WO2012139507A1

WO2012139507A1 - 双酚芴及其衍生物在制备防治癌症药物中的应用

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Publication number: WO2012139507A1
Application number: PCT/CN2012/073907
Authority: WO
Inventors: 张照斌; 胡建英; 胡莹
Original assignee: Peking University
Current assignee: Peking University
Priority date: 2011-04-14
Filing date: 2012-04-12
Publication date: 2012-10-18
Anticipated expiration: 2013-10-14
Also published as: CN102727470A; CN102727470B

Description

双酚芴及其衍生物在制备防治癌症药物中的应用

技术领域

本发明涉及一种化合物及其衍生物在制备防治癌症药物中的应用，属于预防和治疗癌症的药物技术领域。

背景技术

大量研究表明雌激素（estrogen) 及其受体通道与很多癌症相关。化学物质通过抗雌激素活性可以达到抗肿瘤效果。通过竞争性抑制雌激素介导的受体通道，抑制雌激素调节基因的表达，包括肿瘤细胞生长因子和血管生成因子的表达分泌，最终造成细胞处于分裂周期 GO和 G1期，使细胞的增殖减速 ( Abe 0, Abe R, Enomoto K, et al. 2005. LANCET. 365: 1687-1717)。目前，最广泛应用于治疗乳腺癌、子宫内膜癌等雌激素受体阳性癌症的化学物质是他莫昔芬，或称三苯氧胺（美国专利 4536516)。他莫昔芬代谢产物 4羟基他莫昔芬是一种较强的雌激素受体拮抗齐 ! antagonist)和雌激素受体相关受体拮抗齐 lj，它的抗肿瘤效果主要基于这些受体拮抗剂的活性（Jordan VC. 2006. Br J Pharmacol. 147 (Suppl 1): S269-276. )。但他莫昔芬药物有多种毒副作用，如面部潮红、呕吐、恶心、头疼、疲劳、体重增加、多毛症、脱发、皮疹、血小板减少、白细胞减少、皮肤干燥、血栓以及肺栓塞，长期大量使用可出现视力障碍，并且目前市售他莫昔芬的价格较为昂贵，因此亟待开发他莫昔芬的替代药物。

发明内容

本发明的目的是提供一种他莫昔芬的替代药物，以用于对哺乳动物包括人类的癌症进行治疗和预防。

本发明提出下述式 I表示的化合物（双酚芴及其衍生物）或其药用盐，将它们应用于制备预防和治疗癌症的药物：

式 I

式 I中， Ro表示氢，甲基或氨基； Ri、 R₂、 R₃、、 R₅和 Re各自独立地表示氢，卤素，羟基，氰基， d_₃烷酰基，未取代的或被羟基或氰基取代的 d_₃烷基； R₇表示氢，氰基，氨基， d_₉烷酰基，未取代的或被氰基、羟基、羰基、氨基、 C₃_₉脂环烃基、 C₃_₉杂环基、 C₆_₁₀ 芳基、 d_₉烷胺基或 C₂_₇环氧烷基取代的 d_₉脂肪烃基； X表示氧，碳或氮。

术语 "d_₃烷酰基"是指具有 1〜3个碳原子的酰基。

术语 "d_₉烷酰基"是指具有 1〜9个碳原子的酰基，所述 d_₉烷酰基优选为 d_₄烷酰基，例如醛基 (formyl, 即甲酰基）和乙酰基 ( acetyl )„

术语 "d_₃烷基"是指具有 1〜3个碳原子的烷基。

术语 "d_₉脂肪烃基"是指具有 1〜9个碳原子的直链或支链的烷基、烯基或炔基，所述 C^脂肪烃基优选为 d_₆脂肪烃基，例如甲基（methyl)、乙基（ethyl)、丙基（propyl)、异丙基（isopropyl)、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙烯基、二丁烯基、异戊烯基、丙炔基等。所述被羰基取代的 d_₉脂肪烃基例如 2-羰基丙基（2-oxopropyl) 等。所述被氰基取代的 d.₉脂肪烃基例如甲氰基（cyanomethyl)、乙氰基（cyanoethyl)、丙氰基（cyanopropyl) 等。所述被羟基取代的 d_₉脂肪烃基例如羟甲基（hydroxy methyl ) , 2-羟乙基（2 - hydroxy ethyl ) 等。

术语 "C₃_₉脂环烃基"是指具有 3〜9个碳原子的脂环烃基，所述 C₃_₉脂环烃基优选为

C₃_₆脂环烃基，例如环丙烷基、环丁烷基、环己烯基等。所述被 C₃_₉脂环烃基取代的 d_₉脂肪烃基例如环丙基乙基。

术语 " C₃_₉杂环基 "是指具有 3〜9个碳原子的杂环基，例如吡咯基、哌啶基等。所述被 C₃_₉杂环基取代的 d_₉脂肪烃基例如吡咯基乙基和哌啶基乙基等。

术语 " C₆__1Q芳基" 是指具有 6〜10个碳原子的芳基，例如苯基。所述被 C₆__1Q芳基取代的 d_₉脂肪烃基例如苯乙基。

术语 " d_₉烷胺基 " 即指 -NR'R"，其中 R'和 R"各自独立地表示氢或 d_₉烷基，且不同时为氢。所述 d_₉烷胺基优选为 d_₆烷胺基。所述被 d_₉烷胺基取代的 d_₉脂肪烃基例如 2- (二甲胺基)乙基 [2-(dimethylamino)ethyl]、 2- (二乙胺基)乙基 [2-(diethylamino)ethyl] 等。

术语 "C₂_₇环氧烷基"是指 2〜7个碳原子和氧原子构成的环氧烷基，被 C₂_₇环氧烷基取代的 d_₉脂肪烃基例如环氧乙基 -2-甲基（oxiran-2-ylmethyl) 等。

下面给出了本发明所述化合物的一些具体例子：

( 1 ) 双酷，英文名为 9,9-Bis(4-hydroxyphenyl)fluorine, 4,4'-(9-fluorenylidene)diphenol 或 fluorene-9-bisphenol，简称 BHPF，式工中！^二！^ ！^二！^二！^^！^二！^二！^二！!， X为氧，其结构式如下：

(2) 4 -(9 - (4 - (2 - (二甲胺基）乙氧基）苯基） -9氢善 9-基）苯酚，英文名为 4 -(9-(4 -(2-(dimethylamino)ethoxy)phenyl)-9H-fluoren-9-yl) phenol, 简称 DEPF, 式 I中 Ro = = R₂ = R₃ = R4 = R₅ = R6 = H， X R₇为 2- (二甲胺基)乙基，其结构式如下：

( 3 ) 4-(9-(4-(环氧乙基 -2-甲氧基）苯基) -9 Jf-芴 -9-基）苯酚，英文名为 4-(9-(4-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl)-9H-fluoren-9-yl)phenol,简称 OPFP, I Φ Ro = Ri = R₂ = R₃ = R4 = R₅ = R6 = H, X为氧， R₇为环氧乙基 -2-甲基，其结构式如下：

( 4 ) ₄_(9-(4-(2-羟乙氧基）苯基) -9 Jf-芴 -9-基）苯酚，英文名为 4-(9-(4-(2- hydroxy ethoxy )phenyl)- 9H - fluoren -9 - yl) phenol, 简称 HPFP, 式 I中 Ro = = R₂ = R₃ = R4

= R₅ = R6 = H, X为氧， R₇为 2-羟乙基，其结构式如下：

( 5 ) 4-(9-(4- 氨基苯基） -9 Jf - 芴 -9- 基）苯酚，英文名为 4-(9-(4-aminophenyl)-9H-fluoren-9-yl)phenol,简称 APFP,式 I中

= R₂ = R₃ = = R₅ = = R₇=H， X为氮，其结构式如下：

( 6 ) 2-氨基 -4-(9-(4-丙氧基苯） -9 -芴 -9-基）苯酚，英文名为 2-amino-4-(9-(4-propoxyphenyl)-9H-fluoren-9-yl)phenol,简称 APPFP,式 I中 = R₂ = R₃ = R4 = R₅ = R6=H, Ro为氨基，

( 7 ) 4-(9-(4- 乙氧苯基） -9 - 芴 _₉_ 基）苯酚，英文名为 4-(9-(4-ethoxyphenyl)-9H-fluoren-9-yl)phenol, 简称 EPFP, 式 I中 Ri R!-RfRfl^Rf

R6 = H, X为氧， R₇为乙基，其结构式如下:

( 8) 4-(9-(4-(2- (哌啶 -1—基）乙氧基）苯基） -9 Jf-芴- 9-基）苯酚，英文名为 4-(9-(4-(2-(piperidin- 1 -yl)ethoxy)phenyl)-9H-fluoren-9-yl)phenol , 简称 PEPFP, 式 I中 Ro = = R₂ = R₃ = R4=R₅ = R6 = H， X为氧， R₇为哌啶基乙基，其结构式如下：

( 9 ) 1-(4-(9-(4-羟基苯基） -9 JT-芴 -9-基）苯氧基）丙酮，英文名为 l-(4-(9-(4-hydroxyphenyl)-9H-fluoren-9-yl)phenoxy)propan-2-one,简称 HFPP，式 I中

R₂ = R₃ = R4= ₅ = R6 = H, X为氧， R₇为 2-羰基丙基（丙酮基），其结构式如下：

( 10 ) 4-(9-(4-(2-丙炔氧基）苯基）~9 -芴 -9-基）苯酚，英文名为 4-(9-(4-(prop-2-yn- 1 -yloxy)phenyl)-9H-fluoren-9-y l)phenol , 简称 PYPFP, 式 I中

R₃ = R4= ₅ = R6=H, X为氧， R₇为 2-丙炔基，其结构式如下： 'dJHH ¾¾l '!OU3qd(iA-6-u3Jon]j-H6-(l^m3iu^xojpAq)-e-(|Au3qd(A om3AxojpAq-^)-i₇)-6)-i7

^C^ ^ '槐 *(聲- 6-( th )-ε-( ¾ * ( ¾ ¾ ^ -Ζ)-Ρ)-6)-Ρ (εη

¾ = ¾=°¾ φ I ¾ί 'Vdffl ¾¾l '3i!Ji!uo oB( xou3nd(i -6-u3JonB- 6-(l u3ndAxojpAi-i7)-6)-l7)-z; H ^ '鄞 7 ( ¾ ¾ * (聲- ⁶- - Jf 6-( ¾ ¾ ¾ ¾ - fr)- ⁶) ) ( Z\ )

：土^ ' X Ή = ¾ = ¾ = = = = ¾=°¾ φ Ι¾ί ' dddd ' puaqddA-e-uajonu-He-d^uaiidAxoiiiauaiid-^-e)-^

^ ^έ ' 槐 * ( ¾ - 6- - 6- -P)-6)-P ( Π )

/,06C.0/ZT0ZN3/X3d Ζ,056Π/ίΐΟΖ OJSX

( 14)2—羟基芴双酚，英文名为 4,4'-(2-hydroxy-9H-fluorene-9,9-diyl)diphenol，简称 HFDP, 式1中 = = 1 ₃ = = 1 ₅ = = 1 ₇ = 11，为羟基， X为氧，其结构式如下：

( 15 ) 4-(9-(4-羟基苯基）-9 Jf -芴 -9-基）-2-甲基苯酚，英文名为 4-(9-(4-hydroxyphenyl)-9H-fluoren-9-yl)-2-methylphenol,简称 HFMP,式 I中 = R₂ = R₃ =

= R₅ = R6 = R₇ = H, Ro为甲基，

( 16 ) 4-(2,7二碘 -9-(4-甲氧基苯基） -9 Jf -芴 -9-基）苯酚，英文名为 4-(2,7-diiodo-9-(4-methoxyphenyl)-9H-fluoren-9-yl)phenol,简称 DIMFP,式 I中 Ro= R₂ = R₃ = = R₅ = H， Ri =R6=I, X为氧， R₇为甲基，其结构式如下：

本发明所述的化合物的药用盐是指药学上可接受的盐，例如与盐酸、硫酸、磷酸、硝酸等无机酸形成的盐，或是与柠檬酸、琥珀酸、枸橼酸、醋酸、酒石酸、甲磺酸等有机酸形成的盐。

本发明提出的化合物或其药用盐可抑制雌激素受体（estrogen receptors) 配体依赖性转录活性，亦可抑制雌激素受体相关受体（estrogen-related receptors) 的非配体依赖性转录活性，是雌激素受体及雌激素受体相关受体的反向激动剂。研究表明本发明化合物与 4羟基- 他莫昔酚（他莫昔酚的活性代谢产物，简称 40HT ) 的抗雌激素活性相似，具有显著的抗雌激素效应，能有效抑制雌激素受体阳性癌细胞（雌激素促长性癌细胞）的生长，杀死癌细胞，故能有效治疗例如乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、前列腺癌、结肠癌和肺癌等有雌激素促长效应的癌症。本发明的化合物或其盐可单独或与其他化疗药物或放疗联合使用来治疗癌症，还可作为预防恶性肿瘤的药物，尤其是对特定癌症的高危人群。试验结果显示，本发明提出的化合物毒性较低，在连续三天暴露小鼠 500微克 /千克体重 /天剂量下，未发现死亡情况。因本发明化合物及其盐无需代谢就具有较强抗雌激素活性，因此不仅可以作为口服药物，亦可作为针剂使用。附图说明

图 1为实施例 1中双酚芴（BHPF ) 对 MCF7癌细胞生长和存活的影响。

图 2为通过分子对接方法计算得到的 BHPF在人类雌激素受体 α配体反向激动剂口袋中的姿态。

图 3为不同浓度 BHPF与 ΙηΜ 17 β -雌二醇（Ε₂ ) 共存下对雌激素受体 Ε₂配体依赖性转录活性的影响。

图 4为通过分子对接方法计算得到的 DEPF在人类雌激素受体 α配体反向激动剂口袋中的姿态。

图 5为通过分子对接方法计算得到的 OPFP在人类雌激素受体 α配体反向激动剂口袋中的姿态。图 6为通过分子对接方法计算得到的 HPFP在人类雌激素受体 α配体反向激动剂口袋中的姿态。

图 7为通过分子对接方法计算得到的 APFP在人类雌激素受体 α配体反向激动剂口袋中的姿态。

图 8为通过分子对接方法计算得到的 APPFP在人类雌激素受体 α配体反向激动剂口袋中的姿态。

图 9为通过分子对接方法计算得到的 EPFP在人类雌激素受体 α配体反向激动剂口袋中的姿态。

图 10为通过分子对接方法计算得到的 HFDP在人类雌激素受体 α配体反向激动剂口袋中的姿态。

图 11为通过分子对接方法计算得到的 HFPA在人类雌激素受体 α配体反向激动剂口袋中的姿态。

图 12为通过分子对接方法计算得到的 HFPP在人类雌激素受体 α配体反向激动剂口袋中的姿态。

图 13为通过分子对接方法计算得到的 HHFP在人类雌激素受体 α配体反向激动剂口袋中的姿态。

图 14为通过分子对接方法计算得到的 HFMP在人类雌激素受体 α配体反向激动剂口袋中的姿态。

图 15为通过分子对接方法计算得到的 PEPFP在人类雌激素受体 α配体反向激动剂口袋中的姿态。

图 16为通过分子对接方法计算得到的 PPFP在人类雌激素受体 α配体反向激动剂口袋中的姿态。

图 17为通过分子对接方法计算得到的 PYPFP在人类雌激素受体 α配体反向激动剂口袋中的姿态。

图 18为通过分子对接方法计算得到的 DIMFP在人类雌激素受体 α配体反向激动剂口袋中的姿态。具体实施方式

以下实施例可更详细地说明本发明，但不以任何形式限制本发明的范围。实施例 1 : 双酚芴 (BHPF)对 MCF7癌细胞生长和存活的影响本实施例中所用的 MCF7 乳腺癌细胞株购于北京金紫晶生物医药技术有限公司。 BHPF购自 Sigma- Aldrich公司（美国）。 MCF7细胞在 5% C0₂、 37°C及湿度饱和条件下，采用 24孔板 (Corning, NY, USA) DMEM培养基 +10%胎牛血清（Gibco ) 培养，每孔接种 2 万个细胞，细胞贴壁后对它们用化合物进行处理（BHPF用 DMSO溶解后设立 10_⁵-10_^1Q M 暴露组，单独 DMSO作为阴性对照组）或者不予处理（空白组），经过 24小时的暴露，采用。 8¥©细胞计数法[。 8¥© Technology Cell Counter (Innovatis, Reutlingen, Germany)]检测每孔的细胞数。

MCF7乳腺癌细胞在 BHPF溶液中暴露 24 小时后，每组细胞数量如图 1所示，从左至右依次是空白对照组、阴性对照组和不同浓度的 BHPF实验组， BHPF的浓度在 10μΜ (10_⁵ Μ)和 Ι μΜ ( 10_⁶ Μ) 时， MCF7活细胞数分别降低到阴性对照组细胞数（单独 DMSO ) 的 19.64 %和 43.04%，这里更值得注意的是 ΙΟμΜ暴露组细胞数量比接种的活细胞数下降超过一半，而 Ι μΜ浓度组的细胞数没有明显升高。这表明 BHPF可以显著抑制 MCF7细胞的生长，甚至在短期内杀伤癌细胞，致癌细胞死亡。实施例 2：双酚芴 (BHPF)抑制雌激素受体配体依赖性转录活性

通过分子对接方法（参见 Nose T, et al. 2009. Toxicol. Lett. 191 : 33-39 ) 计算证实 BHPF 能很好地与人类雌激素受体 α配体反向激动剂口袋结合，图 2显示所得的 BHPF在人类雌激素受体 α配体反向激动剂口袋中的姿态，其结合能约为 61.3千卡 /摩尔。

通过受体 -配体 -转录共激活因子结合试验（参见 Kanayama et al. 2003. J Biochem 133 : 791-797 ) , 发现人类雌激素受体 α在 1 _nM雌激素存在时能很好的与转录共激活因子 SRC2 很好的结合，形成受体 -配体 -转录共激活因子复合物。但是在加入 BHPF后，转录共激活因子 SRC2与人类雌激素受体 α的结合活性显著下降。如图 3所示，不同浓度 BHPF与 InM 17 β -雌二醇（Ε₂ )共存的情况下，雌激素受体 Ε₂配体依赖性转录活性受到影响。 BHPF的 IC₅₀ 值约为 7.5微摩，仅略高于同样方法做出的 4羟基-他莫昔酚（他莫昔酚的高活性代谢产物，简称 40HT )的 IC_5Q值（6.8微摩）。试验还发现在浓度较高时， BHPF 的抗雌激素活性强于 40HT。实施例 3：双酚芴 (BHPF)对 OVCAR-3卵巢癌细胞、 Hela子宫颈癌细胞、 PC3前列腺癌细胞和子宫内膜癌细胞生长和存活的影响本实施例中所用的 OVCAR-3卵巢癌细胞、 Hela子宫颈癌细胞、 PC3前列腺癌细胞和子宫内膜癌细胞株购于北京金紫晶生物医药技术有限公司，在 5 % C0₂、 37°C及饱和湿度条件下，采用 24孔板 (Corning, NY, USA), DMEM培养基 +10%胎牛血清（Gibco) 培养，每孔接种 2万个细胞，细胞贴壁后对它们用化合物进行处理（BHPF用 DMSO溶解后设立 10_⁵ 和 10_⁶ M处理组， DMSO作为溶剂对照组），经过 72小时的暴露，采用 CASY®细胞计数法检测每孔的细胞数。结果如表 1所示，表明 BHPF可以显著抑制这些癌细胞的生长或杀死这些细胞。

表 1.

实施例 4： DEPF OPFP HPFP HFPA EPFP PPFP PEPFP HFPP PYPFP APFP HHFP、 HFDP、 APPFP HFMP和 DIMFP的抗雌激素活性

通过分子对接方法计算证实 DEPF、 OPFP、 HPFP、 HFPA、 EPFP、 PPFP、 PEPFP、 HFPP、 PYPFP APFP、 HHFP、 HFDP APPFP HFMP禾口 DIMFP能很好地与人类雌激素受体 α配体反向激动剂口袋结合。图 4至图 18显示了这些化合物在人类雌激素受体 a配体反向激动剂口袋中的姿态，其结合能约为从 -51.32到 -62.42千卡 /摩尔；具体结合能数据和附图情况参考表 2。因为本发明的所涉及化合物抗癌效果基于其抗雌激素活性，而且这些 BHPF衍生物的抗雌激素活性与 BHPF相似，而 BHPF 已被证明具有抗癌效果，因此可以认为 DEPF、 OPFP、 HPFP HFPA、 EPFP、 PPFP、 PEPFP、 HFPP、 PYPFP APFP HHFP、 HFDP、 APPFP, HFMP和 DIMFP也具有抗癌效果。

表 2.

OPFP -62.32 Ro = Ri = R₂ = R3 = R4=R₅ = R6 = H, R₇为环氧乙

5

基 -2-甲基， X 为氧

HPFP -61.87 Ro = Ri = R₂ = R₃ = = R_5 = = H， R₇为 2-¾

6

乙基， X为氧

APFP -59.68 图 7 Ro⁼Ri ⁼ R2 ⁼ R3 ⁼ R4 ⁼ R5 ⁼ Re ⁼ R7⁼ H? X为氣

APPFP -60.97 图 8 Ro为氨基， Ri = R₂ = R₃ = R4=R₅ = R6 = H， R₇为丙基， X为氧

EPFP -61.84 Ro = Ri = R2 = R3 = R4 = R5 = Re = H? R7为乙基，

X 为氧

HFDP -60.98 图 10 Ro = R2 ⁼ R3 ⁼ R4 ⁼ R5 ⁼ Re ⁼ R7 ⁼ H? Ri为基，

X 为氧

HFPA -61.59 图 11 Ro ⁼ Ri ⁼ R2 ⁼ R3 ⁼ R4 ⁼ R5 ⁼ Re ⁼ H? R7为乙月青基， X为氧

HFPP -62.42 图 12 Ro= Ri= R₂= R₃= R4= Rs= Re= H, R₇为丙酮基， X 为氧

HHFP -55.64 图 13 Κο = Κ = = Κ4= = Κ6 = Η，Ι₂为羟甲基， R₇ 为 2-羟乙基， X为氧

HFMP -62.03 图 14 Ro为甲基， Ri ⁼ R2 ⁼ R3 ⁼ R4 ⁼ R5 ⁼ Re ⁼ R7 ⁼ H?

X为氧

PEPFP -60.93 图 15 Ro = Ri = R₂ = R₃ = R4=R₅ = R6 = H, R₇为哌啶基乙基， X为氧

PPFP -61.33 图 16 Ro⁼Ri = R2 = R3 = R4 = R5 = Re = H， R7为本乙基，

X 为氧

PYPFP -61.61 图 17 Ro=Ri=R₂= R3= R4=R₅= R6=H, R₇为 2-丙炔基， X为氧

DIMFP -51.32 图 18 Ro⁼ R2 ⁼ R3 ⁼ R4 ⁼ R5 ⁼ H? Ri=

I， R7为甲基，

X为氧实施例 5： BHPF的 CD1小鼠暴露实验

实验一、实验动物： 20日龄雌性 CD1健康小鼠，体重 10 g左右，随机分组 10 只 /组，共分 4组： 3个药物处理组和 1个对照组，药物为 BHPF化合物；每次给药剂量分别为： 0 mg / kg 体重（对照组）、 125 mg / kg 体重、 250 mg / kg 体重、 500mg / kg 体重。方法：自由饮水，灌胃给药，每天一次连续三天。观察时间：连续 4 天，在最后一次给药的 24 小时后杀鼠称量子宫湿重。实验结果没有发现任何实验组中有小鼠死亡，各 BHPF 处理组的子宫重量与对照组的都没有显著差异（Ρ>0.05 )。

实验二、实验动物： 20日龄雌性 CD1健康小鼠，体重 10 g左右，随机分组 10 只 /组，共分 4组： 1个雌激素组（400 μg E₂ I kg 体重）， 3个联合用药组（ 125 mg BHPF + 400 μg E₂/ kg 体重、 250 mg BHPF + 400 E₂/ kg 体重、 500mg BHPF + 400 E₂/ kg 体重）。方法：自由饮水，灌胃给药，每天一次连续三天。观察时间：连续 4 天，在最后一次给药的 24 小时后杀鼠称量子宫湿重。实验结果没有发现任何实验组中有小鼠死亡，各 BHPF与 E₂联合用药组的子宫重量显著低于雌激素组的子宫重量（P<0.01 )。

Claims

权利要求书

1. 式 I所示化合物或其药用用:

式 I 式 I中， Ro表示氢，甲基或氨基； Ri、 R₂、 R₃、、 R₅和 Re各自独立地表示氢、卤素、羟基、氰基、 d_₃烷酰基、未取代的或被羟基或氰基取代的 d_₃烷基； R₇表示氢，氰基，氨基， d_₉烷酰基，未取代的或被氰基、羟基、氨基、 C₃_₉脂环烃基、 C₃_₉杂环基、 C₆_₁₀ 芳基、 d_₉烷酰基、 d_₉羰基、 d_₉烷胺基或 C₂_₇环氧烷基取代的 d_₉脂肪烃基； X表示

-0-、 -CH_2-或 - H -。

2. 如权利要求 1所述的应用，其特征在于，所述 d_₉烷胺基指 -NR'R"，其中 R'和 R"各自独立地表示氢或 d_₉烷基，且不同时为氢。

3. 如权利要求 1所述的应用，其特征在于， R₇选自下述基团之一：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊烯基、醛基、乙酰基、氰基、甲氰基、乙氰基、丙氰基、羟甲基、 2-羟乙基、 2- (二甲胺基)乙基、环氧乙基 -2-甲基、吡咯基乙基、哌啶基乙基、 2-羰基丙基、 2-丙炔基和苯乙基。

4. 如权利要求 1所述的应用，其特征在于， Ri、 R₂、 R₃、、 R₅和 Re各自独立选自下述基团之一：氢、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基、羟甲基、 2-羟乙基、醛基、乙酰基、氰基、甲氰基、乙氰基或丙氰基。

5. 如权利要求 1所述的应用，其特征在于，所述化合物为下述化合物 1 ) 〜16) 之一：

1 ) Ro = Ri = R2 = 3 = R4 = R5 = R6 = R7 = H, X=-0-_;

2) Ro = Ri = R₂ = R3 = R4 = R5 = R6 = H, Χ=-0-, R₇为 2- (二甲胺基)乙基；

3 ) Ro = Ri = R₂ = R3 = R4 = R5 = R6 = H, Χ=-0-, R₇为环氧乙基 -2-甲基； 4) Ro = Ri = R₂ = R₃ = R4 = R₅ = R6 = H， X=-0-， R₇为 2-羟乙基；

5) Ro = Ri = R₂ = R₃ = R4 = R₅ = R6 = R₇=H, X=- H-_;

6) Ro = - H₂ ：， Ri ■ = R₂ = R₃ i = ¾ ; = R6 = H, X=-0-， R₇为丙基；

7) Ro = Ri = R₂ = R₃ = R4 = R₅ = R6 = H， X=-0-， R₇为乙基；

8) Ro = Ri = R₂ = R₃ = R4 = R₅ = R6 = H， X=-0-， R₇为哌啶基乙基；

9) Ro = Ri = R₂ = R₃ = R4 = R₅ = R6 = H， X=-0-， R₇为 2-羰基丙基;

10) Ro =Rr =R₂ =R₃ = R4 = =R₅ = R6^: =H， X=-0-， R₇为 2-丙炔基；

11) Ro: =Rr = R₂ = = R₃ = = R4 = = R₅ = = R6 = =H， Χ=-0-, R₇为苯乙基；

12) Ro =Rr =R₂ =R₃ = R4 = =R₅ = R6^: =H， X=-0-， R₇为乙腈基；

13) Ro =Rr =R₃ = R4^: = R₅ = = R6^: =H， R₂=-CH₂OH， Χ=-0-, R₇为 2-:

14) Ro =R₂ =R₃ = R4^: = R₅ = = R6^: =R₇ =H， Ri =-OH, X=-0-_;

15) Ro=-CH₃， Ri = R₂ = R₃ = R₄= R5 = R6 = R7 = H, X=-0-_;

16) Ro = R₂ = R₃ = R4=R₅ = H， ¾ = ¾=1, X=-0-， R₇为甲基。

6. 如权利要求 1所述的应用，其特征在于，所述化合物的药用盐是指药学上可接受的该化合物与无机酸或有机酸形成的盐。

7. 如权利要求 6所述的应用，其特征在于，所述无机酸是盐酸、硫酸、磷酸或硝酸，所述有机酸是柠檬酸、琥珀酸、枸橼酸、醋酸、酒石酸或甲磺酸。

8. 如权利要求 1所述的应用，其特征在于，所述癌症是雌激素受体阳性癌症。

9. 如权利要求 8所述的应用，其特征在于，所述癌症是乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、前列腺癌、结肠癌或肺癌。