WO2012014699A1 - 神経疾患治療薬 - Google Patents

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WO2012014699A1
WO2012014699A1 PCT/JP2011/066214 JP2011066214W WO2012014699A1 WO 2012014699 A1 WO2012014699 A1 WO 2012014699A1 JP 2011066214 W JP2011066214 W JP 2011066214W WO 2012014699 A1 WO2012014699 A1 WO 2012014699A1
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mmol
salt
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PCT/JP2011/066214
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井上　敏
穰衛 池田
平山　令明
一則 田中
拓也 菅野
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湧永製薬株式会社
株式会社ニュージェン・ファーマ
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic or preventive agent for neurological diseases using a novel acylaminoimidazole derivative or a salt thereof.
  • Neuronal cell groups such as amyotrophic lateral sclerosis (ALS), spinal muscular atrophy syndrome (SMA), Huntington's disease, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, dementia after cerebrovascular disorder, and other dementia with neuronal loss
  • ALS amyotrophic lateral sclerosis
  • SMA spinal muscular atrophy syndrome
  • Huntington's disease Parkinson's disease
  • Alzheimer's disease dementia after cerebrovascular disorder
  • other dementia with neuronal loss A group of neurological diseases involving the degeneration of these are collectively referred to as neurodegenerative diseases.
  • Most of the neurodegenerative diseases have not been established as a fundamental treatment method, and a search for a treatment method is required.
  • dopamine receptor agonist As a factor that suppresses neuronal degeneration, for example, it is known that a certain dopamine receptor agonist may have such an action. However, the causal relationship between dopamine antagonism and inhibition of neuronal degeneration is unknown, and not all dopamine receptor agonists have such effects.
  • Non-patent Document 1 As a severity modifier of spinal muscular atrophy (SMA), which is one of the intractable lower motor neurodegenerative diseases, neuronal apoptosis inhibitory protein (Neuronal Apoptosis Inhibitory) from human chromosome 5q13.1 region. Protein (NAIP)) gene has been isolated (see Non-patent Document 1), and the entire amino acid sequence of NAIP and cDNA encoding NAIP have been isolated (see Patent Document 1). And in the process of searching for substances that increase the amount of NAIP production, it has been found that certain dopamine receptor antagonists can increase the amount of NAIP production and that they can actually suppress neurodegeneration. (See Patent Document 2). In addition, it is known that similar dopamine receptor antagonists can protect nerve cells and non-neuronal cells from apoptosis caused by oxidative stress, and suppress neuronal cell death caused by ischemia (Non-Patent Literature). 2).
  • the present invention provides a drug useful for the treatment and prevention of neurological diseases, which has good solubility and oxidative stress-induced cell death inhibitory activity and can also exhibit excellent blood-brain barrier permeability. .
  • the present inventors have demonstrated that a novel acylaminoimidazole derivative having a specific structure containing an imidazole group or a salt thereof has excellent oxidative stress-induced cell death inhibitory activity and blood-brain barrier penetration while maintaining good solubility.
  • the present invention has been completed by finding that it is extremely useful as a drug having both sexiness.
  • R 1 represents the following formula (Ia) or (Ib)
  • R 4 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an optionally substituted amino group, an alkyl or alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or an optionally substituted group.
  • R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (wherein R 5 and R 6 are bonded to each other to form 3 to 6 A member ring may be formed.)
  • Y 1 represents an oxygen atom, a sulfur atom, —CH 2 — or —NR 7 — (wherein R 7 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms), and Y 2 represents a nitrogen atom or — CH- is shown.
  • * shows the site
  • R 1 is a group represented by the formula (Ia)
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 is a methyl group
  • a group Z is represented by formula (Ic)
  • formula (Ia) is a hydrogen atom
  • X is a nitrogen atom
  • Y 1 in formula (Ic) is an oxygen atom
  • R 5 and R 6 are hydrogen atoms is excluded.
  • the acylaminoimidazole derivative represented by the formula (I) is (2R) -2- (mesityloxy) -N- (4-pyridin-2-yl-1H-imidazol-2-yl) propanamide, 2 -(Mesitylamino) -N- (4-pyridin-2-yl-1H-imidazol-2-yl) acetamide or 2- [mesityl (methyl) amino] -N- (4-pyridin-2-yl-1H- Acylaminoimidazole derivatives or salts thereof which are imidazol-2-yl) acetamide. 4) The pharmaceutical which uses the said acylamino imidazole derivative or its salt as an active ingredient.
  • a therapeutic or prophylactic agent for neurological diseases comprising the above acylaminoimidazole derivative or a salt thereof as an active ingredient.
  • An oxidative stress cell death inhibitor comprising the acylaminoimidazole derivative or a salt thereof as an active ingredient.
  • the therapeutic or preventive agent described above, wherein the neurological disease is a neurodegenerative disease whose molecular background is cell degeneration due to oxidative stress or a neurological disease whose main cause is neuronal cell death.
  • a pharmaceutical composition comprising the acylaminoimidazole derivative or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the acylaminoimidazole derivative or a salt thereof for preventing or treating a neurological disease 11) The above acylaminoimidazole derivative or a salt thereof, wherein the neurological disease is a neurodegenerative disease whose molecular background is cell degeneration due to oxidative stress or a neurological disease whose main cause is neuronal cell death. 12) A method for preventing or treating a neurological disease, wherein the acylaminoimidazole derivative or a salt thereof is administered to a patient in need thereof. 13) The prevention or treatment method described above, wherein the neurological disease is a neurodegenerative disease whose molecular background is cell degeneration due to oxidative stress or a neurological disease whose main cause is neuronal cell death.
  • the acylaminoimidazole derivative or a salt thereof of the present invention combines excellent oxidative stress-induced cell death inhibitory activity and improved blood-brain barrier permeability while exhibiting good solubility, neurological diseases, specifically In addition to amyotrophic lateral sclerosis (ALS), spastic paraplegia (SPG), primary lateral sclerosis (PLS), bulbar paralysis (PLS), bulbar paralysis (PLS) It is very useful as a therapeutic or preventive agent for familial and sporadic upper / lower motor neurodegenerative diseases including paraplegia and spinal muscular atrophy (SMA).
  • ALS amyotrophic lateral sclerosis
  • SPG spastic paraplegia
  • PLS primary lateral sclerosis
  • PLS bulbar paralysis
  • PLS bulbar paralysis
  • SMA spinal muscular atrophy
  • neurodegeneration mainly due to neurodegeneration and neuronal death due to oxidative stress cell death, specifically, multiple system atrophy (MSA), Alzheimer's disease, Parkinson It is also very useful as a therapeutic or prophylactic agent for peripheral and central neurodegenerative diseases such as diseases and senile cognitive impairment.
  • MSA multiple system atrophy
  • the “neurological disorder” includes a neurodegenerative disorder whose molecular background is oxidative stress cell death.
  • Neurodegenerative disease means a neurological disease caused by the gradual death of a specific group of nerve cells present in the central nerve.
  • a neurodegenerative disease whose molecular background is oxidative stress cell death means a neurodegenerative disease whose molecular background is cell death of oxidative stress.
  • Molecular background means “pathogenesis” and indicates the cause of the disease or the course of the disease.
  • neurological diseases include amyotrophic lateral sclerosis (ALS), spastic paraplegia (SPG), primary lateral sclerosis (PLS), and spheres. Familial and sporadic upper / lower motor neurodegenerative diseases including paralysis, paraplegia, spinal muscular atrophy (SMA) and the like are included. Furthermore, the above neurological diseases include neurological diseases mainly caused by neurodegeneration and neuronal cell death with molecular background of oxidative stress cell death, specifically, multiple system atrophy (MSA), Also included are peripheral and central neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, and senile cognitive impairment.
  • MSA multiple system atrophy
  • R 1 represents a group represented by the following formula (Ia) or (Ib).
  • X represents —CH— or a nitrogen atom.
  • R 1 is a group represented by the formula (Ia)
  • R 1 represents a group represented by the formula (Ib)
  • it is —CH—.
  • Examples of the substituent in the amino group represented by R 4 include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an allyl group, a formyl group, an acyl group, and the like. Specifically, a methylamino group, an ethylamino group, Examples include propylamino group, butylamino group, dimethylamino group, vinylamino group, allylamino group, formylamino group, acetylamino group, propionylamino group and the like.
  • the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms represented by R 4 may be a straight chain or a branched chain having 3 to 6 carbon atoms.
  • a methyl group, an ethyl group, a propyl group examples include isopropyl group, butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, pentyl group, hexyl group and the like.
  • a straight chain having 1 to 3 carbon atoms or a branched chain having 3 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and an isopropyl group is preferable, and a methyl group is particularly preferable.
  • alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms represented by R 4 include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an i-propoxy group, an n-butoxy group, and a tert-butoxy group.
  • Examples of the aryl group represented by R 4 include a group consisting of an aromatic ring having 6 to 10 carbon atoms, and a hydrogen atom on the ring is substituted with a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, an acylamino group, an alkoxy group, or the like. Specific examples include a phenyl group, a hydroxyphenyl group, a nitrophenyl group, an aminophenyl group, an acetylaminophenyl group, a methoxyphenyl group, and an ethoxyphenyl group.
  • Examples of the aralkyl group represented by R 4 include a benzyl group and a phenylethyl group.
  • Examples of the aralkyloxy group represented by R 4 include a benzyloxy group and a methoxybenzyloxy group. Of these aryl groups, aralkyl groups, and aralkyloxy groups, a phenyl group is preferable.
  • the group consisting of the aromatic condensed ring represented by the formula (Ib) is preferably a group bonded to the 4-position of the imidazole ring at the 1-position or 2-position of the condensed ring.
  • X is —CH—
  • 1-naphthyl group, 2-naphthyl group and the like can be mentioned.
  • R ⁇ 1 > in Formula (I) group represented by Formula (Ia) is preferable.
  • examples of the alkyl group represented by R 2 and R 3 are the same as the alkyl group represented by R 4 .
  • R 2 is preferably a hydrogen atom
  • R 3 is preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • Z represents a group represented by the following formula (Ic) or (Id).
  • * represents a site bonded to the carbonyl group side in Z.
  • alkyl group represented by R 5 and R 6 are the same as the alkyl group represented by R 4 .
  • R 5 and R 6 may be bonded to each other to form a 3- to 6-membered ring, preferably a 3- to 4-membered cyclopropane ring or cyclobutane ring.
  • R 5 and R 6 are preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • Y 1 is an oxygen atom in the formula (Ic), a sulfur atom, -CH 2 - or -NR 7 - (. Wherein, R 7 is showing a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms) is, R 7 Examples of the alkyl group represented by can be the same as the alkyl group represented by R 4 .
  • Y 1 is preferably an oxygen atom or —NR 7 — (R 7 is a hydrogen atom or a methyl group).
  • Y 2 in the formula (Id) represents a nitrogen atom or —CH—, preferably —CH—.
  • Z in Formula (I) group represented by Formula (Ic) is preferable.
  • R 1 is a group represented by the formula (Ia)
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 is a methyl group
  • Z is a formula A group represented by (Ic), wherein R 4 in formula (Ia) is a hydrogen atom, X is a nitrogen atom, Y 1 in formula (Ic) is an oxygen atom, and R A compound in which 5 and R 6 are hydrogen atoms, that is, a compound represented by the following formula (Ie) is excluded, and the compound is not included in the acylaminoimidazole derivative of the present invention.
  • R 5 and R 6 in formula (Ic) are a hydrogen atom or a methyl group; 4) R 1 is a group represented by the formula (Ia), R 4 in the formula (Ia) is a hydrogen atom, X is a nitrogen atom, and Z is represented by the formula (Ic).
  • R 1 is a group represented by the formula (Ia)
  • R 4 in the formula (Ia) is a hydrogen atom
  • X is a nitrogen atom
  • Z is represented by the formula (Ic).
  • R 5 and R 6 in formula (Ic) are a hydrogen atom or a methyl group
  • R 3 is a hydrogen atom or a methyl group
  • Y 1 in formula (Ic) is an oxygen atom or A compound which is —NR 7 — (R 7 is a hydrogen atom or a methyl group); Is mentioned.
  • Particularly preferred compounds of the acylaminoimidazole derivatives represented by the above formula (I) include (2R) -2- (mesityloxy) -N- (4-pyridin-2-yl-1H-imidazol-2-yl) propane Amido, 2- (mesitylamino) -N- (4-pyridin-2-yl-1H-imidazol-2-yl) acetamide, 2- [mesityl (methyl) amino] -N- (4-pyridin-2-yl- 1H-imidazol-2-yl) acetamide.
  • Examples of the salt of the acylaminoimidazole derivative represented by the above formula (I) include acid addition salts and base addition salts formed from the acylaminoimidazole derivative (I) and an acid or a base.
  • Acid addition salts include, for example, acylaminoimidazole derivatives (I) and (a) salts of mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, (b) formic acid, acetic acid, citric acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid And salts with organic carboxylic acids such as maleic acid, and (c) salts with sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid and naphthalenesulfonic acid.
  • Examples of the base addition salt include (a ′) a salt with an alkali metal such as sodium and potassium, (b ′) a salt with an alkaline earth metal such as calcium and magnesium, (c ′ ) Ammonium salt, (d ′) trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline, N-methyl-D ( ⁇ )-glucamine, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, diethylamine, cyclohexylamine, And salts with nitrogen-containing organic bases such as procaine, dibenzylamine, N-benzyl- ⁇ -phenethylamine, 1-ephenamine, N, N′-dibenzylethylenediamine and the like.
  • the acylaminoimidazole derivative or a salt thereof can exist not only as an unsolvated form but also as a hydrate or a solvate. Accordingly, the present invention includes all crystal forms and hydrates or solvates thereof.
  • acylaminoimidazole derivative includes all of these stereoisomers when enantiomers and diastereomers are present.
  • the acylaminoimidazole derivative can be produced, for example, by the following method.
  • R 1 , R 2 , R 3 and Z are as defined above.
  • an amino (imino) methyl carbamate compound (1) and a carboxy compound (2) are reacted to form an amide bond to obtain a compound (3).
  • one end group of compound (3) is converted to an amino group to obtain amino compound (4), and halogen compound (5) is added thereto to form an imidazole ring, thereby forming a desired acylaminoimidazole compound.
  • (I) can be obtained.
  • a polar solvent such as N, N-dimethylformamide or dimethyl sulfoxide is used for the reaction between the amino (imino) methylcarbamate compound (1) and the carboxy compound (2), and the compound (1) is usually converted to 0. 0.01 to 2.00 mol / L, preferably 0.20 to 0.50 mol / L, and the carboxy compound (2) is usually 0.01 to 2.20 mol / L, preferably 0.22 to 0.55 mol. / L used.
  • a basic compound and a reagent for amide bond formation such as 2- (1H-benztriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate, usually 10 to 80 ° C.
  • the reaction is preferably carried out at 10 to 40 ° C.
  • the reaction time is usually 2 to 48 hours, preferably 12 to 24 hours.
  • the amino compound (4) is obtained by reacting the compound (3), after adding anisole, trifluoroacetic acid or the like, usually at a temperature of 0 to 70 ° C., preferably 20 to 70 ° C., usually for 1 to 12 hours, The mixture is preferably stirred for 2 to 5 hours and extracted with a solvent such as chloroform or carbon tetrachloride.
  • the amino compound (4) obtained is dissolved in a polar solvent such as N, N-dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, and the halogen compound (5) is added.
  • the amino compound (4) is usually used in an amount of 0.1 to 2.0 mol / L, preferably 0.3 to 1.0 mol / L
  • the halogen compound (5) is usually used in an amount of 0.03 to 0.70 mol / L. L, preferably 0.10 to 0.33 mol / L.
  • the mixture is stirred at a temperature of usually 10 to 40 ° C., preferably 20 to 30 ° C., usually for 24 to 200 hours, preferably 72 to 120 hours, and then extracted with ethyl acetate or the like to obtain an acylaminoimidazole compound (I). .
  • it may be produced by a method starting from the formation of an imidazole ring.
  • R 1 , R 2 , R 3 and Z are as defined above.
  • the halogen compound (5) is added to the amino (imino) methyl carbamate compound (1) to form an imidazole ring to obtain the compound (6).
  • one end of compound (6) is converted to an amino group to form amino compound (7), and this is reacted with carboxy compound (2) to form an amide bond, thereby obtaining the desired acylaminoimidazole compound.
  • (I) can be obtained.
  • the solvent, reagent, and amount used in each reaction here can be the same as those described above.
  • R 1 , R 2 , R 3 and Z are as defined above.
  • halogen compound (5) and 2-aminopyrimidine (8) are dissolved in a solvent such as ethanol and heated to obtain an imidazopyrimidine compound (9).
  • the amino compound (7) is obtained by heating the imidazopyrimidine compound (9) with hydrazine in a solvent such as ethanol.
  • the halogen compound (5) is usually used in an amount of 0.1 to 2.0 mol / L, preferably 0.5 to 1.0 mol / L
  • 2-aminopyrimidine (8) is usually used in an amount of 0.1 to 2.
  • the amount used is 0 mol / L, preferably 0.5 to 1.0 mol / L, and the mixture is usually stirred at a temperature of 30 to 80 ° C., preferably 60 to 80 ° C. for 3 to 24 hours, preferably 10 to 15 hours.
  • an imidazopyrimidine compound (9) is obtained.
  • the amount of the obtained imidazopyrimidine compound (9) is usually 0.1 to 0.5 mol / L, preferably 0.2 to 0.3 mol / L, and hydrazine is usually 0.4 to 2.0 mol / L, preferably Is used in an amount of 0.8 to 1.2 mol / L, heated to reflux for 2 to 24 hours, preferably 10 to 15 hours, and then azeotroped with ethanol or the like.
  • the acylaminoimidazole compound (I) obtained by the above method may be used, and further, the substituent may be appropriately converted to lead to the desired acylaminoimidazole compound (I). Further, the acylaminoimidazole compound (I) may be produced by appropriately combining other methods.
  • the acylaminoimidazole derivative thus obtained or a salt thereof is good that a conventional active compound represented by a compound described in Patent Document 3 (a compound represented by the following formula (X)) has. Therefore, such an activity can be sufficiently exerted in a living body because it effectively retains the oxidative stress-inhibiting cell death inhibiting activity.
  • a conventional active compound represented by a compound described in Patent Document 3 a compound represented by the following formula (X)
  • the blood-brain barrier permeability is extremely superior to that of the compound, it is possible to realize a drug that can significantly improve the blood-brain barrier permeability as compared with the prior art.
  • the acylaminoimidazole derivative (I) has improved oxidative stress-induced cell death inhibitory activity by converting a thiazole group of the following formula (X) into an imidazole group, and has improved solubility. Is a compound in which the blood-brain barrier permeability is remarkably enhanced by introducing the above-described substituent.
  • the acylaminoimidazole derivative (I) or a salt thereof is used as a medicine, animal drug, etc. for the prevention or treatment of neurological diseases, mainly neurodegenerative diseases mainly due to oxidative stress cell death, particularly cerebral neurodegenerative diseases. Useful.
  • neurological diseases include amyotrophic lateral sclerosis (ALS), spastic paraplegia (SPG), primary lateral sclerosis (PLS), and spheres.
  • ALS amyotrophic lateral sclerosis
  • SPG spastic paraplegia
  • PLS primary lateral sclerosis
  • spheres examples include familial and sporadic upper and lower motor neurodegenerative diseases including paralysis, paraplegia, spinal muscular atrophy (SMA), and the like.
  • MSA multiple system atrophy
  • Alzheimer's disease Parkinson's disease
  • old age old age
  • peripheral and central neurodegenerative diseases such as sexual cognitive impairment.
  • acylaminoimidazole derivative of the present invention or a salt thereof is used as a medicine, or when used as a prophylactic or therapeutic agent for neurological diseases or an oxidative stress cell death inhibitor, parenteral administration such as injection, rectal, It can be formulated as a pharmaceutical composition with a pharmaceutically acceptable carrier, such as for oral administration in solid or liquid form.
  • composition forms for injection include pharmaceutically acceptable sterile water, non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • non-aqueous carriers, diluents, solvents or vehicles include propylene glycol And vegetable oils such as polyethylene glycol and olive oil, and injectable organic esters such as ethyl oleate.
  • the composition may also contain adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents, and dispersing agents.
  • These compositions can be sterilized, for example, by filtration through a bacteria-retaining filter, or by incorporating a sterilizing agent in the form of a sterile solid composition that can be dissolved in sterile water or some other sterile injectable medium immediately before use. can do.
  • solid preparations for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, granules and the like.
  • the acylaminoimidazole derivative or a salt thereof is mixed with at least one inert diluent such as sucrose, lactose, starch and the like.
  • the formulation can also include additional materials other than inert diluents in a normal formulation, such as a lubricant (eg, a coating agent such as magnesium stearate).
  • a lubricant eg, a coating agent such as magnesium stearate
  • buffering agents may also be included. Tablets and pills can be further provided with an enteric coating.
  • Liquid preparations for oral administration include inert diluents commonly used by those skilled in the art, such as pharmaceutically acceptable emulsions including water, solutions, suspensions, syrups, elixirs, and the like. .
  • adjuvants such as wetting agents, emulsifiers, glazes, sweeteners, seasonings, and flavoring agents can be added to the composition.
  • excipients such as cocoa butter and suppository wax in addition to the acylaminoimidazole derivative or a salt thereof.
  • the amount of the acylaminoimidazole derivative of the present invention or a salt thereof is used for symptoms, age, body weight, Varies depending on relative health, presence of other medications, administration method
  • the amount of the acylaminoimidazole derivative of the present invention or a salt thereof is used for symptoms, age, body weight, Varies depending on relative health, presence of other medications, administration method
  • generally effective amounts are preferably 0.1 to 1000 mg per kg body weight per day, more preferably per kg body weight in the case of oral agents as active ingredients.
  • the daily dose is preferably in the range of 10 to 800 mg for adult patients with normal body weight.
  • it is preferably 0.1 to 1000 mg per kg body weight per day, more preferably 10 to 800 mg per kg body weight. It is desirable to administer this once or several times a day according to the symptoms.
  • Synthesis Example 21 Synthesis of tert-butyl ⁇ [(mesityloxy) acetyl] imino ⁇ (methylamino) methylcarbamate
  • Mesityloxyacetic acid (7.77 g; 40 mmol), diisopropylethylamine (25.9 g; 200 mmol), imino (methylamino) )
  • Tert-butyl methylcarbamate (7.08 g; 41 mmol) and 1-hydroxybenztriazole monohydrate (7.35 g; 48 mmol) were dissolved in N, N-dimethylformamide (200 mL) to give 2- (1H ) -Benztriazol-1-yl-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (18.2 g; 48 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours.
  • Example 1 Preparation of 2- (mesityloxy) -N- [4- (2-benzyloxyphenyl) -1H-imidazol-2-yl] acetamide (Compound 1) N- [ Amino (imino) methyl] -2- (mesityloxy) acetamide (7.06 g; 30 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (100 mL) to give 2-bromo-2 ′-(benzyloxy) acetophenone (3.05 g). 10 mmol) was added and stirred at room temperature for 96 hours.
  • Example 2 Preparation of N- [4- (2-hydroxyphenyl) -1H-imidazol-2-yl] -2- (mesityloxy) acetamide (Compound 2) 2- (Mesityloxy) obtained in Example 1 ) -N- [4- (2-Benzyloxyphenyl) -1H-imidazol-2-yl] acetamide (Compound 1) (530 mg; 1.2 mmol) in 25% hydrobromic acid / acetic acid solution (8.0 mL) And stirred at 60 ° C. for 1 hour. Chloroform (100 mL) was added to the reaction solution and washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution.
  • Example 3 Preparation of 2- (mesityloxy) -N- [4- (3-methoxyphenyl) -1H-imidazol-2-yl] acetamide (Compound 3) N- [amino obtained in Synthesis Example 2 (Imino) methyl] -2- (mesityloxy) acetamide (3.53 g; 15 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (25 mL) and 2-bromo-3′-methoxyacetophenone (1.20 g; 5.0 mmol) was dissolved. ) And stirred at room temperature for 70 hours.
  • Example 7 Preparation of 2- (mesityloxy) -N- (4-phenyl-1H-imidazol-2-yl) acetamide (Compound 7) N- [amino (imino) methyl] obtained in Synthesis Example 2 -2- (Mesityloxy) acetamide (3.53 g; 15 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (25 mL), 2-bromoacetophenone (1.0 g; 5.0 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 67 hours. did.
  • Example 8 Preparation of 2- (2,6-dimethylphenoxy) -N- (4-pyridin-2-yl-1H-imidazol-2-yl) acetamide (Compound 8) Obtained in Synthesis Example 4 N- [amino (imino) methyl] -2- (2,6-dimethylphenoxy) acetamide (3.32 g; 15 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (30 mL) and 2-bromo-1-pyridine- 2-Ilethanone (1.34 g; 5 mmol) was added and stirred at room temperature for 115 hours.
  • Example 9 Preparation of 2- (mesityloxy) -N- (4-pyridin-2-yl-1H-imidazol-2-yl) propanamide (Compound 9) N- [amino obtained in Synthesis Example 6 (Imino) methyl] -2- (mesityloxy) propanamide (3.74 g; 15 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (50 mL) and 2-bromo-1-pyridin-2-ylethanone (1.0 g; 5 mmol) was added and stirred at room temperature for 120 hours.
  • Example 12 Preparation of 2- (mesityloxy) -2-methyl-N- (4-pyridin-2-yl-1H-imidazol-2-yl) propanamide (Compound 12) Obtained in Synthesis Example 12 N- [amino (imino) methyl] -2- (mesityloxy) -2-methylpropanamide (2.80 g; 10.6 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (15 mL) to give 2-bromo-1- Pyridin-2-ylethanone (700 mg; 3.5 mmol) was added and stirred at room temperature for 120 hours.
  • Example 13 Preparation of 2- (mesitylthio) -N- (4-pyridin-2-yl-1H-imidazol-2-yl) acetamide (Compound 13) N- [amino ( Imino) methyl] -2- (mesitylthio) acetamide (3.02 g; 12 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (15 mL) and 2-bromo-1-pyridin-2-ylethanone (800 mg; 4.0 mmol) And stirred at room temperature for 115 hours. Ethyl acetate (250 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was washed 3 times with 10% aqueous sodium carbonate solution.
  • Example 14 Preparation of 2- [mesityl (methyl) amino] -N- (4-pyridin-2-yl-1H-imidazol-2-yl) acetamide (Compound 14) N obtained in Synthesis Example 16 -[Amino (imino) methyl] -2- [mesityl (methyl) amino] acetamide (2.61 g; 10.5 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (15 mL) to give 2-bromo-1-pyridine- 2-Ilethanone (700 mg; 3.5 mmol) was added and stirred at room temperature for 42 hours.
  • Example 15 Production of 3-mesityl-N- (4-pyridin-2-yl-1H-imidazol-2-yl) propanamide (Compound 15) N- [amino (imino) obtained in Synthesis Example 18 ) Methyl] -3-mesitylpropanamide (5.50 g; 24 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (80 mL) and 2-bromo-1- (pyridin-2-yl) ethanone (2.0 g; 10 mmol) was added and stirred at room temperature for 98 hours.
  • Example 17 Preparation of 2- (mesityloxy) -N- (1-methyl-4-pyridin-2-yl-1H-imidazol-2-yl) acetamide (Compound 17) ⁇ hydrochloride Obtained in Synthesis Example 22 The obtained N- [imino (methylamino) methyl] -2- (mesityloxy) acetamide (7.65 g; 30 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (60 mL) to give 2-bromo-1-pyridine-2- Ilethanone (2.0 g; 10 mmol) was added and stirred at room temperature for 70 hours.
  • Example 18 Preparation of 2- (mesityloxy) -N- [4- (2-nitrophenyl) -1H-imidazol-2-yl] acetamide (Compound 18) Mesityloxyacetic acid (1.61 g; 8.3 mmol) , Diisopropylethylamine (5.37 g; 42 mmol), 2-amino-4- (2-nitrophenyl) -1H-imidazole dihydrochloride (2.0 g; 8.3 mmol) obtained in Synthesis Example 24 and 1- Hydroxybenztriazole monohydrate (1.53 g; 10 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (40 mL) and 2- (1H) -benztriazol-1-yl-1,1,3,3- Tetramethyluronium hexafluorophosphate (3.78 g; 10 mmol) was added and stirred at room temperature for 39 hours.
  • Example 19 Production of N- [4- (2-aminophenyl) -1H-imidazol-2-yl] -2- (mesityloxy) acetamide (Compound 19) Iron powder (1.0 g) in 50% ethanol It suspended in the aqueous solution (100 mL), 12 mol / L hydrochloric acid (1.0 mL) was added, and it stirred at 70 degreeC for 30 minutes. To this was added 2- (mesityloxy) -N- [4- (2-nitrophenyl) -1H-imidazol-2-yl] acetamide (Compound 18) (875 mg; 2.3 mmol) obtained in Example 18. And stirred at 70 ° C. for 1 hour.
  • Example 20 Production of N- ⁇ 4- [2- (acetylamino) phenyl] -1H-imidazol-2-yl ⁇ -2- (mesityloxy) acetamide (Compound 20) Acetic acid (10 mL) and acetic anhydride ( 5 mL) was added to the N- [4- (2-aminophenyl) -1H-imidazol-2-yl] -2- (mesityloxy) acetamide (Compound 19) (350 mg; 1.0 mmol) obtained in Example 19. ) And stirred at room temperature for 16 hours.
  • Example 21 Preparation of 1-mesityloxy-N- (4-pyridin-2-yl-1H-imidazol-2-yl) cyclobutanecarboxamide (Compound 21) 1- (Mesityloxy) cyclobutanecarboxylic acid (1.34 g 5.7 mmol), diisopropylethylamine (5.94 g; 46 mol), 2-amino-4-pyridin-2-yl-1H-imidazole trihydrochloride obtained in Synthesis Example 26 or Synthesis Example 29 (1.55 g); 5.7 mmol) and 1-hydroxybenztriazole monohydrate (1.05 g; 6.9 mmol) were dissolved in N, N-dimethylformamide (40 mL) to give 2- (1H) -benztriazole-1- Yl-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (2.61 g; 6.9 mmol) ) Was added and stirred at room temperature for 18 hours.
  • Example 22 Preparation of 2- (mesitylamino) -N- (4-pyridin-2-yl-1H-imidazol-2-yl) acetamide (Compound 22) (Mesitylamino) acetic acid / hydrochloride (1.50 g; 6.5 mmol), diisopropylethylamine (8.06 g; 62 mol), 2-amino-4-pyridin-2-yl-1H-imidazole trihydrochloride obtained in Synthesis Example 26 or Synthesis Example 29 (2.10 g; 7.8 mmol) and 1-hydroxybenztriazole monohydrate (1.19 g; 7.8 mmol) are dissolved in N, N-dimethylformamide (80 mL) to give 2- (1H-benztriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (2.95 g; 7.8 mmol) was added and 41 hours at room temperature Stir.
  • Example 25 Preparation of (2R) -2- (mesityloxy) -N- (4-pyridin-2-yl-1H-imidazol-2-yl) propanamide (Compound 10) dihydrochloride
  • Example 26 Preparation of 2- [mesityl (methyl) amino] -N- (4-pyridin-2-yl-1H-imidazol-2-yl) acetamide (Compound 14) trihydrochloride
  • the obtained 2- [mesityl (methyl) amino] -N- (4-pyridin-2-yl-1H-imidazol-2-yl) acetamide (compound 14) (4.1 g; 12.0 mmol) was added to 10% hydrochloric acid. / Methanol solution (50 mL), and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained oil was crystallized from acetone, collected by filtration and dried to obtain 5.0 g (yield 91%) of the title compound which is a salt of compound 14.
  • Example 27 Preparation of 2- (mesityloxy) -2-methyl-N- (4-pyridin-2-yl-1H-imidazol-2-yl) propanamide (Compound 12) dihydrochloride
  • Example 12 2- (Mesityloxy) -2-methyl-N- (4-pyridin-2-yl-1H-imidazol-2-yl) propanamide (Compound 12) (4.7 g; 12.9 mmol) obtained in 10 Dissolved in% hydrochloric acid / methanol solution (70 mL), the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 28 Preparation of 2- (mesitylamino) -N- (4-pyridin-2-yl-1H-imidazol-2-yl) acetamide (Compound 22), trihydrochloride 2 obtained in Example 22 -(Mesitylamino) -N- (4-pyridin-2-yl-1H-imidazol-2-yl) acetamide (Compound 22) (2.40 g; 7.2 mmol) was dissolved in 10% hydrochloric acid / methanol (30 mL). The solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 30 Preparation of 2- (2,6-dimethylphenoxy) -N- (4-pyridin-2-yl-1H-imidazol-2-yl) acetamide (Compound 8) dihydrochloride
  • Example 8 2- (2,6-Dimethylphenoxy) -N- (4-pyridin-2-yl-1H-imidazol-2-yl) acetamide (Compound 8) (5.40 g; 16.8 mmol) It was dissolved in a hydrochloric acid / methanol solution (30 mL) and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Test Example 1 Evaluation of Blood-Brain Barrier Permeability
  • the pharmacokinetics (concentration in the brain) of mice were analyzed for blood-brain barrier permeability.
  • male individuals (8 weeks old) of the C57BL / 6N mouse strain were used.
  • the compound was suspended in 0.5% sodium carboxymethylcellulose (CMC-Na).
  • the dose was 100 mg / kg per body weight of each individual, and was administered orally once under fasting conditions.
  • blood was collected from each individual, and the brain was subsequently removed after perfusion treatment using physiological saline containing 10% heparin. Blood samples were collected by centrifugation and the brain was frozen in liquid nitrogen and stored at ⁇ 80 ° C. until use.
  • deproteinization was performed as a pretreatment for HPLC analysis.
  • a brain sample was added with acetonitrile, and the brain was disrupted by homogenization.
  • the supernatant is recovered by centrifugation (10,000 ⁇ g, 10 min, 4 ° C.), left at ⁇ 80 ° C. for 10 minutes, and after thawing, the supernatant obtained by centrifugation (10,000 ⁇ g, 10 min, 4 ° C.) is vacuumed Dried.
  • the vacuum-dried sample is dissolved in 10 mM phosphate buffer (pH 7.0) containing 30-50% acetonitrile, allowed to stand at ⁇ 80 ° C.
  • Test Example 2 Analysis for Oxidative Stress Cell Death in Differentiated Nerve Cells Tests were performed using the same compounds as in Test Example 1.
  • Human neuroblastoma SH-SY5Y cells (ATCC, CRL2266 strain) were cultured in DMEM medium (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) containing 10% FBS, 100 ⁇ g / ml streptomycin, 100 U / ml penicillin G.
  • SH-SY5Y cells were suspended in DMEM / 10% FBS medium, seeded on a 96-well microplate at a cell density of 0.75 ⁇ 10 4 cells / well, and cultured at 37 ° C. in the presence of 5% CO 2 for 24 hours.
  • the medium was changed to DMEM / 10% FBS (DMEM / FBS / RA) medium containing 10 ⁇ M all-trans-retinoic acid (RA), and the compound was changed to 2, 4, 6, 8, 10, 20, 30, 40 on the fifth day. , 50, 60 and 80 ⁇ M (final concentration) were added and cultured. In this experiment, DMSO alone was added as a negative control.
  • DMEM / 10% FBS DMEM / FBS / RA
  • RA all-trans-retinoic acid
  • oxidative stress treatment After 24 hours, a final concentration of menadione an oxidative stress agent was added so that the 0,30,40,60,80MyuM, culture was continued in the presence of 5% CO 2/37 ° C. (oxidative stress treatment).
  • a blank treated in this assay system was treated with 0.1% Triton X-100 / DMEM / FBS / RA medium instead of mendione.
  • the medium was replaced with a medium containing 10% AlamarBlue and cultured at 37 ° C. in the presence of 5% CO 2 .
  • Test Example 3 Evaluation of Solubility Using the same compound as in Test Example 1, the solubility in the Japanese Pharmacopoeia first liquid (pH 1.2) was measured.
  • the Japanese Pharmacopoeia 1st liquid was prepared by adding 7.0 mL of hydrochloric acid and water to sodium chloride and dissolving it to make the total volume 1000 mL.
  • the Japanese Pharmacopoeia first solution was placed in a 0.6 mL tube, and after adding the compound until precipitation was observed, the tube was shaken at 25 ° C. for 24 hours (200 rpm) to obtain a compound solution. .
  • the compound solution is added to a well of a 96-well plate on which a 0.22 ⁇ m filter (Millipore) is set, and after centrifugal filtration (2700 rpm / min, 10 minutes), the compound concentration in the filtrate is obtained by HPLC analysis. The peak area was obtained.
  • a calibration curve solution was prepared by dissolving the compound in DMSO.
  • Test Example 4 In Vivo Drug Efficacy Test
  • ALS-SOD1 H46R transgenic mice into which ALS1 lesion-type SOD1 gene (SOD1 H46R ) was introduced and expressed were used. Mice were raised under a condition of 23 ° C. for a 12 hour day / night cycle.
  • mice were raised under a condition of 23 ° C. for a 12 hour day / night cycle.
  • neurological symptoms described later
  • the balance beam test balance beam test (balanced rod passage test) of ALS-SOD1 H46R transgenic mice
  • Administration of the compound was started from the time point (onset) when grade 3) was confirmed.
  • Each compound was dissolved in sterilized water, and an administration solution was prepared with physiological saline.
  • the doses of these compounds were 0.01 mg, 0.1 mg, 1 mg / 5 ml / kg per body weight of each individual, and oral administration was performed once a day until the individual died (compound administration group). Mice administered with only physiological saline (5 ml / kg) served as a control group.
  • a balance beam test using a stainless steel rod; 50 cm length, 0.9 cm width was used.
  • the vertical bar lifting test (using a 50 cm long and 0.9 cm wide stainless steel bar) was started when the test mouse reached 17 weeks of age, and the frequency was once a week. Measurement was made 5 times for each mouse (however, 45 cm was the maximum value, and the individual who moved up and down 45 cm was terminated at that time), and the highest value among the 5 tests was the motor function value.
  • Footprint analysis was performed on 18-week-old and 22-week-old administration group and control group mice, and the test mice were walked on the paper after applying blue ink and red ink to the forelimb and hindlimb, respectively, and walking from the footprints. Observed the disturbance.
  • GraphPad Prism 5 and SPSS 17.0 were used for data analysis.
  • FIG. 1 shows the evaluation results of the motor function retention ability of ALS-SOD1 H46R transgenic mice by the vertical bar lifting test.
  • the motor function group was relatively retained in the 21-week-old compound 10, compound 12, and compound 14-administered mice, but the motor function was remarkable in the same-week-old control group. Decline was confirmed.
  • FIG. 2 shows the evaluation results of the ability to retain motor function of ALS-SOD1 H46R transgenic mice by footprint analysis.
  • 18-week-old compound 10-administered mouse 0.1 mg / kg
  • compound 12-administered mouse (0.01 mg / kg)
  • compound 14-administered mouse (0.01 mg / kg)
  • control administered with physiological saline
  • the survival time after onset (onset date: 126.4 ⁇ 3.0 days) in each compound administration group is shown in FIGS.
  • 33.4 ⁇ 3.2 days (n 5)

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Abstract

　本発明は、良好な溶解性及び酸化ストレス性の細胞死抑制活性を有するとともに、優れた血液脳関門透過性をも発揮し得る、神経疾患の治療及び予防に有用な薬剤を提供することを課題とする。本発明は、一般式（Ｉ）で表されるアシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩、並びにこれを有効成分とする医薬並びに神経疾患の治療剤又は予防剤である。

Description

神経疾患治療薬
　本発明は、新規なアシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩を用いた神経疾患の治療剤又は予防剤に関する。
　筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症候群（ＳＭＡ）、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳血管障害後の痴呆、その他の神経脱落を伴う痴呆症等、神経の細胞群の変性が関与する一群の神経疾患は、神経変性疾患と総称されている。神経変性疾患は、根本的治療法の確立していないものがほとんどであり、治療法の探索が求められている。
　例えば、神経変性疾患の治療のためのアプローチとして、神経細胞の変性を抑制する因子を投与することが考えられる。神経変性を抑制する因子を投与することにより、このような疾患の治療及び予防に対して有利な作用をもたらすことが期待される。しかしながら、そのような因子で実際に有効に治療薬として用いることができるものはほとんど見つかっていないのが現状である。
　神経細胞の変性を抑制する因子としては、例えば、ある種のドパミン受容体アゴニストがそのような作用を有する可能性があることが知られている。しかしながら、ドパミン拮抗と神経細胞の変性の抑制との因果関係は不明であり、また全てのドパミン受容体アゴニストにおいてそのような作用があるというわけではなかった。
　一方、難治性下位運動神経変性疾患の一つである脊髄性筋萎縮症（Ｓｐｉｎａｌ　Ｍｕｓｃｕｌａｒ　Ａｔｒｏｐｈｙ：ＳＭＡ）の重篤度修飾因子として、ヒト染色体５ｑ１３．１領域より神経細胞アポトーシス抑制蛋白質（Ｎｅｕｒｏｎａｌ　Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　Ｐｒｏｔｅｉｎ（ＮＡＩＰ））遺伝子が単離され（非特許文献１参照）、ＮＡＩＰの全アミノ酸配列とＮＡＩＰをコードするｃＤＮＡが単離されている（特許文献１参照）。そして、このＮＡＩＰ産生量を増加させる物質を探索する過程において、ある種のドパミン受容体アンタゴニストが、ＮＡＩＰ産生量を増加させ、さらにこれらが実際に神経の変性を抑制しうることが見出されている（特許文献２参照）。また、同様のドパミン受容体アンタゴニストが、酸化ストレスによって引き起こされるアポトーシスから神経細胞及び非神経細胞を保護しうること、虚血により引き起こされる神経細胞死を抑制することが知られている（非特許文献２参照）。
　酸化ストレス原因仮説に基づきビタミンＥやクレアチン等を用いた臨床試験が行われたが、いずれも不成功に終わっている。こうしたなか、内在性のＮＡＩＰ産生量を増加させ、酸化ストレス性の細胞死を抑制する種々の活性化合物等も見出されている（特許文献３参照、例えば下記式（Ｘ）で表される化合物）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　ところで、神経疾患、特に脳神経変性疾患の治療において薬物の効果が充分に発揮されるためには、バイオアベイラビリティーが高いことが必要であるが、より好ましい性質として、血液脳関門透過性が高いことが望まれる。しかしながら、上述した酸化ストレス性の細胞死を抑制し得る種々の活性化合物であっても、溶解性の向上及び血液脳関門透過性の更なる向上という観点からすれば、依然として改善の余地がある。
特開平１１－１１６５９９号公報 特開２００４－１２３５６２号公報 国際公開第２００８／０５０６００号パンフレット
Ｒｏｙ　Ｍ．　ｅｔ　ａｌ．　Ｃｅｌｌ（１９９５）　８０，　１６７－１７８ Ｏｋａｄａ　Ｙ．　ｅｔ　ａｌ．　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｅｒｅｂｒａｌ　Ｂｌｏｏｄ　Ｆｌｏｗ　＆　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ（２００５）　２５，７９４－８０６
　本発明は、良好な溶解性及び酸化ストレス性の細胞死抑制活性を有するとともに、優れた血液脳関門透過性をも発揮し得る、神経疾患の治療及び予防に有用な薬剤を提供するものである。
　本発明者らは、イミダゾール基を含む特定の構造を有する新規なアシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩が、良好な溶解性を保持しつつ、優れた酸化ストレス性の細胞死抑制活性と血液脳関門透過性とを兼ね備えた薬剤として極めて有用であることを見出し、本発明を完成させるに至った。
　すなわち、本発明は、以下の１）～９）に係るものである。
　１）一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　［式（Ｉ）中、Ｒ１は下記式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　（式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）中、Ｒ４は水素原子、水酸基、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、炭素数１～６のアルキル基又はアルコキシ基、或いは置換されていてもよいアリール基、アラルキル基又はアラルキルオキシ基を示し、Ｘは－ＣＨ－又は窒素原子を示す。）
で表される基を示し、
　Ｒ２及びＲ３は、各々独立して水素原子又は炭素数１～６のアルキル基を示し、
　Ｚは下記式（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　（式（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）中、Ｒ５及びＲ６は、各々独立して水素原子又は炭素数１～６のアルキル基（ここで、Ｒ５及びＲ６は互いに結合して３～６員環を形成してもよい。）を示し、
Ｙ１は酸素原子、硫黄原子、－ＣＨ２－又は－ＮＲ７－（ここで、Ｒ７は水素原子又は炭素数１～６のアルキル基を示す。）を示し、Ｙ２は窒素原子又は－ＣＨ－を示す。ただし、＊はカルボニル基側に結合する部位を示す。）
で表される基を示す。
　ただし、Ｒ１が式（Ｉａ）で表される基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３がメチル基であり、かつＺが式（Ｉｃ）で表される基であって、式（Ｉａ）中のＲ４が水素原子であり、かつＸが窒素原子であり、式（Ｉｃ）中のＹ１が酸素原子であり、かつＲ５及びＲ６が水素原子である場合を除く。］
で表されるアシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩。
　２）前記式（Ｉ）中、Ｒ１が前記式（Ｉａ）で表される基であり、式（Ｉａ）中のＲ４が水素原子であり、かつＸが窒素原子であるアシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩。
　３）前記式（Ｉ）で表されるアシルアミノイミダゾール誘導体が、（２Ｒ）－２－（メシチルオキシ）－Ｎ－（４－ピリジン－２－イル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパンアミド、２－（メシチルアミノ）－Ｎ－（４－ピリジン－２－イル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アセトアミド、或いは２－［メシチル（メチル）アミノ］－Ｎ－（４－ピリジン－２－イル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アセトアミドであるアシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩。
　４）上記アシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩を有効成分とする医薬。
　５）上記アシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩を有効成分とする神経疾患の治療剤又は予防剤。
　６）上記アシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩を有効成分とする酸化ストレス性細胞死抑制剤。
　７）前記神経疾患が、酸化ストレスによる細胞変性を分子背景とする神経変性疾患又は神経細胞死が主要因となっている神経疾患である上記治療剤または予防剤。
　８）上記アシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
　９）医薬を製造するための上記アシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩の使用。
　１０）神経疾患を予防又は治療するための、上記アシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩。
　１１）前記神経疾患が、酸化ストレスによる細胞変性を分子背景とする神経変性疾患又は神経細胞死が主要因となっている神経疾患である上記アシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩。
　１２）上記アシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩を、それを必要とする患者に投与する神経疾患の予防又は治療方法。
　１３）前記神経疾患が、酸化ストレスによる細胞変性を分子背景とする神経変性疾患又は神経細胞死が主要因となっている神経疾患である上記予防又は治療方法。
　本発明のアシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩は、良好な溶解性を発揮しつつ、極めて優れた酸化ストレス性の細胞死抑制活性と向上した血液脳関門透過性を兼ね備え、神経疾患、具体的には、筋萎縮性側索硬化症（ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ　ｌａｔｅｒａｌ　ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ＡＬＳ）のほか、痙性対麻痺（ｓｐａｓｔｉｃ　ｐａｒａｐｌｅｇｉａ：ＳＰＧ）、原発性側索硬化症（ｐｒｉｍａｒｙ　ｌａｔｅｒａｌ　ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ＰＬＳ）、球麻痺（ｂｕｌｂａｒ　ｐａｒａｌｙｓｉｓ）、対麻痺（ｐａｒａｐｌｅｇｉａ）及び脊髄性筋萎縮症（ｓｐｉｎａｌ　ｍｕｓｃｕｌａｒ　ａｔｒｏｐｈｙ：ＳＭＡ）等を含む家族性及び孤発性の上位・下位運動神経変性疾患の治療剤又は予防剤として非常に有用である。加えて、酸化ストレス性細胞死を分子背景とする神経変性並びに神経細胞死が主要因となっている神経疾患、具体的には、多系統萎縮症（ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｓｙｓｔｅｍ　ａｔｒｏｐｈｙ：ＭＳＡ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、老年性認知障害等の末梢および中枢神経変性疾患等の治療剤又は予防剤としても非常に有用である。
化合物１０、化合物１２及び化合物１４を投与したＡＬＳ－ＳＯＤ１Ｈ４６Ｒマウスの垂直棒昇降試験結果を示す図である。Ａは化合物１０、Ｂは化合物１２、Ｃは化合物１４投与の結果である。 化合物１０、化合物１２及び化合物１４を投与したＡＬＳ－ＳＯＤ１Ｈ４６Ｒマウスのフットプリント解析結果を示す図である。Ａはコントロール、Ｂは化合物１０、Ｃは化合物１２、Ｄは化合物１４投与の結果である。 発症後ＡＬＳ－ＳＯＤ１Ｈ４６Ｒマウスへの化合物１０投与における発症後生存期間（Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線）を示す図である。 発症後ＡＬＳ－ＳＯＤ１Ｈ４６Ｒマウスへの化合物１２投与における発症後生存期間（Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線）を示す図である。 発症後ＡＬＳ－ＳＯＤ１Ｈ４６Ｒマウスへの化合物１４投与における発症後生存期間（Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線）を示す図である。
　以下、本発明について詳細に説明する。
　なお、本明細書において、「神経疾患」とは、酸化ストレス性の細胞死を分子背景とする神経変性疾患を含む。「神経変性疾患」とは、中枢神経に存在する特定の神経細胞群が徐々に死んでいくことによって起こる神経疾患を意味する。
　「酸化ストレス性細胞死を分子背景とする神経変性疾患」とは、酸化ストレスの細胞死が分子背景となっている神経変性疾患を意味する。「分子背景」とは、「病因病態」という意味であり、病気の原因又は病気がたどる経過を示す。
　上記神経疾患には、例えば、筋萎縮性側索硬化症（ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ　ｌａｔｅｒａｌ　ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ＡＬＳ）のほか、痙性対麻痺（ｓｐａｓｔｉｃ　ｐａｒａｐｌｅｇｉａ：ＳＰＧ）、原発性側索硬化症（ｐｒｉｍａｒｙ　ｌａｔｅｒａｌ　ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ＰＬＳ）、球麻痺（ｂｕｌｂａｒ　ｐａｒａｌｙｓｉｓ）、対麻痺（ｐａｒａｐｌｅｇｉａ）及び脊髄性筋萎縮症（ｓｐｉｎａｌ　ｍｕｓｃｕｌａｒ　ａｔｒｏｐｈｙ：ＳＭＡ）等を含む家族性および孤発性の上位・下位運動神経変性疾患が含まれる。さらに上記神経疾患には、酸化ストレス性細胞死を分子背景とする神経変性及び神経細胞死が主要因となっている神経疾患、具体的には、多系統萎縮症（ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｓｙｓｔｅｍ　ａｔｒｏｐｈｙ：ＭＳＡ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、老年性認知障害などの末梢および中枢神経変性疾患等も含まれる。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ１は下記式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で表される基を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　ここで、Ｘは－ＣＨ－又は窒素原子を示すが、好ましくはＲ１が式（Ｉａ）で表される基である場合には窒素原子、Ｒ１が式（Ｉｂ）で表される基である場合には－ＣＨ－である。
　Ｒ４で示されるアミノ基における置換基としては、例えば、炭素数１～６のアルキル基、アリル基、ホルミル基、アシル基等が挙げられ、具体的には、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ビニルアミノ基、アリルアミノ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基等が挙げられる。
　Ｒ４で示される炭素数１～６のアルキル基としては、直鎖であっても炭素数３～６の分岐鎖であってもよく、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。なかでも、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等の炭素数１～３の直鎖又は炭素数３の分岐鎖が好ましく、特にメチル基が好ましい。
　Ｒ４で示される炭素数１～６のアルコキシ基としては、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、ｉ－プロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基等が挙げられる。
　Ｒ４で示されるアリール基としては、炭素数６～１０の芳香族環からなる基が挙げられ、該環上の水素原子は水酸基、ニトロ基、アミノ基、アシルアミノ基、アルコキシ基等で置換されていてもよく、具体的には、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、ニトロフェニル基、アミノフェニル基、アセチルアミノフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基等が挙げられる。
　Ｒ４で示されるアラルキル基としては、ベンジル基、フェニルエチル基等が挙げられる。
　Ｒ４で示されるアラルキルオキシ基としては、ベンジルオキシ基、メトキシベンジルオキシ基等が挙げられる。
　これらアリール基、アラルキル基及びアラルキルオキシ基のなかでも、フェニル基が好ましい。
　ここで、式（Ｉｂ）で表される芳香族縮合環からなる基は、該縮合環の１位又は２位でイミダゾール環の４位に結合する基であるのが好ましく、かかる基としては、具体的には、Ｘが－ＣＨ－のとき、１－ナフチル基、２－ナフチル基等が挙げられる。
　なお、式（Ｉ）中のＲ１としては、式（Ｉａ）で表される基が好ましい。
　上記式（Ｉ）中、Ｒ２及びＲ３で示されるアルキル基としては、Ｒ４で示されるアルキル基と同様のものを例示することができる。Ｒ２としては水素原子、Ｒ３としては水素原子又はメチル基が好ましい。
　上記式（Ｉ）中、Ｚは下記式（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）で表される基を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　式（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）中、＊はＺにおけるカルボニル基側に結合する部位を示す。Ｒ５及びＲ６で示されるアルキル基としては、Ｒ４で示されるアルキル基と同様のものを例示することができる。また、Ｒ５及びＲ６は互いに結合して、３～６員環、好ましくは３～４員環であるシクロプロパン環又はシクロブタン環を形成してもよい。Ｒ５及びＲ６としては、水素原子又はメチル基が好ましい。
　式（Ｉｃ）中のＹ１は酸素原子、硫黄原子、－ＣＨ２－又は－ＮＲ７－（ここで、Ｒ７は水素原子又は炭素数１～６のアルキル基を示す。）が、Ｒ７で示されるアルキル基としては、Ｒ４で示されるアルキル基と同様のものを例示することができる。Ｙ１としては、酸素原子又は－ＮＲ７－（Ｒ７は水素原子又はメチル基）が好ましい。
　式（Ｉｄ）中のＹ２は窒素原子又は－ＣＨ－を示すが、－ＣＨ－が好ましい。
　なお、式（Ｉ）中のＺとしては、式（Ｉｃ）で表される基が好ましい。
　ただし、上記式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ１が式（Ｉａ）で表される基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３がメチル基であり、かつＺが式（Ｉｃ）で表される基であって、式（Ｉａ）中のＲ４が水素原子であり、かつＸが窒素原子であり、式（Ｉｃ）中のＹ１が酸素原子であり、かつＲ５及びＲ６が水素原子である化合物、すなわち、下記式（Ｉｅ）で表される化合物は除かれ、該化合物は本発明のアシルアミノイミダゾール誘導体には含まれない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　上記式（Ｉ）で表されるアシルアミノイミダゾール誘導体のより好適な化合物としては、
　１）Ｒ１が前記式（Ｉａ）で表される基であり、式（Ｉａ）中のＲ４が水素原子であり、かつＸが窒素原子である化合物；
　２）Ｒ１が前記式（Ｉａ）で表される基であり、式（Ｉａ）中のＲ４がフェニル基であり、かつＸが窒素原子である化合物；
　３）Ｒ１が前記式（Ｉａ）で表される基であり、式（Ｉａ）中のＲ４が水素原子であり、かつＸが窒素原子であって、Ｚが前記式（Ｉｃ）で表される基であり、式（Ｉｃ）中のＲ５及びＲ６が水素原子又はメチル基である化合物；
　４）Ｒ１が前記式（Ｉａ）で表される基であり、式（Ｉａ）中のＲ４が水素原子であり、かつＸが窒素原子であって、Ｚが前記式（Ｉｃ）で表される基であり、式（Ｉｃ）中のＲ５及びＲ６が水素原子又はメチル基であり、かつＲ３が水素原子又はメチル基である化合物；
　５）Ｒ１が前記式（Ｉａ）で表される基であり、式（Ｉａ）中のＲ４が水素原子であり、かつＸが窒素原子であって、Ｚが前記式（Ｉｃ）で表される基であり、式（Ｉｃ）中のＲ５及びＲ６が水素原子又はメチル基であり、かつＲ３が水素原子又はメチル基であり、式（Ｉｃ）中のＹ１が酸素原子又は－ＮＲ７－（Ｒ７は水素原子又はメチル基）である化合物；
が挙げられる。
　上記式（Ｉ）で表されるアシルアミノイミダゾール誘導体の特に好ましい化合物としては、（２Ｒ）－２－（メシチルオキシ）－Ｎ－（４－ピリジン－２－イル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパンアミド、２－（メシチルアミノ）－Ｎ－（４－ピリジン－２－イル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アセトアミド、２－［メシチル（メチル）アミノ］－Ｎ－（４－ピリジン－２－イル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アセトアミドが挙げられる。
　上記式（Ｉ）で表されるアシルアミノイミダゾール誘導体の塩としては、アシルアミノイミダゾール誘導体（Ｉ）と酸又は塩基とから形成される酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、例えば、アシルアミノイミダゾール誘導体（Ｉ）と、（ａ）塩酸、硫酸等の鉱酸との塩、（ｂ）ギ酸、酢酸、クエン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、マレイン酸等の有機カルボン酸との塩、（ｃ）メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸等のスルホン酸との塩が挙げられる。
　塩基付加塩としては、例えば、上記アシルアミノイミダゾール誘導体と、（ａ’）ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、（ｂ’）カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、（ｃ’）アンモニウム塩、（ｄ’）トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチル－Ｄ（－）－グルカミン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ－ベンジル－β－フェネチルアミン、１－エフェナミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン等の含窒素有機塩基との塩が挙げられる。
　また、上記アシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩は、未溶媒和型のみならず、水和物又は溶媒和物としても存在することができる。従って、本発明においては、その全ての結晶型及び水和物若しくは溶媒和物をも含むものである。
　さらに、上記アシルアミノイミダゾール誘導体には、エナンチオマー及びジアステレオマーが存在する場合、これらの立体異性体のすべてをも含む。
　上記アシルアミノイミダゾール誘導体は、例えば、以下のような方法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＺは、上記と同義である。］
　まず、アミノ（イミノ）メチルカルバメート化合物（１）とカルボキシ化合物（２）とを反応させてアミド結合を形成させ、化合物（３）を得る。次いで、化合物（３）の一方の末端基をアミノ基に変換してアミノ化合物（４）とし、ここにハロゲン化合物（５）を添加してイミダゾール環を形成させることにより、所望のアシルアミノイミダゾール化合物（Ｉ）を得ることができる。
　具体的には、アミノ（イミノ）メチルカルバメート化合物（１）とカルボキシ化合物（２）との反応には、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシド等の極性溶媒を用い、化合物（１）を通常０．０１～２．００ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは０．２０～０．５０ｍｏｌ／Ｌの使用量、カルボキシ化合物（２）を通常０．０１～２．２０ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは０．２２～０．５５ｍｏｌ／Ｌの使用量とする。次いで、塩基性化合物及び２－（１Ｈ－ベンズトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート等のアミド結合形成用試薬の存在下、通常１０～８０℃、好ましくは１０～４０℃で反応を行う。反応時間は通常２～４８時間、好ましくは１２～２４時間である。
　化合物（３）を反応させてアミノ化合物（４）を得る際、アニソールやトリフルオロ酢酸等を添加した後、通常０～７０℃、好ましくは２０～７０℃の温度で、通常１～１２時間、好ましくは２～５時間撹拌し、クロロホルムや四塩化炭素等の溶媒で抽出する。
　得られたアミノ化合物（４）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシド等の極性溶媒に溶解し、ハロゲン化合物（５）を添加する。この際、アミノ化合物（４）を通常０．１～２．０ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは０．３～１．０ｍｏｌ／Ｌの使用量、ハロゲン化合物（５）を通常０．０３～０．７０ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは０．１０～０．３３ｍｏｌ／Ｌの使用量とする。次いで、通常１０～４０℃、好ましくは２０～３０℃の温度で、通常２４～２００時間、好ましくは７２～１２０時間撹拌した後、酢酸エチル等で抽出してアシルアミノイミダゾール化合物（Ｉ）を得る。
　また、次に示すように、イミダゾール環の形成から開始する方法によって製造してもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＺは、上記と同義である。］
　まず、アミノ（イミノ）メチルカルバメート化合物（１）にハロゲン化合物（５）を添加して、イミダゾール環を形成させ、化合物（６）を得る。次いで、化合物（６）の一方の末端をアミノ基に変換してアミノ化合物（７）とし、これとカルボキシ化合物（２）とを反応させてアミド結合を形成させることにより、所望のアシルアミノイミダゾール化合物（Ｉ）を得ることができる。ここでの各反応で用いる溶媒や試薬、使用量は前述の方法と同様にすることができる。
　なお、ここで上記アミノ化合物（７）を得るにあたり、下記に示す方法を用いてイミダゾール環を形成させてもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＺは、上記と同義である。］
　上記ハロゲン化合物（５）と２－アミノピリミジン（８）をエタノール等の溶媒に溶解し、加熱することによりイミダゾピリミジン化合物（９）を得る。次いで、イミダゾピリミジン化合物（９）をエタノール等の溶媒中でヒドラジンと加熱することによりアミノ化合物（７）を得る。この際、ハロゲン化合物（５）を通常０．１～２．０ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは０．５～１．０ｍｏｌ／Ｌの使用量、２－アミノピリミジン（８）を通常０．１～２．０ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは０．５～１．０ｍｏｌ／Ｌの使用量とし、通常３０～８０℃、好ましくは６０～８０℃の温度で、通常３～２４時間、好ましくは１０～１５時間撹拌してイミダゾピリミジン化合物（９）を得る。得られたイミダゾピリミジン化合物（９）を通常０．１～０．５ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは０．２～０．３ｍｏｌ／Ｌの使用量、ヒドラジンを通常０．４～２．０ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは０．８～１．２ｍｏｌ／Ｌの使用量とし、２～２４時間、好ましくは１０～１５時間で加熱還流した後、エタノール等で共沸する。
　上記方法により得られたアシルアミノイミダゾール化合物（Ｉ）を用い、さらに、適宜置換基を変換することによって、所望のアシルアミノイミダゾール化合物（Ｉ）へ導いてもよい。また、適宜他の方法を組み合わせてアシルアミノイミダゾール化合物（Ｉ）を製造してもよい。
　このようにして得られるアシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩は、特許文献３に記載の化合物（下記式（Ｘ）で表される化合物）に代表されるような従来の活性化合物が有していた良好な酸化ストレス性の細胞死抑制活性を有効に保持しているため、かかる活性を生体内において充分発揮することができる。しかも、該化合物よりも極めて優れた血液脳関門透過性をも兼ね備えているため、従来に比べて格段に血液脳関門透過性の向上を図ることができる薬剤の実現が可能となる。アシルアミノイミダゾール誘導体（Ｉ）は、下記式（Ｘ）のチアゾール基をイミダゾール基に変換することによって酸化ストレス性の細胞死抑制活性を向上させた上に溶解性をも改善されており、さらに所定の置換基を導入することによって血液脳関門透過性が顕著に高められた化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　したがって、アシルアミノイミダゾール誘導体（Ｉ）又はその塩は、神経疾患、主として酸化ストレス性細胞死を分子背景とする神経変性疾患、特に、脳神経変性疾患の予防又は治療のための医薬、動物薬等として有用である。
　前記神経疾患としては、例えば、筋萎縮性側索硬化症（ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ　ｌａｔｅｒａｌ　ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ＡＬＳ）のほか、痙性対麻痺（ｓｐａｓｔｉｃ　ｐａｒａｐｌｅｇｉａ：ＳＰＧ）、原発性側索硬化症（ｐｒｉｍａｒｙ　ｌａｔｅｒａｌ　ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ＰＬＳ）、球麻痺（ｂｕｌｂａｒ　ｐａｒａｌｙｓｉｓ）、対麻痺（ｐａｒａｐｌｅｇｉａ）及び脊髄性筋萎縮症（ｓｐｉｎａｌ　ｍｕｓｃｕｌａｒ　ａｔｒｏｐｈｙ：ＳＭＡ）等を含む家族性および孤発性の上位・下位運動神経変性疾患が挙げられる。加えて、酸化ストレス性細胞死を分子背景とする神経変性並びに神経細胞死が主要因となっている神経疾患、例えば、多系統萎縮症（ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｓｙｓｔｅｍ　ａｔｒｏｐｈｙ：ＭＳＡ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、老年性認知障害などの末梢および中枢神経変性疾患等が挙げられる。
　本発明のアシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩を医薬として使用する場合、或いは神経疾患の予防剤若しくは治療剤、又は酸化ストレス性細胞死抑制剤として使用する場合、注射、経直腸等の非経口投与、固形若しくは液体形態での経口投与等のための製薬上許容し得る担体とともに医薬組成物として処方することができる。
　注射のための組成物の形態としては、製薬上許容し得る無菌水、非水溶液、懸濁液又は乳濁液が挙げられ、非水担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、オレイン酸エチル等の注射可能な有機エステルが挙げられる。また、該組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤等の補助剤をも含有することができる。これらの組成物は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過により、又は使用直前に滅菌水或いは若干の他の滅菌注射可能な媒質に溶解し得る無菌固形組成物の形態で滅菌剤を混入することにより滅菌することができる。
　経口投与のための固形製剤としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤等が挙げられる。この固形製剤の調製に際しては、一般に上記アシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩を少なくとも１種の不活性希釈剤、例えば、スクロース、乳糖、でんぷん等と混和する。この製剤は、また通常の製剤化において不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等のコーティング剤）を包含させることができる。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合には、緩衝剤をも包含し得る。錠剤及び丸剤には更に腸溶性被膜を施すこともできる。
　経口投与のための液体製剤としては、当業者間で普通に使用される不活性希釈剤、例えば水を含む製薬上許容し得る乳剤、溶液、懸濁液、シロップ剤、エリキシール剤等が挙げられる。かかる不活性希釈剤に加えて、該組成物には湿潤剤、乳化剤、寵剤、甘味剤、調味剤、香味剤等の補助剤をも配合することができる。経直腸投与のための製剤の場合、上記アシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩に加えてカカオ脂、坐剤ワックス等の賦形剤を含有するのが好ましい。
　本発明の医薬組成物を神経疾患の予防剤又は治療剤、或いは酸化ストレス性細胞死抑制剤として使用する場合、本発明のアシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩の使用量は、症状、年齢、体重、相対的健康状態、他の投薬の存在、投与方法等により異なる。例えば、患者（温血動物、特に人間）に対して、一般に有効な量は、有効成分として、経口剤の場合、一日につき体重１ｋｇ当たり好ましくは０．１～１０００ｍｇ、さらに好ましくは体重１ｋｇ当たり１～３００ｍｇであり、一日当たりの使用量は、普通の体重の成人患者に対しては、好ましくは１０～８００ｍｇの範囲にある。非経口剤の場合、一日につき体重１ｋｇ当たり好ましくは０．１～１０００ｍｇ、さらに好ましくは体重１ｋｇ当たり１０～８００ｍｇである。これを１日１回又は数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。
　以下、本発明について、実施例に基づき具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
　［合成例１］：イミノ｛［（メシチルオキシ）アセチル］アミノ｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　メシチルオキシ酢酸（８９．３ｇ；４６０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２９７．１ｇ；２．３ｍｏｌ）、アミノ（イミノ）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７６．８ｇ；４８０ｍｍｏｌ）及び１－ヒドロキシベンズトリアゾール・一水和物（６２．４ｇ；４６０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０Ｌ）に溶解し、２－（１Ｈ）－ベンズトリアゾール－１－イル－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１８３．１ｇ；４６０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２５時間撹拌した。析出した結晶を濾取して、酢酸エチルで洗浄後、乾燥して標記化合物を１３５．２ｇ（収率８８％）得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．５１（９Ｈ，ｓ），２．２１（６Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｓ），６．８３（２Ｈ，ｓ）
　［合成例２］：Ｎ－［アミノ（イミノ）メチル］－２－（メシチルオキシ）アセトアミドの合成
　合成例１で得られたイミノ｛［（メシチルオキシ）アセチル］アミノ｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５２．０ｇ；４５０ｍｍｏｌ）にアニソール（５．０ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（１５０ｍＬ）を加えて、６０℃で２時間撹拌した。反応液にクロロホルム（３．０Ｌ）を加えて、１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去して得られた結晶をジエチルエーテルに分散して濾取、乾燥して標記化合物を８２．６ｇ（収率７８％）得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ：
２．１６（９Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｓ），６．７９（２Ｈ，ｓ）
　［合成例３］：イミノ｛［（２，６－ジメチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　（２，６－ジメチルフェノキシ）酢酸（５．４１ｇ；３０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１９．３９ｇ；１５０ｍｍｏｌ）、アミノ（イミノ）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．７３ｇ；３６ｍｍｏｌ）、及び１－ヒドロキシベンズトリアゾール・一水和物（５．５２ｇ；３６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）に溶解し、２－（１Ｈ）－ベンズトリアゾール－１－イル－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１３．６６ｇ；３６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で６５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（４００ｍＬ）を加えて１０％クエン酸水溶液、食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた結晶をジエチルエーテルに分散して濾取、乾燥して標記化合物を９．０３ｇ（収率９４％）得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．５１（９Ｈ，ｓ），２．２５（６Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｓ），６．９７－６．９９（１Ｈ，ｍ），７．０２－７．０３（２Ｈ，ｍ）
　［合成例４］：Ｎ－［アミノ（イミノ）メチル］－２－（２，６－ジメチルフェノキシ）アセトアミドの合成
　合成例３で得られたイミノ｛［（２，６－ジメチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９．０３ｇ；２８ｍｍｏｌ）にアニソール（０．２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加えて６０℃で３時間撹拌した。反応液にクロロホルム（３００ｍＬ）を加えて、１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去して得られた結晶をジエチルエーテルに分散して濾取、乾燥して標記化合物を４．４５ｇ（収率７２％）得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ：
２．２０（６Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
　［合成例５］：イミノ｛［２－（メシチルオキシ）プロパノイル］アミノ｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　２－（メシチルオキシ）プロピオン酸（１１．４ｇ；５０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３２．３ｇ；２５０ｍｍｏｌ）、アミノ（イミノ）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９．５５ｇ；６０ｍｍｏｌ）、及び１－ヒドロキシベンズトリアゾール・一水和物（９．１９ｇ；６０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）に溶解し、２－（１Ｈ）－ベンズトリアゾール－１－イル－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２２．８ｇ；６０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２４時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（５００ｍＬ）を加えて１０％クエン酸水溶液、食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた結晶をジエチルエーテルに分散して濾取、乾燥して標記化合物を９．７８ｇ（収率５６％）得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４９（９Ｈ，ｓ），２．１８（６Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ），４．４５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．８２（２Ｈ，ｓ），８．８８（２Ｈ，ｂｒ），９．０６（１Ｈ，ｂｒ）
　［合成例６］：Ｎ－［アミノ（イミノ）メチル］－２－（メシチルオキシ）プロパンアミドの合成
　合成例５で得られたイミノ｛［２－（メシチルオキシ）プロパノイル］アミノ｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９．７０ｇ；２８ｍｍｏｌ）にアニソール（０．２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加えて６０℃で２時間撹拌した。反応液にクロロホルム（３００ｍＬ）を加えて、１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去して得られた結晶をジエチルエーテルに分散して濾取、乾燥して標記化合物を７．１０ｇ（収率１００％）得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ：
１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．１５（９Ｈ，ｓ），４．１１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．７５（２Ｈ，ｓ）
　［合成例７］：イミノ｛［（２Ｒ）－２－（メシチルオキシ）プロパノイル］アミノ｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　（２Ｒ）－２－（メシチルオキシ）プロピオン酸（１１．６ｇ；５５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３５．６ｇ；２７５ｍｍｏｌ）、アミノ（イミノ）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．８ｇ；５５ｍｍｏｌ）、及び１－ヒドロキシベンズトリアゾール・一水和物（８．４ｇ；５５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）に溶解し、２－（１Ｈ）－ベンズトリアゾール－１－イル－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２０．９ｇ；５５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１８時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（４００ｍＬ）を加えて１０％クエン酸水溶液、食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた油状物をジイソプロピルエーテルより結晶化して濾取、乾燥して標記化合物を１４．１ｇ（収率７３％）得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．１８（６Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ），４．４５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．８２（２Ｈ，ｓ）
　［合成例８］：Ｎ－［アミノ（イミノ）メチル］－（２Ｒ）－２－（メシチルオキシ）プロパンアミドの合成
　合成例７で得られたイミノ｛［（２Ｒ）－２－（メシチルオキシ）プロパノイル］アミノ｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３．９８ｇ；４０ｍｍｏｌ）にアニソール（２．０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加えて６０℃で２時間撹拌した。反応液にクロロホルム（４００ｍＬ）を加えて、１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去して得られた結晶をジエチルエーテルに分散して濾取、乾燥して標記化合物を８．８５ｇ（収率８８％）得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ：
１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．１５（９Ｈ，ｓ），４．１１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．７５（２Ｈ，ｓ）
　［合成例９］：イミノ｛［（２Ｓ）－２－（メシチルオキシ）プロパノイル］アミノ｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　（２Ｓ）－２－（メシチルオキシ）プロピオン酸（５．６ｇ；２７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１７．３ｇ；１３３ｍｍｏｌ）、アミノ（イミノ）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．３ｇ；２７ｍｍｏｌ）及び１－ヒドロキシベンズトリアゾール・一水和物（４．１ｇ；２７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）に溶解し、２－（１Ｈ）－ベンズトリアゾール－１－イル－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１０．２ｇ；２７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１３７時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（４００ｍＬ）を加えて１０％クエン酸水溶液、食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。油状物の標記化合物を８．６ｇ（収率９１％）得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．１８（６Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ），４．４６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．８２（２Ｈ，ｓ）
　［合成例１０］：Ｎ－［アミノ（イミノ）メチル］－（２Ｓ）－２－（メシチルオキシ）プロパンアミドの合成
　合成例９で得られたイミノ｛［（２Ｓ）－２－（メシチルオキシ）プロパノイル］アミノ｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．６ｇ；２５ｍｍｏｌ）にアニソール（１．０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えて６０℃で１時間撹拌した。反応液にクロロホルム（４００ｍＬ）を加えて、１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去して得られた結晶をジエチルエーテルに分散して濾取、乾燥して標記化合物を３．０ｇ（収率４９％）得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ：
１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．１５（９Ｈ，ｓ），４．１１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．７５（２Ｈ，ｓ）
　［合成例１１］：イミノ｛［２－（メシチルオキシ）－２－メチルプロパノイル］アミノ｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　２－（メシチルオキシ）－２－メチルプロピオン酸（４．４５ｇ；２０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１２．９３ｇ；１００ｍｍｏｌ）、アミノ（イミノ）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．８２ｇ；２４ｍｍｏｌ）、及び１－ヒドロキシベンズトリアゾール・一水和物（３．６８ｇ；２４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、２－（１Ｈ）－ベンズトリアゾール－１－イル－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（９．１０ｇ；２４ｍｍｏｌ）を加えて室温で４１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えて１０％クエン酸水溶液、食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた結晶をジイソプロピルエーテルに分散して濾取、乾燥して標記化合物を４．８２ｇ（収率６６％）得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．４３（６Ｈ，ｓ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．１４（６Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），６．７８（２Ｈ，ｓ）
　［合成例１２］：Ｎ－［アミノ（イミノ）メチル］－２－（メシチルオキシ）－２－メチルプロパンアミドの合成
　合成例１１で得られたイミノ｛［２－（メシチルオキシ）－２－メチルプロパノイル］アミノ｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．７２ｇ；１３ｍｍｏｌ）にアニソール（１．０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１３ｍＬ）を加えて６０℃で２時間撹拌した。反応液にクロロホルム（３００ｍＬ）を加えて、１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去して得られた結晶をジイソプロピルエーテルに分散して濾取、乾燥して標記化合物を２．８２ｇ（収率８２％）得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．４１（６Ｈ，ｓ），２．１６（６Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），６．７６（２Ｈ，ｓ）
　［合成例１３］：イミノ｛［（メシチルチオ）アセチル］アミノ｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　メシチルチオ酢酸（６．９０ｇ；３３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２１．２ｇ；１６４ｍｍｏｌ）、アミノ（イミノ）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．３７ｇ；４０ｍｍｏｌ）、及び１－ヒドロキシベンズトリアゾール・一水和物（６．１３ｇ；４０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）に溶解し、２－（１Ｈ）－ベンズトリアゾール－１－イル－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１５．２ｇ；４０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えて１０％クエン酸水溶液、食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去して油状の標記化合物を１４．３ｇ（収率１００％）得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．４８（９Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．４９（６Ｈ，ｓ），３．３６（２Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｓ）
　［合成例１４］：Ｎ－［アミノ（イミノ）メチル］－２－（メシチルチオ）アセトアミドの合成
　合成例１３で得られたイミノ｛［（メシチルチオ）アセチル］アミノ｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４．３ｇ；３３ｍｍｏｌ相当）にアニソール（１．０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を加えて６０℃で１時間撹拌した。反応液にクロロホルム（２００ｍＬ）を加えて、１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去して得られた結晶を酢酸エチル／ジエチルエーテルに分散して濾取、乾燥して標記化合物を６．７２ｇ（収率８２％）得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ：
２．２０（３Ｈ，ｓ），２．４２（６Ｈ，ｓ），３．１７（２Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｓ）
　［合成例１５］：（｛［メシチル（メチル）アミノ］アセチル｝アミノ）（イミノ）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　［メシチル（メチル）アミノ］酢酸（６．６７ｇ；３２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２０．６８ｇ；１６０ｍｍｏｌ）、アミノ（イミノ）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．１１ｇ；３８ｍｍｏｌ）、及び１－ヒドロキシベンズトリアゾール・一水和物（５．８８ｇ；３８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）に溶解し、２－（１Ｈ）－ベンズトリアゾール－１－イル－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１４．５６ｇ；３８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で６５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（４００ｍＬ）を加えて１０％クエン酸水溶液、食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた結晶をジエチルエーテルに分散して濾取、乾燥して標記化合物を５．８２ｇ（収率５２％）得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．５２（９Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．３７（６Ｈ，ｓ），２．７７（３Ｈ，ｓ），３．７７（２Ｈ，ｓ），６．８４（２Ｈ，ｓ）
　［合成例１６］：Ｎ－［アミノ（イミノ）メチル］－２－［メシチル（メチル）アミノ］アセトアミドの合成
　合成例１５で得られた（｛［メシチル（メチル）アミノ］アセチル｝アミノ）（イミノ）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．８２ｇ；１７ｍｍｏｌ）にアニソール（１．０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えて６０℃で２時間撹拌した。反応液にクロロホルム（２００ｍＬ）を加えて、１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去して得られた結晶をジエチルエーテルに分散して濾取、乾燥して標記化合物を２．９１ｇ（収率７０％）得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
２．２３（３Ｈ，ｓ），２．３３（６Ｈ，ｓ），２．８２（３Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｓ），６．８２（２Ｈ，ｓ）
　［合成例１７］：イミノ［（３－メシチルプロパノイル）アミノ］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　３－メシチルプロピオン酸（４．４０ｇ；２３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１４．８ｇ；１１５ｍｍｏｌ）、アミノ（イミノ）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．４０ｇ；２８ｍｍｏｌ）、及び１－ヒドロキシベンズトリアゾール・一水和物（４．２２ｇ；２８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（９２ｍＬ）に溶解し、２－（１Ｈ）－ベンズトリアゾール－１－イル－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１０．５ｇ；２８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１７時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えて１０％クエン酸水溶液、食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた油状物をジエチルエーテル／ジイソプロピルエーテルより結晶化し濾取、乾燥して標記化合物を７．１０ｇ（収率９３％）得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．４７（９Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．２８（６Ｈ，ｓ），２．４３－２．４７（２Ｈ，ｍ），２．９３－２．９７（２Ｈ，ｍ），６．８４（２Ｈ，ｓ）
　［合成例１８］：Ｎ－［アミノ（イミノ）メチル］－３－メシチルプロパナミドの合成
　合成例１７で得られたイミノ［（３－メシチルプロパノイル）アミノ］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．１０ｇ；２１ｍｍｏｌ）にアニソール（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）を加えて６０℃で１時間撹拌した。反応液にクロロホルム（４００ｍＬ）を加えて、１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去して得られた結晶をジエチルエーテルに分散して濾取、乾燥して標記化合物を４．５１ｇ（収率９１％）得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ：
２．１６（３Ｈ，ｓ），２．１６－２．１９（２Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．７３－２．７７（２Ｈ，ｍ），６．７６（２Ｈ，ｓ）
　［合成例１９］：イミノ｛［（２Ｅ）－３－メシチル－２－プロペノイル］アミノ｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　（２Ｅ）－３－メシチルアクリル酸（８．０ｇ；４２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２７．２ｇ；２１０ｍｍｏｌ）、アミノ（イミノ）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．０３ｇ；５０ｍｍｏｌ）、及び１－ヒドロキシベンズトリアゾール・一水和物（７．７３ｇ；５０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１７０ｍＬ）に溶解し、２－（１Ｈ）－ベンズトリアゾール－１－イル－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１９．２ｇ；５０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２０時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（５００ｍＬ）を加えて１０％クエン酸水溶液、食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。油状の標記化合物を１３．９ｇ（収率１００％）得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．４４（９Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．３２（６Ｈ，ｓ），６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ）
　［合成例２０］：（２Ｅ）－Ｎ－［アミノ（イミノ）メチル］－３－メシチルアクリルアミドの合成
　合成例１９で得られたイミノ｛［（２Ｅ）－３－メシチル－２－プロペノイル］アミノ｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３．９ｇ；４２ｍｍｏｌ相当）にアニソール（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を加えて６０℃で２時間撹拌した。反応液にクロロホルム（３００ｍＬ）を加えて、１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去して得られた結晶をジエチルエーテルに分散して濾取、乾燥して標記化合物を９．１ｇ（収率９４％）得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ：
２．２２（３Ｈ，ｓ），２．２４（６Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ）
　［合成例２１］：｛［（メシチルオキシ）アセチル］イミノ｝（メチルアミノ）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　メシチルオキシ酢酸（７．７７ｇ；４０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２５．９ｇ；２００ｍｍｏｌ）、イミノ（メチルアミノ）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．０８ｇ；４１ｍｍｏｌ）、及び１－ヒドロキシベンズトリアゾール・一水和物（７．３５ｇ；４８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）に溶解し、２－（１Ｈ）－ベンズトリアゾール－１－イル－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１８．２ｇ；４８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１７時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（４００ｍＬ）を加えて１０％クエン酸水溶液、食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去して油状の標記化合物を１２．２ｇ（収率８７％）得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．４９（９Ｈ，ｓ），２．２６（６Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），３．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｓ），６．８５（２Ｈ，ｓ）
　［合成例２２］：Ｎ－［イミノ（メチルアミノ）メチル］－２－（メシチルオキシ）アセトアミドの合成
　合成例２１で得られた｛［（メシチルオキシ）アセチル］イミノ｝（メチルアミノ）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２．２ｇ；３５ｍｍｏｌ）にアニソール（１．０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（３５ｍＬ）を加えて６０℃で１時間撹拌した。反応液にクロロホルム（２００ｍＬ）を加えて、１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去して得られた結晶をジエチルエーテルに分散して濾取、乾燥して標記化合物を７．６５ｇ（収率８８％）得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
２．２３（３Ｈ，ｓ），２．２６（６Ｈ，ｓ），２．８４（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｓ），６．８１（２Ｈ，ｓ）
　［合成例２３］：４－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　アミノ（イミノ）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．７８ｇ；３０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、２－ブロモ－２’－ニトロアセトフェノン（２．４４ｇ；１０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１４４時間撹拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加えて析出した粉末を濾取した。得られた粉末を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をアセトン／ジエチルエーテルに分散して濾取、乾燥して標記化合物を１．０９ｇ（収率３６％）得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．６２（９Ｈ，ｓ），５．６１（２Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．３７－７．４０（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，８．０Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，７．８Ｈｚ）
　［合成例２４］：２－アミノ－４－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール・二塩酸塩の合成
　合成例２３で得られた４－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．７５ｇ；９．０ｍｍｏｌ）を４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）に溶解し、７０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた結晶をアセトンに分散して濾取、乾燥して標記化合物を２．０ｇ（収率８０％）得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ：
７．１３（１Ｈ，ｓ），７．６６（２Ｈ，ｓ），７．６８－７．７３（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，８．２Ｈｚ）
　［合成例２５］：４－ピリジン－２－イル－１Ｈ－イミダゾール－２－イルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　アミノ（イミノ）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３．４ｇ；２１０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）に溶解し、２－ブロモ－１－ピリジン－２－イルエタノン（１７．４ｇ；８７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１４３時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２．０Ｌ）を加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた油状物をジエチルエーテルより結晶化して濾取、乾燥して標記化合物を６．２ｇ（収率２７％）得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ：
１．４８（９Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．７０－７．７６（２Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），１０．３８（１Ｈ，ｂｒ），１１．６０（１Ｈ，ｂｒ）
　［合成例２６］：２－アミノ－４－ピリジン－２－イル－１Ｈ－イミダゾール・三塩酸塩の合成
　合成例２５で得られた４－ピリジン－２－イル－１Ｈ－イミダゾール－２－イルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．９０ｇ；７．３ｍｍｏｌ）に１０％塩酸／メタノール溶液（３０ｍＬ）を加えて４時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた結晶をエタノールに分散して濾取、乾燥して標記化合物を１．５５ｇ（収率７９％）得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ：
７．３９－７．４１（１Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．９１－７．９８（２Ｈ，ｍ），８．６０－８．６１（１Ｈ，ｍ）
　［合成例２７］：２－ピリジン－２－イルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン・臭化水素酸塩の合成
　２－ブロモ－１－ピリジン－２－イルエタノン（６６．１ｇ；３３０ｍｍｏｌ）をエタノール（３３０ｍＬ）に溶解し、２－アミノピリミジン（３１．５ｇ；３３０ｍｍｏｌ）を加えて７０℃で１７時間撹拌した。析出した結晶を濾取してアセトンで洗浄後、乾燥して標記化合物を７０．７ｇ（収率７７％）得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ：
７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，６．７Ｈｚ），７．６３－７．６６（１Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．７６－８．７８（１Ｈ，ｍ），８．８３（１Ｈ，ｓ），８．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，４．２Ｈｚ），９．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，６．９Ｈｚ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝１９７．０５
　［合成例２８］：２－ピリジン－２－イルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジンの合成
　合成例２７で得られた２－ピリジン－２－イルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン・臭化水素酸塩（７３．９ｇ；２６７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（８００ｍＬ）、メタノール（２００ｍＬ）に懸濁し、水（２００ｍＬ）を加えて均一にした。これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にして分液した。水層は更にクロロホルム（４００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた結晶をアセトンに分散して濾取、乾燥して標記化合物を４８．０ｇ（収率９２％）得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ：
７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，６．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，４．８Ｈｚ，７．５Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，７．８Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，７．８Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．２Ｈｚ），８．６３－８．６４（１Ｈ，ｍ），９．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，６．７Ｈｚ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝１９７．０７
　［合成例２９］：２－アミノ－４－ピリジン－２－イル－１Ｈ－イミダゾール・三塩酸塩の合成
　合成例２８で得られた２－ピリジン－２－イルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（５０．０ｇ；２５５ｍｍｏｌ）をエタノール（９００ｍＬ）に懸濁し、ヒドラジン・一水和物（５０．０ｇ；１．０ｍｏｌ）を加えて１５時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して、水（３００ｍＬ）で３回、エタノール（３００ｍＬ）で共沸した。残渣を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水に溶解して酢酸エチルで洗浄した。水層を減圧留去して得られた結晶をエタノールに分散して濾取、乾燥して標記化合物を６３．５ｇ（収率９２％）得た。
１Ｈ－ｎｍｒ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ：
７．３９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，５．１Ｈｚ，７．２Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｂｒｓ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８．０Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，７．４Ｈｚ，８．０Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１．７Ｈｚ，４．９Ｈｚ），１２．４８（１Ｈ，ｂｒ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝１６１．０２
　［比較例１］：２－（メシチルオキシ）－Ｎ－（４－ピリジン－２－イル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アセトアミド（化合物（Ｉｅ））の製造
　合成例２で得られたＮ－［アミノ（イミノ）メチル］－２－（メシチルオキシ）アセトアミド（４．２３ｇ；１８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解し、２－ブロモ－１－ピリジン－２－イルエタノン（１．２０ｇ；６．０ｍｍｏｌ）を加えて室温で４６時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（２～４％メタノール／クロロホルム）で分離し、結晶を酢酸エチルに分散して濾取、乾燥して、上記式（Ｉｅ）で表される標記化合物を２７０ｍｇ（収率１３％）得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ：
２．１９（３Ｈ，ｓ），２．２３（６Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｓ），６．８４（２Ｈ，ｓ），７．１７－７．１９（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．７４－７．７９（２Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），１１．３５（１Ｈ，ｂｒ），１１．９３（１Ｈ，ｂｒ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝３３７．３４
　［実施例１］：２－（メシチルオキシ）－Ｎ－［４－（２－ベンジルオキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］アセトアミド（化合物１）の製造
　合成例２で得られたＮ－［アミノ（イミノ）メチル］－２－（メシチルオキシ）アセトアミド（７．０６ｇ；３０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、２－ブロモ－２’－（ベンジルオキシ）アセトフェノン（３．０５ｇ；１０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で９６時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（０～３％メタノール／クロロホルム）で分離し、得られた油状物をジエチルエーテルより結晶化して、下記式（Ｅｘ．１）で表される標記化合物を６５０ｍｇ（収率１５％）得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ：
２．１９（３Ｈ，ｓ），２．２２（６Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｓ），５．２５（２Ｈ，ｓ），６．８３（２Ｈ，ｓ），６．９５－６．９９（１Ｈ，ｍ），７．１２－７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．３５－７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４１－７．４４（２Ｈ，ｍ），７．５１－７．５２（２Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｓ），１１．２０（１Ｈ，ｓ），１１．７３（１Ｈ，ｓ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝４４２．３６
　［実施例２］：Ｎ－［４－（２－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－２－（メシチルオキシ）アセトアミド（化合物２）の製造
　実施例１で得られた２－（メシチルオキシ）－Ｎ－［４－（２－ベンジルオキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］アセトアミド（化合物１）（５３０ｍｇ；１．２ｍｍｏｌ）に２５％臭化水素酸／酢酸溶液（８．０ｍＬ）を加えて６０℃で１時間撹拌した。反応液にクロロホルム（１００ｍＬ）を加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた結晶をジエチルエーテルに分散して濾取、乾燥して、下記式（Ｅｘ．２）で表される標記化合物を１８０ｍｇ（収率４３％）得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ：
２．２０（３Ｈ，ｓ），２．２３（６Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｓ），６．７８－６．８３（２Ｈ，ｍ），６．８５（２Ｈ，ｓ），７．０３－７．０６（１Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，７．８Ｈｚ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝３５２．２４
　［実施例３］：２－（メシチルオキシ）－Ｎ－［４－（３－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］アセトアミド（化合物３）の製造
　合成例２で得られたＮ－［アミノ（イミノ）メチル］－２－（メシチルオキシ）アセトアミド（３．５３ｇ；１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解し、２－ブロモ－３’－メトキシアセトフェノン（１．２０ｇ；５．０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で７０時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（０～３％メタノール／クロロホルム）で分離し、得られた結晶を酢酸エチルに分散して濾取、乾燥して、下記式（Ｅｘ．３）で表される標記化合物を１４０ｍｇ（収率８％）得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ：
２．１９（３Ｈ，ｓ），２．２３（６Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｓ），６．７３－６．７５（１Ｈ，ｍ），６．８４（２Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３０－７．３１（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｓ），１１．２７（１Ｈ，ｂｒ），１１．８５（１Ｈ，ｂｒ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝３６６．４１
　［実施例４］：２－（メシチルオキシ）－Ｎ－［４－（４－メチルフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］アセトアミド（化合物４）の製造
　合成例２で得られたＮ－［アミノ（イミノ）メチル］－２－（メシチルオキシ）アセトアミド（３．５３ｇ；１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解し、２－ブロモ－４’－メチルアセトフェノン（１．０７ｇ；５．０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で９６時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（０～３％メタノール／クロロホルム）で分離し、得られた結晶を酢酸エチルに分散して濾取、乾燥して、下記式（Ｅｘ．４）で表される標記化合物を１００ｍｇ（収率６％）得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ：
２．１９（３Ｈ，ｓ），２．２３（６Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｓ），６．８４（２Ｈ，ｓ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１１．２１（１Ｈ，ｂｒ），１１．７８（１Ｈ，ｂｒ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝３５０．４４
　［実施例５］：２－（メシチルオキシ）－Ｎ－［４－（１，１’－ビフェニル－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］アセトアミド（化合物５）の製造
　合成例２で得られたＮ－［アミノ（イミノ）メチル］－２－（メシチルオキシ）アセトアミド（３．５３ｇ；１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解し、１－（１，１’－ビフェニル－４－イル）－２－ブロモエタノン（１．３８ｇ；５．０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（０～４％メタノール／クロロホルム）で分離し、得られた結晶を酢酸エチルに分散して濾取、乾燥して、下記式（Ｅｘ．５）で表される標記化合物を３４０ｍｇ（収率１７％）得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ：
２．２０（３Ｈ，ｓ），２．２４（６Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｓ），６．８４（２Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｓ），７．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６４－７．６９（４Ｈ，ｍ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１１．２７（１Ｈ，ｂｒ），１１．８９（１Ｈ，ｂｒ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝４１２．３８
　［実施例６］：２－（メシチルオキシ）－Ｎ－［４－（２－ナフチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］アセトアミド（化合物６）の製造
　合成例２で得られたＮ－［アミノ（イミノ）メチル］－２－（メシチルオキシ）アセトアミド（３．５３ｇ；１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解し、２－ブロモ－１－（２－ナフチル）エタノン（１．２５ｇ；５．０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で４８時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（０～４％メタノール／クロロホルム）で分離し、得られた結晶を酢酸エチルに分散して濾取、乾燥して、下記式（Ｅｘ．６）で表される標記化合物を３２０ｍｇ（収率１７％）得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ：
２．２０（３Ｈ，ｓ），２．２４（６Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｓ），６．８５（２Ｈ，ｓ），７．４３－７．４９（３Ｈ，ｍ），７．８５－７．９２（４Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｓ），１１．２９（１Ｈ，ｂｒ），１１．９２（１Ｈ，ｂｒ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝３８６．３７
　［実施例７］：２－（メシチルオキシ）－Ｎ－（４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アセトアミド（化合物７）の製造
　合成例２で得られたＮ－［アミノ（イミノ）メチル］－２－（メシチルオキシ）アセトアミド（３．５３ｇ；１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解し、２－ブロモアセトフェノン（１．０ｇ；５．０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で６７時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（０～３％メタノール／クロロホルム）で分離し、得られた結晶を酢酸エチル／ジエチルエーテルに分散して濾取、乾燥して、下記式（Ｅｘ．７）で表される標記化合物を２８０ｍｇ（収率１７％）得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ：
２．１９（３Ｈ，ｓ），２．２３（６Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｓ），６．８４（２Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３２－７．３５（３Ｈ，ｍ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１１．２３（１Ｈ，ｂｒ），１１．８３（１Ｈ，ｂｒ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝３３６．３３
　［実施例８］：２－（２，６－ジメチルフェノキシ）－Ｎ－（４－ピリジン－２－イル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アセトアミド（化合物８）の製造
　合成例４で得られたＮ－［アミノ（イミノ）メチル］－２－（２，６－ジメチルフェノキシ）アセトアミド（３．３２ｇ；１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、２－ブロモ－１－ピリジン－２－イルエタノン（１．３４ｇ；５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１１５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（０～４％メタノール／クロロホルム）で分離し、酢酸エチルより結晶化して、下記式（Ｅｘ．８）で表される標記化合物を２００ｍｇ（収率１２％）得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ：
２．２６（６Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１６－７．１８（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｓ），７．７２－７．７７（２Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝３２３．２６
　［実施例９］：２－（メシチルオキシ）－Ｎ－（４－ピリジン－２－イル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパンアミド（化合物９）の製造
　合成例６で得られたＮ－［アミノ（イミノ）メチル］－２－（メシチルオキシ）プロパンアミド（３．７４ｇ；１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、２－ブロモ－１－ピリジン－２－イルエタノン（１．０ｇ；５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１２０時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（０～４％メタノール／クロロホルム）で分離し、酢酸エチルより結晶化して、下記式（Ｅｘ．９）で表される標記化合物を２６０ｍｇ（収率１５％）得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ：
１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．２０（６Ｈ，ｓ），４．５９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．７１－７．７７（２Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｓ），１１．３６（１Ｈ，ｂｒ），１１．９１（１Ｈ，ｂｒ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝３５１．３１
　［実施例１０］：（２Ｒ）－２－（メシチルオキシ）－Ｎ－（４－ピリジン－２－イル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパンアミド（化合物１０）の製造
　合成例８で得られたＮ－［アミノ（イミノ）メチル］－（２Ｒ）－２－（メシチルオキシ）プロパンアミド（８．７３ｇ；３５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、２－ブロモ－１－ピリジン－２－イルエタノン（３．３６ｇ；１４．２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１６０時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（０～２％メタノール／クロロホルム）で分離し、ジエチルエーテルより結晶化して、下記式（Ｅｘ．１０）で表される標記化合物を６４０ｍｇ（収率１３％）得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ：
１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．２０（６Ｈ，ｓ），４．５９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．７１－７．７７（２Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｓ），１１．３３（１Ｈ，ｂｒ），１１．９１（１Ｈ，ｂｒ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝３５１．３７
　［実施例１１］：（２Ｓ）－２－（メシチルオキシ）－Ｎ－（４－ピリジン－２－イル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパンアミド（化合物１１）の製造
　合成例１０で得られたＮ－［アミノ（イミノ）メチル］－（２Ｓ）－２－（メシチルオキシ）プロパンアミド（３．０ｇ；１２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）に溶解し、２－ブロモ－１－ピリジン－２－イルエタノン（１．３ｇ；４．８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１４２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（０～２％メタノール／クロロホルム）で分離し、ジエチルエーテルより結晶化して、下記式（Ｅｘ．１１）で表される標記化合物を２２０ｍｇ（収率１３％）得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ：
１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．２０（６Ｈ，ｓ），４．５９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．７０－７．７７（２Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｓ），１１．３４（１Ｈ，ｂｒ），１１．９１（１Ｈ，ｂｒ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝３５１．３５
　［実施例１２］：２－（メシチルオキシ）－２－メチル－Ｎ－（４－ピリジン－２－イル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパンアミド（化合物１２）の製造
　合成例１２で得られたＮ－［アミノ（イミノ）メチル］－２－（メシチルオキシ）－２－メチルプロパンアミド（２．８０ｇ；１０．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、２－ブロモ－１－ピリジン－２－イルエタノン（７００ｍｇ；３．５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１２０時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（０～４％メタノール／クロロホルム）で分離した。得られた油状物をジエチルエーテルより結晶化して、下記式（Ｅｘ．１２）で表される標記化合物を２４０ｍｇ（収率１９％）得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ：
１．４３（６Ｈ，ｓ），２．１４（６Ｈ，ｓ），２．１８（３Ｈ，ｓ），６．８２（２Ｈ，ｓ），７．１６－７．１９（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７６－７．７８（２Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｓ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝３６５．２２
　［実施例１３］：２－（メシチルチオ）－Ｎ－（４－ピリジン－２－イル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アセトアミド（化合物１３）の製造
　合成例１４で得られたＮ－［アミノ（イミノ）メチル］－２－（メシチルチオ）アセトアミド（３．０２ｇ；１２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、２－ブロモ－１－ピリジン－２－イルエタノン（８００ｍｇ；４．０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１１５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２５０ｍＬ）を加えて、１０％炭酸ナトリウム水溶液で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（０～４％メタノール／クロロホルム）で分離した。得られた結晶を酢酸エチルに分散して濾取、乾燥して、下記式（Ｅｘ．１３）で表される標記化合物を２００ｍｇ（収率１４％）得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ：
２．２１（３Ｈ，ｓ），２．４４（６Ｈ，ｓ），３．４７（２Ｈ，ｓ），６．９６（２Ｈ，ｓ），７．１５－７．１８（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．７０－７．７７（２Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｓ），１１．４１（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．７５（１Ｈ，ｂｒｓ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝３５３．２８
　［実施例１４］：２－［メシチル（メチル）アミノ］－Ｎ－（４－ピリジン－２－イル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アセトアミド（化合物１４）の製造
　合成例１６で得られたＮ－［アミノ（イミノ）メチル］－２－［メシチル（メチル）アミノ］アセトアミド（２．６１ｇ；１０．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、２－ブロモ－１－ピリジン－２－イルエタノン（７００ｍｇ；３．５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で４２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（０～４％メタノール／クロロホルム）で分離した。得られた油状物をジエチルエーテルより結晶化して、下記式（Ｅｘ．１４）で表される標記化合物を１４０ｍｇ（収率１１％）得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ：
２．１７（３Ｈ，ｓ），２．２８（６Ｈ，ｓ），２．８０（３Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｓ），６．８０（２Ｈ，ｓ），７．１５－７．１７（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．７３－７．７６（２Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｓ），１１．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．８８（１Ｈ，ｂｒｓ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝３５０．３４
　［実施例１５］：３－メシチル－Ｎ－（４－ピリジン－２－イル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパンアミド（化合物１５）の製造
　合成例１８で得られたＮ－［アミノ（イミノ）メチル］－３－メシチルプロパンアミド（５．５０ｇ；２４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）に溶解し、２－ブロモ－１－（ピリジン－２－イル）エタノン（２．０ｇ；１０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で９８時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（０～５％メタノール／クロロホルム）で分離し、得られた結晶を酢酸エチルに分散して濾取、乾燥して、下記式（Ｅｘ．１５）で表される標記化合物を３４０ｍｇ（収率１０％）得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ：
２．１８（３Ｈ，ｓ），２．２７（６Ｈ，ｓ），２．４５－２．４８（２Ｈ，ｍ），２．８６－２．８９（２Ｈ，ｍ），６．８１（２Ｈ，ｓ），７．１５－７．１７（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．７２－７．７６（２Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｓ），１１．３３（１Ｈ，ｂｒ），１１．７８（１Ｈ，ｂｒ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝３３５．４８
　［実施例１６］：（２Ｅ）－３－メシチル－Ｎ－（４－ピリジン－２－イル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アクリルアミド（化合物１６）の製造
　合成例２０で得られた（２Ｅ）－Ｎ－［アミノ（イミノ）メチル］－３－メシチルアクリルアミド（３．４７ｇ；１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、２－ブロモ－１－ピリジン－２－イルエタノン（１．０ｇ；５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１４４時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（０～３％メタノール／クロロホルム）で分離し、酢酸エチルより結晶化して、下記式（Ｅｘ．１６）で表される標記化合物を３３０ｍｇ（収率２０％）得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ：
２．２５（３Ｈ，ｓ），２．３２（６Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．７６－７．７９（３Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｓ），１１．５７（１Ｈ，ｂｒ），１１．９１（１Ｈ，ｂｒ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝３３３．３１
　［実施例１７］：２－（メシチルオキシ）－Ｎ－（１－メチル－４－ピリジン－２－イル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アセトアミド（化合物１７）・塩酸塩の製造
　合成例２２で得られたＮ－［イミノ（メチルアミノ）メチル］－２－（メシチルオキシ）アセトアミド（７．６５ｇ；３０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に溶解し、２－ブロモ－１－ピリジン－２－イルエタノン（２．０ｇ；１０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で７０時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄した。２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水（１００ｍＬ）で逆抽出した後に水層を１０％炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ９にし、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶解し、２２時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラム（０～４％メタノール／クロロホルム）で分離した。得られた油状物に１０％塩酸／メタノール溶液（１０ｍＬ）を加えて溶解後、減圧留去した。得られた油状物をアセトンより結晶化して、下記式（Ｅｘ．１７）で表される化合物１７の塩である標記化合物を４５０ｍｇ（収率１３％）得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ：
２．２１（３Ｈ，ｓ），２．２７（６Ｈ，ｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｓ），６．８７（２Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．４１－８．４５（１Ｈ，ｍ），８．４７（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），１０．８３（１Ｈ，ｂｒｓ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝３５１．２６
　［実施例１８］：２－（メシチルオキシ）－Ｎ－［４－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］アセトアミド（化合物１８）の製造
　メシチルオキシ酢酸（１．６１ｇ；８．３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５．３７ｇ；４２ｍｍｏｌ）、合成例２４で得られた２－アミノ－４－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール・二塩酸塩（２．０ｇ；８．３ｍｍｏｌ）及び１－ヒドロキシベンズトリアゾール・一水和物（１．５３ｇ；１０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解し、２－（１Ｈ）－ベンズトリアゾール－１－イル－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３．７８ｇ；１０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３９時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えて１０％クエン酸水溶液、食塩水、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラム（０～２％メタノール／クロロホルム）で分離した。得られた結晶をジエチルエーテルに分散して濾取、乾燥して、下記式（Ｅｘ．１８）で表される標記化合物を９５０ｍｇ（収率３０％）得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
２．２３（６Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｓ），６．８５（２Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，７．３Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．６２（１Ｈ，ｂｒ），１０．８８（１Ｈ，ｂｒ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝３８１．３４
　［実施例１９］：Ｎ－［４－（２－アミノフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－２－（メシチルオキシ）アセトアミド（化合物１９）の製造
　鉄粉（１．０ｇ）を５０％エタノール水溶液（１００ｍＬ）に懸濁し、１２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．０ｍＬ）を加えて７０℃で３０分間撹拌した。これに、実施例１８で得られた２－（メシチルオキシ）－Ｎ－［４－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］アセトアミド（化合物１８）（８７５ｍｇ；２．３ｍｍｏｌ）を加えて７０℃で１時間撹拌した。放冷後、不溶物を濾去後、濾液をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（０～３％メタノール／クロロホルム）で分離し、得られた結晶をジエチルエーテルに分散して濾取、乾燥して、下記式（Ｅｘ．１９）で表される標記化合物を５２０ｍｇ（収率６５％）得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ：
２．１９（３Ｈ，ｓ），２．２３（６Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｓ），６．１２（２Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８８－６．９２（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１１．１７（１Ｈ，ｂｒ），１１．８８（１Ｈ，ｂｒ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝３５１．３６
　［実施例２０］：Ｎ－｛４－［２－（アセチルアミノ）フェニル］－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝－２－（メシチルオキシ）アセトアミド（化合物２０）の製造
　酢酸（１０ｍＬ）と無水酢酸（５ｍＬ）の混液に、実施例１９で得られたＮ－［４－（２－アミノフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－２－（メシチルオキシ）アセトアミド（化合物１９）（３５０ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をクロロホルム（５０ｍＬ）に溶解し、１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣を１０％アンモニア／メタノール溶液（１０ｍＬ）に溶解し、室温で６時間撹拌した。反応液にクロロホルム（５０ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた結晶をジエチルエーテルに分散して濾取、乾燥して、下記式（Ｅｘ．２０）で表される標記化合物を２５０ｍｇ（収率９１％）得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ：
２．１７（３Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．２５（６Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｓ），６．８５（２Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１４－７．１８（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１２．０５（１Ｈ，ｓ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝３９３．２９
　［実施例２１］：１－メシチルオキシ－Ｎ－（４－ピリジン－２－イル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）シクロブタンカルボキシアミド（化合物２１）の製造
　１－（メシチルオキシ）シクロブタンカルボン酸（１．３４ｇ；５．７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５．９４ｇ；４６ｍｏｌ）、合成例２６又は合成例２９で得られた２－アミノ－４－ピリジン－２－イル－１Ｈ－イミダゾール・三塩酸塩（１．５５ｇ；５．７ｍｍｏｌ）及び１－ヒドロキシベンズトリアゾール・一水和物（１．０５ｇ；６．９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解し、２－（１Ｈ）－ベンズトリアゾール－１－イル－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２．６１ｇ；６．９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１８時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラム（０～４％メタノール／クロロホルム）で分離し、得られた結晶を酢酸エチルに分散して濾取、乾燥して、下記式（Ｅｘ．２１）で表される標記化合物を４５０ｍｇ（収率２１％）得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ：
１．５１－１．５８（１Ｈ，ｍ），１．６７－１．７２（１Ｈ，ｍ），２．１６（６Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．２２－２．２７（２Ｈ，ｍ），２．４５－２．４９（２Ｈ，ｍ），６．８９（２Ｈ，ｓ），７．１７－７．１９（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．７６－７．７８（２Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｓ），１０．８６（１Ｈ，ｂｒ），１２．０５（１Ｈ，ｂｒ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝３７７．３６
　［実施例２２］：２－（メシチルアミノ）－Ｎ－（４－ピリジン－２－イル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アセトアミド（化合物２２）の製造
　（メシチルアミノ）酢酸・塩酸塩（１．５０ｇ；６．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（８．０６ｇ；６２ｍｏｌ）、合成例２６又は合成例２９で得られた２－アミノ－４－ピリジン－２－イル－１Ｈ－イミダゾール・三塩酸塩（２．１０ｇ；７．８ｍｍｏｌ）及び１－ヒドロキシベンズトリアゾール・一水和物（１．１９ｇ；７．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）に溶解し、２－（１Ｈ－ベンズトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２．９５ｇ；７．８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で４１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回、食塩水、次いで１０％クエン酸水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラム（２～４％メタノール／クロロホルム）で分離し、得られた結晶を酢酸エチルに分散して濾取、乾燥して、下記式（Ｅｘ．２２）で表される標記化合物を５１０ｍｇ（収率２３％）得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ：２．１４（３Ｈ，ｓ），２．２４（６Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．７４（２Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．７１－７．７７（２Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｓ），１１．２８（１Ｈ，ｂｒ），１１．８２（１Ｈ，ｂｒ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝３３６．３１
　［実施例２３］：２－［（２，６－ジメチルフェニル）アミノ］－Ｎ－（４－ピリジン－２－イル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アセトアミド（化合物２３）の製造
　［（２，６－ジメチルフェニル）アミノ］酢酸・塩酸塩（８８０ｍｇ；４．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４．２２ｇ；３２ｍｏｌ）及び合成例２６又は合成例２９で得られた２－アミノ－４－ピリジン－２－イル－１Ｈ－イミダゾール・三塩酸塩（１．１０ｇ；４．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、１－ヒドロキシベンズトリアゾール・一水和物（７５０ｍｇ；４．８ｍｍｏｌ）、２－（１Ｈ）－ベンズトリアゾール－１－イル－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．８６ｇ；４．８ｍｍｏｌ）を加え、その後室温で１８時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回、食塩水次いで１０％クエン酸水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラム（２～５％メタノール／クロロホルム）で分離し、得られた結晶を酢酸エチルに分散して濾取、乾燥して、下記式（Ｅｘ．２３）で表される標記化合物を３７０ｍｇ（収率２９％）得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ：２．２８（６Ｈ，ｓ），３．８９（２Ｈ，ｓ），４．４６（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．７１－７．７７（２Ｈ，ｍ），８．４７（１Ｈ，ｓ），１１．３０（１Ｈ，ｂｒ），１１．８４（１Ｈ，ｂｒ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝３２２．３４
　［実施例２４］：２－［（２，６－ジメチルフェニル）アミノ］－Ｎ－（４－ピリジン－２－イル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパンアミド（化合物２４）の製造
　２－［（２，６－ジメチルフェニル）アミノ］プロピオン酸・塩酸塩（９２０ｍｇ；４．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５．１７ｇ；４０ｍｏｌ）、合成例２６又は合成例２９で得られた２－アミノ－４－ピリジン－２－イル－１Ｈ－イミダゾール・三塩酸塩（１．３８ｇ；５．０ｍｍｏｌ）及び１－ヒドロキシベンズトリアゾール・一水和物（７７０ｍｇ；５．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、２－（１Ｈ－ベンズトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．９０ｇ；５．０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で８９時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２５０ｍＬ）を加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回、食塩水、次いで１０％クエン酸水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラム（０～４％メタノール／クロロホルム）で分離し、得られた結晶を酢酸エチルに分散して濾取、乾燥して、下記式（Ｅｘ．２４）で表される標記化合物を７０ｍｇ（収率４％）得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ：１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２８（６Ｈ，ｓ），４．０３－４．０９（１Ｈ，ｍ），４．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１５－７．１７（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．６８－７．７６（２Ｈ，ｍ），８．４７（１Ｈ，ｓ），１１．３４（１Ｈ，ｂｒ），１１．８１（１Ｈ，ｂｒ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝３３６．４１
　［実施例２５］：（２Ｒ）－２－（メシチルオキシ）－Ｎ－（４－ピリジン－２－イル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパンアミド（化合物１０）・二塩酸塩の製造
　実施例１０で得られた（２Ｒ）－２－（メシチルオキシ）－Ｎ－（４－ピリジン－２－イル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパンアミド（化合物１０）（４．１ｇ；１１．７ｍｍｏｌ）を１０％塩酸／メタノール溶液（７０ｍＬ）に溶解し、溶媒を減圧留去した。得られた結晶をアセトンに分散して濾取、乾燥して、化合物１０の塩である標記化合物を４．４ｇ（収率８９％）得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ：
１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．２２（６Ｈ，ｓ），４．７１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．８３（２Ｈ，ｓ），７．６６－７．６９（１Ｈ，ｍ），８．２１－８．２３（１Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．３４－８．３７（１Ｈ，ｍ），８．６３－８．６５（１Ｈ，ｍ），１１．６５（１Ｈ，ｓ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝３５１．２２
　［実施例２６］：２－［メシチル（メチル）アミノ］－Ｎ－（４－ピリジン－２－イル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アセトアミド（化合物１４）・三塩酸塩の製造
　実施例１４で得られた２－［メシチル（メチル）アミノ］－Ｎ－（４－ピリジン－２－イル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アセトアミド（化合物１４）（４．１ｇ；１２．０ｍｍｏｌ）を１０％塩酸／メタノール溶液（５０ｍＬ）に溶解し、溶媒を減圧留去した。得られた油状物をアセトンより結晶化して濾取、乾燥して、化合物１４の塩である標記化合物を５．０ｇ（収率９１％）得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ：
２．１８（３Ｈ，ｓ），２．３０（６Ｈ，ｓ），２．８２（３Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｓ），６．８２（２Ｈ，ｓ），７．６５－７．６８（１Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．３２－８．３５（１Ｈ，ｍ），８．６３－８．６５（１Ｈ，ｍ），１１．３５（１Ｈ，ｓ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝３５０．２６
　［実施例２７］：２－（メシチルオキシ）－２－メチル－Ｎ－（４－ピリジン－２－イル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパンアミド（化合物１２）・二塩酸塩の製造
　実施例１２で得られた２－（メシチルオキシ）－２－メチル－Ｎ－（４－ピリジン－２－イル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパンアミド（化合物１２）（４．７ｇ；１２．９ｍｍｏｌ）を１０％塩酸／メタノール溶液（７０ｍＬ）に溶解し、溶媒を減圧留去した。得られた油状物をアセトンより結晶化して濾取、乾燥して、化合物１２の塩である標記化合物を５．３ｇ（収率９４％）得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ：
１．４６（６Ｈ，ｓ），２．１６（６Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ），６．８５（２Ｈ，ｓ），７．５９－７．６２（１Ｈ，ｍ），８．１９－８．２６（２Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１１．７２（１Ｈ，ｓ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝３６５．１８
　［実施例２８］：２－（メシチルアミノ）－Ｎ－（４－ピリジン－２－イル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アセトアミド（化合物２２）・三塩酸塩の製造
　実施例２２で得られた２－（メシチルアミノ）－Ｎ－（４－ピリジン－２－イル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アセトアミド（化合物２２）（２．４０ｇ；７．２ｍｍｏｌ）を１０％塩酸／メタノール（３０ｍＬ）に溶解し、溶媒を減圧留去した。得られた結晶をアセトンに分散して濾取、乾燥して、化合物２２の塩である標記化合物を３．０ｇ（収率９４％）得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ：
２．１８（３Ｈ，ｓ），２．３２（６Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｓ），６．８４（２Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，５．７Ｈｚ，７．５Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８．３Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝３３６．２４
　［実施例２９］：（２Ｓ）－２－（メシチルオキシ）－Ｎ－（４－ピリジン－２－イル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパンアミド（化合物１１）・二塩酸塩の製造
　実施例１１で得られた（２Ｓ）－２－（メシチルオキシ）－Ｎ－（４－ピリジン－２－イル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパンアミド（化合物１１）（３．５０ｇ；１０．０ｍｍｏｌ）を１０％塩酸／メタノール（６０ｍＬ）に溶解し、溶媒を減圧留去した。得られた結晶をアセトンに分散して濾取、乾燥して、化合物１１の塩である標記化合物を３．９６ｇ（収率９４％）得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ：
１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．２２（６Ｈ，ｓ），４．７１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．８４（２Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，５．６Ｈｚ，７．３Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８．３Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，８．３Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１１．６２（１Ｈ，ｂｒｓ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝３５１．２１
　［実施例３０］：２－（２，６－ジメチルフェノキシ）－Ｎ－（４－ピリジン－２－イル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アセトアミド（化合物８）・二塩酸塩の製造
　実施例８で得られた２－（２，６－ジメチルフェノキシ）－Ｎ－（４－ピリジン－２－イル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アセトアミド（化合物８）（５．４０ｇ；１６．８ｍｍｏｌ）を１０％塩酸／メタノール溶液（３０ｍＬ）に溶解し、溶媒を減圧留去した。得られた結晶をアセトンに分散して濾取、乾燥して、化合物８の塩である標記化合物を６．０５ｇ（収率９１％）得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ：
２．２９（６Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６６－７．６９（１Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．３３－８．３７（１Ｈ，ｍ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），１１．６２（１Ｈ，ｓ）
Ｍａｓｓ：Ｍ＋１＝３２３．２４
　［評価試験］
　実施例１０、１１、１２、１４及び２２で得られた本発明のアシルアミノイミダゾール誘導体（Ｉ）（化合物１０、化合物１１、化合物１２、化合物１４及び化合物２２）について、血液脳関門透過性、酸化ストレス性の細胞死抑制活性、溶解性、モデル動物を用いた投与試験結果を以下の試験例１～４に示す。比較化合物として、国際特許公開第２００８／０５０６００号パンフレットに記載の上記式（Ｘ）で表される化合物（Ｘ）（２－（メシチルオキシ）－Ｎ－（４－ピリジン－２－イル－１，３－チアゾール－２－イル）アセトアミド）、及び比較例１で得られた化合物（Ｉｅ）を用いた。
　《試験例１》：血液脳関門透過性の評価
　血液脳関門透過性について、マウスの薬理動態（脳内濃度）を解析した。本試験ではＣ５７ＢＬ／６Ｎマウス系統の雄個体（８週齢）を使用した。化合物は０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ－Ｎａ）に懸濁した。投与量は各個体の体重あたり１００ｍｇ／ｋｇとし、絶食条件下で経口より単回投与した。投与後３０分および１時間経った時点で、各個体について心臓採血を行い、引き続き１０％ヘパリンを含む生理食塩水を用いた灌流処置後に脳を摘出した。血液サンプルは遠心分離により血清を回収した後、そして脳は液体窒素にて凍結した後、使用するまで－８０℃保存した。
　次に、ＨＰＬＣ解析の前処理として除蛋白処理を行なった。脳サンプルはアセトニトリルを添加し、ホモジナイズ処理により脳を破砕した。遠心分離（１０，０００ｘｇ，１０ｍｉｎ，４℃）により上清を回収し、－８０℃に１０分間放置、融解後に再度遠心分離（１０，０００ｘｇ，１０ｍｉｎ，４℃）で得られた上清を真空乾燥した。３０－５０％アセトニトリルを含む１０ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ７．０）に当該真空乾燥サンプルを溶解し、－８０℃に１０分間放置後再融解し、遠心分離（１０，０００ｘｇ，１０ｍｉｎ，４℃）により上清を回収した。さらに、０．４５μｍフィルター濾過処理および遠心分離（１０，０００ｘｇ，４ｍｉｎ，４℃）、引き続き０．２２μｍフィルター濾過処理および遠心分離（１０，０００ｘｇ，４ｍｉｎ，４℃）後に回収された上清をＨＰＬＣ解析に供した。標準曲線は化合物を投与していない同系統マウス個体の脳を用いて作成した。
　以下にＨＰＬＣ解析条件を記す。
　　　　機器：ＳＨＩＭＡＺＵ　ＬＣ－１０
　　　　カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ　ＰＡＫ　Ｃ１８，４．６ｍｍＩ．Ｄｘ１５０ｍｍ（ＳＨＩＳＥＩＤＯ）
　　　　溶出液：１０ｍＭリン酸バッファー／アセトニトリル（３０－５０％）
　　　　流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
　　　　検出：ＵＶ　３２０／２６０ｎｍ（ＳＰＤ－１０Ａｉ）
　　　　希釈液：１０ｍＭリン酸バッファー／アセトニトリル（３０－５０％）
　　　　サンプル量：１００μｌ
　得られた結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
　上記結果より、化合物（Ｘ）のチアゾール基をイミダゾール基に変換したのみである化合物（Ｉｅ）では、血液脳関門透過性が著しく低下してしまうことがわかる。これに比べ、化合物（Ｘ）のチアゾール基をイミダゾール基に変換し、かつ所定の置換基を導入した化合物１０、化合物１１、化合物１２、化合物１４及び化合物２２は、血液脳関門透・BR>゜性が非常に向上されていることがわかる。
　《試験例２》：分化誘導した神経細胞での酸化ストレス性細胞死に対する解析
　試験例１と同様の化合物を用いて試験を行った。ヒト神経芽細胞腫ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞（ＡＴＣＣ、ＣＲＬ２２６６株）は、１０％ＦＢＳ、１００μｇ／ｍｌ　ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ、１００Ｕ／ｍｌ　ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ　Ｇを含むＤＭＥＭ培地（和光純薬社）で培養した。ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞をＤＭＥＭ／１０％　ＦＢＳ培地に懸濁し、０．７５×１０４ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの細胞密度で９６ｗｅｌｌマイクロプレートに播種、５％　ＣＯ２存在下／３７℃で２４時間培養した後、１０μＭ　ａｌｌ－ｔｒａｎｓ－レチノイン酸（ＲＡ）を含むＤＭＥＭ／１０％ＦＢＳ（ＤＭＥＭ／ＦＢＳ／ＲＡ）培地に交換し、５日目に化合物を２、４、６、８、１０、２０、３０、４０、５０、６０、８０μＭ（最終濃度）添加し培養した。なお、本実験ではＤＭＳＯのみを加えたものをネガティブコントロールとした。
　２４時間後、酸化ストレス剤であるｍｅｎａｄｉｏｎｅを最終濃度が０、３０、４０、６０、８０μＭとなるように添加し、５％　ＣＯ２存在下／３７℃で培養を継続した（酸化ストレス処理）。ｍｅｎａｄｉｏｎｅの代わりに０．１％Ｔｒｉｔｏｎ　Ｘ－１００／ＤＭＥＭ／ＦＢＳ／ＲＡ培地で処理したものを本アッセイ系のブランクとした。４時間の酸化ストレス処理後、１０％　ＡｌａｍａｒＢｌｕｅを含む培地に置換し、５％　ＣＯ２存在下／３７℃で培養した。１２時間後にＣＹＴＯＦＬＵＯＲ（登録商標）Ｍｕｌｔｉ－Ｗｅｌｌ　Ｐｌａｔｅ　Ｒｅａｄｅｒ　Ｓｅｒｉｅｓ　４０００を用いて励起波長５３０ｎｍ／検出波長５８０ｎｍの蛍光を測定し、酸化ストレス性細胞死抑制（ＡＯＳＣＤ）活性を定量した。常法に従ってＥＤ５０（Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ　Ｄｏｓｅ）（μＭ）を算出した。
　得られた結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
　上記結果より、化合物１０、化合物１１、化合物１２、化合物１４及び化合物２２は、比較化合物と比較して、同等若しくはそれ以上の強い酸化ストレスにより誘導される細胞死抑制効果を示すことがわかる。
　《試験例３》：溶解性の評価
　試験例１と同様の化合物を用いて日本薬局方第１液（ｐＨ１．２）に対する溶解度を測定した。日本薬局方第１液は、塩化ナトリウムに塩酸７．０ｍＬ及び水を加えて溶かし、全量を１０００ｍＬとすることにより調製した。日本薬局方第１液を０．６ｍＬのチューブに入れ、これに析出が認められるまで化合物を加えた後、チューブを２５℃で２４時間振とう（２００回転／分）して化合物溶液を得た。０．２２μｍフィルター（ミリポア社製）をセットした９６ウェルプレートのウェルに該化合物溶液を添加し、遠心濾過（２７００回転／分、１０分間）した後、濾液中の化合物濃度をＨＰＬＣ分析で得られたピーク面積から求めた。検量線溶液は、化合物をＤＭＳＯに溶解して調製した。
　以下にＨＰＬＣ分析条件を記す。
　　　　機器：ＳＨＩＭＡＺＵ　ＬＣ－１０
　　　　カラム：ＴＳＫｇｅｌ　ＯＤＳ－８０Ｔｍ，４．６ｘ１５０ｍｍ（東ソー（株））
　　　　カラム温度：４０℃
　　　　注入量：１０μＬ
　　　　検出：ＵＶ２８０ｎｍ
　　　　移動相：２０ｍＭ　１－デカンスルホン酸ナトリウム、４０ｍＭリン酸、０．２％トリメチルアミン／アセトニトリル
　得られた結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
　上記結果より、化合物１０、化合物１１、化合物１２、化合物１４及び化合物２２は、比較化合物に比べ、溶解性が大きく改善されていることがわかる。
　《試験例４》：ｉｎ　ｖｉｖｏでの薬効試験
　本試験ではＡＬＳ１病変型ＳＯＤ１遺伝子（ＳＯＤ１Ｈ４６Ｒ）を導入・発現するＡＬＳ－ＳＯＤ１Ｈ４６Ｒトランスジェニックマウスを使用した。マウスは昼夜１２時間サイクル、２３℃条件下で飼育した。実施例１０、１２及び１４で得られた各化合物（化合物１０、化合物１２及び化合物１４）を用い、ＡＬＳ－ＳＯＤ１Ｈ４６Ｒトランスジェニックマウスのバランスビームテスト（平衡棒通行試験）での神経症候（後述のグレード３）が確認された時点（発症）から化合物の投与を開始した。各化合物を滅菌水に溶解後、生理食塩水にて投与溶液を調製した。これらの化合物の投与量を各個体の体重あたり０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ、１ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇとし、個体が死亡するまで１日１回経口投与を行なった（化合物投与群）。生理食塩水（５ｍｌ／ｋｇ）のみを投与したマウスをコントロール群とした。神経症候の発現評価法としては、バランスビームテスト（ステンレス製棒使用；５０ｃｍ長、０．９ｃｍ幅）を用いた。
　評価基準としては、下記表４に示す５段階のグレードを設定し、各マウスに対してこの試験を行い、グレード３を発症と定めた。化合物投与群およびコントロール群マウスの運動機能は垂直棒昇降試験、フットプリント解析により評価した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
　垂直棒昇降試験（長さ５０ｃｍ、幅０．９ｃｍのステンレス製棒を使用）は被検マウスが１７週齢に達した時点から開始し、実施頻度は週１回とした。各マウスにつき５回測定し（ただし４５ｃｍを最高値とし、４５ｃｍ昇降した個体はその時点で測定終了とする）、５回の試験の中での最高値を運動機能値とした。
　フットプリント解析は１８週齢及び２２週齢の投与群およびコントロール群マウスに対して行い、被検マウスの前肢と後肢にそれぞれ青インクと赤インクを塗った後に紙上を歩行させ、その足跡から歩行の乱れを観察した。データ解析にはＧｒａｐｈＰａｄ　Ｐｒｉｓｍ５およびＳＰＳＳ　１７．０を使用した。
　垂直棒昇降試験によるＡＬＳ－ＳＯＤ１Ｈ４６Ｒトランスジェニックマウスの運動機能の保持能力評価結果を図１に示す。ここでは、１７週齢時点における化合物１０投与群（０．１ｍｇ／ｋｇ）（ｎ＝６）、化合物１２投与群（０．０１ｍｇ／ｋｇ）（ｎ＝６）、化合物１４投与群（０．０１ｍｇ／ｋｇ）（ｎ＝６）およびコントロール群（ｎ＝５）間での運動機能の差は認められなかった。一方、１７週齢時点と比較して、２１週齢の化合物１０、化合物１２、および化合物１４投与マウス群では運動機能は比較的保持されていたが、同週齢のコントロール群では顕著な運動機能の低下が確認された。
　フットプリント解析によるＡＬＳ－ＳＯＤ１Ｈ４６Ｒトランスジェニックマウスの運動機能の保持能力評価結果を図２に示す。ここでは、１８週齢の化合物１０投与マウス（０．１ｍｇ／ｋｇ）、化合物１２投与マウス（０．０１ｍｇ／ｋｇ）、化合物１４投与マウス（０．０１ｍｇ／ｋｇ）およびコントロール（生理食塩水投与）マウス間での歩行状態に差は認められなかった。一方、１８週齢時点と比較して、２２週齢の化合物１０、化合物１２、および化合物１４投与マウスでは顕著な歩行状態の変化は認められなかったが、同週齢のコントロールマウスは後肢を引き摺る様な歩行異常を示した。
　これらの結果により、化合物１０、化合物１２、および化合物１４投与により生活の質（ＱＯＬ）が向上することが示された。
　各化合物投与群における発症後（発症日：１２６．４±３．０日）の生存期間を、図３～図５に示す。コントロール投与群では３３．４±３．２日（ｎ＝５）、化合物１０投与群では４３．７±７．５日（ｎ＝６）（０．０１ｍｇ／ｋｇ）、４７．７±６．９日（ｎ＝６）（０．１ｍｇ／ｋｇ）、４１．８±１０．５日（ｎ＝６）（１ｍｇ／ｋｇ）、化合物１２投与群では３６．２±４．０日（ｎ＝６）（０．０１ｍｇ／ｋｇ）、３８．８±４．３日（ｎ＝６）（０．１ｍｇ／ｋｇ）、４１．０±７．９日（ｎ＝６）（１ｍｇ／ｋｇ）、化合物１４投与群では４４．５±３．４日（ｎ＝６）（０．０１ｍｇ／ｋｇ）、４２．２±４．５日（ｎ＝６）（０．１ｍｇ／ｋｇ）、４２．５±２．９日（ｎ＝６）（１ｍｇ／ｋｇ）であった。このように、化合物１０、化合物１２及び化合物１４投与群で有意な延命効果が認められた。

Claims (18)

  1. 　一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     　［式（Ｉ）中、Ｒ１は下記式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     　（式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）中、Ｒ４は水素原子、水酸基、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、炭素数１～６のアルキル基又はアルコキシ基、或いは置換されていてもよいアリール基、アラルキル基又はアラルキルオキシ基を示し、Ｘは－ＣＨ－又は窒素原子を示す。）
    で表される基を示し、
    　Ｒ２及びＲ３は、各々独立して水素原子又は炭素数１～６のアルキル基を示し、
    　Ｚは下記式（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     　（式（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）中、Ｒ５及びＲ６は、各々独立して水素原子又は炭素数１～６のアルキル基（ここで、Ｒ５及びＲ６は互いに結合して３～６員環を形成してもよい。）を示し、
    Ｙ１は酸素原子、硫黄原子、－ＣＨ２－又は－ＮＲ７－（ここで、Ｒ７は水素原子又は炭素数１～６のアルキル基を示す。）を示し、Ｙ２は窒素原子又は－ＣＨ－を示す。ただし、＊はカルボニル基側に結合する部位を示す。）
    で表される基を示す。
    　ただし、Ｒ１が式（Ｉａ）で表される基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３がメチル基であり、かつＺが式（Ｉｃ）で表される基であって、式（Ｉａ）中のＲ４が水素原子であり、かつＸが窒素原子であり、式（Ｉｃ）中のＹ１が酸素原子であり、かつＲ５及びＲ６が水素原子である場合を除く。］
    で表されるアシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩。
  2. 　前記式（Ｉ）中、Ｒ１が前記式（Ｉａ）で表される基であり、式（Ｉａ）中のＲ４が水素原子であり、かつＸが窒素原子である請求項１に記載のアシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩。
  3. 　前記式（Ｉ）で表されるアシルアミノイミダゾール誘導体が、（２Ｒ）－２－（メシチルオキシ）－Ｎ－（４－ピリジン－２－イル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパンアミドである請求項１に記載のアシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩。
  4. 　前記式（Ｉ）で表されるアシルアミノイミダゾール誘導体が、２－（メシチルアミノ）－Ｎ－（４－ピリジン－２－イル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アセトアミドである請求項１に記載のアシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩。
  5. 　前記式（Ｉ）で表されるアシルアミノイミダゾール誘導体が、２－［メシチル（メチル）アミノ］－Ｎ－（４－ピリジン－２－イル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アセトアミドである請求項１に記載のアシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩。
  6. 　請求項１～５のいずれか１項に記載のアシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩を有効成分とする医薬。
  7. 　請求項１～５のいずれか１項に記載のアシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩を有効成分とする神経疾患の治療剤又は予防剤。
  8. 　請求項１～５のいずれか１項に記載のアシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩を有効成分とする酸化ストレス性細胞死抑制剤。
  9. 　前記神経疾患が、酸化ストレスによる細胞変性を分子背景とする神経変性疾患又は神経細胞死が主要因となっている神経疾患である請求項７に記載の治療剤または予防剤。
  10. 　前記神経疾患が、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、或いは痙性対麻痺（ＳＰＧ）、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、球麻痺、対麻痺及び脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を含む家族性及び孤発性の上位・下位運動神経変性疾患、或いは多系統萎縮症（ＭＳＡ）、アルツハイマー病、パーキンソン病及び老年性認知障害を含む末梢および中枢神経変性疾患である請求項７に記載の治療剤または予防剤。
  11. 　請求項１～５のいずれか１項に記載のアシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
  12. 　医薬を製造するための請求項１～５のいずれか１項に記載のアシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩の使用。
  13. 　神経疾患を予防又は治療するための、請求項１～５のいずれか１項に記載のアシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩。
  14. 　前記神経疾患が、酸化ストレスによる細胞変性を分子背景とする神経変性疾患又は神経細胞死が主要因となっている神経疾患である請求項１３に記載のアシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩。
  15. 　前記神経疾患が、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、或いは痙性対麻痺（ＳＰＧ）、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、球麻痺、対麻痺及び脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を含む家族性及び孤発性の上位・下位運動神経変性疾患、或いは多系統萎縮症（ＭＳＡ）、アルツハイマー病、パーキンソン病及び老年性認知障害を含む末梢および中枢神経変性疾患である請求項１３に記載のアシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩。
  16. 　請求項１～５のいずれか１項に記載のアシルアミノイミダゾール誘導体又はその塩を、それを必要とする患者に投与する神経疾患の予防又は治療方法。
  17. 　前記神経疾患が、酸化ストレスによる細胞変性を分子背景とする神経変性疾患又は神経細胞死が主要因となっている神経疾患である請求項１６に記載の予防又は治療方法。
  18. 　前記神経疾患が、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、或いは痙性対麻痺（ＳＰＧ）、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、球麻痺、対麻痺及び脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を含む家族性及び孤発性の上位・下位運動神経変性疾患、或いは多系統萎縮症（ＭＳＡ）、アルツハイマー病、パーキンソン病及び老年性認知障害を含む末梢および中枢神経変性疾患である請求項１７に記載の予防又は治療方法。
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