WO2012017114A1 - Procedimiento de obtención de derivados de azetidinas - Google Patents

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WO2012017114A1
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heteroaryl
compound
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Alicia Boto Castro
Juan Antonio Gallardo Naranjo
Eleuterio ÁLVAREZ GONZÁLEZ
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Consejo Superior de Investigaciones Cientificas CSIC
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    • C07D205/12—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
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    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Definitions

  • the present invention relates to a method of azetidine synthesis based on radical cleavage reactions, which is simpler and more direct than the methods commonly used.
  • Azetidines are compounds of great interest due to their usefulness as synthetic intermediates and their biological activities.
  • derivatives of azetidine carboxylic acids are valuable as precursors of other products of interest, such as proline derivatives, chiral allyl amines, chiral pyrrolidines, azepanes, etc.
  • AzeOH L-azetidin-2-carboxylic acid
  • azetidine carboxylic acids [ ⁇ a) De Kimpe et al, Chem. Rev. 2002, 102, 29; (b) Couty et al, Mini- Rev. Org. Chem. 2004, 1, 133; (c) Brandi et al, Chem. Rev. 2008, 108, 3988]. It should be clarified that when the term azetidine is used, azetidine-2-ones ( ⁇ -lactams) that have specific synthesis methods are not contemplated.
  • azetidines are formed by intramolecular nucleophilic substitution (delation of alkyl or benzylamines, producing the exit of halogen, mesylate, tosylate, opening of epoxides, etc.). They are also formed by haloamination or selenoamination reactions of olefins, addition of amines on double bonds conjugated with carbonyl groups, addition of allylsilanes or vinyl esters to mines, or insertion of carbons in NH bonds.
  • CC bonds such as the intramolecular addition of ester and ketone enolates, as well as other anions derived from alkylnitriles, phosphonates, etc. on alkyl halides, mesylates, triflates, epoxides, aldehydes, olefins conjugated with carbonyl groups or electron attractors, etc.
  • CC links have been generated by radical reactions.
  • azetidines are formed by reduction of ⁇ -lactams, as in the case of the formation of some 2-aryl azetidines that are inhibitors of cholesterol absorption (WO2010018329). In other cases, azetidines are formed by cycloadditions (US2010069346).
  • the present invention describes an effective methodology for the direct conversion of easily obtainable substrates into products with high added value.
  • serine derivatives can be converted to 4-aryl azetidine carboxylic acids.
  • the procedure uses a sequential process that couples a radical cleavage to an oxidation, which is followed by the addition of the nucleophile and cyclization. This process takes place in good yields and diastereomeric azetidines can be easily separated.
  • the methodology can spread to other substrates such as amino sugars.
  • a peracetylated glucosamine was transformed into substituted iminoaz ⁇ cares that are analogs of C-nucleosides.
  • the present invention relates to a process for obtaining azetidines comprising:
  • the compound containing a -NH-Y-OH group is a compound containing a -NH-Y-OH group
  • R1 is selected from H, CrC-e alkyl, -C (O) R 4 or -C (O) OR 4 , where R 4 is selected from C1-C-6 alkyl, aryl or heteroaryl,
  • R 2 is selected from H, C 1 -C 6 alkyl, -C (O) ORs, aryl or heteroaryl, where R 5 is selected from Ci-C 6 alkyl, aryl or heteroaryl,
  • R 3 is selected from H, CrC 6 alkyl, O-Ci-C 6 alkyl, aryl or heteroaryl.
  • R 1 is -C (O) R 4 , R 4 being aryl and more preferably R 4 is phenyl.
  • R 2 is -C (O) OR 5i with R 5 being CC 4 alkyl or aryl and more preferably, R5 is methyl.
  • R3 is H or alkyl.
  • the compound containing a group -NH- (Y) 2 -OH is a compound of formula (II)
  • R1 is selected from H, C1-C6 alkyl, -C (O) R 4 or -C (O) OR 4 , where R 4 is selected from C1-C-6 alkyl, aryl or heteroaryl,
  • R 6 -Re are independently selected from H, OH, CC 6 alkyl, -OR 9 , - OC (O) Rg, -CH 2 -OC (O) Rg, where R 9 is selected from CrC 6 alkyl, aryl or heteroaryl ,
  • R1 is -C (O) R 4 wherein R 4 C1-C4 and more preferably, R 4 is methyl.
  • Re and R7 are -OC (O) Rg, where Rg is CrC 4 alkyl and more preferably, Rg is CH 3 .
  • the nucleophile of step (b) is a compound of formula (III):
  • Z is selected from aryl or heteroaryl
  • R 0 is selected from H, CrC-6 alkyl, or substituted or unsubstituted aryl,
  • R11 is selected from H, C-C6 alkyl or substituted or unsubstituted aryl, and may form a bond with the group Z and
  • Ri 2 is selected from H, C1-C-6 alkyl or substituted or unsubstituted aryl.
  • Z is phenyl.
  • R10 is H or phenyl.
  • Rn is H or alkyl.
  • Ri 2 is H.
  • the compound of formula (III) is selected from the following group:
  • step (b) wherein the cooling of step (b) is carried out in a temperature range of -78 ° C to 3 e C, preferably at 0 ° C.
  • the process of the present invention can be carried out with various radical cleavage reagents such as, but not limited to, lead tetraacetate, HgO / iodine or the diacetoxyiodobenzene ⁇ DIB) / iodine system, the latter being preferable.
  • alkyl refers, in the present invention, to hydrocarbon radicals, linear or branched, having 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 6, and which are attached to the rest of the molecule by a single bond, for example, methyl, ethyl, n-propyl, / -propyl, n-butyl, tere-butyl, sec-butyl, n-pentyl, n-hexyl etc.
  • the alkyl groups may be optionally substituted by one or more substituents such as halogen (called haloalkyl), hydroxy, alkoxy, carboxy, carbonyl, cyano, acyl, alkoxycarbonyl, amino, nitro, mercapto and alkylthio.
  • substituents such as halogen (called haloalkyl), hydroxy, alkoxy, carboxy, carbonyl, cyano, acyl, alkoxycarbonyl, amino, nitro, mercapto and alkylthio.
  • aryl refers in the present invention to a phenyl, naphthyl, indenyl, phenanthryl or anthracil radical.
  • the aryl radical may be optionally substituted by one or more substituents such as alkyl, haloalkyl, aminoalkyl, dialkylamino, hydroxy, alkoxy, phenyl, mercapto, halogen, nitro, cyano and alkoxycarbonyl.
  • Heteroaryl refers to an aryl that has at least one heterocycle.
  • the process of the present invention has several advantages over known methods: (a) It allows the direct transformation of serine derivatives into azetidines of high added value. In a conventional process the conversion it would involve several steps (cleavage of the hydroxymethyl group of the serine, formation of a minor ion, addition of the nucleophile, delation).
  • Fig. 2. Shows the crystalline structure of compound 32 obtained by X-rays.
  • the process is initiated by radical decarboxylation, by treating precursor 1 with (diacetoxyiodo) benzene (DIB) and iodine.
  • Decarboxylation results in a C-radical 2 that reacts with iodine to give a-iodoamines 3.
  • the iodine is replaced by acetate ions that come from the reagent, to give the A /, Oacetal 4.
  • This acetal is in equilibrium with the acyliminium ion 5, which can being trapped by vinyl sands, to give rise to intermediate 6.
  • the amide group nitrogen acts as a nucleophile, giving rise to 4-aryl azetidine 7.
  • reaction worked well with various nucleophiles (reagents 8-14), resulting in azetidines 15-27 in good overall yields (66-91%).
  • azetidines 15-27 in good overall yields (66-91%).
  • unsaturated product 28 was also isolated, which could be formed from intermediate 6 or by opening azetidine 27.
  • reaction gives good results even when highly impaired or stressed products are generated, as in the case of polycyclic systems 25-26 and the diaryl compound 27.
  • Table 1 nucleophiles of formula (III) and azetidines obtained in the examples.
  • the process is versatile and can be extended to other substrates.
  • the sugar amine 29 was treated under the conditions of cleavage-alkylation-cyclization, using alkene 14 as nucleophiium, to generate azetidines 30 and 31.
  • a 5: 1 ratio of diastereomers was obtained, the isomer being the isomer (3S) the majority diastereomer.
  • Azetidines 30 and 31 are iminoaz ⁇ ca analogues of C-nucleosides. Since there are few methodologies for obtaining highly functionalized arii azetidines, this process is currently being studied with other carbohydrate systems.
  • the diastereomeric azetidines were easily separated by chromatography.
  • azetidine 31 was heated to produce ring opening, generating allylamine 32 in quantitative yield.
  • the X-ray analysis of compound 32 confirmed the assigned stereochemistry.
  • the following scheme shows the conversion in one step of amino sugar 29 in azetidines 30 and 31, and the thermal conversion of product 31 in allylamine 32.
  • the X-ray analysis of the crystalline structure of 32 ( Figure 2) confirmed The proposed stereochemistry.
  • the ORTEP representation shows the thermal ellipsoids at the 30% probability level. For clarity, most of the H have been omitted.
  • Ci 8 H 16 CINO 3 331 .0789 / 329.0819; observed, 331.0773 / 329.0826; cale, for Ci 6 H 13 37 CINO, 272.0656; observed, 272.0667.
  • the 2,3,4,6-tetraacetylated glucosamine 29 (200 mg, 0.58 mmol) was subjected to the cleavage-oxidation-alkylation-cyclization process, as described above, giving rise to products 30 (32 mg, 11 %) and 31 (158 mg, 54%).
  • Method A (shown in the scheme): The serine derivative 1 was transformed into product 33 according to the method described by Boto, Hernández et al [J. Org. Chem. 2007, 72, 7260]. For this, the serine derivative 1 (223 mg, 1 mmol) was dissolved in dry CH2CI2 (14 mL) and treated with DIB (805 mg, 2.5 mmol) and iodine (254 mg, 1 mmol). The mixture was stirred at room temperature (26 ° C) under irradiation with visible light. After 3 h, dry methanol (1 mL) was injected and the solution was stirred for 1 h.
  • reaction mixture was poured onto a saturated aqueous solution of sodium thiosulfate and extracted with dichloromethane.
  • the organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and the solvent evaporated in vacuo, yielding pure product 33 (207 mg, 93%).
  • Method B Alternatively, commercial hippuric acid (195 mg, 1 mmol) is dissolved in dry methanol and a catalytic amount of acid (sulfuric acid in methanol, or toluenesulfonic acid or camphorsulfonic acid) is added. After stirring for 20 h, the reaction mixture is slowly poured onto a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, cooled to 0 ° C with ice. When the evolution of CO2 ceases, it is stirred and then extracted with dichloromethane. The organic phase is washed with water, and dried and concentrated as before, resulting in pure product 33 (215 mg, 97%).
  • acid sulfuric acid in methanol, or toluenesulfonic acid or camphorsulfonic acid

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Abstract

La presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis de azetidina basado en reacciones de escisión radicalarias, que es más sencillo y directo que los métodos utilizados habitualmente. En dicho procedimiento se hace reaccionar un compuesto que contiene un alquilo C2 sustituido o sin sustituir, con un nucleófilo que contiene un grupo -CH=CH-Z, donde Z puede ser arílo o heteroarilo.

Description

PROCEDIMIENTO DE OBTENCION DE DERIVADOS DE AZETi DINAS
La presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis de azetidina basado en reacciones de escisión radicalarias, que es más sencillo y directo que los métodos utilizados habitualmente. En dicho procedimiento se hace reaccionar un compuesto que contiene un alquilo C2 sustituido o sin sustituir, con un nucleofilo que contiene un grupo -CH=CH-Z, donde Z puede ser arilo o heteroarilo.
ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR
Las azetidinas son compuestos de mucho interés debido a su utilidad como intermedios sintéticos y a sus actividades biológicas. En particular, los derivados de ácidos azetídín carboxílícos (AzeOHs) resultan valiosos como precursores de otros productos de interés, como derivados de prolina, alil aminas quirales, pirrolídinas quirales, azepanos, etc [F. Couty, G. Evano, Synlett, 2009, 3050] y por ser componentes de varios fármacos y compuestos bioactivos [WO2009-046859, WO2009-046859]. El ácido L-azetidin-2- carboxílico (AzeOH) se ha usado en varios fármacos, como el inhibidor de trombina melagatran.
Figure imgf000002_0001
melagatran
inhibidor de ia trombina
Además, la rígida unidad del ácido ha sido incorporada a péptidos para modular sus conformaciones y por tanto sus actividades biológicas [García- López, González-Muñiz et al, J. Org. Chem. 2008, 73, 1704]. Algunos derivados de ácidos azetidin carboxílícos presentan también grupos arilo (ej. 4- aril-2-AzeOHs,) [Ghorai et al, Tetrahedron Lett. 2009, 50, 1 105]. C(0)R
X R'
4-aril-2-AzeOHs
Hal, O-alquilo,
H-peptidilo, etc
H, acilo, a!quilo,
peptidilo, etc
alquilo, 0-alquilo: OH,
NH2, peptidilo, etc
Estos compuestos pueden servir como precursores de 2-aril azetidinas, una clase de análogos de nucleósidos con anillos de cuatro miembros. Por otra parte, el anillo aromático puede ser funcionalizado con grupos halo, alcoxilo, arilo, alquilo, etc. La introducción de esta unidad en péptidos {X = peptidilo) podría usarse para generar rigidez, liposolubilidad u otros rasgos, con el fin de mejorar la actividad biológica.
Dado su interés como reactivos químicos o componentes de fármacos, existen distintos métodos de fabricación de azetidinas conocidos en el estado de la técnica, algunos de los cuales son aplicables a los ácidos azetidin carboxilicos (AzOHs): [{a) De Kimpe et al, Chem. Rev. 2002, 102, 29; (b) Couty et al, Míni- Rev. Org. Chem. 2004, 1, 133; (c) Brandi et al, Chem. Rev. 2008, 108, 3988]. Hay que aclarar que cuando se emplea el término azetidina, no se contemplan las azetídín-2-onas (β-lactamas) que tienen métodos de síntesis específicos. En la mayoría de estos casos, las azetidinas se forman por sustitución nucleofílica intramolecular (delación de alquil o bencilaminas, produciendo la salida de grupos halógeno, mesilato, tosilato, apertura de epóxidos, etc). También se forman por reacciones de haloamínación o selenoaminación de olefinas, adición de aminas sobre dobles enlaces conjugados con grupos carbonilo, adición de alilsilanos o vínil ésteres a ¡minas, o inserción de carbenos en enlaces N-H. Mención aparte supone la formación del anillo de cuatro miembros por formación de un enlace C-C, como la adición intramolecular de enolatos de ésteres y cetonas, así como otros aniones derivados de alquilnitrilos, fosfonatos, etc sobre haluros de alquilo, mesilatos, triflatos, epóxidos, aldehidos, olefínas conjugadas con grupos carbonilo o atractores de electrones, etc. A veces los enlaces C-C se han generado mediante reacciones radícalarías.
En algunos casos las azetidínas se forman por reducción de β-lactamas, como en el caso de formación de algunas 2-aril azetidínas que son inhibidoras de la absorción de colesterol (WO2010018329). En otros casos, las azetidínas se forman mediante cícloadiciones (US2010069346).
En el caso de los ácidos azetidin carboxílicos, hay relativamente pocas metodologías sintéticas, en especial si los ácidos están sustituidos. La oferta comercial es escasa, y los productos disponibles son muy caros. De hecho, muchas patentes recientes se ocupan exclusivamente de desarrollar procesos de fabricación de AzeOHs [US20030149280, AU2008302746A1 , WO2004035538]. Los ácidos 4-aril-2-azetidin carboxilicos son todavía más escasos [Foubelo, Yus et al J. Org, Chem. 2009]. Por ello, el desarrollo de métodos eficaces para su preparación a partir de materiales de partida baratos sería de interés para las empresas químicas y farmacéuticas.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención describe una metodología eficaz para la conversión directa de sustratos de fácil obtención en productos de alto valor añadido. Así, los derivados de serina pueden convertirse en ácidos 4-aril azetidin carboxílicos. El procedimiento utiliza un proceso secuencial que acopla una escisión radicalaria a una oxidación, a la que siguen la adición del nucleófilo y la cíclación. Este proceso transcurre en buenos rendimientos y las azetidínas diastereoméricas pueden separarse fácilmente. Además, la metodología puede extenderse a otros sustratos como los amino azúcares. Así, una glucosamina peracetilada fue transformada en iminoazúcares sustituidos que son análogos de C-nucleósidos.
En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento de obtención de azetidinas que comprende:
a) Tratamiento de un compuesto que contiene un grupo NH-Y-OH donde Y es un alquilo C2 sustituido o sin sustituir, con un reactivo de escisión radicalaría en presencia de luz visible.
b) enfriamiento de la mezcla obtenida en (a) y adición de un ácido de Lewis y de un nucleófiio que contiene un grupo -CH=CH-Z, donde Z se selecciona entre arilo o heteroarilo.
En una realización preferida, el compuesto que contiene un grupo -NH-Y-OH
Figure imgf000005_0001
es un compuesto de fórmula (I)
)
donde
R1 se selecciona entre H, alquilo CrC-e, -C(O)R4 ó -C(O)OR4, donde R4 se selecciona entre alquilo C1-C-6, arilo o heteroarilo,
R2 se selecciona entre H, alquilo C1 -C6, -C(O)ORs, arilo o heteroarilo, donde R5 se selecciona entre alquilo C-i -C6, arilo o heteroarilo,
R3 se selecciona entre H, alquilo CrC6, O-alquilo C-i -C6, arilo o heteroarilo.
Preferiblemente, R1 es -C(O) R4, siendo R4 arilo y más preferiblemente R4 es fenilo.
Preferiblemente, R2 es -C(O)OR5i siendo R5 alquilo C C4 o arilo y más preferiblemente, R5 es metilo. Preferiblemente, R3 es H o alquilo.
En otra realización preferida, el compuesto que contiene un grupo -NH-(Y)2-OH es un compuesto de fórmula (II)
Figure imgf000006_0001
donde
R1 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, -C(O)R4 ó -C(O)OR4, donde R4 se selecciona entre alquilo C1 -C-6, arilo o heteroarilo,
R6-Re se seleccionan independientemente entre H, OH, alquilo C C6, -O-R9, - OC(O)Rg, -CH2-OC(O)Rg, donde R9 se selecciona entre alquilo CrC6, arilo o heteroarilo,
Preferiblemente, R1 es -C(O)R4, siendo R4 un alquilo C1-C4 y más preferiblemente, R4 es metilo.
Preferiblemente, Re y R7 son -OC(O)Rg, siendo Rg alquilo CrC4 y más preferiblemente, Rg es CH3.
En otra realización preferida, el nucleófilo de la etapa (b) es un compuesto de fórmula (III):
Figure imgf000006_0002
(III) donde
Z se selecciona entre arilo o heteroarilo,
R 0 se selecciona entre H, alquilo CrC-6, o arilo sustituido o sin sustituir,
R11 se selecciona entre H, alquilo C -C6 o arilo sustituido o sin sustituir, pudíendo formar un enlace con el grupo Z y
Ri2 se selecciona entre H, alquilo C1 -C-6 o arilo sustituido o sin sustituir.
Preferiblemente, Z es fenilo. Preferiblemente, R10 es H o fenilo.
Preferiblemente, Rn es H o alquilo.
Preferiblemente, Ri2 es H.
Más preferiblemente, el compuesto de fórmula (III) se selecciona del siguiente grupo:
Figure imgf000007_0001
Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que el enfriamiento de la etapa (b) se realiza en un rango de temperaturas de -78 °C a 3 eC, preferiblemente a 0 °C. El procedimiento de la presente invención puede realizarse con diversos reactivos de escisión radicalaria como por ejemplo, pero sin limitarse a, tetraacetato de plomo, HgO/yodo o el sistema diacetoxiyodobenceno {DIB)/yodo, siendo preferible éste último. El término "alquilo" se refiere, en la presente invención, a radicales de cadenas hidrocarbonadas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 6, y que se unen al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n- butilo, tere-butilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo etc. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como halógeno (denominándose haloalquilo), hidroxílo, alcoxilo, carboxílo, carbonilo, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio.
El término "arilo" se refiere en la presente invención a un radical fenilo, naftilo, indenilo, fenantrilo o antracilo. El radical arilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes tales como alquilo, haloalquilo, amínoalquilo, dialquilamino, hidroxílo, alcoxilo, fenilo, mercapto, halógeno, nitro, ciano y alcoxicarbonilo. "Heteroarilo" se refiere a un arilo que posee al menos un heterociclo.
El procedimiento de la presente invención presenta varias ventajas respecto a los métodos conocidos: (a) Permite la transformación directa de derivados de serina en azetidinas de alto valor añadido. En un proceso convencional la conversión supondría varios pasos (escisión del grupo hidroximetilo de la serina, formación de un ión ¡minio, adición del nucleófilo, delación).
(b) Al ser una conversión directa, se evita la purificación de productos intermedios, lo que supone un ahorro en tiempo y materiales, así como una disminución de los residuos que hay que tratar. Para activar la escisión se usa una energía "limpia" como la luz solar u otro tipo de luz visible. Los reactivos usados son poco tóxicos, y se desactivan fácilmente al final. Por todo ello, el proceso puede considerarse que cumple con los criterios de "química verde" (más respetuosa con el medio ambiente) respecto a los procesos convencionales.
(c) El procedimiento tiene rendimientos globales buenos o excelentes, lo que indica que cada etapa del mismo ha transcurrido con excelentes rendimientos.
(d) Se usan condiciones de reacción muy suaves, que permiten una gran variedad de grupos funcionales y sustituyentes en la molécula.
(e) Dado que supone la transformación de residuos de serina, este proceso puede ser aplicado a la modificación selectiva y directa de péptidos y depsipéptidos. Permitiría la introducción de dos unidades más rígidas (azetidina y anillo aromático), lo que podría servir para modular la conformación y actividad del péptido.
(f) Finalmente, el proceso es muy versátil y puede ser aplicado a otros sustratos, por ejemplo, a partir de amíno azúcares se pueden obtener azetidinas con cadenas polihidroxíladas (iminoazúcares de seríes poco comunes).
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos y dibujos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención. DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Fig. 1. Conformación propuesta para el intermedio carbenio 6 (R = Ph) antes del cierre de anillo.
Fig. 2. Muestra ia estructura cristalina del compuesto 32 obtenida por rayos X.
EJEMPLOS
A continuación se ilustrará la invención mediante unos ensayos realizados por los inventores, que pone de manifiesto la especificidad y efectividad del procedimiento de obtención de azetidinas descrito en la presente invención.
A. DESCRIPCIÓN DEL PROCEDIMIENTO
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0002
3 X = I \
4 X = OAc >
El proceso se inicia mediante una descarboxilacion radicalaria, al tratar al precursor 1 con (diacetoxiyodo)benceno (DIB) y yodo. La descarboxilacion da lugar a un C-radical 2 que reacciona con yodo para dar las a-yodoaminas 3. El yodo es reemplazado por iones acetato que provienen del reactivo, para dar el A/,Oacetal 4. Este acetal está en equilibrio con el ión acíliminio 5, que puede ser atrapado por vinil árenos, para dar lugar al intermedio 6. Luego el nitrógeno del grupo amida actúa como nucleófilo, dando lugar a la 4-aril azetidina 7.
Se estudiaron diferentes condiciones de reacción para optimizar el proceso, usando distintos ácidos de Lewis, disolventes, temperaturas, tiempos de reacción y cantidades de reactivos. Bajo las condiciones optimizadas, el sustrato 1 fue tratado con DIB y yodo en CH2CI2 a temperatura ambiente, en presencia de luz visible. Luego se enfrió la mezcla de reacción a 0 °C y se añadieron el vinil areno y el ácido de Lewis (trífluoruro de boro o trifluorometanosulfonato de trimetilsililo).
La reacción funcionó bien con diversos nucleófilos (reactivos 8-14), dando lugar a las azetidinas 15-27 en buenos rendimientos globales (66-91 %). Cuando se usó el nucleófilo impedido 14, se aisló también el producto insaturado 28, que podría formarse a partir del intermedio 6 o por apertura de la azetidina 27.
Hay que destacar que la reacción da buenos resultados incluso cuando se generan productos altamente impedidos o tensionados, como en el caso de los sistemas policíclícos 25-26 y el compuesto diarílico 27.
Productos
Vinil areno adición (%)
Figure imgf000012_0001
8 X = H 15 (58%) 16 (20%)
9 X = CI 17 (55%) 18 (16%)
10 X = Me 19 (45%)a 20 (21 %) a
11 X = Ph 21 (62%) £ 22 (29%) a
Figure imgf000012_0002
12 23 (46%) a 24 (29%) a
Figure imgf000012_0003
13 n = 0 25 (31 %) 26 (42%)
Figure imgf000012_0004
27 (59%) 28 (1 1 %)
a Se usó TMSOTf como ácido de Lewis (en vez de BF3OEt2).
Tabla 1 : nucleófilos de fórmula (III) y azetidinas obtenidas en los ejemplos.
Es interesante comprobar que para cuando se usan los nucleófilos 8-12, los productos mayoritaríos son los 2,4-c/s (compuestos 15, 17, 19, 21 y 23), aunque están más impedidos que los trans (productos 16, 18, 20, 22 y 24). Una posible explicación se encuentra en la figura 1 , que muestra una conformación de mínima energía para el intermedio 6 (R = Ph) antes del cierre de anillo. En esta conformación se reducen las interacciones estéricas no favorables, y cuando se produce la ciclación, se genera la azetidína 2,4-c/s 15. Con grupos arilo de mayor tamaño, las interacciones estéricas entre los grupos Ar y C02Me aumentan, y se reduce la diastereoselectividad (dr varía del 3:1 para 15:16 al 1 .5:1 para 23:24). En el caso del nucleófílo bicíclico 13, el isómero mayoritarío es el 2,4-frans 26, que presenta menos congestión estérica.
El proceso es versátil y puede ser extendido a otros sustratos. Por ejemplo, el amíno azúcar 29 fue tratado bajo las condiciones de escisión-alquílación- ciclación, usando al alqueno 14 como nucleofiio, para generar las azetidinas 30 y 31. En ei proceso se obtuvo una proporción 5:1 de diastereómeros, siendo ei isómero (3S) el diastereómero mayoritarío.
Las azetidinas 30 y 31 son iminoazúcares análogos de C-nucleósidos. Dado que hay pocas metodologías para obtener arii azetidinas altamente funcionalizadas, actualmente se está estudiando este proceso con otros sistemas de carbohidratos.
Las azetidinas diastereoméricas se separaron fácilmente por cromatografía. Para estudiar su uso como intermedios sintéticos quirales, la azetidína 31 se calentó para producir apertura del anillo, generando la alilamina 32 en rendimiento cuantitativo. El análisis de Rayos-X del compuesto 32 confirmó las estereoquímicas asignadas. En el siguiente esquema se muestra la conversión en un paso del aminoazúcar 29 en las azetidinas 30 y 31 , y ia conversión térmica del producto 31 en la alilamina 32. El análisis de Rayos-X de la estructura cristalina de 32 (figura 2) confirmó las estereoquímicas propuestas. La representación ORTEP muestra las elipsoides térmicas al nivel de probabilidad del 30%. Para mayor claridad, la mayoría de los H han sido omitidos.
Figure imgf000014_0001
29 30 (3R, 1 1%)
31 (3S, 54%)
CHCI3;
(3S)
70 °C
Figure imgf000014_0002
32 (99%)
Procedimiento para la Secuencia de Escisión-Oxidación-Alquilación- Ciclación. A una disolución del éster metílico de la /V-benzoil serina 1 (50 mg, 0.22 mmol) en CH2CI2 seco (12 ml_) se le añadió yodo (60 mg, 0.22 mmol) y (díacetoxiyodo)benceno (DIB) (180 mg, 0.56 mmol). La mezcla de reacción se agitó por 2 h a temperatura ambiente (26 °C) y bajo irradiación de luz visible. Luego se enfrió a 0 °C y se añadió el vínil areno (1 .12 mmol), seguido por la adición gota a gota de BF3OEt2 (85 pL, 0.67 mmol) o bien TMSOTf (120 μί, 0.67 mmol). Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara temperatura ambiente y se agitó durante 4 h más; luego se vertió en una mezcla 1 :1 (10 mL) de disolución acuosa al 10% de tiosulfato sódico y de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Tras extraer con CH2CI2, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos/EtOAc 90:10) dando los productos 15-28.
B. SINTESIS Y CARACTERIZACION DE LAS AZETIDINAS OBTENIDAS POR EL PROCEDIMIENTO DE LA INVENCIÓN (2S*,4/T)-W-benzoil-4-fenil-2-azetidin carboxilato de metilo (15) y (2/?*,4fí*)- A -benzoil-4-fenii-2-azetidin carboxilato de metilo (16) Phl(OAc}2: l2, Ph Ph
l ?H hv, luego 0 °C, k k
'
Figure imgf000015_0001
Bz
C02Me 3'OEt2, 'NY ¿¾Me + Bz'NY ¿02Me
1 "^Ph 15 (58%) 16 (20%)
Se obtuvieron a partir del derivado de serina 1 usando estireno como nucleofilo y BF3OEt2 como ácido de Lewis (58% del 2,4-cis 15 y 20% del 2,4-frans 16). Compuesto 15: Sólido blanco, p.f.74-75 QC (por evaporación del disolvente); IR 3030, 1742, 1652, 1276 cm"1; H RMN (500 MHz, CDCI3) δΗ 2.12 (1H, ddd, J = 11.6, 11.6, 13.6 Hz), 2.54 (1H, ddd, J= 2.8, 4.8, 13.6 Hz), 3.80 (3H, s), 4.59 (1H, dd, J= 4.8, 11.4 Hz), 5.32 (1H, dd, J= 2.8, 11.6 Hz), 7.37-7.40 (3H, m), 7.41-7.43 (4H, m), 7.45 (1H, dd, J = 7.2, 8.8 Hz), 8.03 (2H, d, J= 7.1 Hz); 13C RMN (125.7 MHz, CDCI3) 5C 32.4 (CH2), 52.4 (CH3), 56.5 (CH), 76.2 (CH),
125.8 (2 x CH), 127.6 (2 x CH), 128.0 (2 x CH), 128.5 (CH), 128.8 (2 x CH),
130.9 (CH), 133.1 (C), 139.7 (C), 157.0 (C), 172.5 (C). MS m/z (intensidad relativa) 295 (M+, 43), 236 (M+ - CO2Me, 72), 130 (M+ - H - CO2Me - COPh, 14), 105 (COPh+, 100), 77 (Ph+, 39). HRMS cale, para C18H17NO3: 295.1208, encontrado: 295.1212; cale, para Ci6H14NO: 236.1075, encontrado: 236.1076. Anal. Cale, para Ci8Hi7NO3: C, 73.20; H, 5.80; N, 4.74. Observado: C, 73.39; H, 5.86; N, 4.54.
Compuesto 16: Sólido blanco, p.f.63-64 eC (por evaporación del disolvente); IR 2956, 1738, 1650, 1283 cm1; 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δΗ 2.19 (1 H, ddd, J = 5.7, 9.3, 14.8 Hz), 2.48 (1H, ddd, J = 3.8, 3.9, 14.0 Hz), 3.82 (3H, s), 4.44 (1H, dd, J= 4.2, 5.6 Hz), 5.46 (1H, dd, J= 3.6, 9.3 Hz), 7.34-7.45 (7H, m), 7.47 (1H, dd, J= 7.2, 7.4 Hz), 8.06 (2H, d, J= 7.2 Hz); 13C RMN (125.7 MHz, CDCI3) 5C 31.0 (CH2), 52.5 (CH3), 54.0 (CH), 73.8 (CH), 125.6 (2 x CH), 127.6 (2 x CH), 128.1 (2 xCH), 128.3 (CH), 128.7 (2 x CH), 131.0 (CH), 133.3 (C), 140.0 (C), 157.1 (C), 172.8 (C); MS m/z (intensidad relativa) 295 (M+, 19), 236 (M+ - CO2Me, 31), 105 (COPh+, 100), 77 (Ph+, 38); HRMS cale, para C18H17NO3: 295.1208, encontrado: 295.1216; cale, para Ci6H14NO: 236.1075, encontrado: 236.1079. Anal. Cale, para Ci8Hi7N03: C, 73.20; H, 5.80; N, 4.74. Observado: C, 73.22; H, 5.86; N, 4.61 .
(2S*,4 ?*)-/V-benzoil-4-(4-clorofenil)-2-azetidin carboxilato de metilo (17) y (2fí*,4/?*)-N-benzoil-4-(4-clorofenil)-2-azetidín carboxilato de metilo (18)
Figure imgf000016_0001
17 (55%) 18 (1 6%)
Se obtuvieron a partir del derivado de serína 1 usando 4-cloroestíreno como nucleófílo y BF3 «OEt2 como ácido de Lewis (55% del 2,4-c/s 17 y 16% del 2,4- trans 18). Compuesto 17: Sólido blanco, p.f. 1 17-1 18 9C (por evaporación del disolvente); IR 3008, 1742, 1652 errf1 ; 1H RMN (500 MHz) δΗ 2.07 (1 H, ddd, J = 1 1 .6, 1 1 .6, 13.7 Hz), 2.52 (1 H, ddd, J = 2.8, 4.8, 13.7 Hz), 3.80 (3H, s), 4.58 <1 H, dd, J = 4.8, 1 1 .5), 5.31 (1 H, dd, J = 2.8, 1 1 .8 Hz), 7.35-7.41 (7H, m), 7.45 (1 H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 8.00 (2H, d, J = 7.9 Hz); 13C RMN (125.7 MHz) δ0 32.3 (CH2), 52.4 (CH3), 56.4 (CH), 75.5 (CH), 127.2 (2 x CH), 127.5 (2 x CH), 128.1 (2 x CH), 129.0 (2 x CH), 131 .0 (CH), 132.9 (C), 134.4 (C), 138.2 (C), 156.7 (C), 172.3 (C); MS m/z (intensidad reí) 331/329 (M+, 1/4), 272/270 (M+ - COOCH3, 14/40), 140/138 ([CI(Ph)CH=CH2]+, 4/12), 105 (COPh+, 100), 77 (Ph+, 27); HRMS cale. para Ci8H16CINO3, 331 .0789/329.0819; observado, 331 .0773/329.0826; cale, para Ci6H13 37CINO, 272.0656; observado, 272.0667. Anal. Cale, para C18H16CINO3: C, 65.56; H, 4.89; N, 4.25. Observado: C, 65.56; H, 4.88; N, 4.23.
Compuesto 18: Sólido blanco, p.f. 107-108 °C (por evaporación del disolvente); IR 3012, 1737, 1650 cm~1 ; 1H RMN (500 MHz) δΗ 2.12 (1 H, ddd, J = 5.7, 9.6, 15.3 Hz), 2.45 (1 H, ddd, J = 3.6, 3.6, 14.0 Hz), 3.82 (3H, s), 4.43 (1 H, dd, J = 3.8, 5.7 Hz), 5.43 (1 H, dd, J = 3.4, 10.5 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.40 (2H, dd, J = 7.6, 7.8 Hz), 7.47 (1 H, dd, J = 7.2, 7.4 Hz), 8.03 (2H, d, J = 7.1 Hz); 13C RMN (125.7 MHz) 5C 30.9 (CH2), 52.6 (CH3), 54.0 (CH), 73.2 (CH), 127.0 (2 x CH), 127.6 (2 x CH), 128.1 (2 x CH), 129.0 (2 x CH), 131 .1 (CH), 133.0 (C), 134.2 (C), 138.4 (C), 157.0 (C), 172.7 (C); MS m/z (intensidad rel) 331/329 (M+, 22/64), 272/270 (M+ - COOCH3, 18/55), 140/138 ([CI(Ph)CH=CH2]+, 13/42), 105 (COPh+, 100), 77 (Ph+, 81 ); HRMS cale, para C18H16CIN03, 331 .0789/329.0819; observado, 331 .0799/329.0815; cale, para C16H13CINO, 272.0656/270.0686; observado, 272.0649/270.0684. Anal. Cale. para Ci8H16CIN03: C, 65.56; H, 4.89; N, 4.25. Observado: C, 65.61 ; H, 4.96; N, 4.10.
(2S*,4/?*)-/\í-benzoil-4-(4-metilfen»l)-2-azetídin carboxilato de metilo (19) y (2/?*,4/?*)-f^benzoii-4-(4-metHfenil)-2-azetidin carboxilato de metilo (20)
Figure imgf000017_0001
19 (45%) 20 (21 %)
Se obtuvieron a partir del derivado de serina 1 usando 4-metilestireno como nucleófílo y TMSOTf como ácido de Lewis (45% del 2,4-c/s 19 y 21 % del 2,4- trans 20).
Compuesto 19: Sólido blanco, p.f. 102-103 eC (por evaporación del disolvente); IR 3012, 1741 , 1651 errf1 ; 1H RMN (500 MHz) δΗ 2.1 1 (1 H, ddd, J = 1 1 .6, 1 1 .7, 13.3 Hz), 2.38 (3H, s), 2.50 (1 H, ddd, J = 2.8, 4.8, 13.6 Hz), 3.80 (3H, s), 4.57 (1 H, dd, J = 4.5, 1 1.5 Hz), 5.28 (1 H, d, J = 2.8, 1 1 .8 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.37 (2H, dd, J = 6.1 , 7.4 Hz), 7.43 (1 H, dd, J = 6.6, 7.2 Hz), 8.01 (2H, d, J = 7.2 Hz); 13C RMN (125.7 MHz) 5C 21 .1 (CH3), 32.4 (CH2), 52.3 (CH3), 56.6 (CH), 76.1 (CH), 125.9 (2 χ CH), 127.6 (2 χ CH), 128.0 (2 x CH), 129.4 (2 x CH), 130.8 (CH), 133.2 (C), 136.7 (C), 138.3 (C), 157.0 (C), 172.6 (C); MS m/z (intensidad rel) 309 (M+, 37), 250 {M+ - COOCH3, 22), 105 (COPh+, 100), 77 (Ph+, 36); HRMS cale, para C19H19N03, 309.1365; observado, 309.1371 ; cale, para Ci7H16NO 250.1232; observado, 250.1227. Anal. Cale, para Ci9H19N03: C, 73.77; H, 6.19; N, 4.53. Observado: C, 73.80; H, 6.46; N, 4.30.
Compuesto 20: Sólido blanco, p.f. 1 17-1 18 eC (por evaporación del disolvente); IR 301 1 , 1737, 1649, 1514 crrT1 ; 1 H RMN (500 MHz) δΗ 2.19 (1 H, ddd, J = 5.7, 9.4, 15.0 Hz), 2.39 (3H, s), 2.45 (1 H, ddd, J = 3.8, 3.8, 14.0 Hz), 3.83 (3H, s), 4.45 (1 H, dd, J = 4.2, 5.5 Hz), 5.44 (1 H, dd, J = 3.5, 9.4 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.40 (2H, dd, J = 7.2, 7.8 Hz), 7.47 (1 H, dd, J = 6.0, 8.4 Hz), 8.06 {2H, d, J = 7.2 Hz); 13C RMN (125.7 MHz) δ0 21 .1 (CH3), 31 .0 (CH2), 52.4 (CH3), 54.0 (CH), 73.8 (CH), 125.6 (2 x CH), 127.6 (2 x CH), 128.0 (2 x CH), 129.4 (2 x CH), 130.9 (CH), 133.3 (C), 137.0 (C), 138.1 (C), 157.2 (C), 172.9 (C); MS m/z (intensidad rel) 310 (M+ + H, 6), 309 (M\ 28), 250 (M+ - COOCH3, 20), 105 (COPh+, 100), 77 (Ph+, 38); HRMS cale, para C 9H19NO3, 309.1365; observado, 309.1364; cale, para C17H16NO 250.1232; observado, 250.1241 . Anal. Cale, para Ci9H19NO3: C, 73.77; H, 6.19; N, 4.53. Observado: C, 73.61 ; H, 6.27; N, 4.39.
(2S*,4fí*)-Af-benzoil-4-(p-bifenil)-2-azetidin carboxilato de metilo (21) y (2/?*,4/?*)-A^benzoil-4-(p-bifenii)-2-azetidin carboxilato de metilo (22)
Figure imgf000018_0001
Se obtuvieron a partir del derivado de serina 1 usando 4-fenilestireno como nucleófilo y TMSOTf como ácido de Lewis (62% del 2,4-c/s 21 y 29% del 2,4- trans 22). Compuesto 21 : Sólido blanco, p.f. 126-127 9C (por evaporación del disolvente); IR 3018, 1742, 1649, 1488 crrf1 ; 1 H RMN (500 MHz) δΗ 2.18 (1 H, ddd, J = 1 1 .5, 1 1 .5, 13.7 Hz), 2.60 (1 H, ddd, J = 2.9, 4.9, 13.7 Hz), 3.81 (3H, s), 4.64 (1 H, dd, J = 4.8, 1 1.5 Hz), 5.38 (1 H, dd, J = 2.8, 1 1.7 Hz), 7.36 (1 H, dd, J = 7.4, 7.5 Hz), 7.41 (2H, dd, J = 7.0, 7.6 Hz), 7.46 (2H, dd, J = 7.0, 7.5 Hz), 7.48 (1 H, m), 7.50 (2H, d, = 8.3 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.07 (2H, d, J = 7.4 Hz); 3C RMN (125.7 MHz) 5C 32.4 (CH2), 52.4 (CH3), 56.5 (CH), 76.0 (CH), 126.3 (2 χ CH), 127.1 (2 x CH), 127.5 (2 χ CH), 127.6 (2 χ CH), 128.0 (2 x CH), 128.5 (CH), 128.8 (2 x CH), 130.9 (CH), 133.1 (C), 138.6 (C), 140.6 (C), 141 .6 (C), 156.9 (C), 172.5 (C); MS m/z (intensidad reí) 371 (M+, 33), 312 (M+ - COOCH3, 18), 266 (M+ - COPh, 6), 180 ( M+ - BzN=CHCO2CH3, 78), 105 (COPh+, 100), 77 (Ph+, 56); HRMS cale, para C24H21NO3, 371 .1521 ; observado, 371 .1523; cale, para C22H18NO, 312.1388; observado, 312.1386. Anal. Cale, para C24H21N03: C, 77.61 ; H, 5.70; N, 3.77. Observado: C, 77.43; H, 5.98; N, 3.66.
Compuesto 22: Sólido blanco, p.f. 1 17-1 18 SC (por evaporación del disolvente); IR 301 1 , 1738, 1649 cm- ; H RMN (500 MHz) δΗ 2.26 (1 H, ddd, J = 5.7, 9.4, 14.0 Hz), 2.52 (1 H, ddd, = 3.8, 7.6, 14.0 Hz), 3.83 (3H, s), 4.45 (1 H, dd, J = 4.0, 5.6 Hz), 5.52 (1 H, dd, J = 3.5, 9.5 Hz), 7.37 (1 H, dd, J = 7.4, 7.4 Hz), 7.42 (2H, dd, J = 7.4, 7.6 Hz), 7.44-7.48 (4H, m), 7.50 (1 H, dd, J = 7.4, 7.4 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.1 1 (2H, d, J = 7.5 Hz); 13C RMN (125.7 MHz) 5C 31 .0 (CH2), 52.5 (CH3), 54.0 (CH), 73.8 (CH), 126.1 (2 χ CH), 127.1 (2 x CH), 127.6 (4 χ CH), 127.6 (CH), 127.7 (2 χ CH), 128.1 (2 x CH), 128.8 (2 x CH), 131 .0 (CH), 133.3 (C), 138.9 (C), 140.6 (C), 141 .4 (C), 156.8 (C), 172.8 (C); MS m/z (intensidad reí) 371 (M+, 100), 312 (M+ - COOCH3, 33), 266 (M+ - COPh, 24), 180 ( M+ - BzN=CHCOOCH3, 17) 105 (COPh+, 18), 77 (Ph+, 6); HRMS cale, para C24H21 NO3, 371 .1521 ; observado, 371.1519; cale, para C22H18NO, 312.1388; observado, 312.1384. Anal. Cale, para C24H21NO3: C, 77.61 ; H, 5.70; N, 3.77. Observado: C, 77.61 ; H, 5.98; N, 3.70. (2S*,4/?*)-/\í-benzoil-4-(2-naftíl)-2-azetidín carboxilato de metilo
(2/?*,4/?*)-f^benzoii-4-(2-naftil)-2-azetidin carboxiiato de metilo (24)
Figure imgf000020_0001
23 (46%) 24 (29%)
Se obtuvieron a partir del derivado de serina 1 usando 2-vinilnaftaleno como nucleófilo y TMSOTf como ácido de Lewis (46% del 2,4-c/s 23 y 29% del 2,4- trans 24).
Compuesto 23: Sólido blanco, p.f. 107-108 SC (por evaporación del disolvente); IR 3013, 1739, 1652 crrf1 ; 1H RMN (500 MHz) δΗ 2.22 (1 H, ddd, J = 1 1 .5, 1 1 .5, 13.7 Hz), 2.61 (1 H, ddd, J = 2.8, 4.8, 13.8 Hz), 3.81 (3H, s), 4.64 (1 H, dd, = 4.8, 1 1 .5 Hz), 5.48 (1 H, dd, J = 2.8, 1 1.5 Hz), 7.39 (2H, dd, J = 7.2, 7.8 Hz), 7.46 (1 H, dd, J = 7.2, 7.5 Hz), 7.51 -7.53 (3H, m), 7.86-7.90 (3H, m), 7.91 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 8.06 (2H, d, J = 8.2 Hz); 13C RMN (125.7 MHz) 5C 32.3 (CH2), 52.4 (CH3), 56.6 (CH), 76.4 (CH), 123.5 (CH), 125.1 (CH), 126.3 (CH), 126.4 (CH), 127.6 (2 χ CH), 127.8 (CH), 128.1 (3 x CH), 128.7 (CH), 130.9 (CH), 133.2 (2 x C), 133.3 (C), 137.0 (C), 156.9 (C), 172.6 (C); MS m/z (intensidad reí) 345 (M+, 22), 286 (M+ - COOCH3, 19), 105 (COPh+, 100), 77 (Ph+, 36); HRMS cale, para C22H19NO3, 345.1365; observado, 345.1367; cale, para C7H5O, 105.0340; observado, 105.0344. Anal. Cale, para C22H19NO3: C, 76.50; H, 5.54; N, 4.06. Observado: C, 76.44; H, 5.68; N, 3.69.
Compuesto 24: Sólido blanco, p.f. 97-98 9C (por evaporación del disolvente); IR 3013, 1737, 1649, 1438 cm~1 ; H RMN (500 MHz) δΗ 2.28 (1 H, ddd, J = 5.6, 9.3, 14.2 Hz), 2.54 (1 H, ddd, J = 3.8, 3.8, 14.0 Hz), 3.83 (3H, s), 4.46 (1 H, dd, J = 4.0, 5.6 Hz), 5.63 (1 H, dd, J = 3.5, 9.2 Hz), 7.41 (2H, dd, J = 7.2, 7.7 Hz), 7.46-7.53 (4H, m), 7.84-7.87 (3H, m), 7.90 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 (2H, d, J = 7.1 Hz); 3C RMN (125.7 MHz) δ0 31 .0 (CH2), 52.5 (CH3), 54.0 (CH), 74.0 (CH), 123.3 (CH), 124.7 (CH), 126.3 (CH), 126.5 (CH), 127.6 (2 χ CH), 127.7 (CH), 128.0 (CH), 128.1 (2 χ CH), 128.7 (CH), 131 .0 (CH), 133.1 (C), 133.2 (C), 133.4 (C), 137.3 (C), 157.1 (C), 172.9 (C); MS m/z (intensidad reí) 345 (M+, 48), 286 (M+ - COOCH3, 10), 240 (M+ - COPh, 8), 154 ([naftil-CH=CH2]+, 52), 105 (COPh+, 100), 77 (Ph+, 75); HRMS cale, para C22H19N03, 345.1365; observado, 345.1357; cale, para C2oHi6NO, 286.1232; observado, 286.1220. Anal. Cale, para C22H19N03: C, 76.50; H, 5.54; N, 4.06. Observado: C, 76.67; H, 5.78; N, 3.82.
(2fí*,2aS*,7bS*)-W-benzoH-2s2a,3s7b-tetrahidro-1 H-indeno[1 ,2-b]azete-2- carboxilato de metilo (25), (2S*,2aS*,7bS*)-/V-benzoil-2,2as3,7b-tetrahidro- 1 H-indeno[1 ,2-b]azete-2-carboxilato de metilo (26).
Figure imgf000021_0001
25 (31%) 26 (42%)
Se obtuvieron a partir del derivado de serina 1 usando indeno como nucleófilo y BF3*OEt2 como ácido de Lewis (31 % del 2,4-c/s 25 y 42% del 2,4-trans 26).
Compuesto 25: Aceite, IR 3020, 1740, 1664 cm~1 ; 1 H RMN (500 MHz) δΗ 2.97 (1 H, m), 3.03 (1 H, dd, J = 5.1 , 15.9 Hz), 3.17 (1 H, dd, J = 6.9, 15.8 Hz), 3.86 (3H, s), 4.10 (1 H, d, J = 6.2 Hz), 5.73 (1 H, d, J = 6.4 Hz), 7.28-7.34 (3H, m), 7.37 (2H, dd, = 7.2, 7.9 Hz), 7.43 (1 H, dd, J = 7.2, 7.4 Hz), 7.53 (1 H, d, J = 7.2 Hz), 8.00 (2H, d, J = 7.2 Hz); 13C RMN (125.7 MHz) 5C 34.8 (CH2), 37.4 (CH), 52.4 (CH3), 57.0 (CH), 78.7 (CH), 124.9 (CH), 125.5 (CH), 127.2 (CH), 127.5 (2 x CH), 128.0 (2 x CH), 129.3 (CH), 130.8 (CH), 133.4 (C), 141 .3 (C), 141 .5 (C), 157.5 (C), 172.9 (C); MS m/z (intensidad reí) 307 (M+, 2), 248 (M+ - COOCH3, 20), 202 (M+ - COPh, 21 ), 186 (M+ - H - CH3 - COPh, 24), 1 16 (M+ - BzN=CHCOOCH3, 86), 105 (COPh+, 100), 77 (Ph+, 31 ); HRMS cale, para C 9H17N03, 307.1208; observado, 307.1209; cale, para Ci7H14NO, 248.1075; observado, 248.1067. Anal. Cale, para Ci9H17NO3: C, 74.25; H, 5.58; N, 4.56. Observado: C, 74.22; H, 5.61 ; N, 4.47.
Compuesto 26: Sólido blanco, p.f. 161-162 eC (por evaporación del disolvente); IR 3013, 1 732, 1650 cm-1 ; 1 H RMN (500 MHz) δΗ 2.92 (1 H, dd, J = 8.0, 16.1 Hz), 3.04 (1 H, dd, J = 9.4, 16.1 Hz), 3.36 (1 H, m), 3.86 (3H, s), 4.68 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 5.68 (1 H, d, J = 6.2 Hz), 7.24 (1 H, d, J = 7.1 Hz), 7.28-7.34 (4H, m), 7.37 (1 H, dd, J = 7.4, 7.4 Hz), 7.57 (1 H, d, J = 6.7 Hz), 7.88 (2H, d, J = 7.1 Hz); 13C RMN (125.7 MHz) 5C 31 .9 (CH2), 39.1 (CH), 52.3 (CH3), 55.9 (CH), 80.7 (CH), 125.3 (CH), 125.6 (CH), 127.1 (CH), 127.5 (2 χ CH), 127.9 (2 χ CH), 129.9 (CH), 130.7 (CH), 133.3 (C), 140.8 (C), 144.0 (C), 158.4 (C), 172.4 (C); MS m/z (intensidad reí) 307 (M+, 6), 276 (M+ - CH3O, 4), 203 (M+ + H - COPh, 7), 202 (M+- COPh, 24), 105 (COPh+, 100), 77 (Ph+, 47); HRMS cale, para C19H17NO3, 307.1208; observado, 307.1 197; cale, para C12H13NO2, 203.0946; observado, 203.0947. Anal. Cale, para d9H17NO3: C, 74.25; H, 5.58; N, 4.56. Observado: C, 74.37; H, 5.71 ; N, 4.48.
A benzoil-4,4-difeniIazetidin-2-carboxilato de metilo (27) y A benzamido- 4,4-difenilbut-3-enoato de metilo (28).
Figure imgf000022_0001
Se obtuvieron a partir del derivado de serina 1 usando 2,2-difenileteno como nucleófílo y BF3*OEt2 como ácido de Lewis (59% de 27 y 1 1 % de la vinilglicina 28). Compuesto 27: Amorfo; IR 3019, 1740, 1655, 1484 cm"1 ; 1H RMN (500 MHz) δΗ 2.64 (1 H, dd, J = 1 1 .5, 13.7 Hz), 3.20 (1 H, dd, J = 4.7, 13.7 Hz), 3.81 (3H, s), 4.18 (1 H, dd, J = 4.6, 1 1 .4 Hz), 7.30-7.55 (14H, m), 8.23 (2H, d, J = 7.2 Hz); 13C RMN (125.7 MHz) 5C 34.6 (CH2), 52.4 (CH3), 54.2 (CH), 82.0 (C), 125.3 (2 x CH), 125.7 (2 χ CH), 127.7 (2 χ CH), 127.9 (CH), 128.0 (CH), 128.3 (2 χ CH), 128.5 (2 x CH), 129.0 (2 x CH), 131 .2 (CH), 142.8 (C), 144.0 (C), 155.8 (C), 172.7 (C); MS m/z (intensidad reí) 371 (M+, 6), 312 (M+ - COOCH3, 19), 266 (M+- COPh, 66), 191 (M+ - Ph2C=CH2, 64), 180 ([Ph2C=CH2j+, 52), 105 (COPh+, 100), 77 (Ph+, 44); HRMS cale, para C24H21NO3, 371 .1521 ; observado, 371 .1515; cale, para C7H5O, 105.0340; observado, 105.0341 . Anal. Cale, para C24H21NO3: C, 77.61 ; H, 5.70; N, 3.77. Observado: C, 77.56; H, 5.74; N, 3.62.
Compuesto 28: Sólido blanco, p.f. 168-169 °C (por evaporación del disolvente); IR 3439, 3020, 1740, 1665, 1510 cm'1 ; 1H RMN (500 MHz) δΗ 3.73 (3H, s), 5.25 (1 H, dd, J = 6.7, 9.6 Hz), 5.98 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 6.69 (1 H, d, J = 6.6 Hz), 7.14-7.23 (5H, m), 7.27-7.37 (7H, m), 7.42 (1 H, dd, J = 7.5, 7.6 Hz), 7.66 (2H, d, J = 7.2 Hz); 3C RMN (125.7 MHz) δ0 52.8 (CH3), 53.1 (CH), 121 .7 (CH), 127.2 (2 x CH), 127.6 (2 χ CH), 128.0 (CH), 128.2 (CH), 128.3 (2 χ CH), 128.5 (2 x CH), 128.6 (2 χ CH), 129.8 (2 χ CH), 131 .8 (CH), 133.8 (C), 138.5 (C), 141 .3 (C), 147.8 (C), 166.5 (C), 171 .8 (C); MS m/z (intensidad reí) 371 (M\ 1 1 ), 339 (M+ - CH3OH, 13), 266 (M+ - COPh, 86), 191 (M+ - Ph2C=CH2, 82), 105 (COPh+, 100), 77 (Ph+, 59); HRMS cale, para C24H21NO3, 371 .1521 ; observado, 371 .1522; cale, para C 7H16NO2, 266.1 181 ; observado, 266.1 190; cale, para C7H5O, 105.0340; observado, 105.0340; Anal. Cale, para C24H21NO3: C, 77.61 ; H, 5.70; N, 3.77. Observado: C, 77.57; H, 5.58; N, 3.81. Síntesis de los iminoazúcares (†R,2S R)- -[(R)- -acet\\-4,4-0tem\-2- azetidinil]- 1,2,4-triacetoxi-3-(formiloxi)butano (30) y (1/?,2S,3fl)-1-[(S)-1- acetil-4,4-dífenil-2-azetidinil]-1 ,2,4-triacetoxi-3-(formiloxi)butano (31 ):
Figure imgf000024_0001
La glucosamina 2,3,4,6-tetraacetilada 29 (200 mg, 0.58 mmol) fue sometida ai proceso de escisión-oxidación-alquilación-ciclación, tal como se ha descrito anteriormente, dando lugar a los productos 30 (32 mg, 11%) y 31 (158 mg, 54%). Compuesto 30: Sólido blanco, p.f. (descomposición al calentar); [α]ο = -3.6° (c = 0.007); IR 3024, 1739, 1677 cm"1; 1H RMN (500 MHz, CDCI3): <5H 1.87 (3H, s), 1.95 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.59 (1H, dd, J= 4.1, 13.5 Hz), 3.09 (1H, s), 4.07 (1H, dd, J= 7.0, 12.4 Hz), 4.26 (1H, dd, J= 2.9, 12.3 Hz), 4.98 (1H, dd, J= 3.8, 8.4 Hz), 5.29 (1H, ddd, J= 0.8, 2.8, 7.0 Hz), 5.61 (1H, dd, J = 3.8, 6.8 Hz), 7.19-7.28 (10H, m), 7.92 (1H, s); 13C RMN (125.7 MHz) δ020.5 (CH3), 20.7 (CH3), 20.9 (CH3), 21.9 (CH3), 33.9 (CH2), 50.3 (CH), 62.1 (CH2), 68.9 (CH), 69.4 (CH), 73.3 (CH), 81.5 (C), 125.4 (2 x CH), 125.7 (2 x CH), 127.6 (CH), 127.8 (CH), 128.4 (2 x CH), 128.8 (2 χ CH), 143.2 (C), 144.4 (C), 159.8 (C), 169.6 (C), 170.3 (C), 170.4 (C); MS m/z (intensidad relativa) 466 (M+ + H - AcO, 14), 250 ([A/-[3,3-difenilalilíden]acetamída + H] +, 30), 191 ([W-[3,3- difenilalilidenjacetamida - NHAc]+, 100); HRMS cale, para C26H28N07: 466.1866, encontrado: 466.1851; cale, para Ci7H 6NO: 250.1232, encontrado: 250.1231. Compuesto 31: Sólido blanco, p.f. (descomposición al calentar); [c¡]D = -4.1° (c = 0.017); IR 3024, 1733, 1679 ern-1; 1H RMN (500 MHz, CDCI3) ó~ H 1.94 (3H, s), 1.98 (3H, s), 2.04 (6H, s), 2.82 (1H, dd, J= 2.6, 13.3 Hz), 3.04 (1H, s), 4.08 (1 H, dd, J = 5.4, 12.6 Hz), 4.20 (1 H, dd, J = 2.7, 12.6 Hz), 5.01 (1 H, dd, J = 2.8, 8.5 Hz), 5.21 (1 H, ddd, J = 2.6, 5.6, 7.8 Hz), 5.47 (1 H, dd, J = 2.7, 8.0 Hz), 7.16-7.21 (4H, m), 7.22-7.27 (6H, m), 7.89 (1 H, s); 3C RMN (125.7 MHz) 5C 20.6 (2 x CH3), 20.9 (CH3), 22.0 (CH3), 34.0 (CH2), 50.2 (CH), 61 .7 (CH2), 68.2 (CH), 68.7 (CH), 72.6 (CH), 81 .2 (C), 125.4 (2 x CH), 125.6 (2 x CH), 127.6 (CH), 127.8 (CH), 128.4 (2 x CH), 128.8 (2 x CH), 143.0 (C), 144.3 (C), 157.2 (C), 159.5 (C), 170.0 (C), 170.5 (C); MS m/z (intensidad relativa) 527 (M+ + 2H, <1 ), 480 (M+ - OCHO, 4), 466 {M+ - AcO, 15), 250 ([/V-[3,3- difenilaliliden]acetamida + H]+, 31 ), 191 ([/V-[3,3-difenilaliliden]acetamida - NHAc]+, 100); HRMS cale, para C28H33NO9: 527.2155, encontrado: 527.2136; cale, para Ci7H16NO: 250.1232, encontrado: 250.1238.
Apertura de anillo de la azetidina 31 y formación de (2/?,3S,4fí,5S)-5- acetamido-1 ,3,4-triacetoxi-2-(formiloxi)-7,7-difenil-6-hepteno (32).
Figure imgf000025_0001
31 32 (99%)
La azetidina 31 (50 mg) se disolvió en CHCI3 (2 mL) y se calentó a 60 °C durante 1 h, dando lugar a la alil amina 32 (50 mg, >99%) como un sólido cristalino blanco (p.f. 208-209 eC, por evaporación del disolvente): [ct]D = -45.3° (c = 0.006); IR 3434, 3022, 1742, 1679 cm~1 ; 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d" = 1 .79 (3H, s), 1.96 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.09 (3H, s), 3.99 (1 H, dd, J = 3.2, 12.6 Hz), 4.07 (1 H, dd, J = 6.6, 12.3 Hz), 4.21 (1 H, dd, J = 2.5, 12.6 Hz), 5.04 (1 H, ddd, J = 6.8, 9.2, 9.2 Hz), 5.17 (1 H, m), 5.19 (1 H, dd, J = 4.4, 6.9 Hz), 5.34 (1 H, dd, J = 4.3, 6.5 Hz), 5.76 (1 H, d, J = 9.1 Hz), 5.88 (1 H, d, J = 9.1 Hz), 7.16-7.18 (2H, m), 7.23-7.24 (2H, m), 7.26-7.29 (3H, m), 7.32 (1 H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.39 (1 H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.88 (1 H, s); 13C RMN (125.7 MHz) ó" = 20.3 (CH3), 20.5 (CH3), 20.6 (CH3), 23.2 (CH3), 26.3 (CH), 48.9 (CH), 61 .5 (CH2), 68.9 (CH), 69.0 (CH), 72.9 (CH), 122.8 (CH), 127.6 (2 χ CH), 127.8 (CH), 128.0 (CH), 128.2 (2 x CH), 128.4 (2 x CH), 129.8 (2 x CH), 138.2 (C), 141 .8 (C), 146.8 (C), 159.5 (C), 169.0 (C), 169.6 (C), 170.3 (C), 170.4 (C); MS /z (intensidad relativa) 525 (M+, <1 ), 191 (A/-[3,3-difenilaliliden]acetamida - NHAc, 100). HRMS cale, para C28H31NO9: 525.1999, encontrado: 525.2004; cale, para C15H11 : 191 .0861 , encontrado: 191 .0860.
Análisis de Rayos-X: C28H31 NO9, Mr = 525.54. Se usó un cristal acicular incoloro (0.31 x 0.24 x 0.16 mm3) obtenido por cristalización con AcOEt/n- hexano, que se cubrió con perfluoropolieter y se montó en una fibra de cristal que se fijó a la cabeza del goniómetro bajo una corriente de nitrógeno frío [T = 173(2) K]. La recolección de datos fue realizada en un difractómetro Bruker- Nonius X8APEX-II CCD, usando una radiación monocromática λ(Μο Κα ) = 0.71073 Á, por medio de barridos ω y φ; sistema ortorrómbico, grupos espaciales P212121 (no. 19), a = 9.3895(13) Á, b = 14.956(2) Á, c = 19.305(2) Á, V = 271 1 .1 (6) Á3, Z = 4, pcalcd = 1 .288 gem"3, F(000) = 1 1 12, μ = 0.096 mm 1. 24978 reflexiones medidas, de las cuales 3059 fueron únicas (R¡nt = 0.0393). La unidad asimétrica de la estructura está formada por una molécula de 32.
Debido a un elevado su en el parámetro Flack, se promediaron los pares de Friedel durante el refinamiento de la estructura (comando MERG 4) Por tanto, la configuración absoluta de los nuevos centros quirales fue asignada usando como referencia la de otros centros cuya estereoquímica conocida se mantuvo invariable. Se emplearon 350 parámetros refinados, final F?i = 0.0373, para reflexiones con / > 2σ(/), wR2 = 0.1040 (datos totales), GOF = 1 .059. El max/min residual de la densidad electrónica: +0.380 / -0.247 e.Á"3. La representación corresponde a un dibujo ORTEP que muestra las elipsoides térmicas en el nivel de probabilidad del 30%. La mayoría de los átomos de H han sido omitidos para mayor claridad. C. COMPARACIÓN CON EL MÉTODO EN DOS PASOS
Figure imgf000027_0001
2-Benzamido-2-metoxiacetato de metilo (33).
Método A (mostrado en el esquema): El derivado de serina 1 fue transformado en el producto 33 de acuerdo al método descrito por Boto, Hernández et al [J. Org. Chem. 2007, 72, 7260]. Para ello, el derivado de serina 1 (223 mg, 1 mmol) se disolvió en CH2CI2 seco (14 mL) y se trató con DIB (805 mg, 2.5 mmol) y yodo (254 mg, 1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente (26 °C) bajo irradiación con luz visible. Tras 3 h, se inyectó metanol seco (1 mL) y la disolución se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió sobre una disolución acuosa saturada de tiosulfato sódico y se extrajo con díclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó el disolvente a vacío, dando lugar al producto 33 puro (207 mg, 93%).
Método B: Alternativamente, ácido hipúrico comercial (195 mg, 1 mmol) se disuelve en metanol seco y se le añade una cantidad catalítica de ácido (ácido sulfúrico en metanol, ó ácido toluensulfónico ó ácido canforsulfónico). Tras agitar durante 20 h, se vierte lentamente la mezcla de reacción sobre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, enfriada a 0 °C con hielo. Cuando cesa el desprendimiento de CO2, se agita y luego se extrae con díclorometano. La fase orgánica se lava con agua, y se seca y concentra como antes, dando lugar al producto 33 puro (215 mg, 97%).
Adición de vinilarenos ai metoxi derivado 33, dando lugar a ias azetidinas 15-27. A una solución a solutíon del metoxi derivado 33 (1 12 mg, 0.5 mmol) en díclorometano seco (8 mL) a 0 9C y bajo atmósfera de nitrógeno se le añadió el vinil areno (5 mmol) y luego se inyectó gota a gota BF3 «Et20 (0.38 mL, 1.5 mmol) o TMSOTf (270 iL, 1.5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 269C durante 4 h. Luego se vertió en una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó y concentró de la forma habitual, y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano-AcOEt) para dar las azetidinas, en los rendimientos mostrados en la
Productos
Vinil areno (%) global dos pasos adición (%)
escisión + adición
Figure imgf000028_0001
8 X = H 15 (65%) 16 (24%) 15(60%) 16(22%)
9 X = CI 17 (56%) 18 (14%) 17(52%) 18(13%)
10 X = Me 19 (45%)a 20 (23%) a 19(41%) 20(21%)
11 X = Ph 21 (55%) a 22 (26%) a 21 (51%) 22(24%)
Figure imgf000028_0002
12 23 (48%) a 24 (34%) a 23(45%) 24(32%)
Figure imgf000028_0003
13 25 (31%) 26 (46%) 25(29%) 26(43%)
Figure imgf000028_0004
27 (56%) 28 (8%) 27(52%) 28(7%) a Se usó TMSOTf como ácido de Lewis (en vez de BF3OEt2).
siguiente tabla. Tabla 2: rendimiento en la obtención de distintas azetidinas utilizando distintos nucleófilos de fórmula (III)

Claims

REIVINDICACIONES
1 . Procedimiento de obtención de azetidinas que comprende:
a) Tratamiento de un compuesto que contiene un grupo -NH-Y-OH donde Y es un alquilo C2 sustituido o sin sustituir, con un reactivo de escisión radicalaria en presencia de luz visible.
b) enfriamiento de la mezcla obtenida en (a) y adición de un ácido de Lewis y de un nucleófilo que contiene un grupo -CH=CH-Z, donde Z se selecciona entre arilo o heteroarilo.
2. Procedimiento según la reivindicación 1 donde el compuesto que contiene un grupo -NH-Y-OH es un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000030_0001
donde
R1 se selecciona entre H, alquilo C1-C-6, -C(O)R4 ó -C(O)OR4, donde R4 se selecciona entre alquilo Ci-C6, arilo o heteroarilo,
R2 se selecciona entre H, alquilo C-Í -C-6, -C(O)ORS, arilo o heteroarilo, donde R5 se selecciona entre alquilo C1 -C-6, arilo o heteroarilo,
R3 se selecciona entre H, alquilo CrC6, O-alquilo C-|-C6, arilo o heteroarilo.
Procedimiento según la reivindicación 2 donde R1 es -C(O)R4, siendo R4 arilo.
Procedimiento según la reivindicación 3 donde R4 es fenilo.
5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4 donde R2 es -C(0)OR5; siendo R5 alquilo C C4 o arilo.
6. Procedimiento según la reivindicación 5 donde R5 es metilo.
7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6 donde R3 es H o alquilo.
8. Procedimiento según la reivindicación 1 donde el compuesto que contiene un grupo -NH-Y-OH es un compuesto de fórmula (II)
Figure imgf000031_0001
R1 se selecciona entre H, alquilo CrC6, -C(0)R4 ó -C(0)OR4, donde R4 se selecciona entre alquilo C-i-C6, arilo o heteroarilo,
R6-Re se seleccionan independientemente entre H, OH, alquilo C1-C-6, - O-R9i OC(O)R9) -CH2-OC(O)R9, donde R9 se selecciona entre alquilo C Οβ, arilo o heteroarilo,
9. Procedimiento según la reivindicación 8 donde R1 es -C(O)R4, siendo R4 un alquilo C C4.
10. Procedimiento según la reivindicación 9 donde R4 es metilo.
11. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10 donde R6 y R7 son -OC{O)R9, siendo R9 alquilo d-C4.
12. Procedimiento según la reivindicación 11 donde Rg es CH3.
13. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 donde el nucleófilo de la etapa (b) es un compuesto de fórmula (III):
Figure imgf000032_0001
(III)
donde
Z se selecciona entre arilo o heteroarilo,
Río se selecciona entre H, alquilo CrC-6, o arilo sustituido o sin sustituir, R11 se selecciona entre H, alquilo C C6 o arilo sustituido o sin sustituir, pudiendo formar un enlace con el grupo Z y
Ri2 se selecciona entre H, alquilo CrCe o arilo sustituido o sin sustituir. 14. Procedimiento según la reivindicación 13 donde Z es fenilo.
15. Procedimiento según la reivindicación 14 donde Río es H o fenilo. 16. Procedimiento según la reivindicación 15 donde Rn es H o alquilo.
17. Procedimiento según la reivindicación 16 donde Ri2 es H.
18. Procedimiento según la reivindicaciones 13 a 17 donde el compuesto de fórmula (III) se selecciona del siguiente grupo:
Figure imgf000033_0001
19. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que el enfriamiento de la etapa (b) se realiza en un rango de temperaturas de -78 °C a 3 SC.
20. Procedimiento según la reivindicación 19 en ei que el enfriamiento de la etapa (b) se realiza a 0 °C.
21 . Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que el reactivo de escisión radícalaría es diacetoxíyodobenceno y yodo.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US5695969A (en) * 1992-03-16 1997-12-09 Monsanto Company Process for producing N-substituted polyhydroxy nitrogen-containing heterocycles

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BOTO, A. ET AL.: "One-pot Conversion of a-Amino Acids into p-Amino Aldehydes or 2-Acetoxyazetidines: Application to the Synthesis of Modified Peptides", SYNLETT, no. 4, 2010, pages 659 - 663 *
BOTO, A. ET AL.: "Synthesis of Unnatural Amino Acids from Serine Derivatives by (beta-fragmentation of Primary Alkoxyl Radicals", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 72, 2007, pages 7260 - 7269 *
YODA, H. ET AL.: "Novel and practical asymmetric synthesis of an azetidine alkaloid, panaresidin B", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 44, 2003, pages 977 - 979, XP004408880, DOI: doi:10.1016/S0040-4039(02)02743-0 *

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