WO2012017103A1 - Radiofármacos conjugados de metales de transición útiles como agentes terapéuticos y/o de diagnóstico - Google Patents

Radiofármacos conjugados de metales de transición útiles como agentes terapéuticos y/o de diagnóstico Download PDF

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Ortuño Joan SUADES I
Vicente Joan Lecina I
Alessia Carrer
Ulderico Mazzi
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Universitat Autonoma de Barcelona UAB
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    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
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    • C07F13/00—Compounds containing elements of Groups 7 or 17 of the Periodic Table
    • C07F13/005—Compounds without a metal-carbon linkage

Definitions

  • the present invention relates to conjugated transition metal radiopharmaceuticals, the methods for their preparation and their use as therapeutic and / or diagnostic agents. It is also related to intermediaries useful for their preparation as well as their preparation procedures. STATE OF THE TECHNIQUE
  • Radiolabelled compounds are widely used in radiopharmacy for diagnostic and therapeutic purposes, with transition metals such as
  • radionuclides rhenium (Re) and technetium (Te) being of main interest for several reasons.
  • transition metal centers are applied in two different ways: (1) a highly stable complex that does not contain a specific (bio) molecule in its main structure and is completely resistant to metabolic degradation (representing the first generation of
  • radiopharmaceuticals and (2) metal complexes bound to a specific (bio) active molecule (or biologically active substrate) that acts as a biological vector (representing the second generation of radiopharmaceuticals).
  • the compounds of class (1) are predominantly Te complexes.
  • most of the compounds of the second class are represented by (bio) halogenated molecules and less frequently by transition metals such as Te or Re.
  • US5496929A refers to a preparation of a new family of first-generation radiopharmaceuticals to obtain images of the brain comprising a nitride complex of a transition metal bound to dithiocarbamates and other related ligands, while the present invention is a platform to prepare a wide variety of second generation radiopharmaceuticals.
  • the only point in common between US5496929A and the present invention is the use of dithiocarbamates.
  • the dithiocarbamate ligands are different; derivatives of a dithiocarbamate are used cyclic instead of linear dithiocarbamates, and the dithiocarbamate ligands of the present invention are also linked to different metal fragments, carbonyl instead of nitride.
  • radiopharmaceuticals consisting of a transition metal complex attached to a (bio) molecule, also known as conjugated transition metal radiopharmaceuticals, due to the lower cost of their preparation and their versatility compared to the preparation of the halogenates.
  • a transition metal instead of a halogen in the preparation of the compounds of class (2) has several limitations as regards its preparation, particularly that it has to be carried out in aqueous solutions; a high purity compound must be produced, that is, no purification step should be necessary and, finally, the preparation procedure must not exceed a certain time (for example, approximately 60 minutes in the case of Te).
  • Custom procedure that is, must be specifically designed.
  • the inventors have synthesized new compounds, the succinimidyl ester of the Zn (ll) dithiocarbamate of the isonipecotic acid of the formula (Illa) and the succinimidyl ester of the Zn (dithiocarbamate) of the nipecotic acid of the formula (lllb), which act as a synthon for the preparation of many transition metal conjugates.
  • These compounds are advantageous, since they allow the provision of a versatile and general platform to prepare a large variety of transition metal conjugated radiopharmaceuticals.
  • succinimidyl ester of Zn (ll) dithiocarbamate of isonipecotic acid and the succinimidyl ester of Zn (dithiocarbamate of nipecotic acid in the preparation of conjugated transition metal radiopharmaceuticals is that the succinimidyl ester of dithiocarbamate of Zn (ll) of isonipecotic acid and the succinimidyl ester of Zn (ll) dithiocarbamate of nipecotic acid are very stable compounds that can be stored unchanged for several months.
  • Another additional advantage is that its toxicity is very low.
  • succinimidyl ester of the Zn (ll) dithiocarbamate of isonipecotic acid and the succinimidyl ester of the Zn (ll) dithiocarbamate of nipecotic acid is that they can be prepared by a simple and effective process that produces a high
  • one aspect of the present invention is the provision of the succinimidyl ester of the Zn (ll) dithiocarbamate of isonipecotic acid of formula (Illa) and the succinimidyl ester of Zn (dithiocarbamate of nipecotic acid of formula (lllb) ,
  • R1, R2, R3 and R4 are independently selected from the group consisting of H, (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy and hydroxyl.
  • Another aspect of the present invention is related to a process for preparing the succinimidyl ester of the Zn (ll) dithiocarbamate of isonipecotic acid of formula (Illa) or the succinimidyl ester of Zn (dithiocarbamate of nipecotic acid of formula (lllb) reacting,
  • R3 R4 R4 R3 (IVb) where R1, R2, R3 and R4 are independently selected from the group consisting of H, (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy and hydroxyl; and Z is an ion of an alkali metal or an organic cation, with ⁇ , ⁇ , ⁇ ', ⁇ '-tetramethyl-O- (N-succinimidyl) uranium tetrafluoroborate, at room temperature, in the presence of a base.
  • the compound of formula (Illa) and the compound of formula (II Ib) represent a versatile and general platform for preparing conjugated transition metal radiopharmaceuticals, since the compound of formula (Illa) and the compound of formula (lllb) can be used to obtain many different conjugates by reacting them with different molecules through the succinimidyl ester groups of the mentioned dithiocarbamates.
  • a single compound that is, the succinimidyl ester of the Zn (ll) dithiocarbamate of isonipecotic acid or the succinimidyl ester of the Zn (ll) dithiocarbamate of nipecotic acid, can be used to prepare a large variety of conjugated radiopharmaceuticals of transition metals. Therefore, another aspect of the present invention is related to a compound of formula (Na) or of formula (llb)
  • R1, R2, R3 and R4 are independently selected from the group consisting of H, (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy and hydroxyl;
  • R is a radical of a biologically active molecule, which comprises at least one primary and / or secondary amine capable of forming an amide bond, or a pharmaceutical active ingredient, comprising at least one primary and / or secondary amine capable of forming a bond.
  • Amidic The compound of formula (lia) and the compound of formula (llb) are also very stable.
  • another aspect of the present invention is related to the method of preparing the compound of formula (lia) or the compound of formula (llb), which comprises reacting the succinimidyl ester of the Zn (ll) dithiocarbamate of isonipecotic acid of formula (Illa) or the succinimidyl ester of Zn (ll) dithiocarbamate of nipecotic acid of formula (lllb), respectively, with a biologically active molecule, which comprises at least one primary and / or secondary amine capable of forming an amide bond, or a pharmaceutical active ingredient, comprising at least one primary and / or secondary amine capable of forming an amide bond, in the presence of a base.
  • the inventors have also synthesized the compound of formula (lia) and the compound of formula (llb) can be used in a transmetalation reaction with a precursor of the transition metal of formula [M (CO) 3 (H 2 0) 3 ] X, in which M is a transition metal and X is a halide anion, for the preparation of a compound of formula (la) and a compound of formula (Ib), respectively, where R1, R2, R3 and R4 they are independently selected from the group consisting of H, (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy and hydroxyl; R is a radical of a biologically active molecule, comprising at least one primary and / or secondary amine
  • M is a transition metal
  • R ' is a monodentate ligand.
  • the transmetalation reaction takes place despite the fact that the solubility of the compounds of formula (Na) and formula (llb) in water is very low and the concentration of the transition metal precursor is also very low.
  • the preparation process of the present invention has the additional advantage that the compound of formula (the ) or the compound of formula (Ib), marked with a transition metal, while the concentration of the compound of formula (lia) or of formula (llb), not marked with the transition metal M, is very low.
  • the preparation process of the present invention allows the preparation of conjugated transition metal radiopharmaceuticals with a high ratio between labeled molecule / unlabeled molecule.
  • Another aspect of the present invention is related to the compounds of formula (la) and formula (Ib) mentioned above.
  • a further aspect of the present invention encompasses the process of preparing the compound of formula (la) or of formula (Ib) comprises a transmetalation reaction between the compound of formula (lia) or formula (IIB) with a compound [M (CO ) 3 (H2O) 3 ] X, in which M is a transition metal and X is a halide anion, in the presence of a monodentate ligand.
  • the present invention is also related to the use of the compound of formula (Illa) or formula (lllb) as defined above for the
  • the present invention is related to the use of the compound of formula (lia) or formula (llb) as defined above for the preparation of a radiopharmaceutical by a transmetalation reaction.
  • Another aspect of the present invention is the use of the compound of formula (la) or formula (Ib) as a diagnostic agent.
  • Another aspect of the present invention is related to the compound of formula (la) or formula (Ib) as defined above for use as medicine.
  • Another aspect of the present invention is related to the
  • the present invention overcomes all the mentioned limitations
  • radiopharmaceutical when used in the present invention, has the general meaning of the technique, that is, a radioactive pharmaceutical compound that is used in diagnosis and / or therapy.
  • succinimidyl ester of the Zn (ll) dithiocarbamate of isonipecotic acid of the formula (Illa) and the succinimidyl ester of the Zn dithiocarbamate of the formula (lllb) have the ability to act as a synthon to prepare radiopharmaceuticals
  • transition metal conjugates related to compounds derived from dithiocarbamate are H.
  • the substituents R1, R2, R3 and R4 of the compound of formula (lllb) are H.
  • the compounds The above can be prepared by a process comprising reacting a salt of the Zn (ll) dithiocarbamate of isonipecotic acid of formula (IVa) or a salt of the Zn (dithiocarbamate of nipecotic acid of formula (IVb), with tetrafluoroborate of ⁇ , ⁇ , ⁇ ', ⁇ '- tetramethyl-O- (N-succinimidyl) uronium, at room temperature, in the presence of a base.
  • the salt of the Zn (ll) dithiocarbamate of isonipecotic acid of formula (IVa) and the salt of Zn (dithiocarbamate of nipecotic acid of formula (IVb) which is used in the above preparation procedure is a sodium salt
  • the Zn (ll) dithiocarbamate salt of isonipecotic acid of formula (IVa) and the Zn (ll) dithiocarbamate salt of nipecotic acid of formula (IVb) which is used in The above preparation procedure is an ammonium or phosphonium salt.
  • the preparation procedure indicated above is carried out for the preparation of the compound of formula (Illa), or the preparation of the compound of formula (lllb) above, by reacting a salt of the Zn dithiocarbamate (ll) of isonipecotic acid of formula (IVa), wherein R1, R2, R3 and R4 are H, or a salt of Zn (ll) dithiocarbamate of nipecotic acid of formula (IVb), in which R1, R2, R3 and R4 are H.
  • the preparation process is based on the reaction of the sodium salt of the isonipecotic acid dithiocarbamate of formula (IVa), in which R1, R2, R3 and R4 they are H, or the reaction of the sodium salt of the Zn (ll) dithiocarbamate of nipecotic acid of formula (IVb), wherein R1, R2, R3 and R4 are H.
  • the base is an organic base.
  • the base used in the above preparation process is a tertiary amine such as triethylamine, ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine (DIPEA) or tributylamine; and even more preferably, a tertiary amine with bulky groups.
  • the amine is N, N-diisopropylethylamine (DIPEA).
  • DIPEA N-diisopropylethylamine
  • the preparation process of the present invention results in a pure compound of formula (Illa) or of formula (lllb) after precipitation;
  • the amount of reagent (TSTU) used in the preparation process of the present invention is 10% instead of 20%.
  • the present invention overcomes the aforementioned difficulties and provides the specific experimental conditions for the effective preparation of the succinimidyl ester of the Zn (ll) dithiocarbamate of isonipecotic acid and the succinimidyl ester of the Zn (ll) dithiocarbamate of nipecotic acid.
  • the substituents R1, R2, R3 and R4 of the compound of formula (lia) are H, and the substituents R1, R2, R3 and R4 of the compound of formula (llb) are H;
  • the mentioned compounds have as biologically active molecule 1- (2- methoxyphenyl) piperazine or D - (+) - glucosamine.
  • the biologically active molecule and the pharmaceutical active ingredient can be any, from small ( ⁇ 1,000 Da) to large (> 15,000 Da) molecules, provided it has at least one primary and / or secondary amine capable of forming a Amide link
  • the biologically active molecule could be, among others: biotin, glucose, estrogen, progesterone, somatostatin, tropane, neuropeptide Y (NPY), bombesin, bitisatin, scFv, surfactant protein B, MAb,
  • the pharmaceutical active substance could be, among others: tamoxifen, WAY-100635, derivatives of piperidine, haloperidol, benzazepine, methoxisobutylisonitrile (MIBI), ethomidate ...
  • the biologically active molecule is 1- (2- methoxyphenyl) piperazine.
  • the biologically active molecule is D - (+) - glucosamine.
  • the conjugates of formula (lia) or formula (llb) may be prepared by a process comprising the reaction of the succinimidyl ester of the Zn (ll) dithiocarbamate of isonipecotic acid of formula (Illa) or the ester succinimidyl of the Zn (ll) dithiocarbamate of nipecotic acid of formula (lllb) with a biologically active molecule, comprising at least one primary and / or secondary amine capable of forming an amide group, or a pharmaceutical active ingredient, comprising at least a primary and / or secondary amine capable of forming an amide group, in the presence of a base.
  • the compounds prepared by the above preparation procedure can be isolated from the reactive medium by simple crystallization with a high degree of purity, greater than 95%.
  • the base is an organic base. More preferably, the base used in the above preparation process is a tertiary amine such as triethylamine, ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine (DIPEA) or tributylamine; and even more preferably, a tertiary amine with bulky groups.
  • the amine is N, N-diisopropylethylamine (DIPEA).
  • DIPEA N, N-diisopropylethylamine
  • the compounds of formula (lia) or of formula (llb) can be used in a transmetalation reaction with a transition metal precursor to prepare a compound of formula (la) or of formula (Ib), in which R is a radical of a biologically active molecule, comprising at least one primary and / or secondary amine capable of forming an amide group, or of a pharmaceutical active ingredient, comprising at least one primary and / or secondary amine capable of forming an amide bond, M is a transition metal and R 'is a monodentate ligand.
  • the substituents R1, R2, R3 and R4 of the compound of formula (la) are H.
  • the substituents R1, R2, R3 and R4 of the compound of formula (Ib) are H.
  • the biologically active molecule is selected from the group consisting of 1- (2-methoxyphenyl) piperazine and D - (+) - glucosamine.
  • the transition metal is Re, Te or a derived radioisotope. In a more preferred embodiment the transition metal is Re-188/186 or Tc-99m.
  • denticity refers to the number of atoms in a single ligand that bind to a central atom in a coordination complex. When only one atom of the ligand is attached to the metal, so that the denticity is equal to one, it is said that the ligand is monodentate (or also unidentado).
  • a ligand is an ion or a molecule that binds to a central metal atom to form a coordination complex.
  • the ligand is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N
  • Monodentate is a phosphane (also known as phosphino) or an isonitrile.
  • the phosphane is the trisulfonate of
  • the transmetalation reaction occurs between the compound of formula (Na) or formula (llb) with a compound [M (CO) 3 (H 2 0) 3 ] X, in which M is a transition metal and X is an organic or inorganic anion, in the presence of a monodentate ligand.
  • the transition metal is Re, Te or a
  • the transition metal is Re-188/186 or Tc-99m.
  • the anion X is a halide anion.
  • the anion is OTf, also known as triflate anion or trifluoromethanesulfonate anion.
  • Transition metal conjugates comprise bidentate and monodentate ligands, such as the compounds of formula (la) or formula (Ib) disclosed in the present invention, are useful as diagnostic agents and therapeutic agents, since the combination of bidentate and monodentate ligands stabilizes The transition metal complex and prevents possible binding to serum proteins.
  • a significant advantage of this approach is that the monodentate ligand can be easily modified to improve the properties of the drug (e.g., the substitution of triphenylphosphine with the triphenylphosphine trisulfonated leads to a more hydrophilic compound). Accordingly, the present invention is also related to the use of the compound of formula (la) or formula (Ib) as diagnostic and therapeutic agents.
  • the diagnostic use of the compound of formula (la) or formula (Ib) includes its use in the so-called Single Photon Emission Computed Tomography (also known as SPECT), as well as in Positron Emission Tomography (also known as PET ).
  • the process for preparing the compound of formula (la) or formula (Ib) of the present invention can be applied to prepare bioconjugated transition metal radiopharmaceuticals by means of a kit under conditions that can be handled in a few minutes within a routine clinical environment.
  • the radiopharmaceuticals can then be prepared by simple
  • the present invention is related to a kit for the safe preparation of the compound of formula (la) comprising at least the compound of formula (Na) and a monodentate ligand, both in a single vial as in two separate vials. Also, the present invention encompasses a kit for the safe preparation of the compound of formula (Ib) comprising at least the compound of formula (llb) and a ligand
  • Compound of formula (la) or of formula (Ib) for use as a medicament is Re-188, Re-186.
  • the compound of formula (la) or formula (Ib), as defined above can be used in radiotherapy.
  • Radiation therapy or radiation therapy is the medical use of ionizing radiation as part of cancer treatment to control malignant cells.
  • Radiation therapy can be used as a curative or adjuvant treatment. It is used as a palliative treatment (when healing is not possible and the objective is local control of the disease or symptomatic relief) or as a therapeutic treatment (when the therapy benefits survival and can be curative). In addition, radiotherapy has several applications in
  • non-malignant conditions such as the treatment of trigeminal neuralgia, severe thyroid ophthalmopathy, pterygium, pigmented villonodular synovitis, prevention of keloid scar growth and prevention of heterotopic ossification. It is also common to combine radiation therapy with surgery, chemotherapy, hormonal therapy or some mixture of the three. Most common types of cancer can be treated with
  • radiotherapy in some way.
  • the precise intention of the treatment will depend on the type, location and phase of the tumor, as well as the general health of the patient.
  • a compound of formula (la) or formula (Ib) for use in the treatment of cancer by radiotherapy is also part of the invention.
  • This aspect can also be formulated as the use of
  • the invention is also related to a method of treatment by radiotherapy of mammals, including humans, suffering from cancer, and said method comprises administering to said patient a therapeutically effective amount of a compound of formula (la) or formula (Ib) as defined above, together with pharmaceutically acceptable excipients or carriers.
  • the compounds of the present invention can be used in the same manner as other known radiotherapeutic agents.
  • Example 1 Preparation of compound of formula (Illa).
  • TSTU 256 mg, 0.85 mmol
  • Zn (ll) dithiocarbamate of isonipecotic acid 200 mg, 0.39 mmol
  • DIPEA 13 pL, 0.07 mmol
  • DMF dry dimethylformamide
  • succinimidyl ester of the Zn (ll) dithiocarbamate of isonipecotic acid 1.0 g, 1.5 mmol was dissolved in dry DMF (10 ml_).
  • the selected biomolecule methyl glycine ester, ⁇ -alanine methyl ester, 1 - (2-methoxyphenyl) piperazine or D - (+) - glucosamine) (3.8 mmol) and DIPEA (7.5 mmol) was added to the solution and was in turmoil overnight.
  • the product was dried under vacuum.
  • the following compounds were prepared:
  • HPLC analysis was performed using an Agilent Eclipse XDB- column. C18 (4.8 mm x 150 mm; 5pm). A 0.10% aqueous solution of TFA (trifluoroacetic acid) (solvent A) and 0.05% acetonitrile of TFA (solvent B) was used as HPLC solvents. The elution gradient started with 60% of A from minute 0 to minute 3. The eluent was changed to 100% of B from minute 3 to minute 10. The gradient was maintained at 100% of B for 8 minutes before changing. back to 60% of A in 2 minutes. The flow rate or flow rate was 1 mL / min.
  • TFA trifluoroacetic acid
  • solvent B 0.05% acetonitrile of TFA

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Abstract

Se proporcionan nuevos compuestos, éster succinimidilo del ditiocarbamato de Zn(ll) de ácido isonipecótico y éster succinimidilo del ditiocarbamato de Zn(ll) de ácido nipecótico; sus procedimientos de preparación haciendo reaccionar cualquier sal de los compuestos anteriores con TSTU; compuestos conjugados de los anteriores, y sus procedimientos de preparación, que comprenden hacer reaccionar el éster succinimidilo del ditiocarbamato de Zn(ll) de ácido isonipecótico o el éster succinimidilo del ditiocarbamato de Zn(ll) de ácido nipecótico con una molécula que comprende al menos una amina primaria y/o secundaria; y compuestos conjugados de metales de transición y sus procedimientos de preparación, que comprenden una reacción de transmetalación entre el éster succinimidilo del ditiocarbamato de Zn(ll) de ácido isonipecótico y éster succinimidilo del ditiocarbamato de Zn(ll) de ácido nipecótico con [M(CO)3(H2O)3]X, en el que M es un metal de transición; y X es un anión haluro. La invención también ofrece el uso de compuestos conjugados de metales de transición como agentes terapéuticos y/o de diagnóstico.

Description

Radiofármacos conjugados de metales de transición útiles como agentes terapéuticos y/o de diagnóstico
La presente invención está relacionada con radiofármacos conjugados de metales de transición, los procedimientos para su preparación y su uso como agentes terapéuticos y/o de diagnóstico. También está relacionada con los intermediarios útiles para su preparación así como con sus procedimientos de preparación. ESTADO DE LA TÉCNICA
Los compuestos radiomarcados se utilizan ampliamente en radiofarmacia con fines diagnósticos y terapéuticos , con metales de transición como
radionúcleos, siendo el renio (Re) y el tecnecio (Te) de principal interés por varios motivos.
Estos centros de metales de transición se aplican de dos formas diferentes: (1) un complejo altamente estable que no contiene una (bio)molécula específica en su estructura principal y es completamente resistente a la degradación metabólica (que representa la primera generación de
radiofármacos); y (2) complejos de metal unidos a una (bio)molécula específica (o sustrato biológicamente activo) que actúa como vector biológico (que representan la segunda generación de radiofármacos). Los compuestos de la clase (1) son predominantemente complejos de Te. Por el contrario, la mayoría de los compuestos de la segunda clase están representados por (bio)moléculas halogenadas y con menos frecuencia por metales de transición como Te o Re.
Por ejemplo, el documento US5496929A se refiere a una preparación de una nueva familia de radiofármacos de primera generación para obtener imágenes del cerebro que comprende un complejo de nitruro de un metal de transición unido a ditiocarbamatos y otros ligandos relacionados, mientras que la presente invención es una plataforma para preparar una amplia variedad de radiofármacos de segunda generación. El único punto en común entre el documento US5496929A y la presente invención es el uso de ditiocarbamatos. No obstante, en la presente invención los ligandos de ditiocarbamato son diferentes; se utilizan derivados de un ditiocarbamato cíclico en lugar de ditiocarbamatos lineales, y los ligandos de ditiocarbamato de la presente invención también están unidos a fragmentos de metal diferentes, carbonilo en lugar de nitruro. Hay un creciente interés en el desarrollo de radiofármacos que consisten en un complejo de un metal de transición unido a una (bio)molécula, también conocidos como radiofármacos conjugados de metales de transición, debido al menor coste de su preparación y a su versatilidad en comparación con la preparación de los halogenados. El uso de un metal de transición en lugar de un halógeno en la preparación de los compuestos de la clase (2) tiene varias limitaciones en lo que respecta a su preparación, particularmente que tiene que realizarse en soluciones acuosas; se debe producir un compuesto de alta pureza, es decir, no debería ser necesario ningún paso de purificación y, finalmente, el procedimiento de preparación no debe superar un tiempo determinado (por ejemplo, aproximadamente 60 minutos en el caso del Te).
Otra limitación de los métodos actuales para sintetizar los radiofármacos de segunda generación mediante la unión directa con biomoléculas como los péptidos es que cada biomolécula, es decir, péptido, requiere un
procedimiento personalizado, es decir, debe diseñarse específicamente.
Las limitaciones y condiciones anteriores y los conocimientos del estado de la técnica actuales en relación con el uso de los metales de transición para la preparación de radiofármacos hacen que su uso sea bastante poco atractivo.
Por lo tanto, todavía existe la necesidad de nuevos radiofármacos
conjugados de metales de transición y nuevos procedimientos para su preparación rápida, segura, eficaz y versátil. RESUMEN DE LA INVENCIÓN
Los inventores han sintetizado nuevos compuestos, el éster succinimidilo del ditiocarbamato de Zn(ll) del ácido isonipecótico de fórmula (Illa) y el éster succinimidilo del ditiocarbamato de Zn(ll) del ácido nipecótico de fórmula (lllb), que actúan como un synthon para la preparación de muchos conjugados de metales de transición. Estos compuestos son ventajosos, ya que permiten la provisión de una plataforma versátil y general para preparar una gran variedad de radiofármacos conjugados de metales de transición.
Una ventaja adicional del uso del éster succinimidilo del ditiocarbamato de Zn(ll) de ácido isonipecótico y el éster succinimidilo del ditiocarbamato de Zn(ll) de ácido nipecótico en la preparación de radiofármacos conjugados de metales de transición es que el éster succinimidilo del ditiocarbamato de Zn(ll) de ácido isonipecótico y el éster succinimidilo del ditiocarbamato de Zn(ll) de ácido nipecótico son compuestos muy estables que se pueden almacenar sin cambios durante varios meses. Otra ventaja adicional es que su toxicidad es muy baja. Por otra parte, otra ventaja más del éster succinimidilo del ditiocarbamato de Zn(ll) de ácido isonipecótico y el éster succinimidilo del ditiocarbamato de Zn(ll) de ácido nipecótico es que se pueden preparar mediante un procedimiento sencillo y eficaz que produce un elevado
rendimiento de los compuestos y, además, dichos compuestos se pueden aislar de los medios reactivos por simple cristalización.
Por lo tanto, un aspecto de la presente invención es la provisión del éster succinimidilo del ditiocarbamato de Zn(ll) de ácido isonipecótico de fórmula (Illa) y el éster succinimidilo del ditiocarbamato de Zn(ll) de ácido nipecótico de fórmula (lllb),
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R3 R4 R4 R3
(Illa)
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(lllb) donde R1 , R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) e hidroxilo.
Otro aspecto de la presente invención está relacionado con un procedimiento de preparación del éster succinimidilo del ditiocarbamato de Zn(ll) de ácido isonipecótico de fórmula (Illa) o el éster succinimidilo del ditiocarbamato de Zn(ll) de ácido nipecótico de fórmula (lllb) haciendo reaccionar,
respectivamente, una sal del ditiocarbamato de Zn(ll) de ácido isonipecótico de fórmula (IVa) o una sal del ditiocarbamato de Zn(ll) de ácido nipecótico de fórmula (IVb),
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ZOOC Rl Rl cooz
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R3 R4 R4 R3 (IVb) donde R1 , R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo compuesto por H, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) e hidroxilo; y Z es un ión de un metal alcalino o un catión orgánico, con tetrafluoroborato de Ν,Ν,Ν',Ν'- tetrametilo-O-(N-succinimidilo) uranio, a temperatura ambiente, en presencia de una base.
Como se mencionó anteriormente, el compuesto de fórmula (Illa) y el compuesto de fórmula (II Ib) representan una plataforma versátil y general para preparar radiofármacos conjugados de metales de transición, ya que el compuesto de fórmula (Illa) y el compuesto de fórmula (lllb) se pueden utilizar para obtener muchos conjugados diferentes haciéndolos reaccionar con diferentes moléculas a través de los grupos de éster de succinimidilo de los ditiocarbamatos mencionados. En otras palabras, se puede utilizar un solo compuesto, es decir, el éster succinimidilo del ditiocarbamato de Zn(ll) de ácido isonipecótico o el éster succinimidilo del ditiocarbamato de Zn(ll) de ácido nipecótico, para preparar una gran variedad de radiofármacos conjugados de metales de transición. Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención está relacionado con un compuesto de fórmula (Na) o de fórmula (llb)
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donde R1 , R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo compuesto por H, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) e hidroxilo; R es un radical de una molécula biológicamente activa, que comprende al menos una amina primaria y/o secundaria susceptible de formar un enlace amídico, o un principio activo farmacéutico, que comprende al menos una amina primaria y/o secundaria susceptible de formar un enlace amídico. El compuesto de fórmula (lia) y el compuesto de fórmula (llb) también son muy estables.
Además, otro aspecto de la presente invención está relacionado con el procedimiento de preparación del compuesto de fórmula (lia) o el compuesto de fórmula (llb), que comprende hacer reaccionar el éster succinimidilo del ditiocarbamato de Zn(ll) de ácido isonipecótico de fórmula (Illa) o el éster succinimidilo del ditiocarbamato de Zn(ll) de ácido nipecótico de fórmula (lllb), respectivamente, con una molécula biológicamente activa, que comprende al menos una amina primaria y/o secundaria susceptible de formar un enlace amídico, o un principio activo farmacéutico, que comprende al menos una amina primaria y/o secundaria susceptible de formar un enlace amídico, en presencia de una base.
Sorprendentemente, los inventores también han sintetizado el compuesto de fórmula (lia) y el compuesto de fórmula (llb) se pueden utilizar en una reacción de transmetalación con un precursor del metal de transición de fórmula [M(CO)3(H20)3]X, en la que M es un metal de transición y X es un anión haluro, para la preparación de un compuesto de fórmula (la) y un compuesto de fórmula (Ib), respectivamente, donde R1 , R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo compuesto por H, alquilo (C1 -C4), alcoxi (C1-C4) e hidroxilo; R es un radical de una molécula biológicamente activa, que comprende al menos una amina primaria y/o secundaria
susceptible de formar un enlace amídico, o un principio activo farmacéutico, que comprende al menos una amina primaria y/o secundaria susceptible de formar un enlace amídico; M es un metal de transición; y R' es un ligando monodentado.
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Ventajosamente, la reacción de transmetalacion tiene lugar a pesar de que la solubilidad de los compuestos de fórmula (Na) y fórmula (llb) en agua es muy baja y la concentración del precursor del metal de transición también es muy baja.
Por consiguiente, debido a la baja solubilidad de los compuestos de fórmula (lia) y fórmula (llb), el procedimiento de preparación de la presente invención tiene la ventaja adicional de que se prepara, en un medio acuoso, el compuesto de fórmula (la) o el compuesto de fórmula (Ib), marcado con un metal de transición, mientras que la concentración del compuesto de fórmula (lia) o de fórmula (llb), no marcado con el metal de transición M, es muy baja. En otras palabras, el procedimiento de preparación de la presente invención permite la preparación de radiofármacos conjugados de metales de transición con elevado ratio entre molécula marcada/molécula no marcada.
Por consiguiente, otro aspecto de la presente invención está relacionado con los compuestos de fórmula (la) y fórmula (Ib) mencionados anteriormente.
Un aspecto adicional de la presente invención engloba el procedimiento de preparación del compuesto de fórmula (la) o de fórmula (Ib) comprende una reacción de transmetalacion entre el compuesto de fórmula (lia) o fórmula (IIB) con un compuesto [M(CO)3(H2O)3]X, en el que M es un metal de transición y X es un anión haluro, en presencia de un ligando monodentado. La presente invención también está relacionada con el uso del compuesto de fórmula (Illa) o fórmula (lllb) como se definió anteriormente para la
preparación de un radiofármaco.
La presente invención está relacionada con el uso del compuesto de fórmula (lia) o fórmula (llb) como se definió anteriormente para la preparación de un radiofármaco mediante una reacción de transmetalacion.
Otro aspecto de la presente invención es el uso del compuesto de fórmula (la) o fórmula (Ib) como agente de diagnóstico.
Otro aspecto de la presente invención está relacionado con el compuesto de fórmula (la) o fórmula (Ib) como se definió anteriormente para su uso como medicamento.
Otro aspecto más de la presente invención está relacionado con el
compuesto de fórmula (la) o fórmula (Ib) como se definió anteriormente para el tratamiento del cáncer mediante radioterapia.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS REALIZACIONES DE LA INVENCIÓN
La presente invención supera todas las limitaciones mencionadas
anteriormente.
El término radiofármaco, cuando se utiliza en la presente invención, tiene el significado general de la técnica, es decir, un compuesto farmacéutico radioactivo que se utiliza en el diagnóstico y/o la terapia.
Como se indicó anteriormente el éster de succinimidilo del ditiocarbamato de Zn(ll) de ácido isonipecótico de fórmula (Illa) y el éster succinimidilo del ditiocarbamato de Zn(ll) de ácido nipecótico de fórmula (lllb), tienen la capacidad de actuar como un synthon para preparar radiofármacos
conjugados de metales de transición relacionados con compuestos derivados del ditiocarbamato. En una realización preferente, los sustituyentes R1 , R2, R3 y R4 del compuesto de fórmula (Illa) son H. En otra realización preferente, los sustituyentes R1 , R2, R3 y R4 del compuesto de fórmula (lllb) son H. Los compuestos anteriores se pueden preparar mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar una sal del ditiocarbamato de Zn(ll) de ácido isonipecótico de fórmula (IVa) o una sal del ditiocarbamato de Zn(ll) de ácido nipecótico de fórmula (IVb), con tetrafluoroborato de Ν,Ν,Ν',Ν'- tetrametilo-O-(N-succinimidilo) uronio, a temperatura ambiente, en presencia de una base.
En una realización preferente, la sal del ditiocarbamato de Zn(ll) de ácido isonipecótico de fórmula (IVa) y la sal del ditiocarbamato de Zn(ll) de ácido nipecótico de fórmula (IVb) que se utiliza en el procedimiento de preparación anterior es una sal de sodio. En otra realización preferente, la sal del ditiocarbamato de Zn(ll) de ácido isonipecótico de fórmula (IVa) y la sal del ditiocarbamato de Zn(ll) de ácido nipecótico de fórmula (IVb) que se utiliza en el procedimiento de preparación anterior es una sal de amonio o fosfonio.
En una realización más preferente, el procedimiento de preparación indicado anteriormente se lleva a cabo para la preparación del compuesto de fórmula (Illa), o la preparación del compuesto de fórmula (lllb) anteriores, haciendo reaccionar una sal del ditiocarbamato de Zn(ll) de ácido isonipecótico de fórmula (IVa), en la que R1 , R2, R3 y R4 son H, o una sal del ditiocarbamato de Zn(ll) de ácido nipecótico de fórmula (IVb), en la que R1 , R2, R3 y R4 son H. En una realización más preferente, el procedimiento de preparación se basa en la reacción de la sal de sodio del ditiocarbamato de Zn(ll) de ácido isonipecótico de fórmula (IVa), en la que R1 , R2, R3 y R4 son H, o la reacción de la sal de sodio del ditiocarbamato de Zn(ll) de ácido nipecótico de fórmula (IVb), en la que R1 , R2, R3 y R4 son H. Preferiblemente, la base es una base orgánica. Más preferiblemente, la base utilizada en el procedimiento de preparación anterior es una amina terciaria como la trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina (DIPEA) o tributilamina; e incluso más preferiblemente, una amina terciaria con grupos voluminosos. En una realización preferente particular la amina es N,N-diisopropiletilamina (DIPEA). El ejemplo 1 ilustra una realización particular del procedimiento de preparación anterior.
La preparación de un éster succinimidilo a partir de compuestos que tienen un grupo carboxílico es conocida en el estado de la técnica. Sin embargo, solo Namkung y col. (2008) revela la preparación de un éster succinimidilo a partir de un carboxilato. Además, el procedimiento de preparación revelado por Namkung y col. da como resultado una mezcla de la sal y el éster correspondientes obtenidos después de la precipitación con dietiléter;
mientras que el procedimiento de preparación de la presente invención da como resultado un compuesto puro de fórmula (Illa) o de fórmula (lllb) después de la precipitación; además, la cantidad de reactivo (TSTU) utilizada en el procedimiento de preparación de la presente invención es del 10% en lugar del 20%. La presente invención supera las dificultades mencionadas y proporciona las condiciones experimentales específicas para la preparación efectiva del éster succinimidilo del ditiocarbamato de Zn(ll) de ácido isonipecótico y el éster succinimidilo del ditiocarbamato de Zn(ll) de ácido nipecótico. Siguiendo el procedimiento de preparación del compuesto de fórmula (Illa) o fórmula (lllb), se puede aislar con una rendimiento muy alto (≥93%) a partir del medio reactivo por simple cristalización con un alto grado de pureza, superior al 95%; y, además, como el éster succinimidilo del ditiocarbamato de Zn(ll) de ácido isonipecótico y el éster succinimidilo del ditiocarbamato de Zn(ll) de ácido nipecótico son compuestos muy estables, se pueden
almacenar sin cambios durante varios meses en un frigorífico.
Curiosamente, los mencionados compuestos de fórmula (Illa) o fórmula (lllb) se pueden usar para obtener muchos bioconjugados diferentes de fórmula (lia) o fórmula (I Ib) haciéndolos reaccionar con distintas moléculas
biológicamente activas o principios activos farmacéuticos a través de los grupos de éster succinimidilo del ditiocarbamato. En una realización preferente, los sustituyentes R1 , R2, R3 y R4 del compuesto de fórmula (lia) son H, y los sustituyentes R1 , R2, R3 y R4 del compuesto de fórmula (llb) son H; en una realización más preferente, los compuestos mencionados tienen como molécula biológicamente activa 1-(2- metoxifenil)piperazina o D-(+)-glucosamina.
Como se indicó anteriormente, la molécula biológicamente activa y el principio activo farmacéutico pueden ser cualquiera, desde pequeñas (<1.000 Da) hasta grandes (>15.000 Da) moléculas, siempre que tenga al menos una amina primaria y/o secundaria susceptible de formar un enlace amídico. Sin limitación, la molécula biológicamente activa podría ser, entre otras: biotina, glucosa, estrógeno, progesterona, somatostatina, tropano, neuropéptido Y (NPY), bombesina, bitisatina, scFv, proteína surfactante B, MAb,
neurotensina... De nuevo, sin limitación, el principio activo farmacéutico podría ser, también entre otros: tamoxifeno, WAY-100635, derivados de la piperidina, haloperidol, benzazepina, metoxisobutilisonitrilo (MIBI), etomidato... En una realización preferente, la molécula biológicamente activa es 1-(2- methoxifenil)piperazina. En otra realización más preferente, la molécula biológicamente activa es D-(+)-glucosamina. Los conjugados de fórmula (lia) o fórmula (llb) se pueden preparar mediante un procedimiento que comprende la reacción del éster succinimidilo del ditiocarbamato de Zn(ll) de ácido isonipecótico de fórmula (Illa) o el éster succinimidilo del ditiocarbamato de Zn(ll) de ácido nipecótico de fórmula (lllb) con una molécula biológicamente activa, que comprende al menos una amina primaria y/o secundaria susceptible de formar un grupo amídico, o un principio activo farmacéutico, que comprende al menos una amina primaria y/o secundaria susceptible de formar un grupo amídico, en presencia de una base.
Los compuestos preparados mediante el procedimiento de preparación anterior se pueden aislar del medio reactivo por simple cristalización con un alto grado de pureza, superior al 95%.
Preferiblemente, la base es una base orgánica. Más preferiblemente, la base utilizada en el procedimiento de preparación anterior es una amina terciaria como la trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina (DIPEA) o tributilamina; e incluso más preferiblemente, una amina terciaria con grupos voluminosos. En una realización preferente particular la amina es N,N-diisopropiletilamina (DIPEA). El ejemplo 2 ilustra una realización particular del procedimiento de preparación anterior. Los compuestos de fórmula (lia) o de fórmula (llb) se pueden usar en una reacción de transmetalación con un precursor de metales de transición para preparar un compuesto de fórmula (la) o de fórmula (Ib), en el que R es un radical de una molécula biológicamente activa, que comprende al menos una amina primaria y/o secundaria susceptible de formar un grupo amídico, o de un principio activo farmacéutico, que comprende al menos una amina primaria y/o secundaria susceptible de formar un enlace amídico, M es un metal de transición y R' es un ligando monodentado.
En una realización preferente, los sustituyentes R1 , R2, R3 y R4 del compuesto de fórmula (la) son H. En otra realización preferente, los sustituyentes R1 , R2, R3 y R4 del compuesto de fórmula (Ib) son H. En otra realización preferente, la molécula biológicamente activa se selecciona del grupo compuesto por 1-(2-metoxifenil)piperazina y D-(+)-glucosamina. En otra realización preferente el metal de transición es Re, Te o un radioisótopo derivado. En una realización más preferente el metal de transición es Re- 188/186 o Tc-99m. Es conocido en el estado de la técnica que la denticidad se refiere al número de átomos de un solo ligando que se unen a un átomo central en un complejo de coordinación. Cuando solo se une un átomo del ligando al metal, de modo que la denticidad es igual a uno, se dice que el ligando es monodentado (o también unidentado). Un ligando es un ion o una molécula que se une a un átomo del metal central para formar un complejo de coordinación.
En una realización preferente de la presente invención, el ligando
monodentado es un fosfano (también conocido como fosfino) o un isonitrilo. En una realización más preferente, el fosfano es el trisulfonato de
trifenilfosfino.
En el procedimiento de preparación del compuesto de fórmula (la) o de fórmula (Ib), la reacción de transmetalación se produce entre el compuesto de fórmula (Na) o fórmula (llb) con un compuesto [M(CO)3(H20)3]X, en el que M es un metal de transición y X es un anión orgánico o inorgánico, en presencia de un ligando monodentado.
En una realización preferente el metal de transición es Re, Te o un
radioisótopo derivado. En una realización más preferente el metal de transición es Re-188/186 o Tc-99m. En una realización preferente el anión X es un anión haluro. En otra realización preferente el anión es OTf , también conocido como anión triflato o anión trifluorometanosulfonato. Sorprendentemente, los inventores han descubierto que la reacción de transmetalación anterior tiene lugar aunque la solubilidad del ditiocarbamato de Zn(ll) en agua es muy baja (p. ej., no se observan señales en los espectros de 1H NMR en D2O de ambos, el compuesto de fórmula (lia) preparado a partir del compuesto de fórmula (Illa) y de β-alanina metil éster, y del compuesto de fórmula (lia) preparado a partir del compuesto de fórmula (Illa) y D-(+)-glucosamina).
A pesar de esta solubilidad extremadamente baja, la reacción de
transmetalación tiene lugar en agua a una concentración muy baja del metal de transición (el estudio de espectroscopia de masas del procedimiento de preparación del compuesto de fórmula (la) preparado a partir del compuesto de fórmula (lia) y de β-alanina metil éster en un medio acuoso, muestra que la reacción tiene lugar con una concentración del precursor del metal de transición tan baja como 10 ppm).
Es bien conocido en el estado de la técnica que los radiofármacos
conjugados de metales de transición comprenden ligandos bidentados y monodentados, como los compuestos de fórmula (la) o fórmula (Ib) revelados en la presente invención, son útiles como agentes de diagnóstico y agentes terapéuticos, ya que la combinación de ligandos bidentados y monodentados estabiliza el complejo del metal de transición y evita la posible unión a proteínas séricas. Una ventaja significativa de este enfoque es que el ligando monodentado se puede modificar fácilmente para mejorar las propiedades del fármaco (p. ej., la sustitución de trifenilfosfina por la trifenilfosfina trisulfonada lleva a un compuesto más hidrofílico). Por consiguiente, la presente invención también está relacionada con el uso del compuesto de fórmula (la) o fórmula (Ib) como agentes de diagnóstico y terapéuticos.
El uso en diagnóstico del compuesto de fórmula (la) o fórmula (Ib) incluye su uso en la denominada Tomografía Computarizada por Emisión de Fotón Simple (también conocida como SPECT), así como en la Tomografía por Emisión de Positrones (también conocida como PET).
El procedimiento de preparación del compuesto de fórmula (la) o fórmula (Ib) de la presente invención se puede aplicar para preparar radiofármacos bioconjugados de metales de transición mediante un kit bajo condiciones que se puede manejar en unos minutos dentro de un entorno clínico rutinario. Después se pueden preparar los radiofármacos mediante la simple
incorporación de una solución acuosa del precursor del metal de transición a una mezcla sólida del compuesto de fórmula (Na) o fórmula (llb) y del ligando monodentado. Después de mezclar la mezcla reactiva, el compuesto residual de fórmula (lia) o fórmula (llb) se puede separar fácilmente por centrifugación o filtración. De acuerdo con esto, la presente invención está relacionada con un kit para la preparación segura del compuesto de fórmula (la) que comprende al menos el compuesto de fórmula (Na) y un ligando monodentado, tanto en un único vial como en dos viales separados. Asimismo, la presente invención abarca un kit para la preparación segura del compuesto de fórmula (Ib) que comprende al menos el compuesto de fórmula (llb) y un ligando
monodentado, tanto en un único vial como en dos viales separados.
Un compuesto de fórmula (la) o de fórmula (Ib), tal como se definió
anteriormente para su uso como medicamento, también forma parte de la invención. En una realización preferente, el metal de transición del
compuesto de fórmula (la) o de fórmula (Ib) para su uso como medicamento es Re-188, Re-186.
En particular, el compuesto de fórmula (la) o fórmula (Ib), tal como se definió anteriormente, se puede usar en radioterapia. La terapia de radiación o radioterapia es el uso médico de radiación ionizante como parte del tratamiento contra el cáncer para controlar las células malignas. La
radioterapia se puede utilizar como tratamiento curativo o adyuvante. Se utiliza como tratamiento paliativo (cuando la curación no es posible y el objetivo es el control local de la enfermedad o el alivio sintomático) o como tratamiento terapéutico (cuando la terapia beneficia la supervivencia y puede ser curativa). Además, la radioterapia tiene varias aplicaciones en
condiciones no malignos, como el tratamiento de la neuralgia del trigémino, la oftamopatía tiroidea grave, el pterigión, la sinovitis villonodular pigmentada, la prevención del crecimiento de cicatrices queloides y la prevención de la osificación heterotópica. También es habitual combinar la radioterapia con cirugía, quimioterapia, terapia hormonal o alguna mezcla de las tres. La mayoría de los tipos de cáncer más comunes se pueden tratar con
radioterapia de alguna manera. La intención precisa del tratamiento (curativo, adyuvante, neoadyuvante, terapéutico o paliativo) dependerá del tipo, la localización y la fase del tumor, así como de la salud general del paciente.
Por lo tanto, un compuesto de fórmula (la) o fórmula (Ib) para su uso en el tratamiento del cáncer mediante radioterapia también forma parte de la invención. Este aspecto también se puede formular como el uso de
compuestos de fórmula (la) o fórmula (Ib) tal como se definieron
anteriormente para la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer mediante radioterapia en mamíferos, incluidos los humanos. La invención también está relacionada con un método de tratamiento mediante radioterapia de mamíferos, incluidos los humanos, que sufren cáncer, y dicho método comprende la administración a dicho paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (la) o fórmula (Ib) tal como se definió anteriormente, junto con excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar de la misma manera que otros agentes radioterapéuticos conocidos.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variaciones no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Otros objetos, ventajas y características de la invención serán obvios para los expertos en la técnica después de examinar la descripción o se pueden conocer mediante la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos y dibujos se ofrecen como ilustración y no pretenden limitar la presente invención. Además, la presente invención abarca todas las combinaciones posibles de realizaciones particulares y preferentes descritas en este documento.
EJEMPLOS
Ejemplo 1 . Preparación de compuesto de fórmula (Illa). Se añadió TSTU (256 mg, 0,85 mmol) a una solución de ditiocarbamato de Zn(ll) de ácido isonipecótico (200 mg, 0,39 mmol) y DIPEA (13 pL, 0,07 mmol) en dimetilformamida seca (DMF, 1 mL). Se agitó la mezcla heterogénea durante 16 h y a continuación se añadieron 140 mL de una mezcla de
H2O:EtOH (1 :1 , v/v). El precipitado crudo se centrifugó y se lavó con EtOH y Et2O para obtener un sólido blanco que se recristalizó en acetonitrilo caliente (239 mg, 93% rendimiento de producto): IR (KBr, cm"1): 1736 (C=O,
succinimidilo), 1634 (C=O, éster), 1493 (C-N, S2CN); ESI-MS (ion positivo): 688,9 (M+Na+); se calculó el análisis elemental para C22H26 4OeS4Zn: C, 39,60 H, 3,90 N, 8,40%. Hallazgo: C, 39,82 H, 3,83 N, 8,61 %. El producto sintetizado se caracterizó mediante los métodos espectroscópicos habituales y la estructura cristalina se determinó mediante análisis de difracción de rayos X. Ejemplo 2. Preparación de compuestos de fórmula (lia).
El éster succinimidilo del ditiocarbamato de Zn(ll) de ácido isonipecótico (1 ,0 g, 1 ,5 mmol) se disolvió en DMF seco (10 ml_). La biomolécula seleccionada (éster metil glicina, β-alanina metil éster, 1 -(2-metoxifenil)piperazina o D-(+)- glucosamina) (3,8 mmol) y DIPEA (7,5 mmol) se añadió a la solución y estuvo en agitación durante la noche. Se añadió una mezcla de agua y EtOH (1 :1 , v/v) (100 ml_) y el crudo se centrifugó y lavó con la misma mezcla para eliminar el exceso de la amina y DIPEA. El producto se secó al vacío. Se prepararon los siguientes compuestos:
Ditiocarbamato de Zn(ll) de isonipecotamida, éster metil de N-glicilo. (678 mg, 74% rendimiento de producto): IR (KBr, cm"1): 3294 (N-H, amida), 1753 (C=O, amida), 1646 (C=O, éster), 1492 (C-N, S2CN); ESI-MS (ion positivo): 637,0 (M+Na+); se calculó el análisis elemental para C2oH30N4O6S4Zn: C, 38,99 H, 4,91 N, 9,09%. Hallazgo: C, 38,57 H, 4,84 N, 8,89%.
Ditiocarbamato de Zn(ll) de isonipecotamida, Ν-β-alanilo metil éster. (580 mg, 60% rendimiento de producto): IR (KBr, cm"1): 3271 (N-H, amida), 1746 (C=O, amida), 1640 (C=O, éster), 1492 (C-N, S2CN); ESI-MS (ion positivo): 665, 1 (M+Na+); se calculó el análisis elemental para C22H34N4O6S4Zn H2O: C, 39,91 H, 5,48 N, 8,46%. Hallazgo: C, 40,10 H, 5,33 N, 8,55%.
Ditiocarbamato de Zn(ll) de isonipecotamida, N-4(2-metoxifenil)piperazilo. (870 mg, 71 % rendimiento de producto): IR (KBr, cm"1): 1639 (C=O, amida), 1436 (C-N, S2CN); ESI-MS (ion positivo): 845,4 (M+Na+); se calculó el análisis elemental para C36H48 6O4S4Zn: C, 52,50 H, 5,80 N, 10,20%.
Hallazgo: C, 52,24 H, 5,82 N, 10,01 %. Ditiocarbamato de Zn(ll) de isonipecotamida, N-D-(+)-glucosamil. (517 mg, 31 % rendimiento de producto): IR (KBr, cm"1): 341 1 (O-H, alcoholes), 1644 (C=O, amida), 1492 (C-N, S2CN); ESI-MS (ion positivo): 817,2 (M+Na+); se calculó el análisis elemental para C26H42N4Oi2S4Zn-2H2O: C, 37,52 H, 5,57 N, 6,73%. Hallazgo: C, 37,88 H, 5,42 N, 6,69%. Ejemplo 3. Preparación de compuesto de fórmula (la) en el que R es un radical de éster metil de β-alanina v R' es PP h
Se preparó una solución de diez ppm de [Re(CO)3(H20)3]+ [OTf]" a partir de [Re(CO)5(OTf)] siguiendo métodos descritos previamente (He y col., 2005, página 5429). Se añadió a esta solución el compuesto de fórmula (II), en el que R es un radical de β-alanina metil éster (1 mg), y la mezcla resultante se calentó hasta reflujo durante 1 hora. A continuación, se añadió PPh3 (1 mg) y la mezcla resultante se calentó hasta reflujo durante otra hora. Se filtró la mezcla resultante y la solución transparente se analizó mediante HPLC-ESI- MS. Se utilizó una columna de fase inversa Waters (XTerra MS C18 3,5 pm) y los solventes fueron agua con un 0,01 % de ácido fórmico (A) y metanol (B). El gradiente de elución utilizado en el HPLC se inició al 90% A / 10% B, que se mantuvo durante 4 minutos, aumentando al 5% A / 95% B en 6 minutos con un gradiente lineal. Se mantuvo durante 5 minutos antes de volver a las condiciones iniciales en 2 minutos. El caudal o flujo fue de 0,5 ml/min. HPLC (tiempo de retención): 13,2 min. ESI-MS (ion positivo, m/z): 844,9 (M+Na+), 816,9 (M-CO+Na+). Ejemplo 4. Preparación de compuesto de fórmula (la) en el que R es un radical de éster metil de N-glicilo. R' es PPhs v M es Tc-99m
Se añadió una muestra de 1 ml_ de eluído de generador que contenía
99mTc04" (3,7 MBq) a un kit ISOLINK® y se calentó el vial en un baño de agua en ebullición durante 20 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución resultante se neutralizó con 0,1 M HCI a un intervalo de pH de 6,5- 7,0. A continuación, se añadieron sucesivamente al vial una suspensión del ditiocarbamato de zinc de isonipecotamida seleccionado {Compuesto de fórmula (lia), R = éster metil de N-glicilo} en solución salina (0,2 ml_, 0,9 % de cloruro sódico) y una solución (20 μΙ_, 10-3 M) de trifenilfosfina en etanol. La mezcla heterogénea resultante se mantuvo a 40 °C durante 40 minutos. La reacción se controló mediante HPLC.
HPLC: Rt = 12,97 min {Rt = 12,58 para el complejo (la) análogo con M = Re} Se encontró que el rendimiento de mareaje evaluado por HPLC era siempre superior al 97%.
El análisis de HPLC se realizó utilizando una columna Agilent Eclipse XDB- C18 (4,8 mm x 150 mm; 5pm). Se utilizó una solución acuosa de TFA (ácido trifluoroacético) al 0,10% (solvente A) y acetonitrilo al 0,05% de TFA (solvente B) como solventes de HPLC. El gradiente de elución se inició con el 60% de A del minuto 0 al minuto 3. El eluyente se cambió al 100% de B del minuto 3 al minuto 10. El gradiente se mantuvo al 100% de B durante 8 minutos antes de cambiar de nuevo al 60% de A en 2 minutos. El caudal o flujo fue de 1 mL/min.
Ejemplo 5. Preparación de compuesto de fórmula (la) en el que R es un radical de Ν-β-alanilo metil éster. R' es PPhg v M es Tc-99m
El procedimiento fue idéntico al descrito anteriormente excepto que el ditiocarbamato de zinc de isonipecotamida utilizado contiene el radical de Nz β-alanilo metil éster. HPLC: Rt = 13,06 min {Rt = 12,63 para el complejo (la) análogo con M = Re}. Se encontró que el rendimiento de mareaje evaluado por HPLC era siempre superior al 97%.
BIBLIOGRAFÍA CITADA EN LA APLICACIÓN
US5496929A (Pasqualini Roberto, et al) 5 March 1996 (1996-03-05)
Namkung et al, "Cell-based fluorescence screen for K+ channels and transporters using an extracellular triazacryptand-based K+ sensor", J. Am. Chem. Soc. 2008, vol. 130: 7794-7795.
He er a/., "Re(CO)3 complexes synthesized via an improved preparation of aqueous fac-[Re(CO)3(H2O3)]+ as an aid in assessing 99mTc imaging agents. "Structural characterization and solution behavior of complexes with thioether- bearing amino acids as tridentate ligands", Inorg. Chem. 2005, vol. 44: 5437- 5446.

Claims

REIVINDICACIONES
1.- Ester succinimidilo del ditiocarbamato de Zn(ll) de ácido isonipecótico de fórmula (Illa) o éster succinimidilo del ditiocarbamato de Zn(ll) de ácido nipecótico de fórmula (lllb)
Figure imgf000021_0001
(lllb) donde R1 , R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo compuesto por H, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) e hidroxilo.
2. - El compuesto según la reivindicación 1 , en el que R1 , R2, R3 y R4 son H.
3. - Un procedimiento de preparación del éster succinimidilo del
ditiocarbamato de Zn(ll) de ácido isonipecótico de fórmula (Illa) o del éster succinimidilo del ditiocarbamato de Zn(ll) de ácido nipecótico de fórmula (lllb) haciendo reaccionar, respectivamente, una sal del ditiocarbamato de Zn(ll) de ácido isonipecótico de fórmula (IVa) o una sal del ditiocarbamato de Zn(ll) de ácido nipecótico de fórmula (IVb)
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
(IVb) donde R1 , R2, R3 o R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) e hidroxilo, y Z es un ion de metal alcalino o un catión orgánico,
con tetrafluoroborato de N,N,N',N'-tetrametilo-0-(N-succinimidilo) uranio, a temperatura ambiente, en presencia de una base.
4.- Un compuesto según la fórmula (lia) o la fórmula (llb),
Figure imgf000022_0003
(lia)
Figure imgf000023_0001
R3 R4 R4 R3
(llb) donde R1 , R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquil (C1-C4), alcoxil (C1-C4) e hidroxil;
R es un radical de una molécula biológicamente activa, que comprende al menos una amina primaria y/o secundaria, que está unida al carbonilo del compuesto (Ha)/ (llb) mediante un enlace amídico, o un principio activo farmacéutico, que comprende al menos una amina primaria y/o secundaria susceptible de formar un enlace amídico.
5. - El compuesto según la reivindicación 4, en el que R1 , R2, R3 y R4 son H.
6. - El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 4 y 5, en el que la molécula biológicamente activa es 1-(2-metoxifenil)piperazina o D-(+)- glucosamina
7. - Un procedimiento de preparación del compuesto de fórmula (Na) o fórmula (llb) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 4-6, que
comprende la reacción del éster succinimidilo del ditiocarbamato de Zn(ll) de ácido isonipecótico de fórmula (Illa) o el éster succinimidilo del ditiocarbamato de Zn(ll) de ácido nipecótico de fórmula (lllb) con una molécula
biológicamente activa, que comprende al menos una amina primaria y/o secundaria susceptible de formar un enlace amídico, o un principio activo farmacéutico, que contiene al menos una amina primaria o secundaria susceptible de formar un enlace amídico, en presencia de una base.
8. - Un compuesto de fórmula (la) o fórmula (Ib),
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0002
donde R1 , R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) e hidroxilo; R es un radical de una molécula biológicamente activa, que comprende al menos una amina primaria y/o secundaria que está unida al carbonilo del compuesto (lia)/ (llb) mediante un enlace amídico, o un principio activo farmacéutico, que comprende al menos una amina primaria y/o secundaria susceptible de formar un enlace amídico; M es un metal de transición; y R' es un ligando monodentado.
9. - El compuesto según la reivindicación 8, en el que R1 , R2, R3 y R4 son H.
10. - El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 8 y 9, en el que la molécula biológicamente activa es 1-(2-metoxifenil)piperazina o D-(+)- glucosamina
11. - El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 8-10, en el que el ligando monodentado es un fosfano o un isonitrilo.
12. - El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 8-11 , en el que el metal de transición es renio, tecnecio, un radioisótopo derivado, Re-188/186 o Tc-99m.
13. - Un procedimiento de preparación del compuesto de fórmula (la) o fórmula (Ib) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 8-12, que comprende una reacción de transmetalación entre el compuesto de fórmula (lia) o fórmula (llb) con un compuesto [M(CO)3(H20)3]X, en el que M es un metal de transición y X es un anión haluro, en presencia de un ligando monodentado.
14. - Uso del compuesto de fórmula (Illa) o fórmula (lllb) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 para la preparación de un
radiofármaco.
15. - Uso del compuesto de fórmula (lia) o fórmula (llb) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 4-6 para la preparación de un radiofármaco mediante una reacción de transmetalación.
16. - Uso del compuesto de fórmula (la) o fórmula (Ib) como se define en cualquiera de las reclamaciones 8-12 como agente de diagnóstico.
17.- Compuesto de fórmula (la) o fórmula (Ib), como se define en cualquiera de las reclamaciones 8-12, para su uso como un medicamento.
18.- Compuesto de fórmula (la) o fórmula (Ib), como se define en cualquiera de las reclamaciones 8-12, para su uso en el tratamiento del cáncer mediante radioterapia.
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WO1993001839A1 (fr) * 1991-07-22 1993-02-04 Cis Bio International Produit radiopharmaceutique ayant notamment un tropisme cerebral comportant un complexe nitruro d'un metal de transition, et son procede de preparation

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993001839A1 (fr) * 1991-07-22 1993-02-04 Cis Bio International Produit radiopharmaceutique ayant notamment un tropisme cerebral comportant un complexe nitruro d'un metal de transition, et son procede de preparation

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
M RIONDATO ET AL.: "Synthesis and characterization of [Re(CO)3(SS)(P)] complexes: a [2+1] concept for 99m-Tc and 188Re- radiopharmaceutical applications", EUROPEAN JOURNAL INORGANIC CHEMISTRY 2005, 2005, pages 4048 - 4055 *

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