WO2012152630A1 - Substituierte imidazopyridazine und ihre verwendung - Google Patents

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WO2012152630A1
WO2012152630A1 PCT/EP2012/058048 EP2012058048W WO2012152630A1 WO 2012152630 A1 WO2012152630 A1 WO 2012152630A1 EP 2012058048 W EP2012058048 W EP 2012058048W WO 2012152630 A1 WO2012152630 A1 WO 2012152630A1
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compound
formula
substituted
salts
alkyl
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PCT/EP2012/058048
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Markus Follmann
Johannes-Peter Stasch
Gorden Redlich
Alexander Straub
Jens Ackerstaff
Nils Griebenow
Andreas Knorr
Frank Wunder
Volkhart Min-Jian Li
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Bayer Intellectual Property Gmbh
Bayer Pharma Aktiengesellschaft
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present application relates to novel substituted Imidazopyridazine, processes for their preparation, their use alone or in combinations for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases.
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • NO nitric oxide
  • GTP guanosine triphosphate
  • the soluble guanylate cyclases consist of two subunits and most likely contain one heme per heterodimer, which is part of the regulatory center. This is central to the activation mechanism. NO can bind to the iron atom of the heme and thus significantly increase the activity of the enzyme. In contrast, heme-free preparations can not be stimulated by NO. Also, carbon monoxide (CO) is able to bind to the iron central atom of the heme, with stimulation by CO being significantly less than that by NO.
  • CO carbon monoxide
  • guanylate cyclase plays a crucial role in various physiological processes, in particular in the relaxation and proliferation of smooth muscle cells, platelet aggregation and adhesion, neuronal signaling and diseases based on a disturbance of the above operations.
  • the NO / cGMP system may be suppressed, which may, for example, lead to hypertension, platelet activation, increased cell proliferation, endothelial dysfunction, arteriosclerosis, angina pectoris, heart failure, myocardial infarction, thrombosis, stroke and sexual dysfunction.
  • a NO-independent treatment option for such diseases which is aimed at influencing the cGMP signaling pathway in organisms, is a promising approach on account of the expected high efficiency and low side effects.
  • the stimulators of soluble guanylate cyclase disclosed in WO 00/06569 are fused pyrazole derivatives and 3-pyrimidinyl-pyrazolopyridines which are disclosed in WO 03/095451 C amide-sub stituted.
  • WO 2008/031513 describes inter alia substituted imidazopyridne and imidazopyrimidines as stimulators of soluble guanylate cyclase.
  • 4-Amino-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidones having imidazopyridine and pyrimidine substituents as sGC activators are disclosed in WO 2010/065275.
  • the object of the present invention was to provide new substances which act as potent stimulators of soluble guanylate cyclase.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • (C 1 -C 6) -alkyl or benzyl where (C 1 -C 6) -alkyl is substituted by a substituent trifluoromethyl, where (C 1 -C 6) -alkyl may be substituted by 1 to 3 substituents of fluorine, and wherein benzyl is substituted with 1 to 3 fluorine substituents,
  • R " is hydrogen, (C 1 -C 4) -alkyl or benzyl, in which (C 1 -C 4) -alkyl and benzyl may be substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine and trifluoromethyl,
  • R 3 is (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy or (C 3 -C 7 ) cycloalkoxy, wherein (C 1 -C 6 ) alkyl and (C 1 -C 6) -alkoxy having 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine and trifluoromethyl, or
  • a 4- to 7-membered heterocycle wherein the 4- to 7-membered heterocycle is 1 or 2
  • Substituents (Ci-C4) alkyl may be substituted, as well as their TV oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of the TV oxides and salts.
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic, formic, acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, Malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of illustration, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts
  • solvates are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the compounds of the invention may exist in different stereoisomeric forms, i. in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those in atropisomers).
  • the present invention therefore includes the enantiomers and diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform constituents can be isolated in a known manner; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral phase.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds according to the invention.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature.
  • isotopes used in a compound of the invention can be incorporated, are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), ⁇ (tritium) ,! 3 C, 14 C ,! N ,!
  • Certain isotopic variants of a compound of the invention may be useful, for example for the study of the mechanism of action or distribution of the drug in the body; Because of the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H or 4 C isotopes are particularly suitable for this purpose.
  • isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose;
  • isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules reproduced in the exemplary embodiments, by using appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs refers to compounds which themselves may be biologically active or inactive, but are converted during their residence time in the body to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms. Preference is given to a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms By way of example and preferably mention may be made of: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, 1-methylpropyl, tert-butyl, n-pentyl, 2-methylbutyl, 2-ethylpropyl and n-1-hexyl.
  • Cycloalkyl is in the context of the invention for a monocyclic, saturated carbocycle with
  • Alkoxy in the context of the invention is a linear or branched alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms. Preference is given to a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, 1-methylpropoxy, n-butoxy, isobutoxy and tert-butoxy.
  • Cycloalkoxy in the context of the invention is a monocyclic, saturated carbocycle having 3 to 7 carbon atoms, which is bonded via an oxygen atom.
  • Heterocycle in the context of the invention is a saturated heterocycle having a total of 4 to 7 ring atoms, which contains one or two ring heteroatoms from the series N, O and / or S and is substituted by an oxo group.
  • Examples which may be mentioned are: pyrrolidinonyl, oxazolidinonyl, piperidinonyl, piperazinonyi, morpholinonyl and thiomorpholinonyl. Preference is given to pyrrolidinonyl and oxazolidinonyl.
  • Halogen is in the context of the invention for fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • An oxo group in the context of the invention is an oxygen atom which is bonded via a double bond to a carbon atom.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred.
  • treatment includes inhibiting, delaying. Stopping, alleviating, mitigating, restraining, reducing, suppressing, restraining or curing a disease, condition, illness, injury or disorder, the unfolding, course or progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions.
  • therapy is understood to be synonymous with the term "treatment”.
  • prevention means the avoidance or reduction of the risk, a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder, a development or a Progression of such conditions and / or to get, experience, suffer or have the symptoms of such conditions.
  • R 1 is 3,3,4,4,4-pentafluorobut-1-yl or 2-fluorobenzyl
  • R 2 is hydrogen, methyl, ethyl, iso-propyl or benzyl, wherein methyl, ethyl and benzo! with I or 2 substituents independently of one another can be substituted from the group fluorine and trifluoromethyl,
  • R 3 is (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 3 -C 5 ) -cycloalkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy or (C 3 -C 5 ) -cycloalkoxy, wherein (C 1 -C 4 ) -alkyl and (C 1 -C 4) -alkoxy having 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine and trifluoromethyl, or
  • Substituents methyl may be substituted, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R 2 is hydrogen, methyl, ethyl or 2,2,2-trifluoroethyl
  • R 3 is (Ci-C4) alkoxy, cyclobutoxy or cyclopentoxy, wherein (Ci-C4) alkoxy having 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine and trifluoromethyl may be substituted, or R 2 and R 3 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidinonyl or oxazolidinonyl ring, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R ! represents 2-fluorobenzyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another object of the invention is a process for the preparation of compounds of the formula (I) according to the invention characterized in that
  • X 1 is a suitable leaving group, such as, for example, mesylate, tosylate or halogen, in particular bromine or iodine, into a compound of the formula (IC)
  • R ! , R 2 and R 3 each have the meanings given above, optionally converted the resulting compounds of formula (IA), (IB) and (IC) with the corresponding (i) solvents and / or (ii) acids or bases in their solvates, salts and / or solvates of the salts.
  • Inert solvents for process step (II) - (IA) are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane , Trichloromethane, tetrachloromethane, trichlorethylene or
  • Chlorobenzene hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), NN'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone (NMP), acetonitrile or Water. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferred is DMSO.
  • Suitable bases for process step (II)> (IA) are alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as lithium, sodium, potassium or cesium carbonate, alkali hydrogen carbonates such as sodium or potassium bicarbonate, alkali metal alcoholates such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butoxide. Preference is given to sodium hydroxide.
  • the reaction (II) - »(I-A) is generally carried out in a temperature range from + 20 ° C to + 180 ° C, preferably at + 100 ° C to + 160 ° C.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar).
  • Inert solvents for process step (III) + (IV) - (IB) are, for example, alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran (THF), Glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichlorethylene or chlorobenzene, Kohlenwas s horro ffe such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), NN'- Dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidon
  • Suitable bases for process step (III) + (IV) (I-B) are alkali metal hydrides such as
  • alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide
  • alkali metal carbonates such as lithium, sodium, potassium or cesium carbonate
  • alkali metal bicarbonates such as sodium or potassium bicarbonate
  • alkali metal such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butoxide
  • organic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, l, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7 -en (DBU) or 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN).
  • DBU 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7 -en
  • DBN 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene
  • the reaction (III) + (IV)> (IB) is generally carried out in a temperature range of -10 ° C to + 30 ° C, preferably at 0 ° C to + 20 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Inert solvents for process step (IB) + (V) - (IC) are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, trichlorethylene or chlorobenzene, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU) , N-methylpyrrolidone (NMP), acet
  • Suitable bases for process step (IB) + (V) (IC) are alkali metal hydrides such as sodium hydride, alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as lithium, sodium, potassium or cesium carbonate, alkali metal bicarbonates such as sodium or potassium bicarbonate , Alkali metal such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide or potassium tert.
  • amides such as sodium amide, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide
  • organometallic compounds such as butyl lithium or phenyllithium
  • organic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, l, 8-diazabicyclo [5.4.0 ] undec-7-ene (DBU) or 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN).
  • DBU 8-diazabicyclo [5.4.0 ] undec-7-ene
  • DBN 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene
  • Preference is given to lithium bis (trimethylsilyl) amide or sodium hydride.
  • the reaction (I-B) + (V) - »(I-C) is generally carried out in a temperature range of -10 ° C to + 30 ° C, preferably at 0 ° C to + 20 ° C.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the compounds of the formula (II) can be prepared by reacting a compound of the formula (VI) in which R ! has the abovementioned meaning, in an inert solvent with a suitable brominating agent in a compound of formula (VII)
  • the compound of the formula (III) can be prepared by reacting a compound of the formula (II) in an inert solvent in a compound of the formula (VIII)
  • R ! has the abovementioned meaning, and then reduced in an inert solvent in the presence of a suitable reducing agent.
  • Suitable inert solvents for the bromination (VI) -> (VII) are ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, halohydrocarbons, such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, trichlorethylene or chlorobenzene, or other solvents, such as dimethylformamide (DMF ), Dimethylsulfoxide (DMSO), NN'-dimethylpropyldiurea (DMPU), N-methylpyrrolidone (NMP), pyridine or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to dichloromethane.
  • As brominating agent in process step (VI) - »(VII) is elemental bromine with acetic acid, 1, 3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin and in particular iV bromosuccinimide (NBS).
  • the bromination (VI) -> (VII) is generally carried out in a temperature range of -10 ° C to + 50 ° C, preferably between 0 ° C and + 30 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Inert solvents for process step (VII)> (II) are, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons, such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents, such as dimethylformamide (DMF). , Dimethylsulfoxide (DMSO), TV, N'-dimethyl propyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone (NMP), pyridine or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferred is DMSO.
  • the reaction (VII) - »(II) is generally carried out in a temperature range from + 20 ° C to + 180 ° C, preferably at + 100 ° C to + 160 ° C, optionally in a microwave.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • reaction (II) (VIII) is carried out by the methods known in the art in a two-step process initially to form the iminoester with sodium methoxide in methanol at 0 ° C to + 40 ° C and subsequent nucleophilic addition of an ammonia equivalent such as ammonia or ammonium chloride in acetic acid to give the amidine (VII) at +50 to + 150 ° C.
  • Inert solvents for process step (VIII) + (IX)> (X) are alcohols, such as methanol,
  • Suitable bases for process step (VIII) + (IX) - »(X) are alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as lithium, sodium, potassium or cesium carbonate, alkali metal bicarbonates such as sodium or potassium bicarbonate , Alkali metal such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide or potassium tert.
  • reaction (VIII) + (IX) -> (X) is generally carried out in a temperature range from + 20 ° C to + 150 ° C, preferably at + 80 ° C to + 120 ° C, optionally in a microwave.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the compound of formula (IX) can be prepared analogously to LFCavalieri, JFTanker, A. Bendich, J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 533.
  • Solvent in a temperature range of + 20 ° C to + 40 ° C under normal hydrogen pressure.
  • Inert solvents for the reduction (X)> (III) are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or Diethylenglykoldimethylether, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N'-dimethylpropylene-urea (DMPU), NM ethyl pyrrolidone ( ⁇ ), pyridine, acetone or even water. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferred are DMF and pyridine.
  • Suitable catalysts for the reduction (X) »(III) are, for example, palladium on activated carbon, platinum on carbon, palladium hydroxide or Raney nickel.
  • the reduction (X) (III) may alternatively be treated with a metal or metal salt such as iron, zinc or stannous chloride in a suitable acid such as hydrochloric acid / hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or acetic acid in a temperature range of + 20 ° C to + 140 ° C.
  • a metal or metal salt such as iron, zinc or stannous chloride in a suitable acid such as hydrochloric acid / hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or acetic acid in a temperature range of + 20 ° C to + 140 ° C.
  • T 5 is (Ci-G alkyl, in an inert solvent in the presence of a suitable base with hydrazine hydrate compound of formula (XII)
  • Inert solvents for process step (XI)> (XII) are alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), N, N'-dimethylpropylene urea (DMPU), ⁇ ⁇ - ⁇ ethyl lpyrrolidon (NMP), pyridine, acetonitrile or also Water. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferred is ethanol.
  • Suitable bases for the process step (XI) -> (XII) are alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as lithium, sodium, potassium or cesium carbonate, alkali hydrogen carbonates such as sodium or potassium bicarbonate, alkali alcoholates such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butoxide, or organic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or l, 5 -Diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN). Preferred is triethylamine.
  • alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide
  • alkali metal carbonates such as lithium, sodium, potassium or cesium carbonate
  • alkali hydrogen carbonates such as sodium or potassium bicarbonate
  • alkali alcoholates
  • reaction (XI) -> (XII) is generally carried out in a temperature range from + 20 ° C to + 150 ° C, preferably at + 80 ° C to + I20 ° C, optionally in a microwave.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Inert solvents for process step (XII) + (XIII) -> (XIV) are ethers, such as diethyl ether,
  • Suitable bases for process step (XII) + (XIII)> (XIV) are alkali metal carbonates such as
  • Lithium, sodium, potassium or cesium carbonate, or organic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, l, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or 1, 5-diazabicyclo- [4.3.0 ] non-5-en (DBN).
  • DBU 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
  • DBN 1, 5-diazabicyclo- [4.3.0 ] non-5-en
  • Preferred is triethylamine.
  • the reaction (XII) + (XIII) -> (XIV) is generally carried out in a temperature range from -20 ° C to + 40 ° C, preferably at 0 ° C to + 20 ° C.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the Oxdiation (XIV)> (XV) is preferably carried out in an organic acid such as
  • cyclization (XV) ⁇ (XVI) takes place without solvent or in a solvent which is inert under the reaction conditions.
  • suitable solvents are, for example, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N'-dimethyl propyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone (NMP). , Pyridine, sulfolane or acetonitrile. Preferably, sulfolane is used.
  • the cyclization (XV) (XVI) is generally carried out in a temperature range of + 50 ° C to + 140 ° C, preferably at + 80 ° C to + 120 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Process step (XVI) -> (VI) takes place in a solvent which is inert under the reaction conditions, for example alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, carbon monoxide, such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as ethyl acetate, dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N - Methylpyrrolidone (MP), pyridine, sulfolane or acetonitrile.
  • a solvent which is inert under the
  • Suitable bases for process step (XVI) - »(VI) are organic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or 1,5-diazabicyclo [4.3 .0] non-5-ene (DB). Preferred is triethylamine.
  • the cyclization (XVI) - »(VI) is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 60 ° C, preferably at + 10 ° C to + 30 ° C.
  • the compounds of the invention act as potent stimulators of soluble guanylate cyclase and possess valuable pharmacological, and are therefore suitable for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
  • the compounds of the invention cause vasorelaxation and inhibition of platelet aggregation and lead to a reduction in blood pressure and to an increase in coronary blood flow. These effects are mediated by a direct stimulation of soluble guanylate cyclase and an intracellular cGMP increase.
  • the compounds according to the invention enhance the action of substances which increase cGMP levels, such as, for example, endothelium-derived relaxing factor (EDRF), NO donors, protoporphyrin IX, arachidonic acid or phenylhydrazine derivatives.
  • EDRF endothelium-derived relaxing factor
  • NO donors NO donors
  • protoporphyrin IX arachidonic acid or phenylhydrazine derivatives.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular, pulmonary, thromboembolic and fibrotic disorders.
  • the compounds according to the invention can therefore be used in medicaments for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases such as hypertension, acute and chronic heart failure, coronary heart disease, stable and unstable angina pectoris, peripheral and cardiac vascular diseases, arrhythmias, rhythm disorders of the atria and the chambers and conduction disorders such as atrio-ventricular blockade grade I-III ( ⁇ ⁇ block I-III), supraventricular tachyarrhythmia, atrial fibrillation, Vorhoff flutter, ventricular fibrillation, ventricular tachyarrhythmia, Tors ade de pointes tachycardia, extrasystoles of Vorhoffs and ventricles , AV-junctional extrasystoles, sick sinus syndrome, syncope, AV nodal reentrant tachycardia, Wolff-Parkinson-White syndrome, acute coronary syndrome (ACS), autoimmune heart disease (pericarditis, endocarditis, valvolitis,
  • cardiac failure includes both acute and chronic manifestations of cardiac insufficiency, as well as more specific or related forms of disease such as acute decompensated heart failure, right heart failure, left heart failure, global insufficiency, ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, hypertrophic cardiomyopathy, idiopathic cardiomyopathy, congenital heart defects.
  • Cardiac insufficiency in valvular heart failure mitral stenosis, mitral valve insufficiency, aortic valve stenosis, aortic valve insufficiency, tricuspid stenosis, tricuspid insufficiency, pulmonary valve stenosis, pulmonary valve insufficiency, combined valvular heart failure, myocarditis, chronic myocarditis, acute myocarditis, viral myocarditis, diabetic heart failure, alcoholic cardiomyopathy, cardiac storage disorders, diastolic heart failure as well as systolic heart failure and acute phases of Worsening of an existing chronic heart failure.
  • the compounds according to the invention can also be used for the treatment and / or prophylaxis of arteriosclerosis, lipid metabolism disorders, hypolipoproteinemias, dysipidemias, hypertriglyceridemias, lyperlipidemias. Hypercholesterolemia, abetelipoproteinemia, sitosterolemia, xanthomatosis, Tangier disease, obesity (obesity), obesity, and combined Iperlipidemia and the metabolic syndrome.
  • the compounds of the invention may be used for the treatment and / or prophylaxis of primary and secondary Raynaud's phenomenon, microcirculatory disorders, claudication, peripheral and autonomic neuropathies, diabetic microangiopathies, diabetic
  • Retinopathy diabetic ulcers on the extremities, Gangren, CREST syndrome, erythematosis, onychomycosis, rheumatic diseases and to promote wound healing can be used.
  • the compounds of the invention are suitable for the treatment of urological diseases such as benign Prostata syndrome (BPS), benign prostate! lyperplasia (BPH), benign prostatic hypertrophy (BPE), bladder dysfunction (BOO), lower urinary tract syndromes (LUTS, including Feiine urological syndrome (FUS)), diseases of the urogenital system including neurogenic overactive bladder (OAB) and (IC), incontinence (UI) such as mixed, urgency, stress, or overflow incontinence (MUI, UUI, SUI, OUI), pelvic pain, benign and malignant diseases of the organs of the male and female urogenital system.
  • BPS benign Prostata syndrome
  • BPH benign prostate! lyperplasia
  • BPE benign prostatic hypertrophy
  • BOO bladder dysfunction
  • LUTS lower urinary tract syndromes
  • LUTS including Feiine urological syndrome (FUS)
  • diseases of the urogenital system including neurogenic overactive bladder (OAB) and (IC), incontinence (
  • kidney insufficiency includes both acute and chronic forms of kidney insufficiency, as well as underlying or related kidney diseases such as renal hypoperfusion, intradialytic hypotension, obstructive uropathy, glomerulopathies, glomerulonephritis, acute glomerulonephritis, glomerulosclerosis, tubulointerstitial diseases, nephropathic disorders such as primary and congenital kidney disease, nephritis, immunological kidney diseases such as renal transplant rejection, immune complex-induced renal disease, toxicant-induced nephropathy, contrast-induced nephropathy, diabetic and non-diabetic nephropathy, pyelonephritis, renal cysts, nephrosclerosis, hypertensive n
  • the present invention also encompasses the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of sequelae of renal insufficiency, such as pulmonary edema, cardiac insufficiency, uremia, anemia, electrolyte disorders (eg, hyperkalemia, hyponatremia) and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
  • sequelae of renal insufficiency such as pulmonary edema, cardiac insufficiency, uremia, anemia, electrolyte disorders (eg, hyperkalemia, hyponatremia) and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment and / or prophylaxis of asthmatic diseases, pulmonary arterial hypertension (PAH) and other forms of pulmonary hypertension (PH), including left heart disease, HIV, sickle cell anemia, thromboembolism (CTEPH), sarcoidosis, COPD or Pulmonary fibrosis-associated pulmonary hypertension, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), acute respiratory syndrome (ARDS), acute lung injury (ALI), alpha-1-antitrypsin deficiency (AATD), pulmonary fibrosis, pulmonary emphysema (eg, cigarette smoke induced lung emphysema) and cystic fibrosis (CF).
  • PAH pulmonary arterial hypertension
  • PH pulmonary hypertension
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • ARDS acute respiratory syndrome
  • ALI acute lung injury
  • AATD alpha-1-antitrypsin deficiency
  • CF cystic fibro
  • the compounds described in the present invention are also agents for controlling diseases in the central nervous system, which are characterized by disorders of the NO / cGMP system.
  • they are suitable for improving the perception, concentration performance, learning performance or memory performance after cognitive disorders, as occur especially in situations / diseases / syndromes such as mild cognitive impairment, age-associated learning and memory disorders, age-related memory loss, vascular trauma.
  • dementia traumatic brain injury, stroke, post-stroke dementia, post-traumatic craniocerebral trauma, generalized attention deficit disorder, impaired concentration in children with learning and memory problems 'Alzheimer' illness, dementia with Lewy bodies, dementia with degeneration of the frontal lobes including Pick's syndrome, Parkinson's disease, progressive nuclear palsy, dementia with corticobasal degeneration, amyolateral sclerosis (ALS), Huntington's disease. Demyelinization, multiple sclerosis, thalamic degeneration, Creutzfeld-Jacob dementia, HIV dementia, schizophrenia with dementia or Korsakoff's psychosis.
  • ALS amyolateral sclerosis
  • the compounds according to the invention are also suitable for regulating cerebral blood flow and are effective agents for controlling migraine. They are also suitable for the prophylaxis and control of the consequences of cerebral infarct events (Apoplexia cerebri) such as stroke, cerebral ischaemias and craniocerebral traumas , Likewise, the compounds according to the invention can be used to combat pain states and tinnitus.
  • cerebral infarct events Apoplexia cerebri
  • cerebral infarct events such as stroke, cerebral ischaemias and craniocerebral traumas
  • the compounds according to the invention can be used to combat pain states and tinnitus.
  • the compounds of the invention have anti-inflammatory action and can therefore be used as anti-inflammatory agents for the treatment and / or prophylaxis of sepsis (SIRS), multiple organ failure (MODS, MOF), inflammatory diseases of the kidney, chronic inflammatory bowel disease (IBD, Crohn's Disease, UC), pancreatitis , Peritonitis, rheumatoid diseases, inflammatory skin diseases as well as inflammatory eye diseases.
  • SIRS sepsis
  • MODS multiple organ failure
  • IBD chronic inflammatory bowel disease
  • UC chronic inflammatory bowel disease
  • pancreatitis inflammatory skin diseases as well as inflammatory eye diseases.
  • the compounds according to the invention can likewise be used for the treatment and / or prophylaxis of autoimmune diseases.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of fibrotic disorders of the internal organs, such as, for example, the lung, the heart, the kidney, the bone marrow and especially the liver, as well as dermatological fibroses and fibrotic disorders of the eye.
  • fibrotic disorders includes in particular the following terms: liver fibrosis, cirrhosis of the liver, pulmonary fibrosis, endomyocardial fibrosis, nephropathy, glomerulonephritis, interstitial renal fibrosis, fibrotic damage as a result of diabetes, bone marrow fibrosis and similar fibrotic disorders, scleroderma, morphea, keloids. hypertrophic scarring (also after surgical interventions), aevi, diabetic retinopathy, proliferative vitroretinopathy and connective tissue disorders (eg sarcoidosis).
  • the compounds of the invention are suitable for controlling postoperative
  • the compounds according to the invention can likewise be used cosmetically for aging and keratinizing skin.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of hepatitis, neoplasm, osteoporosis, glaucoma and gastroparesis.
  • Another object of the present invention is the use of compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • the present invention further relates to the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular disorders, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic disorders and atherosclerosis.
  • the present invention furthermore relates to the compounds according to the invention for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular disorders, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic disorders and atherosclerosis.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the preparation of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • the present invention further relates to the use of the compounds according to the invention for the production of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular disorders, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic disorders and arteriosclerosis.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the inventive compounds.
  • the present invention further provides a method for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular diseases, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic diseases and atherosclerosis, using an effective amount of at least one of the compounds according to the invention ,
  • the compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned disorders.
  • Suitable combinations of active compounds are by way of example and preferably mentioned:
  • organic nitrates and NO donors such as sodium nitrate, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-1, and inhaled NO;
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • PDE phosphodiesterases
  • Antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances;
  • Antihypertensive agents by way of example and by way of preference from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, mineralocortics co-receptor antagonists and diuretics; and or
  • Lipid metabolism-altering agents by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR inhibitors alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors and lipoprotein (a) antagonists.
  • cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR inhibitors alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid rea
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as by way of example and preferably aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole. administered.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as by way of example and preferably ximelagatran, dabigatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • a thrombin inhibitor such as by way of example and preferably ximelagatran, dabigatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a GPIIb / IIIa antagonist, such as, for example and preferably, Tyrol! or abciximab.
  • a GPIIb / IIIa antagonist such as, for example and preferably, Tyrol! or abciximab.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-1 76b.
  • a factor Xa inhibitor such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-1 76b.
  • Apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-1 76b.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • LMW low molecular weight
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin ⁇ antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists,
  • Renin inhibitors alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, Min eralocorticoid receptor antagonists and diuretics understood.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-1 receptor B, such as by way of example and preferably prazosin.
  • the compounds of the invention are used in combination with a beta-receptor blocker, as exemplified and preferably Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metiprolanol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol or Bucindolol administered.
  • a beta-receptor blocker as exemplified and preferably Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenol
  • the compounds of the invention are administered in combination with an angiotensin AII antagonist such as, by way of example and by way of example, losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • angiotensin AII antagonist such as, by way of example and by way of example, losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • the compounds according to the invention in combination with an ACE inhibitor, such as by way of example and preferably enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, Delaprii.
  • an ACE inhibitor such as by way of example and preferably enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, Delaprii.
  • the compounds of the invention are administered in combination with an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a Min eralocorticoid receptor antagonists, such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • a Min eralocorticoid receptor antagonists such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • the compounds of the present invention will be used in combination with a grinding endiuretic such as furosemide, torasemide, bumetanide and piretanide with potassium sparing diuretics such as amiloride and triamterene with aldosterone antagonists such as spironolactone, potassium canrenoate and eplerenone and thiazide diuretics such as for example, hydrochlorothiazide, chlorthalidone, xipamide. and indapamide.
  • a grinding endiuretic such as furosemide, torasemide, bumetanide and piretanide
  • potassium sparing diuretics such as amiloride and triamterene with aldosterone antagonists such as spironolactone, potassium canrenoate and eplerenone and thiazide diuretics
  • hydrochlorothiazide chlorthalidone
  • xipamide. and indapamide indapamide
  • the fat metabolism changing agents are preferably compounds from the
  • CETP inhibitors Group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR-alpha, PPAR-gamma and / or PPAR-inhibitors delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors and lipoprotein a) antagonists understood.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, by way of example and with preference dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccines (CETi-1).
  • the compounds of the invention will be administered in combination with a thyroid receptor agonist, such as by way of example and preferably D-thyroxine. 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • a thyroid receptor agonist such as by way of example and preferably D-thyroxine. 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • statins such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • a squalene synthesis inhibitor such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as, for example and preferably, avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an ACAT inhibitor such as, for example and preferably, avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor, such as by way of example and preferably implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • an MTP inhibitor such as by way of example and preferably implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR delta agonist, such as by way of example and preferably GW 5015 16 or BAY 68-5042.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • a cholesterol absorption inhibitor such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
  • a lipase inhibitor such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, for example and preferably, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • compositions containing at least one compound according to the invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound according to the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose, they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as
  • Implant or stent
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • inventive compounds rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such.
  • Tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention, rapidly disintegrating in the oral cavity
  • the parenteral administration can be done bypassing a resorption step (eg, intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or with involvement of resorption (eg, intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • a resorption step eg, intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • involvement of resorption eg, intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal.
  • par- enteral administration are suitable as application forms, inter alia, injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicaments including powder inhalers, ebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (eg plasters)
  • milk pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • compositions according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • adjuvants include, among others.
  • Excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitol oleate
  • binders for example polyvinyl pyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers eg antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous agents for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitol oleate
  • binders for example polyvinyl pyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers e
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
  • Step a) [phenyldiazenyl jmalononitrile To 10.00 g (107.377 mmol) of aniline and ice (32 g) were concentrated in an ice bath. Hydrochloric acid (17.84 ml) and then a solution of 7.409 g (107.377 mmol) of sodium nitrite in water (18 ml) was added dropwise between 0 ° C and 5 ° C and stirred at 0 ° C for 30 min.
  • Step h) 2- [7- (2-Fluorobenzyl) imidazo [1,5-b] pyridazin-5-yl] -5- [(E) -phenyldiazenyl] pyrimidine-4,6-diamine 2.85 g (16,745 mmol) [Phenyldiazenyl] malononitrile (step a)) were dissolved in DMF (0.5 ml) and added dropwise to a solution of 4.266 g (13.954 mmol) Example 7A in DMF (0.5 ml) and triethylamine (2.139 ml) at exactly 85 ° C. The mixture was then stirred at 100 ° C.
  • the precipitated crystals of the target product were washed with ethyl acetate (50 ml) and diethyl ether (50 ml).
  • the crystals of the first precipitate were washed with ethyl acetate (2000 ml) and dichloromethane (1000 ml), combined with the other crystals and dried under high vacuum. 5.03 g of the target compound were obtained in 90% purity (48% of theory).
  • Example 9A 150 mg (0.378 mmol) of Example 9A were reacted with 46.38 mg (0.378 mmol) of propyl chloroformate. The residue was purified by preparative HPLC (acetonitrile: water (+0.05% formic acid) gradient). 24 mg of the target compound were obtained (1 1% of the TL).
  • Example 9A 150 mg (0.378 mmol) of Example 9A with 41.07 mg (0.378 mmol)
  • Example 2 400 mg (0.979 mmol) of Example 2 were initially charged in THF (5 ml) at 0 ° C. and admixed with 1,077 ml (1,077 mmol) of bis (trimethylsilyl) sodium amide (IM in THF). After 30 min at 0 ° C 0.157 ml (1959 mmol) of ethyl iodide was added and stirred at 20 ° C for 16 hours. It was then added to water and extracted with ethyl acetate. The phases were separated and the aqueous phase was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative I IPLC (acetonitrile: water (+0.05% formic acid) gradient). 209 mg of the target compound were obtained (44% of theory).
  • reaction mixture was stirred for 10 minutes in an ice bath and then treated with 2 ml of saturated aqueous atriumhydrogencarbonat solution.
  • the evaporated mixture was purified by preparative HPLC (acetonitrile: water (+0.1% formic acid) gradient). 25 mg (20% of theory) of the target compound were obtained.
  • Example 2 80 mg (0.196 mmol) of Example 2 were reacted in analogy to Example 8 with 74 mg (0.392 mmol) of 2-fluorobenzyl bromide. 77 mg of the target compound were obtained (70% of theory).
  • Example 2 80 mg (0.196 mmol) of Example 2 were reacted in analogy to Example 8 with 74 mg (0.392 mmol) of 3-fluorobenzyl bromide. 49 mg of the target compound were obtained (44% of theory).
  • Example 2 80 mg (0.196 mmol) of Example 2 were reacted in analogy to Example 8 with 74 mg (0.392 mmol) of 4-fluorobenzyl bromide. 40 mg of the target compound were obtained (36% of theory).
  • Example 10A 314 mg (about 0.687 mmol) of Example 10A were initially charged in TI IF (10 ml) at 0 ° C. and admixed with 0.687 ml (0.687 mmol) of an IM solution of bis (trimethylsilyl) sodium amide in THF. After 30 minutes at 0 ° C., the reaction mixture was stirred at 20 ° C. for 30 minutes. It was then added to water and extracted with ethyl acetate. The phases were separated and the aqueous phase was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the force of contraction is detected with Statham UC ' 2 cells, amplified and digitized via A / D converters (DAS-1802 HC, Keithley Instruments Munich) and registered in parallel on chart recorders.
  • DAS-1802 HC A / D converters
  • phenylephrine is added cumulatively to the bath in increasing concentration.
  • the substance to be examined is added in each subsequent course in increasing dosages and the height of the contraction is compared with the height of the contraction achieved in the last predistortion. This is used to calculate the concentration required to reduce the level of the control value by 50% (IC50 value).
  • the standard application volume is 5 ⁇ , the DMSO content in the bath solution corresponds to 0.1%.
  • Radiotelemetric blood pressure measurement on conscious, spontaneously hypertensive rats A commercially available telemetry system from DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA, is used for the blood pressure measurement on awake rats described below.
  • the system consists of 3 main components:
  • Implantable transmitters Physiotel® telemetry transmitters
  • Receivers Physiotel® receivers
  • a multiplexer DSI Data Exchange Matrix
  • Data acquisition computer are connected.
  • the telemetry system allows continuous recording of blood pressure, heart rate and body movement on awake animals in their habitual habitat.
  • the experimental animals are kept individually in macroion cages type 3 after transmitter implantation. You have free access to standard food and water.
  • the day - night rhythm in the experimental laboratory is changed by room lighting at 6:00 in the morning and at 19:00 in the evening.
  • the TAH PA - C40 telemetry transmitters are surgically implanted into the experimental animals under aseptic conditions at least 14 days before the first trial.
  • the animals so instrumented are repeatedly used after healing of the wound and ingrowth of the implant.
  • the fasting animals are anesthetized with pentobabital (Nembutal, Sanofi: 50 mg / kg i.p.) and shaved and disinfected on the ventral side.
  • pentobabital Nembutal, Sanofi: 50 mg / kg i.p.
  • tissue adhesive VetBonD TM, 3M.
  • the transmitter housing is fixed intraperitoneally to the B wall muscles and the wound is closed in layers.
  • an antibiotic is administered for infection prevention (Tardomyocel COMP Bayer 1ml / kg s.c.)
  • the existing telemetry measuring device is configured for 24 animals. Each trial is registered under a trial number (VYear month day).
  • the instrumented rats living in the plant each have their own receiving antenna (1010 receivers, DSI).
  • the implanted transmitters can be activated externally via a built-in magnetic switch. They will be put on the air during the trial run.
  • the radiated signals can by a
  • Data acquisition system (Dataquest TM A.R.T. for WINDOWS, DSI) are recorded online and processed accordingly. The storage of the data takes place in each case in a folder opened for this purpose which carries the test number.
  • SBP Systolic blood pressure
  • DBP Diastolic blood pressure
  • MAP Mean arterial pressure
  • the measured value acquisition is repeated computer-controlled in 5-minute intervals.
  • the absolute value of the source data is corrected in the diagram with the currently measured barometric pressure (Ambient Pressure Reference Monitor, APR-1) and stored in individual data. Further technical details can be found in the extensive documentation of the manufacturer (DSI).
  • test substances will take place at 9 o'clock on the day of the experiment. Following the application, the parameters described above are measured for 24 hours.
  • the collected individual data are sorted with the analysis software (DATAQUEST TM ART TM ANALYSIS). As Leewert be here 2 hours before application assuming that the selected record comprises the period from 7:00 on the trial day to 9:00 on the following day.
  • the data is smoothed over a pre-settable time by averaging (15 minutes average) and transferred as a text file to a disk.
  • the presorted and compressed measured values are transferred to Excel templates and displayed in tabular form.
  • the filing of the collected data takes place per experiment day in a separate folder that bears the test number. Results and test reports are sorted in folders and sorted by paper.
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • composition
  • the mixture of compound of the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
  • a pressing force of 15 kN is used as a guideline for the compression.
  • the rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the completion of the swelling of Rhodigels is stirred for about 6 h.
  • the compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention.
  • i.v. solution The compound according to the invention is dissolved in a concentration below the saturation solubility in a physiologically tolerated solvent (for example isotonic saline solution, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%). The solution is sterile filtered and bottled in sterile and pyrogen-free injection containers.

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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte Imidazopyridazine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Description

Substituierte Imidazopyridazine und ihre Verwendung
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte Imidazopyridazine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
Eines der wichtigsten zellulären Üb ertr agungs Systeme in Säugerzellen ist das cyclische Guanosin- monophosphat (cGMP). Zusammen mit Stickstoffmonoxid (NO), das aus dem Endothel freigesetzt wird und hormonelle und mechanische Signale überträgt, bildet es das NO/cGMP-System. Die Guanylatcyclasen katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guanosintriphosphat (GTP). Die bisher bekannten Vertreter dieser Familie lassen sich sowohl nach strukturellen Merkmalen als auch nach der Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen: Die partikulären, durch natriuretische Peptide stimulierbaren Guanylatcyclasen und die löslichen, durch NO stimulierbaren Guanylatcyclasen. Die löslichen Guanylatcyclasen bestehen aus zwei Untereinheiten und enthalten höchst- wahrscheinlich ein Häm pro Heterodimer, das ein Teil des regulatorischen Zentrums ist. Dieses hat eine zentrale Bedeutung für den Aktivierungsmechanismus . NO kann an das Eisenatom des Häms binden und so die Aktivität des Enzyms deutlich erhöhen. Häm freie Präparationen lassen sich hingegen nicht durch NO stimulieren. Auch Kohienmonoxid (CO) ist in der Lage, an das Eisen- Zentralatom des Häms zu binden, wobei die Stimulierung durch CO deutlich geringer ist als die durch NO.
Durch die Bildung von cGMP und der daraus resultierenden Regulation von Phosphodiesterasen, Ionenkanälen und Proteinkinasen spielt die Guanylatcyclase eine entscheidende Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen, insbesondere bei der Relaxation und Proliferation glatter Muskelzellen, der Plättchenaggregation und -adhäsion, der neuronalen Signalübertragung sowie bei Erkrankungen, welche auf einer Störung der vorstehend genannten Vorgänge beruhen. Unter pathophysiologischen Bedingungen kann das NO/cGMP-System supprimiert sein, was zum Beispiel zu Bluthochdruck, einer Plättchenaktivierung, einer vermehrten Zellproliferation, endothelialer Dysfunktion, Arteriosklerose, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Thrombosen, Schlaganfall und sexueller Dysfunktion führen kann. Eine auf die Beeinflussung des cGMP-Signalweges in Organismen abzielende NO-unabhängige B ehandlungsmöglichkeit für derartige Erkrankungen ist aufgrund der zu erwartenden hohen Effizienz und geringen Nebenwirkungen ein vielversprechender Ansatz.
Zur therapeutischen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase wurden bisher ausschließlich Verbindungen wie organische Nitrate verwendet, deren Wirkung auf NO beruht. Dieses wird durch Biokonversion gebildet und aktiviert die lösliche Guanylatcyclase durch Angriff am Eisen-Zentralatom des Häms. Neben den Nebenwirkungen gehört die Toleranzentwicklung zu den entscheidenden Nachteilen dieser Behandlungsweise.
In den letzten Jahren wurden einige Substanzen beschrieben, die die lösliche Guanylatcyclase direkt, d.h. ohne vorherige Freisetzung von NO stimulieren, wie beispielsweise 3-(5'-Hydroxy- methyl-2'-furyl)- 1 -benzylindazol [YC-1; Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch et al., Brit. .]. Pharmacol. 120 (1997), 681], Fettsäuren [Goldberg et al., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279], Diphenyliodonium-hexafluorophosphat [Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307], Iso- liquiritigenin [Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587] sowie verschiedene substituierte Pyrazol-Derivate (WO 98/16223).
Als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase werden in WO 00/06569 annellierte Pyrazol- Derivate und in WO 03/095451 C arb amat- sub stitutierte 3 -Pyrimidinyl-Pyrazolopyridine offenbart. WO 2008/031513 beschreibt unter anderem substituierte Imidazopyridne und Imidaz opyrimidine als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase. 4-Amino-5,5-dimethyl-5,7,dihydro-6H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidone mit Imidazopyridin und -pyrimidin-Substituenten als sGC Aktivatoren werden in WO 2010/065275 offenbart.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Substanzen, die als potente Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase wirken.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000003_0001
für (Ci-C6)-Alkyl oder Benzyl steht, wobei (Ci-C6)-Alkyl mit einem Substituenten Trifluormethyl substituiert ist, wobei (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, und wobei Benzyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist, A für N oder C- (R2)-C(=0)-R3 steht, wobei
R" Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder Benzyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl und Benzyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Trifluormethyl substituiert sein können,
R3 für (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (Ci-C6)-Alkoxy oder (C3-C7)-Cycloalkoxy steht, worin (Ci-C6)-Alkyl und (Ci-Ce)-Alkoxy mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Trifluormethyl substituiert sein können, oder
R2 und R3 bilden zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen
4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, worin der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus mit 1 oder 2
Substituenten (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein kann, sowie ihre TV-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der TV-Oxide und Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon- säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbin- düngen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschied- liehen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise iso- lieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an achiraler bzw. chiraler Phase.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungs- gemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und lod, wie 2H (Deuterium), Ή (Tritium), !3C, 14C, ! N, !70, 180, 32P, 33P, 3S, 34S, 35S, 6S, 18F, 6C1, 82Br, !23I, !24I, !29i und 1 !I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff- Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Hersteil- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder !4C- Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausfüh- rungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungs- beispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" bezeichnet hierbei Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, iso-Butyl, 1 -Methylpropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, 2-Methylbutyl, 2-Ethylpropyl und n-I lexyl.
Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Carbocyclus mit
3 bis 7 Ring-Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein linearer oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, 1 -Methylpropoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy und tert.-Butoxy. Cycloalkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Carbocyclus mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, der über ein Sauerstoffatom gebunden ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy und Cycloheptyloxy. Heterocvclus steht im Rahmen der Erfindung für einen gesättigten Heterocyclus mit insgesamt 4 bis 7 Ringatomen, der ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält sowie mit einer Oxo-Gruppe substituiert ist. Beispielhaft seien genannt: Pyrrolidinonyl, Oxazolidinonyl, Piperidinonyl, Piperazinonyi, Morpholinonyl und Thiomorpholinonyl. Bevorzugt sind Pyrrolidinonyl und Oxazolidinonyl. Halogen steht im Rahmen der Erfindung für Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Eine Oxo-Gruppe steht im Rahmen der Erfindung für ein Sauerstoffatom, das über eine Doppelbindung an ein Kohlenstoffatom gebunden ist.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erlin- dung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt.
I m Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" ein Hemmen, Verzögern. Aufhalten, Lindern, Abschwächen, Einschränken, Verringern, Unterdrücken, Zurückdrängen oder Heilen einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begriff "Therapie" wird hierbei als synonym mit dem Begriff "Behandlung" verstanden.
Die Begriffe "Prävention", "Prophylaxe" oder "Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risikos, eine Krankheit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine Entfaltung oder ein Fortschreiten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zustände zu bekommen, zu erfahren, zu erleiden oder zu haben.
Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für 3,3,4,4,4-Pentafluorbut-l-yl oder 2-Fluorbenzyl steht, A für N oder C-N(R2)-C(=0)-R3 steht, wobei
R2 Wasserstoff Methyl, Ethyl, iso-Propyl oder Benzyl steht, worin Methyl, Ethyl und Ben/y! mit I oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Trifluormethyl substituiert sein können,
R3 für (Ci-C4)-Aikyl, (C3-C5)-Cycloalkyl, (Ci-C4)-Alkoxy oder (C3-C5)-Cycloalkoxy steht, worin (Ci-C4)-Alkyl und (Ci-C4)-Alkoxy mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Trifluormethyl substituiert sein können, oder
R und R3 bilden zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen
5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus, worin der 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit 1 oder 2
Substituenten Methyl substituiert sein kann, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher R! für 2-Fluorbenzyl steht,
A für C- (R2)-C(=0)-R3 steht, wobei
R2 Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder 2,2,2-Trifluorethyl steht, R3 für (Ci-C4)-Alkoxy, Cyclobutoxy oder Cyclopentoxy steht, worin (Ci-C4)-Alkoxy mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Trifluormethyl substituiert sein kann, oder R2 und R3 bilde zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Pyrrolidinonyl- oder Oxazolidinonyl-Ring, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R! für 2-Fluorbenzyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste -Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) dadurch gekennzeichnet, dass man
[A] eine Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000009_0001
in welcher R! die oben angegebene Bedeutung hat, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit 1 -Cyanoguanidin zu einer Verbindung der Formel (I-A)
Figure imgf000010_0001
in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, oder [B] eine Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000010_0002
in welcher R! die oben angegebene Bedeutung hat, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (IV)
Figure imgf000010_0003
in welcher R3 die oben angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel (I-B)
Figure imgf000011_0001
in welcher R! und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder [C] eine Verbindung der Formel ( I-B ) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (V)
R?~~X (V), in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat und
X1 für eine geeignete Abgangsgruppe, wie beispielsweise Mesylat, Tosylat oder Halogen, insbesondere Brom oder lod, steht, in eine Verbindung der Formel (I-C)
Figure imgf000011_0002
in welcher R!, R2 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt, gegebenenfalls die resultierenden Verbindungen der Formel (I-A), (I-B) und (I-C) mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt. Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (II)— (I-A) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethylen oder
Chlorbenzol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdöl- fraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP), Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist DMSO.
Geeignete Basen für den Verfahrensschritt (II) > (I-A) sind Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Cäsiumcarbonat, Alkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Alkali- alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium- tert.-butylat. Bevorzugt ist Natriumhydroxid.
Die Reaktion (II)— » (I-A) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +180°C, bevorzugt bei +100°C bis +160°C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar).
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (III) + (IV) - (I-B) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran (THF), Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, Kohlenwas s ersto ffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel ein- zusetzen. Bevorzugt sind Dichlormethan oder THF.
Geeignete Basen für den Verfahrensschritt (III) + (IV) (I-B) sind Alkalihydride wie
Natriumhydrid, Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Cäsiumcarbonat, Alkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Alkalialkoholate wie Natrium- oder Kalium- methanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, oder organische Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder 1,5- Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN). Bevorzugt sind Natriumhydrid oder Pyridin. Die Reaktion (III) + (IV) > (I-B) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -10°C bis +30°C, bevorzugt bei 0°C bis +20°C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (I-B) + (V) - (I-C) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethyl- ether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP), Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist THF.
Geeignete Basen für den Verfahrensschritt (I-B ) + (V) (I-C) sind Alkalihydride wie Natriumhydrid, Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Cäsiumcarbonat, Alkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Alkalialkoholate wie Natrium- oder Kalium- methanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert. -butylat, Amide wie Natriumamid, Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium, oder organische Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder 1 ,5- Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN). Bevorzugt ist Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Natriumhydrid.
Die Reaktion (I-B) + (V)— » (I-C) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -10°C bis +30°C, bevorzugt bei 0°C bis +20°C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die beschriebenen Herstellverfahren können durch die folgenden Syntheseschemata (Schema 1 und 2) beispielhaft verdeutlicht werden:
Figure imgf000014_0001
[a): 1 -Cyanoguanidin, Natriumhydroxid, DMSO, μ-Welle, 150°C].
Schema 2
Figure imgf000015_0001
[a): Pyridin; b): NaH, THFj.
Die Verbindungen der Formeln (IV) und (V) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (II) können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (VI)
Figure imgf000016_0001
in welcher R! die oben angegebene Bedeutung hat, in einem inerten Lösungsmittel mit einem geeigneten Bromierungsmittel in eine Verbindung der Formel (VII)
Figure imgf000016_0002
in welcher R! die oben angegebene Bedeutung hat, überführt, diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000016_0003
in welcher R! die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
Die Verbindung der Formel (III) können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (II) in einem inerten Lösungsmittel in eine Verbindung der Formel (VIII)
Figure imgf000016_0004
in welcher R! die oben angegebene Bedeutung hat, überführt, diese dann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit der Verbindung der Formel (IX)
Figure imgf000017_0001
zu einer Verbindung der Formel (X)
Figure imgf000017_0002
in welcher R! die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und diese anschliessend in einem inertem Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels reduziert.
Als inerte Lösungsmittel für die Bromierung (VI)— » (VII) eignen sich beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlor- ethylen oder Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethyl- sulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropyleiiharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP), Pyridin oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Dichlormethan.
Als Bromierungsmittel im Verfahrensschritt (VI) — » (VII) eignet sich elementares Brom mit Essigsäure, 1 ,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin sowie insbesondere iV-Bromsuccinimid (NBS). Die Bromierung (VI)— > (VII) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -10°C bis +50°C durchgeführt, vorzugweise zwischen 0°C und +30°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (VII) > (II) sind beispielsweise Ether wie Diethyl- ether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), TV, N'-Dimethy 1 - propylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP), Pyridin oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist DMSO.
Die Reaktion (VII)— » (II) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis + I80°C, bevorzugt bei +100°C bis +160°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Die Umsetzung (II) (VIII) erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden in einem zweistufigen Prozess zunächst unter Bildung des Iminoesters mit Natriummethanolat in Methanol bei 0°C bis +40°C und anschliessender nucleophiler Addition eines Ammoniak-Äquivalents wie beispielsweise Ammoniak oder Ammoniumchlorid in Essigsäure unter Bildung des Amidins (VII) bei +50 bis +150°C. Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (VIII) + (IX) > (X) sind Alkohole wie Methanol,
Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, T etr ahy dr o für an , Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-M ethy lpyrrolidon (NMP), Pyridin, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist DMF.
Geeignete Basen für den Verfahrensschritt (VIII) + (IX) — » (X) sind Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Cäsiumcarbonat, Alkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogen- carbonat, Alkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert. -butylat, oder organische Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN). Bevorzugt ist Triethylamin. Die Reaktion (VIII) + (IX)— > (X) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +150°C, bevorzugt bei +80°C bis +120°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Die Verbindung der Formel (IX) kann analog Literatur L.F.Cavalieri, J.F.Tanker, A.Bendich, J.Am.Chem.Soc, 1949, 71, 533 dargestellt werden.
Die Reduktion (X)— » (III) erfolgt in Gegenwart eines geeigneten Katalysators in einem inerten
Lösungsmittel, in einem Temperaturbereich von +20°C bis +40°C unter Wasserstoff-Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel für die Reduktion (X) > (III) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, T etrahy dr o für an , Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N'-Dimethylpropylen- harnstoff (DMPU), N-M ethy lpyrrolidon (ΝΜΡ), Pyridin, Acetonitnl oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt sind DMF und Pyridin. Geeignete Katalysatoren für die Reduktion (X) » (III) sind beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, Platin auf Kohle, Palladiumhydroxid oder Raney-Nickel.
Die Reduktion (X) (III) können alternativ mit einem Metall bzw. Metalisalz wie beispielsweise Eisen, Zink oder Zinn(II)chlorid in einer geeigneten Säure wie beispielsweise Chlorwasserstoff/ Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Essigsäure in einem Temperaturbereich von +20°C bis +140°C erfolgen.
Das beschriebene Herstellverfahren kann durch das folgende Syntheseschema (Schema 3) beispielhaft verdeutlicht werden:
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
Ja): N-Bromsuccinimid, Dichlormethan; b): Kupfer-(I)-cyanid, DMSO, 170°C; c): 1. Natriummethanolat, Methanol, 2. NH4CI, Essigsäure, Rückfluss; d): [Phenyldiazenyljmalononitril, Triethylamin, Dimethylformamid, 85 bis 100°C; e): Palladium auf Kohle (10%), Wasserstoff, Methanol]. Die Verbindungen der Formel (VI) können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (XI)
Figure imgf000021_0001
in welcher
T5 für (Ci-G -Alkyl steht, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit Hydrazin-Hydrat Verbindung der Formel (XII)
Figure imgf000021_0002
cyclisiert, die anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel ( XIII )
Figure imgf000021_0003
in welcher R! die oben angegebene Bedeutung hat und X2 für Halogen, insbsondere Chlor oder Brom, steht, zu einer Verbindung der Formel (XIV)
Figure imgf000021_0004
in welcher R! die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, diese dann zu einer Verbindung der Formel (XV)
Figure imgf000022_0001
in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat, oxidiert, diese weiterhin ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel mit Phosphoroxychlorid zu einer Verbindung der Formel (XVI)
Figure imgf000022_0002
(xvi), in welcher R! die oben angegebene Bedeutung hat, cyclisiert, und abschließend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base hydriert.
Die Verbindungen der Formel (XI) und (XII) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturb ekannten Verfahren hergestellt werden.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (XI) > (XII) sind Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetra- hydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethyl ether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), ΛΓ-Μ ethy lpyrrolidon (NMP), Pyridin, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Ethanol.
Geeignete Basen für den Verfahrens s chritt (XI)— » (XII) sind Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Cäsiumcarbonat, Alkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Alkali - alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium- tert.-butylat, oder organische Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN). Bevorzugt ist Triethylamin. Die Reaktion (XI)— » (XII) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis + 150°C, bevorzugt bei +80°C bis +I20°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (XII) + (XIII) -> (XIV) sind Ether wie Diethylether,
Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), iV,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), Ar-Methylpyrrolidon (NMP), Pyridin oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Acetonitril.
Geeignete Basen für den Verfahrensschritt (XII) + (XIII) > (XIV) sind Alkalicarbonate wie
Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Cäsiumcarbonat, oder organische Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, l ,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder 1 ,5-Diazabicyclo- [4.3.0]non-5-en (DBN). Bevorzugt ist Triethylamin.
Die Reaktion (XII) + (XIII)— » (XIV) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +40°C, bevorzugt bei 0°C bis +20°C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Oxdiation (XIV) > (XV) erfolgt bevorzugt in einer organischen Säure wie beispielsweise
Ameisensäure oder Essigsäure, in Gegenwart von elementarem Brom bei einer Temperatur von +40°C bis +100°C.
Die Cyclisierung (XV)—> (XVI) erfolgt ohne Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel, welches unter den Reaktionsbedingungen inert ist. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N, N'-Dimethy 1 - propylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP), Pyridin, Sulfolan oder Acetonitril. Bervorzugt wird Sulfolan eingesetzt. Die Cyclisierung (XV) (XVI) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +50°C bis + 140°C, bevorzugt bei +80°C bis +120°C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Der Verfahrensschritt (XVI)— > (VI) erfolgt in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n- Butanoi oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohl enwas s erstof fe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Essigsäureethylester, Dimethyl- formamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N.N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N- Methylpyrrolidon ( MP), Pyridin, Sulfolan oder Acetonitril. Bevorzugt ist Essigsäureethylester.
Geeignete Basen für den Verfahrensschritt (XVI)— » (VI) sind organische Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder 1,5-Diazabicyclo- [4.3.0]non-5-en (DB ). Bevorzugt ist Triethylamin.
Die Cyclisierung (XVI)— » (VI) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +60°C, bevorzugt bei +10°C bis +30°C durchgeführt.
Das nachfolgende Schema (Schema 4) zeigt bespielhaft das zuvor beschriebene Herstellverfahren:
Schema 4
Figure imgf000024_0001
[a): Hydrazinhydrat, Triethylamin, Ethanol, Rückfluss; b): (2-Fluorphenyl)acetylchlorid,
Triethylamin, Acetonitril; c): Brom, Essigsäure, 50°C; d): Phosphoroxychlorid, Sulfolan, 100°C; e): Palladium auf Kohle (5%), Triethylamin, Wasserstoff, Essigsäureethylester] . Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken als potente Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase und besitzen wertvolle pharmakologische, und eignen sich daher zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Erkrankungen bei Menschen und Tieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen bewirken eine Gefäßrelaxation und eine Hemmung der Thrombozytenaggregation und fuhren zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylatcyclase und einen intrazellulären cGMP -Anstieg vermittelt. Außerdem verstärken die erfindungs- gemäßen Verbindungen die Wirkung von Substanzen, die den cGMP-Spiegel steigern, wie beispielsweise EDRF (endothelium-derived relaxing factor), NO-Donatoren, Protoporphyrin IX, Arachidonsäure oder Phenylhydrazin-Derivate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären, pulmonalen, thromboembolischen und fibrotischen Erkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher in Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise Bluthochdruck, akute und chronische Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, stabile und instabile Angina pectoris, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, Arrhythmien, Rhythmus Störungen der Vorhöfe und der Kammern sowie Überleitungsstörungen wie beispielsweise atrio-ventrikuläre Blockaden Grad I-III (Λ Β-B!ock I-III), supraventrikuläre Tachyarrhythmie, Vorhofflimmern, Vorhoff flattern, Kammerflimmern, Kammerflattem, ventrikuläre Tachyarrhytmie, Tors ade de pointes-Tachykardie, Extrasystolen des Vorhoffs und des Ventrikels, AV-junktionale Extrasystolen, Sick-Sinus Syndrom, Synkopen, AV-Knoten-Reentrytachykardie, Wolff-Parkinson-White-Syndrom, von akutem Koronarsyndrom (ACS), autoimmune Herzerkrankungen (Perikarditis, Endokarditis, Valvolitis, Aortitis, Kardiomyopathien), Schock wie kardiogenem Schock, septischem Schock und anaphylaktischem Schock, Aneurysmen, Boxerkardiomyopathie (premature ventricular contraction (PVC)), zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, Hirnschlag, Herzhypertrophie, transistorischen und ischämischen Attacken, Präeklampsie, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, Ödembildung wie beispielsweise pulmonales Ödem, Hirn ödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, peripheren Durchblutungsstörungen, Reperfusionsschäden, arterielle und venöse Thrombosen, Mikroalbuminurie, Herzmuskelschwäche, endotheliale Dysfunktion, zur Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen und Bypass-Operationen, sowie mikro- und makrovaskuläre Schädigungen (Vasculitis), erhöhte Spiegel von Fibrinogen und von LDL geringer Dichte sowie erhöhte Konzentrationen von Plasminogenaktivator-Inhibitor 1 (PAI-1), sowie zur Behandlung und/oder Prophylaxe von erektiler Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion eingesetzt werden.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Herzinsuffizienz, wie auch spezifischere oder verwandte Krankheitsformen wie akut dekompensierte Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, hypertrophe Kardiomyopathie, idiopathische Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlem, Mitralklappenstenose, Mitralklappeninsuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidalinsuffizienz, Pulmonal- klappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen, diastolische Herzinsuffizienz sowie systolische Herzinsuffizienz und akute Phasen der Verschlechterung einer bestehenden chronischen Herzinsuffizienz (worsening heart failure). Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Arteriosklerose, Lipidstoffwechselstörungen, Hypolipoproteinämien, Dysiipi- dämien, Hypertriglyceridämien, 1 lyperlipidämien. Hypercholesterolämien, Abetelipoproteinämie, Sitosterolämie, Xanthomatose, Tangier Krankheit, Fettsucht (Adipositas), Fettleibigkeit (Obesitas) und von kombinierten I lyperlipidämien sowie des Metabolischen Syndroms eingesetzt werden. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von primärem und sekundärem Raynaud-Phänomen, von Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio, peripheren und autonomen Neuropathien, diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer
Retinopathie, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, Gangren, CREST-Syndrom, Erythematose, Onychomykose, rheumatischen Erkrankungen sowie zur Förderung der Wundheilung verwendet werden.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung urologischer Erkrankungen wie beispielsweise benignes Pro stata- Syndrom (BPS), benigne Prostata-! lyperplasie (BPH), benigne Prostata Vergrösserung (BPE), Blasenentleerungsstörung (BOO), untere Harnwegssyndrome (LUTS, einschließlich Feiines Urologisches Syndrom (FUS)), Erkrankungen des Urogenital-Systems einschliesslich neurogene überaktive Blase (OAB) und (IC), Inkontinenz (UI) wie beispielsweise Misch-, Drang-, Stress-, oder Überlauf-Inkontinenz (MUI, UUI, SUI, OUI), Beckenschmerzen, benigne und maligne Erkrankungen der Organe des männlichen und weiblichen Urogenital-Systems. Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Nieren erkrankungen, insbesondere von aktuer und chronischer Niereninsuffizienz, sowie von akutem und chronischem Nierenversagen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Niereninsuffizienz sowohl akute als auch chronische Ers cheinungs formen der Nieren- Insuffizienz, wie auch zugrundeliegende oder verwandte Nieren erkrankungen wie renale Hypoper- fusion, intradialytische Hypotonie, obstruktive Uropathie, Glomerulopathien, Glomerulonephritis, akute Glomerulonephritis, Glomerulosklerose, tubulointerstitielle Erkrankungen, nephropathische Erkrankungen wie primäre und angeborene Nieren erkrankung, Nierenentzündung, immunologische Nierenerkrankungen wie Nierentransplantatabstoßung, Immunkomplex-induzierte Nierener- krankungen, durch toxische Substanzen induzierte Nephropathie, Kontrastmittel-induzierte Nephropathie, diabetische und nicht-diabetische Nephropathie, Pyelonephritis, Nierenzysten, Nephrosklerose, hypertensive Nephrosklerose und nephrotisches Syndrom, welche diagnostisch beispielsweise durch abnorm verminderte Kreatinin- und/oder Wasser- Ausscheidung, abnorm erhöhte Blutkonzentrationen von Harnstoff, Stickstoff, Kalium und/oder Kreatinin, veränderte Aktivität von Nierenenzymen wie z.B. Glutamylsynthetase, veränderte Urinosmolarität oder Urinmenge, erhöhte Mikroalbuminurie, Makroalbuminurie, Läsionen an Glomerula und Arteriolen, tubuläre Dilatation, Hyperphosphatämie und/oder die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Folgeerscheinungen einer Niereninsuffizienz, wie beispielsweise Lungenödem, Herzinsuffizienz, Urämie, Anämie, Elektrolyt Störungen (z.B. Hyperkalämie, Hyponaträmie) und Störungen im Knochen- und Kohlenhydrat-Metabolismus.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von asthmatischen Erkrankungen, pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) und anderen Formen der pulmonalen Hypertonie (PH), umfassend mit Linksherzerkrankung, HIV, Sichelzellanämie, Thromboembolien (CTEPH), Sarkoidose, COPD oder Lungenfibrose assoziierte pulmonale Hypertonie, der chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD), des akuten Atemwegs Syndrom (ARDS), der akuten Lungenschädigung (ALI), der alpha- 1 -Antitrypsin - Defizienz (AATD), der Lungenfibrose, des Lungenemphysem (z.B. durch Zigarettenrauch induziertes Lungen emphysem) und der zystischen Fibrose (CF).
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen stellen auch Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralnervensystem dar, die durch Störungen des NO/cGMP- Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere sind sie geeignet zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lernleistung oder Gedächtnisleistung nach kognitiven Störungen, wie sie insbesondere bei Situationen/Krankheiten/Syndromen auftreten wie "Mild cognitive impairment", altersassoziierten Lern- und Gedächtnisstörungen, alters as s oziierten Gedächtnisverlusten, vasku- lärer Demenz, Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Demenz, die nach Schlaganfällen auftritt ("post stroke dementia"), post-traumatischem Schädel-Him-Trauma, allgemeinen Konzentrationsstörungen, Konzentrationsstörungen bei Kindern mit Lern- und Gedächtnisproblemen, Alzhei- mer'scher Krankheit, Demenz mit Lewy-Körperchen, Demenz mit Degeneration der Frontallappen einschliesslich des Pick's-Syndroms, Parkinson'scher Krankheit, progressiver nuclear palsy, Demenz mit corticobasaler Degeneration, Amyolateralsklerose (ALS), Huntington'scher Krankheit. Demyelinisation, Multipler Sklerose, Thalamischer Degeneration, Creutzfeld- Jacob-Demenz, HIV- Demenz, Schizophrenie mit Demenz oder Korsakoff-Psychose. Sie eignen sich auch zur Behandlung und oder Prophylaxe von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentral-nervös bedingten Sexualdysfunktionen und Schlafstörungen sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuss- und Suchtmittelaufnahme.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellen wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar. Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel-Hirn -Traumas. Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung von S chmerzzuständen und Tinnitus eingesetzt werden.
Zudem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen antiinflammatorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Sepsis (SIRS), multiplem Organversagen (MODS, MOF), entzündlichen Erkrankungen der Niere, chronischen Darmentzündungen (IBD, Crohn's Disease, UC), Pankreatitis, Peritonitis, rheumatoiden Erkrankungen, entzündlichen Hauterkrankungen sowie entzündlichen Augenerkrankungen eingesetzt werden. Des weiteren können die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Autoimmun erkrankungen eingesetzt werden.
Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe fibrotischer Erkrankungen der inneren Organe, wie beispielsweise der Lunge, des Herzens, der Niere, des Knochenmarks und insbesondere der L eber, sowie dermatologischer Fibrosen und fibrotischer Erkrankungen des Auges, geeignet. Im Sinne der vorliegenden Erfindungen umfasst der Begriff fibrotischer Erkrankungen insbesondere die folgenden Begriffe Leberfibrose, Leberzirrhose, Lungenfibrose, Endomyocardfibrose, Nephropathie, Glomerulonephritis, interstitielle Nierenfibrose, fibrotische Schäden in Folge von Diabetes, Knochenmarksfibrose und ähnliche fibrotische Erkrankungen, Sklerodermie, Morphaea, Keloide. hypertrophe Narbenbildung (auch nach chirurgischen Eingriffen), aevi, diabetische Retinopathie, proliferative Vitroretinopathie und Erkrankungen des Bindegewebes (z.B. Sarkoidose).
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung postoperativer
Narbenbildung, z.B. in Folge von Glaukom-Operationen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls kosmetisch bei alternder und verhornender Haut eingesetzt werden.
Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Hepatitis, Neoplasma, Osteoporose, Glaukom und Gastroparese geeignet.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Ver- bindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thrombo- embolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellun eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Ver- bindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfmdungsgemäßen Verbindungen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/ oder Prophylaxe der zuvor genannten Er- krankungen. Als geeignete Kombination swirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
• organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitr oprus sid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, sowie inhalatives NO;
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2 und/oder 5, insbesondere PDE 5- Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil;
• antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen;
• den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin- Antago- nisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Biocker, Mineralocorti- coid-Rezeptor-Antagonisten sowie der Diuretika; und/oder
• den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP- Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten.
Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbi dungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol. verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verb i - düngen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximela- gatran, Dabigatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirol! bau oder Abciximab, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban (BAY 59-7939), DU- 1 76b. Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux,
Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, ML -1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht. Bei einer bevorzugten Aus führungs form der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium- Antagonisten, Angiotensin ΑΠ-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten,
Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Min eralocorticoid- Rezeptor- Antagonisten sowie der Diuretika verstanden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha- 1 -Rezeptoren-B locker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meti- pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucin- dolol, verabreicht. Bei einer bevorzugten Austuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delaprii. Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Austuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Min eralocorticoid- Rezeptor- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Austuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Schleif endiuretikum, wie beispielsweise Furosemid, Torasemid, Bumetanid und Piretanid, mit kaliumsparenden Diuretika wie beispielsweise Amilorid und Triamteren, mit Aldosteronantagonisten, wie beispielsweise Spironolacton, Kaliumcanrenoat und Eplerenon sowie Thiaziddiuretika, wie beispielsweise Hydrochlorothiazid, Chlorthalidon, Xipamid. und Indapamid, verabreicht.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der
Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibi- toren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin- Absorptionshemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein^ a)-Antagonisten verstanden. Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP -Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Dalcetrapib, BAY 60-5521, Anacetrapib oder CETP -Vaccine (CETi-1), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verb in - düngen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin. 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin oder Pitavastatin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin - düngen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R- 103757 oder JTT-130, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 5015 16 oder BAY 68-5042, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbi dungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921 , AK- 105, BAR I- ! 741 , SC-435 oder SC-635, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erlin- dungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als
Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applika- tionsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfmdungs- gemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende
Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapsein), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen. Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die par- enterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, ebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augen- präparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poly- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise P olyviny lpyrrolidon) , synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt. Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
A. Beispiele
Abkürzungen und Akronyme: aq. wässrige Lösung
ber. Berechnet
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DMF Dimethylformamid
DM SO Dimethylsulfoxid
d. TL der Theorie (bei Ausbeute)
eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Et Ethyl
gef. Gefunden
h Stunde(n)
I II'LC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
HRMS hochaufgelöste Massenspektrometrie
konz. konzentriert
LC/MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
Me Methyl
min Minute(n)
MS Massenspektrometrie
NMR Kernresonanzspektrometrie
Ph Phenyl
RT Raumtemp eratur
R, Retentionszeit (bei I IP I C )
THF T etr ahy dr o für an
UV Ultraviolett-Spektrometrie
v/v Volumen zu Volumen-Verhältnis (einer Lösung)
LC/MS-Mcthodcn
Methode 1 ( I .C-MS ):
Instrument: Micromass Quattro Micro MS mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A -> 3.0 min 10% A 4.0 min 10% A -> 4.01 min 100% A (Fluss 2.5 ml/min) > 5.00 min 100% A; Ofen: 50°C; Fluss:
2 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 2 ( I C- SJ:
Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1 ,8μ 50 x 1mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure , Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A ► 1.2 min 5% A ► 2.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm.
Ausgangsyerbindungen und Intermediate
Beispiel I A
2-(2-Ρ1αοφΗ6ηγ1)- -[(6-οχο-1,4,5,6 6ίΓ3ΚγάΓο γτίάαζίη-3-γ1^6ώγ1]αο6ΐαηιί(1
Figure imgf000039_0001
200.00 g (1.101 mol) Methyl-5-amino-4-oxopentanoat-Hydrochlorid wurden in Ethanol (3500 ml) vorgelegt und mit 64.28 ml (1.321 mol) Hydrazinhydrat versetzt und anschliessend 45 min zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde Triethylamin (152 ml) zugegeben und das Gemisch bis zur Trockene eingeengt. Zum Rückstand wurde Wasser (500 ml) gegeben und eingeengt. Danach wurde Ethanol (500 ml) zugegeben, eingeengt, danach zweimal Toluol (500 ml) zugegeben und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand (140 g) wurde in Acetonitnl (500 ml) gelöst und langsam bei 0°C zu einer Lösung von 307.85 g (1.784 mol) (2-Fluorphenyl)acetylchlorid (Herstellung: Journal of Organic Chemistry; 22; 1957; 879) und 304.86 ml (2.202 mol) Triethylamin in Acetonitril (1500 ml) und Molsieb getropft. Es wurde 3 Tage bei 20°C gerührt. Danach wurde filtriert und der Niederschlag wurde mit tert.-Butylmethylether gewaschen und anschliessend getrocknet. Es wurden 458 g der Zielverbindung erhalten (90 % d. Th.).
1.C-MS (Methode 2): = 0.57 min; MS (EIpos): m/z = 264 [M+H]+. Beispiel 24
2-(2-Fluoφhenyl)-N-[(6-oxo-l ,6-dihydropyridazin-3-yl)methyl]acetamid
Figure imgf000039_0002
458 g (1.740 mol) der unter Beispiel 1 Λ erhaltenen Verbindung wurden in Essigsäure (2250 ml) vorgelegt und auf 50°C erwärmt. Bei dieser Temperatur wurde unter starkem Rühren 98.16 ml (1.914 mol) Brom zugetropft und anschliessend 3h bei 50°C weitergerührt. Nach Abkühlen wurde bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit gesättigter wässriger Natnumhydrogencarbonatlösung (4800 ml) verrührt. Danach wurde filtriert und der Niederschlag wurde mit wenig Wasser gewaschen. Das Filtrat wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet und eingeengt. Es wurden 117 g der Zielverbindung erhalten (25 % d. Th.).
I -MS (Methode 2): R, = 0.56 min; MS (EIpos): m z = 262 [M+Hf.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.54 (s, 2H), 4.16 (d, 211). 6.86 (d, 1H), 7.12-7.16 (m, 2H), 7.27-7.35 (m, 3H), 8.62 (t, 1H), 12.88 (s, I I I ).
Beispiel 3A
2-Chlor-7-(2-fluorbenzyl)imidazo[ 1 ,5-b]pyridazin
Figure imgf000040_0001
65.00 g (248.79 mmol) der unter Beispiel 2A erhaltenen Verbindung wurden in Sulfolan (780 ml) vorgelegt und mit 185.52 ml (1.990 mol) Phosphoroxychlorid versetzt und anschliessend 3h bei 100°C gerührt. Danach wurde im Hochvakuum der Überschuss an Phosphoroxychlorid abdestilliert und der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und zu einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben. Es wurde mit Wasser verdünnt und danach mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 20: 1 > 5: 1 (v/v)) gereinigt, anschliessend nochmals mit Wasser gewaschen und danach nochmals mittels Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 100: 1 v/v) gereinigt. Es wurden 23.6 g der Zielverbindung erhalten (36 % d. Th.).
I.C-MS (Methode 2): R, = 1.00 min; MS (EIpos): m/z = 262 [M+Hf.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.40 (s, 2Ι Γ). 6.84 (d, 1H), 7.10-7.33 (m, 4H), 7.55 (s, 1H), 8.19 (d, 1H). Bcispiel 4A
7-(2-Fluorbenzyl)imidazo[ 1 ,5-b]pyridazin
Figure imgf000041_0001
2.004 g Palladium auf Kohle (5%) wurden unter Argon vorgelegt und anschliessend mit 20.04 g (76.58 mmol) der unter Beispiel 3A. erhaltenen Verbindung in Essigsäureethylester (750 ml) versetzt. Danach wurde 21.348 ml (153.159 mmol) Triethylamin zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei Wasserstoff-Normaldruck und 20°C hydriert. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch abermals mit der oben angegebenen Menge an Katalysator versetzt und eine weitere Nacht bei Wasserstoff-Normaldruck und 20°C hydriert. Im Anschluss daran wurde über Celite filtriert, mit Ethanol nachgewaschen, eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 22.79 g der Zielverbindung erhalten (ca. 100 % d. Th., kontaminiert mit Triethylamin).
LC-MS (Methode 2): R = 0.77 min; MS (EIpos): m/z = 228 [M+H]+.
! H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppmj = 4.44 (s, 2H), 6.70 (dd, I I I ), 7.08-7.31 (m, 411 ). 7.45 (s, 1H), 8.09 (dd, 1H), 8.28 (dd, 1H).
Beispiel 5A
5-Brom-7-(2-fluorbenzyl)imidazo[l,5-b]pyridazin
Figure imgf000041_0002
22.46 g (98.837 mmol) der unter Beispiel 4A erhaltenen Verbindung wurden in Dichlormethan (400 ml) vorgelegt und danach mit 17.591 g (98.837 mmol) N-Bromsuccinimid versetzt. Danach wurde 10 min bei 20°C gerührt. Anschliessend wurde mit Wasser versetzt, die Phasen wurden separiert und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 22.78 g der Zielverbindung erhalten (75% d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R, = 1.05 min; MS (EIpos): m/z = 306, 308 [M+H, Brom-Musterf.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.45 (s, 2H), 6.81 (dd, 1H), 7.12-7.34 (m,
(dd, 1H), 8.28 (dd, I I I ).
Beispiel 6A
7-(2-Fluorbenzyi)imidazo[ 1 ,5-b]pyridazin-5-carbonitril
Figure imgf000042_0001
1.00 g (3.266 mmol) der unter Beispiel 5A erhaltenen Verbindung wurden in trockenem DM SC) (25 ml) vorgelegt und danach mit 1.170 g (13.066 mmol) Kupfer-(I)-cyanid versetzt und 3.5h unter Rühren auf 170°C erhitzt. Danach wurde über Celite filtriert und mit Essigsäureethylester und T etrahydro für an nachgewaschen. Anschliessend wurde viermal mit einer Mischung aus gesättiger wässriger Ammoniumchlorid-Lösung/ Ammoniakwasser (33 %) (3: 1 , v/v) extrahiert und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die Phasen wurden separiert und die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde im Ultraschallbad mit Ethanol aufgeschlossen und danach mit Wasser versetzt. Der sich bildende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ethanol nachgewaschen und anschliessend im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 586 mg der Zielverbindung erhalten (71 % d. Th.).
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.95 min; MS (EIpos): m z = 253 [M+H]+.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.49 (s, 21 1 ). 7.13-7.35 (m, 511 ). 8.40 (d, 1H), 8.61 (d,
1H).
Beispiel 7A
7-(2-Fluorbenzyl)imidazo[ 1 ,5-b]pyridazin-5-carboximidamid-Acetat
Figure imgf000043_0001
Zu 125 mg (2.315 mmol) Natriummethanolat in Methanol (10 ml) wurden 584 mg (2.315 mmol) der unter Beispiel 6A hergestellten Verbindung gegeben und 16 Stunden bei 20°C gerührt. Danach wurden 148 mg (2.778 mmol) Ammoniumchlorid und Essigsäure (0.517 ml) zugegeben und für 8h zum Rückfluss erhitzt. Danach wurde bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand in Wasser und Essigsäureethvlester aufgenommen und mit IN Natronlauge versetzt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und anschliessend im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 543 mg der Zielverbindung erhalten (71 % d. Th.). LC-MS (Methode 2): Rt = 0.63 min; MS (EIpos): m/z = 270 [M+H]+. Beispiel 8A
2-[7-(2-Fluorbenzyl)imidazo[l ,5-b]pyridazin-5-yl]-5-[(E)-phenyldiazenyl]pyrimidin-4,6-diamin
Figure imgf000043_0002
Stufe a) [Phenyldiazenyl Jmalononitril Zu 10.00 g (107.377 mmol) Anilin und Eis (32 g) wurden in einem Eisbad konz. Salzsäure (17.84 ml) und anschliessend eine Lösung von 7.409 g (107.377 mmol) Natriumnitrit in Wasser (18 ml) zwischen 0°C und 5°C zugetropft und 30 min bei 0°C nachgerührt. Danach wurde bei 0°C eine Lösung aus 11.099 g (135.296 mmol) Natnumacetat in Wasser (75 ml) zugegeben und dann unter Rühren eine Lösung aus 7.049 g (107.377 mmol) Malonsäuredinitril in Ethanol (6.5 ml) zugetropft. Nach 2 h bei 0°C wurde der entstandene Niederschlag abgesaugt und mit Wasser (107 ml) gewaschen.
Stufe h) 2-[ 7 -(2-Fluorbenzyl ) imidazo[ 1,5-b ]pyridazin-5-yl ]-5-[ (E) -phenyldiazenyl Jpyrim idin-4, 6- diamin 2.85 g (16.745 mmol) [Phenyldiazenyljmalononitrils (Stufe a)) wurden in DMF (0.5 ml) gelöst und zu einer Lösung von 4.266 g (13.954 mmol) Beispiel 7A in DMF (0.5 ml) und Triethylamin (2.139 ml) bei genau 85°C zugetropft. Anschließend wurde 3 h bei 100°C nachgerührt und es wurden erneut 2.85 g (16.745 mmol) [Phenyldiazenyljmalononitril zugegeben und für 3 h bei 100°C gerührt. Nach dieser Zeit wurden nochmals 0.713 g (4.186 mmol) [Phenyldiazenyljmalononitril zugegeben und es wurde für 16 h auf 100°C erhitzt. Die Mischung wurde nach Abkühlen auf Wasser (800 ml) und Essigsäureethylester (300 ml) gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester (200 ml) verrührt und abgesaugt. Der Filterkuchen wurde mit Essigsäureethylester und Diethylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 4.60 g der Zielverbindung erhalten (56% d. TL, 74 %ige Reinheit).
LC-MS (Methode 2): R, = 0.99 min; MS (EIpos): m/z = 440 [M+Hf.
Beispiel 9A
2-[7-(2-Fluorbenzyl)imidazo[l ,5-b]pyridazin-5-yl]pyrimidin-4,5,6-triamin-Trihydrochlorid
Figure imgf000044_0001
8.97 g (20.411 mmol) der unter Beispiel 8A hergestellten Verbindung wurden in DMF (1023 ml) und Methanol (252 ml) gelöst und mit 1.8 g Palladium auf Aktivkohle (10 %ig) für 18 h bei Wasserstoff-Normaldruck hydriert. Anschliessend wurde über Kieselgur filtriert, mit 400 ml DMF nachgewaschen und das Filtrat eingeengt. Zum schwarzen Eindampfrückstand wurde 5N Salzsäure (1000 ml) gegeben und 1 h gerührt. Die entstandenen braunen Kristalle wurden abgesaugt und mit Wasser (50 ml) und Diethylether (50 ml) nachgewaschen. Die Mutterlauge wurde eingeengt und dann mit I Salzsäure (200 ml) verrührt. Die ausgefallenen Kristalle des Zielprodukts wurden mit Essigsäureethylester (50 ml) und Diethylether (50 ml) gewaschen. Die Kristalle der ersten Fällung wurden mit Essigsäureethylester (2000 ml) und Dichlormethan (1000 ml) gewaschen, mit den anderen Kristallen vereinigt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 5.03 g der Zielverbindung in 90 %iger Reinheit erhalten (48 % d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R, = 0.75 min; MS (EIpos): m/z = 351 [M+FI]+. Beispiel 10A
2-Chlorethyl-{4,6-diamino-2-[7-(2-fluorbenzyl)imidazo[l ,5-b]pyridazin-5-yl]pyrimidin-5- yl} carbamat
Figure imgf000045_0001
247 mg (0.623 mmol) der unter Beispiel 9A hergestellten Verbindung wurden in Pyridin (2.5 ml) und Dichlormethan (2.5 ml) vorgelegt und bei 0°C mit 64 μΐ (0.623 mmol) Chlorameisensäure-2- chlorethylester versetzt und 10 min bei 0°C gerührt. Nach Rühren 16 Stunden bei 20°C wurde nochmals 64 μΐ (0.623 mmol) Chlorameisensäure-2-chlorethylester zugegeben und 16 Stunden bei 20°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend auf Eiswasser gegossen und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand (314 mg) wurde ohne weitere Reinigung in der Folgestufe eingesetzt.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.79 min; MS (EIpos): m/z = 457 [M+Hf.
Ausfflhrungsbcispiclc Beispiel 1
6-[7-(2-Fiuorbenzyl)imidazo[l ,5-b]py^
x HCOOH
Figure imgf000047_0001
100 mg (0,4 mmol) 7-(2-Fluorbenzyl)imidazo[l ,5-b]pyridazin-5-carbonitril (Beispiel 6A) und 60 mg (0.71 mmol) 1 -Cyanoguanidin wurden in 1.3 ml DM SO mit 4.8 mg (0.12 mmol) Natriumhydroxid 40 Minuten lang bei 150°C in einem Mikrowellenreaktor gerührt. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch bei 20°C mit Essigsäureethylester (50 ml) verdünnt und zweimal mit je 20 ml Wasser gewaschen. Nach Aufreinigung per HPLC ( Acetonitril : Was s er (+0.1 % Ameisensäure) - Gradient) und Einengen der produkthaltigen Fraktionen wurden 37.2 mg (25 % d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): R = 0.73 min; MS (EIpos): m/z = 337.3 [M+Hf.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.47 (s, 2H), 6.40-6.92 (m br, 4H), 7.00 (dd, I I I ). 7.10-7.25 (m, 2H), 7.25-7.35 (m, 211 ). 8.11 (s, 0.5 FI), 8.42 (m, IH), 9.00 (d, 1 I), 12.76 (s br. 0.5 I I ).
Beispiel 2
Methyl- {4,6-diamino-2-[7-(2-fluorbenzyl)imidazo[l ,5-b]pyridazin-5-yl]pyrimidin-5-yl} carbamat- Formiat
x HCOOH
Figure imgf000048_0001
1.84 g (4.642 mmol) der unter Beispiel 9A hergestellten Verbindung wurden in Pyridin (35 ml) vorgelegt und bei 0°C mit 0.359 ml (4.642 mmol) Chlorameisensäuremethylester versetzt und 10 min bei 0°C gerührt. Nach Rühren 16 Stunden bei 20°C wurde das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Gradient Dichlormethan:Methanol 100:5 zu Dichlormethan: Methanol 2: 1). Es wurden 1.13 g der Zielverbindung erhalten (53 % d. Th.).
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.74 min; MS (EIpos): m/z = 409 [M+Hf.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.61 (s br, 3H), 4.48 (s, 2H), 6.05 (s br, 4H), 6.89 (dd, 1H), 7.11-7.33 (m, 4H), 7.94 (s br, 1H), 8.14 (s, 0.7 H), 8.37 (dd, 1H), 9.02 (d, 1H).
Beispiel 3
Isopropyl-{4,6-diamino-2-[7-(2-fluorbenzyl)imidazo[l,5-b]pyridazin-5-yl]pyrimidin-5- yl} carbamat-Formiat
x HCOOH
Figure imgf000049_0001
247 mg (0.62 mmol) 2-[7-(2-Fluorbenzyl)imidazo[l,5-b]pyridazin-5-yl]pyrimidin-4,5,6-triamin (Beispiel 9A) wurden bei 0°C in 4.9 ml Pyridin im Abstand von 10 Minuten zweimal mit je 76.4 mg (0.62 mmol) Chlorameisensäureisopropylester versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand über präparative HPLC (Acetonitril: Wasser (+0.1 % Ameisensäure) - Gradient) aufgereinigt. Man erhielt 189 mg (63 % d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.63 min; MS (EIpos): m/z = 437.2 [M+Hf.
!H- MR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.02 - 1.30 (breites Signal, 6H), 4.48 (s, 211 ). 4.80
(hept, IH), 5.96 (s br, 4H), 6.88 (dd, I I I). 7.08-7.34 (m, 4H), 7.85 (s br, IH), 8.12 (s, 2H), 8.36 (m, IH), 9.02 (d, IH), 12.70 (s br, 2H).
Beispiel 4
Propyl- {4,6-diamino-2-[7-(2-fluorbenzyl)imidazo[ 1 ,5-b]pyridazin-5-yl]pyrimidin-5-yl } carbamat- Formiat
x HCOOH
Figure imgf000050_0001
In Analogie zu Beispiel 2 wurden 150 mg (0.378 mmol) Beispiel 9A mit 46.38 mg (0.378 mmol) Chlorameisensäurepropylester umgesetzt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril : Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 24 mg der Zielverbindung erhalten (1 1 % d. TL).
LC-MS (Methode 2): R, = 0.81 min; MS (EIpos): m/z = 437 [M+Hf.
! I I -NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.75- 1 .02 (breites Signal, 3H), 1.38-1.68 (breites Signal , 2H), 3.97 (breites Signal, 211 ». 4.47 (s, 211 ). 5.98 (s br, 411 ). 6.88 (dd, 1H), 7.1 1 -7.33 (m,
4H), 7.91 (s br, 1H), 8.14 (s, 0.5 H), 8.36 (dd, I I I ). 9.02 (d, 1H). Beispiel 5
Ethyl-{4,6-diamino-2-[7-(2-fluorbenzyi)imidazo[l,5-b]pyridazin-5-yl]pyrimidin-5-yl}carbamat- Formiat
x HCOOH
Figure imgf000051_0001
In Analogie zu Beispiel 2 wurden 150 mg (0.378 mmol) Beispiel 9A mit 41.07 mg (0.378 mmol)
Chlorameisensäureethylesier umgesetzt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril: Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 18 mg der Zielverbindung erhalten (9 % d. Th.).
I C- MS (Methode 2): Rt = 0.77 min; MS (EIpos): m/z = 423 [M+Hf.
Ή- MR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (breites Signal, 3H), 4.05 (breites Signal, 2H), 4.47 (s, 211 ). 5.99 (s br, 4H), 6.88 (dd, IH), 7.1 1 -7.33 (m, 4H), 7.90 (s br, IH), 8.14 (s, 0.9 H), 8.37 (dd, IH), 9.02 (d, I I I ). Beispiel 6
2-Fluorethyl-{4,6-diamino-2-[7-(2-fluorbenzyl)imidazo[l ,5-b]pyridazin-5-yl]pyrimidin-5- yl} carbainat-Formiat
x HCOOH
Figure imgf000052_0001
100 mg (0.25 mmol) 2-[7-(2-Fluorbenzyl)imidazo[l,5-b]pyridazin-5-yl]pyrimidin-4,5,6-triamin (Beispiel 9A) wurden bei 0°C in 2 ml Pyridin mit 32 mg (0.25 mmol) 2-Fluorethylchloroformat versetzt und 1.5 Stunden lang bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand über präparative HPLC (Acetonitril : Wasser (+0.1 % Ameisensäure) - Gradient) aufgereinigt. Man erhielt 39 mg (31 % d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): = 0.76 min; MS (EIpos): m/z = 441 . 1 [M+Hf.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.21 , 4.30 (2 s br, 2x 1H), 4.48 (s, 2H), 4.60, 4.72 (2 s br, 2x 1H), 6.02 (s br, 4H), 6.88 (dd, 1H), 7.07-7.37 (m, 4H), 7.82 (s br, I I I ). 8.09 (s, 1H), 8.12 (s, 2 H), 8.37 (m, 1H), 9.01 (d, 1H), 12.70 (s br. 1H).
Beispiel 7
Cyclopentyl-{4,6-diamino-2-[7-(2-fluorbenzyi)imidazo[l ,5-b]pyridazin-5-yl]pyrimidin-5- yl} carbamat-Formiat
x HCOOH
Figure imgf000053_0001
100 mg (0.25 mmol) 2-[7-(2-Fluorbenzyl)imidazo[l,5-b]pyridazin-5-yl]pyrimidin-4,5,6-triamin (Beispiel 9A) wurden bei 0°C in 2 ml Pyridin mit 37.5 mg (0.25 mmol) Cyclopentylchlorocarbonat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand über präparative HPLC ( Acetonitril : Was s er (+0.1 % Ameisensäure) - Gradient) aufgereinigt. Man erhielt 41 mg (32 % d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.87 min; MS (EIpos): m/z = 463.1 [M+Hf.
Ή- MR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.40-1.89 (m, br. 8H), 4.48 (s, 21 1 ). 5.00 (s br. 1H), 5.95 (s br. 411 ). 6.88 (dd, 1H), 7.10-7.35 (m, 4H ). 7.82 (s br, 1H), 8.14 (s, 1 PI), 8.37 (m, 1H), 9.01 (d, 1H), 12.70 (s br, 1H).
Beispiel 8
Methyl- {4, 6-diamino-2-[7-(2-fluorbenzyl)imidazo[l ,5-b]pyridazin-5-yl]pyrimidin-5- yl} ethylcarbamat-Formiat
x HCOOH
Figure imgf000054_0001
400 mg (0.979 mmol) Beispiel 2 wurden in THF (5 ml) bei 0°C vorgelegt und mit 1.077 ml (1.077 mmol) Bis(trimethylsilyl)natriumamid (IM in THF) versetzt. Nach 30 min bei 0°C wurde 0.157 ml (1.959 mmol) Ethyliodid zugegeben und 16 Stunden bei 20°C gerührt. Danach wurde auf Wasser gegeben und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer I IPLC gereinigt ( Acetonitril : Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 209 mg der Zielverbindung erhalten (44 % d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R, = 0.79 min; MS (EIpos): m/z = 437 [M+Hf.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d«, ): δ [ppm] = 1.05 (t, 3H), 3.47 (q, 2H), 3.53 und 3.66 (2s br, zusammen 3H), 4.48 (s, 2H), 6.18 (s br, 411 ). 6.88 (dd, 1H), 7.10-7.32 (m, 4H), 8.14 (s, 0.6 H), 8.37 (dd, 1H), 9.03 (d, I I I ). Beispiel 9
Methyl- {4, 6-diamino-2-[7-(2-fluorbenzyl)imidazo[l ,5-b]pyridazin-5-yl]pyrimidin-5- yl}methylcarbamat-Formiat
Figure imgf000055_0001
100 mg (0.22 mmol) Methyl- {4,6-diamino-2-[7-(2-fluorbenzyl)imidazo[l,5-b]pyridazin-5- yl]pyrimidin-5-yl} carbamat-Formiat wurden in THF (0.94 ml) bei 0°C vorgelegt und mit 44.4 mg (0.24 mmol) einer 2 N Lösung von Bis(trimethylsilyl)natriumamid in THF versetzt. Nach 30 min bei 0°C wurde 27 μΐ (0.22 mmol) Meihyliodid zugegeben und für 20 Stunden bei 20°C gerührt, im Anschluss daran wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt ( Acetonitril : Was s er (+0.1 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 31 mg der Zielverbindung in l OOproz. Reinheit (HPLC) erhalten (33 % d. TL).
LC-MS (Methode 2): R, = 0.80 min; MS (EIpos): m z = 423.1 [M+H]+. ! I I-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.98 (s, 3H), 3.50 und 3.64 (2s, zusammen 3H), 4.48 (s, 3H), 6.20 (s br, 4H), 6.88 (dd, 1H), 7.01-7.35 (m, 4H), 8.14 (s, 0.6 I I ). 8.35 (m, 1H), 9.01 (d, 1H), 12.70 (s br, I I I ).
Beispiel 10
Methyl- {4, 6-diamino-2-[7-(2-fluorbenzyl)imi dazo[l ,5-b]pyridazin-5-yl]pyrimidin-5-yl} (2,2,2- trifluorethyl)
Figure imgf000056_0001
150 mg (0.330 mmol) der unter Beispiel 2 hergestellten Verbindung wurden in THF (3 ml) bei 0°C vorgelegt und mit 14 mg (0.363 mmol) Natriumhydrid (60 % in Mineralöl) versetzt. Nach 30 min bei 0°C wurde 63 μΐ (0.363 mmol) 2,2,2-Trifluorethyltrichlormethansulfonat zugegeben und für 3 Tage bei 20°C gerührt. Danach wurde bei 20°C nochmals 14 mg (0.363 mmol) Natriumhydrid (60 % in Mineralöl) und 30 min später 63 μΐ (0.363 mmol) 2,2,2-Trifluorethyltrichlormethansulfonat zugegeben und 16 Stunden bei 20°C gerührt. Am nächsten Tag wurde nochmals 14 mg (0.363 mmol) Natriumhydrid (60 % in Mineralöl) und 30 min später 63 μΐ (0.363 mmol) 2,2,2- Trifluorethyltrichlormethansulfonat zugegeben und 16 Stunden bei 20°C gerührt. Im Anschluss daran wurde Wasser zugegeben, 15 min gerührt und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt ( Acetonitril : Was s er (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 1 1 mg der Zielverbindung erhalten (6 % d. Th.).
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.86 min; MS (EIpos): m/z = 491 [M+Hf.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.62 und 3.72 (2s br, zusammen 3H), 4.05-4.20 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 6.24 (s br, 4H), 6.90 (dd, 1H), 7.10-7.32 (m, 4H), 8.38 (dd, I I I ). 9.03 (d, 1H).
Beispiel 1 1
Cyclobutyl-{4,6-diamino-2-[7-(2-fluorbenzyl)imidazo[l,5-b]pyridazin-5-yl]pyrimidin-5- yl} carbamat-Formiat
x HCOOH
Figure imgf000057_0001
27.3 mg (0.38 mmol) Cyclobutanol wurden in lml Dichlormethan mit 42 mg (0.14 mmol) Bis(trichlormethyl)carbonat versetzt und die Mischung auf 0°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wurden langsam 31 μΐ (0.38 mmol) Pyridin zugegeben und anschliessend eine Stunde lang bei 20°C gerührt. Danach wurde wieder auf 0°C abgekühlt und mit einer Lösung von 100 mg (0.25 mmol) 2-[7-(2-Fluorbenzyl)imidazo[l ,5-b]pyridazin-5-yl]pyrimidin-4,5,6-triamin (Beispiel 9A) in 1 ml Pyridin versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten im Eisbad nachgerührt und dann mit 2 ml gesättigter wässriger atriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Der eingedampfte Ansatz wurde über präparative HPLC (Acetonitril: Wasser (+0.1 % Ameisensäure) - Gradient) aufgereinigt. Man erhielt 25 mg (20 % d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.83 min; MS (EIpos): m/z = 449.1 [M+Hf.
'H- MR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.55, 1.71 (2m, 2x ! I I ). 2.06, 2.25 (2m, 2x 2H), 4.46 (s, 2H), 4.85 (m, I I I ). 6.0 (s br, 411 ). 6.88 (dd, 1H), 7.05-7.40 (m, 4H), 7.90 (s, I I I ). 8.14 (s, I H),
8.35 (m, 1H), 9.02 (d, I I I ). 12.70 (s br, I I I ). Beispiel 12 iso-Butyl-{4,6-diamino-2-[7-(2-fluorbenzyl)imidazo[l ,5-b]pyridazin-5-yl]pyrimidin-5- yl} carbamat-Formiat
Figure imgf000058_0001
In Analogie zu Beispiel 1 1 erhielt man aus 28 mg (0.38 mmol) 2-Butanoi 36 mg (28 % d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.86 min; MS (EIpos): m/z = 4 1 . 1 [M+Hf. !H- MR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.72-0.95, 1.02-1.28 (2m br, 2x311 ). 1.30-1.70 (m br.
211 ). 4.46 (s, 2H), 4.63 (m, 1H), 5.96 (s br, 4H), 6.89 (dd, 1H), 7.05-7.40 (m, 4H), 7.89 (s br, 1H), 8.12 (s, 1 H), 8.37 (m, 1H), 9.02 (d, 1H), 12.70 (s br, IH).
Beispiel 13
N- {4,6-Diamino-2-[7-(2-fluorbenzyl)imidazo[l ,5-b]pyridazin-5-yl]pyrimidin-5-yl}propanamid- Formiat
x HCOOH
Figure imgf000058_0002
200 mg (0,51 mmol) der unter Beispiel 9A hergestellten Verbindung wurden in Pyridin (9.3 ml) vorgelegt und mit 44 μΐ (0.51 mmol) Propionsäurechlorid versetzt und 18 Stunden bei 20°C gerührt. Das Rohgemisch wurde über präparative HPLC ( Acetonitril/ Was s er- Gradient + 0.1% Ameisensäure) aufgereinigt. Man erhielt 1 11 mg (47 % d. Th., 98% Reinheit) der Zielverbindung. LC-MS (Methode 2): R, = 0.71 min; MS (EIpos): m/z = 407 [M+Hf.
Beispiel 14 - {4,6-Diamino-2-[7-(2-fluorbenzyl)imidazo[l ,5-b]pyridazin-5-yl]pyrimidin-5-yl} -N- methylpropanamid-Formiat
x HCOOH
Figure imgf000059_0001
50 mg (0.1 1 mmol) -{4,6-Diamino-2-[7-(2-fluorbenzyl)imidazo[l ,5-b]pyridazin-5-yl]pyrimidin- 5-yl ! propanamid-Formiat wurden in TFIF (0.47 ml) bei 0°C vorgelegt und mit 22.3 mg einer 2 Lösung von Bis(trimethylsilyl)natriumamid in THF (0.12 mmol) versetzt. Nach 30 min bei 0°C wurde 14 μΐ (0.22 mmol) Methyliodid zugegeben und für 20 Stunden bei 20°C gerührt. Im Anschluss daran wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril/ Wasser (+0.1 % Ameisensäure) -Gradient). Es wurden 17 mg der Zielverbindung erhalten (32 % d. Th.).
LC-MS (Methode 2): = 0.80 min; MS (EIpos): m/z = 421 . 1 [M+Hf.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.93 (t, 3H), 2.01 (q, 211 ). 2.98 (s, 3H), 4.48 (s, 211 ).
6.33 (s br, 411 ). 6.89 (dd, I I I ). 7.08-7.34 (m, 4H), 8.12 (s, 1 I I ). 8.37 (m, 1H), 9.03 (d, 1H), 12.74 (s br, 1H). Bcispiel 15
Methyl-benzyl{4,6-diamino-2-[7-(2-fluorbenzyl)imidazo[l ,5-b]pyridazin-5-yl]py
yl} carbamat-Formiat
x HCOOH
Figure imgf000060_0001
100 mg (0.22 mmol) Methyl- {4,6-diamino-2-[7-(2-fluorbenzyl)imidazo[l,5-b]pyridazin-5- yl]pyrimidin-5-yl} carbamat-Formiat wurden in THF (0.94 ml) bei 0°C vorgelegt und mit 44.4 mg (0.24 mmol) einer 2 N Lösung von Bis(trimethylsilyl)natriumamid in THF versetzt. Nach 30 min bei 0°C wurde 52 μΐ (0.44 mmol) Benzylbromid zugegeben und für 20 Stunden bei 20°C gerührt. Im Anschluss daran wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril/W asser (+0.1% Ameisensäure)-Gradient). Es wurden 105 mg der Zielverbindung erhalten (87 % d. Th.).
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.88 min; MS (EIpos): m/z = 499.2 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] =3.59 und 3.74 (2s br, zusammen 3H), 4.45 (s, 2H), 4.58 (s br. 1H), 5.91 (s br. 4H), 6.83 (dd, 1H), 7.08-7.40 (m, 9H), 8.12 (s, 1 H), 8.35 (m, 1H), 8.97 (d, 1H), 12.80 (s br, 1H).
Beispiel 16
Propyl-{4,6-diamino-2-[7-(2-fluorbenzyl)imidazo[l ,5-b]pyridazin-5-yl]pyrimidin-5- yl}methylcarbamat-Formiat
Figure imgf000061_0001
182 mg (0.38 mmol) Propyl-{4,6-diamino-2-[7-(2-fluorbenzyl)imidazo[l,5-b]pyridazin-5- yl]pyrimidin-5-yl} carbamat wurden in THF (1.6 ml) bei 0°C vorgelegt und mit 76.2 mg (0.42 mmol) einer 2 N Lösung von Bis(trimethylsilyl)natriumamid in THF versetzt. Nach 30 min bei 0°C wurde 47 μΐ (0.76 mmol) Methyliodid zugegeben und für 20 Stunden bei 20°C gerührt. Im Anschluss daran wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril/Wasser (+0.1% Ameisensäure)-Gradient). Es wurden 21 mg der Zielverbindung erhalten (12 % d. TL, 93%ige Reinheit).
LC-MS (Methode 2): = 0.86 min; MS (EIpos): m/z = 451.1 [M+Hf. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.76 und 0.95 (2t, zusammen 3H), 1.45 und 1.63 (2q, zusammen 211), 3.00 und 3.18 (2s, zusammen 3 H), 3.90 und 3.98 (2t, zusammen 2H), 4.46 und 4.55 (2s, zusammen 2H), 6.16 (s br, 411). 6.88 (dd, I I I ). 7.01-7.75 (peak Cluster, >5H), 8.14 (s, 1 H), 8.37 (dd, 1H), 9.03 (d, 1H), 12.70 (s br, I I I).
Beispiel 17 Ethyl-{4,6-diamino-2-[7-(2-fluorbenzyl)imidazo[l,5-b]pyridazin-5-yl]pyrimidin-5- yl}methylcarbamat-Formiat
x HCOOH
Figure imgf000062_0001
1 77 mg (0.42 mmol) Ethyl- {4,6-diamino-2-[7-(2-fluorbenzyl)imidazo[l,5-b]pyridazin-5- yl]pyrimidin-5-yl} carbamat wurden in THF (1.8 ml) bei 0°C vorgelegt und mit 84.5 mg (0.46 mmol) einer 2 N Lösung von Bis(trimethylsilyl)natriumamid in THF versetzt. Nach 30 min bei 0°C wurde 52 μΐ (0.84 mmol) Methyliodid zugegeben und für 20 Stunden bei 20°C gerührt. Im Anschluss daran wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Acetonitril/Wasser (+0.1% Ameisensäure)-Gradient) gereinigt. Es wurden 37 mg der Zielverbindung erhalten (20 % d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R, = 0.82 min; MS (EIpos): m/z = 437.1 [M+H . 1 I I -NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.09 und 1.25 (2t, zusammen 3 FI), 3.00 (s, 3 FI), 4.00 und 4.08 (2q, zusammen 211 ). 4.48 (s, 2H), 6.15 (s br, 4H), 6.88 (dd, 1H), 7.05-7.65 (peak Cluster, 4H), 8.12 (s, 1 H), 8.37 (m, 1H), 9.01 (d, 1H), 12.70 (s br, 1H).
Beispiel 18
Methyl- {4,6-diamino-2-[7-(2-fluorbenzyl)imidazo[l ,5-b]pyridazin-5-yl]pyrimidin-5-yl} (2- fluorb enzyl) carb amat-F ormiat
x HCOOH
Figure imgf000063_0001
80 mg (0.196 mmol) Beispiel 2 wurden in Analogie zu Beispiel 8 mit 74 mg (0.392 mmol) 2- Fluorbenzylbromid umgesetzt. Es wurden 77 mg der Zielverbindung erhalten (70 % d. Th.).
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.90 min; MS (EIpos): m/z = 517 [M+Hf. Ή- MR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.59 und 3.74 (2s br. zusammen 3H), 4.46(s, 2H), 4.69 (s, 211». 5.96 (s br, 4H), 6.86 (dd, 1H), 7.05-7.32 (m, 7H), 7.53 (t, 1H), 8.14 (s, 0.4 H), 8.35 (dd, 1H), 8.98 (d, 111 ».
Beispiel 19
Methyl- {4,6-diamino-2-[7-(2-fluorbenzyl)imidazo[l ,5-b]pyridazin-5-yl]pyrimidin-5-yl} (3- fluorb enzyl) carb amat-F ormiat
x HCOOH
Figure imgf000064_0001
80 mg (0.196 mmol) Beispiel 2 wurden in Analogie zu Beispiel 8 mit 74 mg (0.392 mmol) 3- Fluorbenzylbromid umgesetzt. Es wurden 49 mg der Zielverbindung erhalten (44 % d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R, = 0.92 min; MS (EIpos): m/z = 517 [M+Hf. Ή- MR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.60 und 3.74 (2s br. zusammen 3H), 4.45(s, 211 ). 4.60 (s, 2H), 6.02 (s br. 4H), 6.85 (dd, 1H), 7.03-7.32 (m, 8H), 8.14 (s, 0.3 H), 8.35 (dd, 1H), 8.97 (d,
1H).
Beispiel 20
Methyl- {4,6-diamino-2-[7-(2-fluorbenzyl)imidazo[l ,5-b]pyridazin-5-yl]pyrimidin-5-yl} (4- fluorb enzyl) carb amat-F orm iat
x HCOOH
Figure imgf000065_0001
80 mg (0.196 mmol) Beispiel 2 wurden in Analogie zu Beispiel 8 mit 74 mg (0.392 mmol) 4- Fluorbenzylbromid umgesetzt. Es wurden 40 mg der Zielverbindung erhalten (36 % d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R, = 0.91 min; MS (EIpos): m/z = 517 [M+Hf. ! I I -NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.58 und 3.74 (2s br. zusammen 3H), 4.45(s, 211 ). 4.57 (s, 2H), 5.97 (s br, 41 Γ). 6.86 (dd, 1H), 7.03-7.41 (m, 8H), 8.14 (s, 0.3 H), 8.35 (dd, 1H), 8.97 (d, 1H).
Beispiel 21
3-{4,6-Diamino-2-[7-(2-fluorbenzyi)imidazo[l,5-b]pyridazin-5-yl]pyrimidin-5-yi}-l,3-oxazolidin- 2-on-Formiat
x HCOOH
Figure imgf000066_0001
314 mg (ca. 0.687 mmol) Beispiel 10A wurden in TI IF (10 ml) bei 0°C vorgelegt und mit 0.687 ml (0.687 mmol) einer IM Lösung von Bis(trimethylsilyl)natriumamid in THF versetzt. Nach 30 min bei 0°C wurde ds Reaktionsgemisch 30 min bei 20°C gerührt. Danach wurde auf Wasser gegeben und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methanol: Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 57 mg der Zielverbindung erhalten (19 % d. Th.). LC-MS (Methode 2): Rt = 0.73 min; MS (EIpos): m/z = 421 [M+HJ i l-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.64 (t, 2H), 4.41 (t, 211 ). 4.48 (s, 2H), 6.47 (s br, 4H), 6.90 (dd, 1H), 7.1 1-7.33 (m, 4H), 8.15 (s, 0.7 H), 8.38 (dd, 1H), 9.02 (d, 1H).
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
B- l . Gefäßrelaxierende Wirkung in vitro Kaninchen werden durch Nackenschlag betäubt und entblutet. Die Aorta wird entnommen, von anhaftendem Gewebe befreit, in 1 .5 mm breite Ringe geteilt und einzeln unter einer Vorspannung in 5 ml-Organbäder mit 37°C warmer, Carbogen-begaster Krebs-Henseleit-Lösung folgender Zusammensetzung gebracht (jeweils mM): Natriumchlorid: 1 19; Kaliumchlorid: 4.8; Calciumchlorid- Dihydrat: 1 ; Magnesiumsulfat-Heptahydrat: 1.4; Kaliumdihydrogenphosphat: 1.2; Natriumhydrogencarbonat: 25; Glucose: 10. Die Kontraktionskraft wird mit Statham UC'2-Zel!en erfasst, verstärkt und über A/D-Wandler (DAS- 1802 HC, Keithley Instruments München) digitalisiert sowie parallel auf Linienschreiber registriert. Zur Erzeugung einer Kontraktion wird Phenylephrin dem Bad kumulativ in ansteigender Konzentration zugesetzt. Nach mehreren Kontrollzyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren Durchgang in jeweils steigender Dosierung zugesetzt und die Höhe der Kontraktion mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzentration errechnet, die erforderlich ist, um die Höhe des Kontrollwertes um 50% zu reduzieren (ICso-Wert). Das Standardapplikationsvolumen beträgt 5 μΐ, der DMSO-Anteil in der Badlösung entspricht 0.1%.
Repräsentative IC50- Werte für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle (Tabelle 1) wiedergegeben:
Tabelle 1 :
Beispiel Nr. IC50 [nM]
1 130
5 200
8 152
11 422
1 171
19 81 B-2. Wirkung an rekombinanter Guanvlatcyclase-Reporterzelllinie
Die zelluläre Wirkung der ertindungsgemäßen Verbindungen wird an einer rekombinanten Guanylatcyclase-Reporterzelllinie, wie in F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-1 12 (2005) beschrieben, bestimmt. Repräsentative Werte (MEC = minimal effektive Konzentration) für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle (Tabelle 2) wiedergegeben:
Tabelle 2:
Figure imgf000068_0001
B-3. Radiotelemetrische Blutdruckmessung an wachen, spontan hypertensiyen Ratten Für die im Folgenden beschriebene Blutdruckmessung an wachen Ratten wird ein im Handel erhältliches Telemetnesystem der Firma DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA eingesetzt.
Das System besteht aus 3 Hauptkomponenten:
Implantierbare Sender (Physiotel® Telemetrietransmitter) Empfänger (Physiotel® Receiver), die über einen Muliiplexer (DSI Data Exchange Matrix ) mit einem
Datenakquisitionscomputer verbunden sind. Die Telemetneanlage ermöglicht eine kontinuierliche Erfassung von Blutdruck Herzfrequenz und Körperbew egung an wachen Tieren in ihrem gewohnten Lebensraum.
Tiermaterial
Die Untersuchungen werden an ausgewachsenen weiblichen spontan hypertensiven Ratten (SUR Okamoto) mit einem Körpergewicht von >200 g durchgeführt. SHR/NCrl von Okamoto Kyoto School of Medicine, 1963 wurden aus männlichen Wistar Kyoto Ratten mit stark erhöhtem Blutdruck und weiblichen mit leicht erhöhtem Blutdruck gekreuzt und in der F13 an die U.S.
National Institutes of Health abgegeben.
Die Versuchstiere werden nach Senderimplantation einzeln in Makroion - Käfigen Typ 3 gehalten. Sie haben freien Zugang zu Standardfutter und Wasser.
Der Tag - Nacht - Rhythmus im Versuchslabor wird per Raumbeleuchtung um 6:00 Uhr morgens und um 19:00 Uhr abends gewechselt.
Senderimplantation
Die eingesetzten Telemetriesender TAH PA - C40 werden den Versuchstieren mindestens 14 Tage vor dem ersten Versuchseinsatz unter aseptischen Bedingungen chirurgisch implantiert. Die so instrumentierten Tiere sind nach Abheilen der Wunde und Einwachsen des Implantats wiederholt einsetzbar.
Zur Implantation werden die nüchternen Tiere mit Pentobabital (Nembutal, Sanofi: 50mg/kg i.p. ) narkotisiert und an der Bauchseite weiträumig rasiert und desinfiziert. Nach Eröffnung des Bauchraumes entlang der Linea alba wird der flüssigkeitsgefüllte Meßkatheter des Systems oberhalb der Bifurcation nach cranial in die Aorta descendens eingesetzt und mit Gewebekleber (VetBonD TM, 3M) befestigt. Das Sendergehäuse wird intraperitoneal an der B auchwandmuskulatur fixiert und die Wunde wird schichtweise verschlossen.
Postoperativ wird zur Infektionsprophylaxe ein Antibiotikum verabreicht (Tardomyocel COMP Bayer 1ml/kg s.c.)
Substanzen und Lösungen
Wenn nicht anders beschrieben werden die zu untersuchenden Substanzen jeweils einer Gruppe von Tieren (n = 6 ) per Schlundsonde oral verabreicht. Entsprechend einem Applikationsvolumen von 5 ml/kg Köipergewicht werden die Testsubstanzen in geeigneten Lösungsmittelgemischen gelöst oder in 0.5%-iger Tylose suspendiert. Eine Lösungsmittel- behandelte Gruppe von Tieren wird als Kontrolle eingesetzt.
Versuchsablauf
Die vorhandene Telemetrie - Meßeinrichtung ist für 24 Tiere konfiguriert. Jeder Versuch wird unter einer Versuchsnummer registiert (VJahr Monat Tag). Den in der Anlage lebenden instrumentierten Ratten ist jeweils eine eigene Empfangsantenne zugeordnet (1010 Receiver, DSI ).
Die implantierten Sender sind über einen eingebauten Magnetschalter von außen aktivierbar. Sie werden bei Versuchsvorlauf auf Sendung geschaltet. Die ausgestrahlten Signale können durch ein
Datenakquisitionssystem (Dataquest TM A.R.T. for WINDOWS, DSI ) online erfasst und entsprechend aufgearbeitet werden. Die Ablage der Daten erfolgt jeweils in einem hierfür eröffneten Ordner der die Versuchsnummer trägt.
Im Standardablauf werden über je 10 Sekunden Dauer gemessen:
Systolischer Blutdruck (SBP)
Diastolischer Blutdruck (DBP) Arterieller Mitteldruck (MAP)
Herzfrequenz (HR) Aktivität (ACT).
Die Messwerterfassung wird rechnergesteuert in 5 Minuten Abständen wiederholt. Die als Absolutwert erhobenen Quelldaten werden im Diagramm mit dem aktuell gemessenen Barometer druck (Ambient Pressure Reference Monitor; APR-1) korrigiert und in Einzeldaten abgelegt. Weitere technische Details sind der umfangreichen Dokumentation der Herstellerfirma (DSI) zu entnehmen.
Wenn nicht anders beschrieben erfolgt die Verabreichung der Prüfsubstanzen am Versuchstag um 9.00 Uhr. Im Anschluss an die Applikation werden die oben beschriebenen Parameter 24 Stunden gemessen.
Auswertung
Nach Versuchsende werden die erhobenen Einzeldaten mit der Analysis-Software (DATAQUEST TM A. R.T. TM ANALYSIS) sortiert. Als Leewert werden hier 2 Stunden vor Applikation angenommen, so dass der selektierte Datensatz den Zeitraum von 7:00 Uhr am Versuchstag bis 9:00 Uhr am Folgetag umfasst.
Die Daten werden über eine voreinstelibare Zeit durch Mittelwertbestimmung geglättet (15 Minuten Average) und als Textdatei auf einen Datenträger übertragen. Die so vorsortierten und komprimierten Messwerte werden in Excel-Vorlagen übertragen und tabellarisch dargestellt. Die Ablage der erhobenen Daten erfolgt pro Versuchstag in einem eigenen Ordner, der die Versuchsnummer trägt. Ergebnisse und Versuchsprotokolle werden in Papierform nach Nummern sortiert in Ordnern abgelegt.
Literatur Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Müssig, Georg Ertl and Björn Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial ß-adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47 (2): 203-405, 2000; Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int Rev Exp Pathol 7: 227- 270, 1969; Maarten van den Buuse: Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured With Radio-Telemetry. Physiology & Behavior 55(4): 783-787, 1994
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette: Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm. Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung. Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt. i.v.-lösun»: Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Inj ektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1 . Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000074_0001
in welcher R! für (Ci-C6)-Alkyl oder Benzyl steht, wobei (Ci-C6)-Alkyl mit einem Substituenten Trifluormethyl substituiert ist, wobei (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, und wobei Benzyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist, A für N oder C-N(R2)-C(=0)-R3 steht, wobei
R2 Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder Benzyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl und Benzyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Trifluormethyl substituiert sein können,
R3 für (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloaikyl, (Ci-C6)-Alkoxy oder (C3-C7)- Cycloalkoxy steht, worin (Ci-C6)-Alkyl und (Ci-C6)-Alkoxy mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Trifluormethyl substituiert sein können, oder R2 und R3 bilden zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, worin der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus mit 1 oder 2 Substituenten (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein kann, sowie ihre Ar-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher R! für 3,3,4,4,4-Pentafluorbut-l-yl oder 2-Fluorbenzyl steht, A für N oder C-N(R2)-C(=0)-R3 steht, wobei
R Wasserstoff, Methyl, Ethyl, iso-Propyl oder Benzyl steht, worin Methyl, Ethyl und Benzyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Trifluormethyl substituiert sein können,
R3 für (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C5)-Cycloalkyl, (Ci-C4)-Alkoxy oder (C3-C5)- Cycloalkoxy steht, worin (Ci-C4)-Alkyl und (Ci-C4)-Alkoxy mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Trifluormethyl substituiert sein können, oder
R2 und R3 bilden zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Fleterocyclus, worin der 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit 1 oder 2
Substituenten Methyl substituiert sein kann, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher
R für 2-Fluorbenzyl steht,
A für C-N(R2)-C(=0)-R3 steht, wobei
R2 Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder 2,2,2-Trifluorethyl steht,
R3 für (Ci-C4)-Alkoxy, Cyclobutoxy oder Cyclopentoxy steht, worin (Ci-C4)-Alkoxy mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Trifluormethyl substituiert sein kann, oder
R und R3 bilden zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Pyrrolidinonyl- oder Oxazolidinonyl-Ring, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man
[A] eine Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000076_0001
in welcher R! die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung hat, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit Cyanoguanidin zu einer Verbindung der Formel (I-A)
Figure imgf000076_0002
in welcher R! die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung hat, umsetzt, oder
[B] eine Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000077_0001
in welcher R! die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung hat, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (IV)
Figure imgf000077_0002
in welcher R3 die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel (I-B)
Figure imgf000077_0003
in welcher R! und R3 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder eine Verbindung der Formel (I-B) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (V) ρ2"~~χ1 (V), in welcher R2 die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung hat und
X! für eine geeignete Abgangsgruppe, wie beispielsweise Mesylat, Tosylat oder Halogen, insbesondere Brom oder Iod, steht, in eine Verbindung der Formel (I-C)
Figure imgf000078_0001
in welcher R!, R und R3 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben, überführt, gegebenenfalls die resultierenden Verbindungen der Formel (I-A), ( I-B ) und (I-C) mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Flypertonie, Ischämien, Gefäß- erkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen
Erkrankungen und Arteriosklerose.
Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus organischen Nitraten, NO-Donatoren, cGMP-PDE-Inhibitoren, antithrombotisch wirkenden Mitteln, den Blutdruck senkenden Mitteln sowie den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln.
Arzneimittel nach Anspruch 8 oder 9 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen. Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose bei Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 8 bis 10 definiert.
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