WO2012028756A1 - Preparación de compuestos pirido[2,3-d]pirimidin-7(8h)-ona sustituidos - Google Patents
Preparación de compuestos pirido[2,3-d]pirimidin-7(8h)-ona sustituidos Download PDFInfo
- Publication number
- WO2012028756A1 WO2012028756A1 PCT/ES2011/070560 ES2011070560W WO2012028756A1 WO 2012028756 A1 WO2012028756 A1 WO 2012028756A1 ES 2011070560 W ES2011070560 W ES 2011070560W WO 2012028756 A1 WO2012028756 A1 WO 2012028756A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- compound
- formula
- radical
- alkyl
- general formula
- Prior art date
Links
- 0 *c(cc1)ccc1Nc1nc(NC(C(*)=C2)=O)c2c(*)n1 Chemical compound *c(cc1)ccc1Nc1nc(NC(C(*)=C2)=O)c2c(*)n1 0.000 description 2
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Definitions
- the present invention relates to the synthesis of substituted pyrido [2,3- d] pyrimidin-7 (8H) -one compounds of the general formula (3) useful as selective inhibitors of Protein Kinase (PKs).
- the process for obtaining comprises the use of two new compounds, 4a-bromo-2- (4- bromophenylamino) -7-oxo-5,6,7,8-tetrahydropyrid [2,3-d] pyrimidin-4 ( 4aH) -iminium (1) and 4- amino-6-bromo-2- (4-bromophenylamino) pyrido [2,3-d] pyrimidin-7 (8H) -one (2) as synthesis intermediates.
- PKs Protein kinases
- the compound (5) described by Klutchko et al. In 1998 presents inhibition against PDGFR- ⁇ , FGFR-1, EGFR and c-Scr with IC50 of order nM .
- molecules such as (6), (7) and (8) have been developed, which have been shown to be active against c-Abl, the Ser family and some growth factors such as FGFR, PDGFR, EGFR (Cancer Res. 2000, 60, 3127-3131; Cancer Res. 2002, 62, 4244-4255; Oncogene 2002, 21, 8804-8816; Clin. Cancer Res. 2003, 9, 1267-1273) .
- R5 can be H, alkyl, aryl, heteroaryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl or alkynyl optionally substituted and where R1 and R4 can be optionally substituted aryl or heteroaryl and R3 it can be H (preferably), NH2 or OH (although in this case they are preferably manifested as their carbonyl tautomer) they are currently obtained from substituted pyrimidine systems by complex methods of obtaining usually comprising six synthetic steps (US709833B2).
- the process used by Klutchko et al. For the synthesis of (5) and other referenced compounds is shown below (J. Med. Chem. 1998, 41, 3276-3292) (Scheme 1).
- the invention relates in one aspect to a process for obtaining a compound of general formula 3,
- R1 and R4 independently of each other, each represents:
- aryl radical optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from linear or branched C1-C6 alkyl, linear or branched C1-C6 alkoxy, F, Cl, Br, I;
- - a 5- to 14-membered heteroaryl radical, optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from linear or branched C1-C6 alkyl, linear or branched C1-C6 alkoxy, F, Cl, Br, I with 1, 2 or 3 heteroatoms as ring members selected from N, O and S;
- R5 represents a linear or branched C1-C6 alkyl radical; an aryl or a heteroaryl as defined above and where
- - R3 represents -NH2, -OH (although in this case they are preferably manifested as their carbonyl tautomer) or a hydrogen atom, which comprises the step of heating compound 1 in dimethylsulfoxide (DMSO) to surprisingly obtain compound 2 which is shown in reaction scheme I.
- DMSO dimethylsulfoxide
- the heating temperature of compound 1 is 80 5 C in DMSO.
- This compound 2 is a key dibrominated intermediate in the synthesis process of the present invention for obtaining compounds of general formula 3 and an additional object thereof as set forth below.
- the process, hereinafter the process of the invention for obtaining compounds of general formula 3 further comprises the step of obtaining compound 1 (Wheland intermediate) by brominating a compound, compound 21 which is also shown in said scheme I .
- This bromination reaction can in principle be done with any conventional bromination agent.
- bromine is used in glacial acetic acid that allows obtaining Wheland intermediate (4a-bromo-2- (4-bromophenylamino) -7-oxo-5, 6,7,8-tetrahydropyridide bromide [2, 3-d] pyrimidin-4 (4aH) -iminium or compound 1), with a yield of 96%.
- the process of the invention further comprises the step of obtaining compound 21 by multicomponent reaction as shown in Scheme I between the following compounds: alkyl acrylate of formula 18, malonitrile 19 and phenylguanidine carbonate 20 in a solvent of formula R " OH where R 'and R "independently of each other are selected from methyl and ethyl.
- the process of the invention comprises a series of reaction steps, some of them optional, which are summarized in the following synthesis scheme II.
- said scheme II the transformations indicated as (iii) and (iv) take place to obtain the compounds of formula 3 while those indicated as (i) and (ii) are optional steps.
- the process of the invention can optionally further comprise the transformation of compound 2 into compound 22 (where R3 represents an OH group although compound 22 is preferably manifested as its carbonyl tautomer) by treatment with an alkyl nitrite where the alkyl group can be a butyl, isobutyl, tertbutyl or isopentyl group, in dimethylformamide (DMF) (i).
- This reaction can be carried out at a temperature between 25 and 70 5 C, preferably at 65 5 C.
- tertbutyl nitrite is used.
- the process of the invention can also optionally further comprise the transformation of compound 2 into compound 23 by treatment with an alkyl nitrite where the alkyl group can be a butyl, isobutyl, tert-butyl or isopentyl group, in dimethylformamide, in the presence of sodium hydride and a drying agent (ii).
- the drying agent may be any conventional drying agent known to a person skilled in the art such as an inorganic salt, for example sodium sulfate or magnesium sulfate, or a conventional molecular sieve for example a 4A sieve.
- tertbutyl nitrite is used.
- the reaction is carried out in an inert atmosphere and temperatures between 25 and 70 5 C.
- the process of the invention further comprises the introduction of a substituent R4 where R4 represents an aryl radical; a heteroaryl radical; a radical -OR5; or a -NHR5 radical, as defined above, on a compound selected from compound 2, compound 22 and compound 23 (iii).
- Said introduction can be made according to 2 alternatives a) and b): a) by transforming compound 2, 22 or 23 respectively into a compound of formula 24, 25 (although in this case it is preferably manifested as its carbonyl tautomer) or 26, in the that R4 represents an aryl radical; a heteroaryl radical; a radical -OR5; or a -NHR5 radical, as defined above by reaction of Suzuki with a boronic acid of the general formula R4B (OH) 2 in the presence of a base and a palladium catalyst, where R4 represents an aryl radical; a heteroaryl radical; a radical -OR5; or a radical - NHR5, as defined above.
- the reaction with boronic acid is carried out in an inert solvent, meaning that which does not affect the course of the reaction.
- inert solvents are, among others, mixtures of dioxane and water, dimethylformamide, dimethylsulfoxide.
- useful bases for carrying out this step are among others cesium carbonate, potassium carbonate, cesium fluoride, sodium hydrogen phosphate, preferably cesium carbonate.
- palladium catalyst useful for implementing this reaction step are, inter alia, tetrakistriphenylphosphine palladium (O), palladium (ll) acetate, or 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocenodichloropaladium.
- tetrakistriphenylphosphine palladium (O) is used.
- the reaction is carried out at a temperature generally between 100 5 C and the reflux temperature of the selected solvent.
- the solvent is a mixture of dioxane and water and the reaction temperature is 140 5 C.
- R4 represents an OR5 radical or an NHR5 radical
- R5NH2 or R50H where R5 it has the same meaning defined above
- This reaction of Ullmann with R5NH2 or R50H is carried out within an inert solvent, meaning that which does not affect the course of the reaction.
- inert solvents are, among others, dimethylformamide or dimethylsulfoxide.
- copper (I) iodide copper (I) bromide, metal copper, preferably copper (I) iodide
- a stabilizing ligand of the active copper species is a well known element for a person skilled in the art. This may be for example L-lysine, or N-methylglycine, preferably L-lysine. Examples of useful bases for carrying out this step are among others cesium carbonate, potassium carbonate, cesium fluoride, sodium hydrogen phosphate, preferably cesium carbonate.
- the reaction is carried out at a temperature generally between 70 5 C and the reflux temperature of the selected solvent. In a preferred embodiment the solvent is DMSO and the reaction temperature is 70 5 C.
- the process of the invention may optionally further comprise the transformation of a compound of formula 24 into the corresponding compound of formula 25 (although in this case it is preferably manifested as its carbonyl tautomer) where R 4 represents an aryl radical; a heteroaryl radical; a radical -OR5; or a -NHR5 radical, as defined above, by treatment with alkyl nitrite where the alkyl group may be a butyl, isobutyl, tertbutyl or isopentyl group, preferably tertbutyl nitrite, in dimethylformamide (i).
- This reaction can be done at a temperature between 25 and 70 5 C, preferably at 65 5 C.
- the process of the invention may comprise the transformation of a compound of formula 24 into the corresponding compound of formula 26 wherein R 4 represents an aryl radical; a heteroaryl radical; a radical -OR5; or a -NHR5 radical, as defined above by treatment with alkyl nitrite where the alkyl group can be a butyl, isobutyl, tertbutyl or isopentyl group, in dimethylformamide, in the presence of a sodium hydride and a drying agent (ii) .
- the drying agent may be any conventional drying agent such as an inorganic salt, for example sodium sulfate or magnesium sulfate, or a conventional molecular sieve, for example a 4A sieve.
- tertbutyl nitrite is used.
- the reaction is carried out in an inert atmosphere and temperatures between 25 and 70 5 C.
- the process of the invention further comprises the introduction of a R1 substituent on a compound selected from compound 24, compound 25 and compound 26 (iv).
- R1 can be done by two alternatives c) and d) c) by transforming a compound of formula 24, 25 or 26, which R4 represents an aryl radical; a heteroaryl radical; a radical -OR5; or a radical - NHR5, as defined above, in the corresponding compound of general formula 3 where R3 represents, respectively, -NH2, -OH or a hydrogen atom, and R1 and R4 independently represent each other an aryl radical; a heteroaryl radical; a radical -OR5; or a -NHR5 radical, as defined above, by reaction with a boronic acid of the general formula R1 B (OH) 2 where R1 represents an aryl radical; a heteroaryl radical; a radical -OR5; or a radical -NHR5, as defined above.
- reaction conditions of this step are the same as those described above in relation to the transformation of a compound 2, 22 or 23 into the compound of formula 24, 25 or 26 respectively.
- the reaction conditions of this stage are the same as those described. above in relation to the transformation of a compound 2, 22 or 23 into a compound of formula 24, 25 or 26 respectively.
- the process of the invention can also optionally comprise the transformation of a compound of general formula 3 where R3 represents NH2 into a compound of general formula 3 where substituents R1 and R4 remain the same and where R3 represents OH by nitrite treatment of alkyl where the alkyl group may be a butyl, isobutyl, tertbutyl or isopentyl group, in dimethylformamide.
- This reaction can be carried out at a temperature between 25 and 70 5 C, preferably at 65 5 C.
- the compound of general formula 3 where R 3 is OH is preferably manifested as its carbonyl tautomer.
- the process of the invention comprises the transformation of a compound of general formula 3 where R3 represents NH2 into a compound of general formula 3 where substituents R1 and R4 remain the same and R3 now represents a hydrogen atom by treatment with alkyl nitrite where the alkyl group may be a butyl, isobutyl, tertbutyl or isopentyl group, in dimethylformamide, in the presence of sodium hydride and a drying agent.
- the drying agent can be any conventional drying agent such as an inorganic salt, for example sodium sulfate or magnesium sulfate, or a conventional molecular sieve for example a 4A sieve.
- the invention relates to compound 22.
- the invention relates to compound 23.
- the invention relates to compound 21: As the procedure of the invention has shown, it has the advantage of passing through a series of key intermediates that allow the preparation of different compounds of formula 3 from intermediates without having to carry out a complex synthesis and With numerous stages of synthesis.
- the process allows the pyrido [2,3- d] pyrimidin-7 (8H) -one nucleus present in the compounds (4) mentioned in the Background of the present application to be obtained from a common intermediate that allows obtaining from it of derivatives of pyrido [2,3-d] pyrimidin-7 (8H) -one with different replacements in R1, R3, R4 and R5 introduced at will and without having to restart the synthesis for each new structure compound (4) desired.
- This new procedure involves obtaining new intermediates, including 4a-bromo-2- (4-bromophenylamino) -7-oxo-5, 6,7,8-tetrahydropyrid [2,3-d] pyrimidine- 4 (4aH) -iminium (compound 1) and 4-amino-6-bromo-2- (4-bromophenylamino) pyrido [2,3-d] pyrimidin-7 (8H) -one (compound 2), which can be obtained compounds of general formula (3) from a single common intermediate (compound 2).
- the present invention provides a new, simpler, shorter and combinatorializable synthesis process for obtaining substituted pyrido [2,3-d] pyrimidin-7 (8H) -one compounds of general formula 3 with high yield.
- the mixture was heated 2 hours at 65 5 C. Gradually, it is observed how the dispersion is transformed into a yellow solution.
- 6-bromo-2- (4-bromophenylamino) pyrido [2,3-d] pyrimidin-7 (8H) -one 100 mg of 4-aminopyridopyrimidine (2) (0.243 mmol) and 2, 5 g of magnesium sulfate in a balloon. Under a nitrogen atmosphere, the solids were dispersed in 10 ml_ of anhydrous dimethylformamide and the dispersion was maintained at 65 5 C with magnetic stirring for 30 minutes after which 0.16 ml_ of a 90% tert-butyl nitrite solution (1, 21 mmol). The mixture was heated 2 hours at 65 5 C maintaining the nitrogen atmosphere.
- the yellow solution obtained was diluted with water to 100 ml_ and a solid precipitated which was filtered washed with plenty of water.
- the yellowish solid obtained was purified by chromatography using silica as the stationary phase and ethyl acetate as the mobile phase.
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
La presente invención describe un nuevo procedimiento de síntesis para la preparación de compuestos de fórmula general 3, así como nuevos intermedios de síntesis, que comprende las etapas de obtención del compuesto 4-amino-2- (fenilamino)-5,6-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (21), por reacción multicomponente entre un acrilato de alquilo (18), malononitrilo (19) y carbonato de fenil guanidina (20); bromación del compuesto (21) para dar bromuro de 4a- bromo-2-(4-bromofenilamino)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin- 4(4a H)-iminio (un intermedio de Wheland (1)), que se calienta en DMSO para dar el intermedio 4-amino-6-bromo-2-(4-bromofenilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)- ona (2). Este intermedio dibromado se transforma hasta rendir compuestos de fórmula general 3.
Description
PREPARACIÓN DE COMPUESTOS PIRIDO[2,3-D]PIRIMIDIN-7(8H)-ONA
SUSTITUIDOS
Campo de la técnica
La presente invención se refiere a la síntesis de compuestos pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-ona sustituidos de fórmula general (3) útiles como inhibidores selectivos de las Proteína Quinasas (PKs). El procedimiento de obtención comprende el empleo de dos nuevos compuestos, bromuro de 4a-bromo-2-(4- bromofenilamino)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-4(4aH)-iminio (1 ) y 4- amino-6-bromo-2-(4-bromofenilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (2) como intermedios de síntesis.
Estado de la técnica
Las Proteína Quinasas (PKs) se hallan implicadas en procesos tan diversos como la angiogénesis, restenosis, arteriosclerosis y, en particular, en los procesos de crecimiento tumoral. En consecuencia, el desarrollo de inhibidores selectivos de PKs se ha convertido en un área muy activa de investigación. Así, en los últimos años, seis compuestos inhibidores de quinasas han sido aprobados por la FDA para el tratamiento de distintos tipos de cáncer.
Los compuestos pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona sustituidos de fórmula general (4) y sus sales en general han demostrado ser inhibidores selectivos de diversas proteína quinasas.
Así el compuesto (5) descrito por Klutchko y colaboradores en 1998 (J. Med. Chem. 1998, 41 , 3276-3292) presenta inhibición frente a PDGFR-β, FGFR-1 , EGFR y c-Scr con IC50 de orden nM. Similarmente, en particular en el estudio de la leucemia mieloide crónica se han desarrollado moléculas como la (6), (7) y (8), que han demostrado ser activas contra c-Abl, la familia de Ser y algunos factores de crecimiento como FGFR, PDGFR, EGFR (Cáncer Res. 2000, 60, 3127-3131 ; Cáncer Res. 2002, 62, 4244-4255; Oncogene 2002, 21 , 8804 - 8816; Clin. Cáncer Res. 2003, 9, 1267-1273).
Los compuestos de fórmula general (4) donde R5 puede ser H, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituidos y donde R1 y R4 pueden ser arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos y R3
puede ser H (preferentemente), NH2 o OH (si bien en este caso se manifiestan preferentemente como su tautómero carbonílico) se obtienen en la actualidad a partir de sistemas pirimidínicos sustituidos mediante procedimientos complejos de obtención que comprenden usualmente seis etapas sintéticas (US709833B2). A modo de ejemplo, a continuación se muestra el proceso usado por Klutchko y colaboradores para la síntesis de (5) y de otros compuestos referibles (J. Med. Chem. 1998, 41 , 3276-3292) (Esquema 1 ).
Esquema 1
La característica principal de dichas rutas sintéticas es que la obtención de un nuevo candidato a inhibidor de PKs implica desarrollar el proceso de novo, esto es desde el inicio de la ruta sintética, dado que los sustituyentes R1 y R4 se introducen en etapas intermedias de dicho itinerario sintético. Se trata, por consiguiente, de un método poco combinatorializable.
En este contexto, Borrell y colaboradores tienen una amplia experiencia en la síntesis de 5,6-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onas de estructura general (14),
donde R3 puede ser NH2 o OH (si bien en este caso se manifiestan preferentemente como su tautómero carbonílico), a partir de ésteres α,β- insaturados (9) (Figura 2). Así, en la llamada estrategia cíclica se obtienen los 2- metoxi-6-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidropiridin-3-carbonitrilos (1 1 ) por reacción de un éster α,β-insaturado (9) y malononitrilo (10, G = CN) en NaOMe/MeOH (P. Victory, J. I. Borrell, 'Trends in Heterocyclic Chemistry: 6-Alkoxy-5-cyano-3,4-dihydro-2- pyridones as starting materials for the synthesis of heterocycles', Vol. 3, ed. by J. Menon, Council of Scientific Research Integration, Trivandrum, India, 1993, pp 235- 247). El tratamiento de las piridonas (1 1 ) con sistemas guanidínicos (13), donde R4 puede ser H, alquilo, arilo o heteroarilo, rinde las 4-amino-pirido[2,3-d]pirimidinas (14) con R3 igual a NH2 (P. Victory, J. M. Jover, R. Nomen, Afinidad, 1981 , 38, 497; P. Victory, R. Nomen, O. Colomina, M. Garriga, A. Crespo, Heterocycles, 1985, 23, 1 135). Por otra parte, la variante acílica del protocolo anterior permite, así mismo, la síntesis de las piridopirimidinas (14) donde R3 es NH2 basada en el aislamiento del aducto de Michael correspondiente (12), donde G es CN, y su ciclación posterior con una guanidina (13) (J. I. Borrell, J. Teixidó, J. L. Matallana, B. Martínez-Teipel, C. Colominas, M. Costa, M. Balcells, E. Schuler, M. J. Castillo, J. Med. Chem., 2001 , 44, 2366).
Esquema 2
Dicha aproximación acíclica permite también la obtención de 4-oxopirido[2,3- d]pirimidinas (aquí representadas mediante su tautómero hidroxílico 14, R3 = OH) por tratamiento de los intermedios (12, G = C02Me), sintetizados por adición de Michael entre un éster α,β-insaturado (9) y cianacetato de metilo (10, G = C02Me), con guanidinas 13 (J. I. Borrell, J. Teixidó, B. Martínez-Teipel, B. Serra, J. L. Matallana, M. Costa, X. Batllori, Collect. Czech. Chem. Commun., 1996, 61 , 901 ). También se ha descrito una reacción multicomponente por ciclocondensación asisitida por microondas que rinde los sistemas (14), donde R3 es NH2 o OH, via los intermedios (12) (N. Mont, J. Teixidó, J. I. Borrell, and C. O. Kappe, Tetrahedron
Lett., 2003, 44, 5385).
Más recientemente, Borrell y colaboradores han descrito la síntesis de 5,6- dihidropirido[2,3-d]pirimidinas no substituidas en C4 (14; R3 = H) a través de una reacción de Michael no usual entre acrilatos 2-aril substituidos (9; donde R1 es arilo y R2 es H) y 3,3-dimetoxipropanonitrilo (15) que conduce, dependiendo de la temperatura de reacción (605C o -785C, respectivamente), a un 4-metoximetilen-4- cianobutirato ester (17) o a un 4-dimetoximetil-4-cianobutirato (16). Dichos intermedios pueden ser convertidos en las 5,6-dihidropirido[2,3-d]pirimidinas no substituidas en C4 (14; R3 = H) por tratamiento con carbonato de guanidina (13), donde R4 puede ser H, arilo, asistida por microondas (X. Berzosa, X. Bellatriu, J.
Teixidó, J. I. Borrell, J. Org. Chem., 2010, 75, 487; X. Berzosa, J. I. Borrell, 'Síntesis y usos de 4-cianopentanoatos y 4-cianopentenoatos sustituidos', ES200901 191 , Abril 29, 2009).
Si bien los sistemas (14) pueden ser convertidos en los compuestos de estructura general (4) con R5 igual a H mediante deshidrogenación de acuerdo con metodologías previamente descritas por Borrell y colaboradores (P. Victory, A. Crespo, R. Nomen, J. I. Borrell, Afinidad, 1989, 46, 107), dicha metodología adolece de las mismas limitaciones que la empleada usualmente para los sistemas (4): itinerario largo y con introducción de los sutituyentes R1 y R4 en etapas muy iniciales.
En consecuencia, sería interesante disponer de un procedimiento de síntesis que supere al menos parte de las desventajas mencionadas, que sea más sencillo, y comprenda un menor número de etapas y que permita obtener distintos compuestos pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona sustituidos.
Descripción de la invención
La invención se relaciona en un aspecto con un procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula general 3,
- un radical arilo de 5 a 14 miembros, opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C1 -C6 lineal o ramificado, alcoxilo C1 -C6 lineal o ramificado, F, Cl, Br, I;
- un radical heteroarilo de 5 a 14 miembros, opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C1 -C6 lineal o ramificado, alcoxilo C1 -C6 lineal o ramificado, F, Cl, Br, I con 1 , 2 o 3 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre N, O y S;
- un radical -OR5; o
- un radical -NHR5,
donde R5 representa un radical alquilo C1 -C6 lineal o ramificado; un arilo o un heteroarilo como se ha definido anteriormente y donde
- R3 representa -NH2, -OH (si bien en este caso se manifiestan preferentemente como su tautómero carbonílico) o un átomo de hidrógeno, que comprende la etapa de calentar el compuesto 1 en dimetilsulfóxido (DMSO) para obtener sorprendentemente el compuesto 2 que se muestra en el esquema I de reacción. En una realización preferente la temperatura de calentamiento del compuesto 1 es de 805C en DMSO.
Este compuesto 2 es un intermedio dibromado clave en el procedimiento de síntesis de la presente invención para la obtención de compuestos de fórmula general 3 y un objeto adicional de la misma como se expone más adelante.
El procedimiento, en adelante procedimiento de la invención para la obtención de compuestos de fórmula general 3 comprende además la etapa de obtención del compuesto 1 (intermedio de Wheland) por bromación de un compuesto, el compuesto 21 que se muestra asimismo en el dicho esquema I.
En este sentido los inventores han descubierto asimismo de forma sorprendente que es posible obtener y aislar el compuesto 1 , que corresponde a un intermedio de Wheland, a partir del compuesto 21 teniendo en cuenta que en la literatura sólo se han descrito hasta la fecha media docena de ejemplos de intermedios de Wheland aislados y ninguno sobre un sistema pirido[2,3- djpirimidínico.
Esta reacción de bromación puede hacerse en principio con cualquier agente de bromación convencional. En una realización preferente se utiliza bromo en ácido acético glacial que permite la obtención del intermedio de Wheland (bromuro de 4a-bromo-2-(4-bromofenilamino)-7-oxo-5, 6,7,8- tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-4(4aH)-iminio o compuesto 1 ), con un rendimiento del 96%.
Estos compuestos 1 y 21 son otros intermedios en el procedimiento de síntesis de la presente invención para la obtención de compuestos de fórmula general 3 y constituyen objetos adicionales de la misma como se expone más adelante.
El procedimiento de la invención comprende además la etapa de obtención del compuesto 21 por reacción multicomponente según se muestra en el esquema I entre los siguientes compuestos: acrilato de alquilo de fórmula 18, malonitrilo 19 y carbonato de fenilguanidina 20 en un solvente de fórmula R"OH donde R' y R" independientemente entre sí se seleccionan entre metilo y etilo.
Esquema I
El procedimiento de la invención comprende una serie de etapas de reacción algunas de ellas opcionales que se resumen en el siguiente esquema II de síntesis. En dicho esquema II las transformaciones que se indican como (iii) y (iv) tienen lugar para obtener los compuestos de fórmula 3 mientras que las que se indican como (i) y (ii) son etapas opcionales.
En este sentido el procedimiento de la invención puede comprender además de forma opcional la transformación del compuesto 2 en el compuesto 22 (donde R3 representa un grupo OH si bien el compuesto 22 se manifiesta preferentemente como su tautómero carbonílico) por tratamiento con un nitrito de alquilo donde el grupo alquilo puede ser un grupo butilo, isobutilo, tercbutilo o isopentilo, en dimetilformamida (DMF) (i). Esta reacción se puede hacer a una temperatura comprendida entre 25 y 705C, preferiblemente a 655C. En una realización preferente se utiliza nitrito de tercbutilo.
Alternativamente el procedimiento de la invención puede comprender además también de forma opcional la transformación del compuesto 2 en el compuesto 23 por tratamiento con un nitrito de alquilo donde el grupo alquilo puede ser un grupo butilo, isobutilo, tercbutilo o isopentilo, en dimetilformamida,
en presencia de hidruro de sodio y un agente desecante (ii). El agente desecante puede ser cualquier agente desecante convencional conocido para un experto en la materia tal como una sal inorgánica, por ejemplo sulfato de sodio o sulfato de magnesio, o un tamiz molecular convencional por ejemplo un tamiz de 4Á. En una realización preferente se utiliza nitrito de tercbutilo. La reacción se lleva a cabo en atmósfera inerte y temperaturas entre 25 y 705C.
Esquema II
El procedimiento de la invención comprende además la introducción de un sustituyeme R4 donde R4 representa un radical arilo; un radical heteroarilo; un
radical -OR5; o un radical -NHR5, como se han definido anteriormente, sobre un compuesto seleccionado entre el compuesto 2, compuesto 22 y compuesto 23 (iii). Dicha introducción puede hacerse según 2 alternativas a) y b): a) transformando el compuesto 2, 22 o 23 respectivamente en un compuesto de fórmula 24, 25 (si bien en este caso se manifiesta preferentemente como su tautómero carbonílico) o 26, en el que R4 representa un radical arilo; un radical heteroarilo; un radical -OR5; o un radical -NHR5, como se han definido anteriormente por reacción de Suzuki con un ácido borónico de fórmula general R4B(OH)2 en presencia de una base y un catalizador de paladio, donde R4 representa un radical arilo; un radical heteroarilo; un radical -OR5; o un radical - NHR5, como se han definido anteriormente. La reacción con ácido borónico se lleva a cabo en el seno de un disolvente inerte, entendiendo por tal aquel que no afecta al transcurso de la reacción. Ejemplos de disolvente inertes son entre otros, mezclas de dioxano y agua, dimetilformamida, dimetilsulfóxido. Ejemplos de bases útiles para llevar a cabo esta etapa son entre otras carbonato de cesio, carbonato potásico, fluoruro de cesio, hidrogenofosfato de sodio, preferiblemente carbonato de cesio. Ejemplos de catalizador de paladio útiles para poner en práctica esta etapa de reacción son entre otros, tetrakistrifenilfosfinapaladio(O), acetato de paladio(ll), o 1 ,1 '- bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio. En una realización preferente se utiliza tetrakistrifenilfosfinapaladio(O). La reacción se lleva a cabo a una temperatura generalmente comprendida entre 1005C y la temperatura de reflujo del disolvente seleccionado. En una realización preferente el disolvente es una mezcla de dioxano y agua y la temperatura de reacción es de 1405C.
b) transformando el compuesto 2, 22 o 23 en un compuesto de fórmula 24,
25 o 26 (si bien en el caso del compuesto 25 éste se manifiesta preferentemente como su tautómero carbonílico) respectivamente, en el que R4 representa un radical OR5 o un radical NHR5, por reacción con un compuesto de fórmula general R5NH2 o R50H, donde R5 tiene el mismo significado
definido anteriormente, en presencia de un catalizador de cobre, un ligante estabilizador de la especie activa de cobre y una base. Esta reacción de Ullmann con R5NH2 o R50H se lleva a cabo en el seno de un disolvente inerte, entendiendo por tal aquel que no afecta al transcurso de la reacción. Ejemplos de disolvente inertes son entre otros, dimetilformamida o dimetilsulfóxido. Como catalizador de cobre se puede utilizar ioduro de cobre (I), bromuro de cobre (I), cobre metal, preferiblemente ioduro de cobre (I). Un ligando estabilizador de la especie activa de cobre es un elemento bien conocido para un experto en la materia. Éste puede ser por ejemplo L-lisina, o N-metilglicina, preferiblemente L- lisina. Ejemplos de bases útiles para llevar a cabo esta etapa son entre otras carbonato de cesio, carbonato potásico, fluoruro de cesio, hidrogenofosfato de sodio, preferiblemente carbonato de cesio. La reacción se lleva a cabo a una temperatura generalmente comprendida entre 705C y la temperatura de reflujo del disolvente seleccionado. En una realización preferente el disolvente es DMSO y la temperatura de reacción es de 705C.
El procedimiento de la invención puede comprender opcionalmente además la transformación de un compuesto de fórmula 24 en el correspondiente compuesto de fórmula 25 (si bien en este caso se manifiesta preferentemente como su tautómero carbonílico) donde R4 representa un radical arilo; un radical heteroarilo; un radical -OR5; o un radical -NHR5, como se han definido anteriormente, por tratamiento con nitrito de alquilo donde el grupo alquilo puede ser un grupo butilo, isobutilo, tercbutilo o isopentilo, preferiblemente nitrito de tercbutilo, en dimetilformamida (i). Esta reacción se puede hacer a una temperatura comprendida entre 25 y 705C, preferiblemente a 655C.
Asimismo y de forma alternativa el procedimiento de la invención puede comprender la transformación de un compuesto de fórmula 24 en el correspondiente compuesto de fórmula 26 donde R4 representa un radical arilo; un radical heteroarilo; un radical -OR5; o un radical -NHR5, como se han definido anteriormente por tratamiento con nitrito de alquilo donde el grupo alquilo puede ser un grupo butilo, isobutilo, tercbutilo o isopentilo, en dimetilformamida, en presencia de un hidruro de sodio y un agente desecante (ii). El agente desecante puede ser cualquier agente desecante convencional tal como una sal inorgánica, por ejemplo sulfato de sodio o sulfato de magnesio, o
un tamiz molecular convencional, por ejemplo un tamiz de 4Á. En una realización preferente se utiliza nitrito de tercbutilo. La reacción se lleva a cabo en atmósfera inerte y temperaturas entre 25 y 705C.
El procedimiento de la invención comprende además la introducción de un sustituyeme R1 sobre un compuesto seleccionado entre el compuesto 24, el compuesto 25 y el compuesto 26 (iv).
Dicha introducción de R1 puede hacerse mediante dos alternativas c) y d) c) transformando un compuesto de fórmula 24, 25 o 26, el que R4 representa un radical arilo; un radical heteroarilo; un radical -OR5; o un radical - NHR5, como se han definido anteriormente, en el correspondiente compuesto de fórmula general 3 donde R3 representa, respectivamente, -NH2, -OH o un átomo de hidrógeno, y R1 y R4 representan independientemente entre sí un radical arilo; un radical heteroarilo; un radical -OR5; o un radical -NHR5, como se han definido anteriormente, por reacción con un ácido borónico de fórmula general R1 B(OH)2 donde R1 representa un radical arilo; un radical heteroarilo; un radical -OR5; o un radical -NHR5, como se han definido anteriormente. Las condiciones de reacción de esta etapa son las mismas que las descritas anteriormente en relación con la transformación de un compuesto 2, 22 o 23 en el compuesto de fórmula 24, 25 o 26 respectivamente. d) transformando un compuesto de fórmula 24, 25 o 26 en el correspondiente compuesto de fórmula general 3 donde R4 representa un radical arilo; un radical heteroarilo; un radical -OR5; o un radical -NHR5 como se ha definido anteriormente, R3 representa respectivamente, -NH2, -OH o un átomo de hidrógeno y donde R1 representa un radical OR5 o un radical NHR5, por reacción con un compuesto de fórmula R5NH2 o R50H, donde R5 tiene el mismo significado definido anteriormente en presencia de un catalizador de cobre, un ligante estabilizador de la especie activa de cobre y una base. Las condiciones de reacción de esta etapa son mismas que las descritas
anteriormente en relación con la transformación de un compuesto 2, 22 o 23 en un compuesto de fórmula 24, 25 o 26 respectivamente.
El procedimiento de la invención puede comprender además de forma opcional la transformación de un compuesto de fórmula general 3 donde R3 representa NH2 en un compuesto de fórmula general 3 donde los sustituyentes R1 y R4 se mantienen iguales y donde R3 representa OH por tratamiento con nitrito de alquilo donde el grupo alquilo puede ser un grupo butilo, isobutilo, tercbutilo o isopentilo, en dimetilformamida. Esta reacción se puede hacer a una temperatura comprendida entre 25 y 705C, preferiblemente a 655C. Al igual que en el compuesto 25, el compuesto de fórmula general 3 donde R3 es OH se manifiesta preferentemente como su tautómero carbonílico.
Alternativamente y de forma opcional el procedimiento de la invención comprende la transformación de un compuesto de fórmula general 3 donde R3 representa NH2 en un compuesto de fórmula general 3 donde los sustituyentes R1 y R4 se mantienen iguales y R3 representa ahora un átomo de hidrógeno por tratamiento con nitrito de alquilo donde el grupo alquilo puede ser un grupo butilo, isobutilo, tercbutilo o isopentilo, en dimetilformamida, en presencia de hidruro de sodio y un agente desecante. El agente desecante puede ser cualquier agente desecante convencional tal como una sal inorgánica, por ejemplo sulfato de sodio o sulfato de magnesio, o un tamiz molecular convencional por ejemplo un tamiz de 4Á.
En una realización particular del procedimiento cuando se desea obtener un compuesto de fórmula 3 en el que R1 y R4 tienen el mismo significado las etapas (iii) y (iv) pueden hacerse simultáneamente. En este sentido un compuesto de fórmula 2, 22 o 23 se hace reaccionar según se ha descrito anteriormente con un ácido borónico según la reacción de Suzuki o según la reacción de Ullman para obtener (alternativas a) y b))
En otro aspecto la invención se relaciona con el compuesto 1 que presenta la siguiente fórmula:
En otro aspecto la invención se relaciona con el compuesto 2:
En otro aspecto la invención se relaciona con el compuesto 22.
En otro aspecto la invención se relaciona con el compuesto 23.
En otro aspecto la invención se relaciona con el compuesto 21 :
Tal y como ha quedado de manifiesto el procedimiento de la invención presenta la ventaja de transcurrir a través de una serie de intermedios clave que permiten la preparación de distintos compuestos de fórmula 3 a partir de unos intermedios sin tener que llevar a cabo una síntesis compleja y con numerosas etapas de síntesis.
El procedimiento permite de hecho obtener el núcleo de pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-ona presente en los compuestos (4) mencionados en los Antecedentes de la presente solicitud a partir de un intermedio común que permite la obtención a partir del mismo de derivados de pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona con diferentes sustituyeme en R1 , R3, R4 y R5 introducidos a voluntad y sin ser necesario reiniciar la síntesis para cada nuevo compuesto de estructura (4) deseado.
Este nuevo procedimiento pasa por la obtención de nuevos intermedios, entre ellos el bromuro de 4a-bromo-2-(4-bromofenilamino)-7-oxo-5, 6,7,8- tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-4(4aH)-iminio (compuesto 1 ) y el 4-amino-6-bromo-2- (4-bromofenilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (compuesto 2), pudiendo obtenerse compuestos de fórmula general (3) a partir de un único intermedio común (compuesto 2). En este sentido la presencia en el compuesto 2 (así como en los compuestos 22 y 23) de dos átomos de bromo con reactividades diferentes y de un grupo amino en C4 con reactividad diferencial del grupo fenilamino en C2 permite el uso de dicho compuesto dibromado como intermedio clave para la obtención de distintos compuestos pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona sustituidos de fórmula general 3. Dicha aproximación permite la introducción de los sustituyentes R1 y R4 iguales o diferentes, en etapas finales de la ruta de síntesis y el empleo de un solo intermedio para acceder a compuestos de fórmula 3 donde R3 puede ser H, NH2 o OH (si bien en este caso se manifiestan preferentemente como su tautómero
carbonílico). De hecho, una búsqueda bibliográfica en SciFinder ha revelado que existen más de 500 estructuras descritas agrupables dentro de la fórmula general 3.
Por tanto la presente invención proporciona un nuevo procedimiento de síntesis más sencillo, corto y combinatorializable para la obtención de compuestos pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona sustituidos de fórmula general 3 con elevado rendimiento.
A continuación, para una mejor comprensión de la presente invención, sin que deba ser interpretado como limitaciones a la misma, se exponen los siguientes ejemplos.
Ejemplos:
Obtención de 4-amino-2-(fenilamino)-5,6-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (21 ) Se pesaron 900 mg de carbonato de fenilguanidina (20) (5,04 mmoles de fenilguanidina, 3,53 mmoles de carbonato), 333 mg de malononitrilo (19) (5,04 mmoles) y 868 mg de acrilato de metilo (18) (10,08 mmoles) en un vial de microondas de 30ml_ y se adicionaron 15 mL de metanol. A continuación se selló el vial y se irradió 10 minutos a 140 5C. Se formó un sólido en suspensión que se filtró y se lavó con abundante agua, etanol y éter dietílico. Se obtuvieron 516 mg (2,02 mmoles, 40,1 %) de 21 en forma de sólido blanco y pureza analítica. P.f.: > 250 5C. IR (KBr) vmax: 3467, 3314, 3198, 2925, 1679, 1641 , 1593, 1575, 1543, 1438, 1226, 781 , 750, 701 cm-1 . 1 H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 10,18 (s, 1 H, NHCO), 8,78 (s, 1 H, NHPh), 7,83 (d, J = 7,9 Hz, 2H, Ar), 6,84 (t, J = 7,5 Hz, 2H, Ar), 7,83 (t, J = 7,1 Hz, 1 H, Ar), 6,40 (s, 2H, NH2), 2,56 (m, 2H, CH2) ppm. 13C-NMR (100 MHz, d6-DMSO): δ = 172,1 (CO), 161 ,8 (NHCN), 158,5 (NCNHPh), 156,7 (NH2CN), 141 ,9 (Ar), 128,7 (Ar), 120,6 (Ar), 1 18,8 (Ar), 86,2 (CH2C), 30,9 (COCH2), 17,6 (CH2C) ppm. HRMS (EI+) m/z calculado para C13H13N50: 255,1 120, hallado: 255,1 123.
Obtención del bromuro de 4a-bromo-2-(4-bromofenilamino)-7-oxo-5, 6,7,8- tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-4(4aH)-iminio (1 )
Se trataron 199 mg (0,779 mmol) de 4-amino-2-(fenilamino)-5,6-dihidropirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-ona (21 ) con 80 μΙ_ de bromo (255 mg, 1 ,59 mmol) en 10 mL de
ácido acético glacial a 20 5C durante 3 horas. Se formó progresivamente un sólido viscoso de color naranja intenso. Se diluyó la solución con agua hasta los 100 mL, se filtró y el sólido aislado se lavó con abundante agua, etanol y éter. Se obtuvieron 370 mg (0,749 mmoles, 96,1 %) de la sal imínica 1 en forma de sólido amarillo anaranjado. P.f.: 166 gC (descompone). IR (KBr) vmax: 3399, 31 19, 2914, 1710, 1654, 1608, 1544, 1519, 1489, 1209, 1078, 1006, 832, 510 cm-1 . 1 H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 1 1 ,80 (s, 1 H, NHCO), 10,51 (s, 1 H, NHPh), 8,16 (d, J = 8,9 Hz, 2H, Ar), 7,54 (d, J = 8,9 Hz, 2H, Ar), 2,89 (m, 1 H, CH2CBr), 2,72 (m, 2H, CH2CO, CH2CBr), 2,59 (m, 1 H, CH2CO) ppm. 13C-NMR (100 MHz, d6-DMSO): δ = 170,9 (CO), 168,3 (CNH2+), 167,1 (NCNHPh), 156,5 (NHCN), 138,3 (Ar), 131 ,9 (Ar), 123,3 (Ar), 1 16,7 (Ar), 44,2 (CBr), 30,5 (CH2CBr), 28,7 (COCH2) ppm. Análisis % calculado para C13H12Br3N50: C, 31 ,61 ; H, 2,45; N, 14,18; hallado: C, 31 ,86; H, 2,15; N, 14,10. HRMS (ESI-TOF) m/z calculado para C13H12Br3N50: 489,8508, hallado: 489,8497.
Obtención de 4-amino-6-bromo-2-(4-bromofenilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)- ona (2)
Se agitaron 101 mg (0,204 mmol) de bromuro de 4a-bromo-2-(4-bromofenilamino)- 7-0X0-5, 6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-4(4aH)-iminio (1 ) en 10 mL de DMSO a 80 5C durante 18 horas. Se diluyó la solución con agua hasta los 100 mL, se filtró y el sólido aislado se lavó con abundante agua, etanol y éter. Se obtuvieron 73 mg (0,178 mmoles, 87,3%) de 2 en forma de sólido blanco. P.f.: >250 5C. IR (KBr) vmax: 3456, 3330, 3217, 3096, 2977, 1633, 1603, 1586, 1555, 1438, 1309, 1290, 1268, 608 cm-1 . 1 H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 12,14 (s, 1 H, NHCO), 9,43 (s, 1 H, NHPh), 8,56 (s, 1 H, CBrCH), 7,88 (d, J = 8,9 Hz, 2H, Ar), 7,43 (br s, 2H, NH2), 7,38 (d, J = 8,9 Hz, 2H, Ar) ppm. 13C-NMR (100 MHz, d6-DMSO): δ = 160,3 (NHCN), 159,3 (CO), 159,1 (NCNHPh), 155,4 (CNH2), 139,9 (Ar), 136,7 (CH), 130,9 (Ar), 121 ,3 (Ar), 1 12,8 (Ar), 107,8 (CBr), 92,3 (CHC) ppm. Análisis % calculado para C13H9Br2N50: C, 37,99; H, 2,21 ; N, 17,04; hallado: C, 37,96; H, 2,26; N, 16,81 . HRMS (FAB+) m/z calculado para C13H9Br2N50: 409,9252, hallado: 409,9264.
Obtención de 6-bromo-2-(4-bromofenilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-4,7(3H,8H)-diona (22)
Se pesaron 159 mg de 4-aminopiridopirimidina (2) (0,387 mmoles) y se dispersaron en 2 ml_ de dimetilformamida. A continuación se adicionaron separadamente 0,5 mide agua desionizada y 231 mg de una solución de nitrito de tercbutilo al 90% (2,016 mmol).
La mezcla se calentó 2 horas a 655C. Paulatinamente, se observa como la dispersión se transforma en una solución amarilla.
A continuación se trató la solución con 100 ml_ de agua desionizada y apareció en suspensión un precipitado amarillo pálido de aspecto lechoso. Se filtró dicho sólido y se lavó con abundante agua, etanol y éter dietílico. Se obtuvieron 130 mg (0.316 mmoles, 81 ,7%) de 22 en forma de sólido amarillo pálido casi blanco y pureza analítica. P.f.: > 250 °-C. IR (KBr) vmax: 3420, 3070, 1605, 1571 , 1489, 1236, 1002, 820, 785 cm-1 . 1 H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 12.49 (s, 1 H, NHCO), 1 1 .02 (br s, 1 H, NHCO), 9.33 (s, 1 H, NHPh), 8.09 (s, 1 H, CHCBr), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H, Ar), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H, Ar) ppm. 13C-NMR (100 MHz, d6-DMSO): δ = 159,3 (CO), 159,1 (NHCN), 155,2 (CO), 151 ,2 (NCNHPh), 137,4 (CH), 137,3 (Ar), 131 ,5 (Ar), 122,3 (Ar), 1 15,3 (Ar), 108,7 (CBr), 97,7 (CCO) ppm.
Obtención de 6-bromo-2-(4-bromofenilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (23) Se pesaron 100 mg de 4-aminopiridopirimidina (2) (0,243 mmoles) y 2,5 g de sulfato de magnesio en un balón. En atmósfera de nitrógeno se dispersaron los sólidos en 10 ml_ de dimetilformamida anhidra y se mantuvo la dispersión a 655C con agitación magnética durante 30 minutos tras los cuáles se adicionaron 0,16 ml_ de una solución nitrito de tercbutilo al 90% (1 ,21 mmol). Se calentó la mezcla 2 horas a 655C manteniendo la atmosfera de nitrógeno.
Se adicionaron 200 mg de hidruro sódico al 60% dispersado en aceite mineral (5,00 mmol). Se observó evolución intensa de gases y progresiva coloración amarillo- anaranjada de la solución.
Se agitó la mezcla formada 30 minutos más a 655C manteniendo la atmosfera de nitrógeno. A continuación se diluyó con agua hasta 200 ml_ y apareció un precipitado rojo-anaranjado que fue aislado por filtración. Tras lavarlo con abundante agua, etanol y éter dietílico, se obtuvieron 104 mg de sólido
correspondiente a una mezcla del producto de interés y del derivado 4-oxo (22). Tras purificar la mezcla de productos mediante cromatografía empleando sílica como fase estacionaria y acetato de etilo como fase móvil, se obtuvieron 31 mg (0.078 mmoles, 32,2%) de 23 en forma de sólido amarillo pálido casi blanco y pureza analítica. P.f.: > 250 5C. 1 H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 12.67 (s, 1 H, NHCO), 10.22 (s, 1 H, NHPh), 8.76 (s, 1 H, pirimidina), 8.36 (s, 1 H, CHCBr), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H, Ar), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H, Ar) ppm. 13C-NMR (100 MHz, d6- DMSO): δ = 161 ,1 (NHCN), 159,1 (NCNHPh), 158,3 (CH pirimidina), 154,8 (CO), 139,5 (Ar), 139,2 (CH piridina), 131 ,6 (Ar), 121 ,6 (Ar), 1 14,2 (Ar), 1 12,6 (CBr), 98 (CHCCH) ppm.
Obtención de 4-amino-2-(3',4',5'-trimetoxibifenil-4-ilamino)-6-(3,4,5- trimetoxifenil)pirido [2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (3, R1 =3,4,5-OMePh, R3=NH2, R4=3,4,5-OMePh)
Se pesaron 50 mg de 4-aminopiridopirimidina (2) (0,122 mmoles), 135 mg de carbonato de cesio (0.414 mmoles), 54 mg de ácido 3,4,5-trimetoxifenilborónico (0.255 mmoles) y 14 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (12,0 moles) en un vial de microondas de 7 ml_ y se adicionaron 5 ml_ de una mezcla desoxigenada 4:1 dioxano:agua. Rápidamente se selló el vial y se irradió 15 minutos a 140 5C.
La solución amarilla obtenida fue diluida con agua hasta los 100 ml_ y precipitó un sólido que fue filtrado lavado con abundante agua. El sólido amarillento obtenido fue purificado mediante cromatografía empleando sílica como fase estacionaria y acetato de etilo como fase móvil.
Se obtuvieron 47 mg (0.080 mmoles, 65,9%) de 3 (R1 =3,4,5-OMePh, R3=NH2, R4=3,4,5-OMePh) en forma de sólido amarillo intenso de pureza analítica. P.f.: > 250 °-C. 1 H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 1 1 .96 (br s, 1 H, NHCO), 9.53 (br s, 1 H, NHPh), 8.28 (s, 1 H, CHCBr), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 2H, Ar), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H, Ar), 7.50 (br s, 2H, NH2), 7.13 (s, 2H, Ar), 6.87 (s, 2H, Ar), 3.87 (s, 6H, OMe), 3.85 (s, 6H, OMe), 3.71 (s, 3H, OMe), 3.69 (s, 3H, OMe) ppm. 13C-NMR (100 MHz, d6-DMSO): δ = 162.7 (NHCN), 161 .1 (NCNHPh), 159.0 (CNH2), 155.1 (CO), 153.2 (CmOMe), 152.3 (CmOMe), 140.0 (Ar), 136.9 (CpOMe), 136.6 (CpOMe), 136.0 (CH), 133.3 (CAr), 132.0 (Ar), 131 .5 (Ar), 128.8 (Ar), 126.7 (Ar), 1 19.6 (Ar), 106.2 (Ar), 103.6 (Ar), 92.0 (CHCCNH2), 60.1 (mOMe), 55.9 (pOMe) ppm.
Claims
1 . Un procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula general 3,
un radical arilo de 5 a 14 miembros, opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C1 -C6 lineal o ramificado, alcoxilo C1 -C6 lineal o ramificado, F, Cl, Br, I;
un radical heteroarilo de 5 a 14 miembros, opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C1 -C6 lineal o ramificado, alcoxilo C1 -C6 lineal o ramificado, F, Cl, Br, I con 1 , 2 o 3 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre N, O y S;
un radical -OR5; o
un radical -NHR5,
donde R5 representa un radical alquilo C1 -C6 lineal o ramificado; un arilo o un heteroarilo como se ha definido anteriormente y donde
R3 representa -NH2, -OH o un átomo de hidrógeno,
que comprende
calentar el compuesto 1 en dimetilsulfóxido para obtener el compuesto 2.
2. Procedimiento según la reivindicación 1 , que comprende además una reacción de bromación del compuesto 21 para obtener el compuesto 1 .
3. Procedimiento según la reivindicación 1 o 2, que comprende además la obtención del compuesto 21 por reacción multicomponente entre los siguientes compuestos de fórmula 18, 19 y 20 en un solvente de fórmula R"OH donde R' y R" independientemente entre sí se seleccionan entre metilo y etilo
4. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende opcionalmente además transformar el compuesto 2 en el compuesto 22 por tratamiento con un nitrito de alquilo donde el grupo alquilo puede ser un grupo butilo, isobutilo, tercbutilo o isopentilo, en dimetilformamida.
5. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende opcionalmente además transformar el compuesto 2 en el compuesto 23 por tratamiento con un nitrito de alquilo donde el grupo alquilo puede ser un grupo butilo, isobutilo, tercbutilo o isopentilo, en dimetilformamida, en presencia de hidruro de sodio y un agente desecante.
6. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende además transformar el compuesto 2, 22 o 23 en el compuesto de fórmula 24, 25 o 26 respectivamente en el que R4 tiene el mismo significado definido en la reivindicación 1 , por reacción con un ácido borónico de fórmula general R4B(OH)2 en presencia de una base y un catalizador de paladio, donde R4 tiene el significado definido en la reivindicación 1 .
7. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende además transformar el compuesto 2, 22 o 23 en un compuesto de fórmula 24, 25 o 26 respectivamente en el que R4 representa un radical OR5 o un radical NHR5, por reacción con un compuesto de fórmula R5NH2 o R50H, donde R5 tiene el mismo significado definido en la reivindicación 1 , en presencia de un catalizador de cobre, un ligante estabilizador de la especie activa de cobre y una base.
8. Procedimiento según la reivindicación 6 o 7, que comprende opcionalmente además transformar un compuesto de fórmula 24 en el correspondiente compuesto de fórmula 25 donde R4 tiene el mismo significado definido en la reivindicación 1 por tratamiento con nitrito de alquilo donde el grupo alquilo puede ser un grupo butilo, isobutilo, tercbutilo o isopentilo, en dimetilformamida.
9. Procedimiento según la reivindicación 6 o 7, que comprende opcionalmente además transformar un compuesto de fórmula 24 en el correspondiente compuesto de fórmula 26 donde R4 tiene el mismo significado definido en la reivindicación 1 por tratamiento con nitrito de alquilo donde el grupo alquilo puede ser un grupo butilo, isobutilo, tercbutilo o isopentilo, en dimetilformamida, en presencia de hidruro de sodio y un agente desecante.
10. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, que comprende además transformar un compuesto de fórmula 24, 25 o 26 el que R4 tiene el mismo significado definido en la reivindicación 1 , en el correspondiente compuesto de fórmula general 3 donde R3 representa, respectivamente, -NH2, -OH o un átomo de hidrógeno y donde R1 y R4 tienen el mismo significado definido en la reivindicación 1 , por reacción con un ácido borónico de fórmula general R1 B(OH)2 en presencia de una base y un catalizador de paladio donde R1 tiene el significado definido en la reivindicación 1 .
25 R3 = OH 3 R3 = OH
26 R3 = H 3 R3 = H
1 1 . Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, que comprende además transformar un compuesto de fórmula 24, 25 o 26 en el correspondiente compuesto de fórmula general 3 donde R3 representa respectivamente, -NH2, -OH o un átomo de hidrógeno, donde R4 tiene el mismo significado definido en la reivindicación 1 y donde R1 representa un radical OR5 o un radical NHR5, por reacción con un compuesto de fórmula R5NH2 o R50H, donde R5 tiene el mismo significado definido en la reivindicación 1 , en presencia de un catalizador de cobre, un ligante estabilizador de la especie activa de cobre y una base.
12. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 10 - 1 1 , que comprende opcionalmente además transformar un compuesto de fórmula general 3 donde R3 representa NH2 y R1 y R4 tienen el mismo significado definido en la reivindicación 1 en un compuesto de fórmula general 3 donde R3 representa OH y R1 y R4 mantienen su significado por tratamiento con nitrito de alquilo donde el grupo alquilo puede ser un grupo butilo, isobutilo, tercbutilo o isopentilo, en dimetilformamida.
13. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 10 - 1 1 , que comprende opcionalmente además transformar un compuesto de fórmula general 3 donde R3 representa NH2 y R1 y R4 tienen el mismo significado definido en la reivindicación 1 , en un compuesto de fórmula general 3 donde R3 representa un átomo de hidrógeno y R1 y R4 mantienen su significado, por tratamiento con nitrito de alquilo donde el grupo alquilo puede ser un grupo butilo, isobutilo, tercbutilo o isopentilo, en dimetilformamida, en presencia de hidruro de sodio y un agente desecante.
14. Compuesto 1 que presenta la siguiente fórmula:
15. Compuesto 2 que presenta la siguiente fórmula
16. Compuesto 22 que presenta la siguiente fórmula: 
17. Compuesto 23 que presenta la siguiente fórmula:
18. Compuesto 21 que presenta la siguiente fórmula:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES201031311A ES2377610B1 (es) | 2010-09-01 | 2010-09-01 | Preparación de compuestos pirido[2,3-d]pirimidin-7(8h)-ona sustituidos. |
| ESP201031311 | 2010-09-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2012028756A1 true WO2012028756A1 (es) | 2012-03-08 |
Family
ID=45772202
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/ES2011/070560 WO2012028756A1 (es) | 2010-09-01 | 2011-07-28 | Preparación de compuestos pirido[2,3-d]pirimidin-7(8h)-ona sustituidos |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2377610B1 (es) |
| WO (1) | WO2012028756A1 (es) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014037751A1 (en) * | 2012-09-07 | 2014-03-13 | Cancer Research Technology Limited | Pharmacologically active compounds |
| EP2813504A1 (en) * | 2013-06-14 | 2014-12-17 | Institut Quimic De Sarriá Cets, Fundació Privada | 4-Amino-6-(2,6-dichlorophenyl)-2-(phenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one derivatives, synthesis and uses thereof |
| EP2905024A1 (en) * | 2014-02-07 | 2015-08-12 | Institut Quimic De Sarriá Cets, Fundació Privada | Pyrido[2,3-d]pyrimidine-7(8H)-one derivatives for the treatment of infections caused by Flaviviridae |
| US9371319B2 (en) | 2011-03-14 | 2016-06-21 | Cancer Research Technology Limited | Pyrrolopyridineamino derivatives as MPS1 inhibitors |
| US9409907B2 (en) | 2012-09-07 | 2016-08-09 | Cancer Research Technology Limited | Inhibitor compounds |
| US9828373B2 (en) | 2014-07-26 | 2017-11-28 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | 2-amino-pyrido[2,3-D]pyrimidin-7(8H)-one derivatives as CDK inhibitors and uses thereof |
| US9902721B2 (en) | 2014-02-28 | 2018-02-27 | Cancer Research Technology Limited | N2-phenyl-pyrido[3,4-d]pyrimidine-2, 8-diamine derivatives and their use as Mps1 inhibitors |
| US11207321B2 (en) | 2017-06-20 | 2021-12-28 | The Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital | Methods and medical uses |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008127678A1 (en) * | 2007-04-11 | 2008-10-23 | Exelixis, Inc. | Pyrido [2, 3-d] pyrimidin-7-one compounds as inhibitors of pi3k-alpha for the treatment of cancer |
| WO2009132980A1 (en) * | 2008-04-29 | 2009-11-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrimidinyl pyridone inhibitors of jnk. |
-
2010
- 2010-09-01 ES ES201031311A patent/ES2377610B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-07-28 WO PCT/ES2011/070560 patent/WO2012028756A1/es active Application Filing
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008127678A1 (en) * | 2007-04-11 | 2008-10-23 | Exelixis, Inc. | Pyrido [2, 3-d] pyrimidin-7-one compounds as inhibitors of pi3k-alpha for the treatment of cancer |
| WO2009132980A1 (en) * | 2008-04-29 | 2009-11-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrimidinyl pyridone inhibitors of jnk. |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| I. PEREZ-PI ET AL.: "An unusual Michael addition of 3,3-dimethoxypropanenitrile to 2-aryl acrylates: A convenient route to 4-unsubstituted 5,6-dihydropyrido[2,3-d] pyrimidines", J. ORG. CHEM., vol. 75, 2010, pages 487 - 490 * |
| I. PEREZ-PI ET AL.: "Dehydrogenation of 5,6-dihydropyrido[2,3-d] pyrimidin-7(8H)-ones: A convenient last step for a synthesis of pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-ones", HETEROCYCLES, vol. 82, no. 1, 2010, pages 581 - 591 * |
| N. MONT ET AL.: "A three-component synthesis of pyrido[2,3-d]pyrimidines", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 44, 2003, pages 5385 - 5387 * |
| S. N. VANDERWEL ET AL.: "Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones as specific inhibitors of cyclin-dependent", J. MED. CHEM., vol. 48, no. 7, 2005, pages 2371 - 2387, XP002540183 * |
Cited By (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9371319B2 (en) | 2011-03-14 | 2016-06-21 | Cancer Research Technology Limited | Pyrrolopyridineamino derivatives as MPS1 inhibitors |
| US10188642B2 (en) | 2012-09-07 | 2019-01-29 | Cancer Research Technology Limited | Pharmacologically active compounds |
| US9890157B2 (en) | 2012-09-07 | 2018-02-13 | Cancer Research Technology Limited | Inhibitor compounds |
| US10479788B2 (en) | 2012-09-07 | 2019-11-19 | Cancer Research Technology Limited | Compounds that inhibit MPS1 kinase |
| WO2014037751A1 (en) * | 2012-09-07 | 2014-03-13 | Cancer Research Technology Limited | Pharmacologically active compounds |
| US9334286B2 (en) | 2012-09-07 | 2016-05-10 | Cancer Research Technology Limited | Pharmacologically active compounds |
| US9895364B2 (en) | 2012-09-07 | 2018-02-20 | Cancer Research Technology Limited | Pharmacologically active compounds |
| US9409907B2 (en) | 2012-09-07 | 2016-08-09 | Cancer Research Technology Limited | Inhibitor compounds |
| US9834552B2 (en) | 2012-09-07 | 2017-12-05 | Cancer Research Technology Limited | Inhibitor compounds |
| US11897877B2 (en) | 2012-09-07 | 2024-02-13 | Cancer Research Technology Limited | Inhibitor compounds |
| US11046688B2 (en) | 2012-09-07 | 2021-06-29 | Cancer Research Technology Limited | Inhibitor compounds |
| EP2813504A1 (en) * | 2013-06-14 | 2014-12-17 | Institut Quimic De Sarriá Cets, Fundació Privada | 4-Amino-6-(2,6-dichlorophenyl)-2-(phenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one derivatives, synthesis and uses thereof |
| JP2016523850A (ja) * | 2013-06-14 | 2016-08-12 | インスティトゥト キミク デ サリア、セツ フンダシオ プリバダＩｎｓｔｉｔｕｔ Ｑｕｉｍｉｃ Ｄｅ Ｓａｒｒｉａ，Ｃｅｔｓ Ｆｕｎｄａｃｉｏ Ｐｒｉｖａｄａ | ４−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン誘導体、その合成および使用 |
| WO2014198960A1 (en) * | 2013-06-14 | 2014-12-18 | Institut Químic De Sarriá, Cets Fundació Privada | 4-AMINO-6-(2,6-DICHLOROPHENYL)-2-(PHENYLAMINO)-PYRIDO[2,3-d]PYRIMIDIN-7(8H)-ONE DERIVATIVES, SYNTHESIS AND USES THEREOF |
| US9630962B2 (en) | 2013-06-14 | 2017-04-25 | Hospital Clinic De Barcelona | 4-amino-6-(2,6-dichlorophenyl)-2-(phenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one derivatives, synthesis and uses thereof |
| WO2015118110A1 (en) * | 2014-02-07 | 2015-08-13 | Institut Químic De Sarriá, Cets Fundació Privada | Pyrido[2,3-d]pyrimidine-7(8h)-one derivatives for the treatment of hepatitis c |
| EP2905024A1 (en) * | 2014-02-07 | 2015-08-12 | Institut Quimic De Sarriá Cets, Fundació Privada | Pyrido[2,3-d]pyrimidine-7(8H)-one derivatives for the treatment of infections caused by Flaviviridae |
| US9902721B2 (en) | 2014-02-28 | 2018-02-27 | Cancer Research Technology Limited | N2-phenyl-pyrido[3,4-d]pyrimidine-2, 8-diamine derivatives and their use as Mps1 inhibitors |
| US10399974B2 (en) | 2014-02-28 | 2019-09-03 | Cancer Research Technology Limited | N2-phenyl-pyrido[3,4-D]pyrimidine-2, 8-diamine derivatives and their use as Mps1 inhibitors |
| US9828373B2 (en) | 2014-07-26 | 2017-11-28 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | 2-amino-pyrido[2,3-D]pyrimidin-7(8H)-one derivatives as CDK inhibitors and uses thereof |
| US11207321B2 (en) | 2017-06-20 | 2021-12-28 | The Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital | Methods and medical uses |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2377610B1 (es) | 2013-02-05 |
| ES2377610A1 (es) | 2012-03-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2012028756A1 (es) | Preparación de compuestos pirido[2,3-d]pirimidin-7(8h)-ona sustituidos | |
| JP6919922B2 (ja) | Ｆｇｆｒ４阻害剤、その製造方法と薬学的な応用 | |
| Mont et al. | A three-component synthesis of pyrido [2, 3-d] pyrimidines | |
| ES2880347T3 (es) | Derivados de tiazol útiles como inhibidores de IDH1 mutante para el tratamiento del cáncer | |
| RU2662713C2 (ru) | Пиридопиримидиновое соединение, способ получения, фармацевтическая композиция и применение указанных соединений | |
| Zhu et al. | Design, synthesis, anticancer activity and docking studies of novel 4-morpholino-7, 8-dihydro-5H-thiopyrano [4, 3-d] pyrimidine derivatives as mTOR inhibitors | |
| Li et al. | Synthesis and Anti‐tumor Activities of Novel Pyrazolo [1, 5‐a] pyrimidines | |
| Adcock et al. | Diversity oriented synthesis: substitution at C5 in unreactive pyrimidines by Claisen rearrangement and reactivity in nucleophilic substitution at C2 and C4 in pteridines and pyrido [2, 3-d] pyrimidines | |
| WO2010125216A2 (es) | Preparación de compuestos 5,6-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-7(8h)-ona sustituidos | |
| CN105481858A (zh) | 一种含氮稠杂环化合物、其制备方法、组合物及应用 | |
| ES2540962T3 (es) | Derivados de azaindoles como inhibidores de las proteína cinasas Abl y Src | |
| Debbabi et al. | Design and synthesis of novel potent anticoagulant and anti-tyrosinase pyranopyrimidines and pyranotriazolopyrimidines: Insights from molecular docking and SAR analysis | |
| Wang et al. | A facile one-pot synthesis of 2-substituted-3-aminoquinolines: preparation of benzo [b] naphthyridine-3-carbonitriles | |
| CN116546985A (zh) | 吡啶并嘧啶类衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN102344449A (zh) | 并杂环萘酰亚胺及其制备方法与应用 | |
| Guiney et al. | Syntheses of highly functionalised 6-substituted pteridines | |
| Girreser et al. | Synthesis of 6-substituted 7-aryl-5, 6-dihydropyrido [2, 3-d] pyrimidine (1H, 3H)-2, 4-diones using the Vilsmeier reaction | |
| Eltyshev et al. | An effective and facile synthesis of new blue fluorophores on the basis of an 8-azapurine core | |
| TW201900644A (zh) | Fgfr4抑制劑及其制備與應用 | |
| CN112174958B (zh) | 一种吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN106317055A (zh) | 一类具有激酶抑制活性的化合物、制备方法和用途 | |
| JPH0733743A (ja) | ２−アリール−４−キノリノール誘導体 | |
| Bakulina et al. | Synthesis of novel peri-fused heterocyclic systems—pyrimido [4, 5, 6-de][1, 8] naphthyridines, based on interaction of 4, 6-dichloro-2-methylthiopyrimidine-5-carbaldehyde with geminal enediamines | |
| JP2022528437A (ja) | ピペラジンアミド誘導体、その製造方法及び医薬におけるその用途 | |
| Ajani et al. | Facile synthesis and characterization of substituted pyrimidin-2 (1H)-ones and their chalcone precursors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 11821152 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 11821152 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |