WO2013017715A2 - Quinolilnitronas - Google Patents

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WO2013017715A2
WO2013017715A2 PCT/ES2012/070563 ES2012070563W WO2013017715A2 WO 2013017715 A2 WO2013017715 A2 WO 2013017715A2 ES 2012070563 W ES2012070563 W ES 2012070563W WO 2013017715 A2 WO2013017715 A2 WO 2013017715A2
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Mourad CHIOUA ASRI
Abdelouahid Samadi
Elena SORIANO SANTAMARÍA
José Luis MARCO CONTELLES
María Jesús OSET GASQUE
Alberto ALCÁZAR GONZÁLEZ
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Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic)
Universidad Complutense De Madrid
Fundación Para La Investigación Biomédica Del Hospital Universitario Ramón Y Cajal
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms

Definitions

  • ROS oxygenated free radicals
  • the neuron membrane is rich in polyunsaturated fatty acids, which are particularly sensitive to the action of ROS, hydroxyl, peroxyl, and superoxide, in positions adjacent to double bonds, generating allylic radicals, very reactive , and capable of producing new radical chain reactions, that is to say new more complex radicals, or interacting with metals, such as iron, to generate new radicals that are even more toxic and harmful. That is why the strategy against stroke based on the development of ROS trapping and blocking agents is an area of permanent interest, and research.
  • R / -butylnitron inhibits the oxidation of lipoproteins (alyanaraman, B .; Joseph, J .; Parthasarathy, S.
  • NXY-059 Nitrona NXY-059 (Kuroda, S .; Tsuchidate, R .; Smith, ML: Maples, KR; Siesjo, BK Neuroprotective effects of a novel nitrone, NXY-059, after transient focal cerebral ischemia in the rat. J. Cereb Blood Flow Metab. 1999, 19, 778-787), an excellent ROS trap with neuroprotective capacity, but which has repeatedly failed in clinical trials (Macleod, MR; van der Worp, HB; Sena, ES; Howells, DW; Dirnagl, U .; Donnan, GA Evidence for the efficacy of NXY-059 in experimental focal cerebral ischemia is confounded by study quality. Stroke 2008, 39, 2824-2829).
  • a-Phenyl-iV- / er / -butyl nitrone (PBN) derivatives Synthesis and protective action against microvascular damages induced by ischemia / reperfusion.
  • Stilbazulenyl nitrone (STAZN): A nitronyl-substituted hydrocarbon with the potency of classical phenolicchain- breaking antioxidants. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 4678-4684; (g) Dhainaut, A .; Tizot, A .; Raimbaud, E .; Lockhart, B .; Lestage, P .; Goldstein, S. Synthesis, structure, and neuroprotective properties of novel imidazolyl nitrones. J. Med. Chem. 2000, 43, 2165-2175]. Description
  • This patent describes the synthesis of a series of quinolyl nitrrons of formula (I), with high permeability to the blood brain barrier, antioxidant capacity, and neuroprotective, as potential agents and drugs for the treatment of stroke, cerebral ischemia, and others neurodegenerative diseases such as Alzhe ⁇ mer, Parkinson, and amyotrophic lateral sclerosis, and where,
  • X represents halogens, substituted or non-substituted amino groups, alkoxy such as methoxy, ethoxy, benzyloxy, or thiophenyl.
  • R 1 , R 2 and R 'independently represent a C1-C6 alkyl radical substituted or not, phenyl group, or aromatic ring with one or several heteroatoms, and substituted by hydroxyl, methoxy, trifluoromethyl, nitro, cyano, carbaldehyde, carboxylic, carboxylic ester, halogen, or C1-C6 alkyl radical groups, substituted or not, and which are in the C2 ', 3' or 4 'positions of the benzene ring, or five or six-link heterocyclic, such as forane, thiophene, pyrrole, pyridine, pyrazine, pyridacin, pyrimidine, indole.
  • Method A RN0 Zn AcOH
  • Method B RNHOH HCI, NEt 3 Na 2 S0 4
  • the analysis of the antioxidant capacity of nitrons 1 and 2 has been determined (see table 2) by estimating the inhibition of lipid peroxidation induced by the AAPH radical (Liegeois, C; Lermusieau, G .; Collin, S. Measuring antioxidant efficieney of wort, malt, and hops against the 2,2'-azobis (2-amidinopropane) dihydrochloride-indueed oxidation of an aqueous dispersion of linoleic acid. J. Agrie. Food Chem. 2000, 48, 1129-1 134) , by the radical DPPH (Musialik, M .: Litwinienko, G.
  • Mass spectrometry analyzes were carried out in a GC / MS equipment with a source of Ionization of the API-ES type The microanalyses were performed in the CQO (CSIC, Madrid) The thin layer chromatography was carried out on F254 silica gel plates and ultraviolet light or the ninhydrin, anisaldehyde and acid developers were used for visualization phosphomolibed-H 2 S0 4. All reactions were performed using dry solvents. chromatography columns were carried out using 0.06 mm silicagel (230 mesh). Determination of antioxidant capacity: Inhibition of lipid peroxidation. The production of conjugated diene hydroperoxide by oxidation of linoleic acid in an aqueous dispersion was monitored at 234 nm.
  • AAPH was used as the free radical initiator. 10 ⁇ , of an aqueous solution of the sodium salt of linoleic acid (16 mM) was added to a UV cuvette containing 0.93 mL of a phosphate buffer solution (0.05 M) at pH 7.4, at 37 ° C. The oxidation was started at 37 ° C, in the air, by the addition of 50 of a 40 mM AAPH solution. The oxidation rate at 37 ° C was determined by measuring the increase in absorption at 234 nm produced by the conjugated hydroperoxide diene. Determination of antioxidant capacity by the DPPH radical method. The test was performed in 96-well cuvettes, with 200 GL in each.
  • the reaction mixture contained EDTA (0.1 mM), Fe 3+ (167 ⁇ ), DMSO (33 mM) in a phosphate buffer (50 mM, pH 7.4), nitrons (O. lmM) and ascorbic acid (10 mM) . After 30 min incubation, at 37 ° C, the reaction was stopped by the addition of CCI 3 COOH (17% w / v). Entrapment of the superoxide radical anion.
  • the superoxide anion-radical was generated by the xanthine-xanthine oxidase system, and was measured with the method of NBT
  • nitrons were dissolved in DMSO and incubated with sodium linoleate (0.1 mL) and 0.2 mL of an enzyme solution (O. lmg / mL). The conversion of sodium linoleate to 13-hydroperoxylinoleic acid at 234 nm was measured and compared with NDGA. Nitrons were added to the substrate at different concentrations. The reactions began by adding the same amount of the enzyme to each substrate solution containing the nitrons.
  • Example 1 General procedure for the synthesis of nitrons.
  • Method A To a solution of the aldehyde in EtOH (0.14M) was added methyl-2-nitropropane (2 equiv) and zinc (3 equiv). The reaction mixture was cooled to 0 ° C, and glacial AcOH (6 equiv) was added dropwise, stirred at room temperature for 14 h, and at 0 ° C for 2 h. The precipitate was filtered, washed with EtOH, and purified by column chromatography.
  • Method B In a glass tube (20 mL), equipped with a septum, the aldehyde, Na 2 S0 4 (3 equiv) and triethylamine (2 equiv) were suspended in dry THF.

Abstract

Quinolilnitronas de fórmula (I), con alta permeabilidad a la barrera hematoencefálica, capacidad antioxidante, y neuroprotectora, como potenciales fármacos para el tratamiento de del ictus, isquemia cerebral, y de otras enfermedades neurodegenerativas como Alzheimer, Parkinson, y esclerosis lateral amiotrófíca, y donde, X representa halógeno, grupos amino substituidos o no, alcoxi como metoxi, etoxi, benciloxi, o tiofenilo. R1, R2 y R3 representan independientemente un radical alquilo C1-C6, sustituidos o no, grupo fenilo, o anillo aromático con uno o varios heteroátomos, y sustituido por grupos hydroxilo, metoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, carbaldehído, carboxílico, ester carboxílico, halógeno, o radical alquilo C1-C6, sustituido o no, y que se encuentran en las posiciones C2' 3' ó 4' del anillo bencénico, o heterocíclico de cinco o seis eslabones, tal como furano, tiofeno, pirrol, piridina, piracina, piridacina, pirimídina, indol.

Description

Quinolilnitronas
Estado de la técnica anterior
Es bien sabido que la oxidación de las membranas celulares lipídicas es uno de los eventos farmacológicos más importantes que tienen lugar durante el ictus, que conduce y se traduce en la muerte del tejido cerebral, y neuronas (Brouns, R.; De Deyn, P. P. The complexity of neurobiological processes in acute ischemic stroke. Clin. Neurol. Neurosurg. 2009, 111, 483-495). Consecuentemente, una de las áreas de investigación más activas para el tratamiento de la isquemia cerebral, o el ictus, se centra en la búsqueda de nuevos agentes permeables de potente capacidad antioxidante y fuerte acción neuroprotectora, capaces de bloquear el diverso tipo de radicales libres oxigenados (ROS), responsables del estrés oxidativo que produce el ictus, una grave patología en rápido aumento en nuestras sociedades avanzadas, para la que no existe un tratamiento eficiente, y que es la cuarta causa de mortalidad después del cáncer, enfermedades coronarias, y Alzheimer (Chan, P. H. The role of oxygen radicáis in brain injury and edema, in Chow CK (ed): Cellular Antioxidant éfense Mechanisms, Volume III. Boca Ratón, Florida, CRC Press, Inc, 1988, pp 89- 109). En efecto, la membrana de las neurona es rica en ácidos grasos, poliinsaturados, que son particularmente sensibles a la acción de los ROS, del tipo hidroxilo, peroxilo, y superóxido, en las posiciones adyacentes a dobles enlaces, generando radicales alílicos, muy reactivos, y capaces de producir nuevas reacciones radicálicas en cadena, es decir nuevos radicales más complejos, o interaccionar con metales, como el hierro, para generar nuevos radicales más tóxicos y nocivos aún. Es por eso que la estrategia contra el ictus basada en el desarrollo de agentes atrapadores y bloqueantes de ROS es un área de permanente interés, y de investigación.
Es en este contexto donde los compuestos orgánicos del tipo nitrona, por su estructura y propiedades, han jugado un papel clave en los últimos treinta años, aunque desgraciadamente su presunta actividad beneficiosa en los numerosos ensayos clínicos a los que se han sometido una amplia gama de las mismas, dista mucho de estar contrastada (Floyd, R. A.; opke, R. D. Choi, C. H.; Foster, S. B.; Doblas, S.; Towner, R. A. Nitrones as therapeutics. Free Radie. Biol. Med. 2008, 45, 1361-1374). Así, la (Z)-a-fenil-A-/<?r/-butilnitrona (PBN) inhibe la oxidación de las lipoproteinas ( alyanaraman, B.; Joseph, J.; Parthasarathy, S. The spin trap, α-phenyl N-tert- butylnitrone, inhibits the oxidative modification of low density lipoprotein FEBS Lett. 1991, 280, 17-20), reduce el daño oxidativo en eritrocitos, la peroxidación de lípidos debido a fenilhidracina (Hill, H. A.; Thornalley, P. J. The effect of spin traps on phenylhydrazine-induced haemolysis. Biochim. Biophys. Acta 1983, 762, 44-51), y protege a ratas de la isquemia, y de la toxicidad del MPTP (Margaill, I.; Plotkine, M.; Lerouet, D. Antioxidant strategies in the treatment of stroke. Free. Radie. Biol. Med. 2005, 39, 429-443).
La nitrona NXY-059 (Kuroda, S.; Tsuchidate, R.; Smith, M. L.: Maples, K. R.; Siesjo, B. K. Neuroprotective effects of a novel nitrone, NXY-059, after transient focal cerebral ischemia in the rat. J. Cereb. Blood Flow Metab. 1999, 19, 778-787), un excelente atrapador de ROS con capacidad neuroprotectora, pero que ha fracasado repetidamente en ensayos clínicos (Macleod, M. R.; van der Worp, H. B.; Sena, E. S.; Howells, D. W.; Dirnagl, U.; Donnan, G. A. Evidence for the efficacy of NXY-059 in experimental focal cerebral ischaemia is confounded by study quality. Stroke 2008, 39, 2824-2829).
No obstante, los esfuerzos para encontrar la nitrona óptima no han cesado [(a) Goldstein, S.; P. Lestage, P. Chemical and pharmacological aspects of heteroaryl- mtrones. Curr. Med. Chem. 2000, 7, 1255-1267: (b) Dias, A. G.; Santos, C, E.; Cyrino, F. Z.; Bouskela, E.; Costa, P. R. JV-/er/-Butyl and N-methyl nitrones derived from aromatic aldehydes inhibit macromolecular permeability increase induced by ischemia''reperfusion in hamsters. Bioorg. Med. Chem. 2009, 17, 3995-3998; (c) Porcal, W.; P. Hernández, P.; González, M.; Ferreira, A.; Olea-Azar, C; Cerecetto, H.; Castro, A. Heteroarylnitrones as drugs for neurodegenerative diseases: Synthesis, neuroprotective properties, and free radical scavenger properties. J. Med. Chem. 2008, 51, 6150-6159; (d) Kim, S.; Bouajila, J.; Dias, A. G.; Cyrino, F. Z.; Bouskela, E.; Costa, P. R.; Nepveu, F. a-Phenyl-iV-/er/-butyl nitrone (PBN) derivatives: Synthesis and protective action against microvascular damages induced by ischemia/reperfusion. Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 3572-3578; (e) Balogh, G. T.; Vukics, .; Konczol, A.; Kis- Varga, A.; Gere, A.; Fischer, j. Nitrone derivatives of trolox as neuroprotective agents. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3012-3015: (f) Becker, D. A.; Ley, J. J.; Echegoyen, L.; Alvarado, R. Stilbazulenyl nitrone (STAZN): A nitronyl-substituted hydrocarbon with the potency of classical phenolicchain- breaking antioxidants. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 4678-4684; (g) Dhainaut, A.; Tizot, A.; Raimbaud, E.; Lockhart, B.; Lestage, P.; Goldstein, S. Synthesis, structure, and neuroprotective properties of novel imidazolyl nitrones. J. Med. Chem. 2000, 43, 2165-2175]. Descripción
En el contexto de nuestra reciente investigación dirigida hacia la síntesis y evaluación biológica de nuevas nitronas para el tratamiento del ictus (Abdelouahid, S.; Soriano, E.; Revuelta, J.; Valderas, C; Chioua, M.; Garrido, I.; Bartolomé, B.; Tomassolli, I; Ismaili, L.; González-Lañiente, L.; Villarroya, M.; García, A. G.; Oset-Gasque M. J.; Marco-Contelles, J. Synthesis, structure, theoretical and experimental in vitro antioxidant/pharmacological properties of α-aryl, N-alkyl nitrones, as potential agents for the treatment of cerebral ischemia. Bioorg. Med. Chem. 2011, 19, 951-960),
Figure imgf000006_0001
en esta patente se describe la síntesis de una serie de quinolilnitronas de fórmula (I), con alta permeabilidad a la barrera hematoencefálica, capacidad antioxidante, y neuroprotectora, como potenciales agentes y fármacos para el tratamiento de del ictus, isquemia cerebral, y de otras enfermedades neurodegenerativas como Alzheímer, Parkinson, y esclerosis lateral amiotrófíca, y donde,
X representa halógenos, grupos amino sustituidos o no, alcoxi como metoxi, etoxi, benciloxi, o tiofenilo.
R1, R2 y R' representan independientemente un radical alquilo C1-C6 sustituido o no, grupo fenilo, o anillo aromático con uno o vaiios heteroátomos, y sustituido por grupos hydroxilo, metoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, carbaldehído, carboxíhco, ester carboxíhco, halógeno, o radical alquilo C1-C6, sustituido o no, y que se encuentran en las posiciones C2', 3' ó 4' del anillo bencénico, o heterocíclico de cinco o seis eslabones, tal como forano, tiofeno, pirrol, piridina, piracina, piridacina, pirimidina, indol.
Ejemplos típicos de esta familia de compuestos son:
(Z)-iV-[(2-Cloro-6-metilquinolin-3-il)metileno]-2-metilpropan-2-amina óxido (1), y
(Z)-A7-[(2-Cloro-6-metilquínolin-3-il)metileno]- 1 -fenilmetanamína óxido (2), preparados a partir del aldehido comercial, 2-cloro-6-metilquínolina-3-carbaldehído, por reacción con er -butil hydroxilamina, y ALbencilhidroxilamma comerciales, de acuerdo con el método A o B (ver esquema), para rendir la nitronas deseadas con un rendimiento del 28% y 64%, respectivamente.
Método A: RN0 Zn AcOH
Figure imgf000007_0001
Método B: RNHOH HCI, NEt3 Na2S04
THF, MW, 90 °C
Esquema
Los cálculos teóricos han demostrado que las nitronas 1 y 2 son permeables, y presentan alta capacidad de neuroprotección (tabla 1). Tabla 1. LogBB calculados, y % neuroprotección para las nitrones 1 y 2.
Nitrona logBB (d.e.)a Neuroprotección (%)
1 0.62 (0.17) 70
2 0.52 (0.14) 72
3 Desviación estándar.
Tabla 2. In vi tro capacidad antioxidante de las nitronas 1 y 2.
AAPH DPPH ~
Nitrona LOX (%)a „ , OHe 02- (%)f
(%)b(min)c (RSA)(%)<1
1 No 85(56.7) 1.7 100 12
2 No 37(78) 42.3 95 23 a Determinado a O. imM; b determinado a 0.1mM;c tiempo de inducción por las nitrerías ;
d determinado a 0.5 mM;e a 0. lmM; 1 a 0. ImM.
El análisis de la capacidad antioxidante de las nitronas 1 y 2 se ha determinado (ver tabla 2) por la estimación de la inhibición de la peroxidación lipídica inducida por el radical AAPH (Liegeois, C; Lermusieau, G.; Collin, S. Measuring antioxidant efficieney of wort, malt, and hops against the 2,2'-azobis(2-amidinopropane) dihydrochloride-indueed oxidation of an aqueous dispersión of linoleic acid. J. Agrie. Food Chem. 2000, 48, 1129-1 134), por el radical DPPH (Musialik, M.: Litwinienko, G. Scavenging of dpph' radicáis by vitamin E is accelerated by its partial ionization: The role of sequential protón loss electrón transfer. Org. Lett. 2005, 7, 4951-4954), y por la competición con DMSO por el arropamiento de los radicales hidroxilo (Pontiki, E.; Hadjipavlou-Litina, D. Synthesis and pharmacochemícal evaluation of novel aryl-acetic acid inhibitors of lipoxygenase, antioxidants, and anti- inflammatory agents. Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 5819-5827), así como por la actividad frente al anión radical superóxido, la inhibición de la lipoxigenasa de soja (Willmot, M.; Gibson, C; Gray, L.; Muφhy, S. Ni trie oxide synthase inhibitors in experimental ischemic stroke and their effeets on infarct size and cerebral blood flow: A systematic review. Free Radie. Biol. Med. 2005, 39, 412-425).
La invención se ilustra con los siguientes ejemplos, que no limitan el alcance de la misma.
Métodos Experimentales
Los puntos de fusión fueron determinados en un equipo Koffier y no están corregidos. Los espectros de 1H NMR y 1 C NMR fueron obtenidos a temperatura ambiente, a 300, 400 ó 500 MHz y a 75, 100 o 125 MHz, respectivamente, utilizando CDC13 ó DMSO-dó como disolventes y los picos de estos disolventes deuterados como referencias internas (CDC13: 7.27 (£>), 77.2 (C) ppm; D20: 4.60 ppm y DMSO-d6: 2.49 (D). 40 (Q). La asignación de los desplazamientos químicos de los compuestos están determinados de acuerdo con los datos obtenidos en experimentos de RMN estándar ((¾, 13C-DEPT, 1H-COSY, gHSQC, gHMBC). Los análisis de espectrometría de masas se llevaron a cabo en un equipo de GC/MS con una fuente de ionización del tipo API-ES. Los microanálisis se realizaron en el CQO (CSIC, Madrid). La cromatografía de capa fina se llevó a cabo en placas de silicagel F254 y para su visualización se utilizó luz ultravioleta o los reveladores ninhidrina, anísaldehído y ácido fosfomolíbdico-H2S04. Todas las reacciones se realizaron empleando disolventes secos. Las columnas de cromatografía se llevaron a cabo utilizando silicagel de 0,06 mm (230 mesh). Determinación de la capacidad antioxidante: Inhibición de la peroxidación lipídica. La producción del dieno hidroperóxido conjugado por oxidación del ácido linoleico en una dispersión acuosa se monitorizó a 234 nm. Se usó AAPH como radical libre iniciador. 10 μΐ, de una solución acuosa de la sal sódica de ácido linoleico (16 mM) se añadieron a una cubeta de UV conteniendo 0.93 mL de solución de un tampón fosfato (0.05 M) a pH 7.4, a 37 °C. La oxidación se inició a 37 °C, al aire, por la adición de 50 de una solución de AAPH 40 mM. La velocidad de la oxidación a 37 °C se determinó midiendo el incremento en la absorción a 234 nm producida por el dieno hidroperóxido conjugado. Determinación de la capacidad antioxidante por el método del radical DPPH. El ensayo se realizó en cubetas de 96 pocilios, con 200 GL en cada uno. Una solución en metanol de DPPH (1.35xl0~4 M, concentración final) (2.7 mL) se mezcló con las nitronas a diferentes concentraciones (0, 100, 200, 300, 400 and 500 ΠΜ, concentración final) (0.3 mL). La mezcla resultante se incubó por 2 h a temperatura ambiente. En ese momento, 200 G L se inyectaron en los 96 pocilios de la microplaca, y se midió la absorbancia del radical DPPH a 517 nm. La actividad antioxidante se determinó como RSA%. Competición de las nitronas con DMSO por el radical hidroxilo. Los radicales hidroxilo se han generado en el sistema Fe3+/ácido ascórbico por medida del formaldehído producido por la oxidación del DMSO. La mezcla de reacción contenía EDTA (0.1 mM), Fe3+ (167 μΜ), DMSO (33 mM) en un tampón fosfato (50 mM, pH 7.4), las nitronas (O. lmM) y ácido ascórbico (10 mM). Después de 30 min de incubación, a 37 °C, la reacción se paró por adición de CCI3COOH (17 % w/v). Atrapamiento del anión radical superóxido. El anion-radical superóxido se ha generado por el sistema xantina-xantína oxidasa, y se midió con el método del NBT. A la mezcla de reacción se añadió un tampón fosfato a pH 7.4 (0.1M) conteniendo xantina, NBT y las nitronas (0.1 mM, concentración final), xantina oxidasa 40 μΐ (1.4 mL/ 60 mg, 0.07U/mL). Después de incubar por 10 min a temperatura ambiente, la absorbancia se registró a 560 nm. Inhibición de la lipoxigenasa de soja in vitro. Las nitronas se disolvieron en DMSO y se incubaron con linoleato de sodio (0.1 mL) y 0.2 mL de una solución del enzima (O. lmg/mL). La conversión del linoleato de sodio en ácido 13-hídroperoxilinoleico a 234 nm se midió y comparó con NDGA. Las nitronas se añadieron al sustrato a diferentes concentraciones. Las reacciones empezaron por adición de la misma cantidad del enzima a cada solución del sustrato conteniendo las nitronas.
Ejemplo 1. Procedimiento general para la síntesis de las nitronas. Método A. A una disolución del aldehido en EtOH (0.14M) se añadió metil-2-nitropropano (2 equiv) y zinc (3 equiv). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, y AcOH glacial (6 equiv) se añadió gota a gota, se agitó a temperatura ambiente durante 14 h, y a 0 °C durante 2 h. El precipitado se filtró, lavó con EtOH, y purificó por cromatografía en columna. Método B. En un tubo de vidrio (20 mL), equipado con un septum, el aldehido, Na2S04 (3 equiv) y trietilamina (2 equiv) se suspendieron en THF seco. A continuación, se añadió el hidrocloruro de hidroxilamina (2 equiv), la mezcla se agitó 30 sec, y se irradió en un aparato de microondas (250 W) a 90 °C por 1 h. La reacción se diluyó con agua, se extrajo con AcOEt, se secó con Na2S04, se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó en cromatografía en columna. Ej emplo 2. Z)-N- f(2-Cloro-6-metilquinolin-3-il)metileno] -2-metillpropan-2- amina óxido (1). Siguiendo el Método A, la reacción de 2-cloro-6-metilquinolina-3- carbaldehído (300 mg, 1.46 mmol), 2-metil-2-nitropropano (0.32 mL, 2.92 mmol), Zn (290 mg, 4.38 mmol) y AcOH (0.50 mL, 8.75 mmol) en EtOH (8 mL), después de cromatografía en columna (hexano/ EtOAc, 85: 15), dió la nitrona 1 (1 12 mg, 28%): pf 120-3 °C; IR (KBr) vmax 3436, 2967, 1548, 1364, 1333, 1 185, 1 131 cm"'; RMN de SH
(400 MHz, CDC13) δ 10.29 (s, IH, H-4', Ar), 8.27 (s, IH, N=CH), 7.85 (d, IH, J= 8.8 Hz, H-8', Ar), 7.63 (s, IH, H-5\ Ar), 7.56 (d, IH, J= 8.8 Hz, H-7', Ar), 2.52 (s, 3H, CH3), 1.67 [s, 9H, C(CH3)3]; RMN de 13C (101 MHz, CDC13) δ 148.0 (Ar), 145.5 (Ar), 137.6 (Ar), 136.5 (C-4', Ar), 133.7 (C-7\ Ar), 127.8, 127.7 (C-5 \ C-8', Ar), 127.2 (Ar), 125.4 (C=N), 122.7 (Ar), 72.3 [C(CH3)3], 28.3 [C( H3)3)j, 21.6 (C¾); EM (IE) m/z: 276 (M)+, 241 , 185, 167, 57; EM (ESI) m/r. 277.0 (M+H)+. Anal. Caled, para C15H17C1N20: C, 65.10; H, 6.19; N, 10.12; Cl, 12.81. Encontrado: C, 65.37; H, 5.91 ; N, 9.93; Cl, 13.07. Ejemplo 3. (Z)-iY-[(2-Cloro-6-metilquinolin-3-il)metiIeno]-l-fenilmetanamina óxido (2). Siguiendo el Método B, la reacción de 2-cloro-6-metilquinolina-3- carbaldehído (200 mg, 0.97 mmol), Na2S04 (410 mg, 2.92 mmol), Et3N (0.30 mL, 1.95 mmol) e hidrocloruro de N-benycilhidroxilamina (310 mg, 1.95 mmol) en THF (4 mL), después de column cromatografía en columna (hexano/EtOAc, 7:3), dió la nitrona 2 (192 mg, 64%): pf 154-6°C; IR (KBr) vmax 3436, 2918, 1569, 1555, 1429,
1342, 1 180, 1 146, 1048 cm"s ; RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ 10.20 (s, IH, H-4', Ar), 8.10 (s, IH, N=CH), 7.84 (d, IH, J= 8.3 Hz, H-8', Ar), 7.62 (s, IH, H-5', Ar), 7.57 (d, I H, J= 8.3 Hz, H-7', Ar), 7.54-7.51 (m, 2H, Ph), 7.47-7.41 (m, 3H, Ph), 5.16 (s, 2H, CH2Ph), 2.52 (s, 3H, CH3); RMN de 13C (101 MHz, CDC13) δ 147.4, 145.6, 137.7 (3Ar), 136.8 (C-4\ Ar), 133.9 (C-7\ Ar), 132.7 (Ph), 129.5, 129.4, 129.3, 129.1 (C=N, 3Ph), 127.8 (2Ar), 127.0 (C-8', Ar), 122.2 (Ar), 72.2 (CH2Ph), 21.6 (C¾); EM (IE) m/z: 310 (M)+, 275, 91 ; EM (ESI) m/z: 311.0 (M+H)+. Anal. Caled, para C18H15C1N20: C, 69.57; H, 4.86; N, 9.01 ; Cl, 1 1.41. Encontrado: C, 69.52; H, 5.14; N, 9.30; Cl, 1 1.63.

Claims

Reivindicaciones 1. Derivados de quinolilnitronas de fórmula I
Figure imgf000014_0001
I
donde, X representa halógeno, grupos amino substituidos o no, alcoxi como metoxi, etoxi, benciloxi, o tiofenilo.
R1, R2 y R3 representan independientemente un radical alquilo C 1-C6 sustituido o no, grupo fenilo, o anillo aromático con uno o varios heteroátomos, y sustituido por grupos hydroxilo, metoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, carbaldehído, carboxílico, ester carboxílico, halógeno, o radical alquilo C 1-C6, sustituido o no, y que se encuentran en las posiciones C2', 3' ó 4' del anillo bencénico, o heterocíclico de cinco o seis eslabones, tal como ñirano, tiofeno, pirrol, piridina, píracina, píridacina, pírimidina, indol.
2. Derivados de quinolilnitronas de fórmula I, según la reivindicación 1, que son: (Z)-A-[(2-Cloro-6-metilquinolin-3 1)metileno]-2-metilpropan-2-amina óxido (1),
(Z)-N-[(2-Cloro-6-metilquinolin-3-il)metileno]- 1 -fenilmetanamina óxido (2)
3. Procedimiento para la preparación de quinolilnitronas de fórmula I, según la reivindicación 1, que consiste en hacer reaccionar N-alquil hidroxilaminas II
H R'
H II donde R1 representa un radical alquilo C1-C6 sustituido o no, grupo fenilo, o anillo aromático con uno o varios heteroátomos, y sustituido por grupos hydroxilo, metoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, carbaldehído, carboxílico, ester carboxílico, halógeno, o radical alquilo C1-C6 sustituido o no, y que se encuentran en las posiciones C2', 3' ó 4' del anillo bencénico, o heterocíclico de cinco o seis eslabones, tal como furano, tiofeno, pirrol, piridina, piracina, piridacina, pirimidina, indol.
Figure imgf000015_0001
con aldehidos del tipo III, donde
X representa halógeno, grupos amino sustituido o no, alcoxi como metoxi, etoxi, benciloxi, o tíofenilo.
R2 y RJ representan un radical alquilo C1-C6 sustituido o no, grupo fenilo, o anillo aromático con uno o varios heteroátomos, y sustituido por grupos hydroxilo, metoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, carbaldehído, carboxílico, ester carboxílico, halógeno, o radical alquilo C1-C6 sustituido o no, y que se encuentran en las posiciones C2', 3' ó 4' del anillo bencénico, o heterocíclico de cinco o seis eslabones, tal como furano, tiofeno, pirrol, piridina, piracina, piridacina, pirimidina, indol
4. Composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los productos de formula I, junto con excipientes farmacéuticamente apropiados, así como sus isómeros, hidratos, sales, polimorfos, y pro-fármacos farmacéuticamente aceptables.
5. Uso de quinolilnitronas de fórmula I, según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento o formulación farmacéutica destinada al tratamiento del ictus, isquemia cerebral, enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer y de Parkinson, o la esclerosis lateral amiotrófica.
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