WO2012022487A1 - Substituierte cyclische carboxamid- und harnstoff-derivate als liganden des vanilloid-rezeptors - Google Patents

Substituierte cyclische carboxamid- und harnstoff-derivate als liganden des vanilloid-rezeptors Download PDF

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methyl
unsubstituted
chlorophenyl
polysubstituted
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Robert Frank
Gregor Bahrenberg
Thomas Christoph
Klaus Schiene
Jean De Vry
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    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the invention relates to substituted cyclic carboxamide and urea derivatives, processes for their preparation, medicaments containing these compounds and the use of these compounds for the preparation of medicaments.
  • Pain therapies The urgent need for a patient-oriented and goal-oriented treatment of chronic and non-chronic pain states, which is to be understood as the successful and satisfactory treatment of pain for the patient, is also documented in the large number of scientific papers in the field of applied analgesics Basic research on
  • a suitable starting point for the treatment of pain in particular pain selected from the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain and visceral pain, more preferably of
  • neuropathic pain represents the vanilloid receptor subtype 1 (VR1 / TRPV1), which is often referred to as the capsaicin receptor.
  • This receptor is u.a. by vanilloids such as e.g. Capsaicin, heat and protons stimulates and plays a central role in the onset of pain.
  • vanilloids such as e.g. Capsaicin
  • heat and protons stimulates and plays a central role in the onset of pain.
  • it is important for a variety of other physiological and pathophysiological processes and is a suitable target for the therapy of a variety of other diseases such as migraine,
  • Anxiety epilepsy, cough, diarrhea, pruritus, inflammation, disorders of the cardiovascular system, disorders of ingestion, drug dependence, drug abuse, and especially urinary incontinence.
  • CONFIRMATION COPY thus, it may be advantageous to improve the metabolic stability, the solubility in aqueous media or the permeability of the compounds. These factors may be beneficial to oral bioavailability or may affect PK / PD
  • An object of the invention was therefore to provide new compounds which have advantages over the compounds of the prior art.
  • the compounds should prove particularly useful as pharmacological agents in
  • Medicaments are suitable, preferably in medicaments for the treatment and / or prophylaxis of disorders or diseases which are at least partially mediated by vanilloid receptors 1 (VR1 / TRPV1 receptors).
  • VR1 / TRPV1 receptors vanilloid receptors 1
  • Vanilloid receptor subtype 1 (VR1 / TRPV1 receptor) and are therefore particularly suitable for the prophylaxis and / or treatment of disorders or diseases that are at least partially mediated by vanilloid receptors 1 (VR1 / TRPV1).
  • substituted compounds represented by the following general formula (I) have anti-inflammatory activity.
  • X is CR 3 or N, where R 3 is H; or C -10 -alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or mono- or polysubstituted; stands;
  • A is N, C or CH
  • T is N, C or CR 7b ,
  • At least one unsaturated bond with the proviso that when A is N, A is not part of an unsaturated bond, and provided that when T is N, T is not part of an unsaturated bond,
  • P is 1, 2 or 3; preferably is 1; n is 0, 1, 2, 3 or 4, preferably 10; particularly preferably C 1-10 -alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; C3-i 0 -cycloalkyl or heterocyclyl, in each case saturated or unsaturated, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; Aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; Ci-8-alkyl bridged C ⁇ o-cycloalkyl or heterocyclyl, in each case saturated or unsaturated, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, wherein the Each alkyl chain can be branched or unbranched, saturated or unsaturated, unsubstituted, monosubstituted or polysubstituted; or
  • R 1 for H; C 0 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; C 3 .i 0 -cycloalkyl 1 or heterocyclyl 1 , in each case saturated or unsaturated, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; Aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; 3- i be about Ci-e-alkyl bridged C 0 -cycloalkyl 1 or heterocyclyl 1, in each case saturated or unsaturated, unsubstituted or mono- or polysubstituted, where in each case the alkyl chain branched or unbranched, saturated or unsaturated, unsubstituted or mono- or polysubstituted can; or aryl or heteroaryl bridged by C 1-8 -alkyl, in each case unsub
  • R 2 for H; R °; N0 2 ; CN; OH; SH; F; Cl; Br; I; CF 3 ; CF 2 H; CFH 2 ; CF 2 Cl; CFCI 2 ; CH 2 CF 3 ;
  • R 4 for H; F; Cl; Br; I; OH; C 1-10 -alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; stands;
  • R 5 , R 6 and R 8 are each independently H; F; Cl; Br; I; OH; OR °; or R ° mean;
  • alkyl or "C 1-10 -alkyl”, “C 1-8 -alkyl”, “C 1-4 -alkyl”, “C 1-4 -alkyl” for the purposes of this invention include acyclic saturated or unsaturated aliphatic
  • Hydrocarbon radicals that is Ci -10 aliphatic radicals, C 1-8 aliphatic radicals, C 1-6 - aliphatic radicals and C 1-4 aliphatic radicals which in each case branched or unbranched and unsubstituted or may be mono- or polysubstituted, having 1 to 10 or 1 to 8 or 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms, ie C 1-10 -Alkanyle, C 2-10 alkenyls, and C 2 i 0 - alkynyls or Ci-e-alkanyls , C2-8 alkenyls and C2-8 alkynyls or C -6 -Alkanyle, C2-6 alkenyls and C2-6 alkynyls or Ci-4-alkanyls, C2-4 alkenyls and C 2 ⁇ alkynyls.
  • Alkenyls have at least one CC double bond and alkynyls at least one CC triple bond.
  • cycloalkyl or "C 3-10 cycloalkyl” and “cycloalkyl 1" and “Q M o-cycloalkyl 1" mean for the purposes of this invention cyclic aliphatic (cycloaliphatic)
  • 10- cycloaliphatic radicals wherein the hydrocarbons may be saturated or unsaturated (but not aromatic), unsubstituted or mono- or polysubstituted.
  • the bonding of the cycloalkyl to the respective general structure above can take place via any and possible ring member of the cycloalkyl radical.
  • the cycloalkyl radicals can also be reacted with further saturated, (partially) unsaturated, (hetero) cyclic,
  • aromatic or heteroaromatic ring systems ie be condensed with cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, which in turn may be unsubstituted or mono- or polysubstituted.
  • the cycloalkyl radicals can furthermore be mono- or polysubstituted be bridged as in the case of adamantyl, bicyclo [2.2.1] heptyl or bicyclo [2.2.2] octyl.
  • cycloalkyl is selected from the group consisting of cyclopropyl, cyclobutyl,
  • heterocyclyl or “heterocycloalkyl” and “heterocyclyl 1"
  • Heterocycles are thus heterocycloaliphatic radicals.
  • the bonding of the heterocyclyl to the general structure above can take place via any and possible ring member of the heterocyclyl radical.
  • the heterocyclyl radicals can also be reacted with further saturated, (partially) unsaturated (hetero) cyclic or aromatic or heteroaromatic ring systems, i. be fused with cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, which in turn may be unsubstituted or mono- or polysubstituted.
  • heterocyclyl radicals from the group comprising azetidinyl, aziridinyl, azepanyl, azocanyl, diazepanyl, dithiolanyl, dihydroquinolinyl, dihydropyrrolyl, dioxanyl, dioxolanyl, dioxepanyl, dihydroindenyl, dihydropyridinyl, dihydrofuranyl, dihydroisoquinolinyl, dihydroindolinyl, dihydroisoindolyl, imidazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, oxiranyl, Oxetanyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, 4-ethylpiperazinyl, piperidinyl, pyrazolidinyl, pyranyl, tetrahydropyrrolyl, tetrahydropyranyl, te
  • aryl in the context of this invention means aromatic hydrocarbons having up to 14 ring members, including phenyls and naphthyls.
  • Each aryl radical may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, wherein the aryl substituents may be the same or different and may be in any desired and possible position of the aryl.
  • the attachment of the aryl to the overall general structure can be via any and possible ring member of the aryl radical done.
  • the aryl radicals can also be reacted with further saturated, (partially) unsaturated, (hetero) cyclic, aromatic or
  • heteroaromatic ring systems i. with cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, which in turn may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted.
  • fused aryl radicals are benzodioxolanyl and benzodioxanyl.
  • Aryl is preferably selected from the group comprising phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl, which may each be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted.
  • a particularly preferred aryl is phenyl, unsubstituted or mono- or polysubstituted
  • heteroaryl represents a 5- or 6-membered cyclic aromatic radical containing at least 1, optionally also 2, 3, 4 or 5 heteroatoms, wherein the heteroatoms are each independently selected from the group S, N and O and the heteroaryl radical may be unsubstituted or mono- or polysubstituted; in the case of heteroaryl substitution, the substituents may be the same or different and may be in any and possible position of the heteroaryl.
  • heteroaryl may also be part of a bi- or polycyclic system having up to 14 ring members, which ring system may be formed with further saturated, (partially) unsaturated, (hetero) cyclic or aromatic or heteroaromatic rings, i. with cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, which in turn may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted.
  • the heteroaryl radical is selected from the group consisting of benzofuranyl, benzoimidazolyl, benzothienyl, benzothiadiazolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl,
  • aryl, heteroaryl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocyclyl 1 or cycloalkyl 1 bridged via C 1-4 -alkyl or C 1-8 -alkyl in the meaning of the invention mean that C 1-4 -alkyl or C 1-8 -alkyl and Aryl or heteroaryl or heterocyclyl or cycloalkyl or heterocyclyl 1 or cycloalkyl 1 have the meanings defined above and the aryl or heteroaryl or heterocyclyl or cycloalkyl or heterocyclyl 1 or cycloalkyl 1 radical over a C 1-4 Alkyl or a C 1-8 alkyl group is bonded to the respective parent general structure.
  • the alkyl chain of the alkyl group can be branched in all cases or
  • alkyl chain of the alkyl group may further be saturated or unsaturated, in all cases, that is, an alkylene group, ie, a C -4 alkylene group or a C 1-8 alkylene group, a
  • Alkenylene group ie, a C 2- 4-alkenylene or C 2- 8-alkenylene group or an alkynylene group, ie, a C 2- 4-alkynylene group or a C 2 be _8-alkynylene group.
  • C 1-4 -alkyl is selected from the group comprising -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -, -CH (CH 3 ) -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH (CH 3 ) -CH 2 -, -CH (CH 2 CH 3 ) -, -CH 2 - (CH 2 ) 2 -CH 2 -, -CH (CH 3 ) - CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH (CH 3 ) -CH 2 -, -CH (CH 3 ) -CH (CH 3 ) -, -CH (CH 2 CH 3 ) -CH 2 -, -C (CH 3 ) 2 -CH 2 -, -CH (CH 2 CH 2 CH 3 ) -, -C (CH 3 ) 2 -CH 2 -, -CH (CH 2 CH 2 CH 3 ) -, -C (CH 3 ) 2 -CH
  • a substituent may optionally in turn be monosubstituted or polysubstituted.
  • aryl and heteroaryl substituents are F; Cl; Br; I; N0 2 ; CF 3 ; CN;
  • the 3rd generation substituents may not be substituted again, i. then there are no 4th generation substituents.
  • the substituents of the second generation can not be substituted again, ie there are already no substituents of the 3rd generation.
  • the functional groups for R 1 to R 8 may each be optionally substituted, the respective ones
  • the compounds of the invention are defined by substituents which represent or carry an aryl or heteroaryl radical, each unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted or which together with the carbon or heteroatom (s) connecting them as ring member or as Ring members form a ring, for example an aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted. Both these aryl or heteroaryl radicals and the thus formed
  • aromatic ring systems may optionally be condensed with C ⁇ o-cycloalkyl or heterocyclyl, in each case saturated or unsaturated, or aryl or heteroaryl that is a C 3- 10 cycloalkyl such as cyclopentyl or a heterocyclyl such as morpholinyl, or an aryl such as phenyl or a heteroaryl such as pyridyl, wherein the thus condensed C 3- i 0 -cycloalkyl or HeterocyclyI radicals, aryl or heteroaryl radicals in turn each be unsubstituted or mono- or polysubstituted.
  • compounds of the invention are defined by substituents, a C 3- i represent 0 cycloalkyl or heterocyclyl radical, or wear, respectively
  • Both these Cs o -cycloalkyl or HeterocyclyI radicals and the aliphatic ring systems formed may optionally be fused with aryl or heteroaryl or with Cs-io-cycloalkyl or heterocyclyl, i. with an aryl such as phenyl or a heteroaryl such as pyridyl or a C ⁇ o-cycloalkyl such as
  • Cyclohexyl or a heterocyclyl such as morpholinyl wherein the thus condensed aryl or Heteroaryl radicals, or C 3 i 0 cycloalkyl or heterocyclyl radicals may in turn be substituted in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted.
  • (R ° or H)" within a radical means that R ° and H can occur within this radical in any possible combination.
  • the radical “N (R ° or H) 2 " may stand for “NH 2 ", “NHR °” and M N (R 0 ) 2 "When R ° is as in the case of" N (R °) 2 "occurs multiple times within a residue, then R ° can each have the same or different meanings: in the present example of" N (R °) 2 ", R ° can for example be twice for aryl, whereby the functional group" N (aryl) 2 "or R ° may be once aryl and once C 1-10 alkyl to give the functional group” N (aryl) (C 1-10 alkyl) ".
  • salt formed with a physiologically acceptable acid means salts of the respective active ingredient with inorganic or organic acids which are physiologically compatible, in particular when used in humans and / or mammals. Particularly preferred is the hydrochloride.
  • physiologically compatible acids are: hydrochloric acid, hydrobromic acid,
  • citric acid and hydrochloric acid Particularly preferred are citric acid and hydrochloric acid.
  • Physiologically acceptable salts with cations or bases are salts of the respective compound - as an anion with at least one, preferably inorganic, cation, which are physiologically compatible - especially when used in humans and / or mammals.
  • unbranched C lJ ⁇ alkyl radical in particular (mono-) or (di) sodium, (mono-) or (di) potassium, magnesium or calcium salts.
  • Another object of the present invention are compounds of general formula (I) wherein
  • X is CR 3 or N, where R 3 is H; or C 1-0 -alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; stands;
  • A is N, C or CH
  • T is N, C or CR 7b ,
  • the non-aromatic ring ta may optionally have at least one unsaturated bond, with the proviso that when A is N, A is not part of an unsaturated bond, and provided that when T is is N, T is not part of an unsaturated bond, p is 1, 2 or 3; n is 1, 2, 3 or 4;
  • R ° is C 1-10 -alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; C 3 i 0 cycloalkyl or heterocyclyl, in each case saturated or unsaturated, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; Aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; bridged via C 1-8 alkyl C ⁇ 10 cycloalkyl or heterocyclyl, in each case saturated or unsaturated, unsubstituted or mono- or polysubstituted, wherein the alkyl chain in each case branched or unbranched, saturated or unsaturated, unsubstituted or mono- or polysubstituted; or via C 1-8 -alkyl-bridged aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or monosubstit
  • R 1 for H; C 0 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; C 3 i 0 1 cycloalkyl or heterocyclyl 1, in each case saturated or unsaturated, unsubstituted or mono- or polysubstituted; Aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; via C 1-8 alkyl bridged C3-i0 cycloalkyl or heterocyclyl 1 1, substituted saturated or unsaturated, unsubstituted or mono- or polysubstituted, wherein the alkyl chain in each case branched or unbranched, saturated or unsaturated, unsubstituted or mono- or polysubstituted can; or via C 1-8 -alkyl-bridged aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or monosubstituted
  • R 4 is H
  • R 5 , R 6 and R 8 are each independently H; F; Cl; Br; I; OH; OR °; or R ° mean;
  • n is 1, 2, 3 or 4, preferably 1, 2 or 3, more preferably 1 or 2, most preferably 1.
  • Ring ta may optionally have at least one, preferably exactly one, unsaturated bond, provided that when A is N, A is not part of the unsaturated bond, and further provided that when T is N, T is not part of the unsaturated bond.
  • the radical R 1 is 1 H. In a further preferred embodiment of the compounds of the general formula (I) according to the invention, the radical is
  • R 11a and R 1b are each independently H; F; Cl; Br; I; N0 2 ; CF 3 ; CN; OH; OCF 3 ; NH 2 ; C 1-4 alkyl, O-C 1-4 alkyl, NH-C 1-4 alkyl, N (C 1-4 alkyl) 2 , wherein each C alkyl is saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or may be monosubstituted or polysubstituted with one or more substituents each independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, O-C 1-8 alkyl, OH and OCF 3 ; stand; with the proviso that when R 11a and R 11b are attached to the same carbon atom, only one of the substituents R 11a and R 11b is OH, OCF 3 , NH 2 , OC ⁇ alkyl,
  • NH-C 1-4 -alkyl or N (C 1-4 -alkyl) 2 may stand; m is 0, 1, 2, 3 or 4;
  • Z is C 1-4 -alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted with one or more
  • Each independently of one another represents H; F; Cl; Br; I; N0 2 ; CF 3 ; CN; OH; OCF 3 ; NH 2 ; C 1-4 alkyl, O-C 1-4 alkyl, NH-C 1-4 alkyl, N (C 1-4 alkyl) 2 , wherein C 1-4 alkyl is in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or mono- or polysubstituted may be substituted by one or more substituents each independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, 0-C 4 alkyl, OH and OCF 3 ; stand.
  • the rest is
  • R 1 a and R 11b are each independently H; F; Cl; Br; I; N0 2 ; CF 3 ; CN; Methyl; ethyl; n-propyl; iso-propyl; n-butyl; sec-butyl; tert-butyl; CH 2 CF 3 ; OH; O-methyl; O-ethyl; O- (CH 2 ) 2 -O-CH 3 ; 0- (CH 2 ) 2 -OH; OCF 3 ; NH 2 ; NH-methyl; N (methyl) 2 ; NH-ethyl; N (ethyl) 2 ; or N (methyl) (ethyl); stand; with the proviso that when R 11a and R 11b are attached to the same carbon atom, only one of the substituents R 11a and R 11b is OH; OCF 3 ; O-methyl; O-ethyl; 0- (CH 2 ) 2 -O-CH 3
  • Phenyl where benzyl and phenyl may each be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted with one or more substituents independently of one another selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, CN, OH, OC ⁇ -alkyl, OCF 3 ,
  • Each independently of one another represents H; F; Cl; Br; I; N0 2 ; CF 3 ; CN; Methyl; ethyl; n-propyl; iso-propyl; n-butyl; sec-butyl; tert-butyl; CH 2 CF 3 ; OH; O-methyl; O-ethyl; O- (CH 2 ) 2 -O-CH 3 ; 0- (CH 2 ) 2 -OH; OCF 3 ; NH 2 ; NH-methyl; N (methyl) 2 ; NH-ethyl; N (ethyl) 2 ; or N (methyl) (ethyl); stand.
  • R 11a and R 11b are each independently H; F; Cl; Br; I; Methyl; ethyl; n-propyl; isopropyl; n-butyl; sec-butyl; tert-butyl; OH; O-methyl; O-ethyl; stand; with the proviso that when R 11a and R 11b are attached to the same carbon atom, only one of the substituents R 11a and R 11b is OH; O-methyl; O-ethyl; can stand; m is 0, 1 or 2;
  • Z is C 1-4 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted with one or more substituents each independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, OH, Od-4 Alkyl, OCF 3 , and CF 3 ; C 1-6 cycloalkyl 1 , saturated or unsaturated, unsubstituted or mono- or polysubstituted with one or more substituents each
  • radicals R 11a and R 11b can , taking into account the above proviso, be based both on the same carbon atom and on different ones
  • Each independently of one another represents H; F; Cl; Br; I; Methyl; ethyl; n-propyl; iso-propyl; n-butyl; sec-butyl; tert-butyl; OH; O-methyl; O-ethyl; stand.
  • Z is Ci-4-alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or mono- or polysubstituted with one or more substituents each independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, OH, 0-Ci_4- alkyl; C 1-6 cycloalkyl, saturated or unsaturated, morpholinyl, piperidinyl, 4-methylpiperazinyl, piperazinyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted with one or more substituents each independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, OH , 0-C 1-4 -alkyl and C 1-4 -alkyl; Phenyl or pyridyl, each unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted with one or more substituents each independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, CN, OH, 0-C 1-4 alky
  • the radicals R 11a and R 11b may each independently be H for the same carbon atom or for different carbon atoms; Methyl; ethyl; n-propyl; iso-propyl; n-butyl; sec-butyl; tert-butyl; stand.
  • R 11a and R 11b are each independently H; Methyl; ethyl; n-propyl; isopropyl; n-butyl; sec-butyl; tert-butyl; stand; m is 0, 1 or 2; Z is C 1-4 -alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted with one or more substituents each independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, OH, 0-C -4- alkyl; C 1-6 cycloalkyl 1 , saturated or unsaturated, morpholinyl, piperidinyl, 4-methylpiperazinyl, piperazinyl, each unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted with one or more substituents each independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, OH, O-C 1-4 -alkyl and C
  • radicals R 11a and R 11b may each independently of one another represent H for the same carbon atom and for different carbon atoms; Methyl; ethyl; n-propyl; iso-propyl; n-butyl; sec-butyl; tert-butyl; stand.
  • R 2 for H; F; Cl; Br; I; CN; N0 2 ; CF 3 ; CF 2 H; CFH 2 ; CF 2 Cl; CFCI 2 ; OH; OCF 3 ; OCF 2 H;
  • the rest is
  • R 2 for H; F; Cl; Br; I; CN; CF 3 ; CF 2 H; CFH 2 ; CF 2 Cl; CFCI 2 ; OH; OCF 3 ; OCF 2 H; OCFH 2 ;
  • NH (C 1-4 alkyl), N (C 1-4 alkyl) 2 , SH, SC 1-8 alkyl, SCF 3 , benzyl, phenyl, pyridyl and thienyl, where benzyl, phenyl, pyridyl, thienyl, may each be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, CN, OH, 0-C 1-8 -alkyl, OCF 3 , C 1-4 Alkyl, C ( O) -OH, CF 3 , NH 2 , NH (C 1-4 -alkyl),
  • Nid ⁇ -Alkyljz, SH, SC 1-4 alkyl, SCF 3 and S ( 0) 2 OH, where the alkyl chain in each case branched or unbranched, saturated or unsaturated, may be unsubstituted.
  • R 2 for H; F; Cl; Br; I; CN; C 1-0 -alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I and OH; C 1-6 -cycloalkyl, saturated or unsaturated, unsub- stituiert; or C 1- alkyl bridged C ⁇ o-cycloalkyl, saturated or unsaturated, unsubstituted, wherein the alkyl chain is branched or unbranched, saturated or unsaturated, may be unsubstituted; or phenyl, pyridyl, thienyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted with one or more
  • Substituents independently selected from the group consisting of C 1-4 alkyl, OC 1-4 alkyl, F, Cl, Br, I, CF 3 , OCF 3 , OH, SH and SCF 3 ; or phenyl, pyridyl or thienyl bridged by C 1-4 -alkyl, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, with one or more substituents independently
  • C 1-4 -alkyl selected from the group consisting of C 1-4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkyl, F, Cl, Br, I, CF 3 , OCF 3 , OH, SH and SCF 3 , where the alkyl chain is branched or unbranched, saturated or unsaturated, may be unsubstituted.
  • R 2 is selected from the group consisting of H; F; Cl; Br; I; CN; cyclopropyl;
  • Ci.io-alkyl saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted, or mono- or polysubstituted with one or more
  • Substituents independently selected from the group consisting of F, Cl, Br; Phenyl, unsubstituted or mono- or polysubstituted independently of one another selected from the group consisting of C 1-4 alkyl, 0-C 1-4 alkyl, F, Cl, Br, I, CF 3 and OCF 3 with one or more substituents ,
  • R 2 for H; F; Cl; Br; I; CF 3 ; CN; Methyl; ethyl; n-propyl; iso-propyl; n-butyl; sec-butyl; tert-butyl; cyclopropyl; cyclobutyl; Phenyl, unsubstituted or mono- or polysubstituted independently of one another selected from the group consisting of one or more substituents selected from C 1-4 alkyl, O-Ci-4-alkyl, F, Cl, Br, I, CF 3 and OCF 3;
  • the radical R 2 is 1 H.
  • R 2 is tert-butyl or CF 3 .
  • X is CR 3 or N, preferably CR 3 , where R 3 is H; C 1-0 -alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted, monosubstituted or polysubstituted by one or more
  • X is CR 3 or N, preferably CR, where R 3 is H; Ci.io-alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted; or for CF 3 .
  • X is CR 3 or N, preferably CR 3 , where R 3 is H; Methyl; ethyl; n-propyl; iso-propyl; n-butyl; sec-butyl; tert-butyl; or CF 3 is.
  • X is CR 3 or N, preferably CR 3 , where R 3 is H.
  • p is 1 or 2, preferably 1.
  • the radical is R 4 for H; Ci. 10 -alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or mono- or polysubstituted with one or more
  • the rest is
  • R 4 for H or Ci.io-alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted; even more preferred for H.
  • R 4 for H; Methyl; ethyl; n-propyl; or iso-propyl; especially for H.
  • the radical R 4 is H.
  • R 5 , R 6 and R 8 are each independently H; OH; C 1-10 -alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted with one or more substituents each independently selected from the group consisting of O-Ci-4-alkyl, F, Cl, Br, I and OH.
  • R 5 , R 6 and R 8 are each independently H; d-10-alkyl, saturated or
  • radicals are particularly preferred.
  • R 5 , R 6 and R 8 are each independently H.
  • the radical is
  • R 13a and R 13b are each independently H; F; Cl; Br; I; N0 2 ; CF 3 ; CN; OH;
  • OCF 3 NH 2 ; C 1-4 alkyl, OC 1-4 alkyl, NH-C 1-4 alkyl, N (C 1-4 alkyl) 2l each saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or mono- or polysubstituted with one or more Each independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, O-C 1-4 alkyl, OH and OCF 3 ; stand; with the proviso that if R 13a and R 13b at the same
  • radicals R 13a and R 13b can , taking into account the above proviso, be used both on the same carbon atom and on different ones
  • Each independently of one another represents H; F; Cl; Br; I; N0 2 ; CF 3 ; CN; OH; OCF 3 ; NH 2 ; C 1-4 alkyl, O-C 1-4 alkyl, NH-C 1-4 alkyl, N (C alkyl) 2 , wherein each of C 1-4 alkyl is saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or may be mono- or polysubstituted with one or more substituents each independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, 0-C -4 alkyl, OH, and OCF 3; stand.
  • radical R 7a stands for the partial structure (T2), wherein
  • R 13a and R 3b are each independently H; F; Cl; Br; I; N0 2 ; CF 3 ; CN;
  • Carbon atom are bonded, only one of the substituents R 11a and R 1b for OH; OCF 3 ; O-methyl; O-ethyl; 0- (CH 2 ) 2 -O-CH 3 ; 0- (CH 2 ) 2 -OH; NH 2 ; NH-methyl; N (methyl) 2 ; NH-ethyl; N (ethyl) 2 ; or N (methyl) (ethyl) may stand; s is 0, 1, 2, 3 or 4; preferably represents 0, 1 or 2;
  • Phenyl, pyridyl and thienyl each unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted with one or more substituents each independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, NO 2 , CN, OH, O-C 1-4 -alkyl, OCF 3, C ⁇ alkyl, mono- or disubstituted with OH substituted C 1-4 alkyl, CF 3, NH 2, NH (Ci-4-alkyl), N (C 1-4 alkyl) 2, SH, SC ⁇ -alkyl, SCF 3 , benzyl, phenyl, pyridyl and thienyl, where benzyl, phenyl, pyridyl, thienyl can each be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted with one or more substituents independently of one another selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, NO 2
  • radicals R 13a and R 3b may be selected taking into account
  • the radical R 7a stands for the partial structure (T2), in which
  • R 13a and R 13b are each independently H; F; Cl; Br; I; Methyl; ethyl; n-
  • R 11a and R 11b are OH; O-methyl; O-ethyl; can stand; s is 0, 1, 2, 3 or 4; preferably represents 0, 1 or 2; U is d-alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or mono- or polysubstituted with one or more substituents each independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, OH, O-Ci-4 Alkyl, OCF 3 , and CF 3 ; C 1-6 cycloalkyl, saturated or unsaturated, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, 4-methylpiperazinyl,
  • Piperazinyl each unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted with one or more substituents each independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, NO 2 , CN, OH, O-C 1-4 -alkyl, OCF 3 , Ci-4-alkyl, CF 3l NH 2 , NHiC ⁇ -alkyl), N (C 1-4 -alkyl) 2 , SH, SC 1-4 -alkyl, SCF 3 ; Phenyl, pyridyl or thienyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted with one or more substituents each independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, N0 2 , CN, OH, 0-C 1-4 alkyl , OCF 3 , C 1-4 -alkyl, mono- or di-OH-substituted C 1-4 -alkyl, CF 3 ,
  • radicals R 13a and R 13b may take into account the
  • R 13a and R 13b are each independently H; Methyl; ethyl; n-propyl; isopropyl; n-butyl; sec-butyl; tert-butyl; stand; s is 0, 1, 2, 3 or 4; preferably represents 0, 1 or 2; U is Ci-4-alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or mono- or polysubstituted with one or more substituents each independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, OH, 0-C - 4- alkyl, OCF 3 , and CF 3 ; C3-io-Cycloalkyl, saturated or unsaturated, morpholinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, 4-methylpiperazinyl, piperazinyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted with one or more substituents each independently selected from the group consisting of F, Cl,
  • radicals R 3a and R 13b may take into account the
  • ethyl n-propyl; iso-propyl; n-butyl; sec-butyl; tert-butyl; stand.
  • R 7a stands for the partial structure (T2)
  • radicals R 13a and R 13b may take into account the
  • ethyl n-propyl; iso-propyl; n-butyl; sec-butyl; tert-butyl.
  • the rest is
  • R 7b for H; F; Cl; Br; or OH.
  • the radical R 7b is H; or OH.
  • the radical R 7b is H.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention have the general formula (Ie)
  • X is CR 3 or N, preferably CR 3 ; wherein R 3 is H; or d.io-alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, is unsubstituted;
  • A is N, C or CH
  • T is N, C or CR 7b , where R 7b is H; F; Cl; Br; I; or OH is;
  • the symbol '-' means that the non-aromatic ring ta may optionally have at least one, preferably exactly one, unsaturated bond, with the proviso that when A is N, A is not part of an unsaturated bond, and with the proviso that when T is N, T is not part of an unsaturated bond for which the partial structure is (T1-1)
  • R 1 a and R 11b are each independently H; Methyl; ethyl; n-propyl; iso-propyl; n-butyl; sec-butyl; tert-butyl; stand; m is 0, 1 or 2;
  • Z is C 1-4 -alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted with one or more substituents each independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, OH, and 0- C 1-4 alkyl; C 3-10 - cycloalkyl 1 , saturated or unsaturated, morpholinyl, piperidinyl, 4-methylpiperazinyl, piperazinyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted with one or more substituents each independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I , OH, O-C 1-4 -alkyl and C 1-4 -alkyl; Phenyl or pyridyl, each unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted with one or more substituents each independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, CN,
  • R 7a for the partial structure (T2) stands for ⁇ (V) r- (CR 13a R 13b ) s - U (T2)
  • R 13a and R 13b are each independently H; Methyl; ethyl; n-propyl;
  • U is d-4-alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or mono- or polysubstituted with one or more substituents each independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, OH, OC ⁇ alkyl , OCF 3 , and CF 3 ; C 3 i 0 cycloalkyl, saturated or unsaturated, morpholinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, 4-methylpiperazinyl, piperazinyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted with one or more substituents each independently selected from the group consisting of F, Cl, Br , I, CN, OH, O-C 1-4 alkyl, OCF 3 , C 1-4 alkyl, CF 3 ; Phenyl, pyridyl or thienyl, each unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted with
  • compounds of the general formula (I) according to the invention which are preferred in the FLIPR assay with CHO K1 cells transfected with the human VR1 gene in a concentration of less than 2000 nM, preferably less than 1000 nM, particularly preferably less than 300 nM, most preferably less than 100 nM, even more preferably less than 75 nM, more preferably less than 50 nM, most preferably less than 10 nM, effect a 50 percent displacement of capsaicin present at a concentration of 100 nM.
  • the Ca 2+ influx is determined using a Ca 2+ -sensitive dye (Fluo-4 type, Molecular Probes Europe BV, Leiden Netherlands) in the Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA). quantified as below described.
  • a further subject of the present invention is a process for the preparation of compounds of the general formula (I) given above, according to which at least one compound of the general formula (II)
  • Reaction medium if appropriate in the presence of at least one suitable coupling reagent, if appropriate in the presence of at least one base, with a compound of the general formula (III) or (IV),
  • (III) (IV) in the shark is a halogen, preferably Cl or Br, and R 5 , R 6 , R 7a , R 8 , p and T have one of the above meanings and A is CH or C, in one
  • Reaction medium in the presence of phenyl chloroformate, if appropriate in the presence of at least one base and / or a coupling reagent, is reacted, and this is optionally purified and / or isolated, and a compound of general formula (V) with a compound of general formula ( VI)
  • n of R 5 , R 6 , R 7a , R 8 , p and T have one of the above meanings and A is N, in a reaction medium, optionally in the presence of at least one suitable Coupling reagent, optionally in the presence of at least one base to give a compound of general formula (I) is reacted,
  • reaction of compounds of the abovementioned general formulas (II) or (VI) with carboxylic acids of the abovementioned general formula (III) to give compounds of the abovementioned general formula (I) is preferably carried out in a reaction medium selected from the group consisting of diethyl ether,
  • DCC Dicyclohexylcarbodiimide
  • EDCI diisoproylcarbodiimide
  • CDI 1,1'-carbonyldiimidazole
  • HATU N- [(dimethylamino) -1H-1,2,3 triazolo [4,5-b] pyridino-1-ylmethylene] -N-methylmethanaminium hexafluorophosphate N-oxide
  • HATU 0- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate
  • HBTU 0- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate
  • TBTU N-hydroxybenzotriazole
  • HOBt 1-hydroxy-7-
  • Diisopropylethylamine preferably at temperatures from -70 ° C to 100 ° C.
  • intermediates and end products can each be purified and / or isolated by customary methods known to the person skilled in the art. Suitable purification methods are, for example, extraction methods and chromatographic methods, such as column chromatography or preparative chromatography. All of the above-described process steps and in each case also the purification and / or isolation of intermediate or end products can be carried out partially or completely under an inert gas atmosphere, preferably under a nitrogen atmosphere.
  • substituted compounds of the abovementioned general formula (I) according to the invention and corresponding stereoisomers can be isolated both in the form of their free bases, their free acids and in the form of corresponding salts, in particular physiologically compatible salts.
  • the free bases of the respective substituted compounds according to the invention of the abovementioned general formula (I) and corresponding stereoisomers can be synthesized, for example, by reaction with an inorganic or organic acid, preferably with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, carbonic acid, formic acid, acetic acid.
  • an inorganic or organic acid preferably with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, carbonic acid, formic acid, acetic acid.
  • Glutamic acid, saccharic acid, monomethyl sebacic acid, 5-oxoproline, hexane-1-sulfonic acid, nicotinic acid, 2-, 3- or 4-aminobenzoic acid, 2,4,6-trimethylbenzoic acid, ⁇ -lipoic acid, acetylglycine, hippuric acid, Phosphoric acid and / or aspartic acid are converted into the corresponding salts, preferably physiologically acceptable salts.
  • the free bases of the respective substituted compounds of the above general formula (I) and corresponding stereoisomers can also be converted with the free acid or a salt of a sugar substitute, such as saccharin, cyclamate or acesulfame, into the corresponding physiologically acceptable salts.
  • the free acids of the substituted compounds of the abovementioned general formula (I) and corresponding stereoisomers can be converted into the corresponding physiologically tolerable salts by reaction with a suitable base.
  • substituted compounds according to the invention of the abovementioned general formula (I) and corresponding stereoisomers may, if appropriate, as well as the corresponding acids, the corresponding bases or salts of these compounds, according to customary methods known to the person skilled in the art, also in the form of their solvates, preferably in the form of their Hydrate, to be obtained.
  • substituted compounds of the abovementioned general formula (I) according to the invention are obtained in the form of a mixture of their stereoisomers, preferably in the form of their racemates or other mixtures of their various enantiomers and / or diastereomers, these can be prepared by customary methods known to the person skilled in the art separated and possibly isolated. Examples which may be mentioned are chromatographic separation processes, in particular liquid chromatography processes under atmospheric pressure or under elevated pressure, preferably MPLC and HPLC processes, and also fractional crystallization processes. In particular, single enantiomers, e.g. by HPLC on a chiral stationary phase or by means of
  • substituted compounds according to the invention of the abovementioned general formula (I) and corresponding stereoisomers and in each case the corresponding acids, bases, salts and solvates are toxicologically harmless and are therefore suitable as pharmaceutical active ingredients in medicaments.
  • a further subject of the present invention is therefore a medicament containing at least one compound according to the invention of the abovementioned general formula (I), in each case optionally in the form of one of its pure stereoisomers, in particular Enantiomers or diastereomers, their racemates or in the form of a mixture of stereoisomers, in particular the enantiomers and / or diastereomers, in any mixing ratio, or each in the form of a corresponding salt, or in each case in the form of a corresponding solvate, and optionally one or more
  • medicaments according to the invention are particularly suitable for vanilloid receptor 1 (VR1 / TRPV1) regulation, preferably for vanilloid receptor 1 (VR1 / TRPV1) inhibition and / or for vanilloid receptor 1 (VR1 / TRPV1) stimulation, ie they have an agonistic or antagonistic effect.
  • the medicaments according to the invention are likewise preferably suitable for the prophylaxis and / or treatment of disorders or diseases which are at least partially mediated by vanilloid receptors 1.
  • the pharmaceutical composition of the invention is suitable for administration to adults and children, including infants and babies.
  • the medicament according to the invention may be in the form of a liquid, semisolid or solid dosage form, for example in the form of injection solutions, drops, juices, syrups, sprays,
  • Suspensions tablets, patches, capsules, patches, suppositories, ointments, creams, lotions, gels, emulsions, aerosols or in multiparticulate form, for example in the form of pellets or granules, optionally compressed into tablets, filled into capsules or suspended in a liquid , and be administered as such.
  • the medicament of the invention usually contains other physiologically acceptable pharmaceutical excipients, for example
  • support materials can be selected from the group consisting of support materials, fillers, solvents, diluents, surfactants, dyes,
  • Preservatives disintegrants, lubricants, lubricants, flavors and
  • Binders The choice of the physiologically acceptable excipients and the amounts to be used depend on whether the drug is administered orally, subcutaneously, parenterally, intravenously, intraperitoneally, intradermally, intramuscularly, intranasally, buccally, rectally or locally, for example
  • Preparations in the form of tablets, dragees, capsules, granules, pellets, drops, juices and syrups are preferred for oral administration, solutions, suspensions, readily reconstitutable dry preparations and sprays for parenteral, topical and inhalative administration.
  • the substituted compounds according to the invention which are used according to the invention in a depot in dissolved form or in a plaster, optionally with the addition of skin penetration promoting agents, are suitable percutaneous administration preparations. Orally or percutaneously applicable preparation forms can release the particular substituted compound according to the invention also delayed.
  • the preparation of the pharmaceutical compositions according to the invention is carried out by means of conventional means, devices, methods and processes known from the prior art, as described, for example, in "Remington's Pharmaceutical Sciences", published by AR Gennaro, 17th edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa , 1985, in particular in part 8, chapters 76 to 93.
  • the corresponding description is hereby incorporated by reference and is part of the disclosure
  • the amount of the respective substituted compounds according to the invention of the above-indicated general formula I to be administered to the patient may vary and depends, for example, on the weight or age of the patient as well as the mode of administration, the indication and the severity of the disease. Usually 0.001 to 100 mg / kg, preferably 0.05 to 75 mg / kg, more preferably 0.05 to 50 mg / kg, body weight the patient of at least one such verbin invention applied.
  • the medicament according to the invention is preferably suitable for the treatment and / or
  • hyperalgesia allodynia; causalgia; Migraine; Depressions; Neuropathy;
  • Nerve injuries preferably selected from the group consisting of multiple sclerosis, Alzheimer's disease, Parkinson's disease and Huntington's disease; cognitive dysfunctions, preferably cognitive deficits, particularly preferred memory disorders; Epilepsy; Respiratory diseases,
  • Inflammation of the intestine, eyes, bladder, skin or nasal mucosa diarrhea; pruritus; Osteoporosis; Arthritis; osteoarthritis; rheumatic diseases;
  • Food ingestion preferably selected from the group consisting of bulimia, cachexia, anorexia and obesity; Drug addiction;
  • cardiovascular system for vigilance increase; for the treatment of wounds and / or burns; for the treatment of severed nerves; for libido increase; for the modulation of the movement activity; to anxiolysis; for local anesthesia and / or for
  • Inhibition of unwanted side effects preferably selected from the group consisting of hyperthermia, hypertension and bronchoconstriction, triggered by the administration of vanilloid receptor 1 (VR1 / TRPV1 receptor) agonists, preferably selected from the group consisting of capsaicin, resiniferatoxin, Olvanil , Arvanil, Nuvanil and Capsavanil.
  • VR1 / TRPV1 receptor vanilloid receptor 1
  • the medicament according to the invention is particularly preferably suitable for the treatment and / or prophylaxis of one or more diseases selected from the group consisting of pain, preferably pain selected from the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain and visceral pain; Joint pain; Migraine; Depressions; neurodegenerative diseases, preferably selected from the group consisting of multiple sclerosis, Morbus
  • preferably cognitive deficiencies particularly preferred memory disorders
  • Inflammation preferably inflammation of the intestine, eyes, bladder, skin or nasal mucosa
  • urinary incontinence preferably an overactive bladder (overactive bladder, OAB);
  • Drug addiction preferably Drug abuse; Withdrawal symptoms in drug dependence;
  • Development of tolerance to drugs preferably development of tolerance to natural or synthetic opioids;
  • Drug addiction Drug addiction; Drug abuse; Withdrawal symptoms in drug addiction; Alcohol dependency; Alcohol abuse and withdrawal symptoms at
  • the pharmaceutical composition according to the invention is suitable for the treatment and / or prophylaxis of pain, preferably of pain selected from the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain and visceral pain, and / or urinary incontinence.
  • Another object of the present invention is the use of at least one compound of the invention and optionally one or more pharmaceutically
  • Particularly preferred is the use of at least one compound of the invention and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of one or more
  • pain selected from the group consisting of pain, preferably pain selected from the group consisting of acute pain, chronic
  • Particularly preferred is the use of at least one compound of the invention and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of one or more
  • Parkinson's disease preferably Alzheimer's disease
  • Huntington's disease cognitive dysfunctions, preferably cognitive deficits, particularly preferred memory disorders
  • Epilepsy Respiratory diseases, preferably selected from the group consisting of asthma, bronchitis and pneumonia; To cough; urinary incontinence; an overactive bladder (overactive bladder, OAB); Diseases and / or injuries of the gastrointestinal tract tract; Duodenal ulcers; Stomach ulcers; Irritable bowel syndrome; Stroke; Eye irritation; Skin irritation; neurotic skin diseases; allergic
  • Inflammation of the intestine, eyes, bladder, skin or nasal mucosa diarrhea; pruritus; Osteoporosis; Arthritis; osteoarthritis; rheumatic diseases;
  • Food ingestion preferably selected from the group consisting of bulimia, cachexia, anorexia and obesity; Drug addiction;
  • cardiovascular system for vigilance increase; for the treatment of wounds and / or burns; for the treatment of severed nerves; for libido increase; for the modulation of the movement activity; to anxiolysis; for local anesthesia and / or for
  • Inhibition of undesirable side effects preferably selected from the group consisting of hyperthermia, hypertension and bronchoconstriction, triggered by the administration of vanilloid receptor 1 (VR1 TRPV1 receptor) agonists, preferably selected from the group consisting of capsaicin, resiniferatoxin, Olvanil, Arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, Nuvanil and Capsavanil.
  • VR1 TRPV1 receptor vanilloid receptor 1
  • At least one substituted compound according to the invention and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of one or more diseases selected from the group consisting of pain, preferably pain selected from the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain and visceral pain;
  • Drug addiction Development of tolerance to drugs, preferably development of tolerance to natural or synthetic opioids;
  • Drug addiction Drug addiction; Drug abuse; Withdrawal symptoms in drug addiction; Alcohol dependency; Alcohol abuse and withdrawal symptoms at
  • At least one substituted compound of the invention and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of pain, preferably selected from the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain and visceral pain , and / or urinary incontinence.
  • Another object of the present invention is at least one substituted compound according to the invention and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients for use in the vanilloid receptor 1- (VR1 / TRPV1) regulation, preferably the vanilloid receptor 1 (VR1 / TRPV1) Inhibition and / or to the vanilloid receptor
  • At least one compound of the invention and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients for use in the treatment and / or prophylaxis of one or more diseases selected from the group consisting of pain, preferably pain selected from the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain and visceral pain and joint pain.
  • At least one compound of the invention and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients for use in the treatment and / or prophylaxis of one or more diseases selected from the group consisting of hyperalgesia; allodynia; causalgia; Migraine; Depressions; Neuropathy; Nerve injuries; neurodegenerative diseases, preferably selected from the group consisting of multiple sclerosis, Alzheimer's disease, Parkinson's disease and Huntington's disease; cognitive dysfunctions, preferably cognitive deficits, particularly preferred memory disorders; Epilepsy; Respiratory diseases,
  • Inflammation of the intestine, eyes, bladder, skin or nasal mucosa diarrhea; pruritus; Osteoporosis; Arthritis; osteoarthritis; rheumatic diseases;
  • Food ingestion preferably selected from the group consisting of bulimia, cachexia, anorexia and obesity; Drug addiction;
  • cardiovascular system for vigilance increase; for the treatment of wounds and / or burns; for the treatment of severed nerves; for libido increase; for the modulation of the movement activity; to anxiolysis; for local anesthesia and / or for
  • Inhibition of unwanted side effects preferably selected from the group consisting of hyperthermia, hypertension and bronchoconstriction, triggered by the administration of vanilloid receptor 1 (VR1 / TRPV1 receptor) agonists, preferably selected from the group consisting of capsaicin, resiniferatoxin, Olvanil , Arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, Nuvanil and Capsavanil.
  • VR1 / TRPV1 receptor vanilloid receptor 1
  • At least one compound according to the invention and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients for use in the treatment and / or prophylaxis of one or more diseases selected from the group consisting of pain, preferably pain selected from the group consisting of acute pain , chronic pain, neuropathic pain and visceral pain; Joint pain; Migraine; Depressions; neurodegenerative diseases, preferably selected from the group consisting of multiple sclerosis, Morbus
  • preferably cognitive deficiencies particularly preferred memory disorders
  • Inflammation preferably inflammation of the intestine, eyes, bladder, skin or nasal mucosa
  • urinary incontinence preferably an overactive bladder (overactive bladder, OAB);
  • Drug addiction preferably inflammation of the intestine, eyes, bladder, skin or nasal mucosa
  • overactive bladder overactive bladder, OAB
  • Drug addiction preferably inflammation of the intestine, eyes, bladder, skin or nasal mucosa
  • OAB overactive bladder
  • Drug addiction Drug abuse
  • Withdrawal symptoms in drug dependence Development of tolerance to drugs, preferably development of tolerance to natural or synthetic opioids
  • Drug addiction Drug abuse
  • Withdrawal symptoms in drug addiction preferably Alcohol dependency
  • At least one compound of the invention and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients for use in the treatment and / or prophylaxis of pain, preferably selected from the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain and visceral pain, and / or urinary incontinence.
  • Another object of the present invention is a use of at least one substituted compound of the invention and optionally one or more
  • At least one substituted compound of the invention is administered to a human or mammal in a therapeutically effective amount.
  • At least one compound of the invention and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients for the treatment and / or prophylaxis of one or more diseases selected from the group consisting of pain, preferably pain selected from the group consisting of acute pain, chronic Pain, neuropathic pain and visceral pain and joint pain, preferably by administering to a human or mammal at least one substituted compound of the invention in a therapeutically effective amount.
  • At least one compound of the invention and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients for treatment and / or prophylaxis of one or more diseases selected from the group consisting of hyperalgesia; allodynia; causalgia; Migraine; Depressions; Neuropathy; Nerve injuries; neurodegenerative diseases, preferably selected from the group consisting of multiple sclerosis, Alzheimer's disease, Parkinson's disease and Huntington's disease; cognitive dysfunctions, preferably cognitive deficits, particularly preferred memory disorders; Epilepsy; Respiratory diseases,
  • bronchitis preferably selected from the group consisting of asthma, bronchitis and
  • Inflammation of the intestine, eyes, bladder, skin or nasal mucosa diarrhea; pruritus; Osteoporosis; Arthritis; osteoarthritis; rheumatic diseases;
  • Food ingestion preferably selected from the group consisting of bulimia, cachexia, anorexia and obesity; Drug addiction;
  • cardiovascular system for vigilance increase; for the treatment of wounds and / or burns; for the treatment of severed nerves; for libido increase; for the modulation of the movement activity; to anxiolysis; for local anesthesia and / or for
  • Inhibition of unwanted side effects preferably selected from the group consisting of hyperthermia, hypertension and bronchoconstriction, triggered by the administration of vanilloid receptor 1 (VR1 / TRPV1 receptor) agonists, preferably selected from the group consisting of capsaicin, resiniferatoxin, Olvanil , Arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, Nuvanil and capsavanil, preferably in that at least one substituted or substituted human or mammal according to the invention
  • VR1 / TRPV1 receptor vanilloid receptor 1
  • Compound is administered in a therapeutically effective amount.
  • At least one compound of the invention and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients for the treatment and / or prophylaxis of one or more diseases selected from the group consisting of pain, preferably pain selected from the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain and visceral pain; Joint pain; Migraine; Depressions; neurodegenerative diseases, preferably selected from the group consisting of multiple sclerosis, Alzheimer's disease, Parkinson's disease and Huntington's disease; cognitive dysfunctions, preferably cognitive deficits, particularly preferred memory disorders; Inflammation, preferably inflammation of the intestine, eyes, bladder, skin or nasal mucosa; urinary incontinence; an overactive bladder (overactive bladder, OAB); Drug addiction; Drug abuse; Withdrawal symptoms in drug dependence; Development of tolerance to drugs, preferably development of tolerance to natural or synthetic opioids;
  • Drug addiction Drug addiction; Drug abuse; Withdrawal symptoms in drug addiction; Alcohol dependency; Alcohol abuse and withdrawal symptoms at
  • Alcohol dependence preferably by administering to a human or mammal at least one substituted compound of the invention in a therapeutically effective amount.
  • a compound and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients for the treatment and / or prophylaxis of pain preferably selected from the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain and visceral pain, and / or urinary incontinence, preferably in that one
  • At least one substituted compound of the invention is administered to a human or mammal in a therapeutically effective amount.
  • the agonistic or antagonistic action of the substances to be tested on the vanilloid receptor 1 (VR1 / TRPV1) of the rat species can be determined by the following assay. According to this assay, Ca 2+ influx through the receptor channel is induced by Ca 2+ -sensitive dye (Fluo-4 type, Molecular Probes Europe BV, Leiden
  • FCS fetal calf serum, Gibco Invitrogen GmbH, Düsseldorf, Germany
  • AA solution antioxidants / antimycotics solution, PAA, Pasching, Austria
  • 25 ng / ml medium NGF 2.5S, Gibco Invitrogen GmbH, Düsseldorf, Germany
  • Cell culture plate Poly-D-lysine-coated black 96-well plates with clear bottom (96 well black / clear plate, BD Biosciences, Heidelberg, Germany) are additionally coated with laminin (Gibco Invitrogen GmbH, Düsseldorf, Germany) laminin to a concentration of 100 pg / ml with PBS (Ca-Mg-free PBS, Gibco Invitrogen GmbH,
  • Decapitated rats are removed from the spinal column and placed directly in cold, ie in an ice bath, HBSS buffer (Hank's buffered saline solution, Gibco Invitrogen GmbH, Düsseldorf, Germany) with 1% by volume (volume percent) of an AA solution (antibiotics / antimycotics solution, PAA, Pasching, Austria).
  • HBSS buffer Horco Invitrogen GmbH, Düsseldorf, Germany
  • AA solution antibiotics / antimycotics solution, PAA, Pasching, Austria
  • the spinal column is severed longitudinally and taken together with fascia the vertebral canal. Subsequently, the dorsal root ganglia (DRGs) are removed and again stored in cold HBSS buffer mixed with 1% by volume of an AA solution.
  • DDGs dorsal root ganglia
  • the DRGs are each transferred into 500 .mu.l of cold collagenase type 2 (PAA, Pasching, Austria) and incubated at 37.degree. C. for 35 minutes. After addition of 2.5% by volume of trypsin (PAA, Pasching, Austria) is incubated for a further 10 minutes at 37 ° C. After the complete incubation, the enzyme solution is carefully pipetted off and the remaining DRGs are each mixed with 500 ⁇ l of complete medium. The DRGs are each repeatedly suspended, drawn through a syringe through cannulas No. 1, No. 12 and No. 16 and transferred to 50 mL Falcon tubes and this with
  • the number of cells in the suspension is adjusted to 3 ⁇ 10 5 per mL and in each case 150 ⁇ l of this suspension are added to a well of the cell culture plates coated as described above. In the incubator, the plates are allowed to stand at 37 ° C, 5% by volume C0 2 and 95% relative humidity for two to three days.
  • the cells are incubated with 2 pM Fluo-4 and 0.01% by volume Pluronic F127 (Molecular Probes Europe BV, Leiden Netherlands) in HBSS buffer (Hank's buffered saline solution, Gibco Invitrogen GmbH, Düsseldorf, Germany) for 30 min at 37 ° C, washed 3 times with HBSS buffer and used after a further incubation of 15 minutes at RT for Ca 2+ measurement in FLIPR assay.
  • the Ca 2+ -dependent fluorescence is before and after the addition of
  • the FLIPR protocol consists of 2 substance additions. First the compounds to be tested (10 ⁇ ) are pipetted onto the cells and the Ca 2+ influx is compared with the control (capsaicin 10 pM). This gives the indication in% activation based on the Ca 2+ signal after addition of 10 pM capsaicin (CP). After 5 minutes of incubation, 100 nM capsaicin are administered and also the influx of Ca 2+ is determined. Desensitising agonists and antagonists lead to a suppression of the Ca 2+ influx. % Inhibition is calculated in comparison with the maximum achievable inhibition with 10 ⁇ capsaicin.
  • the agonistic or antagonistic effect of the substances to be examined on vanilloid receptor (VR1) can also be determined by the following assay.
  • Ca 2+ influx through the channel is monitored using a Ca 2+ -sensitive dye (Fluo-4 type, Molecular Probes, Europe BV, Leiden, The Netherlands) in the Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale , USA).
  • FLIPR Fluorescent Imaging Plate Reader
  • CHO K1 cells Chinese hamster ovary cells (CHO K1 cells, European Collection of Cell Cultures (ECACC) Great Britain) are stably transfected with the VR1 gene. For functional studies, these cells are plated on poly-D-lysine coated black 96-well clear bottom plates (BD Biosciences, Heidelberg, Germany) at a density of 25,000 cells / well. Overnight, the cells are incubated at 37 ° C and 5% C0 2 in a culture medium (Nutrient Mixture 's F12, 10% by volume FCS (Fetal calf serum), 18 pg / ml L-proline).
  • a culture medium Nutrient Mixture 's F12, 10% by volume FCS (Fetal calf serum), 18 pg / ml L-proline.
  • the FLIPR protocol consists of 2 substance additions. First, the substances to be tested (10 ⁇ ) are pipetted onto the cells and the Ca 2+ influx with the control
  • Capsaicin 10 ⁇ (Capsaicin 10 ⁇ ) (% activation based on the Ca 2+ signal after addition of 10 ⁇ capsaicin). After 5 minutes of incubation, 100 nM capsaicin are administered and also the influx of Ca 2+ is determined.
  • the first (early) phase (0 to 15 minutes after formalin injection) and the second (late) phase (15 to 60 minutes after formalin injection).
  • the early phase represents a model of acute pain as a direct response to formalin injection, while the late phase is considered a model of persistent (chronic) pain (T J. Coderre et al., Pain 1993, 52, 259-285).
  • the corresponding literature descriptions are hereby incorporated by reference and are considered part of the disclosure.
  • the compounds according to the invention are investigated in the second phase of the formalin test in order to obtain statements about substance effects on chronic / inflammatory pain.
  • the application time of the compounds according to the invention before the formalin injection is selected.
  • the intravenous administration of 10 mg / kg body weight of the test substances takes place 5 minutes before the formalin injection. This is done by a single subcutaneous Formalin injection (20 ⁇ _, 1% aqueous solution) in the dorsal side of the right hindpaw, so that in nociceptive animals a nociceptive reaction is induced, resulting in significant licking and biting of the paw manifests.
  • Pain behavior is quantified by summing the seconds in which the animals show licking and biting of the affected paw during the study period.
  • Substance effect in the formalin test determined as a change from the corresponding control in percent.
  • equivalents Means molar equivalents, "RT” room temperature, "M” and “N” are concentrations in mol / l, “aq.” Aqueous, “total.” saturated, “sol.” solution, “conc.” concentrated.
  • the stationary phase used for column chromathography was silica gel 60 (0.04-0.063 mm) from E. Merck, Darmstadt.
  • step j01 an acid halide J-O in which Hal is preferably Cl or Br may be esterified to compound JI using methanol by methods well known to those skilled in the art.
  • the methyl pivalate J1 can be prepared by methods known to the person skilled in the art, for example using an alkylnitrile R 3 CH 2 -CN, if appropriate in the presence of a base
  • the compound J-IV can be substituted by methods known in the art in N-position, for example.
  • a halide R 1 -Hal optionally in the presence of a base and / or a coupling reagent, wherein Hai preferably Cl, Br or I is or by use of a boronic acid B (OH) 2 R 1 or a corresponding one
  • the substitution can be carried out by methods known to the person skilled in the art, for example with the aid of peroxy reagents and subsequent conversion into ether.
  • the substitution for example by sulfonylation with sulfonyl chlorides, take place.
  • the preparation can be effected, for example, by reaction with disulphides or else with sulfenyl chlorides or sulfenamides, or else by conversion into the mercaptan by means of methods known to the person skilled in the art and subsequent conversion into the thioether.
  • a second synthesis route is suitable, in which in step k01 first an ester K-0 is reduced to the aldehyde Kl by methods known to the person skilled in the art, for example by using suitable hydrogenating reagents such as metal hydrides.
  • step k02 the aldehyde K-l can then be reacted with a hydrazine K-V, which can be obtained starting from the primary amine K-IV by methods known to those skilled in step k05, with elimination of water by means known to those skilled methods for hydrazine K-II.
  • the hydrazine K-II can be halogenated by means known to those skilled in the art to obtain the double bond, preferably chlorinated, such as, for example
  • step k04 the hydrazone halide K-III may be known to one skilled in the art
  • the compound J-V can be hydrogenated by methods known to the person skilled in the art, for example by using a suitable catalyst such as palladium / activated carbon or by using suitable hydrogenating reagents and thus the compound (II) can be obtained.
  • the compound (II) can be converted into the compound (V) by methods known to the person skilled in the art, for example using phenyl chloroformate, if appropriate in the presence of a coupling reagent and / or a base.
  • phenyl chloroformate if appropriate in the presence of a coupling reagent and / or a base.
  • This can, for example, by reaction with an acid halide, preferably a chloride of the formula (IV) by means of methods familiar to those skilled in the art, if appropriate in the presence of a base or by reaction with an acid of the formula (III), if appropriate in the presence of a suitable
  • Coupling reagents such as HATU or CDI, optionally with the addition of a base can be achieved.
  • a carboxylic acid alkyl ester L-O preferably a methyl or ethyl ester
  • hydrazine hydrate can be reacted with hydrazine hydrate by methods familiar to one skilled in the art for the hydrazide L-1.
  • step I02 the amino-substituted nitrile L-2 or its salts can be reacted with Boc anhydride by methods known to the person skilled in the art for the urethane L-3.
  • L-1 and L-3 may be in the presence of a base, preferably a
  • Alkali alcoholate particularly preferably sodium
  • step I05 the ester group in L-4 may be preferred in the presence of an acid
  • Trifluoroacetic acid or hydrochloric acid are cleaved by methods known to those skilled in the art and so the amine (II) can be obtained.
  • step vi the compound (VI) can be converted into the compound (via) using methods known to the person skilled in the art, for example using phenyl chloroformate, if appropriate in the presence of a coupling reagent and / or a base.
  • references may be made from common databases such as the Elsevier, Amsterdam, NL, or the SciFinder® database of the American Chemical Society, Washington, US, of the Reaxys® database.
  • Step j01 within 30 minutes, to a solution of MeOH (120 mL) at 0 ° C was added dropwise pivaloyl chloride (J-O) (1 eq, 60 g) and stirred at room temperature for 1 h. After addition of water (120 mL), the separated organic phase was washed with water (120 mL), dried over sodium sulfate and co-distilled with dichloromethane (150 mL). The liquid product J-1 could be obtained in 98.6% purity (57 g).
  • J-O dropwise pivaloyl chloride
  • Step j02 NaH (50% in paraffin oil) (1.2 eq, 4.6 g) was dissolved in 1,4-dioxane (120 mL) and stirred for a few minutes. Acetonitrile (1.2 eq., 4.2 g) was added dropwise within 15 min and stirred for a further 30 min. The methyl pivalate (J-I) (1 eq, 10 g) was added dropwise over 15 min and the reaction mixture was refluxed for 3 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was poured into ice-water (200 g), acidified to pH 4.5 and extracted with dichloromethane (12 x 250 mL). The combined organic phases were dried over sodium sulfate, distilled and, after recrystallization from hexane (100 ml), 5 g of the product (J-II) (51% yield) were obtained as a brown solid.
  • Step j03 At room temperature, 4,4-dimethyl-3-oxopentanenitrile (J-II) (1 eq, 5 g) was taken up in EtOH (100 mL), hydrazine hydrate (2 eq., 4.42 g) added and 3 h refluxed. The residue obtained after distilling off the EtOH was taken up in water (100 ml) and extracted with EA (300 ml). The combined organic phases were over
  • Step j04 3-tert-butyl-1H-pyrazol-5-amine (J-III) (1 eq, 40 g) was dissolved in dilute HCl (120 mL HCl in 120 mL water) and at 0-5 ° C was added dropwise with NaNO 2 (1.03 eq., 25 g in 100 mL) over a period of 30 min. After stirring for 30 minutes, the reaction mixture was neutralized with Na 2 CO 3 . A diazonium salt obtained by reacting KCN (2.4 eq, 48 g), water (120 mL) and CuCN (1.12 eq, 31 g) was added dropwise to the reaction mixture over 30 min and stirred at 75 ° C for a further 30 min.
  • Step j05 (Method 1):
  • Step j06
  • step j05 may also be performed as follows (method 2): step j05 (method 2):
  • the residue obtained is purified by column chromatography (Si0 2 , various mixture of EE and cyclohexane as eluent) to obtain the product JV.
  • Step k01
  • Step k05
  • Step k02
  • Step k03
  • Step k04
  • Step j06 (Method 3):
  • the compound J-VI can be monosubstituted in the N-position by methods known to those skilled in the art, for example by using a halide R 7a -Hal, if appropriate in the presence of a base and / or a coupling reagent, wherein Hai preferably Cl, Br or I is.
  • Step j11 To a mixture of AICI 3 (1.2 eq, 416 g) and fluorobenzene (1 eq, 250 g) was added dropwise at 4 ° C over a period of 1 h acetic anhydride (1.2 eq, 320 g) and 2 h stirred. The reaction mixture was added to a solution of ice-water (2.5 kg) and HCl (250 ml), the organic phase separated and distilled at 150 ° C / 10 mm. 1- (4-fluorophenyl) ethanone was obtained in 30% yield (108 g) as a pale yellow liquid.
  • Step j12 1- (4-Fluorophenyl) ethanone (1 eq, 25 g) was dissolved in MeOH (200 mL) and added portionwise over 45 min at 4 ° C to NaBH 4 (1 eq, 6.5 g) and 30 stirred for a few minutes. After addition of water (100 mL), the reaction mixture was extracted with EA (3 ⁇ 100 mL). The combined organic phases were dried over sodium sulfate. After removal of the solvent in vacuo, the liquid product 1- (4-fluorophenyl) ethanol (25 g, 99% yield) could be obtained.
  • Step j13 1- (4-fluorophenyl) ethanol (1 eq, 25 g) was taken up in dichloromethane (150 mL) and PBr3 (0.7 eq, 12 mL) was added dropwise at 4 ° C over a period of 20 min. The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 h, then added to ice-water (200 g) and extracted with dichloromethane (3 x 100 mL). The combined organic phases were dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo and the liquid product 1- (1-bromoethyl) -4-fluorobenzene (30 g, 83% yield).
  • Step j14 To a solution of tert -butyl-piperazine-1-carboxylate (1 eq, 15 g) in DMF (15 mL) at room temperature was added 1- (1-bromoethyl) -4-fluorobenzene (1.2 eq. 18 g) and K 2 C0 3 (2 eq., 22 g) and stirred for 2 h. After adding cold water (20 mL), it was extracted with hexane (10 x 60 mL). The combined organic phases were over
  • Step j15 tert -Butyl 4- (1- (4-fluorophenyl) ethyl) piperazine-1-carboxylate (16.2 mmol, 5 g) was dissolved in MeOH (100 mL), isopropanolic HCl (106 mL) added dropwise at 4 ° C and stirred for 12 h at room temperature. After removal of the solvent in vacuo, the residue was taken up in diethyl ether (100 mL).
  • Step j07 To a solution of (3-tert-butyl-1- (3-chlorophenyl) -1H-pyrazol-5-yl) methanamine (5 g, 18 mmol, 1 equiv.) In DMF (25 mL) became potassium carbonate (9.16 g, 66 mmol, 3.5 equiv.) And the resulting reaction mixture cooled to 0 ° C. Phenyl chloroformate (3.28 g (2.65 mL), 20 mmol, 1.1 eq.) was dissolved in
  • Step j07 At room temperature, a solution of (1- (3-chlorophenyl) -3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-5-yl) methanamine (2.5 g, 9.1 mmol, 1 eq.) In dichloromethane (50 mL with phenyl chloroformate (1.28 mL, 10.2 mmol, 1.12 eq.) and triethylamine (1.5 mL, 10.9 mmol, 1.2 eq.). After stirring at room temperature for 12 h, the reaction mixture was extracted with Na 2 CO 3 solution (1 ⁇ 25 mL) and dichloromethane (2 ⁇ 25 mL). The combined organic phases were dried over agnesiumsulfat and in
  • Step a To a solution of diisopropylamine (57 mL, 404 mmol, 2.3 eq.) In THF (400 mL) at -20 ° C over a period of 2 h n-buli (1.6 molar, 258.3 mL, 380 mmol, 2.2 Aq.) was added dropwise and stirred at 0 ° C for 45 min. After the reaction mixture had cooled to -75 ° C., ethyl 2,2,2-trifluoroacetate (25 g, 170 mmol) in THF (200 mL) was added dropwise over 2 h and added at -75 ° C. for 1 h and for an additional hour Room temperature stirred.
  • n-buli 1.6 molar, 258.3 mL, 380 mmol, 2.2 Aq.
  • Step b 4,4,4-Trifluoro-2-methyl-3-oxobutanenitrile (10 g, 66 mmol, 1 eq.) was taken up in ethanolic HCl solution (300 mL) and 3-chlorophenylhydrazine (9.43 g, 66 mmol , 1 Aq.) Added. After stirring for 2 h under reflux, the solvent was in
  • Step c Copper bromide (11.33 g, 51.1 mmol, 1.2 eq.) Was taken up in acetonitrile (176 mL) and heated to 150 ° C. After addition of n-butylnitrite (6.59 g (7.47 mL), 63 mmol, 1.5 eq.) Was added dropwise over a period of 30 min obtained in step b 1- (3-chlorophenyl) -4-methyl-3- (trifluoromethyl ) -1 H-pyrazole-5-amine (11.75 g, 42 mmol) in acetonitrile (176 mL) was added and this mixture stirred at 150 ° C for 15 min. The
  • Step d The product from step c (13 g, 38 mmol, 1 eq.) was taken up in NMP (130 mL) and copper cyanide (6.8 g, 76 mmol, 2 eq.) And sodium iodide (100 mg, catalytic) were added and Stirred at 180 ° C for 8 h.
  • the reaction mixture was diluted with water (200 mL) and extracted with EtOAc (5 x 100 mL). The combined organic phases were washed with cold water (5 ⁇ 50 ml), dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. After column chromatographic purification (Si0 2 , EtOAc / n-hexane 2/98, v / v), the product was obtained as a yellow solid (8 g).
  • Step e 1- (3-Chlorophenyl) -4-methyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-5-carbonitrile (5 g, 17 mmol) was dissolved in dry THF (30 mL). At 5 ° C, borane-THF in THF (70 mL) was added dropwise over 30 min. The reaction mixture slowly rose Heated to 50 ° C and stirred for 12 h. After complete conversion, the reaction mixture was acidified at 5 ° C with concentrated HCl and stirred for 2 h at room temperature. The reaction mixture was then adjusted to pH ⁇ 12 with 10% NaOH and the product extracted with EtOAc (5 x 50 mL). The combined organic phases were dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The resulting solid was washed with 10% diethyl ether / n-hexane mixture and dried. The product was obtained as a white solid (3 g, 59% yield).
  • Step a To a freshly prepared sodium ethoxide solution (prepared by dissolving sodium (1 g, 8.2 mmol, 1.2 eq.) In EtOH (30 mL)) was added diethyl oxalate (0.92 mL, 6.85 mmol, 1 eq) at rt and then cyclopropyl methyl ketone dropwise (0.74 mL, 7.5 mmol, 1.1 eq.) At 0 ° C. The reaction mixture was warmed slowly to RT and stirred for a further 3 h. Ice-cold water (10 mL) was added and the EtOH was distilled off under reduced pressure.
  • Step b To the product obtained from step a (200 mg, 0.543 mmol, 1 eq.) In EtOH (8 mL) was added methoxylamine hydrochloride (30% solution in water, 0.4 mL, 0.651 mmol, 1.2 eq) at room temperature and the Reaction mixture stirred for 1 h at RT. EtOH was evaporated under reduced pressure and the remaining aqueous phase was extracted with EA (15 mL). The organic phase was washed with water (10 mL), saturated
  • Step c A mixture of the product obtained from step b (1.1 g, 5.164 mmol, 1 Aq) and 3-chlorophenyl hydrazine hydrochloride (1.84 g, 10.27 mmol, 2 Aq) was added to a mixture of acetic acid (20 mL), 2-methoxyethanol (10 mL) and the resulting mixture heated to 105 ° C for 3 h. The solvents were distilled off and the remaining mixture extracted with EA (60 mL). The organic phase was washed with water (10 mL), saturated sodium chloride solution (10 mL), dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. After SC (Si0 2 , EA / petroleum ether, 4/96, v / v), a pale brown semi-solid was obtained as the desired product (1.15 g, 77% yield).
  • Step d To a solution of the product obtained from step c (2.5 g, 8.62 mmol, 1 Aq) in THF-MeOH-water (15 mL - 9 mL - 3 mL) was LiOH (1.08 g, 25.71 mmol, 3 Aq). at 0 ° C and the mixture stirred for 2 h at RT. The solvents were distilled off and the residue acidified to pH ⁇ 3 with 2N hydrochloric acid (1.2 mL).). The acidic solution was then extracted with EA 2 ⁇ 60 mL). The combined organic phases were washed with water (10 mL), saturated sodium chloride solution (10 mL), dried over Na 2 SO, and concentrated under reduced pressure. A white solid was obtained (1.4 g, 62% yield).
  • Steps To a solution of the product obtained from step d (1.4 g, 5.34 mmol, 1 Aq) in 1, 4-dioxane (30 mL) were pyridine (0.25 mL, 3.2 mmol, 0.6 Aq) and di-tert-butyl dicarbonate (1.4 mL , 6.37 mmol, 1.2 Aq) were added at 0 ° C and the resulting mixture stirred for 30 minutes at 0 ° C. Ammonium bicarbonate (0.84 g, 10.63 mmol, 2 equiv.) was added at 0 ° C and the mixture was stirred at RT overnight, then diluted with water (10 mL).
  • Step f To a solution of the product obtained from step e (2 g, 7.66 mmol, 1 Aq) in THF (25 mL) was added BH 3 .DMS (1.44 mL, 15.32 mmol, 2 equiv.) At 0 ° C and the mixture was then allowed to stand for Heated at 70 ° C for 3 h. Then the reaction mixture was cooled to 0 ° C and MeOH (15 mL) added and then refluxed for 1 h. It was then cooled to RT and the solvents distilled off under reduced pressure.
  • Step a To a solution of 2-chloropyridine (20 g, 170 mmol) in EtOH (100 mL) was added hydrazine hydrate (132 mL) and the reaction mixture was refluxed for 15 h. The course of the reaction was monitored by thin-layer chromatography (40% EA in n-hexane, Rf-0.1). After completion of the reaction, the ethanolic hydrazine hydrochloride was distilled off completely at 100 ° C and the residue taken up in DCM (500 mL) and washed with saturated Na 2 C0 3 solution (100 mL). The organic phase was dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure.
  • Step b To a solution of the product obtained from step a (1 1 g) in EtOH (1 10 mL) was added 4,4-dimethyl-3-oxopentanenitrile (1 1.3 g, 90 mmol, 0.9 Aq) in portions
  • Step c To a solution of the product obtained from step b (4 g, 10 mmol) in
  • Acetonitrile 80 mL was added copper chloride (12.3 g, 90 mmol, 5 Aq) and then a solution of tert-butyl nitrite (2.8 (3.3 mL), 23 mmol, 1.5 Aq) in acetonitrile (40 mL (total 120 mL )) was added dropwise over the course of 10 minutes and then the mixture was stirred at RT for 5 h.
  • Acetonitrile was distilled off, the residue was taken up in water (100 ml) and the mixture was then extracted with EA (2 ⁇ 200 ml). The combined organic phases were dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. After SC (Si0 2 , EA / n-hexane 4:96, v / v), a light yellowish oil was obtained as the desired product (2.1 g, 48% yield).
  • Step d To a stirred solution of the product obtained from step c (2.1 g, 8 mmol) in NMP (21 mL) was added copper cyanide (1.56 g, 17 mmol, 2 Aq) portionwise, followed by a catalytically active amount of Nal. The mixture was then heated to 180 ° C and stirred for 4 h at this temperature. It was diluted with EA, filtered through Celite and the filtrate was washed with cold water (50 mL). The organic phase was dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. After SC (Si0 2 , EA / n-hexane 8:92, v / v) a white solid was obtained (800 mg, 40% yield).
  • Step e To a solution of the product obtained from step d (1.5 g, 6 mmol) in MeOH (20 mL) was added Raney Nickel in a catalytically active amount and then hydrogenated with hydrogen (1 h at 60 psi). The course of the reaction was monitored by thin-layer chromatography (EA / n-hexane 15:85, Rf ⁇ 0.1). After completion of the reaction, it was filtered through Celite and washed with MeOH. The filtrate was concentrated and the residue purified by SC (Si0 2 , EA / n-hexane 6/94, v / v). The product was obtained as a cream colored oil (1 .4 g, 97% yield). 5.4 Preparation of (1- (4-methoxybenzyl) -3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-5-yl) methanamine (for the synthesis of Example 11)
  • Step a 4-Dimethylaminopyridine (4.25 g, 34 mmol, 0.01 Aq) was added to DCM (3000 mL) and cooled to 10 ° C. Trifluoroacetic anhydride (765g (510mL), 3200mmol, 1.05 Aq) was added followed by the dropwise addition of ethyl vinyl ether (250g, 3040mmol) over 45 minutes at -10 ° C. The mixture was then stirred at 0 ° C. for 8 h and then stirred at RT overnight. It was quenched with saturated NaHCO 3 solution (600 mL) and the organic phase separated. The aqueous phase was extracted with DCM (2 ⁇ 500 mL). The combined organic phases were washed with water (2 x 1000 mL), dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure to give the crude product as a brown oil (450 g).
  • Step b Hydrazine dihydrochloride (225 g, 2140 mmol, 1.6 Aq) was taken up in EtOH (1400 mL) and the mixture was stirred. TEA (135.4 g (185.4 mL), 1340 mmol, 1 Aq) was then added dropwise over 45 minutes at RT. Then, Step a product (225 g, crude product) was added dropwise at RT and the mixture was refluxed overnight. EtOH was distilled off and the residue is taken into ice water (500 mL) and the mixture then extracted with EA (2 ⁇ 400 mL). The combined extracts were washed with ice water (300 mL), dried over Na 2 S0 4 and concentrated under reduced pressure to give the crude product as a white solid (195 g).
  • Step c NaH (33.08 g (19.85, 60%), 1.5 Aq) was added to a small amount of n-hexane and the mixture was stirred for 10 minutes. n-Hexane was decanted, dry DMF (500 mL) added dropwise under N 2 atmosphere and the mixture stirred. A solution of the product obtained in step b (75 g, 550 mmol) in DMF (125 mL) was added dropwise under N 2 atmosphere. Then a solution of 4-methoxybenzoyl chloride (86.3 g, 550 mmol, 1 Aq) in DMF (125 mL) was added dropwise
  • Step d Diisopropylamine (28.4 (39.4 mL), 1.2 Aq) was taken up in THF (500 mL), stirred and cooled to 0 ° C. n-Buu (234.4 mL, 1.5 Aq) was added dropwise at 0 ° C and the mixture was then cooled to -78 ° C. A solution of the product obtained in step c (62 g, 240 mmol) in THF (200 mL) was added dropwise over 30 minutes and the mixture was stirred at -78 ° C for 30 minutes. Then, dry CO 2 gas was passed through the mixture for 1.5 hours.
  • the course of the reaction was monitored by thin-layer chromatography (10% EA in n-hexane 15:85, Rf ⁇ 0.1). After completion of the reaction, the mixture was poured into ice-water (300 ml) and the aqueous phase was made alkaline and extracted with EA (2 ⁇ 200 ml). Then, the aqueous phase was acidified with a 20% HCl solution and extracted with EA (2 x 200 mL). The combined organic phases were dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The desired product was obtained as a white solid (42 g, 58% yield).
  • Step e To a stirred solution of the product obtained from step d (50 g, 160 mol) in DCM (750 mL) was added DMF in a catalytically active amount and the mixture was cooled to 0 ° C. Thionyl chloride (99.3 g (61 mL), 830 mmol, 5 Aq) was added dropwise over 30 minutes at 0 ° C. The mixture was then slowly heated and heated at reflux for 2 hours. After completion of the reaction, the DCM was distilled off. The crude product was taken up in DCM (500 mL) and the resulting solution was added dropwise to an aqueous ammonia solution at 0 ° C (600-700 mL) at 0 ° C.
  • Step f Lithium aluminum hydride (4.7 g, 120 mmol, 1 equiv.) was added to a small amount of n-hexane and then the solution was stirred for 10 min. n-Hexane was decanted and THF (250 mL) was added to the lithium aluminum hydride. A solution of the product obtained in step e (37 g, 120 mmol) in THF (125 mL) was added dropwise at 0 ° C and then the mixture was refluxed for 5 h. Then lithium aluminum hydride (2.3 g) was added again and the mixture was refluxed again for 4 h.
  • Step g To a solution of the product obtained in step f (80 g, 280 mmol) in DCM (600 mL) at 0 ° C was added TEA (22.7 g (30.2 mL), 0.026 mol, 0.8 eq) dropwise over the duration for 10 minutes, then di-tert-butyl dicarbonate (61.2 g, 62.5 mL, 280 mmol, 1 Aq) added dropwise in DCM (200 mL) over 20-30 minutes at 0 ° C The mixture was stirred for half an hour at 0 ° C.
  • Step h The step-g product (5 g, 12 mmol) was taken up in DCM (30 mL) and cooled to 0 ° C. HCl gas was passed through the mixture for 45 minutes at 0 ° C. Then the DCM was distilled off and the residue was taken up in ice-water (200 ml) and the product was extracted with 20% ethyl acetate (EA) in n-hexane (2 ⁇ 100 ml). The aqueous phase was basified to pH ⁇ 10 with a 2N NaOH solution and then extracted with EA 5 * 100 mL).
  • EA ethyl acetate
  • Step a Tetrahydropyran-4-one (7.5 g, 75 mmol, 1 equiv.) In MeOH (75 mL) was cooled to 0 ° C. NaBH 4 (1425 g, 37.5 mmol, 0.5 Aq) was added portionwise at 0 ° C. The mixture was warmed to RT and stirred at RT for 1 h. MeOH was distilled off and the mixture was diluted with ice water, neutralized with acetic acid and extracted with EA (3 x 30 mL). The organic phase was concentrated under reduced pressure to give the product as a colorless oil (4.3 g, 56% yield).
  • Step b To step-a product (4.3 g, 43 mmol, 1 equiv.) In DCM (43 mL) was added TEA (13 g, 129 mmol, 3 equiv.) And it was cooled to 0 ° C. Mesyl chloride (4.47 g, 43 mmol, 1 equiv.) was added and stirred at 0 ° C for 1 h. It was then washed with ice-water (1 ⁇ 50 ml) and the phases were separated. The organic phase was dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure to give 7 g (90% yield) of the product as a yellow solid,
  • Step c To a stirred solution of tert-butyl (1- (4-methoxybenzyl) -3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-5-yl) methylcarbamate (20 g, 52 mmol) in toluene (300 mL), Cooled to 0 ° C, AICI 3 was added (17.34 g, 129 mmol, 2.5 Aq) in portions over 30 minutes. The reaction mixture was heated to 50-60 ° C and stirred at this temperature for 2 h. Then, dilute HCl, and ice-water (300 mL) were added and it was extracted with EA (2 100 mL).
  • the aqueous phase was basified with a NaOH solution and then extracted with EA, dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure to yield brown-colored crude product (4.6 g).
  • the crude product was used directly in the next step without further purification.
  • Step d Step-c product (0.7 g, 42 mmol, 1 Aq) was taken up in DCM (70 mL) and then TEA (5.86 mL, 72 mmol, 1Aq) was added at RT and stirred for 10 minutes and then brought to 0 cooled to - 5 ° C.
  • Step e NaH (0.54 g, 22 mmol, 2 equiv.) In DMF (10 mL) was cooled to 0 ° C. Step-d product (3 g, 1.3 mmol, 1 equiv) was added at 0 ° C and solution 1 kept at 0 ° C. Step-b product (3.46 g, 19 mmol, 1.7 eq.) was added and the mixture was warmed to RT then slowly heated to 90 ° C and stirred for 12 h at 90 ° C. Then the mixture was poured into ice-water (20 mL) and extracted with EA (3 x 15 mL). The combined organic phases were dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. After SC (Si0 2 , EA / n-hexane 5:95, v / v) a white solid was obtained (600 mg, 15% yield).
  • Step f Step-e product (390 mg, 1.1 mmol, 1 Aq) was taken up in MeOH (3 mL) and HCl in isopropyl alcohol (279 ⁇ , 1.7 mmol, 1.5 Aq) was added and the
  • Step a In dichloromethane (30 mL) was placed aminoacetonitrile hydrochloride (5 g, 54 mmol). To this was added a solution of di-tert-butyl dicarbonate (11.9 g, 54.6 mmol, 1.01 eq.) And TEA (24.6 g, 33.7 mL, 243 mmol, 4.5 eq.) In dichloromethane (25 mL). After completion of the dosing, the mixture was heated to reflux for 16 h. After cooling, the reaction mixture was filtered, the filtrate was washed with water (50 mL), dried over magnesium sulfate and dried under reduced pressure
  • Step b N-Boc-aminoacetonitrile (5.75 g, 36.8 mmol) was initially charged in methanol (90 mL). Sodium methoxide (383 mg, 7.36 mmol, 0.2 equiv.) was added portionwise to the solution. The mixture was stirred at room temperature for 2.5 h, pivaloylhydrazide (4.28 g, 36.8 mmol, 1 eq.) was added and the mixture was heated at reflux for 18 h.
  • Step c In a microwave glass, copper iodide (28 mg, 0.16 mmol, 0.05 eq.), Potassium carbonate (906 mg, 6.57 mmol, 2.1 eq.) And tert-butyl (3-tert-butyl-1 H-1, 2 , 4-triazol-5-yl) methylcarbamate (752 mg, 3.13 mmol). It was evacuated three times and purged with nitrogen.
  • Step a In ethanol (1.4 mL), ethyl trifluoroacetate (1.03 g, 0.865 mL, 7.25 mmol) and hydrazine monohydrate (80% w / w, 0.498 g, 0.475 mL, 7.97 mmol, 1.1 eq.) Were dissolved and heated to reflux for 3 h , The solvent was removed under reduced pressure, the residue was taken up in EtOAc (10 mL) and extracted with water (10 mL). The aqueous phase was extracted with EtOAc (4 ⁇ 10 mL), the combined organic phases were washed with water (5 mL), dried over magnesium sulfate and freed from the solvent under reduced pressure. The residue became
  • Step b Aminoacetonitrile hydrochloride (5.00 g, 54.0 mmol) was placed in 30 mL dichloromethane. To this was added a solution of di-tert-butyl dicarbonate (11.9 g, 54.6 mmol, 1.01 eq.) And TEA (24.6 g, 33.7 mL, 243 mmol, 4.5 eq.) In dichloromethane (25 mL). After completion of the dosing, the mixture was heated to reflux for 16 h. After cooling, the reaction mixture was filtered, the filtrate was washed with water (50 mL), dried over magnesium sulfate and dried under reduced pressure
  • N-Boc-aminoacetonitrile (.58 g, 66% yield) as a brownish oil, which were used without further purification.
  • Step c N-Boc-aminoacetonitrile (3.81 g, 24.4 mmol) was initially charged in methanol (75 mL). Sodium methoxide (254 mg, 4.88 mmol, 0.2 equiv.) was added portionwise to the solution. The mixture was stirred at room temperature for 2.5 h,
  • Trifluoroacetic acid hydrazide (3.12 g, 24.4 mmol, 1 eq.) Dissolved in MeOH (10 mL) was added and the mixture was heated at reflux for 18 h. The solvent was removed under reduced pressure, the residue was taken up in dichloromethane (200 mL), washed with saturated sodium chloride solution (120 mL), the aqueous phase was extracted with dichloromethane (2 ⁇ 50 mL), and the combined organic phases were transferred Dried magnesium sulfate and freed from the solvent under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO 2 , methyl tert-butyl ether / dichloromethane 1/2, v / v). Tert -Butyl (3- (trifluoromethyl) -1H-1,2,4-triazol-5-yl) methylcarbamate (3.84 g, 59% yield) was obtained as a colorless solid.
  • Step d To a suspension of sodium hydride (60% w / w in mineral oil, 18 mg, 0.47 mmol, 1.25 eq.) In dimethylformamide (1.2 mL) at 0 ° C was tert-butyl (3- (trifluoromethyl) -1 H-1, 2,4-triazol-5-yl) methylcarbamate (101 mg, 0.379 mmol). The mixture was stirred at 0 ° C for 45 min, warmed to room temperature, and n-hexyl iodide (301 mg, 1.42 mmol, 3.75 eq.) Was added.
  • Carboxylic acids of general formula (III) or carboxylic acid derivatives of general formula (IV) to compounds of general formula (I) with A CH or C (amides) according to Scheme 1a (step j09).
  • Chlorinating agent preferably treated with thionyl chloride and refluxing the resulting mixture and the acid (III) is converted into the corresponding acid chloride (IV).
  • the amine of general formula (II) (1.1 equivalents) is dissolved in dichloromethane (1 mmol acid in 6 mL) and treated at 0 ° C with triethylamine (3 equivalents). The Reaction mixture is stirred for 20 h at room temperature and the crude product purified by column chromatography (Si0 2, n-hexane / EE in various mixing ratios such as 2: 1) to obtain (I).
  • Phenyl ester (IVa) (1 equivalent) and the amine (II) (1.1 equivalents) are dissolved in THF (10 mmol of the reaction mixture in 120 ml) and for 16 h at room temperature after addition of DBU (1.5 Equivalents). After distilling off the solvent under reduced pressure, the crude product is purified by column chromatography (Si0 2 , n-hexane / EA in different mixing ratios such as 2: 1) to obtain (I).
  • Step j07 / v1 The amine of the general formula (II) or (VI) (1 equivalent) is in
  • Step j08 / v2 The obtained carbamic acid phenyl ester (V) or (Via) (1 equivalent) and the corresponding amine (VI) or (II) (1.1 equivalents) are dissolved in THF (10 mmol of the
  • the compounds of the formula (I) indicated above have an excellent affinity for the VR1 / TRPV1 receptor (Table 1).
  • the value after the "@" sign indicates the concentration at which the inhibition (in percent) was determined.

Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte cyclische Carboxamid- und Harnstoff-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen sowie die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln.

Description

Substituierte cyclische Carboxamid- und Harnstoff-Derivate als Liganden des
Vanilloid-Rezeptors
Die Erfindung betrifft substituierte cyclische Carboxamid- und Harnstoff-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen sowie die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln.
Die Behandlung von Schmerz, insbesondere von neuropathischem Schmerz, hat in der Medizin große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an wirksamen
Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich auch in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur
Nociception in letzter Zeit erschienen sind.
Ein geeigneter Ansatzpunkt zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz, besonders bevorzugt von
neuropathischem Schmerz, stellt der Vanilloid-Rezeptor vom Subtyp 1 (VR1/TRPV1 ) dar, der häufig auch als Capsaicin-Rezeptor bezeichnet wird. Dieser Rezeptor wird u.a. durch Vanilloide wie z.B. Capsaicin, Hitze und Protonen stimuliert und spielt eine zentrale Rolle bei der Schmerzentstehung. Darüber hinaus ist er für eine Vielzahl weiterer physiologischer und pathophysiologischer Prozesse von Bedeutung und stellt ein geeignetes Target für die Therapie einer Vielzahl weiterer Erkrankungen dar wie beispielsweise Migräne,
Depressionen, neurodegenerativen Erkrankungen, kognitiven Erkrankungen,
Angstzuständen, Epilepsie, Husten, Diarrhöe, Pruritus, Entzündungen, Störungen des kardiovaskulären Systems, Störungen der Nahrungsaufnahme, Medikamentenabhängigkeit, Medikamentenmißbrauch und insbesondere Harninkontinenz.
Es besteht ein Bedarf an weiteren Verbindungen mit vergleichbaren oder besseren Eigenschaften, nicht nur im Hinblick auf die Affinität an Vanilloid-Rezeptoren 1 (VR1/TRPV1- Rezeptoren) als solche (potency, efficacy).
BESTÄTIGUNGSKOPIE So kann es vorteilhaft sein, die metabolische Stabilität, die Löslichkeit in wässrigen Medien oder die Permeabilität der Verbindungen zu verbessern. Diese Faktoren können sich günstig auf die orale Bioverfügbarkeit auswirken oder können das PK/PD
(Pharmakokinetik/Pharmakodynamik)-Profil verändern, was z.B. zu einer günstigeren Wirkdauer führen kann.
Auch eine schwache oder nicht vorhandene Wechselwirkung mit Transportermolekülen, die an der Aufnahme und der Ausscheidung von Arzneistoffen beteiligt sind, ist als Hinweis auf eine verbesserte Bioverfügbarkeit und allenfalls geringe Arzneimittelwechselwirkungen zu werten. Ferner sollten auch die Wechselwirkungen mit den am Abbau und der Ausscheidung von Arzneistoffen beteiligten Enzymen möglichst gering sein, da solche Testergebnisse ebenfalls darauf hindeuten, dass allenfalls geringe oder überhaupt keine
Arzneimittelwechselwirkungen zu erwarten sind.
Eine Aufgabe der Erfindung bestand daher darin, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, welche Vorteile gegenüber den Verbindungen des Standes der Technik aufweisen. Die Verbindungen sollten sich insbesondere als pharmakologische Wirkstoffe in
Arzneimitteln eignen, vorzugsweise in Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Störungen oder Krankheiten, welche zumindest teilweise durch Vanilloid-Rezeptoren 1 (VR1/TRPV1 -Rezeptoren) vermittelt werden.
Diese Aufgabe wird durch den Gegenstand der Patentansprüche gelöst.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die substituierten Verbindungen der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel (I) eine ausgezeichnete Affinität zum
Vanilloid-Rezeptor vom Subtyp 1 (VR1/TRPV1 -Rezeptor) aufweisen und sich daher insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Störungen oder Krankheiten eignen, die zumindest teilweise durch Vanilloid-Rezeptoren 1 (VR1/TRPV1 ) vermittelt werden.
Ebenfalls verfügen die substituierten Verbindungen der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel (I) über eine antientzündliche Aktivität.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher substituierte Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000004_0001
worin
X für CR3 oder N steht, wobei R3 für H; oder für C -10-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder zweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; steht;
A N, C oder CH bedeutet;
T für N, C oder CR7b steht,
das Symbol bedeutet, dass der nicht-aromatische Ring ta gegebenenfalls
wenigstens eine ungesättigte Bindung aufweisen kann, mit der Maßgabe, dass, wenn A für N steht, A nicht Teil einer ungesättigten Bindung ist, und mit der Maßgabe, dass, wenn T für N steht, T nicht Teil einer ungesättigten Bindung ist,
P für 1 , 2 oder 3 steht; vorzugsweise für 1 steht; n für 0, 1 , 2, 3 oder 4 steht, vorzugsweise 1 0 ist; besonders bevorzugt für C1-10-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C3-i0-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über Ci-8-Alkyl verbrücktes C^o-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann; oder über C1-8-Alkyl- verbrücktes Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann; steht;
R1 für H; C - 0-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C3.i0-Cycloalkyl1 oder Heterocyclyl1, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über Ci-e-Alkyl verbrücktes C3-i0-Cycloalkyl1 oder Heterocyclyl1, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann; oder über C1-8-Alkyl- verbrücktes Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann; C(=O)-R0; C(=0)-OH; C(=0)-OR°; C(=0)-NHR°; C(=O)-N(R0)2; OH; 0-R°; SH; S-R°; S(=O)2-R0; S(=0)2-OR°; S(=0)2-NHR°; S(=0)2-N(R°)2; NH2; NHR°; N(R°)2; NH-S(=O)2-R0;
N(R°)(S(=0)2-R°); oder SCI3; steht;
R2 für H; R°; N02; CN; OH; SH; F; Cl; Br; I; CF3; CF2H; CFH2; CF2CI; CFCI2; CH2CF3;
OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2CI; OCFCI2; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2CI; SCFCI2; S(=0)2-CF3; S(=0)2-CF2H; S(=0)2-CFH2; oder SF5; steht; vorzugsweise Φ H ist;
R4 für H; F; Cl; Br; I; OH; C1-10-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; steht;
R5, R6 und R8 jeweils unabhängig voneinander H; F; Cl; Br; I; OH; OR°; oder R° bedeuten;
R7a für R°; C(=O)-R0; C(=0)OH; C(=O)-OR0; C(=O)-NHR0; C(=0)-N(R°)2; OH; O-R0; SH;
S-R°; S(=O)2-R0; S(=0)2-OR°; S(=0)2-NHR°; S(=0)2-N(R°)2; NH2; NHR°; N(R°)2; NH- S(=0)2-R°; N(R0)(S(=O)2-R°); steht; für H; F; Cl; Br; I; oder OH steht; mit der Maßgabe, dass R7a nicht für OH stehen kann, wenn T für CR7b steht und R7b OH bedeutet; mit der Maßgabe, dass R7a nicht NH2; NHR°; N(R°)2; NH-S(=0)2-R°; N(R°)(S(=0)2-R°); bedeuten kann, wenn T für N steht; worin "Alkyl substituiert", "Heterocyclyl substituiert" und "Cycloalkyl substituiert" an den entsprechenden Resten für die Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome jeweils unabhängig voneinander durch F; Cl; Br; I; N02; CN; =0; =NH; =C(NH2)2; CF3; CF2H; CFH2; CF2CI; CFCI2; R°; C(=0)H; C(=O)R0; C02H; C(=0)OR°; CONH2; C(=0)NHR°; C(=O)N(R0)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2CI; OCFCI2; OR°; 0-C(=0)-R°; O-C(=O)-O-R0; 0-(C=0)- NH-R°; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; 0-S(=0)2OH; 0-S(=0)2OR°; 0-S(=0)2NH2; O- S(=0)2NHR°; O-S(=O)2N(R0)2; NH2; NH-R°; N(R°)2; NH-C(=0)-R°; NH-C(=O)-O-R0;
NH-C(=0)-NH2; NH-C(=O)-NH-R0; NH-C(=O)-N(R0)2; NR0-C(=O)-R°; NR°-C(=O)-O-R0;
NR°-C(=0)-NH2; NR°-C(=0)-NH-R°; NR0-C(=O)-N(R°)2; NH-S(=0)2OH; NH-S(=O)2R0;
NH-S(=0)2OR°; NH-S(=0)2NH2; NH-S(=0)2NHR°; NH-S(=0)2N(R°)2; NR0-S(=O)2OH;
NR°-S(=0)2R°; NR0-S(=O)2OR°; NR°-S(=0)2NH2; NR0-S(=O)2NHR°; NR0-S(=O)2N(R°)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2CI; SCFCI2; SR0; S(=0)R°; S(=0)2R°; S(=0)2OH; S(=0)2OR°; S(=0)2NH2; S(=O)2NHR0; oder S(=0)2N(R°)2 steht; worin "Cycloalkyl1 substituiert" und "Heterocyclyl1 substituiert" an den entsprechenden Resten für die Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome jeweils unabhängig voneinander durch F; Cl; Br; I; N02; CN; =0; =C(NH2)2; CF3; CF2H; CFH2; CF2CI; CFCI2; R°; C(=0)H; C(=O)R0; C02H; C(=0)OR°; CONH2; C(=0)NHR°; C(=O)N(R0)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2CI; OCFCI2; 0R°; O-C(=O)-R0; 0-C(=0)-0-R°; O-(C=O)-NH-R0; 0-C(=0)- N(R°)2; 0-S(=0)2-R°; 0-S(=0)2OH; O-S(=O)2OR0; 0-S(=0)2NH2; O-S(=O)2NHR0;
O-S(=O)2N(R0)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2CI; SCFCI2; SR0; S(=0)R°; S(=O)2R0;
S(=0)2OH; S(=0)2OR°; S(=0)2NH2; S(=0)2NHR°; oder S(=O)2N(R0)2 steht; worin "Aryl substituiert" und "Heteroaryl substituiert" an den entsprechenden Resten für die Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome jeweils unabhängig voneinander durch F; Cl; Br; I; N02; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2CI; CFCI2; R°; C(=0)H; C(=0)R°; C02H;
C(=0)OR°; CONH2; C(=0)NHR°; C(=O)N(R0)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2CI; OCFCI2; 0R°; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; 0-C(=0)-N(R°)2; 0-S(=0)2-R°; O- S(=0)2OH; O-S(=O)2OR0; 0-S(=0)2NH2; 0-S(=0)2NHR°; O-S(=O)2N(R0)2; NH2; NH-R°;
N(R°)2; NH-C(=0)-R°; NH-C(=O)-O-R0; NH-C(=0)-NH2; NH-C(=0)-NH-R°; NH-C(=0)-N(R°)2; NR°-C(=0)-R°; NR0-C(=O)-O-R0; NR°-C(=0)-NH2; NR°-C(=O)-NH-R0; NR0-C(=O)-N(R°)2; NH-S(=0)2OH; NH-S(=0)2R°; NH-S(=0)2OR°; NH-S(=0)2NH2; NH-S(=0)2NHR°; NH-S(=O)2N(R0)2; NR0-S(=O)2OH; NR°-S(=O)2R0; NR0-S(=O)2OR°; NR°-S(=0)2NH2; NR°- S(=0)2NHR°; NR°-S(=O)2N(R0)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2CI; SCFCI2; SR0; S(=O)R0; S(=0)2R°; S(=0)2OH; S(=0)2OR°; S(=0)2NH2; S(=0)2NHR°; oder S(=0)2N(R°)2 steht; in Form der freien Verbindungen; der Tautomere; der N-Oxide; des Racemats; der
Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; oder in Form der Salze physiologisch
verträglicher Säuren oder Basen; oder ggf. in Form von Solvaten.
Die Ausdrücke "Alkyl" bzw. "C1-10-Alkyl", "C1-8-Alkyl", "C^-Alkyl", "C1-4-Alkyl" umfassen im Sinne dieser Erfindung acyclische gesättigte oder ungesättigte aliphatische
Kohlenwasserstoffreste, d.h. Ci-10-aliphatische Reste, C1-8-aliphatische Reste, C1-6- aliphatische Reste und C1-4-aliphatische Reste, die jeweils verzweigt oder unverzweigt sowie unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können, mit 1 bis 10 bzw. 1 bis 8 bzw. 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, d.h. C1-10-Alkanyle, C2-10-Alkenyle und C2-i0- Alkinyle bzw. Ci-e-Alkanyle, C2-8-Alkenyle und C2-8-Alkinyle bzw. C -6-Alkanyle, C2-6-Alkenyle und C2-6-Alkinyle bzw. Ci-4-Alkanyle, C2-4-Alkenyle und C2^-Alkinyle. Dabei weisen Alkenyle mindestens eine C-C-Doppelbindung und Alkinyle mindestens eine C-C-Dreifachbindung auf. Bevorzugt ist Alkyl aus der Gruppe ausgewählt, die Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n- Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n- Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, Ethenyl (Vinyl), Ethinyl, Propenyl (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), Propinyl (-CH-CECH, -C C-CH3), Butenyl, Butinyl, Pentenyl, Pentinyl, Hexenyl und Hexinyl, Heptenyl, Heptinyl, Octenyl, Octinyl, Nonenyl, Noninyl, Decenyl und Decinyl umfasst.
Die Ausdrücke "Cycloalkyl" bzw. "C3-10-Cycloalkyl" und "Cycloalkyl1" bzw. "QMo-Cycloalkyl1" bedeuten für die Zwecke dieser Erfindung cyclische aliphatische (cycloaliphatische)
Kohlenwasserstoffe mit 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 Kohlenstoffatomen, d.h. C3.10- cycloaliphatische Reste, wobei die Kohlenwasserstoffe gesättigt oder ungesättigt (aber nicht aromatisch), unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können. Die Bindung des Cycloalkyls an die jeweilige übergeordnete allgemeine Struktur kann über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Cycloalkyl-Restes erfolgen. Die Cycloalkyl-Reste können auch mit weiteren gesättigten, (partiell) ungesättigten, (hetero)cyclischen,
aromatischen oder heteroaromatischen Ringsystemen , d.h. mit Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl kondensiert sein, die wiederum unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können. Die Cycloalkyl-Reste können weiterhin einfach oder mehrfach verbrückt sein wie bspw. im Fall von Adamantyl, Bicyclo[2.2.1]heptyl oder Bicyclo[2.2.2]octyl. Bevorzugt ist Cycloalkyl aus der Gruppe ausgewählt, die Cyclopropyl, Cyclobutyl,
Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclodecyl, Adamantyl,
Figure imgf000008_0001
Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und Cyclooctenyl umfasst.
Die Begriffe "Heterocyclyl" bzw. "Heterocycloalkyl" und "Heterocyclyl1"
bzw."Heterocycloalkyl1" umfasst aliphatische gesättigte oder ungesättigte (aber nicht aromatische) Cycloalkyle mit drei bis zehn, d.h. 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 Ringgliedern, in denen mindestens ein, ggf. auch zwei oder drei Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom oder eine Heteroatomgruppe jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S, S(=0)2, N, NH und N(C1-8-Alkyl), vorzugsweise N(CH3) ersetzt sind, wobei die Ringglieder unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können.
Heterocycle sind damit heterocycloaliphatische Reste. Die Bindung des Heterocyclyls an die übergeordnete allgemeine Struktur kann über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Heterocyclyl-Restes erfolgen. Die Heterocyclyl-Reste können auch mit weiteren gesättigten, (partiell) ungesättigten (hetero)cyclischen oder aromatischen oder heteroaromatischen Ringsystemen, d.h. mit Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl kondensiert sein, die wiederum unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können. Bevorzugt sind Heterocyclyl-Reste aus der Gruppe umfassend Azetidinyl, Aziridinyl, Azepanyl, Azocanyl, Diazepanyl, Dithiolanyl, Dihydrochinolinyl, Dihydropyrrolyl, Dioxanyl, Dioxolanyl, Dioxepanyl, Dihydroindenyl Dihydropyridinyl, Dihydrofuranyl, Dihydroisochinolinyl, Dihydroindolinyl, Dihydroisoindolyl, Imidazolidinyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Oxiranyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, 4- ethylpiperazinyl, Piperidinyl, Pyrazolidinyl, Pyranyl, Tetrahydropyrrolyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydroindolinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyridinyl, Tetrahydrothiophenyl, Tetrahydro-pyridoindolyl, Tetrahydronaphthyl, Tetrahydrocarbolinyl, Tetrahydroisoxazolo-pyridinyl, Thiazolidinyl und Thiomorpholinyl.
Der Begriff "Aryl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung aromatische Kohlenwasserstoffe mit bis zu 14 Ringgliedern, u.a. Phenyle und Naphthyle. Jeder Aryl-Rest kann unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert vorliegen, wobei die Aryl-Substituenten gleich oder verschieden und in jeder beliebigen und möglichen Position des Aryls sein können. Die Bindung des Aryls an die übergeordnete allgemeine Struktur kann über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Aryl-Restes erfolgen. Die Aryl-Reste können auch mit weiteren gesättigten, (partiell) ungesättigten, (hetero)cyclischen, aromatischen oder
heteroaromatischen Ringsystemen kondensiert sein, d.h. mit Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl, die wiederum unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können. Beispiele für kondensierte Aryl-Reste sind Benzodioxolanyl und Benzodioxanyl. Bevorzugt ist Aryl aus der Gruppe ausgewählt, die Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl enthält, welche jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können. Ein besonders bevorzugtes Aryl ist Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach
substituiert.
Der Begriff "Heteroaryl" steht für einen 5- oder 6-gliedrigen cyclischen aromatischen Rest, der mindestens 1 , ggf. auch 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome, enthält, wobei die Heteroatome jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe S, N und O und der Heteroaryl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein kann; im Falle der Substitution am Heteroaryl können die Substituenten gleich oder verschieden sein und in jeder beliebigen und möglichen Position des Heteroaryls sein. Die Bindung an die
übergeordnete allgemeine Struktur kann über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Heteroaryl-Restes erfolgen. Das Heteroaryl kann auch Teil eines bi- oder polycyclischen Systems mit bis zu 14 Ringgliedern sein, wobei das Ringsystem mit weiteren gesättigten, (partiell) ungesättigten, (hetero)cyclischen oder aromatischen oder heteroaromatischen Ringen gebildet werden kann, d.h. mit Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl, die wiederum unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können. Es ist bevorzugt, dass der Heteroaryl-Rest ausgewählt ist aus der Gruppe, die Benzofuranyl, Benzoimidazolyl, Benzothienyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl,
Benzooxazolyl, Benzooxadiazolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Carbazolyl, Chinolinyl,
Dibenzofuranyl, Dibenzothienyl, Furyl (Furanyl), Imidazolyl, Imidazothiazolyl, Indazolyl, Indolizinyl, Indolyl, Isochinolinyl, Isoxazoyl, Isothiazolyl, Indolyl, Naphthyridinyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phtalazinyl, Pyrazolyl, Pyridyl (2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl), Pyrrolyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Purinyl, Phenazinyl, Thienyl
(Thiophenyl), Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl oder Triazinyl umfasst. Besonders bevorzugt sind Furyl, Pyridyl und Thienyl.
Die Ausdrücke "über Ci-4-Alkyl oder C1-8-Alkyl verbrücktes Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl1 oder Cycloalkyl1" bedeuten im Sinne der Erfindung, dass Ci-4-Alkyl oder Ci-e-Alkyl und Aryl bzw. Heteroaryl bzw. Heterocyclyl bzw. Cycloalkyl bzw. Heterocyclyl1 bzw. Cycloalkyl1 die oben definierten Bedeutungen haben und der Aryl- bzw. Heteroaryl- bzw. Heterocyclyl- bzw. Cycloalkyl- bzw. Heterocyclyl1- bzw. Cycloalkyl1-Rest über eine C1-4- Alkyl- oder eine C1-8-Alkyl-Gruppe an die jeweilige übergeordnete allgemeine Struktur gebunden ist. Die Alkylkette der Alkyl-Gruppe kann in allen Fällen verzweigt oder
unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein. Die Alkylkette der Alkyl-Gruppe kann ferner in allen Fällen gesättigt oder ungesättigt sein, d.h. kann eine Alkylengruppe, d.h. eine C -4-Alkylengruppe oder eine C1-8-Alkylengruppe, eine
Alkenylengruppe, d.h. eine C2-4-Alkenylengruppe oder eine C2-8-Alkenylengruppe, oder eine Alkinylengruppe, d.h. eine C2-4-Alkinylengruppe oder eine C2_8-Alkinylengruppe sein.
Vorzugsweise ist Ci-4-Alkyl ausgewählt aus der Gruppe umfassend -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH(CH2CH3)-, -CH2-(CH2)2-CH2-, -CH(CH3)- CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH(CH2CH2CH3)-, -C(CH3)(CH2CH3)-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -C(CH3)=CH2-, -CH=CH- CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -C(CH3)=CH-CH2-, -CH=C(CH3)-CH2-, -C(CH3)=C(CH3)-, -C(CH2CH3)=CH-, -C=C-, -CsC-CH2-, -CEC-CH2-CH2-, -CEC-CH(CH3)-, -CH2-C=C-CH2- und -C^C-C C- und C1-8-Alkyl ausgewählt aus der Gruppe umfassend -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH(CH2CH3)-, -CH2-(CH2)2- CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH(CH2CH2CH3)-, -C(CH3)(CH2CH3)-, -CH2-(CH2)3-CH2-, -CH(CH3)-CH2- CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH(CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-CH2-, -CH(CH2CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH2CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH(CH3)-, -C(CH3)(CH2CH3)-CH2-, -CH(CH2CH2CH3)- CH2-, -C(CH2CH2CH3)-CH2-, -CH(CH2CH2CH2CH3)-, -C(CH3)(CH2CH2CH3)-, -C(CH2CH3)2-, -CH2-(CH2)4-CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -C(CH3)=CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH2- CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -C(CH3)=CH-CH2-, -CH=C(CH3)-CH2-, -C(CH3)=C(CH3)-, -C(CH2CH3)=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH2-CH2-CH2-, -CH=CH=CH-CH2- CH2-, -CH=CH2-CH-CH=CH2-, -C=C-, -C=C-CH2-, -CEC-CH2-CH2-, -CEC-CH(CH3)-, -CH2- C C-CH2-, -CSC-C C-, -CEC-C(CH3)2-, -C=C-CH2-CH2-CH2-, -CH2-C C-CH2-CH2-, -C=C- CsC-CH2- und -C C-CH2-C C-.
Im Zusammenhang mit "Alkyl", "Heterocyclyl" und "Cycloalkyl" versteht man unter dem Begriff "ein- oder mehrfach substituiert" im Sinne dieser Erfindung die ein- oder mehrfache, z.B. zwei-, drei- oder vierfache Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome jeweils unabhängig voneinander durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe aus F; Cl; Br; I; N02; CN; =0; =NH; =C(NH2)2; CF3; CF2H; CFH2; CF2CI; CFCI2; R°; C(=0)H; C(=0)R°; C02H; C(=O)OR0; CONH2; C(=0)NHR°; C(=0)N(R°)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2CI; OCFCI2; OR°; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O- S(=0)2OH; O-S(=O)2OR0; 0-S(=0)2NH2; O-S(=O)2NHR0; O-S(=O)2N(R0)2; NH2; NH-R°;
N(R°)2; NH-C(=O)-R0; NH-C(=O)-O-R0; NH-C(=0)-NH2; NH-C(=O)-NH-R0; NH-C(=O)-N(R0)2; NR0-C(=O)-R°; NR0-C(=O)-O-R0; NR°-C(=0)-NH2; NR°-C(=O)-NH-R0; NR°-C(=0)-N(R°)2; NH-S(=0)2OH; NH-S(=0)2R°; NH-S(=O)2OR0; NH-S(=0)2NH2; NH-S(=0)2NHR°;
NH-S(=0)2N(R°)2; NR°-S(=0)2OH; NR°-S(=0)2R°; NR°-S(=0)2OR°; NR0-S(=O)2NH2; NR°- S(=0)2NHR°; NR°-S(=0)2N(R°)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2CI; SCFCI2; SR0; S(=O)R0; S(=0)2R°; S(=0)2OH; S(=0)2OR°; S(=0)2NH2; S(=0)2NHR°; oder S(=0)2N(R°)2; wobei unter mehrfach substituierten Resten solche Reste zu verstehen sind, die entweder an
verschiedenen oder an gleichen Atomen mehrfach, z.B. zwei-, drei- oder vierfach substituiert sind, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder CH2CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von CH(OH)-CH=CH-CHCI2. Ein Substituent kann gegebenenfalls seinerseits wiederum einfach oder mehrfach substituiert sein. Die
Mehrfachsubstitution kann mit dem gleichen oder mit verschiedenen Substituenten erfolgen.
Im Zusammenhang mit "Cycloalkyl1" und "Heterocyclyl1" versteht man unter dem Begriff "ein- oder mehrfach substituiert" im Sinne dieser Erfindung die ein- oder mehrfache, z.B. zwei-, drei- oder vierfache Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome jeweils unabhängig voneinander durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe aus F; Cl; Br; I; N02; CN; =0; =C(NH2)2; CF3; CF2H; CFH2; CF2CI; CFCI2; R°; C(=0)H; C(=0)R°; C02H; C(=0)OR°; CONH2; C(=0)NHR°; C(=0)N(R°)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2CI; OCFCI2; OR°; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; 0-S(=0)2-R°; 0-S(=0)2OH; O-S(=O)2OR0; 0-S(=0)2NH2; 0-S(=0)2NHR°; O-S(=O)2N(R0)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2CI; SCFCI2; SR0; S(=O)R0; S(=O)2R0; S(=0)2OH; S(=0)2OR°; S(=0)2NH2; S(=0)2NHR°; oder
S(=0)2N(R°)2; wobei unter mehrfach substituierten Resten solche Reste zu verstehen sind, die entweder an verschiedenen oder an gleichen Atomen mehrfach, z.B. zwei-, drei- oder vierfach substituiert sind, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von 1 ,1- Difluorcyclohexyl oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von 1 ,2-Difluorcyclohexyl. Ein Substituent kann gegebenenfalls seinerseits wiederum einfach oder mehrfach substituiert sein. Die Mehrfachsubstitution kann mit dem gleichen oder mit verschiedenen Substituenten erfolgen.
Bevorzugte "Alkyl-", "Heterocyclyl-" und "Cycloalkyl-" Substituenten sind ausgewählt aus der Gruppe aus F; Cl; Br; I; NOz; CF3; CN; =0; =NH; R°; C(=O)(R0 oder H); C(=O)O(R0 oder H); C(=0)N(R° oder H)2; OH; OR°; O-C(=O)-R0; 0-(C1-8-Alkyl)-OH; 0-(C1-8-Alkyl)-0-C1-8-Alkyl; OCF3; N(R° oder H)2; N(R° oder H)-C(=O)-R0; N(R° oder H)-C(=0)-N(R° oder H)2; SH; SCF3; SR0; S(=0)2R°; S(=0)20(R° oder H) und S(=0)2-N(R° oder H)2.
Besonders bevorzugte "Alkyl-", "Heterocyclyl-" und "Cycloalkyl-" Substituenten sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F; Cl; Br; I; N02; CF3; CN; =0; C1-e-Alkyl; Aryl; Heteroaryl; C3-10-Cycloalkyl; Heterocyclyl; über C1-8-Alkyl verbrücktes Aryl, Heteroaryl, C^o- Cycloalkyl oder Heterocyclyl; CHO; C(=0)C1-8-Alkyl; C(=0)Aryl; C(=0)Heteroaryl; C02H; C(=0)0-C^-Alkyl; C(=0)0-Aryl; C(=0)0-Heteroaryl; CONH2; C(=0)NH-C1-8-Alkyl;
Figure imgf000012_0001
C(=0)NH-Aryl; C(=0)N(Aryl)2; C(=0)NH-Heteroaryl;
C(=0)N(Heteroaryl)2; C(=0)N(C1-8-Alkyl)(Aryl); C(=0)N(C1-8-Alkyl)(Heteroaryl);
C(=0)N(Heteroaryl)(Aryl); OH; O-C^-Alkyl; OCF3; 0-(C1-8-Alkyl)-OH; 0-(C1-8-Alkyl)-0- Ci-e-Alkyl; O-Benzyl; O-Aryl; O-Heteroaryl; 0-C(=0)C1-8-Alkyl; 0-C(=0)Aryl; O- C(=0)Heteroaryl; NH2 ; NH-C^-Alkyl; N(C1-8-Alkyl)2; NH-C(=0)C1-8-Alkyl; NH-C(=0)-Aryl; NH-C(=0)-Heteroaryl; SH; S-C^-Alkyl; SCF3; S-Benzyl; S-Aryl; S-Heteroaryl;
S(=0)2C1-8-Alkyl; S(=0)2Aryl; S(=0)2Heteroaryl; S(=0)2OH; S(=0)20-C1-e-Alkyl; S(=0)20- Aryl; S(=0)20-Heteroaryl; S(=0)2-NH-C^-Alkyl; S(=0)2-NH-Aryl; und S(=0)2-NH- C1-8-Heteroaryl.
Bevorzugte "Cycloalkyl1-" und "Heterocyclyl1"-Substituenten sind ausgewählt aus der Gruppe aus F; Cl; Br; I; N02; CF3; CN; =0; R°; C(=O)(R0 oder H); C(=0)0(R° oder H); C(=0)N(R° oder H)2; OH; OR°; O-C(=O)-R0; 0-(C^-Alkyl)-0H; 0-(Ci.8-Alkyl)-0-C1-8-Alkyl; OCF3; SH; SCF3; SR0; S(=0)2R°; S(=O)2O(R0 oder H) und S(=0)2-N(R° oder H)2.
Besonders bevorzugte "Cycloalkyl1-" und "Heterocyclyl1"-Substituenten sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F; Cl; Br; I; N02; CF3; CN; =0; d-s-Alkyl; Aryl; Heteroaryl; C3-10- Cycloalkyl; Heterocyclyl; über C1-8-Alkyl verbrücktes Aryl, Heteroaryl, C3-i0-Cycloalkyl oder Heterocyclyl; CHO; C(=0)C1-8-Alkyl; C(=0)Aryl; C(=0)Heteroaryl; C02H; C(=0)0-C1-8-Alkyl; C(=0)0-Aryl; C(=0)0-Heteroaryl; CONH2;
Figure imgf000012_0002
C(=0)NH-Aryl; C(=0)N(Aryl)2; C(=0)NH-Heteroaryl; C(=0)N(Heteroaryl)2; C(=0)N(C1-8- Alkyl)(Aryl); C(=0)N(Ci_8-Alkyl)(Heteroaryl); C(=0)N(Heteroaryl)(Aryl); OH; O-Ci-e-Alkyl; OCF3; 0-(C1-8-Alkyl)-OH; 0-(C1-8-Alkyl)-0-C1-8-Alkyl; O-Benzyl; O-Aryl; O-Heteroaryl; O- C(=0)C1-8-Alkyl; 0-C(=0)Aryl; 0-C(=0)Heteroaryl; SH; S-Ci-e-Alkyl; SCF3; S-Benzyl; S-Aryl; S-Heteroaryl;
Figure imgf000012_0003
S(=0)20-Aryl; S(=0)20-Heteroaryl; S(=0)2-NH-C1-8-Alkyl; S(=0)2-NH-Aryl; und S(=0)2-NH- C1-8-Heteroaryl.
Im Zusammenhang mit "Aryl" und "Heteroaryl" versteht man im Sinne dieser Erfindung unter "ein- oder mehrfach substituiert" die ein- oder mehrfache, z.B. zwei-, drei- oder vierfache Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ringsystems jeweils unabhängig voneinander durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe aus F; Cl; Br; I; N02; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2CI; CFCI2; R°; C(=0)H; C(=O)R0; C02H; C(=0)OR°; CONH2; C(=O)NHR0; C(=0)N(R°)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2CI; OCFCI2; OR°; O-C(=O)-R0; 0-C(=0)-0- R°; O-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; 0-S(=0)2-R°; 0-S(=0)2OH; O-S(=O)2OR0; O- S(=0)2NH2; 0-S(=0)2NHR°; 0-S(=0)2N(R°)2; NH2; NH-R°; N(R°)2; NH-C(=O)-R0; NH-C(=0)- 0-R°; NH-C(=0)-NH2; NH-C(=O)-NH-R0; NH-C(=O)-N(R0)2; NR0-C(=O)-R°; NR0-C(=O)-O-R°; NR°-C(=0)-NH2; NR°-C(=0)-NH-R°; NR°-C(=O)-N(R0)2; NH-S(=0)2OH; NH-S(=0)2R°;
NH-S(=O)2OR0; NH-S(=0)2NH2; NH-S(=O)2NHR0; NH-S(=0)2N(R°)2; NR0-S(=O)2OH;
NR°-S(=0)2R°; NR0-S(=O)2OR°; NR°-S(=0)2NH2; NR°-S(=0)2NHR°; NR°-S(=0)2N(R°)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2CI; SCFCI2; SR0; S(=0)R°; S(=O)2R0; S(=0)2OH; S(=O)2OR0; S(=0)2NH2; S(=0)2NHR°; oder S(=O)2N(R0)2, an einem oder ggf. verschiedenen Atomen, wobei ein Substituent ggf. seinerseits wiederum einfach oder mehrfach substituiert sein kann. Die Mehrfachsubstitution erfolgt mit dem gleichen oder mit unterschiedlichen
Substituenten.
Bevorzugte "Aryl-" und "Heteroaryl-" Substituenten sind F; Cl; Br; I; N02; CF3; CN;
R°; C(=O)(R0 oder H); C(=O)O(R0 oder H); C(=0)N(R° oder H)2; OH; OR°; O-C(=O)-R0;
0-(C1-8-Alkyl)-0-C^-Alkyl; OCF3; N(R° oder H)2; N(R° oder H)-C(=O)-R0; N(R° oder
H)-C(=0)-N(R° oder H)2; SH; SCF3; SR0; S(=0)2R°; S(=O)2O(R0 oder H); S(=0)2-N(R° oder
H)2.
Besonders bevorzugte "Aryl-" und "Heteroaryl-" Substituenten sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F; Cl; Br; I; N02; CF3; CN; C1-8-Alkyl; Aryl; Heteroaryl; C3-10- Cycloalkyl; Heterocyclyl; d-e-Alkyl verbrücktes Aryl, Heteroaryl, C3- 0-Cycloalkyl oder Heterocyclyl; CHO; C(=0)C1-8-Alkyl; C(=0)Aryl; C(=0)Heteroaryl; C02H; C(=0)0-C1-8-Alkyl; C(=0)0-Aryl; C(=0)0-Heteroaryl; CONH2; C(=0)NH-C1-8-Alkyl; C(=0)N(C1-8-Alkyl)2;
C(=0)NH-Aryl; C(=0)N(Aryl)2; C(=0)NH-Heteroaryl; C(=0)N(Heteroaryl)2; C(=0)N(C1-8- Alkyl)(Aryl); C(=0)N(C1-8-Alkyl)(Heteroaryl); C(=0)N(Heteroaryl)(Aryl); OH; O-Ci-e-Alkyl; OCF3; 0-(Ci.8-Alkyl)-OH; 0-(C1-8-Alkyl)-0-C1-8-Alkyl; O-Benzyl; O-Aryl; O-Heteroaryl; O- C(=0)C1-8-Alkyl; 0-C(=0)Aryl; 0-C(=0)Heteroaryl; NH2 ; NH-C^-Alkyl; N(Ci.8-Alkyl)2;
NH-C(=0)C1-8-Alkyl; NH-C(=0)-Aryl; NH-C(=0)-Heteroaryl; SH; S-Ci-s-Alkyl; SCF3; S-Benzyl; S-Aryl; S-Heteroaryl; S(=0)2C1-8-Alkyl; S(=0)2Aryl; S(=0)2Heteroaryl; S(=0)2OH; S(=0)20- C1-8-Alkyl; S(=0)20-Aryl; S(=0)20-Heteroaryl; S(=0)2-NH-C1-8-Alkyl; S(=0)2-NH-Aryl; S(=0)2- NH-C1-8-Heteroaryl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind durch Substituenten definiert, beispielsweise durch R1, R2 und R3 (Substituenten der 1. Generation), welche ihrerseits ggf. substituiert sind (Substituenten der 2. Generation). Je nach Definition können diese Substituenten der Substituenten ihrerseits erneut substituiert sein (Substituenten der 3. Generation). Ist beispielsweise R1 = Aryl (Substituent der 1. Generation), so kann Aryl seinerseits substituiert sein, z.B. mit C -e-Alkyl (Substituent der 2. Generation). Es ergibt sich daraus die funktionelle Gruppe Aryl-C1-8-Alkyl. C1-8-Alkyl kann dann seinerseits erneut substituiert sein, z.B. mit Cl (Substituent der 3. Generation). Es ergibt sich daraus dann insgesamt die funktionelle Gruppe Aryl-C^-Alkyl-Cl.
In einer bevorzugten Ausführungsform können die Substituenten der 3. Generation jedoch nicht erneut substituiert sein, d.h. es gibt dann keine Substituenten der 4. Generation.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform können die Substituenten der 2. Generation nicht erneut substituiert sein, d.h. es gibt dann bereits keine Substituenten der 3. Generation. Mit anderen Worten können in dieser Ausführungsform bspw. im Fall der allgemeinen Formel (I) die funktionellen Gruppen für R1 bis R8 jeweils ggf. substituiert sein, die jeweiligen
Substituenten können dann ihrerseits jedoch nicht erneut substituiert sein.
In einigen Fällen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Substituenten definiert, die einen Aryl- oder Heteroaryl-Rest darstellen oder tragen, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert oder die zusammen mit dem oder den sie verbindenden Kohlenstoff- oder Heteroatom(en) als Ringglied oder als Ringgliedern einen Ring bilden, beispielsweise ein Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert. Sowohl diese Aryl- oder Heteroaryl-Reste als auch die so gebildeten
aromatischen Ringsysteme können ggf. mit C^o-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, oder mit Aryl oder Heteroaryl kondensiert sein, d.h. mit einem C3- 10-Cycloalkyl wie Cyclopentyl oder einem Heterocyclyl wie Morpholinyl, oder einem Aryl wie Phenyl oder einem Heteroaryl wie Pyridyl, wobei die so kondensierten C3-i0-Cycloalkyl- oder HeterocyclyI-Reste, Aryl- oder Heteroaryl-Reste ihrerseits jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können.
In einigen Fällen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Substituenten definiert, die einen C3-i0-Cycloalkyl- oder Heterocyclyl-Rest darstellen oder tragen, jeweils
unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert oder die zusammen mit dem oder den sie verbindenden Kohlenstoff- oder Heteroatom(en) als Ringglied oder als Ringgliedern einen Ring bilden, beispielsweise ein C3-10-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils
unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert. Sowohl diese Cs o-Cycloalkyl oder HeterocyclyI-Reste als auch die gebildeten aliphatischen Ringsysteme können ggf. mit Aryl oder Heteroaryl oder mit Cs-io-Cycloalkyl oder Heterocyclyl kondensiert sein, d.h. mit einem Aryl wie Phenyl oder einem Heteroaryl wie Pyridyl oder einem C^o-Cycloalkyl wie
Cyclohexyl oder einem Heterocyclyl wie Morpholinyl, wobei die so kondensierten Aryl- oder Heteroaryl-Reste oder C3-i0-Cycloalkyl- oder Heterocyclyl-Reste ihrerseits jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezeichnet das in Formeln verwendete Symbol
Figure imgf000015_0001
eine Verknüpfung eines entsprechenden Restes an die jeweilige übergeordnete allgemeine Struktur.
Der Ausdruck "(R° oder H)" innerhalb eines Restes bedeutet, dass R° und H innerhalb dieses Restes in jeder möglichen Kombination vorkommen können. So kann beispielsweise der Rest "N(R° oder H)2" für "NH2", "NHR°" und MN(R0)2" stehen. Wenn R° wie im Fall von "N(R°)2" mehrfach innerhalb eines Restes vorkommt, dann kann R° jeweils gleiche oder unterschiedliche Bedeutungen haben: im vorliegenden Beispiel von "N(R°)2" kann R° bspw. zweimal für Aryl stehen, wodurch sich die funktionelle Gruppe "N(Aryl)2" ergibt oder R° kann einmal für Aryl und einmal für C1-10-Alkyl stehen, wodurch sich die funktionelle Gruppe "N(Aryl)(C1-10-Alkyl)" ergibt.
Wenn ein Rest innerhalb eines Moleküls mehrfach vorkommt, wie z.B. der Rest R°, dann kann dieser Rest für verschiedene Substituenten jeweils unterschiedliche Bedeutungen haben: sind beispielsweise sowohl R1 = R° als auch R2 = R°, so kann R° für R1 = Aryl und R° für R2 = C1-10-Alkyl bedeuten.
Unter dem Begriff des mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid. Beispiele für physiologisch verträgliche Säuren sind: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Kohlensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure,
Maleinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, Saccharinsäure,
Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1 -sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4- Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethyl-benzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, Hippursäure, Phosphorsäure, Asparaginsäure. Besonders bevorzugt sind die Zitronensäure und die Salzsäure. Physiologisch verträgliche Salze mit Kationen oder Basen sind Salze der jeweiligen Verbindung - als Anion mit mindestens einem, vorzugsweise anorganischen, Kation, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle aber auch Ammoniumsalze [NHXR4-X]+, worin x = 0, 1 , 2, 3 oder 4 ist und R für einen verzweigten oder
unverzweigten ClJ}-Alkyl-Rest steht, insbesondere (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium- oder Calcium-Salze.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) worin
X für CR3 oder N steht, wobei R3 für H; oder für C1- 0-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; steht;
A N, C oder CH bedeutet;
T für N, C oder CR7b steht,
das Symbol - ' bedeutet, dass der nicht-aromatische Ring ta gegebenenfalls wenigstens eine ungesättigte Bindung aufweisen kann, mit der Maßgabe, dass, wenn A für N steht, A nicht Teil einer ungesättigten Bindung ist, und mit der Maßgabe, dass, wenn T für N steht, T nicht Teil einer ungesättigten Bindung ist, p für 1 , 2 oder 3 steht; n für 1 , 2, 3 oder 4 steht;
R° für d-10-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C3-i0-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über C1-8-Alkyl verbrücktes C^ 10-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann; oder über C1-8- Alkyl-verbrücktes Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann; steht;
R1 für H; C - 0-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C3-i0-Cycloalkyl1 oder Heterocyclyl1, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über C1-8-Alkyl verbrücktes C3-i0-Cycloalkyl1 oder Heterocyclyl1, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann; oder über C1-8-Alkyl-verbrücktes Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann; C(=O)-R0; C(=0)-OH; C(=O)-OR0; C(=0)-NHR°; C(=0)-N(R°)2; OH; O- R°; SH; S-R°; S(=O)2-R0; S(=0)2-OR°; S(=0)2-NHR°; S(=0)2-N(R°)2; NH2; NHR°; N(R°)2; NH- S(=0)2-R°; N(R0)(S(=O)2-R°); oder SCI3; steht;
R2 für H; R°; N02; CN; OH; SH; F; Cl; Br; I; CF3; CF2H; CFH2; CF2CI; CFCI2; CH2CF3; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2CI; OCFCI2; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2CI; SCFCI2; S(=0)2- CF3; S(=0)2-CF2H; S(=0)2-CFH2; oder SF5; steht;
R4 für H steht;
R5, R6 und R8 jeweils unabhängig voneinander H; F; Cl; Br; I; OH; OR°; oder R° bedeuten;
R7a für R°; C(=O)-R0; C(=0)OH; C(=O)-OR0; C(=0)-NHR°; C(=0)-N(R°)2; OH; 0-R7c; SH; S-R°; S(=O)2-R0; S(=0)2-OR°; S(=0)2-NHR°; S(=O)2-N(R0)2; NH2; NHR°; N(R°)2; NH-S(=0)2- R°; oder N(R0)(S(=O)2-R°); steht; für H; F; Cl; Br; I; oder OH steht; mit der Maßgabe, dass R7a nicht für OH stehen kann, wenn T für CR7b steht und R7b OH bedeutet; mit der Maßgabe, dass R7a nicht NH2; NHR°; N(R°)2; NH-S(=O)2-R0; N(R°)(S(=0)2-R°); bedeuten kann, wenn T für N steht;
R7c für C -10-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl oder Heteroaryl steht; worin "Alkyl substituiert", "Heterocyclyl substituiert" und "Cycloalkyl substituiert" an den entsprechenden Resten für die Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome jeweils unabhängig voneinander durch F; Cl; Br; I; N02; CN; =0; =NH; =C(NH2)2; CF3; CF2H; CFH2; CF2CI; CFCI2; R°; C(=0)H; C(=O)R0; C02H; C(=0)OR°; CONH2; C(=0)NHR°; C(=O)N(R0)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2CI; OCFCI2; OR°; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; 0-(C=0)- NH-R°; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; 0-S(=0)2OH; O-S(=O)2OR0; 0-S(=0)2NH2; O- S(=0)2NHR°; O-S(=O)2N(R0)2; NH2; NH-R°; N(R°)2; NH-C(=O)-R0; NH-C(=O)-O-R0;
NH-C(=0)-NH2; NH-C(=O)-NH-R0; NH-C(=O)-N(R0)2; NR0-C(=O)-R°; NR0-C(=O)-O-R0;
NR°-C(=0)-NH2; NR°-C(=0)-NH-R°; NR°-C(=O)-N(R0)2; NH-S(=0)2OH; NH-S(=0)2R°;
NH-S(=O)2OR0; NH-S(=0)2NH2; NH-S(=O)2NHR0; NH-S(=0)2N(R°)2; NR°-S(=0)2OH;
NR°-S(=0)2R°; NR°-S(=0)2OR°; NR°-S(=0)2NH2; NR°-S(=0)2NHR°; NR°-S(=0)2N(R°)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2CI; SCFCI2; SR0; S(=O)R0; S(=O)2R0; S(=0)2OH; S(=0)2OR°; S(=0)2NH2; S(=0)2NHR°; oder S(=0)2N(R°)2 steht; worin "Cycloalkyl1 substituiert" und "Heterocyclyl1 substituiert" an den entsprechenden Resten für die Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome jeweils unabhängig voneinander durch F; Cl; Br; I; N02; CN; =0; =C(NH2)2; CF3; CF2H; CFH2; CF2CI; CFCI2; R°; C(=0)H; C(=0)R°; C02H; C(=0)OR°; CONH2; C(=O)NHR0; C(=0)N(R°)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2CI; OCFCI2; OR°; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; 0-C(=0)- N(R°)2; O-S(=O)2-R0; 0-S(=0)2OH; 0-S(=0)2OR°; 0-S(=0)2NH2; O-S(=O)2NHR0;
0-S(=0)2N(R°)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2CI; SCFCI2; SR0; S(=0)R°; S(=0)2R°;
S(=0)2OH; S(=O)2OR0; S(=0)2NH2; S(=O)2NHR0; oder S(=0)2N(R°)2 steht; worin "Aryl substituiert" und "Heteroaryl substituiert" an den entsprechenden Resten für die Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome jeweils unabhängig voneinander durch F; Cl; Br; I; NOz; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2CI; CFCI2; R°; C(=0)H; C(=O)R0; C02H;
C(=O)OR0; CONH2; C(=0)NHR°; C(=0)N(R°)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2CI; OCFCI2; OR°; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O- S(=0)2OH; O-S(=O)2OR0; 0-S(=0)2NH2; 0-S(=0)2NHR°; 0-S(=0)2N(R°)2; NH2; NH-R°; N(R°)2; NH-C(=O)-R0; NH-C(=O)-O-R0; NH-C(=0)-NH2; NH-C(=0)-NH-R°; NH-C(=O)-N(R0)2; NR°-C(=0)-R°; NR°-C(=O)-O-R0; NR°-C(=0)-NH2; NR°-C(=O)-NH-R0; NR0-C(=O)-N(R°)2; NH-S(=0)2OH; NH-S(=0)2R°; NH-S(=O)2OR0; NH-S(=0)2NH2; NH-S(=0)2NHR°;
NH-S(=0)2N(R°)2; NR°-S(=0)2OH; NR°-S(=0)2R°; NR°-S(=0)2OR°; NR°-S(=0)2NH2; NR°- S(=O)2NHR0; NR0-S(=O)2N(R°)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2CI; SCFCI2; SR0; S(=0)R°; S(=O)2R0; S(=0)2OH; S(=0)2OR°; S(=0)2NH2; S(=0)2NHR°; oder S(=0)2N(R°)2 steht; in Form der freien Verbindungen; der Tautomere; der N-Oxide; des Racemats; der
Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; oder in Form der Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Basen.
In bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) steht n für 1 , 2, 3 oder 4, vorzugsweise für 1 , 2 oder 3, besonders bevorzugt für 1 oder 2, ganz besonders bevorzugt für 1.
Weitere bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) haben die allgemeine Formel (la), (Ib), (Ic) oder (ld):
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
(Id). Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (la).
Das Symbol * - ' in der allgemeinen Formel (I) bedeutet, dass der nicht-aromatische
Ring ta gegebenenfalls wenigstens eine, vorzugsweise genau eine, ungesättigte Bindung aufweisen kann, mit der Maßgabe, dass, wenn A für N steht, A nicht Teil der ungesättigten Bindung ist, und ferner mit der Maßgabe, dass, wenn T für N steht, T nicht Teil der ungesättigten Bindung ist. Dem Fachmann ist somit klar, dass, wenn A für N steht, A nicht gemeinsam mit einem A benachbarten Kohlenstoffatom eine Doppelbindung, d.h. eine N=C- Bindung ausbilden kann bzw. dass, wenn T für N steht, T nicht gemeinsam mit einem T benachbarten Kohlenstoffatom eine Doppelbindung, d.h. eine N=C-Bindung ausbilden kann Dem Fachmann ist ferner klar, dass die an der Ausbildung einer Doppelbindung wie einer C=C-Bindung oder C=N-Bindung beteiligten Atome jeweils einen Substituenten weniger aufweisen als wenn dieselben Atome gemeinsam eine Einfachbindung wie eine C-C- oder C- N-Bindung ausbilden. Weist der Ring ta bspw. eine ungesättigte Bindung zwischen T und dem benachbarten Kohlenstoffatom der (CHR8)P=1-Gruppe auf, so steht T für C (und nicht für CR7b) und es kommt insgesamt zur Ausbildung einer C(R7a)=CR8-Doppelbindung, d.h. der Substituent H ist nicht mehr vorhanden.
Weitere besonders bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) haben die allgemeine Formel (la-1 ), (lb-1 ), (lc-1 ) (ld-1 ), (lb-2), (Ib- 3), (lc-2), (lc-3), (ld-2), (ld-3) und (ld-4):
Figure imgf000020_0001
(lc-1 ) (ld-1 ),
Figure imgf000021_0001
(lb-2) (lb-3)
Figure imgf000021_0002
(lc-2) (lc-3)
Figure imgf000021_0003
(ld-2) (ld-3)
Figure imgf000021_0004
(ld-4)
Insbesondere besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (la-1 ).
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist der Rest R1 1 H. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) steht der Rest
R1 für H; C1-10-Alkyl, Ο(=Ο)-Ο1-10-Α^Ι, C(=O)-NH-C1-10-Alkyl, C(=O)-N(C1-10-Alkyl)2> O-C,.
10-Alkyl, S-Cm-Alkyl, NH(C1-10-Alkyl), N(C1-10-Alkyl)2, NH-S(=O)2-C1-10-Alkyl, N(C,.10- Alkyl)-S(=O)2-C1-10-Alkyl, S(=O)2-C1-10-Alkyl, S(=O)2-NH-C1.10-Alkyl, S(=O)2-N(C1-10- Alkyl)2, worin d-io-Alkyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, =0, 0-C1-4-Alkyl, OCF3, CF3, NH2, NH(C1-4-Alkyl), Nid^-Alkyl);,, SH, S-C1-4-Alkyl, SCF3, Phenyl und Pyridyl, wobei Phenyl oder Pyridyl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, 0-C1-4-Alkyl, OCF3,
C1-4-Alkyl, C(=0)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, SH, S-C1-4-Alkyl, SCF3 und S(=0)2OH; oder für C^o-Cycloalkyl1 oder Heterocyclyl1, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, =0, 0-C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyl, OCF3, CF3, SH, S-Ci-4-Alkyl, SCF3, Phenyl und Pyridyl, wobei Phenyl oder Pyridyl jeweils
unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, 0-C1-4-Alkyl, OCF3, C1-4-Alkyl, C(=0)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, SH, S-C1-4-Alkyl, SCF3 und S(=0)2OH; oder für über C^-Alkyl verbrücktes Cs-io-Cycloalkyl1 oder Heterocyclyl1, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, =0, 0-C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyl, OCF3, CF3, SH, S-C1-4-Alkyl, SCF3, Phenyl und Pyridyl, wobei Phenyl oder Pyridyl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, 0-C1-4-Alkyl, OCF3, C1-4-Alkyl, C(=0)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4-Alkyl), NiC^-Alkyl);,, SH, S-C1-4-Alkyl, SCF3 und S(=0)2OH; wobei die Alkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einem oder mehren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br; I, OH und 0-C1-4-Alkyl; oder für C(=0)-C3-1o-Cycloalkyl, O-C^o-Cycloalkyl, S-C3.i0-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, =0, 0-C1-4-Alkyl, OCF3, CF3, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, SH, S-C^-Alkyl, SCF3, C1-4-Alkyl, Phenyl und Pyridyl, wobei Phenyl oder Pyridyl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, 0-C1-4-Alkyl, OCF3, C^-Alkyl, C(=0)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, SH, S-C^-Alkyl, SCF3 und S(=0)2OH; oder für Aryl, Heteroaryl, C(=0)-Aryl, C(=0)-Heteroaryl, O-Aryl, O-Heteroaryl,
NH(Aryl), N(Aryl)2l NH(Heteroaryl), N(Heteroaryl)2, S(=0)2-Aryl, S(=0)2-Heteroaryl oder über Ci-8-Alkyl verbrücktes Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einem oder mehren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, N02l CN, OH, =0, 0-C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyl, ein oder zweifach mit OH substituiertes d-4-Alkyl, OCF3, CF3, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, SH, S-C1-4-Alkyl, SCF3, S(=0)2OH und NH-S(=0)2-Ci_4-Alkyl, und wobei ggf. die Alkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einem oder mehren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, OH und 0-C1-4- Alkyl.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) steht der Rest
R1 für die Teilstruktur (T1 ) - - (Y)o- (CR11aR1 b)m- Z
(TD
t
worin
Y für C(=0), O, S, S(=0)2 oder NR12 steht, wobei R 2 für H; C1-8-Alkyl oder
Figure imgf000024_0001
worin C1-8-Alkyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einem oder mehreren
Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, OH, 0-C1-4-Alkyl, OCF3, NH2> NH-C1-4-Alkyl und N(C1-4-Alkyl)2; steht; o für 0 oder 1 steht,
R11a und R 1b jeweils unabhängig voneinander für H; F; Cl; Br; I; N02; CF3; CN; OH; OCF3; NH2; C1-4-Alkyl, 0-C1-4-Alkyl, NH-C1-4-Alkyl, N(C1-4-Alkyl)2, worin C -Alkyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, O-Ci j-Alkyl, OH und OCF3; stehen; mit der Maßgabe, dass, wenn R11a und R11b an dasselbe Kohlenstoffatom gebunden sind, nur einer der Substituenten R11a und R11b für OH, OCF3, NH2, O-C^-Alkyl,
NH-Ci.4-Alkyl oder N(C1-4-Alkyl)2 stehen kann; m für 0, 1 , 2, 3 oder 4 steht;
Z für C1-4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren
Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, =0, 0-C1-4-Alkyl, OCF3, C(=0)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, SH, S-C1-4-Alkyl, SCF3 und S(=0)2OH; C^o- Cycloalkyl1 oder Heterocyclyl1, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, 0-C1-4-Alkyl, OCF3, C1-4-Alkyl, C(=0)-OH, CF3, SH, S-C1-4-Alkyl, SCF3, S(=0)2OH, Benzyl, Phenyl, Pyridyl und Thienyl, wobei Benzyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, 0-C1-4-Alkyl, OCF3, C1-4-Alkyl, C(=0)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C -Alkyl)2, SH, S-C1-4-Alkyl, SCF3 und S(=0)2OH; Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, 0-C1- -Alkyl, OCF3, C1-4-Alkyl, ein oder zweifach mit OH substituiertes C1-4-Alkyi, C(=0)-OH, CF3, NH2, NH(Ci_4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, SH, S-C1-4-Alkyl, SCF3, S(=0)2OH, Benzyl, Phenyl, Pyridyl und Thienyl, wobei Benzyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, O-C^-Alkyl, OCF3, C1-4-Alkyl, C(=0)-OH, CF3, NH2,
NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, SH, S-C1-4-Alkyl, SCF3 und S(=0)2OH; steht.
Ist m Φ 0, so können die Reste R11a und R 1b unter Berücksichtigung der vorstehenden Maßgabe sowohl am gleichen Kohlenstoffatom als auch an unterschiedlichen
Kohlenstoffatomen jeweils unabhängig voneinander für H; F; Cl; Br; I; N02; CF3; CN; OH; OCF3; NH2; C1-4-Alkyl, 0-C1-4-Alkyl, NH-C1-4-Alkyl, N(C^-Alkyl)2, worin C^-Alkyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, 0-C -4-Alkyl, OH und OCF3; stehen.
Vorzugsweise steht der Rest
R für die Teilstruktur (T1 ), in der
Y für C(=0), O, S, S(=0)2 oder NR12 steht, wobei R12 für H; Methyl; Ethyl; n-Propyl; iso-Propyl; n-Butyl; sec.-Butyl; tert.-Butyl; S(=0)2- Methyl; oder S(=0)2-Ethyl; steht; θ für 0 oder 1 steht;
R1 a und R11b jeweils unabhängig voneinander für H; F; Cl; Br; I; N02; CF3; CN; Methyl; Ethyl; n-Propyl; iso-Propyl; n-Butyl; sec.-Butyl; tert.-Butyl; CH2CF3; OH; O-Methyl; O-Ethyl; O- (CH2)2-0-CH3; 0-(CH2)2-OH; OCF3; NH2; NH-Methyl; N(Methyl)2; NH-Ethyl; N(Ethyl)2; oder N(Methyl)(Ethyl); stehen; mit der Maßgabe, dass, wenn R11a und R11b an dasselbe Kohlenstoffatom gebunden sind, nur einer der Substituenten R11a und R11b für OH; OCF3; O-Methyl; O-Ethyl; 0-(CH2)2-0-CH3; 0-(CH2)2-OH; NH2; NH-Methyl; N(Methyl)2; NH-Ethyl; N(Ethyl)2; oder N(Methyl)(Ethyl) stehen kann; m für 0, 1 oder 2 steht;
Z für C1-4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, OH, =0, O-d-4-Alkyl, OCF3, C(=0)-OH und CF3; Phenyl, Naphthyl, Furyl, Pyridyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren
Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CN, OH, 0-C1-4-Alkyl, OCF3, C1-4-Alkyl, CF3, NH2, NH(C^-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, SH, S-C1-8-Alkyl, SCF3, ein oder zweifach mit OH substituiertes
Figure imgf000026_0001
Benzyl und
Phenyl, wobei Benzyl und Phenyl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CN, OH, O-C^-Alky!, OCF3,
C1-4-Alkyl, CF3, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, SH, S-C^-Alkyl und SCF3; C^o- Cycloalkyl1 oder Heterocyclyl1, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CN, OH, O-Ci-4-Alkyl, OCF3, C1-4-Alkyl, CF3, Benzyl, Phenyl und Pyridyl, wobei Benzyl, Phenyl und Pyridyl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CN, OH, 0-C1-4-Alkyl, OCF3, C1-4-Alkyl, CF3, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, SH, S-C1- -Alkyl und SCF3; steht. Ist m Φ 0, so können die Reste R11a und R 1b unter Berücksichtigung der vorstehenden Maßgabe sowohl am gleichen Kohlenstoffatom als auch an unterschiedlichen
Kohlenstoffatomen jeweils unabhängig voneinander für H; F; Cl; Br; I; N02; CF3; CN; Methyl; Ethyl; n-Propyl; iso-Propyl; n-Butyl; sec.-Butyl; tert.-Butyl; CH2CF3; OH; O-Methyl; O-Ethyl; O- (CH2)2-0-CH3; 0-(CH2)2-OH; OCF3; NH2; NH-Methyl; N(Methyl)2; NH-Ethyl; N(Ethyl)2; oder N(Methyl)(Ethyl); stehen.
Besonders bevorzugt steht der Rest
R1 für die Teilstruktur (T1 ), in der
Y für C(=0), O, S, S(=0)2 oder NR12 steht, wobei R12 für H; Methyl; Ethyl; n-Propyl; iso-Propyl; n-Butyl; sec.-Butyl; tert.-Butyl; S(=0)2- Methyl; oder S(=0)2-Ethyl; steht; o für 0 oder 1 steht;
R11a und R11b jeweils unabhängig voneinander für H; F; Cl; Br; I; Methyl; Ethyl; n-Propyl; iso- Propyl; n-Butyl; sec.-Butyl; tert.-Butyl; OH; O-Methyl; O-Ethyl; stehen; mit der Maßgabe, dass, wenn R11a und R11b an dasselbe Kohlenstoffatom gebunden sind, nur einer der Substituenten R11a und R11b für OH; O-Methyl; O-Ethyl; stehen kann; m für 0, 1 oder 2 steht;
Z für C1-4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, OH, O-d-4-Alkyl, OCF3, und CF3; C^o-Cycloalkyl1, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils
unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, OH, 0-C1-4-Alkyl, OCF3, C1-4-Alkyl, CF3, Benzyl und Phenyl, wobei Benzyl und Phenyl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, OH, 0-C1-4-Alkyl, OCF3, C1-4-Alkyl, CF3, und SCF3; Morpholinyl, Thiomorpholinyl,
Piperidinyl, Pyrrolidinyl, 4-Methylpiperazinyl, Piperazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, OH, 0-C1-4-Alkyl, OCF3, C - -Alkyl, CF3, Benzyl und Phenyl, wobei Benzyl und Phenyl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, OH, 0-C1-4-Alkyl, OCF3, C1-4-Alkyl, CF3 und SCF3; Phenyl, Naphthyl, Pyridyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren
Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F. Cl, Br, I, CN, OH, 0-C1-4-Alkyl, OCF3, C1-4-Alkyl, CF3, SH, S-C1-4-Alkyl, ein oder zweifach mit OH substituiertes C -4-Alkyl, SCF3, Benzyl und Phenyl, wobei Benzyl und Phenyl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, OH, 0-C1-4-Alkyl, OCF3l C1-4-Alkyl, CF3 und SCF3; steht.
Ist m 0, so können die Reste R11a und R11b unter Berücksichtigung der vorstehenden Maßgabe sowohl am gleichen Kohlenstoffatom als auch an unterschiedlichen
Kohlenstoffatomen jeweils unabhängig voneinander für H; F; Cl; Br; I; Methyl; Ethyl; n- Propyl; iso-Propyl; n-Butyl; sec.-Butyl; tert.-Butyl; OH; O-Methyl; O-Ethyl; stehen.
Ganz besonders bevorzugt steht der Rest
R1 für die Teilstruktur (T1 ),
- (Y)o- (CR11aR11b)m- Z (T1 ) worin
Y für C(=0), O, S, S(=0)2 oder NR12 steht, vorzugsweise für C(=0) oder S(=0)2 steht, wobei R 2 für H; Methyl; Ethyl; n-Propyl; iso-Propyl; n-Butyl; sec.-Butyl; tert.-Butyl; S(=0)2- Methyl; steht; o für 0 oder 1 steht; R11a und R11b jeweils unabhängig voneinander für H; Methyl; Ethyl; n-Propyl; iso-Propyl; n- Butyl; sec.-Butyl; tert.-Butyl; stehen; m für 0, 1 oder 2 steht;
Z für Ci-4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, OH, 0-Ci_4-Alkyl; C^o-Cycloalkyl , gesättigt oder ungesättigt, Morpholinyl, Piperidinyl, 4- Methylpiperazinyl, Piperazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, OH, 0-C1-4-Alkyl und C1-4-Alkyl; Phenyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CN, OH, 0-C1-4-Alkyl, OCF3> C1-4-Alkyl, ein oder zweifach mit OH substituiertes Ci-4-Alkyl, CF3, SH, S-C^-Alkyl, SCF3; steht.
Ist m 1 0, so können die Reste R11a und R11b sowohl am gleichen Kohlenstoffatom als auch an unterschiedlichen Kohlenstoffatomen jeweils unabhängig voneinander für H; Methyl; Ethyl; n-Propyl; iso-Propyl; n-Butyl; sec.-Butyl; tert.-Butyl; stehen.
Insbesondere bevorzugt steht
R1 für die Teilstruktur (T1 -1 )
-§- (CR1 1aR1 1 b),i- Z (T1 -1 ) worin
R11a und R11b jeweils unabhängig voneinander für H; Methyl; Ethyl; n-Propyl; iso- Propyl; n-Butyl; sec.-Butyl; tert.-Butyl; stehen; m für 0, 1 oder 2 steht; Z für C1-4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, OH, 0-C -4-Alkyl; C^o-Cycloalkyl1, gesättigt oder ungesättigt, Morpholinyl, Piperidinyl, 4-Methylpiperazinyl, Piperazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, OH, O-Ci-4-Alkyl und C1-4-Alkyl; Phenyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CN, OH, O-C^-Alkyl, OCF3, C1-4-Alkyl, ein- oder zweifach mit OH substituiertes C -4-Alkyl, CF3, SH, S-C^-Alkyl, SCF3; steht.
Ist m Φ 0, so können die Reste R11a und R11b sowohl am gleichen Kohlenstoffatom als auch an unterschiedlichen Kohlenstoffatomen jeweils unabhängig voneinander für H; Methyl; Ethyl; n-Propyl; iso-Propyl; n-Butyl; sec.-Butyl; tert.-Butyl; stehen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) steht der Rest
R2 für H; F; Cl; Br; I; CN; N02; CF3; CF2H; CFH2; CF2CI; CFCI2; OH; OCF3; OCF2H;
OCFH2; OCF2CI; OCFCI2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2CI; SCFCI2; C1-10-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils
unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, =0, 0-C1-4-Alkyl, OCF3, C(=0)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, SH, S-d-4-Alkyl, SCF3 S(=0)2OH, Benzyl, Phenyl, Pyridyl und Thienyl, wobei Benzyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, 0-C1-4-Alkyl, OCF3, C1-4-Alkyl, C(=0)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, SH, S-C1-4-Alkyl, SCF3 und S(=0)2OH; C^KrCycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, OH, =0, C1-4-Alkyl, 0-C1-4-Alkyl, OCF3, C(=0)-OH und CF3; oder über C1-8-Alkyl verbrücktes C^o-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, OH, =0, C^-Alkyl, O-C^-Alkyl, OCF3, C(=0)- OH und CF3, wobei die Alkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, OH, =0 und 0-C1-4-Alkyl sein kann; Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, 0-C1-4-Alkyl, OCF3, C1-4-Alkyl, C(=0)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, SH, S-C^-Alkyl, SCF3, S(=0)2OH, Benzyl, Phenyl, Pyridyl und Thienyl, wobei Benzyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl jeweils
unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, 0-C1-8-Alkyl, OCF3, C1-4-Alkyl, C(=0)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C^-Alkyl)2, SH, S-C1-4-Alkyl, SCF3 und S(=0)2OH; oder über Ci-8-Alkyl verbrücktes Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils
unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, 0-C1-4-Alkyl, OCF3, C1-4-Alkyl, C(=0)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4-Alkyl),
N(C1-4-Alkyl)2, SH, S-C1-8-Alkyl, SCF3, S(=0)2OH, Benzyl, Phenyl, Pyridyl und Thienyl, wobei Benzyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten
unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, 0-C1-8-Alkyl, OCF3, C^-Alkyl, C(=0)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4-Alkyl),
NiC^-Alkyl^, SH, S-C1-4-Alkyl, SCF3 und S(=0)2OH, wobei die Alkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, OH, =0 und O- C1-4-Alkyl sein kann.
Vorzugsweise steht der Rest
R2 für H; F; Cl; Br; I; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2CI; CFCI2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2;
OCF2CI; OCFCI2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2CI; SCFCI2; C1-10-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CN, OH, =0, 0-C1-4-Alkyl, OCF3, CF3, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, SH, S-C1-4-Alkyl, SCF3; Ca-io-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, OH, =0, C^-Alkyl,
0-C -4-Alkyl, OCF3 und CF3; oder über
Figure imgf000032_0001
verbrücktes C3-io-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, OH, =0, C1-4-Alkyl, 0-C1-4-Alkyl, OCF3 und CF3, wobei die Alkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert sein kann; Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CN, OH,
Figure imgf000032_0002
SH,
S-C1-8-Alkyl, SCF3, Benzyl, Phenyl, Pyridyl und Thienyl, wobei Benzyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CN, OH, 0-C1-8-Alkyl, OCF3, C1-4-Alkyl, C(=0)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, SH, S-C1-4-Alkyl, SCF3 und S(=0)2OH; oder über d-e-Alkyl verbrücktes Aryl oder Heteroaryl, jeweils
unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CN, OH, O-C^-Alkyl, OCF3, C1-4-Alkyl, CF3, NH2,
NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, SH, S-C1-8-Alkyl, SCF3, Benzyl, Phenyl, Pyridyl und Thienyl, wobei Benzyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CN, OH, 0-C1-8-Alkyl, OCF3, C1-4-Alkyl, C(=0)-OH, CF3, NH2, NH(Ci.4-Alkyl),
Nid^-Alkyljz, SH, S-C1-4-Alkyl, SCF3 und S(=0)2OH, wobei die Alkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert sein kann.
Besonders bevorzugt steht der
R2 für H; F; Cl; Br; I; CN; C - 0-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I und OH; C^o-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsub- stituiert; oder über C1- -Alkyl verbrücktes C^o-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, wobei die Alkylkette verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert sein kann; oder Phenyl, Pyridyl, Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-4-Alkyl, O-C^-Alkyl, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH und SCF3; oder über C1-4-Alkyl verbrücktes Phenyl, Pyridyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig
voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-4-Alkyl, 0-C1-4-Alkyl, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH und SCF3, wobei die Alkylkette verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert sein kann.
Ganz besonders bevorzugt ist der Substituent
R2 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H; F; Cl; Br; I; CN; Cyclopropyl;
Cyclobutyl; Ci.io-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert, oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br; Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-4-Alkyl, 0-C1-4-Alkyl, F, Cl, Br, I, CF3 und OCF3.
Insbesondere bevorzugt steht der Substituent
R2 für H; F; Cl; Br; I; CF3; CN; Methyl; Ethyl; n-Propyl; iso-Propyl; n-Butyl; sec.-Butyl; tert.-Butyl; Cyclopropyl; Cyclobutyl; Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-4-Alkyl, O-Ci-4-Alkyl, F, Cl, Br, I, CF3 und OCF3;
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist der Rest R2 1 H.
Insbesondere besonders bevorzugt steht R2 für tert.-Butyl oder CF3.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) steht X für CR3 oder N, vorzugsweise für CR3, wobei R3 für H; C1- 0-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren
Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I und OH; steht;
Vorzugsweise steht
X für CR3 oder N, vorzugsweise für CR , wobei R3 für H; Ci.io-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert; oder für CF3.
Besonders bevorzugt steht
X für CR3 oder N, vorzugsweise für CR3, wobei R3 für H; Methyl; Ethyl; n-Propyl; iso-Propyl; n-Butyl; sec.-Butyl; tert.-Butyl; oder CF3 steht.
Ganz besonders bevorzugt steht
X für CR3 oder N, vorzugsweise für CR3, wobei R3 für H steht.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) steht p für 1 oder 2, vorzugsweise für 1.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) steht der Rest R4 für H; Ci.10-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsub- stituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren
Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br; I, OH und O-Ci-4-Alkyl; vorzugsweise für H.
Vorzugsweise steht der Rest
R4 für H; oder Ci.io-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsub- stituiert; noch bevorzugter für H.
Besonders bevorzugt steht der Rest
R4 für H; Methyl; Ethyl; n-Propyl; oder iso-Propyl; insbesondere für H. Ganz besonders bevorzugt steht der Rest R4 für H.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) stehen die Reste
R5, R6 und R8 jeweils unabhängig voneinander für H; OH; C1-10-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O-Ci-4-Alkyl, F, Cl, Br, I und OH.
Vorzugsweise bedeuten die Reste
R5, R6 und R8 jeweils unabhängig voneinander H; d-10-Alkyl, gesättigt oder
ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert.
Besonders bevorzugt stehen die Reste
R5, R6 und R8 jeweils unabhängig voneinander für H. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) steht der Rest
R7a für die Teilstruktur (T2)
- - (V)r— (CR13aR13b)s- ll (T2) worin
V für C(=0), C(=0)NH, C(=O)-N(C1-10-Alkyl), oder S(=0)2 steht, oder
V NH, N(C1-10-Alkyl) oder NH-S(=0)2 bedeutet, wenn T für CH steht, r für 0 oder 1 steht, vorzugsweise für 0 steht;
R13a und R13b jeweils unabhängig voneinander für H; F; Cl; Br; I; N02; CF3; CN; OH;
OCF3; NH2; C1-4-Alkyl, O-C^-Alkyl, NH-C1-4-Alkyl, N(C1-4-Alkyl)2l jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, 0-C1-4-Alkyl, OH und OCF3; stehen; mit der Maßgabe, dass, wenn R13a und R13b an dasselbe
Kohlenstoffatom gebunden sind, nur einer der Substituenten R13a und R 3b für OH; OCF3; NH2; 0-C1-4-Alkyl, NH-C1-4-Alkyl oder N(C1-4-Alkyl)2 stehen kann; s für 0, 1 , 2, 3 oder 4 steht;
U für C1-4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, =0, 0-C1-4-Alkyl, OCF3, C(=0)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, SH, S-C1-4-Alkyl, SCF3 und S(=0)2OH; C^o-Cycloalkyl oder
Heterocyclyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, 0-C1-4-Alkyl, OCF3, C^-Alkyl, C(=0)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C^-Alkyl)2, SH, S-C^-Alkyl, SCF3, S(=0)2OH, Benzyl, Phenyl, Pyridyl und Thienyl, wobei Benzyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, N02, CN, OH,
Figure imgf000037_0001
OCF3, C1-4-Alkyl, C(=0)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(Ci.4-Alkyl)2, SH, S-C1-4-Alkyl, SCF3 und S(=0)2OH; Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, 0-C1-4-Alkyl, OCF3, d-4-Alkyl, ein- oder zweifach mit OH substituiertes C1-4-Alkyl, C(=0)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, SH, S-C1-4-Alkyl, SCF3,
S(=0)2OH, Benzyl, Phenyl, Pyridyl und Thienyl, wobei Benzyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, 0-C1-8-Alkyl, OCF3, C1-4-Alkyl, C(=0)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4-Alkyl),
Figure imgf000037_0002
SH, S-C1-4-Alkyl, SCF3 und S(=0)2OH; steht, oder
U für H steht, wenn wenigstens einer der Parameter r oder s 1 0 ist.
Ist s 0, so können die Reste R13a und R13b unter Berücksichtigung der vorstehenden Maßgabe sowohl am gleichen Kohlenstoffatom als auch an unterschiedlichen
Kohlenstoffatomen jeweils unabhängig voneinander für H; F; Cl; Br; I; N02; CF3; CN; OH; OCF3; NH2; C1-4-Alkyl, 0-C1-4-Alkyl, NH-C1-4-Alkyl, N(C -Alkyl)2, worin C1-4-Alkyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, 0-C -4-Alkyl, OH und OCF3; stehen.
Vorzugsweise steht der Rest R7a für die Teilstruktur (T2), worin
V für C(=0) oder S(=0)2 steht, r für 0 oder 1 steht, vorzugsweise für 0 steht;
R13a und R 3b jeweils unabhängig voneinander für H; F; Cl; Br; I; N02; CF3; CN;
Methyl; Ethyl; n-Propyl; iso-Propyl; n-Butyl; sec.-Butyl; tert.-Butyl;
CH2CF3; OH; O-Methyl; O-Ethyl; 0-(CH2)2-0-CH3; 0-(CH2)2-OH; OCF3; NH2; NH-Methyl; N(Methyl)2; NH-Ethyl; N(Ethyl)2; oder
N(Methyl)(Ethyl); stehen; mit der Maßgabe, dass, wenn R13a und R13b an dasselbe
Kohlenstoffatom gebunden sind, nur einer der Substituenten R11a und R1 b für OH; OCF3; O-Methyl; O-Ethyl; 0-(CH2)2-0-CH3; 0-(CH2)2-OH; NH2; NH-Methyl; N(Methyl)2; NH-Ethyl; N(Ethyl)2; oder N(Methyl)(Ethyl) stehen kann; s für 0, 1 , 2, 3 oder 4 steht; vorzugsweise für 0, 1 oder 2 steht;
U für C1-4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, =0, 0-C1-4-Alkyl, OCF3, CF3, NH2, NH(C^-Alkyl), N(Ci_4-Alkyl)2, SH, S-C1-4-Alkyl und SCF3; C^o-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, 0-C1-4-Alkyl, OCF3, C1-4-Alkyl, CF3, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, SH, S-C1-4-Alkyl, SCF3, Benzyl und Phenyl, wobei Benzyl und Phenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, 0-C1-4-Alkyl, OCF3,
C1-4-Alkyl, CF3, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(Ci.4-Alkyl)2, SH, S-C1-4-Alkyl, SCF3 und;
Phenyl, Pyridyl und Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, O-Ci^-Alkyl, OCF3, C^-Alkyl, ein- oder zweifach mit OH substituiertes C1-4-Alkyl, CF3, NH2, NH(Ci-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, SH, S-C^-Alkyl, SCF3, Benzyl, Phenyl, Pyridyl und Thienyl, wobei Benzyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, N02, CN, OH.
Figure imgf000039_0001
CF3, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, SH. S-d-4-Alkyl und SCF3; steht. oder
U für H steht, wenn wenigstens einer der Parameter r oder s 1 0 ist.
Ist s 1 0, so können die Reste R13a und R 3b unter Berücksichtigung der
vorstehenden Maßgabe sowohl am gleichen Kohlenstoffatom als auch an
unterschiedlichen Kohlenstoffatomen jeweils unabhängig voneinander für H; F; Cl;
Br; I; N02; CF3; CN; Methyl; Ethyl; n-Propyl; iso-Propyl; n-Butyl; sec.-Butyl; tert.- Butyl; CH2CF3; OH; O-Methyl; O-Ethyl; 0-(CH2)2-0-CH3; 0-(CH2)2-OH; OCF3; NH2;
NH-Methyl; N(Methyl)2; NH-Ethyl; N(Ethyl)2; oder N(Methyl)(Ethyl); stehen.
Besonders bevorzugt steht der Rest R7a für die Teilstruktur (T2), worin
V für C(=0) oder S(=0)2 steht, r für 0 oder 1 steht, vorzugsweise für 0 steht;
R13a und R13b jeweils unabhängig voneinander für H; F; Cl; Br; I; Methyl; Ethyl; n-
Propyl; iso-Propyl; n-Butyl; sec.-Butyl; tert.-Butyl; OH; O-Methyl; O- Ethyl; stehen; mit der Maßgabe, dass, wenn R13a und R 3b an dasselbe
Kohlenstoffatom gebunden sind, nur einer der Substituenten R11a und R11b für OH; O-Methyl; O-Ethyl; stehen kann; s für 0, 1 , 2, 3 oder 4 steht; vorzugsweise für 0, 1 oder 2 steht; U für d- -Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, OH, O-Ci-4-Alkyl, OCF3, und CF3; C^o-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, 4-Methylpiperazinyl,
Piperazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br. I, N02, CN, OH, 0-C1-4-Alkyl, OCF3, Ci-4-Alkyl, CF3l NH2, NHiC^-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, SH, S-C1-4-Alkyl, SCF3; Phenyl, Pyridyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, 0-C1-4-Alkyl, OCF3, C^-Alkyl, ein- oder zweifach mit OH substituiertes C1-4-Alkyl, CF3, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, SH, S-C1-4-Alkyl und SCF3; steht, oder
U für H steht, wenn wenigstens einer der Parameter r oder s Φ 0 ist.
Ist s 1 0, so können die Reste R13a und R13b unter Berücksichtigung der
vorstehenden Maßgabe sowohl am gleichen Kohlenstoffatom als auch an
unterschiedlichen Kohlenstoffatomen jeweils unabhängig voneinander für H; F; Cl;
Br; I; Methyl; Ethyl; n-Propyl; iso-Propyl; n-Butyl; sec.-Butyl; tert.-Butyl; OH; O-Methyl;
O-Ethyl; stehen.
Ganz besonders bevorzugt steht der Rest R7a für die Teilstruktur (T2), worin
V für C(=0) oder S(=0)2 steht, r für 0 oder 1 steht, vorzugsweise für 0 steht;
R13a und R 13b jeweils unabhängig voneinander für H; Methyl; Ethyl; n-Propyl; iso- Propyl; n-Butyl; sec.-Butyl; tert.-Butyl; stehen; s für 0, 1 , 2, 3 oder 4 steht; vorzugsweise für 0, 1 oder 2 steht; U für Ci-4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, OH, 0-C -4-Alkyl, OCF3, und CF3; C3-io-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, 4-Methylpiperazinyl, Piperazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CN, OH, O-d-4-Alkyl, OCF3, C1-4-Alkyl, CF3; Phenyl, Pyridyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CN, OH, 0-C1-4-Alkyl, OCF3, C1-4-Alkyl, ein- oder zweifach mit OH substituiertes C1-4-Alkyl, CF3; steht, oder
U für H steht, wenn wenigstens einer der Parameter r oder s Φ 0 ist.
Ist s Φ 0, so können die Reste R 3a und R13b unter Berücksichtigung der
vorstehenden Maßgabe sowohl am gleichen Kohlenstoffatom als auch an
unterschiedlichen Kohlenstoffatomen jeweils unabhängig voneinander für H; Methyl;
Ethyl; n-Propyl; iso-Propyl; n-Butyl; sec.-Butyl; tert.-Butyl; stehen.
Insbesondere bevorzugt steht R7a für die Teilstruktur (T2),
- - (V)r— (CR13aR13b)s- ll (T2)
t
worin
V für C(=0) oder S(=0)2 steht, r für 0 oder 1 steht, R13a und R13b jeweils unabhängig voneinander für H; Methyl; Ethyl; n-Propyl;
iso-Propyl; n-Butyl; sec.-Butyl; tert.-Butyl; stehen; s für 0, 1 , 2, 3 oder 4 steht; vorzugsweise für 0, 1 oder 2 steht;
U für
Figure imgf000042_0001
gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsub- stituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, OH, 0-C1-4-Alkyl, OCF3, und CF3; Ca-io-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, 4- Methylpiperazinyl, Piperazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CN, OH, O-d-4-Alkyl, OCF3, C1-4-Alkyl, CF3; Phenyl, Pyridyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CN, OH, 0-C1-4-Alkyl, OCF3, C1-4-Alkyl, CF3; steht, oder
U für H steht, wenn wenigstens einer der Parameter r oder s 0 ist.
Ist s 1 0, so können die Reste R13a und R13b unter Berücksichtigung der
vorstehenden Maßgabe sowohl am gleichen Kohlenstoffatom als auch an
unterschiedlichen Kohlenstoffatomen jeweils unabhängig voneinander für H; Methyl;
Ethyl; n-Propyl; iso-Propyl; n-Butyl; sec.-Butyl; tert.-Butyl stehen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht der Rest
R7b für H; F; Cl; Br; oder OH.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform steht der Rest R7b für H; oder OH.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform steht der Rest R7b für H; F; oder OH.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform steht der Rest R7b für H.
In einer weiteren, besonders bevorzugten Ausführungsform haben die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) die allgemeine Formel (le)
Figure imgf000043_0001
(le),
worin
X für CR3 oder N steht, vorzugsweise für CR3 steht; wobei R3 für H; oder d.io-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert steht;
A N, C oder CH bedeutet;
T für N, C oder CR7b steht, wobei R7b für H; F; Cl; Br; I; oder OH steht;
das Symbol ' - ' bedeutet, dass der nicht-aromatische Ring ta gegebenenfalls wenigstens eine, vorzugsweise genau eine, ungesättigte Bindung aufweisen kann, mit der Maßgabe, dass, wenn A für N steht, A nicht Teil einer ungesättigten Bindung ist, und mit der Maßgabe, dass, wenn T für N steht, T nicht Teil einer ungesättigten Bindung ist, für die Teilstruktur (T1-1 ) steht
-f- (CR11aR11b),ir Z (T1-1 )
R1 a und R11b jeweils unabhängig voneinander für H; Methyl; Ethyl; n-Propyl; iso-Propyl; n-Butyl; sec.-Butyl; tert.-Butyl; stehen; m für 0, 1 oder 2 steht;
Z für C1-4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, OH, und 0-C1-4-Alkyl; C3-10- Cycloalkyl1, gesättigt oder ungesättigt, Morpholinyl, Piperidinyl, 4- Methylpiperazinyl, Piperazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, OH, 0-C1-4-Alkyl und C1-4-Alkyl; Phenyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CN, OH, 0-C1-4-Alkyl, OCF3, C1-4-Alkyl, ein- oder zweifach mit OH substituiertes C -4-Alkyl, CF3, SH, S-C1-4-Alkyl, und SCF3; steht; für H; F; Cl; Br; I; CF3; CN; Methyl; Ethyl; n-Propyl; iso-Propyl; n- Butyl; sec.-Butyl; tert.-Butyl; Cyclopropyl; Cyclobutyl; Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe
bestehend aus C1-4-Alkyl, O-C^-Alkyl, F, Cl, Br, I, CF3 und OCF3; für H; Methyl; Ethyl; n-Propyl; oder iso-Propyl; steht; vorzugsweise für H steht; jeweils unabhängig voneinander H; C1-10-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert bedeuten;
R7a für die Teilstruktur (T2) steht ~ (V)r— (CR13aR13b)s ~ U (T2) worin
V für C(=0) oder S(=0)2 steht, r für 0 oder 1 steht,
R13a und R13b jeweils unabhängig voneinander für H; Methyl; Ethyl; n-Propyl;
iso-Propyl; n-Butyl; sec.-Butyl; tert.-Butyl; stehen; s für 0, 1 , 2, 3 oder 4 steht; vorzugsweise für 0, 1 oder 2 steht;
U für d-4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, OH, O-C^-Alkyl, OCF3, und CF3; C3-i0-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, 4- Methylpiperazinyl, Piperazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CN, OH, 0-C1-4-Alkyl, OCF3, C1-4-Alkyl, CF3; Phenyl, Pyridyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CN, OH, 0-C1-4-Alkyl, OCF3l C1-4-Alkyl, CF3; steht, oder
U für H steht, wenn wenigstens einer der Parameter r oder s Φ 0 ist. Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen aus der Gruppe
1 N-((3-tert-Butyl-1 -(3-chlorphenyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(3-(trifluormethyl)pyridin- 2-yl)piperazin-1 -carboxamid;
2 N-((3-tert-Butyl-1 -(3-chlorphenyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(3-chlorpyridin-2- yl)piperazin-1 -carboxamid;
3 N-((1-(3-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(3-chlorpyridin-2- yl)piperazin-1 -carboxamid;
4 N-((1-(4-Chlorphenyl)-3-(trifluonnethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(3-chlorpyridin-2- yl)piperazin-1 -carboxamid;
5 N-((3-tert-Butyl-1 -(3-chlorphenyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(2-fluorphenyl)piperazin- 1 -carboxamid;
6 N-((3-tert-Butyl-1 -(3-chlor-4-fluorphenyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(3-chlorpyridin-2- yl)piperazin-1 -carboxamid;
7 N-((3-tert-Butyl-1 -(pyridin-2-yl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(3-chlorpyridin-2- yl)piperazin-1 -carboxamid;
8 4-(3-Chlorpyridin-2-yl)-N-((1-m-tolyl-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5- yl)methyl)piperazin-1 -carboxamid;
N-((1-(3-Chlorphenyl)-4-methyi-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(3- chlorpyridin-2-yl)piperazin-1 -carboxamid;
10 N-((1-(3-Chlorphenyl)-3-cyclopropyl-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(3-chlorpyridin-2- yl)piperazin-1 -carboxamid;
11 4-(3-Chlorpyridin-2-yl)-N-((1 -(4-methoxybenzyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5- yl)methyl)piperazin-1 -carboxamid;
12 4-(3-Chlorpyridin-2-yl)-N-((1-pentyl-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5- yl)methyl)piperazin-1 -carboxamid;
13 4-(3-Chlorpyridin-2-yl)-N-((1 -(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol- 5-yl )methyl )piperazin- 1 -carboxa mid ;
14 N-((1-(3-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-methylpiperazin-1- carboxamid; N-((1-(3-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-ethylpiperazin-1- carboxamid;
4-tert-Butyl-N-((1-(3-chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)piperazin- 1-carboxamid;
N-((1-(3-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl)methyl)-4- cyclohexylpiperazin-1-carboxamid;
N-((1-(3-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(thiophen-2- yl)piperazin-1 -carboxamid;
N-((1-(3-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-phenylpiperaa carboxamid;
4-Benzyl-N-((3-tert-butyl-1 -(3-chlorphenyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)piperazin-1 - carboxamid;
N-((3-tert-Butyl-1-(3-chlorphenyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(1-phenylethyl)piperazin- 1 -carboxamid;
N-((1-(3-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(1-(4- fluorphenyl)ethyl)piperazin-1 -carboxamid;
N-((1-(3-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl)methyl)-4- (methylsulfonyl)piperazin-l -carboxamid;
4-Acetyl-N-((1-(3-chlorphenyl)-3-(trifluoi7Tiethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)piperazin-1- carboxamid;
4-Benzoyl-N-((1-(3-ch^henyl)-3-(trifluom
carboxamid;
N-((1-(3-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-phenylpiperi carboxamid;
N-((1-(3-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(2- methoxyphenyl)piperidin-1 -carboxamid;
N-((1-(3-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(2,4- difluorphenyl)piperidin-1 -carboxamid;
N-((1-(3-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-hydroxy-4- phenylpiperidin-1 -carboxamid;
N-((1-(3-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl)methyl)-1-methylpiperidin-4- carboxamid;
1-Acetyl-N-((1-(3-chlorphenyl)-3-(trifluonriethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)piperidin-4- carboxamid;
1-Benzoyl-N-((1-(3-chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)piperidin-4- carboxamid; 33 N-((1 -(3-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4- isopropylcyclohexancarboxamid;
34 N-((1-(3-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(4-fluorpheny
dihydropyridin-1 (2H)-carboxamid;
35 N-((1-(3-Chlorphenyl)-3-(trifluoi nethyl)-1H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-hydroxycycloh
encarboxamid;
36 N-((1-(3-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl)methyl)-1-eth
tetra hyd ropyrid i η-4-ca rboxa m id ;
37 N-((1-(3-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl)methyl)-1-(4- fluorphenylsulfonyl)-1 ,2,3,6-tetrahydropyridin-4-carboxamid;
38 N-((1-(3-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-ethylcyclohex-3- encarboxamid;
39 (S)-4-(3-Chlor-5-(1 ,2-dihydroxyethyl)pyridin-2-yl)-N-((1-(3-chlorphenyl)-3- (trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)piperazin-1-carboxamid;
40 (S)-4-(3-Chlor-5-(1 ,2-dihydroxyethyl)pyridin-2-yl)-N-((1-(3-chlorpheny!)-3- (trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-5,6-dihydropyridin-1(2H)-carboxamid;
41 (S)-4-(3-Chlor-5-(1,2-dihydroxyethyl)pyridin-2-yl)-N-((1-(3-chlorphenyl)-3- (trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-fluorpiperidin-1-carboxamid;
42 N-((1-(3-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl)methyl)-1-(3-chlorpyridi
1 ,2,3,6-tetrahydropyridin-4-carboxamid;
43 N-((3-tert-Butyl-1 -(3-chlorphenyl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl)methyl)-4-(3-chlorpyridin-2- yl)piperazin-1 -carboxamid;
44 N-((3-tert-Butyl-1-(3-chlorphenyl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl)methyl)-4-(1-(4- fluorphenyl)ethyl)piperazin-1 -carboxamid;
45 4-(1-(4-Fluorphenyl)ethyl)-N-((1-hexyl-3-(trifluormethyl)-1H-1 ,2,4-triazol-5- yl)methyl)piperazin-1-carboxamid; jeweils in Form der freien Verbindungen; des Racemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; oder in Form der Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Basen; oder in Form von Solvaten.
Insbesondere bevorzugt sind auch Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den vorstehend genannten Verbindungen 1 bis 45 und
46 N-((1-(3-chlorophenyl)-3-(trifluoromethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(2- fluorophenyl)piperazine-1-carboxamide; 47 N-((1-(3-ch!orophenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(4- fluorophenyl)piperazine-1-carboxamide;
48 N-((1-(3-chlorophenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(2- methoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide;
49 N-((1-(3-chlorophenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(3- methoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide;
50 N-((1-(3-chlorophenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(4- methoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide;
51 4-(2-chlorophenyl)-N-(( 1 -(3-chlorophenyl)-3-(trifluoromethyl)-1 H-pyrazol-5- yl)methyl)piperazine-1-carboxamide;
52 N-((3-tert-butyl-1 -(3-chlorophenyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(3- chlorophenyl)piperazine-1-carboxamide;
53 N-((3-tert-butyl-1 -(3-chlorophenyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(4- chlorophenyl)piperazine-1-carboxamide;
54 4-(4-chlorophenyl)-N-((1 -(3-chlorophenyl)-3-(trifluoromethyl)-1 H-pyrazol-5- yl)methyl)piperazine-1-carboxamide;
55 N-((3-tert-butyl-1 -(3-chlorophenyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(3- (trifluoromethyl)pyridin-2-yl)piperazine-1 -carboxamide; und
56 N-((1-(3-chlorophenyl)-3-(trifluoromethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(3- (trifluoromethyl)pyridin-2-yl)piperazine-1-carboxamide; jeweils in Form der freien Verbindungen; des Racemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; oder in Form der Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Basen.
Weiterhin können erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bevorzugt sein, die im FLIPR-Assay mit CHO K1 -Zellen, die mit dem menschlichen VR1-Gen transfiziert wurden, in einer Konzentration kleiner 2000 nM, bevorzugt kleiner 1000 nM, besonders bevorzugt kleiner 300 nM, ganz besonders bevorzugt kleiner 100 nM, noch weiter bevorzugt kleiner 75 nM, darüber hinaus bevorzugt kleiner 50 nM, am weitesten bevorzugt kleiner 10 nM, eine 50-prozentige Verdrängung von Capsaicin bewirken, dass in einer Konzentration von 100 nM vorliegt.
Dabei wird Im FLIPR-Assay der Ca2+-Einstrom mit Hilfe eines Ca2+-sensitiven Farbstoffs (Typ Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden Niederlande) im Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA) quantifiziert, wie untenstehend beschrieben.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel (I), gemäß dem wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel (II),
Figure imgf000050_0001
(II) in der X, R1, R2, R4 und n eine der vorstehenden Bedeutungen haben, in einem
Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens eines geeigneten Kupplungsreagenzes, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder (IV),
Figure imgf000050_0002
(III) (IV) in der Hai für ein Halogen, vorzugsweise für Cl oder Br steht, und R5, R6, R7a, R8, p und T eine der vorstehenden Bedeutungen haben und A für CH oder C steht, in einem
Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens eines geeigneten Kupplungsreagenzes, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umgesetzt wird,
Figure imgf000050_0003
(i). in der X, R1, R2, R4, R5 R6, R7a, R8, n, p, * - - ' und T eine der vorstehenden Bedeutungen haben und A für CH oder C steht; oder dass wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel (II),
Figure imgf000051_0001
(II) in der X, R , R2, R4 und n eine der vorstehenden Bedeutungen haben zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000051_0002
(V), in der X, R1, R2, R4, und n eine der vorstehenden Bedeutungen haben in einem
Reaktionsmedium, in Gegenwart von Phenylchlorformat, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base und/oder eines Kupplungsreagenzes, umgesetzt wird, und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird, und eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI),
Figure imgf000051_0003
( I), n der R5, R6, R7a, R8, p und T eine der vorstehenden Bedeutungen haben und A für N steht, in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens eines geeigneten Kupplungsreagenzes, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umgesetzt wird,
Figure imgf000052_0001
(I).
in der X R1, R2, R4, R5 R6, R7a, R8, und T eine der vorstehenden Bedeutungen haben und A für N steht.
Die Umsetzung von Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formeln (II) bzw. (VI) mit Carbonsäuren der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel (III) zu Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel (I) erfolgt vorzugsweise in einem Reaktionsmedium ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Diethylether,
Tetrahydrofuran, Acetonitril, Methanol, Ethanol, (1 ,2)-Dichlorethan, Dimethylformamid, Dichlormethan und entsprechenden Mischungen, ggf. in Gegenwart wenigstens eines Kupplungsreagenzes, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1- Benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium hexafluorphosphat (BOP),
Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid (EDCI), Diisoproylcarbodiimid, 1 ,1 '-Carbonyl-diimidazol (CDI), N-[(Dimethyamino)-1 H-1 , 2, 3- triazolo[4, 5-b]pyridino-1-ylmethylen]-N-methylmethanaminium hexafluorphosphat N-oxid (HATU), 0-(Benzotriazol-1 -yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniom hexafluorphosphat (HBTU), O- (Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluorborat (TBTU), N- Hydroxybenzotriazol (HOBt) und 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (HOAt), ggf. in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Pyridin, Dimethylaminopyridin, N-Methylmorpholin und
Diisopropylethylamin, vorzugsweise bei Temperaturen von -70°C bis 100°C.
Alternativ erfolgt die Umsetzung von Verbindungen vorstehend angegebenen allgemeinen Formeln (II) bzw. (VI) mit Carbonsäurederivaten der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel (IV), worin Hai für ein Halogen als Abgangsgruppe, bevorzugt für ein Chlor- oder Bromatom, steht, zu Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel (I) in einem Reaktionsmedium vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Diethylether, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Methanol, Ethanol, Dimethylformamid, Dichlormethan und entsprechenden Mischungen, ggf. in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Dimethylaminopyridin, Pyridin und Diisopropylamin, bei Temperaturen von -70°C bis 100°C.
Die Verbindungen der vorstehend angegebenen Formeln (II), (III), (IV), (V) und (VI) sind jeweils am Markt käuflich erhältlich und/oder können auch nach üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die vorstehend beschriebenen Umsetzungen können jeweils unter den üblichen dem
Fachmann geläufigen Bedingungen, beispielsweise in Hinblick auf Druck oder Reihenfolge der Zugabe der Komponenten durchgeführt werden. Ggf. kann die unter den jeweiligen Bedingungen optimale Verfahrensführung vom Fachmann durch einfache Vorversuche ermittelt werden. Die nach den vorstehend beschriebenen Umsetzungen erhaltenen
Zwischen- und Endprodukte können jeweils, falls gewünscht und/oder erforderlich, nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden gereinigt und/oder isoliert werden. Geeignete Reinigungsverfahren sind beispielsweise Extraktionsverfahren und chromatographische Verfahren wie Säulenchromatographie oder präparative Chromatographie. Sämtliche der vorstehend beschriebenen Verfahrensschritte sowie jeweils auch die Reinigung und/oder Isolierung von Zwischen- oder Endprodukten können teilweise oder vollständig unter einer Inertgasatmosphäre, vorzugsweise unter Stickstoffatmosphäre, durchgeführt werden.
Die erfindungsgemäßen substituierten Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel (I) sowie entsprechende Stereoisomere können sowohl in Form ihrer freien Basen, ihrer freien Säuren wie auch in Form entsprechender Salze, insbesondere physiologisch verträglicher Salze, isoliert werden.
Die freien Basen der jeweiligen erfindungsgemäßen substituierten Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel (I) sowie entsprechender Stereoisomere können beispielsweise durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Kohlensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Zitronensäure,
Glutaminsäure, Saccharinsäure, Monomethyl-sebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1- sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethyl-benzoesäure, a- Liponsäure, Acetylglycin, Hippursäure, Phosphorsäure und/oder Asparaginsäure, in die entsprechenden Salze, vorzugsweise physiologisch verträglichen Salze, überführt werden. Die freien Basen der jeweiligen substituierten Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel (I) und entsprechender Stereoisomere können ebenfalls mit der freien Säure oder einem Salz eines Zuckerersatzstoffes, wie z.B. Saccharin, Cyclamat oder Acesulfam, in die entsprechenden physiologisch verträglichen Salze überführt werden.
Entsprechend können die freien Säuren der substituierten Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel (I) und entsprechender Stereoisomere durch Umsetzung mit einer geeigneten Base in die entsprechenden physiologisch verträglichen Salze überführt werden. Beispielhaft seien die Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze oder Ammoniumsalze
Figure imgf000054_0001
worin x = 0, 1, 2, 3 oder 4 ist und R für einen verzweigten oder unverzweigten 4-Alkyl-Rest steht, genannt.
Die erfindungsgemäßen substituierten Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel (I) und entsprechender Stereoisomere können ggf., ebenso wie die entsprechenden Säuren, die entsprechenden Basen oder Salze dieser Verbindungen, nach üblichem, dem Fachmann bekannten Methoden auch in Form ihrer Solvate, vorzugsweise in Form ihrer Hydrate, erhalten werden.
Sofern die erfindungsgemäßen substituierten Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel (I) nach ihrer Herstellung in Form einer Mischung ihrer Stereoisomeren, vorzugsweise in Form ihrer Racemate oder anderer Mischungen ihrer verschiedenen Enantiomeren und/oder Diastereomeren erhalten werden, können diese nach üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren getrennt und ggf. isoliert werden. Beispielhaft seien chromatographische Trennverfahren, insbesondere Flüssigkeitschromatographie-Verfahren unter Normaldruck oder unter erhöhtem Druck, bevorzugt MPLC- und HPLC-Verfahren, sowie Verfahren der fraktionierten Kristallisation genannt. Dabei können insbesondere einzelne Enantiomeren, z.B. mittels HPLC an chiraler stationärer Phase oder mittels
Kristallisation mit chiralen Säuren, etwa (+)-Weinsäure, (-)-Weinsäure oder (+)-10- Camphersulfonsäure, gebildete diastereomere Salze voneinander getrennt werden.
Die erfindungsgemäßen substituierten Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel (I) und entsprechende Stereoisomere sowie jeweils die entsprechenden Säuren, Basen, Salze und Solvate sind toxikologisch unbedenklich und eignen sich daher als pharmazeutische Wirkstoffe in Arzneimitteln.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Arzneimittel enthaltend wenigstens eine erfindungsgemäße Verbindung der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel (I), jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form eines entsprechenden Salzes, oder jeweils in Form eines entsprechenden Solvates, sowie ggf. einen oder mehrere
pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe.
Diese erfindungsgemäßen Arzneimittel eignen sich insbesondere zur Vanilloid-Rezeptor 1- (VR1/TRPV1 )-Regulation, vorzugsweise zur Vanilloid-Rezeptor 1-(VR1/TRPV1 )-Hemmung und/oder zur Vanilloid-Rezeptor 1 (VR1/TRPV1 )-Stimulation, d.h. sie üben eine agonistische oder antagonistische Wirkung aus.
Ebenfalls bevorzugt eignen sich die erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch Vanilloid-Rezeptoren 1 vermittelt werden.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel eignet sich zur Verabreichung an Erwachsene und Kinder einschließlich Kleinkindern und Säuglingen.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann als flüssige, halbfeste oder feste Arzneiform, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, Tropfen, Säften, Sirupen, Sprays,
Suspensionen, Tabletten, Patches, Kapseln, Pflastern, Zäpfchen, Salben, Cremes, Lotionen, Gelen, Emulsionen, Aerosolen oder in multipartikulärer Form, beispielsweise in Form von Pellets oder Granulaten, ggf. zu Tabletten verpresst, in Kapseln abgefüllt oder in einer Flüssigkeit suspendiert, vorliegen und als solche auch verabreicht werden.
Neben wenigstens einer substituierten Verbindung der vorstehend angegebenen
allgemeinen Formel (I), ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihres Racemates oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder ggf. in Form eines entsprechenden Salzes oder jeweils in Form eines entsprechendes Solvates, enthält das erfindungsgemäße Arzneimittel üblicherweise weitere physiologisch verträgliche pharmazeutische Hilfsstoffe, die beispielsweise
ausgewählt werden können aus der Gruppe bestehend aus Trägermaterialien, Füllstoffen, Lösungsmitteln, Verdünnungsmitteln, oberflächenaktiven Stoffen, Farbstoffen,
Konservierungsstoffen, Sprengmitteln, Gleitmitteln, Schmiermitteln, Aromen und
Bindemitteln. Die Auswahl der physiologisch verträglichen Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängt davon ab, ob das Arzneimittel oral, subkutan, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rectal oder örtlich, zum
Beispiel auf Infektionen an der Haut, der Schleimhäute und an den Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich bevorzugt Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Pellets, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Die in dem erfindungsgemäßen Arzneimittel zum Einsatz kommenden erfindungsgemäßen substituierten Verbindungen in einem Depot in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die jeweilige erfindungsgemäße substituierte Verbindung auch verzögert freisetzen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel erfolgt mit Hilfe von üblichen, aus dem Stande der Technik bekannten Mitteln, Vorrichtungen, Methoden und Verfahren, wie sie beispielsweise in„Remington's Pharmaceutical Sciences", Herausgeber A.R. Gennaro, 17. Auflage, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1985, insbesondere in Teil 8, Kapitel 76 bis 93 beschrieben sind. Die entsprechende Beschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung. Die an den Patienten zu verabreichende Menge der jeweiligen erfindungsgemäßen substituierten Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I kann variieren und ist beispielsweise abhängig vom Gewicht oder Alter des Patienten sowie von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0.001 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0.05 bis 75 mg/kg, besonders bevorzugt 0.05 bis 50 mg/kg, Körpergewicht des Patienten wenigstens einer solchen erfindungsgemäßen Verbindung appliziert.
Bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Behandlung und/oder
Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz; Gelenkschmerz;
Hyperalgesie; Allodynie; Kausalgie; Migräne; Depressionen; Nervenleiden;
Nervenverletzungen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt Gedächtnisstörungen; Epilepsie; Atemwegserkrankungen,
vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Asthma, Bronchitis und Lungenentzündung; Husten; Harninkontinenz; einer überaktiven Blase (overactive bladder, OAB); Erkrankungen und/oder Verletzungen des Magen-Darm-Trakts;
Zwölffingerdarmgeschwüren; Magengeschwüren; Reizdarmsyndrom; Schlaganfällen;
Augenreizungen; Hautreizungen; neurotischen Hauterkrankungen; allergischen
Hautkrankheiten; Psiorasis; Vitiligo; Herpes Simplex; Entzündungen, vorzugsweise
Entzündungen des Darmes, der Augen, der Blase, der Haut oder der Nasenschleimhaut; Diarrhöe; Pruritus; Osteoporose; Arthritis; Osteoarthritis; rheumatischen Erkrankungen;
Störungen der Nahrungsaufnahme, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bulimie, Kachexie, Anorexie und Fettleibigkeit; Medikamentenabhängigkeit;
Medikamentenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Medikamentenabhängigkeit;
Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, vorzugsweise gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Drogenabhängigkeit; Drogenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Drogenabhängigkeit; Alkoholabhängigkeit; Alkoholmissbrauch und Entzugserscheinungen bei Alkoholabhängigkeit; zur Diurese; zur Antinatriurese; zur Beeinflussung des
kardiovaskulären Systems; zur Vigilanzsteigerung; zur Behandlung von Wunden und/oder Verbrennungen; zur Behandlung von durchtrennten Nerven; zur Libidosteigerung; zur Modulation der Bewegungsaktivität; zur Anxiolyse; zur Lokalanästhesie und/oder zur
Hemmung unerwünschter Nebenwirkungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hyperthermie, Bluthochdruck und Verengung der Bronchien, ausgelöst durch die Verabreichung von Vanilloid-Rezeptor 1 (VR1/TRPV1-Rezeptoren)-Agonisten, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Capsaicin, Resiniferatoxin, Olvanil, Arvanil, Nuvanil und Capsavanil.
Besonders bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz; Gelenkschmerz; Migräne; Depressionen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus
Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Dysfunktionen,
vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt Gedächtnisstörungen; Entzündungen, vorzugsweise Entzündungen des Darmes, der Augen, der Blase, der Haut oder der Nasenschleimhaut; Harninkontinenz; einer überaktiven Blase (overactive bladder, OAB); Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Medikamentenabhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, vorzugsweise Toleranzentwicklung gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden;
Drogenabhängigkeit; Drogenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Drogenabhängigkeit; Alkoholabhängigkeit; Alkoholmissbrauch und Entzugserscheinungen bei
Alkoholabhängigkeit.
Ganz besonders bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz, und/oder Harninkontinenz.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen Verbindung sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch
verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vanilloid-Rezeptor 1- (VR1 TRPV1 )-Regulation, vorzugsweise zur Vanilloid-Rezeptor 1-(VR1/TRPV1 )-Hemmung und/oder zur Vanilloid-Rezeptor 1 (VR1/TRPV1 )-Stimulation.
Bevorzugt ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen substituierten
Verbindung sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch Vanilloid-Rezeptoren 1 vermittelt werden.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen Verbindung sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren
Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem
Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz und Gelenkschmerz.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen Verbindung sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren
Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hyperalgesie; Allodynie;
Kausalgie; Migräne; Depressionen; Nervenleiden; Nervenverletzungen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt Gedächtnisstörungen; Epilepsie; Atemwegserkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Asthma, Bronchitis und Lungenentzündung; Husten; Harninkontinenz; einer überaktiven Blase (overactive bladder, OAB); Erkrankungen und/oder Verletzungen des Magen-Darm- Trakts; Zwölffingerdarmgeschwüren; Magengeschwüren; Reizdarmsyndrom; Schlaganfällen; Augenreizungen; Hautreizungen; neurotischen Hauterkrankungen; allergischen
Hautkrankheiten; Psiorasis; Vitiligo; Herpes Simplex; Entzündungen, vorzugsweise
Entzündungen des Darmes, der Augen, der Blase, der Haut oder der Nasenschleimhaut; Diarrhöe; Pruritus; Osteoporose; Arthritis; Osteoarthritis; rheumatischen Erkrankungen;
Störungen der Nahrungsaufnahme, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bulimie, Kachexie, Anorexie und Fettleibigkeit; Medikamentenabhängigkeit;
Medikamentenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Medikamentenabhängigkeit;
Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, vorzugsweise gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Drogenabhängigkeit; Drogenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Drogenabhängigkeit; Alkoholabhängigkeit; Alkoholmissbrauch und Entzugserscheinungen bei Alkoholabhängigkeit; zur Diurese; zur Antinatriurese; zur Beeinflussung des
kardiovaskulären Systems; zur Vigilanzsteigerung; zur Behandlung von Wunden und/oder Verbrennungen; zur Behandlung von durchtrennten Nerven; zur Libidosteigerung; zur Modulation der Bewegungsaktivität; zur Anxiolyse; zur Lokalanästhesie und/oder zur
Hemmung unerwünschter Nebenwirkungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hyperthermie, Bluthochdruck und Verengung der Bronchien, ausgelöst durch die Verabreichung von Vanilloid-Rezeptor 1 (VR1 TRPV1-Rezeptoren)-Agonisten, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Capsaicin, Resiniferatoxin, Olvanil, Arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, Nuvanil und Capsavanil.
Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen substituierten Verbindung sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz;
Gelenkschmerz; Migräne; Depressionen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt Gedächtnisstörungen; Entzündungen, vorzugsweise Entzündungen des Darmes, der Augen, der Blase, der Haut oder der Nasenschleimhaut; Harninkontinenz; einer überaktiven Blase (overactive bladder, OAB);
Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei
Medikamentenabhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, vorzugsweise Toleranzentwicklung gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden;
Drogenabhängigkeit; Drogenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Drogenabhängigkeit; Alkoholabhängigkeit; Alkoholmissbrauch und Entzugserscheinungen bei
Alkoholabhängigkeit.
Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen substituierten Verbindung sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerz, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz, und/oder Harninkontinenz.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist wenigstens eine erfindungsgemäße substituierte Verbindung sowie ggf. ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe zur Verwendung in der Vanilloid-Rezeptor 1-(VR1/TRPV1 )-Regulation, vorzugsweise zur Vanilloid-Rezeptor 1 -(VR1 /TRPV1 )-Hemmung und/oder zur Vanilloid-Rezeptor
1(VR1/TRPV1 )-Stimulation.
Bevorzugt ist wenigstens eine erfindungsgemäße substituierte Verbindung sowie ggf. ein oder mehrerer pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe zur Verwendung in der Prophylaxe und/oder Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch Vanilloid-Rezeptoren 1 vermittelt werden.
Besonders bevorzugt ist wenigstens eine erfindungsgemäße Verbindung sowie ggf. ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe zur Verwendung in der Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz und Gelenkschmerz.
Besonders bevorzugt ist wenigstens eine erfindungsgemäße Verbindung sowie ggf. ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe zur Verwendung in der Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hyperalgesie; Allodynie; Kausalgie; Migräne; Depressionen; Nervenleiden; Nervenverletzungen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt Gedächtnisstörungen; Epilepsie; Atemwegserkrankungen,
vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Asthma, Bronchitis und Lungenentzündung; Husten; Harninkontinenz; einer überaktiven Blase (overactive bladder, OAB); Erkrankungen und/oder Verletzungen des Magen-Darm-Trakts;
Zwölffingerdarmgeschwüren; Magengeschwüren; Reizdarmsyndrom; Schlaganfällen;
Augenreizungen; Hautreizungen; neurotischen Hauterkrankungen; allergischen
Hautkrankheiten; Psiorasis; Vitiligo; Herpes Simplex; Entzündungen, vorzugsweise
Entzündungen des Darmes, der Augen, der Blase, der Haut oder der Nasenschleimhaut; Diarrhöe; Pruritus; Osteoporose; Arthritis; Osteoarthritis; rheumatischen Erkrankungen;
Störungen der Nahrungsaufnahme, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bulimie, Kachexie, Anorexie und Fettleibigkeit; Medikamentenabhängigkeit;
Medikamentenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Medikamentenabhängigkeit;
Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, vorzugsweise gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Drogenabhängigkeit; Drogenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Drogenabhängigkeit; Alkoholabhängigkeit; Alkoholmissbrauch und Entzugserscheinungen bei Alkoholabhängigkeit; zur Diurese; zur Antinatriurese; zur Beeinflussung des
kardiovaskulären Systems; zur Vigilanzsteigerung; zur Behandlung von Wunden und/oder Verbrennungen; zur Behandlung von durchtrennten Nerven; zur Libidosteigerung; zur Modulation der Bewegungsaktivität; zur Anxiolyse; zur Lokalanästhesie und/oder zur
Hemmung unerwünschter Nebenwirkungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hyperthermie, Bluthochdruck und Verengung der Bronchien, ausgelöst durch die Verabreichung von Vanilloid-Rezeptor 1 (VR1/TRPV1-Rezeptoren)-Agonisten, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Capsaicin, Resiniferatoxin, Olvanil, Arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, Nuvanil und Capsavanil.
Ganz besonders bevorzugt ist wenigstens eine erfindungsgemäße Verbindung sowie ggf. ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe zur Verwendung in der Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz; Gelenkschmerz; Migräne; Depressionen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus
Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Dysfunktionen,
vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt Gedächtnisstörungen; Entzündungen, vorzugsweise Entzündungen des Darmes, der Augen, der Blase, der Haut oder der Nasenschleimhaut; Harninkontinenz; einer überaktiven Blase (overactive bladder, OAB); Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Medikamentenabhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, vorzugsweise Toleranzentwicklung gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Drogenabhängigkeit; Drogenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Drogenabhängigkeit; Alkoholabhängigkeit; Alkoholmissbrauch und Entzugserscheinungen bei
Alkoholabhängigkeit.
Insbesondere bevorzugt ist wenigstens eine erfindungsgemäße Verbindung sowie ggf. ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe zur Verwendung in der Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerz, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz, und/oder Harninkontinenz.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen substituierten Verbindung sowie ggf. eines oder mehrerer
pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Vanilloid-Rezeptor 1-(VR1/TRPV1 )-Regulation, vorzugsweise zur Vanilloid-Rezeptor 1-(VR1/TRPV1 )-Hemmung und/oder zur Vanilloid- Rezeptor 1 (VR1/TRPV1 )-Stimulation, vorzugsweise dadurch, dass einem Menschen oder Säugetier wenigstens eine erfindungsgemäße substituierte Verbindung in einer
therapeutisch effektiven Menge verabreicht wird.
Bevorzugt ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen substituierten
Verbindung sowie ggf. ein oder mehrerer pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch Vanilloid-Rezeptoren 1 vermittelt werden, vorzugsweise dadurch, dass einem
Menschen oder Säugetier wenigstens eine erfindungsgemäße substituierte Verbindung in einer therapeutisch effektiven Menge verabreicht wird.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen Verbindung sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz und Gelenkschmerz, vorzugsweise dadurch, dass einem Menschen oder Säugetier wenigstens eine erfindungsgemäße substituierte Verbindung in einer therapeutisch effektiven Menge verabreicht wird.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen Verbindung sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hyperalgesie; Allodynie; Kausalgie; Migräne; Depressionen; Nervenleiden; Nervenverletzungen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt Gedächtnisstörungen; Epilepsie; Atemwegserkrankungen,
vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Asthma, Bronchitis und
Lungenentzündung; Husten; Harninkontinenz; einer überaktiven Blase (overactive bladder, OAB); Erkrankungen und/oder Verletzungen des Magen-Darm-Trakts;
Zwölffingerdarmgeschwüren; Magengeschwüren; Reizdarmsyndrom; Schlaganfällen;
Augenreizungen; Hautreizungen; neurotischen Hauterkrankungen; allergischen
Hautkrankheiten; Psiorasis; Vitiligo; Herpes Simplex; Entzündungen, vorzugsweise
Entzündungen des Darmes, der Augen, der Blase, der Haut oder der Nasenschleimhaut; Diarrhöe; Pruritus; Osteoporose; Arthritis; Osteoarthritis; rheumatischen Erkrankungen;
Störungen der Nahrungsaufnahme, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bulimie, Kachexie, Anorexie und Fettleibigkeit; Medikamentenabhängigkeit;
Medikamentenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Medikamentenabhängigkeit;
Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, vorzugsweise gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Drogenabhängigkeit; Drogenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Drogenabhängigkeit; Alkoholabhängigkeit; Alkoholmissbrauch und Entzugserscheinungen bei Alkoholabhängigkeit; zur Diurese; zur Antinatriurese; zur Beeinflussung des
kardiovaskulären Systems; zur Vigilanzsteigerung; zur Behandlung von Wunden und/oder Verbrennungen; zur Behandlung von durchtrennten Nerven; zur Libidosteigerung; zur Modulation der Bewegungsaktivität; zur Anxiolyse; zur Lokalanästhesie und/oder zur
Hemmung unerwünschter Nebenwirkungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hyperthermie, Bluthochdruck und Verengung der Bronchien, ausgelöst durch die Verabreichung von Vanilloid-Rezeptor 1 (VR1/TRPV1-Rezeptoren)-Agonisten, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Capsaicin, Resiniferatoxin, Olvanil, Arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, Nuvanil und Capsavanil, vorzugsweise dadurch, dass einem Menschen oder Säugetier wenigstens eine erfindungsgemäße substituierte
Verbindung in einer therapeutisch effektiven Menge verabreicht wird.
Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen Verbindung sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz; Gelenkschmerz; Migräne; Depressionen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt Gedächtnisstörungen; Entzündungen, vorzugsweise Entzündungen des Darmes, der Augen, der Blase, der Haut oder der Nasenschleimhaut; Harninkontinenz; einer überaktiven Blase (overactive bladder, OAB); Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Medikamentenabhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, vorzugsweise Toleranzentwicklung gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden;
Drogenabhängigkeit; Drogenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Drogenabhängigkeit; Alkoholabhängigkeit; Alkoholmissbrauch und Entzugserscheinungen bei
Alkoholabhängigkeit, vorzugsweise dadurch, dass einem Menschen oder Säugetier wenigstens eine erfindungsgemäße substituierte Verbindung in einer therapeutisch effektiven Menge verabreicht wird.
Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen
Verbindung sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerz, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz, und/oder Harninkontinenz, vorzugsweise dadurch, dass einem
Menschen oder Säugetier wenigstens eine erfindungsgemäße substituierte Verbindung in einer therapeutisch effektiven Menge verabreicht wird.
Pharmakologische Methoden
I. Funktionelle Untersuchung am Vanilloid-Rezeptor 1 (VRI TRPV1 -Rezeptor)
Die agonistische bzw. antagonistische Wirkung der zu untersuchenden Substanzen am Vanilloid-Rezeptor 1 (VR1/TRPV1 ) der Spezies Ratte kann mit folgendem Assay bestimmt werden. Gemäß diesem Assay wird der Ca2+-Einstrom durch den Rezeptorkanal mit Hilfe eines Ca2+-sensitiven Farbstoffs (Typ Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden
Niederlande) im Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA) quantifiziert.
Methode:
Komplett-Medium: 50 ml_ HAMS F12 Nutrient Mixture (Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) mit
10 Vol-% FCS (fetal calf serum, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland,
hitzeinaktiviert);
2mM L-Glutamin (Sigma, München, Deutschland);
1 Gew-% AA-Lösung (Antibiotika/Antimykotika-Lösung, PAA, Pasching, Österreich) und 25 ng/ml Medium NGF (2.5 S, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland)
Zellkultur-Platte: Poly-D-Lysin-beschichtete, schwarze 96-Loch-Platten mit klarem Boden (96 well black/clear plate, BD Biosciences, Heidelberg, Deutschland) werden zusätzlich mit Laminin (Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) beschichtet, indem Laminin auf eine Konzentration 100 pg/mL mit PBS (Ca-Mg-free PBS, Gibco Invitrogen GmbH,
Karlsruhe, Deutschland) verdünnt wird. Es werden Aliquots mit einer Konzentration von 100 pg/mL an Laminin entnommen und bei -20 °C gelagert. Die Aliquots werden mit PBS im Verhältnis 1 :10 auf 10 pg/mL Laminin verdünnt und jeweils 50 pL der Lösung in eine
Vertiefung der Zellkultur-Platte pipettiert. Die Zellkultur-Platten werden mindestens zwei Stunden bei 37 °C inkubiert, die überstehende Lösung abgesaugt und die Vertiefungen werden jeweils zweimal mit PBS gewaschen. Die beschichteten Zellkultur-Platten werden mit überstehendem PBS aufbewahrt und dieses erst direkt vor der Aufgabe der Zellen entfernt.
Präparation der Zellen:
Enthaupteten Ratten wird die Wirbelsäule entnommen und diese direkt in kalten, d. h. in einem Eisbad befindlichen, HBSS-Puffer (Hank's buffered saline Solution, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) versetzt mit 1 Vol-% (Volumenprozent) einer AA-Lösung (Antibiotika/Antimykotika-Lösung, PAA, Pasching, Österreich) gelegt. Die Wirbelsäule wird längs durchtrennt und zusammen mit Fascien dem Wirbelkanal entnommen. Anschließend werden die Dorsalwurzelganglien (DRGs; dorsal root ganglia) entnommen und wiederum in kaltem HBSS-Puffer versetzt mit 1 Vol-% einer AA-Lösung aufbewahrt. Die vollständig von Blutresten und Spinalnerven befreiten DRGs werden jeweils in 500 pL kalte Collagenase Typ 2 (PAA, Pasching, Österreich) überführt und 35 Minuten bei 37 °C inkubiert. Nach Zugabe von 2.5 Vol-% Trypsin (PAA, Pasching, Österreich) wird weitere 10 Minuten bei 37 °C inkubiert. Nach der vollständigen Inkubation wird die Enzymlösung vorsichtig ab pipettiert und die zurückgebliebenen DRGs werden jeweils mit 500 pL Komplett-Medium versetzt. Die DRGs werden jeweils mehrfach suspendiert, mittels einer Spritze durch Kanülen Nr. 1 , Nr. 12 und Nr. 16 gezogen und in 50 mL Falcon-Röhrchen überführt und dieses mit
Komplett-Medium auf 15 mL aufgefüllt. Der Inhalt jedes Falcon-Röhrchen wird jeweils durch einen 70 pm Falcon-Filtereinsatz filtriert und 10 Minuten bei 1200 Umdrehungen und RT zentrifugiert. Das resultierende Pellet wird jeweils in 250 pL Komplett-Medium aufgenommen und die Zellzahl ermittelt.
Die Anzahl der Zellen in der Suspension wird auf 3 mal 105 pro mL eingestellt und jeweils 150 pL dieser Suspension in eine Vertiefung der wie vorstehend beschrieben beschichteten Zellkultur-Platten gegeben. Im Brutschrank werden die Platten bei 37 °C, 5 Vol-% C02 und 95 % relativer Luftfeuchtigkeit zwei bis drei Tage stehen gelassen. Anschließend werden die Zellen mit 2 pM Fluo-4 und 0.01 Vol-% Pluronic F127 (Molecular Probes Europe BV, Leiden Niederlande) in HBSS-Puffer (Hank's buffered saline Solution, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) für 30 min bei 37 °C beladen, 3 x mit HBSS-Puffer gewaschen und nach einer weiteren Inkubation von 15 Minuten bei RT zur Ca2+-Messung im FLIPR-Assay eingesetzt. Die Ca2+-abhängige Fluoreszenz wird dabei vor und nach Zugabe von
Substanzen gemessen (λβχ = 488 nm, λβηι = 540 nm). Die Quantifizierung erfolgt durch die Messung der höchsten Fluoreszenzintensität (FC, Fluorescence Counts) über die Zeit.
FLIPR-Assay:
Das FLIPR-Protokoll besteht aus 2 Substanzzugaben. Zunächst werden die zu testenden Verbindungen (10 μΜ) auf die Zellen pipettiert und der Ca2+-Einstrom mit der Kontrolle (Capsaicin 10 pM) verglichen. Daraus ergibt sich die Angabe in % Aktivierung bezogen auf das Ca2+-Signal nach Zugabe von 10 pM Capsaicin (CP). Nach 5 Minuten Inkubation werden 100 nM Capsaicin appliziert und ebenfalls der Einstrom von Ca2+ ermittelt. Desensitisierende Agonisten und Antagonisten führen zu einer Unterdrückung des Ca2+- Einstroms. Es werden % Inhibierung im Vergleich zu der maximal erreichbaren Inhibierung mit 10 μΜ Capsaicin berechnet.
Es werden Dreifach-Bestimmungen (n=3) durchgeführt und diese in mindestens 3 unabhängigen Experimenten wiederholt (N=4).
Ausgehend von der prozentualen Verdrängung durch unterschiedliche Konzentrationen der zu prüfenden Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden Cso Hemmkonzentrationen berechnet, die eine 50-prozentige Verdrängung von Capsaicin bewirken. Durch Umrechnung mittels der Cheng-Prusoff-Beziehung wurden Kj- erte für die Prüfsubstanzen erhalten (Cheng, Prusoff; Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973).
II. Funktionelle Untersuchungen am Vanilloid Rezeptor (VR1)
Die agonistische bzw. antagonistische Wirkung der zu untersuchenden Substanzen auf Vanilloid Rezeptor (VR1 ) kann auch mit dem folgenden Assay bestimmt werden. Gemäß diesem Assay wird der Ca2+-Einstrom durch den Kanal mit Hilfe eines Ca2+-sensitiven Farbstoffs (Typ Fluo-4, Molecular Probes, Europe BV, Leiden, Niederlande) im Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA) quantifiziert.
Methode:
Chinese Hamster Ovary Zellen (CHO K1 -Zellen, European Collection of Cell Cultures (ECACC) Großbritannien) werden stabil mit dem VR1 -Gen transfiziert. Für funktionelle Untersuchungen werden diese Zellen auf Poly-D-Lysin-beschichtete, schwarze 96-Loch- Platten mit klarem Boden (BD Biosciences, Heidelberg, Deutschland) in einer Dichte von 25.000 Zellen/Loch ausplattiert. Über Nacht werden die Zellen bei 37 °C und 5 % C02 in einem Kulturmedium (Nutrient Mixture 'am's F12, 10 Vol-% FCS (Fetal calf serum), 18 pg/ml L-Prolin) inkubiert. Am folgenden Tag werden die Zellen mit Fluo-4 (Fluo-4 2 μΜ, Pluronic F127 0.01 Vol-%, Molecular Probes in HBSS (Hank's buffered saline Solution), Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) für 30 Minuten bei 37 °C inkubiert. Anschließend werden die Platten 3-mal mit HBSS-Puffer gewaschen und nach einer weiteren Inkubation von 15 Minuten bei RT zur Ca2+-Messung im FLIPR eingesetzt. Die Ca2+-abhängige
Fluoreszenz wird dabei vor und nach Zugabe der zu untersuchenden Substanzen gemessen (Wellenlänge λβχ=488 nm, λβιγι= 540 nm). Die Quantifizierung erfolgt durch die Messung der höchsten Fluoreszenzintensität (FC, Fluorescence Counts) über die Zeit. FLIPR-Assay:
Das FLIPR-Protokoll besteht aus 2 Substanzzugaben. Zunächst werden die zu testenden Substanzen (10μΜ) auf die Zellen pipettiert und der Ca2+-Einstrom mit der Kontrolle
(Capsaicin 10 μΜ) verglichen (% Aktivierung bezogen auf das Ca2+-Signal nach Zugabe von 10 μΜ Capsaicin). Nach 5 Minuten Inkubation werden 100 nM Capsaicin appliziert und ebenfalls der Einstrom von Ca2+ ermittelt.
Desensitisierende Agonisten und Antagonisten führten zu einer Unterdrückung des Ca2+- Einstroms. Es werden % Inhibierung im Vergleich zu der maximal erreichbaren Inhibierung mit 10 μΜ Capsaicin berechnet.
Ausgehend von der prozentualen Verdrängung durch unterschiedliche Konzentrationen der zu prüfenden Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden IC50 Hemmkonzentrationen berechnet, die eine 50-prozentige Verdrängung von Capsaicin bewirken. Durch Umrechnung mittels der Cheng-Prusoff-Beziehung wurden Kj-Werte für die Prüfsubstanzen erhalten (Cheng, Prusoff; Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973).
III. Formalin-Test an der Maus
Die Untersuchung zur Bestimmung der antinociceptiven Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird im Formalin-Test an männlichen Mäusen (NMRI, 20 bis 30 g
Körpergewicht, Ifta, Credo, Belgien) durchgeführt.
Im Formalin-Test werden gemäß D. Dubuisson et al., Pain 1977, 4, 161-174 die erste (frühe) Phase (0 bis 15 Minuten nach der Formalin-Injektion) und die zweite (späte) Phase (15 bis 60 Minuten nach der Formalin-Injektion) unterschieden. Die frühe Phase stellt als direkte Reaktion auf die Formalin-Injektion ein Modell für Akutschmerz dar, während die späte Phase als Modell für persistierenden (chronischen) Schmerz angesehen wird (T. J. Coderre et al., Pain 1993, 52, 259-285). Die entsprechenden Literaturbeschreibungen werden hiermit als Referenz eingeführt und gelten als Teil der Offenbarung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in der zweiten Phase des Formalin-Tests untersucht, um Aussagen über Substanzwirkungen auf chronisch/entzündlichen Schmerz zu erhalten. In Abhängigkeit von der Applikationsart der erfindungsgemäßen Verbindungen wird der Applikationszeitpunkt der erfindungsgemäßen Verbindungen vor der Formalin-Injektion gewählt. Die intravenöse Applikation von 10 mg/kg Körpergewicht der Testsubstanzen erfolgt 5 Minuten vor der Formalin-Injektion. Diese erfolgt durch eine einmalige subkutane Formalin- Injektion (20 μΙ_, 1 %-ige wässrige Lösung) in die dorsale Seite der rechten Hinterpfote, so dass bei frei beweglichen Versuchstieren eine nociceptive Reaktion induziert wird, die sich in deutlichem Lecken und Beißen der betreffenden Pfote äußert.
Anschließend wird für einen Untersuchungszeitraum von drei Minuten in der zweiten
(späten) Phase des Formalin-Tests (21 bis 24 Minuten nach der Formalin-Injektion) das nociceptive Verhalten durch Beobachtung der Tiere kontinuierlich erfasst. Die
Quantifizierung des Schmerzverhaltens erfolgt durch Summation der Sekunden, in denen die Tiere in dem Untersuchungszeitraum ein Lecken und Beißen der betroffenen Pfote zeigen.
Der Vergleich erfolgt jeweils mit Kontrolltieren, die anstelle der erfindungsgemäßen
Verbindungen Vehikel (0.9%-ige wässrige Natriumchlorid-Lsg.) vor Formalinapplikation erhalten. Basierend auf der Quantifizierung des Schmerzverhaltens wird die
Substanzwirkung im Formalin-Test als Änderung gegen die entsprechende Kontrolle in Prozent ermittelt.
Nach Injektion von Substanzen, die im Formalin-Test antinociceptiv wirksam sind, werden die beschriebenen Verhaltensweisen der Tiere, d. h. Lecken und Beißen, reduziert bzw. aufgehoben.
Im Folgenden wird die Erfindung mit Hilfe einiger Beispiele erläutert. Diese Erläuterungen sind lediglich beispielhaft und schränken den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.
Beispiele
Die Angabe„Äquivalente" ("Äq.") bedeutet Stoffmengenäquivalente,„RT" Raumtemperatur, „M" und„N" sind Konzentrationsangaben in mol/l,„aq." wässrig,„ges." gesättigt,„Lsg." Lösung, "konz." konzentriert.
Weitere Abkürzungen:
AcOH Essigsäure
d Tage
BOP 1 -Benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium hexafluorophosphat
Brine gesättigte wässrige Natriumchlorid-Lösung (NaCI-Lsg.)
DCC N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid
DCM Dichlormethan
DIPEA N.N-Diisopropylethylamin
DMF N,N-Dimethylformamid
DMAP 4-Dimethylamino-pyridin
EDC N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethyl-carbodiimid
EDCI N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid Hydrochlorid
EE Ethylacetat
Ether Diethylether
EtOH Ethanol
ges. gesättigt
h Stunde(n)
H20 Wasser
HOBt N-Hydroxybenzotriazol
LG Abgangsgruppe
m/z Verhältnis Masse zur Ladung
MeCN Acetonitril
MeOH Methanol
min Minuten
MS Massenspektrometrie
N/A nicht verfügbar
NEt.3 Triethylamin
SC Säulenchromatographie auf Kieselgel
THF Tetrahydrofuran W Volumenverhältnis
Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen wurden nicht optimiert. Alle Temperaturen sind unkorrigiert.
Alle nicht explizit beschriebenen Ausgangsstoffe waren entweder kommerziell verfügbar (Anbieter wie bspw. Acros, Avocado, Aldrich, Bachem, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, Oakwood etc. können beispielsweise in der Symyx® Available Chemicals Database der Firma MDL, San Ramon, US, oder in der SciFinder-Datenbank der ACS, Washington, D.C., US recherchiert werden) oder deren Synthese ist in der Fachliteratur bereits genau beschrieben (Experimentelle Vorschriften können beispielweise in der Reaxys® Datenbank der Firma Elsevier, Amsterdam, NL oder in der SciFinder-Datenbank der ACS, Washington, D.C., US recherchiert werden) oder können nach den üblichen dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden.
Als stationäre Phase für die Säulenchromathographie wurde Kieselgel 60 (0.04 - 0.063 mm) der Firma E. Merck, Darmstadt, eingesetzt.
Die dünnschicht-chromatographischen Untersuchungen wurden mit HPTLC-Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254, der Firma E. Merck, Darmstadt, durchgeführt.
Die Mischungsverhältnisse von Lösungsmitteln, Laufmitteln oder für chromatographische Untersuchungen sind stets in Volumen/Volumen angegeben.
Die analytische Charakterisierung aller Zwischenprodukte und Beispielverbindungen kann mittels 1 H-NMR-Spektroskopie erfolgen. Zusätzlich können für alle Beispielverbindungen und ausgewählte Zwischenprodukte massenspektrometrische Untersuchungen (MS, Angabe m/z für [M+H]+) durchgeführt werden. Allgemeines Reaktionsschema (Schema 1a):
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000072_0002
(I) Im Schritt j01 kann ein Säurehalogenid J-0, in dem Hai vorzugsweise für Cl oder Br steht, unter Einsatz von Methanol mittels dem Fachmann geläufigen Methoden zur Verbindung J-l verestert werden.
Im Schritt j02 kann das Methylpivalat J-l mittels dem Fachmann bekannten Methoden wie bspw. unter Einsatz eines Alkylnitrils R3CH2-CN, ggf. in Gegenwart einer Base in ein
Oxoalkylnitril J-Il mit X = CR3 überführt werden.
Im Schritt j03 kann die Verbindung J-Il mittels dem Fachmann bekannten Methoden wie bspw. unter Einsatz von Hydrazinhydrat unter Ringschluss in ein amino-substituiertes Pyrazolyl-Derivat J-Ill mit X = CR3 überführt werden.
Im Schritt j04 kann die Amino-Verbindung J-Ill mittels dem Fachmann bekannten Methoden wie bspw. unter Einsatz von Nitrit zunächst in ein Diazonium-Salz überführt werden und dieses unter Abspaltung von Stickstoff durch Einsatz eines Cyanids, ggf. in Gegenwart eines Kupplungsreagenzes, in ein cyano-substituiertes Pyrazolyl-Derivat J-IV mit X = CR3 überführt werden.
Im Schritt j05 kann die Verbindung J-IV mittels dem Fachmann bekannten Methoden in N- Stellung substituiert werden, bspw. unter Einsatz eines Halogenids R1-Hal, ggf. in Gegenwart einer Base und/oder eines Kupplungsreagenzes, wobei Hai vorzugsweise Cl, Br oder I ist oder durch Verwendung einer Boronsäure B(OH)2R1 oder eines entsprechenden
Boronsäuresters, ggf. in Gegenwart eines Kupplungsreagenzes und/oder einer Base und so die Verbindung J-V mit X = CR3 gewonnen werden. Ist R1 über ein Heteroatom an die allgemeine Formel (I) verknüpft (steht R1 bspw. für die Teilstruktur (T-1 ), in der o für 1 steht und Y u.a. für O, S, S(=0)2 oder NR12 stehen kann), so kann die Substitution nach dem Fachmann bekannten Methoden z.B. mit Hilfe von Hydroxylamin-O-sulfonsäure und anschließender Überführung in sekundäre bzw. tertiäre Amine mit Y = NR13 erfolgen. Im Falle von Y = O kann die Substitution nach dem Fachmann bekannten Methoden z.B. mit Hilfe von Peroxy-Reagentien und anschließender Überführung in Ether erfolgen. Im Falle von Y = S(=0)2 kann die Substitution, z.B. durch Sulfonylierung mit Sulfonylchloriden, erfolgen. Im Falle von Y = S kann die Darstellung z.B. durch Umsetzung mit Disulfiden oder aber mit Sulfenylchloriden oder Sulfenamiden erfolgen, oder aber durch Umwandlung in das Mercaptan mittels dem Fachmann bekannten Methoden und anschließender Überführung in den Thioether. Alternativ eignet sich zur Darstellung der Verbindung J-V mit X = CR3 ein zweiter Syntheseweg, bei dem im Schritt k01 zunächst ein Ester K-0 mittels dem Fachmann bekannten Methoden zum Aldehyd K-l reduziert wird, bspw. durch Einsatz geeigneter Hydrierungsreagenzien wie Metallhydride.
Im Schritt k02 kann der Aldehyd K-l dann mit einem Hydrazin K-V, welches ausgehend vom primären Amin K-IV mittels dem Fachmann bekannten Methoden im Schritt k05 gewonnen werden kann, unter Wasserabspaltung mittels dem Fachmann bekannten Methoden zum Hydrazin K-II umgesetzt werden.
Im Schritt k03 kann das Hydrazin K-II mittels dem Fachmann bekannten Methoden unter Erhalt der Doppelbindung halogeniert, vorzugsweise chloriert werden, wie bspw. unter
Einsatz eines Chlorierungsreagenzes wie NCS, und so die Verbindung K-III erhalten werden.
Im Schritt k04 kann das Hydrazonoylhalogenid K-III mittels dem Fachmann bekannten
Methoden wie bspw. unter Einsatz eines halogen-substituierten Nitrils
unter Ringschluss in eine cyano-substituierte Verbindung J-V mit X = CR3 überführt werden.
Im Schritt j06 kann die Verbindung J-V mittels dem Fachmann bekannten Methoden hydriert werden, bspw. unter Einsatz eines geeigneten Katalysators wie Palladium/Aktivkohle oder durch Einsatz geeigneter Hydrierungsreagenzien und so die Verbindung (II) gewonnen werden.
Im Schritt j07 kann die Verbindung (II) mittels dem Fachmann bekannten Methoden wie bspw. unter Einsatz von Phenylchlorformiat, ggf. in Gegenwart eines Kupplungsreagenzes und/oder einer Base in die Verbindung (V) überführt werden. Neben der hier gezeigten Methode zur Herstellung unsymmetrischer Harnstoffe unter Einsatz von Phenylchlorformiat gibt es weitere, dem Fachmann geläufige Verfahren, basierend auf der Verwendung von ggf. aktivierten Kohlensäurederivaten oder Isocyanaten.
Im Schritt j08 kann das Amin (VI) in die Harnstoff-Verbindung (I) (mit A = N) überführt werden. Dies kann durch Reaktion mit (V) mittels dem Fachmann geläufigen Methoden, ggf. in Gegenwart einer Base erreicht werden.
Im Schritt j09 kann das Amin (II) in das Amid (I) (mit A = CH oder C) überführt werden. Dies kann bspw. durch Reaktion mit einem Säurehalogenid, vorzugsweise eines Chlorids der Formel (IV) mittels dem Fachmann geläufigen Methoden, ggf. in Gegenwart einer Base oder durch Reaktion mit einer Säure der Formel (III), ggf. in Gegenwart eines geeigneten
Kupplungsreagenzes, beispielsweise HATU oder CDI, ggf. unter Zusatz einer Base, erreicht werden. Ferner kann das Amin (II) mittels dem Fachmann bekannten Reaktionen mit einer Verbindung (IVa) in das Amid (I) (mit A = CH oder C) überführt werden, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base.
Allgemeines Reaktionsschema (Schema 1b):
Zur Darstellung von Verbindungen (II) bzw (I) mit X = N ist es notwendig, eine dritte
Syntheseroute gemäß dem allgemeinen Reaktionsschema 1b zu verfolgen. Die dann erhaltenen Verbindungen (II) mit X = N können im Anschluss gemäß den vorstehend beschriebenen Schritten j07-j09 weiter umgesetzt werden.
Figure imgf000075_0001
Im Schritt 101 kann ein Carbonsäurealkylester L-0, bevorzugt ein Methyl- oder Ethylester, mit Hydrazinhydrat mittels dem Fachmann geläufigen Methoden zum Hydrazid L-1 umgesetzt werden.
Im Schritt I02 kann das aminosubstituierte Nitril L-2 oder dessen Salze, mit Boc-Anhydrid mittels dem Fachmann geläufigen Methoden zum Urethan L-3 umgesetzt werden.
Im Schritt I03 können L-1 und L-3 in Gegenwart einer Base, vorzugsweise eines
Alkalialkoholats, besonders bevorzugt Natriummethanolat, mittels dem Fachmann geläufigen Methoden zum Triazol L-4 mit X = N kondensiert werden. Im Schritt 104 kann die Verbindung L-4 mit X = N mittels dem Fachmann bekannten
Methoden in N-Stellung analog zum Schritt j05 gemäß dem allgemeinen Reaktionsschema 1a mittels den vorstehend beschriebenen Methoden substituiert werden und so Verbindung L-5 mit X = N gewonnen werden.
In Schritt I05 kann die Estergruppe in L-4 in Gegenwart einer Säure, bevorzugt
Trifluoressigsäure oder Salzsäure mittels dem Fachmann bekannten Methoden abgespalten werden und so das Amin (II) erhalten werden.
Verbindungen (I) mit A = N können ferner mittels einer Syntheseroute gemäß dem allgemeinen Reaktionsschema 1c dargestellt werden.
Allgemeines Reaktionsschema (Schema 1c):
Figure imgf000076_0001
(I)
Im Schritt vi kann die Verbindung (VI) mittels dem Fachmann bekannten Methoden wie bspw. unter Einsatz von Phenylchlorformiat, ggf. in Gegenwart eines Kupplungsreagenzes und/oder einer Base in die Verbindung (Via) überführt werden.
Neben der hier gezeigten Methode zur Herstellung unsymmetrischer Harnstoffe unter Einsatz von Phenylchlorformiat gibt es weitere, dem Fachmann geläufige Verfahren, basierend auf der Verwendung von ggf. aktivierten Kohlensäurederivaten oder Isocyanaten. Im Schritt v2 kann das Amin (II) mittels dem Fachmann bekannten Reaktionen mit einer Verbindung (Via) in den Harnstoff (I) (mit A = N) überführt werden, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base.
Die dem Fachmann geläufigen Methoden zur Durchführung der Reaktionsschritte j01 bis j09 sowie k01 bis k05 und 101 bis I05 sowie vi und v2 sind den Standardwerken der
Organischen Chemie zu entnehmen wie bspw. J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley & Sons, 6th edition, 2007; F. A. Carey, R. J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Parts A and B, Springer, 5th edition, 2007); Autorenkollektiv, Compendium of Organic Synthetic Methods, Wiley & Sons. Darüber hinaus können weitere Methoden sowie
Literaturverweise von den gängigen Datenbanken wie bspw. der Reaxys® Datenbank der Firma Elsevier, Amsterdam, NL oder der SciFinder® Datenbank der American Chemical Society, Washington, US, ausgegeben werden.
Synthese von Zwischenprodukten:
1. Synthese von 3-tert-Butyl-1-methyl-1 H-pyrazol-5-yl-methanamin (Schritte j01-j06)
Schritt j01 rinnerhalb von 30 min wurde zu einer Lösung von MeOH (120 mL) bei 0°C tropfenweise Pivaloylchlorid (J-0) (1 Äq., 60 g) gegeben und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser (120 mL) wurde die abgetrennte organische Phase mit Wasser (120 mL) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und mit Dichlormethan (150 mL) co-destilliert. Das flüssige Produkt J-l konnte in 98.6 % Reinheit (57 g) erhalten werden.
Schritt j02: NaH (50% in Paraffinöl) (1.2 Äq., 4.6 g) wurde in 1 ,4-Dioxan (120 mL) gelöst und einige Minuten gerührt. Innerhalb von 15 min wurde Acetonitril (1.2 Äq., 4.2 g) zugetropft und weitere 30 min gerührt. Das Methylpivalat (J-l) (1 Äq., 10 g) wurde tropfenweise innerhalb von 15 min zugegeben und die Reaktionsmischung 3 h refluxiert. Nach vollständiger Umsetzung wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser (200 g) verbracht, auf pH 4,5 angesäuert und mit mit Dichlormethan (12 x 250 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, destilliert und nach Rekristallisation aus Hexan (100 mL) konnten 5 g des Produktes (J-Il) (51 % Ausbeute) als braune Festsubstanz erhalten werden.
Schritt j03: Bei Raumtemperatur wurde 4,4-Dimethyl-3-oxopentannitril (J-Il) (1 Äq., 5 g) in EtOH (100 mL) aufgenommen, mit Hydrazinhydrat (2 Äq., 4.42 g) versetzt und 3 h refluxiert. Der nach Abdestillation des EtOH erhaltene Rest wurde in Wasser (100 mL) aufgenommen und mit EE (300 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über
Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Produkt (J-Ill) (5 g, 89% Ausbeute) nach Umkristallisation aus Hexan (200 mL) als hellroter Feststoff erhalten.
Schritt j04: 3-Tert-Butyl-1 H-pyrazol-5-amin (J-Ill) (1 Äq., 40 g) wurde in verdünnter HCl (120 mL HCl in 120 mL Wasser) gelöst und bei 0 - 5°C über einen Zeitraum von 30 min tropfenweise mit NaNO2 (1.03 Äq., 25 g in 100 mL) versetzt. Nach 30 minütigem Rühren wurde die Reaktionsmischung mit Na2C03 neutralisiert. Ein durch Umsetzung von KCN (2.4 Äq., 48 g), Wasser (120 mL) und CuCN (1.12 Äq., 31 g) gewonnenes Diazonioumsalz wurde tropfenweise innerhalb von 30 min zur Reaktionsmischung zugegeben und weitere 30 min bei 75 °C gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wurde die Reaktionsmischung mit EE (3 x 500 mL) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die säulenchromatographische Aufreinigung (Si02, 20% EE/Hexan) des Rückstandes ergab einen weißen Feststoff (J-IV) (6.5 g, 15.1 %
Ausbeute).
Schritt j05 (Methode 1):
Zu einer Suspension aus NaH (60%) (12,5 mmol) in DMF (20 mL) wurde 3-Tert.-Butyl-1 H- pyrazol-5-carbonitril (J-IV) (10 mmol) bei Raumtemperatur unter Rührer gegeben. Nach 15 minütigem Rühren wurde bei Raumtemperatur zu dieser Reaktionsmischung Methyliodid (37.5 mmol) zugetropft. Nach 30 min Rühren bei 100 °C wurd die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt (150 mL) und mit Dichlormethan (3 x 75 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (100 mL) und ges. NaCI-Lösung (100 mL) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand säulenchromatographisch (Si02, verschiedene Mischung aus EE und Cyclohexan als Laufmittel) gereinigt und das Produkt J-V erhalten.
Schritt j06:
Methode 1:
J-V wurde zusammen mit Palladium auf Kohle (10 %, 500 mg) und konzentrierter HCl (3 mL) in MeOH (30 mL) gelöst und 6 Stunden bei Raumtemperatur einer Wasserstoffatmosphäre ausgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Celite filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flashchromatographie (Si02, EE) gereinigt und so das Produkt (II) erhalten
Methode 2:
J-V wurde in THF (10 mL) gelöst und BH3'S(CH3)2 (2.0 M in THF, 3 mL, 3 Äquivalent) hinzu gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 8 Stunden zum Rückfluss erhitzt, aq. 2 N HCl (2 N) hinzu gegeben und die Reaktionsmischung erneut 30 Minuten refluxiert. Die
Reaktionsmischung wurde mit aq. NaOH-Lösung (2N) versetzt und mit EE gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. aq. NaCI-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch (Si02, verschiedene Mischung aus Dichlormethan und Methanol als Laufmittel) gereinigt und so das Produkt (II) (3-tert-Butyl-1-methyl-1 H-pyrazol-5- yl)methanamin) erhalten. Alternativ kann Schritt j05 auch wie folgt ausgeführt werden (Methode 2): Schritt j05 (Methode 2):
Eine Mischung von 3-Tert-Butyl-1 H-pyrazol-5-carbonitril (J-IV) (10 mmol), einer Boronsäure B(OH)2R1 oder eines entsprechenden Boronsäureesters (20 mmol) und Kupfer(ll)-acetat (15 mmol) wird in Dichlormethan (200 mL) vorgelegt, unter Rühren bei Raumtemperatur mit Pyridin (20 mmol) versetzt und 16 h gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels im
Vakuum wird der erhaltene Rückstand säulenchromatographisch (Si02, verschiedene Mischung aus EE und Cyclohexan als Laufmittel) gereinigt und so das Produkt J-V erhalten.
Folgende weitere Zwischenprodukte wurden auf diese Weise hergestellt (Schritte j01-j06):
(3-tert-Butyl-1 -(4-chlorphenyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methanamin
(3-tert-Butyl-1-(3-chlor-4-fluorphenyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methanamin
2. Synthese von 1-(3-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl-methanamin
(Schritte k01-k05 und i06)
Schritt k01 :
LAIH (Lithiumaluminiumhydrid) (0.25 Äq., 0.7g) wurde unter Schutzgasatmosphäre in trockenem Diethylether (30 mL) gelöst und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Suspension wurde in Diethylether (20 mL) aufgenommen. Ethyl-2,2,2-trifluoracetat (K-0) (1 Äq., 10 g) wurde in trockenem Diethylether (20 mL) aufgenommen und bei -78 °C über einen Zeitraum von 1 h der Suspension zugetropft. Dann wurde weitere 2 h bei -78 °C gerührt. Tropfenweise wurde nun EtOH (95 %) (2.5 mL) zugegeben, die
Reaktionsmischungsmischung auf Raumtemperatur erwärmt und auf Eiswasser (30 mL) mit konzentrierter H2S04 (7.5 mL) gegeben. Die organische Phase wurde separiert, im Vakuum eingeengt und das Reaktionsprodukt K-l direkt in den nächsten Reaktionsschritt k02
eingebracht.
Schritt k05:
3-Chloranilin (K-IV) (1 Äq., 50 g) wurde bei -5 bis 0 °C in konzentrierter HCl (300 mL) gelöst und 10 min gerührt. Eine Mischung aus NaN02 (1.2 Äq., 32.4 g), Wasser (30 mL),
SnCI2*2H20 (2.2 Äq., 70.6 g) und konzentrierter HCl (100 mL) wurde unter Beibehaltung der Temperatur über einen Zeitraum von 3 h zugetropft. Nach weiteren 2 h Rührens bei -5 bis 0 °C wurde die Reaktionsmischung mit NaOH-Lösung auf pH 9 eingestellt und mit EE (250 ml_) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die säulenchromatographische Aufreinigung (Si02, 8 % EE/Hexan) ergab 40 g (72 % Ausbeute) (3-Chlorphenyl)hydrazin (K-IV) als braunes Öl.
Schritt k02:
Der aus k01 erhaltene Aldehyd (K-l) (2 Äq., 300 mL) und (3-Chlorphenyl)hydrazin (K-IV) (1 Äq., 20 g) wurden in EtOH (200 mL) gegeben und 5 h refluxiert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand säulenchromatographisch (Si02, Hexan) gereinigt und das Produkt (25 g, 72 % Ausbeute) K-II als braunes Öl erhalten.
Schritt k03:
Das Hydrazin K-II (1 Äq., 25 g) wurde in DMF (125 mL) gelöst. Portionsweise wurde bei Raumtemperatur innerhalb von 15 min N-Chlorsuccinimid (1.3 Äq., 19.5 g) zugegeben und 3 h gerührt. Das DMF wurde abdestilliert und der Rückstand in EE aufgenommen. Der EE wurde im Vakuum entfernt, der erhaltene Rückstand säulenchromatographisch (Si02, Hexan) gereinigt und das Produkt K-III (26.5 g, 92 % Ausbeute) als pinkfarbenes Öl erhalten.
Schritt k04:
Bei Raumtemperatur wurde das Hydrazonoylchlorid K-III (1 Äq., 10 g) in Toluol (150 mL) aufgenommen und mit 2-Chloracrylnitril (2 Äq., 6.1 mL) und TEA (2 Äq., 10.7 mL) versetzt. Diese Reaktionsmischung wurde 20 h bei 80 °C gerührt. Dann wurde mit Wasser (200 mL) verdünnt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mittels
Säulenchromatographie (Si02, 5% EE/Hexan) aufgereinigt und das Produkt (5.5 g, 52 % Ausbeute) als weißer Feststoff J-V erhalten.
Schritt j06 (Methode 3):
Das Carbonitril J-V (1 Äq., 1 g) wurde in methanolischer Ammoniaklösung (150 mL, 1 :1 ) gelöst und in einem H-Cube (10 bar, 80 °C, 1 mL/min, 0,25 mol/L) hydriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum konnte (1-(3-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5- yl)methanamin (II) als weißer Feststoff erhalten werden (0,92 g, 91 % Ausbeute).
Die Synthese folgender weiterer Zwischenprodukte kann in analoger Weise nach einem dem vorstehend beschriebenen Verfahren erfolgen: (1-m-Tolyl-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methanamin
(1 -Pentyl-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methanamin
3. Darstellung ausgewählter Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
3.1 Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) mit T = N und A = N
Figure imgf000082_0001
J-Vl J-Vll
Im Schritt j10 kann die Verbindung J-Vl mittels dem Fachmann bekannten Methoden in N- Stellung monosubstituiert werden, bspw. unter Einsatz eines Halogenids R7a-Hal, ggf. in Gegenwart einer Base und/oder eines Kupplungsreagenzes, wobei Hai vorzugsweise Cl, Br oder I ist.
3.1.1 Darstellung von 1-(3-chlorpyridin-2-yl)piperazin
Eine Lösung von Piperazin (gemäß J-Vl) (71 mmol, 6.1 g) und 2,3-Dichlorpyridin (6.75 mmol, 1 g) wurde in 1-Butanol (55 mL) gelöst und 3 h refluxiert. Nach Einengung der
Reaktionsmischung im Vakuum, wurde der Rückstand in EE aufgenommen (20 mL) und mit Wasser (2 x 20 mL) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden über
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Produkt J-Vll fällt als gelbliches Öl (1.25 g, Ausbeute 94 %) an.
3.1.2 Darstellung von 1-(1-(4-Fluorphenyl)ethyl)piperazin
Schritt j11: Zu einer Mischung aus AICI3 (1.2 Äq., 416 g) und Fluorbenzol (1 Äq., 250 g) wurde bei 4 °C über einen Zeitraum von 1 h Acetanhydrid (1.2 Äq., 320 g) zugetropft und 2 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Lösung von Eiswasser (2.5 kg) und HCl (250 mL) gegeben, die organische Phase getrennt und bei 150 °C/10 mm destilliert. 1-(4- Fluorphenyl)ethanon wurde in 30 %iger Ausbeute (108 g) als hellgelbe Flüssigkeit erhalten.
Schritt j12: 1-(4-Fluorphenyl)ethanon (1 Äq., 25 g) wurde in MeOH (200 mL) gelöst und portionsweise innerhalb von 45 min bei 4 °C NaBH4 (1 Äq., 6.5g) zugefügt und 30 min gerührt. Nach Zugabe von Wasser (100 mL) wurde die Reaktionsmischung extrahiert mit EE (3 x 100 mL). Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum konnte das flüssige Produkt 1-(4- Fluorphenyl)ethanol (25 g, 99 % Ausbeute) erhalten werden.
Schritt j13: 1-(4-Fluorphenyl)ethanol (1 Äq., 25 g) wurde in Dichlormethan (150 mL) aufgenommen und bei 4 °C über einen Zeitraum von 20 min tropfenweise PBr3 (0.7 Äq., 12 mL) zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt, danach auf Eiswasser (200 g) gegeben und mit Dichlormethan (3 x 100 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und das flüssige Produkt 1-(1-Bromethyl)-4-fluorobenzol (30 g, 83 % Ausbeute) erhalten.
Schritt j14: Zu einer Lösung von tert.-Butyl-piperazin-1-carboxylat (1 Äq., 15 g) in DMF (15 mL) wurde bei Raumtemperatur 1-(1-Bromethyl)-4-fluorobenzol (1.2 Äq., 18 g) und K2C03 (2 Äq., 22 g) gegeben und 2 h gerührt. Nach Zugabe von kaltem Wasser (20 mL) wurde mit Hexan (10 x 60 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über
Natriumsulfat getrocknet und mit 10 %iger HCl angesäurt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Hexan (3 x 100 mL) gewaschen, K2C03 auf pH 9 eingestellt und mit Hexan (5 x 100 mL) erneut extrahiert. Die verinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab ein dickflüssiges Produkt (tert-Butyl 4-(1-(4-fluorphenyl)ethyl)piperazin-1-carboxylat) (12.5 g, 50 % Ausbeute).
Schritt j15: tert-Butyl 4-(1-(4-fluorphenyl)ethyl)piperazin-1-carboxylat (16.2 mmol, 5 g) wurde in MeOH (100 mL) gelöst, bei 4 °C isopropanolische HCl (106 mL) zugetropft und 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand mit Diethylether (100 mL) aufgenommen. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Diethylether (2 x 50 mL) gewaschen und das Produkt 1-(1-(4- Fluorphenyl)ethyl)piperazin (4.59 g, 100 % Ausbeute) als weisser Feststoff erhalten.
4. Darstellung ausgewählter Carbaminsäurephenylester der allgemeinen Formel (V)
4.1 Darstellung von Phenyl (3-tert-butyl-1-(3-chlorphenyl)-1H-pyrazol-5-yl)methylcarbamat (eingesetzt zur Synthese der Beispiele 1, 2, 5, 22 bzw. kann eingesetzt werden zur Synthese des Beispiels 20).
Figure imgf000084_0001
Schritt j07: Zu einer Lösung von (3-Tert-butyl-1 -(3-chlorphenyl)-1 H-pyrazol-5- yl)methanamin (5 g, 18 mmol, 1 Äquivalent) in DMF (25 mL) wurde Kaliumcarbonat (9.16 g, 66 mmol, 3.5 Äquivalente) hinzugefügt und die resultierende Reaktionsmischung auf 0°C gehühlt. Phenylchloroformiat (3.28 g (2.65 mL), 20 mmol, 1.1 Äquivalent) wurde im
Anschluss tropfenweise über eine Dauer von 15 Minuten hinzugeben und die Mischung für weitere 15 Minuten bei 0°C gerührt. Die Mischung wurde filtriert, das Filtrat mit kaltem Wasser (100 mL) verdünnt und dann mit Essigsäureethylester extrahiert (3 * 25 mL). Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen (100 mL), über Na2S04 getrocknet unter reduziertem Druck das Lösungsmittel evaporiert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch gereinigt (Si02, EE/n-Hexan 1/9, v/v) und das gewünschte Produkt als weißer Feststoff erhalten (3.2 g, 45 % Ausbeute). Die Synthese folgender weiterer Carbaminsäurephenylester kann in analoger Weise nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren erfolgen:
Phenyl (3-tert-butyl-1 -(4-chlorphenyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methylcarbamat
(zur Synthese von Beispiel 4);
Phenyl (3-tert-butyl-1 -(3-chlor-4-fluorphenyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methylcarbamat
(zur Synthese von Beispiel 6);
Phenyl (3-tert-butyl-1 -(pyridin-2-yl)-1 H-pyrazol-5-yl)methylcarbamat
(zur Synthese von Beispiel 7);
Phenyl (1-(3-chlorphenyl)-3-cyclopropyl-1 H-pyrazol-5-yl)methylcarbamat
(zur Synthese von Beispiel 10);
Phenyl (3-tert-butyl-1 -(3-chlorphenyl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl)methylcarbamat
(zur Synthese von Beispiel 43 und 44).
4.2 Darstellung von Phenyl (1-(3-chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5- yl)methylcarbamat (zur Synthese der Beispiele 3, 14-19 und 23-42).
Figure imgf000085_0001
Schritt j07: Bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von (1-(3-Chlorphenyl)-3- (trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methanamin (2.5 g, 9.1 mmol, 1 Aq.) in Dichlormethan (50 mL) unter Rühren mit Phenylchlorformiat (1.28 mL, 10.2 mmol, 1.12 Aq.) und Triethylamin (1.5 mL, 10.9 mmol, 1.2 Aq.) versetzt. Nach 12 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Na2C03-Lösung (1 x 25 mL) und Dichlormethan (2 x 25 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über agnesiumsulfat getrocknet und im
Vakuum eingeengt. Die säulenchromatographische Aufreinigung (Si02l
Cyclohexan/Diethylether 1/1 , v/v) des Rohprodukts ergab einen weißen Feststoff (2.9 g, 81 % Ausbeute).
Die Synthese folgender weiterer Carbaminsäurephenylester kann in analoger Weise nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren erfolgen: Phenyl (1 -m-tolyl-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methylcarbamat
(zur Synthese von Beispiel 8);
Phenyl (1-(3-chlorphenyl)-4-methyl-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methylcarbamat (zur Synthese von Beispiel 9);
Phenyl (1 -(4-methoxybenzyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methylcarbamate (zur Synthese von Beispiel 11 );
Phenyl (1-pentyl-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methylcarbamat
(zur Synthese von Beispiel 12);
Phenyl (1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5- yl)methylcarbamat (zur Synthese von Beispiel 13);
Phenyl (1-hexyl-3-(trifluormethyl)-1H-1 ,2,4-triazol-5-yl)methylcarbamat
(zur Synthese von Beispiel 45).
5. Darstellung weiterer ausgewählter Pyrazol-Derivate der allgemeinen Formel (II)
5.1 Darstellung von 1-(3-Chlorphenyl)-4-methyl-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5- yl)methanamin (zur Synthese des Beispiels 9).
Figure imgf000086_0001
Schritt a: Zu einer Lösung von Diisopropylamin (57 mL, 404 mmol, 2.3 Aq.) in THF (400 mL) wurde bei - 20°C über einen Zeitraum von 2 h n-Buli (1.6 molar, 258.3 mL, 380 mmol, 2.2 Aq.) zugetropft und 45 min bei 0°C gerührt. Nach Abkühlung der Reaktionsmischung auf - 75°C wurde tropfenweise innerhalb von 2 h Ethyl 2,2,2-trifluoracetat (25 g, 170 mmol) in THF (200 mL) zugegeben und 1 h bei - 75°C und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach vollständigem Umsatz wurde die Reaktion mit Eiswasser (700 mL) gequencht und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mit Dichlormethan (3 x 300 mL) gewaschen, mit 30%iger HCI-Lösung angesäuert und das Produkt mit Diethylether (3 x 400 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das Produkt wurde als farbloses Öl (17 g, 64 % Ausbeute) erhalten.
Schritt b: 4,4,4-Trifluor-2-methyl-3-oxobutannitril (10 g, 66 mmol, 1 Aq.) wurde in ethanolischer HCI-Lösung (300 mL) aufgenommen und 3-Chlorphenylhydrazin (9.43 g, 66 mmol, 1 Aq.) zugefügt. Nach 2 h Rühren unter Rückfluß wurde das Lösungsmittel im
Vakuum entfernt und der erhaltene Rest in Wasser (200 mL) aufgenommen. Nach
Einstellung des pH-Wertes auf 12 mittels 1 N NaOH konnte durch Filtration ein Feststoff erhalten werden. Dieser wurde in EtOAc (200 mL) aufgenommen, die Lösung über
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Produkt konnte als roter Feststoff (12 g, 65 % Ausbeute) erhalten werden.
Schritt c: Kupferbromid (11.33 g, 51.1 mmol, 1.2 Aq.) wurde in Acetonitril (176 mL) aufgenommen und auf 150°C erhitzt. Nach Zugabe von n-Butylnitrit (6.59 g (7.47 mL), 63 mmol, 1.5 Aq.) wurde über einen Zeitraum von 30 min tropfenweise das in Schritt b erhaltene 1-(3-Chlorphenyl)-4-methyl-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-amin (11.75 g, 42 mmol) in Acetonitril (176 mL) zugegeben und diese Mischung 15 min bei 150°C gerührt. Das
Acetonitril wurde abdestilliert und der erhaltene Rest in Eiswasser (300 mL) aufgenommen und mit EtOAc (5 x 100 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und das erhaltene Rohprodukt
säulenchromatographisch (Si02, n-Hexan) aufgereinigt. Das Produkt wurde als rotes Öl (16 g) erhalten und direkt im nächsten Schritt eingesetzt.
Schritt d: Das Produkt aus Schritt c (13 g, 38 mmol, 1 Aq.) wurde in NMP (130 mL) aufgenommen und Kupfercyanid (6.8 g, 76 mmol, 2 Aq.) und Natriumiodid (100 mg, katalytisch) zugefügt und 8 h bei 180°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (200 mL) verdünnt und mit EtOAc (5 x 100 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit kaltem Wasser (5 x 50 mL) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach säulenchromato-graphischer Aufreinigung (Si02, EtOAc/n- Hexan 2/98, v/v) wurde das Produkt als gelber Feststoff (8 g) erhalten.
Schritt e: 1-(3-Chlorphenyl)-4-methyl-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazole-5-carbonitril (5 g, 17 mmol) wurde in trockenem THF (30 mL) gelöst. Bei 5°C wurde tropfenweise Boran-THF in THF (70 mL) innerhalb von 30 min zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde langsam auf 50°C erwärmt und 12 h gerührt. Nach vollständigem Umsatz wurde die Reaktionsmischung bei 5°C mit konzentrierter HCl angesäuert und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit 10%iger NaOH auf pH~12 angebast und das Produkt mit EtOAc (5 x 50 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Feststoff wurde mit 10%-igem Diethylether/n-Hexan-Gemisch gewaschen und getrocknet. Das Produkt konnte als weisser Feststoff (3 g, 59 % Ausbeute) erhalten werden.
5.2 Darstellung von (1-(3-Chlorphenyl)-3-cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)methanamin
Hydrochlorid (zur Synthese des Beispiels 10).
Figure imgf000088_0001
Schritt a; Zu einer frisch zubereiteten Natriumethanolatlösung (hergestellt durch Lösen von Natrium (1 g, 8.2 mmol, 1.2 Aq.) in EtOH (30 mL)) wurde Diethyloxalat (0.92 mL, 6.85 mmol, 1 Aq) bei RT gegeben und danach tropfenweise Cyclopropyl methyl keton (0.74 mL, 7.5 mmol, 1.1 Aq.) bei 0°C hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde langsam auf RT erwärmt und weitere 3 h grührt. Eiskaltes Wasser (10 mL) wurde hinzugegeben und das EtOH wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Die verbleibende wässrige Phase wurde mit 2N Salzsäure verdünnt (15 mL) und mit Diethylether extrahiert (2 * 25 mL). Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Na2S04 getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Es wurde eine blaß braune Flüssigkeit als Produkt erhalten (400 mg, 31 % Ausbeute).
Schritt b: Zu dem aus Schritt a erhaltenen Produkt (200 mg, 0.543 mmol, 1 Aq.) in EtOH (8 mL) wurde Methoxylaminhydrochlorid (30% Solution in Wasser, 0.4 mL, 0.651 mmol, 1.2 Aq) bei Raumtemperatur hinzugegeben und die Reaktionsmischung für 1 h bei RT gerührt. EtOH wurde unter reduzierem Druck evaporiert und die verbleibende wässrige Phase wurde mit EA extrahiert (15 mL). Die organische Phase wurde mit Wasser (10 mL), gesättigter
Natriumchloridlösung (10 mL) gewaschen, über Na2S04 getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Es wurde eine blaß gelbe Flüssigkeit als Produkt erhalten (180 mg, 79 % Ausbeute).
Schritt c; Eine Mischung aus dem aus Schritt b erhaltenen Produkt (1.1 g, 5.164 mmol, 1 Aq) und 3-Chlorphenyl hydrazinhydrochlorid (1.84 g, 10.27 mmol, 2 Aq) wurde in eine Mischung aus Essigsäure (20 mL), 2-Methoxyethanol (10 mL) gegeben und die resultierende Mischung auf 105°C für die Dauer von 3 h erhitzt. Die Lösungsmittel wurden abdestilliert und die verbleibende Mischung mit EA extrahiert (60 mL). Die organische Phase wurde mit Wasser (10 mL), gesättigter Natriumchloridlösung (10 mL) gewaschen, über Na2S04 getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Nach SC (Si02, EA/Petrolether, 4/96, v/v) wurde ein blaß brauner halbfester Stoff als das gewünschte Produkt erhalten (1.15 g, 77 % Ausbeute).
Schritt d: Zu einer Lösung des aus Schritt c erhaltenen Produkts (2.5 g, 8.62 mmol, 1 Aq) in THF-MeOH-Wasser (15 mL - 9 mL - 3 mL) wurde LiOH (1.08 g, 25.71 mmol, 3 Aq) bei 0°C gegeben und die Mischung für 2 h bei RT gerührt. Die Lösungsmittel wurden abdestilliert und der Rückstand mit 2 N Salzsäure (1 ,2 mL) auf pH~3 angesäuert.). Die saure Lösung wurde dann mit EA extrahiert 2 χ 60 mL), Die vereinten organischen Phasen wurden mit Wasser (10 mL), gesättigter Natriumchloridlösung (10 mL) gewaschen, über Na2S0 getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Es wurde ein weißer Feststoff erhalten (1.4 g, 62 % Ausbeute).
Schritt e; Zu einer Lösung des aus Schritt d erhaltenen Produkts (1.4 g, 5.34 mmol, 1 Aq) in 1 ,4-Dioxan (30 mL) wurden Pyridin (0.25 mL, 3.2 mmol, 0.6 Aq) und Di-tert-butyldicarbonat (1.4 mL, 6.37 mmol, 1.2 Aq) were bei 0°C hinzugegeben und die resultierende Mischung für 30 Minuten gerührt bei 0°C. Ammoniumbicarbonat (0.84 g, 10.63 mmol, 2 Aq) wurde bei 0°C hinzugegeben und die Mischung über Nacht bei RT gerührt und dann mit Wasser (10 mL) verdünnt. Die wässrige Phase wurde mit EA extrahiert (2 * 30 mL). Die organische Phase wurde mit 2N HCl (20 mL), Wasser (10 mL), gesättigter Natriumchloridlösung (10 mL) gewaschen, über Na2S04 getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Nach SC (Si02, EA/Petrolether 16:84, v/v) wurde ein weißer Feststoff erhalten (1 g, 72 % Ausbeute).
Schritt f; Zu einer Lösung des aus Schritt e erhaltenen Produkts (2 g, 7.66 mmol, 1 Aq) in THF (25 mL) wurde BH3.DMS (1.44 mL, 15.32 mmol, 2 Aq) bei 0°C hinzugegeben und die Mischung dann für 3 h bei 70°C erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf 0°C gekühlt und MeOH (15 mL) hinzugegeben und dann im Anschluss für 1 h refluxiert. Dann wurde auf RT abgekühlt und die Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Ether (15 mL) gelöst, auf 0°C gekühlt und dann eine HCI-Lösung in 1 ,4-Dioxan (3 mL) hinzugegeben (bis pH ~4). Der dann ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit Diethylether gewaschen (5 mL) und so das Hydrochloridsalt als weißer Feststoff erhalten (600 mg, 28 % Ausbeute).
5.3 Darstellung von (3-Tert-butyl-1-(pyridin-2-yl)-1H-pyrazol-5-yl)methanamin (zur Synthese des Beispiels 7)
Figure imgf000090_0001
Schritt a: Zu einer Lösung von 2-Chloropyridin (20 g, 170 mmol) in EtOH (100 mL) wurde Hydrazinhydrat (132 mL) gegeben und die Reaktionsmischung für 15 h refluxiert. Der Reaktionsverlauf wurde dünnschichtchromatographisch verfolgt (40% EA in n-Hexan, Rf-0.1 ). Nach beender Reaktion wurde das ethanolische Hydrazinhydrochlorid abdestilliert vollständig bei 100°C und der Rückstand in DCM aufgenommen (500 mL) und mit gesättigter Na2C03-Lösung gewaschen (100 mL). Die organische Phase wurde über Na2S04 getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Das einen niedrigen Schmelzpunkt aufweisende Rohprodukt (11 g) wurde direkt im nächsten Schritt ohne weitere Aufreinigung eingesetzt. Schritt b; Zu einer Lösung des aus Schritt a erhaltenen Produkts (1 1 g) in EtOH (1 10 mL) wurde 4,4-Dimethyl-3-oxopentanenitril (1 1.3 g, 90 mmol, 0.9 Aq) portionsweise
hinzugegeben, gefolgt von einer katalytisch effektiven Menge an HCl. Die Mischung wurde auf 100°C erhitzt und dann für 6 h refluxiert. EtOH wurde abdestilliert und der Rückstand in Wasser aufgenommen (200 mL) und der Rückstand mit EA extrahiert (2 χ 100 mL). Die vereinten organischen Phasen wurden über Na2S04 getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Nach SC (Si02, EA/n-Hexan 1 :9, v/v) wurde ein weißer Feststoff erhalten (18 9)-
Schritt c: Zu einer Lösung des aus Schritt b erhaltenen Produkts (4 g, 10 mmol) in
Acetonitril (80 mL) wurde Kupferchlorid (12.3 g, 90 mmol, 5 Aq) gegeben und dann eine Lösung aus Tert-butylnitrit (2.8 (3.3 mL), 23 mmol, 1 .5 Aq) in Acetonitril (40 mL (total 120 mL)) tropfenweise über die Dauer von 10 Minutes hinzugegeben und die Mischung dann noch für 5 h bei RT gerührt. Acetonitril wurde abdestilliert, der Rückstand in Wasser aufgenommen (100 mL) und die Mischung dann mit EA extrahiert (2 * 200 mL). Die vereinten organischen Phasen wurden über Na2S04 getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Nach SC (Si02, EA/n-Hexan 4:96, v/v) wurde ein leicht-gelbliches Öl als das gewünschte Produkt erhalten (2.1 g, 48 % Ausbeute).
Schritt d: Zu einer gerührten Lösung des aus Schritt c erhaltenen Produkts (2.1 g, 8 mmol) in NMP (21 mL) wurde Kupfercyanid (1.56 g, 17 mmol, 2 Aq) portionsweise hinzugegeben, gefolgt von einer katalystisch aktiven Menge an Nal. Die Mischung wurde dann auf 180°C erhitzt und für 4 h bei dieser Temperatur gerührt. Dann wurde mit EA verdünnt, über Celite filtriert und das Filtrat mit kaltem Wasser gewaschen (50 mL). Die organische Phase wurde über Na2S04 getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Nach SC (Si02, EA/n- Hexan 8:92, v/v) wurde ein weißer Feststoff erhalten (800 mg, 40 % Ausbeute).
Schritt e: Zu einer Lösung des aus Schritt d erhaltenen Produkts (1.5 g, 6 mmol) in MeOH (20 mL) wurde Raney Nickel in einer katalystisch aktiven Menge gegeben und dann eine Hydrierung mit Wasserstoff durchgeführt (1 h bei 60 psi). Der Reaktionsverlauf wurde dünnschichtchromatographisch verfolgt (EA/ n-Hexan 15:85, Rf~0.1 ). Nach beendeter Reaktion wurde über Celite filtriert und mit MeOH gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand per SC gereinigt (Si02, EA/n-hexan 6/94, v/v). Das Produkt wurde als cremefarbenes Öl erhalten (1 .4 g, 97 % Ausbeute). 5.4 Darstellung von (1-(4-Methoxybenzyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl)methanamin (zur Synthese des Beispiels 11 )
Figure imgf000092_0001
Schritt a: 4-Dimethylaminopyridin (4.25 g, 34 mmol, 0.01 Aq) wurde zu DCM (3000 mL) gegeben und auf- 10°C gekühlt. Trifluoressigsäureanhydrid (765 g (510 mL), 3200 mmol, 1 .05 Aq) wurde hinzugegeben und dann tropfenweise Ethyl vinyl ether (250 g, 3040 mmol) über die Dauer von 45 Minuten bei - 10°C. Dann wurde für 8 h bei 0°C gerührt und im Anschluss über Nacht bei RT gerührt. Es wurde mit gesättigter NaHC03 Lösung (600 mL) gequencht und die organische Phase separiert. Die wässrige Phase wurde mit DCM extrahiert (2 * 500 mL). Die vereinten organischen Phasen wurden mit Wasser (2 x 1000 mL) gewaschen, über Na2S04 getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert und so das Rohprodukt als braunes Öl erhalten (450 g).
Schritt b: Hydrazindihydrochlorid (225 g, 2140 mmol, 1.6 Aq) wurde in EtOH (1400 mL) aufgenommen und die Mischung dann gerührt. TEA (135.4 g (185.4 mL), 1340 mmol, 1 Aq) wurde dann tropfenweise über die Dauer von 45 Minuten bei RT hinzugegeben. Dann wurde Schritt a Produkt (225 g, Rohprodukt) tropfenweise bei RT hinzugegeben und die Mischung über Nacht unter Rückfluss erhitzt. EtOH wurde abdestilliert und der Rückstand in Eiswasser aufgenommen (500 mL) und die Mischung dann mit EA extrahiert (2 χ 400 mL). Die vereinten Extrakte wurden mit Eiswasser gewaschen (300 mL), über Na2S04 getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert und so das Rohprodukt als weißer Feststoff erhalten(195 g).
Schritt c: NaH (33.08 g (19.85, 60%), 1.5 Aq) wurde zu einer kleinen Menge an n-Hexan gegeben und die Mischung für 10 Minuten gerührt. n-Hexane wurde dekantiert, trockenes DMF (500 mL) tropfenweise unter N2 Atmosphäre hinzugegeben und die Mischung gerührt. Eine Lösung des in Schritt b erhaltenen Produkts (75 g, 550 mmol) in DMF (125 mL) wurde tropfenweise unter N2 Atmosphäre hinzugegeben. Dann wurde eine Lösung aus 4- Methoxylbenzoyl Chlorid (86.3 g, 550 mmol, 1 Aq) in DMF (125 mL) tropfenweise
hinzugegeben und die Mischung für 12 h bei RT gerührt und dann in Eiswasser gegossen (500 mL) und die Mischung mit EA extrahiert (2 * 400 mL). Dann wurde über Na2S04 getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert und so das Rohprodukt als braunes Öl erhalten (125 g, 88 % Ausbeute).
Schritt d: Diisopropyl amin (28.4 (39.4 mL), 1.2 Aq) wurde in THF aufgenommen (500 mL), gerührt und auf 0°C gekühlt. n-Buü (234.4 mL, 1.5 Aq) wurde tropfenweise bei 0°C hinzugegeben und die Mischung dann auf -78°C gekühlt. Eine Lösung des in Schritt c erhaltenen Produkts (62 g, 240 mmol) in THF (200 mL) wurde tropfenweise über die Dauer von 30 Minuten hinzugegeben und die Mischung für 30 Minuten bei -78°C gerührt. Dann wurde trockenes C02 Gas durch die Mischung über 1.5 h geleitet. Der Reaktionsverlauf wurde dünnschichtchromatographisch verfolgt (10% EA in n-Hexan 15:85, Rf~0.1 ). Nach beendeter Reaktion wurde die Mischung in Eiswasser gegossen (300 mL) und die wässrige Phase alkalisiert und mit EA extrahiert (2 * 200 mL). Dann wurde die wässrige Phase mit einer 20 %igen HCl Lösung angesäuert und mit EA extrahiertr (2 * 200 mL). Die vereinten organischen Phasne wurden über Na2S04 getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Das gewünschte Produkt wurde als weißer Feststoff erhalten (42 g, 58 % Ausbeute).
Schritt e: Zu einer gerührten Lösung des aus Schritt d erhaltenen Produkts (50 g, 160 mol) in DCM (750 mL), wurde DMF in einer katalytisch aktiven Menge gegeben und die Mischung auf 0°C gekühlt. Thionyl chlorid (99.3 g (61 mL), 830 mmol, 5 Aq) wurde tropfenweise über 30 Minuten bei 0°C hinzugegeben. Dann wurde die Mischung langsam erhitzt und 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach beendeter Reaktion wurde das DCM abdestilliert. Das Rohprodukt wurde in DCM aufgenommen (500 mL) und die resultierende Lösung tropfenweise zu einer wässrigen Ammoniaklösung gegeben bei 0°C (600 - 700 mL) at 0°C. Dann wurde für eine weitere h gerührt. Dann wurde Eiswasser hinzugegeben (200 mL) und die Mischung mit EA extrahiert (2 * 200 mL). Die vereinten organischen Phasen wurden über Na2S04 getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert und so 37 g des Rohprodukts erhalten, das ohne weitere Aufreinigung direkt im nächsten Schritt eingesetzt wurde.
Schritt f: Lithiumaluminiumhydrid (4.7 g, 120 mmol, 1 Aq) wurde zu einer geringen Menge an n-Hexan gegeben und die Lösung dann für 10 Minuten gerührt. n-Hexan wurde dekantiert, und THF (250 mL) wurde zum Lithiumaluminiumhydrid hinzugegeben. Eine Lösung des in Schritt e erhaltenen Produkts (37 g, 120 mmol) in THF (125 mL) wurde tropfenweise bei 0°C hinzugegeben und die Mischung dann für 5 h unter Rückfluss erhitzt. Dann wurde nocheinmal Lithiumaluminiumhydrid (2,3 g) hinzugegeben und die Mischung nochmals für 4 h refluxiert. Die Mischung wurde dann in eine gesättigte Lösung von Na2S04 gegeben (1000 mL) und mit EA extrahiert (2 * 500 mL). Die vereinten organischen Phasen wurden über Na2S04 getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert und so 32,5 g des weißen Rohprodukts erhalten, das ohne weitere Aufreinigung direkt im nächsten Schritt eingesetzt wurde.
Schritt g: Zu einer Lösung des in Schritt f erhaltenen Produkts ((80 g, 280 mmol) in DCM (600 mL) bei 0°C wurde TEA (22.7 g (30.2 mL), 0.026 mol, 0.8 eq) tropfenweise über die Dauer von 10 Minuten gegeben. Dann wurde in DCM (200 mL) aufgenommenes Di-tert- butyldicarbonat (61.2 g (62.5 mL), 280 mmol, 1 Aq) tropfrnweise über die Dauer von 20 - 30 Minuten bei 0°C hinzugegeben. Dann wurde eine halbe h bei 0°C und eine halbe h bei RT gerührt. DCM wurde abdestilliert, und der Rückstand in Eiswasser (500 mL) aufgenommen und das Produkt mit EA extrahiert (2* 300 mL). Die vereinten organischen Phasen wurden über Na2S04 getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert und so das Rohprodukt erhalten, das durch Umkristallisation aus n-Hexan (200 mL) als weißer Feststoff erhalten wurde (80 g, 74 % Ausbeute).
Schritt h: Das Schritt-g Produkt (5 g, 12 mmol) wurde in DCM (30 mL) aufgenommen und auf 0°C gekühlt. HCl gas wurde durch die Mischung für die Dauer von 45 Minuten bei 0°C geleitet. Dann wurde das DCM abdestilliert und der Rückstand in Eiswasser (200 mL) aufgenommen und das Produkt mit 20% Ethyl acetat (EA) in n-Hexan extrahiert (2* 100 mL). Die wässrige Phase wurde alkalisiert auf pH~10 mit einer 2N NaOH Lösung und dann mit EA extrahiert 5 * 100 mL). Die vereinten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen (2x 200 ml), über Na2S04 getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert und so 2.4 g (64% Ausbeute) des Produkts als gelbes Öl erhalten. 5.5 Darstellung von 1-(Tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5- yl)methanamin (zur Synthese des Beispiels 13)
Figure imgf000095_0001
Schritt a: Tetrahydropyran-4-οη (7.5 g, 75 mmol, 1 Aq) in MeOH (75 mL) wurde auf 0°C gekühlt. NaBH4 (1.425 g, 37.5 mmol, 0.5 Aq) wurde portionsweise bei 0°C hinzugegeben. Die Mischung wurde auf RT erwärmt und bei RT für eine h gerührt. MeOH wurde abdestilliert und die Mischung mit Eiswasser verdünnt, mit Essigsäure neutralisiert und mit EA extrahiert (3 x 30 mL). Die organische Phase wurde unter reduziertem Druck konzentriert und das Produkt als farbloses Öl erhalten (4.3 g, 56 % Ausbeute).
Schritt b: Zu Schritt-a Produkt (4.3 g, 43 mmol, 1 Aq) in DCM (43 mL) wurde TEA (13 g, 129 mmol, 3 Aq) gegeben und es wurde auf 0°C gekühlt. Mesylchlorid (4.47 g, 43 mmol, 1 Aq) wurde hinzugegeben und eine h bei 0°C gerührt. Dann wurde mit Eiswasser gewaschen (1 x 50 mL) und die Phasen separiert. Die organische Phase wurde über Na2S04 getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert und so 7 g (90% Ausbeute) des Produkts als gelber Feststoff erhalten,
Schritt c: Zu einer gerührten Lösung von Tert-butyl (1-(4-methoxybenzyl)-3- (trifluoromethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methylcarbamat (20 g, 52 mmol) in Toluol (300 mL), gekühlt auf 0°C wurde AICI3 gegeben (17.34 g, 129 mmol, 2.5 Aq) portionweise über 30 Minuten. Die Reaktionsmischung wurde auf 50 - 60°C erhitzt und bei dieser Temperatur für 2 h gerührt. Dann wurde verdünnte HCl, und Eiswasser (300 mL) hinzugegeben und es wurde mit EA extrahiert (2 100 mL). Die wässrige Phase wurde mit einer NaOH-Lösung alkalisiert und dann mit EA extrahiert, über Na2S04 getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert und so braun gefärbtes Rohprodukt erhalten (4,6 g). The crude obtained was directly used for the next Schritt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung direkt im nächsten Schritt eingesetzt.
Schritt d: Schritt-c Produkt (0.7 g, 42 mmol, 1 Aq) wurde in DCM aufgenommen (70 mL) und dann dazu TEA (5.86 mL, 72 mmol, 1Aq) bei RT gegeben und für 10 Minuten gerührt und dann auf 0 bis - 5°C abgekühlt. Di-tert-butyldicarbonat (9.24 g, 42 mmol, 1 Aq) wurde tropfenweise über 30 Minuten hinzugegeben und die Mischung bei 0 bis - 5°C für 3 h aufbewahrt. Dann wurde die Mischung auf RT erwärmt und das DCM abdestilliert. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen (50 mL) und mit EA extrahiert (3 x 100 mL). Die vereinten organischen Phasen wurden über Na2S04 getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Nach SC (Si02, EA/n-Hexan 1 :9, v/v) wurde ein weißer Feststoff erhalten (500 mg, 44 % Ausbeute).
Schritt e: NaH (0.54 g, 22 mmol, 2 Aq) in DMF (10 mL) wurden auf 0°C gekühlt. Schritt-d Produkt (3 g, 1 1.3 mmol, 1 Aq) wurde bei 0°C hinzugegeben und die Lösung 1 bei 0°C aufbewahrt. Schritt-b Produkt (3.46 g, 19 mmol, 1.7 Aq.) wurde hinzugegeben und die Mischung auf RT erwärmt und dann langsam auf 90°C erwärmt und für 12 h bei 90°C gerührt. Dann wurde die Mischung in Eiswasser gegossen (20 mL) und mit EA extrahiert (3 x 15 mL). Die vereinten organischen Phasen wurden über Na2S04 getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Nach SC (Si02, EA/n-Hexan 5:95, v/v) wurde ein weißer Feststoff erhalten (600 mg, 15 % Ausbeute).
Schritt f: Schritt-e Produkt (390 mg, 1.1 mmol, 1 Aq) wurde in MeOH (3 mL) aufgenommen und HCl in Isopropyl alkohol (279 μΙ, 1.7 mmol, 1.5 Aq) wurde hinzugegeben und die
Mischung für 16 h bei RT gerührt. MeOH wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde in Diethyl ether (10 mL) aufgenommen und die Mischung für 10 Minuten bei RT gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert und mit Diethylether gewaschen und konnte als weißer Feststoff erhalten werden (133 mg, 42 % Ausbeute). 5.6 Darstellung von 3-Tert-butyl-1-(3 hlorphenyl)-1H-1,2,4-triazol-5-yl)methanamin dihydrochloride (zur Synthese der Beispiele 43 und 44)
Figure imgf000097_0001
Schritt a: In Dichlormethan (30 mL) wurde Aminoacetonitrilhydrochlorid (5 g, 54 mmol) vorgelegt. Dazu wurde eine Lösung aus Di-tert-butyldicarbonat (11.9 g, 54.6 mmol, 1.01 Aq.) und TEA (24.6 g, 33.7 mL, 243 mmol, 4.5 Aq.) in Dichlormethan (25 mL) zudosiert. Nach beendeter Dosierung wurde die Mischung 16 h zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat wurde mit Wasser (50 mL) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom
Lösungsmittel befreit. Es verblieben N-Boc-Aminoacetonitril (5.58 g, 66 % Ausbeute) als bräunliches Öl, welches ohne weitere Reinigung eingesetzt wurden.
Schritt b N-Boc-Aminoacetonitril (5.75 g, 36.8 mmol) wurde in Methanol (90 mL) vorgelegt. Zu der Lösung wurde portionsweise Natriummethanolat (383 mg, 7.36 mmol, 0.2 Aq.) zugesetzt. Die Mischung wurde 2.5 h bei Raumtemperatur nachgerührt, Pivaloylhydrazid (4.28 g, 36.8 mmol, 1 Aq.) wurde zugesetzt und die Mischung wurde 18 h zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wurde in Dichlormethan (150 mL) aufgenommen, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung (120 mL) gewaschen, die wässrige Phase wurden mit Dichlormethan (2 * 50 mL) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde
säulenchromatographisch gereinigt (Si02, Methyl-tert-butylether/Dichlormethan 1/1 , v/v). Man erhielt tert-Butyl-(3-tert-butyl-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl)methylcarbamat (5.67 g, 61 %
Ausbeute) in Form eines farblosen Feststoffs. Schritt c: In einem Mikrowellenglas wurden Kupferiodid (28 mg, 0.16 mmol, 0.05 Aq.), Kaliumcarbonat (906 mg, 6.57 mmol, 2.1 Aq.) und tert-Butyl-(3-tert-butyl-1 H-1 ,2,4-triazol-5- yl)methylcarbamat (752 mg, 3.13 mmol) vorgelegt. Es wurde dreimal evakuiert und mit Stickstoff gespült. Unter Stickstoffstrom wurde 3-Chlor-lodbenzol (893 mg, 3.76 mmol, 1.2 Aq.), N1 ,N2-Dimethylcyclohexan-1 ,2-diamin (60 mg, 0.47 mmol, 0.15 Aq.) und
Dimethylformamid (8 mL) zugegeben. Das Reaktionsgefäß wurde luftdicht verschlossen und 24 h bei 110 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wurde in EtOAc (70 mL) aufgenommen und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (70 mL) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc (2 * 10 mL) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde
säulenchromatographisch gereinigt (Si02, EtOAc/n-Hexan 1/4, v/v). Man erhielt tert-Butyl-(3- tert-butyl-1-(3-chlorphenyl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl)methylcarbamate (773 mg, 68 % Ausbeute) in Form eines farblosen Feststoffs.
Schritt d: tert-Butyl-(3-tert-butyl-1-(3-chlorophenyl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl)methylcarbamat (753 mg, 2.06 mmol) wurde in einem Reaktionskolben vorgelegt. Dazu wurden HCl in 1 ,4-Dioxan (3.3 mL, c = 4 mol/L, 13.2 mmol, 6.4 Aq.) und 1 ,4-Dioxan (14 mL) zugesetzt. Die Mischung wurde 60 h bei Raumtemperatur gerührt. Es entstand eine gelblich weiße Suspension. Der Niederschlag wurde abgesaugt, mit 1 ,4-Dioxan (2 x 5 mL) gewaschen und getrocknet. Man erhielt (3-tert-Butyl-1-(3-chlorphenyl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl)methanaminedihydrochlorid (753 mg, quant.) in Form eines farblosen Feststoffs.
5.7 Darstellung von (1-Hexyl-3-(trifluoromethyl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl)methanamin dihydrochlorid (zur Synthese des Beispiels 45)
Figure imgf000099_0001
Schritt a: In Ethanol (1.4 mL) wurde Trifluoressigsäureethylester (1.03 g, 0.865 mL, 7.25 mmol) und Hydrazinmonohydrat (80% w/w, 0.498 g, 0.475 mL, 7.97 mmol, 1.1 Aq.) gelöst und 3 h zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wurde in EtOAc (10 mL) aufgenommen und mit Wasser (10 mL) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc (4 * 10 mL) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen (5 mL), über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde
säulenchromatographisch gereinigt (Si02, EtOAc/n-Hexan 1/2, v/v). Man erhielt 504 mgTrifluoressigsäurehydrazid (3.94 mmol, 54 % Ausbeute) in Form eines farblosen Öls.
Schritt b: In 30 mL Dichlormethan wurde Aminoacetonitrilhydrochlorid (5.00 g, 54.0 mmol) vorgelegt. Dazu wurde eine Lösung aus Di-tert.-butyldicarbonat (11.9 g, 54.6 mmol, 1.01 Aq.) und TEA (24.6 g, 33.7 mL, 243 mmol, 4.5 Aq.) in Dichlormethan (25 mL) zudosiert. Nach beendeter Dosierung wurde die Mischung 16 h zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat wurde mit Wasser (50 mL) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom
Lösungsmittel befreit. Es verblieb N-Boc-Aminoacetonitril (5.58 g, 66 % Ausbeute) als bräunliches Öl, welches ohne weitere Reinigung eingesetzt wurden. Schritt c: N-Boc-Aminoacetonitril (3.81 g, 24.4 mmol) wurde in Methanol (75 mL) vorgelegt. Zu der Lösung wurde portionsweise Natriummethanolat (254 mg, 4.88 mmol, 0.2 Aq.) zugesetzt. Die Mischung wurde 2.5 h bei Raumtemperatur nachgerührt,
Trifluoressigsäurehydrazid (3.12 g, 24.4 mmol, 1 Aq.) gelöst in MeOH (10 mL) wurde zugesetzt und die Mischung wurde 18 h zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wurde in Dichlormethan (200 mL) aufgenommen, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung (120 mL) gewaschen, die wässrige Phase wurden mit Dichlormethan (2 χ 50 mL) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch gereinigt (Si02, Methyl-tert- butylether/Dichlormethan 1/2, v/v). Man erhielt tert-Butyl-(3-(trifluormethyl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5- yl)methylcarbamat (3.84 g, 59 % Ausbeute) in Form eines farblosen Feststoffs.
Schritt d: Zu einer Suspension aus Natriumhydrid (60% w/w in Mineralöl, 18 mg, 0.47 mmol, 1.25 Aq.) in Dimethylformamid (1.2 mL) wurde bei 0 °C tert-Butyl-(3-(trifluormethyl)-1 H-1 ,2,4- triazol-5-yl)methylcarbamat (101 mg, 0.379 mmol) zugesetzt. Die Mischung wurde 45 min bei 0 °C gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und n-Hexaliodid (301 mg, 1.42 mmol, 3.75 Aq.) wurden zugesetzt. Die Mischung wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser (10 mL) versetzt und mit EtOAc (6 * 15 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (5 mL) und gesättigter Natriumchlorid-Lösung (10 mL) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch (Si02, EtOAc/n-Hexan 1/9, v/v) gereinigt. Man erhielt tert-Butyl-(1-hexyl-3-(trifluormethyl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl)methylcarbamat (141 mg, 86 % Ausbeute).
Schritt e: tert-Butyl-(1-hexyl-3-(trifluoromethyl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl)methylcarbamat (549 mg, 1.57 mmol) wurde in einem Reaktionskolben vorgelegt. Dazu wurden HCl in 1 ,4-Dioxan (2.5 mL, c = 4 mol/L, 10 mmol, 6.4 Aq.) und 1 ,4-Dioxan (10 mL) zugesetzt. Die Mischung wurde 60 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Man erhielt (1-Hexyl-3-(trifluormethyl)-1 H-1 , 2,4-triazol-5- yl)methanamin dihydrochlorid (465 mg, 92 % Ausbeute) in Form eines farblosen Feststoffs. Synthese der Beispielverbindungen:
1. Herstellung von Amiden (A = CH oder C)
Allgemeine Vorschrift zur Umsetzung von Aminen der allgemeinen Formel (II) mit
Carbonsäuren der allgemeinen Formel (III) oder Carbonsäure-Derivaten der allgemeinen Formel (IV) zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit A = CH oder C (Amide) gemäß Schema 1a (Schritt j09).
1.1 Methode A:
Die Säure der allgemeinen Formel (III) (1 Äquivalent), das Amin der allgemeinen Formel (II) (1.2 Äquivalente) und EDCI (1.2 Äquivalente) werden in DMF (10 mmol Säure/20 ml_) 12 Stunden bei RT gerührt und anschließend Wasser dazugegeben. Die Reaktionsmischung wird mehrfach mit EE extrahiert, die wässrige Phase wird mit NaCI gesättigt und
anschließend wieder mit EE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 1 N HCl und Brine gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mittels Flashchromatographie (Si02, EE/Hexan in verschiedenen Mischungsverhältnissen wie z.B. 1 :2) gereinigt und so das Produkt (I) erhalten.
1.2 Methode B
Die Säure der allgemeinen Formel (III) (1 Äquivalent) und das Amin der allgemeinen Formeln (II) (1.1 Äquivalente) werden in Dichlormethan (1 mmol Säure in 6 mL) gelöst und bei 0 °C mit EDCI (1.5 Äquivalente), HOBt (1.4 Äquivalente) und Triethylamin (3 Äquivalente) versetzt. Die Reaktionsmischung wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt und das Rohprodukt mittels Säulenchromatographie (Si02, n-Hexan/EE in verschiedenen Mischungsverhältnissen wie z.B. 2:1 ) gereinigt und so (I) erhalten.
1.3 Methode C:
Die Säure der allgemeinen Formel (III) (1 Äquivalent) wird zunächst mit einem
Chlorierungsmittel, vorzugsweise mit Thionylchlorid versetzt und die so erhaltene Mischung unter Rückfluss gekocht und die Säure (III) so in das entsprechende Säurechlorid (IV) überführt. Das Amin der allgemeinen Formeln (II) (1.1 Äquivalente) wird in Dichlormethan (1 mmol Säure in 6 mL) gelöst und bei 0 °C mit Triethylamin (3 Äquivalente) versetzt. Die Reaktionsmischung wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt und das Rohprodukt mittels Säulenchromatographie (Si02, n-Hexan/EE in verschiedenen Mischungsverhältnissen wie z.B. 2:1) gereinigt und so (I) erhalten.
1.4 Methode D:
Phenylester (IVa) (1 Äquivalent) und das Amin (II) (1 ,1 Äquivalente) werden in THF gelöst (10 mmol der Reaktionsmischung in 120 ml) und für die Dauer von 16 h bei Raumtemperatur nach Zugabe von DBU (1 ,5 Äquivalente) gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wird das Rohprodukt mittels Säulenchromatographie (Si02, n- Hexan/EE in verschiedenen Mischungsverhältnissen wie z.B. 2:1 ) gereinigt und so (I) erhalten.
Die folgenden Beispielverbindungen 30-33, 35-38 und 42 können nach einer der vorstehend beschriebenen Methoden erhalten werden.
N-((1-(3-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-1-
30 methylpiperidin-4-carboxamid
1 -Acetyl-N-((1 -(3-chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-
31 yl)methyl)piperidin-4-carboxamid
1 -Benzoyl-N-((3-tert-butyl-1 -(3-chlorphenyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)piperidin-
32 4-carboxamid
N-((1-(3-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-
33 isopropylcyclohexancarboxamid
N-((1-(3-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-
35 hydroxycyclohex-1 -encarboxamid
N-((1-(3-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl)methyl)-1-ethyl-
36 1 ,2,3, 6-tetra hyd ro pyrid in-4-carboxa m id
N-((1-(3-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-1-(4-
37 fiuorphenylsulfonyl)-1 ,2,3,6-tetrahydropyridin-4-carboxamid
N-((1-(3-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-
38 ethylcyclohex-3-encarboxamid
N-((1-(3-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl)methyl)-1-(3-
42 chlorpyridin-2-yl)-1 ,2,3,6-tetrahydropyridin-4-carboxamid 2. Herstellung von Harnstoffen (A = N)
Allgemeine Vorschrift zur Umsetzung von Aminen der allgemeinen Formel (II) oder (VI) mit Phenylchlorformiat zur Verbindungen der Formel (V) oder (Via) (Schritt j07 bzw. vi ) und nachfolgende Umsetzungen mit Aminen der allgemeinen Formel (VI) oder (II) zu
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit A = N gemäß Schema 1a oder 1c (Schritt j08 bzw. v2):
Schritt j07/v1: Das Amin der allgemeinen Formel (II) oder (VI) (1 Äquivalent) wird in
Dichlormethan (10 mmol Amin in 70 mL) vorgelegt und bei Raumtemperatur
Phenylchlorformiat (1.1 Äquivalente) dazugegeben und 30 min gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand mittels Flashchromatographie (Si02l
Lösungsmittelgemsiche aus Diethylether/Hexan in Verhältnissen wie 1 :2) gereinigt und so (V) oder (Via) erhalten.
Schritt j08/v2: Der erhaltene Carbaminsäurephenylester (V) oder (Via) (1 Äquivalent) und das entsprechende Amin (VI) oder (II) (1.1 Äquivalente) werden in THF (10 mmol der
Reaktionsmischung in 120 mL) gelöst und nach Hinzugabe von DBU (1.5 Äquivalente) 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wird der erhaltene Rückstand mittels Flashchromatographie (Si02, Lösungsmittelgemsiche aus
Diethylether/Hexan in Verhältnissen wie 1 :1 ) gereinigt und so (I) erhalten.
Die folgenden Beispielverbindungen 1-3, 5, 9, 10, 22, 24-26, 34 sowie 46-56 wurden nach einer der vorstehend beschriebenen Methoden erhalten. Die folgenden Beispielverbindungen 4, 6-8, 11-21 , 23, 27-33 und 35-45 können nach einer der vorstehend beschriebenen
Methoden erhalten werden.
1 N-((3-tert-Butyl-1-(3-chlorphenyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(3- (trifluormethyl)pyridin-2-yl)piperazin-1-carboxamid
2 N-((3-tert-Butyl-1-(3-chlorphenyl)-1H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(3-chlorpyridin-2- yl)piperazin-1 -carboxamid
3 N-((1-(3-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(3-chlorpyridin- 2-yl)piperazin-1 -carboxamid
4 N-((1-(4-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(3-chlorpyridin- 2-yl)piperazin-1 -carboxamid
5 N-((3-tert-Butyl-1-(3-chlorphenyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(2- fluorphenyl)piperazin-1-carboxamid
N-((3-tert-Butyl-1-(3-chlor-4-fluorphenyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(3- chlorpyridin-2-yl)piperazin-1-carboxamid
N-((3-tert-Butyl-1-(pyridin-2-yl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(3-chlorpyridin-2- yl)piperazin-1-carboxamid
4-(3-Chlorpyridin-2-yl)-N-((1-m-tolyl-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5- yl)methyl)piperazin-1 -carboxamid
N-((1-(3-Chlorphenyl)-4-methyl-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(3- chlorpyridin-2-yl)piperazin-1 -carboxamid
N-((1-(3-Chlorphenyl)-3-cyclopropyl-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(3-chlorpyridin-2- yl)piperazin-1 -carboxamid
4-(3-Chlorpyridin-2-yl)-N-((1-(4-methoxybenzyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5- yl)methyl)piperazin-1 -carboxamid
4-(3-Chlorpyridin-2-yl)-N-((1-pentyl-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5- yl)methyl)piperazin-1 -carboxamid
4-(3-Chlorpyridin-2-yl)-N-((1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-(trifluormethyl)-1 H- pyrazol-5-yl)methyl)piperazin-1 -carboxamid
N-((1-(3-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4- methylpiperazin-1 -carboxamid
N-((1-(3-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-ethylpiperazin- 1 -carboxamid
4-tert-Butyl-N-((1-(3-chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5- yl)methyl)piperazin-1 -carboxamid
N-((1-(3-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4- cyclohexylpiperazin-1 -carboxamid
N-((1-(3-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(thiophen-2- yl)piperazin-1 -carboxamid
N-((1-(3-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4- phenylpiperazin-1 -carboxamid
4-Benzyl-N-((3-tert-butyl-1-(3-chlorphenyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)piperazin-1- carboxamid
N-((3-tert-Butyl-1-(3-chlorphenyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(1- phenylethyl)piperazin-1 -carboxamid
N-((1-(3-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(1-(4- fluorphenyl)ethyl)piperazin-1 -carboxamid N-((1-(3-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4- (methylsulfonyl)piperazin-l-carboxamid
4-Acetyl-N-((1-(3-chloφhenyl)-3-(tΓifluormethyl)-1 H-pyrazol-5- yl)methyl)piperazin-1 -carboxamid
4-Benzoyl-N-((1-(3-chlo henyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5- yl)methyl)piperazin-1 -carboxamid
N-((1-(3-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4- phenylpiperidin-1 -carboxamid
N-((1-(3-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(2- methoxyphenyl)piperidin-1 -carboxamid
N-((1-(3-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(2,4- difluorphenyl)piperidin-1 -carboxamid
N-((1-(3-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-hydroxy-4- phenylpiperidin-1 -carboxamid
N-((1-(3-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(4-fluorphenyl)- 5,6-dihydropyridin-1 (2H)-carboxamid
(S)-4-(3-Chlor-5-(1 ,2-dihydroxyethyl)pyridin-2-yl)-N-((1-(3-chlorphenyl)-3- (trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)piperazin-1 -carboxamid
(S)-4-(3-Chlor-5-(1 ,2-dihydroxyethyl)pyridin-2-yl)-N-((1-(3-chlorphenyl)-3- (trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-5,6-dihydropyridin-1(2H)-carboxamid
(S)-4-(3-Chlor-5-(1 ,2-dihydroxyethyl)pyridin-2-yl)-N-((1-(3-chlorphenyl)-3- (trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-fluorpiperidin-1 -carboxamid
N-((3-tert-Butyl-1 -(3-chlorphenyl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl)methyl)-4-(3-chlorpyridin- 2-yl)piperazin-1 -carboxamid
N-((3-tert-Butyl-1-(3-chlorphenyl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl)methyl)-4-(1-(4- fluorphenyl)ethyl)piperazin-1-carboxamid
4-(1-(4-Fluorphenyl)ethyl)-N-((1-hexyl-3-(trifluormethyl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5- yl)methyl)piperazin-1 -carboxamid
N-((1-(3-chlorophenyl)-3-(trifluoromethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(2- fluorophenyl)piperazine-1-carboxamide
N-((1-(3-chlorophenyl)-3-(trifluoromethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(4- fluorophenyl)piperazine-1-carboxamide 48 N-((1-(3-chlorophenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(2- methoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide
49 N-((1-(3-chlorophenyl)-3-(trifluoromethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(3- methoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide
50 N-((1-(3-chlorophenyl)-3-(trifluoromethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(4- methoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide
51 4-(2-chlorophenyl)-N-((1-(3-chlorophenyl)-3-(trifluoromethyl)-1 H-pyrazol-5- yl)methyl)piperazine-1-carboxamide
52 N-((3-tert-butyl-1-(3-chlorophenyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(3- chlorophenyl)piperazine-1-carboxamide
53 N-((3-tert-butyl-1-(3-chlorophenyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(4- chlorophenyl)piperazine-1-carboxamide
54 4-(4-chlorophenyl)-N-((1-(3-chlorophenyl)-3-(trifluoromethyl)-1 H-pyrazol-5- yl)methyl)piperazine-1-carboxamide
55 N-((3-tert-butyl-1-(3-chlorophenyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(3- (trifluoromethyl)pyridin-2-yl)piperazine-1-carboxamide
56 N-((1-(3-chlorophenyl)-3-(trifluoromethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(3- (trifluoromethyl)pyridin-2-yl)piperazine-1-carboxamide
Für einige der Beispielverbindungen werden nachstehend exemplarisch die experimentell erhaltenen massenspektrometrischen Daten angeführt:
Beispiel [M+H]
1 521 ,1
2 487,2
3 499,4
5 469,9
22 498,1 Pharmakologische Daten
Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen für den Vanilloid-Rezeptor 1
(VR1/TRPV1 -Rezeptor) wurde wie vorstehend beschrieben bestimmt (Pharmakologische Methoden I bzw. II).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der vorstehend angegebenen Formel (I) weisen eine ausgezeichnet Affinität zum VR1/TRPV1 -Rezeptor auf (Tabelle 1.).
In Tabelle 1 haben die nachfolgenden Abkürzungen die folgenden Bedeutungen:
Cap = Capsaicin
FTm = Ergebnis aus Formalin-Test
p.o. = peroral
Der Wert nach dem Zeichen„@" gibt die Konzentration an, bei der die Hemmung (in Prozent) jeweils bestimmt wurde.
Tabelle 1.
Verbindung K| (Mensch) FTm, p.o.
gemäß [nM] Cap %-Effekt
Beispiel @ Dosis
(mg/kg)
1 3
2 10 1%@10,0
36%@30,0
66%@100,0
3 14
5 5
9 16
10 85
12 68
22 41
26 27
34 27
46 45
47 48
48 61
49 35
50 63
51 7 Verbindung K; (Mensch) FTm, p.o. gemäß [nM] Cap %-Effekt Beispiel @ Dosis
(mg/kg)
52 36
53 42
54 56
55 3
56 4

Claims

Patentansprüche:
1. Substituierte Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000109_0001
worin
X für CR3 oder N steht, wobei R3 für H; oder für C1-10-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; steht;
A N, C oder CH bedeutet;
T für N, C oder CR7b steht,
das Symbol " - ' bedeutet, dass der nicht-aromatische Ring ta gegebenenfalls wenigstens eine ungesättigte Bindung aufweisen kann, mit der Maßgabe, dass, wenn A für N steht, A nicht Teil einer ungesättigten Bindung ist, und mit der Maßgabe, dass, wenn T für N steht, T nicht Teil einer ungesättigten Bindung ist,
P für 1 , 2 oder 3 steht; n für 1 , 2, 3 oder 4 steht; für Ci-io-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C3-10-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über C^-Alkyl verbrücktes C3-10-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann; oder über C1-8-Alkyl-verbrücktes Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann; steht;
R1 für H; C1-10-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt,
unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C3-10-Cycloalkyl1 oder Heterocyclyl1, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über C1-8-Alkyl verbrücktes C3-10- Cycloalkyl1 oder Heterocyclyl1, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann; oder über C^-Alkyl-verbrücktes Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann;
C(=O)-R0; C(=0)-OH; C(=0)-OR°; C(=0)-NHR°; C(=O)-N(R0)2; OH; O-R0; SH; S-R°; S(=0)2-R°; S(=0)2-OR°; S(=0)2-NHR°; S(=0)2-N(R°)2; NH2; NHR°;
N(R°)2; NH-S(=O)2-R0; N(R°)(S(=0)2-R°); oder SCI3; steht;
R2 für H; R°; N02; CN; OH; SH; F; Cl; Br; I; CF3; CF2H; CFH2; CF2CI; CFCI2;
CH2CF3; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2CI; OCFCI2; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2CI; SCFCI2; S(=0)2-CF3; S(=0)2-CF2H; S(=0)2-CFH2; oder SF5; steht;
R4 für H steht;
R5, R6 und R8 jeweils unabhängig voneinander H; F; Cl; Br; I; OH; OR°; oder
R° bedeuten; R7a für R°; C(=0)-R°; C(=0)OH; C(=O)-OR0; C(=O)-NHR0; C(=0)-N(R°)2; OH;
0-R7c; SH; S-R°; S(=0)2-R°; S(=0)2-OR°; S(=0)2-NHR°; S(=0)2-N(R°)2; NH2; NHR°; N(R°)2; NH-S(=0)2-R°; oder N(R°)(S(=0)2-R°); steht;
R7b für H; F; Cl; Br; I; oder OH steht; mit der Maßgabe, dass R7a nicht für OH stehen kann, wenn T für CR7b steht und R7b OH bedeutet; mit der Maßgabe, dass R7a nicht NH2; NHR°; N(R°)2; NH-S(=0)2-R°;
N(R°)(S(=0)2-R°); bedeuten kann, wenn T für N steht;
R7c für CMo-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsub- stituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl oder Heteroaryl steht; worin "Alkyl substituiert", "Heterocyclyl substituiert" und "Cycloalkyl substituiert" an den entsprechenden Resten für die Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome jeweils unabhängig voneinander durch F; Cl; Br; I; N02; CN; =0; =NH;
=C(NH2)2; CF3; CF2H; CFH2; CF2CI; CFCI2; R°; C(=0)H; C(=O)R0; C02H; C(=0)OR°; CONH2; C(=0)NHR°; C(=0)N(R°)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2CI; OCFCI2; OR°; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; 0-S(=0)2-R°; O- S(=0)2OH; 0-S(=0)2OR°; 0-S(=0)2NH2; O-S(=O)2NHR0; O-S(=O)2N(R0)2; NH2; NH- R°; N(R°)2; NH-C(=O)-R0; NH-C(=O)-O-R0; NH-C(=0)-NH2; NH-C(=0)-NH-R°; NH- C(=0)-N(R°)2; NR0-C(=O)-R°; NR0-C(=O)-O-R°; NR°-C(=0)-NH2; NR°-C(=0)-NH-R°; NR°-C(=0)-N(R°)2; NH-S(=0)2OH; NH-S(=0)2R°; NH-S(=0)2OR°; NH-S(=0)2NH2; NH-S(=0)2NHR°; NH-S(=0)2N(R°)2; NR0-S(=O)2OH; NR°-S(=O)2R0; NR0-S(=O)2OR°; NR°-S(=0)2NH2; NR°-S(=0)2NHR°; NR°-S(=0)2N(R°)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2CI; SCFCI2; SR0; S(=0)R°; S(=0)2R°; S(=0)2OH; S(=0)2OR°; S(=0)2NH2;
S(=O)2NHR0; oder S(=O)2N(R0)2 steht; worin "Cycloalkyl1 substituiert" und "Heterocyclyl1 substituiert" an den entsprechenden Resten für die Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome jeweils
unabhängig voneinander durch F; Cl; Br; I; N02; CN; =0; =C(NH2)2; CF3; CF2H; CFH2; CF2CI; CFCI2; R°; C(=0)H; C(=0)R°; C02H; C(=0)OR°; CONH2; C(=O)NHR0;
C(=O)N(R0)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2CI; OCFCI2; OR°; O-C(=O)-R0; O- C(=O)-O-R0; 0-(C=0)-NH-R°; 0-C(=0)-N(R°)2; O-S(=O)2-R0; 0-S(=0)2OH; O- S(=O)2OR0; 0-S(=0)2NH2; O-S(=O)2NHR0; O-S(=O)2N(R0)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2CI; SCFCI2; SR0; S(=0)R°; S(=0)2R°; S(=0)2OH; S(=0)2OR°; S(=0)2NH2; S(=O)2NHR0; oder S(=0)2N(R°)2 steht; worin "Aryl substituiert" und "Heteroaryl substituiert" an den entsprechenden Resten für die Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome jeweils unabhängig voneinander durch F; Cl; Br; I; N02; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2CI; CFCI2; R°; C(=0)H; C(=0)R°; C02H; C(=0)OR°; CONH2; C(=0)NHR°; C(=O)N(R0)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2CI; OCFCI2; OR°; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; O- C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; 0-S(=0)2OH; O-S(=O)2OR0; 0-S(=0)2NH2; O- S(=O)2NHR0; O-S(=O)2N(R0)2; NH2; NH-R°; N(R°)2; NH-C(=O)-R0; NH-C(=O)-O-R0; NH-C(=0)-NH2; NH-C(=0)-NH-R°; NH-C(=O)-N(R0)2; NR0-C(=O)-R°; NR0-C(=O)-O- R°; NR°-C(=0)-NH2; NR°-C(=0)-NH-R°; NR°-C(=0)-N(R°)2; NH-S(=0)2OH;
NH-S(=O)2R0; NH-S(=O)2OR0; NH-S(=0)2NH2; NH-S(=O)2NHR0; NH-S(=O)2N(R0)2; NR0-S(=O)2OH; NR°-S(=0)2R°; NR°-S(=0)2OR°; NR°-S(=0)2NH2; NR0-S(=O)2NHR°; NR0-S(=O)2N(R°)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2CI; SCFCI2; SR0; S(=O)R0;
S(=O)2R0; S(=0)2OH; S(=0)2OR°; S(=0)2NH2; S(=0)2NHR°; oder S(=0)2N(R°)2 steht; in Form der freien Verbindungen; der Tautomere; der N-Oxide; des Racemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; oder in Form der Salze
physiologisch verträglicher Säuren oder Basen.
2. Substituierte Verbindungen nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass
X für CR3 oder N steht, wobei R3 für H; oder C1-10-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert steht;
P für 1 steht.
3. Substituierte Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 für die Teilstruktur (T1 ) steht -j- (Y)o— (CR1 1 aR11 b)m- Z (T1 ) worin
Y für C(=0), O, S, S(=0)2 oder NR12 steht, wobei R12 für H; C -8-Alkyl oder S(=0)2-Ci-8-Alkyl, worin C1-8-Alkyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einem oder mehreren
Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, OH, 0-C1-4-Alkyl, OCF3, NH2, NH-C1-4-Alkyl und N(C1-4-Alkyl)2; steht; o für 0 oder 1 steht,
R11a und R11b jeweils unabhängig voneinander für H; F; Cl; Br; I; N02; CF3; CN; OH; OCF3; NH2; C1-4-Alkyl, 0-C1-4-Alkyl, NH-C1-4-Alkyl, oder N(C1-4-Alkyl)2, worin C^-Alkyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, 0-C1-4-Alkyl, OH und OCF3; stehen; mit der Maßgabe, dass, wenn R11a und R11b an dasselbe Kohlenstoffatom gebunden sind, nur einer der Substituenten R11a und R11b für OH; OCF3; NH2; 0-C1-4-Alkyl, NH-d-4-Alkyl oder N(Ci.4-Alkyl)2 stehen kann; m für 0, 1 , 2, 3 oder 4 steht;
Z für C^-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, =0, 0-C1-4-Alkyl, OCF3, C(=0)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C^-Alkyl)2, SH, S-C^-Alkyl, SCF3 und S(=0)2OH; C3-10-Cycloalkyl1 oder Heterocyclyl1, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, 0-C1-4-Alkyl, OCF3,
C1-4-Alkyl, C(=0)-OH, CF3> SH, S-C1-4-Alkyl, SCF3, S(=0)2OH, Benzyl, Phenyl, Pyridyl und Thienyl, wobei Benzyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, O-C^-Alkyl, OCF3,
C^-Alkyl, C(=0)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, SH, S-C1-4-Alkyl, SCF3 und S(=0)2OH; Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, O-C^-Alkyl, OCF3, C1-4-Alkyl, ein- oder zweifach mit OH substituiertes C1-4-Alkyl, C(=0)-OH, CF3, NH2,
NH(C1-4-Alkyl), N(Ci.4-Alkyl)2, SH, S-C1-4-Alkyl, SCF3, S(=0)2OH, Benzyl, Phenyl, Pyridyl und Thienyl, wobei Benzyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, 0-C1-8-Alkyl, OCF3,
C1-4-Alkyl, C(=0)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, SH, S-C1-4-Alkyl, SCF3 und S(=0)2OH; steht.
4. Substituierte Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass
Y für C(=0), O, S, S(=0)2 oder NR12 steht, wobei R12 für H; Methyl; Ethyl; n-Propyl; iso-Propyl; n-Butyl; sec.-Butyl; tert- Butyl; S(=0)2-Methyl; oder S(=0)2-Ethyl; steht; o für 0 oder 1 steht;
R a und R11b jeweils unabhängig voneinander für H; F; Cl; Br; I; N02; CF3; CN;
Methyl; Ethyl; n-Propyl; iso-Propyl; n-Butyl; sec.-Butyl; tert.-Butyl; CH2CF3; OH; O- Methyl; O-Ethyl; 0-(CH2)2-0-CH3; 0-(CH2)2-OH; OCF3; NH2; NH-Methyl; N(Methyl)2; NH-Ethyl; N(Ethyl)2; oder N(Methyl)(Ethyl); stehen; mit der Maßgabe, dass, wenn R11a und R1 b an dasselbe Kohlenstoffatom gebunden sind, nur einer der Substituenten R 1a und R1 b für OH; OCF3; O-Methyl; O-Ethyl; O- (CH2)2-0-CH3; 0-(CH2)2-OH; NH2; NH-Methyl; N(Methyl)2; NH-Ethyl; N(Ethyl)2; oder N(Methyl)(Ethyl) stehen kann; m für 0, 1 oder 2 steht;
Z für d-4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, OH, =0, 0-C1-4-Alkyl, OCF3, C(=0)-OH und CF3; Phenyl, Naphthyl, Furyl, Pyridyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CN, OH, O-Ci-4-Alkyl, OCF3, C1-4-Alkyl, ein- oder zweifach mit OH substituiertes C1-4-Alkyl, CF3, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, SH,
S-C1-8-Alkyl, SCF3, Benzyl und Phenyl, wobei Benzyl und Phenyl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CN, OH, 0-C1-4-Alkyl, OCF3, C^-Alkyl, CF3l NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, SH, S-C1-4-Alkyl und SCF3; C3-10- Cycloalkyl1 oder Heterocyclyl1, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CN, OH, 0-C1-4-Alkyl, OCF3, C1-4-Alkyl, CF3, Benzyl, Phenyl und Pyridyl, wobei Benzyl, Phenyl und Pyridyl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CN, OH, 0-C1-4-Alkyl, OCF3, C1-4-Alkyl, CF3, NH2, NH(C^-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, SH, S-C1-4-Alkyl und SCF3; steht.
5. Substituierte Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass
R2 für H; F; Cl; Br; I; CN; N02; CF3; CF2H; CFH2; CF2CI; CFCI2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2CI; OCFCI2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2CI; SCFCI2; C1-10-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils
unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, =0, 0-C1-4-Alkyl, OCF3, C(=0)-OH, CF3, NH2l NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, SH, S-C1-4-Alkyl, SCF3 S(=0)2OH, Benzyl, Phenyl, Pyridyl und Thienyl, wobei Benzyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, 0-C1-4-Alkyl, OCF3l d-4-Alkyl, C(=0)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, SH, S-C1-4-Alkyl, SCF3 und S(=0)2OH; C3-i0-Cycloalkyl oder Heterocycyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, OH, =0, C1-4-Alkyl, 0-C1-4-Alkyl, OCF3, C(=0)-OH und CF3; oder über Ci-e-Alkyl verbrücktes C3-i0-Cycloalkyl oder Heterocycyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, OH, =0, C1-4-Alkyl, 0-C1-4-Alkyl, OCF3, C(=0)- OH und CF3, wobei die Alkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, OH, =0 und 0-C1-4-Alkyl sein kann; Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, O-C^-Alkyl, OCF3, C1-4-Alkyl, C(=0)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, SH, S-C^-Alkyl, SCF3, S(=0)2OH, Benzyl, Phenyl, Pyridyl und Thienyl, wobei Benzyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl jeweils
unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, O-C^-Alkyl, OCF3, C1-4-Alkyl, C(=0)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(Ci.4-Alkyl)2, SH, S-C1-4-Alkyl, SCF3 und S(=0)2OH; oder über Ci-e-Alkyl verbrücktes Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils
unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, O-d-4-Alkyl, OCF3, C1-4-Alkyl, C(=0)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4-Alkyl),
N(C1-4-Alkyl)2l SH, S-C1-8-Alkyl, SCF3, S(=0)2OH, Benzyl, Phenyl, Pyridyl und Thienyl, wobei Benzyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten
unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, 0-d-e-Alkyl, OCF3, C^-Alkyl, C(=0)-OH, CF3, NH2, NH(C^-Alkyl),
N(C1-4-Alkyl)2, SH, S-C1-4-Alkyl, SCF3 und S(=0)2OH, wobei die Alkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, OH, =0 und O- C^-Alkyl sein kann; steht.
6. Substituierte Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass
R5, R6 und R8 jeweils unabhängig voneinander H; OH; oder C1-10-Alkyl,
gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O-Ci-4-Alkyl, F, Cl, Br, I und OH bedeuten.
7. Substituierte Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass
R7a für die Teilstruktur (T2) steht
(V)r— (CR13aR13b)s- U (T2) worin
V für C(=0), C(=0)NH, C(=O)-N(C1-10-Alkyl) oder S(=0)2 steht, oder
V NH, N(C1-10-Alkyl) oder NH-S(=0)2 bedeutet, wenn T für CH steht, r für 0 oder 1 steht, R13a und R13b jeweils unabhängig voneinander für H; F; Cl; Br; I; N02; CF3;
CN; OH; OCF3; NH2; C1-4-Alkyl, 0-C1-4-Alkyl, NH-C1-4-Alkyl oder N(C1-4-Alkyl)2, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, 0-C1-4-Alkyl, OH und OCF3; stehen; mit der Maßgabe, dass, wenn R13a und R13b an dasselbe Kohlenstoffatom gebunden sind, nur einer der Substituenten R13a und R13b für OH; OCF3; NH2; 0-C1-4-Alkyl, NH-d-4-Alkyl oder N(C1-4-Alkyl)2 stehen kann; s für 0, 1 , 2, 3 oder 4 steht;
U für C1-4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, =0, 0-C1-4-Alkyl, OCF3, C(=0)-OH, CF3, NH2> NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, SH, S-C1-4-Alkyl, SCF3 und S(=0)2OH; C3-io-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, 0-C1-4-Alkyl, OCF3,
C1-4-Alkyl, C(=0)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, SH, S-C1-4-Alkyl, SCF3, S(=0)2OH, Benzyl, Phenyl, Pyridyl und Thienyl, wobei Benzyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, N02, CN, OH,
0-C1-4-Alkyl, OCF3, C^-Alkyl, C(=0)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4-Alkyl),
N(C1-4-Alkyl)2, SH, S-C1-4-Alkyl, SCF3 und S(=0)2OH; Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, 0-C1-4-Alkyl, OCF3, d-4-Alkyl, ein- oder zweifach mit OH substituiertes C -4-Alkyl, C(=0)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, SH, S-C1-4-Alkyl, SCF3> S(=0)2OH, Benzyl, Phenyl, Pyridyl und Thienyl, wobei Benzyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, O-C^-Alkyl, OCF3,
C^-Alkyl, C(=0)-OH, CF3, NH2, NH(C^-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, SH, S-C1-4-Alkyl, SCF3 und S(=0)2OH; steht.
8. Substituierte Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-7, welche die allgemeine Formel (le) aufweisen,
Figure imgf000119_0001
(le),
worin
X für CR3 oder N steht, wobei R3 für H; oder C -10-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert steht;
A N, C oder CH bedeutet;
T für N, C oder CR7b steht, wobei R7b für H; F; Cl; Br; I; oder OH steht;
das Symbol - ' bedeutet, dass der nicht-aromatische Ring ta gegebenenfalls wenigstens eine ungesättigte Bindung aufweisen kann, mit der Maßgabe, dass, wenn A für N steht, A nicht Teil der ungesättigten Bindung ist, und mit der Maßgabe, dass, wenn T für N steht, T nicht Teil der ungesättigten Bindung ist, für die Teilstruktur (T1-1 ) steht
- -(CR11aR11b)rir Z
(T1-1 ) worin
R11a und R11b jeweils unabhängig voneinander für H; Methyl; Ethyl; n-Propyl; iso-Propyl; n-Butyl; sec.-Butyl; oder tert.-Butyl; stehen; m für 0, 1 oder 2 steht;
Z für C1-4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, OH, und 0-C1-4-Alkyl; C3-10- Cycloalkyl1, gesättigt oder ungesättigt, Morpholinyl, Piperidinyl, 4- Methylpiperazinyl, Piperazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, OH, 0-C1-4-Alkyl und C^-Alkyl; Phenyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CN, OH, 0-C1-4-Alkyl, OCF3, d-4-Alkyl, ein- oder zweifach mit OH substituiertes
Figure imgf000120_0001
CF3, SH, S-C1-4-Alkyl und SCF3; steht; für H; F; Cl; Br; I; CF3; CN; Methyl; Ethyl; n-Propyl; iso-Propyl; n-Butyl; sec.- Butyl; tert.-Butyl; Cyclopropyl; Cyclobutyl; oder Phenyl steht, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe
bestehend aus C^-Alkyl, 0-C1-4-Alkyl, F, Cl, Br, I, CF3 und OCF3; für H steht; R5, R6 und R8 jeweils unabhängig voneinander H oder d-io-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert bedeuten;
R7a für die Teilstruktur (T2) steht
(V)r— (CR13aR13b)s~ U (T2) worin
V für C(=0) oder S(=0)2 steht, r für 0 oder 1 steht,
R13a und R13b jeweils unabhängig voneinander für H; Methyl; Ethyl; n-Propyl;
iso-Propyl; n-Butyl; sec.-Butyl oder tert.-Butyl; stehen; s für 0, 1 , 2 oder 3 steht;
U für Ci-4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, OH, 0-C1-4-Alkyl, OCF3, und CF3; C3-i0-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, 4- Methylpiperazinyl, Piperazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CN, OH, 0-C1-4-Alkyl, OCF3l C1-4-Alkyl und CF3; Phenyl, Pyridyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CN, OH,
Figure imgf000121_0001
OCF3, ein- oder zweifach mit OH substituiertes Ci-4-Alkyl und CF3; steht. 9. Substituierte Verbindungen nach einem der vorstehenden Ansprüche ausgewählt aus der Gruppe
1 N-((3-tert-Butyl-1 -(3-chlorphenyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(3- (trifluormethyl)pyridin-2-yl)piperazin-1-carboxamid;
2 N-((3-tert-Butyl-1 -(3-chlorphenyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(3-chlorpyridin-2- yl)piperazin-1 -carboxamid;
3 N-((1-(3-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(3- chlorpyridin-2-yl)piperazin-1-carboxamid;
4 N-((1-(4-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(3- chlorpyridin-2-yl)piperazin-1-carboxamid;
5 N-((3-tert-Butyl-1 -(3-chlorphenyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(2- fluorphenyl)piperazin-1 -carboxamid;
6 N-((3-tert-Butyl-1 -(3-chlor-4-fIuorphenyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(3- chlorpyridin-2-yl)piperazin-1 -carboxamid;
7 N-((3-tert-Butyl-1 -(pyridin-2-yl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(3-chlorpyridin-2- yl)piperazin-1 -carboxamid;
8 4-(3-Chlorpyridin-2-yl)-N-((1-m-tolyl-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5- yl)methyl)piperazin-1 -carboxamid;
9 N-((1-(3-Chlorphenyl)-4-methyl-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(3- chlorpyridin-2-yl)piperazin-1 -carboxamid;
10 N-((1-(3-Chlorphenyl)-3-cyclopropyl-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(3-chlorpyridin- 2-yl)piperazin-1 -carboxamid;
11 4-(3-Chlorpyridin-2-yl)-N-((1-(4-methoxybenzyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol- 5-yl)methyl)piperazin-1 -carboxamid;
12 4-(3-Chlorpyridin-2-yl)-N-((1 -pentyl-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5- yl)methyl)piperazin-1 -carboxamid;
13 4-(3-Chlorpyridin-2-yl)-N-((1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-(trifluormethyl)-1 H- pyrazol-5-yl)methyl)piperazin-1 -carboxamid;
14 N-((1-(3-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4- methylpiperazin-1 -carboxamid;
15 N-((1-(3-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4- ethylpiperazin-1 -carboxamid;
16 4-tert-Butyl-N-((1-(3-chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5- yl)methyl)piperazin-1 -carboxamid;
17 N-((1-(3-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4- cyclohexylpiperazin-1 -carboxamid; N-((1-(3-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(thiophen-2- yl)piperazin-1 -carboxamid;
N-((1-(3-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4- phenylpiperazin-1 -carboxamid;
4-Benzyl-N-((3-tert-butyl-1 -(3-chlorphenyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)piperazin-1 - carboxamid;
N-((3-tert-Butyl-1-(3-chlorphenyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(1- phenylethyl)piperazin-1-carboxamid;
N-((1-(3-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(1-(4- fluorphenyl)ethyl)piperazin-1 -carboxamid;
N-((1-(3-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4- (methylsulfonyl)piperazin-l-carboxamid;
4-Acetyl-N-((1 -(3-chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5- yl)methyl)piperazin-1 -carboxamid;
4-Benzoyl-N-((1-(3-chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5- yl)methyl)piperazin-1 -carboxamid;
N-((1-(3-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4- phenylpiperidin-1 -carboxamid;
N-((1-(3-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(2- methoxyphenyl)piperidin-1 -carboxamid;
N-((1-(3-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(2,4- difluorphenyl)piperidin-1 -carboxamid;
N-((1-(3-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-hydroxy-4- phenylpiperidin-1 -carboxamid;
N-((1-(3-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-1- methylpiperidin-4-carboxamid;
1-Acetyl-N-((1 -(3-chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5- yl)methyl)piperidin-4-carboxamid;
1-Benzoyl-N-((1-(3-chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5- yl)methyl)piperidin-4-carboxamid;
N-((1-(3-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4- isopropylcyclohexancarboxamid;
N-((1-(3-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(4- fluorphenyl)-5,6-dihydropyridin-1(2H)-carboxamid;
N-((1-(3-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4- hydroxycyclohex-1 -encarboxamid; N-((1-(3-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-1-ethyl- 1 ,2A6-tetrahydropyridin-4-carboxamid;
N-((1-(3-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-1-(4- fluo henylsulfonyl)-1 l2>3,6-tetrahydropyridin-4-carboxamid;
N-((1-(3-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4- ethylcyclohex-3-encarboxamid;
(S)-4-(3-Chlor-5-(1 ,2-dihydroxyethyl)pyridin-2-yl)-N-((1-(3-chlorphenyl)-3- (trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)piperazin-1-carboxamid;
(S)-4-(3-Chlor-5-(1 ,2-dihydroxyethyl)pyridin-2-yl)-N-((1-(3-chlorphenyl)-3- (trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-5,6-dihydropyridin-1(2H)-carboxamid; (S)-4-(3-Chlor-5-(1 ,2-dihydroxyethyl)pyridin-2-yl)-N-((1-(3-chlorphenyl)-3- (trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-fluorpiperidin-1-carboxamid;
N-((1-(3-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-1-(3- chlorpyridin-2-yl)-1 l2,3,6-tetrahydropyridin-4-carboxamid;
N-((3-tert-Butyl-1 -(3-chlorphenyl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl)methyl)-4-(3- chlorpyridin-2-yl)piperazin-1-carboxamid;
N-((3-tert-Butyl-1-(3-chlorphenyl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-yl)methyl)-4-(1-(4- fluorphenyl)ethyl)piperazin-1-carboxamid;
4-(1-(4-Fluorphenyl)ethyl)-N-((1-hexyl-3-(trifluormethyl)-1 H-1 ,2,4-triazol-5- yl)methyl)piperazin-1-carboxamid;
N-((1-(3-chlorophenyl)-3-(trifluoromethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(2- fluorophenyl)piperazine-1-carboxamide;
N-((1-(3-chlorophenyl)-3-(trifluoromethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(4- fluorophenyl)piperazine-1-carboxamide;
N-((1-(3-chlorophenyl)-3-(trifluoromethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(2- methoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide;
N-((1-(3-chlorophenyl)-3-(trifluoromethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(3- methoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide;
N-((1-(3-chlorophenyl)-3-(trifluoromethyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(4- methoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide;
4-(2-chlorophenyl)-N-((1-(3-chlorophenyl)-3-(trifluoromethyl)-1 H-pyrazol-5- yl)methyl)piperazine-1-carboxamide;
N-((3-tert-butyl-1 -(3-chlorophenyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(3- chlorophenyl)piperazine-1-carboxamide;
N-((3-tert-butyl-1 -(3-chlorophenyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(4- chlorophenyl)piperazine-1-carboxamide; 54 4-(4-chlorophenyl)-N-((1-(3-chlorophenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5- yl)methyl)piperazine-1-carboxamide;
55 N-((3-tert-butyl-1-(3-chlorophenyl)-1 H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(3- (trifluoromethyl)pyridin-2-yl)piperazine-1-carboxamide;
56 N-((1-(3-chlorophenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl)methyl)-4-(3- (trifluoromethyl)pyridin-2-yl)piperazine-1-carboxamide; jeweils in Form der freien Verbindungen; des Racemats; der Enantiomere,
Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; oder in Form der Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Basen.
10. Ein Arzneimittel enthaltend wenigstens eine substituierte Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, in Form eines einzelnen Stereoisomers oder deren Mischung, der freien
Verbindungen und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze, sowie ggf. geeignete Zusatz- und/ oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weiterer Wirkstoffe.
11. Eine substituierte Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 in Form eines einzelnen Stereoisomers oder deren Mischung, der freien Verbindung und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze, zur Verwendung in der Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehrerer Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz, visceralem Schmerz und Gelenkschmerz; Hyperalgesie; Allodynie; Kausalgie; Migräne;
Depressionen; Nervenleiden; Nervenverletzungen; neurodegenerativen
Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt Gedächtnisstörungen; Epilepsie; Atemwegserkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Asthma, Bronchitis und Lungenentzündung; Husten; Harninkontinenz; einer überaktiven Blase (overactive bladder, OAB); Erkrankungen und/oder Verletzungen des Magen-Darm-Trakts; Zwölffingerdarmgeschwüren;
Magengeschwüren; Reizdarmsyndrom; Schlaganfällen; Augenreizungen;
Hautreizungen; neurotischen Hauterkrankungen; allergischen Hautkrankheiten; Psiorasis; Vitiligo; Herpes simplex; Entzündungen, vorzugsweise Entzündungen des Darmes, der Augen, der Blase, der Haut oder der Nasenschleimhaut; Diarrhöe; Pruritus; Osteoporose; Arthritis; Osteoarthritis; rheumatischen Erkrankungen;
Störungen der Nahrungsaufnahme, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bulimie, Kachexie, Anorexie und Fettleibigkeit;
Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Medikamentenabhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, vorzugsweise gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden;
Drogenabhängigkeit; Drogenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei
Drogenabhängigkeit; Alkoholabhängigkeit; Alkoholmissbrauch und
Entzugserscheinungen bei Alkoholabhängigkeit; zur Diurese; zur Antinatriurese; zur Beeinflussung des kardiovaskulären Systems; zur Vigilanzsteigerung; zur
Behandlung von Wunden und/oder Verbrennungen; zur Behandlung von
durchtrennten Nerven; zur Libidosteigerung; zur Modulation der Bewegungsaktivität; zur Anxiolyse; zur Lokalanästhesie und/oder zur Hemmung unerwünschter
Nebenwirkungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Hyperthermie, Bluthochdruck und Verengung der Bronchien, ausgelöst durch die Verabreichung von Vanilloid-Rezeptor 1 (VR1/TRPV1-Rezeptoren)-Agonisten, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Capsaicin, Resiniferatoxin, Olvanil, Arvanil, Nuvanil und Capsavanil.
12. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel
(II).
Figure imgf000126_0001
(II) in der X, R , R2, R4 und n eine Bedeutung gemäß einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche haben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000127_0001
(V), in der X, R1, R2, R4, und n eine Bedeutung gemäß einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche haben, in einem Reaktionsmedium, in Gegenwart von Phenylchlorformat, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base und/oder eines
Kupplungsreagenzes, umgesetzt wird, und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird, und eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI),
Figure imgf000127_0002
(VI), in der R5, R6, R7a, R8, p und T die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche haben und A für N steht, in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens eines geeigneten Kupplungsreagenzes, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umgesetzt wird,
Figure imgf000127_0003
in der X R1, R2, R4, R5 R6, R7a, R8, n, p und T sowie - ' die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche haben und A für N steht; oder dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel (II),
Figure imgf000128_0001
(II) in der X, R1, R2, R4 und n eine Bedeutung gemäß einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche haben, in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens eines geeigneten Kupplungsreagenzes, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder (IV),
R6
Figure imgf000128_0002
(IM) (IV) in der Hai für ein Halogen, vorzugsweise für Cl oder Br steht, und R5, R6, R7a, R8, p,
' - - ' und T jeweils die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche haben und A für CH oder C steht, in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens eines geeigneten Kupplungsreagenzes, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umgesetzt wird,
Figure imgf000129_0001
(i).
in der X, R1, R2, R4, R5 R6, R7a, R8, n, p, und T die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche haben und A für CH oder C steht.
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