WO2012072849A2

WO2012072849A2 - Sistema y método para la estimación simultánea y no invasiva de la glucosa en la sangre, nivel de glucocorticoides y presión arterial

Info

Publication number: WO2012072849A2
Application number: PCT/ES2011/070831
Authority: WO
Inventors: Enric Enric Monte Moreno
Original assignee: Universitat Politècnica De Catalunya
Priority date: 2010-12-01
Filing date: 2011-11-30
Publication date: 2012-06-07
Also published as: ES2396844A1; WO2012072849A3; ES2396844B1; US20130267796A1

Abstract

Sistema y método para la estimación simultánea y no invasiva de la glucosa en la sangre, nivel de glucocorticoides y presión arterial. Comprende un módulo (2) detector de actividad de una señal digitalizada adquirida por un sensor (1), representativa del pulso cardíaco distal de una persona, seleccionando un segmento de muestras consecutivas de señal, de duración fija s _ventana(t) y del mismo genera unas subventanas s _ventana (t,n) de duración menor; un módulo (4) de tratamiento de señal que recibe las dos señales s _ventna (t) y s _trama (t,n) Y que a su salida entrega un vector X_F con los parámetros de un modelo fisiológico y un módulo (5) basado en aprendizaje automático que recibe el vector X_F y una información de características de la persona y proporciona en su salida la estimación del nivel de glucosa en la sangre (NGS), del nivel de presión sistólica (NPS), del nivel de presión diastólica (NPD) y del nivel de glucocorticoides (NGC).

Description

Sistema y método para la estimación simultánea y no invasiva de la glucosa en la sangre, nivel de glucocorticoides y presión arterial

Campo de la invención

La presente invención hace referencia en un primer aspecto a un sistema para la estimación simultánea y no invasiva de los niveles de presión arterial, el nivel de glucocorticoides y de glucosa en la sangre de una persona, a partir de la forma de onda del pulso cardíaco distal.

En un segundo aspecto esta invención describe un método para la estimación simultánea y no invasiva de los niveles de glucosa y glucocorticoides en la sangre y de la presión arterial a una persona.

La estimación de los niveles de glucosa en sangre es importante en el control de la diabetes mellitus, pues se requiere un seguimiento diario para evitar complicaciones a largo plazo.

La necesidad de un método no invasivo para la estimación del nivel de glucosa se justifica por el tamaño de la población afectada y por los inconvenientes de los sistemas basados en realizar la estimación a partir de extracciones de sangre. Según Wild et al. (S. Wild et al., Global Prevalence of Diabetes, Diabetes Care 27 (5) (2004) 1047-1053) al menos 171 millones de personas en todo el mundo sufren diabetes. El control de los niveles de glucosa requiere el uso de glucómetros, agujas desechables y tiras reactivas. Este control es costoso e incómodo. El control regular del nivel de glucosa en la sangre puede proteger contra las complicaciones asociadas con la diabetes, como enfermedades de la retina, renales y cardiovasculares.

Además, dado que esta variable se mide de forma rutinaria en las unidades de cuidados intensivos, una medición no invasiva reduce para estos enfermos el riesgo de infecciones.

Por otra parte, según (K. Wolf-Maier, et al.,Hypertension Prevalence and Blood Pressure Levéis in 6 European Countries, Canadá, and the United States, JAMA 289 (18) (2003)), la prevalencia de hipertensión (definida como presión diastólica superior a 90mmHg y sistólica superior a 140mmHg) era del 28% de la población en América del norte y del 44% en Europa. Dado que la hipertensión

HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) aumenta el riesgo de ataque cardíaco, fallo cardíaco, embolia y enfermedades renales, un sistema no mecánico y de uso fácil para estimar la presión arterial mejoraría el control diario de los niveles de presión arterial.

Subyacente al nivel de glucosa y al nivel de presión arterial se encuentra el nivel de glucocorticoides, que de forma indirecta controlan los niveles de la glucosa y la presión. Los glucocorticoides son una clase de hormonas esferoides que actúan sobre los niveles de homeostasis de los procesos inflamatorios, y de estrés. Referencias a este aspecto del efecto de los glucorticoides se puede encontrar por ejemplo en Sapolsky, Robert; Lewis C. Krey, and Bruce S. McEwen (25 September 2000). "The Neuroendocrinology of Stress and Aging: The Glucocorticoid Cascade Hypothesis". Science of Aging Knowledge Environment 38: 21 y en Sapolsky, Robert; L. Michael Romero and Alian U. Munck (2000). "How Do Glucocorticoids Influence Stress Responses? Integrating Permissive, Suppressive, Stimulatory, and Preparative Actions". Endocrine Reviews 21 (1): 55-89. El nivel de glucocorticoides actúa sobre el sistema nervioso autónomo y el efecto sobre los niveles de presión arterial y glucosa se refleja en la forma del pulso cardiaco distal.

Además una estimación simultánea del nivel de glucosa en sangre, el nivel de glucocorticoides y de las presiones sistólica y diastólica se justifica por la población afectada al mismo tiempo por hipertensión y diabetes. Según la 'American Diabetes Asociation' (URL http://www.diabetes.org/diabetes- basics/diabetes-tatistics) en el 2004 el 75% de los diabéticos adultos tenían niveles de presión arterial superiores a 130/80 mmHg o seguían medicación para la hipertensión. Dado que la hipertensión y la aparición de diabetes está relacionada con el tipo de vida de las personas y en particular a los niveles de estrés a que se encuentran sometidos, la estimación adicional del nivel de glucocorticoides permitirá determinar riesgo y necesidades de tratamiento para este grupo de personas. Otro aspecto que justifica la importancia de determinar el nivel de glucocorticoides en sangre es el hecho de que son buenos predictores del riesgo cardíaco, (Sher, L.Type D personality: the heart, stress, and cortisol.vol 98,May 2005,QJM: An International Journal of Medicine) y (Gülmisal Güder, et al. Complementan/ and Incremental Mortality Risk Prediction by Cortisol and Aldosterone in Chronic Heart Failure, Circulation 1 5: 1754-

HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) 1761) y por ultimo se sabe que un nivel de glucocorticoides elevado está relacionado con la aparición de diabetes (M. Mcmahon, et al. .Effects of glucocorticoids on carbohydrate metabolism, Diabetes/Metabolism ReviewsVolume 4, Issue 1 , pages 17-30, February 1988).

En esta invención se utiliza la forma del pulso cardíaco distal para estimar al mismo tiempo el nivel de glucosa en la sangre, el nivel de glucocorticoides y la presión arterial. Dado que la forma de onda del pulso cardíaco distal refleja el estado de la fisiología de la persona, se extraerán del pulso cardíaco distal parámetros que describen este estado de la fisiología. Por otra parte, el estado de la fisiología de la persona determina el nivel de presión, el nivel de glucocorticoides y el de glucosa en sangre, habiendo una interacción importante entre estas tres variables, pues el nivel de glucocorticoides en la sangre determina el estado del sistema nervioso autónomo, que a su vez determina la forma del pulso cardíaco, la variabilidad cardíaca, la irrigación sanguínea distal, el nivel de glucosa y el de presión. Para realizar la estimación de los niveles de glucosa, el nivel de glucocorticoides y presión, se propone utilizar un sistema de 'machine learning' que puede aprovechar el hecho de que las tres magnitudes interaccionan entre ellas para dar una estimación mas precisa de los tres valores.

Antecedentes de la invención

Se enumerarán en primer lugar los principios fisiológicos que justifican la relación entre la forma de onda del pulso cardíaco distal y las tres variables a estimar. Además junto con cada principio fisiológico se describe el tipo de tratamiento de señal que permite realizar un modelo de esta información fisiológica y que se incorporarán en el sistema y método descrito en esta patente.

a-Viscosidad de la sangre y compliancia o distensibilidad de los vasos

sanguíneos:

El efecto de la viscosidad y la variación en la compliancia de los vasos sanguíneos se refleja en el grado en que la forma de onda del pulso distal se amortigua. Esta información se puede obtener a partir de la forma de onda del

HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) pulso distal mediante el análisis espectral y un modelo basado en el cepstrum real de la forma de onda. El cepstrum es una magnitud permite realizar una deconvolución y separar la excitación del sistema de la respuesta impulsional del mismo (Childers, D.G. et al. , "The cepstrum: A guide to processing," Proc. IEEE , Oct. 1977). Por tanto se usarán los coeficientes del cepstrum calculado a partir del pulso cardíaco distal que caracterizan la forma del pulso, para separar la componente de excitación de la componente que corresponde a la función de transferencia de los capilares, junto con la viscosidad de la sangre. Otra ventaja de usar el cepstrum es que la distancia euclídea para comparar señales diferentes está bien definida en el dominio cepstral (Gray, A., et al. "Distance measures for speech processing," IEEE Trans. on Acoustics, Speech and Signal Processing, Oct 1976). Otro índice de que proporciona información sobre la riqueza harmónica de la señal es la entropía espectral (P. Renevey, A. Drygajlo, Entropy based voice activity detection in very noisy conditions, in: EUROSPEECH-2001).

b-EI reflejo barorreceptor:

El reflejo barorreceptor es un sistema de retroalimentación negativa que controla los cambios a corto plazo en la presión arterial. El reflejo barorreceptor se manifiesta en el ritmo cardíaco y en la forma de onda del pulso cardíaco distal. En concreto modifica el espectro de frecuencia del intervalo entre pulsos y la variabilidad de la frecuencia cardíaca indica el estado del reflejo barorreceptor (R. W. deBoer, et al., Hemodynamic fluctuations and baroreflex sensitivity in humans: a beat-to-beat model. , Am J Physiol Heart Circ Physiol 253 (3) (1987) H680-689)

Por otra parte, se sabe que el reflejo baroreceptor está controlado en parte por el nivel de glucocorticoides, por lo que las variables que caractericen éste reflejo también proporcionarán información acerca del nivel de glucocorticoides (Quinkler M, Stewart PM.Hypertension and the cortisol- cortisone shuttle.J Clin Endocrinol Metab. 2003 Jun;88(6):2384-92.). Dado que el reflejo barométrico está regido por una ecuación no lineal e interviene de forma indirecta con la regulación de la glucosa, la estimación del modelo funcional ha de ser capaz de inferir una función no lineal. Esto justifica el uso de técnicas de aprendizaje automático ya sea del tipo 'radial basis function', CART,

HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) 'support vector machine' o mejorados mediante un comité de aproximadores de funciones, tal como se realiza en el caso del Adaboost o del bagging of classifiers. Además también justifica el uso de características espectrales de la variabilidad cardíaca y de su perfil de energía para caracterizar el estado fisiológico que controla el nivel de glucosa, la presión arterial y de glucocorticoides.

c-EI síndrome metabólico:

El síndrome metabólico (M.-A. Cornier, et al., The Metabolic Syndrome, Endocr Rev 29 (7) (2008)) consiste en hipertensión, obesidad y resistencia a la insulina. Existe igualmente una interacción de tipo feedback entre el síndrome metabólico y estrés neuroendocrino, que se manifiesta en un aumento del nivel de cortisol y las perturbación en las componentes espectrales de la variabilidad cardíaca (E.J. Brunner, et al. Adrenocortical, Autonomic, and Inflammatory Causes of the Metabolic Syndrome: Nested Case-Control Study, Circulation, Nov 2002; 106: 2659 - 2665). También se sabe que el síndrome metabólico se refleja en la variabilidad cardíaca (D Liao, et al. Múltiple metabolic syndrome ¡s associated with lower heart rate variability. The Atherosclerosis Risk in Communities Study Diabetes Care, Dec 1998; 21 : 2116 - 2122). Esto justifica que además de la descripción de la forma de onda del pulso cardíaco distal y las estadísticas acerca de la variabilidad cardíaca se usen variables que permiten caracterizar el síndrome metabólico como son, la edad, el peso y el índice de masa corporal. d-Relación entre la diabetes y la variabilidad de la frecuencia cardíaca: Se sabe que la diabetes altera la variación de la frecuencia cardíaca (M.

Ducher, et al., Noninvasive exploration of cardiac autonomic neuropathy. Four reliable methods for diabetes?, Diabetes Care 22 (3) (1999)). También se ha encontrado una relación entre el nivel de glucocorticoides y la alteración de la frecuencia cardiaca en el caso de diabetes ( J. I. Davies, et al. Spironolactone impairs endothelial function and heart rate variability in patients with Type 2 diabetes, Diabetologia.Volume 47, Number 10, 1687-1694). Puesto que existe una relación funcional entre las alteraciones en los niveles de glucosa debido a la diabetes y la variabilidad de la frecuencia cardíaca, la característica que

HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) permitirá describir esta relación fisiológica será el espectro de potencia de la distancia entre los pulsos y las estadísticas generales de la frecuencia cardíaca y de su variabilidad. El espectro de potencia se representará mediante el cepstrum.

e-Los estados emocionales:

Los estados emocionales como la ira, tristeza, la felicidad, la sorpresa, el estrés, etc alteran los valores de la presión arterial, de la glucosa y los niveles de glucocorticoides. Existe una relación entre los diferentes estados emocionales y las características del espectro de potencia de la variabilidad de la frecuencia cardíaca (R. McCraty, et al., The effects of emotions on short-term power spectrum analysis of heart rate variability, The American Journal of Cardiology 76 (14) (1995)). Además, las alteraciones en el estado de ánimo, en particular el caso de depresión están relacionadas con niveles anómalos de glucocorticoides y en cambios en la variabilidad cardiaca (Robert M. Carney, et al. Depression, Heart Rate Variability, and Acute Myocardial Infarction, Circulation, Oct 2001 ; 2024 - 2028). Esta característica fisiológica justifica el uso del espectro de potencia de la distancia entre pulsos cardíacos y de un modelo que capte las componentes frecuenciales de la distancia entre pulsos cardíacos, y también el uso de estadísticas generales de la frecuencia cardíaca.

f-La respiración y el sistema nervioso autónomo:

Varios estudios han demostrado que la frecuencia respiratoria puede regular la presión arterial e indirectamente el nivel de glucosa en la sangre a través del estado del sistema nervioso autónomo (E. Grossman, et al., Breathing-control lowers blood pressure, J Hum Hypertens 15 (5) (2001)). En los pacientes diabéticos los niveles de glucosa y presión sangüínea están estrechamente relacionados (M. Schein, et al., High blood pressure reduction in diabetics with interactive device-guided paced breathing: Final results of a randomized controlled study, Journal of Hypertension 25 (2) (2007)). Por otra parte se sabe que la presencia de varios tipos de glucocorticoides en la sangre actúan como estimulantes del sistema respiratorio y en el control del reflejo respiratorio (Tarja Saaresranta, et al. Hormones and Breathing, Chest December 2002 122:2165-2182).

El índice que se utilizará para modelar la relación entre el ritmo

HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) respiratorio y el sistema nervioso autónomo será la frecuencia de la envolvente de la energía del pulso distal. Se sabe que la frecuencia respiratoria se puede calcular a partir de la forma de onda del pulso cardíaco distal, por ejemplo con señal extraída mediante un pulsoxímetro (P. Leonard, et al., Standard pulse oximeters can be used to monitor respiratory rate., Emerg Med J 20 (6) (2003)). Esto justifica usar para la estimación las componentes de baja frecuencia de la energía medida a corto plazo de la forma de onda del pulso cardíaco distal para estimar la frecuencia respiratoria y sus componentes espectrales (P. Leonard, et al., A fully automated algorithm for the determination of respiratory rate from the photoplethysmogram, The Journal of Clinical Monitoring and Computing 20 (February 2006) 33-36(4)).

La implementación preferida para obtener el pulso cardíaco distal en esta invención será a partir de la señal de un fotoplestimógrafo. Dado que dicho aparato se basa en medir la absorción diferencial de luz de un tejido, se citarán seguidamente algunos antecedentes de la estimación no invasiva de la glucosa basada en esta medida.

A tal efecto pueden citarse los documentos: US5222496, US 5515847, US 2007/0213607, US 2005/0107676, US 2007/0123759, US 6016435, US 2008/0111971 , US 1995/5433197, US 2008/4014321.

Una alternativa al uso de luz para medir la concentración de glucosa es aprovechar los campos magnéticos, como en la solicitud de patente US 2009/7635331 basada en el principio de resonancia magnética. Sin embargo el principio de funcionamiento es semejante a los casos anteriores, pues se basa en estimar la glucosa a partir de medidas de diferencias de absorción.

Ninguna de las patentes anteriores utiliza para estimar el nivel de glucosa en sangre y el nivel de presión arterial, la forma de onda del pulso cardíaco distal obtenida a partir del diferencial de absorción de luz.

Una aproximación diferente basada en principios fisiológicos aparece en la US 2009/0270700 A1 que se basa en usar un sensor de absorción de luz que detecta la concentración de HO en el aliento de la persona. Este principio fisiológico es diferente de los que se usan para justificar la presente invención, pues no se basa en la forma de onda del pulso cardíaco distal, sino en la medición de la concentración de un componente químico.

HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) Otro tipo de medida no invasiva se basa en medir la glucosa por difusión a través de la piel y el sudor tal como en la solicitud de patente US 2006/0004271 Al

Otra medida basada en principios fisiológicos es la presentada en la solicitud de patente US 2005/6949070 que se basa en la diferencia de temperatura entre puntos diferentes de la oreja con la concentración de glucosa en la sangre. Dado que el gradiente de temperatura en función de la variación de concentración de glucosa es muy pequeño, 0.024 C por 1mg/dl, este sistema proporciona resultados que se tienen que recalibrar a lo largo del tiempo y para distintas personas.

En cuanto a antecedentes para la medida de glucocorticoides, los métodos conocidos se basan en análisis de sangre, análisis de orina o análisis de saliva. La presente patente se diferencia en el hecho de que no necesita extraer fluidos corporales para estimar el nivel de glucocorticoides en sangre.

Otra manera de estimar la concentración de glucocorticoides es mediante reactivos, como es el caso de la solicitud de patente US 2008/0118397 A1 , que requiere el cambio de tiras reactivas, lo que impide una estimación continuada, y necesita de muestras de saliva en cada estimación. La patente US 6,833,274 B2, también se basa en el uso de reactivos para medir el nivel de cortisol en saliva, lo que tiene los mismos inconvenientes que la patente anterior.

En cuanto a la estimación no invasiva del cortisol, que es un tipo de glucocorticoide, se conoce el documento US 2002/0019055 que describe un aparato que mide la concentración de cortisol, mediante un reactivo que se coloca sobre la piel, y reacciona con los componentes presentes en el plasma.

Una solicitud de patente que se basa en efectos de fluorescencia, US

2006/0105397 Al tiene limitaciones parecidas a las patentes nombradas anteriormente, pues requiere de la extracción de fluidos corporales, ya sea saliva, orina o plasma.

La patente ES 2336997 divulga la medición de forma no invasiva de la presión arterial y la ES 2338624 concierne a la medición de forma no invasiva del nivel de glucosa en la sangre. Aunque dichas dos patentes apuntan a un objetivo similar al de esta invención aportan soluciones muy diferentes. Estas dos patentes ES2336997 y ES 2338624 explican que se realiza una medición no

HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) invasiva de la presión y glucosa en sangre (pero no de los niveles de glucocorticoides) y se diferencian de la presente invención en los puntos siguientes:

• La alegada medición de la presión arterial y el nivel de glucosa en la sangre se realiza de forma separada y no se aprovechan las interacciones entre las dos magnitudes sin tener en cuenta que la presión y la glucosa dependen de unos mismos parámetros fisiológicos y los valores evolucionan en el tiempo de forma dependiente. Por otra parte, el sistema de estimación que proponen basado en "random forests" (algoritmo basado en un conjunto de clasificadores) no permite hacer una estimación simultánea y aprovechar las interacciones entre las dos magnitudes al estar basados en árboles de decisión tipo CART (Leo Breiman, et al. Classification and Regression Trees. Wadsworth 1984), y la predicción dada por los nodos terminales de los árboles consiste en un único escalar.

• No se realiza una detección de la actividad de la señal digitalizada procedente de un sensor (tal como un fotoplestimógrafo), ni se controla la duración de la señal adquirida. Esta carencia afecta al sistema de dos formas:

^■ El uso de ventanas de señal de longitud variable aumenta el número de nodos de cada árbol de "random forest" y por tanto baja las prestaciones en cuanto al MSE de estimación,

^■ Detectar la presencia de señal, garantiza que la estimación se pueda realizar con señal procedente del sensor con un mínimo de calidad (SNR). Además detectar la presencia de señal, según propone la presente invención mediante un detector de actividad (presencia de señal en la vía de comunicación), es importante pues es bien conocido que las medidas realizadas mediante un fotoplestimógrafo, se alteran debido a movimientos de la persona en la que se realiza

HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) al medida. Al moverse la persona en la que se realiza la medida, el sensor pierde contacto momentáneamente, lo que hace que aparezcan picos espurios y pérdidas de señal que alteran los parámetros estimados dan lugar a estimaciones erróneas.

El uso de ventanas de longitud variable en las dos patentes ES2336997 y ES 2338624 citadas hace que los estimadores del modelo ARMA (Autoregresivos de media móvil) que incorporan las mismas tengan una variabilidad no controlada, debido a que los parámetros ARMA asociados con formas de onda semejantes medidos en escalas de tiempo diferentes no serán los mismos, lo que hace que la complejidad de los árboles de decisión asociados con el sistema basado en 'random forests' sea mayor, debido a que cada árbol necesitará un mayor número de nodos para poder modelizar un determinado tipo de formas de onda.

En el sistema de medición de las patentes ES2336997 y ES 2338624 citadas la señal medida se modela mediante un sistema estocástico ARMA. Se sabe que el uso de estos parámetros como entrada de un clasificador es errónea, pues la métrica adecuada se basa en el error de predicción no en los parámetros. La explicación detallada de porqué el uso directo de los parámetros ARMA y en particular la implementación AR que es la preferida en las dos patentes ES2336997 y ES 2338624, para clasificar es erróneo está explicado en detalle en (Gray, A., et al. "Distance measures for speech processing," IEEE Trans. on Acoustics, Speech and Signal Processing, Oct 1976) y en (Itakura, F., "Mínimum prediction residual principie applied to speech recognition," IEEE Trans. on Acoustics, Speech and Signal Processing, Feb 1975).

En las reivindicaciones de las patentes ES2336997 y ES 2338624 citadas se menciona sin justificar el uso de información sobre la coherencia cardíaca pero en la descripción no aparecen referencias explícitas acerca del cálculo de estadísticas de variación de la

HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) distancia entre pulsos cardíacos, ni estimaciones del ritmo respiratorio de la persona.

• En las patentes ES2336997 y ES 2338624 se calcula la energía de Teager (J. F. Kaiser, Some useful properties of teager's energy operators, Proc. ICASSP93, 1993) para modelar el estado fisiológico de la persona mediante los parámetros AR sin especificar qué aspecto fisiológico querían captar.

• En la figura 4 de las dos patentes ES2336997 y ES 2338624 se menciona el cálculo de cruce por cero como entrada del vector de características. Sin embargo no se justifica ni su uso, ni la forma de calcularlo. Es importante resaltar que en las dos patentes mencionadas se utilizan los cruces por cero como entrada del 'random forest' que estima el nivel de presión arterial en una patente y el nivel de glucosa en la otra.

• En ninguna de las dos patentes ES2336997 y ES 2338624 se utiliza información sobre la estructura interna de la ventana de observación de la señal. Esta información que en la presente invención se obtiene de la secuencia de tramas, es muy importante para modelar correctamente la variabilidad espectral y de energía, y poder caracterizar el estado fisiológico de la persona mediante la evolución temporal de las magnitudes de interés a lo largo de un tiempo fijo, que en la implementación preferente será de un minuto

La presente invención se diferencia de las dos citadas patentes ES2336997 y ES 2338624 por el hecho de que en un proceso o método de estimación se utiliza para modelar la señal fotoplestimográfica información del 'cepstrum', que es un conjunto de parámetros en los que la métrica euclídea está bien definida y es equivalente al cálculo del error cuadrático de la integral de la diferencia de logaritmos de módulos de transformadas de Fourier de las señales. La razón por la que esta propiedad es importante es que en los sistemas de "machine learning" que se tomarán en consideración en la presente invención las medidas de semejanza se basan ya sea en distancia euclídea en el caso de las "radial basis functions", productos escalares en el caso de redes neuronales tipo "percetrón" multicapa, o comparación de valores en el caso de

HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) árboles de decisión. El uso de los parámetros cepstrales es más adecuado que el de los ARMA, pues

a- En el caso de las "radial basis functions" las neuronas de la capa oculta almacenan ya sea ejemplos o promedios de señales vistas en el entrenamiento. Así en cada neurona se calcula la distancia euclídea de la entrada con el ejemplo o promedio almacenado en la neurona, y

b- En el caso de los "multilayer perceptron", los pesos son proporcionales a los valores de entrada que se han visto durante el entrenamiento (ver Tom M. Mitchell, Machine

Learning, McGraw-Hill, 1997), y la semejanzas se miden mediante un producto escalar entre la entrada y los pesos. Los coeficientes ARMA son una generalización de los coeficientes AR y calcular distancias sobre diferencias de coeficientes carece de sentido en cuanto a comparación de espectros.

En la presente invención se utiliza una estimación del perfil de energía de la señal para estimar la frecuencia respiratoria. En las dos patentes utilizan un modelo AR de la energía de Teager. Sin embargo la energía de Teager es insensible a componentes de baja frecuencia como es el caso de la frecuencia respiratoria, y además la manera correcta de modelar la componente de baja frecuencia del perfil de energía no es mediante comparación de los parámetros AR, sino mediante el error residual de predicción obtenido de filtrar la señal de entrada con un filtro blanqueador basado en éstos parámetros.

En la presente invención se calcula el perfil de energía de la señal, mediante un estimador basado en promedios del cuadrado de la señal (es decir realizando un filtrado paso bajo de la energía), que proporciona el perfil de la componente respiratoria del individuo. Este aspecto de estimar la componente respiratoria no se considera en las dos patentes ES2336997 y ES 2338624 citadas.

En la presente invención, los cruces por cero se usan en el módulo de detección de presencia de señales, pues los cruces por cero en caso de que haya presencia de señal del pulso cardíaco distal con poco ruido tendrán un margen de valores muy limitado, mientras que en el caso de ruido o ausencia de

HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) señal, tendrán valores elevados. En la presente invención ésta información no se usa como entrada del sistema basado en 'machine learning'.

Exposición de la invención La invención propone un método para la estimación simultánea y no invasiva de la glucosa en la sangre, nivel de glucocorticoides y presión arterial, basado en la forma de onda del pulso cardíaco distal de una persona, adquirida a partir de un sensor (1 ), en particular un sensor de tipo fotoplestimógrafo que proporciona una señal digitalizada, caracterizado por comprender las siguientes etapas:

• detección de actividad de dicha señal digitalizada por selección de un segmento de unas muestras consecutivas de dicha señal digitalizada, de duración fija, denominado ^_ventana( Y generación a partir de dicho segmento de una secuencia de subventanas o tramas denominadas s„ trama ( Vt, »fi) de duración menor que la de

^ s ven _ttana (t) , en donde el índice t indica el número de la muestra dentro de una trama y n es el número de la trama, permitiendo eliminar los segmentos de la señal no útiles comprendiendo el transitorio inicial, falsos clics, pérdidas de señal, ruido y saturaciones;

· tratamiento de las dos señales s ven _ttana ( Vt) y ^} 5. trama ( Vt, ' ri) q ^ue contienen la forma de onda del pulso distal en un segmento de duración fija, y generación a partir de las mismas de un vector X_F que contiene los parámetros de un modelo fisiológico; y

• alimentación de dicho vector XF y de una información acerca de las características de la persona a un módulo (5) basado en aprendizaje automático y que proporciona en su salida la estimación del nivel de glucosa en la sangre (NGS), del nivel de presión sistólica (NPS), del nivel de presión diastólica (NPD) y del nivel de glucocorticoides.

Para implementar el citado método la invención propone un sistema que comprende los siguientes tres módulos que se muestran en la figura 1.

HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) La forma de onda del pulso distal se obtiene mediante un sensor (1 ). La señal digitalizada será una secuencia que se denomina S_pulsoD¡stal (f) . Esta señal es la entrada al módulo (2) de detección de actividad de señal (DA), es decir presencia de señal en la vía de comunicación. El módulo de DA selecciona un segmento de S_PulsoDistal (f) de duración (t) fija. Este segmento de señal se obtiene mediante: a) un clasificador local de la presencia y/o ausencia de señal y que además detecta pérdidas de señal que se pueden producir por movimientos de la persona, y b) un autómata de estados finitos que filtrará falsos positivos y falsos negativos. El objetivo de éste módulo (2) es garantizar la presencia de señal con calidad suficiente para realizar la estimación y al mismo tiempo que sea de duración fija, es decir normalizada (para disminuir la variabilidad en la estimación del modelo de predicción). En la implementación preferente en la presente invención, la señal se obtendrá de un sensor de tipo fotoplestimógrafo y la duración del segmento será de un minuto de señal limpia. A este segmento se le denominará <S_ventana( · ^De Ventana (0 ^se 9^{enera una} secuencia de subventanas, denominadas 5_trama (t, Yl) de duración menor que la de 5_ventana ( )■ Para evitar confusiones a las subventanas se las designará como tramas. En (t. ri) el índice t indica el número de la muestra dentro

trama \^* J "v

de una trama y n es el número de la trama. En la implementación preferente se segmentará S_ventana (í) en tramas de 5 segundos con un solapamiento del 50%. En esta implementación preferente el número de tramas en una ventana es JV trama = 24 .

Las dos señales s_^. (t, fí) y S „ (i) son la entrada al módulo (4)

trama V » ¹ ventana J ' de tratamiento de la señal (TS). Este módulo (4) calcula los parámetros que describen el estado fisiológico al que se hizo referencia en la sección de antecedentes. La salida del módulo (4) de (TS) junto con información acerca de las características de la persona (3), incluyendo al menos sexo, edad e índice de masa corporal, sirven para generar un vector X_F que contiene los parámetros

HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) que describen el estado fisiológico, junto con las características de la persona (3).

El vector X_F es la entrada al módulo (5) que es un sistema basado en

'aprendizaje automático' (Machine Learning) cuya salida es la estimación del nivel de glucosa en la sangre (NGS), el nivel de presión sistólica (NPS), el nivel de presión diastólica (NPD) y el nivel de glucocorticoides (NGC). En la implementación preferida el tipo de glucocorticoide será cortisol.

El sistema basado en "aprendizaje automático" ha de ser capaz de tratar entradas heterogéneas, y aproximar una función no lineal que relaciona el vector X_F con las variables de interés (NGS, NPS, NPD, NGC) a partir de ejemplos.

Otro requisito es que debe ser capaz de aprovechar la información común y las interacciones entre las tres variables para realizar la estimación de las mismas. Para ello se usará un sistema que combina las salidas de varios métodos de regresión siguiendo las ideas ya sea de: a- 'Adaboost' (Freund Y., et al., A decision-theoretic generalization of on- line learning and an application to boosting. Journal of Computer and System Sciences, 55(1), 1997)

b- 'Bagging Predictors' (Breiman L, Bagging Predictors. Machine Learning, 1996).

El Adaboost es un algoritmo para entrenar comités de regresores. Los regresores pueden ser de varios tipos, ya sea arboles de decisión, redes neuronales multicapa, 'radial basis functions' o 'Support Vector Machines'. La implementación preferida será una variante de 'Adaboost' compuesta por regresores básicos del tipo 'radial basis functions'. La estructura de este bloque de 'aprendizaje automático' será por tanto un comité de regresores basados en 'radial basis functions', y cada elemento del comité es entrenado mediante el algoritmo Adaboost. Este algoritmo realiza el entrenamiento de una serie de regresores de forma secuencial con el criterio de que cada estimador adicional utiliza una versión de la base de entrenamiento sesgada hacia los elementos de la base con los que los clasificadores anteriores tenían peores prestaciones. Una característica de las 'radial basis functions' es que pueden aprovechar para

HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) mejorar la estimación el hecho de que las magnitudes que se han de estimar estén correlacionadas. Tal como se explicó en el apartado de la fisiología, existe una interacción entre los niveles de glucosa en la sangre, el nivel de presión diastólica y sistólica y el nivel de glucocorticoides en sangre que se refleja en las componentes que conforman el vector X_F . Se sabe que las redes neuronales, por ejemplo del tipo 'radial basis functions', mejoran las prestaciones si se entrenan para calcular simultáneamente funciones diferentes entre las que existe una relación de tipo funcional tal como se explica en (Machines That Learn from Hints. Y. S. Abu-Mostafa. Scientific American, 272(4):64-69, Apr. 1995) y en (Reed, R. D. Neural Smithing: Supervised Learning in Feedforward Artificial Neural Networks (Bradford Book); MIT Press: 1999, pag. 275)

La invención se describirá seguidamente con un mayor detalle con la ayuda de los dibujos adjuntos que tienen carácter ilustrativo y no limitativo.

Breve explicación de los dibujos. La figura 1 a de la muestra el diagrama de bloques general del sistema de esta invención que implementa el método para medición simultánea y no invasiva de glucosa y nivel de glucocorticoides en sangre, y presión arterial.

La figura 1 b muestra con un mayor detalle la conexión, entradas y salidas de los módulos de adquisición de la señal y detección de actividad (presencia) de la señal del sistema de esta invención.

La figura 2 muestra un segmento de duración 5 segundos de señal

^SPulsoDistal (^t) ^adc1^uirida P^{or el sensor de la fi}9^ura

La figura 3 muestra el diagrama de bloques del módulo de detección de actividad DA. La figura 4 es un diagrama del autómata de estados finitos usado en el módulo DA.

La figura 5 ilustra las reglas de transición entre estados del autómata de estados finitos usado en el módulo DA.

HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) La figura 6 es un diagrama que muestra la obtención de las secuencias utilizadas para calcular los parámetros agregados.

La figura 7 es un diagrama de la obtención de los parámetros globales.

Explicación detallada de la invención. La invención consiste en un sistema y un método para realizar una estimación del nivel de glucosa en la sangre (NGS), el nivel de presión sistólica (NPS), el nivel de presión diastólica (NPD) y el nivel de glucocorticoides (NGC). En la figura 1 se muestra el diagrama de bloques del sistema propuesto. La señal _PulsoDistal {t) que se utiliza para estimar los parámetros del modelo fisiológico se capta con un sensor (1 ), que en la implementación preferente será del tipo plestimográfico, que puede ser óptico, acústico o mecánico. La implementación preferida de la invención se realizará mediante un sistema de pulsioximetría (Sp02). Este tipo de sensor entrega una señal proporcional a la diferencia de absorción de la hemoglobina reducida respecto a la oxi- hemoglobina. Esta diferencia en la absorción genera una forma de onda proporcional al pulso distal. En la figura 2 se presenta un ejemplo de un segmento de señal de duración 5 segundos. Esta señal digitalizada es la entrada al módulo de tratamiento de señal (4) que junto con información sobre las características de la persona (3) se utilizan como entrada de un módulo (5) con un sistema basado en 'aprendizaje automático', cuya salida es la estimación del valor de las tres variables A/GS, NPS,NPD y NGC. Los sistemas (2, 4,5) son implementados mediante una CPU formada por micro controladores, DSP, FPGA o como software ejecutado en un ordenador de uso general o teléfono móvil/pda o audífono. Se realizará a continuación una explicación en detalle de cada uno de los módulos referidos.

Módulo de detección de actividad de señal (2)

El objetivo del módulo de DA es eliminar los segmentos de la señal que no son útiles como: el transitorio inicial, falsos clics, pérdidas de señal, ruido, saturaciones, etc. El resultado es un segmento de muestras consecutivas de

HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) señal de calidad suficiente y duración normalizada, para realizar la estimación.

La salida de este módulo consistirá en las señales: s ven _ttana ( Vt) . y

1

contendrán la forma de onda del pulso distal en un segmento de duración fija y su evolución por segmentos. El módulo (2) de DA utiliza algunos parámetros en común con el módulo de tratamiento de señal (4). Los parámetros que se utilizan para determinar si la señal medida S _PulsoDista¡ (t) es útil (es decir corresponde a un pulso cardíaco distal) también se utilizan en el módulo de tratamiento de señal (4). El módulo de DA (2) se compone (ver figura 3) de las siguientes partes:

• Un submódulo (10) que calcula un vector de características X_Dfí(ji) asociado a cada trama s_^ tr.ama ( Vt. ' ri) .

• Una función de decisión basada en un clasificador (1 1 ) que para cada trama decide una de las dos clases: "señal" o "ausencia de señal".

· Un bloque (12) que determina el segmento de señal útil. Este bloque consta de un autómata de estados finitos (FSA) (figura 4) y un submódulo que determina cuando el FSA ha detectado un número de tramas consecutivas correspondiente a la duración deseada del segmento de señal útil. La salida de este bloque son las señales S_yentana(t) , y ^tra_ína ( » ¾ ^trama ( > ¾, · · · , (t, Λ ¹ _trama ) .

El módulo DA (2) toma como entrada la señal ^sp_uisoDistal (0 y crea de forma continua un conjunto de tramas ^trama (t,n) de duración menor que la de ^ventana y que en la implementación preferente será de 5 segundos con un solapamiento entre ^trama de 2.5 segundos. El índice r indica el número de la muestra dentro de una trama y n es el número de la trama.

HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) A continuación se describen las operaciones que se realizan para calcular el vector (figura 3) Χ_ΌΑ(η)

Cálculo de la energía (submódulo 7)

La energía de cada trama permitirá detectar si el nivel de señal se corresponde al de señal útil. La salida de este submódulo (7) consistirá en tres parámetros:

• ^ trama (») que se corresponde a la energía promedio de la trama y se calcula según la fórmula:

^ELÁ"⁾ =

( I )

siendo trama el número total de muestras de la trama.

^trama («) que se corresponde a la desviación típica del cuadrado de cada muestra y se calcula según la fórmula:

- Ii L ²

Kama iri) = Σ ( *trama Ü, nf - Εζ^ («)) _(||)

trama '=1

^ trama que se corresponde al sesgo del cuadrado de cada muestra y se calcula según la fórmula:

∑ ( ^trama (^ ")² - ^L« («) )

jskew \ _ ¿''trama t=\

^trama V¹) _{/ ,} . \ 3/2 (| | |)

Cálculo de la entropía espectral (submódulo 8).

HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) La entropía espectral ^trama .ⁿ) es una función que se calcula para cada trama y que toma un valor elevado para señales con espectros de frecuencia planos y sin picos espectrales, como los que caracterizan las zonas de baja energía con transitorios y/o clics. Por otra parte, para tonos y señales armónicas este escalar toma valores bajos. Por tanto se trata de un indicador adecuado de la presencia de señal útil pues el pulso cardíaco distal se caracteriza por tener componentes armónicas importantes. Las propiedades de este indicador están explicadas con detalle en P. Renevey, A. Drygajlo, Entropy based voice activity detection in very noisy conditions, in: EUROSPEECH-2001 y en J.-L. Shen, et al., Robust entropy-based endpoint detection for speech recognition in noisy environments, in: Proc. ICSLP98.

La entropía espectral se calcula de la forma siguiente:

En primer lugar se calcula la transformada rápida de Fourier (FFT) de la trama:

Xⁿ = FFT(s_m (t, ri), L_FFT ) (iv) siendo L_FFT la longitud de la transformada rápida de Fourier. Seguidamente se normaliza el espectro de energía de la trama.

siendo el índice k, la componente k-ésima de la transformada de rápida de Fourier de la trama.

Cruces por cero (submódulo 9)

HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) El uso de este parámetro se justifica porque, en ausencia de señal útil, la señal cruzará por cero un número elevado de veces por segundo, mientras que en presencia de un pulso cardíaco, el número de cruces por cero se corresponderá al ritmo cardíaco y será del orden de un cruce por cero por segundo. La implementación preferida del cálculo de los cruces por cero

Z t^c (fí)

rama s se realizará restando el valor medio de trama ( Vt, ' ) p ^Rara eliminar la componente continua y seguidamente se contará el número de veces que la señal cruza el umbral de cero.

Generación del vector (submódulo 10) Para cada trama se agruparán los parámetros calculados en los submódulos (7), (8) y (9) en un vector que será la entrada de un clasificador (11) que decidirá si la trama n-ésima se corresponde a una trama útil o no: DA (Ό = [K_ama W, K_ama ("), EtZa in\ K_ama W, _ama (") (IV)

Clasificador (submódulo 11) Este submódulo (11) consta de un clasificador cuya salida para cada trama es un índice que indica si la trama pertenecía a una de dos clases: 'señal útil' o 'ausencia de señal'. Este clasificador se entrena con una base de datos etiquetada previamente con la clase a la que pertenece cada trama. El tipo de clasificador a utilizar puede ser del tipo k-nearest neighbour, discriminantes lineales, discriminantes cuadráticos, árboles de decisión o support vector machines'. La implementación preferida será un clasificador de tipo discriminante de Fisher. Los detalles de implementación y entrenamiento de este tipo de clasificador están descritos en T. Hastie, et al., The Elements of Statistical Learning, Springer, 2001. Determinación del segmento útil (submódulo 12)

Este submódulo (12) tendrá como entrada la secuencia de clases a la que pertenece cada trama. Esta secuencia es la entrada a un autómata de estados

HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) finitos (figura 4) cuya función es la de determinar segmentos de tramas consecutivas de señal útil. Este autómata consta de los estados siguientes:

• s1 - ausencia de señal útil'

• s2= 'señal útil'

· s3- zona ambigua'

Cada estado del autómata constará de contadores definidos como sigue:

• _{S :} número de tramas consecutivas en el estado i-ésimo clasificadas como 'señal útil'.

• ^ AS ^'■ número de tramas consecutivas en el estado i-ésimo clasificadas como 'ausencia de señal'.

En la figura 5 se presentan las reglas que determinan las transiciones de un estado al siguiente del autómata de estados finitos.

Los umbrales con los que se comparan los contadores C_s' y C_AS para decidir las transiciones se determinan a partir de ejemplos. El criterio para determinar los umbrales es el de la minimización del número de vectores ventana (0 con zonas de señal no útil en una base de entrenamiento. La implementación preferida en esta invención usará los umbrales presentados en la figura 5.

Se considera señal útil a las tramas consecutivas que se encuentran en los estados s2 y s3. La salida del módulo de DA consiste en las señales,

⁵ ventana ⁽ y ⁵trama (^ 1)> ⁵trama (^' ¾» ' ' ' » ⁵trama ( > ^ trama )■ Las Señales de salida se entregan cuando el número de tramas consecutivas en los estados s2/s3 es tal que la duración total acumulada es iguala a la prefijada para calcular los parámetros del modelo fisiológico. En caso de que durante el cálculo se produzca una pérdida de señal, o aparezcan picos de señal espúreos, el contador empieza de nuevo para que la información que se entrega consista únicamente en señal útil. La implementación preferida de la presente invención

HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) utiliza unas duraciones de 1 minuto para el segmento que abarca ^_ventana ( · Las tramas serán en la implementación preferente de duración 5 segundos. Por lo que la duración abarcada por el conjunto de tramas

^trama ^ ^ ^trama C^ ^X ^{^} ^ ^trama ^ ^rama ) Será también de 1 minuto, y COn un solape entre tramas del 50%. El número total de tramas será de Ntrama=24. El número de de tramas viene determinado por el hecho de que las tramas son subsegmentos de la señal ^ventana (0 . Módulo de tratamiento de señal (4)

La función del módulo de tratamiento de señal genera el vector X_F que contiene los parámetros que caracterizan el estado fisiológico de la persona. Los parámetros que constituyen el vector X_F serán de dos tipos,

• Parámetros globales calculados a partir de _{νβηί£ΐη3} (t)

• Parámetros agregados de las características calculadas en la secuencia

^trama t> » ^trama ^{" ' *} » ^trama ^» ^ trama ) · Estas Últimas Servirán para modelar la evolución (dinámica) a corto plazo de algunos parámetros fisiológicos y el ritmo respiratorio.

Se detalla seguidamente una justificación de la implementación preferida aplicada en la presente invención del análisis espectral.

Tal como se refirió en la sección de antecedentes, los aspectos fisiológicos que controlan el nivel de glucosa en la sangre, el nivel de glucocorticoides y los niveles de presión arterial se manifiestan en la información del espectro de frecuencias de la señal cardíaca. Debido a esto, una parte de los parámetros del modelo del estado fisiológico consistirán en información de tipo espectral. Existen diversas técnicas que permiten realizar el análisis espectral de una secuencia. En particular en la bibliografía mencionada en los antecedentes se utilizan modelos no paramétricos del tipo periodograma. Aunque el uso del periodograma para representar la información fisiológica es

HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) factible, y de hecho se utiliza aquí para calcular la entropía espectral, la información contenida en el análisis espectral también será obtenida mediante el análisis cepstral. Las razones que justifican esta elección son: a) El análisis cepstral permite obtener información sobre la excitación de un sistema y su respuesta espectral. Las diferencias entre sistemas y excitaciones se pueden calcular mediante la distancia euclídea entre coeficientes cepstrales. La distancia euclídea entre coeficientes cepstrales es equivalente a calcular la integral del módulo al cuadrado de la diferencia logaritmos de transformadas de Fourier. Por otra parte, la comparación entre sistemas cuando estos se caracterizan mediante los coeficientes AR o ARMA, no se puede realizar mediante la distancia euclídea entre coeficientes pues no equivale a la diferencia del módulo al cuadrado de transformadas de Fourier. Es por esta razón que se decidió caracterizar la información de contenido espectral de forma indirecta mediante los coeficientes cepstrales. Subyacente a esta argumentación, está el hecho que los sistemas de "machine learning" funcionan comparando las entradas con centroides mediante distancias euclídeas, o en el caso de "multilayer perceptron", mediante un producto escalar. Se sabe que una distancia euclídea entre vectores, se puede descomponer como la suma de la norma al cuadrado de cada uno de los elementos menos el producto escalar. Es por ello que la representación de la información en forma de parámetros cepstrales es adecuada.

b) Los coeficientes cepstrales en el caso de que la respuesta impulsional del sistema que genera la señal tenga una duración inferior al período de una excitación periódica, permiten caracterizar la frecuencia de la excitación. Esto justifica su uso para caracterizar al mismo tiempo, la variabilidad cardíaca y el estado de la vascularización distal.

La implementación preferida en esta invención será la utilización del vector de coeficientes cepstrales, dado que tiene la misma información que el

HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) espectro de potencia y el número de parámetros es más bajo, lo que permite que el sistema de aprendizaje automático tenga mejores prestaciones. La forma preferida para realizar el cálculo de los coeficientes cepstrales de cada secuencia se realizará mediante el algoritmo recursivo descrito en Nonlinear filtering of multiplied and convolved signáis, Oppenheim, et al. Proceedings of the IEEE, 1968.

Parámetros globales

Los parámetros globales referidos se calculan conforme a la propuesta de esta invención a partir de £_ventana ( ) y proporcionan información acerca del espectro de frecuencias de tres variables del pulso cardíaco distal (figura 6). En esta invención la implementación preferente para estimar el espectro de frecuencias será un modelo paramétrico basado en coeficientes cepstrales.

Para modelar la hemodinámica de la persona y el estado de la vascularidad distal, se calcularán los coeficientes cepstrales de .S_ventana ( ) (15) mediante el algoritmo recursivo de Oppenheim. El resultado es un vector de coeficientes que se denominarán CEPS_Señal■ El orden preferido en esta implementación es de 7 coeficientes.

Para modelar la variabilidad cardíaca (14) a partir de la secuencia

^ventana (0 se crea una secuencia nueva que consistirá en el período instantáneo entendido como la distancia (número de muestras) entre cada pico de pulso cardíaco distal. A esta secuencia se la denominará ¾ (í) cuya duración coincidirá con el número de latidos en s _t (t . Tal como se

ventana V

muestra en la figura 2, sería la distancia en tiempo entre máximos. La forma preferida para obtener la secuencia ¾_stPicos (t) consiste en restarle a s _t (f) su valor medio y ¹ sobre la secuencia resultante calcular la distancia ventana V J

entre cruces por cero alternos. Los coeficientes cepstrales se asignarán al vector

HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) CEPS_HR ■ El orden preferido en esta implementación ha sido de 6 coeficientes, obtenidos mediante el algoritmo recursivo de Oppenheim.

Para modelar la frecuencia de la respiración se calculará el perfil de la energía de S_ymtma(t) (16). Existen varios métodos para calcular esta información, ya sea por ejemplo vía wavelets (P. Leonard, et al., A fully automated algorithm for the determination of respiratory rate from the photoplethysmogram, The Journal of Clinical Monitoring and Computing 20 (February 2006)) o mediante el cálculo a partir de filtrar paso bajo la forma de onda elevada al cuadrado. El método preferido en esta implementación será ésta última, debido a que la señal entregada por el DA esta poco contaminada por ruido, no tiene fluctuaciones producidas por artefactos de la medida y a que las necesidades de cálculo son menores. El método preferido será restar el valor medio a s ven _ttana ( Vt) y ' elevar al cuadrado cada una de sus muestras, seguidamente se filtra la secuencia resultante mediante un filtro paso bajo. En la implementación preferida éste filtro será de Chebychev de tipo II de orden 8 y frecuencia de corte 1/20. De la secuencia resultante del proceso anterior se calculan los parámetros cepstrales y se asignan al vector CEPS_Energia■ El orden preferido en esta implementación ha sido de 6 coeficientes, obtenidos mediante el algoritmo recursivo de Oppenheim. Parámetros agregados

Los parámetros agregados se calculan a partir de la secuencia de tramas consecutivas s_m(t , 1), ^(f , 2), · · -,s_M(t,N_trama) y proporcionan información acerca de la evolución del estado fisiológico de la persona a lo largo de la ventana de medida (figura 7). El cálculo de los parámetros agregados utiliza información que se ha usado en el módulo de DA. Esto se justifica porque son parámetros que además de caracterizar el estado fisiológico de la persona permiten determinar si una trama determinada tiene señal útil.

El primer conjunto de parámetros agregados está relacionado con la energía de trama. Para cada trama se calculan los parámetros

HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26)

<'>· <"> ^V <"'>^{■ Ε}**°* parámetros resumen las características estadísticas de la energía en cada trama. A partir de estas secuencias se calculan los parámetros agregados siguientes.

trama n—\

. LogE" = ^¿¾(£,L(»)) (VI)

I L_lrama

* ^ ~ r ^trama ¹) _(V||)

^Ltrama n=\

^• CEPS_E*=CEPS(E^(l) --,E^(L^),Orden) (VIII) siendo LogE^ , LogE^a , E escalares, mientras que c^ S Zs*" ^es un vector de longitud Orden, calculado sobre la secuencia de valores medios de la energía en cada trama. En la implementación preferida el valor de Orden será de 6.

La entropía espectral H_t ^s _rama rÍ) se calculará según las formulas (IV), (V) y (VI). Este parámetro proporciona una indicación de la pureza espectral de la señal. Se tomará como valor agregado el promedio y los coeficientes cepstrales calculados a partir de la secuencia de entropía espectral de las tramas.

I ^trama

CEPS_H^S = CE2>S(H_M' (l) -',H^(L^),Orden)

En la implementación preferida el valor de Orden será de 6.

HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) En cuanto a la frecuencia cardíaca se calcularán a nivel de trama los valores intermedios HR^_rama n), HR°_rama(n), R^_a(n) que son tres secuencias que modelan las estadísticas del período instantáneo del pulso cardíaco distal. Estos valores se calculan para todas las tramas del segmento de análisis, es decir para, n=1,..., - ^_awe .El cálculo se realiza creando a partir de la señal S_veBbua(t) una secuencia intermedia %_stpicos (t, J ) que consistirá en las distancias entre picos de pulso cardíaco distal. Se calcularán en primer lugar las tres secuencias siguientes;

A

DistPicos (t,n) (X|)

-^DistPicos '=1 siendo lpicos el número de muestras de ¾_stpicos (t, rí) .

'

-j Σ (¾stPicos( )² -^HKama(n))

r nskew _ '-'trama t=l

• ^HRtrama \ⁿ) ~

(«¾-<»)f Pan⁾

A partir de estas secuencias se calculan los parámetros agregados siguientes.

. _HR ∑HR*_m»

'-'trama n=\ (VI)

rma

'-'trama n=l (VII)

CEPS_HR« = C£ S(HR-_mfl(l),--s¾_ma(4_J,O^«) _(V|||) En la implementación preferida el valor de Orden será de 6.

HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) Estos parámetros caracterizarán el contenido espectral de la frecuencia cardíaca.

Generación del vector X_f

El vector X_F (ver figura 1 a) es la salida del módulo de tratamiento de señal (4) y contiene el conjunto de parámetros que modelan el estado fisiológico de la persona, junto con características físicas de la persona, como sexo, edad, índice de masa corporal, etc. Este vector será la entrada del módulo (5) que estima las cuatro variables de salida del sistema mediante un sistema basado en 'aprendizaje automático'.

CEPS_Señal, CEPS_HR, CEPS_Energia, LogE^M, LogE", E^skm , Χ_ΏΜ = CEPS _Ε^μ, Η CEPS _ H^s , HR" , HR^a , HR^skew , CEPS _ HR^M , (IV)

Edad, Sexo, Indice de masa corporal

Robustez respecto al cambio de Sensor.

Un aspecto importante del sistema de la presente invención consiste en hacer que la estimación sea independiente del sensor, de tal manera que al sustituir un sensor por otro la estimación no cambie. Al sustituir un sensor por otro, incluso siendo del mismo modelo, en general se producirán diferencias en la respuesta frecuencial de los sensores que pueden alterar las medidas y por consiguiente dar lugar a estimaciones erróneas. Para ello, se realizará un proceso de substracción cepstral a las variables representadas por coeficientes cepstrales. La substracción cepstral es una técnica habitual para compensar los efectos producidos por el cambio de micrófonos en sistemas de reconocimiento del habla (L. R. Rabiner, B.-H. Juang, Fundamentáis of Speech Recognition, Prentice Hall, 1993).

Módulo de 'aprendizaje automático' (5)

El módulo de 'aprendizaje automático' tiene como entrada el vector X_F y entrega a la salida las tres variables de interés. Se trata de un módulo que implementa una regresión entre la entrada X_F y las variables NGS, NPS, NPD,

HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) NGC. El algoritmo que se utilice tiene que ser capaz de aproximar una función no lineal, proporcionar maneras de controlar el efecto de sobre generalización, y ser capaz de aprender la función a pesar de que los datos contengan valores ruidosos y/o inexactos. Además otro requerimiento de este módulo es que la función obtenida no dependa de la persona y no necesite recalibración a lo largo del tiempo.

Para ello se propone utilizar un sistema que promedie las salidas de varios métodos de regresión siguiendo las ideas ya sea del tipo 'Adaboost' (Freund Y., et al., A decision-theoretic generalization of on-line learning and an application to boosting. Journal of Computer and System Sciences, 55(1), 1997), 'Bagging of Classifiers' (Breiman L. (1996): Bagging Predictors. Machine Learning, 24(3)), o 'random forest' (L. Breiman, Random forests, Machine Learning 45 (1) (2001)).

La implementación preferida del sistema basado en aprendizaje automático será la de un 'comité de predictores', entrenado mediante el algoritmo de 'Adaboost' . El predictor básico del sistema tipo 'comité de predictores' será de forma preferente una red neuronal tipo 'radial basis function', que aprovecha las interacciones entre los valores de presión, nivel de glucocorticoides y el nivel de glucosa para mejorar las estimaciones. Dado que cada neurona de la capa oculta calcula una distancia euclídea de la entrada con una referencia obtenida durante el entrenamiento, el uso de la parametrización tipo cepstrum es la más adecuada para éste tipo de estimador. Como alternativa se podrán usar como predictores sistemas de 'machine learning' del tipo 'Support Vector Machine', CART o "perceptrón" multicapa. La parametrización tipo cepstrum también es la adecuada, pues estos sistemas se basan ya sea en el uso de distancias o de productos escalares. La forma del pulso cardíaco distal se medirá de forma preferente mediante un pletismógrafo.

La implementación de la invención puede incorporar una pantalla para la visualización de datos, una conexión/teclado para introducir las características de la persona y ordenes de control del aparato utilizado. Dispone de al menos una sonda acústica, mecánica y/o óptica que proporciona la señal del pulso distal y los bloques (2,3,4,5) se implementa en un sistema procesador ya sea

HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) una CPU, micro controlador, DSP, FPGA, ordenador convencional, teléfono móvil o PDA o audífono.

La invención prevé también la disposición de pulsadores o botoneras de control de acuerdo con el estado de la técnica, para activar y controlar el aparato empleado, así como baterías y/o acceso a una fuente de alimentación exterior.

La invención prevé igualmente la utilización de medios para transmitir la información, ya sea del sensor o de la estimación realizada por el aparato empleado a otros sistemas, ya sean ordenadores y/o aparatos de diagnóstico médico ya sea por puerto serie, USB, conexión inalámbrica o de red local. Se sobreentiende que quedan comprendidas dentro de la invención cuantas alteraciones de detalle o forma estén comprendidas en la esencia de la invención que se especifica en las siguientes reivindicaciones.

HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26)

Claims

REIVINDICACIONES

1. - Sistema para la estimación simultánea y no invasiva de la glucosa en la sangre, nivel de glucocorticoides y presión arterial, basado en la forma de onda del pulso cardíaco distal de una persona, adquirida a partir de un sensor (1) que proporciona una señal digitalizada, caracterizado por comprender:

• un módulo (2) de detección de actividad de dicha señal digitalizada que selecciona un segmento de muestras consecutivas de dicha señal digitalizada, de duración fija, denominado S_wmtma (t) y a partir del mismo genera una secuencia de subventanas o tramas denominadas

S_trama (t, ri) de duración menor que la de ^_ventana (t) , en donde el índice t indica el número de la muestra dentro de una trama y n es el número de la trama;

• un módulo (4) de tratamiento de señal que recibe las dos señales ^ventana (0 ^y ^trama (A ^w) ^{que contienen ,a} forma de onda del pulso distal en un segmento de duración fija, y que proporciona a su salida un vector X_F que contiene los parámetros de un modelo fisiológico; y

• un módulo (5) basado en aprendizaje automático al que se alimenta el citado vector X_F y una información acerca de las características de la persona y que proporciona en su salida la estimación del nivel de glucosa en la sangre (NGS), del nivel de presión sistólica (NPS), del nivel de presión diastólica(NPD) y del nivel de glucocorticoides (NGC).

2. - Sistema, según la reivindicación 1 , caracterizado porque dicho sensor es del tipo plestimográfico seleccionado entre óptico, acústico o mecánico, incluyendo un sistema de pulsioximetría (Sp02), y dicho módulo (2) de detección de actividad comprende:

• un submódulo (6) de segmentación en tramas que proporciona dicha secuencia de S^^ ) ;

• un submódulo (7) de cálculo de la energía de cada trama;

HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) • un submódulo (8) de cálculo para cada trama de entropía espectral; y

• un submódulo (9) de detección de cruces por cero, generándose a partir de dichos submódulos (7, 8 y 9) un vector X_DA(n)que se alimenta a un submódulo clasificador (11) que implementa una función de decisión y cuyo índice para cada trama indica si la trama pertenece a una "señal útil" o corresponde a una "ausencia de señal".

3. - Sistema, según la reivindicación 2, caracterizado porque dicho submódulo clasificador (11) está asociado para su entrenamiento a una base de datos etiquetada con la clase a la que pertenece cada trama.

4. - Sistema, según la reivindicación 3, caracterizado porque dicho clasificador está seleccionado entre los siguientes tipos K-nearest, neighbour, discriminantes lineales incluyendo el discriminante de Fisher, discriminantes cuadráticos, árboles de decisión o "support vector machines".

5. - Sistema, según la reivindicación 2, caracterizado porque dicho módulo (2) de detección de actividad incluye además en su salida un submódulo (12) de determinación de segmento útil que recibe como entrada la secuencia de clases a la que pertenece cada trama, y dicho submódulo (12) integra un autómata de estados finitos aplicado a determinar segmentos de tramas consecutivas de señal útil, comprendiendo los estados siguientes:

^■ s1 - ausencia de señal útil'

■ s2= 'señal útil'

^■ s3='zona ambigua' y cada estado del autómata constará de contadores definidos como sigue:

• Cl '■ número de tramas consecutivas en el estado i-ésimo clasificadas como 'señal útil'; y

• ^ AS : número de tramas consecutivas en el estado i-ésimo clasificadas como 'ausencia de señal'.

HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26)

6. - Sistema, según la reivindicación 1 , caracterizado porque dicho módulo (5) de aprendizaje automático utiliza un comité de predictores entrenado mediante el algoritmo de "Adaboost", utilizando como predictor básico del comité de predictores una red neuronal tipo "radial basis function" que aprovecha las interacciones entre los valores de presión, nivel de glucocorticoides y el nivel de glucosa para mejorar las estimaciones.

7. - Método para la estimación simultánea y no invasiva de la glucosa en la sangre, nivel de glucocorticoides y presión arterial, basado en la forma de onda del pulso cardíaco distal de una persona, adquirida a partir de un sensor (1 ) que proporciona una señal digitalizada, caracterizado por comprender las siguientes etapas:

• detección de actividad de dicha señal digitalizada por selección de un se mento de unas muestras consecutivas de dicha señal digitalizada,

• tratamiento de las dos señales s ven .tana ( Vt) y ' trama (t.' ri) q ^ue contienen la forma de onda del pulso distal en un segmento de duración fija, y generación a partir de las mismas de un vector X_F que contiene los parámetros de un modelo fisiológico; y

• alimentación de dicho vector X_F y de una información acerca de las características de la persona a un módulo (5) basado en aprendizaje automático y que proporciona en su salida la estimación del nivel de glucosa en la sangre (NGS), del nivel de presión sistólica (NPS), del nivel de presión diastólica (NPD) y del nivel de glucocorticoides (NGC).

HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26)

8.- Método, según la reivindicación 8, caracterizado porque dicha etapa de detección de actividad comprende

• segmentación en tramas de la señal digitalizada _<S_vent (í) proporcionando una secuencia de 5_trama (t, ri) ;

· cálculo de la energía de cada trama;

• cálculo para cada trama de su entropía espectral calculando la transformada rápida de Fourier (FFT) de la trama y normalizando seguidamente el espectro de energía de la trama; y

• detección de cruces por cero, generándose a partir de dichos valores de energía y entropía espectral por trama un vector X_DA(n)que se alimenta a un submódulo clasificador (11)que implementa una función de decisión y cuyo índice para cada trama indica si la trama pertenece a una "señal útil" o corresponde a una "ausencia de señal".

9. - Método según la reivindicación 8, caracterizado porque dicha segmentación de S_yentma (t) se realiza en tramas de 5 segundos con un solapamiento del 50% de la señal digitalizada.

10. - Método según la reivindicación 8 ó 9, caracterizado porque dicha detección de cruces por cero se realiza restando el valor medio de 5_trama (t, ri) para eliminar la componente continua y seguidamente se cuente el número de veces que la señal cruza el umbral de cero.

11. - Método según la reivindicación 8 ó 9 caracterizado porque para cada trama se agrupan los parámetros de energía, entropía espectral y cruces por cero, en un vector que será la entrada de un clasificador que decidirá si la trama n-ésima se corresponde a una trama útil o no: ^DA ÍO = [^ELma (ⁿ > Kama i^X aK")' ama ^l Kama ^

HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26)

12. - Método, según la reivindicación 11 , caracterizado porque dicho clasificador se selecciona entre los siguientes tipos K-nearest, neighbour, el discriminante de Fisher, discriminantes discriminantes lineales incluyendo

cuadráticos, árboles de decisión o support vector machines, y porque el clasificador se entrena con una base de datos etiquetada previamente con la clase a la que pertenece cada trama.

13. - Método, según la reivindicación 9, caracterizado porque para determinación de un segmento útil la secuencia de clases a la que pertenece cada trama obtenida a la salida de dicho submódulo clasificador (11) se alimenta a un submódulo (12) que integra un autómata de estados finitos aplicado a determinar segmentos de tramas consecutivas de señal útil, comprendiendo los estados siguientes:

^■ s1 - ausencia de señal útil'

^■ s2= 'señal útil'

■ s3='zona ambigua' y cada estado del autómata constará de contadores definidos como sigue:

• C_s' ^'■ número de tramas consecutivas en el estado i-ésimo clasificadas como 'señal útil'; y

14. - Método, según la reivindicación 8, caracterizado porque la etapa de tratamiento de señal comprende la generación de un vector X_F que contiene los parámetros que caracterizan el estado fisiológico de una persona, mediante unos parámetros globales calculados a partir de 5 _t (í) y unos parámetros agregados de las características calculadas en la secuencia

^(^¹),^^²)^ · ·^™^^^) ^{■ utiles} P^{ara modelar la} evolución a corto plazo de varios parámetros fisiológicos y el ritmo respiratorio,

HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) utilizando el análisis cepstral para obtener información sobre el contenido espectral.

15. - Método, según la reivindicación 14 caracterizado porque se sustrae el valor medio de cada secuencia de parámetros cepstrales, para descontar el efecto del sensor específico, calculando, cada vez que se cambia el sensor, un valor medio de los cepstrums para cada grupo de parámetros y almacenando dicho valor medio para hacer la substracción durante la etapa de tratamiento de señal.

16. - Método, según la reivindicación 8, caracterizado porque dicho módulo (5) basado en aprendizaje automático recibe a su entrada el vector X_F junto con características físicas de la persona, incluyendo al menos sexo, edad e índice de masa corporal y entrega en su salida las tres variables de interés: glucosa en la sangre (NGS), nivel de glucocorticoides (NGC) y presión arterial (NPS y NPD) aplicando para ello un algoritmo que implementa una regresión no lineal entre entre dicha entrada X_F y las citadas tres variables, seleccionando un método de regresión que modela las interacciones entre las tres variables.

17. -Método , según la reivindicación 16, caracterizado porque dicho aprendizaje automático utiliza un comité de predictores entrenado mediante el algoritmo de "Adaboost", utilizando como predictor básico del comité de predictores una red neuronal tipo "radial basis function" que aprovecha las interacciones entre los valores de presión, nivel de glucocorticoides y el nivel de glucosa para mejorar las estimaciones.

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