WO2012157984A2 - 신규한 헤테로방향족 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

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WO2012157984A2
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alkyl
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heteroaromatic compound
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김용철
김보경
조중희
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광주과학기술원
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Definitions

  • the present invention relates to a novel heteroaromatic compound and a composition for preventing or treating a disease associated with coxsackievirus infection comprising the same as an active ingredient.
  • Piconaviruses are pathogenic viruses that cause disease in humans, including enterovirus (EV), poliovirus hepatitis A varieties, human rhinoviruses, and coxsackieviruses.
  • Coxsackievirus is a virus consisting of a single positive RNA strand that is not surrounded by the shell of the virus.
  • Coxsackieviruses are classified into two types, depending on their pathological characteristics. . In particular, the coxsackie virus type if infected with B, it seems the 'common symptom feel the pain of headache, fever, stomach disorders, sore throat, and chest muscles. In many places it causes pleurodynia and bornholm disease caused by coxsackievirus type B.
  • coxsackievirus type B causes aseptic meningitis. Sudden deaths of about 50% per year are known to be caused by this coxsackievirus infection.
  • Coxsackievirus infection can cause the development of herpes in the hands, feet and mouth, or acute hemorrhagic conjunctivitis. Positive RNA strands of coxsacky biras are translated into large protein precursors This large protein precursor is then cleaved into proteins that are sequentially degraded and function or structured by the hydrolase protein of the virus.
  • the process by which these large proteins are fragmented plays an important role in replicating new, potentially infectious viruses.
  • the cleavage of the large protein is first performed by 2A and 3C viral proteins.
  • the 3C protein is the first viral protein to cleave a large protein during virus replication, and is a very effective target protein for the development of antiviral drugs by viral infection.
  • Rupintrivir is a peptide substance developed as an inhibitor of peptide 3C proteases, which has also entered clinical trials in infected patients, but has an inhibitory effect because the ethyl ester portion is hydrolyzed easily. In order to see it, a large dose should be given several times a day.
  • Lupinetrivir has an alpha-exclusive unsaturated ester that enters the P1 'pocket of the active site of X proteases and covalently binds to cysteine.
  • the structures of frconaryl and lupintrivir are shown in FIG. 1.
  • the present inventors have made extensive efforts to develop effective peptide therapeutics for diseases associated with coxsackievirus infection.
  • the present invention has been completed by discovering that a heteroaromatic compound having a specific structure effectively treats coxsackievirus infection by inhibiting the activity of X protein, which plays an important role in the replication of coxsackieviruses. It is therefore an object of the present invention to provide novel heteroaromatic compounds.
  • Another object of the present invention to provide a composition for the prevention or treatment of diseases caused by coxsackievirus infection.
  • the present invention provides a heteroaromatic compound represented by Formula 1 below: 1
  • 3 ⁇ 4 is hydrogen or halo
  • 3 ⁇ 4 is pentagonal heteroaryl unsubstituted or substituted with a straight chain or branched dC 5 alkyl
  • 3 ⁇ 4 is isoquinoly substituted or unsubstituted with halogen or d-Cs alkyl.
  • Nyl dC 3 alkyl quinolinyl Ci-C 3 alkyl, benzimidazolyl dC 3 alkyl, indazolyl CC 3 alkyl, imidazopyridinyl Ci "C 3 alkyl Or pyridinyl heteroaryl CrC 3 alkyl.
  • the present inventors have made extensive efforts to develop effective peptide therapeutics for diseases associated with coxsackievirus infection. As a result, it was found that heteroaromatic compounds of specific structures effectively treat coxsackievirus infection by inhibiting the activity of 3C protein, which plays an important role in the replication of coxsackieviruses.
  • the compound of Formula 1 has a three-dimensional structure that can specifically bind to proteases that break down the X protein of the coxsackievirus, effectively inhibiting 3C proteases, and consequently the coxsackievirus. Has excellent anti-viral activity against.
  • straight chain or branched alkyl refers to an unsubstituted or substituted saturated hydrocarbon group having a straight chain or branched structure and includes, for example, methyl, ethyl, propyl, isobutyl and pentyl.
  • CC 5 alkyl means an alkyl group having an alkyl unit having 1 to 5 carbon atoms, and when d-Cs alkyl is substituted, the carbon number of the substituent is not included.
  • the d-Cs alkyl at the position is preferably-(: 3 alkyl, more preferably d alkyl (methyl).
  • halo refers to a halogen group element and includes, for example, fluoro, chloro, bromo and iodo.
  • the halo of the R 1 position of the compound of the invention is F (fluoro).
  • heteroaryl means a heterocyclic aromatic group comprising oxygen, sulfur or nitrogen in the ring as a heteroatom, preferably, the heteroatom is oxygen or nitrogen.
  • the number of heteroatoms is 1-3, preferably 1-2.
  • heteroaryl aryl is preferably monoaryl or biaryl.
  • Heteroaryl may be substituted by various substituents at various positions, such as halo, hydroxy, nitro, cyano,
  • the pentagonal heteroaryl of 3 ⁇ 4 in the compound of the present invention is isoxazole, more preferably 5-methyl isoxazole.
  • isoquinolinyl alkyl means an alkylol substituted with an isoquinolinyl group.
  • Isoquinolinyl ⁇ ( : 3 alkyl means an isoquinolinyl alkyl group having an isoquinolinyl alkyl unit having 1 to 3 carbon atoms, and when isoquinolinyl dC 3 alkyl is substituted, the carbon number of the substituent is not included. will be.
  • benzimidazolyl alkyl refers to alkyl substituted with a benzimidazole group.
  • Benzimidazolyl C1-C3 alkyl means a benzimidazolyl alkyl group having a benzimidazolyl alkyl unit having 1 to 3 carbon atoms, and when benzimidazolyl dC 3 alkyl is substituted, the carbon number of the substituent is not included. .
  • indazolyl alkyl used herein means alkyl substituted with an indazole group.
  • Indazolyl d—C 3 alkyl means an indazolyl alkyl group having an indazolyl alkyl unit having 1 to 3 carbon atoms, and when indazolyl Cr ′′ C 3 alkyl is substituted, the carbon number of the substituent is not included.
  • imidazopyridinyl alkyl refers to alkyl substituted with an imidazopyridine group.
  • Imidazopyridinyl C ⁇ C 3 alkyl means an imidazopyridinyl alkyl group having an imidazopyridinyl alkyl unit having 1 to 3 carbon atoms, and when indazolyl Cr "C 3 alkyl is substituted, the carbon number of the substituent is It is not included.
  • pyridinyl heteroaryl alkyl used herein means an alkyl group (pyridinyl one heteroaryl-alkyl-) substituted with a pyridinyl heteroaryl group.
  • Pyridinyl heteroaryl dC 3 alkyl means a pyridinyl heteroaryl alkyl group having a pyridinyl heteroaryl alkyl unit having 1 to 3 carbon atoms, and when pyridinyl heteroaryl CrC 3 alkyl is substituted, the carbon number of the substituent is not included.
  • R3 is chlorine or methyl substituted or unsubstituted isoquinolinyl methyl, quinolinyl methyl, benzimidazolyl methyl, indazolyl methyl, imidazopyrididi Nyl methyl or pyridinyl oxadiazoyl methyl.
  • the heteroaromatic derivative of the invention is selected from the group consisting of compounds represented by the following formulas (2) to (15):
  • the heteroaromatic compound of the present invention is selected from the group consisting of the compounds represented by the formulas (2), (5), (7) and (11) to (13) above.
  • the six compounds listed above have very low IC 50 values in the inhibition of proteases that degrade the 3C protein of coxsackieviruses, and exhibit excellent inhibition rates. Thus, they can be used as effective therapeutic compositions for various diseases associated with coxsackievirus infection.
  • the present invention provides a composition for preventing or treating a disease caused by Coxsackie virus infection comprising the heteroaromatic compound of the present invention as an active ingredient. Diseases caused by coxsackievirus infection treated by the invention are diseases caused by coxsackievirus B type infection.
  • the pharmaceutical composition comprises a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Pharmaceutically acceptable carriers included in the pharmaceutical composition of the present invention are those commonly used in the preparation of lactose, dextrose, sucrose, sorbol, manny, starch, acacia rubber, calcium phosphate, alginate, gelatin , Calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cellulose, water, syrup, methyl cellulose, methyl hydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include a lubricant, a humectant, a sweetener, a flavoring agent, an emulsifier, a suspending agent, a preservative, and the like, in addition to the above components.
  • a lubricant e.g., talc, kaolin, kaolin, kaolin, kaolin, kaolin, kaolin, kaolin, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, mannitol, mannitol, mannitol, mannitol, mannitol, mannitol, mannitol, mannitol, mann
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered orally or parenterally, and in the case of parenteral administration, it may be administered by intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, transdermal administration, or the like.
  • Suitable dosages of the pharmaceutical compositions of the present invention may vary depending on factors such as the formulation method, mode of administration, age, weight, sex, morbidity, food, time of administration, route of administration, rate of excretion and reaction in response to the patient. It may be prescribed.
  • the daily dose of the pharmaceutical composition of the present invention is, for example, 0.001-100 mg / kg.
  • the pharmaceutical compositions of the present invention may be prepared in unit dose form by formulating with a pharmaceutically acceptable carrier and / or excipient according to methods which can be easily carried out by those skilled in the art. Or may be prepared by incorporation into a multi-dose container.
  • the formulation may be in the form of solutions, suspensions, syrups or emulsions in oils or aqueous media, or may be in the form of axes, powders, powders, granules, tablets or accelerators, and may further comprise dispersants or stabilizers.
  • the disease caused by the Coxsackie virus infections treated by the present invention pleurodynia (pleurodynia), Bornholm horn disease (bornholm disease), padding, myositis (myocarditis), pericarditis (pericarditis), Heart failure, aseptic meningitis, herpes, acute hemorrhagic conjunctivitis.
  • the invention provides a method for preventing or treating a disease caused by Coxsackie virus infection comprising administering to a subject a pharmaceutically effective amount of a heteroaromatic compound of the invention. . Since the heteroaromatic compound used in the present invention has already been described above, it is omitted to avoid excessive duplication.
  • the present invention provides a novel heteroaromatic derivative compound and a composition for preventing or treating a disease caused by coxsackievirus infection using the same.
  • composition of the present invention can be effectively used for the prevention or treatment of diseases caused by coxsackievirus infection by binding to enzymes involved in the growth of coxsackieviruses with high affinity to efficiently inhibit the growth and activity of the viruses. have.
  • FIG. 1 is a diagram showing the chemical structures of Pleconaril and Rupintrivir reported inhibitory activity against piconavirus.
  • Figure 2 is a diagram showing the three-dimensional crystal structure of coxsackievirus 3C proteases.
  • FIG. 3 is a diagram illustrating a molecular docking model in which the inhibitors of the present invention bind to CVB3 3Cpro.
  • 3A shows the docked form of inhibitor 9e
  • FIG. 3B shows the docked form of inhibitor 9n. Nitrogen, oxygen and sulfur are shown in blue, red and orange, respectively. Hydrogen bonds are indicated by dotted green lines.
  • 3C is a diagram showing that 9e and 9n generally dock to the active moiety. 9e and 9 ⁇ are indicated in yellow and green, respectively.
  • Figure 4 is a diagram showing the results of testing the antiviral activity of compounds (9a-9n) of various concentrations (0.5-50). [Form for implementation of invention]
  • a Reagent and reaction conditions ( a ) Trityl resin, Fnioc—L-4-fluoro—phenyl alanine, ⁇ 3 , 2 M DIEA, 16 hrs; (b) 20% piperidine; (c) Fmoc_L-valine, NMP, 2M HOBt and di ( :, 3hrs; (d) 20% piperidine; (e) 5methyl-isoxazole-3-carboxylic acid, li P, 2M HOBt and DIC; (f) 2% TIS, DCM.Schematic diagram 2 a
  • a Reagents and reaction conditions g) Good bis (trimethylsilyl) amide, THF, -78 2.5hrs, 65% yield; (h) 3N HC1, rt, 1.5 h, 30-40% yield dissolved in 1,4-dioxane; (i) PyBOP (1.5 equiv), DIPEA (1.2 equiv), CH 2 C1 2 , rt, 1-8h, 80% yield; (j) TFA 25-30% yield dissolved in C C1 2 .
  • Synthetic Schemes 1-2 The overall synthesis process is shown in Synthetic Schemes 1-2. A typical synthesis of heteroaromatic derivatives is described using compound 9a as an example.
  • Synthetic Scheme 2 describes a method for synthesizing a peptide substance required for coupling reaction.
  • This reaction is a solid phase synthesis method using trityl resin.
  • Fmoc-L-4-fluoro-phenylalanine and P2 2 DIA are added to trityl resin and reacted for 16 hours.
  • An acid of fluoro-phenylalanine was reacted with trityl resin.
  • Fmoc was removed with 20% piperidine.
  • Fmoc 'L-valine, NMP, and 2M HOBt DIC were added to the amine of the removed material 3 to react for 3 hours to form an amide bond.
  • Inhibitory activity of compound 9a-n against CVB3 3C pro was investigated by using NMA-EALFQGPPVK-DNP 16 as a fluorescent substance. Measured via FRET-based enzyme assay. The structure and inhibitory activity of the peptidic inhibitors are shown in Table 1. Most of the inhibitors containing heteroaromatic groups showed stronger or similar inhibitory activity than naphthalene inhibitors (9a), while oxadiazo-pyridine (9n) had lower inhibitory activity than other inhibitors.
  • Quinoline (9b, 9d) and isoquinoline (9c, 9e, 9f) compounds had stronger inhibitory activity than naphthalene inhibitor (9a). Comparing the monoisoquinoline (9b) and the 3-yl quinoline (9c), both have ester binding sites but have different nitrogen atom positions. 4-yl quinoline (9e) had lower IC 50 values than 6-day isoquinoline (9d) and 6-yl quinoline (9f). . Compound 9e showed stronger inhibitory activity than quinoline or isoquinoline derivatives. These results suggest that nitrogen can form hydrogen bonds with CVB3 3C pro .
  • Diyl-imidazole compound (9 g) had a lower IC 50 value than compound 9a.
  • 2-day-imidazole-chloride (9h) showed IC 50 values higher than 9a.
  • 5-day-imidazole compound (9i) showed almost similar activity as 9a.
  • 6 Day-Imidazole Compound (9j) had a lower IC 50 value than 6 Day—Indazole (9k). This is The position of the indazole moiety is very important, indicating that the position of nitrogen influences the binding force.
  • 5-methyl imidazo-pyridine (91) and 8-methyl imidazopypyridine (9m) show nearly similar IC 50 values, indicating that the position of the methyl group does not affect inhibitory activity. These compounds are the most potent inhibitors synthesized in the present invention.
  • Oxadiazo-pyridine (9n) has a lower IC 50 value than the naphthalene inhibitor (9a).
  • the S1 'pocket of the active site is not wide but deep enough for oxadiazo-pyridine to enter.
  • Some inhibitors (9e, 91, 9m) showed very potent inhibitory activity in the enzyme assay (IC 50 : 130-170 nM). Analysis of molecular docking model
  • Antiviral activity was examined by measuring the cell viability of HeLA-UVM cells infected with coxsackievirus (CVB3-H3) and the results are shown in FIG. 4. All inhibitors showed almost 50% cell viability at 1 concentration in CVB3 infected cells. In particular, compounds (9c) and (9e) showed 50% survival even at low concentrations. 4-yl quinoline (9e) was more potent than all other inhibitors. Inhibitors that substituted the quinoline ring with other heterocycles such as purine or pyridine were tested for these inhibitors, such as other 3C proteases or HRV 3C pro , HAV 3C pro and SARS 3CL pro. Screening was performed on 3C-like proteases.

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Abstract

본 발명은 신규한 헤테로방향성 유도체 화합물 및 이를 이용한 콕사키바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 콕사키바이러스의 증식에 관련되는 효소에 높은 친화력으로 결합하여 바이러스의 증식 및 활성을 효율적으로 억제함으로써 콕사키바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 이용될 수 있다.

Description

【명세서】
【발명의 명칭】
신규한 헤테로방향족 화합물 및 이의 용도
【기술 분야】
본 발명은 신규한 헤테로방향족 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 콕사키바이러스 감염과 관련된 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
【배경 기술】
피코나바이러스는 인간에게 병을 유발하는 병원성 바이러스로 엔테로바이러스 (EV), 폴리오바이러스 헤파티티스 A 바리어스, 휴먼라이노 바이러스와 콕사키바이러스 등이 있다. 콕사키바이러스는 바이러스의 껍질로 둘러싸여지지 않은， 하나의 positive RNA 가닥으로 이루어진 바이러스이다ᅳ 콕사키바이러스는 크게 두개의 타입으로 구분 되는데, 그들의 병리학적 특징에 따라 콕사키바이러스 A 타입과 B 타입으로 나눠진다. 특히， 콕사키바이러스 B 타입에 감염되면， 두통， 발열， 위장 장애, 인후염， 흉부와 근육에 고통을 느끼는 '일반적인 증상을 보인다. 많은 곳에서 콕사키바이러스 타입 B에 의한 흉막통 (pleurodynia)과 보른호른병 (bornholm)을 일으키고 있다. 특별한 경우, 어린 아이들이나 청년층에서 이러한 증상이 계속적으로 발전되면， 심근염 (myocarditis), 심막염 (pericarditis) 등으로 발전하며 , 더욱 증상이 악화 될 경우 지속적인 심부전 (heart failure)이나 죽음에도 이르게 된다. 또한， 콕사키바이러스 타입 B의 감염에 의해 무균성 수막염 (aseptic meningitis)을 일으키기도 한다. 매년 50% 정도의 갑작스런 죽음에 이러한 콕사키바이러스의 감염에 의한 것이라고 알려져 있다. 콕사키바이러스 감염에.의해 손, 발 및 입에 포진이 생기는 질환이나， 급성 출혈성 결막염 (hemorrhagic conjunctivitis)을 일으키기도 한다. 콕사키바이라스의 양성 (positive) RNA 가닥은 거대 단백질 전구체로 번역된 후, 이 거대 단백질 전구체는 바이러스의 가수분해 효소 단백질에 의해 순차적으로 분해되어 기능을 갖거나 구조를 이루는 단백질들로 잘린다. 이러한 거대 단백질이 절편화되는 과정은 새로운， 감염을 일으킬 수 있는 바이러스를 복제하는데 매우 중요한 역할을 한다. 거대 단백질이 잘리는 과정은 2A 와 3C 바이러스단백질에 의해 처음으로 수행된다. 특히 3C 단백질은 바이러스 복제 과정에서 거대 단백질을 절단하는데 가장 처음으로 작용하는 바이러스 단백질로， 바이러스 감염에 의한 항바이러스 치료약 개발에 매우 효율적인 타켓 단백질이다.
지금까지는 피코나바이러스 감염에 대한 항바이러스 치료제로 개발되어 승인된 의약은 없다. 하지만 피코나바이러스에 대해 선택적이면서 활성이 좋은 물질들이 많이 보고되고 있다. 그 예로， 프르코나릴 (Pleconaril)은 인간 라이노바이러스 (HRV) 감염환자를 대상으로 임상 실험에 들어갔지만， 식약청으로부터 승인을 받지 못했다. 루핀트리비어 (Rupintrivir)는 펩타이드성 3C 프로티아제에 대한 저해제로 개발된 펩타이드성 물질로서, 역시 감염환자를 대상으로 하는 임상 실험에 들어갔지만， 에틸에스터 부분이 매우 쉽게 가수분해 되기 때문에 저해 효과를 보기 위해서는 하루에 다량을 여러 번 투여해야 한다. 루핀트리비어는 알파 -배타 불포화 에스터를 갖고 있어 X 프로티아제의 활성부위의 P1' 포켓에 들어가 시스테인과 공유 결합을 하게 된다. 프르코나릴 및 루핀트리비어의 구조는 도 1에 나타내었다.
치료제 개발에 중요한 역할을 하는 콕사키바이러스 3C 프로티아제의 실제 3차원 결정 구조가 2009년에 밝혀졌으며 (도 2)， 본 발명자들은 이에 기초한 펩타이드성 저해제를 개발하게 되었다. 본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
【발명의 상세한 설명】 【기술적 과제】
본 발명자들은 콕사키바이러스 감염과 관련된 질환의 효과적인 펩타이드 치료제를 개발하기 위하여 예의 연구 노력하였다. 그 결과， 특정한 구조의 헤테로방향족 화합물이 콕사키바이러스의 복제에 증요한 역할을 하는 X 단백질의 활성을 억제함으로써 콕사키바이러스 감염을 효과적으로 치료한다는 사실을 발견함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다. 따라서 본 발명의 목적은 신규한 헤테로방향족 (Heteroaromatic) 화합물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 콕사키바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 데 있다. 본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명， 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
【기술적 해결방법】
본 발명의 일 양태에 따르면， 본 발명은 하기의 화학식 1로 표시되는 헤테로방향족 (Heteroaromatic) 화합물을 제공한다: 1
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상기 화학식에서， ¾은 수소 또는 할로이며， ¾는 직쇄 또는 분쇄의 d-C5 알킬이 치환되거나 비치환된 5각 고리 헤테로아릴이고， ¾는 할로겐 또는 d-Cs 알킬이 치환되거나 비치환된 이소퀴놀리닐 d-C3 알킬， 퀴놀리닐 Ci-C3 알킬, 벤즈이미다졸릴 (Benzimidazolyl) d-C3 알킬, 인다졸릴 (Indazolyl) C C3 알킬， 이미다조피리디닐 (imidazopyridinyl) Ci"C3 알킬 또는 피리디닐 헤테로아릴 CrC3알킬이다.
본 발명자들은 콕사키바이러스 감염과 관련된 질환의 효과적인 펩타이드 치료제를 개발하기 위하여 예의 연구 노력하였다. 그 결과， 특정한 구조의 헤테로방향족 화합물이 콕사키바이러스의 복제에 중요한 역할을 하는 3C 단백질의 활성을 억제함으로써 콕사키바이러스 감염을 효과적으로 치료한다는 사실을 발견하였다.
본 발명에 따르면， 상기 화학식 1의 화합물은 콕사키바이러스의 X 단백질을 분해하는 프로티아제와 특이적으로 결합할 수 있는 3차원 구조를 가져 3C 프로티아제를 효과적으로 억제하며， 결과적으로 콕사키바이러스에 대한 뛰어난 항 -바이러스 활성을 가진다 .
본 명세서에서 용어 "직쇄 또는 분쇄의 알킬" 은 직쇄 또는 분쇄 구조의 비치환 또는 치환된 포화 탄화수소기를 의미하며， 예를 들어， 메틸， 에틸， 프로필, 이소부틸 및 펜틸을 포함한다. C C5 알킬은 탄소수 1 내지 5의 알킬 유니트를 가지는 알킬기를 의미하며 , d-Cs 알킬이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 화학식 1에서， 위치의 d-Cs 알킬은 바람직하게는 -(：3알킬, 보다 바람직하게는 d 알킬 (메틸)이다.
본 명세서에서 용어 "할로" 는 할로겐족 원소를 나타내며， 예컨대， 플루오로， 클로로， 브로모 및 요오도를 포함한다. 바람직하게는， 본 발명의 화합물의 R1 위치의 할로는 F (플루오로)이다.
본 명세서에서 용어 "헤테로아릴" 은 헤테로원자로서 고리 내에 산소， 황 또는 질소를 포함하는 헤테로사이클릭 방향족기를 의미한다, 바람직하게는， 헤테로원자는 산소 또는 질소이다. 헤테로원자의 개수는 1-3이며， 바람직하게는 1-2이다. 헤테로아릴에서 아릴은 바람직하게는 모노아릴 또는 비아릴이다. 헤테로아릴은 다양한 위치에서 다양한 치환체에 의해 치환될 수 있으며， 예컨대, 할로， 히드록시， 니트로, 시아노，
CrC4 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 가지쇄 알킬, (：厂(：4 직쇄 또는 분쇄 알콕시에 의해 치환될 수 있다. 바람직하게는, {^2의 헤테로아릴은 직쇄 또는 분쇄의 C;rC5알킬로 치환된다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 화합물에서 ¾의 5각 고리 헤테로아릴은 이소옥사졸 (isoxazole)이며, 보다 바람직하게는 5-메틸 이소옥사졸이다. 본 명세서에서 용어 "이소퀴놀리닐 알킬 (isoquinolinyl alkyl)" 은 이소퀴놀린기로 치환된 알킬올 의미한다. 이소퀴놀리닐 ᅳ(：3 알킬은 탄소수 1 내지 3의 이소퀴놀리닐 알킬 유니트를 가지는 이소퀴놀리닐 알킬기를 의미하며， 이소퀴놀리닐 d-C3 알킬이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다.
본 명세서에서 용어 "벤즈이미다졸릴 알킬 (Benzimidazolyl alkyl)" 은 벤즈이미다졸기로 치환된 알킬을 의미한다. 벤즈이미다졸릴 C1-C3 알킬은 탄소수 1 내지 3의 벤즈이미다졸릴 알킬 유니트를 가지는 벤즈이미다졸릴 알킬기를 의미하며， 벤즈이미다졸릴 d-C3 알킬이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다.
본 명세서에서 용어 "인다졸릴 알킬 (Indazolyl alkyl)" 은 인다졸기로 치환된 알킬을 의미한다. 인다졸릴 d— C3 알킬은 탄소수 1 내지 3의 인다졸릴 알킬 유니트를 가지는 인다졸릴 알킬기를 의미하며, 인다졸릴 Cr"C3 알킬이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다.
본 명세서에서 용어 "이미다조피리디닐 알킬 (imidazopyridinyl alkyl)" 은 이미다조피리딘기로 치환된 알킬을 의미한다. 이미다조피리디닐 C广 C3 알킬은 탄소수 1 내지 3의 이미다조피리디닐 알킬 유니트를 가지는 이미다조피리디닐 알킬기를 의미하며, 인다졸릴 Cr"C3 알킬이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다.
본 명세서에서 용어 "피리디닐 헤테로아릴 알킬 (pyridinyl heteroaryl alkyl)" 은 피리디닐 헤테로아릴기로 치환된 알킬기 (피리디닐一 헤테로아릴—알킬-)를 의미한다. 피리디닐 헤테로아릴 d-C3 알킬은 탄소수 1 내지 3의 피리디닐 헤테로아릴 알킬 유니트를 가지는 피리디닐 헤테로아릴 알킬기를 의미하며, 피리디닐 헤테로아릴 CrC3 알킬이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면， 본 발명의 화합물에서 R3는 염소 또는 메틸이 치환되거나 비치환된 이소퀴놀리닐 메틸， 퀴놀리닐 메틸， 벤즈이미다졸릴 메틸， 인다졸릴 메틸， 이미다조피리디닐 메틸 또는 피리디닐 옥사디아조일 (oxadiazoyl) 메틸이다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 헤테로방향족 유도체는 하기의 화학식 2 내지 15로 표시되는 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure imgf000007_0001
화학식 5
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000008_0003
화학식 8
Figure imgf000008_0004
화학식 9
Figure imgf000009_0001
화학식 13
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0002
가장 바람직하게는, 본 발명의 헤테로방향족 화합물는 상기의 화학식 2, 5， 7 및 11 내지 13으로 표시되는 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따르면， 상기 나열한 6가지 화합물은 콕사키바이러스의 3C 단백질을 분해하는 프로티아제의 억제에 있어서 매우 낮은 IC50 값을 가지며， 뛰어난 억제율 (inhibition rate)을 보인다. 따라서 이들은 콕사키바이러스 감염과 관련된 다양한 질환의 효과적인 치료 조성물로 이용될 수 있다. 본 발명의 다른 양태에 따르면， 본 발명은 본 발명의 헤테로방향족 화합물을 유효성분으로 포함하는 콕사키바이러스 감염 (Coxsackie virus infection)으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다, 바람직하게는， 본 발명에 의하여 치료되는 콕사키바이러스 감염에 의한 질환은 콕사키바이러스 B 타입 감염에 의한 질환이다.
본 발명의 조성물이 약제학적 조성물로 제조되는 경우， 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서 락토스 , 덱스트로스 , 수크로스 , 솔비롤, 만니를, 전분， 아카시아 고무， 인산 칼슘， 알기네이트 , 젤라틴 , 규산 칼슘， 미세결정성 셀를로스， 폴리비닐피롤리돈， 샐를로스， 물， 시럽， 메틸 셀를로스， 메틸히드톡시벤조에이트， 프로필히드록시벤조에이트, 활석， 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나， 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제， 습윤제， 감미제， 향미제， 유화제， 현탁제， 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed. , 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며， 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입， 피하 주입, 근육 주입， 복강 주입， 경피 투여 등으로 투여할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법， 투여 방식, 환자의 연령, 체중， 성， 병적 상태, 음식, 투여 시간， 투여 경로， 배설 속도 및 반웅 감웅성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 1일 투여량은 예컨대 0.001-100 mg/kg이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라， 약제학적으로 허용되는 담체 및 /또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액， 시럽제 또는 유화액 형태이거나 액스제, 산제， 분말제， 과립제， 정제 또는 갑셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명에 의하여 치료되는 콕사키바이러스 감염으로 인한 질환은 흉막통 (pleurodynia), 보른호른병 (bornholm disease) , 심'근염 (myocarditis)， 심막염 (pericarditis) , 심부전 (heart failure), 무균성 수막염 (aseptic meningitis), 포진， 급성 출혈성 결막염 (hemorrhagic conjunctivitis)으로 구성된 군으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 양태에 따르면， 본 발명은 본 발명의 헤테로방향족 화합물의 약제학적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 콕사키바이러스 감염 (Coxsackie virus infection)으로 인한 질환의 예방 또는 치료방법을 제공한다. 본 발명에서 이용되는 헤테로방향족 화합물은 이미 상술하였으므로， 과도한 중복을 피하기 위하여 이를 생략한다.
【유리한 효과】
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(a) 본 발명은 신규한 헤테로방향성 유도체 화합물 및 이를 이용한 콕사키바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
(b) 본 발명의 조성물은 콕사키바이러스의 증식에 관련되는 효소에 높은 친화력으로 결합하여 바이러스의 증식 및 활성을 효율적으로 억제함으로써 콕사키바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 이용될 수 있다.
【도면의 간단한 설명】
도 1은 피코나바이러스에 대한 억제활성이 보고된 프르코나릴 (Pleconaril) 및 루핀트리비어 (Rupintrivir)의 화학구조를 나타낸 그림이다. 도 2는 콕사키바이러스 3C 프로티아제의 3차원 결정 구조를 나타낸 그림이다.
도 3은 본 발명의 억제제들이 CVB3 3Cpro에 결합하는 분자적 도킹모델을 나타낸 그림이다. 도 3a는 억제제 9e의 도킹 형태를， 도 3b는 억제제 9n의 도킹 형태를 나타낸다. 질소, 산소 및 황은 각각 파란색， 붉은색 및 오렌지색으로 나타내었다. 수소결합은 녹색 점선으로 나타내었다. 도 3c는 9e 및 9n이 대체적으로 활성 부분에 도킹함을 나타낸 그림이다. 9e 및 9η은 각각 노락색 및 녹색으로 표시하였다.
도 4는 다양한 농도 (0.5-50 )의 화합물 (9a-9n)의 항바이러스 활성을 검사한 결과를 나타낸 그림이다. 【발명의 실시를 위한 형태】
【발명을 실시하기 위한 구체적인 내용】 · 이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로， 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예 해테로방향족 유도체들의 합성 합성 모식도 la
Figure imgf000013_0001
a시약 및 반웅조건: (a) 트리틸 레진， Fnioc— L-4-플루오로—페닐 알라닌, 薩3， 2 M DIEA, 16hrs; (b) 20% 피페리딘; (c)Fmoc_L-발린， NMP, 2M HOBt and 디 (：， 3hrs; (d) 20% 피페리딘; (e) 5메틸 -이소옥사졸 -3- 카복실릭 애시드， 丽 P, 2 M HOBt 및 DIC; (f) 2% TIS, DCM. 합성 모식도 2a
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
a시약 및 반웅조건: g) 소듬 bis (트리메틸실릴)아마이드， THF, -78 2.5hrs, 65% 수율; (h) 1,4-디옥산에 용해된 3N HC1， rt， 1.5h, 30-40% 수율; (i) PyBOP (1.5 equiv), DIPEA (1.2 equiv), CH2C12, rt , 1— 8h, 80% 수율; (j) C C12에 용해된 TFA 25-30% 수율.
<헤테로방향족 유도체들의 대표 합성법 >
전체 합성 과정은 합성 모식도 1-2에 나타내었으며， 화합물 9a를 예시로 하여 헤테로방향족 유도체들의 대표 합성법을 기술한다. 합성 모식도 2 에서 커플링 반웅에 필요한 펩타이드성 물질의 합성방법을 기술한다.
(S)-3-(4-플루오로페닐 )-2-( (S)-3-메틸 -2-(5-메틸이소옥사졸 -3-카복사미도) 부탄아미도)프로파노익 애시드 (5)
이 반웅은 트리틸 레진을 이용한 고상 (solid phase) 합성법으로， 트리틸 레진에 Fmoc-L-4-플루오로-페닐알라닌과 丽 P, 2 M DIEA을 넣고 16시간 동안 반웅하여 Fmoc-L-4-플루오로 -페닐 알라닌의 산 (acid)과 트리틸 레진을 반응시켰다. 20% 피페리딘으로 Fmoc을 제거하였다. 제거하여 생긴 3번 물질의 아민에 Fmocᅳ L-발린， NMP, 2M HOBt DIC를 넣고 3시간 동안 반응하여 아마이드 결합을 형성시켰다. 다시 20% 피페리딘으로 Fmoc을 제거하고， Fmoc이 제거된 4번 물질에 5—메틸 -이소옥사졸 -3-카르복실릭 애시드， 匪 P, 2 M HOBt 및 DIC를 넣어 아마이드 결합흘 형성하는 반응을 하였다. DCM에 녹은 2% TIS를 4번 물질과 반응하여 트리틸 레진을 제거하였다. 고상 합성방법으로 5번 물질을 백색 고체형태로 수득하였다. 수율 = 70%, ¾ 圈 R OOMHz, DMS0-d6) 6(ppm) 8.383(d, J=8Hz H=l) 8.126(d, J=9.2Hz H=l), 7.147-7.234 (m, J=3.0Hz H=3), 6.964-7.074 (m, H=3), 6.553(s, H=l), 6.335(d, J=8Hz H=l), 4.392(m, J=3.2HZ H=l), 4.223(t, J =3.6 H=l), 2.791-3.038 (m, H=2), 2.423(s, H=3), 1.966(m, J=7.6Hz H=l), 0.766(t, J=7HZ H=6), Mass(ES-) m/z:400.59.
(디에록시포스포릴)아세테이트 (6a-n)
디에틸포스포노 아세틱 애시드 (3ml)를 DCM에 녹인후 티오닐 클로라이드 (S0C12) 과량을 넣어 세시간 동안 반웅시켰다. TLC로 반웅이 종결됨을 확인한 후， 티오닐 클로라이드와 DCM을 증발시켰다. 남아있는 티오닐 클로라이드를 제거하기 위해， DCM으로 여러번 증발시켜 주었다. 이 물질은 물에 의해 쉽게 변성되기 때문에 신속하게 다음 반응을 진행하였다. 이렇게 만들어진 디에틸 2—클로로 -2—옥소에틸포스포네이트를 DCM에 용해시켰다. 염기성 조건에서 반응을 하기 위해 DIPEA(1.5 equiv)를 넣어 20분 동안 반응 시켰다. 여기에 다양한 헤테로방향족 알코을을 넣어 3시간 동안 반웅시켰다. TLC로 알코올 물질이 전부 사라짐을 확인한 후 반응을 종결시키고, DCM과 탈이온수 (탈이온수)를 이용해 추출하였다. 추출된 DCM에 Na2S04를 넣어 물을 제거한 뒤, 필터를 통해 Na2S04를 여과하고， 회전증발 농축 (rotary evaporat ion)을 하였다. 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 ： MeOH = 30 ： 1)를 이용하여 화합물을 정제하여 갈색의 액체를 수득하였다. 나프탈렌 -2—일 메틸 2- (디에록시포스포릴)아세테이트 (6a)
수율: 74.1%, ¾ NMR OOMHz, CDC13) 6(ppm)； 7.834 (m, J=3.2Hz, 4H) , 7.470 (m, J=2.8Hz, 3H), 5.335 (s, 2H)， 4.228 (m, J=7.2Hz, 4H), 3.059 (s, IH), 3.004 (s, IH) , 1.260(t, J=7.2, 6H) Mass(ES-) m/z:334.74 이소퀴놀린 -6-일 메틸 2- (디에록시포스포릴)아세테이트 (6b)
수율: 55.1%， ¾ NMR( 400MHz, CDC13) 5(ppm); 7.834 (m, J =3.2Hz, 3H), 7.470 (111， =2.8Hz, 3H), 5.335 (s, 2H), 4.228 (ra, J=7.2Hz, 4H)， 3.059 (s, 1H), 3.004 (s, 1H), 1.260(t, J=7.2, 6H) Mass(ES-) m/z:336.74 퀴놀린 -3-일메틸 2- (디에특시포스포릴)아세테이트 (6c)
수율: 75.1 ¾ 丽 R OOMHz, CDCI3) 6(ppm)； 8.915 (d, J =4.4Hz, H=l), 8.169 (d, J=8.4Hz, H=L), 7.953 (d, J=8.4Hz, H=l), 7.752 (t, J=8Hz , H=l), 7.612 (t, J =8.4Hz, H=l), 7.545 (d, J =4.4, Hz, H=l), 5.672 (s, H=2), 4.062-4.151 (m, H=4), 3.101 (s, H=l), 3.047 (s, H=l), 1.258 (t, J=6.8Hz, H=6) Mass(ES+) m/z:338.29 이소퀴놀린 -5-일메틸 2- (디에록시포스포릴)아세테이트 (6d)
수율: 91.5%， ¾ NMR(400MHz, CDC13) 5(ppm); 11.692(s, H=l) 7.700(d, J=5.2Hz, H=l), 7.478(d, J=3.2Hz, H=l), 7,244(m, J=4.8Hz, H=2) 5.590(s, H=2), 4.144-4.218(m, H=4)， 3.162(s, H=l), 3.081(s, H=l), 1.332(t, J=7.0Hz, H=6) Mass(ES-) m/z:326.28 퀴놀린 -4-일 메틸 2- (디에록시포스포릴)아세테이트 (6e)
수율: 89.5%， 8.896 (s, H=l), 8.184 (s, H=l), 8.090 (d, J=8.8,
H=l), 7.811 (d, J=8, H=l), 7.714 (t, J=8.4, H=l), 7.549 (t, J=8.4, H=l), 5.352 (s, H=2), 4.057-4.131 (m, H-4), 3.037 (s, H=l), 2.983 (s, H=l), 1.235 (t, J=7.2, H=6) Mass(ES+) m/z:338.28 퀴놀린 -5-일 메틸 2- (디에록시포스포릴)아세테이트 (6f)
수율: 51%, ¾ NMR(400MHz, CDCI3) S(ppm); 8.976(m, J=2.4Hz, H=l) 8.430(d, J=8.4Hz, H=l), 8.142(d, J=8.8Hz, H=l), 7,702(m, J=9.6Hz, H=2) 7.508(q, J =4.4Hz, H=l), 5.633(s, H=2), 4.06(m, J=1.2Hz, H=4), 3.036(s, H=l), 2.983(s, H=l), 1.213(t, J=7.6, H=6) Mass(ES-) m/z :336.74
(2， 7a_디하이드로 -IH-벤조 [d]이미다졸 -2-일)메틸 2- (디에록시포스포릴) -아세 테이트 (6g)
수율: 91.5%, ¾ NMR( 400MHz, CDC13) 6(ppm); 11.692(s, H=l) 7.700(d, J=5.2Hz, H=l), 7.478(d, J=3.2Hz, H=l), 7,244(m, J=4.8Hz, H=2), 5.590(s, H=2), 4.144-4.218(m, H=4), 3.162(s, H=l), 3.081(s, H=l), 1.332(t, J=7.0 Hz, H=6) Mass(ES-) m/z:326.28
(5-클로로 -2 , 7a-디하이드로 -IH-벤조 [d]이미다졸 -2-일 )메틸 2- (디에톡시포스포 릴) 아세테이트 (6h)
수율: 87.5¾， 11.952 (s, H=l), 7.514-7.553 (m, H=2), 7.170 (d, J=6.4Hz, H=l), 5.574 (s, H=2), 4.113-4.220 (m, H=4), 3.145 (s, H=l), 3.091 (s, H=l), 1.359 (t, J=6.8Hz, H=6 Mass(ES+) m/z:360.92
(IH-벤조 [d]이미다졸 -6-일)메틸 2- (디에록시포스포릴)아세테이트 (6i)
수율: 74.5%, ¾ NMR( 400MHz, CDCI3) δ (ppm); 8.131(d, J=16Hz H=l), 8.062(s, H=l), 7.798(t, J=8Hz, H=l), 7.724(t, J =6.8Hz, H=2), 7.540(d, J =6.8Hz, H=l), 7.407(m, J=8Hz, H=2), 4.821(s, H=2), 4.118(m, H=4), 2.993(s, H=l), 2.935(s, H=l), 1.260(t, J =7.2Hz, H=6), Mass(ES-)
Figure imgf000017_0001
(IH-인다졸 -6-일)메틸 2- (디에특시포스포릴)아세테이트 (6j)
수율: 83.5%' 10.537 (s, H=l), 8.048 (s, H=l), 7.770 (s, H=l), 7.472 (d, J-8.8Hz, H=l), 7.381 (d, J=8.8Hz, H=l), 5.268 (s, H=2), 4.068-4.182 (m, H=4), 3.028 (s, H=l), 2.974 (s, H=l), 1.254 (t, J=7.2Hz, H=6) Mass(ES-) m/z :325.39
( IH-인다졸 -5-일 )메틸 2-(디에록시포스포릴 )아세테이트 (6k)
수율: 83.0%, 10.087 (s, H=l), 8.062 (s, H=l), 7.738 (d, J=8Hz , H=l), 7.576 (s, H=l), 7.161 (d, J=8Hz, H=l), 5.315 (s, H=2), 4.081- 4.137 (m, H=4), 3.054 (s, H=l), 3.000 (s, H=l), 1.265 (t, J=7.2Hz, H=6) Mass(ES+) m/z :327.22 (8-메틸이미다조 [ 1， 2-a]피리딘 -2-일 )메틸 2- (디에톡시포스포릴)아세테이트 (61)
수율: 91%, ¾ NMR( 400MHz, CDC13). δ(ρρηι); 7.981(d, J =6.8Hz, H=l), 7.695(s, H=l), 7.325(s, H=l), 6.977(d, J=6.0Hz, H=l), 6.730(t, J=6.8Hz, H=l), 5.389(s, H=2), 4.166(mᅳ H=4)， 3.074(s, H=l), 3.021(s, H=l), 2.602(s, H=3), 1.310(1: , J =6.8Hz, H=6), Mass(ES-) m/z:340.22
(5-메틸이미다조 [1， 2-a]피리딘 -2-일 )메틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트 (6m)
수율: 87%， 7.574 (s, H=l), 7.476 (d, J=9.2Hz, H=l), 7.150 (d,
J =6.8Hz, H=l), 6.618 (d, J =6.8Hz, H=l), 5.377 (s, H=2), 4.101-4.174 (m, H=4), 3.053 (s, H=l), 3.000 (s, H=l), 2.561 (s, H=3), 1.282 (t, J =7.2 Hz, H=6) Mass(ES+) m/z:340.84 (3- (피리딘 -4-일) -1， 2， 4-옥사디아졸— 5-일 )메틸 2- (디에톡시포스포릴 )아세테이 트 (6n)
수율: 88%， 9.286 (s, H=l), 8.742 (d, J=8Hz, H=l), 8.333 (d, J=8 Hz, H=l), 7.427 (t, J=8.4Hz, H=l), 5.426 (s, H=2), 4.144—4.218 (m, H=4), 3.133 (s, H=l), 3.078 (s, H=l), 1.326 (t, J=7.2Hz, H=6) Mass(ES-) m/z:354.04
(S)-tert-부틸 1，5-디옥소 -5- (트리틸아미노)펜탄 -2-일 카바메이트 (7)
Boc-Gln(Trt)0H를 DCM에 용해시킨 후 4—메틸모르폴린과 이소부틸클로로포르메이트를 넣어 40분 동안 얼음 안에서 반웅시켰다. N— 으디메틸-하이드록시—아민 하이드로클로라이드를 넣어 5시간 동안 반응시켰다. 이렇게 생성된 (S)-tert-부틸 1— (메록시 (메틸)아미노 )-1，5- 디옥소 -5- (트리틸아미노)펜탄— 2ᅳ일 카바메이트를 THF(Tetrahydrofuran)에서 용해시킨 후， -78°C에서 디이소부될알루미늄 하이드라이드 (DIBALH)와 2시간 동안 반응시켰다. 메탄올과 IN HC1로 DIBALH를 비활성화 시키고， THF를 회전증발 농축을 하여 증발시키고 0.5N HC1과 에틸 아세테이트를 이용해 추출하였다. 추출된 DCM에 Na2S04를 넣어 물을 없애고， 필터를 통해 Na2S04 를 여과한 뒤 회전증발 농축을 하였다. 화합물의 정제는 컬럼 크로마토그래피 (핵산: 에틸아세테이트 = 30:1)로 하여 백색의 고체를 수득하였다.
수율: 97%, ¾ 丽 R OOMHz, CDC13) δ(ρριτι) 9.458(s, H=l), 7.204- 7.344(m, H=3), 5.377(d, J=5.6Hz H=l) , 4.100(m, H=l), 2.348-2.471 (M, H=2), 1.675-1.854(m, H=2), 1.44(s, H=9), Mass(ES-) m/z:471.59
(S,E)-4-아미노 -7-옥소 -7- (트리틸아미노)헵트 -2-에노에이트 (8a-n)
위에서 반웅한 (디에록시포스포릴)아세테이트 (6a-n)를 THF (Tetrahydrofuran)에 녹인 후 -78°C에서 서서히 교반하였다. 여기에 소듐 bis (트리메틸실릴) 아마이드 (1.5 equiv.)를 넣어 1시간 동안 반응시켰다. (S)-tert—부틸 1,5-디옥소 -5- (트리틸아미노)펜탄 -2一 일카바메이트 (6)를 넣고 2시간 동안 반웅시켰다ᅳ
(디에특시포스포릴)아세테이트 (6a-n)가 반응이 다 진행된 것을 TLC로 확인할 수 있다. THF를 회전증발 농축하여 증발시키고, 클로로포름과 NaHC03를 이용하여 추출한 뒤， 클로로포름에 Na2S04를 넣어 물을 제거하였다. 이후 필터를 통해 Na2S04를 여과하고， 회전증발 농축을 하였다. 화합물의 정제는 컬럼 크로마토그래피 (핵산: 에틸 아세테이트 = 3:1)로 하여 백색의 고체를 수득하였다. 위에서 얻은 (S,E)-4-아미노 -7—옥소 -7- (트리틸아미노) 헵트 -2—에노에이트 (7a_n)를 3N HC1이 녹아 있는 1,4-디옥산 용액에 넣은 후 1시간 반 동안 반웅시켰다. 반응이 종결 되었음을 TLC로 확인한 후 3N HC1을 회전증발 농축으로 증발시키고， 에틸아세테이트와 탈이온수를 이용해 추출하였다. 추출된 에틸아세테이트에 Na2S04를 넣어 물을 제거하고, 필터를 통해 Na2S04를 여과하고， 회전증발 농축을 하였다. 화합물의 정제는 컬럼 크로마토그래피 (핵산：에틸아세테이트: MeOH=l:1.5:0.3)로 하여 백색의 고체 형태로 얻었다.
(S,E)-나프탈렌 -2-일메틸 4-(tert-부록시카르보닐아미노) -7-옥소-그 (트리틸- 아미노)헵트ᅳ 2-에노에이트 (8a)
수율: 62.7%, ¾ NMR( 400MHz, CDCI3) δ(ρριτι); (d, J=8.4Hz, H=l), (t ,
J=8Hz, H=2), 7.503-7.582 (m, H=3), (t, J =7.6Hz, H=l), 7.183-7.320 (m, H=18), 6.848(dd, J=5.2Hz, H=2), 5.936(d, J=6.8Hz, H=l), 5.637(s, H=2), 4.724(t, J=7.6Hz, H=l), 4.298(s, H=l), 2.338(t, J-6.8Hz, H=l), 1.914- 1.960(m, H=l), 1.691-1.784(m, H=l), Mass(ES+) m/z:554.22 (S， E)-이소퀴놀린 -6-일메틸 4-아미노-그옥소 -7- (트리틸아미노)헵트 -2에노에이 트 (8b)
수율: 72.7%, ¾ NMR( 400MHz, CDC13) 5(ppm)； (d, J=8.4Hz, H=l), (t J=8Hz , H=2), 7.503-7.582 (m, H=3), (t, J=7.6Hz, H=l), 7.183-7.320 (m, H=17), 6.848(dd, J=5.2Hz, H=2), 5.936(d, J =6.8Hz, H=l), 5.637(s, H=2), 4.724(t, J=7.6Hz, H=l), 4.298(s, H=l), 2.338(t, J=6.8Hz, H=l), 1.914- 1.960(m, H=l), 1.691-1.784(m, H=l), Mass(ES+) m/z:556.22
(S, E)-퀴놀린 -3-일메틸 4-아미노 -7-옥소 -7- (트리틸아미노)헵트 -2-에노에이트 (8c)
수율: 65.7%， ¾ NMR( 400MHz, CDC13) 5(ppm); 8.926(s, H=l),
8.165(s, H=l), 8.112(d, J =8.4Hz, H=l), 7.827(d, J=8.4Hz, H=l), 7.732(t J =6.8Hz, H=l), 7.567(t, J=6.8Hz, H=l) , 7.165-7.298 (m, H=19), 6.911(s, H=l), 6.798(s, H=l), 5.932(d, J=12Hz, H=l), 5.360(s, H=2), 3.404- 3.454(m, H=l), 2.280-2.431 (m, H=l), 1.824-1.874(m, H=l), 1.670-1.759 (m H=l), Mass(ES+) m/z:556.67
(S,E)-이소퀴놀린 -5-일메틸 4-아미노-그옥소 -7— (트리틸아미노)헵트 -2-에노에 이트 (8d)
수율: 64.7%, ¾ 画 R(400MHz, CDC13) 6(ppm); 9.300(s, H=l), 8.605(d, J=7Hz , H=l), 7.995(d, J-8Hz , H=l), 7.816(d, 6.4Hz, H=l), 7.778(d, J=6Hz, H=l), 7.605(t, J =6.4Hz, H=l), 7.171-7.314(m, H=17), 6.850(dd, J=5.2Hz, H=l), 5.934(d, J=14Hz, H=l), 5.607(s, H=2), 4.758(d J=7.2Hz, H=l), 4.278(s, H=l), 2.323(t, J=7.2Hz, H=2), 1.688-2.254 (m, H=2), Mass(ES-) m/z:555.78
(S , E)-퀴놀린 -4-일메틸 4-아미노 -7-옥소 -7- (트리틸아미노)헵트 -2-에노에이트 (8e)
수율: 70.1%, ¾ NMR( 400MHz, CDC13) 9.875(d, J=6.8Hz, H=l)ᅳ 8.941(d, J=10.4Hz, H=l), 8.700(d, J=10.4Hz, H=l), 8.428(t, J=8.4Hz, H=l), 8.247(t, J=8.4Hz, H=l), 8.047(d, J =6.8Hz, H=l), 7.709-7.869 (m, H=19), 7.447(d.d, J=9.2Hz, H=l), 7.233(s, H=l), 6.230(d, J=10Hz, H=l), 5.821(s, H=2), 3.036-3.102 (m, H=l), 1.628-1.832 (m, H=l), 1.038-1.129(m, H=l), 0.851-0.963(m, H=l) Mass(ES+) m/z:556.67
(S,E)_퀴놀린 -5-일메틸 4-아미노 -7-옥소 -7- (트리틸아미노)헵트 -2-에노에이트 (8f)
수율: 62.7%， ¾ 丽 R OOMHz, CDC13) δ (ppm)； 8.950(s, H=l), 8.526(d, J=8.8Hz, H=l), 8.080(d, J =8.4Hz, H=l), 7.683(t, J=8.0Hz, H=l), 7.570(d, J=7.2Hz, H=l), 7.4658(m, J=4.0Hz, H=l), 7.072-7.343 (m, H=23), 6.980(m, J=8.8Hz, H=l), 6.746(s, H=l), 5.896(d, J=12Hz, H=l), 5.372(s,
Figure imgf000021_0001
1.715-1.891(m, H=3), Mass(ES-) m/z:544.76
(4S ,E)-(2, 7a-디하이드로 -1H-벤조 [d]이미다졸ᅳ 2-일 )메틸 4-아미노 -7—옥소 -7- (트리틸아미노)헵트 -2-에노에이트 (8g)
수율: 59.7%， ¾ NMR( 400MHz, CDC13) δ (ppm)； 10.200(s, H=l),
7.721(d, J-12Hz, H=l), 7.072-7.343 (m, H=23), 6.980(m, J=8.8Hz, H=l), 6.746(s, H=l), 5.896(d, J=12Hz, H=l), 5.372(s, H=2), 3.452(m, J=6Hz, H=l), 2.324-2.429 (m, H=2), 1.715-1.891(m, H=3Mass(ES-) m/z:544.76 (4S,E)-(5-클로로 -2,7&-디하이드로-111-벤조[(1]이미다졸-2-일)메틸 4-아미노- 7-옥소 -7- (트리틸아미노)헵트 -2-에노에이트 (8h)
수율: 64.2%， ¾ NMR( 00MHz, CDC13) 7.089-7.293(m, H=20) , 6.918(d.d, J-6.8Hz, H=l) , 6.868(s, H=l), 5.757(d, J=16Hz, H=l), 5.251(s, H=2), 3.375-3.422 (d, H=l), 2.389(t, J-6.8Hz, H=l), 1.686— 1.844(ni, H=2), Mass(ES-) m/z:578.09 (S,E)— (1H-벤조 [d]이미다졸 -6-일)메틸 4-아미노 -7-옥소 -7- (트리틸아미노)헵트 -2-에노에이트 (8i)
수율: 65.7%， ¾ MR (400MHz, CDC13) 5(ppm); 8.040(s, H-l), 7.748(s, H=l), 7.364-7.451 (m, H=3), 7.155-7.312(m, H=28), 6.821- 6.897(m, H=2), 5.919(d, J=16Hz, H=l), 5.250(s, H=2), 4.308(s, H=l) , 2.364(m, H=l), 1.672-1.954 (m, H=2), Mass(ES-) m/z:543.76
(S， E)-( 1H-인다졸 -6-일 )메틸 4-아미노 -7-옥소 -7- (트리틸아미노)헵트— 2-에노에 이트 (8j)
수율: 59.3%, ¾ NMR( 400MHz, CDC13) 8.040(s, H=l), 7.731(d,
J=8.4Hz, H=l), 7.489(s, H=l), 7.180-7.290 (m, H=17), 6.911(d.d, J=9.6Hz, H=l), 6.824(s, H=l), 5.934(d, H=l), 5.297(s, H=2), 3.429-3.444 (m, H二 1)， 2.292-2.434 (m, H=2), 1.830-1.873 (m, H=l), 1.715-1.750 (m, H=l), Mass(ES-) m/z:543.64
(S， E)— ( 1H-인다졸 -5-일 )메틸 4-아미노— 7—옥소 -7- (트리틸아미노)헵트 -2-에노 에이트 (8k)
수율: 62.3%, ¾ NMR( 400MHz, CDC13) 8.050(s, H=l), 7.770(s, H=l), 7.469(d, J=8.8Hz, H=l), 7.403(d, J=8.8Hz, H=l), 7.172-7.480 (m, H=19), 6.883(d.d, J=9.2Hz, H=l), 6.814(-s, H=l), 5.910(d, H=l), 5.268(s, H=2), 3.397-3.474(m, H=l), 2.274-2.447 (m, H=2), 1.788-1.888 (m, H=l), 1.66그 1.756(m, H=l), Mass(ES-) m/z:543.64
(S， E)-(8-메틸이미다조 [ 1， 2-a]피리딘— 2-일 )메틸 4-아미노 -7-옥소 -7- (트리틸- 아미노)헵트— 2-에노에이트 (81)
수율: 65.7%, ¾匪 R(400MHz, CDC13) δ(ρριη)； 7.953(d, J=6Hz, H=l), 7.607(s, H=l), 7.177-7.310(111， H=20), 6.977(d, J=6.8Hz, H=l), 6.870(dd, J=10Hz, H=2), 6.704(t, J=6.8Hz, H=l), 5.967(d, J=16Hz, H=l), 5.364(s, H=2), 4.751(d, J=7.2Hz, H=l), 4.300(s, H-l), 2.610(s, H=3), 2.360(t, J -7.2Hz, H=2), 1.722-1.957(m, H=2), 1.650(s, H=3), 1.414(s, H-9) Mass(ES-) m/z:556.78 (S， E)-(5-메틸이미다조 [ 1 , 2-a]피리딘 -2-일 )메틸 4-아미노-그옥소 -7— (트리틸- 아미노)헵트 -2-에노에이트 (8m)
수율: 66.5%, ¾ NMR OOMHz, CDC13) 8.764-8.790 (m, H=2), 7.924- 7.953(ni, H=2), 7.837-7.882 (m, H=l), 7.163-7.304(m, H=18), 7.014(d.d, J=9.2Hz, H=l), 6.787(s, H=l), 5.990(d, H=l), 5.431(s, H=2), 3.436- 3.481(m, H=l), 2.312-2.477 (m, H=2), 1.702-1.874(m, H=2), Mass(ES-) m/z:572.32 (S,E)-(3- (피리딘 -4-일) -1，2，4-옥사디아졸 -5-일)메틸 4-아미노 -7-옥소 -7—
(트리틸-아미노)헵트 -2-에노에이트 (8n)
수율: 55.3%, ¾ NMR( 400MHz, CDC13) 9.311(s, H=l), 8.752(d,
J =3.2Hz, H=l), 8.347(d, J=8.4Hz, H=l), 7.419— 7.442 (m, H=l), 7.186-
7.305(m, H=2), 7.015(d.d, J=9.2Hz, H=l), 6.770(s, H=l), 3.453— 3.500 (m, H=l), 2.311-2.478(m, H=l), 1.843-1.913 (m, H=l), 1.688-1.777(m, H=l),
Mass(ES-) m/z:572.64 "
(R, E)-7-아미노 -4-( (S)-3-(4-플루오로페닐 )-2-( (S)-3-메틸 -2-(5_메틸이소옥 사졸 -3-카복사미도)부탄아미도)프로판아미도 )-7-옥소헵트 -2-에노에이트 (9a- n)
앞서 만든 5번 물질 ((S)— 3-(4ᅳ플루오로페닐) -2— ((S)-3—메틸— 2— (5- 메틸이소옥사졸 -3-카복사미도)부탄아미도)프로파노익애시드)를 DCM에 녹인 후, PyB0P(1.5 eqiuv.)과 DIPEA를 넣은 후， 30분 동안 반응시켰다. 반응 흔합물에 (8a— n) 물질을 넣고， 밤새 반응시켰다. 출발 물질인 (8a-n) 물질이 반응이 진행되어 TCL에서 사라짐을 확인한 후， DCM과 탈이온수를 이용해 추출하였다. 추출된 DCM에 N S04를 넣어 물을 제거하고， 필터를 통해 Na2S04를 여과한 뒤， 회전증발 농축을 하였다. 화합물의 정제는 컬럼 크로마토그래피 (핵산：에틸아세테이트: MeOH=l:4:0.3)로 하여 백색의 고체를 생성물로 얻었다. 컬럼으로 얻어진 물질을 25% TFA가. 녹아있는 DCM에 녹여 10분 동안 반웅하였다. 반응이 다 종결되었음을 TLC로 확인한 후， 반응을 종결 시킨다. TFA와 DCM을 회전증발 농축으로 증발시키고ᅳ DCM과 탈이온수를 이용해 추출하였다. 추출된 DCM에 Na2S04를 넣어 물을 제거하고， 필터를 통해 Na2S04를 여과한 뒤， 회전증발 농축을 하였다. 컬럼 크로마토그래피 (핵산：에틸아세테이트: MeOH = 1:4:1.5)로 화합물을 정제하여 백색의 고체를 수득하였다.
(S， E)-나프탈렌 -2-일메틸 7-아미노 -4-( (S)— 3_(4-플루오로페닐) -2-( (S)_3- 메틸 -2-(5-메틸 -1이소옥사졸 -3-카복사미도)부탄아미도)프로판아미도 )-7-옥소 헵트 -2-에노에이트 (9a)
수율: 50.7%ᅳ ¾ NMR(400MHz, DMS0-D6) 6(ppm); 8.277(d, J=8.4Hz, H=l), 8.189(d, J=88Hz , H=l), 8.136(d, J=8.0Hz, H=l), 7.893(m, H=5), 7.490(m, H=4), 7.190(m, H-4), 6.954(m, H=2), 6.728(m, H=2), 6.536(s, H=l), 5.649(d, J=14Hz, H=l), 5.284(m, J =6.4Hz, H=l), 4.490(m, H=l), 4.348(m, H=l), 4.202(t, J=8.4Hz, H=l), 3.467(d, J=2.0Hz, H=l), 3.265(s H=l), 3.297(m, =1)， 2.907(m, H=l), 2.758(m, H=l), 2.421(s, H=3), 0.726(dd, J=8.4Hz, H=6) Mass(ES-) m/z:687.28.
(S,E)-이소퀴놀린 -6-일 메틸 7-아미노 -4-((S)-3-(4—플루오로페닐 )-2-((S)-3- 메틸 -2-(5-메틸이소옥사졸 -3-카복사미도)부탄아미도)프로판아미도 )-7-옥소 헵트 -2-에노에이트 (9b)
수율: 50.7?， ¾ NMR( 400MHz, 5(ppm)； 8.277(d, J=8.4Hz,
H=l), 8.189(d, J=88Hz, H=l), 8.136(d, J=8.0Hz, H=l), 7.893(m, H=3), 7.490(m, H=4), 7.190(m, H=4), 6.954(m, H=2), 6.728(m, H=2), 6.536(s, H=l), 5.649(d, J=14Hz, H=l), 5.284(m, J=6.4Hz, H=l), 4.490(m, H-l), 4.348(m, H=l), 4.202(t, J=8.4Hz, HO, 3.467(d, J-2.0Hz, H=l), 3.265(s, H=l), 3.297(m, H=l), 2.907(m, H-l), 2.758(m, H=l), 2.421(s, H=3), 0.726(dd, J=8.4Hz, H=6) Mass(ES-) m/z:689.28
(S ,E)-퀴놀린 -3-일메틸 7-아미노 -4-( (S)-3-(4-플루오로페닐 )-2-( (S)-3-메틸- 2-(5-메틸이소옥사졸 -3-카복사미도)부탄아미도)프로판아미도) -7-옥소헵트 -2- 에노에이트 (9c)
수율: 50.7%, ¾ NMR(400MHz, DMS0-D6) 5(ppm); 8.879— 8.913(m, H=l) 8.320-8.351 (m, H=2), 8.141— 8.215(m, H=l), 8.065-8.087 (m, H=l), 7.723- 7.766(ITI, H=l), 7.581-7.619(m, H=l), 7.161-7.246 (m, H=3), 6.911— 7.016(m, H=2), 6.716-6.864(m, H=2), 6.476-6.538 (m, H=3), 5.639-5.922 (m, H=l), 5.304-5.346 (m, H=2), 4.342-4.491(m, H-2), 3.307(s, H=3), 2.629-3.052 (m, H=2), 1.518-2.089(m, H=6), 0.480-0.787 (m, H=6), Mass(ES-) m/z:685.15
(S,E)_이소퀴놀린— 5-일 메틸 7-아미노 -4-((S)-3-(4-플루오로페닐 )-2-((S)-3- 메틸 -2-(5-메틸이소옥사졸 -3-카복사미도)부탄아미도)프로판아미도 )-7-옥소 헵트 -2-에노에이트 (9d)
수율: 48.3 ), ¾ MR (400MHz, DMS0-D6) δ (ppm)； 9.279(s, H=l),
8.584(d, J=6.0Hz, H=l), 7.976(d, J=8.4Hz, H=l), 7.823(d, J=6.0Hz, H=l), 7.778(d, J=7.2Hz, H=l), 7.595(t, J=8.0Hz, H=l), 6.834— 6.890 (m, H=2), 6.724-6.907(m, H=8), 6.534(d, J=8.0Hz, H=l), 6.197(s, H=l), 5.713(d, J=12.0Hz, H=l), 5.591(s, H=l), 4.470-4.524 (m, H=2), 3.700(s, H=3), 2.844-3.035 (m, H=2), 2.409(s, H=3), 2.298(t, J=6.8Hz, H=3), 2.008(s, H=l), 1.703(m, H=2), 0.795-0.855(m, H=7), Mass(ES-) m/z:687.93
(S ,E)-퀴놀린 -4—일메틸 7—아미노 -4-( (S)-3-(4-플루오로페닐 )-2-( (S)-3-메틸- 2-(5-메틸이소옥사졸 -3-카복사미도)부탄아미도)프로판아미도 )-7-옥소헵트 -2- 에노에이트 (9e)
수율: 50.7%， ¾ NMR( 400MHz, DMS0-D6) δ (ppm) 8.841-8.882(m, H=l), 8.291— 8.592 (m, H=l), 8.142-8.258 (m, H=l), 8.028-8. lll(m, H=l), 7.748-7.786 (m, H=l), 7.621-7.651(m, H=l), 7.412-7.472(m, H=l), 7.167- 7 ·254(πι, H=3), 6.712-7.019 11， H=4), 6.484-6.542 (m, H=l), 5.641-5.793(m, H=3), 4.363-4.518(m, H=2), 4.099— 4.222(m, H=l), 3.301(s, H=3), 2.879- 3.059(m, H=l), 2.629-2.784(m, H=l), 1.558— 2.097 (m, H=6), 0.491-0.825(m, H=6), Mass(ES-) m/z:685.15
(S,E)-퀴놀린 -5-일메틸그아미노 -4-((S)-3-(4-플루오로페닐 )-2-((S)-3-메틸- 2-(5-메틸이소옥사졸 -3-카복사미도)부탄아미도)프로판아미도 )-7-옥소헵트 -2- 에노에이트 (9f) 수율: 58.3%， ¾ NMR( 400MHz, DMS0-D6) 8(ppm); 8.950(s, H-l), 8.526(d, J =8.8Hz, H=l), 8.080(d, J=8.4Hz, H=l), 7.683(t, J=8.0Hz, H=l), 7.570(d, J =7.2Hz, H=l), 7.4658(m, J=4.0Hz, H=l), 7.172-7.243 (m, ,H=3), 6.724-6.907 (m, H=8), 6.534(d, J=8.0Hz, H=l), 6.197(s, H=l), 5.713(d, J=12.0Hz, H=l), 5.591(s, H=l), 4.470-4.524 (m, H=2), 3.700(s, H=3), 2.844-3.035 (m, H=2), 2.409(s, H=3), 2.298(t, J=6.8Hz, H=3), 2.008(s, H=l), 1.703(m, H=2), 0.795-0.855(m, H=7), Mass(ES-) m/z:687.24
(4S ,E)-(2 , 7a—디하이드로 -IH-벤조 [d]이미다졸 -2-일 )메틸 7-아미노 -4-( (S)-3- (4-플루오로페닐 )-2-( (S)_3-메틸 -2-(5—메틸이소옥사졸 -3-카복사미도)부탄 아미 도)프로판아미도 )-7-옥소헵트 -2-에노에이트 (9g)
수율: 50.6%, ¾ NMR(400MHz, DMS0-D6) 5(ppm)； 8.508(d,
Figure imgf000026_0001
H=l), 8.279(d, J=7.2Hz, H=l), 8.101(d, J=8.4Hz, H=l), 7.659(d, J=9.6Hz, H=2), 7.565(d, J=7.2Hz, H=l), 7.445(d, J=7.6Hz, H=l), 7.112-7.262 (m, H=9), 7.002(t, J =8.8Hz, H=2), 6.864-6.936 (m, H=l), 6.723(s, H=l), 6.527(s, H=l), 5.987(d, J=15.6Hz, H-l), 5.294(s, H=l), 4.484(m, H=2), 4.160(m, H=l), 4.082(m, H=l), 3.284(m, H=5, H20) , 3.054(d, H=l), 2.648(m, H=2), 1.956(m, H-3), 1.809(m, H=2), 1.629(m, H=3), 0.810(m, H=8), 0.482-0.558(m, H=6), Mass(ES-) m/z:673.38
(4S , E)-(5-클로로 -2 , 7a-디하이드로 -IH-벤조 [d]이미다졸 -2-일 )메틸 7-아미노- 4-( (S)-3-(4-플루오로페닐 )-2-( (S)-3-메틸 -2-(5-메틸이소옥사졸 -3-카복사미 도) -부탄아미도)프로판아미도 )-7-옥소헵트 -2-에노에이트 (9h)
수율: 47.7%， ¾ NMR( 400MHz, DMS0-D6) 5(ppm)； 8.495-8.563 (m, H=l), 8.256-8.283 (m, H=l), 8.036-8.118(m, H=l), 7.513-7.570(m, H=2), 7.134- 7.258(m, H=4), 6.885— 7.023 (m, H=3), 6.703-6.720 (m, H=l), 6.481-6.553(m, H=2), 5.968-6.008 (m, H=l)， 5.264-5.301 (m, H=2), 4.238—4.520 (m, H=3), 3.963-4.127(m, H=2), 3.521-3.586 (m, H=2), 2.974-3.179 (m, H=3), 2.547- 2.919(m, H=3), 1.569-2.083 (m, H=10), 0.467-0.694 (m, H=6), Mass(ES-) m/z:709.15 (S,E)-(1H-벤조 [d]이미다졸 -6-일)메틸 7-아미노 -4-((S)— 3-(4-플루오로페닐) - 2-( (S)-3-메틸— 2-(5-메틸이소옥사졸 -3-카복사미도)부탄아미도)프로판아미도) -7-옥소헵트 -2-에노에이트 (9i)
수율: 59.3%ᅳ ¾ NMR(400MHz, DMS0-D6) 5(ppm); 8.454(d, J=8.8Hz, H=l), 8.101(s, H=l), 8.040(s, H=l)， 7.739(d, J=6.8Hz, H=l), 7.549(d, J=7.6Hz, H=l), 7.430-7.464(m, H=2), 7.364-7.386 (m, H=l), 7.176— 7.212(m H=2), 6.990(s, H=l), 6.893(s, H=l), 6.823-6.863(d, H=2), 5.899-5.952 (m H=l), 5.245(s, H=2), 4.811(s, H=l)ᅳ 4.295(m, H=l), 3.721-3.825(m, H=2) 2.295-2.443 (m, H=4), 1.690-1.994(m, H=6)ᅳ 1.409(s, H=3), 0.832-0.924(m H=6), Mass(ES-) m/z:677.18
(S, E)-( 1H-인다졸 -6-일 )메틸 7-아미노 -4-( (S)-3-(4-플루오로페닐 )-2— ( (S)-3- 메틸 -2-(5-메틸이소옥사졸 -3-카복사미도)부탄아미도)프로판아미도 )-7-옥소헵 트 -2-에노에이트 (9j)
수율: 45.7%, ¾ NMR( 400MHz, DMS0-D6) 8(ppm)； 8500-8.875 (m, H=l),
8.049-8.295(m, H=2), 7.615-7.925(m, H=l), 7.156-7.294(m, H=2), 6.829- 7.046(m, H=2), 6.684-6.803 (m, H=l), 6.476— 6.546 (m, H=l), 5.583-5.970 (m, H=l), 5.211-5.297(m, H=l), 4.045-4.769 (m, H=3), 2.583-3.097 (m, H=3), 2.392— 2.425(m, H=3), 1 ,396-2.000 (m, H=5)， 0.484-0.828 (m, H=6) Mass(ES-) m/z:674.28
(S,E)-( 1H-인다졸 -5-일 )메틸 7-아미노 -4-( (S)-3-(4-플루오로페닐 )-2-( (S)-3- 메틸 -2-(5-메틸이소옥사졸 -3-카복사미도)부탄아미도)프로판아미도 )-7-옥소헵 트 -2-에노에이트 (9k)
수율: 50.1%， ¾ NMR( 400MHz, DMS0-D6) 6(ppm); 8.495-8.516(m, H=l)
8.032-8.306 (m, H=4), 7.700— 7.735 (m, H=l), 7:505(s, H=l), 7.161-7.251(m H=3), 7.067-7.099(m, H=l), 6.836-7.016 (m, H=3), 6.689-6.734 (m, H=l), 6.519-6.537(ni, H=l), 5.596-5.975 (m, H=l), 5.203-5.279 (m, H=2), 4.342- 4.497(m, H=2), 4.082— 4.223 (m, H=l), 2.660-3.057 (m, H=2), 2.350-2.420 (m H=3), 1.560-2.066(m, H=6), 0.485—0.822 (m, H=6), Mass(ES-) m/z:674.28 (S， E)-(8-메틸이미다조 [ 1 , 2-a]피리딘ᅳ 2-일 )메틸 7-아미노— 4-( (S)-3_(4-플루오 로-페닐 )-2-( (S)-3-메틸 -2-(5-메틸이소옥사졸 -3-카복사미도)부탄아미도) -프 로판아미도 )ᅳ7-옥소헵트 -2-에노에이트 (91)
수율: 54%, ¾ NMR(400MHz, CDC13) 5(ppm); 7.916(d, J=5.8Hz, H=l), 7.757(m, H=2), 7.561(d, J =6.4Hz, H=l), 7.416(s, H-l), 6.859(t, J=5.2Hz H=2), 6.820(s, H=l), 6.663(m, J =7.2Hz, H=3), 6.431-6.559(m, H=3), 6.269(s, H=l), 5.778(d, J=12.8Hz, H=l), 5.164(s, H=2), 4.491— 4.583 (m, H=2), 4.241(t, J=6Hz , H=l), 2.830(s, H=6), 2.466(t, J =6.4Hz, H=2), 2.270-2.369 (m, H=2), 2.149-2.194 (m, H=l), 1.319(d, J=5.6Hz, H=3), 1.238(d, J=5.2Hz, H=3) , Mass(ES-) m/z:699.98
(S,E)-(5—메틸이미다조 [1 , 2-a]피리딘 -2-일)메틸 7-아미노 -4_( (S)_3-(4-플루오 로-페닐 )-2-( (S)-3-메틸 -2— (5-메틸이소옥사졸 -3-카복사미도)부탄아미도) -프 로판아미도 )-7-옥소헵트 -2-에노에이트 (9m)
수율: 50.7%, ¾ NMR OOMHz, CDC13) 5(ppm); 7.916(d, J=5.8Hz,
H=l), 7.757(m, H=2), 7.561(d, J=6.4Hz, H=l), 7.416(s, H=l), 6.859(t, J-5.2Hz, H=2), 6.820(s, H=l), 6.663(m, J=7.2Hz, H=3), 6.431-6.559(m, H=3), 6.269(s, H=l), 5.778(d, J=12.8Hz, H=l), 5.164(s, H=2), 4.491- 4.583(m, H=2), 4.241(t, J=6Hz, H=l), 2.830(s, H=6), 2.466(t, J =6.4Hz, H=2), 2.270-2.369 (m, H=2), 2.149-2.194 (m, H=l), 1.319(d, J=5.6Hz, H=3), 1.238(d, J=5.2Hz, H=3), Mass(ES-) m/z:699.98
(S,E)-(3- (피리딘 -4-일) -1，2,4-옥사디아졸— 5-일)메틸 7-아미노 -4-((S)_3_(4- 플루오로-페닐 )-2-( (S)-3-메틸 -2-(5-메틸이소옥사졸 -3-카복사미도)부탄 아미 도) -프로판아미도) -그옥소헵트 -2-에노에이트 (9n)
수율: 53.7%, ¾ NMR( 400MHz, DMS0-D6) 5(ppm); 8.769-8.784(m, H=l) 8.533(m, J =8.4Hz, H-l), 8.272(d, J=8Hz H=l), 8.154(d, J=8Hz H=l), 7.892-7.908(m, H=2), 7.202-7.268 (m, H=4) , 6.941-7.030 (m, H=4), 6.741(s H=l), 6.521(s, H=l), 6.036(d, H=l), 5.544(s, H=2), 4.427-4.510(m, H=2) 4.101-4.141(m, H=l), 3.023-3.067 (m, H=2), 2.625-2.747 (m, H=2), 1.597- 2.005(m, H=8), 0.511-0.610(m, H=6), Mass(ES-) m/z:703.15 CVB33( °에 대한 억제활성의 측정
화합물 9a-n의 CVB3 3Cpro에 대한 억제활성은 우선 형광물질인 NMA- EALFQGPPVK-DNP16를 이용한 . FRET-기반 효소분석을 통해 측정하였다. 펩타이드성 저해제들의 구조 및 억제활성은 표 1에 나타냈다. 대부분의 헤테로방향성기를 포함하는 억제제들은 나프탈렌 억제제 (9a)보다 강력하거나 유사한 억제 활성을 보였으나， 옥사디아조-피리딘 (oxadiazo- pyridine)(9n)은 다른 억제제들보다 억제활성이 낮았다.
Figure imgf000029_0001
【표 1】
화합물 9(a-n)의 CVB3 Xpro에 대한 억제율(%^^ ∞) 및 IC50값
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000030_0001
퀴놀린 (9b, 9d) 및 이소퀴놀린 (9c, 9e, 9f) 화합물들은 나프탈렌 억제제 (9a)보다 강력한 억제활성을 가졌다. 그일이소퀴놀린 (9b)과 3-일 퀴놀린 (9c)을 비교하면， 모두 에스터 결합부위를 가졌지만 질소원자 위치가 다르다. 4-일 퀴놀린 (9e)은 6-일 이소퀴놀린 (9d) 및 6-일 퀴놀린 (9f)보다 더 낮은 IC50 값을 가졌다. . 화합물 9e는 퀴놀린이나 이소퀴놀린 유도체들보다 강력한 억제활성을 보였다. 이러한 결과는 질소가 CVB3 3Cpro와 수소결합을 형성할 수 있음을 시사한다.
2일-이미다졸 화합물 (9g)은 화합물 9a보다 더 낮은 IC50값을 가졌다. 그러나， 2일-이미다졸 -클로라이드 (9h)는 9a보다 높은 IC50 값을 보였다. 5일―이미다졸 화합물 (9i)은 9a 와 거의 유사한 활성을 보였다. 6일- 이미다졸 화합물 (9j)은 6일—인다졸 (9k)보다 IC50 값이 낮았다. 이는 인다졸 부분의 위치가 매우 중요함을 시사하며， 결국 질소의 위치가 결합력을 좌우함을 보여준다.
5-메틸 이미다조-피리딘 (91) 및 8-메틸 이미다조ᅳ피리딘 (9m)은 거의 유사한 IC50 값을 보임으로서 메틸기의 위치가 억제활성에 영향을 비치지 않음을 보여준다. 이들 화합물은 본 발명에서 합성된 가장 강력한 억제제들이다ᅳ 옥사디아조—피리딘 (9n)은 나프탈렌 억제제 (9a)보다 낮은 IC50값을 가진다. 활성 부위의 S1' 포켓은 넓지 않으나 옥사디아조- 피리딘이 들어갈 수 있을 만큼 깊다. 몇몇 억제제들 (9e, 91, 9m)은 효소 분석에서 매우 강력한 억제 활성을 보였다 (IC50 :130-170 nM). 분자도킹 모델의 분석
가장 강력한 억제제 (9e) 및 덜 강력한 억제제 (9n)를 분자 도킹연구에 이용하였다. 억제제들의 CVB3 3Cpro (PDB: 2ZU3) X-레이 결정구조의 활성부위에의 분자 도킹을 Discovery Studio 2.5(Accelrys Inc. , San Diego CA)의 CDOKER를 도킹 틀로 하여， 이를 기반으로 한 CHARMm force field를 이용하여 수행하였다. 이 수용체 구조는 고정된 형태이고, 리간드 형태에 대해 무작위적인 방향성을 가졌다. 리간드의 β—탄소와 수용체
S1' 부위의 간의 C-S 공유결합이 형성되었다. CHARMm 에너지를 통해 최종적으로 최소화된 상태의 도킹 리간드를 분류하였다. 이후， 억제제의 β-탄소와 활성 부위 잔기의 Cys147간의 Cᅳ S 공유결합이 형성되었다. 도킹 연구의 결과를 도 3에 나타내었다. 항 바이러스 활성
항바이러스 활성을 콕사키바이러스 (CVB3-H3)에 감염된 HeLA-UVM 세포의 세포생존율을 측정함으로써 조사하였으며, 결과는 도 4에 나타내었다. 모든 억제제들은 CVB3 감염세포에서 1농도에서 거의 50%의 세포생존율을 보였다. 특히， 화합물 (9c) 및 (9e)는 낮은 농도로도 50% 생존율올 보였다. 4—일 퀴놀린 (9e)은 다른 모든 억제제들보다 강력한 억제력을 보였다. 퀴놀린 고리를 퓨린이나 피리딘 등의 다른 헤테로고리로 치환한 억제제들을 대상으로 실험하였으며, 이들 억제제들에 대해 다른 3C 프로티아제 또는 HRV 3Cpro, HAV 3Cpro 및 SARS 3CLpro과 같은 3C-유사 프로티아제를 대상으로 스크리닝을 수행하였다. 또한 합성된 억제제들의 용해도를 측정한 결과 물에서의 용해도가 증가되었음을 확인하였다. 이후， 인 비보 시스템에서 최적화된 억제제들을 시험하였다. 새롭게 합성된 억제제들은 효소 분석 및 세포ᅳ기반 분석을 통하여 억제효과를 측정하였고， 그 결과 6ᅳ일 퀴놀린 (9e), 5-메틸 이미다조ᅳ 피리딘 (91) 및 8-메틸 이미다조-피리딘 (9m)은 매우 강력한 억제제임이 밝혀졌다. 이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며， 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서， 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims

【특허청구범위】
【청구항 1]
하기의 화학식 1로 표시되는 헤테로방향족 (Heteroaromatic) 화합물: 화학식 1
Figure imgf000033_0001
상기 화학식에서， ¾은 수소 또는 할로이며, ¾는 직쇄 또는 분쇄의 C C5 알킬이 치환되거나 비치환된 5각 고리 헤테로아릴이고, ¾는 할로겐 또는 (：厂 C5 알킬이 치환되거나 비치환된 이소퀴놀리닐 d-C3 알킬， 퀴놀리닐 Ci-C3 알킬， 벤즈이미다졸릴 (Benzimidazolyl) d— C3 알킬， 인다졸릴 (Indazolyl) d-C3알킬， 이미다조피리디닐 (imidazopyridinyl) C C3 알킬 또는 피리디닐 헤테로아릴 d-C3알킬이다.
【청구항 2]
제 1 항에 있어서, 상기 ¾은 F인 것을 특징으로 하는 헤테로방향족 화합물.
【청구항 3】
제 1 항에 있어서, 상기 R2의 5각 고리 헤테로아릴은 이소옥사졸 (isoxazole)인 것을 특징으로 하는 헤테로방향족 화합물.
【청구항 4】
제 3 항에 있어서， 상기 ¾는 5-메틸 이소옥사졸인 것을 특징으로 하는 헤테로방향족 화합물.
【청구항 5】 제 1 항에 있어서， 상기 ¾는 염소 또는 메틸이 치환되거나 비치환된 이소퀴놀리닐 메틸， 퀴놀리닐 메틸， 벤즈이미다졸릴 메틸， 인다졸릴 메틸, 이미다조피리디닐 메틸 또는 피리디닐 옥사디아조일 (oxadiazoyl) 메틸인 것을 특징으로 하는 헤테로방향족 화합물.
【청구항 6】
제 1 항에 있어서， 상기 헤테로방향족 유도체는 하기의 화학식 2 내지 15로 표시되는 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 헤테로방향족 화합물:
Figure imgf000034_0001
화학식 5
Figure imgf000035_0001
화학식 6
Figure imgf000035_0002
화학식 7
Figure imgf000035_0003
화학식 9
Figure imgf000036_0001
화학식 10
Figure imgf000036_0002
Figure imgf000036_0003
Figure imgf000036_0004
화학식 13
Figure imgf000037_0001
【청구항 7】
제 6 항에 있어서， 상기 헤테로방향족 화합물는 상기의 화학식 2， 5, 7 및 11 내지 13으로 표시되는 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 헤테로방향족 화합물.
【청구항 8】
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항의 헤테로방향족 화합물을 유효성분으로 포함하는 콕사키바이러스 감염 (Coxsackie virus infection)으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 조성물.
【청구항 9】
제 8 항에 있어서， 상기 콕사키바이러스는 콕사키바이러스 B 타입인 것을 특징으로 하는 조성물.
【청구항 10] 제 8 항에 있어서， 상기 콕사키바이러스 감염으로 인한 질환은 퓽막통 (pleurodynia)， 보른호른병 (bornholm disease) , 심근염 (myocardit is) 심막염 (pericarditis), 심부전 (heart failure), 무균성 수막염 (aseptic meningitis), 포진， 급성 줄혈성 결막염 (hemorrhagic conjunct ivi t i s)으로 구성된 군으로부터 선택되는 질환인 것을 특징으로 하는 조성물.
【청구항 11】
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항의 헤테로방향족 화합물의 약제학적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 콕사키바이러스 감염 (Coxsackie virus infection)으로 인한 질환의 예방 또는 치료방법 .
【청구항 12]
제 11 항에 있어서， 상기 콕사키바이러스는 콕사키바이러스 B 타입인 것을 특징으로 하는 방법 .
【청구항 13】
제 11 항에 있어서, 상기 콕사키바이러스 감염으로 인한 질환은 Ϋ막통 (pleurodynia) , 보른호른병 (bornholm disease) , 심근염 (myocardi t is) 심막염 (pericarditis), 심부전 (heart failure), 무균성 수막염 (aseptic meningitis), 포진, 급성 줄혈성 결막염 (hemorrhagic conjunct ivi t is)으로 구성된 군으로부터 선택되는 질환인 것올 특징으로 하는 방법.
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