WO2012053788A2 - 세포주입용 주사바늘 및 이를 구비한 주사기 - Google Patents

세포주입용 주사바늘 및 이를 구비한 주사기 Download PDF

Info

Publication number
WO2012053788A2
WO2012053788A2 PCT/KR2011/007715 KR2011007715W WO2012053788A2 WO 2012053788 A2 WO2012053788 A2 WO 2012053788A2 KR 2011007715 W KR2011007715 W KR 2011007715W WO 2012053788 A2 WO2012053788 A2 WO 2012053788A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
needle
shaft
syringe
present
cell
Prior art date
Application number
PCT/KR2011/007715
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2012053788A3 (ko
Inventor
변기현
정형민
문성환
홍기성
Original Assignee
(주)차바이오앤디오스텍
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by (주)차바이오앤디오스텍 filed Critical (주)차바이오앤디오스텍
Publication of WO2012053788A2 publication Critical patent/WO2012053788A2/ko
Publication of WO2012053788A3 publication Critical patent/WO2012053788A3/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A61M5/31—Details
    • A61M5/32—Needles; Details of needles pertaining to their connection with syringe or hub; Accessories for bringing the needle into, or holding the needle on, the body; Devices for protection of needles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A61M5/31—Details
    • A61M5/32—Needles; Details of needles pertaining to their connection with syringe or hub; Accessories for bringing the needle into, or holding the needle on, the body; Devices for protection of needles
    • A61M5/329—Needles; Details of needles pertaining to their connection with syringe or hub; Accessories for bringing the needle into, or holding the needle on, the body; Devices for protection of needles characterised by features of the needle shaft
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/14—Infusion devices, e.g. infusing by gravity; Blood infusion; Accessories therefor
    • A61M5/158—Needles for infusions; Accessories therefor, e.g. for inserting infusion needles, or for holding them on the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A61M5/31—Details
    • A61M5/32—Needles; Details of needles pertaining to their connection with syringe or hub; Accessories for bringing the needle into, or holding the needle on, the body; Devices for protection of needles
    • A61M5/329—Needles; Details of needles pertaining to their connection with syringe or hub; Accessories for bringing the needle into, or holding the needle on, the body; Devices for protection of needles characterised by features of the needle shaft
    • A61M5/3291—Shafts with additional lateral openings

Definitions

  • the present invention relates to an injection needle and a syringe having the same for injecting cell fluid into organ tissues of an animal including a human, and more particularly, to effectively inject stem cells into myocardial tissue necrosis due to myocardial infarction or ischemic heart failure disease.
  • the present invention relates to a needle and a syringe for restoring microblood flow to increase cell survival.
  • Myocardial infarction is a condition in which coronary artery occlusion lasts for a certain period of time, resulting in reduced oxygen and nutrient supply to the entire heart or part of it, resulting in necrosis of myocardial cells. Complications of heart failure due to necrosis of cardiomyocytes in myocardial infarction or ischemic heart failure disease often occur. Heart failure complications increase the risk of cardiovascular death, rely on lifelong medication for symptoms such as shortness of breath, and should be hospitalized repeatedly if severe heart failure occurs.
  • Cardiomyocytes do not regenerate like neurons, so once damaged they are difficult to treat. Necrotic myocardial tissue is replaced with fibrous tissue, which may remain as scars or calcify. In addition, relatively intact cardiomyocytes around them undergo a process of so-called 'remodeling', which thickens and expands.
  • Cardiac diseases such as myocardial infarction have conventionally been reliant on drug treatment or surgical operation, but recently it is known that stem cells can be differentiated into cardiomyocytes, transplanting stem cells to the infarcted zone of cardiomyocytes Therefore, studies have been actively conducted to differentiate and regenerate into normal cardiomyocytes.
  • Stem cell transplantation for the treatment of myocardial infarction is performed by placing a catheter along the aorta around the necrotic coronary artery using coronary angiography and administering stem cells, and exposing the heart to open heart to the ischemic damaged heart site.
  • a method of directly injecting stem cells using a syringe has been used.
  • Such cell injection syringes are not significantly different in the general syringe and its structure and form.
  • Conventional injection needles for cell injection have a curved straight type.
  • Wold et al. Discloses injecting stem cells into adjacent necrotic myocardial tissue at an angle with normal modified myocardial tissue using a modified needle that has been folded about 45 degrees from the middle of a conventional needle (Loren E). Wold, Wangde Dai, Joan S. Dow, and Robert A. Kloner (2007) Stem Cell Therapy in the Heart and Vasculature, Methods in Molecular Medicine, Vol. 139: Vascular Biology Protocols ). In fact, injecting stem cells into necrosed myocardial tissue using a conventional cell injection syringe in an animal model, it can be seen that a large amount of cell fluid leaks out of the epicardium after injection. As a result, the amount of cells remaining in the myocardial tissue is significantly reduced compared to the amount of cells actually injected.
  • the present invention has been made to solve the above-described problems, stem cells in the myocardial tissue necrosis by preventing blood from being injected into the myocardial tissue leak out of the epicardium, and resuming blood flow circulation to the injected stem cells
  • An object of the present invention is to provide an injection needle, a syringe containing the same, and a method of using the same, which can increase survival rate.
  • the present invention provides an injection needle for injecting stem cells into organs, particularly heart tissue of the human body.
  • the present invention provides a needle for cell injection, in which the needle shaft is wound in a spiral shape.
  • the present invention also provides a needle having a plurality of openings formed on the side of the needle shaft.
  • the present invention provides a needle that the needle shaft is made of a bioabsorbale material (bioabsorbale material), biodegradable in the organ tissue over time.
  • bioabsorbale material bioabsorbale material
  • the present invention is a needle having a spiral shaft of the above;
  • a syringe comprising a plunger inserted into the syringe barrel.
  • the present invention provides a syringe further provided with a guide body formed with a guide groove for receiving the spiral shaft.
  • the outer surface of the syringe barrel provides a syringe with a spiral protrusion corresponding to the inner groove of the guide sieve.
  • the cell fluid When the cell fluid is injected into the heart wall by using the needle according to the present invention, since a fine spiral channel is formed from the endocardium to the outer membrane, the injected cell fluid does not leak out of the epicardium, thereby increasing the cell survival rate.
  • the helical microchannels have the effect of preventing or reducing the occurrence of bleeding from the cardiac lumen toward the epicardium.
  • the helical microchannel is considerably longer than the vertical channel, so that a large amount of cell fluid is injected into a relatively large area in a single procedure.
  • the needle using the shaft of the bioabsorbable material increases the duration of the blood flow supply channel to smoothly differentiate stem cells into cardiomyocytes.
  • 1 is an external view of a needle having a spiral shaft as an embodiment of the present invention.
  • FIG. 2 is a partial cutaway view of the syringe equipped with the needle of FIG. 1.
  • FIG. 2 is a partial cutaway view of the syringe equipped with the needle of FIG. 1.
  • FIG. 3 is a view showing a method of using a syringe equipped with a spiral needle of the present invention.
  • FIG. 4 is an external view of a needle having a plurality of openings formed on a side of a shaft as an embodiment of the present invention.
  • FIG. 5A is an external view of a needle having a bioabsorbable shaft as an embodiment of the present invention
  • FIG. 5B illustrates a connection relationship between a shaft and a hub.
  • Figure 6 is a cross-sectional view of the syringe equipped with the needle of Figure 5a as an embodiment of the present invention.
  • FIG. 7A is an external view of a needle combined with two shaft members as an embodiment of the present invention
  • FIGS. 7B and 7C are cross-sectional views of coupling members between members.
  • FIG. 8 is a cross-sectional view of the syringe equipped with the needle of FIG. 7A as an embodiment of the present invention.
  • FIG. 9 is a cross-sectional view of the infarcted zone (imfarcted zone) to which the needle of FIG. 7A is applied.
  • FIG. 9 is a cross-sectional view of the infarcted zone (imfarcted zone) to which the needle of FIG. 7A is applied.
  • 10 is an external view of a needle that can be treated several times as an embodiment of the present invention.
  • FIG. 11 is a cross-sectional view of the syringe equipped with the needle of FIG.
  • FIG. 12 is a photograph comparing a conventional straight-curve shaft and a spiral shaft according to an embodiment of the present invention, (a) is a conventional straight-curve shaft, (b) Is a helical shaft according to the invention.
  • FIG. 13 is a photograph of injecting stem cells into a rat heart in which a heart beat is maintained using a conventional straight curve needle, (a) is an initial photograph of injection, and (b) is a photograph 5 minutes after the procedure .
  • FIG. 14 is a photograph of injecting stem cells into a rat heart in which a heart beat is maintained using a spiral needle of the present invention, (a) is an initial photograph of injection, and (b) is a photograph after 3 minutes of procedure. .
  • Figure 15 is an experimental result confirming the number of stem cells transplanted using the marker factor cy 5.5, (a) shows the expression level according to the number of cells with xenogen equipment, (b) myocardial infarction rat model (rat model) When the cells of 5 ⁇ 10 6 were implanted using a straight curve needle and a spiral needle, respectively, the expression result, and (c) shows the color-bar of the xenogen equipment to identify the cell number.
  • FIG. 16 is a result of measuring the change in heart function by echocardiography after inducing myocardial infarction by surgically blocking blood flow in the left anterior descending coronary artery of the rat model.
  • (a) is a result of injecting saline using a conventional straight curve needle
  • (b) is a human embryonic stem cell (hESC- differentiated into endothelial cells using a conventional straight curve needle) EC)
  • EC human embryonic stem cell differentiated into endothelial cells using the spiral needle of the present invention.
  • the present inventors inject cell fluid into cardiac tissue using a conventional straight needle, and then penetrate to the lumen of the heart and observe that a large amount of cell fluid leaks back into the epicardium and bleeding occurs from the cardiac lumen toward the epicardium. It was confirmed that.
  • the present inventors deform the conventional linear injection needle into a spiral wound form, and when the needle is spun while rotating the needle, there is no external bleeding, and the injected cell fluid does not leak into the epicardium. It was confirmed that the present invention was completed.
  • FIG. 1 is a perspective view of a needle according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 2 is a partial cutaway view of the syringe equipped with the needle of FIG. 1.
  • FIG. 2 is a partial cutaway view of the syringe equipped with the needle of FIG. 1.
  • the needle assembly 10 of the present invention includes a needle shaft 11 and a needle hub 12.
  • the term 'needle shaft' or 'shaft' means a microtube through which cell fluid passes, and is also commonly referred to as an 'injection needle'.
  • Conventionally used shafts are generally straight or partially curved.
  • the shaft 11 of the present invention is characterized in that it has a spirally wound form.
  • the diameter of the shaft 11 of the present invention is the same as the diameter of a conventional injection needle for cell injection, and preferably has a diameter of 20 to 33 gauge (guage, G).
  • the outer diameter of the 20G needle is about 0.902 mm, 28G is about 0.356 mm, and 33G is about 0.203 mm.
  • the diameter of the helix formed on the shaft 11 of the present invention varies, but is usually 2 to 15 mm, preferably 3 to 10 mm.
  • the spiral angle ⁇ of the helical shaft of the present invention preferably has 5 ° to 45 ° (degree), more preferably 10 ° to 20 °.
  • the proximal portion of the needle shaft is coupled to the needle hub 12. As shown in FIG. 2, the hub 12 is fitted in an opening of an injection barrel 20. Since the present invention is characterized by the structure of the shaft 11, it is also possible to integrate the shaft is directly coupled to the syringe barrel without a separate hub.
  • the material of the shaft 11 may be a stainless steel that is used for a general purpose in the needle, in addition to a variety of metals, alloy materials can be used.
  • the distal end of the shaft is shaped like a conventional needle and has an opening 13 formed therein.
  • FIG. 3 shows a method of using a syringe equipped with a spiral needle of the present invention.
  • the syringe 1 of the present invention When the syringe 1 of the present invention is positioned perpendicular to the epicardial membrane and the syringe barrel 20 is slowly rotated, the needle penetrates the heart wall (or cardiac muscle layer) helically while maintaining the spiral angle ⁇ .
  • the plunger 30 When the distal end of the needle reaches a predetermined position, the plunger 30 is pushed to first inject the cell fluid (the solution including the stem cells) in the barrel (see FIG. 3 (a)). Then, the syringe barrel is continuously rotated to puncture the cardiac muscle layer a little more spirally, and then the plunger is pushed again to inject the second cell fluid (see FIG. 3 (b)).
  • microchannels formed according to the method described above have a very long spiral structure from the endocardium to the outer membrane, blood flow in the heart is not bleeding out of the heart, and there is a markedly small amount as compared to penetrating vertically even with a slight bleeding. If necessary, the risk of bleeding can be further reduced by applying an adhesive drug to the needle traces formed on the epicardium.
  • the microchannel formed according to the present invention has the advantage that a large amount of cell solution is injected in one procedure because the channel is very long compared with the conventional method.
  • FIG. 4 is a perspective view of a needle according to another embodiment of the present invention.
  • a plurality of openings 14 are formed on the side of the shaft 11a.
  • the number and location of these openings can be appropriately designed according to the situation such as the diameter of the shaft, the diameter of the spiral. 4 shows a shaft with four openings per turn.
  • An opening 13 may be formed at the distal end of the needle shaft 11a of the present invention as shown in FIG. 4, and the opening 13 at the distal end may be closed as necessary.
  • the method of using the syringe equipped with the injection needle 10a of this embodiment is as follows.
  • the plunger is pushed to inject cell fluid into the necrosed myocardial tissue through a number of openings formed in the side of the shaft. Then, the needle is continuously rotated to penetrate into the endocardium, and then rotated in the reverse direction to pull the needle out. If necessary, the number of rotations and injections can be increased.
  • the injection needle 11a of the second embodiment has the advantage of simultaneously injecting the cell fluid evenly at various positions of the myocardial tissue by only one injection.
  • Sustained blood flow is important for stem cells to differentiate into cardiomyocytes.
  • the microchannels formed in the heart wall after the needle puncture are temporary and close slowly over time. In some cases, such microchannels may be rapidly closed, limiting sufficient blood flow to the injected stem cells.
  • the shaft 11b of the needle 10b of the present invention may be made of a bioabsobale material.
  • the bioabsorbable shaft forms a framework of microchannels in the heart wall to provide sufficient blood flow time for the stem cells to fully differentiate into cardiomyocytes and regenerate into myocardial tissue.
  • Bioabsorbable materials generally have a characteristic of being slowly hydrolyzed in the human body to form a single molecule and finally metabolized into H 2 O and CO 2 .
  • Such bioabsorbable materials include polylactic acid (poly lactide, "PLA”), polyglycolic acid (Poly glycolic acid, Polyglycolide, “PGA”), polylactic-glycolic acid (PLGA), polycaprolactone (Poly carprolactone (PCL) series, poly-dioxanon series, poly hydroxybutyrate series, aliphatic polyester and the like are already known.
  • polylactic acid (PLA) is a biodegradable suture material or a implantable implant material used in orthopedic surgery, which has been used in clinical practice for more than 30 years and has proven its safety. PLA is hydrolyzed to lactic acid in vivo, which is water soluble and finally metabolized to H 2 O and CO 2 .
  • bioabsorbable materials are mainly used in medical fields such as surgical sutures and stents for heart disease.
  • the bioabsorbable material may be a material described above alone or a copolymer or blended material thereof.
  • the object of the present invention is that if it can be slowly biodegraded after punctured and inserted into human tissue, all of these properties are included in addition to the materials described above.
  • the bioabsorbable material is a plastic material.
  • Very thin plastic tubes such as needle shafts, can be manufactured with good compressive or tensile strength, but are generally weak to spin torque and easily twisted or broken.
  • the portion of the shaft 11b connected to the hub 12b is preferably not vertical but within the same or slightly margin of error as the helical tilt angle (see FIGS. 5A and 5B). Since the shaft translates at the same time as the rotation, a spin torque does not occur in the shaft 11b of the hub 12b portion, and is pushed substantially in the helical direction.
  • the spirally wound bioabsorbable shaft 11b does not have rigidity as stainless steel. Therefore, it is difficult to puncture the heart wall in its original spiral shape, and if the barrel is rotated, it may be pushed outward.
  • the syringe according to the present embodiment may further include a guide body 40 to enable puncture of the tissue without deformation in the spiral needle during puncture of the tissue (see FIG. 6).
  • the guide body 40 is shaped like a pipe, and a spiral guide groove 41 is dug in its inner surface to accommodate the spiral shaft 11b.
  • the depth and width of the guide grooves are preferably equal to or greater than the shaft diameter.
  • the force exerted on the upper shaft during rotation is transmitted to the lower shaft without any deformation by the guide groove.
  • the helical shaft 11b can be punctured into the heart wall without bending, while maintaining its original shape.
  • a plurality of openings are formed on the side of the bioabsorbable shaft. Intracardiac blood flows along channels in the shaft and is supplied to the cell fluid through an opening in the shaft side.
  • the bioabsorbable material slowly biodegrades, while stem cells are sufficiently stable in necrotic myocardial tissue, differentiate into cardiomyocytes, and develop into myocardial tissue. It is preferable that the protrusion 21 corresponding to the guide groove 41 is formed on the outer surface of the syringe barrel 20b.
  • the needle penetrates to the endocardium to form a channel, and then the shaft exposed to the epicardium is cut with a surgical cutter (scissors, cutters).
  • the cut shaft ends are pushed further in with a thin iron core, and then the adhesive is applied as needed to complete the procedure.
  • FIG. 7A is an external view of a needle combined with two shaft members as an embodiment of the present invention
  • FIGS. 7B and 7C are cross-sectional views of coupling members between members.
  • FIG. 8 is a cross-sectional view of the syringe equipped with the needle of FIG. 7A as an embodiment of the present invention.
  • the needle shaft 11c of the present invention has a structure in which a bioabsorbable shaft (first shaft) 11c 'and a metallic shaft (second shaft) 11c' 'are coupled to each other, as shown in FIG. 7A. Can be.
  • the bioabsorbable shaft 11c ' is inserted inside the heart wall as shown in FIG.
  • the proximal portion of the metallic shaft 11c ′′ is connected to the hub 12, and the distal portion is connected to the bioabsorbable shaft 11c ′.
  • the bioabsorbable shaft 11c ′ is preferably inserted into the metal shaft 11c ′′.
  • FIG. 8 is a syringe equipped with the shaft 11c of FIG. 7A, which punctures the heart wall in the same manner as in the third embodiment. After puncturing to the predetermined portion of the metal shaft 11c '' and turning the needle in the reverse direction, the metal shaft 11c '' is easily pulled out, and only the bioabsorbable shaft 11c 'is located deep inside the heart wall. (See FIG. 9).
  • the proximal end of the bioabsorbable shaft 11c ′ may be blocked.
  • the bioabsorbable shaft (11c) is to form only the blood flow supply channel to the myocardial tissue without the role of cell fluid injection. Since the proximal end of the shaft 11c 'is blocked, there is no risk of blood bleeding into the epicardium. If necessary, the adhesive drug may be injected into the metal shaft 11c ′′ to fill the needle hole.
  • the bioabsorbable shaft of Example 4 should be injected with cell fluid after the entire opening is inserted into the heart wall. If any of the openings are exposed to the outside, a significant amount of cell fluid can be lost through these exposed openings.
  • This embodiment provides a syringe that can be used multiple times without replacing the needle.
  • the shaft 11d may be a combination of a considerably long bioabsorbable shaft 11d ′ and a metal shaft 11d ′′ having a similar length. It is similar in shape to the shaft of FIG. 7A.
  • the bioabsorbable shaft 11d ′ having an opening at the side is positioned in the guide channel 42, and the metallic shaft 11d ′′ without the opening is located in the guide groove 41.
  • the opening of the bioabsorbable shaft 11d 'exposed to the outside is blocked by the guide channel 42 so that the cell fluid is not lost to the outside.
  • Cell fluids are only injected through the openings penetrated into the heart tissue.
  • the end of the shaft 11d ' is penetrated into the intraluminal cavity, and then the bioabsorbable shaft 11d' exposed to the epicardium is cut to complete the first procedure and continue to puncture the needle in the same manner to the other procedure site. .
  • the guide channel 42 may be formed by pushing a tube member 43 corresponding to the inside of the guide body 40 in which the guide groove is formed, as if there is a spiral passage in the wall of the pipe (see FIG. 11).
  • 12 (a) is a photograph of a straight-curve needle in which a middle portion of the shaft is bent by about 45 degrees, and is a needle mainly used for cell injection until now.
  • 12 (b) is a photograph of a needle having a spiral shaft according to the present invention.
  • FIG. 13 is a photograph of transplanting cells into a rat heart in which a heart beat is maintained using a conventional needle [FIG. 12 (a)], (a) is a photograph when the needle is first inserted, and (b) is a procedure. 5 minutes later.
  • Figure 14 is a picture of transplanting cells into the mouse heart using the spiral needle of the present invention (Fig. 12 (b)), (a) is a picture when the needle is first inserted, (b) 3 minutes after the procedure It is a photograph.
  • the spiral needle of the present invention was confirmed that the cardiac blood was almost not ejected as compared with the conventional cell injection needle, and the procedure was performed quickly.
  • the expression level of the stem cells transplanted into the heart was confirmed with xenogen equipment.
  • a conventional straight-curve needle and a spiral of the present invention are applied to a myocardial infarction-induced rat model using an expression state according to cell number in advance.
  • the expression state is shown in Figure 15 (b).
  • Figure 15 (c) shows the color-bar of the xenogen equipment that can identify the cell number.
  • the stem cell transplantation using the needle of the present invention has a much larger distribution area than the transplantation using a conventional straight-curve needle. A large, large cell transplantation was confirmed by the color bar.
  • Figure 16 (a) is a result of injecting saline (saline) using a conventional straight curve needle
  • Figure 16 (b) is a human embryo differentiated into endothelial cells using a conventional straight curve needle.
  • Stem cells hESC-EC
  • Figure 16 (c) is a result of injecting human embryonic stem cells (hESC-EC) differentiated into endothelial cells using the spiral needle of the present invention.
  • the function of the heart transplanted with the stem cells tended to be maintained, and the spiral injection of the present invention compared to the conventional straight curved needle.
  • the needle screw needle
  • the present invention relates to an injection needle and a syringe having the same for injecting cell fluid into organ tissues of an animal including a human, and more particularly, to effectively inject stem cells into myocardial tissue necrosis due to myocardial infarction or ischemic heart failure disease.
  • the present invention relates to a needle and a syringe for restoring microblood flow to increase cell survival.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)

Abstract

본 발명은 심근경색 또는 허혈성 심부전 질환으로 괴사된 심근조직 내에 줄기세포를 주입하기 위한 주사바늘 및 주사기에 관한 것으로, 본 발명은 주사바늘 샤프트(needle shaft)가 나선형으로 감겨진 형태인 세포주입용 주사바늘을 제공한다. 본 발명이 주사바늘 및 주사기는 심근조직에 주입 후 세포액이 심장외막 밖으로 새어나오는 것을 방지함과 동시에, 주입된 줄기세포에 혈류 순환을 재개시킴으로써 괴사된 심근조직 내에 줄기세포 생존율을 증가시킬 수 있다.

Description

세포주입용 주사바늘 및 이를 구비한 주사기
본 발명은 인간을 포함한 동물의 생체의 기관조직 내에 세포액을 주입하기 위한 주사바늘 및 이를 구비한 주사기에 관한 것으로, 보다 상세히는 심근경색 또는 허혈성 심부전 질환으로 괴사된 심근조직 내에 효과적으로 줄기세포를 주입하고 미세혈류를 복원하여 세포의 생존을 증대시키기 위한 주사바늘 및 주사기에 관한 것이다.
심근경색(myocardial infarction)은 관상동맥 폐쇄가 일정시간 이상 지속됨으로써 심장 전체 또는 일부분에 산소와 영양 공급이 줄어들어 결과적으로 심근 세포가 괴사(necrosis)되는 상태를 말한다. 심근경색 또는 허혈성 심부전(ischemic heart failure) 질환에서 심근 세포의 괴사(necrosis)로 인한 심부전의 합병증이 흔히 발생한다. 심부전 합병증은 심인성 급사의 위험율을 증가시키고, 호흡 곤란 등의 증상으로 평생 약물 치료에 의존해야 하며, 심부전의 정도가 심할 경우 반복 입원해야 한다.
심근세포는 신경세포와 같이 재생이 되지 않으므로 한번 손상을 입으면 치료되기가 어렵다. 괴사된 심근조직은 섬유조직으로 치환되면서 반흔으로 남거나 석회화되기도 한다. 또한, 그 주위의 비교적 손상 받지 않은 심근세포는 오히려 비후되고 확장되는 소위 'remodeling' 과정을 거치게 된다.
이러한 심근경색 등 심장질환은 종래에는 일반적으로 약물 치료나 외과적 수술에 의존해 왔으나, 최근 줄기세포가 심근세포로 분화될 수 있음이 알려지면서, 심근세포의 괴사 부위(infarcted zone)에 줄기세포를 이식하여 정상 심근 세포로 분화(differentiation) 및 재생(regeneration)시키려는 연구가 활발히 진행되어 왔다.
Tomita 등은 쥐의 골수에서 분리한 중배엽 줄기세포(mesenchymal stem cells)을 심근경색 모델 동물 내로 이식한 결과, 심장 기능이 개선되었음을 보여주었다(Tomita S, Li RK, Weisel RD. Autologous transplantation of bone marrow cells improve damaged heart function. Circulation. 1999;100(19):247-256).
Kudo 등은 괴사된 심근조직에 이식된 골수유래 줄기세포가 심근세포와 내피세포로 분화되었고, 결과적으로 심근경색 부위의 크기와 섬유증(fibrosis)이 감소됨을 보여주었다(Kudo, M., Wang, Y., Wani, M. A., Xu, M., Ayub, A., and Ashraf, M. (2003) Implantation of bone marrow stem cells reduces the infarction and fibrosis in ischemic mouse heart. J. Mol. Cell Cardiol. 35, 1113-1119)
현재, 골수 줄기세포 (Bone marrow derived stem cells)을 비롯한 다양한 줄기세포를 심근경색 부위에 이식시켜 심부전을 치료하려는 연구가 꾸준히 진행되고 있으며, 이러한 줄기세포를 이용한 치료제에 대하여 여러 임상시험이 진행되고 있다.
심근경색 치료를 위한 줄기세포의 이식은 관상동맥 조영술을 이용하여 대동맥을 따라 카테터를 괴사된 관상동맥 주위에 위치시킨 후 줄기세포를 투여하는 방법과, 개흉하여 심장을 노출시킨 후 허혈 손상된 심장 부위에 주사기를 이용하여 줄기세포를 직접 주입하는 방법이 사용되고 있다.
이러한 세포주입용 주사기는 일반주사기와 그 구조 및 형태에 있어 차이가 별로 없다. 종래 세포주입용 주사바늘은 굽은 직선형(bended straight type)으로 되어 있다.
Freyman 등은 돼지 동물 모델에서 정맥 주입(intravenous infusion, IV), 관상동맥 주입(intracoronary infusion, IC), 심장내막 주입(endocardial injection, EC) 3가지 방법으로 주입 14일 경과 후 경색된 부위(infarcted zone) 내 줄기세포 생존율을 조사한 결과, IV 에서는 전혀 검출되지 않았으며, IC 는 약 6%, EC 는 약 3% 정도가 이식(engraft)된 것을 확인하였다(Freyman T, Polin G, Osman H, Crary J, Lu M, Cheng L, Palasis M, et al. (2006) A quantitative, randomized study evaluating three methods of mesenchymal stem cell delivery following myocardial infarction. Eur Heart J 27:1114.1122).
줄기세포 주입 후 세포의 생존율을 알아보기 위한 조직 검사에서 세포 생존율은 주입된 전체 세포수의 1 ~ 5%로 매우 낮다는 다양한 연구결과가 보고되고 있으며, 관련 의학계에서는 5%를 넘지 못하는 것으로 일반적으로 받아들여지고 있다(Noort W.A., Feye D., Van Den Akker F., Stecher D., Chamuleau S.A., Sluijter J.P., Doevendans P.A. (2010) Mesenchymal stromal cells to treat cardiovascular disease: strategies to improve survival and therapeutic results. Panminerva Med. 52: 27-40.). 이러한 낮은 생존율은 심근경색 부위에 줄기세포를 효과적으로 투입하는 방법이 아직 제대로 확립되어 있지 않음을 시사한다.
Wold 등은 기존의 주사바늘의 중간 부분을 약 45도 정도 꺽은 수정된 주사바늘을 이용하여 정상 심근조직을 비스듬히 천자한 후 인접한 괴사된 심근조직 내로 줄기세포를 주입하는 것을 개시하고 있다(Loren E. Wold, Wangde Dai, Joan S. Dow, and Robert A. Kloner(2007) Stem Cell Therapy in the Heart and Vasculature, Methods in Molecular Medicine, Vol. 139: Vascular Biology Protocols). 실제로 동물 모델에서 종래의 세포주입용 주사기를 사용하여 괴사된 심근조직 내에 줄기세포를 주입해 보면, 주입 후 많은 양의 세포액이 심외막 밖으로 다시 새어나오는 것을 확인할 수 있다. 결과적으로 심근조직 내에 잔존하는 세포 양은 실제 주입된 세포 양에 비해 현저히 감소하게 된다.
또한, 괴사된 심근조직 내에 줄기세포가 잔존하더라도, 주입된 줄기세포는 괴사 조직내에서 고립되어, 혈류 공급이 여전히 부족한 상태이므로 주입된 줄기세포 대부분이 생존하지 못하고 고사되는 문제점이 있다. 또한, 주입된 줄기세포에 대한 혈류 공급을 위해, 일반 주사바늘로 심장벽 전체를 수직 또는 비스듬히 관통하면, 심장내 높은 혈압에 의해 심장 내강의 혈류가 심장외막으로까지 출혈될 위험이 높다.
따라서, 심근경색 부위에 줄기세포를 효과적으로 투입하기 위한 새로운 도구개발과 시술방법 확립이 요구된다.
본 발명은 상술한 종래 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로, 심근조직에 주입된 세포액이 심장외막 밖으로 새어나오는 것을 방지함과 동시에, 주입된 줄기세포에 혈류 순환을 재개시킴으로써 괴사된 심근조직 내에 줄기세포 생존율을 증가시킬 수 있는 주사바늘, 이를 포함한 주사기 및 이의 사용 방법을 제공하는 데 그 목적이 있다.
본 발명은 인체의 기관, 특히 심장 조직에 줄기세포를 주입하기 위한 주사바늘을 제공한다. 본 발명은 주사바늘 샤프트(needle shaft)가 나선형으로 감겨진 형태인 세포주입용 주사바늘을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 주사바늘 샤프트의 측면에 다수의 개구가 형성된 주사바늘을 제공한다.
한편, 본 발명은 상기 주사바늘 샤프트가 생체흡수성 재료(bioabsorbale material)로 이루어져, 시간경과에 따라 기관조직 내에서 생분해되는 주사바늘을 제공한다.
다른 한편, 본 발명은 상기의 나선형의 샤프트를 가지는 주사바늘; 상기 주사바늘이 장착되는 주사기 배럴; 상기 주사기 배럴에 삽입되는 플런저를 포함하는 주사기를 제공한다.
또 다른 한편, 본 발명은 상기 나선형 샤프트를 수용하는 가이드 홈이 형성된 가이드 체(guide body)가 더 구비된 주사기를 제공한다. 또한, 상기 주사기 배럴의 외측면에는 상기 가이드 체의 내부 홈에 대응되는 나선 돌기가 형성된 주사기를 제공한다.
본 발명에 따른 주사바늘을 이용하여 심장벽 내에 세포액을 주입하는 경우, 심장내막에서부터 외막쪽으로 미세한 나선형 채널이 형성되므로 주입된 세포액이 심장외막 밖으로 다시 새어나오지 않아 세포 잔존율이 증가되는 효과가 있다.
또한, 나선형 미세 채널은 심장 내강에서 심장외막 쪽으로 출혈이 발생하는 것을 방지 또는 감소시키는 효과가 있다.
또한, 나선형 미세 채널은 수직 채널에 비해 상당히 길어 1회 시술로 비교적 넓은 부위에 다량의 세포액을 주입시키는 효과가 있다.
한편, 생체흡수성 재료의 샤프트를 이용한 주사바늘은 혈류 공급 채널의 지속 시간을 증가시켜 줄기세포가 심근세포로 원활하게 분화되도록 한다.
도 1은 본 발명의 일 실시예로서 나선형의 샤프트를 구비한 주사바늘의 외관도이다.
도 2는 도 1의 주사바늘이 장착된 주사기의 부분 절개도이다.
도 3은 본 발명의 나선형 주사바늘이 장착된 주사기의 사용 방법을 나타낸 도이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예로서 샤프트의 측면에 다수개의 개구가 형성된 주사바늘의 외관도이다.
도 5a는 본 발명의 일 실시예로서 생체흡수성 샤프트를 구비한 주사바늘의 외관도이고, 도 5b는 샤프트와 허브의 연결관계를 도시한 것이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예로서 도 5a의 주사바늘이 장착된 주사기의 단면도이다.
도 7a는 본 발명의 일 실시예로서 2개의 샤프트 부재가 결합된 주사바늘의 외관도이고, 도 7b 및, 7c는 부재간 결합 부위의 단면도이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예로서 도 7a의 주사바늘이 장착된 주사기의 단면도이다.
도 9는 도 7a의 주사바늘이 적용된 경색 부위(imfarcted zone) 단면도이다.
도 10은 본 발명의 일 실시예로서 여러번 시술할 수 있는 주사바늘의 외관도이다.
도 11은 도 9의 주사바늘이 장착된 주사기의 단면도이다.
도 12는 종래 스트레이트 커브형(straight-curve)형 샤프트와 본 발명의 일 실시예에서 따른 나선형 샤프트를 비교한 사진으로, (a)는 종래 스트레이트 커브형(straight-curve)형 샤프트, (b)는 본 발명에 따른 나선형 샤프트이다.
도 13은 종래 스트레이트 커브형 주사바늘을 사용하여 심장박동이 유지되는 쥐(rat) 심장에 줄기세포를 주입하는 사진으로, (a)는 주입 초기 사진이며, (b)는 시술 5분 후 사진이다.
도 14는 본 발명의 나선형 주사바늘을 사용하여 심장박동이 유지되는 쥐(rat) 심장에 줄기세포를 주입하는 사진으로, (a)는 주입 초기 사진이며, (b)는 시술 3분 후 사진이다.
도 15는 표지인자 cy 5.5를 이용하여 이식된 줄기세포 수를 확인한 실험 결과로서, (a)는 xenogen 장비로 세포수에 따른 발현정도를 나타내고, (b)는 심근경색유도 쥐 모델(rat model)에 5×106 의 세포를 각각 스트레이트 커브형 주사바늘과 나선형 주사바늘을 이용하여 이식하였을 때 발현 결과이고, (c)는 세포수를 확인할 수 있는 xenogen 장비의 color-bar를 나타낸 것이다.
도 16은 쥐 모델(rat model)의 좌측 주간지 관상동맥(left anterior descending coronary artery)의 혈류를 수술적으로 차단하여 심근 경색을 유도한 후 심 초음파 (echocardiography)로 심장기능의 변화를 측정한 결과로서, (a)는 종래 스트레이트 커브형 주사바늘을 사용하여 생리식염수(saline)를 주입한 결과이고, (b)는 종래 스트레이트 커브형 주사바늘을 사용하여 내피세포로 분화된 인간 배아 줄기세포(hESC-EC)를 주입한 결과이고, (c)는 본 발명의 나선형 주사바늘을 사용하여 내피세포로 분화된 인간 배아 줄기세포(hESC-EC)를 주입한 결과이다.
** 부호의 설명 **
1: 주사기 10, 10a, 10b, 10c: 주사바늘
11, 11a, 11b, 11c, 11d: 주사바늘 샤프트
12, 12b: 주사바늘 허브 13, 14: 주사바늘 개구
20, 20b: 주사기 배럴 21: 돌기
30: 플런저 40: 가이드 체
41: 가이드 홈 42: 가이드 채널
43: 튜브 부재
본 발명자는 종래 직선형 주사바늘을 이용하여 심장조직 내에 세포액을 주입한 후, 심장 내강까지 관통시킨 다음 관찰한 결과, 다량의 세포액이 심외막으로 다시 새어나오고, 또한 심장 내강에서 심외막쪽으로 출혈이 발생하는 것을 확인하였다.
본 발명자는 종래 직선형으로 되어 있는 세포주입용 주사바늘을 나선형으로 감겨진 형태로 변형하여 주사바늘을 회전시키면서 나선형으로 천자한 경우, 외부 출혈이 없을 뿐 아니라, 주입된 세포액이 심장외막으로 새어나오지 않는 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 구체적으로 설명한다.
[실시예 1]
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 주사바늘의 사시도이다.
도 2는 도 1의 주사바늘이 장착된 주사기의 부분 절개도이다.
도 1 및 도 2를 참조하면, 본 발명의 주사바늘(needle assembly)(10)은 주사바늘 샤프트(needle shaft)(11)와 주사바늘 허브(needle hub)(12)를 포함한다. 본 발명에 있어서, 용어 '주사바늘 샤프트' 또는 '샤프트'는 세포액이 통과하는 미세 관(tube)을 의미하고, 보통 '주사바늘'(injection needle)로도 지칭된다. 종래 사용되는 샤프트는 전체적으로 직선이거나 부분적으로 꺽인 형태이다. 반면, 본 발명의 샤프트(11)는 나선형으로 감겨진 형태를 가지는 데 그 특징이 있다.
본 발명의 샤프트(11)의 직경은 종래 사용되는 세포주입용 주사바늘의 직경과 동일하며, 바람직하게는 20 ~ 33 게이지(guage, G)의 직경을 가진다. 20G 주사바늘의 외부직경은 약 0.902 mm, 28G는 약 0.356 mm, 33G는 약 0.203 mm 이다.
본 발명의 샤프트(11)에 형성된 나선의 직경은 다양하나, 통상적으로 2 ~ 15 mm 이고, 바람직하게는 3 ~ 10 mm 이다.
본 발명의 나선형 샤프트의 나선각(spiral angle)(θ)는 5°~ 45°(degree)를 가지는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 10°~ 20°이다.
상기 주사바늘 샤프트의 근위부(proximal portion)는 주사바늘 허브(12)에 결합된다. 도 2에 도시된 바와 같이, 허브(12)는 주사기 배럴(injection barrel)(20)의 개구에 끼워져 장착된다. 본 발명은 샤프트(11)의 구조에 특징이 있으므로, 별도의 허브없이 샤프트가 주사기 배럴에 직접 결합된 일체형도 가능하다.
샤프트(11)의 재질은 주사바늘에 범용으로 사용되는 스테인레스 스틸이 사용될 수 있으나, 이외에도 다양한 금속, 합금재질이 사용될 수 있다.
샤프트의 원위 단부(distal end)는 통상의 주사바늘과 같은 형태이고, 개구(13)가 형성되어 있다.
도 3은 본 발명의 나선형 주사바늘이 장착된 주사기의 사용 방법을 나타낸다. 본 발명의 주사기(1)를 심장외막에 수직으로 위치시키고 주사기 배럴(20)을 서서히 회전시키면, 주사바늘은 나선각(θ)을 유지하며 나선형으로 심장벽(또는 심장근육층)을 천자해 들어간다. 주사바늘의 원위 단부가 소정 위치에 도달하면, 플런저(plunger)(30)를 밀어 배럴 내 세포액(줄기세포를 포함한 용액)을 1차 주입한다[도 3의 (a) 참조]. 그런 다음, 계속하여 주사기 배럴을 회전시켜 심장근육층을 나선형으로 조금 더 천자한 다음, 다시 플런저를 밀어 세포액을 2차 주입한다[도 3의 (b) 참조]. 위와 같은 방법으로 조금씩 천자와 주입을 반복한다[도 3의 (c) 참조]. 나선형 주사바늘이 심장내막까지 심장벽을 완전히 관통하면, 주사기 배럴을 역방향으로 회전시켜 주사바늘을 서서히 밖으로 빼낸다. 시술 후 샤프트가 지나간 자리에는 나선형의 미세 채널이 형성되고, 미세 채널 주위를 따라 주입된 세포액(줄기세포)이 포진한다. 필요에 따라서는 피가 미세 채널을 통해 외부로 흘러나오지 않도록 별도의 생체흡수성 접착제를 바를 수도 있다[도 4의 (d) 참조]. 심장 내강에 있는 혈액은 심장내막에 형성된 미세 채널을 따라 주입된 세포액에 산소와 영양분을 공급하여, 세포 생존율을 현저히 증가시킨다. 즉 상기 미세 채널은 세포액까지 혈류를 재개시킨다. 괴사된 심장근육층에 주입된 줄기세포는 심근세포 등으로 안정적으로 분화되어 심근조직을 재생시킨다.
상술한 방법에 따라 형성된 미세 채널은 심장내막에서부터 외막까지 매우 긴 나선형의 구조를 띠므로, 심장 내의 혈류가 심장 밖으로 출혈되지 않으며, 비록 약간의 출혈이 있더라도 수직으로 관통하는 것에 비하면 매우 현저하게 적다. 필요에 따라서는 심장외막에 형성된 주사바늘 자국 부위에 점착성 약물을 도포함으로써 출혈 위험을 더욱 줄일 수 있다. 본 발명에 따라 형성된 미세 채널은 종래 방법에 비해 채널이 매우 길기 때문에 한번 시술에 많은 양의 세포액이 주입되는 장점이 있다.
[실시예 2]
도 4는 본 발명의 다른 일 실시예에 따른 주사바늘의 사시도이다.
본 실시예의 주사바늘(10a)은 샤프트(11a) 측면에 다수개의 개구(14)가 형성되어 있다. 이러한 개구의 갯수 및 위치는 샤프트의 직경, 나선 직경 등 상황에 따라 적정하게 디자인될 수 있다. 도 4에는 1바퀴 당 4개의 개구가 형성된 샤프트를 나타낸다.
본 발명의 주사바늘 샤프트(11a)의 원위 단부(distal end)에는 도 4와 같이 개구(13)가 형성되어 있을 수 있으며, 필요에 따라서는 원위 단부의 개구(13)는 폐쇄될 수 있다.
본 실시예의 주사바늘(10a)이 장착된 주사기의 사용방법은 다음과 같다.
주사바늘이 장착된 주사기를 회전시켜 심장벽을 나선형으로 서서히 천자해 들어간다. 주사바늘의 원위부가 심장근육층의 하부 위치에 충분히 도달하면, 플런저를 밀어 샤프트의 측면에 형성된 다수의 개구를 통해 세포액을 괴사된 심근조직 내로 주입시킨다. 그런 다음, 계속하여 주사바늘을 회전시켜 심장내막까지 관통한 다음, 역방향으로 회전시켜 주사바늘을 밖으로 빼낸다. 필요에 따라서는 회전 및 주입 횟수를 늘릴 수 있다.
본 실시예 2의 주사바늘(11a)은 상기 실시예 1과 비교해, 1회 주입만으로 심근조직의 다양한 위치에 골고루 세포액을 동시에 주입할 수 있는 장점을 가진다.
[실시예 3]
줄기세포가 심근세포로 분화되는 데 있어 지속적인 혈류 공급은 매우 중요하다. 주사바늘 천자 후 심장벽에 형성된 미세 채널은 일시적이며, 시간 경과에 따라 서서히 닫혀진다. 경우에 따라서는 이러한 미세 채널이 빠르게 닫혀 주입된 줄기세포에 충분한 혈류 공급이 제한될 수 있다.
이를 해결하기 위하여, 본 발명의 주사바늘(10b)의 샤프트(11b)는 생체흡수성 재료(bioabsobale material)로 이루어질 수 있다. 생체흡수성 샤프트는 심장벽 내에 미세 채널의 골격을 형성하여 줄기세포가 심근세포로 충분히 분화되어 심근조직으로 재생될 수 있도록 충분한 혈류 공급 시간을 제공한다.
생체흡수성 재료는 대체로 인체 내에서 서서히 가수분해가 일어나 단일분자화된 후, 최종적으로 H2O와 CO2로 대사되는 특징을 가진다.
이러한 생체흡수성 재료로는 폴리락트산(Poly lactic acid, Poly lactide, "PLA") 계열, 폴리글리콜산(Poly glycolic acid, Polyglycolide, "PGA") 계열, 폴리락트-글리콜산(PLGA), 폴리카프로락톤(Poly carprolactone, PCL) 계열, 폴리디옥사논(Poly-dioxanon) 계열, 폴리 하이드록시부티레이트(poly-hydroxybutyrate) 계열, 지방족 폴리에스테르 등이 이미 알려져 있다. 일 예로, 폴라락트산(PLA)은 생분해성 봉합사 재료나 정형외과에서 사용하는 이식용 임플란트의 재료로 30년 이상 임상에서 사용되어 오면서 그 안전성이 입증된 재료이다. PLA은 생체 내에서 ㅈ저젖산(lactic acid)으로 가수분해되는데, 이는 수용성이며 최종적으로 H2O와 CO2로 대사된다.
이러한 생체흡수성 재료는 주로 수술용 봉합사, 심장질환용 스텐트 등의 의료분야에 두루 이용되고 있다. 생체흡수성 재료는 상술한 물질 단독 또는 이들의 공중합체이거나 블랜드된 재료일 수 있다.
본 발명의 목적은 인체 조직 내로 천자되어 삽입된 후 서서히 생분해될 수 있으면 족하므로 상기 기술된 재료 외에도 이러한 물성을 가지는 것은 모두 포함된다.
생체흡수성 재료는 플라스틱 재질이다. 주사바늘 샤프트(needle shaft)와 같이 매우 가는 플라스틱 튜브는 압축강도 또는 인장강도는 우수하게 제조될 수 있으나, 일반적으로 회전 토크(spin torque)에 약하여 쉽게 비틀리거나 부러지기 쉽다. 따라서, 허브(12b)와 연결된 샤프트(11b) 부분은 수직이 아니라, 나선형의 경사각과 동일하거나 약간의 오차범위 내에 있는 것이 바람직하다(도 5a 및 5b 참조). 샤프트는 회전과 동시에 병진하므로 허브(12b) 부위의 샤프트(11b)에는 회전 토크(spin torque)는 발생하지 않으며, 실질적으로 나선각 방향으로 밀게 된다.
한편, 나선형으로 감아진 생체흡수성 샤프트(11b)는 스테인레스 스틸과 같은 강성을 가지고 있지 않다. 따라서, 심장벽을 원래 나선 모양 그대로 천자하기 어렵고, 배럴을 돌리면 오히려 바깥 쪽으로 밀려날 염려가 있다.
본 실시예에 따른 주사기는 조직 천자시 나선형의 주사바늘에 변형없이 조직 천자가 가능하도록 가이드 체(40)(guide body)를 더 구비할 수 있다(도 6 참조).
상기 가이드 체(40)는 파이프(pipe)와 같은 형태로 그 내면에는 나선형 샤프트(11b)를 수용할 수 있도록 나선형의 가이드 홈(41)이 파져 있다. 가이드 홈의 깊이와 폭은 샤프트 직경과 동일하거나 더 큰 것이 바람직하다. 회전시 상부 샤프트에 가해진 힘은 가이드 홈에 의해 어떠한 변형없이 하부 샤프트에 그대로 전달된다. 따라서, 나선형 샤프트(11b)는 휘지 않고, 원래 모양을 유지하며 심장벽 내로 천자될 수 있다. 상기 생체흡수성 샤프트의 측면에는 다수개의 개구가 형성되어 있다. 심장 내 혈류는 샤프트 속 채널을 따라 이동하여, 샤프트 측면의 개구를 통하여 세포액에 공급된다. 시간 경과에 따라 생체흡수성 재료는 서서히 생분해되며, 그 사이 줄기세포는 괴사된 심근조직 내에서 충분히 안정되고, 심근세포로 분화되어 심근조직으로 발달한다. 주사기 배럴(20b)의 외측면에는 가이드 홈(41)에 대응되는 돌기(21)가 형성된 것이 바람직하다.
주사바늘을 심장내막까지 관통시켜 채널을 형성시킨 다음, 심장외막에 노출된 샤프트는 수술용 절단기구(가위, 커터)로 절단한다. 절단된 샤프트 끝단을 가느다란 철심으로 좀 더 안으로 밀어 위치시킨 다음, 필요에 따라 점착성 약물을 도포하여 시술을 마무리한다.
[실시예 4]
도 7a는 본 발명의 일 실시예로서 2개의 샤프트 부재가 결합된 주사바늘의 외관도이고, 도 7b 및, 7c는 부재간 결합 부위의 단면도이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예로서 도 7a의 주사바늘이 장착된 주사기의 단면도이다.
본 발명의 주사바늘 샤프트(11c)는 도 7a에 도시된 바와 같이 생체흡수성 샤프트(제1 샤프트)(11c')와 금속재질의 샤프트(제2 샤프트)(11c'')가 서로 결합된 구조일 수 있다. 생체흡수성 샤프트(11c')는 도 9에 도시된 바와 같이 심장벽 내부에 삽입된다. 금속재질의 샤프트(11c'')의 근위부는 허브(12)와 연결되고, 원위부는 생체흡수성 샤프트(11c')와 연결된다.
도 7b에 도시된 바와 같이 금속재질의 샤프트(11c'') 속으로 생체흡수성 샤프트(11c')가 삽입된 형태가 바람직하다.
도 8은 도 7a의 샤프트(11c)가 장착된 주사기로, 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 심장벽을 천자해 들어간다. 금속재질의 샤프트(11c'')의 소정 부분까지 천자시킨 후 주사바늘을 역방향으로 돌리면 금속재질의 샤프트(11c'')는 쉽게 빠져 나오고, 생체흡수성 샤프트(11c')만 심장벽 내부에 깊숙히 위치한다(도 9 참조).
한편, 도 7c에 도시된 바와 같이 생체흡수성 샤프트(11c')의 근위 단부는 막혀진 형태일 수 있다. 이때 생체흡수성 샤프트(11c)는 세포액 주입 역할은 배제된 채 심근조직으로 혈류 공급 채널만 형성하기 위한 것이다. 샤프트(11c')의 근위 단부는 막혀져 있으므로 혈류가 심장외막으로 출혈될 위험은 전혀 없다. 필요에 따라서는 금속 재질의 샤프트(11c'')로 점착성 약물이 주입되어, 주사바늘 구멍을 메울 수도 있다.
[실시예 5]
상기 실시예 4의 생체흡수성 샤프트는 개구 전체가 심장벽에 삽입된 후 세포액이 주입되어야 한다. 만약 개구 하나라도 외부에 노출되어 있으면, 상당량의 세포액이 이러한 노출된 개구를 통하여 유실될 수 있다.
따라서, 1회 시술후 주사바늘을 새로 교체하여 사용해야 하는 불편이 있다.
본 실시예는 주사바늘의 교체없이 여러번 사용할 수 있는 주사기를 제공한다.
도 10에 보이는 바와 같이, 샤프트(11d)는 상당히 긴 생체흡수성 샤프트(11d')와 이와 비슷한 길이의 금속재질 샤프트(11d'')가 결합된 형태일 수 있다. 도 7a의 샤프트와 비슷한 형태이다.
도 11은 상기 주사바늘이 장착된 주사기의 단면도이다. 측면에 개구가 형성된 생체흡수성 샤프트(11d')는 가이드 채널(42)에 위치하고, 개구가 없는 금속재질의 샤프트(11d'')는 가이드 홈(41)에 위치한다. 주사 바늘을 회전시켜 생체흡수성 샤프트를 원하는 위치에 도달시킨 후 세포액을 주입하게 되면, 외부에 노출되어 있는 생체흡수성 샤프트(11d')의 개구는 가이드 채널(42)에 막혀 세포액이 외부로 유실되지 않고, 심장조직 내에 침투된 개구를 통해서만 세포액은 주입된다. 샤프트(11d')의 끝단을 심장내강으로 관통시킨 다음, 심장외막에 노출된 생체흡수성 샤프트(11d')를 절단시키면 1차 시술이 완료되고, 다른 시술 부위에 동일한 방법으로 계속하여 주사바늘 천자시킨다.
상기 가이드 채널(42)은 마치 파이프의 벽 속에 나선형 통로가 있는 형태로, 가이드 홈이 형성된 가이드 체(40) 내부에 대응되는 튜브 부재(43)을 밀어 넣어 만들 수 있다(도 11 참조).
실험예 1: 주사바늘 주입 실험
도 12의 (a)는 샤프트의 중간 부분이 약 45도 정도 꺽인 형태인 스트레이트 커브형(straight-curve) 주사바늘의 사진으로 지금까지 세포 주입에 주로 사용되고 있는 주사바늘이다. 도 12의 (b)는 본 발명에 따른 나선형 샤프트를 구비한 주사바늘의 사진이다.
도 13은 종래 주사바늘[도 12의 (a)]을 사용하여 심장박동이 유지되고 있는 쥐 심장에 세포를 이식하는 사진으로, (a)는 주사바늘 최초 삽입시 사진이고, (b)는 시술 5분 경과 후 사진이다.
도 14는 본 발명의 나선형 주사바늘[도 12의 (b)]을 사용하여 쥐 심장에 세포를 이식하는 사진으로, (a)는 주사바늘 최초 삽입시 사진이고, (b)는 시술 3분 경과 사진이다.
종래 사용되는 주사바늘의 경우, 쥐 심장박동에 대한 제어가 어려워 주사바늘을 삽입하는 순간 많은 양의 혈액이 분출되었으며[도 13의 (a)의 검은색 화살표 참조], 이 같은 제어의 어려움과 지혈로 인해 두 군데에 주사바늘을 삽입하여 세포를 주입 완료하는데 약 5분 가량의 시간이 소요되었다[도 13의 (b)의 검은색 화살표 참조].
반면, 본 발명의 나선형 주사바늘을 사용한 경우, 쥐 심장박동에 대한 제어가 어려움에도 불구하고 주사바늘을 삽입하는 순간 혈액의 분출이 거의 관찰되지 않았으며[도 14의 (a)의 검은색 화살표 참조], 네 군데에 주사바늘 삽입을 완료하는 데 약 3분의 시간이 소요되었다[도 14의 (b)의 검은색 화살표 참조].
상술한 바와 같이, 본 발명의 나선형 주사바늘은 종래 세포주입용 주사바늘과 비교해 심장 혈액이 거의 분출되지 않을 뿐 아니라, 신속하게 시술이 이루어짐을 확인할 수 있었다.
실험예 2 : 세포이식 발현 측정
이식된 세포의 존재를 확인할 수 있는 표지인자 cy 5.5를 줄기세포 내에 전달한 후, xenogen 장비로 심장에 이식된 줄기세포의 발현정도를 확인하였다.
도 15의 (a)에 보이는 바와 같이 같이 미리 세포수에 따른 발현 상태를 지표로하여, 심근경색 유도된 쥐 모델(rat model)에 종래 스트레이트 커브형(straight-curve) 주사바늘과 본 발명의 나선형(screw) 주사바늘을 이용하여 각각 5×106 의 세포를 이식한 후 발현 상태를 도 15의 (b)에 나타내었다. 도 15의 (c)는 세포수를 확인할 수 있는 xenogen 장비의 color-bar를 나타낸 것이다.
도 15의 (b)에 보이는 바와 같이, 본 발명의 주사바늘(screw needle)을 사용하여 줄기세포를 이식한 경우가 종래 주사바늘(straight-curve needle)을 사용하여 이식한 것보다 분포 면적이 훨씬 넓고, 많은 세포가 이식된 것을 color-bar 를 통하여 확인할 수 있었다.
실험예 3 : 심장기능의 변화 측정
쥐 모델(rat model)의 좌측 주간지 관상동맥 (left anterior descending coronary artery)의 혈류를 수술적으로 차단하여 심근 경색을 유도한 후 심 초음파 (echocardiography)로 심장기능의 변화를 측정하여 도 16의 (a), (b), (c)에 그래프로 나타내었다.
도 16의 (a)는 종래 스트레이트 커브형 주사바늘을 사용하여 생리식염수(saline)를 주입한 결과이고, 도 16의 (b)는 종래 스트레이트 커브형 주사바늘을 사용하여 내피세포로 분화된 인간 배아 줄기세포(hESC-EC)를 주입한 결과이고, 도 16의 (c)는 본 발명의 나선형 주사바늘을 사용하여 내피세포로 분화된 인간 배아 줄기세포(hESC-EC)를 주입한 결과이다.
허혈 심근에 생리식염수를 주입한 것에 비해 줄기세포를 이식한 심장의 기능 (fractional shortening, FS)이 보전되는 경향을 보였으며, 종래 스트레이트 커브형 주사바늘(straight curved needle)에 비해 본 발명의 나선형 주사바늘(screw needle)을 사용한 군에서 유의적으로 심장 기능이 호전되는 경향을 보였다.
본 발명은 인간을 포함한 동물의 생체의 기관조직 내에 세포액을 주입하기 위한 주사바늘 및 이를 구비한 주사기에 관한 것으로, 보다 상세히는 심근경색 또는 허혈성 심부전 질환으로 괴사된 심근조직 내에 효과적으로 줄기세포를 주입하고 미세혈류를 복원하여 세포의 생존을 증대시키기 위한 주사바늘 및 주사기에 관한 것이다.

Claims (10)

  1. 인간을 포함한 동물의 기관조직 내에 세포를 주입하기 위한 주사바늘에 있어서,
    상기 주사바늘의 샤프트(needle shaft)가 나선형으로 감겨진 형태인 세포주입용 주사바늘.
  2. 제1항에 있어서, 상기 주사바늘 샤프트의 측면에 다수의 개구가 형성된 것을 특징으로 하는 주사바늘.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 주사바늘 샤프트는 생체흡수성 재료(bioabsorbale material)을 포함하여, 기관조직 내에서 시간경과에 따라 생분해되는 것을 특징으로 하는 주사바늘.
  4. 제3항에 있어서, 상기 생체흡수성 재료는 폴리락트산(Poly lactic acid, Poly lactide, "PLA") 계열, 폴리글리콜산(Poly glycolic acid, Polyglycolide, "PGA") 계열, 폴리락트-글리콜산(PLGA), 폴리카프로락톤(Poly carprolactone, PCL) 계열, 폴리디옥사논(Poly-dioxanon) 계열, 폴리 하이드록시부티레이트(poly-hydroxybutyrate) 계열, 지방족 폴리에스테르로 구성되는 그룹 중에서 선택된 1종의 중합체 또는 이들의 공중합체 또는 블랜드인 것을 특징으로 하는 주사바늘.
  5. 제3항에 있어서, 상기 샤프트의 근위 단부는 나선형의 경사각과 동일한 경사각을 유지하는 것을 특징으로 하는 주사바늘.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 주사바늘 샤프트는 근위부에 금속재질의 제2 샤프트와, 원위부에 생체흡수성 재료의 제1 샤프트로 이루어지고,
    기관조직 내에 샤프트 주입 후 주사바늘을 돌려 뺄 때, 상기 제1 샤프트와 제2 샤프트는 분리가능한 형태로 결합된 것을 특징으로 하는 주사바늘.
  7. 제6항에 있어서, 제1 샤프트는 제2 샤프트에 끼워져 있는 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 주사바늘.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 나선형 샤프트를 가지는 주사바늘; 상기 주사바늘이 장착되는 주사기 배럴; 상기 주사기 배럴에 삽입되는 플런저를 포함하는 주사기.
  9. 제8항에 있어서, 상기 나선형 샤프트를 수용하는 가이드 홈이 형성된 가이드 체(guide body)를 더 포함하는 주사기.
  10. 제9항에 있어서, 상기 주사기 배럴의 외측면에서는 상기 가이드 체의 내부 홈에 대응되는 돌기가 나선형으로 형성되어 있는 것을 특징으로 하는 주사기.
PCT/KR2011/007715 2010-10-22 2011-10-17 세포주입용 주사바늘 및 이를 구비한 주사기 WO2012053788A2 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20100103685 2010-10-22
KR10-2010-0103685 2010-10-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2012053788A2 true WO2012053788A2 (ko) 2012-04-26
WO2012053788A3 WO2012053788A3 (ko) 2012-07-26

Family

ID=45975707

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2011/007715 WO2012053788A2 (ko) 2010-10-22 2011-10-17 세포주입용 주사바늘 및 이를 구비한 주사기

Country Status (2)

Country Link
KR (1) KR101322673B1 (ko)
WO (1) WO2012053788A2 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11938309B2 (en) 2020-07-28 2024-03-26 Neogen Corporation Hypodermic interface assembly

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5873865A (en) * 1997-02-07 1999-02-23 Eclipse Surgical Technologies, Inc. Spiral catheter with multiple guide holes
US20080294096A1 (en) * 2005-11-04 2008-11-27 Medrad Inc. Delivery of Agents Such as Cells to Tissue

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995003843A1 (en) * 1993-07-30 1995-02-09 The Regents Of The University Of California Endocardial infusion catheter
US6478776B1 (en) * 2000-04-05 2002-11-12 Biocardia, Inc. Implant delivery catheter system and methods for its use

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5873865A (en) * 1997-02-07 1999-02-23 Eclipse Surgical Technologies, Inc. Spiral catheter with multiple guide holes
US20080294096A1 (en) * 2005-11-04 2008-11-27 Medrad Inc. Delivery of Agents Such as Cells to Tissue

Also Published As

Publication number Publication date
KR20120042604A (ko) 2012-05-03
KR101322673B1 (ko) 2013-10-30
WO2012053788A3 (ko) 2012-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU742061B2 (en) Device for local administration of solid and semisolid formulations, sustained-release formulations for parenteral administration and method of preparation
EP1765456B1 (en) Multi-functional port
EP1888159B1 (en) A dual needle delivery system
US5120312A (en) Method and apparatus for catheterization
US20070014784A1 (en) Methods and Systems for Treating Injured Cardiac Tissue
US20020077687A1 (en) Catheter assembly for treating ischemic tissue
US20070093748A1 (en) Methods and systems for treating injured cardiac tissue
US20110014181A1 (en) Microneedle Delivery Device and Methods of Using Same
JPH04505112A (ja) 硬度の異なる二種の材料からなる硬膜カテーテル
AU2006216614A1 (en) Implant positioning system and method
CN104586457B (zh) 一种适用于冠脉穿孔中血管封堵装置及应用
CN217548755U (zh) 一种注射系统
WO2012053788A2 (ko) 세포주입용 주사바늘 및 이를 구비한 주사기
US20080147040A1 (en) Catheters Having Linear Electrode Arrays and Their Methods of Use
US20100121284A1 (en) Cannula for cutaneous fillers
EP2968752B1 (en) Cell injection needle
CN116784912A (zh) 一种体内可降解的针环式血管吻合装置
US20140127270A1 (en) Compositions and Methods for Preventing and Ameliorating Fouling on Medical Surfaces
US20180125532A1 (en) Materials and methods of using the same to improve structural integrity of a wall of a mammalian luminal organ
Marinov et al. Surgical methods for extraction of adult forms of Dirofilaria immitis from the heart in dogs.
US20230381425A1 (en) System for treating a patient
RU67865U1 (ru) Имплантируемая хирургическая система сеид-гусейнова
DE202018107428U1 (de) Koronarer Anastomosekonnektor
RU2388425C2 (ru) Способ лазерного энграфтинга клеток
DE102019106567A1 (de) Neuer Koronarer Anastomosekonnektor

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 11834588

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 11834588

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2