WO2012169934A1

WO2012169934A1 - Новые ингибиторы киназ

Info

Publication number: WO2012169934A1
Application number: PCT/RU2012/000428
Authority: WO
Inventors: Денис Николаевич КАЗЮЛЬКИН; Валерий Сергеевич КОЧУБЕЙ
Original assignee: Общество С Ограниченной Ответственностью "Асинэкс Медхим"
Priority date: 2011-06-08
Filing date: 2012-05-31
Publication date: 2012-12-13
Also published as: RU2011122942A; EP2719696A1

Abstract

Настоящее изобретение предлагает производные тиазолиламино- замещенных гетероциклов. Эти соединения представляют собой ингибиторы киназ, включая соединения, проявляющие антипролиферативную активность на клетках, включающих клетки опухоли, и могут быть полезны в лечении заболеваний, включающих рак.

Description

НОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ КИНАЗ

(i) Область техники

Настоящее изобретение описывает производные тиазолиламино- замещенных гетероцилов. Эти соединения представляют собой ингибиторы киназ, включающие соединения, проявляющие антипролиферативную активность на клетках, в том числе опухолевых клетках, и могут применяться при лечении заболеваний, включающих рак. (й) Предшествующий уровень техники

Киназы представляют собой важные клеточные ферменты, выполняющие такие необходимые клеточные функции, как регуляция деления клетки и пролиферации, и, очевидно, играют ключевую роль во многих болезненных состояниях, таких как заболевания, характеризующиеся неконтролируемыми пролиферацией и дифференциацией клеток. Эти заболевания вовлекают разнообразные типы клеток и включают такие недуги, как рак, атеросклероз и рестеноз.

Препараты, воздействующие на киназы, а особенно препараты на основе низкомолекулярных химических соединений, которые ингибируют активность киназ, представляют собой важные лекарства, которые могут значительно улучшить здоровье, увеличить срок жизни или улучшить качество жизни для людей во всем мире, включая пациентов, страдающих от таких изнурительных заболеваний, как рак. Действительно, препарат «иматиниб» (GLEEVEC^®/GLIVEC^®; Novartis) преставляет собой вещество, ингибирующее киназы, и применяется для успешного лечения определенных типов рака, включая, в частности, определенные типы лейкемии (хроническая миелоидная лейкемия, ХМЛ) и рак желудочно-кишечного тракта (стромальные опухоли ЖКТ). Более высокая эффективность этого препарата по сравнению с применяемым ранее стандартным лечением ХМЛ, а также его в целом лучшая переносимость, что проявляется в менее выраженных побочных эффектах, наряду с другими причинами привели к тому, что он был помещен на обложку журнала TIME, где его назали «волшебной пулей» для поражения рака. Тирозинкиназы играют важную роль в распространении передачи сигнала фактора роста, что приводит к прогрессии клеточного цикла, клеточной пролиферации, дифференциации и миграции. Тирозинкиназы включают рецепторы эпидермиального фактора роста с тирозинкиназной активностью (RTKs), такие как FGFR и PDGFR, а также нерецепторные тирозинкиназы, включающие c-Src и ряд других. Было продемонстрировано, что ингибирование этих ферментов вызывает противоопухолевую и антиангиогенезную активность (Hamby и соавт., Pharmacol. Ther, 1999; 82(2- 3):169-193).

Молекулярные механизмы и сигнальные пути, регулирющие клеточную пролиферацию и выживание, привлекают пристальное внимание как потенциальные мишени для разработки противораковых препаратов.

Злокачественная глиома - одна из наиболее беспощадных опухолей мозга. Среднее время выживаемости для пациентов с наиболее распространенным типом глиомы - мультиформной глиобластомой - не превышает года. Было показано, что некоторые рецепторные тирозинкиназы (RTK) сверхэкспрессируются или видоизменяются при глиобластоме, что влечет к конститутивной активации клеточных сигналов, приводя к клеточной пролиферации, выживанию, инвазии и промотированию ангиогенеза.

На основании структуры и уникальных мотивов внеклеточного домена

RTK-киназы относят к нескольким семействам. Семейство ERBB белков включает ERBB1 (HER1 или EGFR), ERBB2 (HER2/neu), ERBB3 (HER3) и ERBB4 (HER4). По современным данным мутация EGFR киназы обнаруживается в 24-67% образцах глиобластомы, что является плохим прогностическим фактором. Другие RTK-киназы, которые участвуют в развитии и поддержании патогенеза злокачественной глиомы, включают в себя рецепторы так называемых факторов роста: PDGF-рецепторы (PDGFR киназы), VEGF рецепторы (VEGFR киназы), рецепторы инсулиноподобного фактора роста (IGFR) и c-met рецептор (киназа) фактора роста/фактора рассеивания гепатоцитов (HGF/SF). Важную роль в процессах агрессивной миграции клетогок глиобластомы играют также нерецепторные киназы Src- семейства: Src, Lyn, Fyn. За последние годы появились новые мультитаргетные терапевтические стратегии для того, чтобы преодолеть резистентность, которая представляет собой главную проблему при монотерапии онкологических заболеваний ингибиторами одной киназы. Мультитаргетные киназные ингибиторы (ингибирующие несколько киназ) могут оказаться более эффективными при лечении ряда онкологических заболеваний, поскольку одновременное блокирование нескольких путей передачи клеточного сигнала в раковой клетке с большей вероятностью приведёт к желаемому исходу терапии. Однако, кросс-реактивность мультитаргетных киназных ингибиторов также вызывает проблему безопасности, следовательно, для оптимизации эффективности и минимизации токсичности важно тщательно анализировать специфичность и свойства всасывания, распределения, метаболизма и выведения, а также токсичности киназных ингибиторов.. Управление США по контролю за лекарственными веществами и пищевыми продуктами (FDA) одобрило несколько мультитаргетных киназных ингибиторов для лечения рака, включая иматиниб, сунитиниб, сорафениб, лапатениб, дазатиниб и пазопаниб. Эти мультитаргетные киназные ингибиторы, а также несколько новых ингибиторов, проходят доклинические и клинические испытания в качестве препаратов для лечения глиобластомы и других злокачественных новообразований ЦНС. К сожалению, многие исследованные киназные ингибиторы не проявили эффективности из-за низкой проницаемости через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Проницаемость через ГЭБ является одним из основных условий успешного применения таргетной терапии злокачественных новообразований ЦНС. Следовательно, обнаружение эффективных ГЭБ-проницаемых киназных ингибиторов представляет собой нереализованную медицинскую потребность.

По тем же причинам лечение опухолей, метастазирующих в ЦНС (вторичные опухоли мозга), затрудняется недостаточной эффективностью, связанной с низкой проницаемостью через ГЭБ.

Таким образом, несмотря на достигнутый прогресс, продолжается поиск соединений с низким молекулярным весом, являющихся киназными ингибиторами, особенно соединений, ингибирующих серин/треонин киназы и/или рецепторные тирозинкиназы, которые могут применяться в лечении разнообразных заболеваний, включая рак, опухоли и другие пролиферативные заболевания или расстройства, включая рестеноз, ангиогенез, диабетическую ретинопатию, псориаз, хирургические спайки, макулярную дистрофию и атеросклероз, или другие заболевания и расстройства, упомянутые выше. Таким образом, существует насущная потребность в создании композиций, фармацевтических и/или медикаментозных, обладающих киназной ингибиторной активностью, в частности, ингибиторной активностью по отношению к одной или более серин/треонин киназам и/или рецепторным тирозинкиназам, или антипролиферативной активностью по отношению к таким клеткам, как клетки опухоли. Такие композиции, фармацевтические и/или медикаментозные, могут обладать не только указанной активностью, но и вызывать допустимые, приемлемые или ограниченные побочные эффекты по сравнению с другими антипролиферативными веществами. Более того, диапазон опухолей или других заболеваний, восприимчивых к лечению такими соединениями, может быть широким. Активные ингредиенты в таких композициях, лекарствах и медикаментах могут применяться по вышеупомянутым показаниям в качестве монотерапии и/или в комбинированной терапии вместе с другими терапевтическими агентами, с облучением, с оперативными/хирургическими процедурами, с тепловым лечением или с любым другим лечением, известным для лечения упомянутых показаний.

Известно, что некоторые классы тиазолиламино-содержащих соединений, определенным образом замещенные, обладают полезными фармакологическими свойствами, такими как антипролиферативная активность. Эти соединения, однако, структурно не похожи на соединения данного изобретения.

WO 2004/085388 (Bristol-Myers Squibb Company) описывает замещенные тиазол-2-иламино-содержащие гетероциклы и замещенные тиазол-2-иламино- ароматические структуры, которые, как было продемонстрировано, ингибируют тирозиновые протеинкиназы и проявляют определенную активность на животных моделях опухолей. WO 2004/085388 описывает, в частности, соединение, известное в настоящее время как дазатиниб, которое, как было показано, проникает через ГЭБ с отношением спинномозговая жидкость человека/плазма от 0,05 до 0,28 (Wei-Sheng Huang и соавт., J. Med.

Chem. 2010, 53, 4701-4719). Однако, данные относительно свойств проницаемости дазатиниба через ГЭБ противоречивы (см., например, Chen Y, Agarwal S, Shaik NM, Chen C, Yang Z, Elmquist WF, J Pharmacol Exp Ther. 2009; 330, 956-63).

WO 2006/135604 описывает замещенные 2-тиазол-2-иламино-пиридины, которые, как было показано, обладают ингибирующей активностью к checkpoint kinase (киназа контрольной точки клеточного цикла) (серин/треонинкиназы) (Merck & Со).

WO 2007/141571 описывает замещенные 2-тиазол-2-иламинопиридины и

4-тиазол-2-иламинопиримидины, которые, как было показано, обладают ингибирующей активностью к MARK киназе (киназа, регулирующая сродство к белкам, ассоциированным с микротрубочками (MAP). (iii) Сущность изобретения

Нами открыт класс замещенных тиазол-2-иламино-содержащих N- гетероароматических соединений, который включает соединения, проявляющие неожиданные свойства, такие как активность в качестве ингибиторов ряда серин/треонинкиназ и/или рецепторных тирозинкиназ и антипролиферативную активность в отношении таких клеток, как опухолевые клетки. Такие замещенные тиазол-2-иламино-содержащие Ν-гетероароматические соединения дают возможность разрабатывать новые и эффективные методы лечения заболеваний, связанных с нарушением регуляции киназ или клеточной пролиферацией, таких как рак или воспалительные заболевания.

Соединения настоящего изобрения представляют собой определенным образом замещенные тиазол-2-иламино-М-гетероароматические соединения, как детально описывается ниже, и могут применяться для дальнейших доклинических или клинических исследований и разработок с целью лечения различных заболеваний и расстройств, включая рак, пролиферативные, дегенеративные, воспалительные и другие заболевания и расстройства. Настоящее изобретение предлагает эффективные методы лечения и препараты для особенно тяжелых и изнурительных болезней, таких как рак и другие заболевания и расстройства, включая перечисленные выше.

Один аспект настоящего изобретения описывает тиазол-2-иламино-М- гетероароматические соединения, имеющие структуру, которая описывается общей формулой (I), представленной ниже, или ее таутомерной или стереоизомерной формой, которые могут применяться в качестве ингибиторов серин/треонинкиназ и/или рецепторных тирозинкиназ и, следовательно, могут применяться для лечения заболеваний и расстройств, упоминаемых в данном документе, включая пролиферативные заболевания и расстройства, такие как рак и воспалительные заболевания или расстройства.

В другом аспекте, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим фармацевтически приемлемые разбавители, наполнители или носители, и описываемые ингибиторы серин/треонинкиназ и/или рецепторных тирозинкиназ в количестве, составляющем их терапевтически эффективную дозу, например, дозу, которая, как ожидается, облегчит симптомы заболевания или расстройства, упомянутого в заявке, включая пролиферативные заболевания и расстройства, такие как рак и воспалительные заболевания или расстройства.

Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической упаковке, включающей данную фармацевтическую композицию и инструкции, в которых отмечается, что данная фармацевтическая композиция может применяться для лечения пациента, страдающего заболеванием или расстройством, упомянутым в заявке, включая пролиферативные заболевания и расстройства, такие как рак и воспалительные заболевания или расстройства.

В другом аспекте, изобретение относится к способам, с помощью которых терапевтически эффективное количество соединения или описываемая в заявке фармацевтическая композиция применяется субъектом или приводится в контакт с субъектом, клеткой, тканью, органом или организмом. Эти способы включают профилактику и/или лечение заболевания или расстройства, упомянутых в заявке, включая пролиферативные заболевания и расстройства, такие как рак и воспалительные заболевания или расстройства, но не ограничиваются ими. В другом аспекте, настоящее изобретение относится к применению соединений настоящего изобретения для приготовления медикаментов, применяемых для лечения заболевания или расстройства, упомянутого в заявке, включая пролиферативные заболевания и расстройства, такие как рак.

В другом аспекте, изобретение относится к применению соединений настоящего изобретения для приготовления медикаментов, применяемых для лечения воспалительного заболевания или расстройства.

Другой аспект изобретенияе относится к методам синтеза соединений настоящего изобретения, а также интермедиатов для этих соединений.

Таким образом, настоящее изобретение предлагает соединения, имеющие структуру, представленную общей формулой (I)

(I)

или любой его таутомерной формой, в которой

R1 выбран из водорода, галогена, незамещенного или замещенного алкила, незамещенного или замещенного алкинила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила,

C(=0)OR4, -C(=0)N(R5)2 и CN;

в котором R4 выбран из водорода, незамещенного или замещенного алкила;

и каждый R5 независимо выбран из незамещенного или замещенного алкила или, как вариант, два R5 заместителя вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, который, кроме того, может содержать дополнительные гетероатомы, выбранные из N, О или S;

Каждый из XI, Х2, ХЗ и Х4 независимо друг от друга выбран из C-R6 и N, при условии, что либо один, либо два, либо три из XI, Х2, ХЗ и Х4 представляют собой N; в которых R6 выбран из водорода, галогена, незамещенного или замещенного Cl-4-алкила и CN;

Z выбран из простой связи и незамещенного или замещенного С 1-4- алкилена;

R2 выбран из водорода, галогена, незамещенного или замещенного С 1-4- алкила, -C(=0)OR4, -C(=0)N(R5)2 , -CH20R4' и -CH2N(R5)2;

в котором R4' выбран из водорода, незамещенного или замещенного - алкила;

Y1, каждый из Y2 и Yn+2 независимо выбраны из C(R7)2, N(R3) и О, в которых п выбран из 1, 2, 3, 4 и 5, при условии, что Yl-[Y2]n- Yn+2 состоит из:

(n+2) C(R7)2 остатков;

(n+1) C(R7)2 остатков и один N(R3) остаток;

(n+1) C(R7)2 остатков и один О остаток;

n C(R7)2 остатков, один N(R3) остаток и один О остаток;

n C(R7)2 остатков и два N(R3) остатка; или

n C(R7)2 остатков и два О остатка при условии, что О остатки разделены по крайней мере одним C(R7)2 остатком;

в которых:

каждый R7 независимо выбран из водорода, F и незамещенного или замещенного С 1-4-алкила; и

каждый R3 независимо выбран из водорода и замещенных или незамещенных: алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, (гетероциклоалкила, присоединенного через С-атом), (гетероциклоалкенила, присоединенного через С-атом), арила, гетероарила, -C(=0)-R8, -С(=0)-арила, - С(=0)-гетероарила, -S(=0)2R8,-S(=0)2N(R5)2, -C(=0)OR4' и -C(=0)N(R5)2; в которых

R8 выбран из замещенных или незамещенных: алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, арила и гетероарила; и/или два заместителя R7 и/или R3, вместе с циклическим атомом (атомами), к которому они присоединены, Образуют цикл, который может дополнительно содержать дополнительный гетероатом, выбранный из N, О или S; при условии, что исключается следующее соединение:

Другие аспекты и преимущества изобретения будут очевидны из следующего детального описания и из формулы изобретения.

Общие термины

Термин «алкил» относится к насыщенным углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью, включая углеводородные группы, содержащие от 1 до 25 атомов углерода, от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 10 атомов углерода, включая группы, содержащие от 1 до 8 атомов углерода. В определенных вариантах осуществления алкильные заместители могут представлять собой низшие алкильные заместители. Термин «низший алкил» относится к алкильным группам, содержащим от 1 до 6 атомов углерода. Примеры низших алкилов включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, втор-пентил и н-гексил, но не ограничиваются ими.

Термин «алкенил» относится к углеводородным группам, в которых по крайней мере одна углерод-углеродная связь является двойной связью, в то время как остальные связи могут представлять собой либо простые связи, либо дополнительные двойные связи, включая углеводородные группы, содержащие от 2 до 25 атомов углерода, от 2 до 20 атомов углерода, от 2 до 15 атомов углерода и от 2 до 10 атомов углерода, включая группы, содержащие от 2 до 8 атомов углерода.

Термин «алкинил» в заявке относится к углеводородным группам, в которых по крайней мере одна углерод-углеродная связь является тройной связью, в то время как остальные связи могут представлять собой простые, двойные или дополнительные тройные связи, включая углеводородные группы, содержащие от 2 до 25 атомов углерода, от 2 до 20 атомов углерода, от 2 до 15 атомов углерода и от 2 до 10 атомов углерода, включая группы, содержащие от 2 до 8 атомов углерода. Примеры алкенильных групп включают этенил, 1- пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-1-пропенил, 2- метил-2-пропенил и т.п. Примеры алкинильных групп включают этинил, 1- пропинил, 2-пропинил и т.д. Соответственно «низший алкенил» и «низший алкинил» относится к алкенильным и алкинильным группам, содержащим от 1 до 6 атомов углерода.

При упоминании в заявке термин «циклоалкил» следует понимать как углеводородный цикл, являющийся частью любой стабильной моноциклической или полициклической системы, в которой этот цикл содержит от 3 до 12 атомов углерода, но не содержит гетероатомов, и является полностью насыщенным, а Термин «циклоалкенил» следует понимать как углеводородный цикл, являющийся частью любой стабильной моноциклической или полициклической системы, в которой этот цикл содержит от 3 до 12 атомов углерода, но не содержит гетероатомов, и в которой этот цикл является по крайней мере частично ненасыщенным (но исключая ароматические циклы). Примеры циклоалкилов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, циклооктил, бициклоалкилы, включая бициклооктаны, такие как [2.2.2]бициклооктан, бициклононаны, такие как [4.3.0]бициклононан и бициклодеканы, такие как [4.4.0]бициклодекан (декалин) или спиросоединения, но не ограничиваются ими. Примеры циклоалкенилов включают циклопентенил или циклогексенил, но не ограничиваются ими. Для ясности, если заместитель представляет собой полициклическую систему, как описано выше, в которой одно ядро является по крайней мере частично ненасыщенным, то такой заместитель будет упоминаться как «циклоалкенил», если замещение происходит через, по крайней мере, частично ненасыщенный цикл, и как «циклоалкил», если замещение происходит через полностью насыщенный цикл.

Термин «С_х-У» при упоминании в комбинации с группой, как она определена в заявке, должен обозначать диапазон атомов углерода, представленных в данной группе, исключая заместители. Например, термин "Сь_б-алкил" относится к алкильным группам, которые содержат от одного атома углерода (т.е. метальная группа) до шести атомов углерода (например, н- гексил); Термин "Сз_-6-циклоалкил" относится к циклоалкильным группам, содержащим от трех атомов углерода (т.е. циклопропильная группа) до шести атомов углерода (т.е. циклогексил).

При упоминании в заявке термин «гетероциклоалкил» и «гетероциклоалкенил» должен обозначать цикл, являющийся частью стабильной моноциклической или полициклической системы, в которой этот цикл содержит от 4 до 8 атомов, и в которой этот цикл состоит из атомов углерода и по крайней мере одного гетероатома, при этом по крайней мере один гетероатом независимо выбран из группы, состоящей из N, О и S, при этом гетероциклоалкил обозначает систему, где этот цикл полностью насыщен, а гетероциклоалкенил обзначает систему, где этот цикл по крайней мере частично ненасыщен (но исключая ароматические или гетероароматические системы). Для ясности, если заместитель представляет собой полициклическую систему, в которой один цикл содержит по крайней мере один гетероатом, как описано в заявке, то такой заместитель будет упоминаться как «гетероциклоалкилЛалкенил», если замащение происходит через цикл, содержащий гетероатом(ы). Гетероциклоалкильные и гетероциклоалкенильные группы могут быть связаны с другими группами через циклический атом углерода («гетероциклоалкил, связанный через С-атом» и «гетероциклоалкенил, связанный через С-атом», соответственно) или через циклический атом азота («гетероциклоалкил, связанный через Ν-атом» и «гетероциклоалкенил, связанный через Ν-атом», соответственно). Такие гетероатомы, как азот и сера необязательно могут быть окислены с образованием Ν-оксидов или сульфоксидов и сульфонов, соответственно. В определенных вариантах осуществления азот в гетероцикле может быть кватернизован. В определенных вариантах осуществления, когда общее число атомов S и О в гетероцикле превышает 1, эти гетероатомы не соседствуют друг с другом. В некоторых вариантах осуществления общее число атомов S в гетероцикле не превышает 1.

Примеры гетероциклоалкилов включают пирролидинил, тетрагидрофуранил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, пиперидинил и декагидрохинолинил (присоединенный через пиперидинильный фрагмент), но не ограничиваются ими. Примеры гетероциклоалкенилов включают пирролинил и индолинил (присоединенный через 5 -членный цикл), но не ограничиваются ими. Также охватываются конденсированные циклические системы и спиро-соединения, содержащие, например, любой из вышеназванных гетероциклов, в тех случаях, когда они присоединены через цикл, содержащий гетероатом.

Термин «арил» должен обозначать цикл или циклическую систему, являющуюся частью любой стабильной моноциклической или полициклической системы, в которой упомянутый цикл или циклическая система содержит от 3 до около 18 атомов углерода, но не содержит ни одного гетероатома, и в которой цикл или циклическая система представляет ароматический фрагмент, что определяется правилом "(4п+2)" π-D электронов". Для ясности, если заместитель представляет собой полициклическую систему, в которой в указанную полициклическую систему включается один цикл или циклическая система, представляющая собой ароматический фрагмент, как определено в заявке, то заместитель будет определяться как «арил», если замещение происходит через упомянутый ароматический фрагмент. Такие системы включают фенил и циклические конденсированные системы бензола, например, нафталиновые, антраценовые или фенантреновые циклические системы, или, например, бензольное ядро, конденсированное с одним или более циклоалкильным фрагментом с образованием, например, инданила, флуоренила или тетрагидрофантила (тетралина), или конденсированное с одним или более гетероциклоалкильным фрагментом, как, например, в индолиниле, однако, при условии, что во всех этих случаях эта конденсиованная система присоединена в качестве заместителя через ароматический фрагмент, но не ограничиваются ими.

При упоминании в заявке термин «гетероарил» обозначает цикл или циклическую систему, являющуюся частью любой стабильной моно- или полициклической системы, где этот цикл или циклическая система содержит от 3 до примерно 18 атомов, и где этот цикл или циклическая система педставляет собой ароматический фрагмент, что определяется правилом "(4п+2)" πθ электронов", и состоит из атомов углерода и одного или более гетероатомов азота, серы и/или кислорода. Для ясности, если заместитель представляет собой полициклическую систему, в которую включен цикл или циклическая система, представляющая собой ароматический фрагмент, содержащий гетероатом, как определено в заявке, то такой заместитель будет определяться как «гетероарил», если замещение происходит через ароматический фрагмент, содержащий гетероатом. В определенных вариантах осуществления общее число атомов Ν, S и О в гетероариле составляет от 1 до 4. В определенных вариантах осуществления общее число атомов S и О в ароматическом гетероариле не превышает 1. В определенных вариантах осуществления азот в гетероцикле может быть кватернизован или окислен в Ν-оксид. Примеры гетероарилов включают пирролил, пиразолил, имидазолил, индолил, бензимидазолил, фуранил, бензофуранил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, хинолинил, хиназолинил, но не ограничиваются ими.

В термин гетероарил также включаются конденсированные гетероарилы, содержащие, например, вышеупомянутые гетероарилы, конденсированные с циклоалкилами или гетероциклоалкилами (при условии, что во всех случаях конденсированная система присоединяется в качестве заместителя через ароматический фрагмент, содержащий по крайней мере один гетероатом).

Во всем тексте заявки, алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, циклоалкенильная, гетероциклоалкильная, гетероциклоалкенильная, арильная и гетероарильная группы, а также любые другие подструктуры, содержащие в своем составе по крайней мере один атом водорода, могут замещаться одним или более заместителями. Термин «замещенный» должен обозначать, что один или более атом водорода при атоме или группе, упоминаемой как «замещенный», заменен на любую из перечисленных групп, при условии, что упоминаемый атом обладает нормальной валентностью, или что валентность замещаемого соответствующего атома группы не является избыточной, и что замещение приводит к стабильному соединению. Термин «замещенный или незамещенный» или «необязательно замещенный» должен означать, что данное соединение или подструктура является либо незамещенным, либо замещенным, как определено в заявке, одним или более заместителями, как упоминается или как определено ниже.

В замещенном фрагменте, если не указан в явной форме перечень конкретных заместителей, по крайней мере один атом водорода во фрагменте «М», который может быть замещен, замещен заместителем -[(R^Sm)_n], в котором m представляет собой целое число от 1 до п, в котором п имеет любое значение от 1 до примерно 15, в котором каждый R^Sm независимо выбран из следующих перечней (А) и (В):

(A) : алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил,

гетероциклоалкил, присоедененный через С-атом, гетероциклоалкенил, присоединенный через С-атом, арил, гетероарил, присоединенный через С- атом, -0-R^a, -0-N(R^a)₂, -S-R^a, -S-N(R^a)₂, гетероциклоалкил, присоединенный через Ν-атом, гетероарил, присоединенный через Ν-атом, -N(R^a)-R^a, -N(R^a)- OR^a, -N(R^a)-SR^a, -N(R^a)-N(R^a)₂, -F, -CI, -Br, -I;

(B) : -C(=0)-R^a, -C(=S)-R^a, -C(=NR^a)-R^a, -C(=N-OR^a)-R^a, -C(=N-N(R^a)₂)- R^a, -C(=0)-OR^a, -C(=S)-OR^a, -C(=0)-N(R^a)₂, -C(=S)-N(R^a)₂, -C(=NR^a)-N(R^a)₂, - C(=N-OR^a)-N(R^a)₂, -C(=N-N(R^a)₂)-N(R^a)₂, -C(=0)-N(R^a)-N(R^a)₂, -C(=S)-N(R^a)-

N(R^a)₂, -C(=NR^a)-N(R^a)-N(R^a)₂, -CN, -0-N=C(R^a)₂, -0-C(=0)-R^a, -0-C(=S)-R^a, -O- C(=NR^a)-R^a, -0-C(=N-OR^a)-R^a, -0-C(=N-N(R^a)₂)-R^a, -0-C(=NR^a)-OR^a, -O- C(=NR^a)-SR^a, -0-C(=NR^a)-N(R^a)₂, -S-N(R^a)-N(R^a)₂, -S-N=C(R^a)₂, -S-N=NR^a, -SO- R^a, -SO-OR^a, -SO-SR^a, -SO-N(R^a)₂, -SO-N(R^a)-N(R^a)₂, -S0₂-R^a, -S0₂-OR^a, -S0₂- SR^a, -S0₂-N(R^a)₂, -S0₂-N(R^a)-N(R^a)₂, -N(R^a)-N=C(R^a)₂, -N(R^a)-C(=0)-R^a, -N(R^a)- C(=S)-R^a, -N(R^a)-C(=NR^a)-R^a, -N(R^a)-C(=N-OR^a)-R^a, -N(R^a)-C(=N-N(R^a)₂)-R^a, - N(R^a)-C(=0)-OR^a, -N(R^a)-C(=S)- OR^a, -N(R^a)-C(=NR^a)-OR^a, -N(R^a)-

C(=N-OR^a)-OR^a, -N(R^a)-C(=N-N(R^a)₂)-OR^a, -N(R^a)-C(=0)-N(R^a)₂, -N(R^a)-C(=S)- N(R^a)₂, -N(R^a)-C(=NR^a)-N(R^a)₂, -N(R^a)-C(=N-OR^a)-N(R^a)₂, -N(R^a)-C(=N-N(R^a)₂)- N(R^a) , -N(R^a)-C(=0)-N(R^a)-N(R^a)₂, -N(R^a)-C(=S)-N(R^a)-N(R^a)₂, -N(R^a)-C(=NR^a)- N(R^a)-N(R^a)₂, -N(R^a)-C(=N-OR^a)-N(R^a)-N(R^a)₂, -N(R^a)-C(=N-N(R^a)₂)-N(R^a)-

N(R^a)₂, -N(R^a)-N(R^a)-C(=0)-R^a, -N(R^a)-N(R^a)-C(=S)-R^a, -N(R^a)-N(R^a)-C(=NR^a)-R^a, -N(R^a)-N(R^a)-C(=N-OR^a)-R^a, -N(R^a)-N(R^a)-C(-N-N(R^a)₂)-R^a, -N(R^a)-N(R^a)-C(=0)- OR^a, -N(R^a)-N(R^a)-C(=S)-OR^a, -N(R^a)-N(R^a)-C(=NR^a)-OR^a, -N(R^a)-N(R^a)-C(=N- OR^a)-OR^a, -N(R^a)-N(R^a)-C(=N-N(R^a)₂)-OR^a, -N(R^a)-N(R^a)-C(=0)-N(R^a)₂, -N(R^a)- N(R^a)-C(=S)-N(R^a)₂, -N(R^a)-N(R^a)-C(=NR^a)-N(R^a)₂, -N(R^a)-N(R^a)-C(=N-OR^a)- N(R^a)₂, -N(R^a)-N(R^a)-C(=N-N(R^a)₂)-N(R^a)₂, -N(R^a)-N(R^a)-C(=0)-N(R^a)-N(R^a)₂, - N(R^a)-N(R^a)-C(=S)-N(R^a)-N(R^a)₂, -N(R^a)-N(R^a)-C(=NR^a)-N(R^a)-N(R^a)₂, -N(R^a)- N(R^a)-C(=N-OR^a)-N(R^a)-N(R^a)₂, -N(R^a)-N(R^a)-C(=N-N(R^a)₂)-N(R^a)-N(R^a)₂, -N(R^a)- N(R^a)-C(=NR^a)-N=C(R^a)₂, -N(R^a)-N(R^a)-C(=N-OR^a)-N=C(R^a)₂, -N(R^a)-N(R^a)- C(=N-N(R^a)₂)-N=C(R^a)₂, -N(R^a)-SO-R^a, -N(R^a)-SO-OR^a, -N(R^a)-SO-N(R^a)₂, -N(R^a)- SO-NR^a-N(R^a)₂, -N(R^a)-S0₂-R^a, -N(R^a)-S0₂-OR^a, -N(R^a)-S0₂-N(R^a)₂, -N(R^a)-S0₂- NR^a-N(R^a)₂, -N0₂, -N₃, -F, -CI, -Br, -I;

в которых каждый R^a независимо выбран из Н и R^b, где R^b независимо выбран из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, гетероциклоалкила, присоединенного через С-атом, гетероциклоалкенила, присоединенного через С-атом, арила и гетероарила, присоединенного через С- атом, и в которых, как вариант, два заместителя R^b, при присоединении к одному и тому же атому азота, могут образовывать вместе с этим атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкильную, гетероциклоалкенильную или гетероарильную группу,

и в которых R присоединен к такому фрагменту М, и в которых любой дополнительный R^Sx, если он имеется, представляет собой заместитель атома водорода в остатке R^b группы R^Sy, при х > у.

Метиленовая группа, входящая в состав цикла в циклоалкильном, циклоалкенильном, гетероциклоалкильном и гетероциклоалкенильном

с

фрагменте, также может быть замещена заместителем R выбранным из следующего списка (С): (С): =0, =S, =NR , =N-OR^a и =N-N(R^a)₂, в котором для каждого из этих заместителей замещаются оба водорода метиленовой группы незамещенного фрагмента.

Азотсодержащие подструктуры, такие как амины или азотсодержащие гетероциклы, могут также быть замещены с образованием четвертичных аммониевых солей или Ν-оксидов, в которых R^Sm представляет собой алкил или О.

Например, заметитель -CH₂-0-CH₂-CH₂-F может быть описан как - [(R^Sm)₃] с R^S3 представляющим собой F, который замещает атом водорода в R^S2 представляющей собой -0-С₂-алкил, где такой R замещает атом водорода в

R S1 представляющем собой С^алкил. В этом примере индивидуальные элементы в R^Sm в -[(R^Sm)₃] расположены «линейным» образом, поскольку каждый R^Sx присоединен к R^Sy при х = у +1 (т.е. R^S3 присоединен к R^S2, и т.д.).

В качестве второго примера, заместитель -CH₂-0-CH2-CF₃ может быть представлен как -[(R )₅] где каждый из R , R и R представляет собой атом -F, который замещает атом водорода в R^S2, представляющим собой -0-С₂- алкил, где каждый R замещает атом водорода в R представляющем собой Ci- алкил. В этом примере индивидуальные элементы в R^Sm в -[(R^Sm)3] расположены «разветвленным» образом, поскольку по крайней мере один R^Sx (здесь, например, R^S4 или R^S5) присоединен к R^Sy (здесь R^S2) при х > у +1.

В Таблице 10 в разделе «Примеры» представлены варианты заместителей при R¹ и R³ для модельных соединений настоящего изобретения.

Как очевидно любому среднему специалисту в данной области, возможно множество комбинаций индивидуальных элементов R^am. Однако, любому специалисту также ясно, что существуют определенные комбинации, которые располагают элементы менее предпочтительным образом, и которые не будут учитываться при дизайне и синтезе соединений для данного изобретения из-за их низкой стабильности, высокой реактивности или неблагоприятных физико-химических свойств, таких как низкая растворимость. Примеры таких комбинаций включают полуацетали или кетали (-0-CR₂-OH), системы Михаэля (например, -C(=0)-CR=CR₂), □□галоген карбонильные соединения (например, -C(=0)-CR₂-Br), полициклические ароматические системы и т.п.

В определенных вариантах осуществления число элементов R^Sm в заместителе -[(R^Sm)_n], которые выбраны из перечней (В) и (С), перечисленных выше, не более двух. В определенных вариантах осуществления заместитель - [(R^Sm)_n] содержит только один элемент R^Sm , выбранный из списков (В) или (С), перечисленных выше.

В определенных вариантах осуществления п в заместителе -[(R^Sm)_n] имеет любое значение от 1 до примерно 12, от 1 до примерно 10, от 1 до примерно 8 или от 1 до примерно 6.

В определенных вариантах осуществления п в заместителе -[(R )_п] для всех замесителей, отличных от F или С1, принимает значения от 1 до примерно 6, от 1 до примерно 5, от 1 до примерно 4 или от 1 до примерно 3.

В определенных вариантах осуществления число атомов в заместителе -

[(R^Sm)_n] принимает любое значение от 1 до 80, от 1 до 60, от 1 до 50, от 1 до 40, от 1 до 30, от 1 до 20, от 1 до 15 или от 1 до 10.

В определенных вариантах осуществления общий молекулярный вес всех атомов в заместителе -[(R )_п] имеет величину от 1 до 360, от 1 до 300, от 1 до 240, от 1 до 180, от 1 до 120, от 1 до 90 и от 1 до 60.

Термин «галоген» или «гало» обозначает фтор-, хлор-, бром- и иод- заместители.

Термин «стереоизомер» и «таутомер», при упоминании в заявке, включает все возможные стереоизомерные и таутомерные формы соединений настоящего изобретения. Там, где соединения настоящего изобретения содержат один или более хиральный центр, включаются все возможные энантиомерные и диастереомерные формы, если не указано иначе.

Настоящее изобретение подразумевает включенными все изотопы атомов, содержащихся в соединениях изобретения. Изотопы представляют собой атомы, имеющие одинаковый атомный номер, но различные массовые числа. В качестве общего примера и не ограничиваясь этим, изотопы водорода включают тритий и дейтерий. Изотопы углерода включают С, С и

14, С.

Термин «метаболит», используемый в заявке, относится к любому веществу, образующемуся в результате метаболизма или метаболического процесса. Метаболизм, при упоминании в заявке, относится к различным физическим/химическим/биохимическим/фармакологическим реакциям, участвующим в трансформации молекул или химических соединений, которые происходят в клетке, ткани, системе, теле, животном, индивиде, пациенте или человеке.

Термин "1С₅о", при упоминании в заявке, относится к концентрациям, при которых измеряемая активность, фенотип или отклик, например, рост или пролиферация клеток, таких как опухолевые клетки, ингибируется на 50%. Значения 1С₅₀ могут оцениваться из соответствующих кривых зависимости ответа от дозы, например, на глаз или с использованием подходящих программ для обработки кривых или статистических программ. Более точно значения 1С₅₀ могут быть определены с помощью нелинейного регрессионного анализа.

При упоминании в заявке «индивид» обозначает многоклеточный организм, например, животное, такое как млекопитающее, включая приматов. Кроме приматов, таких как человек, в соответсвии со способом, использующим одно или более соединение настоящего изобретения, можно лечить многих других млекопитающих. Например, могут применяться такие млекопитающие, как коровы, овцы, козы, лошади, собаки, кошки, морские свинки, крысы или другие виды жвачных, овец, лошадей, собачьих, кошачьих, грызунов или мышей, но не ограничиваясь ими.

При упоминании в заявке, термины «пролиферативное заболевание» или «пролиферативное расстройство» включают заболевания или расствойства, на которые оказывают влияние процессы клеточного роста, дифференциации или пролиферации.

При упоминании в заявке, «процессы клеточного роста, дифференциации или пролиферации» представляют собой процессы, при которых клетки увеличивают свое число, размер или объем, при которых клетки развивают специализированный набор характеристик, отличающий их от других клеток, или при которых клетки приближаются или удаляются от определенного участка или сигнала. Процессы клеточного роста, дифференциации или пролиферации включают транспорт и разложение аминокислот и другие метаболические процессы в клетке. Клеточные пролиферативные заболевания могут характеризоваться нарушением клеточного роста, пролиферации, дифференциации или миграции. Клеточные пролиферативные заболевания включают онкогенные заболевания и расстройства.

При упоминании в заявке «онкогенные заболевания и расстройства» включают заболевания и расстройства, которые характеризуются нарушенной регуляцией клеточного роста, пролиферации, дифференциации, сращения или миграции, которая может приводит к возникновению опухолей или к возникновению склонности к опухоли. При упоминании в заявке «опухоль» включает доброкачественное или злокачественное разрастание ткани. Примеры заболеваний клеточного роста или пролиферации включают опухоли, рак, аутоиммунные заболевания, вирусные заболевания, грибковые заболевания, нейродегенеративные заболевания и кардиоваскулярные заболевания, но не ограничиваются ими.

При упоминании в заявке термины «противораковый препарат» или «антипролиферативный препарат» относится к соединениям с противораковыми или антипролиферативными свойствами, соответственно. Такие соединения включают алтерамин, бусульфан, хлорамбуцил, циклофосфамид, ифосфамид, мехлорэтамин, мелфалан, тиотепа, кладрибин, флуороурацил, флоксуридин, гемцитабин, тиогуанин, пентостатин, метотрексан, 6-меркаптопурин, цитарабин, кармустин, ломустин, стрептозотоцин, карбоплатин, цисплатин, оксалиплатин, пикоплатин, LA-12, ипроплатин, тетраплатин, лобаплатин, JM216, JM335, сатраплатин, флударабин, аминоглутетимид, флутамид, госерелин, leuprolide, мегестрола ацетат, ципротерона ацетат, тамоксифен, анастрозол, бикалутамид, дексаметазон, диэтилстибестрол, преднизон, блеомицин, дактиномицин, даунорубицин, доксирубицин, идарубицин, митоксантрон, митомицин-с, пликамицин, паклитаксел, доцетаксел, топотекан, иринотекан, 9- аминокамптотекан, 9-нитрокамптотекан, GS-211, JM 118, этопозид, тенипозид, винбластин, винкристин, винорелбин, прокарбазин, аспарагиназа, пэгаспарагаза, октреотид, эстрамустин и гидроксимочевина, но не ограничиваются ими. Указанные термины также включают высокомолекулярные препараты, такие как антитела, например, 1D09C3 и другие анти-HLA-DR антитела, как описано в WO 01/87337 и WO 01/97338, ритуксан, как описано в патентах США 5,736,137, 5,776,456, 5,843,437, 4D5, Mab225, С225, даклизумаб (Zenapax), Antegren, CDP 870, СМВ-401, MDX-33, MDX-220, MDX-477, CEA-CIDE, AHM, витаксин, 3622 W94, Therex, 5G1.1, IDEC-131, HU-901, Mylotarg, Zamyl (SMART M195), MDX-210, Humicade, LymphoCIDE, ABX-EGF, 17-1 А, трастузумаб (Herceptin ®, rhuMAb), Epratuzumab, Cetuximab (Erbitux ®), Pertuzumab (Omnitarg®, 2C4), R3, CDP860, Bevacizumab (Avastin ®), tositumomab (Bexxar ®), Ibritumomab tiuxetan (Zevalin ®), M195, 1D10, HulDIO (Remitogen®, apolizumab), Danton/DN1924, "HD" антитело, такое как HD4 или HD8, САМРАТН-1 и САМРАТН-1Н или другие их варианты, фрагменты, конъюгаты, производные и другие модификации, или другие эквивалентные композиции с улучшенными или оптимизированными свойствами, и белки или пептиды, например, как те, которые описаны в Trends in Biotechnology (2003), 21(12), p.556-562, но не ограничиваются ими.

При упоминании в заявке, термины «воспалительные болезни» или «воспалительные заболевания» включают болезни или заболевания, которые вызваны или сопровождаются воспалительными процессами. Они включают такие болезни или заболевания, как артриты, включая, ревматоидные артриты, спондилоартропатии, подагрические артриты, остерартриры, системную красную волчанку и хронические полиартриты у детей, остеоартриты, подагрические артриты и другие артритные заболевания, но не ограничиваются ими; легочные заболевания и воспаления легких, включая респираторный дистресс-синдром взрослых, легочный саркодиоз, астму, силикоз и хронические воспалительные заболевания легких; вирусные и бактериальные инфекции, включая сепсис, септический шок, грамм-отрицательный сепсис, малярию, менингиты, кахексию, вызванную инфекцией или злокачественным заболеванием, кахексию, вызванную синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), СПИД, СПИД-ассоциированный комплекс, пневмонию и вирусный герпес; болезни резорбции кости, такие как остеоартроз, эндотоксивный бактериально-токсический шок, синдром токсического шока, реперфузионное повреждение, аутоиммунное заболевание, включающее реакцию «трансплантант против хозяина» и отторжение аллотрансплантанта, кардиоваскулярные заболевания, включая атеросклероз, тромбоз, застойную сердечную недостаточность и сердечное реперфузионное повреждение, почечное реперфузионное повреждение, заболевание печени и нефриты, и миалгии вследствии инфекции; болезнь Альцгеймера, грипп, множественный склероз, рак, диабет, системная красная волчанка (SLE), заболевания, связанные с кожей, такие как псориаз, экзема, чувство жжения, дерматиты, келоидные образования и образование рубцовой ткани; гастроинтестинальные заболевания, такие как воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, гастриты, синдром раздраженного кишечника и язвенные колиты; глазные болезни, такие как ретиниты, ретинопатии, увеиты, светобоязнь и острые травмы тканей глаза; ангиогенез, включая неоплазию; метастазирование; офтальмологические заболевания, такие как отторжение ткани роговицы, офтальмологическая неоваскуляризация, ретинальная неоваскуляризация, включая неоваскуляризацию после травмы или инфекции, диабетическую ретинопатию, ретролентальную фиброплазию и неоваскулярную глаукому; язвенные заболевания, такие как язва желудка; патологические но не злокачественные заболевания, такие как гемангиомы, включая инфантильные гемангиомы, ангиофибромы носоглотки и аваскулярный некроз костей; диабетическая нефропатия и кардиомиопатия; и заболевания женской репродуктивной системы, такие как эндометриоз.

При упоминании в заявке, Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к производным описываемых соединений, в которых исходное соединение модифицировано получением их кислых или основных солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают соли неорганических или органических кислот по основным остаткам, таким как амины; соли щелочей или органических оснований по кислотным остаткам, таким как карбоновые кислоты ограничиваются ими.

Фармацевтически приемлемые соли включают обычные нетоксические соли или четвертичные аммониевые соли исходного соединения, которые образуются, например, с нетоксичными неорганическими или органическими кислотами. Например, такие традиционные нетоксичные соли включают соли, образованные такими неограническими кислотами, как соляная, бромово дородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная и т.п.; и соли, полученные с такими органическими кислотами, как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изэтиновая и т.п.

Фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения могут быть синтезированы из исходных соединений, которые содержат основной или кислотный фрагмент, с помощью традиционных химических методов. Обычно такие соли могут быть приготовлены путем реакции этих соединений в форме свободных кислот или оснований со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или органическом растворителе, или в смеси обоих; обычно предпочтительна неводная среда, такая как эфир, этиловый эфир уксусной кислоты, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечень подходящих солей можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p. 1445, содержание котрого внесено в заявку посредством ссылки.

Любая соль, сохраняющая желательную биологическую активность соединений, содержащихся в заявке, и проявляющая незначительные или вовсе не проявляющая нежелательных токсических эффектов, считается включенной в заявку. Фармацевтически приемлемые соли включают соли, полученные с фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами и основаниями. Фармацевтически не приемлемые соли и основания также находят применение в заявке, например, при синтезе и/или очистке интересующих соединений. Таким образом, все «соли» также охватываются границами настоящего изобретения.

Неограничивающие примеры подходящих солей включают соли, полученные с неорганическими кислотами, такими как, например, соляная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, бикарбоновая кислота, угольная кислота; и соли, полученные с органическими кислотами, такими как, например, муравьиная кислота, уксусная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, аскорбиновая кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, дубильная кислота, памовая кислота, альгиновая кислота, полиглутаминовая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, нафталинсульфоновая кислота, нафталиндисульфоновая кислота, D- кетоглутаровая кислота, □-глицерофосфорная кислота и полигалактуроновая кислота. Подходящие соли включают соли, полученные со щелочными металлами, такими как литий, калий и натрий, с щелочноземельными металлами, такими как кальций и магний, а также с другими кислотами, хорошо известными специалисту в области фармации. Другие подходящие соли включают соли, полученные с металлическими катионами, такими как цинк, висмут, барий или алюминий, или с катионами, полученными из аминов, такими как аммоний, Ν,Ν-дибензилэтилендиамин, D-глюкозамин, тетраэтиламмоний или этилендиамин. Кроме того, подходящие соли включают соли, полученные с комбинацией кислот и оснований, таких как, например, цинк-таннатная соль.

Фраза «фармацевтически приемлемый» применяется в заявке для обозначения тех соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые, в терминах тщательной медицинской оценки, пригодны для применения при контакте с тканями человеческого организма и животного, не вызывая избыточную токсичность, воспаление, аллергические реакции или другие проблемы или сложности, сопоставимые с разумным соотношением пользы и риска.

Термин «пролекарство», упоминаемый в заявке, относится к веществу, которое превращается в фармакологически активное исходное лекарство in vivo, такое, как соединения, описываемые в заявке. Термин

«пролекарство» включает любой ковалентно связанный носитель, который высвобождает активное исходное лекарство настоящего изобретения in vivo при введении пролекарства животным. Поскольку известно, что пролекарства улучшают многие желательные качества препаратов (например, растворимость, биодоступность, производство, транспортировку, фармакодинамику и т.д.), соединения настоящего изобретения могут доставляться в форме пролекарства. Пролекарства, например, могут обладать биодоступностью при пероральном применении, даже если исходное лекарство не обладает ею. Таким образом, настоящее изобретение охватывает пролекарства заявленных соединений, способы доставки соединений и композиций, их содержащих. Пролекарства настоящего изобретения получают путем модификации функциональных групп, представленных в соединении, таким образом, чтобы модифицирующие группы отщеплялись либо при обычном обращении, либо in vivo, высвобождая исходное соединение. Пролекарства включают соединения настоящего изобретения, в которых гидрокси, амино или сульфгидрильная группа связана с любой группой, которая, при введении пролекарства настоящего изобретения млекопитающим субъектам, отщепляется, давая свободную гидроксильную, свободную амино или свободную сульфгидрильную группу, соответственно. Примеры пролекарств включают ацетатные, формиатные и бензоатные производные соединений настоящего изобретения по спиртовой и аминной функциональным группам.

Говоря в целом, пролекарства представляют собой производные лекарств как таковых, которые после употребления претерпевают превращение или метаболизм в физиологически активные соединения. Превращение может быть спонтанным, таким как гидролиз в физиологической среде, или катализируемым ферментами. Пролекарства включают соединения, которые могут окисляться, восстанавливаться, аминироваться, деаминироваться, гидроксилироваться, дегидроксилироваться, гидролизоваться, этерифицироваться, алкилироваться, деалкилироваться, фосфорилироваться и/или дефосфорилироваться, образуя активное соединение. Из многотомной научной литературы, посвященной в целом про лекарствам, даются ссылки на следующие источники: Gangwar и соавт., "Prodrug, molecular structure and percutaneous delivery", Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, [Symp.] Meeting Date 1976, 409-21. (1977); Nathwani и Wood, "Penicillins: a current review of their clinical pharmacology and therapeutic use", Drugs 45(6): 866-94 (1993); Sinhababu and Thakker, "Prodrugs of anticancer agents", Adv. Drug Delivery Rev. 19(2): 241-273 (1996); Stella и соавт., "Prodrugs. Do they have advantages in clinical practice?", Drugs 29(5): 455-73 (1985); Tan и соавт. "Development and optimization of anti-HIV nucleoside analogs and prodrugs: A review of their cellular pharmacology, structure-activity relationships and pharmacokinetics", Adv. Drug Delivery Rev. 39(1-3): 117-151 (1999); Design of Prodrugs (Bundgaard H. ed.) 1985 Elsevier Science Publishers В. V. (Biomedical Division), Chapter 1; Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities (Hans Bundgaard); Bundgaard et и соавт. Int. J. of Pharmaceutics 22 (1984) 45 - 56 (Elsevier); Bundgaard и соавт. Int. J. of Pharmaceutics 29 (1986) 19 - 28 (Elsevier); Bundgaard и соавт. J. Med. Chem. 32 (1989) 2503 - 2507 Chem. Abstracts 93, 137935y {Bundgaard и соавт.); Chem. Abstracts 95, 138493f {Bundgaard и соавт.); Chem. Abstracts 95, 138592η {Bundgaard и соавт.); Chem. Abstracts 110, 57664p {Alminger и соавт.); Chem. Abstracts 115, 64029s {Bum и соавт?); Chem. Abstracts 115, 189582y {Hansen и соавт.); Chem. Abstracts 117, 14347q {Bundgaard и соавт.); Chem. Abstracts 117, 55790x {Jensen и соавт.); и Chem. Abstracts 123, 17593b {Thomsen и соавт.).

Термин «применяемый», «применение», «введение» соединения должен пониматься как предоставление любого соединения изобретения индивиду, включающему животное, имеющему показания к лечению, путем приведения такого индивида в контакт с, или применение индивидом такого соединения каким-либо другим способом.

Термин "in vitro" относится к биологическому объекту, биологическому процессу или биологической реакции вне организма, в искусственных условиях. Например, рост клеток in vitro должен пониматься как рост клеток в среде вне организма, например, в пробирке, чашке для культурирования или микропланшете. Термин «терапевтически эффективное количество» обозначает количество соединения, которое будет вызывать тот биологический, физиологический, фармакологический, терапевтический или медицинский отклик в клетке, ткани, системе, организме, животном, индивидууме, пациенте или человеке, который предполагает исследователь, ученый, фармаколог, фармацевт, ветеринар, доктор или другой клиницист, например, ослабление эффектов/симптомов болезни или заболевания, например, рака или опухоли, или остановка или ингибирование роста пролиферирующих клеток, таких как раковые клетки. Терапевтически эффективное количество может быть определено в соответствии со стандартными процедурами, включая те, которые будут описаны ниже в разделе «Дозировки».

Термин «дополнительное лечение», «дополнительное применение» или «дополнительно применяемый» обозначает, что различные лекарственные вещества или соединения могут применяться вместе, поочередно или периодически. Такое дополнительное применение может быть разделенным во времени или пространстве, например, в разное время, в разные дни или путем различных спосбов или путей применения.

Некоторые соединения настоящего изобретения

Специалисту в данной области будет очевидно, что все специфические комбинации индивидуальных возможных остатков варьируемых участков соединений, раскрываемых в заявке, т.е. X¹, X², X³, X⁴, Y¹, Y², Yⁿ⁺², η, Ζ, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ охватываются границами изобретения.

Один вариант осуществления изобретения относится к соединению, имеющему структуру, представленную формулой (I), или любой его таутомерной или стереоизомерной форме, в котором один или более атом водорода на участках, обозначенных как необязательно замещенные

(«незамещенные или замещенные»), в одном или более из от R до R может быть независимо замещен на один или более заместитель -[(R^Sm)_n], как описано выше.

Таблица 10 показывает выборку модельных соединений настоящего изобретения, содержащих замещенный арил в качестве R¹, т.е. группу -R¹- [(R^Sm)_n], или замещенный алкил в качестве R , т.е. группу -R -

[(R^Sm)_n], и то, как можно расчленить заместитель -[(R^Sm)_n] в каждом случае.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединения изобретения обладают молекулярным весом от 350 до 1000, в частности, от 400 до 800, более конкретно, от 400 до 600 и еще более конкретно, от 400 до 550. В определенных вариантах осуществления соединения изобретения обладают одной или более из следующих характеристик: (i) не более 5 доноров водородной связи, (ii) не более 10 акцепторов водородной связи и (ш) не более 10 свободно вращаемых связей (исключая связи с концевыми атомами). В определенных вариантах осуществления соединения формулы (I) находятся в соответствии с «правилом пяти» Липински (Lipinski, Adv. Drug Del. Rev. 1997; 23: 3), поскольку имеют молекулярный вес меньше 500, не более 5 доноров водородных связей, не более 10 акцепторов водородных связей и значение cLogP от -2 до 5.

(iv) Конкретные примеры осуществления изобретения

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения

соединения изобретния представляют собой ингибиторы активности киназ АЫ, Abl T315I, Aurora A, Aurora В, Aurora С, Axl, ВТК, BRAF, BRAF V600E, CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK9, сКГТ, CSF-1R, Csk, DYRK1A, EGFR, EphA2, EphA4, EphB4 (и другие киназы семейства Eph), FLT3, (а также мутантные формы FLT3 ITD, FLT3 D835Y), FGFR семейства киназ, IRAKI, IRAK4, c-Met, PDGFR-alfa, PDGFR-beta, RET, Ron, Src-семейства киназ (Src, Yes, Fyn, Fgr, Lck, , Hck, Blk, Lyn and Frk), TGFR1, TGFR-2, TGFR-3, TrkA (и других киназ семейства Trk), Tyro-3, VEGFR-1, VEGFR-2 и VEFGR-3, в частности, cKIT, FLT3, FLT3 ITD, FLT3 D835Y, FGFR семейства киназ, CSF- 1R, PDGFR-alfa, PDGFR-beta, Ron, Src семейства KHHa3„TGFRl, TGFR-2, TGFR- 3. TrkA и VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3. В определенных вариантах осуществления соединения настоящего изобретения ингибируют активность киназ Axl, ВТК, CSK, cKIT (и мутантные формы данной киназы), киназ семейства CDK, EGFR, FLT3, FLT3 ITD, IRAK-4, Fyn, Lyn, Lck, c-Met, PDGFR- alfa, PDGFR-beta, RON, TrkA, VEGFR- 1 , VEGFR-2, VEGFR-3 со значением IC₅₀ менее 1 μΜ, при этом значения 1С₅₀ определяются в

соответствии с методами ELISA или HTRF, как описывается в примерах ниже. В определенных вариантах осуществления 1С₅₀ составляет менее 0.5 μΜ, менее 0.2 μΜ, менее 0.1 μΜ или менее 0.01 μΜ.

Соединение настоящего изобретения может существовать в одной или более кристаллических формах, включая две или более полиморфные формы, и может существовать в виде твердого безводного вещества или в виде сольватов, включающих определенные количества растворителей, включая гидраты, включающие определенные количества воды.

В другом варианте осуществления, соединения изобретения представляют собой спланированные и обдуманные продукты синтетической химической схемы, т.е. получаются в результате определенных и спланированных химических процессов, проводимых в реакционных сосудах, а не путем деградации, метаболизма или ферментирования, или получаются в виде примесей или побочных продуктов при синтезе других соединений.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения соединения очищаются или выделяются, например, до степени чистоты по крайней мере 80%, в частности, по крайней мере 90%, более конкретно, по крайней мере 95%, еще более конкретно, по крайней мере 97%, по крайней мере 98%) или даже по крайней мере 99%. Чистота, при упоминании в заявке, может определяться либо как абсолютная, либо как относительная чистота. Абсолютная чистота определяется как количество соединения изобретения, полученного в качестве продукта синтетической химической схемы, либо до, либо после одной или более ступеней очистки. Относительная чистота обозначает количество соединения изобретения по отношению и одной или более примеси, таких как побочные продукты, продукты разложения (например, метаболиты, продукты окисления или гидролиза и т.п.) и/или соединениям, которые разлагаются с образованием соединения изобретения (например, прекурсоры и пролекарства), например, которая может относиться к продукту синтетической химической схемы. Таким образом, абсолютная чистота относится к количеству соединения по отношению ко всем прочим, в то время как относительная чистота в общем не зависит от наличия неродственных соединений, таких как наполнители, стабилизаторы и другие медикаменты для совместного применения. Чистота может оцениваться по весовым, объемным или молярным отношениям соединения по отношению к другим соединениям. Чистота может определяться различными аналитическими методами, включающими элементный анализ, УФ- спектрометрию в видимой области, ВЭЖХ, ГХ-МС, ЯМР, масс-спектрометрию и тонкослойную хроматографию, предпочтительно, ВЭЖХ, ГХ-МС или ЯМР.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к пролекарствам соединений, описанных выше.

Конкретные варианты осуществления

В конкретных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединению, обладающему общей формулой (I), или любой его таутомерной или стереоизомерной форме, как определено выше, в котором R⁴ выбран из незамещенного или замещенного -алкила.

В конкретных вариантах осуществления изобретение относится к соединению, обладающему общей формулой (I), или любой его таутомерной или стереоизомерной форме, как определено выше, в котором R¹ выбран из водорода, галогена, незамещенного или замещенного С -алкила, незамещенного или замещенного С2_-4-алкинила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, -C(=0)0-Ci. ₄-алкила, -С(=0)]М(С_1-4-алкил)2 и CN.

В конкретных вариантах осуществления изобретение относится к соединению, в котором R¹ выбран из алкила, в частности, пропила или 2,2- диметилпропила; фенила; фторзамещенного фенила, в частности, 2- фторфенила, 3-фторфенила, 4-фторфенила, 3,4-дифторфенила или 3,5- дифторфенила; фторалкила, в частности, 2,2.2-трифторэтила; замещенного этенила, в частности, 2-фенилэтенила; замещенного этинила, в частности, циклопропилэтинила; Ν-арил аминокарбонила, в частности, >Ц2-хлорфенил)- аминокарбонила, и необязательно замещенного пиридила, в частности, 2-хлорпиридин-4-ила.

В конкретных вариантах осуществления изобретение относится к соединениям, описываемым формулой (I), в которых X¹ представляет собой N, а X² - X⁴ независимо представляют собой CR⁶, в частности, в которых R⁶ представляет собой водород.

В конкретных вариантах осуществления изобретение относится к соединениям, описываемым формулой (I), в которых X представляет собой N, а X¹, X² и X⁴ независимо представляют собой CR⁶, в частности, в которых R⁶ представляет собой водород.

В конкретных вариантах осуществления изобретение относится к соединениям, описываемым формулой (I), в которых X⁴ представляет собой N, а X 1 - X3 независимо представляют собой CR 6 , в частности, в которых R 6 представляет собой водород.

В конкретных вариантах осуществления изобретение относится к соединениям, описываемым формулой (I), в которых X¹ и X⁴ представляют собой N, а X 2 и X 3 независимо представляют собой CR 6 , в частности, в которых

7

оба R представляет собой водород, в которых X представляет собой метил, а

X 3 представляет собой водород или в которых X 2 представляет собой водород, а X³ представляет собой фтор.

В конкретных вариантах осуществления изобретение относится к соединениям, описываемым формулой (I), в которых X и X представляют собой N, а X² и X⁴ независимо представляют собой CR⁶, в частности, в которых X² представляет собой метил, а X⁴ представляет собой водород.

В конкретных вариантах осуществления изобретение относится к соединениям, описываемым формулой (I), в которых X² и X⁴ представляют собой N, а X 1 и X3 независимо представляют собой CR 6 , в частности, в которых R⁶ представляет собой водород.

В конкретных вариантах осуществления, Z выбран из прямой связи, метилена или этилена. В конкретных вариантах осуществления, Z выбран из прямой связи и -СН₂-.

В конкретных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединению, обладающему общей формулой (I), или любой его таутомерной или стереоизомерной форме, как определено выше, в котором п выбран из 2, 3 и 4.

В конкретных вариантах осуществления максимально два из Υ - Υ" в

содержат заместитель R и/или R , отличный от водорода.

В конкретном аспекте, изобретение описывает соединение, структура которого представлена формулой (1а)

(1а)

или любую из ее таутомерных или стереоизомерных форм, в котором Y и Y⁴ соответствуют определенному выше Y², в которой Y⁵ соответствует определенному выше Yⁿ⁺, и в которой X¹, X², X³, X⁴, Υ¹, Υ², Ζ, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ такие, как определено выше.

В определенных вариантах осуществления изобретение описывает соединение, структура которого представлена формулой (lb)

(lb)

или любой из ее таутомерных или стереоизомерных форм, в котором X¹, X², X³, X⁴, Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁸ такие, как определено выше.

В определенных вариантах осуществления изобретение описывает соединение, структура которого представлена формулой (1с)

(1с)

или любой из ее таутомерных или стереоизомерных форм, в котором X¹, X², X³, X⁴, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁸ такие, как определено выше.

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к соединению, обладающему ст ктурой, описываемой формулой (I), в котором

циклическая подструктура

представляет собой одну из следующих циклических подструктур:

в которых R³ и R⁷ такие, как определено выше.

В определенных вариантах осуществления соединения, структура которого представлена формулой (I), (la), (lb) и (1с), заместитель R представляет собой водород.

В определенных вариантах осуществления соединения, структура которого представлена формулой (I), (la), (lb) и (1с), каждый из заместителей R и R⁷ независимо выбран из водорода; алкила, в частности, метила; - С(=0)алкила, в частности, -С(=0)-Ме и -C(=0)-CMe₂NH₂, гидрокси- замещенного алкила, в частности, -СН₂-СН2-ОН и -СН(ОН)-СН₂-ОН; -S0₂- алкила, в частности, -S0₂-Me; -NR⁷ ₂, в частности, -NH₂ и -NH-Me; и -С(=0)0- алкила, в частности, -С(=0)ОМе. В определенных вариантах осуществления соединения, структура которого представлена формулой (I), (la), (lb) и (1с), каждый из заместителей R⁷ независимо выбран из водорода; алкила, в частности, метила; - C(=0)OR^4', в частности, -С(=0)-ОМе; и -NR⁷ ₂.

В определенных вариантах осуществления Формулы I, соединение выбрано из:

(4-Пиперидин-4-илметил-пиридин-2-ил)-[5-(4-фторфенил)-тиазол-2-ил]- амина;

1- (4-{2-[5-(4-Фторфенил)-тиазол-2-иламино]-пиридин-4-илметил }- пиперидин- 1-ил)-этанона;

2- (4-{2-[5-(4-Фторфенил)-тиазол-2-иламино]-пиридин-4-илметил }- пиперидин- 1 -ил)-этанола;

[4-( 1 -Метилпиперидин-4-илметил)-пиридин-2-ил] - [5 -(4-фторфенил)- тиазол-2-ил]-амина;

[4-( 1 -Метансульфонилперидин-4-илметил)-пиридин-2-ил] - [5 -(4- фторфенил)-тиазол-2-ил] -амина;

(6-Азепан-4-илметил-пиридин-2-ил)- [5-(4-фторфенил)-тиазол-2-ил]- амина;

1- (4-{6-[5-(4-Фторфенил)-тиазол-2-иламино]-пиридин-2-илметил}- азепан-1-ил)-этанона;

[6-(1-Метилазепан-4-илметил)-пиридин-2-ил]-[5-(4-фторфенил)-тиазол- 2-ил] -амина;

(4-[1,4]Оксазепан-6-илметил-пиридин-2-ил)- [5-(4-фторфенил)-тиазол-2- ил] -амина;

[4-(4-Метил-[1,4]оксазепан-6-илметил)-пиридин-2-ил]-[5-(4-фторфенил)- тиазол-2-ил] -амина;

2- (6-{2-[5-(4-Фторфенил)-тиазол-2-иламино]-пиридин-4-илметил}- [ 1 ,4] оксазепан-4-ил)-этанола; 1- (6-{2-[5-(4-Фторфенил)- тиазол-2-иламино]-пиридин-4- илметил } - [ 1 ,4]оксазепан-4-ил)-этанона;

(6- [ 1 ,4] Оксазепан-6-илметил-пиридин-2-ил)- [5 -(4-фторфенил)-тиазол-2- ил] -амина;

(4-Пирролидин-3-илметил-пиридин-2-ил)- (5-фенилтиазол-2-ил)-амина;

[4-(2-Пирролидин-2-илэтил)пиридин-2-ил]- (5-фенилтиазол-2-ил)-амина;

[4-(4-Метиламиноциклогексилметил)пиридин-2-ил]-[5-(4-фторфенил)- тиазол-2-ил] -амин;

[4-(Октагидро-изоиндол-4-илметил)-пиридин-2-ил]-[5-(4-фторфенил)- тиазол-2-ил] -амина;

[4-(Октагидро-циклопента[с]пиррол-4-илметил)-пиридин-2-ил]- [5-(4- фторфенил)-тиазол-2-ил] -амина;

(4- [ 1 ,4] Диазепан-6-илметил-пиридин-2-ил)- [5 -(4-фторфенил)-тиазол-2- ил]- амина;

[6-(Октагидро-циклопента[с]пиррол-4-илметил)-пиридин-2-ил]- [5-(4- фторфенил)-тиазол-2-ил]- амина;

[6-(Октагидро-изоиндол-4-илметил)-пиридин-2-ил]- [5-(4-фторфенил)- тиазол-2-ил]- амина;

[6-(8-Аза-бицикло[3.2.1]окт-3-илметил)-пиридин-2-ил]-(5-фенилтиазол- 2-ил)-амина;

2- Амино-4-[2-(5-фенилтиазол-2-иламино)-пиридин-4-илметил]- цилопентанкарбоновой кислоты метилового эфира;

[6-(8- Аза- 1 -окса-спиро [4.5] дец-3 -илметил)-пиридин-2-ил] - [5-(4- фторфенил)-тиазол-2-ил]- амина;

2-(4-{5-Фтор-2-[5-(4-фторфенил)-тиазол-2-иламино]-пиримидин-4- илметил } -пиперидин- 1 -ил)-этанола;

(4-Азепан-4-илметил-пиридин-2-ил)-(5-фенилтиазол-2-ил)-амина;

(4-Пирролидин-2-ил-пиридин-2-ил)- (5-фенилтиазол-2-ил)-амина; (1 ,2,3,4,5,6-Гексагидро- [3,4']бипиридинил-2'-ил)-(5- фенилтиазол-2-ил)-амина;

2-{4-[4-Метил-6-(5-фенилтиазол-2-иламино)-пиримидин-2-ил]- пиперидин- 1 -ил } -этанола;

2- {4-[6-(5-Фенилтиазол-2-иламино)-пиразин-2-ил]-пиперидин- 1 -ил} - этанола;

2-Амино-2-метил-1-{4-[2-метил-6-(5-фенилтиазол-2-иламино)- пиримидин-4-ил] -пиперидин- 1 -ил } -пропан- 1 -она;

2-{4-[2-Метил-6-(5-фенилтиазол-2-иламино)-пиримидин-4-ил]- пиперидин- 1 -ил } -этанола;

2- [4-(5-Фенилтиазол-2-иламино)-3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н- [2,4']бипиридинил- -ил]-этанола;

3- {2'-[5-(4-Фторфенил)-тиазол-2-иламино]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [4,4']бипиридинил- 1 -ил} -пропан- 1 ,2-диола;

2-{2'-[5-(4-Фторфенил)-тиазол-2-иламино]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [4,4'] бипиридинил- 1 -ил } -этанола;

2-{2'-[5-(2-Фторфенил)-тиазол-2-иламино]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [4,4']бипиридинил- 1 -ил } -этанола;

2-{2'-[5-(3-Фторфенил)-тиазол-2-иламино]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [4,4']бипиридинил-1-ил } -этанола;

2-{2'-[5-(3,4-Дифторфенил)-тиазол-2-иламино]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [4,4']бипиридинил- 1 -ил } -этанола;

2-{2'-[5-(3,5- Дифторфенил)-тиазол-2-иламино]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [4,4']бипиридинил-1-ил}-этанола;

2-{2'-[5-(2,2,2-Трифторэтил)-тиазол-2-иламино]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [4,4']бипиридинил- 1 -ил} -этанола;

2-Амино-2-метил-1-[6-(5-пропил-тиазол-2-иламино)-3',4',5',6'- тетрагидро-2'Η- [2,4'] бипиридинил- 1 '-ил] -пропан- 1 -она; 2-[4'-Гидроксиметил-6-(5- фенилтиазол-2-иламино)-3',4',5',6'- тетрагидро-2'Н-[2,4']бипиридинил-Г-ил]-этанола;

2-[4'-Диметиламинометил-6-(5-фенилтиазол-2-иламино)-3',4',5',6'- тетрагидро-2'Н-[2,4']бипиридинил- 1 '-ил]-этанола;

2-[ -(2-Гидроксиэтил)-Г,2',3',4',5',6'-гексагидро-[4,4']бипиридинил-2- иламино]-тиазол-5-карбоновой кислоты (2-хлорфенил)-амида;

6-(5-Циклопропилэтинил-тиазол-2-иламино)-3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н- [2,4']бипиридинил- -карбоновой кислоты трет-бутилового эфира;

2- { 6- [5 -(2-Хлорпиридин-4-ил)-тиазол-2-иламино] -3 ',4',5 ',6'-тетрагидро- 2'Н-[2,4']бипиридинил-Г-ил}-этанола;

2-Амино-1-{6-[5-(2,2-диметилпропил)-тиазол-2-иламино]-3',4',5',6'- тетрагидро-2'Н-[2,4']бипиридинил- 1 '-ил } -2-метилпропан- 1 -она; и

2-{2'-[5-((Е)-Стирил)-тиазол-2-иламино]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [4,4'] бипиридинил- 1 -ил } -этанола;

где данные соединения обладают структурами, указанными в Таблице 5 ниже. В случае несоответствия вышеуказанного химического названия соответствующей структуре, показанной в Таблице 5, правильной должна считаться структура, а название исправлено соответственно.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к методу синтеза соединения, соответствующего формуле (I), путем реакции аминотиазол- содержащего соединения (II) с соединением (III)

(И) (III) в котором L представляет собой уходящую группу, выбранную из -

CI, -Br; -I;

Y^1*, каждый из Y^2* и γ^(η+2)* независимо выбраны из C(R⁷)₂, N(R⁹) и О, в которых п выбран из 1, 2, 3, 4 и 5, при условии, что Y'^*-[Y^2*]_n-Y^(n+2)* состоит из:

(п+2) C(R⁷)₂ остатков;

(п+1) C(R⁷)₂ остатков и одного N(R⁹) остатка;

(п+1) C(R )₂ остатков и одного О остатка;

п C(R⁷)₂ остатков, одного N(R⁹) остатка и одного О остатка;

7 О

п C(R )₂ остатков и двух N(R ) остатков; или

п C(R )₂ остатков и двух О остатков, при условии, что два О остатка разделены по крайней мере одним C(R⁷)₂ остатком;

в которых:

каждый из R⁹ выбран из R^3* и Ν-защитной группы, в частности, Ν-защитной группы, в частности, защитной группы, выбранной из трет-бутилоксикарбонильной, бензилоксикарбонильной, каждый R независимо выбран из -водорода, -F и замещенного или незамещенного -С_1-4-алкила; в которых

каждый из R^3* независимо выбран из замещенных или незамещенных: алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, (гетероциклоалкила, присоединенного через С- атом), (гетероциклоалкенила, присоединенного через С-атом), - арила, гетероарила, -C(=0)-R⁸, -С(=0)-арила, -С(=0)-гетероарила, -S(=0)₂R⁸, -S(=0)₂N(R⁵)₂, -C(=0)OR^4' и -C(=0)N(R⁵)₂; и/или два заместителя R⁷ и/или R^3*, вместе с циклическим атомом (атомами), к которому они присоединены, образуют цикл, который дополнительно может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из N, О или S;

и в котором X¹, X², X³, X⁴, Z, R¹, R², R⁴, R^4', R⁵, R⁶ и R⁸ такие, как определено выше. В другом аспекте настоящее изобретение относится к аминотиазол-со держащему соединению (II) 5h (см. Табл. 1).

В другом аспекте настоящее изобретение относится к метилен- содержащей молекуле интермедиа, выбранной из перечня: 2е, 2f, 2g, 2h, 2i и 2k (см. Табл. 2).

В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям (III), оп еделенным выше, при условии, что исключается соединение

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединению (III), выбранному из перечня: 4а, 4Ь, 4с, 4d, 4е, 4f, 4g, 4h, 4i, 4j, 4k, 41, 4m, 4n, 4o, 4q, 4r, 10a, 1 Ob, 10c,

Таблицы 3 и 4).

Лекарственные формы, дозировки и применения

Настоящее изобретение дополнительно предусматривает фармацевтическую композицию, включающую соединение, описанное выше, или его пролекарство, и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель, включающую терапевтически эффективное количество такого соединения или пролекарства.

Лекарственные формы

Композиции настоящего изобретения могут быть включены в состав лекарственной формы и применяться для лечения индивида, нуждающегося в лечении, любым способом, который обеспечивает контакт активного ингредиента с местом действия вещества, таким как клетка, в организме индивида. Они могут применяться любым традиционным способом, доступным для применения, совместно с фармацевтическими препаратами, либо в качестве индивидуального терапевтически активного ингредиента, либо в комбинации с другими терапевтически активными ингредиентами. Они могут применяться индивидуально, но обычно применяются вместе с фармацевтически приемлемыми разбавителями, наполнителями или носителями, выбранными на основании избранного пути введения и стандартной фармацевтической практики.

Также может применяться фармацевтическая композиция, включающая меньшее, чем терапевтически эффективное, количество соединения, описанного выше, или его пролекарства, например, при применении в комбинации с другой фармацевтической композицией, такой как противораковый агент, так что такая комбинация является терапевтически эффективной, или может применяться для профилактического лечения.

Фармацевтическая композиция для применения в соответствии с настоящим изобретением может включаться в состав лекарственной формы традиционным способом, с применением одного или более фармацевтически приемлемых разбавителей, наполнителей или носителей. Фармацевтические композиции изобретения могут входить в состав лекарственных форм для различных путей введения, включая системное, местное или локальное введение. Общие методы приготовления и лекарственные формы можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences, Meade Publishing Co., Easton, PA. Как в деталях описывается ниже, фармацевтические композиции настоящего изобретения могут входить в состав лекарственных форм для применения в твердом или жидком виде, включая лекарственные формы, адаптированные для: (1) перорального введения, например, в виде микстур (водных или неводных растворов или суспензий), таблеток, капсул, болюсов, порошков, гранул, паст для применения на язык; (2) парентерального введения, например, в виде подкожных, внутримышечных или внутривенных инъекций, как, например, стерильные растворы или суспензии; (3) местного применения, например, в виде крема, мази или спрея для нанесения на кожу; или (4) интравагинально или интраректально, например, в виде пессариев/суппозиториев, крема или пены. В определенных вариантах осуществления фармацевтические препараты могут быть апирогенными, т.е. не вызывать повышения температуры тела у пациента.

В композициях также могут присутствовать смачивающие вещества, эмульгаторы и лубриканты, такие как натрия лаурилсульфат и магния стеарат, а также красители, высвобождающие вещества, вещества оболочки, подстластители, ароматизаторы и отдушки, консерванты и антиоксиданты.

Примеры фармацевтически приемлемых антиоксидантов включают: (1) водорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, цистеина гидрохлорид, натрия бисульфат, натрия метабисульфит, натрия сульфит и т.п.; (2) жирорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол (Е320, ВНА), бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), лецитин, пропилгаллат, альфа-токоферол и т.п.; и (3) вещества, хелатирующие металлы, такие как лимонная кислота, этилендиаминотетрауксусная кислота (EDTA), сорбитол, винная кислота, фосфорная кислота и т.п.

Лекарственные формы настоящего изобретения включают лекарственные формы, приемлемые для перорального, назального, местного (включая трансбуккальное и сублингвальное), ректального, вагинального и/или парентерального применения. Лекарственные формы могут быть обычным образом представлены в виде дозированных лекарственных форм и могут быть приготовлены любыми способами, хорошо известными в фармации. Количество активного ингредиента, которое может объединяться с материалом носителя с образованием единой лекарственной формы, может варьироваться в зависимости от организма, который предполагается лечить, а также от конкретного способа введения. Количество активного ингредиента, которое может объединяться с материалом носителя с образованием единой лекарственной формы, обычно составляет такое количество ингибитора, которое вызывает терапевтический эффект. Обычно это количество составляет из ста процентов от примерно 1 до примерно 95 процентов активного ингредиента, предпочтительно, от примерно 5 до примерно 70 процентов, наиболее предпочтительно, от примерно 10 процентов до примерно 30 процентов.

Способы получения этих лекарственных форм или композиций включают стадию объединения соединения настоящего изобретения с носителем и, необязательно, одним или более вспомогательным ингредиентом. В общем, лекарственные формы приготовляют равномерным и тщательным смешением соединения настоящего изобретения с жидким наполнителем, или тщательно измельченным твердым наполнителем, или обоими, а затем, при необходимости, оформлением продукта.

Для системного введения предпочтительными являются инъекции, включая внутримышечные, внутривенные, внутрибрюшинные и подкожные (i.m., i.v., i.p. и s.c. соответственно). Фразы «системное введение», «применяемые системно» и «применяемые периферически» при упоминании в заявке означает применение соединения, лекарства или другого материала иным способом, чем прямо в центральную нервную систему, так что оно попадает в кровеносную систему пациента и, таким образом, подвергается метаболизму и подобным процессам, например, подкожное введение.

Фармацевтические композиции изобретения в лекарственной форме для инъекций могут представлять собой жидкие растворы, предпочтительно, в физиологически совместимой буфферной системе, такой как раствор Хэнкса или раствор Рингера. Кроме того, фармацевтические композиции могут быть в твердой лекарственной форме и растворяться или суспендироваться непосредственно перед употреблением. Также включаются лиофилизированные лекарственные формы. Фармацевтические композиции изобретения могут быть в лекарственной форме, применимой для перорального введения, в виде капсул, саше, пилюль, такблеток, драже (с использованием ароматизированных основ, обычно сахарозы или аравийской или трагакантовой камеди), порошков, гранул, или в виде раствора или суспензии в водной или неводной среде, или в виде эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле, или в виде эликсира или сиропа, или в виде пастилок (с использованием инертной основы, такой как желатин и глицерин, или сахароза или камедь) и/или в виде полосканий для рта и т.п., каждая из которых содержит заранее определенное количество соединения настоящего изобретения в качестве активного ингредиента. Соединение настоящего изобретения может также применяться в виде болюсов, электуария или пасты.

В прописи фармацевтических композиций изобретения в твердых лекарственных формах для перорального (р.о.) введения (капсулы, таблетки, пилюли, драже, порошки, гранулы и т.п.), соединение изобретения в качестве активного ингредиента смешивается с одним или более фармацевтически приемлемым наполнителем, таким как цитрат натрия или или дикальцийфосфатом и/или одним из следующих ингредиентов: (1) наполнителями или добавками, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннитол и/или кремневая кислота; (2) связующими, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и/или аравийская камедь; (3) увлажнители, такие как глицерин; (4) вещества для улучшения распадаемости таблеток, такие как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или маниоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия; (5) замедлитель схватывания раствора, такой как парафин; (6) ускоритель всасывания, такой как четвертичные аммониевые соединения; (7) смачивающие вещества, такие как, например, цетиловый спирт или глицеринмоностеарат; (8) абсорбенты, такие как каолин и бентонитовая глина; (9) лубриканты, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтил енглико ли, натрия лаурил сульфат и их смеси; (10) красители. В случае капсул, таблеток и пилюль фармацевтическая композиция также может включать буферные вещества. Твердые композиции сходного типа также могут применяться в мягких и твердых желатиновых капсулах с использованием таких наполнителей, как лактоза или молочный сахар, высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п.

Желатиновые капсулы содержат соединение настоящего изобретения в качестве активного ингредиента и порошкообразные наполнители, такие как лактоза, крахмал, производные целлюлозы, стеарат магния, стеариновая кислота и т.п. Аналогичные наполнители могут использоваться для изготовления прессованных таблеток. Как таблетки, так и капсулы могут изготавливаться в виде лекарственных форм с замедленным высвобождением для того, чтобы обеспечить непрерывное высвобождение медикамента за протяженный период. Прессованные таблетки могут покрываться сахарной или пленочной оболочкой для маскировки неприятного вкуса и для защиты таблетки от атмосферы, или кишечнорастворимой оболочкой для селективного переваривания в желудочно-кишечном тракте. Твердые композиции такого типа также применяются в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах; предпочтительные для этого материалы также включают лактозу или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Предпочтительная лекарственная форма представляет собой раствор или суспензию в масле, например, оливковом масле, Miglyol или Capmul, в мягкой желатиновой капсуле. При необходимости для предотвращения разложения со временем могут добавляться антиоксиданты.

Таблетки могут изготавливаться прессованием или формовкой, необязательно, с одним или более вспомогательным ингредиентом. Прессованная таблетка может изготавливаться с использованием связующего вещества (например, желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), лубриканта, инертного разбавителя, консерванта, разрыхлителя (например, натриевой соли гликолята крахмала или кросс-сшитой карбоксиметилцеллюлозы натрия), поверхностно-активных или диспергирующих веществ. Формованная таблетка может изготавливаться формованием порошкообразного ингибитора, смоченного инертным жидким разбавителем, в подходящем аппарате. Таблетки и другие твердые лекарственные формы фармацевтических композиций настоящего изобретения, такие как драже, капсулы, пилюли и гранулы, необязательно, могут содержать метку или покрываться оболочкой, такой как кишечнорастворимые или другие оболочки, что хорошо известно в области изготовления лекарственных форм. Они также могут быть в такой лекарственной форме, которая обеспечивает медленное или контролируемое высвобождение содержащегося в ней активного ингредиента, используя, например, гидроксипропилметилцеллюлозу в различных соотношениях, для обеспечения желаемого профиля высвобождения, а также другие полимерные матрицы, липосомы и/или микросферы. Они также могут стерилизоваться, например, путем фильтрования через фильтр, удерживающий бактерии, или путем введения стерилизующего агента в форму стерильной твердой композиции, которая может быть растворена в стерильной воде или какой-то другой стерильной среде для инъекций непосредственно перед применением. Эти композиции также могут необязательно содержать рентгеноконтрастные вещества и могут представлять собой композицию, которая высвобождает активный ингредиент(ы) только, или предпочтительно, в определенных отделах гастро-интестинального тракта, необязательно, замедленным образом. Примеры включенных композиций, которые могут применяться, включают полимерные вещества и смолы. При необходимости активный ингредиент также может быть в микро-инкапсулированной форме, включающей один или более из вышеупомянутых наполнителей.

Жидкие лекарственные формы для перорального применения фармацевтических композиций изобретения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Кроме активного ингредиента жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, известные в данной области, такие как, например, воду или другие растворители, солюбилизирующие вещества и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3- бутиленгликоль, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, масло зародышей пшеницы, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и эфиры жирных кислот сорбитана и их смеси.

Помимо инертных разбавителей фармацевтические композиции для перорального применения могут также включать такие вспомогательные агенты, как смачивающие вещества, эмульгаторы и суспендирующие вещества, подсластители, ароматизаторы, красители, отдушки и консерванты.

Суспензии, кроме фармацевтической композиции настоящего изобретения, могут содержать суспендирующие вещества, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитола и сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, алюминия метагидроксид, бентонит, агар-агар и трагакантовую камедь, и их смеси.

Для трансбуккального применения фармацевтические композиции могут принимать традиционную форму таблеток или таблеток для рассасывания.

Для применения с помощью ингаляции, фармацевтические композиции настоящего изобретения могут предусматриваться в форме распыляемого аэрозоля, находящегося в упаковках под давлением, или в форме небулайзера с использованием подходящего пропеллента, например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением разовая доза может определяться применением подходящего клапана для доставки отмеренного количества вещества. Капсулы и картриджи из, например, желатина для применения в ингаляторе или аппарате для вдувания могут содержать порошок из смеси терапевтических агентов и подходящей порошкообразной основы, такой как лактоза и крахмал.

Фармацевтические композиции могут включаться в лекарственную форму для парентерального введения при помощи инъекций, например, болюсной инъекции или непрерывной инфузии. Лекарственные формы для инъекции могут быть представлены в виде разовой дозы, например, в ампулах или многоразовых контейнерах, содержащей дополнительный консервант. Фармацевтические композиции также могут быть в форме суспензий, растворов или эмульсий в масляной или водной среде и могут содержать дополнительные вещества, такие как суспендирующие вещества, стабилизаторы и/или диспергирующие вещества. Альтернативно, активный ингредиент может быть в форме порошка, который разводится подходящей средой, например, стерильной апирогенной водой, перед употреблением.

Фраза «парентеральное введение» и «применяемый парентерально» при упоминании в заявке означает способ введения, отличный от энтерального и местного применения, обычно путем инъекции, и включает, без ограничений, внутривенные, внутримышечные, внутриартериальные, интратекальные, интракапсулярные, внутриглазничные, внутрисердечные, внутрикожные, внутрибрюшинные, транстрахеальные, подкожные, подкутикульные, внутрисуставные, подкапсулярные, субарахноидальные, интраспинальные и интрастернальные инъекции и инфузии.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения, применимые для парентерального способа введения, включают один или более ингибитор изобретения в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемым стерильным изотоническим водным или неводным раствором, дисперсией, суспензией или эмульсией, или представляют собой стерильные порошки, которые могут быть восстановлены в стерильные растворы или дисперсии для инъекций непосредственно перед введением, эти композиции могут содержать антиоксиданты, буферные растворы, бактериостаты, растворы, поддерживающие изотоничность состава с кровью пациента, или суспендирующие вещества, или загустители.

Примеры подходящих водных и неводных наполнителей, которые могут применяться в фармацевтических композициях изобретения, включают воду, этанол, полиспирты (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.п.) и их приемлемые смеси, растительные масла, такие как оливковое масло, и пригодные для инъекций органические эфиры, такие как этилолеат. Необходимая консистенция может поддерживаться, например, с помощью материалов оболочки, таких как лецитин, с помощью поддерживания необходимого размера частиц в случае дисперсии и с помощью поверхностно- активных веществ. Заявленные фармацевтические композиции также могут содержать вспомогательные вещества, такие как консерванты, смачивающие вещества, эмульгаторы и диспергирующие вещества. Защита от микроорганизмов может достигаться включением различных антибактериальных и антигрибковых веществ, например, парабена, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты и т.п. Также может быть желательным включить в фармацевтическую композицию изотонические вещества, такие как сахара, хлорид натрия и т.п. Кроме того, с помощью включения веществ, задерживающих абсорбцию, таких как моностеарат алюминия и/или желатин, может достигаться пролонгированное всасывание инъекционной лекарственной формы.

Кроме уже описанных лекарственных форм, фармацевтические композиции могут быть представлены в лекарственной форме с замедленным всасыванием. Такие лекарственные формы длительного действия могут применяться с помощью имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или с помощью внутримышечной инъекции. Так например, фармацевтические композиции могут входить в состав лекарственной формы вместе с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в подходящем масле) или ион-обменными смолами, или в виде умеренно растворимых производных, например, в виде умеренно растворимой соли.

Системное введение также может осуществляться трансмукозальными или трансдермальными методами. Для трансмукозального или трансдермального применения в прописи используются соответствующие подходящие пенетранты для преодоления тканевого барьера. Такие пенетранты известны в фармакологии и включают, например, соли желчных кислот и производные фузидовой кислоты для трансмукозального применения. Трансмукозальное введение может осуществляться путем назального спрея или с использованием суппозиториев. Фармацевтические композиции изобретения для местного применения входят в состав мазей, притираний, гелей или кремов, что в общем известно в области. Растворы для промываний могут применяться местно для обработки ран или мест воспаления для ускорения заживления. В некоторых случаях для пролонгации терапевтического действия ингибитора при введении с помощью подкожных или внутримышечных инъекций желательно замедлить всасывание ингибитора. Это может быть достигнуто применением жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала, обладающего низкой растворимостью в воде. В этом случае скорость всасывания ингибитора зависит от скорости растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера и формы кисталлов. Как вариант, замедленная абсорбция парентерально вводимого ингибитора может достигаться растворением или суспендированием ингибитора в жировой среде.

Фармацевтические композиции изобретения могут входить в состав лекарственной формы для ректального или вагинального введения в виде суппозиториев, которые могут приготавливаться путем смешивания одного или более соединения изобретения с одним или более подходящим наполнителем или носителем, не вызывающим раздражения, включающем, например, масло какао, полиэтиленгликоль, воск для суппозиториев или салицилат, который остается в твердом состояниии при комнатной температуре, но становится жидким при температуре тела, и, следовательно, будет плавиться в заднем проходе или вагинальной полости и высвобождать активный ингибитор.

Лекарственные формы фармацевтических композиций настоящего изобретения, пригодные для вагинального применения, также включают маточные кольца, тампоны, кремы, гели, пасты, пены или спрей, содержащие наполнители, пригодные для этого.

Лекарственные формы для местного или трансдермального применения соединения настоящего изобретения включают порошки, спрей, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и лекарственные формы для ингаляций. Такое соединение может смешиваться в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым наполнителем и любым необходимым консервантом, буфером или пропеллентом.

Мази, пасты, кремы и гели кроме соединения изобретения могут содержать наполнители, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакантовая камедь, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремневая кислота, тальк и оксид цинка, или их смеси.

Порошки и спреи соединения изобретения могут содержать наполнители, такие как лактоза, тальк, кремневая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и полиамидный порошок, или их смеси. Спрей может кроме того содержать общеупотребительные пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан.

Трансдермальные пластыри имеют дополнительное преимущество контролируемой доставки в организм соединения настоящего изобретения. Такая лекарственная форма может быть изготовлена путем растворения или диспергирования ингибитора настоящего изобретения в подходящей среде. Для увеличения проницаемости лекарства через кожу также могут применяться усилители абсорбции. Скорость всасывания при этом можно контролировать либо предусматриванием мембраны, контролирующей скорость, либо диспергированием соединения изобретения в полимерной матрице или геле.

Глазные лекарственные формы, глазные мази, порошки, растворы и т.п. также находятся в рамках настоящего изобретения.

Фармацевтические композиции могут, при желании, находиться в упаковке или в дозирующем устройстве, которые могут содержать одну или более разовую лекарственную дозу, содержащую активный ингредиент. Упаковка может, например, включать металлическую или пластиковую фольгу, такую как в блистерной упаковке. К упаковке или дозирующему устройству могут прилагаться инструкции к применению. В других вариантах осуществления упаковка или дозирующее устройство могут дополнительно упаковываться в картонную коробку.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения также могут входить в состав лекарственной формы с замедленным и/или пролонгированным высвобождением. Такие лекарственной формы с замедленным и/или пролонгированным высвобождением могут осуществляться с помощью способов и устройств для доставки для замедленного высвобождения, хорошо известных любому специалисту, например, как описано в Патентах США JfaNs : 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 4,710,384; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; и 5,733,566, содержание которых вводится в заявку посредством ссьшки. Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут применяться для того, чтобы обеспечить медленное или пролонгированное высвобождение одного или более активного ингредиента, используя, например, гидроксипропилметилцеллюлозу, другие полимерные матрицы, гели, проницаемые мембраны, осмотические системы, многослойные покрытия, микрочастицы, липосомы, микросферы и т.п., или их комбинации в различных соотношениях для обеспечения желаемого профиля высвобождения. Подходящие лекарственные формы для замедленного высвобождения, известные любому специалисту в области фармакологии, включающие те, которые описаны в заявке, могут быть легко применены для использования с фармацевтическими композициями изобретения. Таким образом, разовые лекарственные формы, пригодные для перорального введения, такие как таблетки, капсулы, желатиновые капсулы, таблетки в виде капсул, порошки и т.п., но не только эти, адаптированные для применения с замедленным высвобождением, считаются охваченными настоящим изобретением.

Инъекционные лекарственные формы с замедленным высвобождением получают с помощью образования микроинкапсулированных частиц упомянутого ингибитора в биоразлагаемых полимерах, таких как полиактид- полигликолид. Скорость высвобождения лекарства можно контролировать с помощью соотношения лекарства и полимера и природы конкретного используемого полимера. Примеры других биоразлагаемых поимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Инъекционные лекарственные формы с замедленным высвобождением получают путем включения лекарства в липосомы или микроэмульсии, совместимые с тканями организма.

При применении соединений настоящего изобретения в качестве в качестве лекарственных препаратов индивидам, таким как человек и животные, они могут употребляться сами по себе или в составе фармацевтической композиции, включающей, например, от 0,1 до 99,5% (в определенных вариантах осуществления от 0,5 до 90%) активного ингредиента в комбинации с фармацевтически приемлемым наполнителем.

Настоящее изобретение предусматривает новые способы лечения пролиферативных, дегенеративных и других заболеваний и расстройств, включая рак, путем применения терапевтически эффективного количества по крайней мере одного из соединений, описываемых в заявке, или его пролекарства, таутомера, фармацевтически приемлемой соли, Ν-оксида или стереоизомерной формы. Настоящее изобретение дополнительно предусматривает способы лечения пролиферативных, дегенеративных и других заболеваний и расстройств, включая рак, путем применения терапевтической комбинации по крайней мере одного из этих соединений и другого противоракового или антипролиферативного препарата.

Соединение настоящего может применяться в виде его соли или пролекарства, которое, при употреблении его индивидом, способно, прямо или непрямо, высвобождать исходное соединение, такое как соединение, описанное в заявке, или проявлять активность как таковое. Неограничивающие примеры включают фармацевтически приемлемую соль, альтернативно упоминаемую как «физиологически приемлемая соль». Кроме того, такие модификации соединения могут повлиять на его биологическую активность, в некоторых случаях увеличивая ее по сравнению с исходным соединением. Эту активность можно оценить путем получения соединения в форме соли или пролекарства и определения его активности, используя способы, описанные в заявке, или другие способы, известные специалисту.

Для специалиста очевидно, что при применении пролекарства определенного соединения индивидом, таким как животное, употребляющее или принимающее такое пролекарство, он также будет подвергаться воздействию и, следовательно, непрямо употреблять исходное соединение. Такая процедура может подвергнуть клетки, ассоциированные с заболеванием, таким как пролиферативное заболевание или расстройство, включающее рак, воздействию исходного соединения. Соединения настоящего изобретения могут содержать асимметрически замещенный атом углерода и могут выделяться в виде оптически активных или рацемических форм. Специалистам хорошо известны способы получения оптически активных форм, такие как разделение рацемических форм или синтез из оптически активных исходных реагентов. Изобретение охватывает все хиральные, диастереомерные, рацемические формы, если специально не обозначены определенная стереохимическая или изомерная формы. Все процессы, используемые для получения соединений настоящего изобретения, и интермедиаты для их получения являются частью настоящего изобретения.

Дозировки

Применяемая дозировка, которая представляет собой терапевтически эффективное количество, достаточное или могущее, по мнению таких медицинских специалистов, как врач, медсестра или провизор, привести к ослаблению симптомов, например, рака или опухоли, очевидно, будет варьироваться в зависимости от таких известных факторов, как фармакодинамические характеристики конкретного активного ингредиента и его способа и пути введения; возраста, пола, состояния здоровья и веса реципиента; природы и тяжести симптомов; вида параллельного лечения, периодичности лечения и желаемого эффекта.

Выбранные соединения также могут применяться для профилактического лечения. Если соединение применяется до клинического проявления нежелательных симптомов (например, болезни или других нежелательных состояний животного), то такое лечение является профилактическим (т.е. оно защищает индувудуума от начала, развития или дальнейшего развития нежелательных симптомов). Заявленные соединения могут также применяться для предотвращений симптомов, болезней или расстройств, таких как рак, или комплекса симптомов, таких как сердечная недостаточность, или других медицинский заболеваний. Такое лечение включает применение соединения с целью уменьшить частоту или отсрочить наступление симптомов медицинского заболевания у индивидуума по сравнению с индивидом, который не получает этого соединения.

Таким образом, профилактика рака включает, например, уменьшение числа обнаруживаемых раковых опухолей, образований или злокачественных новообразований в популяции пациентов, получающих профилактическое лечение по отношению к контрольной популяции, не получающей такого лечения, более позднее возникновение обнаруживаемых раковых опухолей, образований или злокачественных новообразований в популяции пациентов, получающих лечение по отношению к контрольной популяции, не получающей лечения, и/или замедление прогрессирования заболевания и/или улучшение качества жизни пациента, например, статистически достоверное или клинически значимое.

Токсичность и терапевтическая эффективность фармацевтических композиций настоящего изобретения может определяться стандартными фармацевтическими методами на культурах клеток или на экспериментальных животных, например, путем определения LD₅₀ (дозы, летальной для 50% популяции) и ED₅₀ (дозы, терапевтически эффективной для 50% популяции). Отношение токсической и терапевтической дозы представляет собой терапевтический индекс и выражается соотношением LD₅o/ED₅₀. Терапевтические препараты, демонстрирующие высокие терапевтические индексы, полезны во многих случаях. В определенных обстоятельствах могут применяться также и терапевтические композиции, проявляющие незначительный терапевтический эффект или имеющие токсические эффекты, включая случаи, когда лечение предпринимается для того, чтобы разработать систему доставки к участкам поврежденной ткани для того, чтобы минимизировать потенциальную возможность повреждения незатронутых клеток и, таким образом, уменьшить или локализовать побочные эффекты.

Данные, полученные из экспериментов на клетках тканей и на моделях животных, могут применяться для формулирования дозировки для применения людям. Предпочтительно, дозировка лежит в диапазоне циркулирующих концентраций, которые включают ED50 и не вызывают или вызывают незначительную токсичность. Дозировка может варьироваться в этом диапазоне в зависимости от применяемой лекарственной формы и применяемых путей введения. Для любых препаратов, применяемых в способе изобретения, терапевтически эффективная доза может первоначально оцениваться исходя из клеточных экспериментов. Дозировка может подбираться в моделях животных до достижения концентрации в циркулирующей плазме, включающей 1С₅о (т.е. такой концентрации исследуемого терапевтического агента, которая обеспечивает половину от максимального ингибирования симптомов или ингибирования биохимической активности), которая определяется на культурах клеток. Эта информация может применяться для более точного определения дозировки на людях. Уровень в плазме может определяться, например, методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Должно пониматься, что подходящая дозировка терапевтических веществ зависит от ряда факторов, известных специалисту, например, врачу. Дозировка (дозировки) конкретных соединений будет варьироваться, например, в зависимости от индивидуальности, размера и состояния употребляющего их субъекта или обрабатываемого образца, кроме того, от пути введения композиции, и эффекта препарата, который желает получить врач, на терапевтичекую мишень или мишени, такие как клетки, нуклеиновые кислоты или полипептиды, являющиеся причиной заболевания или опосредующие заболевание или симптомы.

Примерные дозировки включают миллиграммовые или микрограммовые количества соединений настоящего изобретения на килограмм веса субъекта или образца, например, от примерно 1 микрограмма на килограмм до примерно 500 миллиграмм на килограмм, от примерно 100 микрограмм на килограмм до примерно 50 миллиграмм на килограмм или от примерно 1 миллиграмма на килограмм до примерно 5 миллиграмм на килограмм.

Специалисту будет понятно, что дозировка также может вычисляться на основании поверхности тела. Человек весом 70 кг имеет поверхность тела около 1,8 кв.метров, и дозировки могут выражаться как миллиграммовые или микрограммовые количества соединения на площадь поверхности тела субъекта или образца, например, от примерно 50 микрограмм на кв. метр до примерно 15 грамм на кв. метр, от примерно 5 миллиграмм на кв. метр до примерно 1,5 грамм на кв. метр, или от примерно 50 миллиграмм на кв.метр до примерно 150 миллиграмм на кв. метр.

Применения

Настоящее изобретение дополнительно предусматривает соединения, описываемые выше, для лечения. В других аспектах изобретение предлагает соединения настоящего изобретения для профилактического применения.

В определенных вариантах осуществления указанное лечение или профилактическое применение представляет собой лечение или профилактику пролиферативных заболеваний или расстройств, таких как опухоль или рак. В определенных вариантах осуществления указанное лечение представляет собой лечение рака, который можно лечить путем ингибирования активности протеинкиназы или ее мутанта.

Таким образом, настоящее изобретение дополнительно предлагает способ лечения индивидуума, такого как млекопитающего, страдающего болезненным состоянием, выбранным из группы пролиферативных заболеваний и расстройств, или воспалительных заболеваний и расстройств, включающий применение указанным индивидуумом терапевтически эффективного количества соединения, пролекарства или фармацевтической композиции, как описано выше. В определенных вариантах осуществления указанный индивидуум представляет собой человека. В определенных вариантах осуществления указанное пролиферативное заболевание или расстройство представляет собой рак. В определенных вариантах осуществления указанное лечение представляет собой лечение рака, который можно лечить путем ингибирования активности протеинкиназы или ее мутанта.

Настоящее изобретение также предлагает способ профилактического лечения индивида, такого как животное, включая млекопитающее, в частности, человека, с целью уменьшения частоты или отсрочки наступления симптомов медицинского заболевания, такого как рак, у субъекта по сравнению с субъектом, не получающим композиции.

В дополнительном аспекте изобретение предлагает способы лечения или профилактики для таких индивидов, страдающих от болезни, как млекопитающие, включая домашних млекопитающих, кошек, собак, лошадей, овец, коров, грызунов и человека, включающие стадию воздействия на указанных индивид некоторого количества, включая терапевтически эффективное количество, заявленного соединения. В определенных вариантах осуществления болезнь представляет собой пролиферативное заболевание или расстройство, такое как рак или опухоль. В еще одном варианте осуществления клетки, ассоциированные с указанным пролиферативным заболеванием или расстройством, включающим клетки раковой опухоли, подвергаются воздействию заявленного соединения. В определенных вариантах осуществления указанное соединение, или его пролекарство, вводится указанному индивиду. В определенных вариантах осуществления указанное лечение представляет собой лечение рака, которое заключается в ингибировании активности протеинкиназы или ее мутанта. В определенных вариантах осуществления указанное соединение, или его пролекарство, вводится указанному индивиду.

В дополнительном аспекте изобретение предлагает способ подавления или ингибирования пролиферации или роста клеток, включающий контактирование клетки с соединением изобретения. В одном варианте осуществления клетки вьфащивают in vitro, в то время как в альтернативном варианте осуществления клетка находится в индивиде. В определенном варианте осуществления клетка представляет собой раковую клетку, например, клетки раковой клеточной линии или клетки, включенные в опухоль, включая раковые клетки опухоли, которую можно лечить путем ингибирования активности протеинкиназы или ее мутанта. Еще один аспект изобретения относится к применению описанного выше соединения, или его пролекарства, для изготовления медицинского препарата для лечения или профилактики пролиферативного заболевания или расстройства, включающего рак, включая те виды рака, которые можно лечить путем ингибирования активности протеинкиназы или ее мутанта. Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей описанное выше соединение, или его пролекарство, и фармацевтически приемлемый разбавитель, наполнитель или носитель, для лечения или профилактики пролиферативного заболевания или расстройства, включающего рак, включая те виды рака, которые можно лечить путем ингибирования активности протеинкиназы или ее мутанта.

Заявленные соединения могут быть полезны при лечении различных заболеваний и расстройств, включая пролиферативные заболевания и расстройства и воспалительные заболевания и расстройства. Термин «пролиферативные заболевания и расстройства» также признается специалистами и включает заболевания и расстройства, поражающие индивидов, таких как животные, таким образом, который характеризуется нарушенной, или как-то иначе нежелательной, пролиферацией группы клеток индивида. Рак и опухоли представляют собой пролиферативные заболевания или расстройства. Клетки, выделенные или полученные из опухоли, обычно считаются пролиферирующими клетками, типично, гиперпролиферирующими клетками, и, при других обстоятельствах, опухолевая клетка может быть диспластической или пролиферирующей. В определенных вариантах осуществления указанное лечение представляет собой лечение рака, который можно лечить путем ингибирования активности протеинкиназы или ее мутанта.

При чтении описания настоящего изобретения специалисту будет очевидно, что способы, фармацевтические композиции и упакованные фармацевтические препараты, включающие заявленные соединения, могут быть полезны для лечения других пролиферативных заболеваний или расстройств, или для подавления или ингибирования пролиферации клеток, включая опухолевые клетки.

Соединения настоящего изобретения могут применяться в лечении болезненных процессов, которые характеризуются нарушенной пролиферацией клеток, таких как гиперпролиферативные заболевания, включающие рак, доброкачественную гиперплазиб простаты, семейный аденоматоз толстой кишки, нейрофиброматоз, псориаз, грибковые инфекции, эндотоксический шок, образование гипертрофического рубца, воспалительные заболевания кишечника, отторжение трансплантанта, пролиферация гладкомышечных клеток сосуда, ассоциированная с атеросклерозом, псориаз, фиброз легких, артриты, гломерунефриты, рестеноз после ангиопластики или сосудистой хирургии и другие послеоперационные стенозы и рестенозы. См., например, Патенты США Ν°Ν°. 6,114,365 и 6,107,305.

Ожидается, что описанные в заявке соединения могут применяться в лечении пролиферативных или гиперпролиферативных заболеваний или расстройств, таких как рак, аутоиммунные заболевания, вирусные заболевания, грибковые заболевания, нейродегенеративные расстройства и кардиоваскулярные заболевания.

В определенных вариантах осуществления опухоль может представлять собой солидную опухоль, которая представляет собой рак тканей организма, отличных от крови, костного мозга или лимфатической системы. В определенных вариантах осуществления опухоли могут представлять собой гематологические опухоли, такие как лейкемия и лимфома. Лейкемия обозначает собирательный Термин для злокачественных заболеваний, характеризующихся пролиферацией злокачественно измененных белых кровяных клеток. Заболевания, проистекающие в лимфатической ткани, называются лимфомами.

Солидные опухоли могут быть выбраны из: рака печени, рака желудка, рака толстой кишки, рака груди, рака поджелудочной железы, рака простаты, рака кожи, рака почек, рака костной ткани, рака щитовидной железы, рака кожи, включая эпидермоидный рак, рак пищевода, рак почки, рак мочевого пузыря, рак желчного пузыря, рак шейки матки, рак яичников, рак легких, рак бронхов, мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легкого, рак желудка, рак головы и шеи.

Гематологические опухоли могут представлять собой лейкемию, такую как острая миелоидная лейкемия (ОМЛ), острый лимфобластозный лейкоз (ОЛЛ), острый лимфолейкоз, острая лейкемия, острый промиелоцитарный лейкоз, хроническая гранулоцитарная лейкемия (ХГЛ), хроническая лейкемия, хроническая лимфоцитарная лейкемия (ХЛЛ), хроническая миелоидная лейкемия (ХМЛ), хронический миеломоноцитарный лейкоз, обыкновенный острый лимфобластозный лейкоз, эозинофильная лейкемия, эритролейкемия, экстранодальная лимфома, фолликулярная лимфома, волосатоклеточный лейкоз, моноцитарная лейкемия, пролимфоцитарный лейкоз.

Гематологические опухоли могут также представлять собой лимфому, такую как лимфомы В-клеток, лимфома Беркитта, кожная Т-клеточная лимфома, лимфома высокой степени злокачественности, лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома, лимфома низкой степени злокачественности, лимфобластозная лимфома, лимфома из клеток зоны мантии, лимфома краевой зоны лимфоузлов, лимфома лимфоидных тканей слизистых оболочек (MALT), Т-клеточные лимфомы, периферическая Т-клеточная лимфома, множественная миелома, эссенциальный тромбоцитоз, волосатоклеточая лимфома, экстрамедуллярная миелома, гранулоцитарная саркома.

Гематологические опухоли могут представлять собой также опухоли миелоцитарного происхождения, включая острую и хроническую миелоцитарную лейкемию, миелодиспластический синдром и промиелоцитарный лейкоз.

Опухоли могут также быть мезенхимальной природы, такие как фибросаркома и рабдомиосаркома. Более того, опухоли могут представлять собой опухоли в центральной и периферической нервной системе, такие как астроцитома, глиобластома, медулобластома, нейробластома, глиома и шваннома; опухоли могут представлять собой другие опухоли, такие как меланома, семинома, тератокарцинома, остеосаркома, пигментная ксеродерма, каратоакантома, фоликулярный рак щитовидной железы и саркома Капоши.

Пациенты с опухолями, которые устойчивы или плохо поддаются лечению другими противораковыми или антипролиферативными препаратами, могут также выиграть от лечения способами и фармацевтическими композициями настоящего изобретения.

Описываемые в заявке соединения также могут быть полезны в химиопрофилактике рака. Химиопрофилактика определяется как ингибирование развития инвазивного рака либо путем блокирования начальных мутагенных процессов, либо путем блокирования развития пред-раковых клеток, например, блокированием роста опухоли, которой уже страдает пациент или ингибированием метастаз.

Описываемые в заявке соединения могут также быть полезны в ингибировании опухолевого ангиогенеза и метастаз.

Соединения настоящего изобретения также могут применяться в комбинации (назначаемой одновременно или последовательно) с известным противораковым лечением, таким как лучевая терапия, или с противораковыми, антипролиферативными, цитостатическими или цитотоксическими препаратами. Другие противораковые и антипролиферативные препараты, которые могут применяться в комбинации с соединениями настоящего изобретения, включают препараты, описанные в заявке. В комбинированном лечении соединения настоящего изобретения могут применяться дополнительно с любым другим противораковым и антипролиферативным препаратом, описанным в заявке.

При применении в составе единой лекарственной формы такая комбинация продуктов включает соединения настоящего изобретения в диапазоне дозировок, описанном в заявке, и другой фармацевтически активный препарат или медикамент в утвержденном для него диапазоне дозировки. Например, было обнаружено, что ингибитор cdc2 оломуцин (olomucine) действует синергетически с известными цитотоксическими препаратами, индуцируя апоптоз (J. Cell Sci., 108, 2897 (1995)). Описываемые в заявке соединения также могут применяться последовательно с известными противораковыми или антипролиферативными препаратами, если их единая лекарственная форма неприемлема. Изобретение не ограничивает последовательность употребления; описанные в заявке соединения могут применяться до или после приема известных противораковых или антипролиферативных препаратов. Например, цитотоксическая активность ингибитора циклин-зависимой киназы флавопиридола (flavopiridol) зависит от последовательности его применения с противораковыми препаратами (Cancer Research, 57, 3375 (1997)).

Дополнительные аспекты изобретения Другой аспект изобретения предусматривает фармацевтическую упаковку, в которой указанная упаковка включает соединение с любой из формул настоящего изобретния. В определенных вариантах осуществления упаковка включает инструкции, которые указывают, что указанная композиция может применяться в лечении индивида, нуждающегося в таком лечений, включая человека. В определенных вариантах осуществления упаковка включает лекарственную форму, содержащую одно или более соединение настоящего изобретения вместе с другим фармацевтическим ингредиентом, таким как противораковое или антипролиферативное вещество. В этом случае соединение (соединения) настоящего изобретения и другой фармацевтический ингредиент могут входить в отдельные лекарственные формы в индивидуальной дозировке.

Другие фармацевтические ингредиенты, которые могут входить в состав лекарственной формы вместе или раздельно с соединениями настоящего изобретения, включают другие противораковые и антипролиферативные препараты, такие как те, которые описаны выше, но не ограничиваются ими. В определенных дополнительных вариантах осуществления фармацевтическая упаковка включает инструкции для лечения пациента, нуждающегося в таком лечении. В еще одном аспекте изобретение предусматривает фармацевтическую упаковку для лечения индивида, страдающего пролиферативными заболеваниями и расстройствами, такими как опухоль или рак, в которой указанная упаковка включает по крайней мере одно соединение настоящего изобретения В определенных дополнительных вариантах осуществления фармацевтическая упаковка включает инструкции для лечения заболевания.

При упоминании в заявке Термин «фармацевтическая упаковка» или «фармацевтическая фасовка» относится к любой упаковочной системе для хранения и фасовки индивидуальных дозировок медикамента. Предпочтительно, фармацевтическая упаковка содержит количество единиц дозирования, достаточное для периода лечения, или количество, удобное для режима пациента. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая упаковка включает одну или более емкость, включающую активный ингредиент, например, соединение настоящего изобретения. Такая емкость может представлять собой контейнер, такой как бутылка, сосуд, шприц или капсула, или может представлять собой стандартную лекарственную форму, такую как пилюля. Активный ингредиент может предусматриваться в емкости в своей фармацевтически приемлемой форме или может предусматриваться, например, в виде лиофилизированного порошка. В дополнительных вариантах осуществления, фармацевтическая упаковка может дополнительно включать растворитель для приготовления активного ингредиента для введения. В определенных вариантах осуществления активный ингредиент может содержаться уже в системе доставки, таком как шприц, или подходящее устройство для доставки может быть включено в упаковку. Фармацевтическая упаковка может включать пилюли, жидкости, гели, таблетки, драже или фармацевтические препараты в любой другой подходящей форме. Упаковка может содержать любое число дневных фармацевтических единиц дозировки. Упаковка может иметь любую форму, и стандартные лекарственные формы могут располагаться любым образом, таким как круговая, треугольная, трапециидальная гексагональная или другая конфигурация. Одна или более дозировка или сбъединица может выделяться, например, в помощь доктору, фармацевту или пациенту, например, применением окрашиваня, метками, отпечатками, рельефом, нанесением линий или композиций. Фармацевтическая упаковка может также включать инструкции для пациента, доктора, фармацевта или любого другого имеющего отношение к лечению лица.

Некоторые варианты осуществления включают применение более одного активного ингредиента, включая соединения, описанные в заявке. Такое применение может осуществляться одновременно или последовательно. Активные ингредиенты могут входить в состав единой лекарственной формы, так что одно введение обеспечивает доставку обоих компонентов. Альтернативно, активные ингредиенты могут входить в разные лекарственные формы. Фармацевтическая упаковка может включать соединение настоящего изобретения и другой фармацевтический ингредиент в единой прописи, т.е. они входят в состав одной лекарственной формы, или соединение настоящего изобретения и другой фармацевтический ингредиент могут входить в состав разных лекарственных форм. Каждая лекарственная форма может включать соединение настоящего изобретения и другой фармацевтический ингредиент в количестве индивидуальных дозировок (в примерно равных или неравных количествах). Применение соединения настоящего изобретения и другого фармацевтического ингредиента создает концентрацию, дающую в комбинации терапевтически эффективное количество.

При упоминании в заявке Термин «инструкция» означает этикетку на продукте и/или документы или другую информацию, описывающие релевантные материалы и методологии, относящиеся к комплектации, приготовлению или применению набора или упаковки препарата. Эти материалы могут включать любую комбинацию следующего: справочную информацию, шаги или правила применения, перечень компонентов, подходящие дозировки, предостережения относительно возможных побочных эффектов, инструкция по применению лекарства, справочные материалы или любые другие родственные документы. Инструкции могут быть в печатной форме, такие как этикетка на упаковке или вкладыш в упаковку. Инструкции для упакованного препарата или фармацевтической композиции могут быть вложены в картонный футляр или в финишную упаковку, например, в виде вкладыша в упаковку, а текст вкладыша должен быть одобрен компетентным органом контроля, таким как Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) США. Альтернативно или дополнительно, инструкция может также храниться в электронной форме, например, на читаемом компьютером носителе, таком как устройства компьютерной памяти, централизованная база данных, магнитный носитель, такой как жесткий диск, дискета и магнитная лента; оптический носитель, такой как компакт-диск, CD- ROM и голограф ические устройства; магнитно-оптические носители, такие как флоптический диск; и аппаратное оборудование, которое специально конфигурируется для хранения и обработки программного кода, такие как интегральные схемы прикладной ориентации (ASICs), программируемое логическое устройство (PLDs) и ROM (постоянное запоминающее устройство) и RAM (оперативное запоминающее устройство) устройства. Инструкции могут включать вэб-адрес соответствующего вэб-сайта в интернете, с которого можно загрузить более подробные инструкции, или записанную презентацию. Инструкции могут содержать один или несколько документов для будущего обновления.

Таким образом, в одном аспекте изобретение относится к фармацевтической упаковке, включающей фармацевтическую композицию настоящего изобретения и инструкции, которые указывают, что указанная фармацевтическая композиция может применяться для лечения индивида, нуждающегося в нем.

В определенных вариантах осуществления такой фармацевтической упаковки, указанная инструкция указывает, что данная фармацевтическая композиция может применяться для лечения человека.

В определенных вариантах осуществления такой фармацевтической упаковки, указанная инструкция указывает, что данная фармацевтическая композиция может применяться для лечения индивида, страдающего заболеванием или расстройством.

В определенных вариантах осуществления такой фармацевтической упаковки, указанная инструкция указывает, что данная фармацевтическая композиция может применяться для лечения человека, страдающего заболеванием или расстройством.

В другом аспекте изобретение относится к способу лечения заболевания или расстройства у индивиддума, включающему воздействие на клетки, вовлеченные в указанное заболевание или расстройство, соединения настоящего изобретения.

В определенных вариантах осуществления этого способа указанное соединение, или его пролекарство, вводится указанному индивиду.

В определенных вариантах осуществления этого способа указанный индивид представляет собой млекопитающее, выбранное из: домашнего млекопитающего, собаки, кошки, лошади, овцы, коровы, грызунов и человека. В определенных вариантах осуществления этого способа указанное млекопитающее представляет собой человека.

В другом аспекте изобретение относится к способам ингибирования пролиферации клеток, включающим контактирование клетки с соединением настоящего изобретения.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения настоящего изобретения для изготовления медикамента для лечения заболевания или расстройства.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению фармацевтической композиции, включающей соединение настоящего изобретения и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель, для лечения заболевания или расстройства.

В определенных вариантах осуществления такой фармацевтической композиции, фармацевтической упаковки, способа или применения настоящего изобретения заболевание или расстройство представляет собой

пролиферативное заболевание или расстройство.

В определенных вариантах осуществление указанное пролиферативное заболевание или расстройство представляет собой рак.

В определенных вариантах осуществление указанное заболевание или расстройство представляет собой воспалительное заболевание или

расстройство.

Примеры

Выборка соединений, лежащих в границах настоящего изобретения, представлена в Таблице 5. Соединения Таблицы 5 были синтезированы в соответствии с примерами 1 - 48 ниже. Ингибирующая активность этих соединений в биохимических экспериментах, а также антипролиферативная активность в клеточных экспериментах и свойства ГЭБ-проницаемости in vivo отображены в Таблицах 7 - 9, соответственно.

А. Материалы и методы Все исходные материалы, реагенты и растворители были получены из доступных коммерческих источников и использовались без дополнительной очистки. Растворители для хроматографии имели чистоту «для ВЭЖХ» и применялись без дополнительной очистки. Реакции контролировали при помощи тонкослойной хроматографии (ТСХ) с использованием пластин тонкослойной хроматографии Merck Silica Gel 60 F-254. Колоночную флэш- хроматографию выполняли на силикагеле Merck silica gel 60 (0.015-0.040 мм).

ЖХ/МС анализ соединений выполняли на Surveyor MSQ (Thermo Fisher Scientific) с использованием химической ионизации при атмосферном давлении.

1. Тип ВЭЖХ колонки: ZORBAX Eclipse XDB-C18 2.1 х15 ммД.8 мкм; Part No: 921700-902

2. Растворитель: 50% ДМСО, 50% ацетонитрил

3. Скорость потока: 750 мкл/мин; температура колонки 25°С

4. Подвижная фаза: А = 0.1% раствор муравьиной кислоты в воде, В = ацетонитрил

5. Градиент:

время, мин. А% В%

0.0 100 0

0.2 100 0

1.0 1 99

2.7 1 99

2.8 100 0

3.0 100 0 6. Обнаружение: диодная матрица (PDA), 200-800 нм; фотодиодный матричный детектор. Обнаружение проводилось на всем диапазоне ультрафиолетовой и видимой области от 200 до 800 нм. APCI (+ и/или - ионы) - химическая ионизация при атмосферном давлении ELSD (испарительный детектор светорассеяния) (PL-ELS 2100)

7. Общее время пробега: 3 мин

8. Объем инъекции: 2.5 мкл.

Спектры 1H ЯМР были записаны на приборе «MERCURY plus 400 ΜΗζ» спектрометре (Varian). Значения химических сдвигов в м.д. даны относительно тетраметилсилана (ТМС), используя резонанс остаточных протонов растворителя в качестве внутреннего стандарта.

Препаративная ВЭЖХ очистка выполнялась на приборе Agilent 1100 Series, с использованием колонки Luna С 18(2) (Phenomenex, USA), 250x21.2 мм, мкм.

Реакции в микроволновом реакторе проводили в СЕМ Discovery Unit при

200 W с непрерывным перемешиванием.

В. Краткий обзор синтетических схем

Сокращения

RING = насыщенный гетероцикл

PG - защитная группа, выбранная из Вое или Cbz;

Х¹, Х², Х³, Х⁴ = С или

Z линкер, выбранный из незамещенного или замещенного -С -алкилена

LG , LG представляют собой уходящие группы, такие как хлор, бром, иод, трифлат;

Subst = остатки, введенные на последней стадии.

Схема I

Соединение 1 является коммерчески доступным или может быть получено известными способами.

Соединение 1 содержит одну функциональную карбонильную группу: кетонную (циклическую, не лактамную) или альдегидную (экзоциклическую).

Схема II

17a 19

17b

Соединение 9 является коммерчески доступным или может быть получено известными способами. Соединение 9 содержит одну

экзоциклическую метилкарбоксильную группу или этилкарбоксильную группу.

R² = CH₂OR^4' or CH₂N(R⁵)₂;

Схема III

Схема IV

Схема V

С. Синтез ключевых интермедиатов

Синтез 2-аминотиазолов (5). Метод А

К смеси 2,2-диметил-5-дибром-[1,3]диоксан-4,6-диона (0.012 моль) и соответствующего альдегида 27 (0.024 моль) в безводном эфире (50 мл) добавили бром (0.2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученный раствор последовательно промьыи раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Органический слой концентрировали в вакууме, получая неочищенный бромальдегид 28, который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

Раствор 28 и тиомочевины (0.012 моль) в безводном этаноле (20 мл) кипятили 6 часов (ТСХ контроль). После охлаждения до комнатной температуры были добавлены вода (60 мл) и раствор аммиака (2 мл), а затем реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (2 х 50 мл). Объединенные органические фракции высушивали над безводным сульфатом натрия; растворитель отгоняли под вакуумом. Вышеупомянутый тиазол 5 очищали методом колоночной хроматографией на силикагеле.

Синтез 2-аминотиазолов (5). Метод В

29

CAS 2719-23-5

К раствору Н-тиазол-2-илацетамида (5 ммоль), фосфата калия (6 ммоль), ацетата палладия (II) (0.056 г, 0.25 ммоль) и соответствующего иодида R1I (5 ммоль) в безводном ДМФА (10 мл) под аргоном был добавлен трициклогексинфосфин (0.5 ммоль). Реакционную смесь обрабатывали в микроволновом реакторе в течение 1 часа при 140°С. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры реакционную смесь разбавили водой (60 мл). Выпавшее в осадок соединение 29 отфильтровывали и высушивали.

Раствор 29 (10 ммоль) и водный НС1 (8 М, 100 мл) в диоксане (25 мл) кипятили 6 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (100 мл) и нейтрализовали водным гидроксидом натрия. Выпавший в осадок тиазол 5 отфильтровывали, промывали водой и высушивали.

Выходы и соответствующие методы указаны в Таблице 1

Таблица 1. Синтез 2-аминотиазолов (5) 2-аминотиазол Структура Метод Выход, % Соединение

5-Пропилтиазол-2- A 25 5а ил-амин F S

5-(2,2,2- Г гЧ A 33 5Ь трифторэтил)- тиазол-2-иламин

5-фенилтиазол-2- A 43 5с иламин

5-(4-фторфенил)- В 30 5d тиазол-2-иламин

5-(2-фторфенил)- В 20 5е тиазол-2-иламин

5-(3- фторфенил)- В 29 5f тиазол-2-иламин

5-(3,4- В 28 5g дифторфенил)- тиазол-2-иламин

5-(2,4- В 30 5h дифторфенил)- тиазол-2-иламин

5-(3,5- В 25 5i дифторфенил)- тиазол-2-иламин F

5 -Пиридин-3 -ил- В 15 5j тиазол-2-иламин Синтез замещенных алкенов (2) (Схема I, Стадия а)

К суспензии метилтрифенилфосфонийиодида (50 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) постепенно добавили гидрид натрия (75 ммоль) в инертной атмосфере при температуре 5 "С. Реакционную смесь перемешивали 1 час при 10°С. После этого к реакционной смеси при 5°С добавили раствор соответствующего карбонильного соединения 1 (45 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл). Получившуюся реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 12 часов. После окончания реакции реакционную смесь вылили в воду (150 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2 х 70 мл). Органический слой отделили, высушили над безводным сульфатом натрия и упарили в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле. Выходы полученных соединений указаны в Таблице 2

Таблица 2. Синтез алкенов 2a-i

Синтез интермедиатов 4. (Схема I, Стадия Ь) Алкены 2a-i были синтезированы, как описано выше.

Алкен 2j (Таблица 3) был синтезирован в соответствии с описанным в литературе методом (WO2004/74291 А1, стр. 67-68). Алкен 21 (Таблица 3) был синтезирован в соответствии с описанным в литературе методом (US2006/106016 А1, стр. 32)

К раствору алкена 2 (0.1 моль) в 80 мл безводного ТГФ под атмосферой аргона добавили 9-борабицикло[3.3.1]нонан (0.1 моль, 200 мл, 0.5 М раствор в ТГФ). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре 24 часа. После этого добавили соответствующий галогенид 3 (0.12 моль), карбонат калия (110.4 г, 0.8 моль), воду (80 мл) и Pd(PPh₃)₄ (5.5 г, 0.0067 моль). Полученную реакционную смесь нагревали до кипения и кипятили 3 часа, затем охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду со льдом. Полученную смесь несколько раз экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соответствующий ключевой интермедиат 4. Выходы указаны в Таблице 3.

Таблица 3. Синтез интермедиатов 4

Синтез интермедиатов 10a-f, lla-f и 12a-f. (Схема

Интермедиаты 10a-f, Стадия а К раствору сложного эфира 9 (1.5 моль) в безводном ТГФ (800 мл) по каплям и при интенсивном перемешивании при 0°С добавили раствор натрия бис(триметилсилил)амида (1 M B ТГФ, 1950 мл). Смесь перемешивали 1,5 часа при 0°С, а затем по каплям прибавили раствор соответствующего галогенида 3 (1.6 моль) в безводном ТГФ (700 мл). После этого реакционную смесь еще перемешивали 3 часа при 0°С. Затем осторожно добавили раствор хлорида аммония (67 г, 1.1 моль) в воде. Органический слой отделили и концентрировали в вакууме. Продукт 10 использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

Интер едиаты lla-f, Стадия b

К раствору сложного эфира 10 в этаноле (300 мл) добавили 10% раствор гидроксида натрия в воде (2000 мл). Смесь кипятили 5 часов (ТСХ контроль). Реакционную смесь охладили, концентрировали в вакууме до половины первоначального объема и экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (МТБЭ) (2x150 мл). Водный слой подкислили 3 М соляной кислотой до рН=4 и экстрагировали дихлорметаном (3 х 150 мл). Объединенные органические фракции высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали в вакууме и получали кислоту 11, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Интермедиаты 12a-f, Стадия с

Раствор кислоты 11 в ДМСО (400 мл) перемешивали при 120°С в течение 5 часов (ТСХ контроль). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (700 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 х 400 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия. Растворитель упаривали в вакууме и получали сырой продукт 12, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле.

Таблица 4. Синтез интермедиатов 10, 11, 12 (Схема II)

Интермедиат 12g получали способом, описанным ниже:

4-Карбами идоил-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет- бутиловый эфир (29)

К раствору трет-бутилового эфира 4-карбамоил-пиперидин-1- карбоновой кислоты (296 г, 1.3 моль) в дихлорметане при постоянном перемешивании добавляли триэтилоксония тетрафторборат (270 г, 1.365 моль). Полученную реакционную смесь перемешивали 4 часа при комнатной температуре. После этого реакционную смесь концентрировали при ~45°С. Остаток обработали раствором NH₃/CH₃OH до рН 10 и оставили на ночь. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

4-(4-Гидрокси-6-метил-пиримидин-2-ил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (30)

Соединение 29 (94 г, 0.3 моль) добавили к раствору этилата натрия (0.3 моль) в безводном этаноле (200 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре 10 минут, а затем небольшими порциями добавили метил-3- оксобутилат (23.2 г, 0.2 моль). Полученную смесь кипятили 2 часа (ТСХ контроль). Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением, остаток растворяли в воде, подкисляли 1 М НС1 до рН 5.0 и экстрагировали продукт этилацетатом (2 х 200 мл). Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме.

Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: н- гексан/этилацетат 1 :1), получая соединение 30 (39 г, 74%).

4-(6-Метил-4-хлор-пиримидин-2-ил)-пиперидин-1- арбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (12g)

Соединение 9 (39 г, 0.147 моль) и Ν,Ν-диметиланилин (144 г, 1.17 моль) растворили в безводном толуоле (1000 мл). Добавили по каплям РОС1₃ (45 г, 0.294 моль). Реакционную смесь кипятили 3 часа, после чего полученный раствор охлаждали и оставляли на ночь. Затем реакционную смесь выливали в воду, органический слой отделяли и последовательно промывали 1 М соляной кислотой и водой. Органический слой концентрировали в вакууме, а остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат 4:1) и получали вышеназванный продукт (29.2 г, 70%).

Интермедиат 12h получали по схеме, приведенной ниже;

31 32 12h

4-(2-Метоксикарбонилацетил)- пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (31)

К суспензии моно-трет-бутилового эфира пиперидин- 1,4-дикарбоновой кислоты (150 г, 0.655 моль) в безводном ацетонитриле (800 мл), небольшими порциями при интенсивном перемешивании был добавлен 1,1 '- карбонилдиимидазол (132 г, 0.851 моль). Полученную смесь перемешивали 30 минут при комнатной температуре. Добавили порциями сухую смесь безводного MgCl₂ (62 г, 0.655 моль) и метилмалонат калия (102 г, 0.655 моль). Полученную взвесь нагревали до кипенния и кипятили 2 ч., затем реакционную смесь охлаждали, разбавляли ледяной водой и дихлорметаном и нейтрализовали лимонной кислотой. Органический слой отделяли, промывали 5% водным раствором карбоната калия, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток флэш- хроматографировали с использованием элюента этилацетат/гексан (1 :1) и получали 151 г (81%) интермедиата 31.

4-(6-Гидрокси-2-метил-пиримидин-4-ил)- пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (32)

Гидрохлорид ацетамидина (29 г, 0.3 моль) добавляли к раствору этилата натрия (0.3 моль) в безводном этаноле (400 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 10 мин, а затем добавляли соединение 31 (0.3 моль) в этаноле. Полученную смесь кипятили 5 часов (ТСХ контроль). Реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток растворяли в воде, подкисляли 1 М НС1 до рН 5.0 и экстрагировали этилацетатом (2 х 200 мл). Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат 1:1) и получали в результате соединение 32 (50 г, 33%).

4-(2-Метил-6-хлор-пиримидин-4-ил)- пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (12h

Интермедиат 32 (50 г, 0.170 моль) и Ν,Ν-диметиланилин (166 г, 1.365 моль) растворяли в безводном толуоле (1000 мл) и по каплям добавляли РОС1₃ (52 г, 0.34 моль). Реакционную смесь кипятили 3 часа; затем охлаждали до комнатной температуры и оставляли на ночь. После этого смесь выливали в воду, органический слой отделяли, промывали 1 М НС1 и водой. Сырой продукт концентрировали в вакууме и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат 4:1), получая продукт 12h (34.3 г , 65%).

Синтез интер едиатов 17а и 17Ь

10f 17a 34 17b

6-Бром-4'-гидроксиметил-3',4',5',6^,-тетрагидро-2^,Н- [2,4']бипиридинил-1'- карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (17а)

К суспензии литийалюмогидрида (8 г, 0.235 моль) в безводном ТГФ (400 мл) небольшими порциями при перемешивании при комнатной температуре добавили соединение 10f (20.6 г, 0.05 моль). Полученную смесь кипятили 6 часов (ТСХ контроль) Реакцию останавливали, добавляя осторожно при 0°С и интенсивном перемешивании ледяную воду (6 мл), а затем 15% водный гидроксид калия (4 мл). Образовавшийся осадок отфильтровали и тщательно промыли ТГФ (5x10 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме и получали вышеназванный продукт 17а (17.8 г, 95%).

6-Бро -4'-формил-3',4',5',6^,-тетрагидро-2^,Н-[2,4'] бипиридинил-Г- карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (34)

К раствору оксалилхлорида (1.7 мл, 19.4 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при -60°С добавили безводный ДМСО (2.8 мл, 38.8 ммоль) в дихлорметане (15 мл). Реакционную смесь перемешивали 10 минут при -60°С, а затем по каплям добавили соединение 17а (6 г, 16.1 ммоль) в безводном дихлорметане (30 мл). Реакционную смесь перемешивали 40 минут при -60°С, по каплям добавили раствор триэтиламина (11.5 мл, 83 ммоль) в дихлорметане а полученную смесь перемешивали при -60°С еще 30 мин. После нагревания реакционной смеси до - 10°С добавили гексан (90 мл). Выпавший осадок отфильтровали. Объединенные фильтраты промыли водой (200 мл), высушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме досуха, получая вышеназванный продукт (5.3 г, 89%).

б-Бром^'-ди етиламино етил-З'^'^'.б'-тетрагидро^'Н-^^'] бипиридинил- - карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (17Ь)

К раствору соединения 34 (1.9 г, 5 ммоль) и Ν,Ν-диметиламина гидрохлорида (0.4 г, 5.5 ммоль) в безводном ацетонитриле (40 мл) небольшими порциями при интенсивном перемешивании добавили триацетоксиборгидрид натрия (2.1 г, 10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После окончания реакции (ТСХ контроль) раствор разбавляли насыщенным раствором карбоната калия (100 мл), экстрагировали дихлорметаном (2 х 50 мл) и высушивали над сульфатом натрия. Растворитель отгоняли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая вышеназванный продукт (1.4 г, 70%).

Синтез интермедиата 23а (Схема III)

2'-(5-Метоксикарбонил-тиазол-2-иламино)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [4,4'] бипиридинил-Г- карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (20а) Смесь метилового эфира 2- аминотиазол-5-карбоновой кислоты (0.474 г, 3 ммоль), соединения 12а, полученного в соответствии со Схемой II, (0.98 г, 3.3 ммоль), Xantphos (4% моль), комплекса трис(дибензилиденацетон)дипалладий (О)-хлороформ (2% моль), карбоната цезия (5 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (10 мл) нагревали до кипения 16 часов в атмосфере аргона. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ледяной водой. Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле и получали 20а (0.23 г, 18%)

2'-(5-Карбокситиазол-2-иламино)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[4,4'] бипиридинил- - карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (21а)

Смесь соединения 20а (0.23 г, 0.55 ммоль), 1,4-диоксана (3 мл), гидроксида калия (0.123 г, 2.2 ммоль) и воды (7 мл) кипятили 8 часов (ТСХ контроль). Затем реакцию охладили до комнатной температуры и разбавили водой (10 мл). Полученный раствор отфильтровали через пористый стеклянный фильтр. Фильтрат подкислили 5% водной соляной кислотой до рН 4-5.

Выпавший осадок отфильтровали, тщательно промыли водой и высушили в вакууме, получая 21а (0.22 г, 99%).

2'-[5-(2-Хлорфенилкарбамоил)тиазол-2-иламино]-3,4,5,6-тетрагидро- 2Н-[4,4'] бипиридинил-1- карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (22а)

Смесь кислоты 21а (0.22 г), 2-хлоранилина (0.344 г, 2.7 ммоль), TBTU (0.208 г, 0.65 ммоль), DMAP (0.012 г, 0.1 ммоль), триэтиламина (0.091 г, 0.65 ммоль) в безводном ацетонитриле (10 мл) перемешивали 48 часов при

комнатной температуре. Реакционную смесь разбавили насыщенным раствором карбоната калия и экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты высушили над сульфатом натрия и упарили в вакууме. Остаток очищали флэш- хроматографией на силикагеле с последующей перекристаллизацией из хлороформа, получая вышеназванное соединение (57 мг, 17%) (2-Хлорфенил)-амида 2-(1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[4,4']бипиридинил- 2-иламино)-тиазол-5-карбоновой кислоты дигидрохлорид (23а)

К раствору соединения 22а (0.047 г, 0.091 ммоль) в метаноле (5 мл) добавили 18% НС1 в 1, 4-диоксане (1 мл). Смесь перемешивали 6 часов при комнатной температуре, упарили досуха и получили 23а (0.044 г, 99%).

6-(Тиазол-2-иламино)-3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н-[2,4'] бипиридинил- 1'- карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (35)

Смесь 2-аминотиазола (0.57 г, 6.4 ммоль), соединения 12f (2.2 г, 6.5 ммоль), полученного в соответствии со Схемой И, Xantphos (4% моль), комплекса трис(дибензилиденацетон)дипалладий (О)-хлороформ (2% моль), карбоната цезия (10 ммоль) в безводном 1, 4-диоксане (20 мл) нагревали до кипения 10 часов в атмосфере аргона. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ледяной водой. Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле и получали 35 (0.9 г, 45%).

6-(5-Бромтиазол-2-иламино)-3', 4',5',6'-τετρ3ΐΉΛρο-2Ή-[2,4'] бипиридинил-Г- карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (36)

К раствору трет-бутилового эфира 6-(тиазол-2-иламино)-3',4',5',6'- тетрагидро-2'Н-[2,4']бипиридинил- - карбоновой кислоты (3.2 г, 8.8 ммоль) в дихлорметане (40 мл) добавили 1- бромпирролидин-2,5-дион (1.74 г,

9.8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час (ТСХ контроль). Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл). Выпавший осадок отфильтровывали и высушивали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле и получали 36 (2.4 г, 62%).

D. Синтез конечных соединений

Пример 1

(4-Пиперидин-4-илметилпиридин-2-ил)-[5-(4-фторфенил)-тиазол-2 ил] -амина дигидрохлорид

4-{2-[5-(4-Фторфенил)-тиазол-2-иламино]-пиридин-4-илметил}- пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

Смесь 5-(4-фторфенил)-тиазол-2-иламино (1 ммоль), ключевого интермедиата 4b (1 ммоль), 9,9 диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантена (4% моль), комплекса трис(дибензилиденацетон)дипалладий (О)-хлороформ (2% моль), карбоната натрия (1.5 ммоль) в смеси толуол/вода (8:1) кипятили 16 часов (ТСХ контроль) под инертной атмосферой. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавили воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия и отфильтровывали через силикагель, растворитель отгоняли в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле и получали вышеназванный продукт с выходом: 35%. Стадия b

(4-Пиперидин-4-илметилпиридин^2-ил)-[5-(4-фторфенил)-тиазол-2- ил]-амина дигидрохлорид

К раствору трет-бутилового эфира 4-{2-[5-(4-фторфенил)-тиазол-2- иламино]-пиридин-4-илметил} -пиперидин- 1-карбоновой кислоты (0.3 ммоль) в метаноле (5 мл) добавили 18% НС1 в 1,4-диоксане (5 мл). Смесь перемешивали 6 часов при комнатной температуре. Растворитель отгоняли в вакууме. Темный маслянистый остаток затирали с диэтиловым эфиром. Образовавшийся осадок отфильтровали, промыли диэтиловым эфиром, высушили и получили вышеназванный продукт с выходом: 90%..

Пример 2

1-(4-{2-[5-(4-Фторфенил)-тиазол-2-иламино]-пиридин-4-илметил}- пиперид ин- 1 -и л)-этанон

Смесь (4-пиперидин-4-илметилпиридин-2-ил)-[5-(4-фторфенил)-тиазол- 2-ил]-амина дигидрохлорида (0.5 ммоль), уксусной кислоты (0.6 ммоль), TBTU (0.6 ммоль) и триэтиламина (0.14 мл, 1 ммоль) в безводном ацетонитриле (3 мл) перемешивали 12 часов при комнатной температуре. Смесь разбавили водным раствором карбоната калия (10 мл) и экстрагировали продукт дихлорметаном (2x10 мл). Объединенные органические фракции промыли насыщенным солевым раствором и водой и высушили над сульфатом натрия. Растворитель упарили в вакууме. Вышеназванный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле. Выход 77%.

Пример 3 1-(4-{2-[5-(4-Фторфенил)- тиазол-2-иламино]-пиридин-4- и л мети л} -пиперид ин-1 -и л)-этано л

Example 3

Смесь (4-пиперидин-4-илметилпиридин-2-ил)-[5-(4-фторфенил)-тиазол- 2-ил]-амина дигидрохлорида (0.33 ммоль), бикарбоната натрия (0.13 г, 1.5 ммоль), 2-бромэтанола (0.25 г, 2 ммоль) и безводного ДМФА (5 мл) перемешивали при 70°С в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавили водой (10 мл) выпавший осадок отфильтровали и высушили на воздухе. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле. Выход 60%

Пример 4

[4-(1-Метилпиперидин-4-илметил)-пиридин-2-ил]- [5-(4- фторфенил)-тиазол-2-ил]-амин

Example 4

Смесь (4-пиперидин-4-илметилпиридин-2-ил)-[5-(4-фторфенил)-тиазол- 2-ил]-амина дигидрохлорида (0.33 ммоль), бикарбоната натрия (0.13 г, 1.5 ммоль), метилиодида (2 ммоль) и безводного ДМФА (5 мл) перемешивали при 70°С в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавили водой (10 мл) выпавший осадок отфильтровали и высушили на воздухе. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле. Выход 30%

Пример 5 [4-(l- Метансульфонилпиперидин-4- илметил)-пиридин-2-ил]- [5-(4-фторфенил)-тиазол-2-ил]-амин

Example5

Смесь (4-пиперидин-4-илметилпиридин-2-ил)-[5-(4-фторфенил)-тиазол- 2-ил]-амина дигидрохлорида (0.100 г, 0.22 ммоль), метансульфонилхлорида (0.075 г, 0.66 ммоль), триэтиламина (0.101 г, 1 ммоль) в безводном ацетонитриле (5 мл) перемешивали при комнатной температуре 12 часов. Реакционную смесь разбавили насыщенным раствором карбоната калия и экстрагировали дихлорметаном. Органический экстракт высушили над сульфатом натрия и упарили. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле. Выход 21%

Пример 6

(6-Азепан-4-илметилпиридин-2-ил)-[5-(4-фторфенил)-тиазол-2-ил]- амина дигидрохлорид

Example 6

Вышеназванное соединение было получено в две стадии способом, аналогичным описанному в Примере 1, исходя из 5-(4-фторфенил)-тиазол-2- иламина (1 ммоль) и ключевого интермедиата 4g (Таблица 3): Общий выход 30%. Пример 7

1-(4-{6-[5-(4-Фторфенил)-тиазол-2-иламино]-пиридин-2-илметил}- азепан-1-ил)-этанон

Example 6 Example 7

Вышеназванное соединение было получено способом, аналогичным описанному в Примере 2, исходя из соединения Примера 6. Выход 88%.

Пример 8

[6-(1 -Метил азепан-4-илметил)-пиридин-2-ил] - [5-(4-фторфенил)- тиазол-2-ил]- амин

Example 6 Example 8

Вышеназванное соединение было получено способом, аналогичным описанному в Примере 4, исходя из соединения Примера 6. Выход 52%.

Пример 9

(4- [1 ,4] Оксазепан-6-илметил пиридин-2-ил)- [5-(4-фторфенил)- тиазол-2-ил]-амина дигидрохлорид

Вышеназванное соединение было получено способом, аналогичным описанному в Примере 1, исходя из 5-(4- фторфенил)-тиазол-2-иламина (1 ммоль) и ключевого интермедиата 4п (Таблица 3). Общий выход 56%.

Пример 10

[4-(4-Мети л- [ 1 ,4] оксазепан-6-ил мети л)-пирид ин-2-и л j - [5-(4- фторфенил)-тиазол-2-ил]- амин

.Example 10

Вышеназванное соединение было получено способом, аналогичным описанному в Примере 4, исходя из (4-[1,4]оксазепан-6-илметилпиридин-2- [5-(4-фторфенил)-тиазол-2-ил]- амина дигидрохлорида. Выход 48%.

Пример 11

2-(6-{2-[5-(4-Фторфенил)-тиазол-2-иламино]-пиридин-4-илметил}

[1,4]оксазепан-4-ил)-этанол

Вышеназванное соединение было получено способом, аналогичным описанному в Примере 3, исходя из (4-[1,4]оксазепан-6-илметилпиридин-2-ил)- [5-(4-фторфенил)-тиазол-2-ил]-амина дигидрохлорида. Выход 60%.

Пример 12

1-(6-{2-[5-(4-Фторфенил)-тиазол-2-иламино]-пиридин-4-илметил} оксазепан-4-ил)-этанон

Example 9 xamp e

Вышеназванное соединение было получено способом, аналогичным описанному в Примере 2, исходя из (4-[1,4]оксазепан-6-илметилпиридин-2- [5-(4-фторфенил)-тиазол-2-ил]-амина дигидрохлорида. Выход 90%.

Пример 13

(6- [1 ,4] Оксазепан-6-илметилпиридин-2-ил)- [5-(4-фторфенил)- тиазол-2-и]- амина дигидрохлорид

Вышеназванное соединение было получено способом, аналогичным описанному в Примере 1, исходя из 5-(4-фторфенил)-тиазол-2-иламина (1 ммоль) и ключевого интермедиата 4о (Таблица 3). Общий выход 67%.

Пример 14

(4-Пирролидин-3-илметилпиридин-2-ил)- (5-фенилтиазол-2-ил)- амина дигидрохлорид

Вышеназванное соединение было получено способом, аналогичным описанному в Примере 1, исходя из 5-фенилтиазол-2-иламина (1 ммоль) и ключевого интермедиата 4а (Таблица 3). Общий выход 31%. Пример 15

[4-(2-Пирролидин-2-илэтил)-пиридин-2-ил]- (5-фенилтиазол-2- амина дигидрохлорид

Вышеназванное соединение было получено в две стадии способом, аналогичным описанному в Примере 1, исходя из 5-фенилтиазол-2-иламина (1 ммоль) и ключевого интермедиата 4е (Таблица 3). Общий выход 21%.

Пример 16

[4-(4-Метиламиноциклогексилметил)-пиридин-2-ил]-[5-(4- фторфенил)-тиазол-2-ил] -амина дигидрохлорид

Вышеназванное соединение было получено способом, аналогичным описанному в Примере 1, исходя из 5-(4-фторфенил)-тиазол-2-иламина (1 ммоль) и ключевого интермедиата 4т (Таблица 3). Общий выход 31%.

Пример 17

[4-(Октагидро-изоиндол-4-илметил)-пиридин-2-ил]- [5-(4- фторфенил)-тиазол-2-ил] амина дигидрохлорид (смесь диастереомеров)

4j Example 17

Вышеназванное соединение было получено способом, аналогичным описанному в Примере 1, исходя из 5-(4-фторфенил)-тиазол-2-иламина (1 ммоль) и ключевого интермедиата 4j (Таблица 3). Общий выход 56%.

Пример 18 [4-(Октагидро- циклопента[с]пиррол-4- илметил)-пиридин-2-ил]- [5-(4-фторфенил)-тиазол-2-ил]- амина

дигидрохлорид (смесь диастереомеров)

Вышеназванное соединение было получено способом, аналогичным описанному в Примере 1, исходя из 5-(4-фторфенил)-тиазол-2-иламина (1 ммоль) и ключевого интермедиата 4h (Таблица 3). Общий выход 67%.

Пример 19

(4-[1,4]Диазепан-6-илметилпиридин-2-ил)-[5-(4-фторфенил)-тиазоЛ' 2-ил]-амина дигидробромид

Стадия а

{2-[5-(4-Фторфенил)-тиазол-2-иламино]-пиридин-4-илметил}- [1,4]диазепан-1,4-дикарбоновой кислоты 1-бензиловый эфир 4-трет- бутиловый эфир

Смесь 5-(4-фторфенил)-тиазол-2-иламина (1 ммоль), ключевого интермедиата 4р (Таблица 3) (1 ммоль), 9,9 диметил-4,5- бис(дифенилфосфино)ксантена (0.04 ммоль), комплекса трис(дибензилиденацетон)дипалладия (О)-хлороформа (0.02 ммоль), карбоната натрия (1.5 ммоль) в смеси толуол/вода (8:1) кипятили 16 часов (ТСХ контроль) под инертной атмосферой. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавили воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фракции высушивали над сульфатом натрия и отфильтровывали через силикагель, а растворитель отгоняли в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле и получали вышеназванный продукт с выходом 48%.. Стадия b

(4-[1,4]Диазепан-6-илметилпиридин-2-ил)-[5-(4-фторфенил)-тиазоЛ' 2-й л] -амина дигидробромид

Смесь 1 -бензинового эфира 4-трет-бутилового эфира 6-{2-[5-(4- фторфенил)-тиазол-2-иламино]-пиридин-4-илметил}-[1 ,4]диазепан-1 ,4- дикарбоновой кислоты (0.295 г, 0.48 ммоль) и 33% НВг в уксусной кислоте (2 мл) перемешивали при 50°С в течение 40 минут (ТСХ контроль). Смесь разбавили диэтиловым эфиром. Выпавший осадок отфильтровали, промыли диэтиловым эфиром и высушили на воздухе, получив вышеназванное соединение с выходом 98%.

Пример 20

[6-(О тагидро-циклопента[с]пиррол-4-илметил)-пиридин-2-ил]- [5- торфенил)-тиазол-2-ил]- амина дигидрохлорид (смесь диастереомеров)

Вышеназванное соединение было получено способом, аналогичным описанному в Примере 1, исходя из 5-(4-фторфенил)-тиазол-2-иламина (1 ммоль) и ключевого интермедиата 4i (Таблица 3). Общий выход 66%.

Пример 21

[6-(Октагидро-изоиндол-4-илметил)-пиридин-2-ил]- [5-(4- фторфенил)-тиазол-2-ил]- амина дигидрохлорид (смесь диастереомеров)

Вышеназванное соединение было получено способом, аналогичным описанному в Примере 1, исходя из 5-(4-фторфенил)-тиазол-2- иламина (1 ммоль) и ключевого интермедиата 4к (Таблица 3). Общий выход 56%.

Пример 22

[6-(8-Азабицикло[3.2Л]окт-3-илметил)-пиридин-2-ил]-(5- фенилтиазол-2-ил)-амина дигидрохлорид

Example 22

Вышеназванное соединение было получено способом, аналогичным описанному в Примере 1, исходя из 5-фенилтиазол-2-иламина (1 ммоль) и ключевого интермедиата 4d (Таблица 3). Общий выход 43%.

Пример 23

2- Амино-4- [2-(5-фенилтиазо л-2-ил амино)-пиридин-4-илметил] - циклопентанкарбоновой кислоты метилового эфира дигидрохлорид (смесь диастереомеров)

Вышеназванное соединение было получено способом, аналогичным описанному в Примере 1, исходя из 5-фенилтиазол-2-иламина (1 ммоль) и ключевого интермедиата 4г (Таблица 3). Общий выход 35%.

Пример 24

[6-(1-Окса-8-аза-спиро[4.5]дец-3-илметил)-пиридин-2-ил]- [5-(4- фторфенил)-тиазол-2-ил]~ амина дигидрохлорид

Вышеназванное соединение было получено способом, аналогичным описанному в Примере 1, исходя из 5-(4-фторфенил)-тиазол-2-иламина (1 ммоль) и ключевого интермедиата 41 (Таблица 3). Общий выход 41%.

Пример 25

2-(4-{5-Фтор-2-[5-(4-фторфенил)-тиазол-2-иламино]-пиримидин-4- илметил}-пиперидин-1-ил)-этанол

Вышеназванное соединение было получено способом, аналогичным описанному в Примере 1 (синтетические стадии а и Ь), исходя из 5-(4- фторфенил)-тиазол-2-иламина (1 ммоль) и ключевого интермедиата 4с

(Таблица 3). Общий выход 17%.

Пример 26

(4-Азепан-4-илметилпиридин-2-ил)- (5-фенилтиазол-2-ил)-амина дигидрохлорид

Вышеназванное соединение было получено способом, аналогичным описанному в Примере 1, исходя из 5-фенилтиазол-2- иламина (1 ммоль) и ключевого интермедиата 4f (Таблица 3). Общий выход 63%.

Пример 27

(4-Пирролидин-2-илпйридин-2-ил)- (5-фенилтиазол-2-ил)- амина дигидрохлорид

2HCI

Вышеназванное соединение было получено способом, аналогичным описанному в Примере 1, исходя из 5-фенилтиазол-2-иламина (1 ммоль) и ключевого интермедиата 12с (Таблица 4). Общий выход 29%.

Пример 28

(1 ,2,3,4,5,6-Гексагидро- [3,4'] бипиридинил-2' -ил)-(5-фени лтиазол-2- ил)-амина дигидрохлорид

Вышеназванное соединение было получено способом, аналогичным описанному в Примере 1, исходя из 5-фенилтиазол-2 -иламина (1 ммоль) и ключевого интермедиата 12Ь (Таблица 4). Общий выход 45%.

Пример 29

2-{4-[4-Метил-6-(5-фенилтиазол-2-иламино)-пиримидин-2-ил]- пиперидин-1-ил}-этанол

Вышеназванное соединение было получено в три синтетический стадии а-с способом, аналогичным описанному в Примере 25, исходя из 5- фенилтиазол-2-иламина (1 ммоль) и ключевого интермедиата 12g. Общий выход 17%.

Пример 30

2-{4-[6-(5-Фенилтиазол-2-иламино)-пиразин-2-ил]-пиперидин-1-ил}- этанол

Вышеназванное соединение было получено в три синтетический стадии а-с способом, аналогичным описанному в Примере 25, исходя из 5- фенилтиазол-2-иламина (1 ммоль) и ключевого интермедиата 12d. Общий выход 25%.

Пример 31

2-Амино-2-метил-1-{4-[2-метил-6-(5-фенилтиазол-2-иламино)- пиримидин-4-ил]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он

Стадии a, b

(2-Метил-6-пиперидин-4-илпиримидин-4-ил)-(5-фенилтиазол-2-ил)- амина дигидрохлорид (38)

Вышеназванное соединение было получено способом, аналогичным описанному в Примере 1, исходя из 5-фенилтиазол-2-иламина (10 ммоль) и ключевого интермедиата 12h (Таблица 4). Общий выход 80%.

Стадия с

(1Д-Диметил-2-{4-[2-метил-6-(5-фенилтиазол-2-иламино)- пиримидин-4-ил]-пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (39)

Смесь соединения 38 (0.3 ммоль), 2-трет-бутоксикарбониламино-2- метил-пропионовой кислоты (0.32 ммоль), TBTU (0.105 г, 0.33 ммоль) и триэтиламина (0.14 мл, 1 ммоль) в безводном ацетонитриле (3 мл) перемешивали 12 часов при комнатной температуре. Смесь разбавили водным раствором карбоната калия (10 мл) и экстрагировали продукт дихлорметаном (2 x 10 мл). Органический слой дважды промьши насыщенным раствором хлорида натрия, водой и высушили над сульфатом натрия. Растворитель отогнали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле и получали продукт 39 с выходом 77%.

Стадия d

Смесь соединения 39 и 18% НС1 в 1,4-диоксане (5 мл) перемешивали 6 часов при комнатной температуре. Растворитель отгоняли в вакууме, остаток разбавляли насыщенным раствором карбоната калия и экстрагировали дихлорметаном. Растворитель упаривали, а остаток затирали с диэтиловым эфиром. Осадок отфильтровали, промыли диэтиловым эфиром, высушили и получили вышеназванный продукт с выходом 90%.

Пример 32

2-{4-[2-Метил-6-(5-фенилтиазол-2-иламино)-пиримидин-4-ил]- пиперидин- 1 -ил 1} -этанол

Смесь соединения 38 (0.33 ммоль), бикарбоната натрия (0.13 г, 1.5 ммоль), 2-бромэтанола (0.25 г, 2 ммоль) и безводного ДМФА (5 мл) перемешивали при 70°С в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавили водой (10 мл), выпавший осадок отфильтровали и высушили. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая вышеназванный продукт с выходом 70%. Пример 33

2-[4-(5-Фенилтиазол-2-иламино)-3^,,4',5',6'-тетрагидро-2'Н- [2,4']бипиридинил-1'-ил]-этанол

X2HCI Example 33

Стадии а и b

1^2^3\4\5\6'-Гексагидро-[2,4']бипиридинил-4-ил)-(5ч енилтиазол-2- ил)-амина дигидрохлорид (41) получали способом, аналогичным описанному в Примере 1, исходя из 5-фенилтиазол-2-иламина (2 ммоль) и ключевого интермедиата 12е (Таблица 4). Выход 58%.

Стадия с

2-[4-(5-Фенилтиазол-2-иламино)-3\4',5',6'-тетрагидро-2'Н- [2,4']бипиридинил-1'-ил]-этанол (Пример 33) был получен тем же способм, что и в Примере 3. Выход 90%.

Пример 34

(8)-3-{2'-[5-(4-Фторфенил)-тиазол-2-иламино]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [4,4']бипиридинил-1-ил}-пропан-1,2-диол

[5-(4-Фторфенил)-тиазол-2-ил]-(1',2',3',4',5',6'-гексагидро- [4,4']бипиридинил-2-ил)-амина дигидрохлорид (42) получали способом,аналогичным описанному в Примере 1, исходя из 5-(4-фторфенил)-тиазол-2- иламина (1 ммоль) и ключевого интермедиата 12а. Выход 32%.

Стадия а [1'-((8)-2,2-Диметил- [1,3]диоксолан-4-илметил)- 1',2',3^,,4^,,5',6^,-гексагидро-[4,4^,]бипиридинил-2-ил]-[5-(4-фторфенил)-тиазол- 2-ил]-амин (43)

К раствору 5-(4-фторфенил)-тиазол-2-ил]-(1 ' ^З'^'^^б'-гексагидро- [4,4']бициридинил-2-ил)-амина дигидрохлорид (0.2 г, 0.47 ммоль) и (R)-2,2- диметил-[1,3]диоксолан-4-карбальдегида (0.07 г, 0.5 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) небольшими порциями добавили триацетоксиборгидрид натрия (0.22 г, 1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После окончания реакции (ТСХ контроль) раствор разбавили насыщенным раствором карбоната калия (10 мл) экстрагировали дихлорметаном (2 х 20 мл) и высушивали над сульфатом натрия. Растворитель отгоняли в вакууме, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле. Выход 0.18 г (82%).

Стадия b

Синтез (8)-3-{2'-[5-(4-фторфенил)-тиазол-2-иламино]-3,4,5,6- тетрагидро-2Н-[4,4']бипиридинил-1-ил}-пропан-1,2-диол (Пример 34)

К растивору [Г-((8)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)- Г,2',3^,,4',5',6'-гексагидро-[4,4']бипиридинил-2-ил]-[5-(4-фторфенил)-тиазол-2- ил] -амина (0.18 г, 0.38 ммоль) в безводном дихлорметане (2 мл) добавили трифторуксусную кислоту (1 мл). Реакционную смесь перемешивали 2 часа при комнатной температуре (ТСХ контроль), разбавляли насыщенным раствором карбоната калия (5 мл). Образовавшийся осадок отфильтровывали и

высушивали. Целевое соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле. Выход 0.13 г (80%).

Пример 35

2-{2'-[5-(4-Фторфенил)-тиазол-2-иламино]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [4,4']бипиридинил-1-ил}-этанол

Вышеназванное соединение было получено способом, аналогичным описанному в Примере 33, исходя из ключевого интермедиата 43. Выход 84%.

Пример 36

2-{2'-[5-(2-Фторфенил)-тиазол-2-иламино]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [4,4']бипиридинил-1-ил}-этанол

2HCI Example 36

Вышеназванное соединение было получено способом, аналогичным описанному в Примере 33, исходя из 5-(2-фторфенил)-тиазол-2-иламина (2 ммоль) и ключевого интермедиата 12а. Общий выход 6%.

Пример 37

2-{2'-[5-(3- Фторфенил)-тиазол-2-иламино]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [4,4'] бипиридинил-1-ил}-этанол

Вышеназванное соединение было получено способом, аналогичным описанному в Примере 33, исходя из 5-(3-фторфенил)-тиазол-2-иламина (2 ммоль) и ключевого интермедиата 12а (Таблица 4). Общий выход 15%.

Пример 38

2-{2'-[5-(3,4-Дифторфенил)- тиазол-2-иламино]-3,4,5,6-тетрагидро- 2Н-[4,4'] бипиридинил-1-ил}-этанол

Вышеназванное соединение было получено способом, аналогичным описанному в Примере 33, исходя из 5-(3,4-дифторфенил)-тиазол-2-иламина (2 ммоль) и ключевого интермедиата 12а (Таблица 4). Общий выход 19%. Пример 39

2-{2'-[5-(3,5- Дифторфенил)- тиазол-2-иламино]-3,4,5,6-тетрагидро- 2Η-[4,4'] бипиридинил-1-ил}-этанол

Вышеназванное соединение было получено способом, аналогичным описанному в Примере 33, исходя из 5-(3,5-дифторфенил)-тиазол-2-иламина ммоль) и ключевого интермедиата 12а (Таблица 4). Общий выход 11%.

Пример 40

2-{2'-[5-(2,2,2-Трифторэтил)-тиазол-2-иламино]-3,4,5,6-тетрагидро- 2Н-[4,4']бипиридинил-1-ил}-этанол

Вышеназванное соединение было получено способом, аналогичным описанному в Примере 33, исходя из 5-(2,2,2-трифторэтил)-тиазол-2-иламина (2 ммоль) и ключевого интермедиата 12а (Таблица 4). Общий выход 22%. Пример 41

2-Амино-2-метил-1-[6-(5-пропилтиазол-2-иламино)-3',4',5^,,6' тетрагидро-2'Н-[2,4']бипиридинил-1'-ил]-пропай-1-он

Вышеназванное соединение было получено способом, аналогичным описанному в Примере 31, исходя из 5-пропилтиазол-2-иламина (5 ммоль) и ключевого интермедиата 12f (Таблица 4). Общий выход 22%.

Пример 42

2-[4'-Гидроксиметил-6-(5-фенилтиазол-2-иламино)-3',4',5', тетрагидро-2'Н-[2,4']бипиридинил-1'-ил]-этанол

Вышеназванное соединение было получено способом, аналогичным описанному в Примере 33, исходя из 5-фенилтиазол-2-иламина (2 ммоль) и ключевого интермедиата 17а. Общий выход 31%. Пример 43

2-[4'-Диметиламинометил-6-(5-фенилтиазол-2-иламино)-3',4^,,5^,,6'- тетрагидро-2'Н-[2,4'] бипиридинил-Г-ил] -этанол

xamp e Вышеназванное соединение было получено способом, аналогичным описанному в Примере 31, исходя из 5-фенилтиазол-2-иламина (2 ммоль) и ключевого интермедиата 17Ь. Общий выход 44%.

Пример 44

2-[1'-(2-Гидро сиэтил)-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[4,4']бипиридинил 2-иламино]-тиазол-5-карбоновой кислоты (2-хлорфенил)-амид

Вышеназванное соединение было получено способом, аналогичным описанному в Примере 3, исходя из ключевого интермедиата 23а. Общий выход 86%.

Пример 45

6-(5-Циклопропилэтинил-тиазол-2-иламино)-3',4',5',6'-тетрагидро 2'Н-[2,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

Example 45

К смеси трет-бутилового эфира 6-(5-бромтиазол-2-иламино)-3', 4',5',6'- тетрагидро-2'Н-[2,4']бипиридинил- -карбоновой кислоты 36 (0. 5 г, 1 ммоль),

5 мольных % иодида меди (0.01 г), триэтиламина (0.15 мл, 2 ммоль), 7 мольных

% Рс1С1₂(РРпз)₂ (0.05 г) в безводном ТГФ (5 мл) под аргоном добавили этинилциклопропан (0.2 г, 3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 0.5 часа (ТСХ контроль). Реакционную смесь разбавили водой (20 мл), затем экстрагировали этилацетатом (2 x 15 мл).

Объединенные органические фракции высушили над сульфатом натрия, отфильтровали через слой силикагеля, а фильтрат концентрировали в вакууме.

Остаток очищали препаративной ВЭЖХ и получали целевой продукт (0.065 г,

15%).

Пример 46

Синтез 2-{6-[5-(2-хлорпиридин-4-ил)-тиазол-2-иламино]-3^,,4',5',6'- тетрагидро-2'Н-[2,4']бипиридинил-1'-ил}-этанола

6-[5-(2-Хлорпиридин-4-ил)-тиазол-2-иламино]-3', 4',5',6'-тетрагидро-2'Н- [2,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (44) К раствору трет-бутилового эфира 6-(5-бромтиазол-2- иламино)-3 ' ,4 ' ,5 ' ,6 ' -тетрагидро-2 Ή- [2,4 ' ]бипиридинил- 1 ' -карбоновой кислоты 36 (0.43 г, 1 ммоль), 2-хлорпиридин-4-бороновой кислоты (0.23 г, 1.5 ммоль) и карбоната натрия (0.3 г, 2 ммоль) в смеси диоксан/вода 6:2 мл под атмосферой аргона добавили тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0.006 г, 5 мольных %). Смесь кипятили 12 часов (ТСХ контроль), затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли дихлорметан (30 мл) и воду (20 мл). Продукт экстрагировали дихлорметаном (2 х 20 мл). Органические фракции высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле и получали вышеназванный продукт (0.35 г, 74%).

[5-(2-Хлорпиридин-4-ил)-тиазол-2-ил]-(1',2^,,3',4^,,5',6'-гексагидро- [2,4']бипиридинил-6-ил)-амина дигидрохлорид (45)

Соединение 45 получали в соответствии со способом, описанным для интермедиата 23а (стадия d) из трет-бутилового эфира 6-[5-(2-хлорпиридин-4- ил)-тиазол-2-иламино]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н-[2,4']бипиридинил-Г- карбоновой кислоты (0.35 г, 0.7 ммоль). Выход 0.3 г (97%).

2-{6-[5-(2- Хлорпиридин-4-ил)-тиазол-2-ила ино]-3', 4%5',6'- тетрагидро-2'Н-[2,4']бипиридинил-1'-ил}-этанол

Смесь 5 -(2-Хлорпиридин-4-ил)-тиазол-2-ил] -( ,2',3',4',5',6' -гексагидро- [2,4']бипиридинил-6-ил)-амина дигидрохлорида (0.15 г, 0.33 ммоль),

бикарбоната натрия (0.13 г, 1.5 ммоль), 2-бромэтанола (0.25 г, 2 ммоль) и безводного ДМФА (5 мл) перемешивали при 70°С в течение 24 часов (ТСХ, ЖХ/МС контроль). Реакционную смесь разбавили водой (10 мл), выпавший осадок отфильтровали и высушили. Продукт очищали колоночной

хроматографией на силикагеле, получая вышеназванное соединение (0.08 г, 58%). Пример 47

6- [5-(2 ,2-Д имети л пропил)-тиазо л-2-и л амино] -3 ' ,4' ,5' ,6' -тетрагидро-

2'Н-[2,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (46)

Суспензию цинка (1.7 г, 26 ммоль), 1,2-дибромэтана (0.19 г, 1 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл) нагревали до 65°С 1 мин, охладили до 25°С и добавили триметилхлорсилан (0.1 мл, 0.8 ммоль). Через 15 минут при 25°С медленно добавили при 25°С раствор 2,2-диметил-1-иодпропана (4.95 г, 25 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали 2 часа при комнатной температуре.

К раствору трет-бутилового эфира 6-(5-бромтиазол-2-иламино)- 3^4\5\6'-тетрагидро-2^[2,4']бипиридинил-Г-карбоновой кислоты (0.22 г, 0.5 ммоль), 2 мольных % комплекса трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0)- хлороформ (0.01 г), 1-метилимидазола (0.006 мл)под аргоном добавили бутилдиадамантилфосфин (0.014 г, 0.04 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 10 минут при комнатной температуре. После этого под атмосферой аргона добавили раствор иодида 2,2-диметилпропанцинка (3 мл) в ТГФ, полученного, как описано выше. Реакционную смесь перемешивали 2 часа при 80°С. После остывания до комнатной температуры добавили воду (10 мл), а затем экстрагировали дихлорметаном (2x15 мл). Объединенные органические фракции высушивали над сульфатом натрия; растворитель отгоняли в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая вышеназванный продукт (0.15 г, 70%). [5-(2,2-Ди етилпропил)-тиазол-2-ил]-(1',2^,,3',4',5',6'-гексагидро- [2,4']бипиридинил-6-ил)-амина дигидрохлорид (47)

К раствору трет-бутилового эфира 6-[5-(2,2-диметилпропил)-тиазол-2- иламино]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н-[2,4']бипиридинил- -карбоновой кислоты (0.15 г, 0.3 ммоль) в метаноле (6 мл) добавили 18% НС1 в диоксане (5 мл). Реакционную смесь перемешивали 2 часа при комнатной температуре (ТСХ контроль). Растворитель упаривали в вакууме и получали вышеназванный продукт (0.12 г, 96%).

(2-{6-[5-(2,2- Диметилпропил)-тиазол-2-ила ино]-3',4^,,5^,,6'- тетрагидро-2'Н-[2,4']бипиридинил-1'-ил}-1,1-диметил-2-оксо-этил)- карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (48)

Смесь [5-(2,2-диметилпропил)-тиазол-2-ил]-( ,2',3',4',5',6'-гексагидро- [2,4']бипиридинил-6-ил)-амина дигидрохлорида (0.12 г, 0.3 ммоль), 2-метил-2- трет-бутилоксикарбониламино-пропионовой кислоты (0.064 г, 0.32 ммоль), TBTU (0.105 г, 0.33 ммоль) и триэтиламина (0.14 мл, 1 ммоль) в безводном ацетонитриле (10 мл) перемешивали 12 часов при комнатной температуре. Смесь разбавили водным раствором карбоната калия (10 мл), и продукт экстрагировали дихлорметаном (2 х 10 мл). Органический слой промыли насыщенным солевым раствором и водой и высушили над сульфатом натрия. Растворитель упарили в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая вышеназванный продукт (0.12 г, 77%).

2-Амино-1-{6-[5-(2,2-диметилпропил)-тиазол-2-ила ино]-3',4',5',6'- тетрагидро-2'Н-[2,4']бипиридинил-1'-ил}-2-метилпропан-1-она

дигидрохлорид (Пример 47)

Соединение получали в соответствии с процедурой, описанной для интермедиата 23а (стадия d) из трет-бутилового эфира (2-{6-[5-(2,2- диметилпропил)-тиазол-2-иламино]-3',4^,,5',6'-тетрагидро-2'Н-[2,4']бипиридинил- Г-ил}-1,1-диметил-2-оксоэтил)- карбаминовой кислоты (0.12 г,

0.23 ммоль). Выход 0.12 г (89%).

Пример 48

2- {2 [5-((Е)-Стирил)-тиазо л-2-ил амино] -3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [4,4']бипиридинил-1-ил}-этанол

2'-Амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[4,4']бипиридинил-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (49)

К раствору трет-бутилового эфира 2'-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [4,4']бипиридинил-1-карбоновой кислоты (3.0 г, 10.1 ммоль), РсЬо аз (0.05 г, 0.05 ммоль), бифенил-2-ил1-дициклогексилфосфана (0.05 г, 0.14 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) добавили под инертной атмосферой 12 мл раствора LiHMDS в ТГФ(1М раствор). Реакционную смесь кипятили 18 ч. Полученную смесь вылили в воду (100 мл). Водную суспензию экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровали, а фильтрат упарили в вакууме. Полученный остаток очищали на силикагеле. Выход: 2.2 г (78%). 2'-[5-((Е)-Стирил)-тиазол-2-ила ино]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [4,4']бипиридинил -1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (51)

К раствору трет-бутилового эфира 2'-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [4 ,4']бипиридинил- 1-карбоновой кислоты (0.84 г, 3 ммоль) в безводном диоксане (9 мл) добавили в инертной атмосфере гидрид натрия (0.8 г, 20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 0.5 ч. После этого к реакционной смеси добавили 2-бром-5-((Е)-стирил)-тиазол 50 (0.27 г, 1.05 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 130°С в течение 1 часа в микроволновом реакторе под инертной атмосферой. Полученную смесь постепенно выливали в воду (70 мл). Водную суспензию экстрагировали дихлорметаном (2 х 100 мл). Органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровали, а фильтрат концентрировали в вакууме. Получившийся остаток очищали на силикагеле. Сырой продукт перекристаллизовывали из этилацетата. Выход 0.22 г (16%).

2-Бром-5-((Е)-стирил)-тиазол 50 получали в соответствии с методикой, описанной в патентной заявке WO 2007/56023 А2, 2007 Стр. 34-35

(Х'-г' '^'^'^'-Ге сагидро-^^^бипиридинил-г-ил^^-^-стирил)- тиазол-2-ил]-амин (52)

К раствору трет-бутилового эфира 2'-[5-((Е)-Стирил)-тиазол-2-иламино]- 3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[4,4']бипиридинил -1-карбоновой кислоты (0.20 г, 0.43 ммоль) в безводном дихлорметане (2 мл) добавили трифторуксусную кислоту (0.5 г, 4.4 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали 5 часов. После окончания реакции к реакционной смеси добавили раствор гидроксида натрия (0.175 г, 5 ммоль) в воде (5 мл). Выпавший осадок отфильтровали, высушили и перекристаллизовали из этилацетата, получая вышеназванный продукт (0.12 г, 75%). 2-{2'-[5-((Е)-Стирил)- тиазол-2-иламино]-3,4,5,6- тетрагидро-2Н-[4,4']бипиридинил-1-ил}-этанол (Пример 48)

Вышеназванное соединение получали в соответствии с методом, описанным в Примере 3 исходя из соединения 43 Выход 67%.

Таблица 5 содержит структуры и ИЮПАК названия соединений, синтезированных в соответствии с Примерами 1-48.

Таблица 5: Модельные соединения настоящего изобретения

(4-[ 1 ,4]Диазепан-6-илметил- пиридин-2-ил)- [5 -(4- H фторфенил)-тиазол-2-ил]- амин

н н

[6-(Октагидро- циклопента[с]пиррол-4- илметил)-пиридин-2-ил]- [5- (4-фторфенил)-тиазол-2-ил] - амин

[6-(Октагидро-изоиндол-4- н

илметил)-пиридин-2-ил] - [5 - (4-фторфенил)-тиазол-2-ил]- амин

[6-(8-Аза-бицикло[3.2.1 ]окт- 3 -илметил)-пиридин-2-ил] - (5-фенилтиазол-2-ил)-амин

2-Амино-4-[2-(5- фенилтиазол-2-иламино)- пиридин-4-илметил]- цилопентанкарбоновой

—о

кислоты метиловый эфир

[5-(4-Фторфенил)-тиазол-2- ил]-[6-(8-аза-1-окса- спиро [4.5 ] дец-3 -и лметил)- пиридин-2-ил] -амин

2-(4-{5-Фтор-2-[5-(4- фторфенил)-тиазол-2- иламино] -пирими дин-4-

OH

илметил } -пиперидин- 1 -ил)-

2- [4-(5 -Фенилтиазол-2- иламино)-3',4',5',6'-

033 тетрагадро-2'Н- он [2 ,4'] бипирвдинил- 1 '-ил] - этанол

(3-{2'-[5-(4-Фторфенил)- тиазол-2-иламино] -3,4,5,6-

034 тетрагидро-2Н- [4,4']бипиридин-1-ил}- пропан-1,2-диол

2-{2'-[5-(4-Фторфенил)- тиазол-2-иламино] -3,4,5,6-

035 тетрагидро-2Н- [4,4']бипиридинил- 1 -ил} - этанол

2-{2'-[5-(2-Фторфенил)- тиазол-2-иламино] -3 ,4,5 ,6-

036 тетрагидро-2Н- [4,4']бипиридин- 1 -ил } -

этанол

2-{2'-[5-(3-Фторфенил)- тиазол-2-иламино] -3 ,4,5 , 6-

037 тетрагидро-2Н- [4,4']бипиридин-1-ил }- этанол

2-{2'-[5-(3,4-Дифторфенил)- тиазол-2-иламино] -3,4,5,6-

038 тетрагидро-2Н-

[4,4']бипиридинил- 1 -ил} - этанол

хлорфенил)-амид

6-(5-Циклопропилэтинил- тиазол-2-иламино)-3',4',5',6'- тетрагидро-2'Η-5

[2,4']бипиридинил- 1 '-

карбоновой кислоты трет- бутиловый эфир

2-{6-[5-(2-Хлорпиридин-4- ил)-тиазол-2-иламино]-6 Ν / S N N J ] 3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н- [2,4'] бипиридинил- 1 '-ил } -

OH этанол

2-Амино-1-{6-[5-(2,2- диметилпропил)-тиазол-2- иламино]-3',4',5',6'-7

тетрагидро-2'Η-

0 [2,4']бипиридин- 1 '-ил } -2- метилпропан- 1 -он

2-{2'-[5-((Е)-Стирил)-тиазол-

2-и ламино] -3,4,5,6-8 тетрагидро-2Н-

[4,4'] бипиридинил- 1 -ил } -

OH этанол

В Таблице 6 преведены некоторые физикохимические

соединений, синтезированных в Соответствии с Примерами 1-48.

Таблица 6. Аналитические данные (Молекулярная масса [М+1] и время удерживания на ВЭЖХ, минуты). Пример Вычисленный MW [M+l]⁺ Время удерживания, минуты

001 368.48 369.27 1.12

002 410.51 411.29 1.12

003 412.53 413.33 1.01

004 382.51 383.24 1.45

005 446.57 447.22 1.88

006 382.51 383.21 1.47

007 424.54 425.16 1.82

008 396.53 397.07 1.50

009 384.48 385.20 1.15

010 398.51 399.21 1.56

Oi l 428.53 429.79 0.95

012 426.52 427.35 1.09

013 384.48 385.14 1.58

014 336.46 337.26 1.45

015 350.49 351.27 1.45

016 396.53 397.21 1.76

017 408.54 409.30 1.78

018 394.52 395.29 1.75

019 383.49 384.20 1.07

020 394.52 395.24 0.94

021 390.55 391.20 1.53

022 376.53 377.18 1.47

023 408.53 409.18 1.15 424.54 425.27 0.96

431.51 432.22 1.44

364.52 365.24 1.37

322.43 323.28 1.35

336.46 337.32 1.35

395.53 396.18 1.53

381.50 382.12 1.64

436.58 437.18 1.68

395.53 396.11 1.71

380.52 381.29 1.08

428.53 429.41 1.25

398.51 399.28 1.39

398.51 399.3 1.39

398.51 399.25 1.40

416.50 417.25 0.94

416.50 417.29 0.96

386.44 387.12 1.44

387.55 388.15 1.55

410.54 411.11 1.64

437.61 438.23 1.04

457.99 458.22, 460.20 1.36

424.57 425.34 1.76

415.95 414.22, 416.26 1.53

415.61 416.08 1.44 048 406.55 407.28 1.59

E: Определение биологической активности

1. Определение ингибирования киназ.

Для определения взаимодействия полученных соединений с рядом тирозинкиназ (PDGFR-α, cKIT, PDGFR-β, VEGFR-2) использовался метод твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA).

Приготовление плат: Платы обрабатывали нейтравидином в течение 2-х часов при 30°С. После троекратного промывания TBS/0.1% Tween-20 и блокирования 1% BSA/TBS в течение 1 часа при комнатной температуре 96- луночные планшеты для микротитрования вновь трижды промывали TBS/0.1% Tween-20.

Реакция: После прибавления исследуемых соединений (в ДМСО, конечная концентрация ДМСО- 5%) к реакционному буферу (20 мМ HEPES, рН 7.5, 15 мМ MgCl₂, 3 мМ МпС1₂, 2 мМ DTT, 0.2 мМ Na₃V0₄, 0.005% Triton X- 100; PDGFR-α,: 0.05 мкг/мл, 0.5 мкг/мл Poly(G,T)-biotin; PDGFR-β: 0.05 мкг/мл, 1 мкг/мл Poly(G,T)-biotin; c-KIT: 0.03 мкг/мл, 0.15 мкг/мл Poly(G,T)-biotin; VEGFR-2: 0.07 мкг/мл, 0.05 мкг/мл Poly(G,T)-biotin) и преинкубирования реакции в течение 10 минут при комнатной температуре и интенсивном встряховании добавили раствор АТФ (PDGFR-α, - 1 мкМ, PDGFR-β - 0.5 мкМ, c-KIT - 60 мкМ, VEGFR-2: - 1.5 мкМ АТФ в реакционном буфере на лунку) для инициирования реакции. После инкубирования смеси 1 час при 30°С и интенсивном встряхивании реакцию останавливали, используя стоп-раствор (20 мМ HEPES, рН 7.5, 50 мМ EDTA). Определение киназной активности: Реакционную смесь перенесли в платы для определения. После инкубирования смеси 1 час при комнатной температуре и интенсивном встряхивании платы три раза промыли TBS/0.1% Tween-20. Затем в течение 1 часа при комнатной температуре и интенсивном встряхивании добавляли мышиные моноклональные 0.05 мкг/мл Anti-p-Tyr (PY20) HRP (Santa Craz Biotechnology) в PBS/BSA. После

промывания связывание антител обнаруживали с помощью

тетраметилбензидинового (ТМВ) проявления цвета (Sigma). Измерение А^о нм проводили после добавления H₂S0₄

Активность некоторых соединений настоящего изобретения была изучена в описанном выше тесте. Данные активности по отношению к ряду тирозиновых протеинкиназ указанны в Таблице 7.

Таблица 7. Данные по биохимическому ингибированию тирозиновых протеинкиназ для избранных соединений, 1С₅₀ [пМ]

ICso [nM]

Пример No. cKIT PDGFR-a VEGFR-2

001 <10 <10 >10

002 <10 <10 >10

003 >10 <10 >10

005 >10 <10 >10

006 >10 >10 >100

007 >10 >10 >100

008 >10 >10 >1000

009 <10 <10 >10

011 >10 <10 >10 012 >10 <10 >10

013 >10 >100 >1000

014 >10 <10 >10

015 >100 <10 >10

016 <10 <10 >10

017 <10 <10 >10

018 <10 <10 >10

019 <10 <10 >10

020 <10 <10 >100

021 >10 >10 >100

022 >10 >10 >100

023 <10 <10 >10

024 >10 <10 >10

027 >10 <10 >10

028 >100 <10 32.0

029 <10 >10 >100

030 >100 >10 >100

031 >10 <10 >10

032 >10 <10 >10

033 >100 >10 >100

034 <10 <10 >10

035 <10 <10 <10

036 <10 <10 >10

037 <10 <10 >10 038 >10 <10 >10

039 >10 <10 >10

040 >100 >100 >100

нет

041 >100 нет данных данных

042 >100 >100 >10000

043 > 10000 >1000 > 10000

044 >10 <10 >100

045 >10000 >10000 >10

046 >10 <10 >100

047 >1000 >100 >100

048 >1000 >10 >100

2. Клеточные исследования.

Клеточная культура. Линии человеческих раковых клеток А172, А375, А2780 и U251 были заказаны из Американской Коллекции Типовых Культур (АТСС). Все клетки содержали обычным образом в DMEM (среда Игла, модифицированная по Дульбеко), содержащей 10% эмбриональной бычьей сыворотки (Omega Scientific), при 37°С, 100% влажности в атмосфере, содержащей 5% С0₂.

Исследование пролиферации Ингибирование пролиферации клеток А 172, А375, А2780 и U251 оценивали с помощью МТТ теста (МТТ = Thiazolyl Blue Tetrazolium Bromide)

Клетки засевали в 96-луночные планшеты для микротитрования, содержащие 0.5% эмбриональную бычью сыворотку и инкубировали при 37°С, 5% C0₂, 95% воздуха и 100% относительной влажности в течение 24 часов перед добавлением исследуемого соединения. После добавления соединений платы инкубировали еще 72 часа, а затем обрабатывали в соответствии с рекомендациями производителями МТТ для подсчета популяции клеток. Каждое соединение исследовали при восьми различных концентрациях в трипликатах, так же как и контрольный образец. Ингибирование роста клеток на 50% (1С₅₀) вычисляли, анализируя данные с помощью программы Prizm3.4.

Таблица 8 показывает значения 1С₅₀для ингибирования роста некоторых раковых клеточных линий, включая клеточные линии глиобластомы, А 172 и U2 1, полученные в МТТ тесте цитотоксичности.

Таблица 8. Данные исследования цитотоксичности (МТТ) для некоторых клеточных линий, 1С ₀ [мкМ]

Пример 1С₅₀ [мкМ]

А172 А375 А2780 U251

001 >10 >1 >1 >1

002 >1 >1 >1 >10

003 <1 >1 >1 >10

004 >1 >1 >1 >10

005 >1 >1 >1 >10

006 >1 <1 <1 >1

007 >1 >1 >1 >1

008 >10 >1 >1 >1

009 >10 >1 >1 >10 010 >1 >1 >1 >10 on >1 >1 >1 >10

012 >1 >1 >1 >10

013 >1 <1 <1 >1

015 >1 >1 >1 >10

016 >1 нет данных >1 нет данных

017 >1 нет данных <\ нет данных

018 >1 нет данных >1 нет данных

019 >10 >1 >1 >10

020 <1 нет данных <1 нет данных

021 >1 >1 >1 >1

022 >1 <1 <1 >1

023 >1 нет данных >1 нет данных

024 <1 нет данных <1 нет данных

026 >1 >1 <1 >10

028 >1 >10 >1 >10

029 <1 нет данных <1 >1

031 >1 нет данных >1 >10

032 >1 нет данных <1 >10

033 >10 >10 >10 >10

034 >1 нет данных >10 нет данных

035 >1 >1 >1 >1

036 >10 >1 >1 >1

037 >10 >10 >1 >1 038 <1 >1 >10 >1

039 >1 >1 >10 >10

040 <1 >1 >10 >10

041 нет данных >1 <1 нет данных

044 нет данных >1 нет данных нет данных

047 нет данных >1 <1 нет данных

3. In vivo Изучение фармакокинети и (ФК)

ФК изучение (определение индекса мозг/плазма)

Исследуемые соединения вводили мышам-самцам SHK (22-25 г) в дозе 5 мг/кг в виде однократной инъекции через желудочный зонд (в 20% водном растворе HP CD). Собирали образцы крови и целый мозг от трех мышей в каждой из восьми временных точек 0.05, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 и 24 часов после введения. Плазму выделяли из образцов крови, а образцы целого мозга гомогенизировали с тремя объемами воды. Концентрацию исследуемых соединений определяли в образцах обоих тканей, используя жидкостную хроматографию с тандемной масс-спектрометрией (ЖХ-МС МС).

Таблица 9. Соотношение концентрации мозг/плазма у мышей SHK после перорального введения в дозе 5 мг/кг для некоторых образцов.

Модельное Соотношение

соединение концентраций

мозг/плазма 003 3.66

009 10.32

он 12.74

013 0.59

017 0.28

019 0.96

032 0.81

034 1.79

035 18.5

040 1.38

044 0.19

023 0.78

F: Выбор и развитие потенциальных лекарств

Для выбора наиболее подходящего соединенеия для участия в дальнейших испытаниях и для оценки его применимости в терапевтических композициях для лечения заболеваний и расстройств, таких как рак, были получены дополнительные данные. Эти данные включают ингибирование in vitro молекулы-мишени, такой как киназа, которое оценивается как 1С₅₀, или ингибирование пролиферации на панели опухолевых клеточных линий, и ингибирование роста опухоли, или данные по ее уменьшению, и данные по выживаемости в моделях на in vivo. Кроме того, такие эксперименты также могут включать выяснение и/или определение механизма действия исследуемого соединения, мишень или совокупность мишеней на которые действует или может действовать исследуемое соединение и другие характеристики исследуемого соединения, такие как связывающая способность соединения с мишенью (мишенями) или сайт связывания соединения на мишени (мишенях) и фармакокинетические свойства. Эти эксперименты могут также включать молекулярное моделирование взаимодейстаия лекарство - мишень и идентификацию метаболитов, образующихся после введения.

Соединение, которе проявляет наиболее подходящие результаты по 1С₅₀ для ингибирования мишени, ингибирования пролиферации клеток, различных опухолевых клеточных линий, ингибированию роста опухоли или уменьшению опухоли и/или данным по выживаемости животных и/или другим показателям, таким как всасывание, распределение, метаболизм, экскреция (ADME), фармакодинамические свойства, может быть выбраны для участия в дополнительных исследованиях. Эти эксперименты могут включать, например, определение терапевтического профиля и токсикологию на животных, фазу I клинических испытаний на человеке и другие клинические испытания. ***

Специалисту в области очевидно, что настоящее изоретение хорошо приспособлено для выполнения своей цели и получения эффектов и преимуществ, упоминаемых в заявке и связанных с ней. Способы и реагенты, описываемые в заявке, являются типичными для предпочтительных вариантов осуществления, приведены в качестве примера и не должны ограничивать возможности изобретения. Их модификации и другие способы известны специалистам. Эти модификация охватываются духом изобретения и включаются формулой изобретения.

Специалисту будут очевидны, или он сможет установить с использованием чисто рутинных экспериментов, множество эквивалентов описываемых в заявке определенных вариантов осуществления изобретения. Эти эквиваленты считаются охваченными следующей ниже формулой изобретения. Специалисту также будет ясно, что все комбинации вариантов осуществления, комбинации аспектов или признаков изобретения, описываемых в заявке, находятся в рамках изобретения.

Таблица 10: Конфигурация заместителей на R и R для модельных соединений:

Пример 035:

Заместитель R¹: 4-фторфенил

R¹ = замещенный арил

Заместитель -F = -[(R^Sm)_n] в котором n = 1 : R^SI = -F

Заместитель R³: -СН₂-СН₂-ОН

R³ = замещенный алкил

Заместитель -ОН = -[(R^Sm)_n] в котором n = 1: R^S1 = -ОН

Пример 034:

Заместитель R¹: 4-фторфенил: см. выше

Заместитель R³: -СН₂-СН(ОН)-СН₂(ОН)

R = замещенный алкил

Каждый заместитель -ОН = -[(R )_п] в котором n = 1 : R = -ОН Пример 041:

Заместитель R¹ : -н-пропил

Заместитель R³: -C(=0)-C(CH₃)₂-NH₂

R³ = -C(=0)-R^a

R^a = замещенный алкил Заместитель -NH₂ = -[(R^Sm)_n] в котором n = 1 : R^S1 = -NH₂

Эквиваленты

Специалистам известны или могут быть установлены с помощью рутинных экспериментов много эквивалентов конкретных вариантов осуществления изобретения, описываемого в заявке. Эти эквиваленты считаются охваченными следующей формулой изобретения.

Все вышеупомянутые ссылки и публикации включены в заявку посредством ссылки.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ :

нение, имеющее структуру, представленную

(I)

или любой его таутомерной формой, в которой

R1 выбран из -водорода, -галогена, незамещенного или замещенного - алкила, незамещенного или замещенного -алкинила, незамещенного или замещенного -арила, незамещенного или замещенного -гетероарила, - C(=0)OR4, -C(=0)N(R5)2 и -CN; в котором

R4 выбран из незамещенного или замещенного алкила; и

каждый из R5 независимо выбран из незамещенного или замещенного алкила или, как вариант, два R5 заместителя вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, который кроме того может содержать дополнительные гетероатомы, выбранные из N, О или S;

Каждый из XI, Х2, ХЗ и Х4 независимо друг от друга выбран из C-R⁶ и N, при условии, что либо один, либо два, либо три из X¹, X², X³ и X⁴ представляют собой N; в которых

R6 выбран из водорода, галогена, незамещенного или замещенного -С1-

4-алкила и CN;

R2 выбран из водорода, галогена, незамещенного или замещенного С 1-4- алкила, -C(=0)OR4' и -C(=0)N(R5)2; в котором R4' выбран из водорода и незамещенного или замещенного -алкила; и

Y1, каждый из Y2 и Yn+2 независимо выбраны из C(R7)2, N(R3) и О, в которых п выбран из 1, 2, 3, 4 и 5, при условии, что Yl-[Y2]n-Yn+2 включает:

(п+2) C(R7)2 остатков;

(n+1) C(R7)2 остатков и один N(R3) остаток;

(n+1) C(R7)2 остатков и один О остаток;

n C(R7)2 остатков и два N(R3) остатка; или

n C(R7)2 остатков и два О остатка, при условии, что два О остатка разделены по крайней мере одним C(R7)2 остатком;

в которых:

каждый R7 независимо выбран из водорода, F, незамещенного или замещенного -Cl-4-алкила; и

каждый R3 независимо выбран из водорода и замещенного или незамещенного: алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, (гетероциклоалкила, присоединенного через С-атом), (гетероциклоалкенила, присоединенного через С-атом), арила, гетероарила, -C(=^:0)-R8, -С(=0)-арила, - С(=0)-гетероарила, -S(=0)2R8, -S(=0)2N(R5)2, -C(=0)OR4' и -C(=0)N(R5)2; в которых

R8 выбран из замещенного или незамещенного: алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, гетероциклоалкила, гетероциелоалкенила, арила и гетероарила; и/или

Два заместителя R7 и/или R3, вместе с циклическим атомом (атомами), к которому они присоединены, образуют цикл, который может кроме того включать дополнительный гетероатом, выбранный из N, О или S;

При условии, что исключаются следующее соединение:

2. Соединение п. 1, в котором R выбран из водорода, галогена, незамещенного или замещенного См-алкила, незамещенного или замещенного

-С2- -алкинила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного -гетероарила, -С(=0)0-С1_-4-алкила, -С(=0) (См-алкил)2, и -CN.

3. Соединения по п. 1 , в которых Z выбран из простой связи и -

СН2-.

4. Соединение по п. 1, в котором соединение имеет структуру, представленную формулой (1а)

(1а)

или его таутомерная или стереоизомерная форма, в котором Υ3 и Υ4 соответствуют Υ2 как определено выше, в котором Υ5 соответствует Υη+2 как определено выше.

5. Соединение по п.4, в котором соединение представлено структурной формулой (lb)

(lb)

или любой из его таутомерных или стереоизомерных форм.

6. Соединение по п. 5, в котором соединение представлено структурной формулой (1с)

(1с)

7. Соединение п. 1, в котором соединение выбрано из:

1-(4-{2-[5-(4-Фторфенил)-тиазол-2-иламино]-пиридин-4-илметил }- пиперидин- 1 -ил)-этанона;

2-(4-{2-[5-(4-Фторфенил)-тиазол-2-иламино]-пиридин-4-илметил }- пиперидин- 1 -ил)-этанола;

[4-( 1 -Метилпиперидин-4-илметил)-пири дин-2-ил] - [5 -(4-фторфенил)- тиазол-2 -ил] -амина; [4-( 1 - Метансульфонилперидин-4- илметил)-пиридин-2-ил]- [5-(4-фторфенил)-тиазол-2-ил]-амина;

1-(4-{6-[5 -(4-Фторфенил)-тиазол-2-иламино] -пиридин-2-илметил } - азепан- 1 -ил)-этанона;

2-(6-{2-[5 -(4-Фторфенил)-тиазол-2-иламино] -пиридин-4-илметил } - [ 1 ,4]оксазепан-4-ил)-этанола;

1 -(6-{2-[5-(4-Фторфенил)-тиазол-2-иламино]-пиридин-4-илметил}-

[1 ,4]оксазепан-4-ил)-этанона;

(6-[1,4]Оксазепан-6-илметил-пиридин-2-ил)- [5-(4-фторфенил)-тиазол-2- ил] -амина;

[4-(Октагидро-изоиндол-4-илметил)-пиридин-2-ил]-[5-(4-фторфенил)- тиазол-2-и л] -амина;

[4-(Октагидро-циклопента[с]пиррол-4-илметил)-пиридин-2-ил]- [5-(4- фторфенил)-тиазол-2-ил]-амина; (4-[l ,4]Диазепан-6- илметил-пиридин-2-ил)-[5-(4- фторфенил)-тиазол-2-ил]- амина;

[6-(8-Аза-бицикло[3.2.1 ]окт-3-илметил)-пиридин-2-ил]-(5-фенилтиазол- 2-ил)-амина;

2-Амино-4-[2-(5-фенилтиазол-2-иламино)-пиридин-4-илметил]- цилопентанкарбоновой кислоты метилового эфира;

[6-(8-Аза-1-окса-спиро[4.5]дец-3-илметил)-пиридин-2-ил]- [5-(4- фторфенил)-тиазол-2-ил]- амина;

(4-Пирролидин-2-ил-пиридин-2-ил)- (5-фенилтиазол-2-ил)-амина;

(1,2,3,4,5,6-Гексагидро-[3,4']бипиридинил-2'-ил)-(5-фенилтиазол-2-ил)- амина;

2-{4-[4-Метил-6-(5-фенилтиазол-2-иламино)-пиримидин-2-ил]- пиперидин- 1 -ил} -этанола;

2- {4-[6-(5-Фенилтиазол-2-иламино)-пиразин-2-ил]-пиперидин- 1 -ил}- этанола;

2- Амино-2-метил- 1 - {4- [2-метил-6-(5 -фенилтиазол-2-иламино)- пиримидин-4-ил] -пиперидин- 1 -ил } -пропан- 1 -она;

2-{4-[2-Метил-6-(5-фенилтиазол-2-иламино)-пиримидин-4-ил]- пиперидин- 1 -ил} -этанола;

2-[4-(5-Фенилтиазол-2-иламино)-3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н- [2,4']бипиридинил- 1 '-ил]-этанола; 3-{2'-[5-(4-Фторфенил)-тиазол-2-иламино]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [4,4']бипиридйнил- 1 -ил}-пропан- 1 ,2-диола;

2- {2'- [5-(4-Фторфенил)-тиазол-2-иламино] -3 ,4,5 ,6-тетрагидро-2Н- [4,4'] бипиридинил- 1 -ил } -этанола;

2-{2'-[5-(2-Фторфенил)-тиазол-2-иламино]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [4,4'] бипиридинил- 1 -ил } -этанола;

2-{2'-[5-(3-Фторфенил)-тиазол-2-иламино]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [4,4']бипиридинил- 1 -ил } -этанола;

2-{2'-[5-(3,4-Дифторфенил)-тиазол-2-иламино]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [4,4'] бипиридинил- 1 -ил } -этанола;

2-{2'-[5-(3,5- Дифторфенил)-тиазол-2-иламино]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [4 ,4'] бипиридинил- 1 -ил } -этанола;

2-{2'-[5-(2,2,2-Трифторэтил)-тиазол-2-иламино]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [4,4'] бипиридинил- 1 -ил } -этанола;

2-Амино-2-метил-1-[6-(5-пропил-тиазол-2-иламино)-3',4',5',6'- тетрагидро-2'Н-[2,4']бипиридинил- 1 '-ил]-пропан- 1 -она;

2- [4'-Гидроксиметил-6-(5 -фенилтиазол-2-иламино)-3 ',4',5 ',6'-тетрагидро- 2Ή- [2,4'] бипиридинил- Г-ил] -этанола;

2-[4'-Диметиламинометил-6-(5-фенилтиазол-2-иламино)-3',4',5',6'- тетрагидро-2'Н-[2,4']бипиридинил- Г-ил] -этанола;

2-[Г-(2-Гидроксиэтил)-Г,2^,,3',4',5',6'-гексагидро-[4,4']бипиридинил-2- иламино]-тиазол-5-карбоновой кислоты (2-хлорфенил)-амида;

6-(5-Циклопропилэтинил-тиазол-2-иламино)-3',4',5',6^,-тетрагидро-2'Н- [2,4']бипиридинил- 1 '-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира;

2-{6-[5-(2-Хлорпиридин-4-ил)-тиазол-2-иламино]-3',4',5',6'-тетрагидро- 2'Н-[2,4']бипиридинил- 1 '-ил } -этанола; 2- Амино- 1 - { 6- [5 -(2,2- диметилпропил)-тиазо л-2- иламино]-3',4',5',6^,-тетрагидро-2'Н-[2,4']бипиридинил- 1 '-ил } -2-метилпропан- 1 - она; и

2-{2'-[5-((Е)-Стирил)-тиазол-2-иламино]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [4,4']бипиридинил-1 -ил} -этанола.

8. Соли соединений любого из п.п. с 1 по 7 с соответствующей кислотой или основанием.

9. Соль п. 8, представляющую собой фармацевтически приемлемую соль.

10. Фармацевтическая композиция, включающая соединение любого из п.п. с 1 по 7, или соль п.9, и фармацевтически приемлемый разбавитель, -наполнитель или носитель.

11. Фармацевтическая композиция п. 10, включающая терапевтически

эффективное количество указанного соединения или соли.

12. Фармацевтическая композиция по п. 10 для применения в лечении

индивида, нуждающегося в нем.

13. Фармацевтическая композиция по п. 11 для применения в лечении индивида, нуждающегося в нем.

14. Фармацевтическая композиция по п 12 , в котором указанный индивид представляет собой человека.

15. Фармацевтическая композиция по п.13, в котором указанный индивид представляет собой человека.

16. Способ лечения заболевания или расстройства индивида, включающий применение терапевтически эффективного количества соединения любого из п.п. с 1 по 7, соли п. 9 или фармацевтической композиции по любому из п.п. с 11-15.

17. Способ лечения заболевания или расстройства индивида, включающий применение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п. с 10.

18. Способ п. 16, в котором указанный индивид представляет собой млекопитающее, выбранное из: домашнего млекопитающего, кошки, собаки, лошади, овцы, коровы, грызунов и человека, в частности, в котором указанное млекопитающее представляет собой человека.

19. Способ п. 17, в котором указанный индивид представляет собой млекопитающее, выбранное из: домашнего млекопитающего, кошки, собаки, лошади, овцы, коровы, грызунов и человека, в частности, в котором указанное млекопитающее представляет собой человека.