MeOPh H H H 40 60> 99 99: 1
2f p-CF3Ph H H H 25 10 >99 98.5:1 .52f p-CF 3 Ph HHH 25 10> 99 98.5: 1 .5
2g p-FPh H H H 25 10 >99 99:12g p-FPh H H H 25 10> 99 99: 1
2h Me H H H 25 10 >99 96:42h Me H H H 25 10> 99 96: 4
2 i[a] Me H H H 25 10 >99 99:1 2 i [a] Me HHH 25 10> 99 99: 1
2j n-Bu H H H 25 10 >99 95:52jn-Bu H H H 25 10> 99 95: 5
2k n-Dec H H H 25 10 >99 94:62k n-Dec H H H 25 10> 99 94: 6
21 ;'-Pr H H H 25 10 >99 93.5:6.521; ' -Pr HHH 25 10> 99 93.5: 6.5
2m i-Bu H H H 40 60 38 87.5:12.!2m i-Bu H H H 40 60 38 87.5: 12!
2n Bn H H H 25 10 >99 92:82n Bn H H H 25 10> 99 92: 8
2o Ph H H f-Bu 25 10 >99 99:12o Ph H H f-Bu 25 10> 99 99: 1
2p H Me H H 25 10 >99 93:72p H Me H H 25 10> 99 93: 7
2q 2-Py H H H 40 60 >99 79:212q 2-Py H H H 40 60> 99 79:21
2r 3-Py H H H 40 60 >99 99:12r 3-Py H H H 40 60> 99 99: 1
2s p-FPh H F H 25 10 >99 98:22s p-FPh H F H 25 10> 99 98: 2
2t H H F H 25 10 >99 98:22t H H F H 25 10> 99 98: 2
2u p-MeOPh H F H 40 60 >99 96:42u p-MeOPh H F H 40 60> 99 96: 4
2v p-FPh H OMe H 25 10 >99 99:12v p-FPh H OMe H 25 10> 99 99: 1
2w H H OMe H 40 60 >99 99:12w H H OMe H 40 60> 99 99: 1
2XM p-MeOPh H OMe H 40 60 80 99:12 X M p-MeOPh H OMe H 40 60 80 99: 1
General conditions: [Ru(cod)(2-methylallyl)2] (0.015 mmol), KOf-Bu (0.045 mmol) and 4 (0.03 mmol) were stirred at 70 °C in n-hexane (2 mL) for 12 h, after which it was added to Substrate (2a-x, 0.30 mmol), and hydrogenation was performed under conditions shown in each case for 16 h. Given are isolated yields. E.r. was determined by HPLC on a chiral stationary phase. [a] Run with 0.5 mol% catalyst. [b] Reaction carried out with 20% catalyst loading. K) Asymmetrische Hydrogenierung von Benzothiophenen General conditions: [Ru (cod) (2-methylallyl) 2 ] (0.015 mmol), KOf-Bu (0.045 mmol) and 4 (0.03 mmol) were stirred at 70 ° C in n-hexanes (2 mL) for 12 h After which it was added to Substrate (2a-x, 0.30 mmol), and hydrogenation was performed in each case for 16 h. Given are isolated yields. He was determined by HPLC on a chiral stationary phase. [a] Run with 0.5 mol% catalyst. [b] Reaction carried out with 20% catalyst loading. K) Asymmetric hydrogenation of benzothiophenes
Weitere Ergebnisse der asymmetrischen Hydrogenierung von Benzothiophenen sind in der folgenden Übersicht angegeben: Further results of the asymmetric hydrogenation of benzothiophenes are given in the following overview:
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000046_0001
Yield  Yield
Substrate R1 R2 e.r. Substrates R 1 R 2 he
[%]  [%]
4a H H >99 - 4a H H> 99 -
4b Me[a] H 98 99:1 4b Me [a] H 98 99: 1
4c Et H 95 98:2  4c Et H 95 98: 2
4d n-Pr H 87 98:2  4d n-Pr H 87 98: 2
4e n-Bu H 89 99:1  4e n-Bu H 89 99: 1
4f n-Dec H 92 98:2  4f n-Dec H 92 98: 2
4g ;-Bu H 38 98:2  4g; -Bu H 38 98: 2
4h Bn H 63 98:2  4h Bn H 63 98: 2
4i H Me 79 99:1  4i H Me 79 99: 1
General conditions: [Ru(cod)(2-methylallyl)2] (0.015 mmol), KOfBu (0.045 mmol) and SINpEt HBF4 (1) General conditions: [Ru (cod) (2-methylallyl) 2 ] (0.015 mmol), KOfBu (0.045 mmol) and SINpEt HBF4 (1)
(0.032 mmol) were stirred at 70 °C in hexane (1 ml_) for 16 h, after which it was added to benzothiophene (0.30 mmol), and hydrogenation was performed at shown conditions for 24 h. The yield was determined by GC or H NMR using CH2Br2 as internal Standard. E.r. was determined by HPLC on a chiral stationary phase; [a] (R)-2-Me-2,3-dihydrobenzothiophene was isolated with 90% yield. (0.032 mmol) was stirred at 70 ° C in hexanes (1 mL) for 16 h, after which it was added to benzothiophene (0.30 mmol), and hydrogenation was performed at 24 h. The yield was determined by GC or H NMR using CH 2 Br 2 as internal standard. He was determined by HPLC on a chiral stationary phase; [a] (R) -2-Me-2,3-dihydrobenzothiophene what isolated with 90% yield.
L) Asymmetrische Hydrogenierung von Thiophenen L) Asymmetric hydrogenation of thiophenes
Die Ergebnisse der Hydrogenierung von Thiophenen zu den entsprechenden Tetrahydrothiophenen sind in der folgenden Übersicht angegeben: The results of the hydrogenation of thiophenes to the corresponding tetrahydrothiophenes are given in the following overview:
Ru(cod)(2-methylallyl)2 Ru (cod) (2-methylallyl) 2
Figure imgf000047_0001
KOfBu, Hexan
Figure imgf000047_0001
KO f Bu, hexane
90 Bar H2, rt, 24 h 90 bar H 2 , rt, 24 h
Yield  Yield
Substrate R1 R2 R3 R4 e.r. Substrates R 1 R 2 R 3 R 4 er
[%]  [%]
6a H H H H >99 - 6a H H H H> 99 -
6b Et H H H >99 rac 6b Et H H H> 99 rac
6c p-FPh H H H >99 rac  6c p-FPh H H H> 99 rac
6d H Me H H >99 rac  6d H Me H H> 99 rac
6eW Ph H H Me 32 95:5  6eW Ph HH Me 32 95: 5
6fta'b] p-FPh H H Me 55 98.5:1 .5 6ft a ' b ] p-FPh HH Me 55 98.5: 1 .5
6g m-(CF3)2Ph H H Me 98 -97:3 6gm- (CF 3 ) 2 Ph HH Me 98 -97: 3
6h m-(CF3)2Ph H H Et >99 97:3 6h m- (CF 3 ) 2 Ph HH Et> 99 97: 3
6i H p-FPh Me H 81 63:37  6i H p-FPh Me H 81 63:37
General conditions: [Ru(cod)(2-methylallyl)2] (0.015 mmol), KOfBu (0.045 mmol) and SINpEt HBF4 (1 ) General conditions: [Ru (cod) (2-methylallyl) 2 ] (0.015 mmol), KOfBu (0.045 mmol) and SINpEt HBF 4 (1)
(0.032 mmol) were stirred at 70 °C in hexane (1 mL) for 16 h, after which it was added to thiophene (0.032 mmol) were stirred at 70 ° C in hexane (1 mL) for 16 h, after which it was added to thiophene
(0.15 mmol), and hydrogenation was performed at shown conditions for 24 h. The yield was determined by GC or 1 H NMR using CH2Br2 as internal Standard. E.r. (given in brackets) was determined by HPLC on a chiral stationary phase; [a] reaction time was 40 h; [b] 70 bar H2 were used. (0.15 mmol), and hydrogenation was performed at 24 h. The yield was determined by GC or 1 H NMR using CH 2 Br 2 as internal standard. He (given in brackets) determined by HPLC on a chiral stationary phase; [a] reaction time was 40 h; [b] 70 bar H 2 were used.
M) Asymmetrische Hydrogenierung von Indolizinen Die Ergebnisse der asymmetrischen Hydrogenierung von Indolizinen sind in der folgenden Übersicht angegeben: M) Asymmetric Hydrogenation of Indolizines The results of the asymmetric hydrogenation of indolizines are given in the following overview:
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0001
8a n-Bu H H H Me 25 100 99 >99:18a n-Bu H H H Me 25 100 99> 99: 1
8b H Ph H H Me 25 100 75 95:58b H Ph H H Me 25 100 75 95: 5
8c H Ph H Me H 40 75 >99 76:248c H Ph H Me H 40 75> 99 76:24
8d H Ph Me H H 25 100 >99 63:378d H Ph Me H H 25 100> 99 63:37
8e H p-FPh H H Me 25 100 50 94:68e H p-FPh H H Me 25 100 50 94: 6
General conditions: [Ru(cod)(2-methylallyl)2] (0.015 mmol), KOf-Bu (0.045 mmol) and 8 (0.03 mmol) were stirred at 70 °C in n-hexane (2 mL) for 12 h, after which it was added to Substrate (8a-e, 0.30 mmol), and hydrogenation was performed under conditions shown in each case for 16 h. Given are isolated yields. E. r. was determined by HPLC on a chiral stationary phase. General conditions: [Ru (cod) (2-methylallyl) 2 ] (0.015 mmol), KOf-Bu (0.045 mmol) and 8 (0.03 mmol) were stirred at 70 ° C in n-hexane (2 mL) for 12 h After which it was added to Substrate (8a-e, 0.30 mmol), and hydrogenation was performed in each case for 16 h. Given are isolated yields. E. r. which was determined by HPLC on a chiral stationary phase.
N) Asymmetrische Hydrogenierung von Diazaindolizinen Die Ergebnisse der Hydrogenierung von Diazaindolizinen sind in der folgenden Übersicht angegeben: N) Asymmetric Hydrogenation of Diazaindolizines The results of the hydrogenation of diazaindolizines are given in the following overview:
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000049_0001
11 a-d  11 a-d
Yield  Yield
Substrate R e.r.  Substrates R e.r.
[%]  [%]
10a Me >99 86:14  10a Me> 99 86:14
10b n-Pent >99 79:21  10b n-Pent> 99 79:21
10c n-Dec >99 77:23  10c n-Dec> 99 77:23
10d Bn >99 83:17  10d Bn> 99 83:17
General conditions: [Ru(cod)(2-methylallyl)2] (0.015 mmol), KOf-Bu (0.045 mmol) and 1 (0.03 mmol) were stirred at 70 °C in n-hexane (2 ml_) for 12 h, after which it was added to Substrate (10a-d, 0.30 mmol), and hydrogenation was performed under conditions shown in each case for 16 h. Given are isolated yields. E.r. was determined by HPLC on a chiral stationary phase. General conditions: [Ru (cod) (2-methylallyl) 2 ] (0.015 mmol), KOf-Bu (0.045 mmol) and 1 (0.03 mmol) were stirred at 70 ° C in n-hexanes (2 mL) for 12 h After which it was added to Substrate (10a-d, 0.30 mmol), and hydrogenation was performed in each case for 16 h. Given are isolated yields. He was determined by HPLC on a chiral stationary phase.
O) Asymmetrische Hydrogenierung von Furanen zu TetrahydrofuranenO) Asymmetric hydrogenation of furans to tetrahydrofurans
Die Ergebnisse sind in der folgenden Übersicht angegeben: The results are given in the following overview:
Figure imgf000050_0001
Ό
Figure imgf000050_0001
Ό
12a-i 130 Bar H2, rt, 24 h 13a-12a-i 130 Bar H 2 , rt, 24 h 13a
Yield Yield
Substrate R1 R^ e.r. cis/trans Substrates R 1 R c er / trans
[%]  [%]
12a n-Bu H >99 rac - 12b Ph H >99 rac - 12c Me p-FPh >99 88.5:1 1 .5 4.7 1  12a n -Bu H> 99 rac - 12b Ph H> 99 rac - 12c Me p-FPh> 99 88.5: 1 1 .5 4.7 1
12d Me m-FPh 98 85:15 8.7 1  12d Me m-FPh 98 85:15 8.7 1
12e Me m-FPh 37 90:10 8.6 1  12e Me m-FPh 37 90:10 8.6 1
12f Me p-MeOPh 95 94:6 3.8 1  12f Me p MeOPh 95 94: 6 3.8 1
12g n-Bu p-MeOPh 74 94:6 3.7 1  12g n-Bu p MeOPh 74 94: 6 3.7 1
12h Me m-Tol 93 90:10 6.7 1  12h Me m-Tol 93 90:10 6.7 1
General conditions: [Ru(cod)(2-methylallyl)2] (0.015 mmol), KOfBu (0.045 mmol) and SINpEt HBF4 (1) (0.032 mmol) were stirred at 70 °C in hexane (1 ml_) for 16 h, after which it was added to furans 12a-i (0.15 mmol) and 1 ml_ of f-AmylOH, and hydrogenation was performed at shown conditions for 24 h. General conditions: [Ru (cod) (2-methylallyl) 2 ] (0.015 mmol), KOfBu (0.045 mmol) and SINpEt HBF 4 (1) (0.032 mmol) were stirred at 70 ° C in hexanes (1 mL) for 16 h, after which it was added to furans 12a-i (0.15 mmol) and 1 ml of f-amylOH, and hydrogenation was performed at 24 h.
The yield and diastereomeric ratio (cis/trans) were determined by H NMR using CH2Br2 as internal Standard. E.r. (given in brackets) was determined by HPLC on a chiral stationary phase. The yield and diastereomeric ratio (cis / trans) were determined by H NMR using CH 2 Br 2 as internal standard. He (given in brackets) determined by HPLC on a chiral stationary phase.
Die einzelnen Kombinationen der Bestandteile und der Merkmale von den bereits erwähnten Ausführungen sind exemplarisch; der Austausch und die Substitution dieser Lehren mit anderen Lehren, die in dieser Druckschrift enthalten sind mit den zitierten Druckschriften werden ebenfalls ausdrücklich erwogen. Der Fachmann erkennt, dass Variationen, The individual combinations of the components and the features of the already mentioned embodiments are exemplary; the exchange and substitution of these teachings with other teachings contained in this document with the references cited are also expressly contemplated. The person skilled in the art recognizes that variations,
Modifikationen und andere Ausführungen, die hier beschrieben werden, ebenfalls auftreten können ohne von dem Erfindungsgedanken und dem Umfang der Erfindung abzuweichen. Entsprechend ist die obengenannte Beschreibung beispielhaft und nicht als beschränkend anzusehen. Das in den Ansprüchen verwendetet Wort umfassen schließt nicht andere Bestandteile oder Schritte aus. Der unbestimmte Artikel„ein" schließt nicht die Bedeutung eines Plurals aus. Die bloße Tatsache, dass bestimmte Maße in gegenseitig verschiedenen Ansprüchen rezitiert werden, verdeutlicht nicht, dass eine Kombination von diesen Maßen nicht zum Vorteil benutzt werde kann. Der Umfang der Erfindung ist in den folgenden Ansprüchen definiert und den dazugehörigen Äquivalenten. Modifications and other embodiments described herein may also occur without departing from the spirit and scope of the invention. Accordingly, the above description is illustrative and not restrictive. The word used in the claims does not exclude other ingredients or steps. The indefinite article "a" does not exclude the meaning of a plural The mere fact that certain measures are recited in mutually different claims does not make it clear that a combination of these dimensions can not be used to advantage. The scope of the invention is defined in the following claims and the associated equivalents.

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Katalysator zur Hydrierung von Heteroaromaten, umfassend mindestens ein Rutheniumatom sowie mindestens einen N-heterocyclischen Carbenliganden A catalyst for the hydrogenation of heteroaromatics comprising at least one ruthenium atom and at least one N-heterocyclic carbene ligand
2. Katalysator nach Anspruch 1, umfassend mindestens einen N-heterocyclischen Carbenliganden der folgenden Struktur 2. Catalyst according to claim 1, comprising at least one N-heterocyclic carbene ligand of the following structure
Figure imgf000052_0001
wobei
Figure imgf000052_0001
in which
R1 oder R2 entweder ein substituierter oder unsubstituierter Kohlenstoff oder ein substituierter oder unsubstituierter Kohlenstoff Stickstoff sein können (wobei aber R1 und R2 nicht beide Stickstoff sind), wobei die Substitutionen ausgewählt sind aus (unabhängig voneinander) Alkyl, langkettiges Alkyl, Alkoxy, langkettiges Alkoxy,R 1 or R 2 may be either a substituted or unsubstituted carbon or a substituted or unsubstituted carbon nitrogen (but where R 1 and R 2 are not both nitrogen), the substitutions being selected from (independently of one another) alkyl, long chain alkyl, alkoxy , long-chain alkoxy,
Cycloalkyl, Halogenalkyl, Aryl, Halogenaryl, Heteroaryl, Heterocycloalkylene, Heterocycloalkyl, Halogenheteroaryl, Alkenyl, Halogenalkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, haloalkyl, aryl, haloaryl, heteroaryl, heterocycloalkylene, heterocycloalkyl, haloheteroaryl, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl,
Halogenalkinyl, Ketoaryl, Halogenketoaryl, Ketoheteroaryl, Ketoalkyl,  Haloalkynyl, ketoaryl, haloketoaryl, ketoheteroaryl, ketoalkyl,
Halogenketoalkyl, Silylalkyl, Silylalkyloxy sei könen, wobei bei geeigneten Resten eine oder mehrere nicht-benachbarte CH2-Gruppen unabhängig voneinander durch -Haloketoalkyl, silylalkyl, silylalkyloxy may be konen, where suitable radicals one or more non-adjacent CH 2 groups independently by -
O-, -S-, -NH-, -NR°-, -SiR°R°°-, -CO-, -COO-, -OCO-, -OCO-O-, -S02-, -S-CO-, - CO-S-, -CY =CY2 oder -C=C- ersetzt sein können und zwar derart, dass O und/oder S Atome nicht direkt miteinander verbunden sind, ebenfalls optional mit Aryl- oder Heteroaryl bevorzugt enthaltend 1 bis 30 C Atome ersetzt sind (endständige CH3- Gruppen werden wie CH2-Gruppen im Sinne von CH2-H verstanden.) R3 und R4 unabhängig voneinander Alkyl, langkettiges Alkyl, Alkoxy, langkettiges Alkoxy, Cyclo alkyl, Halogenalkyl, Aryl, Halogenaryl, Heteroaryl, O-, -S-, -NH-, -NR ° -, -SiR ° R °°, -CO-, -COO-, -OCO-, -OCO-O-, -SO 2 -, -S- CO, - CO-S-, -CY = CY 2 or -C = C- can be replaced in such a way that O and / or S atoms are not directly connected to each other, also optionally with aryl or heteroaryl preferably containing 1 until 30 C atoms have been replaced (terminal CH 3 groups are understood as CH 2 groups in the sense of CH 2 -H). R 3 and R 4 independently of one another are alkyl, long-chain alkyl, alkoxy, long-chain alkoxy, cycloalkyl, haloalkyl, aryl, haloaryl, heteroaryl,
Heterocycloalkylene, Heterocycloalkyl, Halogenheteroaryl, Alkenyl, Halogenalkenyl, Alkinyl, Halogenalkinyl, Ketoaryl, Halogenketoaryl, Ketoheteroaryl, Ketoalkyl, Halogenketoalkyl, Silylalkyl, Silylalkyloxy sei könen, wobei bei geeigneten Resten eine oder mehrere nicht-benachbarte CH2-Gruppen unabhängig voneinander durch - O-, -S-, -NH-, -NR°-, -SiR°R°°-, -CO-, -COO-, -OCO-, -OCO-O-, -S02-, -S-CO-, - CO-S-, -CY =CY2 oder -C=C- ersetzt sein können und zwar derart, dass O und/oder S Atome nicht direkt miteinander verbunden sind, ebenfalls optional mit Aryl- oder Heteroaryl bevorzugt enthaltend 1 bis 30 C Atome ersetzt sind (endständige CH3- Gruppen werden wie CH2-Gruppen im Sinne von CH2-H verstanden.) wobei die Bindung zwischen R1 und R2 eine Einfach- oder Doppelbindung sein kann und R1 und R3 einerseits und/oder R2 und R4 anderseits so substituiert sein können, dass sich zwischen R1 und R3 bzw. R2 und R4 ein Ring bildet. Heterocycloalkylenes, heterocycloalkyl, haloheteroaryl, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, ketoaryl, haloketoaryl, ketoheteroaryl, ketoalkyl, halo-ketoalkyl, silylalkyl, silylalkyloxy, where suitable radicals contain one or more non-adjacent CH 2 groups independently of one another by , -S-, -NH-, -NR ° -, -SiR ° R °° -, -CO-, -COO-, -OCO-, -OCO-O-, -SO 2 -, -S-CO- , - CO-S-, -CY = CY 2 or -C = C- can be replaced in such a way that O and / or S atoms are not directly connected to each other, also optionally with aryl or heteroaryl preferably containing 1 to 30 C atoms are replaced (terminal CH 3 - groups are understood as CH 2 groups in the sense of CH 2 -H.) Wherein the bond between R 1 and R 2 may be a single or double bond and R 1 and R 3 on the one hand and On the other hand, R 2 and R 4 may be substituted such that a ring is formed between R 1 and R 3 or R 2 and R 4 .
3. Katalysator nach Anspruch 1 oder 2, umfassend einen N-heterocyclischen Carbenliganden der folgenden Strukturen 3. Catalyst according to claim 1 or 2, comprising an N-heterocyclic carbene ligands of the following structures
Figure imgf000053_0001
wobei R3 und R4 wie oben definiert sind, R5 und R6 unabhängig voneinander
Figure imgf000053_0001
wherein R 3 and R 4 are as defined above, R 5 and R 6 are independently
Wasserstoff, Alkyl, langkettiges Alkyl, Alkoxy, langkettiges Alkoxy, Cyclo alkyl, Halogenalkyl, Aryl, Halogenaryl, Heteroaryl, Heterocycloalkylene, Heterocycloalkyl, Halogenheteroaryl, Alkenyl, Halogenalkenyl, Alkinyl, Halogenalkinyl, Ketoaryl, Halogenketoaryl, Ketoheteroaryl, Ketoalkyl, Halogenketoalkyl, Silylalkyl, Hydrogen, alkyl, long-chain alkyl, alkoxy, long-chain alkoxy, cycloalkyl, Haloalkyl, aryl, haloaryl, heteroaryl, heterocycloalkylene, heterocycloalkyl, haloheteroaryl, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, ketoaryl, haloketoaryl, ketoheteroaryl, ketoalkyl, halo-ketoalkyl, silylalkyl,
Silylalkyloxy sei könen, wobei bei geeigneten Resten eine oder mehrere nichtbenachbarte CH2-Gruppen unabhängig voneinander durch -O-, -S-, -NH-, -NR°-, - SiR°R°°-, -CO-, -COO-, -OCO-, -OCO-O-, -S02-, -S-CO-, -CO-S-, -CY =CY2 oder - C=C- ersetzt sein können und zwar derart, dass O und/oder S Atome nicht direkt miteinander verbunden sind, ebenfalls optional mit Aryl- oder Heteroaryl bevorzugt enthaltend 1 bis 30 C Atome ersetzt sind (endständige CH3-Gruppen werden wie CH2- Gruppen im Sinne von CH2-H verstanden.) Silylalkyloxy may be konen, wherein suitable radicals one or more non-adjacent CH 2 groups independently of each other by -O-, -S-, -NH-, -NR ° -, -SiR ° R °° -, -CO-, -COO -, -OCO-, -OCO-O-, -S0 2 -, -S-CO-, -CO-S-, -CY = CY 2 or - C = C- can be replaced in such a way that O and or S atoms are not directly connected to one another, likewise optionally with aryl or heteroaryl preferably containing 1 to 30 C atoms are replaced (terminal CH 3 groups are understood as CH 2 - groups in the sense of CH 2 -H).
Figure imgf000054_0001
wobei R3, R4 und R5 wie oben definiert sind;
Figure imgf000054_0001
wherein R 3 , R 4 and R 5 are as defined above;
Figure imgf000054_0002
wobei R1 und R2 wie oben definiert sind,
Figure imgf000054_0002
wherein R 1 and R 2 are as defined above,
R7, R8, R9 und R10 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, langkettiges Alkyl, Alkoxy, langkettiges Alkoxy, Cycloalkyl, Halogenalkyl, Aryl, Halogenaryl, R 7 , R 8 , R 9 and R 10 independently of one another are hydrogen, alkyl, long-chain alkyl, alkoxy, long-chain alkoxy, cycloalkyl, haloalkyl, aryl, haloaryl,
Heteroaryl, Heterocycloalkylene, Heterocycloalkyl, Halogenheteroaryl, Alkenyl, Halogenalkenyl, Alkinyl, Halogenalkinyl, Ketoaryl, Halogenketoaryl, Ketoheteroaryl, Ketoalkyl, Halogenketoalkyl, Silylalkyl, Silylalkyloxy sei könen, wobei bei geeigneten Resten eine oder mehrere nicht-benachbarte CH2-Gruppen unabhängig voneinander durch -O-, -S-, -NH-, -NR°-, -SiR°R°°-, -CO-, -COO-, -OCO-, -OCO- O-, -S02-, -S-CO-, -CO-S-, -CY1=CY2 oder -C=C- ersetzt sein können und zwar derart, dass O und/oder S Atome nicht direkt miteinander verbunden sind, ebenfalls optional mit Aryl- oder Heteroaryl bevorzugt enthaltend 1 bis 30 C Atome ersetzt sind (endständige CH3-Gruppen werden wie CH2-Gruppen im Sinne von CH2-H Heteroaryl, heterocycloalkylene, heterocycloalkyl, haloheteroaryl, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, ketoaryl, haloketoaryl, ketoheteroaryl, Ketoalkyl, halo-ketoalkyl, silylalkyl, silylalkyloxy, where suitable radicals include one or more non-adjacent CH 2 groups independently of one another by -O-, -S-, -NH-, -NR ° -, -SiR ° R °° -, -CO-, -COO-, -OCO-, -OCO-O-, -S0 2 -, -S-CO-, -CO-S-, -CY 1 = CY 2 or -C = C- replaced can be such that O and / or S atoms are not directly connected to each other, also optionally with aryl or heteroaryl preferably containing 1 to 30 carbon atoms are replaced (terminal CH 3 groups are as CH 2 groups in the sense of CH 2 -H
verstanden.) sowie understood.) as well as
Figure imgf000055_0001
wobei R7 und R9 wie oben definiert sind und Xi und X2 unabhängig voneinander O, NH oder CH2 sein können.
Figure imgf000055_0001
wherein R 7 and R 9 are as defined above and Xi and X 2 can independently be O, NH or CH 2 .
Katalysator nach einem der Ansprüche 1 bis 3, umfassend mindestens einen chiralen N-Heterocyclischen Carbenliganden Catalyst according to one of claims 1 to 3, comprising at least one chiral N-heterocyclic carbene ligand
Katalysator nach einem der Ansprüche 1 bis 4, umfassend mindestens einen N- heterocyclischen Carbenliganden der folgenden Strukturen und/oder deren Enantiomere:
Figure imgf000056_0001
wobei R1 oder R2 entweder ein substituierter oder unsubstituerter Kohlenstoff oder ein Stickstoff sein können (wobei aber R1 und R2 nicht beide Stickstoff sind) Catalyst according to one of claims 1 to 4, comprising at least one N-heterocyclic carbene ligand of the following structures and / or their enantiomers:
Figure imgf000056_0001
wherein R 1 or R 2 may be either a substituted or unsubstituted carbon or a nitrogen (but where R 1 and R 2 are not both nitrogen)
wobei die Bindung zwischen R1 und R2 eine Einfach- oder Doppelbindung sein kann wobei R11, R12, R13 und R14 unabhängig voneinander Alkyl, langkettiges Alkyl, Alkoxy, langkettiges Alkoxy, Cycloalkyl, Halogenalkyl, Aryl, Halogenaryl, wherein the bond between R 1 and R 2 may be a single or double bond wherein R 11 , R 12 , R 13 and R 14 are independently alkyl, long-chain alkyl, alkoxy, long-chain alkoxy, cycloalkyl, haloalkyl, aryl, haloaryl,
Heteroaryl, Heterocycloalkylene, Heterocycloalkyl, Halogenheteroaryl, Alkenyl, Halogenalkenyl, Alkinyl, Halogenalkinyl, Ketoaryl, Halogenketoaryl, Ketoheteroaryl, Ketoalkyl, Halogenketoalkyl, Silylalkyl, Silylalkyloxy sei können, wobei bei geeigneten Resten eine oder mehrere nicht-benachbarte CH2-Gruppen unabhängig voneinander durch -O-, -S-, -NH-, -NR°-, -SiR°R°°-, -CO-, -COO-, -OCO-, -OCO- O-, -S02-, -S-CO-, -CO-S-, -CY1=CY2 oder -C^C- ersetzt sein können und zwar derart, dass O und/oder S Atome nicht direkt miteinander verbunden sind, ebenfalls optional mit Aryl- oder Heteroaryl bevorzugt enthaltend 1 bis 30 C Atome ersetzt sind (endständige CH3-Gruppen werden wie CH2-Gruppen im Sinne von CH2-H verstanden.) Heteroaryl, heterocycloalkylenes, heterocycloalkyl, haloheteroaryl, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, ketoaryl, haloketoaryl, ketoheteroaryl, ketoalkyl, halo-ketoalkyl, silylalkyl, silylalkyloxy, where, with suitable radicals, one or more non-adjacent CH 2 groups can be independently substituted by O-, -S-, -NH-, -NR ° -, -SiR ° R °° -, -CO-, -COO-, -OCO-, -OCO-O-, -SO 2 -, -S- CO-, -CO-S-, -CY 1 = CY 2 or -C ^ C- can be replaced in such a way that O and / or S atoms are not directly connected to each other, also optionally containing preferably aryl or heteroaryl 1 to 30 C atoms are replaced (terminal CH 3 groups are understood as CH 2 groups in the sense of CH 2 -H).
Figure imgf000056_0002
wobei R11 und R13 wie oben definiert sind und X1 und X2 unabhängig voneinander O, NH oder CH2 sein können.
Figure imgf000056_0002
wherein R 11 and R 13 are as defined above and X 1 and X 2 may independently be O, NH or CH 2 .
6. Katalysator nach Anspruch 5 wobei R11 = R13 und (wo vorhanden) R12 = R14 6. Catalyst according to claim 5 wherein R 11 = R 13 and (where present) R 12 = R 14
7. Verfahren zur Hydrierung von Heteroaromaten, umfassend den Schritt a) Reduktion des Heteroaromaten mit einem Katalysator gemäß einem der 7. A process for the hydrogenation of heteroaromatics, comprising the step a) reduction of the heteroaromatic with a catalyst according to one of
Ansprüche 1 bis 7 in Gegenwart eines Reduktionsmittels  Claims 1 to 7 in the presence of a reducing agent
8. Verfahren gemäß Anspruch 7, umfassend den Schritt aO), durchgeführt vor Schritt a) aO) in situ Synthese des Katalysators aus geeigneten Vorstufen 9. Verfahren gemäß Anspruch 7 oder 8, wobei das Verfahren mit Wasserstoff als8. The method according to claim 7, comprising the step aO), carried out before step a) aO) in situ synthesis of the catalyst from suitable precursors 9. The method according to claim 7 or 8, wherein the method with hydrogen as
Reduktionsmittel durchgeführt wird Reductant is carried out
10. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 7 bis 9, wobei das Verfahren bei einer Temperatur von >0°C durchgeführt wird. 10. The method according to any one of claims 7 to 9, wherein the method is carried out at a temperature of> 0 ° C.
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