WO2012081916A2 - 인다졸 유도체 및 이를 함유하는 살충제 조성물 - Google Patents

인다졸 유도체 및 이를 함유하는 살충제 조성물 Download PDF

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김범태
황인천
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Kyung Nong Corp
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Kyung Nong Corp
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    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/56—1,2-Diazoles; Hydrogenated 1,2-diazoles

Definitions

  • Indazole derivatives and pesticide compositions containing the same Technical Field The present invention relates to indazole derivatives having pesticidal effects such as moths, locusts and males, and insecticide compositions containing the same.
  • BACKGROUND ART Insecticides commonly used in the art include carbamate insecticides or organophosphorus insecticides, and these insecticides exhibit an effect by inhibiting acetylcholinesterase.
  • the use of these pesticides led to the development of pesticides with resistant mechanisms, and the development of pesticides with new mechanisms of action led to the emergence of a new pathway for controlling pests, the ryanodine receptor.
  • chlorantraniliph has the disadvantage of having a narrow spectrum because it has a fleshy effect only on moths and beetles.
  • the present invention provides novel compounds having a killing effect on various pests including moths and a killing agent composition containing the same.
  • the present invention provides a compound which is an indazole derivative of formula 1 or a salt thereof:
  • the present invention provides an insecticide composition containing the indazole derivative of Formula 1 or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a method for controlling ticks or insects by treating the indazole derivative of Formula 1 or a salt thereof in a crop or a habitat thereof.
  • Indazole derivatives according to the present invention and the killing agent composition containing the same shows excellent killing effect on the insect pests of various ticks, such as moths and locusts in addition to moths. DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
  • A is
  • n and m are each independently an integer of 0 to 3, wherein V and W are each Independently halogen or dsalkyl, preferably, in Formula 1, A is N or CH, n and m are each independently integers of 0 to 3, and V and W are each independently halogen Or d- 6 alkyl, wherein X and Y are each independently H, halogen, d- 6 alkyl or cyano, and Z is-(XO NH-R 1 or
  • alkenyl or Al is substituted with halogen or 3 d- alkoxy or unsubstituted (alkyl formula 8 according to the invention 1 of Specific examples of preferred compounds as indazole derivatives are as follows, and salts thereof are also possible.
  • salts of the compounds of the present invention are preferably salts of agriculturally suitable inorganic or organic acids, for example bromic acid, hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, acetic acid, butyric acid, fumaric acid, lactic acid, maleic acid, malonic acid.
  • the aniline compound of Formula 4 may be synthesized according to the methods disclosed in the following documents.
  • Insect icidal anthrani lie di ami des A new class of potent ryanodine receptor activators By Lahm, George P. et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 15 (22), 4898-4906, 2005.
  • aniline compound of formula 4 The compound may be prepared by the method of Formula 2 below, and the compound of Formula 4b may be prepared by the method of Formula 3 below. Banungsik 2
  • R 2 is as defined in Chemical Formula 1.
  • 5-dichloro-2-nitroaniline of formula 5 was added using a chloroformate compound of formula 6 as a solvent and reacted at reflux for 20-24 hours, or when reacted at 130 ° C. for 20 to 24 hours to replace carbamate.
  • the nitrobenzene compound of Formula 7 can be obtained.
  • X, Y and R 2 are the same as defined in Chemical Formula 1.
  • the nitroaniline compound of formula 8 was dissolved in THF, followed by addition of di-t-butyl dicarbonate of formula 9, 4-dimethylaminopyridine as a catalyst, and refluxing for 3 to 5 hours. Compounds can be obtained.
  • the nitrobenzene compound of Formula 10 is dissolved in ethanol, and tin chloride is added to the mixture, followed by stirring at room temperature for 2 to 4 hours to obtain the aniline compound of Formula 11.
  • the nitrobenzene compound of Formula 10 may be dissolved in THF, and an aqueous solution of sodium hydrosulfite and sodium bicarbonate may be added thereto, followed by reaction at room temperature for 2-4 hours to obtain aniline compound of Formula 11.
  • V and n are as defined in Formula 1.
  • 1.0M NaHMDS and 2-hydrazinopyridine of Chemical Formula 13 at 0 ° C. are stirred for 15 to 30 minutes, and then stirred at room temperature for 1 to 2 hours. Lower the temperature to 0 ° C again and dissolve 1-bromo-2- (bromomethyl) benzene of formula 14 in THF slowly and dropwise, and after 5-10 minutes to raise to room temperature and stirred for 2-5 hours again A compound of formula 15 is synthesized.
  • the synthesized compound of Formula 15 is dissolved in C3 ⁇ 4C1 2 , and then Et 3 N is added thereto and stirred at room temperature for 30 minutes to 1 hour. After slowly adding acetyl anhydride at 0 ° C and stirred at room temperature for 12-18 hours. Cul is added to the acetylated compound of Formula 16 obtained in this reaction and dissolved in dioxane, followed by stirring at 100-110 ° C. for 15-20 hours.
  • R 3 and R 4 are each independently halogen or d- 6 alkyl.
  • Dichloropyridine, a base (NaH or K 2 C0 3 ), and a DMF solvent were added to the indazole compound of Formula 18, and the mixture was stirred at 80 to 125 ° C. for 16 to 26 hours to replace the chloropyridyl group.
  • the indazole compound of 2b can be obtained.
  • the compound of Formula 2c may be prepared as in Scheme 6 below.
  • the present invention also provides a chelating agent composition containing an effective amount of the compound of formula 1 or a salt thereof together with a carrier as an active ingredient.
  • the present invention provides a method for controlling ticks or insects by treating the compound according to the formula (1) or a salt thereof in the crop or its habitat.
  • indazole derivatives of the present invention and the insecticide composition containing the same can exert an excellent killing effect against various pests of ticks and tortillas, in particular, spotted worms, rice worms, Chinese cabbage moths and tobacco germ moths.
  • the present invention will be described in detail through the following examples. However, the following examples are merely to illustrate the present invention, the contents of the present invention is not limited by the following examples.
  • the following compounds used in the examples below used those prepared according to the methods disclosed in the literature:
  • Insect icidal anthrani lie diamides A new class of potent ryanodine receptor activators By Lahm, George P. et al, Bioorganic &
  • Example 2 N- (2- (methylcarbamoyl) -4-chloro-6-methylphenyl) -6-fluoro-2- (pyridin-2-yl) -2H-indazole-3-carboxamide Step 1. l- (2-Bromo-4-fluorobenzyl) -1- (pyridin-2-yl) hydrazine
  • Example 1 except that 5-chloro-2- (pyridin-2-yl) -2H-indazole synthesized in Step 2 was used instead of 2- (pyridin-2-yl) -2H-indazole.
  • the title compound was synthesized in the same manner as in step 3 (yield 44%).
  • Example 9 N- (2- (isopropylcarbamoyl) -6-methylphenyl) -2- (3-chloropyridin-2-yl) -2H-indazole-3-carboxamide ⁇ 2-amino-N-isopropyl-3-methylbenzamide (0.15 ⁇ l, 28 mg) in 7 mL vials, 2- (3-chloropyridin 2-yl) -2 ⁇ -indazole synthesized in step 2 of Example 3 3-carboxylic acid (0.13 ⁇ 0 1, 36 mg), and dried MeCN (0.5 mL) were added. To this was added 3-picoline (0.40 ⁇ ol, stirred at room temperature for 30 minutes to dissolve all compounds.
  • Example 16 N- (2- (methylcarbamoyl) -4-bromo-6-methylphenyl) -5-chloro-2- (3-chloropyridin-2-yl) -7-methyl-2H- 2-amino-5-bromo instead of sol-3-carboxamide 2-amino-5-chloro-N, 3-dimethylbenzamide
  • the title compound was synthesized in the same manner as Step 3 of Example 14, except that -N, 3-dimethylbenzamide was used (white solid, 63 mg, yield: ⁇ ).
  • Example 23 N- (2- (methylcarbamoyl) -6-methylphenyl) -5-bromo-2- (3-chloropyridin-2-yl) -7-methyl-2H-indazol-3-car carboxamide 2-amino-5-chloro-3-dimethyl-benzamide instead of 2-amino -N, synthesis of the title compound in the same manner as in example 19, step 3, except that the the 3-dimethyl benzamide sahong '' (White ⁇ solid, 51 mg, yield: 71%).
  • Example 28 except for using isobutyl (3, 5-dichloro-2-nitrophenyl) carbamate synthesized in step 1 instead of methyl (3,5-dichloro-2-nitrophenyl) carbamate as a starting material Synthesis was carried out in the same manner as in step 2 to synthesize the title compound (light yellow solid, yield: 99%).
  • Example 28 except that heptyl (2-amino-3,5-dichlorophenyl) carbamate synthesized in Step 2 was used instead of methyl (2-amino-3,5-dichlorophenyl) carbamate as a starting material.
  • the title compound was synthesized in the same manner as step 3 (yellow solid, yield: 52%).
  • Example 33 Allyl (3,5-dichloro-2- (2- (3-chloropyridin-2-yl) -211-indazol-3-carboxamido) phenyl) carbamate Step 1. Allyl (3, 5-dichloro-2—nitrophenyl) carbamate
  • Example 28 except that allyl (3,5-dichloro-2-nitrophenyl) carbamate synthesized in step 1 instead of methyl (3,5-dichloro-2-nitrophenyl) carbamate as a starting material
  • the title compound was synthesized in the same manner as step 2 (white solid, yield 91%).
  • Example 28 except that allyl (2-amino-3,5-dichlorophenyl) carbamate synthesized in Step 2 was used instead of methyl (2-amino-3,5-dichlorophenyl) carbamate as a starting material.
  • the title compound was synthesized in the same manner as step 3 (light orange solid, yield: 593 ⁇ 4).
  • Example 37 heptyl (5-chloro-2- (2- (3-chloropyridin-2-yl) -2H-indazole-3-carboxamido) -3-methylphenyl) carbamate step 1.t Butyl t-Buroxycarbonyl (4-chloro-2-(((heptyloxy) carbonyl) amino) -6-methylphenyl) carbamate
  • Example 39 3-chloropropyl (5-chloro-2- (2- (3-chloropyridin-2-yl) -2H-indazole-3-carboxamido) -3-methylphenyl) carbamate step 1 t-butyl t-butoxycarbonyl (4-chloro-2-(((3-chloropropoxy) carbonyl) amino) -6-methylphenyl) carbamate
  • Example 41 2-bromoethyl (5-chloro-2- (2- (3-chloropyridin-2-yl) -2H-indazole-3-carboxamido) -3-methylphenyl) carbamate step 1 2-bromoethyl t-butyl (5-chloro-3-methyl-1,2-phenylene) dicarbamate
  • Example 48 2-bromoethyl (2- (2- (3-chloropyridin-2-yl) -2H-indazole-3-carboxamido) -5-cyano-3-methylphenyl) carbamate step 1.
  • Example 50 isobutyl (3,5-dibromo-2- (2- (3-chloropyridin-2-yl) -3 ⁇ 4-indazol-3-carboxamido) phenyl) carbamate step 1. t -Butyl t-butoxycarbonyl (2,4-dibromopropyl 6— ((isobutoxycarbonyl) amino) phenyl) carbamate
  • Example 54 allyl (3, 5-dibromo-2- (2- (3-chloropyridin-2-yl) indazol-3--3 ⁇ 4- kabok Sami Figure) phenyl) carbamate Step 1. t- Butyl (2-(((allyloxy) carbonyl) amino) -4,6-dibromophenyl) (t-subspecialty carbonyl) carbamate
  • Example 55 2-bromoethyl (3,5-dibromo-2- (2- (3-chloropyridin-2-yl) -3 ⁇ 4-indazole-3-carboxamido) phenyl) carbamate step 1.t-Butyl t-butoxycarbonyl (2,4-dibromopropyl 6— (((2-bromoethoxy) carbonyl) amino) phenyl) carbamate
  • Test Example 1 For the compounds prepared in the above example, the insecticidal activity against Chinese cabbage moth, tobacco germweed moth, spotted larvae, and rice locust was measured using the following bioassay method.
  • Experimental Example 1 Killing activity test for Plutella xylostella (leaf immersion method) The cabbage moths were collected in 2000 near Gyeongju, and then cultivated in the nursery. The leaves of cabbage (diamond) were made into slices of 5.8 cm in diameter, and then dipped in 5% acetone solution in which the drug was diluted for 30 seconds to fully dry. The dried cabbage ' leaves were placed on a filter paper-clad petri dish (8.8 cm in diameter) and inoculated three times with 10 cabbages or three worms of Chinese cabbage.
  • Biomass ratio density after treatment / density before treatment X 100
  • Example 3 13, 20, 21, 22, 23, 24,
  • Test Example 2 Killing activity test for tobacco pods (Spodopteralitura) (leaf immersion method) The tobacco pods were collected in 2009 near Gyeongju and used hens in the nursery. The leaves of cabbage (diamond) were made into slices of 5.8 cm in diameter, and then dipped in 5 % acetone solution diluted with chemicals for 30 seconds to be sufficiently dry. The dried cabbage leaves were placed on a filter paper-clad petri dish (8.8 cm in diameter) and inoculated twice with 10 tobacco spider moths.
  • the control value of the subject was expressed by converting the density after the treatment based on the density before the treatment and converting it again as a corrected fleshing rate for no treatment (see Equations 1 and 2 above).
  • Test Example 3 Insecticidal activity test against Tetranychus urticae (Spray method) The spotted manae was collected in 2001 near Gyeongju. A cotton wool wet with 5.5cni diameter was laid on top of the cotton wool, and 2.8cm in diameter beans were placed on it, and 20 female adult spotted females were inoculated three times. Thereafter, a 5% acetone solution in which the drug was diluted was sprayed using a small sprayer.
  • Example 4 Insecticidal activity test for Nilaparvata lugens (Spray method) The rice larvae were collected in 2007 near Gyeongju, and then cultivated in the nursery. Rice (Dongjin) seedlings were rolled with cotton, placed in test tubes (5 cm in diameter and 17.5 cm in height), and 10 larvae were repeatedly inoculated twice and sprayed with a small atomizer 24 hours after inoculation. It was stored under light conditions of 16: 8 hours, temperature 2CC, and 50-60% relative humidity, and the viable cells after 24 hours and 48 hours were examined. As shown in Equations 1 and 2, the control value corrects the density after the treatment based on the pre-treatment density and converts it to the corrected insecticide for no treatment as.

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Abstract

본 발명의 인다졸 유도체 또는 이의 염, 및 이를 함유하는 살충제 조성물은, 진드기 및 곤충류의 다양한 해충류, 특히 점박이 응애, 벼멸구, 또는 배추 좀나방, 담배거세미나방 등에 대한 방제 효과가 우수하므로, 상기 인다졸 유도체 또는 이의 염을 농작물 또는 이의 서식지에 처리하여 진드기 또는 곤충을 방제할 수 있다.

Description

인다졸유도체 및 이를함유하는살충제 조성물 기술분야 본 발명은 나방류， 멸구류 및 웅애류 등에 살층 효과가 있는 인다졸 유 도체 및 이를 함유하는 살충제 조성물에 관한 것이다. 배경기술 종래에 많이 사용되었던 살충제로서 카바메이트계 살충제 또는 유기인 계 살충제를 들 수 있는데， 이들 살충제는 아세틸콜린에스테라제를 저해하여 효과를 발휘한다 . 그런데 이들 살층제를 오래 사용하면서 저항성을 보이는 해 층이 나타나 새로운 작용기작의 살충제 개발이 필요하게 되었고 , 칼슘이은 통 로인 리아노딘 (ryanodine) 수용체가 해충을 방제하기 위한 새로운 표적으로 대 두되었다.
지금까지 리아노딘 수용체에 결합하는 살충제로 시판된 것은 니흔 노하 쿠 (Nihon Nohyaku)사가 발견하고 바이엘 크롭 사이언스 (Bayer Crop Science)사 가 함께 개발한 플루벤디아마이드 (flubendiamide, Phoenix™, Takumi™, EP 1380209 Al) 와 듀퐁 (DuPont )사가 개발한 안트라닐아마이드 (anthrani lamide) 구조의 클로란트라닐리프를 (chlorantraniliprole, Rynaxypyr™, W0 01/070671 A2)이 있다. ᅳ
이 두 화합물은 리아노딘 수용체에 결합하여 칼슘 이온통로를 교란시킴 으로써 살충 효과를 나타내는 물질로서， 특히 나방류에 대한 살충작용이 강력 하다고 알려져 있다. 그리고 이들 화합물은 척추 동물보다 무척추 동물에서 활 성이 강하여 포유류에 대한 독성이 적다는 장점이 있다.
그러나 클로란트라닐리프를은 나방과 딱정벌레에만 살층효과가 있어 스 펙트럼이 좁다는 단점이 있다.
또한 닛산 케미칼 (Nissan Chemicals)사와 신젠타 (Syngenta)사 등 다른 회사들도 리아노딘 수용체에 결합하는 살층제에 대한 여러 특허를 출원했지만 아직 상품화하지는 못하였다. 발명의 요약 따라서， 본 발명의 목적은 나방류를 비롯한 다양한 해충류에 살층 효과 가 있는 새로운 화합물 및 이를 함유하는 살층제 조성물을 제공하는 것이다. 상기 목적에 따라， 본 발명은 하기 화학식 1의 인다졸 유도체 또는 이 의 염인 화합물을 제공한다:
Figure imgf000003_0001
상기 식에서， A는 N또는 CH이고; n 및 m은 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이고; V 및 W는 각각 독립적으로 하이드록시， 시아노， 할로겐， d-6알킬 또 는 d-6알콕시이고; X， Y 및 Z는 각각 독립적으로 H, 하이드록시， 시아노, 할로 겐， d-6알킬, d-6알콕시， -C^O NH-R1또는 -NH-C(=0)-0-R2이고, 여기서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로겐， C2-6알켄일 또는 8알킬이며, 상기 알킬， 알 콕시 및 알켄일은 각각 독립적으로 하이드록시， 시아노, 할로겐 및 d-3알콕시 로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있다.
상기 다른 목적에 따라， 본 발명은 상기 화학식 1의 인다졸 유도체 또 는 이의 염을 활성성분으로서 함유하는 살충제 조성물을 제공한다.
또한， 본 발명은 상기 화학식 1의 인다졸 유도체 또는 이의 염을 농작 물 또는 이의 서식지에 처리하여 진드기 또는 곤충을 방제하는 방법을 제공한 다.
본 발명에 따른 인다졸 유도체 및 이를 함유하는 살층제 조성물은 나방 류 외에도 흡즙곤충인 점박이 웅애와 벼멸구 등 다양한 진드기 및 곤층류의 해 충에 우수한 살층 효과를 보인다. 발명의 상세한내용 이하, 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다. 본 발명의 화학식 1의 인다졸 유도체에 있어서， 바람직하게는， 상기 A가
N이다. 바람직하게는， 상기 화학식 1에서， 상기 X 및 γ가 각각 독립적으로 H, 할로겐， d-6알킬 또는 시아노이고; 상기 Z가 -(X -NH-R1또는 -NH-C(=0)-0-R2 이고, 여기서， R1은 H 또는 d-6알킬이고, R2는 C2-6알켄일이거나， 할로겐 또는 d-3알콕시로 치환되거나 비치환된 C-8알킬이다. 바람직하게는， 상기 화학식 1에서， 상기 n 및 m이 각각 독립적으로 0 내 지 3의 정수이고; 상기 V 및 W가 각각 독립적으로 할로겐 또는 d-s알킬이다. 바람직하게는， 상기 화학식 1에서， 상기 A가 N 또는 CH이고; 상기 n 및 m이 각각 독립적으로 0 내지 3의 정수미고; 상기 V 및 W가 각각 독립적으로 할 로겐 또는 d-6알킬이고; 상기 X 및 Y가 각각 독립적으로 H, 할로겐, d-6알킬 또는 시아노이고; 상기 Z가 -(XO NH-R1또는 -NH-C(=0)-0-R2이고， 여기서， R1 은 H 또는 d-6알킬이고, R2는 C2-6알켄일이거나, 할로겐 또는 d— 3알콕시로 치환 되거나 비치환된 ( 8알킬이다. 본 발명에 따른 화학식 1의 인다졸 유도체로서 바람직한 화합물의 구체 적인 예는 하기와 같으며, 이의 염도 가능하다.
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14) N-(2- (메틸카바모일 )-4-클로로 -6-메틸페닐 )-5-클로로 -2-(3-클로로피리딘 -2-일 )-7-메틸 -2H-인다졸 -3-카복사미드；
15) N-(2- (이소프로필카바모일 )-4-클로로 -6-메틸페닐) -5-클로로 2-(3-클로로 피리딘 -2-일 )-7-메틸 -2H-인다졸 -3-카복사미드；
16) N-(2- (메틸카바모일) -4-브로모 -6-메틸페닐) -5-클로로 -2-(3-클로로피리딘 —2一일 )-7-메틸 -2H—인다졸 -3-카복사미드；
17) N-(2- (이소프로필카바모일 )-4-브로모 -6-메틸페닐) -5-클로로 -2-(3-클로로 피리딘— 2-일 )-7-메틸 -2H-인다졸 -3-카복사미드；
18) N-(2- (메틸카바모일) -6-메틸페닐) -5-클로로 -2-(3—클로로피리딘— 2-일 )_7_ 메틸 -2H-인다졸 -3-카복사미드; 19) N-(2- (메틸카바모일 )-4-클로로 -6-메틸페닐 )-5-브로모 -2-(3-클로로피리딘 -2-일 )-7-메틸 -2H-인다졸 -3—카복사미드；
20) N-(2- (이소프로필카바모일 )-4—클로로 -6-메틸페닐) -5-브로모 -2-(3-클로로 피리딘 -2-일 )-7-메틸 -2H-인다졸 -3—카복사미드；
21) N-(2- (메틸카바모일) -4-브로모 -6-메틸페닐) -5-브로모 -2-(3_클로로피리딘 -2-일 )-7-메틸 -2H-인다졸 -3-카복사미드；
22) N-(2- (이소프로필카바모일 )-4-브로모 -6-메틸페닐 )-5-브로모— 2-(3-클로로 피리딘 -2-일 )-7-메틸 -2H-인다졸 -3-카복사미드；
23) N-(2- (메틸카바모일 )-6-메틸페닐 )-5—브로모 -2-(3-클로로피리딘 -2-일 )-7- 메틸 -2H-인다졸 -3-카복사미드;
24) N-(2- (메틸카바모일) -4-클로로 -6-메틸페닐) -5-브로모 -2-(3-클로로피리딘 -2-일 )-2H-인다졸 -3-카복사미드；
25) N-(2- (이소프로필카바모일 )-4-클로로 -6-메틸페닐 )-5-브로모 -2-(3-클로로 피리딘 -2-일 )-2H-인다졸 -3-카복사미드；
26) N-(2- (메틸카바모일) -4-브로모 -6-데틸페닐) -5-브로모 -2-(3-클로로피리딘 -2-일 )-2H-인다졸 -3-카복사미드；
27) N-(2- (이소프로필카바모일) -4-브로모 -6-메틸페닐) -5-브로모 -2-(3-클로로 피리딘 -2-일 )-2H-인다졸 -3-카복사미드；
28) 메틸 (3，5-디클로로-2-(2-(3-클로로피리딘-2-일)-211-인다졸-3-카복사미 도)페닐)카바메이트; '
29) 이소부틸 (3,5-디클로로 -2— (2-(3-클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복 사미도)페닐)카바메이트;
30) 헵틸 (3，5-디클로로-2-(2-(3-클로로피리딘-2-일)-21-인다졸-3-카복사미 도)페닐)카바메이트;
31) 2-메특시에틸 (3,5-디클로로 -2-(2-(3-클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카 복사미도)페닐)카바메이트;
32) 3-클로로프로필 (3， 5—디클로로 -2-(2-(3-클로로피리딘 -2-일 )-2H_인다졸 -3- 카복사미도)페닐)카바메이트；
33) 알릴 (3，5-디클로로-2—(2ᅳ(3-클로로피리딘-2-일)-21ᅵ-인다졸-3-카복사미 도)페닐)카바메이트; 34) 2-브로모에틸 (3，5-디클로로-2-(2-(3-클로로피리딘-2-일)-211-인다졸-3-카 복사미도)페닐)카바메이트;
35) 메틸 (5-클로로 -2-(2-(3-클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복사미 도) -3-메틸페닐)카바메이트；
36) 이소부틸 (5—클로로 -2-(2-(3-클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복사미 도) -3-메틸페닐)카바메이트;
37) 헵틸 (5-클로로 -2-(2-(3-클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복사미 도) -3-메틸페닐)카바메이트;
38) 2-메록시에틸 (5-클로로 -2-(2-(3-클로로피리딘 2-일) -2H-인다졸 -3-카복사 미도) -3-메틸페닐)카바메이트;
39) 3-클로로프로필 (5-클로로 -2-(2-(3-클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 3-카복 사미도 )-3-메틸페닐)카바메이트;
40) 알릴 (5-클로로 -2-(2-(3-클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복사미 도) -3-메틸페닐)카바메이트;
41) 2-브로모에틸 (5-클로로 -2-(2-(3-클로로피리딘 -2-일 ) -2H-인다졸 -3-카복사 미도) -3-메틸페닐)카바메이트；
42) 메틸 (2-(2-(3-클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복사미도 )ᅳ5-시아노 -3-메틸페닐)카바메이트;
43) 이소부틸 (2-(2-(3-클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복사미도) -5ᅳ시아 노 -3-메틸페닐)카바메이트；
44) 헵틸 (2-(2-(3-클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복사미도) -5-시아노 -3ᅳ메틸페닐)카바메이트;
45) 2-메록시에틸 (2-(2-(3-클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복사미도) -5- 시아노 -3-메틸페닐)카바메이트;
46) 3-클로로프로필 (2-(2-(3-클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복사미 도) -5-시아노 -3-메틸페닐)카바메이트;
47) 알릴 (2-(2-(3-클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복사미도) -5-시아노 -3-메틸페닐)카바메이트;
48) 2-브로모에틸 (2-(2-(3-클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복사미도) -5- 시아노 -3-메틸페닐)카바메이트; 49) 메틸 (3，5-디브로모-2-(2-(3-클로로피리딘-2-일)-¾-인다졸-3-카복사미 도)페닐)카바메이트;
50) 이소부틸 (3，5-디브로모-2-(2—(3-클로로피리딘-2-일)-¾-인다졸-3-카복 사미도)페닐)카바메이트;
51) 헵틸 (3，5-디브로모ᅳ2-(2-(3-클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복사미 도)페닐)카바메이트;
52) 2-메톡시에틸 (3，5-디브로모-2-(2-(3-클로로피리딘-2-일)-¾-인다졸-3-카 복사미도)페닐)카바메이트;
53) 3-클로로프로필 (3，5-디브로모-2—(2-(3-클로로피리딘-2-일)-21-인다졸-3- 카복사미도)페닐)카바메이트;
54) 알릴 (3，5-디브로모-2-(2-(3-클로로피리딘-2-일)-21-인다졸-3-카복사미 도)페닐)카바메이트; 및
55) 2-브로모에틸 (3,5-디브로모_2-(2-(3-클로로피리딘-2-일)-¾-인다졸-3-카 복사미도)페닐)카바메이트. 본 발명에 따른 화학식 1의 인다졸 유도체로서 더욱 바람직한 화합물의 구체적인 예는 하기와 같으며， 이의 염도 가능하다.
1) N-(2- (메틸카바모일 )-4-클로로 -6-메틸페닐 )-2- (피리딘 -2-일 )— 2H-인다졸 3- 카복사미드；
2) N-(2- (메틸카바모일) -4-클로로 -6-메틸페닐) -6-플루오로 -2- (피리딘ᅳ 2- 일 )-2H-인다졸 -3-카복사미드；
3) N-(2- (메틸카바모일 )-4-클로로 -6-메틸페닐) -2- (3-클로로피리딘 -2-일 )-2H- 인다졸 -3-카복사미드;
5) N-( 2- (메틸카바모일) -4-클로로 -6-메틸페닐) -5-클로로—2— (피리딘 -2—일 )-2H- 인다졸 -3-카복사미드;
13) N-(2- (메틸카바모일) -4-브로모 -6-메틸페닐) -2-(3-클로로피리딘 -2-일) -2H- 인다졸 -3-카복사미드;
26) . N-(2- (메틸카바모일) -4-브로모 -6-메틸페닐) -5-브로모 -2- (3-클로로피리딘
-2-일 )-2H-인다졸 -3-카복사미드；
27) N-(2- (이소프로필카바모일) -4-브로모 -6-메틸페닐)— 5-브로모 -2-(3-클로로 피리딘 -2-일 )-2H-인다졸 -3-카복사미드 .
30) 헵틸 (3,5-디클로로 -2-(2-(3-클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복사미 도)페닐)카바메이트; 및
38) 2-메특시에틸 (5-클로로 -2-(2-(3-클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복사 미도) -3-메틸페닐)카바메이트. 본 발명의 범주에는 상기 화학식 1의 화합물 뿐만 아니라 및 이의 염의 형태도 포함된다. 본 발명의 화합물의 염은 농업적으로 적합한 무기산 또는 유 기산의 염인 것이 바람직하며， 예를 들어 브롬산, 염산， 질산， 인산, 황산， 아 세트산， 부티르산， 푸마르산， 젖산, 말레산， 말론산， 옥살산， 프로피온산， 살 리실산, 타르타르산， 4-를루엔술폰산 또는 발레르산에 의한 산-부가염을 포함 한다. 이하， 본 발명의 인다졸 유도체의 제조방법을 구체적으로 설명한다. 하나의 실시 양태에서， 하기 반응식 1과 같이 하기 화학식 1의 화합물 을 제조할 수 있다. 반웅식 1
Figure imgf000009_0001
상기 반응식 1에서， A, V， W, X， Y, Z, M, 및 n은 상기 화학식 1에서 정 의한 바와 같다. 먼저 , 화학식 2의 인다졸 화합물에 THF를 더하여 상온에서 용해한 후 온도를 -78°C로 낮추고， 리튬 디이소프로필아민 (LDA)을 천천히 가한 뒤 1~2시 간 동안 교반한다. 여기에 드라이아이스를 더하고 밀봉 조건에서 반웅 흔합물 에 C02를 공급한다. 이 상태에서 1~2시간 동안 교반하여 카복실산이 도입된 화 학식 3의 인다졸 화합물을 얻을 수 있다.
앞에서 얻은 화학식 3의 화합물에 화학식 4의 아닐린 화합물 및 아세토 니트릴을 더하고， 3-피콜린을 넣은 뒤 30분~1시간 동안 교반한다. 이 용액에 메탄술폰일클로라이드를 가하고 상온에서 1~2시간 교반하고， 생성된 고체를 여 과하여 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다.
이와 같은 방법으로 고체가 생성되지 않을 경우, 이 반웅물에 ¾0를 더 한 뒤 50~60°C에서 30분~1시간 동안 교반하고 다시 상온으로 내린 뒤 , 생성된 고체를 여과하여 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다. 또한 위와 같이 50~60°C 로 가열한 뒤 상온으로 내려도 고체가 생성되지 않을 경우에는 실리카겔 크로 마토그래피로 분리하여 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다.
또한 화학식 3의 화합물을 아세토니트릴에 녹이고， 3-피콜린 또는 Et3N 을 적가한 뒤 30분 후에 메탄술폰일클로라이드를 더하고， 화학식 4의 아닐린 화합물을 더한 뒤 상은에서 2~3시간 반웅하여， 생성된 고체를 여과하여 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다.
상기 화학식 4의 아닐린 화합물은 다음 문헌들에 개시된 방법에 따라 합성할 수 있다.
i ) Method for preparing N-pheny 1 yr azo 1 e-l-carboxam i des , Shapiro, Rafael et al . , W02006/062978, 2006.06.15 ；
i i ) Design and synthesis of novel anthrani lie di ami des containing 5,7-dimethyl [1,2,4] triazolo[l, 5-a]pyrimidine, Dong, Wei-1 i et al . , Journal of Chemical Research, (9), 530-533, 2008； 및
i i i ) Insect icidal anthrani lie di ami des： A new class of potent ryanodine receptor activators By Lahm, George P. et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 15(22), 4898-4906, 2005. 상기 문헌에 발표되지 않은 화학식 4의 아닐린 화합물 중 화학식 4a의 화합물은 하기 반웅식 2의 방법으로， 화학식 4b의 화합물은 하기 반웅식 3의 방법으로 제조할 수 있다. 반웅식 2
Figure imgf000011_0001
5 4a 상기 반웅식 2에서， R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다. 화학식 6의 클로로포르메이트 화합물을 용매로 하여 화학식 5의 3， 5-디 클로로 -2-니트로아닐린을 더하고 20-24시간 환류반웅하거나， 130°C에서 20~24 시간 반웅시키면 카바메이트가 치환된 화학식 7의 니트로벤젠 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 7의 화합물을 THF에 녹이고， 소듐 하이드로설과이트와 소듐 바이카보네이트를 녹인 수용액을 더한 뒤에 상온에서 2~4시간 반웅시키면 카바 메이트가 치환된 화학식 4a의 아닐린 화합물을 얻을 수 있다.
여기에서， 화학식 5의 3， 5-디클로로 -2-니트로아닐린은 문헌 [Design, Synthesis, and Evaluation of the Antiproliferative Activity of a Series of Novel Fused Xanthenone aminoder ivat ives in Human Breast Cancer Cells, Vasi 1 iki Giannoul i et al , Journal of medicinal Chemistry, 50(7) , 1716—1719， 200기에 개시된 방법에 따라 합성할 수 있다. 또한， 니트로벤젠을 아닐린으로 환원하는 방법은 US 공개특허공보 제 2008-0287468호 (Ohlmeyer, Michael J. et al)을 참고하였다. 반웅식 3
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
12 4b 상기 반웅식 3에서， X， Y 및 R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다. 화학식 8의 니트로아닐린 화합물을 THF에 녹인 뒤에 화학식 9의 디 -t- 부틸 디카보네이트를 더하고 촉매로 4-디메틸아미노피리딘을 더한 뒤에 3~5시 간 동안 환류반응하면 Boc으로 보호된 화학식 10의 아닐린 화합물을 얻을 수 있다.
화학식 10의 니트로벤젠 화합물을 에탄올에 녹이고 염화주석을 더하여 상온에서 2~4시간 동안 교반하면 화학식 11의 아닐린 화합물을 얻을 수 있다. 또는 화학식 10의 니트로벤젠 화합물을 THF에 녹이고， 소듐 하이드로설파이트 와 소듐 바이카보네이트를 녹인 수용액을 더한 뒤에 상온에서 2-4시간 반웅해 도 화학식 11의 아닐린 화합물을 얻을 수 있다.
화학식 11의 아닐린 화합물에 피리딘과 클로로포르메이트를 더하고 80°C에서 2~24시간 교반하면 카바메이트가 치환된 화학식 12의 화합물을 얻을 수 있다. 클로로포르메이트가 2-브로모에틸 클로로포르메이트일 경우에는， 화 학식 11의 아닐린 화합물을 디클로로메탄에 녹이고 피리딘과 2-브로모에틸 클 로로포르메이트를 더한 뒤 실온에서 4~24시간 교반하는 방법으로도 카바메이트 가 치환된 화학식 12의 화합물을 얻을 수 있다.
화학식 12의 화합물을 디클로로메탄에 녹이고 TFA를 더하여 실온에서
1~8시간 교반하면 카바메이트가 치환된 화학식 4b의 아닐린 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 8의 화합물에서 X=CN 및 Y=Me인 화합물， 즉 4-아미노 -3-메틸 -5- 니트로벤조니트릴은 PCT공개특허공보 W02007/56155 A1호 (CHEMBRIDGE RESEARCH LABORATORIES, INC.)에 개시된 방법으로 합성할 수 있다. 상기 화학식 2의 화합물을 제조하는 하나의 실시 양태에서， 하기 반웅 식 4와 같이 하기 화학식 2a의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure imgf000013_0001
13 14 15 16 17
상기 반웅식 4에서， V 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다. 먼저， 0°C에서 1.0M NaHMDS와 화학식 13의 2-히드라지노피리딘을 15~30 분 동안 교반한 뒤， 상온에서 1~2시간 동안 교반한다. 다시 0°C로 온도를 낮추 고 화학식 14의 1-브로모 -2- (브로모메틸)벤젠을 THF에 녹여 천천히 적가한 후， 5~10분 후에 상온으로 올려 다시 2~5시간 동안 교반하여 화학식 15의 화합물을 합성한다.
상기 합성한 화학식 15의 화합물을 C¾C12에 녹인 후 Et3N을 넣고 상온 에서 30분〜 1시간 동안 교반한다. 이후 0°C에서 아세틸무수물을 천천히 가한 후 상온에서 12~18시간 교반한다. 이 반웅으로 얻어진 아세틸화된 화학식 16의 화 합물에 Cul를 더하고 다이옥산에 녹인 후， 100~110°C에서 15~20시간 동안 교반 한다.
이렇게 얻은 고리화된 화학식 17의 화합물을 MeOH에 녹인 뒤 5N NaOH를 더하여 70~80°C에서 30분~1시간 동안 교반하고， 상온에서 C¾C12를 더하여 공 기중에서 18~24시간 교반하고 산화시켜 화학식 2a의 화합물을 얻을 수 있다 (참 조 문헌: Synthesis of 2-Ar y 1 -2H- i ndazo 1 s via Copper ( I )ᅳ Catalyzed Intramolecular Amination Reaction, Rui Liu et al., Heterocycles, 2007, 71, 1755-1763). 상기 화학식 2의 화합물을 제조하는 또 하나의 실시 양태에서, 하기 반 웅식 5과 같이 하기 화학식 2b 화합물을 제조할 수 있다.
Figure imgf000014_0001
18 19 2b
상기 반웅식 5에서 R3 및 R4는 각각 독립적으로 할로겐 또는 d-6알킬이 다. 화학식 18의 인다졸 화합물에 화학식 19의 디클로로피리딘과 염기 (NaH 또는 K2C03) 및 DMF 용매를 더하고， 80~125°C에서 16~26시간 동안 교반하여， 클 로로피리딜기가 치환된 화학식 2b의 인다졸 화합물을 얻을 수 있다. 상기 화학식 2의 화합물을 제조하는 또 하나의 실시 양태에서， 하기 반 웅식 6과 같이 하기 화학식 2c의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure imgf000014_0002
20 21 22 2c
화학식 20의 2-니트로벤즈알데히드에 화학식 21의 아닐린 및 (Et30)P를 더하고 70~80°C에서 마이크로웨이브를 2~5분 동안 조사한 후, 140~150°C에서 마이크로웨이브를 10분 동안 조사하여， 페닐이 치환된 화학식 2c의 인다졸 화 합¾을 얻을 수 있다 (참조 문헌: Microwave— assisted Cadogan reaction for the synthesis of 2-ary 1 -2H- i ndazo 1 s , 2— arylᅳ 1H— benzimidazoles，
2-carbonyl indoles , carbazole, and phenazine, Creencia, Evelyn Cuevas et al'., Journal of Heterocyclic Chemistry, 46(6), 1309-1317, 2009) . 또한, 본 발명은 활성성분으로서 유효량의 상기 화학식 1의 화합물 또 는 이의 염을 담체와 함께 함유하는 살층제 조성물을 제공한다. 아울러， 본 발명은 상기 화학식 1에 따른 화합물 또는 이의 염을 농작 물 또는 이의 서식지에 처리하여 진드기 또는 곤충을 방제하는 방법을 제공한 다. 이와 같은 본 발명의 인다졸 유도체 및 이를 함유하는 살충제 조성물은 진드기 및 곤층류의 다양한 해충류， 특히 점박이 웅애， 벼멸구， 배추 좀나방， 담배거세미나방에 대한 우수한 살층 효과를 발휘할 수 있다 . 이하, 본 발명을 하기 실시예를 통하여 상세하게 설명한다. 그러나， 하 기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐， 본 발명의 내용이 하기의 실시예 에 의해 한정되는 것은 아니다. 이하 실시예에서 사용되는 다음 화합물들은 이하의 문헌에 개시된 방법 에 따라 제조된 것을 사용하였다:
i) 2-아미노 -5-클로로 -N, 3-디메틸벤즈아마이드，
2-아미노 -5-브로모 -N-이소프로필 -3-메틸벤즈아마이드， 및
2-아미노 -5-브로모 -N, 3-디메틸벤즈아마이드
-> 문헌 [Method for preparing N-pheny 1 pyr azo 1 e-l-carboxam i des ,
Shapiro, Rafael et al .， W02006/062978, 2006.06.15]
i i ) 2-아미노 -5-클로로 -N-이소프로필 -3-메틸벤즈아마이드
->문헌 [Design and synthesis of novel anthrani lie di ami des containing 5, 7-di methyl [l,2,4]triazolo[l,5-a]pyrimidine, Dong, Wei-1 i et al., Journal of Chemical Research, (9), 530-533； 2008]
iii) 2-아미노 -N-이소프로필 -3-메틸벤즈아마이드， 및
2-아미노 -N, 3-디메틸벤즈아마이드
-> 문헌 [ Insect icidal anthrani lie diamides: A new class of potent ryanodine receptor activators By Lahm, George P. et al , Bioorganic &
Medicinal Chemistry Letters, 15(22)， 4898-4906； 2005]
iv) 3，5-디클로로 -2-니트로아닐린
->문헌 [Design, Synthesis, and Evaluat ion of the Antiproliferative Activity of a Series of Novel Fused Xanthenone aminoder ivat ives in Human Breast Cancer Cells, Vasi 1 iki Giannoul i et al , Journal of medicinal Chemistry, 50(7)， 1716-1719, 2007] 실시예 1: N-(2- (메틸카바모일) -4-클로로 -6-메틸페닐) -2- (피리딘 -2-일) -2H-인다 졸 -3-카복사미드 단계 1. 1-(2-브로모벤질 )-1ᅳ (피리딘 -2-일)히드라진
lOOmL 1목 등근바닥 플라스크를 얼음수조로 0°C로 맞추고 1.0M NaHMDS(25mL, 25mmol)를 넣고 1- (피리딘 -2-일)히드라진 (2.62g, 24隱 ol)을 넣어 교반하였다. 15분 후 상온으로 올려 다시 1시간 교반하였다. 다시 0°C로 맞 추고 1-브로모 -2- (브로모메틸)벤젠 (5.0g, 20mmol)를 THF(6mL)로 녹여 천천히 적가하고， 5분 후 상온으로 올려 다시 2시간 교반하였다. 물로 반웅을 종료하 고 CH2C12로 추출 후 MgS04로 건조하고 감압 농축된 흔합물을 컬럼 크로마토그 래피 (Hex/EA = 9:1)로 분리하여 표제의 화합물을 합성하였다 (밝은 주황색 액체， 수율: 99%).
¾ NMR( 300MHz, CDC13) δ 8.16(d, 1Η, J=4.2Hz), 7.58(d, 1H, J=7.8Hz),
7.49(m, 1H), 7.24(m, 2H), 7.13(t, 1H, J=7.4Hz), 7.03(d, 1H, J=8.4Hz), 6.63(m, 1H), 5.03(s, 2H), 3.97(s, 2H) . 단계 2. 2- (피리딘 -2-일) -2H-인다졸
25mL 등근바닥 플라스크를 N2가스로 퍼징시켜 주고， 여기에 1-(2-브로 모벤질 )-1- (피리딘 -2-일)히드라진 (4.49隱 ol, 1.25g)을 CH2Cl2(45mL)에 용해시키 고 Et3N(5.39隱 ol, 750/^)을 넣어 상온에서 30분 동안 교반하였다. 이를 얼음 수조에 넣고 아세틸무수물 (5.39醒 ol, 을 천천히 가한 후 상온에서 18시 간 동안 교반하였다. 반웅을 종결시키기 위해 ¾0 30mL를 가해준 후 C¾C12 20mL로 3번 추출하였다. 추출한 유기층을 포화된 NaHC03로 씻어준 후 추출액 을 MgS04로 건조하여 감압 농축시켰다. 이 화합물을 25mL 등근바닥 플라스크 로 옮겨서 N2가스로 퍼징시켰다. 여기에 Cul(0.4隱 ol, 78mg) 및 Cs2C03(10睡 ol 3.26g)을 넣고 건조된 다이옥산 10mL에 용해시킨 후 105°C에서 20시간 동안 교 반하였다. 반웅을 종결시키기 위해 온도를 내린 후 실리카겔로 여과하여 Cul 와 Cs2C03을 제거하고， 여액을 감압하여 용매를 제거하였다. 다시 화합물을 lOOmL 둥근바닥 플라스크로 옮긴 후 MeOH 35mL에 용해시킨 후 5N NaOH 10mL을 넣고， 70°C에서 30분 동안 교반하였다. 상온에서 CH2Cl2(30mL)을 넣고 공기 중 에서 교반하여 산화반웅을 시켰다. 18시간 동안 교반시킨 후 감압 하에서 용 매를 제거하고 30mL¾0를 가해준 후 20mLCH2Cl2로 3번 추출하였다. 추출한 유 기층을 MgS04로 건조하여 감압 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 (EA/Hex = 1:4)을 통하여 표제의 화합물을 합성하였다 (흰색 고체， 674mg, 수율: 77%).
¾賺( 300MHz, CDCls) δ 9.11(s, 1H)， 8.51(d, J =4.7Hz, 1H), 8.29(d, J =8.2Hz, 1H), 7.90(t, J=7.8Hz, 1H), 7.74(t, J=7.4Hz, 2H)， 7.31(dd, J=13.9Hz, 7.1Hz, 2H), 7.14-7.05 (m, 1H) . 단계 3. 2- (피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복실산
건조된 THF(0.7mL) 및 디이소프로필아민 (0.78瞧 ol , 을 20mL 바이 알에 넣고 교반하며 녹인 후 -78°C로 온도를 떨어뜨렸다. 여기에 1.6M
BuLi(0.78mmol, 0.49mL)을 천천히 넣고 다시 0°C로 온도를 올린 후 1시간 동안 교반하여 LDA을 합성하였다. 2- (피리딘 -2-일) -2H-인다졸 (0.65隱 ol, 127mg)과 건조된 THF(1.2mL)를 20mL 바이알에 넣어 상온에서 용해한 후 은도를 -781로 내렸다. 여기에 LDA를 천천히 가하면서 교반이 잘 되는지 확인하였다. 1시간 동안 교반하여 갈색을 띄도록 하였다. 등근바닥 플라스크에 드라이아이스를 넣고 캐뉼라 (cannular)를 이용하여 화합물에 C02을 공급하여 주었다. C02가 주입하면서 색이 연두색으로 변하게 하고， 이러한 상태에서 1시간 동안 교반하 였다. 반웅을 종결시키기 위해 -78°C에서 0을 한두 방울 떨어뜨리면서 종결 하였다. 얼음물 30mL에 화합물을 가해준 후 에틸에테르 20mL로 씻어주었다. 물층을 pH 1로 하여 30mL CH2C12로 추출하여 MgS04로 건조하고 감압 농축시켜， 표제의 화합물을 합성하였다 (갈색 고체， 130mg, 수율: 84%)을 수득하였다.
¾ NMR(300MHz, CDC13) δ 8.61(d, J=8.5Hz, 1H)， 8.56— 8.47(ιιι, 2H),
8.15(t, J=8.0Hz, 1H), 7.76(d, J=8.4Hz, 1H), 7.58-7.49(m, 1H), 7.46-7.38(m, 1H), 7.38-7.29(m, 1H). 단계 4. N-(2- (메틸카바모일) -4-클로로 -6-메틸페닐) -2- (피리딘 -2-일) -2H-인다 졸 -3-카복사미드
25mL 등근바닥 플라스크를 N2가스로 퍼징시켰다. 2- (피리딘 -2-일) -2H- 인다졸 -3—카복실산 (0.4mmol, 96mg)을 아세토니트릴 (MeCN) ½L에 용해시킨 후， Et3N(0.4匪 ol, 을 넣고 30분 동안 교반하였다. 이후， 메탄술폰일클로라이 드 (0.4mmol, 를 가하고 상온에서 10분 동안 교반하였다. 여기에 2-아미 노 -5-클로로 -3-메틸벤조산 (0.4隱 ol, 74mg) 및 Et3N(0.8隱 ol, 112 )을 넣고 출 발물질을 용해시켰다. 상온에서 2시간 동안 교반한 후 메탄술폰일클로라이드 (0.4醒 ol, 31^,)를 한번 더 가하고 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반웅물 에 메틸아민 (lmL)과 THF(2mL)을 넣고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성 된 흰색의 고체를 침전시키고 MeOH로 씻어주어， 표제 화합물을 얻었다 (흰색 고 체， 60.4mg, 수율: 36%).
¾ NMR( 300MHz, DMS0) δ 10.49(s, 1Η), 8.46(d, J=3.9Hz, 1H), 8.31(d, J=4.9Hz, 1H), 8.10(t, J=9.6Hz, 2H), 8.01(d, J=8.2Hz, 1H), 7.77(d, J=9.0Hz, 1H), 7.56-7.47 (m, 2H) , 7.46— 7.37(m, 1H), 7.35(s, 1H), 7.31-7.21(m, 1H), 2.72(d, J=4.3Hz, 3H) , 2.39(s, 3H).
MS(relative intensity) 419.1(33), 401.1(13), 391.0(4), 361.0(2),
324.9(1), 298.1(2), 244.1(3), 222.1(100)， 195.0(7), 167.2(1), 139.0(5). 실시예 2: N-(2- (메틸카바모일) -4-클로로 -6-메틸페닐) -6-플루오로 -2- (피리딘 -2- 일 )-2H-인다졸 -3-카복사미드 단계 1. l-(2-브로모 -4-플루오로벤질 )-1- (피리딘 -2-일)히드라진
1-브로모 -2- (브로모메틸)벤젠 대신 2-브로모 -1- (브로모메틸 )-4-플루오 로벤젠을 사용한 것을 제외하고는， 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다 (수율: 7OT).
¾ NMR(300MHz, CDC13) δ 8.16(d, IH, J=4.2Hz), 7.50(m, IH), 7.34(dd,
IH, J=8.1Hz,2.4Hz), 7.21(dd, IH, J=8.6Hz,6.2Hz) , 7.03(d, IH, J=8.7Hz), 6.98(td, IH, J=8.5Hz,3.3Hz), 6.64(dd, IH, J=6.6Hz,5.4Hz) , 4.98(s, 2H), 3.95(s 2H) 단계 2. 6-플루오로 -2- (피리딘 -2-일) -2H-인다졸
1-(2—브로모벤질) -1- (피리딘 -2-일)히드라진 대신 상기 실시예 2의 단계 1에서 합성한 1-(2-브로모 -4-폴루오로벤질 )-1- (피리딘 -2-일)히드라진을 사용한 것을 제외하고는， 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였 다 (수율: 83%).
¾ NMR(300MHz, CDCI3) δ 9.10(s, IH), 8.50(d, J =4.7Hz, IH), 8.25(d,
J=8.3Hz, IH), 7.90(t, J=7.8Hz, IH), 7.71(dd, J=9. lHz,5.4Hz, IH), 7.36-7.28(m, 2H), 6.92(td, J=9.1Hz, 1.8Hz, IH). 단계 3. 6-플루오로 -2- (피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복실산
2- (피리딘 -2-일) -2H-인다졸 대신 상기 실시예 2의 단계 2에서 합성한
6-플루오로 -2- (피리딘— 2—일) -2H-인다졸을 사용한 것을 제외하고는， 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다 (수율: 78%).
¾ NMR( 300MHz, CDC13) δ 8.17(ddd, J=4.8Hz, 1.8Hz,0.8Hz, IH),
8.16-8.04(m, 2H), 8.17(dt, J=8.0Hz,0.9Hz, IH), 7.66-7.59(m, 2H), 7.29(td, J=9.3Hz, 2.3Hz, IH). 단계 4. N-(2— (메틸카바모일) -4-클로로 -6-메틸페닐) -6-플루오로 -2- (피리딘 -2- 일) -2H-인다졸 -3-카복사미드
7mL 바이알에 2-아미노 -5-클로로 -N, 3-디메틸벤즈아마이드 (0.44画 ol, 87mg) , 상기 단계 3에서 합성된 6-플루오로 -2- (피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복 실산 (0.4隱 ol, 103mg) , 및 건조된 MeCN(l.OmL)을 넣었다. 여기에 3-피콜린 (1.2mmol, 0.12mL)을 넣고 상온에서 30분 동안 교반하여 화합물들을 완전히 용 해시켰다. 이후 메탄술폰일클로라이드 (0.6mmol, 을 가하고 상온에서 교 반하였다. 1시간 후에 H20(0.5mL)을 넣고 온도를 50°C로 올렸다. 이 상태로 30분 동안 교반한 후 다시 온도를 상온으로 내려 고체를 생성시키고 이를 ¾0/MeCN(l:5) 흔합물 6mL로 씻으면서 여과하였다. 이를 다시 MeCN(2mL)으로 씻어 주어， 표제 화합물을 얻었다 (흰색 고체, 154mg, 수율: 88%).
¾ NMR(300MHz, DMS0) δ 10.54(s, 1H), 8.46(d, J=3.9Hz, 1H), 8.34(d, J=3.9Hz, 1H), 8.22(dd, J=9.3Hz,5.5Hz, 1H)， 8.10(t, J=7.1Hz, 1H), 8.00(d, J=8.0Hz, 1H), 7.57-7.47(m, 3H) , 7.57-7.47 (in, 3H), 7.35(s, 1H) , 8.21(t, J=9.3Hz, 1H), 2.71(d, J=4.5Hz, 3H), 2.38(s, 3H) .
MS(relative intensity) 437.1(27), 419.1(9), 409.0(4), 379.1(4), 341.0(1), 315.9(1), 240.1(100) ， 224.0(2) ， 213.0(4), 193.0(1), 166.9(1), 139.1(2). 실시예 3: N-(2- (메틸카바모일) -4-클로로 -6-메틸페닐) -2-(3-클로로피리딘 -2- 일) -2H-인다졸 -3-카복사미드 단계 1. 2-(3-클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸
25mL 둥근바닥 플라스크를 N2가스로 퍼징시켰다. 여기에 1H-인다졸
(2.49画 ol, 300mg) , 2，3-디클로로피리딘 (4.98隱 ol， 744mg) , 및 NaH(498隱 ol， 199mg)를 넣은 후 DMF 무수물 (8.0mL)을 넣어 용해시켰다. 이후 125°C에서 26 시간 동안 교반시킨 뒤， 반웅을 종결시키기 위해 를루엔과 함께 감압 증류하였 다. 여기에 H2030mL를 가해준 후 에틸아세테이트 20mL로 3번 추출하였다. 추 출한 유기층을 포화된 NaHC03로 씻어준 후 추출액을 MgS04로 건조하여 감압 농 축시켰다. 수득물을 실리카겔 크로마토그래피 (EA/C¾C12=1:19)로 정제하여 표 제 화합물을 얻었다 (흰색 고체， 205mg, 수율: 36%).
NMR(300MHz, CDC13) δ 8.57(d, J=1.0Hz, 1H) , 8.55(dd, J=4.6Hz, 1.6Hz,
1H), 7.98(dd, J=8.0Hz, 1.6Hz, 1H)， 7.82(ddd, J=8.9Hz, 1.9Hz,0.9Hz, 1H), 7.74(dt, J=8.5Hz,1.0Hz, 1H), 7.42-7.31(m, 2H), 7.13(ddd, J=8.5Hz,6.6Hz,0.8Hz IH). 단계 2. 2-(3-클로로피리딘 -2-일)— 2H-인다졸 -3-카복실산
2- (피리딘 -2-일) -2H-인다졸 대신 상기 실시예 3의 단계 1에서 합성한 2-(3-클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸을 사용한 것을 제외하고는， 실시예 1의 단 계 3과 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다 (수율: 81%).
^NMRCSOOMHz, CDC13) δ 8.55(dd, J=4.8Hz, 1.5Hz, IH), 8.20-8. ll(m, 2H) 7.81(dt, J=8.8Hz ,1.0Hz, IH), 7.64(dd, J=8Hz,lHz,4.8Hz, IH), 7.50-7.45(m, IH) 7.41-7.35(m, IH). 단계 3. N-(2- (메틸카바모일) -4-클로로ᅳ 6-메틸페닐) -2— (3-클로로피리딘 -2- 일) -2H-인다졸 -3-카복사미드
7mL 바이알에 2-아미노 -5-클로로 -N, 3-디메틸벤즈아마이드 (0.32隱 ol, 64mg), 2-(3-클로로피리딘— 2-일) -2H-인다졸 -3-카복실산 (0.29瞧 ol, 80mg), 및 건 조된 MeCN(l.OmL)을 넣었다. 여기에 3-피콜린 (0.87匪 ol， 85/«)을 넣고 상온에
•一—
서 30분 동안 교반하여 화합물들을 모두 용해시켰다. 이후 메탄술폰일클로라 이드 (0.44隱 ol, 를 가하고 상온에서 교반하였다. 1시간 후에 H20(0.5mL) 을 넣고 온도를 50°C로 올린 뒤 30분 동안 교반한 후 다시 온도를 상온으로 내려서 고체를 생성시켰다. 이를 H20/MeCN(l:4) 흔합물 6mL로 씻으면서 여과 하고 다시 MeCN(2mL)로 씻어주어 표제 ^합물을 얻었다 (흰색 고체， 92mg, 수 율: 70%) .
¾ NMR(300MHz, DMS0) δ 10.41(s, IH), 8.54(dd, J=4.7Hz,1.4Hz, IH), 8.42(q, J=4.0Hz, IH), 8.27-8.20(m, 2H), 7.84(d, J=8.7Hz, IH), 7.66(dd, J=8.1Hz,4.7Hz, IH), 7.53-7.44(m, 2H), 7.39(q, J=6.5Hz, 2H), 2.67(d, J =4.6Hz, 3H), 2.17(s, 3H).
MS(relative intensity) 453.0(10), 425.0(5)， 394.9(2), 325.0(6), 298.1(8), 278.0(7)， 256.0(100), 175.0(3), 145.0(2), 117.9(1). 실시예 4: N-(2- (메틸카바모일) -4-클로로 -6-메틸페닐) -2-페닐 -2H-인다졸 -3-카복 사미드 단계 1. 2-페닐 -2H-인다졸
2-니트로벤즈알데히드 453mg(3.0隱 ol)에 아닐린 2.0mL(21.9mmol , 7.3eq), 및 (Et30)P1.50g(9.0mmol, 3.0eq)를 더하고， 70°C에서 마이크로웨이브를 2분 동 안 조사한 후， 15CTC에서 마이크로웨이브를 10분 동안 조사하였다. 이 흔합물 을 메틸렌클로라이드에 녹인 후 증류수로 씻고 유기층을 Na2S04로 건조한 뒤 용매를 감압증류하였다. 잔유물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EA/Hex = 1:19)로 분리하여 표제 화합물을 합성하였다 (136mg， 수율: 23¾>).
¾ NMR(CDC13, 300MHz ) δ 8.42(1H, s), 7.91(2Η, d, J=6.0Hz), 7.80 1H, d, J=9.0Hz), 7.72C1H, d, J=9.0Hz), 7.54(2H, t, J=7.5Hz), 7.43-7.30(m, 2H)， 7.12(1H, t, J=7.5Hz) 단계 2. 2-페닐 -2H-인다졸 -3-카복실산
2- (피리딘 -2-일) -2H-인다졸 대신 상기 실시예 4의 단계 1에서 합성한 2-페닐 -2H-인다졸을 사용한 것을 제외하고는， 실시예 1의 단계 3과 같은 방법 으로 표제 화합물을 합성하였다 (수율: 24%).
¾ NMR(300MHz, CDC13) δ 8.17(d, J=8.3Hz, 1H), 7.93-7.84(m, 1H), 7.59-7.51(m, 5H), 7.48-7.33(m, 2H). 단계 3. N-(4-클로로 -2-메틸 -6- (메틸카바모알)페닐) -2-페닐 -2H-인다졸 -3-카복 사미드
7mL 바이알에 2-아미노 -5-클로로 -N,3-디메틸벤즈아마이드 (0.34mmol，
82mg) , 2-페닐 -2H-인다졸 -3-카복실산 (0.38誦 ol, 75mg) , 및 건조된 MeCN(l.OmL) 을 넣었다. 여기에 3-피콜린 (1.02腿 ol, 을 넣고 상온에서 30분 동안 교 반하여 화합물들을 모두 용해시켰다. 이후 메탄술폰일클로라이드 (0.5隱 ol, 39
≠ 가하고 상온에서 교반하였다. 1시간 후에 H20(0.5mL)을 넣고 은도를
50°C로 을린 후 30분 동안 교반하고 다시 온도를 상온으로 내려 고체를 생성시 켰다ᅳ 이를 ¾0/MeCN(l:4) 흔합물 6mL로 씻으면서 여과하고 다시 MeCN(2mL)으 로 씻어 주어 표제 화합물을 얻었다 (흰색 고체， 2½g, 수율: 17%).
MS relative intensity) 418.1(60), 387.1(31), 360.0(3), 298.1(4), 267.1(1), 238.1(5), 221.1(100)， 194.0(7)， 181.0(7), 167.3(1). 실시예 5: N-(2- (메틸카바모일) -4-클로로 -6-메틸페닐) -5-클로로 -2- (피리딘 -2- 일 )-2H-인다졸 -3-카복사미드 단계 1. 1-(2-브로모 -5-클로로벤질) -1- (피리딘 -2-일)히드라진
1-브로모 -2- (브로모메틸)벤젠 대신 1-브로모 -2- (브로모메틸 )-4-클로로 벤젠을 사용한 것을 제외하고는， 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화 합물을 합성하였다 (수율: 70%) .
¾ NM (300MHz, CDC13) δ 8.17(d, 1H, J=4.8Hz), 7.50(d, 2H, J =8.7Hz),
7.22(d, 1H, J=2.1Hz), 7.12(dd, 1H, J=8.4Hz,2.4Hz) , 7.02(d, 1H, J=8.7Hz), 6.67(dd, 1H, J=6.5Hz,5.6Hz) , 4.98(s, 2H), 4.00(s, 2H) 단계 2. 5-클로로 -2- (피리딘 -2-일) -2H-인다졸
50mL 1목 등근바닥 플라스크에 1-(2-브로모 -5-클로로벤질) -1- (피리딘 -2- 일)히드라진 (1.4 ， 4.64隱01)과 CH2C12를 넣고 교반하였다. 12시간후 반웅을 종료하고 C¾C12로 추출 후 MgS04로 건조하고 감압 농축된 흔합물을 컬럼 크로 마토그래피 (Hex/EA=4:1)로 분리하여 흰색 고체 화합물을 흔합물 상태로 얻고， 다시 50mL 1목 등근바닥 플라스크에 환류장치를 설치한 후 N' -(2-브로모—5-클 로로벤질) -Ν'- (피리딘 -2-일)아세토히드라지드 (1.48g, 4.17隱01)를 넣고 1,4-다 이옥산 (10.4mL)을 넣어 교반하였다. Cul(0.08g, 0.42議 ol)과 Cs2C03(3.40g, 10.4瞧01)을 넣은 후 온도를 105°C로 올렸다. 19시간 후 반응을 종료하고 실 리카로 감압여과하고 여기에 바로 5N NaOH(12.5mL, 62.55誦 ol)과 MeOH(50mL)을 넣은 후 70°C에서 1시간 교반하였다. 그 후 공기 중에서 24시간 동안 교반하 였다. 이후 MeOH을 증발시키고 CH2C12로 추출 후 MgS04로 건조하고 감압 농축 된 흔합물을 컬럼 크로마토그래피 (Hex/EA = 1:1)로 분리하여 3-단계에 표제의 화합물을 얻었다 (흰색 고체， 수율: 7 ).
¾匪 R(300MHz, CDCI3) δ 9.06(s, 1H)， 8.52(d, 1H, J=3.9Hz), 8.26(d, 1H, J=8.4Hz), 7.91(m, 1H), 7.70(d, 2H, J=9.3Hz), 7.33(dd, 1H, J=7.2Hz,5.6Hz) , 7.25(dd, 1H, J=3.9Hz, 1.8Hz) 단계 3. 5—클로로 -2- (피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복실산
2- (피리딘 -2-일) -2H-인다졸 대신 상기 단계 2에서 합성한 5-클로로 -2- (피리딘 -2-일) -2H-인다졸을 사용한 것을 제외하고는， 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다 (수율: 44%).
NMR(300MHz, CDC13) δ 8.59(dd, J=4.9Hz,0.9Hz, IH)， 8.15-8.07 (m, 2H) 7.83-7.74(m, 2H), 7.66-7.59(m, IH), 7.41(dd, J=9.2Hz, 2.0Hz, IH). 단계 4. N-(2- (메틸카바모일) -4-클로로 -6-메틸페닐) -5-클로로 -2- (피리딘 -2- 일) -2H-인다졸 -3—카복사미드
7mL 바이알에 2-아미노 -5-클로로 -N,3-디메틸벤즈아마이드 (0.15mmol,
40mg) , 5-클로로 -2- (피리딘 -2-일) -2Η-인다졸 -3-카복실산 (0.16誦 ol, 32mg) , 및 건조된 MeCN(0.5mL)을 넣었다: 여기에 3-피콜린 (0.44mmol， 43^)을 넣고 상온 에서 30분 동안 교반하여 화합물들을 모두 용해시켰다. 이후 메탄술폰일클로 라이드 (0.22隱 ol, 17/«)를 가하고 상온에서 교반하고， 생성된 고체를
H20/MeCN(l:4) 흔합물 6mL로 씻으면서 여과하였다. 이를 다시 MeCN(2mL)로 씻 어 주어， 표제의 화합물을 얻었다 (흰색 고체， 58mg, 수율: 87%).
¾ NMR(30( Hz, DMS0) δ 10.55(s, IH), 8.47(d, J=3.9Hz, IH), 8.41(d,
J=4.6Hz, IH), 8.27(d, J=1.9Hz, IH)， 8.11(td, J=8.0Hz, 1.8Hz, IH), 8.01(d, J=8.1Hz, IH), 7.84(d, J=9.2Hz, IH), 7.58-7.48(m, 2H), 7.40(dd, J=9.2Hz, 2.0Hz,
IH), 7.35(d, J =2.3Hz, IH), 2.78(d, J=4.6Hz, 3H), 2.40(s, 3H).
MSCrelative intensity) 453.1(25), 435.1(7), 422.0(4), 395.0(3),
359.0(2), 332.2(1), 256.0(100), 244.1(9), 229.1(13)， 209.0(4)， 179.0(2)，
167.0(5),. 151.9(3), 139.09(7). 실시예 6: N-(2- (메틸카바모일) -4-클로로 -6-메틸페닐) -5-플루오로 -2- (피리딘 -2- 일) -2H-인다졸 -3-카복사미드 단계 1. 2-(1-(2—브로모 5-플루오로벤질)히드라진일)피리딘
1-브로모 -2— (브로모메틸)벤젠 대신 1-브로모 -2- (브로모메틸 )-4-플루오 로벤젠을 사용한 것을 제외하고는， 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다 (수율: 90%).
¾NMR(300MHz, CDC13) δ 8.16(d, 1H, J=4.8Hz), 7.51(m, 2H), 7.01(d, 1H, J=8.7Hz), 6.96(dd, 1H, J=9.5Hz ,2.9Hz) , 6.86(td, 1H, J=8.1Hz, 3.0Hz) , 6.66(m, 1H), 4.99(s, 2H), 4.01(s, 2H) . 단계 2. 5-플루오로 -2- (피리딘 -2-일) -2H-인다졸
1- (2-브로모벤질)— 1- (피리딘 -2-일)히드라진 대신 상기 단계 1에서 합성 한 2-(1ᅳ(2-브로모 -5-플루오로벤질)히드라진일)피리딘을 사용한 것을 제외하고 는， 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다 (수율: 91%) .
¾NMR( 300MHz, MeOH) δ 8.59(dd, J=4.9Hz,0.9Hz, 1H), 8.15-8.07 (m, 2H) 7.83-7.77(s, 2H), 7.66-7.59(m, 1H), 7.41(dd, J=9.2Hz,2.0Hz, 3H) . 단계 3. 5—플루오로 -2- (피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복실산
2- (피리딘 -2-일) -2H-인다졸 대신 상기 단계 2에서 합성한 5-플루오로 -2- (피리딘 -2-일) -2H-인다졸을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다 (수율: 57%).
¾ NMR(300MHz, CDC13) δ 8.57(d, J=8.5Hz, 1H), 8.53-8.48 (m, 1H), 8.20-8.09(ni, 2H), 7.75(dd, J=9,4Hz,4.7Hz, 1H), 7.59-7.51(m, 1H), 7.22(dd, J=9.0Hz,2.2Hz, 1H). 단계 4. N-(2- (메틸카바모일) -4-클로로 -6-메틸페닐) -5-플루오로 -2- (피리딘 -2- 일) -2H-인다졸 -3-카복사미드
7mL 바이알에 2-아미노 -5-클로로 -N, 3-디메틸벤즈아마이드 (0.43匪 ol,
85mg) , 상기 단계 3에서 제조된 5-플루오로 -2- (피리딘 -2-일)— 2H-인다졸—3-카복 실산 (0.39隱 ol, lOOmg) , 및 건조된 MeCN(i.5mL)을 넣었다. 여기에 3_피콜린
(1.17隱 ol, 을 넣고 상온에서 30분 동안 교반하여 화합물들을 모두 용해 시켰다. 이후 메탄술폰일클로라이드 (0.58隱 ol, 45^)를 가하고 상온에서 교반 하여 고체를 생성시켰다. 이를 H20/MeCN(l:4) 흔합물 8mL로 씻으면서 여과하 고 다시 MeCN(2mL)로 씻어 주어， 표제의 화합물을 얻었다 (흰색 고체， 165mg, 수율: 97%).
¾ NMR(300MHz, DMS0) δ 10.50(s, IH), 8.47(d, J=4.4Hz, IH)， 8.39(d, J=4.5Hz, IH), 8.10(t, J=7.8Hz, IH) , 7.99(d, J=8.0Hz, IH), 7.94-7.82(m, 2H), 7.57-7.47(ni, 2H), 7.40-7.30(m, 2H) , 2.74(d, J=4.4Hz, 3H) , 2.39(s, 3H) .
MS(relative intensity) 437.1(20)， 419.1(5), 406.1(2), 378.9(2), 341.0(1), 315.9(1), 240.1(100), 224.0(2), 213.1(5), 193.1(1), 167.1(1). 실시예 7: N-(2- (메틸카바모일) -4-클로로 -6-메틸페닐) -2-(5-메틸피리딘 -2- 일) -2H-인다졸 -3-카복사미드 단계 1. 2-(1-(2-브로모벤질)히드라진일) -5-메틸피리딘
1- (피리딘 -2-일)히드라진 대신 1-(5-메틸피리딘 -2-일)히드라진을 사용 하고， 반웅시간을 20시간으로 한 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다 (수율: 84%).
NMR(300腿 z, CDC13) δ 7.99(s, IH), 7.58(d, IH, J=7.8Hz), 7.32(d, IH, J=8.1Hz), 7.23(m, 2H), 7.13(t, IH, J=7.1Hz), 6.94(d, IH, J=8.7Hz), 4.98(s, 2H), 3.96(s, 2H). 단계 2. 2-(5-메틸피리딘 -2-일) -2H-인다졸
1- (2-브로모벤질) -1- (피리딘 -2-일)히드라진 대신 상기 단계 1에서 합성 한 2-(1— (2-브로모벤질)히드라진일) -5-메틸피리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다 (수율: 96%).
¾ NMR(30( Hz, CDC13) δ 9.06(s, IH), 8.34-8.90 (m, IH) , 7.77-7.67(m, 3H), 7.35-7.28(m, IH), 7.13-7.05(m, IH), 2.40(s, 3H) . 단계 3. 2— (5-메틸피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복실산
2- (피리딘 -2-일) -2H-인다졸 대신 상기 단계 2에서 합성한 2— (5-메틸피 리딘 -2-일) -2H-인다졸을 사용한 것을 제외하고는， 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다 (수율: 34%). 9Z
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0.9600/ΐΐ0ΖΗΜ/Χ3<Ι 9Ϊ6Ϊ80/ΖΪ0Ζ OAV 7.56-7.50(m, IH), 7.33-7.26(m, IH). 단계 2. 2-(5-클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복실산
2- (피리딘 -2—일) -2H-인다졸 대신 상기 단계 1에서 합성한 2-(5-클로로 피리딘 -2-일) -2H-인다졸을 사용한 것을 제외하고는， 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다 (수율: 23%).
¾ 腿 (300MHz, CDC13) δ 8.48(s, IH), 8.45-8.38(m, 2H), 8.06(dd, J=8.9Hz,1.6Hz, IH), 7.76(d, J=8.7Hz, IH), 7.46-7.39 (m, IH), 7.38-7.30(m, IH). 단계 3. N-(2- (메틸카바모일) -4-클로로 -6-메틸페닐) -2-(5-클로로피리딘 -2- 일) -2H-인다졸 -3-카복사미드
7mL 바이알에 2-아미노 -5-클로로 -N, 3-디메틸벤즈아마이드 (0.11誦 ol， 22mg) , 상기 단계 2에서 제조된 2-(5-클로로피리딘 -2-일 ) -2H-인다졸 -3-카복실 산 (O.lOmmol, 28mg) , 및 건조된 MeCN(0.5mL)을 넣었다. 여기에 3-피콜린 (0.31匪 ol, 30/«)을 넣고 상온에서 30분 동안 교반하여 화합물들을 모두 용해 시켰다. 이후 메탄술폰일클로라이드 (0.15mmol, 12 )를 가하고 상온에서 교반 하여 고체를 생성시켰다. 이를 H20/MeCN(l:4) 흔합물 6mL로 씻으면서 여과하 고 다시 MeCN(2mL)로 씻어 주어， 표제의 화합물을 얻었다 (흰색 고체， 38mg, 수 율 : 83%) .
¾ NMR(300丽 z, DMS0) δ 10.49(s, IH), 8.53(d, J=2.4Hz, IH),
8.35-8.28(m, 2H), 8.23(dd, J=8.7Hz,2.4Hz, IH), 8.11(d, J=8.7Hz, IH), 8.04(d, J=8.7Hz, IH), 7.77(d, J=6.0Hz, IH), 7.50(s, IH), 7.47-7.38 (m, IH), 7.35(d, J=2.1Hz, IH), 7.31-7.23(m, IH), 2.71(d, J =4.4Hz, 3H), 2.37(s, 3H).
MS(relative intensity) 453.1(6), 435.0(4), 425.1(2), 395.0(3), 325.0(2), 298.0(1), 278.0(6), 256.0(100), 228.0(6), 215.0(2), 193.1(6), 166.0(3), 145.0(3), 112.0(11)， 102.0(2)， 76.0(3), 58.0(3). 실시예 9: N-(2- (이소프로필카바모일) -6-메틸페닐) -2-(3-클로로피리딘 -2- 일) -2H-인다졸 -3-카복사미드 ᅳ 7mL 바이알에 2-아미노 -N-이소프로필 -3-메틸벤즈아마이드 (0.15誦 ol, 28mg) , 실시예 3의 단계 2에서 합성한 2-(3-클로로피리딘 2-일) -2Η-인다졸 -3- 카복실산 (0.13隱 01， 36mg) , 및 건조된 MeCN(0.5mL)을 넣었다. 여기에 3-피콜 린 (0.40隱 ol, 을 넣고 상온에서 30분 동안 교반하여 화합물들을 모두 용 해시켰다. 이후 메탄술폰일클로라이드 (0.20mmol, 15^)를 가하고 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 여기에 H20(1.0mL)를 넣고 온도를 50°C로 을려 30분 교반하였다. 이를 25mL ¾0를 가해준 후 30mL 에틸아세테이트로 3번 추출하였 다. 추출한 유기층을 포화된 NaHC03로 씻어준 후 추출액을 MgS04로 건조하여 감압 농축시켰다. 이를 실리카겔 크로마토그래피 (EA/Hex= 1:2)로 정제하여 표 제 화합물을 얻었다 (38mg, 수율: 64%).
¾ NMR( 300MHz, CDC13) δ 10.24(s, 1Η), 8.52(dd, J=4.7Hz, 1.6Hz, 1H), 8.23-8.17(m, 1H) , 7.94-7.85(m, 2H), 7.50-7.38 (m, 3H), 7.35-7.27(m, 2H), 7.16(t, J=8.9Hz, 1H), 5.92(d, J=7.9Hz, 1H) , 4.20-4.12 (m, 1H), 2.27(s, 3H), 1.18(d, J=6.6Hz, 3H).
MS(relative intensity) 447.1(18), 429.1(4), 419.1(7) ， 388.0(5),
361.0(10), 353.1(8), 335.1(3), 319.1(10), 303.1(4), 285.1(3), 256.1(100), 244.0(9), 228.0(6) ， 217.1(10)， 208.0(2), 193.0(5), 181.0(1), 160.0(6), 111.9(7). 실시예 10: N-(2- (메틸카바모일) -6-메틸페닐) -2-(3-클로로피리딘 -2-일) -2H-인다 졸 -3-카복사미드
7mL 바이알에 2-아미노 3-디메틸벤즈아마이드 (0.15匪 ol, 24mg) , 실시 예 3의 단계 2에서 합성한 2-(3-클로로피리딘 -2-일) -2Η-인다졸 -3-카복실산 (0.13画 ol, 36mg) , 및 건조된 MeCN(0.5mL)을 넣었다. 여기에 3—피콜린
(0.40隱 ol, 38 )을 넣고 상온에서 30분 동안 교반하여 화합물들을 모두 용해 시켰다. 이후 메탄술폰일클로라이드 (0.20隱 ol, 를 가하고 상온에서 2시 간 동안 교반하여 고체를 생성시켰다. 이를 에탄올로 씻으면서 여과하여， 표 제 화합물을 얻었다 (흰색 고체, 15mg, 수율: 25%).
¾ 匪 R(300MHz, DMS0) δ 10.51(s, 1H), 8.56(dd, J=4.7Hz, 1.5Hz, 1H), 8.34(dd, J=8.3Hz,3.9Hz, IH), 8.29-8.22 (m, 2H) ' 7.87(d, J =8.7Hz, IH), 7.68(dd, J=8.1Hz,4.7Hz, IH), 7.54-7.47(m, IH), 7.44(d, J=8.3Hz, IH), 7.40-7.34(m, 2H), 7.27(dd, J=8.4Hz,6.6Hz, IH), 2.70(d, J=4.6Hz, 3H) , 2.19(s, 3H).
MS relative intensity) 419.1(23), 401.0(4) ， 384.1(21), 361.1(33), 353.0(9), 325.0(9), 309.0(2), 291.1(9), 275.1(20), 264.1(47), 256.0(70)， 244.0(83) ， 229.0(14), 217.1(100) ， 193.0(5), 181.0(12) ， 158.0(5) ， 145.0(43), 111.9(6), 88.9(2) ， 63.0(8). 실시예 11: N-(2- (이소프로필카바모일) -4-클로로 -6-메틸페닐) -2-(3-클로로피리 딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복사미드
7mL 바이알에 2-아미노 -5-클로로 -N-이소프로필 -3-메틸벤즈아마이드 (0.20誦 ol, 45mg) , 실시예 3의 단계 2에서 합성한 2-(3_클로로피리딘 -2- 일) -2Η-인다졸 -3-카복실산 (0.18瞧 ol, 50mg) , 및 건조된 MeCN(0.6mL)을 넣었다. 여기에 3-피콜린 (0.55隱 ol, 을 넣고 상온에서 30분 동안 교반하여 화합물 들을 모두 용해시켰다. 이후 메탄술폰일클로라이드 (0.28隱 ol, 21/^)를 가하고 상온에서 2시간 동안 교반하여 고체를 생성시켰다. 이를 에탄을로 씻으면서 여과하여， 표제 화합물을 얻었다 (흰색 고체， 56mg, 수율: 63%).
¾ NMR(300MHz, DMS0) δ 10.31(s, IH), 8.55(dd, J=4.7Hz, 1.5Hz, IH), 8.35-8.23(m, 3H) , 7.86(d, J =8.7Hz, IH), 7.68(dd, J=8. lHz,4.7Hz, IH), 7.54-7.46(m, 2H), 7.44-7.36 (m, 2H) , 3.95(dq, J=13.6Hz,6.6Hz, IH), 2.19(s, 3H), 1.04(d, J=6.6Hz, 6H).
MSCrelative intensity) 481.1(7), 453.1(3)， 422.0(3), 395.0(5)， 353.1(5), 326.1(3), 293.9(2), 278.0(8), 256.1(100), 228.0(5), 193.0(5), 166.0(3)， 145.0(7), 111.9(14)， 102.0(3), 90.0(5)， 76.0(7), 58.1(4). 실시예 12: N-(2- (이소프로필카바모일) -4-브로모 -6-메틸페닐) -2-(3-클로로피리 딘 -2-일 )-2H-인다졸 -3-카복사미드 7mL 바이알에 2-아미노 -5-브로모 -N-이소프로필 -3-메틸벤즈아마 0 οε
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0.9600/ΐΐΟΖΗΜ/Χ3<Ι 9Ϊ6Ϊ80/ΖΪ0Ζ OAV 405.0(2), 386.9(1), 368.9(5), 342.0(7), 323.9(10), 296.9(10), 228.1(7) 203.0(2), 193.1(6)， 165.0(3)， 145.0(9)， 129.0(1), 112.0(14), 90.0(4). 실시예 14: N-(2- (메틸카바모일) -4-클로로 -6-메틸페닐) -5-클로로 -2-(3-클로로피 리딘 -2-일 )-7-메틸 -2H-인다졸 -3-카복사미드 단계 1. 5—클로로 -2-(3_클로로피리딘 2-일) -7-메틸 -2H-인다졸
소듐하이드라이드 (72mg, 1.80隱 ol)를 아세토니트릴 (2.0mL)에 녹인 뒤
0°C 에서 5-클로로 7-메틸 -1H-인다졸 (100mg,0.60隱 ol)을 기포 발생을 주의하며 천천히 넣어 주었다. 30분 뒤 2，3-디클로로피리딘(13 ， 0.90醒 ol)올 넣고 3 일 동안 환류하였다. 반웅종료 후 셀라이트로 여과하고 용매를 제거한 뒤 컬 럼 크로마토그래피 (EA/Hex = 1:9)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (흰색 고체，
149mg, 수율: 98% ).
TLC(EA/Hex = 1:2)， Rf=0.50;
¾ NMR(CDC13, 300MHz ) δ 8.56(dd, J=4.6Hz,1.5Hz, IH), 8.45(s, IH),
7.99(dd, J=8.0Hz,1.6Hz, IH), 7.55(s, IH), 7.42(dd, J=8.0Hz,4.6Hz, IH), 7.07(s,
IH), 2.67(s, 3H). 단계 2. 5-클로로 -2-(3-클로로피리딘 -2-일) -7-메틸 -2H-인다졸 -3-카복실산
상기 단계 1에서 합성한 5-클로로 -2-(3-클로로피리딘 -2-일) -7—메틸— 2H- 인다졸 (200mg, 0.72醒 ol)을 THF(2.4mL)에 녹인 뒤 -78°C로 맞추었다. 여기에 n-BuLi(2.5M용액， 430^, 1.1隱01)을 서서히 적가하였다. 3시간 동안 _78°C에 서 반웅시킨 뒤 C02가스로 3시간 동안 버블링시켰다. 반웅아 종료되면 상온 으로 반웅물의 온도를 서서히 을린 뒤 얼음수조에 반웅물을 넣었다. pH 8로 맞춘 뒤 (2N NaOH) 에틸에테르로 수층을 세척하였다. 수층을 다시 IN HC1을 이 용하여 pH 2로 맞춘 후 CH2C12로 추출하여 표제의 화합물을 얻었다 (흰색 고체， 125mg, 수율: 54%).
¾ NMR(CD30D, 300腿 z) δ 8.56(d, J=4.6Hz, IH), 8.16(d, J=8.1Hz, IH), 7.94(s, IH), 7.67(dd, J=8.1Hz,4.7Hz, IH), 7.22(s, IH)， 2.61(s, 3H) . 단계 3. N-(2- (메틸카바모일) -4-클로로 -6-메틸페닐) -5-클로로 -2-(3-클로로피리 딘 -2-일 )-7-메틸 -2H-인다졸 -3-카복사미드
상기 단계 2에서 합성한 5-클로로 -2-(3_클로로피리딘 -2-일) -7—메틸 -2H- 인다졸 -3-카복실산 (50mg, 0.15睡01)을 아세토니트릴 (0.8mL)에 녹인 뒤 3-피콜 린 (42mg, 0.45隱 ol)을 적가하였다. 30분 뒤 메탄술폰일클로라이드 (26mg, 0.23睡 ol)를 적가하고 2-아미노—5-클로로 -N, 3-디메틸벤즈아마이드 (34mg, 0.17mmol)를 첨가한 뒤 상온에서 반웅을 진행하였다. 서서히 반웅용기에 흰색 고체가 생기면 3시간 뒤에 반웅을 종료하고 여과지를 사용하여 생성된 고체 화 합물을 여과하였다. 이를 에탄올로 수회 세척 후 마지막에 에틸에테르로 세척 한 뒤 건조하여 표제 화합물을 합성하였다 (흰색 고체， 48mg, 수율: 68%).
¾ NMRCDMS0, 300丽 z) δ 10.40(s, IH), 8.57(dd, J=4.7Hz, 1.2Hz, IH), 8.44(d, J=4.6Hz, IH), 8.28(dd, J=8.1Hz, 1.2Hz, IH), 8.18(s, IH), 7.70(dd, J=8.1Hz,4.7Hz, IH), 7.49(d, J=2.2Hz, IH), 7.40(d, J =2.3Hz, IH), 7.32(s, IH), 2.72(d, J=4.4Hz, 3H), 2.60(s, 3H), 2.18(s, 3H).
.
실시예 15: N-(2- (이소프로필카바모일) -4-클로로 -6-메틸페닐) -5-클로로 -2-(3-클 로로피리딘 -2-일 )-7-메틸 -2H-인다졸 -3-카복사미드
2-아미노 -5-클로로 -N, 3-디메틸벤즈아마이드 대신 2-아미노 -5-클로로 -N- 이소프로필 -3-메틸벤즈아마이드를 사용한 것을 제외하고는， 실시예 14의 단계 3과 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다 (흰색 고체， 66mg, 수율: 83%).
^NMRCDMSO, 300MHz ) δ 10.27(s, IH)， 8.53(s, IH), 8.32(d, J=7.9Hz, IH) 8.24(d, J=8.0Hz, IH)， 8.19(s, IH), 7.68-7.64 (m, IH) , 7.45(s, IH)， 7.30(d, J=11.5Hz, 2H), 4.01-3.89(m, IH), 2.56(s, 3H), 2.48(s, 3H), 1.02(s, 3H), 1.00(s 3H). 실시예 16: N-(2- (메틸카바모일) -4-브로모 -6-메틸페닐) -5-클로로 -2-(3-클로로피 리딘 -2-일 )-7-메틸 -2H-인다졸 -3-카복사미드 2-아미노 -5-클로로 -N, 3-디메틸벤즈아마이드 대신 2-아미노 -5-브로모 -N, 3-디메틸벤즈아마이드를 사용한 것을 제외하고는， 실시예 14의 단계 3과 같 은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다 (흰색 고체， 63mg, 수율: ΊΉο) .
¾ NMR(DMS0 ,300MHz) δ 10.37(s, 1Η)， 8.54(dd, J=4.7Hz, 1.2Hz, IH), 8.42(d, J -4.5Hz, IH), 8.25(dd, J=8.1Hzᅳ 1.2Hz, IH), 8.14(s, IH), 7.67(dd, J=8. lHz,4.7Hz, IH), 7.59(d, J=2.1Hz, IH), 7.48(d, J=2,2Hz, IH), 7.29(s, IH), 2.68(d, J =4.5Hz, 3H) , 2.57(s, 3H), 2.14(s, 3H). 실시예 17: N-(2- (이소프로필카바모일) -4-브로모 -6-메틸페닐) -5-클로로 -2-(3-클 로로피리딘 -2-일 )-7-메틸 -2H-인다졸 -3-카복사미드
2-아미노 -5-클로로 -N, 3-디메틸벤즈아마이드 대신 2-아미노 -5-브로모 -N- 이소프로필 -3-메틸벤즈아마이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 14의 단계 3과 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다 (흰색 고체， 55mg, 수율: 64%).
¾ NMR(DMS0, 300MHz ) δ 10.27(s, IH), 8.53(dd, J=4.7Hz, 1.3Hz, IH), 8.32(d, J=7.8Hz, IH), 8.24(dd, J=8.1Hz,1.3Hz, IH), 8.19(s, IH), 7.67(dd, J=8.1Hz,4.7Hz, IH), 7.58(d, J=2.0Hz, IH)， 7.44(d, J=2.2Hz, IH) , 7.28(s, IH), 3.99-3.92(iii, IH), 2.56(s, 3H), 2.15(s, 3H), 1.03(s, 3H) , 1.01(s, 3H). 실시예 18: N-(2- (메틸카바모일) -6-메틸페닐) -5-클로로 -2-(3-클로로피리딘 -2- 일) -7-메틸 -2H-인다졸 -3-카복사미드
2-아미노 -5-클로로 -N, 3-디메틸벤즈아마이드 대신 2-아미노 3-디메틸 벤즈아마이드를 사용한 것을 제외하고는， 실시예 14의 단계 3과 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다 (흰색 고체， 54mg, 수율: 77%).
¾ 賺 (DMSO, 300MHz) δ 10.41(s, 1H)， 8.54(dd, J=4.7Hz, 1.3Hz, IH),
8.30(d, J=4.6Hz, IH), 8.24(dd, J=8.1Hz, 1.3Hz, IH) , 8.17(s, IH), 7.67(dd, J=8.1Hz,4.7Hz, IH), 7.33-7.23(m, 4H), 2.69(d, J=4.5Hz, 3H), 2.57(s, 3H), 2.15(s, 3H). 실시예 19: N-(2- (메틸카바모일) -4-클로로 -6-메틸페닐) -5-브로모 -2-(3-클로로피 리딘 -2-일 )-7-메틸 -2H-인다졸 -3-카복사미드 단계 1. 5-브로모 _2-(3-클로로피리딘 -2-일) -7-메틸 -2H-인다졸
소듐하이드라이드 (37.6mg, 0.94mmol)를 아세토니트릴 (1.6mL)에 녹인 뒤 0°C 에서 5-브로모-7-메틸-111-인다졸(1001 ᅳ0.47|1111101)을 기포 발생을 주의하며 천천히 넣어 주었다. 30분 뒤 2，3-디클로로피리딘(20 , 1.41隱 ol)을 넣고 3 일 동안 환류하였다. 반웅종료 후 셀라이트로 여과하고 용매를 제거한 뒤 컬 럼 크로마토그래피 (EA/Hex = 1:9)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (흰색 고체， 149mg, 수율 : 98%) .
TLC(EA/Hex = 1:2)， Rf=0.45;
¾ 匿 (CDC 13， 300MHz) δ 8.58(d, J=4.6Hz, 1H) , 8.46(s, 1H), 8.00(d, J=8.0Hz, 1H), 7.75(s, 1H), 7.43(t, J=6.0Hz, 1H)， 7.20(s, 1H), 2.67(s, 3H) 단계 2. 5-브로모 -2-(3-클로로피리딘 -2-일) -7-메틸 -2H-인다졸 -3-카복실산
5-브로모 -2-(3-클로로피리딘 -2-일) -7-메틸 -2H-인다졸 (llOmg, 0.34mmol) 을 THF(l.lmL)에 녹인뒤 _78°C로 맞추고， 여기에 n_BuLi(2.5M 용액， 204/^， 0.51mmol)을 서서히 적가하였다. 이를 3시간 동안 -78°C에서 반웅시킨 뒤 C02 가스를 3시간 동안 버블링시켰다. 반웅이 종료되면 상온으로 반웅물의 온도를 서서히 올린 뒤 얼음수조에 반웅물을 넣었다. 이를 pH 8로 맞춘 뒤 (2N NaOH) 에틸에테르로 수층을 세척하였다. 수층을 다시 1NHC1을 이용하여 pH2로 맞춘 후 C¾C12로 추출하여 표제 화합물을 얻었다 (흰색 고체， 82mg, 수율: 66%).
¾ NMR(CDC13 ,300MHz) δ 8.59(d, J=4.3Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 7.99(d, J=7.9Hz, 1H), 7.56(t, J=6.0Hz, 1H), 7.32(s, 1H), 2.67(s, 3H) 단계 3. N-(2- (메틸카바모일) -4-클로로 -6-메틸페닐) -5-브로모 -2-(3-클로로피리 딘 -2-일 )-7-메틸 -2H-인다졸 -3-카복사미드'
상기 단계 2에서 합성한 5-브로모 -2-(3-클로로피리딘 2-일) -7-메틸 -2H- 인다졸 -3-카복실산 (50mg, 0.14隱01)을 아세토니트릴 (0.7mL)에 녹인 뒤 3-피콜 린 (39mg, 0.42匪01)을 적가하였다. 30분 뒤 메탄술폰일클로라이드 (24mg, 0.21隱 ol)를 적가하고 2-아미노 -5-클로로 -N, 3-디메틸벤즈아마이드 (30mg, 0.15mmol)를 첨가한 뒤 상온에서 반웅을 진행하였다. 서서히 반웅용기에 흰색 고체가 생기면 3시간 뒤에 반응을 종료하고 여과지를 사용하여 생성된 고체 화 합물을 여과하였다. 이를 에탄올로 수회 세척 후 마지막에 에틸에테르로 세척 한 뒤 건조하여 표제 화합물을 얻었다 (흰색 고체， 58mg, 수율: 76%).
¾ NMRCDMSO, 300MHz ) δ 10.39(s, 1H), 8.54(d, J=3.6Hz, 1H), 8.42(s,
1H), 8.31(s, 1H), 8.25(d, J=7.4Hz, 1H) , 7.67(dd, J=7.9Hz, 4.7, 1H), 7.46(s, 1H), 7.38(d, J=7.8Hz, 2H), 2.70(d, J=4.3Hz, 3H) , 2.56(s, 3H), 2.15(s, 3H). 실시예 20： N-(2- (이소프로필카바모일 )-4-클로로 -6-메틸페닐 )-5-브로모 -2-(3-클 로로피리딘 -2-일 )-7-메틸 -2H-인다졸 -3-카복사미드
2-아미노 -5-클로로 -N, 3-디메틸벤즈아마이드 대신 2-아미노 -5-클로로 -N- 이소프로필— 3-메틸벤즈아마이드를 사용한 것을 제외하고는， 실시예 19의 단계 3과 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다 (흰색 고체， 6½g, 수율: 79%).
¾ NMR(DMS0, 300MHz ) δ 10.26(s, 1H), 8.52(d, J=3.1Hz, 1H), 8.35(s,
1H), 8.30(d, J=7.6Hz, 1H), 8.23(d, J=8.1Hz, 1H) , 7.65(dd, J=8.0Hz,4.8Hz, 1H) , 7.44(s, 1H), 7.38(s, 1H) , 7.31(s, 1H), 3.96(d, J=7.2Hz, 1H), 2.55(s, 3H)， 2.14(s, 3H), 1.02(s, 3H), 1.00(s, 3H) . 실시예 21: N-(2- (메틸카바모일) -4-브로모 -6-메틸페닐) -5-브로모 -2-(3-클로로피 리딘 -2-일 )-7-메틸 -2H-인다졸 -3-카복사미드
2-아미노 -5-클로로 -N, 3-디메틸벤즈아마이드 대신 2-아미노 -5-브로모 -N, 3-디메틸벤즈아마이드를 사용한 것을 제외하고는， 실시예 19의 단계 3과 같 은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다 (흰색 고체 , 6 ig, 수율: 75%).
¾ NMRCDMSO, 300MHz ) δ 10.37(s, 1H), 8.53(dd, J=4.7Hz, 1.3Hz, 1H)， 8.41(d, J=4.7Hz, 1H), 8.30(s, 1H), 8.24(dd, J=8.1Hz,1.3Hz, 1H), 7.67(dd, J=8.1Hz,4.7Hz, 1H), 7.59(d, J=1.8Hz, 1H) , 7.48(d, J=2.1Hz, 1H), 7.39(s, 1H), 2.69(d, J =4.5Hz, 3H), 2.56(s, 3H), 2.14(s, 3H). 실시예 22： N-(2-(이소프로필카바모일 )-4-브로모 -6-메틸페닐 )-5-브로모 -2-(3-클 로로피리딘 -2-일 )-7-메틸 -2H-인다졸 -3-카복사미드
2-아미노 -5-클로로 -N, 3-디메틸벤즈아마이드 대신 2-아미노 5—브로모 -N- 이소프로필 -3-메틸벤즈아마이드를 사용한 것을 제외하고는， 실시예 19의 단계 3과 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다 (흰색 고체， 6½g, 수율: 74%).
^NMRCDMSO, 300MHz ) δ 10.27(s, IH), 8.52(s, IH), 8,35(s, IH), 8.31(d, J =8.2Hz, IH), 8.23 1， J=8.0Hz, IH), 7.66(dd, J=7.3Hz,4.9Hz, IH), 7.57(s, IH)， 7.43(s, IH), 7.38(s, IH), 3.97-3.95(m, IH), 2.55(s, 3H) , 2.14(s, 3H), 1.02(s, 3H), 1.00(s, 3H). 실시예 23: N-(2- (메틸카바모일) -6-메틸페닐) -5-브로모 -2-(3-클로로피리딘 -2- 일 )-7-메틸 -2H-인다졸 -3-카복사미드 2—아미노 -5-클로로 3-디메틸벤즈아마이드 대신 2-아미노 -N, 3-디메틸 벤즈아마이드를 사홍' '한 것을 제외하고는, 실시예 19의 단계 3과 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다 (흰색''고체 , 51mg, 수율: 71%) .
¾ NMRCDMSO, 300MHz ) , δ 10.41(s, 1H)，' 8.54(dd, J=4.7Hz, 1.4Hz, IH),
8.33(s, IH), 8.29(d, J=4.5Hz IH), 8.24(dd, J=8.1Hz,1.4Hz, IH)， 7.66(dd, J=8.1Hz,4.7Hz, IH), 7.39(s, IH), 7.34-7.21(m, 3H) , 2.70(d, J=4.5Hz, 3H),
2.56(s, 3H), 2.14(s, 3H). 실시예 24: N-(2- (메틸카바모일) -4-클로로 -6-메틸페닐) -5-브로모 2-(3-클로로피 리딘 -2-일 )-2H-인다졸 3-카복사미드 단계 1. 5-브로모 -1H-인다졸
상기 실시예 19의 단계 2에서 합성한 5-브로모 -2-(3-클로로피리딘 -2- 일) -7-메틸 -2H—인다졸 -3-카복실산 (50mg, 0.14瞧01)을 아세토니트릴 (0.7mL)에 녹인 뒤 3-피콜린 (39mg, 0.42隱 ol)을 적가하였다. 30분 뒤 메탄술폰일클로라 이드 (24mg, 0.21隱 ol)를 적가하고 2-아미노 -5-클로로 -N,3_디메틸벤즈아마이드 (30mg, 0.15mmol)을 첨가한 뒤 상온에서 반웅을 진행하였다. 서서히 반웅용기 에 흰색 고체가 생기면 3시간 뒤에 반웅을 종료하고 여과지를 사용하여 생성된 고체 화합물을 여과하였다. 이를 에탄을로 수회 세척 후 마지막에 에틸에테르 로 세척한 뒤 건조하여 표제 화합물을 얻었다 (흰색 고체， 58mg, 수율: 76%).
¾ NMR(DMS0, 300MHz ) δ 10.39(s, 1H), 8.54(d, J=3.6Hz, 1H), 8.42(s,
1H), 8.31(s, 1H), 8.25(d, J=7.4Hz, 1H), 7.67(dd, J=7.9Hz,4.7Hz, 1H)， 7.46(s, 1H), 7.38(d, J=7.8Hz, 2H), 2.70(d, J=4.3Hz, 3H), 2.56(s, 3H), 2.15(s, 3H) . 단계 2. 5-브로모 -2-(3ᅳ클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸
소듐하이드라이드 (487mg, 12.18誦 ol)를 아세토니트릴 (13. OmL)에 녹인 뒤
0°C 에서 5-브로모 -1H-인다졸 (800mg, 4.06匪01)을 기포발생을 주의하며 천천히 넣어 주었다. 30분 뒤 2，3-디클로로피리딘(9011^, 6.09mmol)을 넣고 3일 동안 환류하였다. 반웅종료 후 셀라이트로 여과하고 용매를 제거한 뒤 컬럼 크로마 토그래피 (EA/Hex = 1:9)로 정제하여 소량의 불순물이 섞인 생성물을 얻었다. 이 흔합물을 에틸아세테이트 용매로 재결정하여 표제 화합물을 얻었다 (흰색 고 체， 437mg, 수율 : 35%) .
TLC( EA/Hex = 1:2)， Rf=0.3;
¾ NMR(CDC13, 300MHz ) δ 8.56(dd, J=4.6Hz, 1.2Hz, 1H), 8.53(s, 1H), 8.00(dd, J=8.0Hz,1.2Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 7.71(d, J=9.2Hz, 1H), 7.45-7.37(m, 2H). 단계 3. 5-브로모 -2-(3-클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복실산
상기 단계 2에서 제조한 5-브로모 -2-(3-클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 (150mg, 0.48誦 ol)올 THF(2.0mL)에 녹인뒤 -78°C 로 맞추고, n— BuLi(2.5M 용액， 2Α8 ί, 0.62mmol)을 서서히 적가하였다. 이를 3시간 동안 -78°C 에서 반웅시 킨 뒤 C02가스를 3시간 동안 버블링시켰다. 반웅이 종료되면 상온으로 반웅물 의 온도를 서서히 을린 뒤 얼음수조에 반웅물을 넣었다. 이를 pH 8로 맞춘 뒤 (2N NaOH) 에틸에테르로 수층을 세척하였다. 수층을 다시 IN HC1을 이용하여 pH 2로 맞춘 후 CH2C12로 추출하여 표제의 화합물을 얻었다 (흰색 고체, 72mg, 수율: 43%). ¾NMR(DMS0, 300MHz ) δ 8.64(s, IH), 8.31(d, J=8.0Hz, IH), 8.25(s, IH) 7.89(dd, J=9.2Hz,2.5Hzᅳ IH), 7.76(s, IH)， 7.64-7.58 (m, IH). 단계 4. N-(2- (메틸카바모일) -4-클로로 -6-메틸페닐) -5-브로모 -2-(3-클로로피리 딘 -2-일) -2H—인다졸 -3ᅳ카복사미드
5-브로모 -2-(3-클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복실산 (50mg,
0.14誦 ol)을 아세토니트릴 (l.OmL)에 녹인 뒤 3-피콜린 (39mg, 0.42麵 ol)을 적가 하였다. 30분 뒤 메탄술폰일클로라이드 (24mg, 0.21誦 ol)를 적가하고 2-아미노 -5-클로로 -N,3-디메틸벤즈아마이드 (42mg, 0.21隱 ol)를 첨가한 뒤 상은에서 반 웅을 진행하였다. 반웅 용기에 서서히 흰색 고체가 생기면 3시간 뒤에 반웅을 종료하고 여과지를 사용하여 생성물인 고체를 여과하였다. 이를 에탄올로 수 회 세척 후 마지막에 에틸에테르로 세척한 뒤 건조하여 표제의 화합물을 얻었 다 (흰색 고체， 47mg, 수율: 63%).
¾ NMRCDMS0, 300MHz ) δ 10.43(s, IH), 8.55(dd, J=4.7Hz, 1.0Hz, IH) , 8.51(s, IH), 8.41(d, J=4.2Hz, IH), 8.28(d, J=8.1Hz, IH), 7.84(d, J=9.2Hz, IH)， 7.69(dd, J=8.2Hz,4.7Hz, IH), 7.58(dd, J=9.2Hz, 1.4Hz, IH), 7.47(s, IH), 7.37(d J=2.4Hz, IH), 2.73(d, J=4.5Hz, 3H)， 2.16(s, 3H) . 실시예 25: N-(2- (이소프로필카바모일) -4-클로로 -6-메틸페닐) -5-브로모 -2-(3-클 로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복사미드
2-아미노 -5-클로로 -N, 3-디메틸벤즈아마이드 대신 2-아미노 -5-클로로 -N- 이소프로필 -3-메틸벤즈아마이드를 사용한 것을 제외하고는， 실시예 24의 단계 4와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다 (흰색 고체， 50mg, 수율: 64%).
¾匪 R(DMS0, 300MHz ) δ 10.33(s, IH)， 8.56(s, IH), 8.54(d, J=4.8Hz,
IH), 8.32(d, J=7.6Hz, IH), 8.26(d, J=8.1Hz, IH)， 7.83(d, J=9.2Hz, IH) , 7.68(dd J=8.1Hz,4.7Hz, IH), 7.57(ddᅳ J=9.2Hz, 1.3Hz, IH), 7.46(s, IH), 7.33(d, J=2.3Hz IH), 4.00(dd, J=13.5Hz,6.7Hz, IH), 2.17(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.03(s, 3H). 실시예 26： N-(2- (메틸카바모일 )-4-브로모 -6-메틸페닐 )-5-브로모 -2-(3-클로로피 리딘 -2-일 )-2H-인다졸 -3-카복사미드
2-아미노—5-클로로 -N, 3-디메틸벤즈아마이드 대신 2-아미노 -5-브로모 -N ,3—디메틸벤즈아마이드를 사용한 것을 제외하고는， 실시예 24의 단계 4와 같 은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다 (흰색 고체， 56mg, 수율: 69%).
¾ NMR(DMS0, 300MHz ) δ 10.43(s, IH), 8.55-8.51(dd, J=4.7Hz, 1.3Hz, IH), 8.49(s, IH), 8.42(d, J=4.6Hz, IH), 8.26(dd, J=8.1Hz, 1.2Hz, IH), 7.82(d, J =9.2Hz, IH), 7.67(dd, J=8.1Hz,4.7Hz, IH) , 7.59(s, IH), 7.56(dd, J=9.2Hz,1.7Hz, IH), 7.48(d, J =2.2Hz, IH), 2.71(d, J=4.5Hz, 3H) , 2.14(s, 3H). 실시예 27: N-(2- (이소프로필카바모일) -4-브로모 -6-메틸페닐) -5-브로모 -2-(3-클 로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복사미드
2-아미노 -5-클로로 -N, 3-디메틸벤즈아마이드 대신 2-아미노 -5-브로모 -N— 이소프로필— 3-메틸벤즈아마이드를 사용한 것을 제외하고는， 실시예 24의 단계 4와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다 (흰색 고체， 62mg, 수율: 73%).
¾匪 R(DMS0, 300MHz ) δ 10.33(s., IH) , 8.54(s, IH), 8.53(d, J=5.4Hz, IH), 8.33(d, J=7.7Hz, IH), 8.25(d, J=8.1Hz, IH) , 7.82(d, J -9.2Hz, IH), 7.67(dd J=8.1Hz,4.7Hz, IH), 7.59-7.53 (m, 2H), 7.43(s, IH), 4.02-3.95(m, IH)ᅳ 2.15(s, 3H), 1.04(s, 3H), 1.02(s, 3H). 실시예 28: 메틸 (3，5-디클로로-2-(2-(3-클로로피리딘-2-일)-211-인다졸-3-카복 사미도)페닐)카바메이트 단계 1. 메틸 (3 ,5-디클로로— 2-니트로페닐)카바메이트
문헌 [Design, Synthesis, and Evaluation of the Antiproliferative
Activity of a Series of Novel Fused Xanthenone aminoderivatives in Human
Breast Cancer Cells， Vasi 1 iki Giannoul i et al , Journal of medicinal Chemistry,
50(7)， 1716-1719, 200기에 개시된 방법에 따라 제조된 3， 5-디클로로 -2-니트로 아닐린 (150mg, 0.72醒01)과 메틸 클로로포르메이트 (2mL, 0.36M)를 V형 바이알에 넣고 24시간 동안 환류반웅시켰다. 반응 종료 후 감압증류기로 클로로포르메 이트를 제거하고， 물 (3 iiL)을 더하고 에틸 아세테이트 (3()mLx2)로 추출한 다음 MgS04로 건조한 후 감압 농축하였다. 그 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EA/Hex = 1:4)로 분리하여 표제의 화합물을 합성하였다 (노란색 고체， 79mg, 수 율: 42%).
¾NMR( 300MHz, CDC13) δ 8.24(s, 1Η), 7.71(s, 1H), 7.23(s, 1H), 3.81(s,
3H). 단계 2. 메틸 (2-아미노 -3， 5—디클로로페닐)카바메이트
20mL 바이알에 메틸 (3， 5-디클로로 -2-니트로페닐)카바메이트 (79mg,
0.3隱01)와 THF(1.5mL, 0.2M)를 넣어 교반하였다. 다른 바이알에 소듐 하이드 로설파이트 (603mg, 2.7mmol, 9.0eq)와 소듐 바이카보네이트 (227mg, 2.7隱01, 9.0eq)를 H20(3mL, 0.1M)에 녹여 반웅 용액에 넣어주었다. 그 후 MeOH(0.5mL, 0.6M)을 첨가한 후 상온에서 2시간 반웅시켰다. 반웅 종료 후 감압증류기로 THF와 MeOH를 제거한 훗 에틸 아세테이트 (30mL x 2)로 추출한 다음 MgS04로 건 조한후 감압 농축하였다. 그 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EA/Hex = 1:4) 로 분리하여 표제의 화합물을 합성하였다 (살구색 고체, 30mg, 수율: 43%).
¾賺 (300MHz， CDC13) δ 7.34(s, 1H), 7.15(s, 1H), 6.41(s, 1H) , 4.04(s, 2H), 3.79(s, 3H). 단계 3. 메틸 (3，5-디클로로-2-(2—(3—클로로피리딘-2-일)-21-인다졸-3-카복사 미도)페닐)카바메이트
7mL 바이알에 상기 단계 2에서 합성한 메틸 (2-아미노 -3 ,5-디클로로페 닐)카바메이트 (27mgᅳ 0.115誦 ol)와 실시예 3의 단계 2에서 합성한 2-(3-클로로 피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복실산 (35mg, 0.127隱 ol, l.leq) 및 아세토니트릴
(lniL, 0.1M)을 넣고 교반하다가 3-피콜린 (0.02mL, 0.23隱 ol, 2.0eq)을 넣었다.
10분 후 메탄설포닐 클로라이드 (O.OlmL, 0.173睡 ol, 1.5eq)를 넣고 상온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반웅 종료 후 감압증류기로 아세토니트릴을 제거한 후 물 (30mL)과 에틸 아세테이트 (30mL x 2)로 추출한 다음 MgS04로 건조한 후 감압 농축하였다. 그 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EA/Hex = 1:4)로 분리하여 표제의 화합물을 합성하였다 (주황색 고체， 29mg, 수율: 52%).
¾ 匿 (300MHz, CDCls) δ 8.53(d, J=4.6Hz, 1H) 8.21(s, 1H) , 8.09(d, J=8.0Hz, 1H), 7.95(t, J=8.1Hz, 2H), 7.84(s, 1H)， 7.51-7.41(m, 4H), 7.26(s, 1H), 3.72(s, 3H). 실시예 29: 이소부틸 (3,5-디클로로-2-(2-(3-클로로피리딘-2-일)-¾-인다졸-3- 카복사미도)페닐)카바메이트 단계 1. 이소부탈 (3 ,5-디클로로 -2-니트로페닐)카바메이트
V형 바이알에 3，5-디클로로—2-니트로아닐린(31011 , 1.5mmol)과 알릴 클 로로포르메이트 (lOmL, 0.15M)를 넣고 24시간 동안 환류반웅시켰다. 반웅 종료 후 감압증류기로 알릴 클로로포르메이트를 제거하고， 물 (30mL)을 더한 뒤 에틸 아세테이트 (30mL X 2)로 추출한 다음 MgS04로 건노한 후 감압 농축하였다. 그 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EA/Hex = 1:4)로 분리하여 표제의 화합물올 합성하였다 (연한 노란색 고체， 247mg, 수율: 54%).
¾丽 R(300MHz, CDC13) δ 8.26(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.22(s, 1H) , 3.98(d, J=6.7Hz, 2H), 2.01-1.94(m, 1H), 0.97(d, J=6.7Hz, 6H). 단계 2. 이소부틸 (2-아미노 -3 ,5-디클로로페닐)카바메이트
출발물질로 메틸 (3,5-디클로로 -2-니트로페닐)카바메이트 대신 상기 단 계 1에서 합성한 이소부틸 (3， 5-디클로로 -2-니트로페닐)카바메이트를 사용한 것 외에는 실시예 28의 단계 2와 같은 방법으로 합성하여 표제의 화합물을 합 성하였다 (연한 노란색 고체， 수율: 99%).
醒 (300MHz， CDC13) δ 7.37(s, 1H), 7.15(s, 1H) , 6.43(s, 1H), 3.96(d, J=6.4Hz,2H), 2.52(s, 2H), 2.05-1.93(m, 1H), 0.96(d, J=6.6Hz, 6H). 단계 3. 이소부틸 (3ᅳ 5-디클로로 -2-(2-(3-클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카 복사미도)페닐)카바메이트
출발물질로 메틸 (2-아미노 -3，5-디클로로페닐)카바메이트 대신 상기 단 계 2에서 합성한 이소부틸 (2-아미노 -3 ,5-디클로로페닐)카바메이트를 사용한 것 외에는 실시예 28의 단계 3과 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성하였다 (연한 노란색 고체, 수율: 59%).
¾丽 R(300MHz, CDCls) δ 8.51(d, J =4.5Hz, IH), 8.31(s, IH), 8.10 1， J=8.1Hz, lH),7.92(t, J=6.0Hz, 2H) , 7.81(s, IH)， 7.50-7.42(m, 4H) , 7.23(s, IH), 3.82(d, J=6.7Hz, 2H), 1.93-1.84(m, IH)， 0.87(d, J =6.7Hz, 6H). 실시예 30: 헵틸 (3，5-디클로로-2-(2-(3-클로로피리딘-2-일)-211-인다졸-3-카복 사미도)페닐)카바메이트 단계 1. 헵틸 (3， 5-디클로로 -2-니트로페닐)카바메이트
3，5-디클로로 -2-니트로아닐린 (521mg, 1.50mmol)을 V형 바이알에 넣고， 여기에 헵틸 클로로포르메이트 (0.19mL, 4.50隱 ol)를 넣은 뒤 20시간 130t:에서 반웅시켰다. 반웅 종료 후 물 (15mL)과 에틸 아세테이트 (5mL x 2)로 추출한 다 음 유기층을 MgS04로 건조한 후 감압 농축하였다. 그 후 실리카겔 컬럼 크로 마토그래피 (EA/Hex = 1:99 -> 1:49)로 분리하여 표제의 화합물을 합성하였다 (맑 은 주황색 액체， 434mg, 수율: 83%).
¾ NMR( 300MHz, CDC13) δ 8.27(d, J =2.3Hz, IH), 7.66(s, IH), 7.22(d, J=2.2Hz, IH), 4.18(t, J=6.8Hz, 2H), 1.72-1.62(t, J=6.6Hz, 2H), 1.39-1.26(m, 8H), 0.93-0.85(d, J=7.1Hz, 3H). 단계 2. 헵틸 (2-아미노 -3， 5-디클로로페닐)카바메이트
출발물질로 메틸 (3,5-디클로로— 2-니트로페닐)카바메이트 대신 상기 단 계 1에서 합성한 헵틸 (3， 5-디클로로— 2—니트로페닐)카바메이트를 사용하고， 정 제할 때 용매를 EA/Eex = 1:9로 사용한 것 외에는 실시예 28의 단계 2와 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성하였다 (흰색 고체， 수율: 96%).
^NMRCSOOMHz, CDC13) δ 7.36(s, IH), 7.15(s, IH), 6.37(s, IH), 4.16(t, J=6.6Hz, 2H), 2.79(brs, 2H), 1.73-1.59(m, 2H)， 1.41-1.21(m, 8H), 0.89(t, J=6.3Hz, 3H). 단계 3. 헵틸 (3，5-디클로로—2-(2-(3-클로로피리딘-2-일)- -인다졸-3-카복사 미도)페닐)카바메이트
출발물질로 메틸 (2-아미노 -3,5-디클로로페닐)카바메이트 대신 상기 단 계 2에서 합성한 헵틸 (2-아미노 -3， 5-디클로로페닐)카바메이트를 사용한 것 외 에는 실시예 28의 단계 3과 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성하였다 (노란 고체， 수율: 52%).
¾ NMR( 300MHz, CDC13) δ 8.56(s, IH), 8.15-8.06(m, 2H), 8.01-7.93(m, 2H), 7.86(s, IH), 7.54-7.42 (in, 3H), 7.33(s, IH), 7.24(s, IH), 4.12(t, J=6.0Hz, 2H), 1.68-1.58(m, 2H), 1.34-1.21(s, 8H), 0.91-0.80(m, 3H). 실시예 31: 2-메톡시에틸 (3，5-디클로로 -2-(2-(3-클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복사미도)페닐)카바메이트 단계 1. 2-메특시에틸 (3， 5-디클로로 -2-니트로페닐)카바메이트
헵틸 클로로포르메이트 대신 2-메록시에틸 클로로포르메이트를 사용한 것 외에는 실시예 30의 단계 1과 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성하였다
(주황 고체， 수율: 42%).
¾ NMR( 300MHz, CDCI3) δ 8.25(s, IH), 7.73(s, IH) , 7.24(s, IH),
4.43-4.32(ni, 2H), 3.68-3.600 2H), 3.42(s, 3H). 단계 2. 2-메특시에틸 (2—아미노 -3， 5-디클로로페닐)카바메이트
출발물질로 메틸 (3,5-디클로로 -2-니트로페닐)카바메이트 대신 상기 단 계 1에서 합성한 2-메톡시에틸 (3, 5-디클로로 -2-니트로페닐)카바메이트를 사용 한 것 외에는 실시예 28의 단계 2와 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성하였 다 (갈색 고체， 수율: 72%).
¾NMR( 300MHz, CDC13) δ 7.37(s, IH) , 7.25(s, IH), 7.14(s, IH), 6.51(s,
IH), 4.37—4.30(m, 2H)， 4.01(brs, 2H), 3.69-3.60(m, 2H), 3.42(s, 3H). 단계 3. 2-메록시에틸 (3，5-디클로로-2-(2-(3-클로로피리딘—2-일)-^-인다졸 -3-카복사미도)페닐)카바메이트
출발물질로 메틸 (2—아미노 -3， 5-디클로로페닐)카바메이트 대신 상기 단 계 2에서 합성한 2-메톡시에틸 (2ᅳ아미노 -3， 5-디클로로페닐)카바메이트를 사용 하여 24시간 반웅하고, EA/Hex = 1:2로 정제한 것 외에는 실시예 28의 단계 3 과 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성하였다 (노란 고체， 수율: 49%).
¾ NMR(30(MHz, CDC13) δ 8.60(d, J=4.3Hz, 1H), 8.14-8.06(m, 2H) , 8.01(d, J=8.2Hz, 1H), 7.96(d, J=8.3Hz, 1H), 7.87(s, 1H) , 7.55-7.39(m, 4H), 7.24(s, 1H), 4.29(t, J=4.5Hz, 2H), 3.60(t, J=4.4Hz, 2H), 3.37(s, 3H). 실시예 32: 3-클로로프로필 (3,5-디클로로-2-(2-(3—클로로피리딘-2-일)-¾-인다 졸 -3-카복사미도)페닐)카바메이트 단계 1. 3-클로로프로필 (3， 5-디클로로 -2-니트로페닐)카바메이트
헵틸 클로로포르메이트 대신 3-클로로프로필 클로로포르메이트를 사용 한 것 외에는 실시예 30의 단계 1과 같은 방법으로 합성하여 표제의 화합물을 합성하였다 (노란 액체， 수율: 38%).
¾醒( 300MHz, CDC13) δ 8.25(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.24(s, 1H) , 4.37(t,
J=6.1Hz, 2H), 3.65(t, J=6.2Hz, 2H) , 2.20-2.10(m, 2H) . 단계 2. 3-클로로프로필 (2-아미노 -3， 5-디클로로페닐)카바메이트
출발물질로 메틸 (3， 5-디클로로 -2-니트로페닐)카바메이트 대신 상기 단 계 1에서 합성한 3-클로로프로필 (3 ,5-디클로로 -2-니트로페닐)카바메이트를 사 용한 것 외에는 실시예 28의 단계 2와 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성하 였다 (아이보리색 고체， 75%) .
¾ 醒 (300腿 z, CDCls) δ 7.35(s, 1H), 7.15(s, 1H) , 6.46(s, 1H),
4.39-4.25(m, 2H), 3.71-3.58(111， 2H) , 3.11(s, 2H), 2.22-2.09 (m, 2H). 단계 3. 3-클로로프로필 (3，5-디클로로-2-(2-(3-클로로피리딘-2-일)-21-인다졸
-3-카복사미도)페닐)카바메이트
출발물질로 메틸 (2-아미노 -3， 5-디클로로페닐)카바메이트 대신 상기 단 계 2에서 합성한 3-클로로프로필 (2-아미노 -3， 5-디클로로페닐)카바메이트를 사 용하여 24시간 반웅하고， EA/Hex = 1:2로 정제한 것 외에는 실시예 28의 단계 3 과 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성하였다 (노란 고체， 수율: 44%).
¾ NMR( 300MHz, CDC13) δ 8.57(d, J =4.6Hz, IH), 8.18(s, IH)， 8.09(d, J=8.0Hz, IH), 7.98(t, J=8.2Hz, 2H) , 7.86(s, IH), 7.55-7.43(m, 4H), 7.28(s, IH), 4.30(t, J=6.0Hz, 2H), 3.59(t, J=6.5Hz, 2H), 2.11(p, J=6.2Hz, 2H). 실시예 33: 알릴 (3,5-디클로로-2-(2-(3-클로로피리딘-2-일)-211-인다졸-3-카복 사미도)페닐)카바메이트 단계 1. 알릴 (3， 5-디클로로 -2—니트로페닐)카바메이트
출발물질로 메틸 클로로포르메이트 대신 알릴 클로로포르메이트를 사용 한 것 외에는 실시예 28의 단계 1과 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성하였 다 (연한 노란색 고체， 수율: 36%).
¾ NMR( 300MHz, CDC13) δ 8.26(s, IH), 7.73(s, IH), 7.23(s, IH), 6.01-5.88(m, IH), 5.41-5.30 (m, 2H) 4.68(d, J=5.4Hz, 2H) . 단계 2. 알릴 (2-아미노 -3, 5-디클로로페닐)카바메이트
출발물질로 메틸 (3,5-디클로로 -2-니트로페닐)카바메이트 대신 상기 단 계 1에서 합성한 알릴 (3 ,5-디클로로 -2—니트로페닐)카바메이트를 사용한 것 외 에는 실시예 28의 단계 2와 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성하였다 (흰색 고체， 수율: 91%).
¾證(300腿 z, CDC13) δ 7.37(s, IH), 7.15(s, IH), 6.40(s, IH), 6.40(s, IH), 6.01— 5.90(m, IH), 5.40-5.27(m, 2H), 4.68(d, J-5.6Hz, 2H), 4.02(s, 2H). 단계 3. 알릴 (3，5-디클로로 -2-(2-(3-클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복사 미도)페닐)카바메이트
출발물질로 메틸 (2-아미노 -3 ,5-디클로로페닐)카바메이트 대신 상기 단 계 2에서 합성한 알릴 (2-아미노 -3， 5-디클로로페닐)카바메이트를 사용한 것 외 에는 실시예 28의 단계 3과 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성하였다 (연한 주황색 고체， 수율: 59¾ .
¾ 賺 (300MHz, CDCls) δ 8.50(d, J=4.7Hz, IH) 8.29(s, IH), 8.10(d, J=8.2Hz, IH), 7.92(t, J=6.9Hz, 2H) , 7.83(s, IH), 7.50-7.39 (m, 4H) , 7.24(s, IH), 5.93-5.81(m, IH), 5.32-5.20(m, 2H), 4.55(d, J=5.7Hz, 2H) . 실시예 34: 2-브로모에틸 (3,5-디클로로-2-(2-(3-클로로피리딘-2-일)-¾-인다졸 —3-카복사미도)페닐)카바메이트 단계 1. 2-브로모에틸 (3 ,5-디클로로 -2-니트로페닐)카바메이트
출발물질로 메틸 클로로포르메이트 대신 2-브로모에틸 클로로포르메이 트를 사용한 것 외에는 실시예 28의 단계 1과 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성하였다 (흰색 고체， 수율: 94%).
¾醒 (300MHz， CDC13) δ 8.22(s, IH), 7.77(s, IH), 4.51(t, J=6.1Hz, 2H),
3.56(t, J=6.0Hz, 2H). 단계 2. 2-브로모에틸 (2-아미노 -3， 5-디클로로페닐)카바메이트
출발물질로 메틸 (3,5—디클로로 -2-니트로페닐)카바메이트 대신 상기 단 계 1에서 합성한 2-브로모에틸 (3， 5-디클로로 -2-니트로페닐)카바메이트를 사용 한 것 외에는 실시예 28의 단계 2와 같은 방법으로 합성하여 표제의 화합물을 합성하였다 (흰색 고체， 86%).
¾醒( 300MHz， CDC13) δ 7.38(s, IH), 7.16(s, IH), 6.48(s, IH), 4.50(t, J=5.9Hz, 2H), 4.02(s, 2H), 3.57(t, J=5.9Hz, 2H) . 단계 3. 2-브로모에틸 (3，5-디클로로-2-(2-(3-클로로피리딘—2-일)-211-인다졸 -3-카복사미도)페닐)카바메이트
출발물질로 메틸 (2-아미노 -3, 5ᅳ디클로로페닐)카바메이트 대신 상기 단 계 2에서 합성한 2-브로모에틸 (2-아미노 -3， 5-디클로로페닐)카바메이트를 사용 한 것 외에는 실시예 28의 단계 3과 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성하였 다 (주황색， 수율 : 50%) .
¾匿(300腿 z, CDCls) δ 8.58(d, J=4.6Hz, IH), 8.19(s, IH), 8.09(d, J=8.6Hz, IH), 8.01-7.94(m, 2H), 7.84(s, IH), 7.54-7.42 (m, 4H), 7.28(s, IH), 7.03(s, IH), 4.43(t, J=6.0Hz, 2H)， 3.51(t, J=6.0Hz, 2H). 실시예 35: 메틸 (5-클로로 -2-(2-(3-클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복사미 도) -3-메틸페닐)카바메이트 단계 1. 디 -t-부틸 (4-클로로ᅳ2-메틸 -6-니트로페닐)이미도디카보네이트
50mL둥근 플라스크에 4-클로로 -2-메틸 -6-니트로아닐린 (0.93g, 5腿 ol)과 THF(0.5M, 10mL)를 넣어 교반하였다. 여기에 디 _t_부틸 디카보네이트 (2.40g, 2.2eq, 11隱 ol)와 4-디메틸 아미노피리딘 (0.12g, 0.2eq, 1瞧 ol)을 넣고 온도 75°C에서 3시간 동안 환류하였다. 반웅 종료 후 감압증류기로 THF를 제거한 후 물 (50tnL)과 에틸 아세테이트 (20mL x 2)로 추출한 다음 유기층을 MgS04로 건 조한 후 감압 농축하였다. μ후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EA/Hex = 1:9 -> 1:4)로 분리하여 표제의 화합물을 합성하였다 (밝은 노란색 고체 , 1.92g, 수 율: 99D.
¾ NM ( 300MHz, CDC13) δ 7.85(d, J=2.4Hz, 1H)， 7.50(d, J=2.4Hz, 1H) , 2.29(s, 3H), 1.40(s, 18H) . 단계 2. 디 -t-부틸 (2-아미노 -4-클로로 -6-메틸페닐)이미도디카보네이트와 t—부 틸 (2-아미노 -4-클로로 -6-메틸페닐)카바메이트
250mL 등근 플라스크에 디 -t-부틸 (4-클로로 -2-메틸 -6-니트로페닐)이미 도디카보네이트 (5.8g, 15mmol)와 에탄올 (0.2M, 75mL)를 넣어 교반하였다. 여기 에 염화주석 (13.5g, 4.0eqT 60mmol)을 넣고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반웅 종료 후 감압증류기로 에탄을을 제거한 후 sat. NaHC03(100mL)를 적가하였 다. pH를 8~9로 맞추고 에틸 아세테이트 (40mL x 3)로 추출한 다음 유기층을 MgS04로 건조한 후 감압 농축하였다. 그 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EA/Hex = 1:9)로 분리하고 재결정하여 디—t_부틸 (2-아미노 -4—클로로 -6-메틸페 닐)이미도디카보네이트 (0.78g, 수율: 15%)과 t-부틸 (2-아미노 -4-클로로 -6-메 틸페닐)카바메이트 (2.75g, 수율: 71%)을 흰색 고체로 얻었다.
또는 염화주석를 2당량 사용하고 상은에서 3시간 반응한 후, 염화주석 를 2당량 더 더하고 실은에서 2시간 교반하면， 디 -t-부틸 (2-아미노 -4-클로로 -6-메틸페닐)이미도디카보네이트 (0.95g, 수율: 55%)과 t-부틸 (2-아미노 -4-클 로로 -6-메틸페닐)카바메이트 (0.29g, 수율: 23%)을 얻을 수 있다. 디 -t-부틸 (2-아미노 -4-클로로 -6-메틸페닐)이미도디카보네이트: ¾ 賺 (300匪 z, CDCls) δ 6.58(s, 2H), 3.72(s, 2H), 2.10(s, 3H), 1.41(s, 18H). t-부틸 (2-아미노 -4-클로로 -6-메틸페닐)카바메이트: ¾ NMR(300MHz, CDCls) δ 6.61(s, 2H), 5.71(s, 1H), 3.93(s, 2H), 2.18(s, 3H), 1.49(s, 9H). 단계 3. t-부틸 메틸 (5-클로로 -3-메틸 -1,2-페닐렌)디카바메이트
V형 바이알에 상기 단계 2에서 합성한 t-부틸 (2—아미노 -4-클로로 -6ᅳ메 틸페닐)카바메이트 (385mg, 1.5隱01)와 피리딘 (1.2mL, 15画 ol, lO.Oeq)을 넣고 교반하였다. 여기에 메틸 클로로포르메이트 (0.23mL, 3.0隱 ol, 2.0eq)를 넣고
80°C에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 물 (30.0mL)과 에틸 아세테이 트 (30.0mL X 2)로 추출한 다음 유기층을 MgS04로 건조한 후 감압 농축하였다. 그 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EA/Hex = 1:4)로 분리하여 표제의 화합물 을 합성하였다 (흰색 고체， 40½g, 수율: 86%).
¾丽(300匪 z, CDC13) δ 7.81(s, 1H), 7.24(s, 1H), 6.96(s, 1H) , 5.81(s,
1H), 3.78(s, 3H), 3.21(s, 3H), 1.50(s, 9H) . 단계 4. 메틸 (2-아미노—5-클로로 -3-메틸페닐)카바메이트
lOOmL 등근 플라스크에 상기 단계 3에서 합성한 t-부틸 메틸 (5-클로로 -3-메틸 -1,2—페닐렌)디카바메이트 (40½g, 1.28議 ol)와 디클로로메탄 (6mL, 0.2M) 을 넣고 교반하였다. 여기에 트리플루오로아세트산 (3mL, 38.4mmol, 30.0eq)을 넣고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반웅 종료후 sat. NaHC03로 pH를 8까지 맞춰준 후 디클로로메탄 (20mL X 3)로 추출한 다음 유기층을 MgS04로 건조한 후 감압 농축하여 표제의 화합물을 합성하였다 (흰색 고체， 수율: 94%).
¾丽 R (300MHz, CDC13) δ 7.22(s, 1H), 6.94(s, 1H) , 6.31(s, 1H) , 3.79(s,
3H), 3.61(s, 2H), 2.18(s, 3H) . 단계 5. 메틸 (5-클로로ᅳ2-(2-(3-클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복사미 도) -3-메틸페닐)카바메이트
출발물질로 메틸 (2-아미노ᅳ 3，5-디클로로페닐)카바메이트 대신 상기 단 67
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0.9600/ll0ZaM/X3d 9Ϊ6Ϊ80/ΖΪ0Ζ OAV 계 2에서 합성한 이소부틸 (2-아미노 -5-클로로 -3-메틸페닐)카바메이트를 사용 하고 컬럼 전개 용매를 EA/Hex = 1:4 -> EA/MC = 1:9로 사용한 것 외에는 실시 예 28의 단계 3과 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성하였다 (연한 노란색 고 체， 수율 : 27%) .
¾ NMR( 300MHz, CDC13) δ 8.44(s, 2Η) , 8.01(d, J=8.3Hz, IH)， 7.87(d, J=8.1Hz, 2H), 7.45-7.37(iii, 4H), 7.05(s, IH), 7.00(s, IH), 3.70(d, J =6.6Hz, 2H), 2.29(s, 3H), 1.82-1.73(m, IH), 0.78(d, J=6.7Hz, 6H). 실시예 37: 헵틸 (5-클로로 -2-(2-(3-클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복사미 도) -3-메틸페닐)카바메이트 단계 1. tᅳ부틸 t-부록시카보닐 (4-클로로 -2-(( (헵틸옥시)카보닐)아미노 )-6-메 틸페닐)카바메이트
V형 바이알에 디 _t-부틸 (2-아미노 -4-클로로 -6-메틸페닐)이미도디카보 네이트 (535mg, 1.50誦 ol)와 피리딘 (1.2mL, lO.Oeq, 15mmol)을 넣고 교반하였다. 그 후 헵틸 클로로포르메이트 (0.56mLᅳ 2eq, 3圆 ol)를 넣고 상온에서 10분 교반 한 후 뚜껑을 덮지 않고 80°C에서 24시간 반웅시켰다. 반웅 종료 후 물 (20mL X 2)과 에틸 아세테이트 (lOmL X 2)로 추출한 다음 유기층을 MgS04로 건조한 후 감압 농축하였다. 그 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EA/Hex = 1:9)로 분리 하여 표제의 화합물을 합성하였다 (노란색 액체， 657mg, 수율: 88%).
¾ NMR( 300MHz, CDC13) δ 7.99(s, IH), 6.93(s, IH)， 6.65(s, IH)， 4.23-4.05(m, 2H)， 2.15(s, 3H), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.39(s, 18H), 1.37-1.22(m, 8H), 0.98-0.80(m, 3H). 단계 2. 헵틸 (2-아미노 -5-클로로 -3-메틸페닐)카바메이트
20mL 바이알에 단계 1에서 합성한 t—부틸 t-부특시카보닐 (4—클로로
-2- ((； (헵틸옥시)카보닐)아미노 ) -6-메틸페닐)카바메이트 ( 649mg， 1.3醒 o 1 )와
CH2C12(0.3M, 4.3mL)과 TFA(2.98mL, 30eq, 39隱 ol)를 넣고 2시간 상온에서 교반 하였다. 반웅 종료 후 감압하여 C¾C12과 TFA를 증류하였다. 그 후 sat. NaHC03(20mL)를 더하고 CH2Cl2(15mL)로 추출하고 유기층을 MgS04 로 건조한 후 감압 농축하여 표제의 화합물을 합성하였다 (옅은 주황색의 고체, 378mg, 수율: 97%) .
¾Ν (300ΜΗζ, CDC13) δ 7.24(s, 1H), 7.93(s, 1H), 6.26(s, 1H), 4.16(t, J=6.7Hz, 2H) 3.61(s, 2H), 2.18(s, 3H), 1.72-1.61(m, 2H), 1.44-1.17(m, 8H), 0.89(t, J=6.4Hz, 3H). 단계 3. 헵틸 (5-클로로 -2-(2-(3-클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복사미 도) -3-메틸페닐)카바메이트
출발물질로 메틸 (2-아미노 -3，5-디클로로페닐)카바메이트 대신 상기 단 계 2에서 합성한 헵틸 (2-아미노 -5-클로로—3-메틸페닐)카바메이트를 사용하고
3시간 반웅한 것 외에는 실시예 28의 단계 3과 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성하였다 (노란 고체， 수율: 48%).
¾ NMROOOMHz, CDCls) δ 8.53(d, J=4.7Hz, 1H), 8.16(s, 1H), 8.03(d,
J=8.1Hz, 1H), 7.94(dd, J=8.0, 2.7Hz, 2H), 7.48-7.39 (m, 4H), 7.08(s, 1H), 6.90(s, 1H), 4.07(dt, J =6.7, 3.7Hz, 2H), 2.30(s, 3H), 1.53-1.52(m, 2H),
1.26-1.22(111， 8H), 0.88-0.84(m, 3H). 실시예 38: 2-메록시에틸 (5-클로로 -2-(2-(3-클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3- 카복사미도) -3-메틸페닐)카바메이트 단계 1. t-부틸 t_부특시카보닐 (4-클로로 _2-(((2-메톡시에록시)카보닐)아미 노) -6-메틸페닐)카바메이트
출발물질로 디 _t-부틸 헵틸 클로로포르메이트 대신 2-메록시 에틸 클로 로포르메이트를 사용한 것 외에는 실시예 37의 단계 1과 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성하였다 (흰색 고체, 수율: 81%).
¾NMR(300MHzᅳ CDC13) δ 7.96(s, 1H), 6.94(s, 1H), 6.75(s, 1H) , 4.32(t, J=4.9Hz, 2H), 3.62(t, J =4.9Hz, 2H), 3.41(s, 3H), 3.14(s, 3H), 1.40(s, 18H) . 단계 2. 2-메톡시에틸 (2-아미노 -5-클로로 -3-메틸페닐)카바메이트
t-부틸 메틸 (5-클로로 -3-메틸 -1， 2-페닐렌)디카바메이트 대신 상기 단 계 1에서 합성한 t-부틸 t-부특시카보닐 (4-클로로 -2— (((2-메특시에톡시)카보 닐)아미노 )-6-메틸페닐)카바메이트를 사용한 것 외에는 실시예 35의 단계 4와 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성하였다 (주황 고체， 수율: 99%).
¾NMR( 300MHz, CDC13) δ 7.25(s, 1H) , 6.93(s, 1H), 6.44(s, 1H), 4.34(t, J=4.4Hz, 2H), 3.65(t, J =4.4Hz, 2H) , 3.43(s, 3H), 2.18(s, 3H) (약 δ 3.50에 서 NH2로 보이는 brs 피크가 묻혀있음). 단계 3. 2-메톡시에틸 (5-클로로 _2-(2-(3-클로로피리딘— 2—일) -2H-인다졸 -3-카 복사미도) -3-메틸페닐)카바메이트
출발물질로 메틸 (2-아미노 -3，5-디클로로페닐)카바메이트 대신 상기 단 계 2에서 합성한 2-메특시에틸 (2-아미노 -5-클로로 -3-메틸페닐)카바메이트를 사용한 것 외에는 실시예 28의 단계 3과 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성 하였다 (노란 고체， 수율: 50%).
¾ NMR(300MHz, CDC13) δ 8.56(d, J=5.0Hz, 1H), 8.15(s, 1H), 8.02(d, J=8.3Hz, 1H), 7.95(dd, J=8.0, 3.0Hz, 2H), 7.52-7.40(m, 4H), 7.08(s, 1H),
7.04(s, 1H), 4.24(t, J=4.4Hz, 2H), 3.52(t, J=4.6Hz, 2H), 3.29(s, 3H) , 2.31(s,
3H). ᅳ 실시예 39: 3-클로로프로필 (5-클로로 -2-(2-(3-클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복사미도) -3-메틸페닐)카바메이트 단계 1. t-부틸 t—부록시카보닐 (4-클로로 -2-(( (3-클로로프로폭시)카보닐)아미 노) -6-메틸페닐)카바메이트
출발물질로 헵틸 클로로포르메이트 대신 3—클로로프로필 클로로포르메 이트를 사용한 것 외에는 실시예 37의 단계 1과 같은 방법으로 표제의 화합물 을 합성하였다 (노란 액체, 수율: 36%).
¾Ν (300ΜΗζ, CDC13) δ 7.95(s, 1H), 6.94(s, 1H), 6.65(s, 1H), 4.33(t, J=6.0Hz, 2H), 3.63(t, J=6.3Hz, 2H), 2.16-2.12 (m, 5H), 1.39(s, 18H). 단계 2. 3-클로로프로필 (2-아미노ᅳ5-클로로 -3-메틸페닐)카바메이트 t-부틸 메틸 (5-클로로 -3-메틸 -1,2-페닐렌)디카바메이트 대신 상기 단 계 1에서 합성한 t-부틸 t-부록시카보닐 (4-클로로 -2-(( (3-클로로프로폭시)카보 닐)아미노 )-6-메틸페닐)카바메이트를 사용한 것 외에는 실시예 35의 단계 4와 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성하였다 (주황 고체， 수율: 98¾ .
¾NMR( 300MHz, CDC13) δ 7.25(s, 1Η), 6.94(s, 1H), 6.36(s, 1H), 4.33(t,
J=6.1Hz, 2H), 3.65(t, J=6.5Hz, 2H), 2.19-2.10(m, 5H) (약 53.57에 N¾로 보 이는 brs 피크가 묻혀있음). 단계 3. 3-클로로프로필 (5-클로로 -2-(2-(3-클로로피리딘 -2-일) -2H—인다졸 -3— 카복사미도) -3—메틸페닐)카바메이트
출발물질로 메틸 (2-아미노 -3, 5-디클로로페닐)카바메이트 대신 상기 단 계 2에서 합성한 3-클로로프로필 (2-아미노 -5-클로로 -3-메틸페닐)카바메이트를 사용하고， 실리카겔 컬럼을 EA/Hex = 1:2로 한 것 외에는 실시예 28의 단계 3 과 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성하였다 (노란 고체， 수율: 47%).
¾ NMR( 300MHz, CDC13) δ 8.53(d, J=3.2Hz, 1H)， 8.09(s, 1H), 8.02(d,
J=8.8Hz, 1H), 7.95(d, J=8.2Hz, 2H), 7.55-7.41(m, 4H), 7.09(s, 1H), 7.01(s, 1H), 4.26(t, J=6.1Hz, 2H), 3.53(t, J-6.2Hz, 2H), 2.32(s, 3H), 2.08-2.01 (m, 2H). , 실시예 40: 알릴 (5-클로로 -2-(2-(3-클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복사미 도) -3-메틸페닐)카바메이트 단계 1. 알릴 t-부틸 (5-클로로 -3-메틸 -1,2-페닐렌)디카바메이트
출발물질로 메틸 클로로포르메이트 대신 알릴 클로로포르메이트를 사용 하고 EA/Hex = 1:4로 정제한 것 외에는 실시예 35의 단계 3과 같은 방법으로 표 제의 화합물을 합성하였다 (흰색 고체， 수율: 85%).
¾ NMR( 300MHz, CDC13) δ 7.82(s, 1Η)， 7.24(s, 1H), 6.96(s, 1H) ,
6.01-5.90(m, 1H), 5.81(s, 1H) 5.39-5.25(m, 2H), 4.67(d, J=5.5Hz, 2H), 2.24(s,
3H), 1.50(s, 9H). 단계 2. 알릴 (2-아미노 -5-클로로 -3-메틸페닐)카바메이트
t-부틸 메틸 (5-클로로 -3-메틸 -1,2-페닐렌)디카바메이트 대신 상기 단 계 1에서 합성한 알릴 t-부틸 (5-클로로 -3-메틸 -1,2-페닐렌)디카바메이트를 사 용한 것 외에는 실시예 35의 단계 4와 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성하 였다 (흰색 고체， 수율: 8 ).
¾ NMR(300MHz, CDC13) δ 7.24(s, 1H)， 6.94(s, 1H)， 6.35(s, 1H) , 6.01-5.92(ITI, 1H), 5.39-5.25(m, 2H), 4.67(d, J=5.6Hz, 2H), 3.60(s, 2H), 2.18(s 3H). 단계 3. 알릴 (5-클로로 -2-(2-(3—클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복사미 도) -3-메틸페닐)카바메이트
출발물질로 메틸 (2-아미노 -3,5-디클로로페닐)카바메이트 대신 상기 단 계 2에서 합성한 알릴 (2-아미노 -5-클로로 -3-메틸페닐)카바메이트를 사용하고， 실리카겔 컬럼의 전개액을 EA/MC = 1:9로 사용한 것 외에는 실시예 28의 단계 3 과 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성하였다 (연한 노란색 고체， 수율: 20%).
¾ NMR(300MHz, CDCI3) δ 8.44(d, J=4.5Hz, 1H) 8.39(s, 1H), 8.00(d, J-8.4Hz, 1H), 7.87(d, J=8.0Hz, 2H)， 7.47-7.34(m, 4H), 7.16(s, 1H), 7.00(s, 1H), 5.81-5.68(m, 1H), 5.21-5.09(m, 2H), 4.41(d, J=5.6Hz, 2H) , 2.29(s, 3H). 실시예 41: 2-브로모에틸 (5-클로로 -2-(2-(3-클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3- 카복사미도) -3-메틸페닐)카바메이트 단계 1. 2-브로모에틸 t-부틸 (5-클로로 -3-메틸 -1,2-페닐렌)디카바메이트
V형 바이알에 t-부틸 (2—아미노 -4-클로ᅳ로 -6-메틸페닐)카바메이트 (385mg 1.5mmol)와 디클로로메탄 (5mL, 0.3M)을 넣고 교반하다가 피리딘 (0.24mL, 3.0mol
2.0eq)을 넣었다. 여기에 2-브로모에틸 클로로포르메이트 (0.21mL, 1.8mmol,
1.2eq)를 넣고 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 반웅 종료 후 물 (30.0mL)과 디클로로메탄 (30.0mL X 2)으로 추출한 다음 유기층을 MgS04로 건조한 후 감압 농축하였다. 그 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EA/Hex = 1:9)로 분리하여 표제의 화합물을 합성하였다 (노란색 고체， 512mg, 수율: 84%). 99
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¾NMR( 300MHz, CDC13) δ 8.15(s, 1H), 7.80(s, 1H) , 2.37(s, 3H) , 1.41(s,
18H) . 단계 2. 디 -t-부틸 (2-아미노 -4-시아노 -6-메틸페닐)이미도디카보네이트
출발물질로 메틸 (3，5-디클로로 -2-니트로페닐)카바메이트 대신 상기 단 계 1에서 합성한 디 -t-부틸 (4-시아노 -2—메틸 -6—니트로페닐)이미도디카보네이 트를 사용하여 1시간 반웅하고， 실리카겔 컬럼에서 EA/Hex = 1:2로 분리한 것 외에는 실시예 28의 단계 2와 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성하였다 (흰색 고체， 2.90g, 수율: 83%).
¾賺(30( 1 , 0)(:13) δ 6.89(s, 1H), 6.85(s, 1H), 3.89(s, 2H), 2.15(s, 3H), 1.41(s, 18H). 단계 3. t-부틸 t-부록시카보닐 (4-시아노 -2- ((메특시카보닐)아미노 )-6-메틸페 닐)카바메이트
출발물질로 3 ,5-디클로로 -2-니트로아닐린 대신 상기 단계 2에서 합성한 디 -t-부틸 (2-아미노 -4-시아노 -6-메틸페닐) -이미도디카보네이트를 사용한 것 외 에는 실시예 28의 단계 1과 같은 방법으로 흰색 고체 화합물을 얻고， 흔합물인 상태로 다음 단계로 진행하였다. 단계 4. 메틸 (2-아미노 -5-시아노—3-메틸페닐)카바메이트
t-부틸 메틸 (5-클로로 -3-메틸 -1,2-페닐렌)디카바메이트 대신 상기 단 계 3에서 합성한 t-부틸 t-부특시카보닐 (4-시아노 -2- ((메톡시카보닐)아미 노) -6-메틸페닐)카바메이트를 사용하고 5시간 반웅한 것 외에는 실시예 35의 단계 4와 같은 방법으로 흰색 고체 화합물올 두 단계에 걸쳐 표제의 화합물을 합성하였다 (흰색 고체， 수율: 48%).
¾賺 (300MHz， CDC13) δ 7.40(s, 1H), 7.24(s, 1H) , 6.11(s, 1H), 4.24(s, 2H), 3.79(s, 3H), 2.20(s, 3H). 단계 5. 메틸 (2-(2-(3-클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 3-카복사미도) -5-시아노 5
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¾丽 R (300MHz， CDC13) δ 7.41(s, IH), 7.24(s, IH), 6.13(s, IH), 4.26(s, 2H), 3.96(d, J=6.5Hz, 2H) , 2.20(s, 3H), 2.01-1.92(m, IH), 0.96(d, J=6.6Hz, 6H). 단계 3. 이소부틸 (2— (2-(3_클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복사미도) -5-시 아노 -3-메틸페닐)카바메이트
출발물질로 메틸 (2-아미노 -3,5-디클로로페닐)카바메이트 대신 상기 단 계 2에서 합성한 이소부틸 (2-아미노—5-시아노 -3-메틸페닐)카바메이트를 사용 하고， 메탄설포닐 클로라이드 대신 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드를 사용 한 것 외에는 실시예 28의 단계 3과 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성하였 다 (노란색 고체， 수율: 42%).
¾ NMR(300MHz, CDC13) δ 8.53(d, J=4.6Hz, IH) 8.44(s, IH)， 8.02(d,
J =8.2Hz, IH), 7.95(d, J=8.1Hz, 2H), 7.78(s, IH) , 7.52-7.42(m, 3H) , 7.36(s,l H), 7.08(s, IH), 3.88(d, J=6.7Hz, 2H), 2.37(s, 3H)， 1.91-1.82(m, IH), 0.85(d,
J =6.7Hz, 6H). 실시예 44: 헵틸 (2-(2-(3-클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복사미도) -5-시 아노 -3-메틸페닐)카바메이트 단계 1. t-부틸 t-부톡시카보닐 (4-시아노 -2-(((헵틸옥시)카보닐)아미노 )-6-메 틸페닐)카바메이트
출발물질로 디 -t-부틸 (2-아미노—4-클로로 -6-메틸페닐)이미도디카보네 이트 대신 실시예 42의 단계 2에서 합성한 디 -t-부틸 (2-아미노 -4-시아노 -6-메 틸페닐)이미도디카보네이트를 사용하고 2시간 반웅한 것 외에는 실시예 37의 단계 1과 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성하였다 (무색 액체， 수율: 99%).
醒 (300MHz， CDC13) δ 8.31(s, IH), 7.22(s, IH) , 6.74(s, IH), 4.17(t, J-6.7Hz, 2H), 2.21(s, 3H), 1.69-1.65(m, 2H), 1.38(s, 18H) , 1.32-1.21(m, 8H),
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단계 2. 헵틸 (2-아미노 -5-시아노 -3-메틸페닐)카바메이트
t_부틸 메틸 (5-클로로 -3-메틸 -1,2-페닐렌)디카바메이트 대신 상기 단 계 1에서 합성한 t-부틸 t-부록시카보닐 (4-시아노 -2-( ((헵틸옥시)카보닐)아미 노) -6-메틸페닐)카바메이트를 사용한 것 외에는 실시예 35의 단계 4와 같은 방 법으로 표제의 화합물을 합성하였다 (흰색 고체， 수율: 99%).
¾ 匿 (300MHz, CDCls) δ 7.41(s, IH), 7.24(s, IH), 6.06(s, IH) , 4.24(brs, 2H), 4.17(t, J=6.7Hz, 2H), 2.20(s, 3H), 1.74-1.60(m, 2H), 1.40-1.23(m, 8H), 0.89(t, J =6.4Hz, 3H). 단계 3. 헵틸 (2-(2-(3-클로로피리딘 -2-일)— 2H-인다졸 -3-카복사미도) -5-시아노 -3-메틸페닐)카바메이트
출발물질로 메틸 (2-아미노 -3，5-디클로로페닐)카바메이트 대신 상기 단 계 2에서 합성한 헵틸 (2-아미노 -5-시아노 -3-메틸페닐)카바메이트를 사용하고， 메탄설포닐 클로라이드 대신 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드를 사용하고， 3시간 반웅한 것 외에는 실시예 28의 단계 3과 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성하였다 (주황색 고체， 수율: 46W.
¾Ν (300ΜΗζ, CDC13) δ 8.52(s, IH), 8.40(s, IH), 8.03(d, J=8.6Hz, IH) 7.95(d, J=6.3Hz, 2H), 7.78(s, IH), 7.47(t, J=9.2Hz, 3H), 7.36(s, IH), 7.01(s, IH), 4.14-4.04(m, 2H)， 2.35(s, 3H), 1.63-1.56(m, 2H), 1.31-1.16(m, 8H)， 0.88-0.79(m, 3H). 실시예 45: 2-메톡시에틸 (2-(2-(3-클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복사미 도) -5-시아노 -3-메틸페닐)카바메이트 단계 1. t-부틸 t-부록시카보닐 (4-시아노 -2-(( (2-메록시에록시)카보닐)아미 노) -6-메틸페닐)카바메이트
출발물질로 디 -t-부틸 (2-아미노 -4-클로로 -6-메틸페닐)이미도디카보네 이트 대신 실시예 42의 단계 2에서 합성한 디 -t-부틸 (2-아미노 -4-시아노 -6—메 틸페닐)이미도디카보네이트를， 헵틸 클로로포르메이트 대신 2-메특시 에틸 클 로로포르메이트를 사용한 것 외에는 실시예 37의 단계 1과 같은 방법으로 표제 의 화합물을 합성하였다 (무색 액체， 수율: 90%).
¾ NMR(300MHz, CDC13) δ 8.29(s, 1H), 7.24(s, 1H), 6.85(s, 1H),
4.39- 4.29(m, 2H)， 3.69-3.59 (m, 2H) , 3.41(s, 3H), 2.21(s, 3H), 1.40(s, 18H) . 단계 2. 2-메특시에틸 (2-아미노 -5-시아노 -3-메틸페닐)카바메이트
t_부틸 메틸 (5-클로로 -3-메틸 -1， 2-페닐렌)디카바메이트 대신 상기 단 계 1에서 합성한 t-부틸 t-부특시카보닐 (4-시아노 -2-(((2-메록시에톡시)카보 닐)아미노 )-6-메틸페닐)카바메이트를 사용한 것 외에는 실시예 35의 단계 4와 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성하였다 (흰색 고체， 수율: 97%).
¾ NMR( 300MHz, CDC13) δ 7.44(s, 1H), 7.24(s, 1H), 6.28(s, 1H),
4.40- 4.15(m, 2H), 3.69-3.59(m, 2H)， 3.43(s, 3H)， 2.19(s, 3H) (약 δ4.29에 NH2 로 보이는 brs 피크가 묻혀있음). 단계 3. 2-메록시에틸 (2-(2-(3-클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복사미 도) -5-시아노—3-메틸페닐)카바메이트
출발물질로쩨틸 (2-아미노 -3 ,5-디클로로페닐)카바메이트 대신 상기 단 계 2에서 합성한 2-메특시에틸 (2-아미노 -5-시아노 -3-메틸페닐)카바메이트를 사용하고， 메탄설포닐 클로라이드 대신 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드를 사용하고， 컬럼 크로마토그래피의 전개용액을 EA/Hex = l:l로 사용한 것 외에는 실시예 28의 단계 3과 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성하였다 (노란 고체， 수율 : 20%) .
¾證( 300MHz, CDCI3) δ 8.55(d, J=3.1Hz, 1H), 8.38(s, 1H), 8.02(d, J=8.0Hz, 1H), 7.99-7.92(m, 2H), 7.81(s, 1H), 7.45(m, 3H) , 7.37(s, 1H) , 7.18(s, 1H), 4.27-4.25(m, 2H), 3.55-3.51(m, 2H), 3.30(s, 3H), 2.37(s, 3H). 실시예 46: 3-클로로프로필 (2-(2-(3-클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복사미 도) -5-시아노 -3-메틸페닐)카바메이트 단계 1. t-부틸 t-부특시카보닐 (2-(((3ᅳ클로로프로폭시)카보닐)아미노 )— 4-시아 노 -6-메틸페닐)카바메이트 출발물질로 디 -t-부틸 (2-아미노 -4-클로로 -6-메틸페닐)이미도디카보네 이트 대신 실시예 42의 단계 2에서 합성한 디 -t-부틸 (2-아미노 -4-시아노 -6-메 틸페닐)이미도디카보네이트를， 헵틸 클로로포르메이트 대신 3-클로로프로필 클 로로포르메이트를 사용한 것 외에는 실시예 37의 단계 1과 같은 방법으로 표제 의 화합물을 합성하였다 (흰색 고체， 수율: 72%).
¾ NMR( 300MHz, CDC13) δ 8.29(s, 1Η), 7.24(s, 1H), 6.75(s, 1H), 4.41-4.30(m, J 2H), 3.69-3.60(m, 2H), 2.22(s, 3H) , 2.18-2.13(m, 2H), 1.39(s, 18H). 단계 2. 3-클로로프로필 (2—아미노 -5-시아노 -3-메틸페닐)카바메이트
t_부틸 메틸 (5-클로로 -3-메틸 -1,2—페닐렌)디카바메이트 대신 상기 단 계 1에서 합성한 t-부틸 t-부특시카보닐 (2-(((3-클로로프로폭시)카보닐)아미 노) -4-시아노 -6-메틸페닐)카바메이트를 사용한 것 외에는 실시예 35의 단계 4 와 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성하였다 (노란 고체, 수율: 99%).
¾ 證 (300MHz, CDCls) δ 7.41(s, 1H), 7.24(s, 1H), 6.23(s, 1H),
4.41-4.30 (m, 2H), 4.27(s, 2H), 3.73-3.57(m, 2H), 2.21(s, 3H), 2.17-2. ll(m, 2H). 단계 3. 3-클로로프로필 (2-(2-(3-클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복사미 도) -5-시아노 -3-메틸페닐)카바메이트
출발물질로 메틸 (2-아미노 -3， 5-디클로로페닐)카바메이트 대신 상기 단 계 2에서 합성한 3-클로로프로필 (2-아미노 -5-시아노 -3-메틸페닐)카바메이트를 사용하고， 메탄설포닐 클로라이드 대신 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드를 사용하고， 실리카겔 컬럼 크로마토그래피의 전개용매를 EA/Hex = 1： 1 -> EA/MC = 1:9로 사용한 것 외에는 실시예 28의 단계 3과 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성하였다 (노란 고체， 수율: 16%).
¾ NMR(300MHz, CDCI3) δ 8.53(d, J=5.1Hz, 1H), 8.34(s, 1H) , 8.05-7.92(m, 3H), 7.84(s, 1H), 7.54— 7.44(m, 3H) , 7.37(s, 1H), 7.16(s, 1H), 4.28(t, J=6.1Hz, 2H), 3.54(t, J=6.4Hz, 2H), 2.38(s, 3H)， 2.07-2.03(m, 2H). 실시예 47: 알릴 (2-(2-(3-클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복사미도) -5-시 아노 -3-메틸페닐)카바메이트 단계 1. t—부틸 (2-( ((알릴옥시)카보닐)아미노 )-4-시아노—6-메틸페닐) (t-부록 시카보닐)카바메이트
출발물질로 t-부틸 (2-아미노 -4-클로로 -6-메틸페닐)카바메이트 대신 실 시예 42의 단계 2에서 합성한 디 -t-부틸 (2-아미노 -4-시아노 -6-메틸페닐)이미 도디카보네이트를 사용하고， 메틸 클로로포르메이트 대신 알릴 클로로포르메이 트를 사용한 것 외에는 실시예 35의 단계 3과 같은 방법으로 노란색 고체 화합 물을 얻어 다음 단계 반웅에 사용하였다. 단계 2. 알릴 (2-아미노 -5-시아노 -3-메틸페닐)카바메이트
t-부틸 메틸 (5-클로로 -3-메틸 -1,2-페닐렌)디카바메이트 대신 상기 단 계 1에서 합성한 t-부틸 (2-( ((알릴옥시)카보닐)아미노 )-4-시아노 -6-메틸페 닐) (t-부특시카보닐)카바메이트를 사용하고， 디클로로메탄 /¾0로 재결정한 것 외에는 실시예 35의 단계 4와 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성하였다 (연한 노란 고체， 수율: 55%).
¾ NMR( 300MHz, CDC13) δ 7.42(s, IH), 7.24(s, IH), 6.18(s, IH), 6.01-5.90(m, IH), 5.39-5.27(m, 2H), 4.67(d, J=5.7Hz, 2H), 4.24(s, 2H), 2.20(s 3H). 단계 3. 알릴 (2-(2-(3-클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복사미도) -5-시아노 -3-메틸페닐)카바메이트
출발물질로 메틸 (2-아미노 -3，5-디클로로페닐)카바메이트 대신 상기 단 계 2에서 합성한 알릴 (2-아미노 -5-시아노 -3-메틸페닐)카바메이트를 사용하고， 메탄설포닐 클로라이드 대신 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드를 사용한 것 외.에는 실시예 28의 단계 3과 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성하였다 (노란 고체， 수율: 47%).
¾ NMR( 300MHz, CDC13) δ 8.52(d, J=4.7Hz, IH), 8.36(s, IH), 8.01(d, J=7.9Hz, IH), 7.96(d, J=8.0Hz, 2H), 7.82(s, IH), 7.53-7.42(m, 3H), 7.37(s, 1H), 7.17(s, 1H), 5.91-5.78(m, 1H) , 5.30-5.15(m, 2H), 4.59(d, J=5.7Hz, 2H) 2.38(s, 3H). 실시예 48: 2-브로모에틸 (2-(2-(3-클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복사미 도) -5-시아노 -3-메틸페닐)카바메이트 단계 1. t-부틸 (2— (((2_브로모에록시)카보닐)아미노 )-4-시아노 -6_메틸페 닐) ( t -부특시카보닐)카바메이트
출발물질로 t-부틸 (2-아마노 -4-클로로—6-메틸페닐)카바메이트 대신 실 시예 42의 단계 2에서 합성한 디 -t-부틸 (2-아미노 -4-시아노 -6-메틸페닐)이미 도디카보네이트를 사용하여 4시간 반웅한 것 외에는 실시예 41의 단계 1과 같 은 방법으로 표제의 화합물을 합성하였다 (흰색 고체， 수율: 93%).
¾Ν (300ΜΗζ, CDC13) δ 8.29(s, 1H), 7.25(s, 1H), 6.87(s, 1H) , 4.49(t, J=5.9Hz, 2H), 3.56(t, J=5.9Hz, 2H), 2.22(s, 3H), 1.39(s, 18H). 단계 2. 2-브로모에틸 (2-아미노 -5-시아노 -3-메틸페닐)카바메이트
t-부틸 메틸 (5-클로로—3-메틸 -1,2-페닐렌)디카바메이트 대신 상기 단 계 1에서 합성한 t-부틸 (2-(( (2-브로모에특시)카보닐)아미노 )-4-시아노 -6-메 틸페닐 )(t-부록시카보닐)카바메이트를 사용하고， EA/ 0로 재결정한 것 외에는 실시예 35의 단계 4와 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성하였다 (흰색 고체， 수율: 61%) .
¾醒 (300MHz， CDCI3) δ 7.44(s, 1H), 7.25(s, 1H) , 6.27(s, 1H) , 4.50(t, J=5.9Hz, 2H), 4.25(s, 2H) , 3.58(t, J=5.8Hz, 2H), 2.20(s, 3H) . · 단계 3. 2-브로모에틸 (2-(2-(3-클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복사미 도 ) -5-시아노 -3-메틸페닐)카바메이트
출발물질로 메틸 (2-아미노 -3，5-디클로로페닐)카바메이트 대신 상기 단 계 2에서 합성한 2-브로모에틸 (2-아미노 -5-시아노 -3-메틸페닐)카바메이트를 사용하여 21시간 반웅하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 용매로 EA/Hex = 1:2 를 사용한 것 외에는 실시예 28의 단계 3과 같은 방법으로 표제의 화합물을 합 성하였다 (노란 고체， 수율: 42%).
¾匪 (300匪2， CDCls) δ 8.61(s, 1H)， 8.44(d, J=4.5Hz, 1H), 7.97(d, J=8.3Hz, 1H), 7.92-7.85 (m, 2H), 7.81(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.46-7.34(m, 3H) , 7.29(s, 1H), 4.33(t, J=5.8Hz, 2H), 3.40(t, J=5.8Hz, 2H), 2.34(s, 3H). 실시예 49: 메틸 (3,5-디브로모-2-(2-(3-클로로피리딘-2-일)-211-인다졸-3-카복 사미도)페닐)카바메이트 단계 1. 디 -t-부틸 (2， 4-디브로모 -6-니트로페닐)이미도디카보네이트
출발물질로 4-클로로—2-메틸 -6-니트로아닐린 대신 2,4-디브로모 -6-니트 로아닐린을 사용하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피의 전개용매로 EA/Hex = l:4 를 사용한 것 외에는 실시예 35의 단계 1과 같은 방법으로 표제의 화합물을 합 성하였다 (흰색 고체， 수율: 99%).
¾ NMR( 300MHz, CDC13) δ 8.10(s, 1H)， 8.04(s, 1H), 1.40(s, 18H). 단계 2. 디 -t-부틸 (2-아미노 -4，6-디브로모페닐)이미도디카보네이트
출발물질로 메틸 (3， 5-디클로로ᅳ 2-니트로페닐)카바메이트 대신 상기 단 계 1에서 합성한 디 _t-부틸 (2, 4-디브로모 -6-니트로페닐)이미도디카보네이트를 사용한 것 외에는 실시예 28의 단계 2와 같은 방법으로 합성하여 표제의 화합 물을 합성하였다 (흰색 고체， 수율: 61%).
¾NMR( 300MHz, CDCI3) δ 7.10(s, 1H), 6.82(s, 1H), 3.91(s, 2H), 1.38(s,
18H) . 단계 3. t-부틸 t-부특시카보닐 (2，4-디브로모 -6- ((메특시카보닐)아미노)페닐) 카바메이트
출발물질로 디 -t-부틸 (2-아미노 -4-클로로 -6-메틸페닐)이미도디카보네 이트 대신 상기 단계 2에서 합성한 디 -t-부틸 (2-아미노 -4 ,6-디브로모페닐)이 미도디카보네이트를 사용하고， 헵틸 클로로포르메이트 대신 메틸 클로로포르메 이트를. 사용하여, 6시간 반웅하고， 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 용매를 EA/Hex = 1:4로 사용한 것 외에는 실시예 37의 단계 1과 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성하였다 (흰색 고체， 수율: 26%).
¾丽 R(30()MHz, CDC13) δ 7.46(s, IH), 7.41(s, IH) , 6.49(s, IH), 3.77(s,
3H). 단계 4. 메틸 (2-아미노 -3 ,5-디브로모페닐)카바메이트
t_부틸 메틸 (5-클로로 -3-메틸 -1， 2-페닐렌)디카바메이트 대신 상기 단 계 3에서 합성한 t-부틸 t-부톡시카보닐 (2， 4-디브로모 -6- ((메특시카보닐)아미 노)페닐)카바메이트를 사용하고 2시간 반웅한 것 외에는 실시예 35의 단계 4와 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성하였다 (흰색 고체, 수율: 99%).
¾NMR(300MHz, CDC13) δ 7.46(s, IH), 7.41(s, IH), 6.49(s, IH), 3.77(s,
3H). 단계 5. 메틸 (3，5-디브로모-2-(2-(3-클로로피리딘-2-일)-¾-인다졸-3-카복사 미도)페닐)카바메이트
출발물질로 메틸 (2-아미노 -3,5-디클로로페닐)카바메이트 대신 상기 단 계 4에서 합성한 메틸 (2-아미노 -3， 5-디브로모페닐)카바메이트를 사용하고 24 시간 반웅하고， 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 용매 EA/Hex = l:2로 분리한 것 외에는 실시예 28의 단계 3과 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성하였다 (노란 고체， 수율 : 52%) .
¾ NMR(300MHz, CDC13) δ 8.56(d, J=4.9Hz, IH) , 8.15-8.10(m, 2H),
8.03(s, IH), 7.97(dd, J =8.1, 4.6Hz, 2H), 7.58(s, IH), 7.52-7.44(m, 3H)， 7.35(s, IH), 3.76-3.72(s, 3H). 실시예 50: 이소부틸 (3，5-디브로모-2-(2-(3-클로로피리딘-2-일)-¾-인다졸-3- 카복사미도)페닐)카바메이트 단계 1. t-부틸 t-부톡시카보닐 (2,4-디브로모ᅳ 6— ((이소부록시카보닐)아미노)페 닐)카바메이트
출발물질로 t—부틸 (2-아미노 -4-클로로 -6-메틸페닐)카바메이트 대신 실 시예 49의 단계 2에서 합성한 디 -t-부틸 (2-아미노 -4,6-디브로모페닐)이미도디 카보네이트를 사용하고 , 메틸 클로로포르메이트 대신 이소부틸 클로로포르메이 트를 사용하고， 45:'C에서 12시간 반응하고， 전개액으로 EA/Hex/디클로로메탄 = 1:10:1을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 분리한 것 외에는 실시예 35의 단계 3과 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성하였다 (액체， 수율: 73%).
¾ NMR(300MHz, CDCls) δ 8.32(s, IH), 7.45(s, IH), 6.74(s, IH, NH),
3.96(d, J=6.2Hz, 2H), 2.04-1.93 (m, IH), 1.39(s, 18H), 0.96(d, J=6.4Hz, 6H). 단계 2. 이소부틸 (2-아미노 -3,5-디브로모페닐)카바메이트
t-부틸 메틸 (5-클로로ᅳ3-메틸 _1，2-페닐렌)디카바메이트 대신 상기 단 계 1에서 합성한 t-부틸 t-부록시카보닐 (2， 4-디브로모 -6- ((이소부톡시카보닐) 아미노)페닐)카바메이트를 사용하고 TFA를 8당량 사용하고， 16시간 반웅한 것 외에는 실시예 35의 단계 4와 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성하였다 (흰고 체， 수율 : 97%) .
¾ NMR(300MHz, CDC13) δ 7.51(s, 1H)， 7.44(s, IH)， 6.31(s, IH, NH), 4.12(s, 2H, NH2), 3.96(d, J =6.6Hz, 2H), 2.04-1.91 (m, IH), 0.96(d, J=6.6Hz, 6H). 단계 3. 이소부틸 (3,5-디브로모-2-(2—(3-클로로피리딘-2-일)-¾-인다졸-3-카 복사미도)페닐)카바메이트
출발물질로 메틸 (2-아미노—3，5-디클로로페닐)카바메이트 대신 상기 단 계 2에서 합성한 이소부틸 (2-아미노 -3 ,5-디브로모페닐)카바메이트를 사용하고 40°C에서 12시간 반웅한 뒤 90°C에서 2시간 반웅하고, 컬럼 크로마토그래피의 용매로 EA/Hex/DCM = 1:5:1를 사용한 것 외에는 실시예 28의 단계 3과 같은 방 법으로 표제의 화합물을 합성하였다 (노란 고체， 수율: 27%).
¾ NMR( 300MHz, CDC13) 58.50(d, J=4.8Hz, IH), 8.33(d, J =8.6Hz, IH),
8.14(d, J=8.2Hz, IH), 7.99(s, IH), 7.93-7.89(m, 2H), 7.54(s, IH), 7.49-7.35(m 4H), 3.82(d, J =6.2Hz, 2H), 1.91-1.80(m, IH), 0.86(d, J=6.4Hz, 6H) . 실시예 51: 헵틸 (3，5-디브로모-2-(2-(3-클로로피리딘-2-일)-211-인다졸-3-카복 사미도)페닐)카바메이트 Z9
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0.9600/ΐΐΟΖΗΜ/Χ3<Ι 9Ϊ6Ϊ80/ΖΪ0Ζ OAV 실시예 52: 2-메록시에틸 (3，5-디브로모-2-(2-(3-클로로피리딘-2-일)-¾-인다졸 -3-카복사미도)페닐)카바메이트 단계 1. tᅳ부틸 t-부록시카보닐 (2，4-디브로모 -6-(((2-메록시에특시)카보닐)아 미노)페닐)카바메이트
출발물질로 디 -t-부틸 (2-아미노 -4-클로로 -6-메틸페닐)이미도디카보네 이트 대신 실시예 49의 단계 1에서 합성한 디 -t-부틸 (2， 4—디브로모 -6-니트로 페닐)이미도디카보네이트를 사용하고， 헵틸 클로로포르메이트 대신 2-메록시에 틸 카르보노클로리데이트를 사용하고 6시간 반웅하고， 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피의 용매로 EA/HEx = 1:4를 사용한 것 외에는 실시예 37의 단계 1과 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성하였다 (흰 고체， 수율: 63%).
¾匪 R(300MHz, CDC13) δ 8.29(s, 1H), 7.46(s, 1H), 6.91(s, 1H) , 4.33(m, J =2.09, 2H), 3.62(m, J=1.92, 2H), 3.40(s, 3H), 1.39(s, 18H) . 단계 2. 2-메특시에틸 (2-아미노 -3 ,5-디브로모페닐)카바메이트
t-부틸 메틸 (5-클로로 -3-메틸 -1，2-페닐렌)디카바메이트 대신 상기 단 계 1에서 합성한 t-부틸 t-부특시카보닐 (2,4-디브로모 -6-(((2-메특시에특시)카 보닐)아미노)페닐)카바메이트를 사용하고 1.5시간 반웅한 것 외에는 실시예 35 의 단계 4와 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성하였다 (흰 고체， 수율: 97%).
¾丽 R(300MHz, CDC13) δ 7.51(s, 1H), 7.43(s, 1H), 6.53(s, 1H) , 4.34(t,
J=l風 2H), 4.14(s, 2H), 3.64(t, J =6.39, 2H), 3.42(s, 3H) . 단계 3. 2-메특시에틸 (3，5-디브로모-2-(2-(3-클로로피리딘ᅳ2—일)—21-인다졸 -3-카복사미도)페닐)카바메이트
출발물질로 메틸 (2-아미노 -3 ,5-디클로로페닐)카바메이트 대신 상기 단 계 2에서 합성한 2-메특시에틸 (2-아미노 -3 ,5-디브로모페닐)카바메이트를 사용 한 것 외에는 실시예 28의 단계 3과 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성하였 다 (갈색 고체 , 수율: 8%).
¾ NMR( 300MHz, CDC13) δ 8.58(d, J =4.44, 1H), 8.20(s, 1H), 8.13(d, J =8.13, 1H), 8.02(s, 1H), 7.95(t, J=4.86, 2H) , 7.55(s, 2H), 7.44(t, J=6.91, 3H), 4.25(s, 1H), 3.55(s, 2H), 3.33(s, 2H) . 실시예 53: 3-클로로프로필 (3,5-디브로모-2-(2-(3-클로로피리딘-2-일)-211-인다 졸 -3-카복사미도)페닐)카바메이트 단계 1. t-부틸 t-부톡시카보닐 (2,4-디브로모 -6-(((3-클로로프로폭시)카보닐) 아미노)페닐)카바메이트
출발물질로 디 -t_부틸 (2-아미노 -4-클로로 -6-메틸페닐)이미도디카보네 이트 대신 실시예 49의 단계 2에서 합성한 디 -t-부틸 (2-아미노 -4， 6-디브로모 페닐)이미도디카보네이트를 사용하고， 헵틸 클로로포르메이트 대신 3-클로로프 로필 카르보노클로리데이트를 사용하여 6시간 반웅하고， 실리카겔 컬럼 크로마 토그래피 (EA/Hex= 1:4)로 분리한 것 외에는 실시예 37의 단계 1과 같은 방법으 로 표제의 화합물을 합성하였다 (흰고체， 수율: 83%).
¾證(300丽 z, CDC13) δ 8.28(s, 1H), 7.46(s, 1H), 6.79(s, 1H), 4.33(t,
J=6.0, 2H), 3.63(t, J =5.59, 2H), 2.14(m, J =3.09, 2H), 1.38(s, 18H). 단계 2. 3-클로로프로필 (2-아미노 -3， 5-디브로모페닐)카바메이트
t—부틸 메틸 (5-클로로 -3-메틸 -1,2—페닐렌)디카바메이트 대신 상기 단 계 1에서 합성한 t-부틸 t-부록시카보닐 (2,4-디브로모 -6-(((3—클로로프로폭시) 카보닐)아미노)페닐)카바메이트를 사용하여 2시간 반웅한 것 외에는 실시예 35 의 단계 4와 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성하였다 (흰고체， 수율: 98%).
^NM CSOOMHz, CDC13) δ 7.51(s, 1H), 7.44(s, 1H) , 6.36(s, 1H) , 4.30(t, J=1.68, 2H), 3.63(t, J =6.39, 2H), 2.14(m, J-5.52, 2H) , 1.27(s, 2H). 단계 3. 3-클로로프로필 (3，5-디브로모-2-(2-(3-클로로피리딘-2-일)-21-인다졸
-3-카복사미도)페닐)카바메이트
출발물질로 메틸 (2-아미노 -3 ,5-디클로로페닐)카바메이트 대신 상기 단 계 2에서 합성한 3-클로로프로필 (2-아미노 -3, 5-디브로모페닐)카바메이트를 사 용하여 6시간 반응한 것 외에는 실시예 28의 단계 3과 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성하였다 (갈색 고체， 수율: 15W.
¾NMR( 300MHz, CDC13) δ 8.55(d, J =3.36, 1H), 8.18(s, 1H), 8.14(s, 1H), 8.11(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.96(t, J =4.62, 2H) , 7.58(s, 1H), 7.48(d, J=7.77, 3H), 7.40(s, 1H), 4.27(t, J =5.13, 2H), 3.57(t, J =6.49, 2H) , 2.08(t, J =6.10, 2H). 실시예 54: 알릴 (3，5-디브로모—2-(2-(3-클로로피리딘-2-일)-¾-인다졸-3-카복 사미도)페닐)카바메이트 단계 1. t-부틸 (2-( ((알릴옥시)카보닐)아미노 )-4，6-디브로모페닐) (t-부특시카 보닐)카바메이트
출발물질로 디 _t-부틸 (2-아미노 -4-클로로 -6-메틸페닐)이미도디카보네 이트 대신 실시예 49의 단계 2에서 합성한 디 -t-부틸 (2-아미노 -4, 6—디브로모 페닐)이미도디카보네이트를 사용하고， 헵틸 클로로포르메이트 대신 알릴 클로 로포르메이트를 사용하여， 6시간 반웅하고， 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EA/Hex = 1:4)로 분리한 것 외에는 실시예 37의 단계 1과 같은 방법으로 표제 의 화합물을 합성하였다 (흰색 고체, 수율: 44%).
¾賺(300腿 z, CDC13) δ 8.30(s, 1H), 7.46(s, 1H), 6.80(s, 1H), 5.94(m, J=5.39, 1H), 5.32(d, J =8.22, 2H), 4.67(m, J=5.61, 2H), 1.39(s, 18H). 단계 2. 알릴 (2-아미노 -3， 5-디브로모페닐)카바메이트
t-부틸 메틸 (5-클로로 -3-메틸 -1,2-페닐렌)디카바메이트 대신 상기 단 계 1에서 합성한 t-부틸 (2-( ((알릴옥시)카보닐)아미노 )-4，6-디브로모페닐) (t- 부특시카보닐)카바메이트를 사용하고 2시간 반웅한 것 외에는 실시예 35의 단 계 4와 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성하였다 (흰 고체， 수율: 64%).
¾賺(300匪 z, CDC13) δ 7.51(s, 1H), 7.43(s, 1H), 6.36(s, 1H) , 5.94(m, J=5.58, 1H), 4.67(d, J =5.73, 2H), 4.09(s, 2H) . 단계 3. 알릴 (3，5-디브로모-2-(2-(3-클로로피리딘-2-일)-211-인다졸-3-카복사 미도)페닐)카바메이트 출발물질로 메틸 (2-아미노 -3， 5-디클로로페닐)카바메이트 대신 상기 단 계 2에서 합성한 알릴 (2-아미노 -3， 5-디브로모페닐)카바메이트를 사용하여 24 시간 반웅하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 용매로 EA/Hex = 1:2를 사용한 것 외에는 실시예 28의 단계 3과 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성하였다 (밝은 노란 고체， 수율: 52%).
¾ 賺(300腿 z, CDCls) δ 8.55(d, J =4.6Hz, 1H) , 8.18-8.09(m, 2H) , 8.04(s, 1H), 7.97(m, 2H)， 7.58(s, 1H), 7.54-7.42(m, 3H) , 7.39(s, 1H)， 5.90(dq, J=11.3, 6.8， 6.0Hz, 1H) , 5.32(d, J=17.3Hz, 1H), 5.24(d, J=10.5Hz, 1H), 4.62(d, J=5.6Hz, 2H). 실시예 55: 2-브로모에틸 (3，5-디브로모-2-(2-(3-클로로피리딘-2-일)-¾-인다졸 -3-카복사미도)페닐)카바메이트 단계 1. t-부틸 t-부록시카보닐 (2 ,4-디브로모ᅳ 6— (((2-브로모에록시)카보닐)아 미노)페닐)카바메이트
출발물질로 t-부틸 (2-아미노 -4-클로로 -6-메틸페닐)카바메이트 대신 실 시예 49의 단계 2에서 합성한 디 -t-부틸 (2-아미노 -4,6-디브로모페닐)이미도디 카보네이트를 사용하여 4시간 반웅하고， 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EA/Hex = 1:4)로 분리한 것 외에는 실시예 41의 단계 1과 같은 방법으로 표제의 화합 물을 합성하였다 (흰고체， 수율: 78%).
¾NMR( 300MHz, CDC13) δ 8.28(s , 1Η)， 7.49(s， 1Η)， 6.85(s， 1Η) , 4.48(t， J=5.59, 3H), 3.55(t, J =5.85, 3H) , 1.39(s, 18H). 단계 2. 2-브로모에틸 (2-아미노 -3 ,5-디브로모페닐)카바메이트
t-부틸 메틸 (5-클로로 -3-메틸 -1,2-페닐렌)디카바메이트 대신 상기 단 계 1에서 합성한 t—부틸 t-부톡시카보닐 (2，4-디브로모-6-(((2-브로모에특시)카 보닐)아미노)페닐)카바메이트를 사용하여 2시간 반웅한 것 외에는 실시예 35의 단계 4와 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성하였다 (흰고체， 수율: 95%).
¾Ν (300ΜΗζ, CDC13) δ 7.51(s, 1H), 7.45(s, 1H), 6.42(s, 1H) , 4.49(d, J=5.92, 2H), 4.10(s, 2H), 3.56(t, J -5.98, 2H). 단계 3. 2-브로모에틸 (3，5-디브로모-2-(2-(3-클로로피리딘-2-일)-211-인다졸 -3-카복사미도)페닐)카바메이트
출발물질로 메틸 (2—아미노 -3，5-디클로로페닐)카바메이트 대신 상기 단 계 2에서 합성한 2-브로모에틸 (2-아미노 -3， 5—디브로모페닐)카바메이트를 사용 하고 컬럼 크로마토그래피의 용매로 EA/Hex = 1:2를 사용한 것 외에는 실시예 28의 단계 3과 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성하였다 (밝은 노란 고체， 수 율 : 33%) .
¾ NMR( 300MHz, CDC13) δ 8.59(d, J=4.7Hz, 1H), 8.16-8.10 (m, 2H) , 8.04-7.94(m, 3H), 7.60(s, 1H) , 7.53-7.41(m, 4H), 4.43(t, J=6.2Hz, 4H), 3.51(t J=6.0Hz, 4H). 상기 실시예 1 내지 55에서 제조된 화합물의 화학구조식을 하기 표 1에 정리하였다. 표 1
Figure imgf000073_0001
£1
Figure imgf000074_0001
lOZaM/X3d 9Ϊ6Ϊ80/ΖΪ0Ζ OAV
Figure imgf000075_0001
ΐΐΟΖΗΜ/Χ3<Ι 9Ϊ6Ϊ80/ΖΪ0Ζ OAV 9Ζ
Figure imgf000076_0001
0.9600/ΐΐΟΖΗΜ/Χ3<Ι 9Ϊ6Ϊ80/ΖΪ0Ζ OAV 9Z
Figure imgf000077_0001
00/ΐΐΟΖΗΜ/Χ3<Ι 9Ϊ6Ϊ80/ΖΪ0Ζ OAV LL
Figure imgf000078_0001
ll0ZaM/X3d 9Ϊ6Ϊ80/ΖΪ0Ζ OAV
Figure imgf000079_0001
시험예 상기 실시예에서 제조된 화합물들에 대해, 하기와 같은 생물 검정법을 이용하여 배추 좀나방， 담배거세미나방， 점박이웅애， 벼멸구에 대한 살충활성 을 측정하였다. 시험예 1: 배추좀나방 (Plutella xylostella)에 대한살층활성 시험 (엽침지법) 배추 좀나방은 2000년에 경주 인근에서 채집 후 사육실에서 누대 사육 한 개체를 사용하였다. 양배추 (다이야)의 잎을 직경 5.8cm의 절편으로 만든 후， 약제가 희석된 5%의 아세톤 용액에 30초간 침지하여 충분히 음건하였다. 음건한 양배추 '잎을 여과지가 깔린 패트리디쉬 (직경 8.8cm)에 놓고 배추 좀나 방 3령충을 10마리씩 3회 반복 접종하였다. 이를 광조건 16:8시간， 25土 1°C, 및 상대습도 50~60%조건하에서 보관하면서， 접종 후 24시간 및 48시간에 배추 좀나방의 생층수를 조사하였다. 경우에 따라서는 접종 후 72시간 및 96시간에 배추 좀나방의 생충수를 조사하였다. 방제가는 하기 수학식 1 및 2와 같이 처 리전 밀도를 기초로 처리 후 밀도를 보정하고 이를 다시 무처리에 대한 보정 살충를로서 환산하여 표시하였다 (참고 문헌: A method of computing the effect iveness of an insecticide. J. Econ. Entomol . 18 :265-267. Abbott , 1925) . 수학식 1
방제가 = (무처리 생충를-처리구 생층를) I무처리 생층률 X 100 수학식 2
생층률 =처리 후 밀도 / 처리 전 밀도 X 100 상기와 같은 시험방법으로 본 발명의 실시예 3， 13， 20, 21, 22, 23, 24,
25， 26, 및 27의 화합물을 lOOppm으로 처리하여 배추 좀나방에 대한 살층활성 을 시험한 결과， 2일 후에 50% 이상의 방제가를보였다. 시험예 2: 담배거세미나방 (Spodopteralitura)에 대한살층활성 시험 (엽침지법) 담배거세미나방은 2009년에 경주 인근에서 채집 후 사육실에서 누대 사 육한 개체를 사용하였다. 양배추 (다이야)의 잎을 직경 5.8cm의 절편으로 만든 후， 약제가 희석된 5%의 아세톤 용액에 30초간 침지하여 충분히 음건하였다. 음건한 양배추 잎을 여과지가 깔린 패트리디쉬 (직경 8.8cm)에 놓고 담배거세미 나방 2령충을 10마리씩 3회 반복 접종하였다. 이를 광조건 16 :8시간， 25士 1°C 및 상대습도 50~60¾>조건하에서 보관하였으며， 접종 24시간, 48시간， 72시간 및 96시간 후 담배거세미나방의 생충수를 조사하였다. 개체의 방제가는 처리 전 밀도를 기초로 처리 후 밀도를 보정하고 이를 다시 무처리에 대한 보정 살층률 로서 환산하여 표시하였다 (상기 수학식 1 및 2 참고).
상기와 같은 시험방법으로 실시예 3， 30 및 38의 화합물을 lOOppm으로 처리하여 담배거세미나방에 대한 살층활성을 시험한 결과， 4일 후에 5OT 이상 의 방제가를 보였다. 시험예 3: 점박이 웅애 (Tetranychus urticae)에 대한살충활성 시험 (분무법) 점박이 웅애는 2001년에 경주 인근에서 채집 후 사육실에서 누대 사육 한 개체를 사용하였다. 직경 5.5cni의 패트리디쉬에 물을 층분히 적신 탈지면 을 깔고 그 위에 직경 2.8cm의 강낭콩 잎올 올려놓은 후 점박이 웅애 암컷 성 충 20마리를 3회 반복 접종하였다. 이후， 약제가 희석된 5%의 아세톤 용액을 소형 분무기를 이용하여서 살포하였다. 이를 광조건 16:8시간， 온도 25士 1°C, 및 상대습도 50~60% 조건하에서 보관하면서， 약제처리 후 24시간 및 48시간에 생층수를 조사하였다. 방제가는 상기 수학식 1 및 2와 같이 처리전 밀도를 기 초로 처리 후 밀도를 보정하고 이를 다시 무처리에 대한 보정 살층률로서 환산 하여 표시하였다.
상기와 같은 시험방법으로 본 발명의 실시예 2 및 3의 화합물을 lOppm 으로 처리하여 점박이 웅애에 대한 살충활성을 시험한 결과， 2일 후에 50% 이 상의 방제가를 보였다. 시험예 4: 벼멸구 (Nilaparvata lugens)에 대한살충활성 시험 (분무법) 벼멸구는 2007년에 경주 인근에서 채집 후 사육실에서 누대 사육한 개 체를 사용하였다. 벼 (동진) 유묘를 솜으로 말아서 시험관 (직경 5cm X 높이 17.5cm)에 넣은 후 10마리의 애멸구 성층을 2회 반복 접종하고 접종 24시간 후 소형분무기로 약제를 살포하였다. 이를 광조건 16 :8시간， 온도 2CC, 및 상대 습도 50-60% 조건하에서 보관하면서， 24시간 및 48시간 후의 생충수를 조사하 였다. 방제가는 상기 수학식 1 및 2와 같이 처리전 밀도를 기초로 처리 후 밀 도를 보정하고 이를 다시 무처리에 대한 보정 살충를로서 환산하여 표시하였 다.
상기와 같은 시험방법으로 본 발명의 실시예 1， 3 및 5의 화합물을 lOppm으로 처리하여 벼멸구에 대한 살충활성을 시험한 결과, 2일 후에 50% 이 상의 방제가를 보였다. 이상， 본 발명을 상기 실시예를 중심으로 하여 설명하였으나 이는 예시 에 지나지 아니하며， 본 발명은 본 발명의 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명한 다양한 변형 및 균등한 기타의 실시예를 이하에 첨부한 청구범 위 내에서 수행할 수 있다는 사실을 이해하여야 한다.

Claims

허청구범위
1. 하기 화학식 1의 인다졸 유도체 또는 이의 염인 화합물:
화학식 1
Figure imgf000082_0001
상기 식에서，
A는 N또는 CH이고; - n 및 m은 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
V 및 W는 각각 독립적으로 하이드록시， 시아노， 할로겐， d-6알킬 또는 알 콕시이고；
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 H, 하이드록시， 시아노， 할로겐， d-6알킬, d-6 알콕시， -C^O^NH-R1또는 -NH-C(=0)-0-R2이고，
여기서， R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C2-6알켄일 또는 d-8알킬이며， 상기 알킬， ¾콕시 및 알켄일은 각각 독립적으로 하이드록시， 시아노, 할로겐 및 d-3알콕시로 이루어진 군에서 선택된 치환기로 치환될 수 있다.
2. 제 1항에 있어서，
상기 A가 N인 것을 특징으로 하는 화합물 .
3. 제 1항에 있어서，
상기 X 및 Y가 각각 독립적으로 H, 할로겐， d-6알킬 또는 시아노이고;
상기 Z가 -C^O NH-R1또는 -NH-C(=0)-0-R2이고，
여기서， R1은 H 또는 d-6알킬이고， R2는 C2-6알켄일이거나， 할로겐 또는 d-3알 콕시로 치환되거나 비치환된 d-8알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
4. 제 1항에 있어서，
상기 n 및 m이 각각 독립적으로 0 내지 3의 정수이고; 상기 V 및 W가 각각 독립적으로 할로겐 또는 d-6알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
5. 제 1항에 있어서，
상기 A가 N또는 CH이고;
상기 n 및 m이 각각 독립적으로 0 내지 3의 정수이고;
상기 V 및 W가 각각 독립적으로 할로겐 또는 d-6알킬이고;
상기 X 및 γ가 각각 독립적으로 H, 할로겐， d-6알킬 또는 시아노이고;
상기 Z가 -C^CO-NH-R1또는 -NH-C(=0)-0-R2이고，
여기서， R1은 H 또는 d-6알킬이고， R2는 C2-6알켄일이거나， 할로겐 또는 d-3알 콕시로 치환되거나 비치환된 d-8알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 .
6. 제 1항에 있어서，
하기 화합물 중 어느 하나이거나 이의 염인 것을 특징으로 하는 화합물:
1) N-(2- (메틸카바모일 )-4—클로로 -6-메틸페닐 )-2- (피리딘 -2-일 )-2H-인다졸 -3-카 복사미드;
2) N-(2- (메틸카바모일) -4-클로로 -6-메틸페닐 )-6-플루오로 -2- (피리딘 -2-일 )-2H_ 인다졸 -3-카복사미드;
3) N— (2- (메틸카바모일) -4-클로로 -6-메틸페닐) -2-(3-클로로피리딘 -2-일)— 2H-인 다졸 -3-카복사미드;
4) N-(2- (메틸카바모일)— 4-클로로 -6-메틸페닐 )-2-페닐 -2H-인다졸 -3-카복사미드；
5) N— (2- (메틸카바모일)— 4-클로로 -6-메틸페닐) -5-클로로 -2- (피리딘 -2-일) -2H-인 다졸 -3-카복사미드;
6) N— (2- (메틸카바모일) -4-클로로 -6-메틸페닐) -5-플루오로 -2- (피리딘 -2-일) -2H- 인다졸 -3-카복사미드;
7) N- ( 2- (메틸카바모일) -4-클로로—6-메틸페닐 ) -2- ( 5—메틸피리딘 -2—일 ) -2H-인다 졸 -3-카복사미드;
8) N- (2- (메틸카바모일 )-4-클로로 -6-메틸페닐) -2- (5-클로로피리딘 -2-일 )-2H-인 다졸 -3-카복사미드; -
9) N-(2-(이소프로필카바모일) -6-메틸페닐 )-2-(3-클로로피리딘 -2-일 )_2H_인다졸 -3-카복사미드；
10) N-(2— (메틸카바모일 )-6—메틸페닐 )-2-(3-클로로피 리 딘 -2-일 )-2H-인다졸 _3_카 복사미드 ;
11) N-(2-(이소프로필카바모일 )-4-클로로 -6-메틸페닐 ) -2-(3-클로로피 리딘 -2- 일 ) -2H-인다졸 -3-카복사미드；
12) N-(2-(이소프로필카바모일 )-4-브로모 -6-메틸페닐 ) -2-(3-클로로피 리 딘 -2- 일 )-2H-인다졸 -3-카복사미드；
13) N-(2- (메틸카바모일 ) -4-브로모 -6-메틸페닐 ) -2-(3ᅳ클로로피 리 딘 -2-일 ) -2H-인 다졸 -3-카복사미드 ;
14) N-(2- (메틸카바모일 )-4-클로로 -6-메틸페닐 ) -5-클로로 -2-(3-클로로피 리 딘 -2- 일 )-7-메틸 -2H-인다졸 -3-카복사미드；
15) N-(2- (이소프로필카바모일 )-4-클로로 -6-메틸페닐 )-5-클로로 -2-(3-클로로피 리딘 -2-일 )-7-메틸 -2H-인다졸 -3-카복사미드；
16) N-(2- (메틸카바모일 )-4-브로모 -6-메틸페닐 )— 5-클로로 -2-(3-클로로피 리 딘 -2- 일 )-7—메틸 -2H-인다졸 -3-카복사미드；
17) N-(2- (이소프로필카바모일 )—4-브로모 -6-메틸페닐 )-5-클로로 -2-(3-클로로피 리 딘 -2-일 )—7-메틸 -2H-인다졸 -3-카복사미드；
18) N-(2- (메틸카바모일 )-6-메틸페닐 )-5-클로로 -2-(3-클로로피 리 딘 -2-일 )-7_메 틸 -2H-인다졸 -3-카복사미드；
19) N-(2- (메틸카바모일 )-4-클로로 -6-메틸페닐 )-5-브로모— 2-(3-클로로피 리 딘 -2- 일 )-7-메틸 -2H-인다졸 -3-카복사미드；
20) N-(2— (이소프로필카바모일 ) -4—클로로 -6-메틸페닐 ) -5-브로모 -2-(3-클로로피 리딘— 2-일 )-7-메틸 -2H-인다졸 -3-카복사미드；
21) N- ( 2— (메틸카바모일 ) -4-브로모 -6-메틸페닐 )—5-브로모 -2- ( 3-클로로피 리 딘 -2- 일 )-7-메틸 -2H-인다졸 -3-카복사미드；
22) N-(2- (이소프로필카바모일 )-4-브로모 -6-메틸페닐 ) -5-브로모 -2— (3-클로로피 리딘 -2-일 )-7-메틸 -2H-인다졸 -3-카복사미드；
23) N-(2- (메틸카바모일 ) -6-메틸페닐 ) -5-브로모 -2-(3-클로로피 리 딘 -2-일 ) -7-메 틸 -2H-인다졸 -3-카복사미드 ;
24) N-(2- (메틸카바모일 ) -4-클로로 -6-메틸페닐 )-5-브로모 _2-(3-클로로피 리 딘 -2- 일 )-2H-인다졸 -3-카복사미드；
25) N-(2- (이소프로필카바모일 )-4-클로로 -6-메틸페닐 )-5ᅳ브로모 -2-(3-클로로피 리딘 -2-일 )-2H-인다졸 -3-카복사미드；
26) N- ( 2- (메틸카바모일 ) -4-브로모 -6-메틸페닐 )-5-브로모 -2— ( 3—클로로피리딘 -2- 일 )-2H-인다졸 -3-카복사미드；
27) N-(2- (이소프로필카바모일 )-4—브로모 -6-메틸페닐 )-5-브로모 -2-(3-클로로피 리딘 -2-일 )-2H-인다졸 -3-카복사미드；
28) 메틸 (3，5-디클로로-2ᅳ(2-(3-클로로피리딘-2-일)-¾-인다졸-3-카복사미도) 페닐)카바메이트;
29) 이소부틸 (3，5-디클로로-2-(2-(3_클로로피리딘-2-일)-211-인다졸-3-카복사 미도)페닐)카바메이트;
30) 헵틸 (3，5-디클로로 -2-(2-(3-클로로피리딘— 2-일) -2H-인다졸 -3-카복사미도) 페닐)카바메이트;
31) 2-메특시에틸 (3，5-디클로로-2-(2-(3-클로로피리딘-2-일)-211-인다졸-3-카복 사미도)페닐)카바메이트;
32) 3-클로로프로필 (3,5-디클로로-2-(2-(3-클로로피리딘-2-일)-21-인다졸-3-카 복사미도)페닐)카바메이트;
33) 알릴 (3，5-디클로로-2-(2-(3_클로로피리딘-2-일)-211-인다졸-3-카복사미도) 페닐)카바메이트;
34) 2-브로모에틸 (3,5-디클로로-2-(2-(3-클로로피리딘-2-일)-211-인다졸-3-카복 사미도)페닐)카바메이트;
35) 메틸 (5-클로로 -2-(2-(3-클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복사미도)— 3- 메틸페닐)카바메이트;
36) 이소부틸 (5-클로로 -2-(2-(3ᅳ클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복사미 도) -3-메틸페닐)카바메이트; _
37) 헵틸 (5-클로로 -2ᅳ(2-(3-클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복사미도) -3- 메틸페닐)카바메이트;
38) 2-메록시에틸 (5-클로로 -2-(2-(3-클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복사미 도) -3-메틸페닐)카바메이트;
39) 3-클로로프로필 (5-클로로 -2-(2-(3-클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복사 미도) -3-메틸페닐)카바메이트；
40) 알릴 (5-클로로 -2-(2-(3-클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복사미도) -3- 메틸페닐)카바메이트;
41) 2-브로모에틸 (5-클로로 -2-(2-(3-클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복사미 도) -3-메틸페닐)카바메이트;
42) 메틸 (2-(2-(3-클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복사미도) -5-시아노 -3- 메틸페닐)카바메이트;
43) 이소부틸 (2-(2-(3-클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복사미도) 5-시아노 -3-메틸페닐)카바메이트;
44) 헵틸 (2-(2-(3-클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복사미도) -5-시아노 -3— 메틸페닐)카바메이트;
45) 2-메톡시에틸 (2-(2-(3-클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복사미도) -5-시 아노 -3-메틸페닐)카바메이트；
46) 3-클로로프로필 (2-(2-(3-클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복사미도) -5- 시아노— 3-메틸페닐)카바메이트；
47) 알릴 (2-(2-(3—클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복사미도) -5-시아노 -3- 메틸페닐)카바메이트;
48) 2-브로모에틸 (2-(2-(3-클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복사미도) -5—시 아노 -3-메틸페닐)카바메이트；
49) 메틸 (3，5-디브로모 -2-(2-(3-클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복사미도) 페닐)카바메이트;
50) 이소부틸 (3，5-디브로모 -2-(2-(3-클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복사 미도)페닐)카바메이트;
51) 헵틸 (3,5-디브로모-2-(2-(3-클로로피리딘-2-일)-2ᅵ-인다졸-3-카복사미도) 페닐)카바메이트;
52) 2-메톡시에틸 (3，5-디브로모-2-(2-(3-클로로피리딘-2-일)-211-인다졸-3-카복 사미도)페닐)카바메이트;
53) 3-클로로프로필 (3,5-디브로모-2-(2-(3-클로로피리딘-2—일)-211-인다졸-3-카 복사미도)페닐)카바메이트;
54) 알릴 (3，5-디브로모-2-(2-(3-클로로피리딘-2-일)-¾ᅳ인다졸-3-카복사미도) 페닐)카바메이트; 및
55) 2-브로모에틸 (3，5-디브로모-2-(2-(3-클로로피리딘-2-일)-211-인다졸-3-카복 사미도)페닐)카바메이트.
7. 제 1항에 있어서，
하기 화합물 중 어느 하나이거나 이의 염인 것을 특징으로 하는 화합물:
1 ) N- ( 2- (메틸카바모일 ) -4-클로로 -6-메틸페닐) -2- (피리딘 -2-일 ) -2H-인다졸 -3-카 복사미드;
2) N-(2- (메틸카바모일 )-4-클로로 -6-메틸페닐) -6-플루오로 -2- (피리딘 -2-일 )-2H- 인다졸 -3-카복사미드;
3) N-(2- (메틸카바모일 )-4-클로로 -6-메틸페닐) -2-(3-클로로피리딘 -2-일 )_2H_인 다졸 -3-카복사미드;
5) N-(2- (메틸카바모일) -4-클로로 -6-메틸페닐) -5-클로로 -2- (피리딘 -2-일 )-2H_인 다졸 -3-카복사미드;
13) N-(2- (메틸카바모일 )-4-브로모—6-메틸페닐 )-2-(3-클로로피리딘 -2-일 )-2H-인 다졸 -3-카복사미드;
26) N-(2- (메틸카바모일 )-4-브로모 -6-메틸페닐 )-5-브로모 -2ᅳ (3-클로로피리딘 -2- 일 )-2H-인다졸 -3-카복사미드；
27) N-(2- (이소프로필카바모일) -4-브로모 -6-메틸페닐 )-5-브로모 -2-(3-클로로피 리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복사미드.
30) 헵틸 (3，5-디클로로 -2-(2-(3-클로로피리딘— 2-일) -2H-인다졸 -3-카복사미도) 페닐)카바메이트; 및
38) 2-메특시에틸 (5-클로로 -2-(2-(3-클로로피리딘 -2-일) -2H-인다졸 -3-카복사미 도) -3-메틸페닐)카바메이트.
8. 제 1항 내지 게 7항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 활성성분으로서 함유하는 살충제 조성물.
9. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 농작물 또는 이의 서식지 에 처리하여 진드기 또는 곤층을 방제하는 방법 .
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