WO2012053255A1 - アルツハイマー病又は軽度認知症のバイオマーカー - Google Patents

アルツハイマー病又は軽度認知症のバイオマーカー Download PDF

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WO2012053255A1
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candidate substance
level
desmosterol
disease
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佐藤　義明
青島　健
フランソワ ベルニエ
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エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社
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    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
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    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
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    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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    • Y10T436/20—Oxygen containing
    • Y10T436/203332—Hydroxyl containing

Definitions

  • the present invention relates to a biomarker for Alzheimer's disease or mild dementia. More specifically, the present invention relates to a method for evaluating the effect of a candidate substance for a therapeutic agent for Alzheimer's disease or mild dementia, a method for assisting diagnosis of Alzheimer's disease or mild dementia, and a method for diagnosing Alzheimer's disease or mild dementia.
  • Biomarkers are very useful for diagnosing and monitoring disease progression, and are important for patient screening, side-effect monitoring, selection of appropriate treatments, and discovery of new drugs.
  • cerebrospinal fluid A ⁇ (amyloid beta) 1-42 and phosphorylated tau protein are currently considered the most useful biomarkers (Non-patent Documents 1 and 2).
  • cerebrospinal fluid with the above biomarker, and it is particularly burdensome to collect cerebrospinal fluid each time when monitoring temporal changes in Alzheimer's disease state, and it is less invasive.
  • biomarkers in blood and the like.
  • Desmosterol is a precursor of cholesterol.
  • cholesterol metabolism is thought to be abnormal, and in patients with Alzheimer's disease, plasma desmosterol levels do not change, but cerebrospinal fluid desmosterol levels are lower than in elderly healthy subjects (Non-Patent Document 3).
  • the present inventors have found that the level of desmosterol in plasma of Alzheimer's disease patients is lower than that in healthy elderly people, and that plasma desmosterol is a biomarker for Alzheimer's disease. I found that it can be used.
  • desmosterol can also diagnose mild dementia alone, which shows mild cognitive dysfunction, which is a preceding disease of Alzheimer's disease.
  • the present inventors have found that by combining desmosterol and amyloid beta in blood into a biomarker, Alzheimer's disease or mild dementia can be diagnosed more accurately than using blood desmosterol alone as a biomarker. It was.
  • the present inventors have combined blood desmosterol and gelsolin into a biomarker, or have combined blood desmosterol, amyloid beta and gelsolin into a biomarker, so The present inventors have found that Alzheimer's disease or mild dementia can be diagnosed more accurately than using sterol alone as a biomarker.
  • plasma gelsolin levels are reduced in Alzheimer's disease patients (Non-patent Document 4).
  • the present invention provides the following [1] to [28].
  • [1] A method for evaluating the effect of a candidate substance for a therapeutic agent for Alzheimer's disease or mild dementia, Measuring a blood desmosterol level in a non-human animal; Administering a candidate substance to the non-human animal; Measuring the blood desmosterol level of the non-human animal after administration of the candidate substance; When the blood desmosterol level of a non-human animal after administration of the candidate substance is increased compared to the level before administration of the candidate substance, the candidate substance may be effective in treating Alzheimer's disease or mild dementia Providing an indication that there is Said method.
  • a method for evaluating the effect of a candidate substance for a therapeutic agent for Alzheimer's disease or mild dementia Measuring the blood desmosterol level of the first non-human animal; Administering a candidate substance to a second non-human animal; Measuring a blood desmosterol level in a second non-human animal after administration of the candidate substance; When the blood desmosterol level of the second non-human animal after administration of the candidate substance is increased compared to the blood desmosterol level of the first non-human animal not administered with the candidate substance, Providing an indication that the candidate substance may be effective in treating Alzheimer's disease or mild dementia; Said method.
  • a method for evaluating the effect of a candidate substance for a therapeutic agent for Alzheimer's disease or mild dementia Measuring the desmosterol level in the blood sample of the subject prior to administration of the candidate substance; Measuring the desmosterol level in the blood sample of the subject after administration of the candidate substance; When the blood desmosterol level of the subject after administration of the candidate substance is increased compared to the blood desmosterol level before administration of the candidate substance, the candidate substance is effective for treating Alzheimer's disease or mild dementia. Providing an indication that there is a possibility, Said method.
  • a method for assisting diagnosis of Alzheimer's disease or mild dementia Measuring a desmosterol level in a blood sample of the subject; Providing an indication that there is a possibility of Alzheimer's disease or mild dementia when the subject's blood desmosterol level is reduced compared to a reference value; Said method.
  • a method for diagnosing Alzheimer's disease or mild dementia Measuring a subject's blood desmosterol level; Determining that the subject's blood desmosterol level is reduced compared to a reference value, Alzheimer's disease or mild dementia; Said method.
  • a method for selecting a patient who can expect a therapeutic effect of a candidate substance for a therapeutic agent for Alzheimer's disease or mild dementia Measuring a desmosterol level in a blood sample of the subject; Providing an indicator that the subject is to be administered a candidate substance for the treatment of Alzheimer's disease or mild dementia when the subject's blood desmosterol level is reduced compared to a reference value; Said method.
  • a method for predicting the therapeutic effect of a candidate substance for a therapeutic agent for Alzheimer's disease or mild dementia Measuring a desmosterol level in a blood sample of the subject; Providing an indication that a candidate for a therapeutic agent for Alzheimer's disease or mild dementia may be effective when the subject's blood desmosterol level is reduced compared to a reference value; Said method.
  • a method for evaluating the effect of a candidate substance for a therapeutic agent for Alzheimer's disease or mild dementia Measuring blood desmosterol levels and amyloid beta levels in non-human animals; Administering a candidate substance to the non-human animal; Measuring the blood desmosterol level and amyloid beta level in the non-human animal after administration of the candidate substance; The blood desmosterol level in the non-human animal after administration of the candidate substance is increased compared to the level before administration of the candidate substance, and the blood A ⁇ x-42 in the non-human animal after administration of the candidate substance or A step of providing an indication that the candidate substance may be effective in the treatment of Alzheimer's disease or mild dementia when A ⁇ x-42 / A ⁇ x-40 is increased compared to before administration of the candidate substance When, Said method.
  • a method for evaluating the effect of a candidate substance for a therapeutic agent for Alzheimer's disease or mild dementia Measuring the blood desmosterol level and amyloid beta level of the first non-human animal; Administering a candidate substance to a second non-human animal; Measuring the blood desmosterol level and amyloid beta level in a second non-human animal after administration of the candidate substance; The blood desmosterol level of the second non-human animal after administration of the candidate substance is increased compared to the blood desmosterol level of the first non-human animal not administered with the candidate substance; and The A ⁇ x-42 or A ⁇ x-42 / A ⁇ x-40 in the blood of the second non-human animal after administration of the candidate substance is the A ⁇ x-42 or A ⁇ x- in the blood of the first non-human animal that has not been administered the candidate substance.
  • a method for evaluating the effect of a candidate substance for a therapeutic agent for Alzheimer's disease or mild dementia Measuring desmosterol and amyloid beta levels in a blood sample of a subject prior to administration of the candidate substance; Measuring desmosterol and amyloid beta levels in a blood sample of a subject after administration of the candidate substance; The blood desmosterol level in the subject after administration of the candidate substance is increased compared to the blood desmosterol level before administration of the candidate substance, and the blood A ⁇ x-42 in the subject after administration of the candidate substance, or A step of providing an indication that the candidate substance may be effective in the treatment of Alzheimer's disease or mild dementia when A ⁇ x-42 / A ⁇ x-40 is increased compared to before administration of the candidate substance When, Said method.
  • a method for assisting diagnosis of Alzheimer's disease or mild dementia Measuring desmosterol and amyloid beta levels in a blood sample of a subject; When the subject's blood desmosterol level is lower than the reference value, and the subject's blood A ⁇ x-42 or A ⁇ x-42 / A ⁇ x-40 is lower than the reference value Providing an indicator that it may be Alzheimer's disease or mild dementia; Said method.
  • a method for diagnosing Alzheimer's disease or mild dementia Measuring a subject's blood desmosterol level and amyloid beta level; When the subject's blood desmosterol level is lower than the reference value, and the subject's blood A ⁇ x-42 or A ⁇ x-42 / A ⁇ x-40 is lower than the reference value And determining that it is Alzheimer's disease or mild dementia, Said method.
  • a method for selecting a patient who can expect a therapeutic effect of a candidate substance for a therapeutic agent for Alzheimer's disease or mild dementia Measuring desmosterol and amyloid beta levels in a blood sample of a subject; When the subject's blood desmosterol level is lower than the reference value, and the subject's blood A ⁇ x-42 or A ⁇ x-42 / A ⁇ x-40 is lower than the reference value Providing an indicator that the patient is to be administered a candidate substance for a therapeutic agent for Alzheimer's disease or mild dementia; Said method.
  • a method for predicting the therapeutic effect of a candidate substance for a therapeutic agent for Alzheimer's disease or mild dementia Measuring desmosterol and amyloid beta levels in a blood sample of a subject; When the subject's blood desmosterol level is lower than the reference value, and the subject's blood A ⁇ x-42 or A ⁇ x-42 / A ⁇ x-40 is lower than the reference value Providing an indication that a candidate substance for the treatment of Alzheimer's disease or mild dementia may be effective; Said method.
  • a method for evaluating the effect of a candidate substance for a therapeutic agent for Alzheimer's disease or mild dementia Measuring blood desmosterol levels, amyloid beta levels and gelsolin levels in non-human animals; Administering a candidate substance to the non-human animal; Measuring blood desmosterol level, amyloid beta level and gelsolin level in a non-human animal after administration of the candidate substance; The blood desmosterol level in the non-human animal after administration of the candidate substance is increased compared to the blood desmosterol level before administration of the candidate substance, and the blood A ⁇ x ⁇ in the non-human animal after administration of the candidate substance 42 or A ⁇ x-42 / A ⁇ x-40 is increased compared to before administration of the candidate substance, and the blood gelsolin level of the non-human animal after administration of the candidate substance is increased in blood before administration of the candidate substance.
  • a method for evaluating the effect of a candidate substance for a therapeutic agent for Alzheimer's disease or mild dementia Measuring the blood desmosterol level, amyloid beta level and gelsolin level of the first non-human animal; Administering a candidate substance to a second non-human animal; Measuring the blood desmosterol level, amyloid beta level and gelsolin level in a second non-human animal after administration of the candidate substance; The blood desmosterol level of the second non-human animal after administration of the candidate substance is increased compared to the blood desmosterol level of the first non-human animal not administered with the candidate substance, and the candidate The A ⁇ x-42 or A ⁇ x-42 / A ⁇ x-40 in the blood of the second non-human animal after the administration of the substance is converted into the A ⁇ x-42 or A ⁇ x-42 / A ⁇ x-42 / in
  • the blood gelsolin level of the second non-human animal after administration of the candidate substance is increased in blood of the first non-human animal not administered with the candidate substance.
  • a method for evaluating the effect of a candidate substance for a therapeutic agent for Alzheimer's disease or mild dementia Measuring desmosterol level, amyloid beta level and gelsolin level in a blood sample of a subject prior to administration of the candidate substance; Measuring desmosterol level, amyloid beta level and gelsolin level in a blood sample of a subject after administration of the candidate substance; The blood desmosterol level in the subject after administration of the candidate substance is increased compared to the blood desmosterol level before administration of the candidate substance, and the blood A ⁇ x-42 or A ⁇ x ⁇ in the subject after administration of the candidate substance is increased.
  • the candidate substance may be effective in the treatment of Alzheimer's disease or mild dementia, Said method.
  • a method for assisting in the diagnosis of Alzheimer's disease or mild dementia Measuring desmosterol level, amyloid beta level and gelsolin level in a blood sample of a subject;
  • the subject's blood desmosterol level is reduced compared to the reference value, the subject's blood A ⁇ x-42 or A ⁇ x-42 / A ⁇ x-40 is reduced compared to the reference value, and
  • a method for diagnosing Alzheimer's disease or mild dementia Measuring a subject's blood desmosterol level, amyloid beta level and gelsolin level; The subject's blood desmosterol level is reduced compared to the reference value, the subject's blood A ⁇ x-42 or A ⁇ x-42 / A ⁇ x-40 is reduced compared to the reference value, and Determining that the subject's blood gelsolin level is reduced compared to a reference value, Alzheimer's disease or mild dementia; Said method.
  • a method for selecting a patient who can expect a therapeutic effect of a candidate substance for a therapeutic agent for Alzheimer's disease or mild dementia Measuring desmosterol level, amyloid beta level and gelsolin level in a blood sample of a subject;
  • the subject's blood desmosterol level is reduced compared to the reference value, the subject's blood A ⁇ x-42 or A ⁇ x-42 / A ⁇ x-40 is reduced compared to the reference value, and Providing an indicator that the subject should be administered a candidate substance for a therapeutic agent for Alzheimer's disease or mild dementia when the blood gelsolin level of the subject is reduced compared to a reference value; Said method.
  • a method for predicting the therapeutic effect of a candidate substance for a therapeutic agent for Alzheimer's disease or mild dementia Measuring desmosterol level, amyloid beta level and gelsolin level in a blood sample of a subject;
  • the subject's blood desmosterol level is reduced compared to the reference value, the subject's blood A ⁇ x-42 or A ⁇ x-42 / A ⁇ x-40 is reduced compared to the reference value, and
  • Providing an indication that a candidate substance for the treatment of Alzheimer's disease or mild dementia may be effective when the blood gelsolin level of the subject is reduced compared to a reference value; Said method.
  • a method for evaluating the effect of a candidate substance for a therapeutic agent for Alzheimer's disease or mild dementia Measuring blood desmosterol and gelsolin levels in a non-human animal; Administering a candidate substance to the non-human animal; Measuring the blood desmosterol level and gelsolin level of the non-human animal after administration of the candidate substance; The blood desmosterol level in the non-human animal after administration of the candidate substance is increased compared to the blood desmosterol level before administration of the candidate substance, and the blood in the non-human animal after administration of the candidate substance Provides an indication that the candidate substance may be effective in the treatment of Alzheimer's disease or mild dementia when the gelsolin level is increased compared to the blood gelsolin level before administration of the candidate substance And a process of Said method.
  • a method for evaluating the effect of a candidate substance for a therapeutic agent for Alzheimer's disease or mild dementia Measuring the blood desmosterol level and gelsolin level of the first non-human animal; Administering a candidate substance to a second non-human animal; Measuring blood desmosterol and gelsolin levels in a second non-human animal after administration of the candidate substance; The blood desmosterol level of the second non-human animal after administration of the candidate substance is increased compared to the blood desmosterol level of the first non-human animal not administered with the candidate substance; and When the blood gelsolin level of the second non-human animal after administration of the candidate substance is increased compared to the blood gelsolin level of the first non-human animal not administered with the candidate substance, Providing an indication that the candidate substance may be effective in treating Alzheimer's disease or mild dementia; Said method.
  • a method for evaluating the effect of a candidate substance for a therapeutic agent for Alzheimer's disease or mild dementia Measuring desmosterol and gelsolin levels in a blood sample of a subject prior to administration of the candidate substance; Measuring desmosterol and gelsolin levels in a blood sample of a subject after administration of the candidate substance; The blood desmosterol level in the subject after administration of the candidate substance is increased compared to the blood desmosterol level before administration of the candidate substance, and the blood gelsolin level in the subject after administration of the candidate substance is increased.
  • a method for assisting diagnosis of Alzheimer's disease or mild dementia Measuring desmosterol and gelsolin levels in a blood sample of a subject; Alzheimer's disease or mild dementia when the subject's blood desmosterol level is reduced compared to the reference value and the subject's blood gelsolin level is reduced compared to the reference value Providing an indication that it may be, Said method.
  • a method of diagnosing Alzheimer's disease or mild dementia Measuring a subject's blood desmosterol level and gelsolin level; Alzheimer's disease or mild dementia when the subject's blood desmosterol level is reduced compared to the reference value and the subject's blood gelsolin level is reduced compared to the reference value
  • a step of determining that Said method A step of determining that Said method.
  • a method for selecting a patient who can expect a therapeutic effect of a candidate substance for a therapeutic agent for Alzheimer's disease or mild dementia Measuring desmosterol and gelsolin levels in a blood sample of a subject; Alzheimer's disease or mild dementia when the subject's blood desmosterol level is reduced compared to the reference value and the subject's blood gelsolin level is reduced compared to the reference value Providing an indication that the patient is a candidate for a therapeutic agent; Said method.
  • a method for predicting the therapeutic effect of a candidate substance for a therapeutic agent for Alzheimer's disease or mild dementia Measuring desmosterol levels and gelsolin levels in a blood sample of a subject; Alzheimer's disease or mild dementia when the subject's blood desmosterol level is reduced compared to the reference value and the subject's blood gelsolin level is reduced compared to the reference value Providing an indication that a candidate substance for a therapeutic agent may be effective; Said method.
  • the blood desmosterol level as an index, it is possible to accurately diagnose the progression of Alzheimer's disease or mild dementia, and the effects of candidate substances for therapeutic agents for Alzheimer's disease or mild dementia can be accurately determined. It is possible to select a patient who can be evaluated and can expect a therapeutic effect of a candidate substance for treating Alzheimer's disease or mild dementia, and a candidate substance for treating Alzheimer's disease or mild dementia It is possible to predict the therapeutic effect. Since desmosterol and the like according to the present invention are biomarkers in blood, it is possible to accurately diagnose Alzheimer's disease or mild dementia without collecting cerebrospinal fluid.
  • FIG. 4 is a receiver operating characteristic plot of desmosterol, A ⁇ x-42 / A ⁇ x-40, and combinations thereof for elderly healthy individuals and Alzheimer's disease patients.
  • FIG. 4 is a receiver operating characteristic plot of desmosterol, A ⁇ x-42 / A ⁇ x-40, and combinations thereof for elderly healthy individuals and patients with mild dementia.
  • FIG. 4 is a receiver operating characteristic plot of desmosterol / cholesterol, A ⁇ x-42 / A ⁇ x-40, gelsolin and combinations thereof for elderly healthy individuals and Alzheimer's disease patients.
  • FIG. 4 is a receiver operating characteristic plot of desmosterol / cholesterol, A ⁇ x-42 / A ⁇ x-40, gelsolin and combinations thereof for elderly healthy individuals and patients with mild dementia.
  • FIG. 4 is a receiver operating characteristic plot of desmosterol / cholesterol, A ⁇ x-42 / A ⁇ x-40, gelsolin and combinations thereof for elderly healthy individuals and patients with mild dementia.
  • FIG. 4 is a receiver operating characteristic plot of desmosterol / cholesterol, gelsolin and combinations thereof for elderly healthy individuals and Alzheimer's disease patients.
  • FIG. 6 is a receiver operating characteristic plot of desmosterol / cholesterol, gelsolin and combinations thereof for elderly healthy individuals and patients with mild dementia. It is a figure which shows the desmosterol level of an elderly healthy person and a mild dementia patient. The thick bar in the figure represents the median value. The magnification change of a mild dementia patient with respect to an elderly healthy person is 0.7368.
  • FIG. 6 is a plot of desmosterol receiver operating characteristic plots for elderly healthy individuals and patients with mild dementia.
  • the method for evaluating the effect of a candidate substance for a therapeutic agent for Alzheimer's disease or mild dementia is performed on non-human animals or humans.
  • the non-human animal is preferably a mammal.
  • the non-human animal is preferably a model animal with Alzheimer's disease or mild dementia.
  • Examples of model animals of Alzheimer's disease or mild dementia include animals in which amyloid beta production is increased by modifying amyloid precursor protein (APP) and preserinin 2. More specifically, Tg2576, which is a genetically modified mouse that overexpresses APP, can be mentioned. Humans are preferably targeted to patients suffering from Alzheimer's disease or mild dementia.
  • the blood desmosterol level can be measured by liquid chromatography / mass spectrometry (LC / MS). More specifically, it can be measured under the conditions described in the examples.
  • the blood desmosterol level may be the concentration of desmosterol or desmosterol / cholesterol, which is the ratio of desmosterol to cholesterol, preferably the concentration of desmosterol.
  • the blood desmosterol level can also be measured by Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay (ELISA) or gas chromatography / mass spectrometry (GC-MS).
  • ELISA Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay
  • GC-MS gas chromatography / mass spectrometry
  • the blood desmosterol level is preferably a plasma level.
  • Evaluation of the efficacy of a candidate substance is based on whether the candidate substance is Alzheimer's disease or mild dementia when the blood desmosterol level after administration of the candidate substance is increased compared to the blood desmosterol level before administration of the candidate substance. This can be done based on an indication that it may be effective for treatment.
  • one or more individuals measure the blood desmosterol level without administering the candidate substance (control group), and the other one or more individuals are candidate substances. Is administered (candidate substance administration group), the blood desmosterol level is measured, and the effects of the candidate substance can be evaluated by comparing these levels.
  • the efficacy of the candidate substance is evaluated when the candidate substance is Alzheimer's disease or mild dementia when the blood desmosterol level in the candidate substance administration group is higher than the blood desmosterol level in the control group. This can be done based on an indication that it may be effective for treatment.
  • a method for assisting diagnosis of Alzheimer's disease or mild dementia is to measure a desmosterol level in a blood sample of a subject suspected of having Alzheimer's disease or mild dementia and comparing it with a reference value.
  • the reference value of the blood desmosterol level can be derived by referring to the value of a healthy person, a patient who has a definite diagnosis of Alzheimer's disease or mild dementia.
  • the method of diagnosing Alzheimer's disease or mild dementia according to the present invention is performed by measuring the blood desmosterol level of a subject suspected of having Alzheimer's disease or mild dementia and comparing it with a reference value. That is, it is determined that the subject has Alzheimer's disease or mild dementia when the blood desmosterol level in the subject is lower than the reference value.
  • the reference value of the blood desmosterol level is as described above.
  • a method for selecting a patient who can expect a therapeutic effect of a candidate substance for a therapeutic agent for Alzheimer's disease or mild dementia measures the blood desmosterol level in a subject diagnosed with Alzheimer's disease or mild dementia, Judgment is made by comparing with a reference value. That is, when the subject's blood desmosterol level is lower than the reference value, it can be performed based on an indicator that the patient should be administered a candidate substance for the treatment for Alzheimer's disease or mild dementia. it can.
  • the reference value of the blood desmosterol level is as described above.
  • the method for predicting the therapeutic effect of a candidate substance for a therapeutic agent for Alzheimer's disease or mild dementia measures the blood desmosterol level in a subject diagnosed with Alzheimer's disease or mild dementia and compares it with a reference value. To make a decision. That is, when the subject's blood desmosterol level is lower than the reference value, the candidate substance may be based on an indicator that it may be effective in treating Alzheimer's disease or mild dementia it can.
  • the reference value of the blood desmosterol level is as described above.
  • the candidate substance for the therapeutic agent for Alzheimer's disease or mild dementia according to the present invention is not particularly limited, but is preferably a cholesterol metabolic pathway modifier or a modifier based on the A ⁇ hypothesis, more preferably a ⁇ -secretase inhibitor.
  • the blood desmosterol level alone may be used as a biomarker, or may be used in combination with other biomarkers.
  • biomarkers By combining with other biomarkers, more accurate evaluation and the like can be performed.
  • a combination with a blood amyloid beta level, a combination with a blood gelsolin level, or a combination with a blood amyloid beta level and a gelsolin level is preferable because it can perform extremely accurate evaluation.
  • the aspect combined with these biomarkers is demonstrated in detail.
  • the method for evaluating the effect of a candidate substance for a therapeutic agent for Alzheimer's disease or mild dementia according to the present invention is performed on non-human animals or humans. Specifically, it is as described above.
  • the method for measuring the blood desmosterol level is as described above.
  • the blood amyloid beta level can be measured by a known method such as ELISA or LC / MS. As for amyloid beta, it is desirable to measure both A ⁇ x-40 and A ⁇ x-42.
  • a ⁇ x-40 means a peptide lacking A ⁇ 1-40 and its N-terminal part
  • a ⁇ x-42 means a peptide lacking A ⁇ 1-42 and its N-terminal part.
  • the blood amyloid beta level may be the concentration of A ⁇ x-42 in the blood, or A ⁇ x-42 / A ⁇ x-40, which is the ratio of A ⁇ x-42 to A ⁇ x-40, preferably A ⁇ x-42 / A ⁇ x-40.
  • the blood amyloid beta level is preferably a plasma level.
  • Evaluation of the drug efficacy of the candidate substance is that the blood desmosterol level after administration of the candidate substance is increased compared to the blood desmosterol level before administration of the candidate substance, and the blood A ⁇ x-42 after administration of the candidate substance Alternatively, when A ⁇ x-42 / A ⁇ x-40 is elevated compared to before administration of the candidate substance, the evaluation is performed based on an indicator that the candidate substance may be effective in treating Alzheimer's disease or mild dementia be able to. Blood A ⁇ x-42 / A ⁇ x-40 means the ratio of blood A ⁇ x-42 level to blood A ⁇ x-40 level.
  • one or more individuals measure the blood desmosterol level and amyloid beta level without administering the candidate substance (control group), and the other one or more individuals
  • the individual can measure the blood desmosterol level and amyloid beta level after administering the candidate substance (candidate substance administration group), and compare the levels to evaluate the effect of the candidate substance.
  • the evaluation of the drug efficacy of the candidate substance is such that the blood desmosterol level of the candidate substance administration group is higher than that of the control group, and the blood A ⁇ x-42 or A ⁇ x- When 42 / A ⁇ x-40 is increased as compared with the control group, it can be performed based on an indicator that the candidate substance may be effective in treating Alzheimer's disease or mild dementia.
  • a method for assisting in the diagnosis of Alzheimer's disease or mild dementia is a diagnosis by measuring desmosterol and amyloid beta levels in a blood sample of a subject suspected of Alzheimer's disease and comparing them with a reference value.
  • the reference value of blood desmosterol level and the reference value of blood A ⁇ x-42 or A ⁇ x-42 / A ⁇ x-40 can be derived by referring to the values of patients diagnosed with Alzheimer's disease or mild dementia .
  • a method for diagnosing Alzheimer's disease or mild dementia is performed by measuring blood desmosterol and amyloid beta levels in a subject suspected of having Alzheimer's disease or mild dementia and comparing them with reference values. . That is, when the subject's blood desmosterol level is lower than the reference value, and the subject's blood A ⁇ x-42 or A ⁇ x-42 / A ⁇ x-40 is lower than the reference value Moreover, it is determined that Alzheimer's disease or mild dementia.
  • the reference value of blood desmosterol level and the reference value of blood A ⁇ x-42 or A ⁇ x-42 / A ⁇ x-40 are as described above.
  • a method for selecting a patient who can expect a therapeutic effect of a candidate substance for a therapeutic agent for Alzheimer's disease or mild dementia comprises determining the blood desmosterol and amyloid beta levels in a subject diagnosed with Alzheimer's disease or mild dementia. Judgment is made by measuring and comparing with a reference value. That is, when the subject's blood desmosterol level is lower than the reference value, and the subject's blood A ⁇ x-42 or A ⁇ x-42 / A ⁇ x-40 is lower than the reference value Furthermore, it can be performed based on an indicator that the patient should be administered a candidate substance for a therapeutic agent for Alzheimer's disease or mild dementia.
  • the reference value of blood desmosterol level and the reference value of blood A ⁇ x-42 or A ⁇ x-42 / A ⁇ x-40 are as described above.
  • the method for predicting the therapeutic effect of a candidate substance for a therapeutic agent for Alzheimer's disease or mild dementia measures the blood desmosterol and amyloid beta levels in a subject diagnosed with Alzheimer's disease or mild dementia, Judge by comparing with the value. That is, when the subject's blood desmosterol level is lower than the reference value, and the subject's blood A ⁇ x-42 or A ⁇ x-42 / A ⁇ x-40 is lower than the reference value Furthermore, it can be performed based on an indicator that the candidate substance may be effective in treating Alzheimer's disease or mild dementia.
  • the reference value of blood desmosterol level and the reference value of blood A ⁇ x-42 or A ⁇ x-42 / A ⁇ x-40 are as described above.
  • the candidate substance of the therapeutic agent for Alzheimer's disease or mild dementia according to the present invention is not particularly limited, and is preferably as described above.
  • the method for evaluating the effect of a candidate substance for a therapeutic agent for Alzheimer's disease or mild dementia according to the present invention is performed on non-human animals or humans. Specifically, it is as described above.
  • the method for measuring blood desmosterol level and amyloid beta level is as described above.
  • the blood gelsolin level can be measured by a known method such as an ELISA method.
  • the blood gelsolin level is preferably a plasma level.
  • Evaluation of the drug efficacy of the candidate substance is that the blood desmosterol level after administration of the candidate substance is increased compared to the blood desmosterol level before administration of the candidate substance, and the blood A ⁇ x-42 or A ⁇ x after administration of the candidate substance -42 / A ⁇ x-40 increased compared to before administration of the candidate substance, and the blood gelsolin level after administration of the candidate substance increased compared to the blood gelsolin level before administration of the candidate substance
  • the candidate substance may be based on an indicator that the candidate substance may be effective in treating Alzheimer's disease or mild dementia.
  • one or more individuals measure blood desmosterol level, amyloid beta level and gelsolin level without administering a candidate substance (control group), After one or more individuals have administered a candidate substance (candidate substance administration group), the blood desmosterol level, amyloid beta level and gelsolin level are measured, and the effects of the candidate substance are evaluated by comparing these levels. can do.
  • the evaluation of the drug efficacy of the candidate substance is based on the fact that the blood desmosterol level in the candidate substance administration group is higher than that in the control group, and the blood A ⁇ x-42 or A ⁇ x-42 / If A ⁇ x-40 is elevated compared to the control group and the blood gelsolin level of the candidate substance administration group is elevated compared to the level of the control group, the candidate substance is Alzheimer's disease or mild It can be performed based on an indicator that it may be effective in treating dementia.
  • a method for assisting diagnosis of Alzheimer's disease or mild dementia measures desmosterol, amyloid beta level and gelsolin level in a blood sample of a subject suspected of Alzheimer's disease or mild dementia, Provides a diagnostic indicator by comparing to a reference value. That is, the subject's blood desmosterol level is reduced compared to the reference value, the subject's blood A ⁇ x-42 or A ⁇ x-42 / A ⁇ x-40 is reduced compared to the reference value, and If the subject's blood gelsolin level is reduced compared to the reference value, an indication is given that the subject may have Alzheimer's disease or mild dementia.
  • Reference values for blood desmosterol levels, blood A ⁇ x-42 or A ⁇ x-42 / A ⁇ x-40, and blood gelsolin levels are the values for patients diagnosed with Alzheimer's disease or mild dementia Can be derived by referring to.
  • the method of diagnosing Alzheimer's disease or mild dementia measures blood desmosterol, amyloid beta level and blood gelsolin level of a subject suspected of Alzheimer's disease or mild dementia, and compares it with a reference value. To make a decision. That is, the subject's blood desmosterol level is reduced compared to the reference value, the subject's blood A ⁇ x-42 or A ⁇ x-42 / A ⁇ x-40 is reduced compared to the reference value, and When the subject's blood gelsolin level is lower than the reference value, it is determined that the subject has Alzheimer's disease or mild dementia.
  • the reference value of blood desmosterol level, the reference value of blood A ⁇ x-42 or A ⁇ x-42 / A ⁇ x-40, and the reference value of blood gelsolin level are as described above.
  • a method for selecting a patient who can expect a therapeutic effect of a candidate substance for a therapeutic agent for Alzheimer's disease or mild dementia comprises a method of measuring blood desmosterol, amyloid beta level in a subject diagnosed with Alzheimer's disease or mild dementia, and Judgment is made by measuring the blood gelsolin level and comparing it with a reference value.
  • the subject's blood desmosterol level is reduced compared to the reference value
  • the subject's blood A ⁇ x-42 or A ⁇ x-42 / A ⁇ x-40 is reduced compared to the reference value
  • the measurement can be performed based on an indicator that the patient is to be administered a candidate substance for a therapeutic agent for Alzheimer's disease or mild dementia.
  • the reference value of blood desmosterol level, the reference value of blood A ⁇ x-42 or A ⁇ x-42 / A ⁇ x-40, and the reference value of blood gelsolin level are as described above.
  • the method for predicting the therapeutic effect of a candidate substance for a therapeutic agent for Alzheimer's disease or mild dementia measures blood desmosterol, amyloid beta level and gelsolin level in a subject diagnosed with Alzheimer's disease, Judge by comparing with the value. That is, the subject's blood desmosterol level is reduced compared to the reference value, the subject's blood A ⁇ x-42 or A ⁇ x-42 / A ⁇ x-40 is reduced compared to the reference value, and When the blood gelsolin level of the subject is reduced compared to the reference value, it can be performed based on an index that the candidate substance may be effective for treating Alzheimer's disease or mild dementia.
  • the reference value of blood desmosterol level, the reference value of blood A ⁇ x-42 or A ⁇ x-42 / A ⁇ x-40, and the reference value of blood gelsolin level are as described above.
  • the candidate substance of the therapeutic agent for Alzheimer's disease or mild dementia according to the present invention is not particularly limited, and is preferably as described above.
  • the method for evaluating the effect of a candidate substance for a therapeutic agent for Alzheimer's disease or mild dementia according to the present invention is performed on non-human animals or humans. Specifically, it is as described above.
  • the method for measuring blood desmosterol level, amyloid beta level and blood gelsolin level is as described above.
  • the drug efficacy of the candidate substance is evaluated by checking that the blood desmosterol level after administration of the candidate substance is higher than the blood desmosterol level before administration of the candidate substance, and the blood gelsolin level after administration of the candidate substance Can be performed based on an indication that the candidate substance may be effective in the treatment of Alzheimer's disease or mild dementia when the level is elevated compared to the blood gelsolin level before administration of the candidate substance it can.
  • one or more individuals measure blood desmosterol level and gelsolin level without administering the candidate substance (control group), and the other one or more individuals
  • the individual can measure the blood desmosterol level and gelsolin level after administration of the candidate substance (candidate substance administration group), and compare the levels to evaluate the effect of the candidate substance.
  • the evaluation of the drug efficacy of the candidate substance is such that the blood desmosterol level of the candidate substance administration group is higher than that of the control group, and the blood gelsolin level of the candidate substance administration group is higher than the control group.
  • a method for assisting in the diagnosis of Alzheimer's disease or mild dementia measures desmosterol and gelsolin levels in a blood sample of a subject suspected of having Alzheimer's disease or mild dementia, and compares it with a reference value.
  • a reference value derived by referring to the values of patients who have been diagnosed with Alzheimer's disease or mild dementia.
  • the method of diagnosing Alzheimer's disease or mild dementia according to the present invention is determined by measuring the blood desmosterol and blood gelsolin levels of a subject suspected of Alzheimer's disease or mild dementia and comparing them with a reference value. I do. That is, when the subject's blood desmosterol level is reduced compared to the reference value and the subject's blood gelsolin level is reduced compared to the reference value, Alzheimer's disease or mild dementia It is determined that The reference value of the blood desmosterol level and the reference value of the blood gelsolin level are as described above.
  • the method for selecting a patient who can expect a therapeutic effect of a candidate substance for a therapeutic agent for Alzheimer's disease or mild dementia includes: blood desmosterol and blood gelsolin of a subject diagnosed with Alzheimer's disease or mild dementia Judgment is made by measuring the level and comparing it with a reference value. That is, when the subject's blood desmosterol level is reduced compared to the reference value and the subject's blood gelsolin level is reduced compared to the reference value, Alzheimer's disease or mild dementia It can be performed based on an indication that the patient is a candidate for a therapeutic agent.
  • the reference value of the blood desmosterol level and the reference value of the blood gelsolin level are as described above.
  • a method for predicting the therapeutic effect of a candidate substance for a therapeutic agent for Alzheimer's disease or mild dementia measures blood desmosterol and gelsolin levels in a subject diagnosed with Alzheimer's disease and compares them with reference values. Make a decision. That is, when the subject's blood desmosterol level is reduced compared to the reference value and the subject's blood gelsolin level is reduced compared to the reference value, the candidate substance is Alzheimer's disease or It can be performed based on an indicator that it may be effective in treating mild dementia.
  • the reference value of the blood desmosterol level and the reference value of the blood gelsolin level are as described above.
  • the candidate substance of the therapeutic agent for Alzheimer's disease or mild dementia according to the present invention is not particularly limited, and is preferably as described above.
  • Example 1 Measurement of blood desmosterol level in elderly healthy subjects and Alzheimer's disease patients Samples were plasma samples of elderly healthy individuals (10 cases) and Alzheimer's disease patients (10 cases).
  • the LC / APCI-MS apparatus used was an LC-20AD system (manufactured by Shimadzu Corporation) equipped with an autosampler SIL-20AC, a column oven CTO-20AC, and a quadrupole mass spectrometer LCMS-2010EV.
  • a YMC-Pack Pro C18 RS column (purchased from YMC) having an inner diameter of 4.6 mm and a length of 250 mm was used as the column, and the column temperature was set to 50 ° C.
  • MS analysis uses Selective Ion Monitoring (SIM) using m / z 369.3, 376.3, 367.3, and 373.3 (corresponding to cholesterol, cholesterol-d7, desmosterol, and desmosterol-d6, respectively) as monitoring ions. ) Mode. The concentration of each sample was calculated based on the calibration curve of the measurement object.
  • Example 2 Measurement of blood desmosterol level and amyloid beta level in elderly healthy subjects and Alzheimer's disease patients Samples were plasma samples of elderly healthy individuals (10 cases) and Alzheimer's disease patients (10 cases).
  • a ⁇ x-40 and A ⁇ x-42 concentrations of A ⁇ x-40 and A ⁇ x-42 in the blood were as follows: WAKO A ⁇ x-40 ELISA kit (Wako Pure Chemical Industries), WAKO A ⁇ x-42 High sensitivity ELISA kit (Wako Pure Chemical Industries) The measurement was carried out according to the kit manual.
  • receiver operating characteristic curves were used to evaluate the diagnostic accuracy of each measurement and its combination.
  • the receiver operating characteristic plots for desmosterol and A ⁇ x-42 / A ⁇ x-40 were each drawn using R's basic package ROC.
  • a learning model SVM Small Vector Machine
  • Evaluation was performed by randomly extracting 10 samples from a total of 20 samples of 10 samples of elderly healthy subjects and 10 samples of Alzheimer's disease patient group, and using the remaining 10 samples as a test set.
  • the receiver operating characteristic plot of the prediction result of test data was implemented using the ROCR package (FIG. 1).
  • the AUC of desmosterol alone was 0.96
  • the AUC of A ⁇ x-42 / A ⁇ x-40 was 0.91
  • the AUC of the combination of desmosterol and A ⁇ x-42 / A ⁇ x-40 was 1.
  • Example 3 Measurement of blood desmosterol level and amyloid beta level in elderly healthy individuals and patients with mild dementia Sample elderly healthy subjects (42 cases) and was used plasma sample of a patient mild dementia (26 cases).
  • a receiver operating characteristic plot was used in the same manner as in Example 2 in order to evaluate the diagnostic accuracy of each measured value and the combination thereof.
  • the evaluation was performed by randomly extracting 34 samples from a total of 68 samples from 42 samples of elderly healthy subjects and 26 samples of mild dementia patients, and using the remaining 34 samples as test sets.
  • the receiver operating characteristic plot of the prediction result of test data was implemented using the ROCR package (FIG. 2).
  • the AUC of desmosterol alone was 0.71
  • the AUC of A ⁇ x-42 / A ⁇ x-40 was 0.84
  • the AUC of the combination of desmosterol and A ⁇ x-42 / A ⁇ x-40 was 0.92.
  • Example 4 Measurement of blood desmosterol level, amyloid beta level and gelsolin level in elderly healthy subjects, Alzheimer's disease patients and mild dementia patients Samples were plasma samples from elderly healthy individuals (37 cases), Alzheimer's disease patients (39 cases), and mild dementia patients (26 cases).
  • a receiver operating characteristic plot was used in the same manner as in Example 2. The evaluation was performed by randomly extracting 38 samples from a total of 76 samples from 37 samples of the elderly healthy group and 39 samples of the Alzheimer's disease group, and using the remaining 38 samples as the test set. The receiver operating characteristic plot of the prediction result of the test data was performed using the ROCR package (FIG. 3).
  • the AUC for desmosterol / cholesterol is 0.80
  • the AUC for A ⁇ x-42 / A ⁇ x-40 is 0.88
  • the AUC for gelsolin is 0.88
  • the AUC for the tripartite combination is 0.98. there were.
  • the sensitivity was 90% when the specificity was 100%.
  • Example 5 Measurement of blood desmosterol level and gelsolin level in elderly healthy subjects, Alzheimer's disease patients and mild dementia patients Samples were plasma samples of elderly healthy subjects (42 cases), Alzheimer's disease patients (41 cases), and mild dementia patients (26 cases).
  • a receiver operating characteristic plot was used in the same manner as in Example 2. For the evaluation, 42 samples were randomly extracted from a total of 83 samples of 42 samples of the elderly healthy group and 41 samples of the Alzheimer's disease group, and the remaining 41 samples were used as the test set. The receiver operating characteristic plot of the prediction result of the test data was performed using the ROCR package (FIG. 5). The AUC for desmosterol / cholesterol was 0.80, the AUC for gelsolin was 0.88, and the AUC for the combination of both was 0.96.
  • Example 6 Measurement of blood desmosterol level in elderly healthy individuals and patients with mild dementia Sample elderly healthy subjects (42 cases) and was used plasma sample of a patient mild dementia (26 cases).
  • FIG. 7 shows the blood desmosterol levels of elderly healthy individuals and patients with mild dementia.
  • the average plasma desmosterol level in elderly healthy subjects was 1046 ng / ml, and the average plasma desmosterol level in patients with mild dementia was 770 ng / ml. A significant difference was observed between the two (p ⁇ 0.01; t test).
  • a receiver operating characteristic plot was used in the same manner as in Example 2. The evaluation was performed by randomly extracting 34 samples from a total of 68 samples from 42 samples of elderly healthy subjects and 26 samples of mild dementia patients, and using the remaining 34 samples as test sets. The receiver operating characteristic plot of the predicted test data was performed using the ROCR package (FIG. 8). The AUC was 0.72.

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Abstract

　デスモステロール単独、デスモステロール及びアミロイドベータの組み合わせ、デスモステロール及びゲルゾリンの組み合わせ並びにデスモステロール、アミロイドベータ及びゲルゾリンの組み合わせは、アルツハイマー病又は軽度認知症の血中バイオマーカーとして利用可能である。これらのバイオマーカーを利用した、アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質の効果を評価する方法、アルツハイマー病又は軽度認知症の診断を補助する方法及びアルツハイマー病又は軽度認知症を診断する方法が提供される。

Description

アルツハイマー病又は軽度認知症のバイオマーカー
　本発明は、アルツハイマー病又は軽度認知症のバイオマーカーに関する。より詳細には、アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質の効果を評価する方法、アルツハイマー病又は軽度認知症の診断を補助する方法及びアルツハイマー病又は軽度認知症を診断する方法に関する。
　バイオマーカーは疾患の進行を診断及び監視するのに非常に有用であり、患者の選別、副作用の監視、適切な治療の選択の支援及び新薬の発見にとって重要である。アルツハイマー病では、脳脊髄液のＡβ（アミロイドベータ）１－４２及びリン酸化タウタンパク質が、現在、最も有用なバイオマーカーと考えられている（非特許文献１及び２）。
Ibach et al., "Cerebrospinal fluid tau and beta-amyloid in Alzheimer patients, disease controls and an age-matched random sample", Neurobiol. Aging., 2006; vol.27 (no.9): p.1202-1211. Bouwman et al., "CSF biomarker levels in early and late onset Alzheimer's disease", Neurobiol. Aging., 2009; vol.30 (no.12): p.1895-1901. Koelsch et al. "Alterations of cholesterol precursor levels in Alzheimer's disease", Biochim. Biophys. Acta., 2010; vol.1801 (no.8): p.945-950. Guentert et al., "Plasma Gelsolin is Decreased and Correlates with Rate of Decline in Alzheimer’s Disease", J. Alzheimer’s. Dis., 2010; vol.21 (no.2): p.585-596.
　しかしながら、上記バイオマーカーでは、脳脊髄液を用いる必要があり、特にアルツハイマー病態の経時変化をモニタリングする際にその都度脳脊髄液を採集することは患者への負担が大きく、より低浸襲性の血液等でのバイオマーカーが求められている。
　デスモステロールは、コレステロールの前駆体である。アルツハイマー病ではコレステロール代謝の異常が起きていると考えられ、アルツハイマー病患者では血漿中のデスモステロールレベルは変化しないものの、脳脊髄液中のデスモステロールレベルが高齢健常者と比較して低下していることが報告されている（非特許文献３）。本発明者らは、この知見に反して、アルツハイマー病患者の血漿中のデスモステロールレベルが高齢健常者と比較して低下していることを見出し、血漿中のデスモステロールがアルツハイマー病のバイオマーカーとして利用できることを見出した。さらに本発明者らは、デスモステロールはアルツハイマー病の先行疾患である軽度な認知機能障害を示す、軽度認知症をも単独で診断可能であることを発見した。
　また、本発明者らは、血中のデスモステロール及びアミロイドベータを組み合わせてバイオマーカーとすることで、血中デスモステロール単独をバイオマーカーとするよりも正確にアルツハイマー病又は軽度認知症を診断できること見出した。
　さらに、本発明者らは、血中のデスモステロール及びゲルゾリンを組み合わせてバイオマーカーとすることで、あるいは、血中のデスモステロール、アミロイドベータ及びゲルゾリンを組み合わせてバイオマーカーとすることで、血中デスモステロール単独をバイオマーカーとするよりも正確にアルツハイマー病又は軽度認知症を診断できること見出した。なお、血漿ゲルゾリンレベルがアルツハイマー病患者では低下していることが知られている（非特許文献４）。
　すなわち、本発明は、以下の［１］～［２８］を提供する。
［１］アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質の効果を評価する方法であって、
　非ヒト動物の血中デスモステロールレベルを測定する工程と、
　当該非ヒト動物に候補物質を投与する工程と、
　候補物質投与後の非ヒト動物の血中デスモステロールレベルを測定する工程と、
　前記候補物質投与後の非ヒト動物の血中デスモステロールレベルが前記候補物質投与前のレベルと比較して上昇している場合に、当該候補物質がアルツハイマー病又は軽度認知症治療に有効である可能性があるとの指標を提供する工程と、
を含む、前記方法。
［２］アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質の効果を評価する方法であって、
　第一の非ヒト動物の血中デスモステロールレベルを測定する工程と、
　第二の非ヒト動物に候補物質を投与する工程と、
　候補物質投与後の第二の非ヒト動物の血中デスモステロールレベルを測定する工程と、
　前記候補物質投与後の第二の非ヒト動物の血中デスモステロールレベルが、候補物質を投与されていない第一の非ヒト動物の血中デスモステロールレベルと比較して上昇している場合に、当該候補物質がアルツハイマー病又は軽度認知症治療に有効である可能性があるとの指標を提供する工程と、
を含む、前記方法。
［３］アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質の効果を評価する方法であって、
　候補物質投与前の被験者の血液サンプル中のデスモステロールレベルを測定する工程と、
　候補物質投与後の被験者の血液サンプル中のデスモステロールレベルを測定する工程と、
　前記候補物質投与後の被験者の血中デスモステロールレベルが前記候補物質投与前の血中デスモステロールレベルと比較して上昇している場合に、当該候補物質がアルツハイマー病又は軽度認知症治療に有効である可能性があるとの指標を提供する工程と、
を含む、前記方法。
［４］アルツハイマー病又は軽度認知症の診断を補助するための方法であって、
　被験者の血液サンプル中のデスモステロールレベルを測定する工程と、
　当該被験者の血中デスモステロールレベルが基準値と比較して低下している場合に、アルツハイマー病又は軽度認知症である可能性があるとの指標を提供する工程と、
を含む、前記方法。
［５］アルツハイマー病又は軽度認知症を診断する方法であって、
　被験者の血中デスモステロールレベルを測定する工程と、
　当該被験者の血中デスモステロールレベルが基準値と比較して低下している場合に、アルツハイマー病又は軽度認知症であると判定する工程と、
を含む、前記方法。
［６］アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質の治療効果を期待できる患者を選択する方法であって、
　被験者の血液サンプル中のデスモステロールレベルを測定する工程と、
　当該被験者の血中デスモステロールレベルが基準値と比較して低下している場合に、アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質を投与すべき患者であるとの指標を提供する工程と、
を含む、前記方法。
［７］アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質の治療効果を予測する方法であって、
　被験者の血液サンプル中のデスモステロールレベルを測定する工程と、
　当該被験者の血中デスモステロールレベルが基準値と比較して低下している場合に、アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質が有効である可能性があるとの指標を提供する工程と、
を含む、前記方法。
［８］アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質の効果を評価する方法であって、
　非ヒト動物の血中デスモステロールレベル及びアミロイドベータレベルを測定する工程と、
　当該非ヒト動物に候補物質を投与する工程と、
　候補物質投与後の非ヒト動物の血中デスモステロールレベル及びアミロイドベータレベルを測定する工程と、
　前記候補物質投与後の非ヒト動物の血中デスモステロールレベルが前記候補物質投与前のレベルと比較して上昇しており、かつ、前記候補物質投与後の非ヒト動物の血中Ａβｘ－４２又はＡβｘ－４２／Ａβｘ－４０が前記候補物質投与前と比較して上昇している場合に、当該候補物質がアルツハイマー病又は軽度認知症治療に有効である可能性があるとの指標を提供する工程と、
を含む、前記方法。
［９］アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質の効果を評価する方法であって、
　第一の非ヒト動物の血中デスモステロールレベル及びアミロイドベータレベルを測定する工程と、
　第二の非ヒト動物に候補物質を投与する工程と、
　候補物質投与後の第二の非ヒト動物の血中デスモステロールレベル及びアミロイドベータレベルを測定する工程と、
　前記候補物質投与後の第二の非ヒト動物の血中デスモステロールレベルが、候補物質を投与されていない第一の非ヒト動物の血中デスモステロールレベルと比較して上昇しており、かつ、前記候補物質投与後の第二の非ヒト動物の血中Ａβｘ－４２又はＡβｘ－４２／Ａβｘ－４０が、候補物質を投与されていない第一の非ヒト動物の血中Ａβｘ－４２又はＡβｘ－４２／Ａβｘ－４０と比較して上昇している場合に、当該候補物質がアルツハイマー病又は軽度認知症治療に有効である可能性があるとの指標を提供する工程と、
を含む、前記方法。
［１０］アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質の効果を評価する方法であって、
　候補物質投与前の被験者の血液サンプル中のデスモステロールレベル及びアミロイドベータレベルを測定する工程と、
　候補物質投与後の被験者の血液サンプル中のデスモステロールレベル及びアミロイドベータレベルを測定する工程と、
　前記候補物質投与後の被験者の血中デスモステロールレベルが前記候補物質投与前の血中デスモステロールレベルと比較して上昇しており、かつ、前記候補物質投与後の被験者の血中Ａβｘ－４２又はＡβｘ－４２／Ａβｘ－４０が前記候補物質投与前と比較して上昇している場合に、当該候補物質がアルツハイマー病又は軽度認知症治療に有効である可能性があるとの指標を提供する工程と、
を含む、前記方法。
［１１］アルツハイマー病又は軽度認知症の診断を補助するための方法であって、
　被験者の血液サンプル中のデスモステロールレベル及びアミロイドベータレベルを測定する工程と、
　当該被験者の血中デスモステロールレベルが基準値と比較して低下しており、かつ、前記被験者の血中Ａβｘ－４２又はＡβｘ－４２／Ａβｘ－４０が基準値と比較して低下している場合に、アルツハイマー病又は軽度認知症である可能性があるとの指標を提供する工程と、
を含む、前記方法。
［１２］アルツハイマー病又は軽度認知症を診断する方法であって、
　被験者の血中デスモステロールレベル及びアミロイドベータレベルを測定する工程と、
　当該被験者の血中デスモステロールレベルが基準値と比較して低下しており、かつ、前記被験者の血中Ａβｘ－４２又はＡβｘ－４２／Ａβｘ－４０が基準値と比較して低下している場合に、アルツハイマー病又は軽度認知症であると判定する工程と、
を含む、前記方法。
［１３］アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質の治療効果を期待できる患者を選択する方法であって、
　被験者の血液サンプル中のデスモステロールレベル及びアミロイドベータレベルを測定する工程と、
　当該被験者の血中デスモステロールレベルが基準値と比較して低下しており、かつ、前記被験者の血中Ａβｘ－４２又はＡβｘ－４２／Ａβｘ－４０が基準値と比較して低下している場合に、アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質を投与すべき患者であるとの指標を提供する工程と、
を含む、前記方法。
［１４］アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質の治療効果を予測する方法であって、
　被験者の血液サンプル中のデスモステロールレベル及びアミロイドベータレベルを測定する工程と、
　当該被験者の血中デスモステロールレベルが基準値と比較して低下しており、かつ、前記被験者の血中Ａβｘ－４２又はＡβｘ－４２／Ａβｘ－４０が基準値と比較して低下している場合に、アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質が有効である可能性があるとの指標を提供する工程と、
を含む、前記方法。
［１５］アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質の効果を評価する方法であって、
　非ヒト動物の血中デスモステロールレベル、アミロイドベータレベル及びゲルゾリンレベルを測定する工程と、
　当該非ヒト動物に候補物質を投与する工程と、
　候補物質投与後の非ヒト動物の血中デスモステロールレベル、アミロイドベータレベル及びゲルゾリンレベルを測定する工程と、
　前記候補物質投与後の非ヒト動物の血中デスモステロールレベルが前記候補物質投与前の血中デスモステロールレベルと比較して上昇しており、前記候補物質投与後の非ヒト動物の血中Ａβｘ－４２又はＡβｘ－４２／Ａβｘ－４０が前記候補物質投与前と比較して上昇しており、かつ、前記候補物質投与後の非ヒト動物の血中ゲルゾリンレベルが前記候補物質投与前の血中ゲルゾリンレベルと比較して上昇している場合に、当該候補物質がアルツハイマー病又は軽度認知症治療に有効である可能性があるとの指標を提供する工程と、
を含む、前記方法。
［１６］アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質の効果を評価する方法であって、
　第一の非ヒト動物の血中デスモステロールレベル、アミロイドベータレベル及びゲルゾリンレベルを測定する工程と、
　第二の非ヒト動物に候補物質を投与する工程と、
　候補物質投与後の第二の非ヒト動物の血中デスモステロールレベル、アミロイドベータレベル及びゲルゾリンレベルを測定する工程と、
　前記候補物質投与後の第二の非ヒト動物の血中デスモステロールレベルが、候補物質を投与されていない第一の非ヒト動物の血中デスモステロールレベルと比較して上昇しており、前記候補物質投与後の第二の非ヒト動物の血中Ａβｘ－４２又はＡβｘ－４２／Ａβｘ－４０が、候補物質を投与されていない第一の非ヒト動物の血中Ａβｘ－４２又はＡβｘ－４２／Ａβｘ－４０と比較して上昇しており、かつ、前記候補物質投与後の第二の非ヒト動物の血中ゲルゾリンレベルが、候補物質を投与されていない第一の非ヒト動物の血中ゲルゾリンレベルと比較して上昇している場合に、当該候補物質がアルツハイマー病又は軽度認知症治療に有効である可能性があるとの指標を提供する工程と、
を含む、前記方法。
［１７］アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質の効果を評価する方法であって、
　候補物質投与前の被験者の血液サンプル中のデスモステロールレベル、アミロイドベータレベル及びゲルゾリンレベルを測定する工程と、
　候補物質投与後の被験者の血液サンプル中のデスモステロールレベル、アミロイドベータレベル及びゲルゾリンレベルを測定する工程と、
　前記候補物質投与後の被験者の血中デスモステロールレベルが前記候補物質投与前の血中デスモステロールレベルと比較して上昇しており、前記候補物質投与後の被験者の血中Ａβｘ－４２又はＡβｘ－４２／Ａβｘ－４０が前記候補物質投与前と比較して上昇しており、かつ、前記候補物質投与後の被験者の血中ゲルゾリンレベルが前記候補物質投与前の血中ゲルゾリンレベルと比較して上昇している場合に、当該候補物質がアルツハイマー病又は軽度認知症治療に有効である可能性があるとの指標を提供する工程と、
を含む、前記方法。
［１８］アルツハイマー病又は軽度認知症の診断を補助するための方法であって、
　被験者の血液サンプル中のデスモステロールレベル、アミロイドベータレベル及びゲルゾリンレベルを測定する工程と、
　当該被験者の血中デスモステロールレベルが基準値と比較して低下しており、前記被験者の血中Ａβｘ－４２又はＡβｘ－４２／Ａβｘ－４０が基準値と比較して低下しており、かつ、当該被験者の血中ゲルゾリンレベルが基準値と比較して低下している場合に、アルツハイマー病又は軽度認知症である可能性があるとの指標を提供する工程と、
を含む、前記方法。
［１９］アルツハイマー病又は軽度認知症を診断する方法であって、
　被験者の血中デスモステロールレベル、アミロイドベータレベル及びゲルゾリンレベルを測定する工程と、
　当該被験者の血中デスモステロールレベルが基準値と比較して低下しており、前記被験者の血中Ａβｘ－４２又はＡβｘ－４２／Ａβｘ－４０が基準値と比較して低下しており、かつ、当該被験者の血中ゲルゾリンレベルが基準値と比較して低下している場合に、アルツハイマー病又は軽度認知症であると判定する工程と、
を含む、前記方法。
［２０］アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質の治療効果を期待できる患者を選択する方法であって、
　被験者の血液サンプル中のデスモステロールレベル、アミロイドベータレベル及びゲルゾリンレベルを測定する工程と、
　当該被験者の血中デスモステロールレベルが基準値と比較して低下しており、前記被験者の血中Ａβｘ－４２又はＡβｘ－４２／Ａβｘ－４０が基準値と比較して低下しており、かつ、当該被験者の血中ゲルゾリンレベルが基準値と比較して低下している場合に、アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質を投与すべき患者であるとの指標を提供する工程と、
を含む、前記方法。
［２１］アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質の治療効果を予測する方法であって、
　被験者の血液サンプル中のデスモステロールレベル、アミロイドベータレベル及びゲルゾリンレベルを測定する工程と、
　当該被験者の血中デスモステロールレベルが基準値と比較して低下しており、前記被験者の血中Ａβｘ－４２又はＡβｘ－４２／Ａβｘ－４０が基準値と比較して低下しており、かつ、当該被験者の血中ゲルゾリンレベルが基準値と比較して低下している場合に、アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質が有効である可能性があるとの指標を提供する工程と、
を含む、前記方法。
［２２］アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質の効果を評価する方法であって、
　非ヒト動物の血中デスモステロールレベル及びゲルゾリンレベルを測定する工程と、
　当該非ヒト動物に候補物質を投与する工程と、
　候補物質投与後の非ヒト動物の血中デスモステロールレベル及びゲルゾリンレベルを測定する工程と、
　前記候補物質投与後の非ヒト動物の血中デスモステロールレベルが前記候補物質投与前の血中デスモステロールレベルと比較して上昇しており、かつ、前記候補物質投与後の非ヒト動物の血中ゲルゾリンレベルが前記候補物質投与前の血中ゲルゾリンレベルと比較して上昇している場合に、当該候補物質がアルツハイマー病又は軽度認知症治療に有効である可能性があるとの指標を提供する工程と、
を含む、前記方法。
［２３］アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質の効果を評価する方法であって、
　第一の非ヒト動物の血中デスモステロールレベル及びゲルゾリンレベルを測定する工程と、
　第二の非ヒト動物に候補物質を投与する工程と、
　候補物質投与後の第二の非ヒト動物の血中デスモステロールレベル及びゲルゾリンレベルを測定する工程と、
　前記候補物質投与後の第二の非ヒト動物の血中デスモステロールレベルが、候補物質を投与されていない第一の非ヒト動物の血中デスモステロールレベルと比較して上昇しており、かつ、前記候補物質投与後の第二の非ヒト動物の血中ゲルゾリンレベルが、候補物質を投与されていない第一の非ヒト動物の血中ゲルゾリンレベルと比較して上昇している場合に、当該候補物質がアルツハイマー病又は軽度認知症治療に有効である可能性があるとの指標を提供する工程と、
を含む、前記方法。
［２４］アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質の効果を評価する方法であって、
　候補物質投与前の被験者の血液サンプル中のデスモステロールレベル及びゲルゾリンレベルを測定する工程と、
　候補物質投与後の被験者の血液サンプル中のデスモステロールレベル及びゲルゾリンレベルを測定する工程と、
　前記候補物質投与後の被験者の血中デスモステロールレベルが前記候補物質投与前の血中デスモステロールレベルと比較して上昇しており、かつ、前記候補物質投与後の被験者の血中ゲルゾリンレベルが前記候補物質投与前の血中ゲルゾリンレベルと比較して上昇している場合に、当該候補物質がアルツハイマー病又は軽度認知症治療に有効である可能性があるとの指標を提供する工程と、
を含む、前記方法。
［２５］アルツハイマー病又は軽度認知症の診断を補助するための方法であって、
　被験者の血液サンプル中のデスモステロールレベル及びゲルゾリンレベルを測定する工程と、
　当該被験者の血中デスモステロールレベルが基準値と比較して低下しており、かつ、当該被験者の血中ゲルゾリンレベルが基準値と比較して低下している場合に、アルツハイマー病又は軽度認知症である可能性があるとの指標を提供する工程と、
を含む、前記方法。
［２６］アルツハイマー病又は軽度認知症を診断する方法であって、
　被験者の血中デスモステロールレベル及びゲルゾリンレベルを測定する工程と、
　当該被験者の血中デスモステロールレベルが基準値と比較して低下しており、かつ、当該被験者の血中ゲルゾリンレベルが基準値と比較して低下している場合に、アルツハイマー病又は軽度認知症であると判定する工程と、
を含む、前記方法。
［２７］アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質の治療効果を期待できる患者を選択する方法であって、
　被験者の血液サンプル中のデスモステロールレベル及びゲルゾリンレベルを測定する工程と、
　当該被験者の血中デスモステロールレベルが基準値と比較して低下しており、かつ、当該被験者の血中ゲルゾリンレベルが基準値と比較して低下している場合に、アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質を投与すべき患者であるとの指標を提供する工程と、
を含む、前記方法。
［２８］アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質の治療効果を予測する方法であって、
　被験者の血液サンプル中のデスモステロールレベル、及びゲルゾリンレベルを測定する工程と、
　当該被験者の血中デスモステロールレベルが基準値と比較して低下しており、かつ、当該被験者の血中ゲルゾリンレベルが基準値と比較して低下している場合に、アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質が有効である可能性があるとの指標を提供する工程と、
を含む、前記方法。
　血中デスモステロールレベル等を指標とすることにより、アルツハイマー病又は軽度認知症の進行を正確に診断することが可能であり、また、アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質の効果を正確に評価することが可能であり、さらに、アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質の治療効果を期待できる患者を選択することが可能であり、また、アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質の治療効果を予測することが可能である。本発明に係るデスモステロール等は血中バイオマーカーであるため、脳脊髄液を採取することなく、アルツハイマー病又は軽度認知症を正確に診断等することが可能である。
高齢健常者及びアルツハイマー病患者に関する、デスモステロール、Ａβｘ－４２／Ａβｘ－４０、及びそれらの組み合わせの受信者動作特性プロットを示す図である。 高齢健常者及び軽度認知症患者に関する、デスモステロール、Ａβｘ－４２／Ａβｘ－４０、及びそれらの組み合わせの受信者動作特性プロットを示す図である。 高齢健常者及びアルツハイマー病患者に関する、デスモステロール／コレステロール、Ａβｘ－４２／Ａβｘ－４０、ゲルゾリン及びそれらの組み合わせの受信者動作特性プロットを示す図である。 高齢健常者及び軽度認知症患者に関する、デスモステロール／コレステロール、Ａβｘ－４２／Ａβｘ－４０、ゲルゾリン及びそれらの組み合わせの受信者動作特性プロットを示す図である。 高齢健常者及びアルツハイマー病患者に関する、デスモステロール／コレステロール、ゲルゾリン及びそれらの組み合わせの受信者動作特性プロットを示す図である。 高齢健常者及び軽度認知症患者に関する、デスモステロール／コレステロール、ゲルゾリン及びそれらの組み合わせの受信者動作特性プロットを示す図である。 高齢健常者及び軽度認知症患者の、デスモステロールレベルを示す図である。図中の太いバーはメジアン値を表す。高齢健常者に対する軽度認知症患者の倍率変化は０．７３６８である。 高齢健常者及び軽度認知症患者に関する、デスモステロールの受信者動作特性プロットを示す図である。
　本発明に係る、アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質の効果を評価する方法は、非ヒト動物又はヒトを対象に行う。非ヒト動物は、哺乳動物であることが好ましい。非ヒト動物は、アルツハイマー病又は軽度認知症のモデル動物を利用することが好ましい。アルツハイマー病又は軽度認知症のモデル動物は、例えば、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）やプレセリニン２を改変することで、アミロイドベータの産生が増大している動物が挙げられる。より具体的には、ＡＰＰを過剰発現する遺伝子改変マウスであるＴｇ２５７６が挙げられる。ヒトは、アルツハイマー病又は軽度認知症に罹患した患者を対象とすることが好ましい。
　同一個体の非ヒト動物又はヒトの血中デスモステロールレベルを、候補物質を投与する前後で測定し、それらのレベルを比較することで、候補物質の効果を評価することができる。
　ここで、血中デスモステロールレベルは、液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＬＣ／ＭＳ）により測定することができる。より詳細には、実施例に記載した条件で測定することができる。血中デスモステロールレベルは、デスモステロールの濃度でもよく、コレステロールに対するデスモステロールの比であるデスモステロール／コレステロールでもよく、好ましくはデスモステロールの濃度である。また、血中デスモステロールレベルは、Ｅｎｚｙｍｅ－Ｌｉｎｋｅｄ　ＩｍｍｕｎｏＳｏｒｂｅｎｔ　Ａｓｓａｙ法（ＥＬＩＳＡ）やガスクロマトグラフィー／質量分析法（ＧＣ－ＭＳ）でも測定することができる。血中デスモステロールレベルは、好ましくは血漿中レベルである。
　候補物質の薬効の評価は、候補物質投与後の血中デスモステロールレベルが候補物質投与前の血中デスモステロールレベルと比較して上昇している場合に、当該候補物質がアルツハイマー病又は軽度認知症治療に有効である可能性があるとの指標に基づいて行うことができる。
　また、異なる個体の非ヒト動物を用いて、一方の１又は複数の個体は候補物質を投与せず（コントロール群）に血中デスモステロールレベルを測定し、他方の１又は複数の個体は候補物質を投与した後（候補物質投与群）に血中デスモステロールレベルを測定し、それらのレベルを比較することで、候補物質の効果を評価することができる。この場合、候補物質の薬効の評価は、候補物質投与群の血中デスモステロールレベルがコントロール群の血中デスモステロールレベルと比較して上昇している場合に、候補物質がアルツハイマー病又は軽度認知症治療に有効である可能性があるとの指標に基づいて行うことができる。
　本発明に係る、アルツハイマー病又は軽度認知症の診断を補助するための方法は、アルツハイマー病又は軽度認知症が疑われる被験者の血液サンプル中のデスモステロールレベルを測定し、基準値と比較することで診断の指標を提供する。すなわち、被験者の血中デスモステロールレベルが基準値と比較して低下している場合に、アルツハイマー病又は軽度認知症である可能性があるとの指標を提供する。血中デスモステロールレベルの基準値は、健常人、アルツハイマー病又は軽度認知症と確定診断された患者の値を参照することにより導き出すことができる。
　本発明に係る、アルツハイマー病又は軽度認知症を診断する方法は、アルツハイマー病又は軽度認知症が疑われる被験者の血中デスモステロールレベルを測定し、基準値と比較することで判定を行う。すなわち、被験者の血中デスモステロールレベルが基準値と比較して低下している場合に、アルツハイマー病又は軽度認知症であると判定する。血中デスモステロールレベルの基準値は、上記の通りである。
　本発明に係る、アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質の治療効果を期待できる患者を選択する方法は、アルツハイマー病又は軽度認知症と診断された被験者の血中デスモステロールレベルを測定し、基準値と比較することで判定を行う。すなわち、被験者の血中デスモステロールレベルが基準値と比較して低下している場合に、アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質を投与すべき患者であるとの指標に基づいて行うことができる。血中デスモステロールレベルの基準値は、上記の通りである。
　本発明に係る、アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質の治療効果を予測する方法は、アルツハイマー病又は軽度認知症と診断された被験者の血中デスモステロールレベルを測定し、基準値と比較することで判定を行う。すなわち、被験者の血中デスモステロールレベルが基準値と比較して低下している場合に、候補物質がアルツハイマー病又は軽度認知症治療に有効である可能性があるとの指標に基づいて行うことができる。血中デスモステロールレベルの基準値は、上記の通りである。
　なお、本発明に係る、アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質は、特に限定されないが、好ましくはコレステロール代謝経路修飾物質又はＡβ仮説に基づく修飾物質であり、より好ましくはβ－セクレターゼ阻害剤、γ－セクレターゼ阻害剤、γ－セクレターゼ修飾剤、抗Ａβ抗体、抗Ａβオリゴマー抗体などである。
　上記方法において、血中デスモステロールレベル単独をバイオマーカーとしても用いてもよく、他のバイオマーカーと組み合わせて用いてもよい。他のバイオマーカーと組み合わせることで、より的確な評価等を行うことが可能である。中でも、血中アミロイドベータレベルとの組み合わせ、血中ゲルゾリンレベルとの組み合わせ又は血中アミロイドベータレベル及びゲルゾリンレベルとの組み合わせは、著しく的確な評価等を行うことができるため好ましい。以下に、これらのバイオマーカーと組み合わせた態様について詳細に説明する。
　血中デスモステロールレベル及びアミロイドベータレベルをバイオマーカーとした方法について説明する。
　本発明に係る、アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質の効果を評価する方法は、非ヒト動物又はヒトを対象に行う。具体的には、上記の通りである。
　同一個体の非ヒト動物又はヒトの血中デスモステロールレベル及びアミロイドベータレベルを、候補物質を投与する前後で測定し、それらのレベルを比較することで、候補物質の効果を評価することができる。
　血中デスモステロールレベルの測定方法は、上記の通りである。
　血中アミロイドベータレベルは、例えばＥＬＩＳＡ法、ＬＣ／ＭＳなどの公知の方法で測定することができる。アミロイドベータは、Ａβｘ－４０及びＡβｘ－４２の双方の測定を行うことが望ましい。Ａβｘ－４０とは、Ａβ１－４０及びそのＮ末端側の一部を欠いたペプチドを意味し、Ａβｘ－４２とは、Ａβ１－４２及びそのＮ末端側の一部を欠いたペプチドを意味する。血中アミロイドベータレベルは、血中Ａβｘ－４２の濃度でもよく、Ａβｘ－４０に対するＡβｘ－４２の比であるＡβｘ－４２／Ａβｘ－４０でもよく、好ましくはＡβｘ－４２／Ａβｘ－４０である。血中アミロイドベータレベルは、好ましくは血漿中レベルである。
　候補物質の薬効の評価は、候補物質投与後の血中デスモステロールレベルが候補物質投与前の血中デスモステロールレベルと比較して上昇しており、かつ、候補物質投与後の血中Ａβｘ－４２又はＡβｘ－４２／Ａβｘ－４０が候補物質投与前と比較して上昇している場合に、当該候補物質がアルツハイマー病又は軽度認知症治療に有効である可能性があるとの指標に基づいて行うことができる。血中Ａβｘ－４２／Ａβｘ－４０は、血中Ａβｘ－４０レベルに対する血中Ａβｘ－４２レベルの比を意味する。
　また、異なる個体の非ヒト動物を用いて、一方の１又は複数の個体は候補物質を投与せず（コントロール群）に血中デスモステロールレベル及びアミロイドベータレベルを測定し、他方の１又は複数の個体は候補物質を投与した後（候補物質投与群）に血中デスモステロールレベル及びアミロイドベータレベル測定し、それらのレベルを比較することで、候補物質の効果を評価することができる。この場合、候補物質の薬効の評価は、候補物質投与群の血中デスモステロールレベルがコントロール群のレベルと比較して上昇しており、かつ、候補物質投与群の血中Ａβｘ－４２又はＡβｘ－４２／Ａβｘ－４０がコントロール群と比較して上昇している場合に、候補物質がアルツハイマー病又は軽度認知症治療に有効である可能性があるとの指標に基づいて行うことができる。
　本発明に係る、アルツハイマー病又は軽度認知症の診断を補助するための方法は、アルツハイマー病が疑われる被験者の血液サンプル中のデスモステロール及びアミロイドベータレベルを測定し、基準値と比較することで診断の指標を提供する。すなわち、被験者の血中デスモステロールレベルが基準値と比較して低下しており、かつ、被験者の血中Ａβｘ－４２又はＡβｘ－４２／Ａβｘ－４０が基準値と比較して低下している場合に、アルツハイマー病又は軽度認知症である可能性があるとの指標を提供する。血中デスモステロールレベルの基準値及び血中Ａβｘ－４２又はＡβｘ－４２／Ａβｘ－４０の基準値は、アルツハイマー病又は軽度認知症と確定診断された患者の値を参照することにより導き出すことができる。
　本発明に係る、アルツハイマー病又は軽度認知症を診断する方法は、アルツハイマー病又は軽度認知症が疑われる被験者の血中デスモステロール及びアミロイドベータレベルを測定し、基準値と比較することで判定を行う。すなわち、被験者の血中デスモステロールレベルが基準値と比較して低下しており、かつ、被験者の血中Ａβｘ－４２又はＡβｘ－４２／Ａβｘ－４０が基準値と比較して低下している場合に、アルツハイマー病又は軽度認知症であると判定する。血中デスモステロールレベルの基準値及び血中Ａβｘ－４２又はＡβｘ－４２／Ａβｘ－４０の基準値は、上記の通りである。
　本発明に係る、アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質の治療効果を期待できる患者を選択する方法は、アルツハイマー病又は軽度認知症と診断された被験者の血中デスモステロール及びアミロイドベータレベルを測定し、基準値と比較することで判定を行う。すなわち、被験者の血中デスモステロールレベルが基準値と比較して低下しており、かつ、被験者の血中Ａβｘ－４２又はＡβｘ－４２／Ａβｘ－４０が基準値と比較して低下している場合に、アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質を投与すべき患者であるとの指標に基づいて行うことができる。血中デスモステロールレベルの基準値及び血中Ａβｘ－４２又はＡβｘ－４２／Ａβｘ－４０の基準値は、上記の通りである。
　本発明に係る、アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質の治療効果を予測する方法は、アルツハイマー病又は軽度認知症と診断された被験者の血中デスモステロール及びアミロイドベータレベルを測定し、基準値と比較することで判定を行う。すなわち、被験者の血中デスモステロールレベルが基準値と比較して低下しており、かつ、被験者の血中Ａβｘ－４２又はＡβｘ－４２／Ａβｘ－４０が基準値と比較して低下している場合に、候補物質がアルツハイマー病又は軽度認知症治療に有効である可能性があるとの指標に基づいて行うことができる。血中デスモステロールレベルの基準値及び血中Ａβｘ－４２又はＡβｘ－４２／Ａβｘ－４０の基準値は、上記の通りである。
　なお、本発明に係る、アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質は特に限定されず、好ましくは上記の通りである。
　血中デスモステロールレベル、アミロイドベータレベル及びゲルゾリンレベルをバイオマーカーとした方法について説明する。
　本発明に係る、アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質の効果を評価する方法は、非ヒト動物又はヒトを対象に行う。具体的には、上記の通りである。
　同一個体の非ヒト動物又はヒトの血中デスモステロールレベル、アミロイドベータレベル及びゲルゾリンレベルを、候補物質を投与する前後で測定し、それらのレベルを比較することで、候補物質の効果を評価することができる。
　血中デスモステロールレベル及びアミロイドベータレベルの測定方法は、上記の通りである。
　血中ゲルゾリンレベルは、例えばＥＬＩＳＡ法などの公知の方法で測定することができる。血中ゲルゾリンレベルは、好ましくは血漿中レベルである。
　候補物質の薬効の評価は、候補物質投与後の血中デスモステロールレベルが候補物質投与前の血中デスモステロールレベルと比較して上昇しており、候補物質投与後の血中Ａβｘ－４２又はＡβｘ－４２／Ａβｘ－４０が候補物質投与前と比較して上昇しており、かつ、候補物質投与後の血中ゲルゾリンレベルが候補物質投与前の血中ゲルゾリンレベルと比較して上昇している場合に、当該候補物質がアルツハイマー病又は軽度認知症治療に有効である可能性があるとの指標に基づいて行うことができる。
　また、異なる個体の非ヒト動物を用いて、一方の１又は複数の個体は候補物質を投与せず（コントロール群）に血中デスモステロールレベル、アミロイドベータレベル及びゲルゾリンレベルを測定し、他方の１又は複数の個体は候補物質を投与した後（候補物質投与群）に血中デスモステロールレベル、アミロイドベータレベル及びゲルゾリンレベル測定し、それらのレベルを比較することで、候補物質の効果を評価することができる。この場合、候補物質の薬効の評価は、候補物質投与群の血中デスモステロールレベルがコントロール群のレベルと比較して上昇しており、候補物質投与群の血中Ａβｘ－４２又はＡβｘ－４２／Ａβｘ－４０がコントロール群と比較して上昇しており、かつ、候補物質投与群の血中ゲルゾリンレベルがコントロール群のレベルと比較して上昇している場合に、候補物質がアルツハイマー病又は軽度認知症治療に有効である可能性があるとの指標に基づいて行うことができる。
　本発明に係る、アルツハイマー病又は軽度認知症の診断を補助するための方法は、アルツハイマー病又は軽度認知症が疑われる被験者の血液サンプル中のデスモステロール、アミロイドベータレベル及びゲルゾリンレベルを測定し、基準値と比較することで診断の指標を提供する。すなわち、被験者の血中デスモステロールレベルが基準値と比較して低下しており、被験者の血中Ａβｘ－４２又はＡβｘ－４２／Ａβｘ－４０が基準値と比較して低下しており、かつ、被験者の血中ゲルゾリンレベルが基準値と比較して低下している場合に、アルツハイマー病又は軽度認知症である可能性があるとの指標を提供する。血中デスモステロールレベルの基準値、血中Ａβｘ－４２又はＡβｘ－４２／Ａβｘ－４０の基準値及び血中ゲルゾリンレベルの基準値は、アルツハイマー病又は軽度認知症と確定診断された患者の値を参照することにより導き出すことができる。
　本発明に係る、アルツハイマー病又は軽度認知症を診断する方法は、アルツハイマー病又は軽度認知症が疑われる被験者の血中デスモステロール、アミロイドベータレベル及び血中ゲルゾリンレベルを測定し、基準値と比較することで判定を行う。すなわち、被験者の血中デスモステロールレベルが基準値と比較して低下しており、被験者の血中Ａβｘ－４２又はＡβｘ－４２／Ａβｘ－４０が基準値と比較して低下しており、かつ、被験者の血中ゲルゾリンレベルが基準値と比較して低下している場合に、アルツハイマー病又は軽度認知症であると判定する。血中デスモステロールレベルの基準値、血中Ａβｘ－４２又はＡβｘ－４２／Ａβｘ－４０の基準値及び血中ゲルゾリンレベルの基準値は、上記の通りである。
　本発明に係る、アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質の治療効果を期待できる患者を選択する方法は、アルツハイマー病又は軽度認知症と診断された被験者の血中デスモステロール、アミロイドベータレベル及び血中ゲルゾリンレベルを測定し、基準値と比較することで判定を行う。すなわち、被験者の血中デスモステロールレベルが基準値と比較して低下しており、被験者の血中Ａβｘ－４２又はＡβｘ－４２／Ａβｘ－４０が基準値と比較して低下しており、かつ、被験者の血中ゲルゾリンレベルが基準値と比較して低下している場合に、アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質を投与すべき患者であるとの指標に基づいて行うことができる。血中デスモステロールレベルの基準値、血中Ａβｘ－４２又はＡβｘ－４２／Ａβｘ－４０の基準値及び血中ゲルゾリンレベルの基準値は、上記の通りである。
　本発明に係る、アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質の治療効果を予測する方法は、アルツハイマー病と診断された被験者の血中デスモステロール、アミロイドベータレベル及びゲルゾリンレベルを測定し、基準値と比較することで判定を行う。すなわち、被験者の血中デスモステロールレベルが基準値と比較して低下しており、被験者の血中Ａβｘ－４２又はＡβｘ－４２／Ａβｘ－４０が基準値と比較して低下しており、かつ、被験者の血中ゲルゾリンレベルが基準値と比較して低下している場合に、候補物質がアルツハイマー病又は軽度認知症治療に有効である可能性があるとの指標に基づいて行うことができる。血中デスモステロールレベルの基準値、血中Ａβｘ－４２又はＡβｘ－４２／Ａβｘ－４０の基準値及び血中ゲルゾリンレベルの基準値は、上記の通りである。
　なお、本発明に係る、アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質は特に限定されず、好ましくは上記の通りである。
　血中デスモステロールレベル及びゲルゾリンレベルをバイオマーカーとした方法について説明する。
　本発明に係る、アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質の効果を評価する方法は、非ヒト動物又はヒトを対象に行う。具体的には、上記の通りである。
　同一個体の非ヒト動物又はヒトの血中デスモステロールレベル及びゲルゾリンレベルを、候補物質を投与する前後で測定し、それらのレベルを比較することで、候補物質の効果を評価することができる。
　血中デスモステロールレベル、アミロイドベータレベル及び血中ゲルゾリンレベルの測定方法は、上記の通りである。
　候補物質の薬効の評価は、候補物質投与後の血中デスモステロールレベルが候補物質投与前の血中デスモステロールレベルと比較して上昇しており、かつ、候補物質投与後の血中ゲルゾリンレベルが候補物質投与前の血中ゲルゾリンレベルと比較して上昇している場合に、当該候補物質がアルツハイマー病又は軽度認知症治療に有効である可能性があるとの指標に基づいて行うことができる。
　また、異なる個体の非ヒト動物を用いて、一方の１又は複数の個体は候補物質を投与せず（コントロール群）に血中デスモステロールレベル及びゲルゾリンレベルを測定し、他方の１又は複数の個体は候補物質を投与した後（候補物質投与群）に血中デスモステロールレベル及びゲルゾリンレベル測定し、それらのレベルを比較することで、候補物質の効果を評価することができる。この場合、候補物質の薬効の評価は、候補物質投与群の血中デスモステロールレベルがコントロール群のレベルと比較して上昇しており、かつ、候補物質投与群の血中ゲルゾリンレベルがコントロール群のレベルと比較して上昇している場合に、候補物質がアルツハイマー病又は軽度認知症治療に有効である可能性があるとの指標に基づいて行うことができる。
　本発明に係る、アルツハイマー病又は軽度認知症の診断を補助するための方法は、アルツハイマー病又は軽度認知症が疑われる被験者の血液サンプル中のデスモステロール及びゲルゾリンレベルを測定し、基準値と比較することで診断の指標を提供する。すなわち、被験者の血中デスモステロールレベルが基準値と比較して低下しており、かつ、被験者の血中ゲルゾリンレベルが基準値と比較して低下している場合に、アルツハイマー病又は軽度認知症である可能性があるとの指標を提供する。血中デスモステロールレベルの基準値及び血中ゲルゾリンレベルの基準値は、アルツハイマー病又は軽度認知症と確定診断された患者の値を参照することにより導き出すことができる。
　本発明に係る、アルツハイマー病又は軽度認知症を診断する方法は、アルツハイマー病又は軽度認知症が疑われる被験者の血中デスモステロール及び血中ゲルゾリンレベルを測定し、基準値と比較することで判定を行う。すなわち、被験者の血中デスモステロールレベルが基準値と比較して低下しており、かつ、被験者の血中ゲルゾリンレベルが基準値と比較して低下している場合に、アルツハイマー病又は軽度認知症であると判定する。血中デスモステロールレベルの基準値、及び血中ゲルゾリンレベルの基準値は、上記の通りである。
　本発明に係る、アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質の治療効果を期待できる患者を選択する方法は、アルツハイマー病又は軽度認知症と診断された被験者の血中デスモステロール及び血中ゲルゾリンレベルを測定し、基準値と比較することで判定を行う。すなわち、被験者の血中デスモステロールレベルが基準値と比較して低下しており、かつ、被験者の血中ゲルゾリンレベルが基準値と比較して低下している場合に、アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質を投与すべき患者であるとの指標に基づいて行うことができる。血中デスモステロールレベルの基準値及び血中ゲルゾリンレベルの基準値は、上記の通りである。
　本発明に係る、アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質の治療効果を予測する方法は、アルツハイマー病と診断された被験者の血中デスモステロール及びゲルゾリンレベルを測定し、基準値と比較することで判定を行う。すなわち、被験者の血中デスモステロールレベルが基準値と比較して低下しており、かつ、被験者の血中ゲルゾリンレベルが基準値と比較して低下している場合に、候補物質がアルツハイマー病又は軽度認知症治療に有効である可能性があるとの指標に基づいて行うことができる。血中デスモステロールレベルの基準値及び血中ゲルゾリンレベルの基準値は、上記の通りである。
　なお、本発明に係る、アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質は特に限定されず、好ましくは上記の通りである。
実施例１：高齢健常者及びアルツハイマー病患者の血中デスモステロールレベルの測定
サンプル
　高齢健常者（１０例）及びアルツハイマー病患者（１０例）の血漿をサンプルに用いた。
デスモステロールの測定
　血漿２５μｌに、内部標準として５００ｎｇ／ｍｌのデスモステロール－ｄ６（Ａｖａｎｔｉ　Ｐｏｌａｒ　Ｌｉｐｉｄｓ，Ｉｎｃ．から購入）を１００μＬ、２００μｇ／ｍｌのコレステロール－ｄ７（関東化学株式会社から購入）を１００μＬ添加し、さらに５０％水酸化カリウム水溶液を１００μＬ添加し、７０℃にて６０分インキュベートした。その後、ヘキサン２ｍＬとリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ６．８）０．５ｍＬを添加し、攪拌、遠心後、ヘキサン層を取り出した。この抽出操作を２回繰り返した。得られたヘキサン層をまとめた後、窒素ガスにて溶媒を蒸発乾固させた。ペレットをエタノールに溶解させ、液体クロマトグラフィー／大気圧化学イオン化質量分析（ＬＣ／ＡＰＣＩ－ＭＳ）に付した。
　ＬＣ／ＡＰＣＩ－ＭＳの装置は、オートサンプラーＳＩＬ－２０ＡＣ、カラムオーブンＣＴＯ－２０ＡＣ及び四重極型質量分析計ＬＣＭＳ－２０１０ＥＶを備えたＬＣ－２０ＡＤシステム（島津製作所製）を使用した。カラムとして内径４．６ｍｍ、長さ２５０ｍｍのＹＭＣ－Ｐａｃｋ　Ｐｒｏ　Ｃ１８　ＲＳ　ｃｏｌｕｍｎ（ＹＭＣ社から購入）を用いカラム温度を５０℃とした。移動相として水とメタノールの混合溶媒（流速１ｍｌ／分）を用いた。より詳細には、溶媒Ａ（水：メタノール＝５０：５０）及び溶媒Ｂ（メタノール）を使用し、０－４５分を８５％Ｂとし、４５－５５分を１００％Ｂとし、５５－７０分を８５％とした。
　ＭＳ分析はモニタリングイオンとして、ｍ／ｚ３６９．３、３７６．３、３６７．３及び３７３．３（それぞれ、コレステロール、コレステロール－ｄ７、デスモステロール、デスモステロール－ｄ６に相当）を用いるＳｅｌｅｃｔｉｖｅ　Ｉｏｎ　Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ（ＳＩＭ）モードで実施した。各サンプルの濃度は、測定対象物の検量線を基に算出した。
　結果を以下の表１及び２に示す。アルツハイマー病患者の血漿中のデスモステロールレベルは高齢健常者と比較して低下していることが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
実施例２：高齢健常者及びアルツハイマー病患者の血中デスモステロールレベル及びアミロイドベータレベルの測定
サンプル
　高齢健常者（１０例）及びアルツハイマー病患者（１０例）の血漿をサンプルに用いた。
デスモステロールの測定
　実施例１と同様の方法により測定した。
Ａβｘ－４０、Ａβｘ－４２の測定
　血液中のＡβｘ－４０、Ａβｘ－４２の濃度はＷＡＫＯ　Ａβｘ－４０　ＥＬＩＳＡ　ｋｉｔ（和光純薬工業）、ＷＡＫＯ　Ａβ　ｘ－４２　Ｈｉｇｈ　ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　ＥＬＩＳＡ　ｋｉｔ（和光純薬工業）を使用し、キットのマニュアルに沿って測定を実施した。
　結果を以下の表３及び４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
統計解析
　上記データを使用し、各々の測定値及びその組み合わせの診断精度を評価するために、受信者動作特性プロット（Ｒｅｃｅｉｖｅｒ Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ Ｃｕｒｖｅ）を利用した。デスモステロール及びＡβｘ－４２／Ａβｘ－４０各々の受信者動作特性プロットはＲの基本パッケージＲＯＣを利用して描画した。デスモステロール及びＡβｘ－４２／Ａβｘ－４０の組み合わせは学習モデルＳＶＭ（Ｓｕｐｐｏｒｔ　Ｖｅｃｔｏｒ　Ｍａｃｈｉｎｅ）（Ｒパッケージｅ１０７１）を利用した。評価は高齢健常者群１０検体、アルツハイマー病患者群１０検体、合計２０検体の中から無作為に１０検体を抽出し学習セットとし、残りの１０検体をテストセットとして行った。また、テストデータの予測結果の受信者動作特性プロットはＲＯＣＲパッケージを用いて実施した（図１）。デスモステロール単独のＡＵＣは０．９６であり、Ａβｘ－４２／Ａβｘ－４０のＡＵＣは０．９１であり、デスモステロール及びＡβｘ－４２／Ａβｘ－４０の組み合わせのＡＵＣは１であった。
実施例３：高齢健常者及び軽度認知症患者の血中デスモステロールレベル及びアミロイドベータレベルの測定
サンプル
　高齢健常者（４２例）及び軽度認知症患者（２６例）の血漿をサンプルに用いた。
デスモステロールの測定
　実施例１と同様の方法により測定した。
Ａβｘ－４０、Ａβｘ－４２の測定
　実施例２と同様の方法により測定した。
統計解析
　上記データを使用し、各々の測定値及びその組み合わせの診断精度を評価するために、実施例２と同様に受信者動作特性プロットを利用した。評価は高齢健常者群４２検体、軽度認知症患者群２６検体、合計６８検体の中から無作為に３４検体を抽出し学習セットとし、残りの３４検体をテストセットとして行った。また、テストデータの予測結果の受信者動作特性プロットはＲＯＣＲパッケージを用いて実施した（図２）。デスモステロール単独のＡＵＣは０．７１であり、Ａβｘ－４２／Ａβｘ－４０のＡＵＣは０．８４であり、デスモステロール及びＡβｘ－４２／Ａβｘ－４０の組み合わせのＡＵＣは０．９２であった。
実施例４：高齢健常者、アルツハイマー病患者及び軽度認知症患者の血中デスモステロールレベル、アミロイドベータレベル及びゲルゾリンレベルの測定
サンプル
　高齢健常者（３７例）、アルツハイマー病患者（３９例）及び軽度認知症患者（２６例）の血漿をサンプルに用いた。
デスモステロールの測定
　実施例１と同様の方法により測定した。
Ａβｘ－４０、Ａβｘ－４２の測定
　実施例２と同様の方法により測定した。
ゲルゾリンの測定
　血液中のゲルゾリンの濃度はｇｅｌｓｏｌｉｎ　ＥＬＩＳＡ　ｋｉｔ　ｆｏｒ　ｈｕｍａｎ（ＵＳＣＮ　Ｌｉｆｅ　ｓｃｉｅｎｃｅ社）を使用し、キットのマニュアルに沿って測定を実施した。
統計解析
　上記データを使用し、各々の測定値及びその組み合わせの診断精度を評価するために、実施例２と同様に受信者動作特性プロットを利用して行った。評価は高齢健常者群３７検体、アルツハイマー病患者群３９検体、合計７６検体の中から無作為に３８検体を抽出し学習セットとし、残りの３８検体をテストセットとして行った。テストデータの予測結果の受信者動作特性プロットはＲＯＣＲパッケージを用いて実施した（図３）。デスモステロール／コレステロールのＡＵＣは０．８０であり、Ａβｘ－４２／Ａβｘ－４０のＡＵＣは０．８８であり、ゲルゾリンのＡＵＣは０．８８であり、三者の組み合わせのＡＵＣは０．９８であった。三者の組み合わせについて、特異性を１００％とすると感度は９０％であった。
　また、高齢健常者群３７検体、軽度認知症患者群２６検体、合計６３検体の中から無作為に３２検体を抽出し学習セットとし、残りの３１検体をテストセットとして行った。テストデータの予測結果の受信者動作特性プロットはＲＯＣＲパッケージを用いて実施した（図４）。デスモステロール／コレステロールのＡＵＣは０．７１であり、Ａβｘ－４２／Ａβｘ－４０のＡＵＣは０．８１であり、ゲルゾリンのＡＵＣは０．８０であり、三者の組み合わせのＡＵＣは０．８６であった。三者の組み合わせについて、特異性を８５％とすると感度は８５％であった。
実施例５：高齢健常者、アルツハイマー病患者及び軽度認知症患者の血中デスモステロールレベル及びゲルゾリンレベルの測定
サンプル
　高齢健常者（４２例）、アルツハイマー病患者（４１例）及び軽度認知症患者（２６例）の血漿をサンプルに用いた。
デスモステロールの測定
　実施例１と同様の方法により測定した。
ゲルゾリンの測定
　実施例４と同様の方法により測定した。
統計解析
　上記データを使用し、各々の測定値及びその組み合わせの診断精度を評価するために、実施例２と同様に受信者動作特性プロットを利用して行った。評価は高齢健常者群４２検体、アルツハイマー病患者群４１検体、合計８３検体の中から無作為に４２検体を抽出し学習セットとし、残りの４１検体をテストセットとして行った。テストデータの予測結果の受信者動作特性プロットはＲＯＣＲパッケージを用いて実施した（図５）。デスモステロール／コレステロールのＡＵＣは０．８０であり、ゲルゾリンのＡＵＣは０．８８であり、両者の組み合わせのＡＵＣは０．９６であった。
　また、高齢健常者群４２検体、軽度認知症患者群２６検体、合計６８検体の中から無作為に３４検体を抽出し学習セットとし、残りの３４検体をテストセットとして行った。テストデータの予測結果の受信者動作特性プロットはＲＯＣＲパッケージを用いて実施した（図５）。デスモステロール／コレステロールのＡＵＣは０．７１であり、ゲルゾリンのＡＵＣは０．８０であり、両者の組み合わせのＡＵＣは０．８２であった。
実施例６：高齢健常者及び軽度認知症患者の血中デスモステロールレベルの測定
サンプル
　高齢健常者（４２例）及び軽度認知症患者（２６例）の血漿をサンプルに用いた。
デスモステロールの測定
　実施例１と同様の方法により測定した。高齢健常者及び軽度認知症患者の血中デスモステロールレベルを図７に示した。高齢健常者の平均血漿デスモステロールレベルは、１０４６ｎｇ／ｍｌであり、軽度認知症患者の平均血漿デスモステロールレベルは、７７０ｎｇ／ｍｌであった。両者の間に、有意差が認められた（ｐ＜０．０１；ｔ検定）。
統計解析
　上記データを使用し、診断精度を評価するために、実施例２と同様に受信者動作特性プロットを利用して行った。評価は高齢健常者群４２検体、軽度認知症患者群２６検体、合計６８検体の中から無作為に３４検体を抽出し学習セットとし、残りの３４検体をテストセットとして行った。テストデータの予測結果の受信者動作特性プロットはＲＯＣＲパッケージを用いて実施した（図８）。ＡＵＣは０．７２であった。

Claims (28)

  1. 　アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質の効果を評価する方法であって、
    　非ヒト動物の血中デスモステロールレベルを測定する工程と、
    　当該非ヒト動物に候補物質を投与する工程と、
    　候補物質投与後の非ヒト動物の血中デスモステロールレベルを測定する工程と、
    　前記候補物質投与後の非ヒト動物の血中デスモステロールレベルが前記候補物質投与前のレベルと比較して上昇している場合に、当該候補物質がアルツハイマー病又は軽度認知症治療に有効である可能性があるとの指標を提供する工程と、
    を含む、前記方法。
  2. 　アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質の効果を評価する方法であって、
    　第一の非ヒト動物の血中デスモステロールレベルを測定する工程と、
    　第二の非ヒト動物に候補物質を投与する工程と、
    　候補物質投与後の第二の非ヒト動物の血中デスモステロールレベルを測定する工程と、
    　前記候補物質投与後の第二の非ヒト動物の血中デスモステロールレベルが、候補物質を投与されていない第一の非ヒト動物の血中デスモステロールレベルと比較して上昇している場合に、当該候補物質がアルツハイマー病又は軽度認知症治療に有効である可能性があるとの指標を提供する工程と、
    を含む、前記方法。
  3. 　アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質の効果を評価する方法であって、
    　候補物質投与前の被験者の血液サンプル中のデスモステロールレベルを測定する工程と、
    　候補物質投与後の被験者の血液サンプル中のデスモステロールレベルを測定する工程と、
    　前記候補物質投与後の被験者の血中デスモステロールレベルが前記候補物質投与前の血中デスモステロールレベルと比較して上昇している場合に、当該候補物質がアルツハイマー病又は軽度認知症治療に有効である可能性があるとの指標を提供する工程と、
    を含む、前記方法。
  4. 　アルツハイマー病又は軽度認知症の診断を補助するための方法であって、
    　被験者の血液サンプル中のデスモステロールレベルを測定する工程と、
    　当該被験者の血中デスモステロールレベルが基準値と比較して低下している場合に、アルツハイマー病又は軽度認知症である可能性があるとの指標を提供する工程と、
    を含む、前記方法。
  5. 　アルツハイマー病又は軽度認知症を診断する方法であって、
    　被験者の血中デスモステロールレベルを測定する工程と、
    　当該被験者の血中デスモステロールレベルが基準値と比較して低下している場合に、アルツハイマー病又は軽度認知症であると判定する工程と、
    を含む、前記方法。
  6. 　アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質の治療効果を期待できる患者を選択する方法であって、
    　被験者の血液サンプル中のデスモステロールレベルを測定する工程と、
    　当該被験者の血中デスモステロールレベルが基準値と比較して低下している場合に、アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質を投与すべき患者であるとの指標を提供する工程と、
    を含む、前記方法。
  7. 　アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質の治療効果を予測する方法であって、
    　被験者の血液サンプル中のデスモステロールレベルを測定する工程と、
    　当該被験者の血中デスモステロールレベルが基準値と比較して低下している場合に、アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質が有効である可能性があるとの指標を提供する工程と、
    を含む、前記方法。
  8. 　アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質の効果を評価する方法であって、
    　非ヒト動物の血中デスモステロールレベル及びアミロイドベータレベルを測定する工程と、
    　当該非ヒト動物に候補物質を投与する工程と、
    　候補物質投与後の非ヒト動物の血中デスモステロールレベル及びアミロイドベータレベルを測定する工程と、
    　前記候補物質投与後の非ヒト動物の血中デスモステロールレベルが前記候補物質投与前のレベルと比較して上昇しており、かつ、前記候補物質投与後の非ヒト動物の血中Ａβｘ－４２又はＡβｘ－４２／Ａβｘ－４０が前記候補物質投与前と比較して上昇している場合に、当該候補物質がアルツハイマー病又は軽度認知症治療に有効である可能性があるとの指標を提供する工程と、
    を含む、前記方法。
  9. 　アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質の効果を評価する方法であって、
    　第一の非ヒト動物の血中デスモステロールレベル及びアミロイドベータレベルを測定する工程と、
    　第二の非ヒト動物に候補物質を投与する工程と、
    　候補物質投与後の第二の非ヒト動物の血中デスモステロールレベル及びアミロイドベータレベルを測定する工程と、
    　前記候補物質投与後の第二の非ヒト動物の血中デスモステロールレベルが、候補物質を投与されていない第一の非ヒト動物の血中デスモステロールレベルと比較して上昇しており、かつ、前記候補物質投与後の第二の非ヒト動物の血中Ａβｘ－４２又はＡβｘ－４２／Ａβｘ－４０が、候補物質を投与されていない第一の非ヒト動物の血中Ａβｘ－４２又はＡβｘ－４２／Ａβｘ－４０と比較して上昇している場合に、当該候補物質がアルツハイマー病又は軽度認知症治療に有効である可能性があるとの指標を提供する工程と、
    を含む、前記方法。
  10. 　アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質の効果を評価する方法であって、
    　候補物質投与前の被験者の血液サンプル中のデスモステロールレベル及びアミロイドベータレベルを測定する工程と、
    　候補物質投与後の被験者の血液サンプル中のデスモステロールレベル及びアミロイドベータレベルを測定する工程と、
    　前記候補物質投与後の被験者の血中デスモステロールレベルが前記候補物質投与前の血中デスモステロールレベルと比較して上昇しており、かつ、前記候補物質投与後の被験者の血中Ａβｘ－４２又はＡβｘ－４２／Ａβｘ－４０が前記候補物質投与前と比較して上昇している場合に、当該候補物質がアルツハイマー病又は軽度認知症治療に有効である可能性があるとの指標を提供する工程と、
    を含む、前記方法。
  11. 　アルツハイマー病又は軽度認知症の診断を補助するための方法であって、
    　被験者の血液サンプル中のデスモステロールレベル及びアミロイドベータレベルを測定する工程と、
    　当該被験者の血中デスモステロールレベルが基準値と比較して低下しており、かつ、前記被験者の血中Ａβｘ－４２又はＡβｘ－４２／Ａβｘ－４０が基準値と比較して低下している場合に、アルツハイマー病又は軽度認知症である可能性があるとの指標を提供する工程と、
    を含む、前記方法。
  12. 　アルツハイマー病又は軽度認知症を診断する方法であって、
    　被験者の血中デスモステロールレベル及びアミロイドベータレベルを測定する工程と、
    　当該被験者の血中デスモステロールレベルが基準値と比較して低下しており、かつ、前記被験者の血中Ａβｘ－４２又はＡβｘ－４２／Ａβｘ－４０が基準値と比較して低下している場合に、アルツハイマー病又は軽度認知症であると判定する工程と、
    を含む、前記方法。
  13. 　アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質の治療効果を期待できる患者を選択する方法であって、
    　被験者の血液サンプル中のデスモステロールレベル及びアミロイドベータレベルを測定する工程と、
    　当該被験者の血中デスモステロールレベルが基準値と比較して低下しており、かつ、前記被験者の血中Ａβｘ－４２又はＡβｘ－４２／Ａβｘ－４０が基準値と比較して低下している場合に、アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質を投与すべき患者であるとの指標を提供する工程と、
    を含む、前記方法。
  14. 　アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質の治療効果を予測する方法であって、
    　被験者の血液サンプル中のデスモステロールレベル及びアミロイドベータレベルを測定する工程と、
    　当該被験者の血中デスモステロールレベルが基準値と比較して低下しており、かつ、前記被験者の血中Ａβｘ－４２又はＡβｘ－４２／Ａβｘ－４０が基準値と比較して低下している場合に、アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質が有効である可能性があるとの指標を提供する工程と、
    を含む、前記方法。
  15. 　アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質の効果を評価する方法であって、
    　非ヒト動物の血中デスモステロールレベル、アミロイドベータレベル及びゲルゾリンレベルを測定する工程と、
    　当該非ヒト動物に候補物質を投与する工程と、
    　候補物質投与後の非ヒト動物の血中デスモステロールレベル、アミロイドベータレベル及びゲルゾリンレベルを測定する工程と、
    　前記候補物質投与後の非ヒト動物の血中デスモステロールレベルが前記候補物質投与前の血中デスモステロールレベルと比較して上昇しており、前記候補物質投与後の非ヒト動物の血中Ａβｘ－４２又はＡβｘ－４２／Ａβｘ－４０が前記候補物質投与前と比較して上昇しており、かつ、前記候補物質投与後の非ヒト動物の血中ゲルゾリンレベルが前記候補物質投与前の血中ゲルゾリンレベルと比較して上昇している場合に、当該候補物質がアルツハイマー病又は軽度認知症治療に有効である可能性があるとの指標を提供する工程と、
    を含む、前記方法。
  16. 　アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質の効果を評価する方法であって、
    　第一の非ヒト動物の血中デスモステロールレベル、アミロイドベータレベル及びゲルゾリンレベルを測定する工程と、
    　第二の非ヒト動物に候補物質を投与する工程と、
    　候補物質投与後の第二の非ヒト動物の血中デスモステロールレベル、アミロイドベータレベル及びゲルゾリンレベルを測定する工程と、
    　前記候補物質投与後の第二の非ヒト動物の血中デスモステロールレベルが、候補物質を投与されていない第一の非ヒト動物の血中デスモステロールレベルと比較して上昇しており、前記候補物質投与後の第二の非ヒト動物の血中Ａβｘ－４２又はＡβｘ－４２／Ａβｘ－４０が、候補物質を投与されていない第一の非ヒト動物の血中Ａβｘ－４２又はＡβｘ－４２／Ａβｘ－４０と比較して上昇しており、かつ、前記候補物質投与後の第二の非ヒト動物の血中ゲルゾリンレベルが、候補物質を投与されていない第一の非ヒト動物の血中ゲルゾリンレベルと比較して上昇している場合に、当該候補物質がアルツハイマー病又は軽度認知症治療に有効である可能性があるとの指標を提供する工程と、
    を含む、前記方法。
  17. 　アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質の効果を評価する方法であって、
    　候補物質投与前の被験者の血液サンプル中のデスモステロールレベル、アミロイドベータレベル及びゲルゾリンレベルを測定する工程と、
    　候補物質投与後の被験者の血液サンプル中のデスモステロールレベル、アミロイドベータレベル及びゲルゾリンレベルを測定する工程と、
    　前記候補物質投与後の被験者の血中デスモステロールレベルが前記候補物質投与前の血中デスモステロールレベルと比較して上昇しており、前記候補物質投与後の被験者の血中Ａβｘ－４２又はＡβｘ－４２／Ａβｘ－４０が前記候補物質投与前と比較して上昇しており、かつ、前記候補物質投与後の被験者の血中ゲルゾリンレベルが前記候補物質投与前の血中ゲルゾリンレベルと比較して上昇している場合に、当該候補物質がアルツハイマー病又は軽度認知症治療に有効である可能性があるとの指標を提供する工程と、
    を含む、前記方法。
  18. 　アルツハイマー病又は軽度認知症の診断を補助するための方法であって、
    　被験者の血液サンプル中のデスモステロールレベル、アミロイドベータレベル及びゲルゾリンレベルを測定する工程と、
    　当該被験者の血中デスモステロールレベルが基準値と比較して低下しており、前記被験者の血中Ａβｘ－４２又はＡβｘ－４２／Ａβｘ－４０が基準値と比較して低下しており、かつ、当該被験者の血中ゲルゾリンレベルが基準値と比較して低下している場合に、アルツハイマー病又は軽度認知症である可能性があるとの指標を提供する工程と、
    を含む、前記方法。
  19. 　アルツハイマー病又は軽度認知症を診断する方法であって、
    　被験者の血中デスモステロールレベル、アミロイドベータレベル及びゲルゾリンレベルを測定する工程と、
    　当該被験者の血中デスモステロールレベルが基準値と比較して低下しており、前記被験者の血中Ａβｘ－４２又はＡβｘ－４２／Ａβｘ－４０が基準値と比較して低下しており、かつ、当該被験者の血中ゲルゾリンレベルが基準値と比較して低下している場合に、アルツハイマー病又は軽度認知症であると判定する工程と、
    を含む、前記方法。
  20. 　アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質の治療効果を期待できる患者を選択する方法であって、
    　被験者の血液サンプル中のデスモステロールレベル、アミロイドベータレベル及びゲルゾリンレベルを測定する工程と、
    　当該被験者の血中デスモステロールレベルが基準値と比較して低下しており、前記被験者の血中Ａβｘ－４２又はＡβｘ－４２／Ａβｘ－４０が基準値と比較して低下しており、かつ、当該被験者の血中ゲルゾリンレベルが基準値と比較して低下している場合に、アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質を投与すべき患者であるとの指標を提供する工程と、
    を含む、前記方法。
  21. 　アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質の治療効果を予測する方法であって、
    　被験者の血液サンプル中のデスモステロールレベル、アミロイドベータレベル及びゲルゾリンレベルを測定する工程と、
    　当該被験者の血中デスモステロールレベルが基準値と比較して低下しており、前記被験者の血中Ａβｘ－４２又はＡβｘ－４２／Ａβｘ－４０が基準値と比較して低下しており、かつ、当該被験者の血中ゲルゾリンレベルが基準値と比較して低下している場合に、アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質が有効である可能性があるとの指標を提供する工程と、
    を含む、前記方法。
  22. 　アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質の効果を評価する方法であって、
    　非ヒト動物の血中デスモステロールレベル及びゲルゾリンレベルを測定する工程と、
    　当該非ヒト動物に候補物質を投与する工程と、
    　候補物質投与後の非ヒト動物の血中デスモステロールレベル及びゲルゾリンレベルを測定する工程と、
    　前記候補物質投与後の非ヒト動物の血中デスモステロールレベルが前記候補物質投与前の血中デスモステロールレベルと比較して上昇しており、かつ、前記候補物質投与後の非ヒト動物の血中ゲルゾリンレベルが前記候補物質投与前の血中ゲルゾリンレベルと比較して上昇している場合に、当該候補物質がアルツハイマー病又は軽度認知症治療に有効である可能性があるとの指標を提供する工程と、
    を含む、前記方法。
  23. 　アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質の効果を評価する方法であって、
    　第一の非ヒト動物の血中デスモステロールレベル及びゲルゾリンレベルを測定する工程と、
    　第二の非ヒト動物に候補物質を投与する工程と、
    　候補物質投与後の第二の非ヒト動物の血中デスモステロールレベル及びゲルゾリンレベルを測定する工程と、
    　前記候補物質投与後の第二の非ヒト動物の血中デスモステロールレベルが、候補物質を投与されていない第一の非ヒト動物の血中デスモステロールレベルと比較して上昇しており、かつ、前記候補物質投与後の第二の非ヒト動物の血中ゲルゾリンレベルが、候補物質を投与されていない第一の非ヒト動物の血中ゲルゾリンレベルと比較して上昇している場合に、当該候補物質がアルツハイマー病又は軽度認知症治療に有効である可能性があるとの指標を提供する工程と、
    を含む、前記方法。
  24. 　アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質の効果を評価する方法であって、
    　候補物質投与前の被験者の血液サンプル中のデスモステロールレベル及びゲルゾリンレベルを測定する工程と、
    　候補物質投与後の被験者の血液サンプル中のデスモステロールレベル及びゲルゾリンレベルを測定する工程と、
    　前記候補物質投与後の被験者の血中デスモステロールレベルが前記候補物質投与前の血中デスモステロールレベルと比較して上昇しており、かつ、前記候補物質投与後の被験者の血中ゲルゾリンレベルが前記候補物質投与前の血中ゲルゾリンレベルと比較して上昇している場合に、当該候補物質がアルツハイマー病又は軽度認知症治療に有効である可能性があるとの指標を提供する工程と、
    を含む、前記方法。
  25. 　アルツハイマー病又は軽度認知症の診断を補助するための方法であって、
    　被験者の血液サンプル中のデスモステロールレベル及びゲルゾリンレベルを測定する工程と、
    　当該被験者の血中デスモステロールレベルが基準値と比較して低下しており、かつ、当該被験者の血中ゲルゾリンレベルが基準値と比較して低下している場合に、アルツハイマー病又は軽度認知症である可能性があるとの指標を提供する工程と、
    を含む、前記方法。
  26. 　アルツハイマー病又は軽度認知症を診断する方法であって、
    　被験者の血中デスモステロールレベル及びゲルゾリンレベルを測定する工程と、
    　当該被験者の血中デスモステロールレベルが基準値と比較して低下しており、かつ、当該被験者の血中ゲルゾリンレベルが基準値と比較して低下している場合に、アルツハイマー病又は軽度認知症であると判定する工程と、
    を含む、前記方法。
  27. 　アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質の治療効果を期待できる患者を選択する方法であって、
    　被験者の血液サンプル中のデスモステロールレベル及びゲルゾリンレベルを測定する工程と、
    　当該被験者の血中デスモステロールレベルが基準値と比較して低下しており、かつ、当該被験者の血中ゲルゾリンレベルが基準値と比較して低下している場合に、アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質を投与すべき患者であるとの指標を提供する工程と、
    を含む、前記方法。
  28. 　アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質の治療効果を予測する方法であって、
    　被験者の血液サンプル中のデスモステロールレベル、及びゲルゾリンレベルを測定する工程と、
    　当該被験者の血中デスモステロールレベルが基準値と比較して低下しており、かつ、当該被験者の血中ゲルゾリンレベルが基準値と比較して低下している場合に、アルツハイマー病又は軽度認知症治療剤の候補物質が有効である可能性があるとの指標を提供する工程と、
    を含む、前記方法。
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