WO2012140302A2 - Procedimiento para la fabricación de un microencapsulado de un principio hidrófobo y microencapsulado y composiciones correspondientes - Google Patents

Procedimiento para la fabricación de un microencapsulado de un principio hidrófobo y microencapsulado y composiciones correspondientes Download PDF

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Berta SOLÉ PORTA
José ROCAS SOROLLA
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Ecopol Tech, S.L.
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    • B01J13/14—Polymerisation; cross-linking
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    • B01J13/14—Polymerisation; cross-linking
    • B01J13/16—Interfacial polymerisation

Definitions

  • the invention relates to a process for the manufacture of a microencapsulate of a hydrophobic active ingredient or of a hydrophobic solution of an active ingredient, wherein the microencapsulated has 90% of its particles smaller than 5 microns in size.
  • the invention also relates to a microencapsulate comprising a polyurea or polyurea / polyurethane shell within which there is a hydrophobic active ingredient or a hydrophobic solution of an active ingredient, and having 90% of its particles smaller than 5 microns, and a composition comprising such a microencapsulation.
  • a subject of the invention is also a cosmetic or pharmaceutical composition comprising a microencapsulated according to the invention.
  • microencapsulated and “microcapsules” has been used to refer to capsules whose size ranges from what is conventionally understood by microcapsules and nanocapsules, the sizes of which may range from 100 nm (nanometers) (or even less) and 10 or more fears,
  • This distribution can be modified depending on the agitation applied during the generation of the emulsion. With agitations of 3000 rpm (revolutions per minute) a clearly bimodal distribution is achieved, with the maximum indicated. At 4500 revolutions the distribution remains bimodal although the proportion of microcapsules of 0.7 microns seems to increase at the expense of microcapsules of more than 10 microns. At 6000 revolutions per minute the distribution seems to present a single peak centered at 0.7 microns, the peak of more than 10 microns disappearing. This seems to indicate that the increase in agitation affects particles of more than 10 microns but does not affect particles of 0.7 microns. There is an interest in manufacturing similar microparticles but that include other active ingredients.
  • microencapsulated manufacturing processes are described in that a hydrophobic active ingredient is dissolved in a polar organic solvent (water soluble, specifically acetone and ethanol). The solution is added to an aqueous solution where the emulsion spontaneously forms. As emulsifiers, polysorbates are used. The polar organic solvent is evaporated once the emulsion is formed. This evaporation stage makes these procedures more complex and, in addition, these procedures must work with very low active ingredient concentrations.
  • the polyureas described are polyureas formed from isophorondiisocyanate (IPDI) and diethylenetriamine (DETA) or dipropylenetriamine (DPTA).
  • the object of the invention is to overcome these drawbacks.
  • This purpose is achieved by a process for the manufacture of a microencapsulation of a hydrophobic active ingredient or a hydrophobic solution of an active ingredient of the type indicated at the beginning, characterized in that it comprises the following steps:
  • step [d] mixing the first solution with the second solution, with stirring, generating an aqueous dispersion
  • [e] mixing the aqueous dispersion of step [d] with the third solution, so that the proportion of the hydrophobic phase with respect to the aqueous phase (0: W) is between 1: 1 and 1: 4, and [ f] let the mixture in step [e] react.
  • the process according to the invention allows obtaining a stable microencapsulation and having 90% of its particles of a particle size of less than 5 microns. It is difficult to give a theoretical justification as to why this procedure allows to obtain these results while the procedure described in the Takahashi document does not allow it. Many variables come into play in the manufacture of microencapsules and obtaining a satisfactory result depends on the combination of all of them. Thus, for example, the active ingredient must be hydrophobic or it must be dissolved in a hydrophobic solvent.
  • the polyisocyanate itself could exert the solvent function of the active ingredient but it is usually convenient to add an additional hydrophobic compound to improve the encapsulation performance since this prevents the emulsions from joining together during and after encapsulation.
  • the polyisocyanate itself is too viscous and needs, for this reason, a solvent.
  • the possible vapor pressure of this solvent must also be taken into account, which could penetrate or burst the capsule wall upon evaporation, undesirably increasing the diffusion of the active substance.
  • the relationship between polyisocyanate and polyamines is also important. The reaction between the two is what will form the rigid wall and with a microencapsulated barrier effect. In theory, when they are in a 1: 1 ratio (that is, in stoichiometric ratio the NCO equivalents and the amine equivalents), maximum crosslinking would be achieved, but, on the one hand, the effect of water must be taken into account, since during the Water emulsion can consume some of the NCOs.
  • the degree of reactivity of the NCO depends on the structure of the polyisocyanate, on its hydrophobia, on the temperature, on the agitation of its own reactivity (if it is aliphatic or sterically hindered or if it is aromatic and not impeded), on the pH of water, etc. Also important is the ratio between the hydrophobic phase and the aqueous phase where it has been observed that, surprisingly, it is better to work at high concentrations than at dilute concentrations. The particle size is especially low at the indicated concentrations, in which there seems to be a better spontaneous cosolubilization.
  • the first solution of polyvinyl alcohol in water has proved to be a decisive parameter. If this solution has a concentration greater than 5% by weight with respect to its total weight, this has allowed obtaining the desired microencapsulation.
  • the higher concentration of polyvinyl alcohol has improved dispersion quality (with a smaller variety of sizes) and lowers the size of the microcapsules.
  • agitation has not turned out to be a determining parameter. On the contrary, increasing the agitation has not improved the results obtained. Therefore the new procedure can be performed simply with mechanical agitation (even of low intensity) obtaining the desired results.
  • Selected polyamines are also particularly important. Effectively using cystamine, which allows a disulfide group to be present on the capsule wall, the results are not adequate.
  • the capsules are larger, and it is necessary to increase the content of polyvinyl alcohol, but the desired result cannot be obtained that way. This may be because cystamine is of greater molecular volume and is more hydrophobic, which modifies the behavior of the entire system.
  • the microencapsulated wall is a polyurea, corresponding to the reaction of the polyisocyanates and polyamines added.
  • polyurea corresponding to the reaction of the polyisocyanates and polyamines added.
  • polyurea formation due to the reaction between polyisocyanates and polyvinyl alcohol.
  • polyurea formation is the main reaction, the formation of secondary type polyurethanes being.
  • the emulsification method is not used which, in the Fessi document, has been termed spontaneous emulsification.
  • the hydrophobic active ingredient is not dissolved in a solvent that is subsequently evaporated to cause emulsion formation
  • the internal solution does not include (or, at least, does not include as a major component) a polar organic solvent that, on the one hand, is suitable to dissolve the active substance and, on the other hand, be suitable for dissolving in water
  • polyvinyl alcohol has a molecular weight between 60,000 and 140,000. Indeed, among the various possible polyvinyl alcohols, those between this molecular weight are the most suitable Those with a molecular weight between 85,000 and 124,000 are particularly suitable. Those with a degree of hydrolysis between 80% and 97%, preferably between 87% and 89%, are advantageously advantageous. Examples of these polyvinyl alcohols are Celvol 523 ® and Celvol ® E 23/88, marketed by Celanese.
  • the second solution has between 5% and 15% by weight of the polyisocyanate with respect to the weight of the second solution. It is indeed advantageous that the wall of the capsules represents between 2% and 20% by weight over the total dispersion, taking into account that average percentages of the dispersion are usually 30% oil, 10% of the wall polymeric and the rest water. Polyisocyanate is the main component (by weight) of the wall, since the polyamine is relatively small and its effect on the total weight is small.
  • the polyamine is ethylenediamine.
  • a polyamine with more amines, such as diethylenetriamine should have gone better, but not It has been like that. This may be due to an excess of cross-linking at the interface having negative effects. For example, it could adversely affect the flexibility of the capsule wall, making it too rigid which can distort it and / or create passages or holes for lack of adaptability. This could have the consequence that it does not satisfactorily contain the contents of the microcapsule causing an unwanted release of it. Also an excess of initial crosslinking can lead to a difficulty of growth of the polymer that encapsulates in the oil / water interface due to steric hindrance, with its structural defects and more fragility. Small polymers (and in this case crosslinked or branched) are more fragile.
  • both solutions are mixed for a time greater than 3 minutes and less than 150 minutes. Indeed, long agitations are not possible because the polyisocyanate begins to react with water. In this sense the water temperature can also play a role during the emulsion process. However, although colder water prevents premature reaction of the polyisocyanate with water, the possible emulsifying additive is also less soluble and less emulsifies. Therefore you have to find a compromise between all the parameters. It is normal to work below 20 e C in the case of using aromatic polyisocyanates. In the case of using aliphatic polyisocyanates, temperatures between 20 e C and 30 e C are adequate.
  • the polyisocyanate is a mixture of hexamethylene diisocyanate dimer and hexamethylene diisocyanate trimer.
  • this mixture of polyisocyanates allows to optimize a series of parameters.
  • an emulsifier such as an emulsifier of the dodecyl sulfate type.
  • this mixture of self-emulsifying polyisocyanates and an external emulsifier is not necessary, which does not occur if the pure trimer is used (in which case larger and more unstable emulsions are obtained).
  • step [f] the mixture of step [e] is allowed to react for a time less than 120 minutes at a temperature less than 45 e C and for a time less than 120 minutes at a temperature greater than 45 e C.
  • the active ingredient is an active ingredient of the group consisting of fat-soluble vitamins, preferably of the group consisting of vitamin E, vitamin D and retinol. It is particularly advantageous that the active substance is retinol. Preferably, retinol is dissolved in soybean oil in a proportion between 5% and 20% by weight.
  • the active substance can also be advantageously paclitaxel, preferably dissolved in caprylic-capric oil. Paclitaxel is a known anticancer and antifibrotic agent used in various pharmaceutical applications. It is interesting to have it in the form of capsules to improve its stability and control its release, as well as to decrease its systemic toxic effects and be able to apply it to specific areas of the organism with specific and directed release.
  • a subject of the invention is also a microencapsulation comprising a polyurea or polyurea / polyurethane shell, within which there is a hydrophobic active ingredient or a hydrophobic solution of an active ingredient, and having 90% of its particles of a size smaller than 5 microns, characterized in that the polyurea is formed from the reaction of a polyisocyanate of the group consisting of hexamethylene diisocyanate dimer, hexamethylene diisocyanate trimer and mixtures of the foregoing, and of a polyamine of the group consisting of ethylenediamine and diethylenetriamine, and because the particles have a bimodal particle size distribution, with a first maximum between 600 nm and 5 microns and a second maximum between 100 nm and 600 nm.
  • the microcapsules obtained with the process according to the invention have said particle size distribution.
  • This distribution is particularly interesting since it allows to obtain very stable dispersions and of small size.
  • the capsules are of the order of several microns, they usually end up precipitating after a certain time.
  • the fact that the distribution of particles has a second maximum between 100 and 600 nanometers seems to stabilize the dispersion, possibly by the Brownian movements of the small capsules.
  • the active ingredient is an active ingredient of the group consisting of fat-soluble vitamins, most preferably of the group consisting of vitamin E, vitamin D and retinol. It is particularly advantageous that the active substance is retinol.
  • the hydrophobic solution of an active ingredient is a solution of retinol in soybean oil.
  • the active ingredient is paclitaxel or the hydrophobic solution of an active ingredient is a solution of paclitaxel in caprylic-capric oil.
  • a subject of the invention is also a composition comprising a microencapsule according to the invention.
  • a subject of the invention is also a cosmetic or pharmaceutical composition characterized in that it comprises a microencapsulate of a hydrophobic active ingredient or a hydrophobic solution of an active ingredient, wherein the microencapsulated comprises a polyurea or polyurea / polyurethane shell, where the polyurea is formed from of the reaction of a polyisocyanate of the group consisting of hexamethylene diisocyanate dimer, hexamethylene diisocyanate trimer and mixtures of the above, and of a polyamine of the group consisting of ethylenediamine and diethylenetriamine, and where the microencapsulate has 90% of its particles a size smaller than 5 microns. These particle sizes are particularly interesting for application in the cosmetic and pharmaceutical field.
  • the active ingredient of the cosmetic or pharmaceutical composition is an active ingredient of the group consisting of fat-soluble vitamins, preferably of the group consisting of vitamin E, vitamin D and retinol, and most preferably it is retinol. It is also advantageous that the retinol is dissolved in soybean oil forming a hydrophobic solution.
  • the active ingredient is preferably paclitaxel, which is preferably dissolved in caprylic-capric oil forming a hydrophobic solution.
  • the particles of the cosmetic or pharmaceutical composition have a bimodal particle size distribution, with a first maximum between 600 nm and 5 microns and a second maximum between 100 nm and 600 nm.
  • Fig. 1 a graph of particle size distribution for the microencapsulation of example 7.
  • Fig. 2 a graph of particle size distribution for the microencapsulation of example 10,
  • FIGs. 3 to 5 photographs with an electron microscope (SEM) of the microencapsulation of example 7.
  • Desmodur® N3300 hexamethylene diisocyanate trimer
  • Desmodur® N3400 dimethylene diisocyanate mixture
  • Polurene® MT100 hexamethylene diisocyanate trimer
  • Examples A, B and C have been aimed at encapsulation of a 10% retinol solution in soybean oil (Retinol 10S®, supplied by BASF) following the procedures described in Preparation o ⁇ Polyurea Microcapsules Containing Pyrethroid Insecticide with Hexamethylene Diisocyanate lsocyanurate, _ by T. Takahashi et. al, cited above.
  • Example A, B and C have been aimed at encapsulation of a 10% retinol solution in soybean oil (Retinol 10S®, supplied by BASF) following the procedures described in Preparation o ⁇ Polyurea Microcapsules Containing Pyrethroid Insecticide with Hexamethylene Diisocyanate lsocyanurate, _ by T. Takahashi et. al, cited above.
  • the emulsion is formed at 6000 rpm for 15 minutes. Once the O / W emulsion has been formed, it is introduced into a 700 ml reactor and 2.00 g of ethylenediamine (EDA) with 143.00 g of water are added at 300 rpm. It is allowed to react for 1 hour at 25 e C and another hour at 60 e C. A good emulsion is obtained but in the optical microscope large capsules of diameter ⁇ 20 ⁇ and parts of uncapsulated polymer are observed. In the publication of Takahashi the capsules are 0.70 ⁇ .
  • EDA ethylenediamine
  • the emulsion is formed at 6000 rpm for 15 minutes. Once the O / W emulsion has been formed, it is introduced into a 700 ml reactor and 4.00 g of EDA with 128.50 g of water are added at 300 rpm. It is allowed to react for 1 hour at 25 e C and another hour at 60 e C. A good emulsion is obtained but in the optical microscope large capsules of diameter ⁇ 15 ⁇ are observed and some of the capsules are flat. In the publication of Takahashi the capsules are 0.78 ⁇ .
  • example A, B and C are not very stable since there is a characteristic yellow increase in Retinol 10S® in the upper part of the package. Also in example C, the viscosity of the product increases by forming an almost solid layer on the top of the package.
  • PVA polyvinyl alcohol
  • the emulsion forms in 15 min at 300 rpm. Once formed, 0.10 g of EDA with 7.15 g of water are added, leaving 2 hours of reaction, one at 25 e C and another at 60 e C.
  • a good emulsion is obtained with capsules between 1 ⁇ and 500 ⁇ but over time it separates forming a solid in the upper part that is redone by manual agitation. By repeating this product with mechanical agitation, capsules between 1 ⁇ and 500 ⁇ are obtained. Although the capsules are spherical and not agglomerated, their size cannot be reduced with mechanical agitation.
  • Retinol is encapsulated but after a few hours 3 phases are formed due to the wide particle size distribution, an upper solid, an intermediate liquid and a lower solid are formed. With little manual agitation, a homogeneous emulsion is formed again.
  • Solution 1 0.26 g of PVA in 8.71 g of water.
  • Solution 2 1, 16 g of Desmodur® N3400 and 2.72 g of retinol.
  • Solution 3 0.20 g of DETA in 3.29 g of water. At about 50 C and the solution 2 on the 1 ANDE and after 2 minutes the solution is added 3 is allowed to react for 1 h 30min.
  • a good emulsion is obtained with capsules between 5 ⁇ and 500 nm but over time it separates forming a solid at the top that is redone with manual agitation.
  • capsules between 1 ⁇ and 100 ⁇ are obtained. It has not been able to reduce its size with mechanical agitation, on the contrary it has increased. It seems that Retinol is encapsulated but after a few hours 2 phases are formed, an upper solid and a lower liquid. With little manual agitation, a homogeneous emulsion is formed again.
  • 1% of Tween 20 emulsifier is added to a part of the product. It does not improve.
  • 10% PVA is added to one part of the product, 1% HPMC to another part (hydroxypropyl methylcellulose). In the first moment they all improve but they eventually separate.
  • An organic phase containing 20.52 g of retinol and 3.13 g of Desmodur® N3400 is mixed with 25.02g of an aqueous phase containing 8.0% PVA (Celvol® 23/88).
  • the emulsion is formed at 600 rpm and the organic phase addition time is 3 minutes.
  • 0.51 g of EDA is added with 16.70 g of water also at 600 rpm and in 1 min, leave 1 h 30 min of reaction at room temperature, stirring is lowered to 300 rpm and one hour of reaction is left at 60 e C.
  • An emulsion is formed with blue tones, capsules of approximately 1 ⁇ at smaller sizes. It has a high oxidation stability, since it does not darken, and storage, since the dispersion is stable over time and does not separate into two phases.
  • a particle size distribution graph is shown in Fig. 1. In Figs. 3 to 7 several photographs are shown, with an electronic and optical microscope, taken to the microencapsulation obtained.
  • Example 8 EXAMPLE 7 is repeated but with Polurene® MT100 (HDI trimer) instead of Desmodur® N3400.
  • An organic phase containing 20.52 g of retinol and 3.10 g of Polurene® MT 100 is mixed with 34.00 g of an aqueous phase containing 8.0% PVA (Celvol® 23/88).
  • the emulsion is formed at 600 rpm and the organic phase addition time is 3 minutes.
  • the EXAMPLE 7 system is repeated but with IPDI (Isophorondiisocyanate) instead of Desmodur® N3400 and DETA (diethylenetriamine) instead of EDA.
  • An organic phase containing 41.04 g of retinol and 3.10 g of IPDI is mixed with 80.00 g of an aqueous phase containing 7.30 g of PVA (Celvol® 23/88). The emulsion is formed at 600 rpm and the organic phase addition time is 3 minutes.
  • the EXAMPLE 7 system is repeated but with more emulsifier to see if the capsule size decreases. 2% more PVA compared to the total. In this case, an emulsion is formed with capsules of approximately 1 ⁇ but they are not very spherical.
  • EXAMPLE 7 is repeated at a constant agitation of 200 rpm. Before adding the EDA, particle size controls are performed with the optical microscope and in parallel it is checked that the isocyanate does not react with the water by means of IR controls.
  • An organic phase containing 20.52 g of capric, caprylic triglyceride and 3.13 g of Desmodur® N3400 is mixed with 75.02 g of water containing 7.30 g of PVA (Celvol® 23/88).
  • the emulsion is formed at 600 rpm and the organic phase addition time is 3 minutes.
  • 0.51 g of EDA with 8.40 g of water are added also at 600 rpm and in 1 min, leave 1 h 30 min of reaction at room temperature, stirring is lowered to 300 rpm and leave an hour of reaction at 60 e C.
  • a good emulsion is formed with capsules from 3 ⁇ to smaller sizes. It is very stable over time.
  • the percentage of Paclitaxel with respect to the total is 0.05%.

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Abstract

Procedimiento para la fabricación de un microencapsulado de un principio activo hidrófobo y microencapsulado y composiciones correspondientes. Procedimiento para la fabricación de un microencapsulado de un principio activo hidrófobo, que tiene un 90% de sus partículas inferiores a las 5 mieras, que comprende las siguientes etapas: [a] preparación de una primera solución de un 5% o más de polivinilalcohol en agua, [b] preparación de una segunda solución del principio activo hidrófobo y un 5% a un 50% de un poliisocianato, [c] preparación de una tercera solución de una poliamina del grupo formado por etilendiamina y dietilentriamina, [d] mezclar la primera solución con la segunda solución, con agitación, generando una dispersión acuosa, y [e] mezclar la dispersión acuosa de la etapa [d] con la tercera solución, de manera que la proporción de la fase hidrófoba respecto de la fase acuosa esté comprendida entre 1 :1 y 1 :4, y dejar reaccionar.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA FABRICACIÓN DE UN MICROENCAPSULADO DE UN PRINCIPIO ACTIVO HIDRÓFOBO Y MICROENCAPSULADO Y COMPOSICIONES CORRESPONDIENTES
DESCRIPCIÓN
Campo de la invención La invención se refiere a un procedimiento para la fabricación de un microencapsulado de un principio activo hidrófobo o de una solución hidrófoba de un principio activo, donde el microencapsulado tiene un 90% de sus partículas de un tamaño inferior a las 5 mieras. La invención también se refiere a un microencapsulado que comprende una cubierta de poliurea o poliurea/poliuretano en cuyo interior hay un principio activo hidrófobo o una solución hidrófoba de un principio activo, y que tiene un 90% de sus partículas de un tamaño inferior a las 5 mieras, y a una composición que comprende un microencapsulado de este tipo. La invención tiene asimismo por objeto una composición cosmética o farmacéutica que comprende un microencapsulado de acuerdo con la invención.
En la presente descripción y reivindicaciones se ha empleado la expresión "microencapsulado" y "microcapsulas" para referirse a unas capsulas cuyo tamaño oscila entre lo que convencionalmente se entiende por microcápsulas y nanocápsulas, cuyos tamaños pueden oscilar entre los 100 nm (nanómetros) (o incluso menos) y 10 o más mieras,
Estado de la técnica
En el documento "Preparation of Polyurea Microcapsules Containing Pyrethroid Insecticide with Hexamethylene Diisocyanate Isocyanurate", de T. Takahashi et al. , Journal of Applied Polymer Science, Vol 107, p. 2000-2006 (2008) se describe un procedimiento para la fabricación de microcápsulas de poliurea que contienen un insecticida, específicamente piretroide. Se preparan mediante la reacción de isocianurato de hexametilendiisocianato con etilendiamina en una emulsión aceite/agua. Se obtienen unas microcápsulas que presentan una distribución de tamaños de partícula bimodal, con un primer máximo superior a las 10 mieras y un segundo máximo centrado en las 0,7 mieras (700 nm). Esta distribución puede ser modificada en función de la agitación aplicada durante la generación de la emulsión. Con agitaciones de 3000 rpm (revoluciones por minuto) se consigue una distribución claramente bimodal, con los máximos indicados. A 4500 revoluciones la distribución sigue siendo bimodal si bien parece incrementarse la proporción de microcápsulas de 0,7 mieras a costa de las microcápsulas de más de 10 mieras. A 6000 revoluciones por minuto la distribución parece presentar un único pico centrado a 0,7 mieras, desapareciendo el pico de más de 10 mieras. Ello parece indicar que el incremento de la agitación afecta a las partículas de más de 10 mieras pero no afecta a las partículas de 0,7 mieras. Existe el interés de fabricar micropartículas similares pero que comprendan otros principios activos. Se ha intentado repetir los ensayos realizados en el citado documento substituyendo el insecticida por retinol (concretamente una solución de 10% de retinol en aceite de soja). Sin embargo, los resultados no han sido los esperados, se obtienen microcápsulas de mayor tamaño, en determinados casos chafadas o malformadas. Además, las dispersiones generadas presentan problemas de estabilidad. Los resultados de dichos ensayos se muestran e los ejemplos A, B y C siguientes a modo de comparación.
En el documento "Simultaneous emulsification and interfacial polycondensation for the preparation of colloidal suspensions of nanocapsules", de H. Fessi et al., Materials Science and Engineering C 26 (2006) 472-480, se describen unos procedimientos de fabricación de microencapsulados en los que un principio activo hidrófobo es disuelto en un solvente orgánico polar (soluble en agua, concretamente se emplea acetona y etanol). La solución es añadida a una solución acuosa donde se forma espontáneamente la emulsión. Como emulsionantes se emplean unos polisorbatos. El solvente orgánico polar es evaporado una vez formada la emulsión. Esta etapa de evaporación hace que estos procedimientos sean más complejos y, además, estos procedimientos deben trabajar con unas concentraciones de principio activo muy bajas. Las poliureas descritas son poliureas formadas a partir de isoforondiisocianato (IPDI) y dietilentriamina (DETA) o dipropilentriamina (DPTA).
Sumario de la invención
La invención tiene por objeto superar estos inconvenientes. Esta finalidad se consigue mediante un procedimiento para la fabricación de un microencapsulado de un principio activo hidrófobo o de una solución hidrófoba de un principio activo del tipo indicado al principio, caracterizado porque comprende las siguientes etapas:
[a] preparación de una primera solución de polivinilalcohol en agua, con una concentración superior al 5 % en peso respecto del peso total de la primera solución,
[b] preparación de una segunda solución del principio activo hidrófobo, o de una solución interna del principio activo hidrófobo en un solvente orgánico, y un poliisocianato del grupo formado por dímero de hexametilendiisocianato, trímero de hexametilendiisocianato, isoforondiisocianato y mezclas de los anteriores, con una concentración del poliisocianato de entre un 5% y un 50% en peso respecto del peso total de la segunda solución,
[c] preparación de una tercera solución de una poliamina del grupo formado por etilendiamina (EDA) y dietilentriamina (DETA), donde la poliamina está en una concentración comprendida entre el 1 % y el 50% en peso respecto del peso total de la tercera solución,
[d] mezclar la primera solución con la segunda solución, con agitación, generando una dispersión acuosa, [e] mezclar la dispersión acuosa de la etapa [d] con la tercera solución, de manera que la proporción de la fase hidrófoba respecto de la fase acuosa (0:W) esté comprendida entre 1 :1 y 1 :4, y [f] dejar reaccionar la mezcla de la etapa [e].
Efectivamente, el procedimiento de acuerdo con la invención permite obtener un microencapsulado estable y que tiene un 90% de sus partículas de un tamaño de partícula inferior a las 5 mieras. Es difícil dar una justificación teórica de porqué este procedimiento permite obtener estos resultados mientras que el procedimiento descrito en el documento de Takahashi no lo permite. En la fabricación de microencapsulados entran en juego muchas variables y la obtención de un resultado satisfactorio depende de la combinación de todas ellas. Así, por ejemplo, el principio activo debe ser hidrófobo o debe estar disuelto en un solvente hidrófobo. Sin embargo es muy importante la hidrofobia relativa de todos los productos que forman la parte hidrófoba (en el interior de la micela) que después será encapsulada por condensación interfacial, ya que es conveniente que a la pared de la cápsula lleguen los más reactivos que, por lo tanto, deben ser menos hidrófobos que los restantes componentes de la parte hidrófoba. De hecho, el propio poliisocianato podría ejercer la función de solvente del principio activo pero suele ser conveniente añadir un compuesto hidrófobo adicional para mejorar el rendimiento de la encapsulación ya que así se evita que se junten las emulsiones entre sí durante y después del encapsulado. A veces, el propio poliisocianato es demasiado viscoso y necesita, por este motivo, un solvente. En este caso también hay que tener en cuenta la posible presión de vapor de este solvente, que podría penetrar o reventar la pared de la cápsula al evaporarse, aumentando indeseablemente la difusión del principio activo. También es importante la relación entre el poliisocianato y la poliaminas. La reacción entre ambos es la que formará la pared rígida y con efecto barrera del microencapsulado. En teoría cuando están en proporción 1 :1 (es decir, en proporción estequiométrica los equivalentes NCO y los equivalente amina) se conseguiría la máxima reticulación, pero, por un lado, hay que tener en cuenta el efecto del agua, ya que durante la emulsión el agua puede consumir algunos de los NCOs. Por ello es ventajoso trabajar con una concentración de poliaminas que esté por debajo del valor estequiométrico (entre un 70% y un 85% de los equivalentes de NCO). En este sentido, el grado de reactividad del NCO depende de la estructura del poliisocianato, de su hidrofobia, de la temperatura, de la agitación de su reactividad propia (si es alifático o impedido estéricamente o si es aromático y no impedido), del pH del agua, etc. Asimismo es importante la proporción entre la fase hidrófoba y la fase acuosa donde se ha observado que, sorprendentemente, es mejor trabajar a concentraciones altas que a concentraciones diluidas. El tamaño de partícula es especialmente bajo en las concentraciones indicadas, en las que parece que hay una mejor cosolubilización espontánea.
En el presente caso se ha observado que, sorprendentemente, la primera solución de polivinilalcohol en agua ha resultado ser un parámetro decisivo. Si esta solución tiene una concentración superior al 5% en peso respecto de su peso total, ello ha permitido obtener el microencapsulado deseado. La mayor concentración de polivinilalcohol ha mejorado la calidad de la dispersión (con menor variedad de tamaños) y baja el tamaño de las microcápsulas. Además, se ha observado que la agitación no ha resultado ser un parámetro determinante. Al contrario, incrementando la agitación no se han mejorado los resultados obtenidos. Por lo tanto el nuevo procedimiento puede ser realizado simplemente con agitación mecánica (incluso de baja intensidad) obteniendo los resultados deseados.
También son particularmente importantes las poliaminas seleccionadas. Efectivamente empleando cistamina, que permite que en la pared de la cápsula haya un grupo disulfuro, los resultados no son los adecuados. Las cápsulas son de mayor tamaño, y es necesario aumentar el contenido de polivinilalcohol, pero ni de esa manera se puede obtener el resultado deseado. Ello puede ser debido a que la cistamina es de mayor volumen molecular y es más hidrófoba, lo que modifica el comportamiento de todo el sistema.
En general, la pared del microencapsulado es una poliurea, correspondiente a la reacción de los poliisocianatos y poliaminas añadidos. Sin embargo, no es descartable que tenga también una cierta formación de poliuretano, debida a la reacción entre los poliisocianatos y el polivinilalcohol. En cualquier caso, debe entenderse que la formación de poliurea es la reacción principal, siendo la formación de poliuretanos de tipo secundario. Debe observarse que en el procedimiento de acuerdo con la invención no se emplea el método de emulsificación que, en el documento de Fessi, ha sido denominado emulsificación espontánea". En el procedimiento de acuerdo con la invención no se disuelve el principio activo hidrófobo en un solvente que posteriormente es evaporado para provocar la formación de la emulsión. En el procedimiento de acuerdo con la invención la solución interna no incluye (o, al menos, no incluye como componente mayoritario) un solvente orgánico polar que, por un lado, sea apto para disolver el principio activo y, por otro lado, sea apto para disolverse en agua. Preferentemente el polivinilalcohol tiene un peso molecular comprendido entre 60.000 y 140.000. Efectivamente, de entre los diversos polivinilalcoholes posibles, los comprendidos entre este peso molecular son los más adecuados. Son particularmente adecuados los que tienen un peso molecular comprendido entre 85.000 y 124.000. Asimismo son particularmente ventajosos los que tienen un grado de hidrólisis comprendido entre el 80% y 97%, preferentemente comprendido entre el 87% y 89%. Unos ejemplos de estos polivinilalcoholes son el Celvol 523 ® y el Celvol ® E 23/88, comercializados por Celanese.
Ventajosamente la segunda solución tiene entre un 5% y un 15% en peso del poliisocianato respecto del peso de la segunda solución. Efectivamente es ventajoso que la pared de las cápsulas represente entre un 2% y un 20% en peso sobre la dispersión total, teniendo en cuenta que unos porcentajes medios de la dispersión suelen ser de un 30% de aceite, un 10% de la pared polimérica y el resto agua. El poliisocianato es el componente principal (en peso) de la pared, ya que la poliamina es relativamente pequeña y su efecto sobre el peso total es pequeño.
Preferentemente la poliamina es etilendiamina. Teóricamente una poliamina con más aminas, como por ejemplo la dietilentriamina debería haber ido mejor, pero no ha sido así. Es posible que ello sea debido a que un exceso de reticulación en la interfase tenga efectos negativos. Por ejemplo podría afectar negativamente a la flexibilidad de la pared de la cápsula, haciendo que sea demasiado rígida lo que puede distorsionarla y/o crear pasos u orificios por faltarle adaptabilidad. Ello podría tener como consecuencia que no encierra satisfactoriamente el contenido de la microcápsula provocando una liberación indeseada del mismo. También un exceso de reticulación inicial puede conllevar a una dificultad de crecimiento del polímero que encapsula en la interfase aceite/agua por impedimento estérico, con sus defectos estructurales y más fragilidad. Los polímeros pequeños (y en este caso reticulados o ramificados) son más frágiles.
Ventajosamente en la etapa [d] se mezclan ambas soluciones durante un tiempo superior a 3 minutos e inferior a 150 minutos. Efectivamente, agitaciones largas no son posibles porque empieza a reaccionar el poliisocianato con el agua. En este sentido también puede jugar un papel la temperatura del agua durante el proceso de emulsión. Sin embargo, aunque el agua más fría evita la reacción prematura del poliisocianato con el agua, también es menos soluble el posible aditivo emulsionante y emulsiona menos. Por lo tanto hay que encontrar un compromiso entre todos los parámetros. Lo normal es trabajar por debajo de 20eC en el caso de emplear poliisocianatos aromáticos. En el caso de emplear poliisocianatos alifáticos, temperaturas comprendidas entre los 20eC y los 30eC son adecuadas.
Preferentemente el poliisocianato es una mezcla de dímero de hexametilendiisocianato y trímero de hexametilendiisocianato. Efectivamente esta mezcla de poliisocianatos permite optimizar una serie de parámetros. Por un lado no siempre es posible emulsionar y estabilizar la dispersión solamente con el polivinilalcohol sino que con frecuencia hace falta añadir un emulsionante (como por ejemplo un emulsionante del tipo dodeciisulfato). Sin embargo, parece que esta mezcla de poliisocianatos autoemulsiona y no es necesario un emulsionante externo, cosa que no ocurre si se emplea el trímero puro (en cuyo caso se obtienen emulsiones más grandes y más inestables). Como ya se ha dicho anteriormente, también es importante tener en cuenta el grado de funcionalidad del poliisocianato y de la poliamina. Un excesivo grado de funcionalidad provoca que la pared de las microcápsulas tenga un menor efecto barrera. Sin embargo es necesario un mínimo de funcionalidad, que permita obtener un nivel mínimo de reticulación que evite la solubilidad en agua y que permita obtener un efecto barrera, por lo que esta mezcla de poliisocianato funciona mejor que el diisocianato puro. Es particularmente ventajoso que la mezcla comprenda entre un 50% y un 70% en peso de dímero de hexametilendiisocianato y entre un 30% y un 50% en peso de trímero de hexametilendiisocianato. Los resultados óptimos se han conseguido cuando, además, la poliamina ha sido etilendiamina. Preferentemente en la etapa [f] se deja reaccionar la mezcla de la etapa [e] durante un tiempo inferior a 120 minutos a una temperatura inferior a 45eC y durante un tiempo inferior a 120 minutos a una temperatura superior a 45eC.
Ventajosamente el principio activo es un principio activo del grupo formado por vitaminas liposolubles, preferentemente del grupo formado por vitamina E, vitamina D y retinol. Es particularmente ventajoso que el principio activo sea retinol. Preferentemente el retinol está disuelto en aceite de soja en una proporción comprendida entre el 5% y el 20% en peso. El principio activo también puede ser ventajosamente el paclitaxel, preferentemente disuelto en aceite caprílico-cáprico. El paclitaxel es un conocido agente anticancerígeno y antifibrótico utilizado en diversas aplicaciones farmacéuticas. Es interesante tenerlo en forma de cápsulas para mejorar su estabilidad y controlar su liberación, así como para disminuir sus efectos tóxicos sistémicos y poderlo aplicar a zonas determinadas del organismo con liberación específica y dirigida.
La invención también tiene por objeto un microencapsulado que comprende una cubierta de poliurea o poliurea/poliuretano, en cuyo interior hay un principio activo hidrófobo o una solución hidrófoba de un principio activo, y que tiene un 90% de sus partículas de un tamaño inferior a las 5 mieras, caracterizado porque la poliurea está formada a partir de la reacción de un poliisocianato del grupo formado por dímero de hexametilendiisocianato, trímero de hexametilendiisocianato y mezclas de los anteriores, y de una poliamina del grupo formado por etilendiamina y dietilentriamina, y porque las partículas presentan una distribución de tamaños de partícula bimodal, con un primer máximo comprendido entre 600 nm y 5 mieras y un segundo máximo comprendido entre 100 nm y 600 nm. Efectivamente, se ha comprobado que las microcápsulas obtenidas con el procedimiento de acuerdo con la invención presentan la citada distribución de tamaños de partícula. Esta distribución es particularmente interesante ya que permite obtener dispersiones muy estables y de pequeño tamaño. En general, si las cápsulas son del orden de varias mieras, normalmente acaban precipitando trascurrido un cierto tiempo. El hecho de que la distribución de partículas presente un segundo máximo entre los 100 y los 600 nanómetros parece estabilizar la dispersión, posiblemente por los movimientos brownianos de las cápsulas pequeñas.
Preferentemente el principio activo es un principio activo del grupo formado por vitaminas liposolubles, muy preferentemente del grupo formado por vitamina E, vitamina D y retinol. Es particularmente ventajoso que el principio activo sea retinol.
Ventajosamente la solución hidrófoba de un principio activo es una solución de retinol en aceite de soja. Preferentemente el principio activo es paclitaxel o la solución hidrófoba de un principio activo es una solución de paclitaxel en aceite caprílico - cáprico.
La invención también tiene por objeto una composición que comprende un microencapsulado de acuerdo con la invención.
La invención tiene asimismo por objeto una composición cosmética o farmacéutica caracterizada porque comprende un microencapsulado de un principio activo hidrófobo o una solución hidrófoba de un principio activo, donde el microencapsulado comprende una cubierta de poliurea o poliurea/poliuretano, donde la poliurea está formada a partir de la reacción de un poliisocianato del grupo formado por dímero de hexametilendiisocianato, trímero de hexametilendiisocianato y mezclas de los anteriores, y de una poliamina del grupo formado por etilendiamina y dietilentriamina, y donde el microencapsulado tiene un 90% de sus partículas de un tamaño inferior a las 5 mieras. Estos tamaños de partícula son particularmente interesantes para su aplicación en el campo cosmético y farmacéutico.
Preferentemente el principio activo de la composición cosmética o farmacéutica es un principio activo del grupo formado por vitaminas liposolubles, preferentemente del grupo formado por vitamina E, vitamina D y retinol, y muy preferentemente es retinol. Asimismo, es ventajoso que el retinol esté disuelto en aceite de soja formando una solución hidrófoba. Alternativamente el principio activo es preferentemente paclitaxel, el cual está preferentemente disuelto en aceite caprílico-cáprico formando una solución hidrófoba.
Ventajosamente las partículas de la composición cosmética o farmacéutica presentan una distribución de tamaños de partícula bimodal, con un primer máximo comprendido entre 600 nm y 5 mieras y un segundo máximo comprendido entre 100 nm y 600 nm.
Breve descripción de los dibujos Otras ventajas y características de la invención se aprecian a partir de los siguientes ejemplos, en los que, sin ningún carácter limitativo, se relatan unos modos preferentes de realización de la invención, haciendo mención de los dibujos que se acompañan. Las figuras muestran: Fig. 1 , un gráfico de distribución del tamaño de partícula para el microencapsulado del ejemplo 7.
Fig. 2, un gráfico de distribución del tamaño de partícula para el microencapsulado del ejemplo 10,
Figs. 3 a 5, unas fotografías con microscopio electrónico (SEM) del microencapsulado del ejemplo 7. Figs. 6 y 7, unas fotografías con microscopio óptico, a 400 y a 1 .000 aumentos, respectivamente, del microencapsulado del ejemplo 7.
Ejemplos
En los ejemplos que se describen a continuación se han empleado los siguientes poliisocianatos: Desmodur® N3300 (trímero de hexametilendiisocianato) y Desmodur® N3400 (mezcla de dímero y trímero de hexametilendiisocianato) comercializados por Bayer, y Polurene® MT100 (trímero de hexametilendiisocianato), comercializado por SAPICI. El retinol empleado es siempre una solución de retinol (al 10% en peso) en aceite de soja.
Los ejemplos A, B y C han tenido por objeto la encapsulación de una solución de retinol, al 10%, en aceite de soja (Retinol 10S®, suministrado por BASF) siguiendo los procedimientos descritos en la publicación Preparation oí Polyurea Microcapsules Containing Pyrethroid Insecticida with Hexamethylene Diisocyanate lsocyanurate,_ de T. Takahashi et. al, citado más arriba. Ejemplo A
En un vaso de precipitados, se mezclan 100,00 g de Retinol 10S® y 12,50 g de Desmodur® N3300, esta mezcla se añade a 243,00 g de agua que contiene un 4,0% de polivinilalcohol (PVA) (9,7 g).
La emulsión se forma a 6000 rpm durante 15 minutos. Una vez formada la emulsión O/W, se introduce en un reactor de 700 mi y se adicionan 2,00 g de etilendiamina (EDA) con 143,00 g de agua a 300 rpm. Se deja reaccionar durante 1 hora a 25eC y otra hora más a 60eC. Se obtiene una buena emulsión pero en el microscopio óptico se observan cápsulas grandes de diámetro <20 μηι y partes de polímero sin encapsular. En la publicación de Takahashi las cápsulas son de 0.70 μηι. Ejemplo B
En un vaso de precipitados, se mezclan 100,00 g de Retinol 10S® y 25,00 g de Desmodur® N3300, esta mezcla se añade a 243,00 g de agua que contiene un 4,0% de PVA (9,7g).
La emulsión se forma a 6000 rpm durante 15 minutos. Una vez formada la emulsión O/W, se introduce en un reactor de 700 mi y se adicionan 4,00g de EDA con 128,50 g de agua a 300 rpm. Se deja reaccionar durante 1 hora a 25eC y otra hora más a 60eC. Se obtiene una buena emulsión pero en el microscopio óptico se observan cápsulas grandes de diámetro <15 μηι y algunas de las cápsulas están chafadas. En la publicación de Takahashi las cápsulas son de 0,78 μηι.
Ejemplo C
En un vaso de precipitados, se mezclan 100,00 g de Retinol 10S® y 50,00 g de Desmodur® N3300, esta mezcla se añade a 243,00 g de agua que contiene un 4,0% de PVA (9,7g). La emulsión se forma a 6000 rpm durante 15 minutos. Una vez formada la emulsión O/W, se introduce en un reactor de 700 mi y se adicionan 8,00 g de EDA con 99,50 g de agua a 300 rpm. Se deja reaccionar durante 1 hora a 25eC y otra hora más a 60eC. No se obtiene una buena emulsión, en el microscopio óptico se observan cápsulas grandes y no esféricas de diámetro <20μηι, muchas de ellas están chafadas. En la publicación de Takahashi las cápsulas son de 0,77μηι.
Ejemplos A, B y C - Control de estabilidad
Para observar la estabilidad de las cápsulas con el tiempo, se ponen en una estufa a 60eC durante 16 horas. Transcurridas las 16 horas, se observa que las tres emulsiones (ejemplo A, B y C) no son muy estables ya que se aprecia un aumento de color amarillo característico del Retinol 10S® en la parte superior del envase. Además en el ejemplo C, aumenta la viscosidad del producto formándose una capa casi sólida en la parte superior del envase.
Ejemplo 1 (comparativo)
(Ejemplo siguiendo uno de los ejemplos de la publicación Materials Science and Engineering C 26 (2006) 472-480, H.Fessi et al.)
Formación de cápsulas de poliuretano con la utilización de un cosolvente.
En un vaso de precipitados se adicionan 0,2230 g de IPDI, 0,4232 g de Retinol al 10%, 0,1045 g de SPAN® 85 (suministrado por CRODA) y 40 mi de acetona (solución 1 ). En otro vaso se adicionan 3,06 g de PEG 300, 0,1076 g de Tween® 20 (suministrado por CRODA) y 80 mi de agua (solución 2). Después de 10 min de agitación magnética, se añade lentamente la solución 1 sobre la 2 y se deja reaccionar durante 3 h. Finalmente se evapora la acetona.
Se obtiene una buena emulsión pero hay un límite en la cantidad de retinol que se puede encapsular ya que se repitió con un 20% de retinol en lugar de un 0,5% y la emulsión obtenida no fue estable y se separó en 2 fases.
Ejemplo 2
Se mezcla una fase orgánica que contiene 4,00 g de retinol y 0,63 g de Desmodur® N3400 (producto de Bayer, mezcla de dímero y trímero de HDI hexametilendiisocianato), con 12,15 g de una fase acuosa que contiene un 4% de polivinilalcohol (PVA) (tipo Celvol® E 23/88 de Celanese). La emulsión se forma en 15 min a 300 rpm. Una vez formada, se adicionan 0,10 g de EDA con 7,15 g de agua, se deja 2h de reacción, una a 25eC y otra a 60eC.
Se obtiene una buena emulsión con cápsulas entre 1 μηι y 500 μηι pero con el tiempo se separa formando un sólido en la parte superior que con agitación manual se rehace. Al repetir este producto con agitación mecánica se obtienen cápsulas de entre 1 μηι y 500 μηι. Aunque las cápsulas son esféricas y no están aglomeradas no se consigue disminuir su tamaño con la agitación mecánica.
Parece que el Retinol está encapsulado pero después de unas horas se forman 3 fases debidas a la amplia distribución de tamaño de partícula, se forma una sólida superior, una líquida intermedia y otra sólida inferior. Con poca agitación manual se vuelve a formar una emulsión homogénea.
Para ver si mejora la emulsión, a una parte del producto se le añade un 1 % de emulsionante Tween 20. No mejora.
Ejemplo 3
Solución 1 : 0,26 g de PVA en 8,71 g de agua.
Solución 2: 1 ,16 g de Desmodur® N3400 y 2,72 g de retinol.
Solución 3: 0,20 g de DETA en 3,29 g de agua. A unos 50eC se añde la solución 2 sobre la 1 y después de unos 2 minutos se añade la solución 3. Se deja reaccionar durante 1 h 30min.
Se obtiene una buena emulsión con cápsulas de entre 5 μηι y 500 nm pero con el tiempo se separa formando un sólido en la parte superior que con agitación manual se rehace. Al repetir este producto con agitación mecánica se obtienen cápsulas de entre 1 μηι y 100 μηι. No se ha conseguido disminuir su tamaño con la agitación mecánica, al contrario ha aumentado. Parece que el Retinol está encapsulado pero después de unas horas se forman 2 fases, una sólida superior y una líquida inferior. Con poca agitación manual se vuelve a formar una emulsión homogénea. Para mejorar la estabilidad de la emulsión, a una parte del producto se le añade un 1 % de emulsionante Tween 20. No mejora. Para mejorar la estabilidad de la emulsión, a una parte del producto se le añade un 10% de PVA, a otra parte un 1 % de HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa). En un primer instante mejoran todas pero con el tiempo se acaban separando.
Ejemplo 4
Es igual al EJEMPLO 3 pero con más PVA para disminuir el tamaño de la cápsula. De un 2 % de PVA se pasa a un 3,6%. Se obtiene una buena emulsión con mejor rendimiento de encapsulación, ya que se observan menos fases que en el ejemplo 3, y con un tamaño inferior a 5 μηι. Pero la emulsión también se acaba separando con el tiempo.
Ejemplo 5
Es igual al EJEMPLO 2 pero con más PVA para disminuir el tamaño de la cápsula. De un 2,5% de PVA se pasa a un 3,8%. Se obtiene una buena emulsión con mejor rendimiento de encapsulación, ya que se observan menos fases y más cápsulas que en el ejemplo 2 y con un tamaño inferior a 5 μηι. La emulsión obtenida se acaba separando ligeramente con el tiempo pero con agitación manual se rehace. Ejemplo 6
Es igual al EJEMPLO 5. Se trata de una repetición para ver la repetitividad de esta experiencia. Se obtiene una buena emulsión y con un tamaño inferior 3 5 ιπ similar al ejemplo 5. La emulsión obtenida se acaba separando un poco con el tiempo pero con agitación manual se rehace.
Ejemplo 7
Se mezcla una fase orgánica que contiene 20,52 g de retinol y 3,13 g de Desmodur® N3400, con 25,02g de una fase acuosa que contiene un 8,0% de PVA (Celvol® 23/88). La emulsión se forma a 600 rpm y el tiempo de adición de la fase orgánica es de 3 minutos. Una vez formada, después de 7 minutos se adicionan 0,51 g de EDA con 16,70 g de agua también a 600 rpm y en 1 min, se deja 1 h 30 min de reacción a temperatura ambiente, se baja la agitación a 300 rpm y se deja una hora de reacción a 60eC.
Se forma una emulsión con tonos azules, cápsulas de aproximadamente 1 μηι a tamaños inferiores. Presenta una elevada estabilidad a la oxidación, ya que no oscurece, y al almacenaje, ya que la dispersión es estable en el tiempo y no se separa en dos fases. En la Fig. 1 se muestra un gráfico de distribución del tamaño de partícula. En las Figs. 3 a 7 se muestran diversas fotografías, con microscopio electrónico y óptico, realizados al microencapsulado obtenido.
El porcentaje de Retinol respecto al total es del 29,5%. Ejemplo 8 Se repite el EJEMPLO 7 pero con Polurene® MT100 (trímero de HDI) en lugar de Desmodur® N3400. Se mezcla una fase orgánica que contiene 20,52 g de retinol y 3,10 g de Polurene® MT 100, con 34,00 g de una fase acuosa que contiene un 8,0% de PVA (Celvol® 23/88). La emulsión se forma a 600 rpm y el tiempo de adición de la fase orgánica es de 3 minutos. Una vez formada, después de 7 minutos se adicionan 0,51 g de EDA con 7,72 g de agua también a 600 rpm y en 1 min, se deja 1 h 30 min de reacción a temperatura ambiente, se baja la agitación a 300 rpm y se deja una hora de reacción a 60eC.
Se obtiene una buena emulsión similar a la del ejemplo 7 pero con cápsulas de un tamaño un poco superior.
Ejemplo 9
Es el EJEMPLO 7 pero con agitación constante a 400 rpm para comprobar que se obtiene una buena emulsión con agitación constante para no tener que variar la agitación durante el proceso. Se obtiene una buena emulsión que es estable con el tiempo. Las cápsulas son de un tamaño inferior a 2 μηι. Eiemplo 10
Es el EJEMPLO 7 pero con agitación constante a 14500 rpm (ultraturrax) para comprobar que si se aumenta la agitación, disminuye el tamaño de la cápsula. Se obtiene una muy buena emulsión que presenta una elevada estabilidad a la oxidación, ya que no oscurece, y al almacenaje, ya que la dispersión es estable en el tiempo y no se separa en dos fases. Las cápsulas son de un tamaño inferior a 2 μηι. En la Fig. 2 se muestra un gráfico de distribución del tamaño de partícula. Como puede observarse, no se obtiene una disminución significativa del tamaño de la cápsula. De hecho, los máximos de la distribución bimodal son ambos más elevados que en la distribución del ejemplo 7, pero la distribución del tamaño de partícula es ligeramente más uniforme.
Ejemplo 1 1
Es el EJEMPLO 7 pero con agitación mediante un baño de ultrasonidos (Ultrasons 9L, J.P. Selecta S.A., 200 W) durante 15 minutos antes de añadir la EDA, para comprobar si disminuye el tamaño de la cápsula. Después se sigue con la agitación descrita en el ejemplo 7 para finalizar la reacción de encapsulación. No se obtiene una buena emulsión, se forman algunas cápsulas pero están muy aglomeradas.
Ejemplo 12
Se repite el sistema del EJEMPLO 7 pero con IPDI (Isoforondiisocianato) en lugar de Desmodur® N3400 y DETA (dietilentriamina) en lugar de EDA. Se mezcla una fase orgánica que contiene 41 ,04 g de retinol y 3,10 g de IPDI, con 80,00 g de una fase acuosa que contiene 7,30 g de PVA (Celvol® 23/88). La emulsión se forma a 600 rpm y el tiempo de adición de la fase orgánica es de 3 minutos. Una vez formada, después de 7 minutos se adicionan 1 ,17 g de DETA con 3,44g de agua también a 600 rpm y en 1 min, se deja 1 h 30 min de reacción a temperatura ambiente, se baja la agitación a 300 rpm y se deja una hora de reacción a 60eC. Se obtiene una emulsión con cápsulas de un tamaño entre 1 y 20 μηι, no son esféricas y uniformes como en el EJEMPLO 7.
Ejemplo 13
Se repite el sistema del EJEMPLO 7 pero con más emulsionante para ver si disminuye el tamaño de las cápsulas. Un 2% más de PVA respecto el total. En este caso, se forma una emulsión con cápsulas de aproximadamente 1 μηι pero no son muy esféricas.
Relación tamaño cápsulas/tiempo de agitación
Se repite el EJEMPLO 7 a una agitación constante de 200 rpm. Antes de añadir la EDA se realizan controles del tamaño de partícula con el microscopio óptico y paralelamente se comprueba que el isocianato no reaccione con el agua mediante controles de IR.
Figure imgf000020_0001
Finalmente, a los 335 minutos se adiciona la amina y se sube la temperatura a 60eC para finalizar la reacción.
En la tabla se puede observar que aumentando el tiempo de agitación disminuye el tamaño de las cápsulas pero hasta un cierto nivel ya que después se mantiene estable. Se empieza a observar una cierta disminución cualitativa del NCO a partir de los 155 minutos. Ello indica que sería el máximo de tiempo aconsejable que se puede agitar esta dispersión en agua antes de que empiece a reaccionar el diisocianato claramente con el agua a temperatura ambiente (aprox. 20eC).Por ello es preferente las reacciones de encapsulacion se realicen a temperatura ambiente en un inicio y después se sube la temperatura para acabar la reacción.
Ejemplo 14
Se mezcla una fase orgánica que contiene 20,52 g de cáprico, caprílico triglicérido y 3,13 g de Desmodur® N3400, con 75,02 g de agua que contiene 7,30 g de PVA (Celvol® 23/88). La emulsión se forma a 600 rpm y el tiempo de adición de la fase orgánica es de 3 minutos. Una vez formada, después de 7 minutos se adicionan 0,51 g de EDA con 8,40 g de agua también a 600 rpm y en 1 min, se deja 1 h 30 min de reacción a temperatura ambiente, se baja la agitación a 300 rpm y se deja una hora de reacción a 60eC.
Se forma una buena emulsión con cápsulas desde 3 μιπ a tamaños inferiores. Es muy estable con el tiempo.
El porcentaje de Paclitaxel respecto al total es del 0.05%.
Control IR
En todos los ejemplos se comprueba la existencia de bandas entre 3040-3010 de los dobles enlaces conjugados del retinol. También se comprueba la existencia de bandas entre 1680-1660 debido a la formación de ureas. Finalmente, se comprueba que todo el isocianato ha reaccionado observando si hay la señal NCO (2275- 2230).

Claims

REIVINDICACIONES
1 - Procedimiento para la fabricación de un microencapsulado de un principio activo hidrófobo o de una solución hidrófoba de un principio activo, donde dicho microencapsulado tiene un 90% de sus partículas de un tamaño inferior a las 5 mieras, caracterizado porque comprende las siguientes etapas:
[a] preparación de una primera solución de polivinilalcohol en agua, con una concentración superior al 5 % en peso respecto del peso total de dicha primera solución,
[b] preparación de una segunda solución de dicho principio activo hidrófobo, o de una solución interna de dicho principio activo hidrófobo en un solvente orgánico, y un poliisocianato del grupo formado por dímero de hexametilendiisocianato, trímero de hexametilendiisocianato, isoforondiisocianato y mezclas de los anteriores, con una concentración de dicho poliisocianato de entre un 5% y un 50% en peso respecto del peso total de dicha segunda solución, [c] preparación de una tercera solución de una poliamina del grupo formado por etilendiamina y dietilentriamina, donde dicha poliamina está en una concentración comprendida entre el 1 % y el 50% en peso respecto del peso total de la tercera solución, [d] mezclar la primera solución con la segunda solución, con agitación, generando una dispersión acuosa,
[e] mezclar la dispersión acuosa de la etapa [d] con la tercera solución, de manera que la proporción de la fase hidrófoba respecto de la fase acuosa esté comprendida entre 1 :1 y 1 :4, y
[f] dejar reaccionar la mezcla de la etapa [e]. 2 - Procedimiento según la reivindicación 1 , caracterizado porque dicho polivinilalcohol tiene un peso molecular comprendido entre 60.000 y 140.000.
3 - Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque dicho polivinilalcohol tiene un peso molecular comprendido entre 85.000 y 124.000.
4 - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque dicho polivinilalcohol tiene un grado de hidrólisis comprendido entre el 80% y 97%.
5 - Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque dicho polivinilalcohol tiene un grado de hidrólisis comprendido entre el 87% y 89%.
6 - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque dicha segunda solución tiene entre un 5% y un 15% en peso de dicho poliisocianato respecto del peso de dicha segunda solución.
7 - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque dicha poliamina es etilendiamina.
8 - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la cantidad de dicha poliamina en dicha tercera solución significa entre 70% y un 85% de los equivalente de NCO de dicha segunda solución. 9 - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque en dicha etapa [d] se mezclan ambas soluciones durante un tiempo superior a 3 minutos e inferior a 150 minutos.
10 - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque dicho poliisocianato es una mezcla de dimero de hexametilendiisocianato y trímero de hexametilendiisocianato. 1 1 - Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado porque dicha mezcla comprende entre un 50% y un 70% en peso de dimero de hexametilendiisocianato y entre un 30% y un 50% en peso de trímero de hexametilendiisocianato. 12 - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 , caracterizado porque en dicha etapa [f] se deja reaccionar la mezcla de la etapa [e] durante un tiempo inferior a 120 min a una temperatura inferior a 45eC y durante un tiempo inferior a 120 min a una temperatura superior a 45eC. 13 - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque dicho principio activo es un principio activo del grupo formado por vitaminas liposolubles, preferentemente del grupo formado por vitamina E, vitamina D y retinol. 14 - Procedimiento según la reivindicación 13, caracterizado porque dicho principio activo es retinol.
15 - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque dicho principio activo es paclitaxel.
16 - Microencapsulado que comprende una cubierta de poliurea o poliurea/poliuretano, en cuyo interior hay un principio activo hidrófobo o una solución hidrófoba de un principio activo, y que tiene un 90% de sus partículas de un tamaño inferior a las 5 mieras, caracterizado porque dicha poliurea está formada a partir de la reacción de un poliisocianato del grupo formado por dimero de hexametilendiisocianato, trímero de hexametilendiisocianato y mezclas de los anteriores, y de una poliamina del grupo formado por etilendiamina y dietilentriamina, y porque dichas partículas presentan una distribución de tamaños de partícula bimodal, con un primer máximo comprendido entre 600 nm y 5 mieras y un segundo máximo comprendido entre 100 nm y 600 nm. 17 - Microencapsulado según la reivindicación 16, caracterizado porque dicho principio activo es un principio activo del grupo formado por vitaminas liposolubles, preferentemente del grupo formado por vitamina E, vitamina D y retinol. 18 - Microencapsulado según la reivindicación 16, caracterizado porque dicho principio activo es retinol.
19 - Microencapsulado según la reivindicación 16, caracterizado porque dicha solución hidrófoba de un principio activo es una solución de retinol en aceite de soja.
20 - Microencapsulado según la reivindicación 16, caracterizado porque dicho principio activo es paclitaxel. 21 - Microencapsulado según la reivindicación 16, caracterizado porque dicha solución hidrófoba de un principio activo es una solución de paclitaxel en aceite caprílico - cáprico.
22 - Composición que comprende un microencapsulado según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 21 .
23 - Composición cosmética o farmacéutica caracterizada porque comprende un microencapsulado de un principio activo hidrófobo o una solución hidrófoba de un principio activo, donde dicho microencapsulado comprende una cubierta de poliurea o poliurea/poliuretano, donde dicha poliurea está formada a partir de la reacción de un poliisocianato del grupo formado por dímero de hexametilendiisocianato, trímero de hexametilendiisocianato y mezclas de los anteriores, y de una poliamina del grupo formado por etilendiamina y dietilentriamina, y donde dicho microencapsulado tiene un 90% de sus partículas de un tamaño inferior a las 5 mieras.
24 - Composición cosmética o farmacéutica según la reivindicación 23, caracterizada porque dicho principio activo es un principio activo del grupo formado por vitaminas liposolubles, preferentemente del grupo formado por vitamina E, vitamina D y retinol.
25 - Composición cosmética o farmacéutica según la reivindicación 23, caracterizada porque dicho principio activo es retinol.
26 - Composición cosmética o farmacéutica según la reivindicación 23, caracterizada porque dicha solución hidrófoba de un principio activo es una solución de retinol en aceite de soja.
27 - Composición cosmética o farmacéutica según la reivindicación 23, caracterizada porque dicho principio activo es paclitaxel.
28 - Composición cosmética o farmacéutica según la reivindicación 23, caracterizada porque dicha solución hidrófoba de un principio activo es una solución de paclitaxel en aceite caprílico - cáprico.
29 - Composición cosmética o farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 23 a 28, caracterizada porque dichas partículas presentan una distribución de tamaños de partícula bimodal, con un primer máximo comprendido entre 600 nm y 5 mieras y un segundo máximo comprendido entre 100 nm y 600 nm.
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