WO2012008508A1 - Heterocyclic ring compound - Google Patents

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WO2012008508A1
WO2012008508A1 PCT/JP2011/066022 JP2011066022W WO2012008508A1 WO 2012008508 A1 WO2012008508 A1 WO 2012008508A1 JP 2011066022 W JP2011066022 W JP 2011066022W WO 2012008508 A1 WO2012008508 A1 WO 2012008508A1
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compound
optionally
alkyl
methyl
ethyl
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PCT/JP2011/066022
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French (fr)
Japanese (ja)
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孝治 平山
智康 石川
正格 岡庭
広行 筧
浩 坂野
彰宏 横田
Original Assignee
武田薬品工業株式会社
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    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
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    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a heterocyclic compound having CENP-E inhibitory activity and useful for the prevention or treatment of cancer and the use thereof.
  • Centromere-associated protein-E (also referred to herein as “CENP-E”) is one of the motor proteins belonging to the kinesin superfamily (Non-patent Document 1).
  • CENP-E is a factor necessary for normal mitotic chromosome alignment, and it is known that mitotic chromosomal misalignment occurs in cells lacking CENP-E function.
  • Non-Patent Document 2 When CENP-E function is inhibited, chromosome alignment does not occur, and a spindle assembly checkpoint (also referred to as SAC) is activated and cell death is induced.
  • SAC spindle assembly checkpoint
  • the inhibition of the function of CENP-E is one of effective methods for cancer treatment (Non-patent Document 4).
  • R 1 represents optionally substituted aryl or the like;
  • X represents —CO or —SO 2 — or the like;
  • R 2 represents hydrogen or optionally substituted lower alkyl or the like;
  • W represents —CR 4 —, —CH 2 CR 4 —, or N;
  • R 3 represents —CO—R 7 , hydrogen, optionally substituted alkyl, etc .;
  • R 4 is hydrogen or optionally substituted alkyl;
  • R 5 represents hydrogen, hydroxyl, optionally substituted amino, etc .;
  • R 6 represents hydrogen, optionally substituted alkyl, or the like;
  • R 7 represents an optionally substituted lower alkyl or the like.
  • Patent Document 1 specifically discloses the following compounds and the like:
  • GSK-923295 is also disclosed in Non-Patent Document 5 and Non-Patent Document 6.
  • R 1 represents an optionally substituted cycloalkyl or the like;
  • X represents —CO or —SO 2 —;
  • R 2 represents hydrogen or optionally substituted lower alkyl;
  • W represents —CR 8 —, —CH 2 CR 8 — or N;
  • R 3 represents —CO—R 7 , hydrogen, optionally substituted alkyl, etc .;
  • R 4 represents halo, optionally substituted alkyl or the like;
  • R 5 represents halo, hydroxy, optionally substituted amino and the like;
  • R 6 represents an optionally substituted alkyl or the like;
  • R 7 represents an optionally substituted lower alkyl or the like;
  • R 8 represents hydrogen or optionally substituted alkyl; or R 4 and R 5 together with the carbon to which they are attached represent an oxo group; or
  • R 5 represents hydrogen or an optionally substituted lower alkyl
  • R 1 is hydrogen, optionally substituted alkyl, etc .
  • R 2 represents an optionally substituted alkyl or the like
  • n is 0, 1, 2, or 3
  • R 3 is halo, cyano, carboxy, nitro, hydroxy, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkoxy, etc .
  • R 1 and R 2 are the nitrogen to which they are attached
  • Taken together represent an optionally substituted 4- to 7-membered ring; or R 3 located in the ortho position of the —NR 1 R 2 group is R 1 or R 2 and the atom to which they are attached. Together with, forms an optionally substituted 5- to 7-membered ring.
  • R 1 represents an optionally substituted cycloalkyl or the like
  • X represents — (CR 10 R 11 ) m , — (CR 10 R 11 ) n C (R 13 ) ⁇ C (R 14 ), —O (CR 10 R 11 ) p —, or NR 8 —
  • Y represents a direct bond connecting X and Z, —C (O) —, or —C ( ⁇ N—R 9 ) —
  • R 8 represents —CO—R 7 , hydrogen, alkoxy, optionally substituted alkyl, etc .
  • R 9 represents hydrogen, alkoxy, optionally substituted alkyl or the like
  • R 10 and R 11 are independently hydrogen, hydroxy, optionally substituted alkyl, optionally substitute
  • Non-Patent Document 8 is also disclosed in Non-Patent Document 8.
  • K represents CH, N, —C (optionally substituted alkyl) — or the like;
  • L represents CH or N;
  • Q A represents H, alkyl, unsubstituted heteroaryl, substituted heteroaryl, etc .;
  • Q B represents H, alkyl, aryl or the like;
  • Q C is, H, -CON (R 12) 2, -N (R 12) 2, -NH 2, and -NH-alkyl or the like;
  • Q D represents H or alkyl.
  • KCNQ2, KCNQ3 modulator disclosed in Patent Document 6 and useful for treating migraine, brain tumors, and the like:
  • Q, W and Z are all carbon atoms, or any one is a nitrogen atom and the other is a carbon atom;
  • X represents a carbon atom or a nitrogen atom;
  • Y represents — (CH 2 ) n —CO—NR 5 —, — (CH 2 ) n —NR 5 —CO—, — (CH 2 ) n —SO 2 —NR 5 — and the like
  • n 0 to 6 represents R 5 : H, optionally substituted C 1-7 alkyl, etc.
  • R 1 and R 2 are each H, optionally substituted C 1-7 alkyl, CN, CF 3 and the like;
  • R 3 represents CF 3 , optionally substituted C 1-9 alkyl, optionally substituted aryl, etc .;
  • R 4 represents an optionally substituted C 1-9 alkyl, an optionally substituted aryl, an optionally substituted heteroaryl, and the like;
  • R 11 and R 12 are each H,
  • R 1 to R 3 each represents a group via H, C, a group via N, a group via O or a group via S; Ring A: A ring optionally having a substituent other than R 3 is shown.
  • R 1 ⁇ R 5 are each H, halo, optionally substituted C 1-10 alkyl, carbamoyl which may be substituted, or optionally substituted N- and (C 1-10 alkyl) carbamoyl ;
  • R 6 is, H, halo, optionally substituted C 1-10 alkyl, carbamoyl which may be substituted, or optionally substituted N- and (C 1-10 alkyl) carbamoyl;
  • X is phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl;
  • R 7 represents a substituent;
  • n is 0 to 4;
  • R 8 represents H, aryl, heteroaryl or the like;
  • R 9 represents H, alkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl or the like.
  • R 1 is a group of the formula R 9 —X 2 — (R 9 is H, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, 1 to 3 substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, etc., and X 2 is A single bond, a carbonyl group, a sulfonyl group, etc.); R 2 represents H; R 3 to R 8 are each halo, cyano, nitro, or R 10 -X 3 (R 10 is H, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, 1 to 3 carbon atoms having 1 to 6 carbon atoms substituted) An alkyl group or the like, X 3 represents a single bond, an oxygen atom (—O—), a sulfur atom (—S—) or the like); X 1 represents an oxygen atom, a sulfur atom or NH. ] A compound represented by
  • R 1 represents —C (X) NR 5 R 6 , —C ( ⁇ NCN) NR 5 NR 6 and the like
  • R 2 represents H, optionally substituted C 1-8 alkyl, optionally substituted aryl, etc .
  • A represents a bond, an optionally substituted C 1-8 alkylene, or a C 2-12 group having at least one alkylene
  • a represents 0 to 8
  • One of R 3 and R 4 is the following (iii), the other is (iv) (iii): H, -ZR 9 , halo, an optionally substituted heterocycle, etc.
  • W 1 , W 3 , W 4 , W 6 , W 8 and W 9 are each C or N;
  • R 2 is halo, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, —CONR 10 R 11 , —COR 12 or the like;
  • R 5 represents halo, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, and the like;
  • R 7 represents halo, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl and the like.
  • R 1 and R 2 are each H, halo, C 1-10 alkyl, C 1-8 alkoxy and the like together or together with C 3-5 alkylene; R 3 to R 7 are each H, halo, C 1-10 alkyl, C 1-8 alkoxy, C 1-8 haloalkoxy and the like; A represents —CH ⁇ CH—CH ⁇ CH— or — (CH 2 ) 4 —; B represents —NH— or —CH 2 —N (R 8 ) — (R 8 represents H, C 1-10 alkyl or C 7-10 aralkyl).
  • R 1 is H, an optionally substituted C 1-6 alkyl, an optionally substituted C 2-6 alkenyl, an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl, an optionally substituted C 6-10 aryl, etc .
  • R 2 represents an optionally substituted C 6-10 aryl, or an optionally substituted C 6-10 heteroalkyl
  • R 3 to R 5 are each H, halo, optionally substituted C 1-6 alkyl and the like
  • R 6 represents H, halo, optionally substituted C 1-6 alkyl or the like.
  • R 1 represents a substituent
  • R 2 represents a hydrogen atom or a substituent
  • R 3 represents a hydrogen atom or a substituent
  • Ar ring represents an optionally substituted aromatic ring
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represents an optionally substituted C 1-6 alkyl.
  • the compound represented by the formula [hereinafter sometimes referred to as compound (I)] or a salt thereof has an excellent CENP-E inhibitory action, is useful for the prevention and treatment of cancer and the like, and has an excellent medicinal effect. Found for the first time to have. Based on this knowledge, the present inventors have conducted intensive studies and completed the present invention. That is, the present invention is as follows. [1] Formula:
  • R 1 represents a substituent
  • R 2 represents a hydrogen atom or a substituent
  • R 3 represents a hydrogen atom or a substituent
  • Ar ring represents an optionally substituted aromatic ring
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represents an optionally substituted C 1-6 alkyl.
  • Compound (I) or a salt thereof has an excellent CENP-E inhibitory action, is useful for the prevention and treatment of cancer and the like, and has an excellent medicinal effect.
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • hydrocarbon group in “optionally substituted hydrocarbon group” means, for example, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-10 cyclo Alkyl, C 3-10 cycloalkenyl, C 4-10 cycloalkadienyl, C 6-14 aryl, C 7-13 aralkyl, C 8-13 arylalkenyl are shown.
  • C 1-10 alkyl means, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, Isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl are shown. Of these, C 1-6 alkyl is preferable.
  • C 1-6 alkyl means, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, Isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl are shown.
  • C 2-10 alkenyl means, for example, ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-methyl -2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl, 5-hexenyl, 1-heptenyl, 1-octenyl . Of these, C 2-6 alkenyl is preferable.
  • C 2-6 alkenyl means, for example, ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-methyl And -2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl and 5-hexenyl.
  • C 2-10 alkynyl means, for example, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl. 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 1-heptynyl, 1-octynyl. Of these, C 2-6 alkynyl is preferred.
  • C 2-6 alkynyl means, for example, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl.
  • C 3-10 cycloalkyl refers to, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Of these, C 3-8 cycloalkyl is preferable. In the present specification, “C 3-8 cycloalkyl” refers to, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
  • C 3-10 cycloalkenyl refers to, for example, 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl, 2-cyclohexen-1-yl, and 3-cyclohexen-1-yl. Show. Of these, C 3-6 cycloalkenyl is preferable. In the present specification, “C 3-6 cycloalkenyl” means, for example, 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl, 2-cyclohexen-1-yl, 3-cyclohexen-1-yl. Show.
  • C 4-10 cycloalkadienyl means, for example, 2,4-cyclopentadien-1-yl, 2,4-cyclohexadien-1-yl, 2,5-cyclohexadiene-1 -Indicates il. Of these, C 4-6 cycloalkadienyl is preferable. In the present specification, “C 4-6 cycloalkadienyl” means, for example, 2,4-cyclopentadien-1-yl, 2,4-cyclohexadien-1-yl, 2,5-cyclohexadiene-1 -Indicates il.
  • C 3-10 cycloalkyl may each be condensed with a benzene ring to form a condensed ring group.
  • fused ring groups include, for example, indanyl, dihydronaphthyl, tetrahydronaphthyl, and fluorenyl.
  • C 3-10 cycloalkyl may be a bridged condensed ring group.
  • bridged fused ring groups include bicyclo [2.2.1] heptyl (norbornyl), bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, bicyclo [3 2.2.2] nonyl, bicyclo [3.3.1] nonyl, bicyclo [4.2.1] nonyl, bicyclo [4.3.1] decyl, and adamantyl.
  • C 3-10 cycloalkyl C 3-10 cycloalkenyl” and “C 4-10 cycloalkadienyl” are C 3-10 cycloalkane, C 3-10 cycloalkene or A spiro ring group may be formed with C 4-10 cycloalkadiene.
  • C 3-10 cycloalkane C 3-10 cycloalkene and C 4-10 cycloalkadiene
  • C 3-10 cycloalkyl C 3-10 cycloalkenyl” and “C 4-10 ”
  • a ring corresponding to "cycloalkadienyl An example of such a spiro ring group is spiro [4.5] decan-8-yl.
  • C 6-14 aryl represents, for example, phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, acenaphthylenyl, biphenylyl. Of these, C 6-10 aryl is preferable. In the present specification, “C 6-10 aryl” means, for example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl.
  • C 7-13 aralkyl refers to, for example, benzyl, phenethyl, naphthylmethyl, biphenylylmethyl.
  • C 8-13 arylalkenyl refers to, for example, styryl.
  • C 1-6 alkoxy means, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy, isopentoxy, hexoxy.
  • C 1-6 alkyl-carbonyl means, for example, acetyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, butylcarbonyl, isobutylcarbonyl, sec-butylcarbonyl, tert-butylcarbonyl, pentylcarbonyl, hexyl. Indicates carbonyl.
  • C 1-6 alkoxy-carbonyl refers to, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl.
  • C 1-10 alkyl C 2-10 alkenyl
  • C 2-10 alkynyl C 1-6 alkyl
  • C 2-6 alkynyl C 1-6 alkyl
  • substituent group A The number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
  • Substituent group A (1) a halogen atom; (2) Cyano; (3) Nitro; (4) hydroxy; (5) carboxy; (6) (a) a halogen atom, (b) hydroxy, (c) C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 halogen atoms, (d) C 1-6 alkoxy optionally having 1 to 3 halogen atoms, and (e) C 3-8 cyclo optionally having 1 to 3 substituents selected from oxo Alkyl; (7) (a) a halogen atom, (b) hydroxy, (c) cyano, (d) C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 halogen atoms, (e) C 1-6 alkoxy optionally having 1 to 3 halogen atoms, (f) 4 to 12-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolidinyl), and (g) 1 to 5 selected from sulfanyl optionally having 1 to 5 halogen atoms (
  • C 6-10 aryl optionally having 3 substituents (8) (a) a halogen atom, (b) hydroxy, 1 selected from (c) C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 halogen atoms, and (d) C 1-6 alkoxy optionally having 1 to 3 halogen atoms.
  • a 5- to 12-membered aromatic heterocyclic group optionally having 3 substituents; (9) (a) a halogen atom, (b) hydroxy, (c) C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 halogen atoms, (d) C 1-6 alkoxy optionally having 1 to 3 halogen atoms, (e) C 1-6 alkoxy-carbonyl optionally having 1 to 3 C 6-10 aryl (eg, phenyl), (f) oxo, and (g) C 7-13 aralkyloxy-carbonyl (eg, benzyloxycarbonyl)
  • a 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic group optionally having 1 to 3 substituents selected from: (10) (a) (i) hydroxy, (ii) (A) a 5- to 12-membered aromatic heterocyclic group (eg, imidazolyl), (B) an amino optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl (eg, methyl), (C)
  • a 5- to 12-membered aromatic heterocyclic group optionally having 3 substituents, (h) (i) a halogen atom, (ii) hydroxy, (iii) C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 halogen atoms, (iv) C 1-6 alkoxy optionally having 1 to 3 halogen atoms, and (v) 4 to 12 membered optionally having 1 to 3 substituents selected from oxo A non-aromatic heterocyclic group, and (i) C 1-6 alkoxy optionally having 1 to 3 substituents selected from hydroxy; (20) C 2-6 alkenyloxy optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, ethenyloxy); (21) C 3-8 cycloalkyloxy (eg, cyclopropoxy, cyclopentyloxy) optionally having 1 to 3 substituents selected from (a) a halogen atom, and (b) C 1-6 alkoxy ); (22) C 6-10 aryl
  • substituent which “C 6-14 aryl”, “C 7-13 aralkyl” and “C 8-13 arylalkenyl” may have is selected from the following substituent group B: A substituent is mentioned.
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
  • Substituent group B (1) a substituent selected from the substituent group A; (2) (a) a halogen atom, (b) hydroxy, (c) carboxy, (d) C 1-6 alkoxy, (e) may have 1 to 3 substituents selected from C 1-6 alkoxy-carbonyl, and (f) amino optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl C 1-6 alkyl; (3) (a) a halogen atom, (b) hydroxy, (c) carboxy, (d) C 1-6 alkoxy, (e) C 1-6 alkoxy-carbonyl, and (f) C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 substituents selected from amino optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl 2-6 alkenyl; (4) (a) a halogen atom, (b) hydroxy, (c) C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 halogen atoms, and (d) C 1-6 optionally having a substituent selected from C 1-6 alkoxy
  • examples of the substituent that the “C 3-10 cycloalkyl”, “C 3-10 cycloalkenyl” and “C 4-10 cycloalkadienyl” may have include the following substituents C And substituents selected from the group.
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
  • Substituent group C (1) a substituent selected from the substituent group A; (2) (a) a halogen atom, (b) hydroxy, (c) carboxy, (d) C 1-6 alkoxy, (e) C 1-6 alkoxy-carbonyl, and (f) C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 substituents selected from amino optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl 1-6 alkyl; (3) (a) a halogen atom, (b) hydroxy, (c) carboxy, (d) C 1-6 alkoxy, (e) C 1-6 alkoxy-carbonyl, and (f) C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 substituents selected from amino optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl 2-6 alkenyl; (4) (a) a halogen atom, (b) hydroxy, (c) C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 halogen atoms, and (d) C 1-6 optionally having a substituent selected from
  • the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group” refers to an aromatic heterocyclic group and a non-aromatic heterocyclic group.
  • the “aromatic heterocyclic group” refers to a monocyclic aromatic heterocyclic group and a condensed aromatic heterocyclic group. Examples of the monocyclic aromatic heterocyclic group include 5 to 7 members (preferably containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom).
  • 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups such as furyl (eg 2-furyl, 3-furyl), thienyl (eg 2-thienyl, 3-thienyl), pyridyl (eg 2- Pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), pyrimidinyl (eg, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl), pyridazinyl (eg, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl), pyrazinyl (eg, 2-pyrazinyl), Pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl), imidazolyl (eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl) ), Pyrazolyl (eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl), thiazo
  • condensed aromatic heterocyclic group examples include an 8- to 12-membered condensed aromatic heterocyclic group, specifically, a ring corresponding to the 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic group and C 6.
  • a group derived from a condensed ring formed by condensation with -10 arene (eg, benzene, naphthalene); formed by condensation of rings corresponding to the 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic group
  • Groups derived from fused rings for example, quinolyl (eg, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 6-quinolyl), isoquinolyl (eg, 3-isoquinolyl), quinazolyl (eg, 2-quinazolyl, 4-quinolyl) Quinazolyl), quinoxalyl (eg, 2-quinoxalyl, 6-quinoxalyl), benzofuranyl (eg, 2-benzofuranyl, 3-benzofuranyl), benzothienyl (
  • the “5- to 12-membered aromatic heterocyclic group” refers to the 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic group and the 8- to 12-membered condensed aromatic heterocyclic group.
  • non-aromatic heterocyclic group refers to a monocyclic non-aromatic heterocyclic group and a condensed non-aromatic heterocyclic group.
  • the monocyclic non-aromatic heterocyclic group include a hetero atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom (the sulfur atom may be oxidized) and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • azetidinyl eg, 1-azetidinyl, 2-azetidinyl
  • pyrrolidinyl eg, 1 -Pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl
  • piperidyl eg, piperidino, 2-piperidyl, 3-piperidyl
  • morpholinyl eg, morpholino
  • thiomorpholinyl eg, thiomorpholino
  • piperazinyl eg, 1-piperazinyl, 2-piperazinyl) 3-piperazinyl
  • oxazolidinyl eg, oxazolidin-2-yl
  • thiazolidinyl eg, thiazolidin- -Yl
  • imidazolidinyl eg, imidazolidin-2-yl, imidazolidin-3-
  • fused non-aromatic heterocyclic group examples include, for example, an 8- to 12-membered fused non-aromatic heterocyclic group, specifically, a ring corresponding to the 4- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group.
  • a group derived from a condensed ring formed by the condensation of C 6-10 arene (eg, benzene, naphthalene); the rings corresponding to the 4- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group are condensed together
  • the “4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic group” refers to the 4- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group and the 8- to 12-membered condensed non-aromatic heterocyclic group. Show.
  • the aromatic heterocyclic group when the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group” is an “aromatic heterocyclic group”, the aromatic heterocyclic group may have a substituent Examples of the group include a substituent selected from the above-mentioned substituent group B.
  • the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group” is a “non-aromatic heterocyclic group”
  • the non-aromatic heterocyclic group may have The substituent chosen from the said substituent C group is mentioned.
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
  • the "which may hydroxy also be substituted" may be substituted respectively, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 And hydroxy which may have a substituent selected from cycloalkenyl, C 6-14 aryl, C 7-13 aralkyl, C 8-13 arylalkenyl, C 1-6 alkyl-carbonyl, and heterocyclic group.
  • optionally substituted hydroxy include, for example, hydroxy; each optionally substituted C 1-10 alkoxy, C 2-10 alkenyloxy, C 3-10 cycloalkyloxy, C Examples include 3-10 cycloalkenyloxy, C 6-14 aryloxy, C 7-13 aralkyloxy, C 8-13 arylalkenyloxy, C 1-6 alkyl-carbonyloxy, and heterocyclic oxy.
  • the "which may mercapto also be substituted" may be substituted respectively, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 And mercapto which may have a substituent selected from cycloalkenyl, C 6-14 aryl, C 7-13 aralkyl, C 8-13 arylalkenyl, C 1-6 alkyl-carbonyl, and heterocyclic group.
  • optionally substituted mercapto include, for example, mercapto; each optionally substituted C 1-10 alkylthio, C 2-10 alkenylthio, C 3-10 cycloalkylthio, C 3 -10 cycloalkenylthio, C 6-14 arylthio, C 7-13 aralkylthio, C 8-13 arylalkenylthio, C 1-6 alkyl-carbonylthio, heterocyclic thio.
  • amino optionally substituted may be substituted respectively, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 Cycloalkenyl, C 6-14 aryl, C 7-13 aralkyl, C 8-13 arylalkenyl, heterocyclic group; amino optionally having 1 to 2 substituents selected from acyl;
  • optionally substituted amino include, for example, amino; mono- or di-C 1-10 alkyl-amino, mono- or di-C 2-10 each optionally substituted. Alkenyl-amino, mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-amino, mono- or di-C 3-10 cycloalkenyl-amino, mono- or di-C 6-14 aryl-amino, mono- or di- C 7-13 aralkyl-amino, mono- or di-C 8-13 arylalkenyl-amino, mono- or di-heterocycle-amino; mono- or di-acyl-amino.
  • acyl refers to, for example, the formula: —COR A , —CO—OR A , —SO 3 R A , —S (O) 2 R A , —SOR A , —CO—NR A ′ R B ′, —CS—NR A ′ R B ′, —S (O) 2 NR A ′ R B ′ [wherein R A represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, or a substituted group; An optionally substituted heterocyclic group is shown.
  • R A ′ and R B ′ are the same or different and each represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, or an optionally substituted heterocyclic group, or R A ′ and R B ′ are And a nitrogen-containing heterocyclic ring which may be substituted together with the adjacent nitrogen atom].
  • the “nitrogen-containing heterocycle” in the “optionally substituted nitrogen-containing heterocycle” means a nitrogen-containing aromatic heterocycle having at least one nitrogen atom as a ring-constituting atom and a nitrogen-containing non-ring.
  • An aromatic heterocycle is shown.
  • the nitrogen-containing aromatic heterocycle include 5- to 7-membered (preferably 5- or 6-membered) monocyclic nitrogen-containing aromatic heterocycle and 8- to 12-membered condensed nitrogen-containing aromatic heterocycle. It is done.
  • 5- to 7-membered (preferably 5- or 6-membered) monocyclic nitrogen-containing aromatic heterocycle examples include pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, isothiazole, oxazole, Examples include isoxazole, oxadiazole, thiadiazole, triazole (eg, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole), tetrazole and triazine.
  • 8- to 12-membered condensed nitrogen-containing aromatic heterocycle examples include quinoline, isoquinoline, quinazoline, quinoxaline, benzoxazole, benzisoxazole, benzothiazole, benzimidazole (eg, 1H-benzimidazole), benzotriazole ( Examples: 1H-1,2,3-benzotriazole), indole, indazole, pyrrolopyrazine, imidazopyridine (eg, 1H-imidazo [4,5-b] pyridine, 1H-imidazo [4,5-c] pyridine) , Thienopyridinine, imidazopyrazine, pyrazolopyridine, pyrazolothiophene, and pyrazolotriazine.
  • nitrogen-containing non-aromatic heterocycle examples include 4- to 7-membered (preferably 5- or 6-membered) monocyclic nitrogen-containing non-aromatic heterocycle and 6- to 12-membered condensed nitrogen-containing non-aromatic heterocycle. A ring is mentioned.
  • 4- to 7-membered (preferably 5- or 6-membered) monocyclic nitrogen-containing non-aromatic heterocycle include azetidine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, piperazine, oxazolidine, thiazolidine, imidazolidine, oxazoline, thiazoline Imidazoline, pyrazolidine, pyrazoline, dihydropyridine (eg, 1,2-dihydropyridine), tetrahydropyridine (eg, 1,2,3,4-tetrahydropyridine, 1,2,5,6-tetrahydropyridine), dihydropyrimidine (eg, 1,2-dihydropyrimidine) and tetrahydropyrimidine (eg, 1,2,5,6-tetrahydropyrimidine).
  • dihydropyridine eg, 1,2-dihydropyridine
  • tetrahydropyridine eg, 1,2,3,4-tetrahydropyridine
  • 6 to 12-membered condensed nitrogen-containing non-aromatic heterocycle include dihydroindole (eg, indoline), dihydroisoindole (eg, isoindoline), dihydroquinoline (eg, 1,2-dihydroquinoline), Tetrahydroquinoline (eg, 1,2,3,4-tetrahydroquinoline), dihydroisoquinoline (eg, 1,2-dihydroisoquinoline), tetrahydroisoquinoline (eg, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline), dihydrophthalazine (Eg, 1,2-dihydrophthalazine), azabicyclohexane (eg, 2-azabicyclo [3.1.0] hexane).
  • dihydroindole eg, indoline
  • dihydroisoindole eg, isoindoline
  • dihydroquinoline eg, 1,2-dihydroquino
  • nitrogen-containing heterocycle when “nitrogen-containing heterocycle” is “nitrogen-containing aromatic heterocycle”, it may have a substituent selected from the above-mentioned substituent group B at a substitutable position. Further, when the “nitrogen-containing heterocycle” is a “nitrogen-containing non-aromatic heterocycle”, it may have a substituent selected from the above-mentioned substituent group C.
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
  • acyl (1) formyl; (2) carboxy; (3) C 1-6 alkyl-carbonyl optionally having 1 to 3 halogen atoms; (4) C 1-6 alkoxy-carbonyl optionally having 1 to 3 halogen atoms; (5) C 3-10 cycloalkyl-carbonyl; (6) C 6-14 aryl-carbonyl optionally having 1 to 3 halogen atoms; (7) (a) a halogen atom, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxy - 1 selected from carbonyl and carboxy to 3 substituents substituted C 1-6 alkyl, and (b ) A carbamoyl optionally having 1 or 2 substituents selected from amino optionally having 1 or 2 C 1-6 alkoxy-carbonyl; (8) C 1-6 alkylsulfonyl optionally having 1 to 3 halogen atoms; (9) C 6-14 arylsulfonyl; (10) sulfamoyl; (11)
  • the “aromatic ring” in the “optionally substituted aromatic ring” refers to a C 6-14 aromatic hydrocarbon or an aromatic heterocyclic ring.
  • C 6-14 aromatic hydrocarbon represents a ring corresponding to “C 6-14 aryl”.
  • a ring corresponding to “C 6-10 aryl” is preferable, and benzene is particularly preferable.
  • the “aromatic heterocyclic ring” refers to a ring corresponding to the “aromatic heterocyclic group”. Among these, monocyclic aromatic heterocycles are preferable, and 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocycles are particularly preferable.
  • the “aromatic ring” may have a substituent selected from the above-mentioned substituent group B at a substitutable position.
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
  • C 1-6 alkyl in the "optionally substituted C 1-6 alkyl", methyl, ethyl, propyl and the like.
  • the C 1-6 alkyl may have a substituent selected from the above substituent group A at a substitutable position.
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
  • R 1 represents a substituent.
  • R 2 represents a hydrogen atom or a substituent.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a substituent.
  • the “substituent” represented by R 1 , R 2 or R 3 include “optionally substituted hydrocarbon group”, “optionally substituted heterocyclic group”, and “optionally substituted hydroxy”. ”,“ Optionally substituted mercapto ”,“ optionally substituted amino ”,“ cyano ”,“ nitro ”,“ acyl ”,“ halogen atom ”and the like.
  • R 1 is preferably a halogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl, optionally substituted C 2-6 alkynyl, optionally substituted C 1-6 alkoxy, C 1-6 Amino or cyano optionally having 1 or 2 alkyls, C 1-6 alkoxy-carbonyl which may be substituted, or C 3-10 cycloalkyl which may be substituted.
  • R 1 is more preferably (1) halogen atom (eg, chlorine atom, bromine atom), (2) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (b) C 1-6 alkyl (eg, methyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from hydroxy, (3) C 2-6 alkynyl (eg, ethynyl, 1-propynyl), (4) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (b) a C 1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy) optionally having 1 to 3 substituents selected from hydroxy, (5) amino optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl), (6) Cyano, (7) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl), or (8) C 3-10 cycloalkyl (eg, cyclopropyl) It is.
  • R 1 is Even more preferably, (1) a halogen atom (e.g., bromine atom), (2) C 2-6 alkynyl (eg, ethynyl), (3) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy), or (4) amino optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl), Above all, C 1-6 alkoxy (eg methoxy) is preferred.
  • a halogen atom e.g., bromine atom
  • C 2-6 alkynyl eg, ethynyl
  • C 1-6 alkoxy eg, methoxy, ethoxy
  • amino optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl eg, methyl, ethyl
  • C 1-6 alkoxy eg methoxy
  • R 2 is preferably a hydrogen atom.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl, cyano, C 2-6 alkynyl, or an optionally substituted amino.
  • R 3 is more preferably (1) hydrogen atom, (2) halogen atoms (eg, bromine atoms), (3) C 1-6 alkyl (eg, methyl), (4) cyano, (5) C 2-6 alkynyl (eg, ethynyl), or (6) Amino optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl-carbonyl (eg, acetylacetyl).
  • halogen atoms eg, bromine atoms
  • C 1-6 alkyl eg, methyl
  • cyano (5) C 2-6 alkynyl (eg, ethynyl)
  • Amino optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl-carbonyl (eg, acetylacetyl).
  • R 3 is even more preferably (1) hydrogen atom, (2) a halogen atom (eg bromine atom), or (3) C 1-6 alkyl (eg, methyl) It is.
  • R 3 is particularly preferably a hydrogen atom.
  • Ar ring represents an optionally substituted aromatic ring.
  • the Ar ring is preferably an optionally substituted C 6-10 aromatic hydrocarbon (eg, benzene) or an optionally substituted 5 or 6 membered monocyclic aromatic heterocycle (eg, pyridine). It is.
  • the Ar ring is more preferably (1) (a) Halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (b) cyano, (c) C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 hydroxy (eg, methyl, ethyl), (d) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy), and (e) C 2-6 alkynyl (eg, ethynyl)
  • a C 6-10 aromatic hydrocarbon eg, benzene
  • substituents selected from: (2) 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocycle (eg, pyridine) It is.
  • the Ar ring is preferably an optionally substituted benzene. Since the compound of the present invention having such an Ar ring has high CENP-E selectivity and can obtain a medicinal effect at a low dose, it is an excellent preventive / therapeutic agent for cancer and the like with reduced side effects.
  • the Ar ring is (a) a halogen atom (e.g., fluorine atom), (b) C 1-6 alkyl (eg, methyl), (c) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy), and (d) C 2-6 alkynyl (eg, ethynyl)
  • Benzene optionally having 1 to 3 substituents selected from: Particularly preferably, (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (b) C 1-6 alkyl (eg, methyl) It is benzene which may have 1 to 3 substituents selected from
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represents an optionally substituted C 1-6 alkyl.
  • R 4 and R 5 are preferably the same or different, (1) hydroxy, (2) (i) (a) hydroxy, (b) (A) a 5- to 12-membered aromatic heterocyclic group (eg, imidazolyl), (B) an amino optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl (eg, methyl), (C) hydroxy, (D) C 1-3 alkylenedioxy (eg, methylenedioxy), and (E) C 1-6 alkyl (eg, fluorine atom) optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) Methyl) C 6-10 aryl (eg, phenyl, naphthyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from (c) (A) C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl) optionally having 1 to 3 hydroxys, (B) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy), (C) C 1-6 alkoxy-carbon
  • C 6-10 aryl eg, phenyl
  • C 6-10 aryloxy eg, phenoxy
  • a 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic group eg, piperidyl, morpholinyl, pyrrolidinyl
  • R 4 is (1) hydroxy, (2) (i) (a) hydroxy, (b) (A) a 5- to 12-membered aromatic heterocyclic group (eg, imidazolyl), (B) an amino optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl (eg, methyl), (C) hydroxy, (D) C 1-3 alkylenedioxy (eg, methylenedioxy), and (E) C 1-6 alkyl (eg, fluorine atom) optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) Methyl) C 6-10 aryl (eg, phenyl, naphthyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from (c) (A) C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl) optionally having 1 to 3 hydroxys, (B) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy), (C) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, me
  • An amino optionally having 1 or 2 substituents selected from: (3) (i) a C 1-6 alkyl (eg, methyl), and (ii) a 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic group optionally having 1 to 3 substituents selected from hydroxy (Eg, morpholinyl, pyrrolidinyl), and (4) Halogen atoms (eg, fluorine atoms) C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isopentyl, hexyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from R 5 and (1) hydroxy, (2) (i) C 1-6 alkyl (eg, methyl) optionally having 1 to 3 5- to 12-membered aromatic heterocyclic groups (eg, indolyl), (ii) (a) hydroxy, (b) cyano, (c) a halogen atom (eg, fluorine atom), (d) C
  • C 6-10 aryl eg, phenyl
  • C 6-10 aryloxy eg, phenoxy
  • R 4 is more preferably (1) (i) (a) hydroxy, (b) (A) a 5- to 12-membered aromatic heterocyclic group (eg, imidazolyl), (B) an amino optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl (eg, methyl), (C) hydroxy, (D) C 1-3 alkylenedioxy (eg, methylenedioxy), and (E) C 1-6 alkyl (eg, fluorine atom) optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) Methyl) C 6-10 aryl (eg, phenyl, naphthyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from (c) (A) C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl) optionally having 1 to 3 hydroxys, (B) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy), (C) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbony
  • the compound of the present invention having such R 4 is particularly excellent in CENP-E enzyme inhibitory activity in vitro and in cancer cells.
  • R 4 is even more preferably (i) amino optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl (eg, methyl, propyl) optionally having 1 to 3 hydroxy, and (ii) 1 to 3 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolidinyl) optionally having C 1-6 alkyl (eg, methyl) C 1-6 alkyl (eg, ethyl, butyl) having 1 to 3 substituents selected from Particularly preferred is C 1-6 alkyl (eg, ethyl, butyl) having 1 to 3 aminos optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl (eg, methyl).
  • C 1-6 alkyl eg, ethyl, butyl
  • R 5 is even more preferably (i) a halogen atom (eg, chlorine atom), and (ii) C 1-6 alkyl (eg, methyl) optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), A phenyl group which may have 1 to 3 substituents selected from: C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl) which may further have 1 to 3 hydroxy groups.
  • a halogen atom eg, chlorine atom
  • C 1-6 alkyl eg, methyl
  • halogen atoms eg, fluorine atom
  • a halogen atom eg, chlorine atom
  • C 1-6 alkyl eg, methyl
  • substituents for example, methyl, ethyl
  • R 1 is a halogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl, optionally substituted C 2-6 alkynyl, optionally substituted C 1-6 alkoxy, a C 1-6 alkyl 1 Or optionally 2 amino, cyano, optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyl, or optionally substituted C 3-10 cycloalkyl;
  • R 2 is a hydrogen atom;
  • R 3 is (1) hydrogen atom, (2) halogen atoms (eg, bromine atoms), (3) C 1-6 alkyl (eg, methyl), (4) cyano, (5) C 2-6 alkynyl (eg, ethynyl), or (6) Amino optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl-carbonyl (eg, acetyl);
  • the Ar ring is an optionally substituted C 6-10 aromatic hydrocarbon (preferably benzene) or an optionally substituted 5 or 6 membere
  • R 1 is (1) halogen atom (eg, chlorine atom, bromine atom), (2) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (b) C 1-6 alkyl (eg, methyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from hydroxy, (3) C 2-6 alkynyl (eg, ethynyl, 1-propynyl), (4) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (b) a C 1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy) optionally having 1 to 3 substituents selected from hydroxy, (5) amino optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl), (6) Cyano, (7) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl), or (8) C 3-10 cycloalkyl (eg, cyclopropyl) Is; R 2 is (1) halogen
  • C 6-10 aryl eg, phenyl
  • C 6-10 aryloxy eg, phenoxy
  • (5) (i) a halogen atom (eg, a chlorine atom), and (ii) a C 1-6 alkyl (eg, methyl) optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, a fluorine atom) 5- to 12-membered aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl, indolyl, benzothienyl, imidazolyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from (6) (i) C 1-6 alkyl (eg, methyl) (ii) hydroxy, and (iii) C 7-13 aralkyloxy-carbonyl (eg, benzyloxycarbonyl)
  • a 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic group eg, piperidyl, morpholinyl, pyrrolidinyl
  • An amino optionally having 1 or 2 substituents selected from: (3) (i) a C 1-6 alkyl (eg, methyl), and (ii) a 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic group optionally having 1 to 3 substituents selected from hydroxy (Eg, morpholinyl, pyrrolidinyl), and (4) Halogen atoms (eg, fluorine atoms) C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isopentyl, hexyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from R 5 and (1) hydroxy, (2) (i) C 1-6 alkyl (eg, methyl) optionally having 1 to 3 5- to 12-membered aromatic heterocyclic groups (eg, indolyl), (ii) (a) hydroxy, (b) cyano, (c) a halogen atom (eg, fluorine atom), (d) C
  • C 6-10 aryl eg, phenyl
  • C 6-10 aryloxy eg, phenoxy
  • (5) (i) a halogen atom (eg, chlorine atom), and (ii) C 1-6 alkyl (eg, methyl) optionally having 1 or 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) 5- to 12-membered aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl, indolyl, benzothienyl, imidazolyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from (6) a 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, piperidyl) optionally having 1 to 3 C 7-13 aralkyloxy-carbonyl (eg, benzyloxycarbonyl), (7) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, ethoxycarbonyl), (8) (i) (a) amino optionally having 1 or 2 C 1-6 al
  • R 1 is a halogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl, optionally substituted C 2-6 alkynyl, optionally substituted C 1-6 alkoxy, a C 1-6 alkyl 1 Or an amino, cyano or optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyl which may have two;
  • R 2 is a hydrogen atom;
  • R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl;
  • the Ar ring is an optionally substituted C 6-10 aromatic hydrocarbon (preferably benzene) or an optionally substituted 5 or 6 membered monocyclic aromatic heterocycle (preferably pyridine). Yes; and
  • R 4 and R 5 are the same or different and each is an optionally substituted C 1-6 alkyl compound (I).
  • R 1 is (1) a halogen atom (preferably a chlorine atom or a bromine atom), (2) (a) a halogen atom (preferably a fluorine atom), and (b) C 1-6 alkyl (preferably methyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from hydroxy, (3) C 2-6 alkynyl (preferably ethynyl, 1-propynyl), (4) (a) a halogen atom (preferably a fluorine atom), and (b) a C 1-6 alkoxy optionally having 1 to 3 substituents selected from hydroxy (preferably methoxy, ethoxy ), (5) amino optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl (preferably methyl, ethyl), (6) cyano, or (7) C 1-6 alkoxy-carbonyl (preferably methoxycarbonyl) Is; R 2 is a hydrogen atom; R 3 is a hydrogen atom; Ar ring is (1) (a) a) a halogen atom
  • R 1 is (1) a halogen atom (e.g., bromine atom), (2) C 2-6 alkynyl (eg, ethynyl), (3) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy), or (4) amino optionally having one or two C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl);
  • R 2 is a hydrogen atom;
  • R 3 is a hydrogen atom;
  • Ar ring is (a) a halogen atom (e.g., fluorine atom), (b) C 1-6 alkyl (eg, methyl), (c) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy), and (d) C 2-6 alkynyl (eg, ethynyl) Benzene optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
  • R 4 is (i) amino optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl (eg, methyl, propyl) optionally having 1 to
  • R 1 is C 1-6 alkoxy (eg, methoxy);
  • R 2 is a hydrogen atom;
  • R 3 is a hydrogen atom;
  • Ar ring is (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (b) C 1-6 alkyl (eg, methyl) Benzene optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
  • R 4 is C 1-6 alkyl (eg ethyl, butyl) having 1 to 3 aminos optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl (eg methyl)
  • R 5 is (i) a halogen atom (eg, chlorine atom), and (ii) C 1-6 alkyl (eg, methyl) optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) C 1-6 alkyl having phenyl optionally having 1 to 3 substituents selected from (eg, methyl, ethyl) Compound (I).
  • Examples of the salt of compound (I) include metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, and salts with basic or acidic amino acids.
  • the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like.
  • the salt with organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzyl.
  • Examples include salts with ethylenediamine and the like.
  • Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • Preferable examples of the salt with organic acid include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzene Examples thereof include salts with sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
  • salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like
  • salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like. Is mentioned. Of these, pharmaceutically acceptable salts are preferred.
  • the pharmaceutically acceptable salt include an alkali metal salt (eg, sodium salt, potassium salt), an alkaline earth metal salt (eg, calcium salt, magnesium salt) when the compound has an acidic functional group.
  • a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid or phosphoric acid
  • examples thereof include salts with organic acids such as acetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • a salt with an inorganic acid is preferable, and a salt with hydrochloric acid is particularly preferable.
  • Alcohols used as a reaction solvent include, for example, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, and tert-butanol.
  • ethers used as a reaction solvent in the following reaction include dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether, and ethylene glycol-dimethyl ether.
  • examples of esters used as a reaction solvent include ethyl formate, ethyl acetate, and n-butyl acetate.
  • examples of the halogenated hydrocarbon used as a reaction solvent include dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and trichloroethylene.
  • examples of hydrocarbons used as a reaction solvent include n-hexane, benzene, and toluene.
  • examples of amides used as a reaction solvent include formamide, N, N-dimethylformamide, and N, N-dimethylacetamide.
  • examples of nitriles used as a reaction solvent include acetonitrile and propionitrile.
  • examples of the sulfoxides used as a reaction solvent include dimethyl sulfoxide.
  • examples of aromatic hydrocarbons used as a reaction solvent include benzene and toluene.
  • examples of ketones used as a reaction solvent include acetone, methyl ethyl ketone, and methyl isobutyl ketone.
  • examples of the base include alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkaline earth metals such as magnesium hydroxide and calcium hydroxide; sodium carbonate and potassium carbonate Alkali metal carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate; alkali metal C 1-6 alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide; trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine , Picoline, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] -5-nonene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane 1,8-diazabi Organic bases such as cyclo [5.4.0] -7-undecene and tetramethylguanidine; organic lithiums such as methyllithium,
  • examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, perchloric acid; methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid And sulfonic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, and trifluoroacetic acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, perchloric acid
  • methanesulfonic acid ethanesulfonic acid
  • benzenesulfonic acid benzenesulfonic acid
  • toluenesulfonic acid camphorsulfonic acid
  • sulfonic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, and trifluoroacetic acid.
  • lithium, sodium, potassium, cesium, or the like is used as the alkali metal.
  • magnesium, calcium or the like is used as the alkaline earth metal.
  • lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cesium hydroxide, or the like is used as the alkali metal hydroxide.
  • magnesium hydroxide, calcium hydroxide, or the like is used as the alkaline earth metal hydroxide.
  • ammonium salt inorganic acid ammonium such as ammonium chloride, ammonium sulfate, and ammonium phosphate, or organic acid ammonium such as ammonium acetate, ammonium formate, and ammonium citrate are used.
  • the raw material compound and the production intermediate may be a salt.
  • a salt examples include the same salts as those of the aforementioned compound (I).
  • the compound obtained in each step can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product, but from the reaction mixture according to a conventional method (for example, separation means such as recrystallization, distillation, chromatography, etc.). It may be isolated.
  • the “amino-protecting group” for P 1 may be any group that can be removed after the cyclization reaction.
  • C 1-6 alkyl-carbonyl optionally substituted with a halogen atom eg, fluorine
  • a halogen atom eg, fluorine
  • C 1-6 alkyl-oxycarbonyl preferably tert-butyloxycarbonyl
  • C 7-13 aralkyl-oxycarbonyl preferably benzyloxy Carbonyl
  • C 1-3 alkylsulfonyloxy optionally substituted with a halogen atom (eg, fluorine) (preferably trifluoromethanesulfonyloxy [triflate] etc.)
  • C 6-14 arylsulfonyl optionally substituted Is mentioned.
  • C 6-14 arylsulfonyl for example, C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl) , C 1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy) and 1 to 3 substituents selected from nitro
  • Examples thereof include C 6-14 arylsulfonyl, and specific examples include benzenesulfonyl and p-toluenesulfonyl.
  • Examples of the “leaving group” represented by X 1 include acyloxy (eg, acetyloxy, benzoyloxy), halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), optionally halogenated C 1- Examples include 6 alkylsulfonyloxy (eg, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, trichloromethanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy [triflate]), and optionally substituted C 6-14 arylsulfonyloxy.
  • acyloxy eg, acetyloxy, benzoyloxy
  • halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • optionally halogenated C 1- Examples include 6 alkylsulfonyloxy (eg, methanesulfonyloxy, ethanesulfon
  • C 6-14 arylsulfonyloxy for example, C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl) ), C 1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy) and 1 to 3 substituents selected from nitro
  • Preferable examples include C 6-14 arylsulfonyloxy, and specific examples include benzenesulfonyloxy, m-nitrobenzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, naphthylsulfonyloxy.
  • Examples of the “carboxy protecting group” represented by R 6 include C 1-6 alkyl, C 7-11 aralkyl (eg, benzyl), phenyl, trityl, substituted silyl (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl). , Tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl), C 2-6 alkenyl (eg, 1-allyl).
  • C 1-6 alkyl C 7-11 aralkyl (eg, benzyl), phenyl, trityl, substituted silyl (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl). , Tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl), C 2-6 alkenyl (eg, 1-allyl).
  • Compound (I) can be produced by subjecting compound (IA) and compound (IB) to a condensation reaction.
  • the condensation reaction can be carried out by reacting compound (IA) with compound (IB) or a reactive derivative thereof (for example, acid halide, acid anhydride, active ester, acid imidazolide).
  • the amount of compound (IA) to be used is generally 0.8 to 10 equivalents relative to 1 equivalent of compound (IB) or a reactive derivative thereof.
  • This reaction can be carried out in the presence of a base.
  • the amount of the base to be used is generally 1-10 equivalents relative to 1 equivalent of compound (IB) or a reactive derivative thereof.
  • This reaction can be carried out in the presence of a condensing agent.
  • condensing agent examples include carbodiimide condensing reagents (eg, dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, 1-ethyl-3-dimethylaminopropylcarbodiimide and its hydrochloride), phosphoric acid condensing reagents (eg, diethyl cyanophosphate, azide).
  • carbodiimide condensing reagents eg, dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, 1-ethyl-3-dimethylaminopropylcarbodiimide and its hydrochloride
  • phosphoric acid condensing reagents eg, diethyl cyanophosphate, azide
  • Diphenylphosphoryl N, N′-carbonyldiimidazole, 2-chloro-1,3-dimethylimidazolium tetrafluoroborate, O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate).
  • the amount of the condensing agent to be used is generally 0.1 to 10 equivalents relative to 1 equivalent of compound (IB) or a reactive derivative thereof.
  • This reaction can be carried out in the presence of a condensation accelerator.
  • the condensation accelerator include 1-hydroxy-7-azabenzotriazole, 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxysuccinimide, and N-hydroxyphthalimide.
  • the amount of the condensation accelerator used is usually 0.1 to 10 equivalents relative to 1 equivalent of compound (IB) or a reactive derivative thereof.
  • This reaction is preferably performed in a solvent inert to the reaction.
  • solvents include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, nitriles, esters, amides, 1-methyl-2-pyrrolidone, pyridine, dimethyl sulfoxide, hexamethyl phosphor Amides are mentioned.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 30 to 120 ° C., preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.1 to 30 hours.
  • Compound (IA) can be produced using a commercially available reagent or by a reaction known per se.
  • Compound (IB) can be produced by subjecting compound (IC) to a hydrolysis reaction.
  • the hydrolysis reaction can be carried out according to a method known per se (for example, the method described in Comprehensive Organic Transformations, edited by John Wiley and Sons (1999)).
  • compound (IB) can be produced by reacting compound (IC) with an alkali metal hydroxide or an alkaline earth metal hydroxide.
  • the amount of alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide to be used is generally 1-1000 equivalents, preferably 1-20 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IC). This reaction is preferably performed in a solvent inert to the reaction.
  • solvents examples include alcohols, ethers, halogenated hydrocarbons, hydrocarbons, amides, nitriles, sulfoxides, sulfolane, hexamethylphosphoramide, water, and mixed solvents thereof.
  • This reaction is carried out under cooling (usually about ⁇ 78 to 20 ° C., preferably about ⁇ 10 to 10 ° C.), at room temperature or under heating (usually about 40 to 200 ° C., preferably about 40 to 160 ° C.). it can.
  • the reaction time is usually 1 to 30 hours, preferably 1 to 20 hours, more preferably 1 to 10 hours.
  • Compound (IC) can be produced by reacting compound (IE) with compound (ID) and then cyclizing within the molecule.
  • the amount of compound (IE) to be used is generally 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (ID).
  • This reaction is preferably performed in a solvent inert to the reaction. Examples of such solvents include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, alcohols, ethers, ketones, nitriles, esters, amides, 1-methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, Hexamethylphosphoramide, water or a mixed solvent thereof may be mentioned.
  • This reaction can be carried out in the presence of a base or an ammonium salt.
  • the amount of the base or ammonium salt to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (ID).
  • This reaction can be carried out at room temperature or under heating (usually about 20 to 200 ° C., preferably about 20 to 160 ° C.).
  • the reaction time is usually 1 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours, more preferably 1 to 12 hours.
  • This reaction may be performed under microwave irradiation.
  • Compound (ID) can be produced using a commercially available reagent or by a reaction known per se.
  • compound (IC) can be converted into another different compound (IC) by a reaction known per se.
  • R 1 of compound (IC) is a leaving group (eg, bromine atom)
  • a different R 1 eg, Ethynyl, cyano
  • the amount of the organometallic reagent used in such a reaction is usually 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IC).
  • This reaction is preferably performed in a solvent inert to the reaction.
  • solvents include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, alcohols, ethers, ketones, nitriles, esters, amides, 1-methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, Hexamethylphosphoramide, water or a mixed solvent thereof is used.
  • This reaction can also be carried out in the presence of a base or an ammonium salt.
  • the amount of the base or ammonium salt to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IC).
  • This reaction can also be carried out in the presence of a metal complex such as palladium or copper or a phosphine ligand.
  • metal complex examples include [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride dichloromethane complex, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), palladium (II) acetate, tetrakis (triphenyl) Phosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II).
  • Examples of the phosphine ligand include 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl (BINAP), triphenylphosphine, tris ( 2-methylphenyl) phosphine, bis (diphenylphosphino) ferrocene, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene (Xantphos).
  • the amount of the metal complex to be used is generally 0.05 to 10 equivalents, preferably 0.05 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IC).
  • the amount of the phosphine ligand to be used is generally 0.1-20 equivalents, preferably 0.1-4 equivalents, per 1 equivalent of compound (IC).
  • This reaction is carried out under cooling (usually about ⁇ 78 to 20 ° C., preferably about ⁇ 10 to 10 ° C.), at room temperature or under heating (usually about 40 to 200 ° C., preferably about 40 to 160 ° C.). it can.
  • the reaction time is usually 1 to 30 hours, preferably 1 to 20 hours, more preferably 1 to 10 hours. This reaction may be performed under microwave irradiation.
  • the compound (IC) in which R 3 is a bromine atom is obtained by reacting the compound (IC) in which R 3 is a hydrogen atom with a brominating agent (eg, N-bromosuccinimide). Can be manufactured.
  • a brominating agent eg, N-bromosuccinimide
  • the amount of brominating agent used in such a reaction is usually 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (IC) in which R 3 is a hydrogen atom. is there. This reaction is preferably performed in a solvent inert to the reaction.
  • solvents examples include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, alcohols, ethers, ketones, nitriles, esters, amides, 1-methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, Hexamethylphosphoramide, water or a mixed solvent thereof is used.
  • This reaction is carried out under cooling (usually about ⁇ 78 to 20 ° C., preferably about ⁇ 10 to 10 ° C.), at room temperature or under heating (usually about 40 to 200 ° C., preferably about 40 to 160 ° C.). it can.
  • the reaction time is usually 1 to 30 hours, preferably 1 to 20 hours, more preferably 1 to 10 hours.
  • This reaction may be performed under microwave irradiation.
  • a compound in which R 3 is methyl, ethynyl or cyano is a compound in which R 3 is a leaving group (eg, bromine atom) in the compound (IC) and an organometallic reagent.
  • R 3 is a leaving group (eg, bromine atom) in the compound (IC) and an organometallic reagent.
  • the amount of the organometallic reagent used in such a reaction is usually 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (IC) in which R 3 is a leaving group. It is.
  • This reaction is preferably performed in a solvent inert to the reaction. Examples of such solvents include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, alcohols, ethers, ketones, nitriles, esters, amides, 1-methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, Hexamethylphosphoramide, water or a mixed solvent thereof is used.
  • This reaction can also be carried out in the presence of a base or an ammonium salt.
  • the amount of the base or ammonium salt to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (IC) in which R 3 is a leaving group.
  • This reaction can also be carried out in the presence of a metal complex such as palladium or copper or a phosphine ligand.
  • metal complex examples include [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride dichloromethane complex, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), palladium (II) acetate, tetrakis (triphenyl) Phosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II).
  • Examples of the phosphine ligand include 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl (BINAP), triphenylphosphine, tris ( 2-methylphenyl) phosphine, bis (diphenylphosphino) ferrocene, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene (Xantphos).
  • the amount of the metal complex to be used is generally 0.05 to 10 equivalents, preferably 0.05 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (IC) in which R 3 is a leaving group.
  • the amount of the phosphine ligand used is usually 0.1 to 20 equivalents, preferably 0.1 to 4 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (IC) in which R 3 is a leaving group. is there.
  • This reaction is carried out under cooling (usually about ⁇ 78 to 20 ° C., preferably about ⁇ 10 to 10 ° C.), at room temperature or under heating (usually about 40 to 200 ° C., preferably about 40 to 160 ° C.). it can.
  • the reaction time is usually 1 to 30 hours, preferably 1 to 20 hours, more preferably 1 to 10 hours. This reaction may be performed under microwave irradiation.
  • a compound in which R 3 is amino, cyclopropyl, or the like is obtained by combining the compound (IC) with a compound in which R 3 is a leaving group (eg, bromine atom). It can be produced by subjecting a metal catalyst to a coupling reaction.
  • the coupling substrate used in such a reaction include amines (eg, diphenylmethanimine) and boronic acids (eg, cyclopropylboronic acid).
  • the amount of the substrate to be used is generally 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (IC) in which R 3 is a leaving group. This reaction is preferably performed in a solvent inert to the reaction.
  • solvents examples include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, alcohols, ethers, ketones, nitriles, esters, amides, 1-methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, Hexamethylphosphoramide, water or a mixed solvent thereof is used.
  • This reaction can also be carried out in the presence of a base or an ammonium salt.
  • the amount of the base or ammonium salt to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (IC) in which R 3 is a leaving group.
  • This reaction can also be carried out in the presence of a metal complex such as palladium or copper or a phosphine ligand.
  • metal complex examples include [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride dichloromethane complex, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), palladium (II) acetate, tetrakis (triphenyl) Phosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II).
  • Examples of the phosphine ligand include 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl (BINAP), triphenylphosphine, tris ( 2-methylphenyl) phosphine, bis (diphenylphosphino) ferrocene, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene (Xantphos).
  • the amount of the metal complex to be used is generally 0.05 to 10 equivalents, preferably 0.05 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (IC) in which R 3 is a leaving group.
  • the amount of the phosphine ligand used is usually 0.1 to 20 equivalents, preferably 0.1 to 4 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (IC) in which R 3 is a leaving group. is there.
  • This reaction is carried out under cooling (usually about ⁇ 78 to 20 ° C., preferably about ⁇ 10 to 10 ° C.), at room temperature or under heating (usually about 40 to 200 ° C., preferably about 40 to 160 ° C.). it can.
  • the reaction time is usually 1 to 30 hours, preferably 1 to 20 hours, more preferably 1 to 10 hours. This reaction may be performed under microwave irradiation.
  • Compound (IE) is prepared by subjecting Compound (IG) to an aldol addition reaction with Compound (IFA), which is an aromatic aldehyde, to prepare Compound (IF). It can be produced by opening the ring.
  • compound (IF) has different chemical stability depending on the type of Ar, and may be isolated as compound (IF) or may be isolated as compound (IE). .
  • compound (IE) is obtained as a mixture with compound (IF).
  • the compound (IF) functions as an equivalent of the compound (IE). Therefore, the compound (IE) is converted into the compound (IE). Even if (IF) is mixed, it can be used as it is in the next step.
  • the amount of compound (IG) to be used is generally 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IFA).
  • This reaction is preferably performed in a solvent inert to the reaction.
  • solvents include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, alcohols, ethers, ketones, nitriles, esters, amides, 1-methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, Hexamethylphosphoramide, water or a mixed solvent thereof may be mentioned.
  • This reaction can be carried out in the presence of a base or an ammonium salt.
  • the amount of the base or ammonium salt to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, per 1 equivalent of compound (IG).
  • This reaction can be carried out under cooling (usually about ⁇ 78 to 20 ° C.) or at room temperature (usually about 20 to 40 ° C.).
  • the reaction time is usually 1 to 24 hours, preferably 1 to 12 hours, and more preferably 1 to 6 hours.
  • the progress of this reaction can be confirmed by observing the reduction rate of compound (IFA) or the production rate of compound (IF) by 1 H NMR, LC-MS, or the like.
  • Compound (IF) can be converted to compound (IE) by extending the reaction time as it is in the same reaction system. When the conversion is slow, the conversion to the compound (IE) can be accelerated by raising the reaction temperature. In addition, when compound (IF) is sufficiently stable for liquid separation operation, it can be isolated as compound (IF) and gradually converted to compound (IE) during storage. This conversion reaction can be carried out at room temperature (usually about 20 to 40 ° C.) or under heating (usually about 40 to 120 ° C., preferably about 40 to 80 ° C.). The reaction time is usually 1 to 72 hours, preferably 1 to 48 hours, more preferably 1 to 24 hours. Compound (IG) can be produced using a commercially available reagent, or a reaction known per se.
  • Examples of the “leaving group” represented by X 2 include the same as those exemplified as the “leaving group” represented by X 1 .
  • compound (I) is produced by reacting compound (IH) with R 5 -X 2 .
  • the amount of R 5 —X 2 to be used is generally 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IH).
  • This reaction is preferably performed in a solvent inert to the reaction. Examples of such solvents include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, alcohols, ethers, ketones, nitriles, esters, amides, 1-methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, Hexamethylphosphoramide, water or a mixed solvent thereof may be mentioned.
  • This reaction can be carried out in the presence of a base or an ammonium salt.
  • the amount of the base or ammonium salt to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, per 1 equivalent of compound (IH).
  • This reaction can be carried out in the presence of a metal complex such as palladium or copper or a phosphine ligand.
  • a metal complex such as palladium or copper or a phosphine ligand.
  • the metal complex include [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride dichloromethane complex, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), and palladium (II) acetate.
  • Examples of the phosphine ligand include 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl (BINAP), and triphenylphosphine. It is done.
  • the amount of the metal complex to be used is generally 0.05 to 10 equivalents, preferably 0.05 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IH).
  • the amount of the phosphine ligand to be used is generally 0.1-20 equivalents, preferably 0.1-4 equivalents, per 1 equivalent of compound (IH).
  • This reaction is carried out under cooling (usually about ⁇ 78 to 20 ° C., preferably about ⁇ 10 to 10 ° C.), at room temperature or under heating (usually about 20 to 200 ° C., preferably about 20 to 160 ° C.). it can.
  • the reaction time is usually 1 to 30 hours, preferably 1 to 20 hours, more preferably 1 to 10 hours.
  • This reaction may be performed under microwave irradiation.
  • Compound (IH) can be produced by subjecting compound (IB) and compound (II) to a condensation reaction.
  • the condensation reaction can be carried out by reacting compound (II) with compound (IB) or a reactive derivative thereof (eg, acid halide, acid anhydride, active ester, acid imidazolide).
  • the amount of compound (II) to be used is generally 0.8 to 10 equivalents relative to 1 equivalent of compound (IB) or a reactive derivative thereof.
  • This reaction can be performed in the presence of a base.
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 10 equivalents relative to 1 equivalent of compound (IB) or a reactive derivative thereof.
  • This reaction can be carried out in the presence of a condensing agent.
  • condensing agents examples include carbodiimide condensing reagents (eg, dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, 1-ethyl-3-dimethylaminopropylcarbodiimide and its hydrochloride), phosphoric acid condensing reagents (eg, diethyl cyanophosphate).
  • carbodiimide condensing reagents eg, dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, 1-ethyl-3-dimethylaminopropylcarbodiimide and its hydrochloride
  • phosphoric acid condensing reagents eg, diethyl cyanophosphate
  • the amount of the condensing agent to be used is generally 0.1 to 10 equivalents relative to 1 equivalent of compound (IB) or a reactive derivative thereof. This reaction can be carried out in the presence of a condensation accelerator.
  • condensation accelerators examples include 1-hydroxy-7-azabenzotriazole, 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxysuccinimide, and N-hydroxyphthalimide.
  • the amount of the condensation accelerator used is usually 0.1 to 10 equivalents relative to 1 equivalent of compound (IB) or a reactive derivative thereof.
  • This reaction is preferably performed in a solvent inert to the reaction.
  • solvents include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, nitriles, esters, amides, 1-methyl-2-pyrrolidone, pyridine, dimethyl sulfoxide, hexamethyl phosphor Amides are mentioned.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 30 to 120 ° C., preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.1 to 30 hours.
  • Compound (II) can be produced using a commercially available reagent, or a reaction known per se.
  • Examples of the “leaving group” represented by X 3 include the same as those exemplified as the “leaving group” represented by X 1 .
  • Examples of the “leaving group” represented by G 1 include a dihydroxyboranyl group (—B (OH) 2 ) and a dialkoxyboranyl group (preferably 4,4,5,5-tetramethyl-1,3 , 2-dioxaboran-2-yl), a tri-C 1-6 alkylstannyl group (preferably a trimethylstannyl group or an n-tributylstannyl group).
  • compound (IC) is produced by subjecting compound (IJ) to a coupling reaction with compound (ICA).
  • the amount of compound (ICA) to be used is generally 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IJ).
  • This reaction is preferably performed in a solvent inert to the reaction. Examples of such solvents include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, alcohols, ethers, ketones, nitriles, esters, amides, 1-methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, Hexamethylphosphoramide, water or a mixed solvent thereof may be mentioned.
  • This reaction can be carried out in the presence of a base or an ammonium salt.
  • the amount of the base or ammonium salt to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IJ).
  • This reaction can be carried out in the presence of a metal complex such as palladium or copper or a phosphine ligand.
  • a metal complex such as palladium or copper or a phosphine ligand.
  • the metal complex include [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride dichloromethane complex, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), palladium (II) acetate, tetrakis (tri Phenylphosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II).
  • Examples of the phosphine ligand include 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl (BINAP), triphenylphosphine, tris ( 2-methylphenyl) phosphine, bis (diphenylphosphino) ferrocene, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene (Xantphos).
  • the amount of the metal complex to be used is generally 0.05 to 10 equivalents, preferably 0.05 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IJ).
  • the amount of the phosphine ligand to be used is generally 0.1-20 equivalents, preferably 0.1-4 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IJ).
  • This reaction is carried out under cooling (usually about ⁇ 78 to 20 ° C., preferably about ⁇ 10 to 10 ° C.), at room temperature or under heating (usually about 40 to 200 ° C., preferably about 40 to 160 ° C.). it can.
  • the reaction time is usually 1 to 30 hours, preferably 1 to 20 hours, more preferably 1 to 10 hours. This reaction may be performed under microwave irradiation.
  • Compound (IJ) can be produced from compound (IK).
  • the compound (IJ) in which X 3 is a halogen atom is obtained by adding a halogenating agent (eg, iodine, bromine, chlorine, N-iodosuccinimide, N-bromosuccinimide, N— It can be produced by reacting chlorosuccinimide).
  • a halogenating agent eg, iodine, bromine, chlorine, N-iodosuccinimide, N-bromosuccinimide, N— It can be produced by reacting chlorosuccinimide).
  • the amount of the halogenating agent to be used is generally 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, per 1 equivalent of compound (IK).
  • This reaction can be carried out in the presence of a radical initiator.
  • An example of the radical initiator is 2,2′-azobis (2-methylpropionitrile).
  • the amount of the radical initiator to be used is generally 0.05 to 1 equivalent, preferably 0.1 to 0.5 equivalent, relative to 1 equivalent of compound (IK).
  • This reaction can be carried out in the presence of an acid.
  • the acid include acetic acid and trifluoroacetic acid.
  • the amount of the acid to be used is generally 0.1-1000 equivalents, preferably 1-100 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IK). This reaction is preferably performed in a solvent inert to the reaction.
  • solvents examples include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, alcohols, ethers, ketones, nitriles, esters, amides, 1-methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, Hexamethylphosphoramide, water or a mixed solvent thereof may be mentioned.
  • This reaction is carried out under cooling (usually about ⁇ 78 to 20 ° C., preferably about ⁇ 10 to 10 ° C.), at room temperature or under heating (usually about 40 to 200 ° C., preferably about 40 to 160 ° C.). it can.
  • the reaction time is usually 1 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours, more preferably 1 to 12 hours.
  • This reaction may be performed under microwave irradiation.
  • Compound (IK) can be produced by reacting compound (IL) with compound (ID) and then intramolecular cyclization.
  • the amount of compound (IL) to be used is generally 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (ID).
  • This reaction is preferably performed in a solvent inert to the reaction. Examples of such solvents include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, alcohols, ethers, ketones, nitriles, esters, amides, 1-methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, Hexamethylphosphoramide, water or a mixed solvent thereof may be mentioned.
  • This reaction can be carried out in the presence of a base or an ammonium salt.
  • the amount of the base or ammonium salt to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (ID).
  • This reaction is carried out under cooling (usually about ⁇ 78 to 20 ° C., preferably about ⁇ 10 to 10 ° C.), at room temperature or under heating (usually about 20 to 200 ° C., preferably about 20 to 160 ° C.). it can.
  • the reaction time is usually 1 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours, more preferably 1 to 12 hours.
  • This reaction may be performed under microwave irradiation.
  • Compound (IL) can be produced using a commercially available reagent or by a reaction known per se.
  • Q 1 represents a leaving group or hydroxy
  • G 2 represents a hydrogen atom, a leaving group, hydroxy or a metal atom, and other symbols are as defined above.
  • R 1 moiety of the compound (I) is a compound (IM) that functions as Q 1 capable of functional group conversion, it has another R 1 by acting R 1 -G 2 It can be converted to compound (I).
  • Examples of the “leaving group” represented by Q 1 include the same as those exemplified as the “leaving group” represented by X 1 .
  • Preferred examples of Q 1 include a halogen atom and hydroxy.
  • Examples of the “leaving group” represented by G 2 include a halogen atom, a dihydroxyboranyl group (—B (OH) 2 ), a dialkoxyboranyl group (preferably 4,4,5,5-tetramethyl- 1,3,2-dioxaboran-2-yl), tri-C 1-6 alkylstannyl group (preferably trimethylstannyl group, n-tributylstannyl group), and magnesium halide.
  • Examples of the “metal atom” represented by G 2 include Na, K, and Cu.
  • G 2 includes a hydrogen atom, a dihydroxyboranyl group (—B (OH) 2 ), a dialkoxyboranyl group (preferably 4,4,5,5-tetramethyl-1 , 3,2-dioxaboran-2-yl), tri-C 1-6 alkylstannyl group (preferably trimethylstannyl group, n-tributylstannyl group), Na, K and Cu are preferred.
  • G 2 is preferably a halogen atom.
  • compound (I) is produced by reacting compound (IM) with R 1 -G 2 .
  • R 1 is C 1-10 alkoxy
  • compound (IM) in which Q 1 is a halogen atom with the corresponding alcohol (G 2 H).
  • the amount of R 1 -G 2 to be used is generally 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IM).
  • This reaction is preferably performed in a solvent inert to the reaction.
  • solvents include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, alcohols, ethers, ketones, nitriles, esters, amides, 1-methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, Hexamethylphosphoramide, water or a mixed solvent thereof is used.
  • This reaction can also be carried out in the presence of a base or an ammonium salt.
  • the amount of the base or ammonium salt to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, per 1 equivalent of compound (IM).
  • This reaction can also be carried out in the presence of a metal complex such as palladium or copper or a phosphine ligand.
  • a metal complex such as palladium or copper or a phosphine ligand.
  • the metal complex include [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride dichloromethane complex, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), palladium (II) acetate, tetrakis (triphenyl) Phosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II).
  • Examples of the phosphine ligand include 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl (BINAP), triphenylphosphine, tris ( 2-methylphenyl) phosphine, bis (diphenylphosphino) ferrocene, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene (Xantphos).
  • the amount of the metal complex to be used is generally 0.05 to 10 equivalents, preferably 0.05 to 2 equivalents, per 1 equivalent of compound (IM).
  • the amount of the phosphine ligand to be used is generally 0.1-20 equivalents, preferably 0.1-4 equivalents, per 1 equivalent of compound (IM).
  • This reaction is carried out under cooling (usually about ⁇ 78 to 20 ° C., preferably about ⁇ 10 to 10 ° C.), at room temperature or under heating (usually about 40 to 200 ° C., preferably about 40 to 160 ° C.). it can.
  • the reaction time is usually 1 to 30 hours, preferably 1 to 20 hours, more preferably 1 to 10 hours. This reaction may be performed under microwave irradiation.
  • a compound within the scope of the present invention can also be produced by applying a method known per se to compound (I) and further carrying out substituent conversion (introduction of a substituent or functional group conversion).
  • a compound in which R 3 is methyl, ethynyl, cyano, etc. is a compound in which R 3 is a leaving group (eg, bromine atom, etc.) in compound (I) and an organometallic reagent (eg, , Tetramethylstannane, tributyl (ethynyl) stannane, trimethyl [(tributylstannanyl) ethynyl] silane, copper cyanide, zinc cyanide), and by performing an appropriate post-treatment as necessary can do.
  • organometallic reagent eg, Tetramethylstannane, tributyl (ethynyl) stannane, trimethyl [(tributylstannanyl) ethynyl] silane, copper cyanide, zinc cyanide
  • the amount of the organometallic reagent used in such a reaction is usually 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (I) in which R 3 is a leaving group. .
  • This reaction is preferably performed in a solvent inert to the reaction.
  • solvents include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, alcohols, ethers, ketones, nitriles, esters, amides, 1-methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, Hexamethylphosphoramide, water or a mixed solvent thereof is used.
  • This reaction can also be carried out in the presence of a base or an ammonium salt.
  • the amount of the base or ammonium salt used is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (I) in which R 3 is a leaving group.
  • This reaction can also be carried out in the presence of a metal complex such as palladium or copper or a phosphine ligand.
  • metal complex examples include [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride dichloromethane complex, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), palladium (II) acetate, tetrakis (triphenyl) Phosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II).
  • Examples of the phosphine ligand include 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl (BINAP), triphenylphosphine, tris ( 2-methylphenyl) phosphine, bis (diphenylphosphino) ferrocene, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene (Xantphos).
  • the amount of the metal complex to be used is generally 0.05 to 10 equivalents, preferably 0.05 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (I) in which R 3 is a leaving group.
  • the amount of the phosphine ligand used is usually 0.1 to 20 equivalents, preferably 0.1 to 4 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (I) in which R 3 is a leaving group.
  • This reaction is carried out under cooling (usually about ⁇ 78 to 20 ° C., preferably about ⁇ 10 to 10 ° C.), at room temperature or under heating (usually about 40 to 200 ° C., preferably about 40 to 160 ° C.). it can.
  • the reaction time is usually 1 to 30 hours, preferably 1 to 20 hours, more preferably 1 to 10 hours. This reaction may be performed under microwave irradiation.
  • a compound in which R 3 is amino, cyclopropyl, or the like includes a compound in which R 3 is a leaving group (eg, bromine atom) in the compound (I) and an organometallic catalyst. It can manufacture by attaching
  • the coupling substrate used in such a reaction include amines (eg, diphenylmethanimine) and boronic acids (eg, cyclopropylboronic acid).
  • the amount of the substrate to be used is generally 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (I) in which R 3 is a leaving group.
  • This reaction is preferably performed in a solvent inert to the reaction.
  • solvents include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, alcohols, ethers, ketones, nitriles, esters, amides, 1-methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, Hexamethylphosphoramide, water or a mixed solvent thereof is used.
  • This reaction can also be carried out in the presence of a base or an ammonium salt.
  • the amount of the base or ammonium salt used is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (I) in which R 3 is a leaving group.
  • This reaction can also be carried out in the presence of a metal complex such as palladium or copper or a phosphine ligand.
  • a metal complex such as palladium or copper or a phosphine ligand.
  • the metal complex include [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride dichloromethane complex, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), palladium (II) acetate, tetrakis (triphenyl) Phosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II).
  • Examples of the phosphine ligand include 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl (BINAP), triphenylphosphine, tris ( 2-methylphenyl) phosphine, bis (diphenylphosphino) ferrocene, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene (Xantphos).
  • the amount of the metal complex to be used is generally 0.05 to 10 equivalents, preferably 0.05 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (I) in which R 3 is a leaving group.
  • the amount of the phosphine ligand used is usually 0.1 to 20 equivalents, preferably 0.1 to 4 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (I) in which R 3 is a leaving group.
  • This reaction is carried out under cooling (usually about ⁇ 78 to 20 ° C., preferably about ⁇ 10 to 10 ° C.), at room temperature or under heating (usually about 40 to 200 ° C., preferably about 40 to 160 ° C.). it can.
  • the reaction time is usually 1 to 30 hours, preferably 1 to 20 hours, more preferably 1 to 10 hours.
  • This reaction may be performed under microwave irradiation.
  • substituent conversion that is, introduction of a substituent or functional group conversion
  • a known general method is used for the substituent conversion (that is, introduction of a substituent or functional group conversion) for the compound (I).
  • conversion to carboxy by hydrolysis of an ester, or amidation of carboxy Conversion to carbamoyl, conversion to carboxy by reduction of carboxy, conversion to alcohol by reduction of carbonyl or addition of alkyl to carbonyl, reductive amination of carbonyl, oximation of carbonyl, acylation of amino, Amino urealation, amino sulfonylation, amino alkylation, substitution or amination of active halogens with amines, hydroxy alkylation, hydroxy substitution or amination are used.
  • a protective group is introduced into the reactive site in advance by a known method, if necessary, After carrying out the desired reaction, the protecting group can be removed by means known per se to produce compounds within the scope of the present invention.
  • the raw material compound or intermediate has amino, carboxy or hydroxy as a substituent, these groups may be protected with a protecting group generally used in peptide chemistry or the like.
  • the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
  • the amino-protecting group include those exemplified as P 1 above.
  • the protecting group for carboxy include those exemplified as R 6 above.
  • Examples of the protecting group for hydroxy include C 1-6 alkyl, phenyl, trityl, C 7-10 aralkyl (eg, benzyl), formyl, C 1-6 alkyl-carbonyl, benzoyl, C 7-10 aralkyl-carbonyl ( Examples, benzylcarbonyl), 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrofuranyl, substituted silyl (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl), C 2-6 alkenyl ( Examples include 1-allyl).
  • the above-described protecting group may have 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or nitro.
  • the above-described removal of the protecting group includes a method known per se, for example, the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, edited by John Wiley and Sons (1980). Specifically, acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, trialkylsilyl halide (eg, trimethylsilyl iodide, trimethylsilyl bromide), etc. are used. It is carried out by the method of reducing or reducing.
  • a raw material compound having a different substituent can be produced by the above substituent conversion, using the compound produced by the above production method as a raw material.
  • Compound (I) or a salt thereof, which is a product in this reaction may be produced as a single compound or as a mixture.
  • Compound (I) or a salt thereof thus obtained can be isolated and purified by a separation means known per se, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc. .
  • a separation means known per se for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc.
  • compound (I) When compound (I) is obtained in a free form, it can be converted to the target salt by a method known per se or a method analogous thereto, and conversely, when it is obtained as a salt, a method known per se Alternatively, it can be converted into a free form or other desired salt by a method equivalent thereto.
  • any one of the isomers and a mixture are included in compound (I) or a salt thereof.
  • compound (I) or a salt thereof has an optical isomer
  • the optical isomer resolved from the racemate is also encompassed in compound (I) or a salt thereof.
  • Each of these isomers can be obtained as a single product by a known synthesis method and separation method (eg, concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization).
  • Compound (I) or a salt thereof may be in the form of a crystal, and is included in compound (I) or a salt thereof regardless of whether the crystal form is single or a crystal form mixture.
  • the crystal can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se.
  • Compound (I) may be a pharmaceutically acceptable cocrystal or cocrystal salt.
  • a co-crystal or co-crystal salt is composed of two or more unique solids at room temperature, each having different physical properties (eg structure, melting point, heat of fusion, hygroscopicity and stability). Means crystalline material.
  • the cocrystal or cocrystal salt can be produced according to a cocrystallization method known per se.
  • Compound (I) or a salt thereof may be a hydrate, a non-hydrate, a solvate, or a non-solvate.
  • Compound (I) or a salt thereof may also be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I) and the like. Further, compound (I) or a salt thereof may be a deuterium converter.
  • a prodrug of compound (I) or a salt thereof is a compound that is converted into compound (I) or a salt thereof by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in vivo, that is, enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. It refers to a compound that changes to compound (I) or a salt thereof, or a compound that changes to compound (I) or a salt thereof by causing hydrolysis or the like with gastric acid or the like.
  • prodrugs of compound (I) or salts thereof include compounds in which amino of compound (I) is acylated, alkylated, and phosphorylated (eg, amino of compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentyl Aminocarbonylated, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylated, tetrahydrofuranylated, pyrrolidinylmethylated, pivaloyloxymethylated, tert-butylated Compound); Compound in which hydroxy of compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated, borated (eg, hydroxy of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumaryl , Alanylated, dimethylaminomethylcarbonylated compound); carboxy of compound (I)
  • Compound (I) or a salt thereof, or a prodrug thereof (hereinafter, sometimes abbreviated as “the compound of the present invention”) has CENP-E inhibitory activity and is clinically useful for prevention or treatment of cancer. It is useful as an agent, a cancer growth inhibitor, a cancer metastasis inhibitor, an apoptosis promoter, and the like.
  • the compounds of the present invention can also be used for the prevention or treatment of CENP-E related diseases in mammals. Since the compound of the present invention is excellent in membrane permeability and can have a medicinal effect at a low dose, it becomes an excellent preventive / therapeutic agent for cancer and the like with reduced side effects.
  • the compound of the present invention exhibits strong inhibitory activity against CENP-E.
  • the compound of the present invention has a medicinal effect, pharmacokinetics (absorbability, distribution, metabolism, excretion, etc.), solubility (water solubility, etc.), interaction with other pharmaceuticals, safety (acute toxicity, chronic toxicity, genetics) It is also useful as a pharmaceutical because it is excellent in terms of toxicity (low toxicity such as toxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, carcinogenicity) and stability (chemical stability, stability to enzymes, etc.).
  • the compound of the present invention can be safely administered to mammals (eg, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, cow, sheep, monkey, human). Accordingly, the compound of the present invention can be used for CENP-E-related diseases such as cancer [eg, colon cancer (eg, familial colorectal cancer, hereditary nonpolyposis colorectal cancer, gastrointestinal stromal tumor), lung cancer (eg, non-small cell).
  • cancer eg, colon cancer (eg, familial colorectal cancer, hereditary nonpolyposis colorectal cancer, gastrointestinal stromal tumor)
  • lung cancer eg, non-small cell.
  • Lung cancer small cell lung cancer, malignant mesothelioma), mesothelioma, pancreatic cancer (eg, pancreatic duct cancer), gastric cancer (eg, papillary adenocarcinoma, mucinous adenocarcinoma, adenosquamous carcinoma), breast cancer (eg, invasive milk) Duct cancer, noninvasive ductal carcinoma, inflammatory breast cancer), ovarian cancer (eg, epithelial ovarian cancer, extragonadal germ cell tumor, ovarian germ cell tumor, ovarian low grade tumor), prostate cancer (eg, hormone) Dependent prostate cancer, hormone-independent prostate cancer), liver cancer (eg, primary liver cancer, extrahepatic bile duct cancer), thyroid cancer (eg, medullary thyroid cancer), kidney cancer (eg, renal cell carcinoma, renal pelvis and Transitional cell carcinoma of the ureter), uterine cancer, brain tumor (eg, pineal astrocytoma, ciliary a
  • the compound of the present invention may be administered orally or parenterally as it is or in combination with a pharmacologically acceptable carrier as a medicament (sometimes referred to as “the medicament of the present invention”).
  • a dosage form when the compound of the present invention is orally administered for example, tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, buccal tablets, intraoral quick-disintegrating tablets), pills, granules, powders, capsules
  • oral preparations including soft capsules and microcapsules
  • syrups emulsions, suspensions, and film preparations (eg, oral mucosa adhesive film).
  • Examples of the dosage form when the compound of the present invention is administered parenterally include injections, infusions, drops, suppositories, and transdermal agents (including iontophoretic transdermal agents).
  • the compound of the present invention may be prepared by using a suitable base (eg, butyric acid polymer, glycolic acid polymer, butyric acid-glycolic acid copolymer, a mixture of butyric acid polymer and glycolic acid polymer, polyglycerol fatty acid) It is also effective to form a sustained-release preparation in combination with an ester.
  • a suitable base eg, butyric acid polymer, glycolic acid polymer, butyric acid-glycolic acid copolymer, a mixture of butyric acid polymer and glycolic acid polymer, polyglycerol fatty acid
  • a method for producing the compound of the present invention into the above-mentioned dosage form a known production method generally used in the art (for example, a method described in the Japanese Pharmacopoeia) can be applied.
  • An appropriate amount of additives such as an activator, a suspending agent, and an emulsifier can be appropriately contained.
  • excipients when producing tablets containing the compound of the present invention, excipients, binders, disintegrants, lubricants and the like can be used.
  • binders, disintegrants and the like can be used.
  • excipients, etc. in the case of producing syrups, sweeteners, etc., in the case of producing emulsions or suspensions, suspending agents, surfactants.
  • An emulsifier or the like can be used.
  • excipients include lactose, sucrose, glucose, starch, sucrose, microcrystalline cellulose, licorice powder, mannitol, sodium bicarbonate, calcium phosphate, and calcium sulfate.
  • binders include 5-10 wt% starch paste, 10-20 wt% gum arabic or gelatin solution, 1-5 wt% tragacanth solution, carboxymethylcellulose solution, sodium alginate solution, glycerin.
  • disintegrant include starch and calcium carbonate.
  • lubricants include magnesium stearate, stearic acid, calcium stearate, and purified talc.
  • sweeteners include glucose, fructose, invert sugar, sorbitol, xylitol, glycerin, and simple syrup.
  • surfactant include sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, sorbitan monofatty acid ester, and polyoxyl 40 stearate.
  • suspending agent include gum arabic, sodium alginate, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, and bentonite.
  • emulsifiers include gum arabic, tragacanth, gelatin, and polysorbate 80.
  • injections examples include intravenous injections, subcutaneous injections, intradermal injections, intramuscular injections, infusions, and the like.
  • Such an injection is prepared by a method known per se, that is, by dissolving, suspending or emulsifying the compound of the present invention in a sterile aqueous or oily liquid.
  • Aqueous solutions for injection include isotonic solutions (eg, D-sorbitol, D-mannitol, sodium chloride) containing physiological saline, glucose and other adjuvants, and suitable solubilizers such as You may use together with alcohol (for example, ethanol), polyalcohol (for example, propylene glycol, polyethylene glycol), and a nonionic surfactant (for example, polysorbate 80, HCO-50).
  • alcohol for example, ethanol
  • polyalcohol for example, propylene glycol, polyethylene glycol
  • a nonionic surfactant for example, polysorbate 80, HCO-50.
  • examples of the oily liquid include sesame oil and soybean oil.
  • benzyl benzoate As a solubilizing agent, benzyl benzoate, benzyl alcohol and the like may be used in combination. Buffers (eg, phosphate buffer, sodium acetate buffer), soothing agents (eg, benzalkonium chloride, procaine hydrochloride), stabilizers (eg, human serum albumin, polyethylene glycol), preservatives (eg, , Benzyl alcohol, phenol) and the like.
  • Buffers eg, phosphate buffer, sodium acetate buffer
  • soothing agents eg, benzalkonium chloride, procaine hydrochloride
  • stabilizers eg, human serum albumin, polyethylene glycol
  • preservatives eg, , Benzyl alcohol, phenol
  • the content of the compound of the present invention in the medicament of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight based on the whole preparation. , Preferably about 2 to 85% by weight, more preferably about 5 to 70% by weight.
  • the content of a pharmacologically acceptable carrier (for example, the above-mentioned additive) in the medicament of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to 99.9 with respect to the whole preparation. % By weight, preferably about 10 to 90% by weight.
  • the compound of the present invention can be used safely with stable, low toxicity.
  • the daily dose varies depending on the patient's condition and body weight, the type of compound, the route of administration, etc.
  • the daily dose for an adult (body weight of about 60 kg) Is about 1 to 2000 mg, preferably about 3 to 1000 mg, more preferably about 10 to 250 mg as the active ingredient (the compound of the present invention), and these can be administered once or divided into 2 to 3 times.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is administered parenterally, it is usually administered in the form of a liquid (for example, an injection).
  • a liquid for example, an injection
  • the single dose varies depending on the administration subject, target organ, symptom, administration method, and the like.
  • it is usually about 0.01 to about 40 mg per kg body weight, preferably about 0.05. It is convenient to administer from about 20 mg, more preferably from about 0.1 to about 5 mg by intravenous injection or infusion.
  • the compound of the present invention can be used in combination with other drugs.
  • the compound of the present invention can be used in combination with drugs such as hormone therapeutic agents, chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents or cell growth factors and drugs that inhibit the action of the receptors.
  • drugs such as hormone therapeutic agents, chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents or cell growth factors and drugs that inhibit the action of the receptors.
  • a drug that can be used in combination with the compound of the present invention is abbreviated as “concomitant drug”.
  • ⁇ hormone therapeutic agent '' examples include phosfestol, diethylstilbestrol, chlorotrianicene, medroxyprogesterone acetate, megestrol acetate, chlormadinone acetate, cyproterone acetate, danazol, allylestrenol, gestrinone, mepartricin, Raloxifene, olmeroxifene, levormeroxifene, antiestrogens (eg, tamoxifen citrate, toremifene citrate), pill formulations, mepithiostan, testrolactone, aminoglutethimide, LH-RH agonists (eg, goserelin acetate, buserelin acetate) Leuprorelin acetate), droloxifene, epithiostanol, ethinyl estradiol sulfonate, aromatase inhibitor (eg, fadrozo
  • chemotherapeutic agent for example, alkylating agents, antimetabolites, anticancer antibiotics, plant-derived anticancer agents are used.
  • alkylating agent examples include nitrogen mustard, nitrogen mustard hydrochloride-N-oxide, chlorambutyl, cyclophosphamide, ifosfamide, thiotepa, carbocon, improsulfan tosylate, busulfan, nimustine hydrochloride, mitoblonitol, Faran, dacarbazine, ranimustine, estramustine phosphate sodium, triethylenemelamine, carmustine, lomustine, streptozocin, piprobroman, etoglucid, carboplatin, cisplatin, miboplatin, nedaplatin, oxaliplatin, altretamine, ambermuthine, dibrospine hydrochloride, fotemustine hydrochloride Predonimustine, pumitepa, ribomustine, temozolomide, treosulphane, trophosphamide Zinostatin Lamar, ado
  • Examples of the “antimetabolite” include mercaptopurine, 6-mercaptopurine riboside, thioinosine, methotrexate, pemetrexed, enositabine, cytarabine, cytarabine okphosphat, ancitabine hydrochloride, 5-FU drugs (eg, fluorouracil, tegafur, UFT, doxyfluridine, carmofur, galocitabine, emiteful, capecitabine), aminopterin, nerzarabine, leucovorin calcium, tabloid, butosine, folinate calcium, levofolinate calcium, cladribine, emitefur, fludarabine, gemcitabine, hydroxycarbpyramide, pendant Idoxyuridine, mitoguazone, thiazofurin, ambamustine, bendamustine, and them DDS formulation is used.
  • 5-FU drugs eg, fluorouracil, tegafur, UFT, doxy
  • anticancer antibiotics examples include actinomycin D, actinomycin C, mitomycin C, chromomycin A3, bleomycin hydrochloride, bleomycin sulfate, peplomycin sulfate, daunorubicin hydrochloride, doxorubicin hydrochloride, aclarubicin hydrochloride, pirarubicin hydrochloride, epirubicin hydrochloride , Neocartinostatin, misramycin, sarcomycin, carcinophylline, mitotane, zorubicin hydrochloride, mitoxantrone hydrochloride, idarubicin hydrochloride, and their DDS formulations.
  • plant-derived anticancer agent for example, etoposide, etoposide phosphate, vinblastine sulfate, vincristine sulfate, vindesine sulfate, teniposide, paclitaxel, docetaxel, vinorelbine, and their DDS preparations are used.
  • immunotherapeutic agent examples include picibanil, krestin, schizophyllan, lentinan, ubenimex, interferon, interleukin, macrophage colony stimulating factor, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, lymphotoxin, BCG vaccine, corynebacterium parvum , Levamisole, polysaccharide K, procodazole, and anti-CTLA4 antibody are used.
  • Examples of the “drug that inhibits the action of cell growth factor and its receptor” include, for example, EGF inhibitor, TGF ⁇ inhibitor, harregulin inhibitor, insulin inhibitor, IGF inhibitor, FGF inhibitor, KGF inhibitor, CSF inhibition Agent, EPO inhibitor, IL-2 inhibitor, NGF inhibitor, PDGF inhibitor, TGF ⁇ inhibitor, HGF inhibitor, VEGF inhibitor, angiopoietin inhibitor, EGF receptor inhibitor, HER2 inhibitor, HER4 inhibitor, Insulin receptor inhibitor, IGF-1 receptor inhibitor, IGF-2 receptor inhibitor, FGF receptor-1 inhibitor, FGF receptor-2 inhibitor, FGF receptor-3 inhibitor, FGF receptor- 4 inhibitor, VEGF receptor inhibitor, Tie-2 inhibitor, PDGF receptor inhibitor, Abl inhibitor, Raf inhibitor, FLT3 inhibitor, c-Ki t inhibitor, Src inhibitor, PKC inhibitor, Trk inhibitor, Ret inhibitor, mTOR inhibitor, Aurora inhibitor, PLK inhibitor, MEK (MEK1 / 2) inhibitor, MET inhibitor, CDK inhibitor, Akt Inhibitors, ER
  • agents include anti-VEGF antibodies (eg, Bevacizumab), anti-HER2 antibodies (eg, Trastuzumab, Pertuzumab), anti-EGFR antibodies (eg, Cetuximab, Panitumumab, Matuzumab, Nimotuzumab), anti-VEGFR Antibody, anti-HGF antibody, Imatinib mesylate, Erlotinib, Gefitinib, Sorafenib, Sunitinib, Dasatinib, Lapatinib, Vatalanib, 4- (4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy) -6-methoxy-7- [ 3- (1-Pyrrolidinyl) propoxy] quinazoline (AZD-2171), Lestaurtinib, Pazopanib, Canertinib, Tandutinib, 3- (4-Bromo-2,6-difluorobenzyloxy)
  • topoisomerase I inhibitor eg
  • the compound of the present invention By combining the compound of the present invention and a concomitant drug, (1) The dose can be reduced compared to the case where the compound of the present invention or the concomitant drug is administered alone; (2) A drug to be used in combination with the compound of the present invention can be selected according to the patient's symptoms (mild, severe, etc.); (3) The treatment period can be set longer; (4) The therapeutic effect can be sustained; (5) By using the compound of the present invention in combination with a concomitant drug, a synergistic effect can be obtained;
  • the administration time of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered simultaneously to the administration subject, with a time difference. May be administered.
  • the time difference varies depending on the active ingredient to be administered, dosage form, and administration method. For example, when administering the concomitant drug first, within 1 minute to 3 days after administering the concomitant drug, preferably Examples include a method of administering the compound of the present invention within 10 minutes to 1 day, more preferably within 15 minutes to 1 hour.
  • the concomitant drug is administered within 1 minute to 1 day, preferably within 10 minutes to 6 hours, more preferably within 15 minutes to 1 hour after administering the compound of the present invention.
  • the dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like.
  • an administration form when the compound of the present invention is used in combination with a concomitant drug (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug; (2) Simultaneous administration of the two compounds obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug by the same administration route; (3) Administration of two types of preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug at the same administration route with a time difference; (4) Simultaneous administration by different administration routes of two preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug; (5) Administration of the two preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug at different time intervals in different administration routes (for example, administration in the order of the compound of the present invention and then the concomitant drug, Or administration in reverse order); Etc.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected on the basis of the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like. For example, when the administration subject is a human, 0.01 to 100 parts by weight of the concomitant drug may be used per 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • the compound of the present invention can be used in combination with non-drug therapy.
  • the compound of the present invention includes, for example, (1) surgery; (2) pressor chemotherapy using angiotensin II or the like; (3) gene therapy; (4) thermotherapy; (5) cryotherapy; (6) It can also be combined with non-drug therapies such as laser ablation; (7) radiation therapy;
  • treatment with the compound of the present invention and supportive therapy [(i) administration of antibiotics (for example, ⁇ -lactams such as pansporin, macrolides such as clarithromycin) for the co-occurrence of various infectious diseases; (ii) nutrition Administration of high-calorie infusions, amino acid preparations and multivitamins to improve disability; (iii) Morphine administration for pain relief; (iv) Nausea, vomiting, loss of appetite, diarrhea, leukopenia, thrombocytopenia, decreased hemoglobin concentration , Hair loss, hepatic disorder, renal disorder, DIC, administration of a drug that improves side effects such as fever, and (v) administration of a drug for suppressing multidrug resistance of cancer; etc.].
  • antibiotics for example, ⁇ -lactams such as pansporin, macrolides such as clarithromycin
  • the compound of the present invention is administered orally (including sustained release), intravenously (including bolus, infusion, inclusion body), subcutaneous administration and intramuscular injection. It is preferable to administer (including bolus, infusion, sustained release), transdermal administration, intratumoral administration, proximal administration, and the like.
  • the compound of the present invention when administered before the aforementioned non-drug therapy, for example, it can be administered once about 30 minutes to 24 hours before the aforementioned non-drug therapy, or about 3 times of the aforementioned non-drug therapy.
  • the administration can be divided into 1 to 3 cycles a month to 6 months ago.
  • cancer tissue can be reduced, so that the aforementioned non-drug therapy is facilitated.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is administered after the aforementioned non-drug therapy, it can be repeatedly administered, for example, in units of several weeks to 3 months, about 30 minutes to 24 hours after the aforementioned non-drug therapy.
  • the effect of the aforementioned non-drug therapy can be enhanced.
  • NMR proton nuclear magnetic resonance spectrum
  • MS Mass spectrum LC / MS: Liquid chromatograph mass spectrometer
  • ESI method Electrospray ionization method
  • APCI method atmospheric pressure chemical ionization method
  • HATU O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate
  • DBU 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido [1,2-a] azepine (1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene)
  • EGTA ethylene glycol bis-2-aminoethyl ether tetraacetic acid
  • BSA bovine serum albumin
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • Example 5 3- (3-Cyanophenyl) -N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide
  • Ethyl 5-bromoimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate To a solution of 6-bromopyridin-2-amine (5.0 g) in ethanol (40 mL), ethyl 3-bromo-2-oxopropa Noate (7.6 g) was added, and the mixture was heated to reflux with stirring for 13 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and then concentrated under reduced pressure.
  • the residue was suspended in ethyl acetate, and the precipitated solid was collected by filtration and washed with ethyl acetate.
  • the obtained solid was suspended in ethyl acetate and tetrahydrofuran, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was suspended in a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane (10: 1), and the precipitated solid was collected by filtration to give the title compound (7.2 g).
  • the obtained aqueous solution was concentrated under reduced pressure, the residue was suspended in a mixed solvent of methanol and tetrahydrofuran (2: 1), insoluble matters were filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was suspended in N, N-dimethylformamide (25 mL), and N '-(3,4-dichlorobenzyl) -N, N-dimethylethane-1,2-diamine (740 mg), HATU ( 1.3 g) and N-ethyldiisopropylamine (1.2 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 13.5 hours.
  • the reaction mixture was suspended in ethyl acetate, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane) to obtain the title compound (650 mg).
  • the reaction mixture was suspended in ethyl acetate, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, aqueous sodium thiosulfate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane) to give the title compound (510 mg).
  • Example 10 N- (2-aminoethyl) -5-bromo-N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (3,4-difluorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide hydrochloride tert
  • the title compound (110 mg) was obtained in the same manner as in Example 8 using -butyl (2-aminoethyl) carbamate.
  • Example 12 5-Bromo-N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methoxyphenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2 -Carboxamide hydrochloride A) Methyl 5-bromo-3- (4-fluoro-3-methoxyphenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate 4-fluoro-3-methoxybenzaldehyde (1.5 g) in tetrahydrofuran (20 mL ) To the solution was added methyl dichloroacetate (1.5 g) and the resulting mixture was cooled to -30 ° C.
  • the reaction mixture was diluted with tetrahydrofuran (5.0 mL), methanol (3.0 mL) and water (5.0 mL), 1N aqueous sodium hydroxide solution (5.0 mL) was added to the mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr.
  • the reaction mixture was suspended in ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane) to give the title compound (47 mg).
  • Example 17 N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -5-ethynyl-3- (4-fluoro-3-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2 -Carboxamide dihydrochloride A) Methyl 5-ethynyl-3- (4-fluoro-3-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate methyl 5-bromo-3- (4-fluoro-3-methylphenyl) To a mixed solution (3.0 mL) of imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate (184 mg) with 1,2-dimethoxyethane and water (5: 1), add [1,1-bis (diphenylphosphine).
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane) and further fractionated by HPLC (C18, mobile phase: water / acetonitrile (containing 0.1% trifluoroacetic acid)). The obtained fraction was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (28 mg).
  • reaction mixture was neutralized by adding 1N hydrochloric acid (0.9 mL), and the resulting solution was fractionated by HPLC (C18, mobile phase: water / acetonitrile (containing 0.1% trifluoroacetic acid)), The minute was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound (63 mg).
  • Example 22 N- [1- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a ] Pyridine-2-carboxamide hydrochloride A) Step A of Example 21 using N ′-[1- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] -N, N-dimethylethane-1,2-diamine 1- (3,4-dichlorophenyl) ethanone The title compound (5.6 g) was obtained by a method similar to that described above.
  • Example 23 N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -N- (2-hydroxyethyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide A) Add 2-aminoethanol (6.3 g) and acetic acid (5.0 mL) to a solution of 2-[(3,4-dichlorobenzyl) amino] ethanol 3,4-dichlorobenzaldehyde (15 g) in tetrahydrofuran (150 mL). The mixture was further stirred at room temperature for 2 hours. To the reaction mixture was added anhydrous magnesium sulfate (20 g), and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour.
  • Example 24 N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N- (2- (morpholin-4-yl) ethyl) imidazo [1,2-a] Pyridine-2-carboxamide dihydrochloride A) N- (3,4-dichlorobenzyl) -2- (morpholin-4-yl) ethanamine Using 2- (morpholin-4-yl) ethanamine in a manner similar to Example 1, Step A, Compound (10.5 g) was obtained.
  • Example 26 N- (3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl) -N- (2- (dimethylamino) ethyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2 -a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride A) Examples using N ′-[3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -N, N-dimethylethane-1,2-diamine 3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzaldehyde The title compound (1.1 g) was obtained by a method similar to that in Step 1 of 1.
  • Example 31 Ethyl 3- (3,4-dichlorophenyl) -3-([2- (dimethylamino) ethyl] ⁇ [3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine -2-yl] carbonyl ⁇ amino) propanoate
  • Ethyl 3- (3,4-dichlorophenyl) -3- ⁇ [2- (dimethylamino) ethyl] amino ⁇ propanoate Conducted using ethyl 3- (3,4-dichlorophenyl) -3-oxopropanoate In the same manner as in Step A of Example 29, the title compound (84 mg) was obtained.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in ethanol (12 mL), and anhydrous magnesium sulfate (2.6 g) and methylamine 40% methanol solution (3.5 g) were added.
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 7 hours and at 80 ° C. for 13.5 hours.
  • Insoluble material was filtered off, sodium borohydride (250 mg) was added to the filtrate at 0 ° C., and the reaction mixture was stirred at room temperature for 24 hr.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was suspended in 2N hydrochloric acid (15 mL) and stirred vigorously at room temperature.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane), and further fractionated by HPLC (C18, mobile phase: water / acetonitrile (containing 0.1% trifluoroacetic acid)). The obtained fraction was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (1.0 mL), 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution (1.0 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 mL) was added to the reaction mixture, the mixture was extracted with ethyl acetate, and the resulting organic layer was washed with saturated brine and then over anhydrous magnesium sulfate. Dried. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure.
  • Example 36 N- [1- (3,4-Dichlorophenyl) -3- (dimethylamino) propyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy Imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide trihydrochloride A) 1-(3,4-dichlorophenyl) -N 1 - [2- (dimethylamino) ethyl] -N 3, N 3 - dimethylpropane-1,3-diamine N, N-dimethyl-1,2 The title compound (490 mg) was obtained in the same manner as in Step C of Example 35 using diamine.
  • Example 38 N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -N- ⁇ 2-[(2-hydroxyethyl) (methyl) amino] ethyl ⁇ -5-methoxyimidazo [1 , 2-a] pyridine-2-carboxamide hydrochloride N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N- [2- (methylamino) ethyl ] To a solution of imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide hydrochloride (300 mg) in tetrahydrofuran (6.0 mL) was added 2-bromoethanol (0.24 mL) and triethylamine (0.40 mL).
  • the mixture was stirred for an hour and then at room temperature for 2 days.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (NH, methanol / ethyl acetate), and further fractionated by HPLC (C18, mobile phase: water / acetonitrile (containing 0.1% trifluoroacetic acid)).
  • the obtained fraction was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 39 N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -N- ⁇ 2-[(1H-imidazol-4-ylmethyl) (methyl) amino] ethyl ⁇ -5-methoxy Imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N- [2- ( To a solution of (methylamino) ethyl] imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide hydrochloride (55 mg) in tetrahydrofuran (3.0 mL), add 1H-imidazole-4-carbaldehyde (18 mL) and acetic acid (0.30 mL).
  • Example 40 N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -N- (2- ⁇ [3- (1H-imidazol-1-yl) benzyl] (methyl) amino ⁇ ethyl ) -5-Methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride
  • the title compound (26) was prepared in the same manner as in Example 39 using 3- (1H-imidazol-1-yl) benzaldehyde. mg).
  • the residue was separated by HPLC (C18, mobile phase: water / acetonitrile (containing 0.1% trifluoroacetic acid)), the obtained fraction was concentrated under reduced pressure, and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue. Extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was suspended in diethyl ether (10 mL), 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution (0.5 mL) was added, and the mixture was stirred.
  • Example 42 N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N- (2- ⁇ methyl [(2-methyl-1H-imidazol-4-yl) methyl ] Amino ⁇ ethyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N To a solution of-[2- (methylamino) ethyl] imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide (40 mg) in tetrahydrofuran (3.0 mL) was added 2-methyl-1H-imidazole-4-carbaldehyde (17 mg) and acetic acid (0.30 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min.
  • Example 44 N- ⁇ 2-[(2-cyanoethyl) (methyl) amino] ethyl ⁇ -N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1, 2-a] pyridine-2-carboxamide hydrochloride In the same manner as in Example 43 using 2-propenenitrile, the title compound (46 mg) was obtained. MS (ESI +): [M + H] + 568.2.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, concentrated under reduced pressure, the residue was diluted with diethyl ether (10 mL), and the resulting solid was collected by filtration.
  • the obtained solid was suspended in a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and extracted twice with ethyl acetate.
  • the combined organic layers were washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane) to give the title compound (162 mg).
  • the obtained solid was dissolved in methanol / tetrahydrofuran (1: 1) mixed solvent (4 mL), 2N aqueous sodium hydroxide solution (2 mL) was added, and the mixture was stirred with heating at 60 ° C. for 1 hr.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, and diluted with ethyl acetate (30 mL) and water (30 mL).
  • the obtained aqueous layer was washed with ethyl acetate, and 2N hydrochloric acid (2 mL) was added to adjust the pH to 4.
  • the mixture was extracted twice with ethyl acetate, and the combined organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Examples 54-63 Similar to the method described in Example 53, using 0.16 MN, N-dimethylformamide solution of 5-bromo-3- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylic acid and various amines. And synthesized.
  • a condensation reaction was performed using an amine protected with a tert-butyloxycarbonyl (Boc) group to obtain a target Boc protected product, and then treated with trifluoroacetic acid. The Boc group was removed, and the resulting residue was purified by preparative HPLC to obtain the desired product.
  • Boc tert-butyloxycarbonyl
  • Example 64 N- [1- (3,4-Dichlorophenyl) -3-hydroxypropyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1 , 2-a] pyridine-2-carboxamide ethyl 3- (3,4-dichlorophenyl) -3-([2- (dimethylamino) ethyl] ⁇ [3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-
  • the title compound (10 mg) was obtained in the same manner as in Example 30 using methoxyimidazo [1,2-a] pyridin-2-yl] carbonyl ⁇ amino) propanoate.
  • Example 65 N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- ⁇ 2-[(2,3-dihydroxypropyl) (methyl) amino] ethyl ⁇ -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N- ⁇ 2- (methylamino) ethyl ⁇ Imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide (52 mg) in tetrahydrofuran (1 mL) was added to DL-glyceraldehyde (18 mg), and acetic acid (0.1 mL) was added to the solution.
  • Example 83 N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- ⁇ 2-[(N, N-dimethyl-beta-alanyl) (methyl) amino] ethyl ⁇ -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5 -Methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N- [2 N, N-dimethyl-beta-alanine (17 mg), HATU (45 mg) mg) and pyridine (17 ⁇ L) were added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 1 hour.
  • the reaction mixture was suspended in ethyl acetate, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (NH, methanol / ethyl acetate), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was suspended in diethyl ether, 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution (0.5 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature. The precipitated solid was collected by filtration and washed with diethyl ether to obtain the title compound (39 mg).
  • Example 84 N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- (2- ⁇ [4- (dimethylamino) butanoyl] (methyl) amino ⁇ ethyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy Imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride 4- (dimethylamino) butanoic acid
  • the title compound (41 mg) was obtained in the same manner as in Example 83 using hydrochloride and triethylamine. .
  • Example 85 N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- ⁇ 2-[(N, N-diethyl-beta-alanyl) (methyl) amino] ethyl ⁇ -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5 -Methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride N, N-diethyl-beta-alanine In the same manner as in Example 83 using hydrochloride and triethylamine, the title compound (54 mg) Got. MS (ESI +): [M + H] + 642.2.
  • Example 87 N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -N- ⁇ 2-[(1H-indol-3-ylmethyl) amino] ethyl ⁇ -5-methoxyimidazo [1 , 2-a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride N- (2-aminoethyl) -N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo The title compound (17 mg) was obtained in the same manner as in Example 39 using [1,2-a] pyridine-2-carboxamide and 1H-indole-3-carbaldehyde.
  • the combined solution of the filtrate and the washing solution was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was suspended in methanol (15 mL), and sodium borohydride (0.54 g) was added at 4 ° C.
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 12 hours and then concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was suspended in 2N hydrochloric acid (20 mL) and stirred at room temperature.
  • the obtained aqueous suspension was washed with n-hexane, and 2N aqueous sodium hydroxide solution (30 mL) was added to adjust the pH to 14.
  • the mixture was extracted twice with ethyl acetate (50 mL), and the combined organic layer was washed with saturated brine (50 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 91 N- (3-Chloro-4-pyrrolidin-1-ylbenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2- a] pyridine-2-carboxamide trihydrochloride
  • Example 88 using 3-chloro-4-pyrrolidin-1-ylbenzaldehyde In the same manner as in Step E, the title compound was obtained as a mixture (0.92 g) containing 3-chloro-4-pyrrolidin-1-ylbenzaldehyde.
  • Example 92 N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3,5-dimethylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine -2-Carboxamide dihydrochloride A) Methyl 3- (4-fluoro-3,5-dimethylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate 4-fluoro-3,5-dimethylbenzaldehyde and 6-methoxypyridine The title compound (180 mg) was obtained in the same manner as in Step B of Example 8 using -2-amine.
  • Example 95 N- ⁇ 2-[(3-amino-3-oxopropyl) (methyl) amino] ethyl ⁇ -N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5- Methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide hydrochloride N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N- [2- ( A solution of (methylamino) ethyl] imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide (67 mg) and prop-2-enamide (0.5 g) in methanol (1 mL) was stirred at room temperature for 3 days.
  • Example 96 N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N- (2- ⁇ methyl [(1-methyl-1H-indol-3-yl) methyl ] Amino ⁇ ethyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide hydrochloride N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N- To a solution of [2- (methylamino) ethyl] imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide (52 mg) in tetrahydrofuran (3 mL) at room temperature, 1-methyl-1H-indole-3-carbaldehyde ( 32 mg) and acetic acid (0.3 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min.
  • 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-3-carbaldehyde (15 mg) and 2-methylpyridine borane complex (11 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours.
  • 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-3-carbaldehyde (15 mg) and 2-methylpyridine borane complex (11 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-3-carbaldehyde (15 mg) and 2-methylpyridine borane complex (11 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours.
  • Example 98 N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -N- ⁇ 2-[(1H-indazol-3-ylmethyl) (methyl) amino] ethyl ⁇ -5-methoxy
  • the title compound (54 mg) was obtained in the same manner as in Example 97 using imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide hydrochloride 1H-indazole-3-carbaldehyde.
  • Methyl 3-formyl-1H-indole-6-carboxylate (61 mg), 2-methylpyridine borane complex (16 mg), methanol (2 mL) and acetic acid (0.2 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • Methyl 3-formyl-1H-indole-6-carboxylate (61 mg) and 2-methylpyridine borane complex (16 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • 2-Methylpyridine borane complex (16 mg) was added and stirred at room temperature for 6 hours.
  • 2-Methylpyridine borane complex (16 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • Example 101 N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -N- ⁇ 2-[(1H-indol-3-ylmethyl) (methyl) amino] Ethyl ⁇ -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride N- [3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) ) -5-Methoxy-N- [2- (methylamino) ethyl] imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide (110 mg) in methanol (5 mL) and acetic acid (0.5 mL) at room temperature 1H-indole-3-carbaldehyde (145 mg) and 2-methylpyridine borane complex (43 mg) were added and stirred at room temperature for 3 days.
  • Example 102 N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N- (2- ⁇ [(7-methoxy-1H-indole- 3-yl) methyl] (methyl) amino ⁇ ethyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride 7-methoxy-1H-indole-3-carbaldehyde similar to Example 101 By the method, the title compound (38 mg) was obtained. MS (ESI +): [M + H] + 708.2.
  • Example 106 N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N- ⁇ 2- [methyl (pyrazolo [1,5-a] Pyridin-3-ylmethyl) amino] ethyl ⁇ imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide trihydrochloride Similar to Example 101 using pyrazolo [1,5-a] pyridine-3-carbaldehyde By the method, the title compound (46 mg) was obtained. MS (ESI +): [M + H] + 679.2.
  • Example 110 tert-butyl (2- ⁇ [2-([3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] ⁇ [3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a ] Pyridin-2-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl] (methyl) amino ⁇ ethyl) carbamate
  • N- (2-aminoethyl) -N-methylethane-1,2-diamine (5.86 g) in tetrahydrofuran (30 mL )
  • a solution of di-tert-butyl dicarbonate (5.46 g) in tetrahydrofuran (30 mL) was added to the solution at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 10% aqueous sodium carbonate solution was added to the resulting residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the obtained organic layer was washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified successively by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane) and (methanol / ethyl acetate) to give the title compound (813 mg).
  • Example 111 N- ⁇ 2-[(2-aminoethyl) (methyl) amino] ethyl ⁇ -N- [3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl)- 5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide tert-butyl (2- ⁇ [2-([3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] ⁇ [3- (4-fluoro- Similar to Step C of Example 100, using 3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridin-2-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl] (methyl) amino ⁇ ethyl) carbamate By the method, the title compound (1.03 g) was obtained.
  • Example 112 N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N- [2- (methyl ⁇ 2-[(methylsulfonyl) amino ] Ethyl ⁇ amino) ethyl] imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride N- ⁇ 2-[(2-aminoethyl) (methyl) amino] ethyl ⁇ -N- [3-chloro- 4- (Trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide (59 mg) in ethyl acetate (5 mL) To the solution were added 10% aqueous sodium carbonate solution (2 mL) and methanesulfonyl chloride (0.016 mL) at room temperature, and the mixture
  • the organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate.
  • the obtained organic layers were combined, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (NH, methanol / ethyl acetate), and the obtained fraction was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in diethyl ether (5 mL) and ethyl acetate (0.5 mL), and 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution (0.1 mL) was added.
  • Example 113 N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N- ⁇ 2- [methyl (methylsulfonyl) amino] ethyl ⁇ imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide hydrochloride N- [3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N- To a solution of [2- (methylamino) ethyl] imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide (60 mg) in tetrahydrofuran (1 mL) at room temperature, pyridine (18 ⁇ L), triethylamine (31 ⁇ L), And methanesulfonyl chloride (9.3 ⁇ L) was added and stirred for 1 hour.
  • Example 114 N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -N- ⁇ 2-[(2,3-dihydroxypropyl) amino] ethyl ⁇ -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5 - methoxy imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride
  • A) tert-butyl (2- ⁇ [3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] amino ⁇ ethyl) carbamate Similar to step A of Example 100 using tert-butyl (2-aminoethyl) carbamate the method to obtain the title compound (1.22 g).
  • Example 116 N- ⁇ 1- (3,4-dichlorophenyl) -2-[(N, N-dimethylglycyl) amino] ethyl ⁇ -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N-methyl Imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide
  • HATU (8.9 g) and N-ethyldiisopropylamine (8.8 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 19.5 hours.
  • the reaction mixture was diluted with water and diethyl ether, and the insoluble material was filtered off.
  • the filtrate was suspended in 2N hydrochloric acid (20 mL) and stirred at room temperature.
  • the obtained aqueous suspension was washed with ethyl acetate, and 8N aqueous sodium hydroxide solution (6 mL) was added to adjust the pH to 14.
  • the mixture was extracted twice with ethyl acetate, and the combined organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Example 119 3- (3,4-dichlorophenyl) -3-([2- (dimethylamino) ethyl] ⁇ [3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine- 2-yl] carbonyl ⁇ amino) propanoic acid ethyl 3- (3,4-dichlorophenyl) -3-([2- (dimethylamino) ethyl] ⁇ [3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5- Methoxyimidazo [1,2-a] pyridin-2-yl] carbonyl ⁇ amino) propanoate (2.3 g) in tetrahydrofuran (3.5 mL) and methanol (3.5 mL) at 0 ° C.
  • Example 120 N- ⁇ 1- (3,4-dichlorophenyl) -3-[(2-hydroxyethyl) amino] -3-oxopropyl ⁇ -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro- 3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide 3- (3,4-dichlorophenyl) -3-([2- (dimethylamino) ethyl] ⁇ [3- (4 -Fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridin-2-yl] carbonyl ⁇ amino) propanoic acid (150 mg) to a solution of N, N-dimethylformamide (1.5 mL) Add 2-aminoethanol (19 mg), 1-hydroxybenzotriazole (42 mg), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodi
  • 2-Methylpyridine borane complex (340 mg) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was suspended in 2N hydrochloric acid (20 mL). The obtained aqueous suspension was washed with ethyl acetate / n-hexane (1/1), then 8N aqueous sodium hydroxide solution (5.0 mL) and 2N aqueous sodium hydroxide solution (3.0 mL) were added to adjust the pH to 14. did. The mixture was extracted three times with ethyl acetate, and the combined organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained oil was diluted with tetrahydrofuran (6 mL) and methanol (6.0 mL), 2N aqueous sodium hydroxide solution (8.0 mL) was added at 60 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 40 min.
  • the organic solvent was distilled off under reduced pressure, and 6N hydrochloric acid (2.0 mL) and 2N hydrochloric acid (2.0 mL) were added to the resulting aqueous residue at 0 ° C. to adjust the pH to 7.
  • the precipitated solid was collected by filtration and washed with water to give the title compound (1.2 g).
  • Example 129 N-[(5-Chloro-1H-indol-2-yl) methyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1 , 2-a] pyridine-2-carboxamide A) N '-[(5-Chloro-1H-indol-2-yl) methyl] -N, N-dimethylethane-1,2-diamine with 5-chloro-1H-indole-2-carbaldehyde In the same manner as in Step B of Example 117, the title compound (690 mg) was obtained.
  • Example 130 N- [2- (Dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N- ⁇ [6- (trifluoromethyl) -1-benzothiophen-2-yl] Methyl ⁇ imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide A) N, N-dimethyl-N '- ⁇ [6- (trifluoromethyl) -1-benzothiophen-2-yl] methyl ⁇ ethane-1,2-diamine 6- (trifluoromethyl) -1-benzo The title compound (560 mg) was obtained in the same manner as in Step B of Example 117 using thiophene-2-carbaldehyde.
  • Example 132 N-[(3,4-dichlorophenyl) (1H-imidazol-2-yl) methyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy Imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride A) To a solution of (3,4-dichlorophenyl) (1H-imidazol-2-yl) methanone 3,4-dichlorobenzoyl chloride (1.2 g) in pyridine (5.0 mL) at 0 ° C, 1H-imidazole (170 mg) and Triethylamine (0.7 mL) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes.
  • reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for an additional 45 minutes.
  • 4N aqueous sodium hydroxide solution 5.0 mL
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, water (50 mL) was added and the mixture was extracted twice with ethyl acetate.
  • the combined organic layers were washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (370 mg).
  • N, N-dimethylethane-1,2-diamine (0.27 mL) and titanium (IV) isopropoxide (0.27 mL) were added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred at room temperature for 18 hours.
  • Sodium cyanoborohydride (60 mg) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr.
  • Sodium borohydride (110 mg) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 8 hr.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, water (1.0 mL) was added, and the resulting insoluble material was filtered off and washed with ethyl acetate.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature and the resulting insoluble material was filtered off.
  • the filtrate was diluted with water (500 mL), and ethanol was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained aqueous mixture was washed with diethyl ether (500 mL), and the diethyl ether layer was extracted with 1N hydrochloric acid (500 mL).
  • the combined aqueous layer was adjusted to pH 10 with 8N aqueous sodium hydroxide solution (50 mL).
  • the aqueous layer was extracted twice with diethyl ether, and the combined organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Example 135 N- [3-amino-1- (3,4-dichlorophenyl) propyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1 , 2-a] pyridine-2-carboxamide tert-butyl [3- (3,4-dichlorophenyl) -3-([2- (dimethylamino) ethyl] ⁇ [3- (4-fluoro-3-methylphenyl) To a solution of -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridin-2-yl] carbonyl ⁇ amino) propyl] carbamate (1.9 g) in toluene (15 mL) was added trifluoroacetic acid (5.0 mL) at room temperature.
  • Example 138 N- ⁇ 1- (3,4-dichlorophenyl) -3-[(ethylcarbamoyl) amino] propyl ⁇ -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl)- 5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride N- [3-amino-1- (3,4-dichlorophenyl) propyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl]- Add isocyanatoethane (24 ⁇ L) to a solution of 3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide (75 mg) in pyridine (1.0 mL).
  • the mixture was further stirred at room temperature for 14 hours.
  • the solvent was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was suspended in a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted twice with ethyl acetate.
  • the combined organic layers were washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure.
  • Example 139 N- ⁇ 1- (3,4-dichlorophenyl) -3-[(1H-indol-2-ylmethyl) amino] propyl ⁇ -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3 -Methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide N- [3-amino-1- (3,4-dichlorophenyl) propyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl ] -3- (4-Fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide (240 mg) in methanol (1.2 mL) in acetic acid (0.12 mL), 1H -Indole-2-carbaldehyde (73 mg) and 2-methylpyridine borane complex (58 mg) were added,
  • Example 140 N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- [2- (diethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2- Carboxamide N '-(3,4-dichlorobenzyl) -N, N-diethylethane-1,2-diamine was used in the same manner as in Step G of Example 134 to obtain the title compound (36 mg). . MS (ESI +): [M + H] + 557.2.
  • Example 141 N- (3-aminopropyl) -N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide
  • Example 144 N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- ⁇ 3-[(2,3-dihydroxypropyl) amino] propyl ⁇ -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1, 2-a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride N- (3-aminopropyl) -N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [ 1,2-a] pyridine-2-carboxamide (61 mg) in methanol (0.4 mL) in acetic acid (40 ⁇ L), 2,3-dihydroxypropanal (13 mg) and 2-methylpyridine borane complex (16 mg ) was added and stirred at room temperature for 6 hours.
  • a saturated aqueous sodium carbonate solution (30 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane), the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethyl acetate (0.4 mL). Ethyl solution (0.4 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 1N hydrochloric acid (50 mL) and citric acid (10 g) were added to the obtained residue, and the resulting acidic suspension was extracted twice with ethyl acetate (75 mL). .
  • the combined organic layers were extracted twice with 1N aqueous sodium hydroxide solution (75 mL) and once with 2N aqueous sodium hydroxide solution (75 mL) .
  • the combined aqueous layer was diluted with 6N hydrochloric acid (40 mL). Acidified.
  • the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate, and the combined organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the reaction mixture was cooled to 0 ° C., and water (1.4 mL), 1N aqueous sodium hydroxide solution (1.4 mL) and water (4.2 mL) were sequentially added.
  • the resulting insoluble material was filtered off using celite and washed with ethyl acetate.
  • the combined filtrate and washings were concentrated under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in ethyl acetate (75 mL), and the organic layer was extracted with 0.1 N hydrochloric acid (75 mL).
  • the aqueous layer was neutralized with 8N aqueous sodium hydroxide solution (1.0 mL) and extracted twice with ethyl acetate.
  • Example 146 5-cyclopropyl-N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyridine- 2-Carboxamide dihydrochloride Similar to Step D of Example 133, using 5-cyclopropyl-3- (4-fluoro-3-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylic acid By the method, the title compound (83 mg) was obtained. MS (ESI +): [M + H] + 539.2.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane, then methanol / ethyl acetate), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure.
  • Example 148 N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -N- ⁇ 3-[(1H-indol-3-ylmethyl) amino] butyl ⁇ - 5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide N- (3-aminobutyl) -N- [3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3
  • the title compound (67 mg) was prepared in the same manner as in Example 139 using -methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide and 1H-indole-3-carbaldehyde.
  • Example 150 N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluorophenyl) -5-methylimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide 5- Bromo-N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide (73 mg) To a mixed solution of 1,2-dimethoxyethane (12 mL) and water (0.13 mL), trimethylboroxine (45 ⁇ L), [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride dichloromethane complex (21 mg) and cesium carbonate (170 mg) were added, and the mixture was stirred at 100 ° C.
  • Example 151 N- (6-Aminohexyl) -N- [3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] Pyridine-2-carboxamide
  • Step B of Example 145 the title compound (1.5 g) was obtained.

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Abstract

Disclosed is a compound heterocyclic ring derivative which has a CENP-E inhibition activity, is useful for the prevention or treatment of cancer or the like, and has excellent pharmacological efficacy. Specifically disclosed is a compound represented by formula (I) [wherein each symbol is as defined in the description] or a salt thereof.

Description

複素環化合物Heterocyclic compounds
　本発明は、ＣＥＮＰ－Ｅ阻害活性を有し、癌の予防または治療等に有用な複素環化合物ならびにその用途に関する。 The present invention relates to a heterocyclic compound having CENP-E inhibitory activity and useful for the prevention or treatment of cancer and the use thereof.
［発明の背景］
　Centromere-associated protein-E（本明細書中、「ＣＥＮＰ－Ｅ」とも称される）は、キネシンスーパーファミリーに属するモーター蛋白質の一つである（非特許文献１）。ＣＥＮＰ－Ｅは、有糸分裂中期の染色体整列が正常に行われるために必要な因子であり、ＣＥＮＰ－Ｅ機能を欠損した細胞においては、有糸分裂中期の染色体不整列が生じることが知られている（非特許文献２）。ＣＥＮＰ－Ｅ機能を阻害すると染色体整列が生じず、紡錘体形成チェックポイント（spindle assembly checkpoint (SACと称されることもある)）が活性化され、細胞死が誘導される（非特許文献３）。ＣＥＮＰ－Ｅ機能低下により抗癌効果が得られることから、ＣＥＮＰ－Ｅの機能の阻害は癌治療の有効な方法の一つであることが示唆されている（非特許文献４）。 [Background of the invention]
Centromere-associated protein-E (also referred to herein as “CENP-E”) is one of the motor proteins belonging to the kinesin superfamily (Non-patent Document 1). CENP-E is a factor necessary for normal mitotic chromosome alignment, and it is known that mitotic chromosomal misalignment occurs in cells lacking CENP-E function. (Non-Patent Document 2). When CENP-E function is inhibited, chromosome alignment does not occur, and a spindle assembly checkpoint (also referred to as SAC) is activated and cell death is induced (Non-patent Document 3). . Since the anticancer effect is obtained by lowering the CENP-E function, it has been suggested that the inhibition of the function of CENP-E is one of effective methods for cancer treatment (Non-patent Document 4).
　ＣＥＮＰ－Ｅ阻害活性を有する化合物として、以下の文献に記載の化合物が知られている。 As compounds having CENP-E inhibitory activity, compounds described in the following documents are known.
（１）特許文献１に開示された化合物 (1) Compound disclosed in Patent Document 1
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
[式中、
Ｒ１は置換されていてもよいアリール等を；
Ｘは－ＣＯまたは－ＳＯ２－等を；
Ｒ２は水素または置換されていてもよい低級アルキル等を；
Ｗは－ＣＲ４－、－ＣＨ２ＣＲ４－、またはＮを；
Ｒ３は－ＣＯ－Ｒ７、水素、置換されていてもよいアルキル等を；
Ｒ４は水素または置換されていてもよいアルキルを；
Ｒ５は水素、ヒドロキシル、置換されていてもよいアミノ等を；
Ｒ６は水素、置換されていてもよいアルキル等を；
Ｒ７は置換されていてもよい低級アルキル等を示す。]
で表される化合物。 [Where
R 1 represents optionally substituted aryl or the like;
X represents —CO or —SO 2 — or the like;
R 2 represents hydrogen or optionally substituted lower alkyl or the like;
W represents —CR 4 —, —CH 2 CR 4 —, or N;
R 3 represents —CO—R 7 , hydrogen, optionally substituted alkyl, etc .;
R 4 is hydrogen or optionally substituted alkyl;
R 5 represents hydrogen, hydroxyl, optionally substituted amino, etc .;
R 6 represents hydrogen, optionally substituted alkyl, or the like;
R 7 represents an optionally substituted lower alkyl or the like. ]
A compound represented by
　特許文献１には、具体的には、以下の化合物等が開示されている： Patent Document 1 specifically discloses the following compounds and the like:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　GSK-923295は、非特許文献５および非特許文献６にも開示されている。 GSK-923295 is also disclosed in Non-Patent Document 5 and Non-Patent Document 6.
（２）特許文献２に開示された化合物 (2) Compound disclosed in Patent Document 2
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
［式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいシクロアルキル等を；
Ｘは、－ＣＯまたは－ＳＯ２－を；
Ｒ２は、水素または置換されていてもよい低級アルキルを；
Ｗは、－ＣＲ８－、－ＣＨ２ＣＲ８－またはＮを；
Ｒ３は、－ＣＯ－Ｒ７、水素、置換されていてもよいアルキル等を；
Ｒ４は、ハロ、置換されていてもよいアルキル等を；
Ｒ５は、ハロ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ等を；
Ｒ６は、置換されていてもよいアルキル等を；
Ｒ７は、置換されていてもよい低級アルキル等を；
Ｒ８は、水素または置換されていてもよいアルキルを；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になってオキソ基を示し；あるいは
Ｒ４およびＲ８は、それらが結合している炭素と一緒になってＣ＝Ｃ基を形成し、Ｒ５は、水素または置換されていてもよい低級アルキルを示す。］
で表される化合物。
（３）特許文献３に開示された化合物
式Ｉ： [Where:
R 1 represents an optionally substituted cycloalkyl or the like;
X represents —CO or —SO 2 —;
R 2 represents hydrogen or optionally substituted lower alkyl;
W represents —CR 8 —, —CH 2 CR 8 — or N;
R 3 represents —CO—R 7 , hydrogen, optionally substituted alkyl, etc .;
R 4 represents halo, optionally substituted alkyl or the like;
R 5 represents halo, hydroxy, optionally substituted amino and the like;
R 6 represents an optionally substituted alkyl or the like;
R 7 represents an optionally substituted lower alkyl or the like;
R 8 represents hydrogen or optionally substituted alkyl; or R 4 and R 5 together with the carbon to which they are attached represent an oxo group; or R 4 and R 8 represent Together with the carbons attached to form a C = C group, R 5 represents hydrogen or an optionally substituted lower alkyl. ]
A compound represented by
(3) Compound Formula I disclosed in Patent Document 3:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
［式中、
Ｒ１は、水素、必要に応じて置換されているアルキル等を；
Ｒ２は、必要に応じて置換されているアルキル等を；
ｎは、０、１、２、もしくは３を；
Ｒ３は、ハロ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルコキシ等を；あるいは
Ｒ１とＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、必要に応じて置換されている４～７員環を示し；あるいは
－ＮＲ１Ｒ２基のオルト位に位置するＲ３は、Ｒ１またはＲ２と、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５～７員環を形成する。］
で表される化合物。
（４）特許文献４に開示された化合物 [Where:
R 1 is hydrogen, optionally substituted alkyl, etc .;
R 2 represents an optionally substituted alkyl or the like;
n is 0, 1, 2, or 3;
R 3 is halo, cyano, carboxy, nitro, hydroxy, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkoxy, etc .; or R 1 and R 2 are the nitrogen to which they are attached Taken together represent an optionally substituted 4- to 7-membered ring; or R 3 located in the ortho position of the —NR 1 R 2 group is R 1 or R 2 and the atom to which they are attached. Together with, forms an optionally substituted 5- to 7-membered ring. ]
A compound represented by
(4) Compound disclosed in Patent Document 4
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　［式中
Ｒ１は、場合により置換されているシクロアルキル等を；
Ｘは、－（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ、－（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎＣ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１４）、－Ｏ（ＣＲ１０Ｒ１１）ｐ－、またはＮＲ８－を；
Ｙは、ＸとＺを連結する直接結合、－Ｃ（Ｏ）－、または－Ｃ（＝Ｎ－Ｒ９）－を；
Ｚは、－（ＣＲ１０Ｒ１１）ｑ、－（ＣＲ１０Ｒ１１）ｒＣ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１４）、－Ｏ（ＣＲ１０Ｒ１１）ｓ－、またはＮＲ８－を；
Ｒ８は、－ＣＯ－Ｒ７、水素、アルコキシ、場合により置換されているアルキル等を；
Ｒ９は、水素、アルコキシ、場合により置換されているアルキル等を；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、ヒドロキシ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアリール等を；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、場合により置換されているアルキル等を；
ｍは、０、１、または２を；
ｎは０または１を；
ｐは、０、１、または２を；
ｑは、０、１、または２を；
ｒは０または１を；
ｓは、０、１、または２を；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、場合により置換されているアルコキシ等を；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、場合により置換されているアルキル等を示し；あるいは
Ｒ２およびＲ４は、それらが結合している炭素と一緒になって、場合により置換されている３～７員環を形成し；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素と一緒になって、場合により置換されている３～７員環を形成し；および
Ｒ７は、場合により置換されている低級アルキル、場合により置換されているアリール、ヒドロキシ、場合により置換されているアミノ等を示す。］
で表される化合物。
（５）非特許文献７に開示された化合物 [Wherein R 1 represents an optionally substituted cycloalkyl or the like;
X represents — (CR 10 R 11 ) m , — (CR 10 R 11 ) n C (R 13 ) ═C (R 14 ), —O (CR 10 R 11 ) p —, or NR 8 —;
Y represents a direct bond connecting X and Z, —C (O) —, or —C (═N—R 9 ) —;
Z is, - (CR 10 R 11) q, - (CR 10 R 11) r C (R 13) = C (R 14), - O (CR 10 R 11) s -, or NR 8 - a;
R 8 represents —CO—R 7 , hydrogen, alkoxy, optionally substituted alkyl, etc .;
R 9 represents hydrogen, alkoxy, optionally substituted alkyl or the like;
R 10 and R 11 are independently hydrogen, hydroxy, optionally substituted alkyl, optionally substituted aryl, etc .;
R 13 and R 14 are independently hydrogen, optionally substituted alkyl, etc .;
m is 0, 1, or 2;
n is 0 or 1;
p is 0, 1, or 2;
q is 0, 1, or 2;
r is 0 or 1;
s is 0, 1, or 2;
R 2 represents hydrogen, hydroxy, optionally substituted alkoxy or the like;
R 3 and R 4 independently represent hydrogen, optionally substituted alkyl, etc .; or R 2 and R 4 together with the carbon to which they are attached are optionally substituted R 2 and R 3 together with the carbon to which they are attached form an optionally substituted 3-7 membered ring; and R 7 is , Optionally substituted lower alkyl, optionally substituted aryl, hydroxy, optionally substituted amino, and the like. ]
A compound represented by
(5) Compounds disclosed in Non-Patent Document 7
　ＵＡ62784は、非特許文献８にも開示されている。 UA62784 is also disclosed in Non-Patent Document 8.
　イミダゾピリジン誘導体としては、以下の化合物が報告されている。
（１）特許文献５に開示されたＪＮＫ１及びＥＲＫ阻害薬であり、癌等の治療に有用な式： The following compounds have been reported as imidazopyridine derivatives.
(1) A formula that is a JNK1 and ERK inhibitor disclosed in Patent Document 5 and is useful for treating cancer and the like:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
［式中、
Ｋは、ＣＨ、Ｎ、－Ｃ（置換されていてもよいアルキル）－等を；
Ｌは、ＣＨまたはＮを；
ＱＡは、Ｈ、アルキル、無置換へテロアリール、置換へテロアリール等を；
ＱＢは、Ｈ、アルキル、アリール等を；
ＱＣは、Ｈ、－ＣＯＮ（Ｒ１２）２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＨ２、－ＮＨアルキル等を；
ＱＤは、Ｈまたはアルキルを示す。］
で表される化合物。 [Where:
K represents CH, N, —C (optionally substituted alkyl) — or the like;
L represents CH or N;
Q A represents H, alkyl, unsubstituted heteroaryl, substituted heteroaryl, etc .;
Q B represents H, alkyl, aryl or the like;
Q C is, H, -CON (R 12) 2, -N (R 12) 2, -NH 2, and -NH-alkyl or the like;
Q D represents H or alkyl. ]
A compound represented by
（２）特許文献６に開示された電位依存性Ｋ＋チャネル（ＫＣＮＱ２，ＫＣＮＱ３）調節剤であり、片頭痛、脳腫瘍等の治療に有用な式： (2) A voltage-dependent K + channel (KCNQ2, KCNQ3) modulator disclosed in Patent Document 6 and useful for treating migraine, brain tumors, and the like:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
［式中、
Ｑ、ＷおよびＺは、全て炭素原子か、あるいは何れか一つが窒素原子で、他は炭素原子を；
Ｘは、炭素原子または窒素原子を；
Ｙは、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯ－ＮＲ５－、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ５－ＣＯ－、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２－ＮＲ５－等（ここでｎ：０～６を示し、Ｒ５：Ｈ、置換されていてもよいＣ１－７アルキル等を示す。）を；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれＨ、置換されていてもよいＣ１－７アルキル、ＣＮ、ＣＦ３等を；
Ｒ３は、ＣＦ３、置換されていてもよいＣ１－９アルキル、置換されていてもよいアリール等を；
Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１－９アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール等を；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれＨ、ハロ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルコキシ等を；
Ｚ１は、＝Ｎ－ＯＲ＝Ｃ（Ｒ１６）－、Ｚ２は、＝Ｎ－ＯＲ＝Ｃ（Ｒ１７）－（ここで、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれＨ、Ｃ１－８アルキル、－ＣＮ等を示す）を示す。］
で表される化合物。 [Where:
Q, W and Z are all carbon atoms, or any one is a nitrogen atom and the other is a carbon atom;
X represents a carbon atom or a nitrogen atom;
Y represents — (CH 2 ) n —CO—NR 5 —, — (CH 2 ) n —NR 5 —CO—, — (CH 2 ) n —SO 2 —NR 5 — and the like (where n = 0 to 6 represents R 5 : H, optionally substituted C 1-7 alkyl, etc.);
R 1 and R 2 are each H, optionally substituted C 1-7 alkyl, CN, CF 3 and the like;
R 3 represents CF 3 , optionally substituted C 1-9 alkyl, optionally substituted aryl, etc .;
R 4 represents an optionally substituted C 1-9 alkyl, an optionally substituted aryl, an optionally substituted heteroaryl, and the like;
R 11 and R 12 are each H, halo, C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy and the like;
Z 1 is ═N—OR═C (R 16 ) —, Z 2 is ═N—OR═C (R 17 ) — (where R 16 and R 17 are H, C 1-8 alkyl, respectively) , -CN, etc.). ]
A compound represented by
（３）特許文献７に開示されたＧｎＲＨアンタゴニストであり、精巣癌、乳癌等の治療に有用な式： (3) A GnRH antagonist disclosed in Patent Document 7 and useful for the treatment of testicular cancer, breast cancer and the like:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
［式中、
Ｒ１～Ｒ３は、それぞれＨ、Ｃを介する基、Ｎを介する基、Ｏを介する基またはＳを介する基を；
Ａ環：Ｒ３以外に置換基を有していてもよい環を示す。］
で表される化合物。 [Where:
R 1 to R 3 each represents a group via H, C, a group via N, a group via O or a group via S;
Ring A: A ring optionally having a substituent other than R 3 is shown. ]
A compound represented by
（４）特許文献８に開示されたＨＤＡＣ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤であり、癌等の治療に有用な式： (4) HDAC inhibitor and CDK inhibitor disclosed in Patent Document 8 and useful for the treatment of cancer and the like:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
［式中、
Ｒ１～Ｒ５は、それぞれＨ、ハロ、置換されていてもよいＣ１－１０アルキル、置換されていてもよいカルバモイル、または置換されていてもよいＮ－（Ｃ１－１０アルキル）カルバモイルを；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、置換されていてもよいＣ１－１０アルキル、置換されていてもよいカルバモイル、または置換されていてもよいＮ－（Ｃ１－１０アルキル）カルバモイルを；
Ｘは、フェニルまたは５または６－員のヘテロアリールを；
Ｒ７は、置換基を；
ｎは、０～４を；
Ｒ８は、Ｈ、アリール、ヘテロアリール等を；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール等を示す。］
で表される化合物。 [Where:
R 1 ~ R 5 are each H, halo, optionally substituted C 1-10 alkyl, carbamoyl which may be substituted, or optionally substituted N- and (C 1-10 alkyl) carbamoyl ;
R 6 is, H, halo, optionally substituted C 1-10 alkyl, carbamoyl which may be substituted, or optionally substituted N- and (C 1-10 alkyl) carbamoyl;
X is phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl;
R 7 represents a substituent;
n is 0 to 4;
R 8 represents H, aryl, heteroaryl or the like;
R 9 represents H, alkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl or the like. ]
A compound represented by
（５）特許文献９に開示された抗腫瘍化合物である、式： (5) The antitumor compound disclosed in Patent Document 9, the formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
［式中、
Ｒ１は、式Ｒ９－Ｘ２－基（Ｒ９は、Ｈ、炭素数１ないし６個のアルキル基、１ないし３置換された炭素数１ないし６個のアルキル基等を、Ｘ２は、単結合、カルボニル基、スルホニル基等を示す。）を；
Ｒ２は、Ｈを；
Ｒ３～Ｒ８は、それぞれハロ、シアノ、ニトロ、またはＲ１０－Ｘ３（Ｒ１０は、Ｈ、炭素数１ないし６個のアルキル基、１ないし３置換された炭素数１ないし６個のアルキル基等を、Ｘ３は、単結合、酸素原子（－Ｏ－）、硫黄原子（－Ｓ－）等を示す。）を；
Ｘ１は、酸素原子、硫黄原子またはＮＨを示す。］
で表される化合物。 [Where:
R 1 is a group of the formula R 9 —X 2 — (R 9 is H, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, 1 to 3 substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, etc., and X 2 is A single bond, a carbonyl group, a sulfonyl group, etc.);
R 2 represents H;
R 3 to R 8 are each halo, cyano, nitro, or R 10 -X 3 (R 10 is H, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, 1 to 3 carbon atoms having 1 to 6 carbon atoms substituted) An alkyl group or the like, X 3 represents a single bond, an oxygen atom (—O—), a sulfur atom (—S—) or the like);
X 1 represents an oxygen atom, a sulfur atom or NH. ]
A compound represented by
（６）特許文献１０に開示されたＧｎＲＨアンタゴニストであり、精巣癌、乳癌等の治療に有用な式： (6) A GnRH antagonist disclosed in Patent Document 10 and useful for the treatment of testicular cancer, breast cancer and the like:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
［式中、
Ｒ１は、－Ｃ（Ｘ）ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ５ＮＲ６等を；
Ｒ２は、Ｈ、置換されていてもよいＣ１－８アルキル、置換されていてもよいアリール等を；
Ａは、結合、置換されていてもよいＣ１－８アルキレン、または少なくとも１つのアルキレンを有するＣ２－１２の基を；
ａは、０～８を；
Ｒ３およびＲ４の一方は下記(iii)、他方は(iv)を
　(iii)：Ｈ、－ＺＲ９、ハロ、置換されていてもよいヘテロ環等を、
　(iv)：－Ｚ’－Ｍ（ここで、Ｍは、単環または二環式芳香環等を、Ｚ’は、結合、Ｃ１－８アルキレン等を示す。）；
Ｙは、結合、Ｃ１－８アルキレン、少なくとも１つのアルケン２重結合を有するＣ２－１２の基、または少なくとも１つのアルキン３重結合を有するＣ２－１２の基を；
Ｂは、さらに置換基を有していてもよい環を示す。］
で表される化合物。 [Where:
R 1 represents —C (X) NR 5 R 6 , —C (═NCN) NR 5 NR 6 and the like;
R 2 represents H, optionally substituted C 1-8 alkyl, optionally substituted aryl, etc .;
A represents a bond, an optionally substituted C 1-8 alkylene, or a C 2-12 group having at least one alkylene;
a represents 0 to 8;
One of R 3 and R 4 is the following (iii), the other is (iv) (iii): H, -ZR 9 , halo, an optionally substituted heterocycle, etc.
(iv): —Z′-M (wherein M represents a monocyclic or bicyclic aromatic ring, etc., and Z ′ represents a bond, C 1-8 alkylene, etc.);
Y is a bond, C 1-8 alkylene, a C 2-12 having at least one alkene double bond group, or a group of C 2-12 having at least one alkyne triple bonds;
B represents a ring which may further have a substituent. ]
A compound represented by
（７）特許文献１１に開示されたＨＣＶ、ＨＩＶ等の治療に有用な式： (7) Formulas useful for the treatment of HCV, HIV and the like disclosed in Patent Document 11:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
［式中、
Ｗ１、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ６、Ｗ８およびＷ９は、それぞれＣまたはＮを；
Ｒ２は、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、－ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、－ＣＯＲ１２等を；
Ｒ５は、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル等を；
Ｒ７は、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル等を示す。］
で表される化合物。 [Where:
W 1 , W 3 , W 4 , W 6 , W 8 and W 9 are each C or N;
R 2 is halo, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, —CONR 10 R 11 , —COR 12 or the like;
R 5 represents halo, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, and the like;
R 7 represents halo, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl and the like. ]
A compound represented by
（８）特許文献１２に開示されたＡＣＡＴ阻害剤であり、高コレステロール血症等の治療に有用な式： (8) ACAT inhibitor disclosed in Patent Document 12 and useful for the treatment of hypercholesterolemia and the like:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれＨ、ハロ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－８アルコキシ等をあるいは一緒になってＣ３－５アルキレンを；
Ｒ３～Ｒ７は、それぞれＨ、ハロ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ１－８ハロアルコキシ等を；
Ａは、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－または－（ＣＨ２）４－を；
Ｂは、－ＮＨ－または－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ８）－（Ｒ８はＨ、Ｃ１－１０アルキルまたはＣ７－１０アラルキルを示す。）を示す。］
で表される化合物。 [Where:
R 1 and R 2 are each H, halo, C 1-10 alkyl, C 1-8 alkoxy and the like together or together with C 3-5 alkylene;
R 3 to R 7 are each H, halo, C 1-10 alkyl, C 1-8 alkoxy, C 1-8 haloalkoxy and the like;
A represents —CH═CH—CH═CH— or — (CH 2 ) 4 —;
B represents —NH— or —CH 2 —N (R 8 ) — (R 8 represents H, C 1-10 alkyl or C 7-10 aralkyl). ]
A compound represented by
（９）特許文献１３に開示されたＬＸＲ機能調節剤であり、炎症性疾患、心血管病等の治療に有用な式： (9) LXR function regulator disclosed in Patent Document 13, which is useful for treating inflammatory diseases, cardiovascular diseases and the like:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６－１０アリール等を；
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、または置換されていてもよいＣ６－１０ヘテロアルキルを；
Ｒ３～Ｒ５は、それぞれＨ、ハロ、置換されていてもよいＣ１－６アルキル等を；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、置換されていてもよいＣ１－６アルキル等を示す。］
で表される化合物。 [Where:
R 1 is H, an optionally substituted C 1-6 alkyl, an optionally substituted C 2-6 alkenyl, an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl, an optionally substituted C 6-10 aryl, etc .;
R 2 represents an optionally substituted C 6-10 aryl, or an optionally substituted C 6-10 heteroalkyl;
R 3 to R 5 are each H, halo, optionally substituted C 1-6 alkyl and the like;
R 6 represents H, halo, optionally substituted C 1-6 alkyl or the like. ]
A compound represented by
国際公開第２００５／１０７７６２号パンフレットInternational Publication No. 2005/107762 Pamphlet 国際公開第２００７／０５６０５６号パンフレットInternational Publication No. 2007/056056 Pamphlet 国際公開第２００７／０５６０７８号パンフレットInternational Publication No. 2007/056078 Pamphlet 国際公開第２００７／０５６１４３号パンフレットInternational Publication No. 2007/056143 Pamphlet 国際公開第２００８／０８２４９０号パンフレットInternational Publication No. 2008/082490 Pamphlet 国際公開第２００９／０２６２５４号パンフレットInternational Publication No. 2009/026254 Pamphlet 国際公開第２００２／０６６４７７号パンフレットInternational Publication No. 2002/0666477 Pamphlet 国際公開第２００９／００２５３４号パンフレットInternational Publication No. 2009/002534 Pamphlet 特開２００４－２８２６号公報JP 2004-2826 A 国際公開第０２／０６６４７８号パンフレットInternational Publication No. 02/066478 Pamphlet 国際公開第２００９／０２３１７９号パンフレットInternational Publication No. 2009/023179 Pamphlet 特開平９－１７６１６５号公報JP-A-9-176165 国際公開第２００９／０８６１２３号パンフレットInternational Publication No. 2009/086123 Pamphlet
　ＣＥＮＰ－Ｅ阻害作用を有し、癌等の予防・治療に有用であり、かつ優れた薬効を有する新規な化合物の開発が望まれている。 Development of a novel compound having CENP-E inhibitory activity, useful for the prevention and treatment of cancer and the like and having excellent medicinal effects is desired.
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記の式： As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have obtained the following formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
［式中、
Ｒ１は、置換基を示し、
Ｒ２は、水素原子または置換基を示し、
Ｒ３は、水素原子または置換基を示し、
Ａｒ環は、置換されていてもよい芳香環を示し、
Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、それぞれ置換されていてもよいＣ１－６アルキルを示す。］
で表される化合物［以下、化合物（Ｉ）と称する場合がある］またはその塩が、優れたＣＥＮＰ－Ｅ阻害作用を有し、癌等の予防・治療に有用であり、かつ優れた薬効を有することを初めて見いだした。この知見に基づいて、本発明者らは、鋭意研究を行い、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］　式： [Where:
R 1 represents a substituent,
R 2 represents a hydrogen atom or a substituent,
R 3 represents a hydrogen atom or a substituent,
Ar ring represents an optionally substituted aromatic ring;
R 4 and R 5 are the same or different and each represents an optionally substituted C 1-6 alkyl. ]
The compound represented by the formula [hereinafter sometimes referred to as compound (I)] or a salt thereof has an excellent CENP-E inhibitory action, is useful for the prevention and treatment of cancer and the like, and has an excellent medicinal effect. Found for the first time to have. Based on this knowledge, the present inventors have conducted intensive studies and completed the present invention.
That is, the present invention is as follows.
[1] Formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
［式中、
Ｒ１は、置換基を示し、
Ｒ２は、水素原子または置換基を示し、
Ｒ３は、水素原子または置換基を示し、
Ａｒ環は、置換されていてもよい芳香環を示し、
Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、それぞれ置換されていてもよいＣ１－６アルキルを示す。］
で表される化合物またはその塩；
［２］Ｒ１が、Ｃ１－６アルコキシである、上記［１］記載の化合物またはその塩；
［３］Ｒ２が、水素原子である、上記［１］または［２］記載の化合物またはその塩；
［４］Ｒ３が、水素原子である、上記［１］ないし［３］のいずれかに記載の化合物またはその塩；
［５］Ａｒ環が、
　 (a)ハロゲン原子、および
　 (b)Ｃ１－６アルキル
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼンである、上記［１］ないし［４］のいずれかに記載の化合物またはその塩；
［６］Ｒ４が、Ｃ１－６アルキルを１または２個有していてもよいアミノを１ないし３個有するＣ１－６アルキルである、上記［１］ないし［５］のいずれかに記載の化合物またはその塩；
［７］Ｒ５が、
　 (i)ハロゲン原子、および
　 (ii)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいフェニルを有するＣ１－６アルキルである、上記［１］ないし［６］のいずれかに記載の化合物またはその塩；
［８］　N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド、またはその塩；
［９］　N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド、またはその塩；
［１０］　N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-[2-(メチルアミノ)エチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド、またはその塩；
［１１］　N-(3-アミノブチル)-N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド、またはその塩；
［１２］　上記［１］ないし［１１］のいずれかに記載の化合物若しくはその塩を含有してなる医薬；
［１３］　ＣＥＮＰ－Ｅ阻害剤である、上記［１２］記載の医薬；
［１４］　癌の予防または治療剤である、上記［１２］記載の医薬；
［１５］　哺乳動物に対し、上記［１］ないし［１１］のいずれかに記載の化合物若しくはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＣＥＮＰ－Ｅ阻害方法；
［１６］　哺乳動物に対し、上記［１］ないし［１１］のいずれかに記載の化合物若しくはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における癌の予防または治療方法；
［１７］　ＣＥＮＰ－Ｅ阻害剤を製造するための、上記［１］ないし［１１］のいずれかに記載の化合物若しくはその塩の使用；
［１８］　癌の予防または治療剤を製造するための、上記［１］ないし［１１］のいずれかに記載の化合物若しくはその塩の使用；
［１９］　ＣＥＮＰ－Ｅ阻害における使用のための、上記［１］ないし［１１］のいずれかに記載の化合物若しくはその塩；
［２０］　癌の予防または治療における使用のための、上記［１］ないし［１１］のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、
等に関する。 [Where:
R 1 represents a substituent,
R 2 represents a hydrogen atom or a substituent,
R 3 represents a hydrogen atom or a substituent,
Ar ring represents an optionally substituted aromatic ring;
R 4 and R 5 are the same or different and each represents an optionally substituted C 1-6 alkyl. ]
Or a salt thereof;
[2] The compound of the above-mentioned [1] or a salt thereof, wherein R 1 is C 1-6 alkoxy;
[3] The compound or a salt thereof according to the above [1] or [2], wherein R 2 is a hydrogen atom;
[4] The compound or salt thereof according to any one of [1] to [3] above, wherein R 3 is a hydrogen atom;
[5] Ar ring is
any one of [1] to [4] above, which is benzene optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (a) a halogen atom and (b) C 1-6 alkyl A compound or a salt thereof;
[6] In any one of the above [1] to [5], R 4 is C 1-6 alkyl having 1 to 3 aminos optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyls The described compounds or salts thereof;
[7] R 5 is
C having (i) a halogen atom, and (ii) phenyl optionally having 1 to 3 substituents selected from C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 halogen atoms The compound or a salt thereof according to any one of the above [1] to [6], which is 1-6 alkyl;
[8] N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] Pyridine-2-carboxamide, or a salt thereof;
[9] N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [ 1,2-a] pyridine-2-carboxamide, or a salt thereof;
[10] N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N- [2- (methylamino) ethyl] imidazo [ 1,2-a] pyridine-2-carboxamide, or a salt thereof;
[11] N- (3-aminobutyl) -N- [3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2 -a] pyridine-2-carboxamide, or a salt thereof;
[12] A medicament comprising the compound or salt thereof according to any one of [1] to [11] above;
[13] The medicament according to [12] above, which is a CENP-E inhibitor;
[14] The medicament according to [12] above, which is a preventive or therapeutic agent for cancer;
[15] A method for inhibiting CENP-E in a mammal, comprising administering an effective amount of the compound or salt thereof according to any one of [1] to [11] above to a mammal;
[16] A method for preventing or treating cancer in a mammal, comprising administering an effective amount of the compound or salt thereof according to any one of [1] to [11] to a mammal;
[17] Use of the compound or a salt thereof according to any one of [1] to [11] above for producing a CENP-E inhibitor;
[18] Use of the compound or salt thereof according to any one of [1] to [11] above for producing a preventive or therapeutic agent for cancer;
[19] The compound according to any one of the above [1] to [11] or a salt thereof for use in CENP-E inhibition;
[20] The compound according to any one of the above [1] to [11] or a salt thereof for use in the prevention or treatment of cancer,
Etc.
　化合物（Ｉ）またはその塩は、優れたＣＥＮＰ－Ｅ阻害作用を有し、癌等の予防・治療に有用であり、かつ優れた薬効を有する。 Compound (I) or a salt thereof has an excellent CENP-E inhibitory action, is useful for the prevention and treatment of cancer and the like, and has an excellent medicinal effect.
（発明の詳細な説明） (Detailed description of the invention)
　本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を示す。 In the present specification, “halogen atom” means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
　本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」とは、例えば、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルケニル、Ｃ４－１０シクロアルカジエニル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１３アラルキル、Ｃ８－１３アリールアルケニルを示す。 In the present specification, “hydrocarbon group” in “optionally substituted hydrocarbon group” means, for example, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-10 cyclo Alkyl, C 3-10 cycloalkenyl, C 4-10 cycloalkadienyl, C 6-14 aryl, C 7-13 aralkyl, C 8-13 arylalkenyl are shown.
　本明細書中、「Ｃ１－１０アルキル」とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルを示す。なかでも、Ｃ１－６アルキルが好ましい。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキル」とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチルを示す。 In the present specification, “C 1-10 alkyl” means, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, Isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl are shown. Of these, C 1-6 alkyl is preferable.
In the present specification, “C 1-6 alkyl” means, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, Isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl are shown.
　本明細書中、「Ｃ２－１０アルケニル」とは、例えば、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、４－メチル－３－ペンテニル、１－ヘキセニル、３－ヘキセニル、５－ヘキセニル、１－ヘプテニル、１－オクテニルを示す。なかでも、Ｃ２－６アルケニルが好ましい。
　本明細書中、「Ｃ２－６アルケニル」とは、例えば、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、４－メチル－３－ペンテニル、１－ヘキセニル、３－ヘキセニル、５－ヘキセニルを示す。 In the present specification, “C 2-10 alkenyl” means, for example, ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-methyl -2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl, 5-hexenyl, 1-heptenyl, 1-octenyl . Of these, C 2-6 alkenyl is preferable.
In the present specification, “C 2-6 alkenyl” means, for example, ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-methyl And -2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl and 5-hexenyl.
　本明細書中、「Ｃ２－１０アルキニル」とは、例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル、５－ヘキシニル、１－ヘプチニル、１－オクチニルを示す。なかでも、Ｃ２－６アルキニルが好ましい。
　本明細書中、「Ｃ２－６アルキニル」とは、例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル、５－ヘキシニルを示す。 In the present specification, “C 2-10 alkynyl” means, for example, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl. 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 1-heptynyl, 1-octynyl. Of these, C 2-6 alkynyl is preferred.
In the present specification, “C 2-6 alkynyl” means, for example, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl.
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルキル」とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルを示す。なかでも、Ｃ３－８シクロアルキルが好ましい。
　本明細書中、「Ｃ３－８シクロアルキル」とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルを示す。 In the present specification, “C 3-10 cycloalkyl” refers to, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Of these, C 3-8 cycloalkyl is preferable.
In the present specification, “C 3-8 cycloalkyl” refers to, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルケニル」とは、例えば、２－シクロペンテン－１－イル、３－シクロペンテン－１－イル、２－シクロヘキセン－１－イル、３－シクロヘキセン－１－イルを示す。なかでも、Ｃ３－６シクロアルケニルが好ましい。
　本明細書中、「Ｃ３－６シクロアルケニル」とは、例えば、２－シクロペンテン－１－イル、３－シクロペンテン－１－イル、２－シクロヘキセン－１－イル、３－シクロヘキセン－１－イルを示す。 In the present specification, “C 3-10 cycloalkenyl” refers to, for example, 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl, 2-cyclohexen-1-yl, and 3-cyclohexen-1-yl. Show. Of these, C 3-6 cycloalkenyl is preferable.
In the present specification, “C 3-6 cycloalkenyl” means, for example, 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl, 2-cyclohexen-1-yl, 3-cyclohexen-1-yl. Show.
　本明細書中、「Ｃ４－１０シクロアルカジエニル」とは、例えば、２，４－シクロペンタジエン－１－イル、２，４－シクロヘキサジエン－１－イル、２，５－シクロヘキサジエン－１－イルを示す。なかでも、Ｃ４－６シクロアルカジエニルが好ましい。
　本明細書中、「Ｃ４－６シクロアルカジエニル」とは、例えば、２，４－シクロペンタジエン－１－イル、２，４－シクロヘキサジエン－１－イル、２，５－シクロヘキサジエン－１－イルを示す。 In the present specification, “C 4-10 cycloalkadienyl” means, for example, 2,4-cyclopentadien-1-yl, 2,4-cyclohexadien-1-yl, 2,5-cyclohexadiene-1 -Indicates il. Of these, C 4-6 cycloalkadienyl is preferable.
In the present specification, “C 4-6 cycloalkadienyl” means, for example, 2,4-cyclopentadien-1-yl, 2,4-cyclohexadien-1-yl, 2,5-cyclohexadiene-1 -Indicates il.
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルキル」、「Ｃ３－１０シクロアルケニル」および「Ｃ４－１０シクロアルカジエニル」は、それぞれベンゼン環と縮合して縮合環基を形成してもよく、このような縮合環基としては、例えば、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニルが挙げられる。 In the present specification, “C 3-10 cycloalkyl”, “C 3-10 cycloalkenyl” and “C 4-10 cycloalkadienyl” may each be condensed with a benzene ring to form a condensed ring group. Often, such fused ring groups include, for example, indanyl, dihydronaphthyl, tetrahydronaphthyl, and fluorenyl.
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルキル」、「Ｃ３－１０シクロアルケニル」および「Ｃ４－１０シクロアルカジエニル」は、橋かけ式縮合環基であってもよい。このような橋かけ式縮合環基の例としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ノルボルニル）、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル、アダマンチルが挙げられる。 In the present specification, “C 3-10 cycloalkyl”, “C 3-10 cycloalkenyl” and “C 4-10 cycloalkadienyl” may be a bridged condensed ring group. Examples of such bridged fused ring groups include bicyclo [2.2.1] heptyl (norbornyl), bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, bicyclo [3 2.2.2] nonyl, bicyclo [3.3.1] nonyl, bicyclo [4.2.1] nonyl, bicyclo [4.3.1] decyl, and adamantyl.
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルキル」、「Ｃ３－１０シクロアルケニル」および「Ｃ４－１０シクロアルカジエニル」は、それぞれＣ３－１０シクロアルカン、Ｃ３－１０シクロアルケンまたはＣ４－１０シクロアルカジエンとスピロ環基を形成してもよい。ここで、Ｃ３－１０シクロアルカン、Ｃ３－１０シクロアルケンおよびＣ４－１０シクロアルカジエンとしては、「Ｃ３－１０シクロアルキル」、「Ｃ３－１０シクロアルケニル」および「Ｃ４－１０シクロアルカジエニル」に対応する環が挙げられる。このようなスピロ環基の例としては、スピロ［４．５］デカン－８－イルが挙げられる。 In the present specification, “C 3-10 cycloalkyl”, “C 3-10 cycloalkenyl” and “C 4-10 cycloalkadienyl” are C 3-10 cycloalkane, C 3-10 cycloalkene or A spiro ring group may be formed with C 4-10 cycloalkadiene. Here, as C 3-10 cycloalkane, C 3-10 cycloalkene and C 4-10 cycloalkadiene, “C 3-10 cycloalkyl”, “C 3-10 cycloalkenyl” and “C 4-10 ” A ring corresponding to "cycloalkadienyl". An example of such a spiro ring group is spiro [4.5] decan-8-yl.
　本明細書中、「Ｃ６－１４アリール」とは、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリルを示す。なかでも、Ｃ６－１０アリールが好ましい。
　本明細書中、「Ｃ６－１０アリール」とは、例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチルを示す。 In the present specification, “C 6-14 aryl” represents, for example, phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, acenaphthylenyl, biphenylyl. Of these, C 6-10 aryl is preferable.
In the present specification, “C 6-10 aryl” means, for example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl.
　本明細書中、「Ｃ７－１３アラルキル」とは、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチルを示す。 In the present specification, “C 7-13 aralkyl” refers to, for example, benzyl, phenethyl, naphthylmethyl, biphenylylmethyl.
　本明細書中、「Ｃ８－１３アリールアルケニル」とは、例えば、スチリルを示す。 In the present specification, “C 8-13 arylalkenyl” refers to, for example, styryl.
　本明細書中、「Ｃ１－６アルコキシ」とは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシを示す。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキル－カルボニル」とは、例えば、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec-ブチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニルを示す。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル」とは、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルを示す。 In the present specification, “C 1-6 alkoxy” means, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy, isopentoxy, hexoxy.
In the present specification, “C 1-6 alkyl-carbonyl” means, for example, acetyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, butylcarbonyl, isobutylcarbonyl, sec-butylcarbonyl, tert-butylcarbonyl, pentylcarbonyl, hexyl. Indicates carbonyl.
In the present specification, “C 1-6 alkoxy-carbonyl” refers to, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl.
　本明細書中、「Ｃ１－１０アルキル」、「Ｃ２－１０アルケニル」、「Ｃ２－１０アルキニル」「Ｃ１－６アルキル」、「Ｃ２－６アルキニル」、「Ｃ１－６アルキル－カルボニル」が有していてもよい置換基としては、、以下の置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。 In the present specification, “C 1-10 alkyl”, “C 2-10 alkenyl”, “C 2-10 alkynyl”, “C 1-6 alkyl”, “C 2-6 alkynyl”, “C 1-6 alkyl” Examples of the substituent that “-carbonyl” may have include a substituent selected from the following substituent group A. The number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
置換基Ａ群：
(1)ハロゲン原子；
(2)シアノ；
(3)ニトロ；
(4)ヒドロキシ；
(5)カルボキシ；
(6)(a)ハロゲン原子、
　 (b)ヒドロキシ、
　 (c)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル、
　 (d)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルコキシ、および
　 (e)オキソ
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ３－８シクロアルキル；
(7)(a)ハロゲン原子、
　 (b)ヒドロキシ、
　 (c)シアノ、
　 (d)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル、
　 (e)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルコキシ、
　 (f)４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）、および
　 (g)１ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいスルファニル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール；
(8)(a)ハロゲン原子、
　 (b)ヒドロキシ、
　 (c)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル、および
　 (d)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルコキシ
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５ないし１２員の芳香族複素環基；
(9)(a)ハロゲン原子、
　 (b)ヒドロキシ、
　 (c)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル、
　 (d)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルコキシ、
　 (e)１ないし３個のＣ６－１０アリール（例、フェニル）を有していてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル、
　 (f)オキソ、および
　（g）Ｃ７－１３アラルキルオキシ－カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい４ないし１２員の非芳香族複素環基；
(10)(a)(i)ヒドロキシ、
　　　 (ii)(A)５ないし１２員の芳香族複素環基（例、イミダゾリル）、
           (B)Ｃ１－６アルキル（例、メチル）を１または２個有していてもよいアミノ、
　　　　   (C)ヒドロキシ、
　　　　   (D)Ｃ１－３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ）、および
　　　　   (E)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル）
から選択される１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール（例、フェニル、ナフチル）、
　　　 (iii)(A)１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ１－６アルキル(例、メチル、エチル、プロピル)
　　　　　　(B)Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）、
　　　　 　 (C)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、メトキシカルボニル）、および
　　　　    (D)１ないし３個のＣ１－６アルキル（例、メチル）を有していてもよいＣ６－１０アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル）
から選択される１ないし３個の置換基を有していてもよい５ないし１２員の芳香族複素環基（例、イミダゾリル、インドリル、フリル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インダゾリル、ピロロピリジル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル）、
　　　 (iv)オキソを有していてもよい４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、ジヒドロピリジル）、
　　　 (v)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、メトキシカルボニル）、
　　　 (vi)シアノ、
　　　 (vii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
       (viii)カルバモイル、
　　　 (ix)Ｃ１－６アルキルスルファニル（例、メチルスルファニル）、
　　　 (x)１ないし３個のＣ１－６アルコキシ－カルボニル（例、エトキシカルボニル）を有していてもよいＣ３－１０シクロアルキル（例、シクロプロピル）、および
　　　 (xi)(A)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、tert-ブトキシカルボニル）、
　　　　　 (B)Ｃ１－６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）、
　　　　　 (C)Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）、４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、ピペリジル、モルホリニル）、Ｃ１－６アルキル（例、メチル）を１または２個有していてもよいアミノ、およびヒドロキシから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル（例、アセチル、プロパノイル、ピバロイル）、
　　　　　 (D)５ないし１２員の芳香族複素環カルボニル（例、ピリダジニルカルボニル、ピラゾリルカルボニル）、および
　　　　　 (E)オキソを有していてもよい４ないし１２員の非芳香族複素環カルボニル（例、ピロリジニルカルボニル）
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいアミノ
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル、
　　(b)(i)ヒドロキシ、
　　　 (ii)シアノ、
       (iii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
       (iv)Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ）、
　　　 (v)Ｃ１－６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）、
　　　 (vi)(A)Ｃ１－６アルキル（例、メチル、エチル）、および
　　　　 　(B)Ｃ１－６アルキル－カルボニル（例、アセチル）
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいアミノ、
　　　 (vii)カルバモイル、
　　　 (viii)ウレイド、
　　　 (ix)(A)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
　　　　　 (B)Ｃ１－６アルキル（例、メチル）を１または２個有していてもよいアミノ、
           から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール（例、フェニル）、
       (x)５ないし１２員の芳香族複素環基（例、イミダゾリル、テトラゾリル、ピリジル、インドリル）、および
　　　 (xi)４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル、
　　(c)(i)ハロゲン原子、および
　　　 (ii)Ｃ６－１０アリール
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル（例、tert-ブトキシカルボニル）、
　　(d)Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル）、
　　(e)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ６－１０アリール－カルボニル（例、ベンゾイル、ビフェニリルカルボニル）、
　　(f)カルボキシ、
　　(g)(i)ハロゲン原子、および
　　　 (ii)Ｃ６－１０アリール
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、
　　(h)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ６－１０アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル）、
　　(i)(i)ハロゲン原子、および
　　　 (ii)ヒドロキシ
　　　から選択される１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキルを１または２個有していてもよいカルバモイル、
　　(j)(i)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル、
　　　 (ii)ヒドロキシ、
　　　 (iii)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルコキシ、および
　　　 (iv)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５ないし１２員の芳香族複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル）、および
　　(k)(i)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル、
　　　 (ii)ヒドロキシ、
　　　 (iii)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルコキシ、
　　　 (iv)ハロゲン原子、
　　　 (v)オキソ
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい４ないし１２員の非芳香族複素環基、
    (l)(a)Ｃ１－６アルキル（例、メチル）、および
　　　 (b)ヒドロキシ
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５ないし１２員の芳香族複素環カルボニル（例、チエニルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、インドリルカルボニル）、および
　  (m)オキソを有していてもよい４ないし１２員の非芳香族複素環カルボニル（例、テトラヒドロフリルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、チアゾリジニルカルボニル、ジヒドロインドリルカルボニル）
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいアミノ；
(11)イミノ；
(12)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル；
(13)(a)ハロゲン原子、
　　(b)Ｃ１－６アルコキシ、
　　(c)Ｃ６－１０アリール、
　　(d)(i)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル、
　　　 (ii)ヒドロキシ、
　　　 (iii)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルコキシ、および
　　　 (iv)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５ないし１２員の芳香族複素環基、および
　　(e)(i)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル、
　　　 (ii)ヒドロキシ、
　　　 (iii)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルコキシ、
　　　 (iv)ハロゲン原子、および
　　　 (v)オキソ
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい４ないし１２員の非芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル；
(14)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；
(15)Ｃ６－１０アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル）；
(16)(a)(i)ハロゲン原子、
　　　 (ii)１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル）を１または２個有していてもよいアミノ、
　　 　(iii)ヒドロキシ、
　　   (iv)１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ１－６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、
　　   (v)Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）、
　　   (vi)１ないし３個のＣ１－６アルキル（例、メチル）を有していてもよい５ないし１２員の芳香族複素環基（例、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、インドリル）、
　　　 (vii)４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、モルホリニル、テトラヒドロフリル）、および
　　   (viii)カルバモイル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、tert-ブチル）、
    (b)Ｃ３－１０シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロペンチル）、および
    (c)Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいカルバモイル；
(17)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキルを１または２個有していてもよいチオカルバモイル；
(18)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキルを１または２個有していてもよいスルファモイル；
(19)(a)ハロゲン原子、
　　(b)カルボキシ、
　　(c)Ｃ１－６アルコキシ、
　　(d)１ないし３個のＣ６－１０アリールを有していてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル、
　　(e)Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６アルコキシ－カルボニルから選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいアミノ、
　　(f)Ｃ３－８シクロアルキル、
　　(g)(i)ハロゲン原子、
　　　 (ii)ヒドロキシ、
　　　 (iii)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル、および
　　　 (iv)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルコキシから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５ないし１２員の芳香族複素環基、
　　(h)(i)ハロゲン原子、
　　　 (ii)ヒドロキシ、
　　　 (iii)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル、
　　　 (iv)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルコキシ、および
　　　 (v)オキソ
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい４ないし１２員の非芳香族複素環基、および
　　(i)ヒドロキシ
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ；
(20) １ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ２－６アルケニルオキシ（例、エテニルオキシ）；
(21)(a)ハロゲン原子、および
　　(b)Ｃ１－６アルコキシ
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ３－８シクロアルキルオキシ（例、シクロプロポキシ、シクロペンチルオキシ）；
(22)Ｃ６－１０アリールオキシ（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；
(23)Ｃ７－１３アラルキルオキシ（例、ベンジルオキシ）；
(24)Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルオキシ）；
(25)(a)ハロゲン原子、および
　　(b)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール－カルボニル（例、ベンゾイル、１－ナフトイル、２－ナフトイル）；
(26)(a)ハロゲン原子、
　　(b)(i)ハロゲン原子、
       (ii)ヒドロキシ、および
　　　 (iii)４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）
　　　から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル、
　　(c)ヒドロキシ、および
　　(d)４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５ないし１２員の芳香族複素環カルボニル（例、チエニルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、テトラヒドロピラゾロピリジルカルボニル）；
(27)(a)ハロゲン原子、および
　　(b)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい４ないし１２員の非芳香族複素環カルボニル（例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル）；
(28)Ｃ７－１３アラルキルオキシ－カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル）；
(29)メルカプト；
(30)(a)ハロゲン原子、および
　　(b)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ）；
(31)Ｃ７－１３アラルキルチオ（例、ベンジルチオ）；
(32)Ｃ６－１０アリールチオ（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）；
(33)Ｃ１－３アルキレンオキシ（例、メチレンオキシ、エチレンオキシ）；
(34)Ｃ１－３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ）；および
(35)Ｃ７－１０橋かけ式シクロアルキル（例、アダマンチル）。 Substituent group A:
(1) a halogen atom;
(2) Cyano;
(3) Nitro;
(4) hydroxy;
(5) carboxy;
(6) (a) a halogen atom,
(b) hydroxy,
(c) C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 halogen atoms,
(d) C 1-6 alkoxy optionally having 1 to 3 halogen atoms, and (e) C 3-8 cyclo optionally having 1 to 3 substituents selected from oxo Alkyl;
(7) (a) a halogen atom,
(b) hydroxy,
(c) cyano,
(d) C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 halogen atoms,
(e) C 1-6 alkoxy optionally having 1 to 3 halogen atoms,
(f) 4 to 12-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolidinyl), and (g) 1 to 5 selected from sulfanyl optionally having 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine atom). C 6-10 aryl optionally having 3 substituents;
(8) (a) a halogen atom,
(b) hydroxy,
1 selected from (c) C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 halogen atoms, and (d) C 1-6 alkoxy optionally having 1 to 3 halogen atoms. A 5- to 12-membered aromatic heterocyclic group optionally having 3 substituents;
(9) (a) a halogen atom,
(b) hydroxy,
(c) C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 halogen atoms,
(d) C 1-6 alkoxy optionally having 1 to 3 halogen atoms,
(e) C 1-6 alkoxy-carbonyl optionally having 1 to 3 C 6-10 aryl (eg, phenyl),
(f) oxo, and (g) C 7-13 aralkyloxy-carbonyl (eg, benzyloxycarbonyl)
A 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic group optionally having 1 to 3 substituents selected from:
(10) (a) (i) hydroxy,
(ii) (A) a 5- to 12-membered aromatic heterocyclic group (eg, imidazolyl),
(B) an amino optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl (eg, methyl),
(C) hydroxy,
(D) C 1-3 alkylenedioxy (eg, methylenedioxy), and (E) C 1-6 alkyl (eg, fluorine atom) optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) Methyl)
C 6-10 aryl (eg, phenyl, naphthyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from
(iii) (A) C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 hydroxys (eg, methyl, ethyl, propyl)
(B) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy),
(C) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl), and (D) C 6-10 arylsulfonyl (which may have 1 to 3 C 1-6 alkyl (eg, methyl) ( Example: phenylsulfonyl)
A 5- to 12-membered aromatic heterocyclic group optionally having 1 to 3 substituents selected from: imidazolyl, indolyl, furyl, pyridyl, thiazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, indazolyl, pyrrolopyridyl, pyra Zolopyridyl, imidazopyridyl),
(iv) a 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, dihydropyridyl) optionally having oxo;
(v) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl),
(vi) cyano,
(vii) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(viii) carbamoyl,
(ix) C 1-6 alkylsulfanyl (eg, methylsulfanyl),
(x) C 3-10 cycloalkyl (eg, cyclopropyl) optionally having 1 to 3 C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, ethoxycarbonyl), and (xi) (A) C 1 -6 alkoxy-carbonyl (eg tert-butoxycarbonyl),
(B) C 1-6 alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl),
(C) 1 or 2 C 1-6 alkoxy (eg, methoxy), 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, piperidyl, morpholinyl), C 1-6 alkyl (eg, methyl) C 1-6 alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propanoyl, pivaloyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from amino optionally selected from hydroxy,
(D) 5- to 12-membered aromatic heterocyclic carbonyl (eg, pyridazinylcarbonyl, pyrazolylcarbonyl), and (E) 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl optionally having oxo ( Example: pyrrolidinylcarbonyl)
C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 substituents selected from amino optionally having 1 or 2 substituents selected from
(b) (i) hydroxy,
(ii) cyano,
(iii) halogen atoms (eg, fluorine atoms),
(iv) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy),
(v) C 1-6 alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl),
(vi) (A) C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl), and (B) C 1-6 alkyl-carbonyl (eg, acetyl)
An amino optionally having 1 or 2 substituents selected from:
(vii) carbamoyl,
(viii) Ureid,
(ix) (A) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (B) an amino optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl (eg, methyl),
C 6-10 aryl (eg, phenyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from:
(x) 5- to 12-membered aromatic heterocyclic group (eg, imidazolyl, tetrazolyl, pyridyl, indolyl), and (xi) 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolidinyl, piperidyl)
C 1-6 alkyl-carbonyl optionally having 1 to 3 substituents selected from
(c) (i) a halogen atom, and (ii) C 1-6 alkoxy-carbonyl optionally having 1 to 3 substituents selected from C 6-10 aryl (eg, tert-butoxycarbonyl) ,
(d) C 3-10 cycloalkyl-carbonyl (eg, cyclopropylcarbonyl),
(e) C 6-10 aryl-carbonyl (eg, benzoyl, biphenylylcarbonyl) optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom),
(f) carboxy,
(g) (i) a halogen atom, and (ii) a C 1-6 alkylsulfonyl optionally having 1 to 3 substituents selected from C 6-10 aryl (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl) ,
(h) C 6-10 arylsulfonyl (eg, phenylsulfonyl) optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom),
(i) carbamoyl optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 substituents selected from (i) a halogen atom, and (ii) hydroxy,
(j) (i) C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 halogen atoms,
(ii) hydroxy,
(iii) C 1-6 alkoxy optionally having 1 to 3 halogen atoms, and (iv) 5 to 12 members optionally having 1 to 3 substituents selected from halogen atoms An aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl, pyrimidinyl), and (k) (i) C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 halogen atoms,
(ii) hydroxy,
(iii) C 1-6 alkoxy optionally having 1 to 3 halogen atoms,
(iv) a halogen atom,
(v) a 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic group optionally having 1 to 3 substituents selected from oxo;
(l) (a) C 1-6 alkyl (eg, methyl), and (b) a 5- to 12-membered aromatic heterocyclic carbonyl optionally having 1 to 3 substituents selected from hydroxy ( Examples, thienylcarbonyl, imidazolylcarbonyl, pyrazolylcarbonyl, pyridylcarbonyl, indolylcarbonyl), and (m) a 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl optionally having oxo (eg, tetrahydrofurylcarbonyl, pyrrole) Dinylcarbonyl, thiazolidinylcarbonyl, dihydroindolylcarbonyl)
An amino optionally having 1 or 2 substituents selected from:
(11) Imino;
(12) C 1-6 alkyl-carbonyl optionally having 1 to 3 halogen atoms;
(13) (a) a halogen atom,
(b) C 1-6 alkoxy,
(c) C 6-10 aryl,
(d) (i) C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 halogen atoms,
(ii) hydroxy,
(iii) C 1-6 alkoxy optionally having 1 to 3 halogen atoms, and (iv) 5 to 12 members optionally having 1 to 3 substituents selected from halogen atoms An aromatic heterocyclic group, and (e) (i) C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 halogen atoms,
(ii) hydroxy,
(iii) C 1-6 alkoxy optionally having 1 to 3 halogen atoms,
1 to 3 substituents selected from (iv) a halogen atom, and (v) 4 to 12-membered non-aromatic heterocyclic group optionally having 1 to 3 substituents selected from oxo C 1-6 alkoxy-carbonyl optionally having;
(14) C 1-6 alkylsulfonyl which may have 1 to 3 halogen atoms (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, isopropylsulfonyl);
(15) C 6-10 arylsulfonyl (eg, phenylsulfonyl);
(16) (a) (i) a halogen atom,
(ii) amino optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl) optionally having 1 to 3 hydroxy,
(iii) hydroxy,
(iv) C 1-6 alkoxy optionally having 1 to 3 hydroxy (eg, methoxy, ethoxy, isopropoxy),
(v) C 6-10 aryl (eg, phenyl),
(vi) a 5- to 12-membered aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl, imidazolyl, oxazolyl, indolyl) optionally having 1 to 3 C 1-6 alkyl (eg, methyl),
(vii) a 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, morpholinyl, tetrahydrofuryl), and (viii) a C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 substituents selected from carbamoyl (Eg, methyl, ethyl, propyl, tert-butyl),
(b) C 3-10 cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclopentyl), and (c) C 6-10 aryl (eg, phenyl)
A carbamoyl optionally having 1 or 2 substituents selected from:
(17) Thiocarbamoyl optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 halogen atoms;
(18) Sulfamoyl optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 halogen atoms;
(19) (a) a halogen atom,
(b) carboxy,
(c) C 1-6 alkoxy,
(d) C 1-6 alkoxy-carbonyl optionally having 1 to 3 C 6-10 aryl,
(e) an amino optionally having 1 or 2 substituents selected from C 1-6 alkyl and C 1-6 alkoxy-carbonyl;
(f) C 3-8 cycloalkyl,
(g) (i) a halogen atom,
(ii) hydroxy,
1 selected from (iii) C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 halogen atoms, and (iv) C 1-6 alkoxy optionally having 1 to 3 halogen atoms. A 5- to 12-membered aromatic heterocyclic group optionally having 3 substituents,
(h) (i) a halogen atom,
(ii) hydroxy,
(iii) C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 halogen atoms,
(iv) C 1-6 alkoxy optionally having 1 to 3 halogen atoms, and (v) 4 to 12 membered optionally having 1 to 3 substituents selected from oxo A non-aromatic heterocyclic group, and (i) C 1-6 alkoxy optionally having 1 to 3 substituents selected from hydroxy;
(20) C 2-6 alkenyloxy optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, ethenyloxy);
(21) C 3-8 cycloalkyloxy (eg, cyclopropoxy, cyclopentyloxy) optionally having 1 to 3 substituents selected from (a) a halogen atom, and (b) C 1-6 alkoxy );
(22) C 6-10 aryloxy (eg, phenyloxy, naphthyloxy);
(23) C 7-13 aralkyloxy (eg, benzyloxy);
(24) C 1-6 alkyl-carbonyloxy (eg, acetyloxy, tert-butylcarbonyloxy);
(25) (a) a halogen atom, and (b) optionally having 1 to 3 substituents selected from C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 halogen atoms 6-10 aryl-carbonyl (eg, benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl);
(26) (a) a halogen atom,
(b) (i) a halogen atom,
(ii) hydroxy, and (iii) a 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolidinyl)
C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 substituents selected from
(c) hydroxy, and (d) a 4-12 membered non-aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolidinyl)
5- to 12-membered aromatic heterocyclic carbonyl optionally having 1 to 3 substituents selected from (eg, thienylcarbonyl, pyrazolylcarbonyl, pyrazinylcarbonyl, isoxazolylcarbonyl, pyridylcarbonyl, Thiazolylcarbonyl, pyrrolidinylcarbonyl, piperidylcarbonyl, morpholinylcarbonyl, piperazinylcarbonyl, tetrahydropyrazolopyridylcarbonyl);
(27) optionally having 1 to 3 substituents selected from (a) a halogen atom, and (b) C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 halogen atoms To 12-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl (eg, pyrrolidinylcarbonyl, morpholinylcarbonyl);
(28) C 7-13 aralkyloxy-carbonyl (eg, benzyloxycarbonyl);
(29) Mercapto;
(30) (a) a halogen atom, and (b) C 1-6 alkoxy - 1 to 3 substituents substituted C 1-6 alkylthio selected from carbonyl (e.g., methylthio, ethylthio);
(31) C 7-13 aralkylthio (eg, benzylthio);
(32) C 6-10 arylthio (eg, phenylthio, naphthylthio);
(33) C 1-3 alkyleneoxy (eg, methyleneoxy, ethyleneoxy);
(34) C 1-3 alkylenedioxy (eg, methylenedioxy, ethylenedioxy); and
(35) C 7-10 bridged cycloalkyl (eg adamantyl).
　本明細書中、「Ｃ６－１４アリール」、「Ｃ７－１３アラルキル」および「Ｃ８－１３アリールアルケニル」が有していてもよい置換基としては、以下の置換基Ｂ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。 In the present specification, the substituent which “C 6-14 aryl”, “C 7-13 aralkyl” and “C 8-13 arylalkenyl” may have is selected from the following substituent group B: A substituent is mentioned. The number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
置換基Ｂ群：
(1) 前記置換基Ａ群から選ばれる置換基；
(2)(a)ハロゲン原子、
　 (b)ヒドロキシ、
　 (c)カルボキシ、
　 (d)Ｃ１－６アルコキシ、
　 (e)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル、および
　 (f)１または２個のＣ１－６アルキルを有していてもよいアミノ
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル；
(3)(a)ハロゲン原子、
　 (b)ヒドロキシ、
　 (c)カルボキシ、
　 (d)Ｃ１－６アルコキシ、
　 (e)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル、および
　 (f)Ｃ１－６アルキルを１または２個有していてもよいアミノ
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル；
(4)(a)ハロゲン原子、
　 (b)ヒドロキシ、
　 (c)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル、および
　 (d)Ｃ１－６アルコキシ
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ７－１３アラルキル;および
(5)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
　 (b)シアノ、
　 (c)１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル）、
　 (d)Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）、および
　 (e)Ｃ２－６アルキニル（例、エチニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ２－６アルキニル（例、エチニル）。 Substituent group B:
(1) a substituent selected from the substituent group A;
(2) (a) a halogen atom,
(b) hydroxy,
(c) carboxy,
(d) C 1-6 alkoxy,
(e) may have 1 to 3 substituents selected from C 1-6 alkoxy-carbonyl, and (f) amino optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl C 1-6 alkyl;
(3) (a) a halogen atom,
(b) hydroxy,
(c) carboxy,
(d) C 1-6 alkoxy,
(e) C 1-6 alkoxy-carbonyl, and (f) C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 substituents selected from amino optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl 2-6 alkenyl;
(4) (a) a halogen atom,
(b) hydroxy,
(c) C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 halogen atoms, and (d) C 1-6 optionally having a substituent selected from C 1-6 alkoxy 7-13 aralkyl; and
(5) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(b) cyano,
(c) C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 hydroxy (eg, methyl, ethyl),
(d) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy), and (e) C 2-6 alkynyl (eg, ethynyl)
C 2-6 alkynyl (eg, ethynyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルキル」、「Ｃ３－１０シクロアルケニル」および「Ｃ４－１０シクロアルカジエニル」が有していてもよい置換基としては、以下の置換基Ｃ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。 In the present specification, examples of the substituent that the “C 3-10 cycloalkyl”, “C 3-10 cycloalkenyl” and “C 4-10 cycloalkadienyl” may have include the following substituents C And substituents selected from the group. The number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
置換基Ｃ群：
(1) 前記置換基Ａ群から選ばれる置換基；
(2)(a)ハロゲン原子、
　 (b)ヒドロキシ、
　 (c)カルボキシ、
　 (d)Ｃ１－６アルコキシ、
　 (e)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル、および
　 (f)Ｃ１－６アルキルを１または２個有していてもよいアミノ
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル；
(3)(a)ハロゲン原子、
　 (b)ヒドロキシ、
　 (c)カルボキシ、
　 (d)Ｃ１－６アルコキシ、
　 (e)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル、および
　 (f)Ｃ１－６アルキルを１または２個有していてもよいアミノ
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル；
(4)(a)ハロゲン原子、
　 (b)ヒドロキシ、
　 (c)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル、および
　 (d)Ｃ１－６アルコキシ
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ７－１３アラルキル；および
(5)オキソ。 Substituent group C:
(1) a substituent selected from the substituent group A;
(2) (a) a halogen atom,
(b) hydroxy,
(c) carboxy,
(d) C 1-6 alkoxy,
(e) C 1-6 alkoxy-carbonyl, and (f) C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 substituents selected from amino optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl 1-6 alkyl;
(3) (a) a halogen atom,
(b) hydroxy,
(c) carboxy,
(d) C 1-6 alkoxy,
(e) C 1-6 alkoxy-carbonyl, and (f) C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 substituents selected from amino optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl 2-6 alkenyl;
(4) (a) a halogen atom,
(b) hydroxy,
(c) C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 halogen atoms, and (d) C 1-6 optionally having a substituent selected from C 1-6 alkoxy 7-13 aralkyl; and
(5) Oxo.
　本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」とは、芳香族複素環基および非芳香族複素環基を示す。
　本明細書中、「芳香族複素環基」とは、単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基を示す。
　該単環式芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５ないし７員（好ましくは、５または６員）の単環式芳香族複素環基、例えば、フリル（例、２－フリル、３－フリル）、チエニル（例、２－チエニル、３－チエニル）、ピリジル（例、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、ピリミジニル（例、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３－ピリダジニル、４－ピリダジニル）、ピラジニル（例、２－ピラジニル）、ピロリル（例、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル）、イミダゾリル（例、１－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、５－イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１－ピラゾリル、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル）、チアゾリル（例、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３－イソチアゾリル、４－イソチアゾリル、５－イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル、５－イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４－チアジアゾール－２－イル）、トリアゾリル（例、１，２，４－トリアゾール－１－イル、１，２，４－トリアゾール－３－イル、１，２，３－トリアゾール－１－イル、１，２，３－トリアゾール－２－イル、１，２，３－トリアゾール－４－イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール－１－イル、テトラゾール－５－イル）、トリアジニル（例、１，２，４－トリアジン－３－イル、１，２，４－トリアジン－６－イル）が挙げられる。
　該縮合芳香族複素環基としては、例えば、８ないし１２員の縮合芳香族複素環基、具体的には、上記５ないし７員の単環式芳香族複素環基に対応する環とＣ６－１０アレーン（例えば、ベンゼン、ナフタレン）とが縮合して形成する縮合環から誘導される基；上記５ないし７員の単環式芳香族複素環基に対応する環同士が縮合して形成する縮合環から誘導される基、例えば、キノリル（例、２－キノリル、３－キノリル、４－キノリル、６－キノリル）、イソキノリル（例、３－イソキノリル）、キナゾリル（例、２－キナゾリル、４－キナゾリル）、キノキサリル（例、２－キノキサリル、６－キノキサリル）、ベンゾフラニル（例、２－ベンゾフラニル、３－ベンゾフラニル）、ベンゾチエニル（例、２－ベンゾチエニル、３－ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２－ベンズオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、３－ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２－ベンゾチアゾリル）、ベンゾイソチアゾリル（例、３－ベンゾイソチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール－１－イル、ベンズイミダゾール－２－イル、ベンズイミダゾール－５－イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール－５－イル）、インドリル（例、インドール－１－イル、インドール－２－イル、インドール－３－イル、インドール－５－イル）、インダゾリル（例、１Ｈ－インダゾール－３－イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル）、イミダゾピリジニル（例、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル、２Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）、チエノピリジニル（例、チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－イル）、ピラゾロピリジニル（例、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］チオフェン－２－イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－３－イル）が挙げられる。 In the present specification, the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group” refers to an aromatic heterocyclic group and a non-aromatic heterocyclic group.
In the present specification, the “aromatic heterocyclic group” refers to a monocyclic aromatic heterocyclic group and a condensed aromatic heterocyclic group.
Examples of the monocyclic aromatic heterocyclic group include 5 to 7 members (preferably containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom). 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups such as furyl (eg 2-furyl, 3-furyl), thienyl (eg 2-thienyl, 3-thienyl), pyridyl (eg 2- Pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), pyrimidinyl (eg, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl), pyridazinyl (eg, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl), pyrazinyl (eg, 2-pyrazinyl), Pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl), imidazolyl (eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl) ), Pyrazolyl (eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl), thiazolyl (eg, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl), isothiazolyl (eg, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5 -Isothiazolyl), oxazolyl (eg, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl), isoxazolyl (eg, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl), oxadiazolyl (eg, 1,2,4-oxazil) Azol-5-yl, 1,3,4-oxadiazol-2-yl), thiadiazolyl (eg, 1,3,4-thiadiazol-2-yl), triazolyl (eg, 1,2,4-triazole-) 1-yl, 1,2,4-triazol-3-yl, 1,2,3-triazole -Yl, 1,2,3-triazol-2-yl, 1,2,3-triazol-4-yl), tetrazolyl (eg, tetrazol-1-yl, tetrazol-5-yl), triazinyl (eg, 1 2,4-triazin-3-yl, 1,2,4-triazin-6-yl).
Examples of the condensed aromatic heterocyclic group include an 8- to 12-membered condensed aromatic heterocyclic group, specifically, a ring corresponding to the 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic group and C 6. A group derived from a condensed ring formed by condensation with -10 arene (eg, benzene, naphthalene); formed by condensation of rings corresponding to the 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic group Groups derived from fused rings, for example, quinolyl (eg, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 6-quinolyl), isoquinolyl (eg, 3-isoquinolyl), quinazolyl (eg, 2-quinazolyl, 4-quinolyl) Quinazolyl), quinoxalyl (eg, 2-quinoxalyl, 6-quinoxalyl), benzofuranyl (eg, 2-benzofuranyl, 3-benzofuranyl), benzothienyl (eg, 2-benzothienyl, 3-benzothiyl) Enyl), benzoxazolyl (eg, 2-benzoxazolyl), benzisoxazolyl (eg, 3-benzisoxazolyl), benzothiazolyl (eg, 2-benzothiazolyl), benzoisothiazolyl (eg, 3-benzisothiazolyl), benzimidazolyl (eg, benzimidazol-1-yl, benzimidazol-2-yl, benzimidazol-5-yl), benzotriazolyl (eg, 1H-1,2,3) -Benzotriazol-5-yl), indolyl (eg, indol-1-yl, indol-2-yl, indol-3-yl, indol-5-yl), indazolyl (eg, 1H-indazol-3-yl) Pyrrolopyrazinyl (eg, 1H-pyrrolo [2,3-b] pyrazin-2-yl, 1H-pyrrolo [2,3-b] pyrazine 6-yl), imidazopyridinyl (eg, 1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-yl, 1H-imidazo [4,5-c] pyridin-2-yl, 2H-imidazo [1, 2-a] pyridin-3-yl), thienopyridinyl (eg, thieno [2,3-b] pyridin-3-yl), imidazopyrazinyl (eg, 1H-imidazo [4,5-b] pyrazine-2 -Yl), pyrazolopyridinyl (eg, 1H-pyrazolo [4,3-c] pyridin-3-yl), pyrazolothienyl (eg, 2H-pyrazolo [3,4-b] thiophen-2-yl), And pyrazolotriazinyl (eg, pyrazolo [5,1-c] [1,2,4] triazin-3-yl).
　本明細書中、「５ないし１２員の芳香族複素環基」とは、上記５ないし７員の単環式芳香族複素環基および８ないし１２員の縮合芳香族複素環基を示す。 In the present specification, the “5- to 12-membered aromatic heterocyclic group” refers to the 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic group and the 8- to 12-membered condensed aromatic heterocyclic group.
　本明細書中、「非芳香族複素環基」とは、単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基を示す。
　該単環式非芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、４ないし７員（好ましくは、５または６員）の単環式非芳香族複素環基、例えば、アゼチジニル（例、１－アゼチジニル、２－アゼチジニル）、ピロリジニル（例、１－ピロリジニル、２－ピロリジニル）、ピペリジル（例、ピペリジノ、２－ピペリジル、３－ピペリジル、）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１－ピペラジニル、２－ピペラジニル、３－ピペラジニル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン－２－イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン－２－イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン－２－イル、イミダゾリジン－３－イル）、オキサゾリニル（例、オキサゾリン－２－イル）、チアゾリニル（例、チアゾリン－２－イル）、イミダゾリニル（例、イミダゾリン－２－イル、イミダゾリン－３－イル）、ジオキソリル（例、１，３－ジオキソール－４－イル）、ジオキソラニル（例、１，３－ジオキソラン－４－イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）、ピラニル（例、２－ピラニル、４－ピラニル）、テトラヒドロピラニル（例、２－テトラヒドロピラニル、３－テトラヒドロピラニル、４－テトラヒドロピラニル）、チオピラニル（例、４－チオピラニル）、ジヒドロチオピラニル（例、ジヒドロチオピラン－３－イル、ジヒドロチオピラン－４－イル）、テトラヒドロチオピラニル（例、２－テトラヒドロチオピラニル、３－テトラヒドロチオピラニル、４－テトラヒドロチオピラニル）、１－オキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１－オキシドテトラヒドロチオピラン－４－イル）、１，１－ジオキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１，１－ジオキシドテトラヒドロチオピラン－４－イル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロフラン－２－イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン－１－イル、ピラゾリジン－３－イル）、ピラゾリニル（例、ピラゾリン－１－イル）、テトラヒドロピリミジニル（例、テトラヒドロピリミジン－１－イル）、ジヒドロトリアゾリル（例、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）、テトラヒドロトリアゾリル（例、２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）、アゼパニル（例、１－アゼパニル、２－アゼパニル、３－アゼパニル、４－アゼパニル）、ジヒドロピリジル（例、ジヒドロピリジン－１－イル、ジヒドロピリジン－２－イル、ジヒドロピリジン－３－イル、ジヒドロピリジン－４－イル）、ジヒドロピリジル（例、１，６－ジヒドロピリジン－１－イル、１，６－ジヒドロピリジン－２－イル、１，６－ジヒドロピリジン－３－イル、１，６－ジヒドロピリジン－４－イル）が挙げられる。
　該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基、具体的には、上記４ないし７員の単環式非芳香族複素環基に対応する環とＣ６－１０アレーン（例えば、ベンゼン、ナフタレン）とが縮合して形成する縮合環から誘導される基；上記４ないし７員の単環式非芳香族複素環基に対応する環同士が縮合して形成する縮合環から誘導される基；上記４ないし７員の単環式非芳香族複素環基に対応する環と上記５ないし７員の単環式芳香族複素環基に対応する環とが縮合して形成する縮合環から誘導される基；これらの基の部分飽和により得られる基、例えば、ジヒドロインドリル（例、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）、ジヒドロイソインドリル（例、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシニル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾジオキセピニル）、クロメニル（例、４Ｈ－クロメン－２－イル、２Ｈ－クロメン－３－イル）、ジヒドロクロメニル（例、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－イル）、ジヒドロキノリニル（例、１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２－ジヒドロイソキノリン－４－イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－イル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，４－ジヒドロフタラジン－４－イル）、アザビシクロヘキシル（例、２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）が挙げられる。 In the present specification, the “non-aromatic heterocyclic group” refers to a monocyclic non-aromatic heterocyclic group and a condensed non-aromatic heterocyclic group.
Examples of the monocyclic non-aromatic heterocyclic group include a hetero atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom (the sulfur atom may be oxidized) and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom. 4 to 7-membered (preferably 5- or 6-membered) monocyclic non-aromatic heterocyclic group containing, for example, azetidinyl (eg, 1-azetidinyl, 2-azetidinyl), pyrrolidinyl (eg, 1 -Pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl), piperidyl (eg, piperidino, 2-piperidyl, 3-piperidyl), morpholinyl (eg, morpholino), thiomorpholinyl (eg, thiomorpholino), piperazinyl (eg, 1-piperazinyl, 2-piperazinyl) 3-piperazinyl), oxazolidinyl (eg, oxazolidin-2-yl), thiazolidinyl (eg, thiazolidin- -Yl), imidazolidinyl (eg, imidazolidin-2-yl, imidazolidin-3-yl), oxazolinyl (eg, oxazolin-2-yl), thiazolinyl (eg, thiazoline-2-yl), imidazolinyl (eg, imidazoline) -2-yl, imidazolin-3-yl), dioxolyl (eg, 1,3-dioxol-4-yl), dioxolanyl (eg, 1,3-dioxolan-4-yl), dihydrooxadiazolyl (eg, 4 , 5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl), pyranyl (eg, 2-pyranyl, 4-pyranyl), tetrahydropyranyl (eg, 2-tetrahydropyranyl, 3-tetrahydropyranyl) 4-tetrahydropyranyl), thiopyranyl (eg 4-thiopyranyl), dihydrothiopyranyl (eg dihydrothiyl) Pyran-3-yl, dihydrothiopyran-4-yl), tetrahydrothiopyranyl (eg, 2-tetrahydrothiopyranyl, 3-tetrahydrothiopyranyl, 4-tetrahydrothiopyranyl), 1-oxidetetrahydrothiopyrani (Eg, 1-oxidetetrahydrothiopyran-4-yl), 1,1-dioxidetetrahydrothiopyranyl (eg, 1,1-dioxidetetrahydrothiopyran-4-yl), tetrahydrofuryl (eg, tetrahydrofuran) -3-yl, tetrahydrofuran-2-yl), pyrazolidinyl (eg, pyrazolidin-1-yl, pyrazolidin-3-yl), pyrazolinyl (eg, pyrazolin-1-yl), tetrahydropyrimidinyl (eg, tetrahydropyrimidine-1- Yl), dihydrotriazolyl (eg 2,3-dihi Dro-1H-1,2,3-triazol-1-yl), tetrahydrotriazolyl (eg, 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,2,3-triazol-1-yl), azepanyl (Eg, 1-azepanyl, 2-azepanyl, 3-azepanyl, 4-azepanyl), dihydropyridyl (eg, dihydropyridin-1-yl, dihydropyridin-2-yl, dihydropyridin-3-yl, dihydropyridin-4-yl), And dihydropyridyl (eg, 1,6-dihydropyridin-1-yl, 1,6-dihydropyridin-2-yl, 1,6-dihydropyridin-3-yl, 1,6-dihydropyridin-4-yl).
Examples of the fused non-aromatic heterocyclic group include, for example, an 8- to 12-membered fused non-aromatic heterocyclic group, specifically, a ring corresponding to the 4- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group. And a group derived from a condensed ring formed by the condensation of C 6-10 arene (eg, benzene, naphthalene); the rings corresponding to the 4- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group are condensed together A group derived from a condensed ring formed as above; a ring corresponding to the 4- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group and a ring corresponding to the 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic group Groups derived from fused rings formed by condensation with; groups obtained by partial saturation of these groups, such as dihydroindolyl (eg 2,3-dihydro-1H-indol-1-yl), dihydro Isoindolyl (eg, 1,3-dihydro-2H-isoindole -2-yl), dihydrobenzofuranyl (eg, 2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl), tetrahydrobenzofuranyl (eg, 4,5,6,7-tetrahydro-1-benzofuran- 3-yl), dihydrobenzodioxinyl (eg, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl), dihydrobenzodioxepinyl (eg, 3,4-dihydro-2H-1,5- Benzodioxepinyl), chromenyl (eg, 4H-chromen-2-yl, 2H-chromen-3-yl), dihydrochromenyl (eg, 3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl), dihydro Quinolinyl (eg, 1,2-dihydroquinolin-4-yl), tetrahydroquinolinyl (eg, 1,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-yl), dihydroisoquinolinyl (eg, 1 , -Dihydroisoquinolin-4-yl), tetrahydroisoquinolinyl (eg 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-4-yl), dihydrophthalazinyl (eg 1,4-dihydrophthalazine-4-yl) ) And azabicyclohexyl (eg, 2-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-yl).
　本明細書中、「４ないし１２員の非芳香族複素環基」とは、上記４ないし７員の単環式非芳香族複素環基および８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基を示す。 In the present specification, the “4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic group” refers to the 4- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group and the 8- to 12-membered condensed non-aromatic heterocyclic group. Show.
　本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」が「芳香族複素環基」である場合、該芳香族複素環基が有してしていてもよい置換基としては上記置換基Ｂ群から選ばれる置換基が挙げられる。また「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」が「非芳香族複素環基」である場合、該非芳香族複素環基が有してしていてもよい置換基としては上記置換基Ｃ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。 In the present specification, when the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group” is an “aromatic heterocyclic group”, the aromatic heterocyclic group may have a substituent Examples of the group include a substituent selected from the above-mentioned substituent group B. When the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group” is a “non-aromatic heterocyclic group”, the non-aromatic heterocyclic group may have The substituent chosen from the said substituent C group is mentioned. The number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
　本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ」とは、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルケニル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１３アラルキル、Ｃ８－１３アリールアルケニル、Ｃ１－６アルキル－カルボニル、複素環基から選ばれる置換基を有していてもよいヒドロキシを示す。 In the present specification, the "which may hydroxy also be substituted", for example, may be substituted respectively, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 And hydroxy which may have a substituent selected from cycloalkenyl, C 6-14 aryl, C 7-13 aralkyl, C 8-13 arylalkenyl, C 1-6 alkyl-carbonyl, and heterocyclic group.
　前記「置換されていてもよいヒドロキシ」の具体例としては、例えば、ヒドロキシ；それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１－１０アルコキシ、Ｃ２－１０アルケニルオキシ、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ、Ｃ３－１０シクロアルケニルオキシ、Ｃ６－１４アリールオキシ、Ｃ７－１３アラルキルオキシ、Ｃ８－１３アリールアルケニルオキシ、Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ、複素環オキシが挙げられる。 Specific examples of the “optionally substituted hydroxy” include, for example, hydroxy; each optionally substituted C 1-10 alkoxy, C 2-10 alkenyloxy, C 3-10 cycloalkyloxy, C Examples include 3-10 cycloalkenyloxy, C 6-14 aryloxy, C 7-13 aralkyloxy, C 8-13 arylalkenyloxy, C 1-6 alkyl-carbonyloxy, and heterocyclic oxy.
　本明細書中、「置換されていてもよいメルカプト」とは、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルケニル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１３アラルキル、Ｃ８－１３アリールアルケニル、Ｃ１－６アルキル－カルボニル、複素環基から選ばれる置換基を有していてもよいメルカプトを示す。 In the present specification, the "which may mercapto also be substituted", for example, may be substituted respectively, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 And mercapto which may have a substituent selected from cycloalkenyl, C 6-14 aryl, C 7-13 aralkyl, C 8-13 arylalkenyl, C 1-6 alkyl-carbonyl, and heterocyclic group.
　前記「置換されていてもよいメルカプト」の具体例としては、例えば、メルカプト；それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１－１０アルキルチオ、Ｃ２－１０アルケニルチオ、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ、Ｃ３－１０シクロアルケニルチオ、Ｃ６－１４アリールチオ、Ｃ７－１３アラルキルチオ、Ｃ８－１３アリールアルケニルチオ、Ｃ１－６アルキル－カルボニルチオ、複素環チオが挙げられる。 Specific examples of the “optionally substituted mercapto” include, for example, mercapto; each optionally substituted C 1-10 alkylthio, C 2-10 alkenylthio, C 3-10 cycloalkylthio, C 3 -10 cycloalkenylthio, C 6-14 arylthio, C 7-13 aralkylthio, C 8-13 arylalkenylthio, C 1-6 alkyl-carbonylthio, heterocyclic thio.
　本明細書中、「置換されていてもよいアミノ」とは、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルケニル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１３アラルキル、Ｃ８－１３アリールアルケニル、複素環基；アシルから選ばれる１ないし２個の置換基を有していてもよいアミノを示す。 As used herein, "is amino optionally substituted", for example, may be substituted respectively, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 Cycloalkenyl, C 6-14 aryl, C 7-13 aralkyl, C 8-13 arylalkenyl, heterocyclic group; amino optionally having 1 to 2 substituents selected from acyl;
　前記「置換されていてもよいアミノ」の具体例としては、例えば、アミノ；それぞれ置換されていてもよい、モノ－またはジ－Ｃ１－１０アルキル－アミノ、モノ－またはジ－Ｃ２－１０アルケニル－アミノ、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－アミノ、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルケニル－アミノ、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－アミノ、モノ－またはジ－Ｃ７－１３アラルキル－アミノ、モノ－またはジ－Ｃ８－１３アリールアルケニル－アミノ、モノ－またはジ－複素環－アミノ；モノ－またはジ－アシル－アミノが挙げられる。 Specific examples of the “optionally substituted amino” include, for example, amino; mono- or di-C 1-10 alkyl-amino, mono- or di-C 2-10 each optionally substituted. Alkenyl-amino, mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-amino, mono- or di-C 3-10 cycloalkenyl-amino, mono- or di-C 6-14 aryl-amino, mono- or di- C 7-13 aralkyl-amino, mono- or di-C 8-13 arylalkenyl-amino, mono- or di-heterocycle-amino; mono- or di-acyl-amino.
　本明細書中、「アシル」とは、例えば、式：－ＣＯＲＡ、－ＣＯ－ＯＲＡ、－ＳＯ３ＲＡ、－Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、－ＳＯＲＡ、－ＣＯ－ＮＲＡ’ＲＢ’、－ＣＳ－ＮＲＡ’ＲＢ’、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ’ＲＢ’［式中、ＲＡは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。ＲＡ’およびＲＢ’は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示すか、ＲＡ’およびＲＢ’は、隣接する窒素原子とともに、置換されていてもよい含窒素複素環を形成する］で表される基を示す。 In the present specification, “acyl” refers to, for example, the formula: —COR A , —CO—OR A , —SO 3 R A , —S (O) 2 R A , —SOR A , —CO—NR A ′ R B ′, —CS—NR A ′ R B ′, —S (O) 2 NR A ′ R B ′ [wherein R A represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, or a substituted group; An optionally substituted heterocyclic group is shown. R A ′ and R B ′ are the same or different and each represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, or an optionally substituted heterocyclic group, or R A ′ and R B ′ are And a nitrogen-containing heterocyclic ring which may be substituted together with the adjacent nitrogen atom].
　本明細書中、「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」とは、環構成原子として少なくとも１個の窒素原子を有する、含窒素芳香族複素環および含窒素非芳香族複素環を示す。
　該含窒素芳香族複素環としては、例えば、５ないし７員（好ましくは、５または６員）の単環式含窒素芳香族複素環および８ないし１２員の縮合含窒素芳香族複素環が挙げられる。
　５ないし７員（好ましくは、５または６員）の単環式含窒素芳香族複素環の具体例としては、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール（例、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール）、テトラゾール、トリアジンが挙げられる。
　８ないし１２員の縮合含窒素芳香族複素環の具体例としては、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、ベンズオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール（例、１Ｈ－ベンズイミダゾール）、ベンゾトリアゾール（例、１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール）、インドール、インダゾール、ピロロピラジン、イミダゾピリジン（例、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン）、チエノピリジニン、イミダゾピラジン、ピラゾロピリジン、ピラゾロチオフェン、ピラゾロトリアジンが挙げられる。
　該含窒素非芳香族複素環としては、例えば、４ないし７員（好ましくは、５または６員）の単環式含窒素非芳香族複素環、６ないし１２員の縮合含窒素非芳香族複素環が挙げられる。
　４ないし７員（好ましくは、５または６員）の単環式含窒素非芳香族複素環の具体例としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、オキサゾリン、チアゾリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ジヒドロピリジン（例、１，２－ジヒドロピリジン）、テトラヒドロピリジン（例、１，２，３，４－テトラヒドロピリジン、１，２，５，６－テトラヒドロピリジン）、ジヒドロピリミジン（例、１，２－ジヒドロピリミジン）、テトラヒドロピリミジン（例、１，２，５，６－テトラヒドロピリミジン）が挙げられる。
　６ないし１２員の縮合含窒素非芳香族複素環の具体例としては、ジヒドロインドール（例、インドリン）、ジヒドロイソインドール（例、イソインドリン）、ジヒドロキノリン（例、１，２－ジヒドロキノリン）、テトラヒドロキノリン（例、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン）、ジヒドロイソキノリン（例、１，２－ジヒドロイソキノリン）、テトラヒドロイソキノリン（例、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン）、ジヒドロフタラジン（例、１，２－ジヒドロフタラジン）、アザビシクロヘキサン（例、２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン）が挙げられる。 In the present specification, the “nitrogen-containing heterocycle” in the “optionally substituted nitrogen-containing heterocycle” means a nitrogen-containing aromatic heterocycle having at least one nitrogen atom as a ring-constituting atom and a nitrogen-containing non-ring. An aromatic heterocycle is shown.
Examples of the nitrogen-containing aromatic heterocycle include 5- to 7-membered (preferably 5- or 6-membered) monocyclic nitrogen-containing aromatic heterocycle and 8- to 12-membered condensed nitrogen-containing aromatic heterocycle. It is done.
Specific examples of the 5- to 7-membered (preferably 5- or 6-membered) monocyclic nitrogen-containing aromatic heterocycle include pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, isothiazole, oxazole, Examples include isoxazole, oxadiazole, thiadiazole, triazole (eg, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole), tetrazole and triazine.
Specific examples of the 8- to 12-membered condensed nitrogen-containing aromatic heterocycle include quinoline, isoquinoline, quinazoline, quinoxaline, benzoxazole, benzisoxazole, benzothiazole, benzimidazole (eg, 1H-benzimidazole), benzotriazole ( Examples: 1H-1,2,3-benzotriazole), indole, indazole, pyrrolopyrazine, imidazopyridine (eg, 1H-imidazo [4,5-b] pyridine, 1H-imidazo [4,5-c] pyridine) , Thienopyridinine, imidazopyrazine, pyrazolopyridine, pyrazolothiophene, and pyrazolotriazine.
Examples of the nitrogen-containing non-aromatic heterocycle include 4- to 7-membered (preferably 5- or 6-membered) monocyclic nitrogen-containing non-aromatic heterocycle and 6- to 12-membered condensed nitrogen-containing non-aromatic heterocycle. A ring is mentioned.
Specific examples of 4- to 7-membered (preferably 5- or 6-membered) monocyclic nitrogen-containing non-aromatic heterocycle include azetidine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, piperazine, oxazolidine, thiazolidine, imidazolidine, oxazoline, thiazoline Imidazoline, pyrazolidine, pyrazoline, dihydropyridine (eg, 1,2-dihydropyridine), tetrahydropyridine (eg, 1,2,3,4-tetrahydropyridine, 1,2,5,6-tetrahydropyridine), dihydropyrimidine (eg, 1,2-dihydropyrimidine) and tetrahydropyrimidine (eg, 1,2,5,6-tetrahydropyrimidine).
Specific examples of the 6 to 12-membered condensed nitrogen-containing non-aromatic heterocycle include dihydroindole (eg, indoline), dihydroisoindole (eg, isoindoline), dihydroquinoline (eg, 1,2-dihydroquinoline), Tetrahydroquinoline (eg, 1,2,3,4-tetrahydroquinoline), dihydroisoquinoline (eg, 1,2-dihydroisoquinoline), tetrahydroisoquinoline (eg, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline), dihydrophthalazine (Eg, 1,2-dihydrophthalazine), azabicyclohexane (eg, 2-azabicyclo [3.1.0] hexane).
　本明細書中、「含窒素複素環」が「含窒素芳香族複素環」である場合、置換可能な位置に、上記置換基Ｂ群から選ばれる置換基を有していてもよい。また「含窒素複素環」が「含窒素非芳香族複素環」である場合、上記置換基Ｃ群から選ばれる置換基を有していてもよい。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。 In the present specification, when “nitrogen-containing heterocycle” is “nitrogen-containing aromatic heterocycle”, it may have a substituent selected from the above-mentioned substituent group B at a substitutable position. Further, when the “nitrogen-containing heterocycle” is a “nitrogen-containing non-aromatic heterocycle”, it may have a substituent selected from the above-mentioned substituent group C. The number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
　「アシル」の好適な例としては、
(1)ホルミル；
(2)カルボキシ；
(3)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル；
(4)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル；
(5)Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル；
(6)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ６－１４アリール－カルボニル；
(7)(a)ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルおよびカルボキシから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル、および
　 (b)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルを１または２個有していてもよいアミノ
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいカルバモイル；
(8)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキルスルホニル；
(9)Ｃ６－１４アリールスルホニル；
(10)スルファモイル；
(11)チオカルバモイル；
(12)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキルから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニル；および
(13)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキルから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい非芳香族複素環カルボニル；
が挙げられる。 As preferable examples of “acyl”,
(1) formyl;
(2) carboxy;
(3) C 1-6 alkyl-carbonyl optionally having 1 to 3 halogen atoms;
(4) C 1-6 alkoxy-carbonyl optionally having 1 to 3 halogen atoms;
(5) C 3-10 cycloalkyl-carbonyl;
(6) C 6-14 aryl-carbonyl optionally having 1 to 3 halogen atoms;
(7) (a) a halogen atom, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxy - 1 selected from carbonyl and carboxy to 3 substituents substituted C 1-6 alkyl, and (b ) A carbamoyl optionally having 1 or 2 substituents selected from amino optionally having 1 or 2 C 1-6 alkoxy-carbonyl;
(8) C 1-6 alkylsulfonyl optionally having 1 to 3 halogen atoms;
(9) C 6-14 arylsulfonyl;
(10) sulfamoyl;
(11) thiocarbamoyl;
(12) an aromatic heterocyclic carbonyl optionally having 1 to 3 substituents selected from C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 halogen atoms; and
(13) a non-aromatic heterocyclic carbonyl optionally having 1 to 3 substituents selected from C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 halogen atoms;
Is mentioned.
　本明細書中、「置換されていてもよい芳香環」における「芳香環」とは、Ｃ６－１４芳香族炭化水素または芳香族複素環を示す。
　本明細書中、「Ｃ６－１４芳香族炭化水素」とは、「Ｃ６－１４アリール」に対応する環を示す。Ｃ６－１４芳香族炭化水素としては、「Ｃ６－１０アリール」に対応する環が好ましく、ベンゼンが特に好ましい。
　本明細書中、「芳香族複素環」とは、「芳香族複素環基」に対応する環を示す。なかでも、単環式芳香族複素環が好ましく、５または６員の単環式芳香族複素環が特に好ましい。
　本明細書中、「芳香環」は、置換可能な位置に、上記置換基Ｂ群から選ばれる置換基を有していてもよい。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。 In the present specification, the “aromatic ring” in the “optionally substituted aromatic ring” refers to a C 6-14 aromatic hydrocarbon or an aromatic heterocyclic ring.
In the present specification, “C 6-14 aromatic hydrocarbon” represents a ring corresponding to “C 6-14 aryl”. As the C 6-14 aromatic hydrocarbon, a ring corresponding to “C 6-10 aryl” is preferable, and benzene is particularly preferable.
In the present specification, the “aromatic heterocyclic ring” refers to a ring corresponding to the “aromatic heterocyclic group”. Among these, monocyclic aromatic heterocycles are preferable, and 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocycles are particularly preferable.
In the present specification, the “aromatic ring” may have a substituent selected from the above-mentioned substituent group B at a substitutable position. The number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
　本明細書中、「置換されていてもよいＣ１－６アルキル」におけるＣ１－６アルキルの好ましい例として、メチル、エチル、プロピルが挙げられる。該Ｃ１－６アルキルは、置換可能な位置に、上記置換基Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよい。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。 In the present specification, preferred examples of C 1-6 alkyl in the "optionally substituted C 1-6 alkyl", methyl, ethyl, propyl and the like. The C 1-6 alkyl may have a substituent selected from the above substituent group A at a substitutable position. The number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
　以下、化合物（Ｉ）について説明する。
　Ｒ１は、置換基を示す。
　Ｒ２は、水素原子または置換基を示す。
　Ｒ３は、水素原子または置換基を示す。
　Ｒ１、Ｒ２またはＲ３で示される「置換基」としては、「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいヒドロキシ」、「置換されていてもよいメルカプト」、「置換されていてもよいアミノ」、「シアノ」、「ニトロ」、「アシル」、「ハロゲン原子」等が挙げられる。 Hereinafter, the compound (I) will be described.
R 1 represents a substituent.
R 2 represents a hydrogen atom or a substituent.
R 3 represents a hydrogen atom or a substituent.
Examples of the “substituent” represented by R 1 , R 2 or R 3 include “optionally substituted hydrocarbon group”, “optionally substituted heterocyclic group”, and “optionally substituted hydroxy”. ”,“ Optionally substituted mercapto ”,“ optionally substituted amino ”,“ cyano ”,“ nitro ”,“ acyl ”,“ halogen atom ”and the like.
　Ｒ１は、好ましくは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ２－６アルキニル、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルを１または２個有していてもよいアミノ、シアノ、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル、または置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルである。 R 1 is preferably a halogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl, optionally substituted C 2-6 alkynyl, optionally substituted C 1-6 alkoxy, C 1-6 Amino or cyano optionally having 1 or 2 alkyls, C 1-6 alkoxy-carbonyl which may be substituted, or C 3-10 cycloalkyl which may be substituted.
　Ｒ１は、より好ましくは、
(1)ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、
(2)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
　 (b)ヒドロキシ
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル）、
(3)Ｃ２－６アルキニル（例、エチニル、１－プロピニル）、
(4)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
　 (b)ヒドロキシ
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ）、
(5)Ｃ１－６アルキル（例、メチル、エチル）を１または２個有していてもよいアミノ、
(6)シアノ、
(7)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、メトキシカルボニル）、または
(8)Ｃ３－１０シクロアルキル（例、シクロプロピル）
である。 R 1 is more preferably
(1) halogen atom (eg, chlorine atom, bromine atom),
(2) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (b) C 1-6 alkyl (eg, methyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from hydroxy,
(3) C 2-6 alkynyl (eg, ethynyl, 1-propynyl),
(4) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (b) a C 1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy) optionally having 1 to 3 substituents selected from hydroxy,
(5) amino optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl),
(6) Cyano,
(7) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl), or
(8) C 3-10 cycloalkyl (eg, cyclopropyl)
It is.
　Ｒ１は、
さらにより好ましくは、
　　(1)ハロゲン原子(例、臭素原子)、
　  (2)Ｃ２－６アルキニル（例、エチニル）、
　  (3)Ｃ１－６アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ)、または
　  (4)Ｃ１－６アルキル（例、メチル、エチル）を１または２個有していてもよいアミノであり、
なかでも、
　Ｃ１－６アルコキシ(例、メトキシ)が好ましい。 R 1 is
Even more preferably,
(1) a halogen atom (e.g., bromine atom),
(2) C 2-6 alkynyl (eg, ethynyl),
(3) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy), or (4) amino optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl),
Above all,
C 1-6 alkoxy (eg methoxy) is preferred.
　Ｒ２は、好ましくは、水素原子である。 R 2 is preferably a hydrogen atom.
　Ｒ３は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、シアノ、Ｃ２－６アルキニル、または置換されていてもよいアミノである。 R 3 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl, cyano, C 2-6 alkynyl, or an optionally substituted amino.
　Ｒ３は、より好ましくは
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子（例、臭素原子）、
(3)Ｃ１－６アルキル（例、メチル）、
(4)シアノ、
(5)Ｃ２－６アルキニル（例、エチニル）、または
(6)Ｃ１－６アルキル－カルボニル（例、アセチルアセチル）を１または２個有していてもよいアミノ
である。 R 3 is more preferably
(1) hydrogen atom,
(2) halogen atoms (eg, bromine atoms),
(3) C 1-6 alkyl (eg, methyl),
(4) cyano,
(5) C 2-6 alkynyl (eg, ethynyl), or
(6) Amino optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl-carbonyl (eg, acetylacetyl).
　Ｒ３は、さらにより好ましくは 
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、臭素原子）、または
(3) Ｃ１－６アルキル（例、メチル）
である。 R 3 is even more preferably
(1) hydrogen atom,
(2) a halogen atom (eg bromine atom), or
(3) C 1-6 alkyl (eg, methyl)
It is.
　Ｒ３は、特に好ましくは、水素原子である。 R 3 is particularly preferably a hydrogen atom.
　Ａｒ環は、置換されていてもよい芳香環を示す。 Ar ring represents an optionally substituted aromatic ring.
　Ａｒ環は、好ましくは、置換されていてもよいＣ６－１０芳香族炭化水素（例、ベンゼン）または置換されていてもよい５または６員の単環式芳香族複素環（例、ピリジン）である。 The Ar ring is preferably an optionally substituted C 6-10 aromatic hydrocarbon (eg, benzene) or an optionally substituted 5 or 6 membered monocyclic aromatic heterocycle (eg, pyridine). It is.
　Ａｒ環は、より好ましくは、
(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
　 (b)シアノ、
　 (c)１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル）、
　 (d)Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）、および
　 (e) Ｃ２－６アルキニル（例、エチニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６－１０芳香族炭化水素（例、ベンゼン）、または
(2)５または６員の単環式芳香族複素環（例、ピリジン）
である。 The Ar ring is more preferably
(1) (a) Halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(b) cyano,
(c) C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 hydroxy (eg, methyl, ethyl),
(d) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy), and (e) C 2-6 alkynyl (eg, ethynyl)
A C 6-10 aromatic hydrocarbon (eg, benzene) optionally having 1 to 3 substituents selected from:
(2) 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocycle (eg, pyridine)
It is.
　さらに別の実施態様として、Ａｒ環は、好ましくは、置換されていてもよいベンゼンである。
　そのようなＡｒ環を有する本発明化合物は、CENP-E選択性が高く、低用量で薬効を得ることが可能となるため、副作用が低下した優れた癌等の予防・治療剤となる。 In yet another embodiment, the Ar ring is preferably an optionally substituted benzene.
Since the compound of the present invention having such an Ar ring has high CENP-E selectivity and can obtain a medicinal effect at a low dose, it is an excellent preventive / therapeutic agent for cancer and the like with reduced side effects.
　Ａｒ環は、さらにより好ましくは、
　 (a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
　 (b)Ｃ１－６アルキル（例、メチル）、
　 (c)Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）、および
　 (d)Ｃ２－６アルキニル（例、エチニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいベンゼンであり、
特に好ましくは、 
　 (a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
　 (b)Ｃ１－６アルキル（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいベンゼン
である。 Even more preferably, the Ar ring is
(a) a halogen atom (e.g., fluorine atom),
(b) C 1-6 alkyl (eg, methyl),
(c) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy), and (d) C 2-6 alkynyl (eg, ethynyl)
Benzene optionally having 1 to 3 substituents selected from:
Particularly preferably,
(a) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (b) C 1-6 alkyl (eg, methyl)
It is benzene which may have 1 to 3 substituents selected from
　Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、それぞれ置換されていてもよいＣ１－６アルキルを示す。 R 4 and R 5 are the same or different and each represents an optionally substituted C 1-6 alkyl.
　Ｒ４およびＲ５は、好ましくは、同一または異なって、それぞれ 
(1)ヒドロキシ、
(2)(i)(a)ヒドロキシ、
　　　(b)(A)５ないし１２員の芳香族複素環基（例、イミダゾリル）、
　　　　 (B)Ｃ１－６アルキル（例、メチル）を１または２個有していてもよいアミノ、
　　　　 (C)ヒドロキシ、
　　　　 (D)Ｃ１－３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ）、および
　　　　 (E)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル）
から選択される１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール（例、フェニル、ナフチル）、
　　　(c)(A)１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル）、
　　　　 (B)Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）、
　　　　 (C)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、メトキシカルボニル）、および
　　　　 (D)１ないし３個のＣ１－６アルキル（例、メチル）を有していてもよいＣ６－１０アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル）
から選択される１ないし３個の置換基を有していてもよい５ないし１２員の芳香族複素環基（例、イミダゾリル、インドリル、フリル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インダゾリル、ピロロピリジル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル）、
　　　(d)オキソを有していてもよい４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、ジヒドロピリジル）、
　　　(e)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、メトキシカルボニル）、
　　　(f)シアノ、
　　　(g)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　　　(h)カルバモイル、
　　　(i)Ｃ１－６アルキルスルファニル（例、メチルスルファニル）、
　　　(j)１ないし３個のＣ１－６アルコキシ－カルボニル（例、エトキシカルボニル）を有していてもよいＣ３－１０シクロアルキル（例、シクロプロピル）、および
　　　(k)(A)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、tert-ブトキシカルボニル）、
　　　　 (B)Ｃ１－６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）、
　　　　 (C)Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）、４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、ピペリジル、モルホリニル）、Ｃ１－６アルキル（例、メチル）を１または２個有していてもよいアミノ、およびヒドロキシから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル（例、アセチル、プロパノイル、ピバロイル）、
　　　　 (D)５ないし１２員の芳香族複素環カルボニル（例、ピリダジニルカルボニル、ピラゾリルカルボニル）、および
　　　　 (E)オキソを有していてもよい４ないし１２員の非芳香族複素環カルボニル（例、ピロリジニルカルボニル）
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいアミノ
から選択される１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル）、
　 (ii)(a)ヒドロキシ、
　　　 (b)シアノ、
　　　 (c)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　　　 (d)Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ）、
　　　 (e)Ｃ１－６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）、
　　　 (f)(A)Ｃ１－６アルキル（例、メチル、エチル）、および
　　　　　(B)Ｃ１－６アルキル－カルボニル（例、アセチル）
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいアミノ、
　　　 (g)カルバモイル、
　　　 (h)ウレイド、
　　　 (i)(A)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
　　　　　(B)Ｃ１－６アルキル（例、メチル）を１または２個有していてもよいアミノ
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール（例、フェニル）、
　　　 (j)５ないし１２員の芳香族複素環基（例、イミダゾリル、テトラゾリル、ピリジル、インドリル）、および
　　　 (k)４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル（例、アセチル、プロパノイル、２－メチルプロパノイル、ブタノイル、ピバロイル、３，３－ジメチルプロパノイル）、
　 (iii)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、tert-ブトキシカルボニル）、
　 (iv)Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル）、
　 (v)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ６－１０アリール－カルボニル（例、ベンゾイル、ビフェニリルカルボニル）、
　 (vi)カルボキシ、
　 (vii)１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ１－６アルキル（例、エチル）を１または２個有していてもよいカルバモイル、
　 (viii)Ｃ１－６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、
　 (ix)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ６－１０アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル）、
　 (x)５ないし１２員の芳香族複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル）、
　 (xi)(a)Ｃ１－６アルキル（例、メチル）、および
　　　 (b)ヒドロキシ
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５ないし１２員の芳香族複素環カルボニル（例、チエニルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、インドリルカルボニル）、および
　 (xii)オキソを有していてもよい４ないし１２員の非芳香族複素環カルボニル（例、テトラヒドロフリルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、チアゾリジニルカルボニル、ジヒドロインドリルカルボニル）
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいアミノ、
(3)(i)ハロゲン原子（例、塩素原子）、
　 (ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル）、
　 (iii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１－６アルコキシ（例、メトキシ）、
　 (iv)シアノ、
　 (v)４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）、および
　 (vi)１ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいスルファニル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール（例、フェニル）、
(4)Ｃ６－１０アリールオキシ（例、フェノキシ）、
(5)(i)ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
　 (ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル）から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５ないし１２員の芳香族複素環基（例、ピリジル、インドリル、ベンゾチエニル、イミダゾリル）、
(6)(i)Ｃ１－６アルキル（例、メチル）、
　 (ii)ヒドロキシ、および
　 (iii)Ｃ7－１３アラルキルオキシ－カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル）、
(7)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、エトキシカルボニル）、
(8)(i)(a)１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル）を１または２個有していてもよいアミノ、
　　　(b)ヒドロキシ、
　　　(c)１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ１－６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、
　　　(d)Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）、
　　　(e)１ないし３個のＣ１－６アルキル（例、メチル）を有していてもよい５ないし１２員の芳香族複素環基（例、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、インドリル）、
　　　(f)４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、モルホリニル、テトラヒドロフリル）、および
　　　(g)カルバモイル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、tert-ブチル）、
　 (ii)Ｃ３－１０シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロペンチル）、および
　 (iii)Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいカルバモイル、
(9)シアノ、
(10)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(11)(i)ヒドロキシ、
　　(ii)(a)ヒドロキシ、および
　　　　(b)４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル）、
　　(iii)Ｃ１－６アルキルスルホニル（例、エチルスルホニル）、および
　　(iv)４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい４ないし１２員の非芳香族複素環カルボニル（例、ピロリジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、テトラヒドロピラゾロピリジルカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、イソペンチル、ヘキシル）である。 R 4 and R 5 are preferably the same or different,
(1) hydroxy,
(2) (i) (a) hydroxy,
(b) (A) a 5- to 12-membered aromatic heterocyclic group (eg, imidazolyl),
(B) an amino optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl (eg, methyl),
(C) hydroxy,
(D) C 1-3 alkylenedioxy (eg, methylenedioxy), and (E) C 1-6 alkyl (eg, fluorine atom) optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) Methyl)
C 6-10 aryl (eg, phenyl, naphthyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from
(c) (A) C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl) optionally having 1 to 3 hydroxys,
(B) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy),
(C) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl), and (D) C 6-10 arylsulfonyl (which may have 1 to 3 C 1-6 alkyl (eg, methyl) ( Example: phenylsulfonyl)
A 5- to 12-membered aromatic heterocyclic group optionally having 1 to 3 substituents selected from: imidazolyl, indolyl, furyl, pyridyl, thiazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, indazolyl, pyrrolopyridyl, pyra Zolopyridyl, imidazopyridyl),
(d) a 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, dihydropyridyl) optionally having oxo,
(e) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl),
(f) cyano,
(g) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(h) carbamoyl,
(i) C 1-6 alkylsulfanyl (eg, methylsulfanyl),
(j) C 3-10 cycloalkyl (eg, cyclopropyl) optionally having 1 to 3 C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, ethoxycarbonyl), and (k) (A) C 1 -6 alkoxy-carbonyl (eg tert-butoxycarbonyl),
(B) C 1-6 alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl),
(C) 1 or 2 C 1-6 alkoxy (eg, methoxy), 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, piperidyl, morpholinyl), C 1-6 alkyl (eg, methyl) C 1-6 alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propanoyl, pivaloyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from amino optionally selected from hydroxy,
(D) 5- to 12-membered aromatic heterocyclic carbonyl (eg, pyridazinylcarbonyl, pyrazolylcarbonyl), and (E) 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl optionally having oxo ( Example: pyrrolidinylcarbonyl)
C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 substituents selected from amino optionally having 1 or 2 substituents selected from (eg, methyl, ethyl, propyl) ,
(ii) (a) hydroxy,
(b) cyano,
(c) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(d) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy),
(e) C 1-6 alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl),
(f) (A) C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl), and (B) C 1-6 alkyl-carbonyl (eg, acetyl)
An amino optionally having 1 or 2 substituents selected from:
(g) carbamoyl,
(h) Ureid,
1 to 3 substituents selected from (i) (A) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (B) amino optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl (eg, methyl) C 6-10 aryl optionally having a group (eg phenyl),
(j) 5- to 12-membered aromatic heterocyclic group (eg, imidazolyl, tetrazolyl, pyridyl, indolyl), and (k) 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolidinyl, piperidyl)
C 1-6 alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propanoyl, 2-methylpropanoyl, butanoyl, pivaloyl, 3,3-dimethylpropanoyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from
(iii) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, tert-butoxycarbonyl),
(iv) C 3-10 cycloalkyl-carbonyl (eg, cyclopropylcarbonyl),
(v) C 6-10 aryl-carbonyl (eg, benzoyl, biphenylylcarbonyl) optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom),
(vi) carboxy,
(vii) a carbamoyl optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl (eg ethyl) optionally having 1 to 3 hydroxys,
(viii) C 1-6 alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl),
(ix) C 6-10 arylsulfonyl (eg, phenylsulfonyl) optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom),
(x) a 5- to 12-membered aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl, pyrimidinyl),
(xi) (a) C 1-6 alkyl (eg, methyl), and (b) a 5- to 12-membered aromatic heterocyclic carbonyl optionally having 1 to 3 substituents selected from hydroxy ( Examples: thienylcarbonyl, imidazolylcarbonyl, pyrazolylcarbonyl, pyridylcarbonyl, indolylcarbonyl), and (xii) a 4-12 membered non-aromatic heterocyclic carbonyl optionally having oxo (eg, tetrahydrofurylcarbonyl, pyrrole) Dinylcarbonyl, thiazolidinylcarbonyl, dihydroindolylcarbonyl)
An amino optionally having 1 or 2 substituents selected from:
(3) (i) halogen atoms (eg, chlorine atoms),
(ii) C 1-6 alkyl (eg, methyl) optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom),
(iii) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy) optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom),
(iv) cyano,
1 to 1 selected from (v) a 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolidinyl), and (vi) sulfanyl optionally having 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine atom). C 6-10 aryl (eg, phenyl) optionally having 3 substituents,
(4) C 6-10 aryloxy (eg, phenoxy),
(5) from (i) a halogen atom (eg, chlorine atom), and (ii) C 1-6 alkyl (eg, methyl) optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) 5- to 12-membered aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl, indolyl, benzothienyl, imidazolyl) optionally having 1 to 3 substituents selected
(6) (i) C 1-6 alkyl (eg, methyl),
(ii) hydroxy, and (iii) C 7-13 aralkyloxy-carbonyl (eg, benzyloxycarbonyl)
A 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, piperidyl, morpholinyl, pyrrolidinyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from
(7) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, ethoxycarbonyl),
(8) (i) (a) amino optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl) optionally having 1 to 3 hydroxy,
(b) hydroxy,
(c) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, isopropoxy) optionally having 1 to 3 hydroxys,
(d) C 6-10 aryl (eg, phenyl),
(e) a 5- to 12-membered aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl, imidazolyl, oxazolyl, indolyl) optionally having 1 to 3 C 1-6 alkyl (eg, methyl),
(f) a 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, morpholinyl, tetrahydrofuryl), and (g) a C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 substituents selected from carbamoyl (Eg, methyl, ethyl, propyl, tert-butyl),
(ii) C 3-10 cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclopentyl), and (iii) C 6-10 aryl (eg, phenyl)
Carbamoyl optionally having 1 or 2 substituents selected from
(9) cyano,
(10) halogen atoms (eg, fluorine atoms), and
(11) (i) hydroxy,
(ii) (a) hydroxy, and (b) a 4-12 membered non-aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolidinyl)
C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from
(iii) C 1-6 alkylsulfonyl (eg, ethylsulfonyl), and (iv) a 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolidinyl)
A 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl (eg, pyrrolidinylcarbonyl, piperidylcarbonyl, morpholinylcarbonyl, piperazinylcarbonyl, tetrahydro) which may have 1 to 3 substituents selected from Pyrazolopyridylcarbonyl)
C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, isopentyl, hexyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from
　より好ましくは、
　Ｒ４が、
(1)ヒドロキシ、
(2)(i)(a)ヒドロキシ、
　　　(b)(A)５ないし１２員の芳香族複素環基（例、イミダゾリル）、
　　　　 (B)Ｃ１－６アルキル（例、メチル）を１または２個有していてもよいアミノ、
　　　　 (C)ヒドロキシ、
　　　　 (D)Ｃ１－３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ）、および
　　　　 (E)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル）
から選択される１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール（例、フェニル、ナフチル）、
　　　(c)(A)１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル）、
　　　　 (B)Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）、
　　　　 (C)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、メトキシカルボニル）、および
　　　　 (D)１ないし３個のＣ１－６アルキル（例、メチル）を有していてもよいＣ６－１０アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル）
から選択される１ないし３個の置換基を有していてもよい５ないし１２員の芳香族複素環基（例、イミダゾリル、インドリル、フリル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インダゾリル、ピロロピリジル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル）、
　　　(d)オキソを有していてもよい４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、ジヒドロピリジル）、
　　　(e)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、メトキシカルボニル）、
　　　(f)シアノ、
　　　(g)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　　　(h)カルバモイル、
　　　(i)Ｃ１－６アルキルスルファニル（例、メチルスルファニル）、
　　　(j)１ないし３個のＣ１－６アルコキシ－カルボニル（例、エトキシカルボニル）を有していてもよいＣ３－１０シクロアルキル（例、シクロプロピル）、および
　　　(k)(A)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、tert-ブトキシカルボニル）、
　　　　 (B)Ｃ１－６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）、
　　　　 (C)Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）、４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、ピペリジル、モルホリニル）、Ｃ１－６アルキル（例、メチル）を１または２個有していてもよいアミノ、およびヒドロキシから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル（例、アセチル、プロパノイル、ピバロイル）、
　　　　 (D)５ないし１２員の芳香族複素環カルボニル（例、ピリダジニルカルボニル、ピラゾリルカルボニル）、および
　　　　 (E)オキソを有していてもよい４ないし１２員の非芳香族複素環カルボニル（例、ピロリジニルカルボニル）
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいアミノ
から選択される１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル）、
　 (ii)Ｃ１－６アルキル（例、メチル、エチル）を１または２個有していてもよいアミノを１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル（例、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、３，３－ジメチルブタノイル）、
　 (iii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ６－１０アリール－カルボニル（例、ベンゾイル）、
　 (iv)Ｃ１－６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、
　 (v)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ６－１０アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル）、
　 (vi)５ないし１２員の芳香族複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル）、および
　 (vii)５ないし１２員の芳香族複素環カルボニル（例、ピリジルカルボニル）
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいアミノ、
(3)(i)Ｃ１－６アルキル（例、メチル）、および
　 (ii)ヒドロキシ
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、モルホリニル、ピロリジニル）、および
(4)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソペンチル、ヘキシル）であり、かつ
　Ｒ５が、
(1)ヒドロキシ、
(2)(i)１ないし３個の５ないし１２員の芳香族複素環基（例、インドリル）を有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル）、
　 (ii)(a)ヒドロキシ、
　　　 (b)シアノ、
　　　 (c)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　　　 (d)Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ）、
　　　 (e)Ｃ１－６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）、
　　　 (f)(A)Ｃ１－６アルキル（例、メチル）、および
　　　　　(B)Ｃ１－６アルキル－カルボニル（例、アセチル）
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいアミノ、
　　　 (g)カルバモイル、
　　　 (h)ウレイド、
　　　 (i)(A)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
　　　　　(B)Ｃ１－６アルキル（例、メチル）を１または２個有していてもよいアミノ
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール（例、フェニル）、
　　　 (j)５ないし１２員の芳香族複素環基（例、イミダゾリル、テトラゾリル、ピリジル、インドリル）、および
　　　 (k)４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル（例、アセチル、プロパノイル、２－メチルプロパノイル、ブタノイル、ピバロイル）、
　 (iii)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、tert-ブトキシカルボニル）、
　 (iv)Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル）、
　 (v)Ｃ６－１０アリール－カルボニル（例、ベンゾイル、ビフェニリルカルボニル）、
　 (vi)カルボキシ、
　 (vii)１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ１－６アルキル（例、エチル）を１または２個有していてもよいカルバモイル、
　 (viii)(a)Ｃ１－６アルキル（例、メチル）、および
　　　　 (b)ヒドロキシ
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５ないし１２員の芳香族複素環カルボニル（例、チエニルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、インドリルカルボニル）、および
　 (ix)オキソを有していてもよい４ないし１２員の非芳香族複素環カルボニル（例、テトラヒドロフリルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、チアゾリジニルカルボニル、ジヒドロインドリルカルボニル）
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいアミノ、
(3)(i)ハロゲン原子（例、塩素原子）、
　 (ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル）、
　 (iii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１－６アルコキシ（例、メトキシ）、
　 (iv)シアノ、
　 (v)４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）、および
　 (vi)１ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいスルファニル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール（例、フェニル）、
(4)Ｃ６－１０アリールオキシ（例、フェノキシ）、
(5)(i)ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
　 (ii) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル）から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５ないし１２員の芳香族複素環基（例、ピリジル、インドリル、ベンゾチエニル、イミダゾリル）、
(6)１ないし３個のＣ7－１３アラルキルオキシ－カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル）を有していてもよい４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、ピペリジル）、
(7)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、エトキシカルボニル）、
(8)(i)(a)１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル）を１または２個有していてもよいアミノ、
　　　(b)ヒドロキシ、
　　　(c)１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ１－６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、
　　　(d)Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）、
　　　(e)１ないし３個のＣ１－６アルキル（例、メチル）を有していてもよい５ないし１２員の芳香族複素環基（例、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、インドリル）、
　　　(f)４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、モルホリニル、テトラヒドロフリル）、および
　　　(g)カルバモイル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、tert-ブチル）、
　 (ii)Ｃ３－１０シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロペンチル）、および
　 (iii)Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいカルバモイル、
(9)シアノ、および
(10)(i)ヒドロキシ、
　　(ii)(a)ヒドロキシ、および
　　　　(b)４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル）、
　　(iii)Ｃ１－６アルキルスルホニル（例、エチルスルホニル）、および
　　(iv)４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい４ないし１２員の非芳香族複素環カルボニル（例、ピロリジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、テトラヒドロピラゾロピリジルカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソブチル）である。 More preferably,
R 4 is
(1) hydroxy,
(2) (i) (a) hydroxy,
(b) (A) a 5- to 12-membered aromatic heterocyclic group (eg, imidazolyl),
(B) an amino optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl (eg, methyl),
(C) hydroxy,
(D) C 1-3 alkylenedioxy (eg, methylenedioxy), and (E) C 1-6 alkyl (eg, fluorine atom) optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) Methyl)
C 6-10 aryl (eg, phenyl, naphthyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from
(c) (A) C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl) optionally having 1 to 3 hydroxys,
(B) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy),
(C) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl), and (D) C 6-10 arylsulfonyl (which may have 1 to 3 C 1-6 alkyl (eg, methyl) ( Example: phenylsulfonyl)
A 5- to 12-membered aromatic heterocyclic group optionally having 1 to 3 substituents selected from: imidazolyl, indolyl, furyl, pyridyl, thiazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, indazolyl, pyrrolopyridyl, pyra Zolopyridyl, imidazopyridyl),
(d) a 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, dihydropyridyl) optionally having oxo,
(e) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl),
(f) cyano,
(g) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(h) carbamoyl,
(i) C 1-6 alkylsulfanyl (eg, methylsulfanyl),
(j) C 3-10 cycloalkyl (eg, cyclopropyl) optionally having 1 to 3 C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, ethoxycarbonyl), and (k) (A) C 1 -6 alkoxy-carbonyl (eg tert-butoxycarbonyl),
(B) C 1-6 alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl),
(C) 1 or 2 C 1-6 alkoxy (eg, methoxy), 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, piperidyl, morpholinyl), C 1-6 alkyl (eg, methyl) C 1-6 alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propanoyl, pivaloyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from amino optionally selected from hydroxy,
(D) 5- to 12-membered aromatic heterocyclic carbonyl (eg, pyridazinylcarbonyl, pyrazolylcarbonyl), and (E) 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl optionally having oxo ( Example: pyrrolidinylcarbonyl)
C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 substituents selected from amino optionally having 1 or 2 substituents selected from (eg, methyl, ethyl, propyl) ,
(ii) C 1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl) one or two have 1 to amino optionally to three optionally having C 1-6 alkyl - carbonyl (e.g., acetyl, Propanoyl, butanoyl, 3,3-dimethylbutanoyl),
(iii) C 6-10 aryl-carbonyl (eg, benzoyl) optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom),
(iv) C 1-6 alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl),
(v) C 6-10 arylsulfonyl (eg, phenylsulfonyl) optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom),
(vi) 5- to 12-membered aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl, pyrimidinyl), and (vii) 5- to 12-membered aromatic heterocyclic carbonyl (eg, pyridylcarbonyl).
An amino optionally having 1 or 2 substituents selected from:
(3) (i) a C 1-6 alkyl (eg, methyl), and (ii) a 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic group optionally having 1 to 3 substituents selected from hydroxy (Eg, morpholinyl, pyrrolidinyl), and
(4) Halogen atoms (eg, fluorine atoms)
C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isopentyl, hexyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from R 5 and
(1) hydroxy,
(2) (i) C 1-6 alkyl (eg, methyl) optionally having 1 to 3 5- to 12-membered aromatic heterocyclic groups (eg, indolyl),
(ii) (a) hydroxy,
(b) cyano,
(c) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(d) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy),
(e) C 1-6 alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl),
(f) (A) C 1-6 alkyl (eg, methyl), and (B) C 1-6 alkyl-carbonyl (eg, acetyl)
An amino optionally having 1 or 2 substituents selected from:
(g) carbamoyl,
(h) Ureid,
1 to 3 substituents selected from (i) (A) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (B) amino optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl (eg, methyl) C 6-10 aryl optionally having a group (eg phenyl),
(j) 5- to 12-membered aromatic heterocyclic group (eg, imidazolyl, tetrazolyl, pyridyl, indolyl), and (k) 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolidinyl, piperidyl)
C 1-6 alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propanoyl, 2-methylpropanoyl, butanoyl, pivaloyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from
(iii) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, tert-butoxycarbonyl),
(iv) C 3-10 cycloalkyl-carbonyl (eg, cyclopropylcarbonyl),
(v) C 6-10 aryl-carbonyl (eg, benzoyl, biphenylylcarbonyl),
(vi) carboxy,
(vii) a carbamoyl optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl (eg ethyl) optionally having 1 to 3 hydroxys,
(viii) (a) a C 1-6 alkyl (eg, methyl), and (b) a 5- to 12-membered aromatic heterocyclic carbonyl optionally having 1 to 3 substituents selected from hydroxy ( Examples, thienylcarbonyl, imidazolylcarbonyl, pyrazolylcarbonyl, pyridylcarbonyl, indolylcarbonyl), and (ix) a 4-12 membered non-aromatic heterocyclic carbonyl optionally having oxo (eg, tetrahydrofurylcarbonyl, pyrrole) Dinylcarbonyl, thiazolidinylcarbonyl, dihydroindolylcarbonyl)
An amino optionally having 1 or 2 substituents selected from:
(3) (i) halogen atoms (eg, chlorine atoms),
(ii) C 1-6 alkyl (eg, methyl) optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom),
(iii) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy) optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom),
(iv) cyano,
1 to 1 selected from (v) a 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolidinyl), and (vi) sulfanyl optionally having 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine atom). C 6-10 aryl (eg, phenyl) optionally having 3 substituents,
(4) C 6-10 aryloxy (eg, phenoxy),
(5) from (i) a halogen atom (eg, chlorine atom), and (ii) C 1-6 alkyl (eg, methyl) optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) 5- to 12-membered aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl, indolyl, benzothienyl, imidazolyl) optionally having 1 to 3 substituents selected
(6) a 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, piperidyl) optionally having 1 to 3 C 7-13 aralkyloxy-carbonyl (eg, benzyloxycarbonyl),
(7) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, ethoxycarbonyl),
(8) (i) (a) amino optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl) optionally having 1 to 3 hydroxy,
(b) hydroxy,
(c) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, isopropoxy) optionally having 1 to 3 hydroxys,
(d) C 6-10 aryl (eg, phenyl),
(e) a 5- to 12-membered aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl, imidazolyl, oxazolyl, indolyl) optionally having 1 to 3 C 1-6 alkyl (eg, methyl),
(f) a 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, morpholinyl, tetrahydrofuryl), and (g) a C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 substituents selected from carbamoyl (Eg, methyl, ethyl, propyl, tert-butyl),
(ii) C 3-10 cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclopentyl), and (iii) C 6-10 aryl (eg, phenyl)
Carbamoyl optionally having 1 or 2 substituents selected from
(9) cyano, and
(10) (i) hydroxy,
(ii) (a) hydroxy, and (b) a 4-12 membered non-aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolidinyl)
C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from
(iii) C 1-6 alkylsulfonyl (eg, ethylsulfonyl), and (iv) a 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolidinyl)
A 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl (eg, pyrrolidinylcarbonyl, piperidylcarbonyl, morpholinylcarbonyl, piperazinylcarbonyl, tetrahydro) which may have 1 to 3 substituents selected from Pyrazolopyridylcarbonyl)
C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isobutyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from
　Ｒ４は、より好ましくは
(1)(i)(a)ヒドロキシ、
　　　(b)(A)５ないし１２員の芳香族複素環基（例、イミダゾリル）、
　　　　 (B)Ｃ１－６アルキル（例、メチル）を１または２個有していてもよいアミノ、
　　　　 (C)ヒドロキシ、
　　　　 (D)Ｃ１－３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ）、および
　　　　 (E)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル）
から選択される１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール（例、フェニル、ナフチル）、
　　　(c)(A)１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル）、
　　　　 (B)Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）、
　　　　 (C)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、メトキシカルボニル）、および
　　　　 (D)１ないし３個のＣ１－６アルキル（例、メチル）を有していてもよいＣ６－１０アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル）
から選択される１ないし３個の置換基を有していてもよい５ないし１２員の芳香族複素環基（例、イミダゾリル、インドリル、フリル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インダゾリル、ピロロピリジル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル）、
　　　(d)オキソを有していてもよい４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、ジヒドロピリジル）、
　　　(e)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、メトキシカルボニル）、
　　　(f)シアノ、
　　　(g)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　　　(h)カルバモイル、
　　　(i)Ｃ１－６アルキルスルファニル（例、メチルスルファニル）、
　　　(j)１ないし３個のＣ１－６アルコキシ－カルボニル（例、エトキシカルボニル）を有していてもよいＣ３－１０シクロアルキル（例、シクロプロピル）、および
　　　(k)(A)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、tert-ブトキシカルボニル）、
　　　　 (B)Ｃ１－６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）、
　　　　 (C)Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）、４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、ピペリジル、モルホリニル）、Ｃ１－６アルキル（例、メチル）を１または２個有していてもよいアミノ、およびヒドロキシから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル（例、アセチル、プロパノイル、ピバロイル）、
　　　　 (D)５ないし１２員の芳香族複素環カルボニル（例、ピリダジニルカルボニル、ピラゾリルカルボニル）、および
　　　　 (E)オキソを有していてもよい４ないし１２員の非芳香族複素環カルボニル（例、ピロリジニルカルボニル）
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいアミノ
から選択される１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル）、
　 (ii)Ｃ１－６アルキル（例、メチル、エチル）を１または２個有していてもよいアミノを１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル（例、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、３，３－ジメチルブタノイル）、
　 (iii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ６－１０アリール－カルボニル（例、ベンゾイル）、
　 (iv)Ｃ１－６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、
　 (v)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ６－１０アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル）、
　 (vi)５ないし１２員の芳香族複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル）、および
　 (vii)５ないし１２員の芳香族複素環カルボニル（例、ピリジルカルボニル）
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいアミノ、および
(2)１ないし３個のＣ１－６アルキル（例、メチル）を有していてもよい４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、モルホリニル、ピロリジニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有するＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソペンチル、ヘキシル）である。
　このようなＲ４を有する本発明化合物は、in vitroや癌細胞におけるCENP-E酵素阻害活性が特に優れている。 R 4 is more preferably
(1) (i) (a) hydroxy,
(b) (A) a 5- to 12-membered aromatic heterocyclic group (eg, imidazolyl),
(B) an amino optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl (eg, methyl),
(C) hydroxy,
(D) C 1-3 alkylenedioxy (eg, methylenedioxy), and (E) C 1-6 alkyl (eg, fluorine atom) optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) Methyl)
C 6-10 aryl (eg, phenyl, naphthyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from
(c) (A) C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl) optionally having 1 to 3 hydroxys,
(B) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy),
(C) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl), and (D) C 6-10 arylsulfonyl (which may have 1 to 3 C 1-6 alkyl (eg, methyl) ( Example: phenylsulfonyl)
A 5- to 12-membered aromatic heterocyclic group optionally having 1 to 3 substituents selected from: imidazolyl, indolyl, furyl, pyridyl, thiazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, indazolyl, pyrrolopyridyl, pyra Zolopyridyl, imidazopyridyl),
(d) a 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, dihydropyridyl) optionally having oxo,
(e) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl),
(f) cyano,
(g) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(h) carbamoyl,
(i) C 1-6 alkylsulfanyl (eg, methylsulfanyl),
(j) C 3-10 cycloalkyl (eg, cyclopropyl) optionally having 1 to 3 C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, ethoxycarbonyl), and (k) (A) C 1 -6 alkoxy-carbonyl (eg tert-butoxycarbonyl),
(B) C 1-6 alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl),
(C) 1 or 2 C 1-6 alkoxy (eg, methoxy), 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, piperidyl, morpholinyl), C 1-6 alkyl (eg, methyl) C 1-6 alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propanoyl, pivaloyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from amino optionally selected from hydroxy,
(D) 5- to 12-membered aromatic heterocyclic carbonyl (eg, pyridazinylcarbonyl, pyrazolylcarbonyl), and (E) 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl optionally having oxo ( Example: pyrrolidinylcarbonyl)
C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 substituents selected from amino optionally having 1 or 2 substituents selected from (eg, methyl, ethyl, propyl) ,
(ii) C 1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl) one or two have 1 to amino optionally to three optionally having C 1-6 alkyl - carbonyl (e.g., acetyl, Propanoyl, butanoyl, 3,3-dimethylbutanoyl),
(iii) C 6-10 aryl-carbonyl (eg, benzoyl) optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom),
(iv) C 1-6 alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl),
(v) C 6-10 arylsulfonyl (eg, phenylsulfonyl) optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom),
(vi) 5- to 12-membered aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl, pyrimidinyl), and (vii) 5- to 12-membered aromatic heterocyclic carbonyl (eg, pyridylcarbonyl).
An amino optionally having 1 or 2 substituents selected from:
(2) 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, morpholinyl, pyrrolidinyl) optionally having 1 to 3 C 1-6 alkyl (eg, methyl)
C 1-6 alkyl having 1 to 3 substituents selected from (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isopentyl, hexyl).
The compound of the present invention having such R 4 is particularly excellent in CENP-E enzyme inhibitory activity in vitro and in cancer cells.
　Ｒ４は、さらにより好ましくは、
　(i)１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ１－６アルキル(例、メチル、プロピル)を１または２個有していてもよいアミノ、および
　(ii)１ないし３個のＣ１－６アルキル(例、メチル)を有していてもよい４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有するＣ１－６アルキル（例、エチル、ブチル）であり、
特に好ましくは、Ｃ１－６アルキル（例、メチル）を１または２個有していてもよいアミノを１ないし３個有するＣ１－６アルキル（例、エチル、ブチル）である。 R 4 is even more preferably
(i) amino optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl (eg, methyl, propyl) optionally having 1 to 3 hydroxy, and (ii) 1 to 3 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolidinyl) optionally having C 1-6 alkyl (eg, methyl)
C 1-6 alkyl (eg, ethyl, butyl) having 1 to 3 substituents selected from
Particularly preferred is C 1-6 alkyl (eg, ethyl, butyl) having 1 to 3 aminos optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl (eg, methyl).
　Ｒ５は、さらにより好ましくは、
　(i)ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
　(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル）、
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいフェニルを有し、さらに１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル）であり、
特に好ましくは、
　(i)ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
　(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１－６アルキル(例、メチル)
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいフェニルを有するＣ１－６アルキル （例、メチル、エチル）である。 R 5 is even more preferably
(i) a halogen atom (eg, chlorine atom), and (ii) C 1-6 alkyl (eg, methyl) optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom),
A phenyl group which may have 1 to 3 substituents selected from: C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl) which may further have 1 to 3 hydroxy groups. ,
Particularly preferably,
(i) a halogen atom (eg, chlorine atom), and (ii) C 1-6 alkyl (eg, methyl) optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom)
Or a C 1-6 alkyl having a phenyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from (for example, methyl, ethyl).
　化合物（Ｉ）としては、以下の化合物が好適である。
［化合物Ａ］ 
　Ｒ１が、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ２－６アルキニル、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルを１または２個有していてもよいアミノ、シアノ、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル、または置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル、であり；
　Ｒ２が、水素原子であり；
　Ｒ３が、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子（例、臭素原子）、
(3)Ｃ１－６アルキル（例、メチル）、
(4)シアノ、
(5)Ｃ２－６アルキニル（例、エチニル）、または
(6)Ｃ１－６アルキル－カルボニル（例、アセチル）を１または２個有していてもよいアミノ
であり；
　Ａｒ環が、置換されていてもよいＣ６－１０芳香族炭化水素（好ましくは、ベンゼン）または置換されていてもよい５または６員の単環式芳香族複素環（好ましくは、ピリジン）であり；かつ
　Ｒ４およびＲ５が、同一または異なって、それぞれ置換されていてもよいＣ１－６アルキルである、化合物（Ｉ）。 As the compound (I), the following compounds are suitable.
[Compound A]
R 1 is a halogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl, optionally substituted C 2-6 alkynyl, optionally substituted C 1-6 alkoxy, a C 1-6 alkyl 1 Or optionally 2 amino, cyano, optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyl, or optionally substituted C 3-10 cycloalkyl;
R 2 is a hydrogen atom;
R 3 is
(1) hydrogen atom,
(2) halogen atoms (eg, bromine atoms),
(3) C 1-6 alkyl (eg, methyl),
(4) cyano,
(5) C 2-6 alkynyl (eg, ethynyl), or
(6) Amino optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl-carbonyl (eg, acetyl);
The Ar ring is an optionally substituted C 6-10 aromatic hydrocarbon (preferably benzene) or an optionally substituted 5 or 6 membered monocyclic aromatic heterocycle (preferably pyridine). Yes; and R 4 and R 5 are the same or different and each is an optionally substituted C 1-6 alkyl compound (I).
［化合物Ａ－１］
　Ｒ１が、
(1)ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、
(2)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
　 (b)ヒドロキシ
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル）、
(3)Ｃ２－６アルキニル（例、エチニル、１－プロピニル）、
(4)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
　 (b)ヒドロキシ
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ）、
(5)Ｃ１－６アルキル（例、メチル、エチル）を１または２個有していてもよいアミノ、
(6)シアノ、
(7)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、メトキシカルボニル）、または
(8)Ｃ３－１０シクロアルキル（例、シクロプロピル）
であり；
　Ｒ２が、水素原子であり；
　Ｒ３が、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子（例、臭素原子）、
(3)Ｃ１－６アルキル（例、メチル）、
(4)シアノ、
(5)Ｃ２－６アルキニル（例、エチニル）、または
(6)Ｃ１－６アルキル－カルボニル（例、アセチル）を１または２個有していてもよいアミノ
であり；
　Ａｒ環が、
(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
　 (b)シアノ、
　 (c)１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル）、
　（d）Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）、および
　（e）Ｃ２－６アルキニル（例、エチニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６－１０芳香族炭化水素（例、ベンゼン）、または
(2)５または６員の単環式芳香族複素環（例、ピリジン）
であり；かつ
　Ｒ４およびＲ５が、同一または異なって、それぞれ
(1)ヒドロキシ、
(2)(i)(a)ヒドロキシ、
　　　(b)(A)５ないし１２員の芳香族複素環基（例、イミダゾリル）、
　　　　 (B)Ｃ１－６アルキル（例、メチル）を１または２個有していてもよいアミノ、
　　　　 (C)ヒドロキシ、
　　　　 (D)Ｃ１－３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ）、および
　　　　 (E)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル）
から選択される１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール（例、フェニル、ナフチル）、
　　　(c)(A)１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル）、
　　　　 (B)Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）、
　　　　 (C)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、メトキシカルボニル）、および
　　　　 (D)１ないし３個のＣ１－６アルキル（例、メチル）を有していてもよいＣ６－１０アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル）
から選択される１ないし３個の置換基を有していてもよい５ないし１２員の芳香族複素環基（例、イミダゾリル、インドリル、フリル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インダゾリル、ピロロピリジル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル）、
　　　(d)オキソを有していてもよい４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、ジヒドロピリジル）、
　　　(e)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、メトキシカルボニル）、
　　　(f)シアノ、
　　　(g)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　　　(h)カルバモイル、
　　　(i)Ｃ１－６アルキルスルファニル（例、メチルスルファニル）、
　　　(j)１ないし３個のＣ１－６アルコキシ－カルボニル（例、エトキシカルボニル）を有していてもよいＣ３－１０シクロアルキル（例、シクロプロピル）、および
　　　(k)(A)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、tert-ブトキシカルボニル）、
　　　　 (B)Ｃ１－６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）、
　　　　 (C)Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）、４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、ピペリジル、モルホリニル）、Ｃ１－６アルキル（例、メチル）を１または２個有していてもよいアミノ、およびヒドロキシから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル（例、アセチル、プロパノイル、ピバロイル）、
　　　　 (D)５ないし１２員の芳香族複素環カルボニル（例、ピリダジニルカルボニル、ピラゾリルカルボニル）、および
　　　　 (E)オキソを有していてもよい４ないし１２員の非芳香族複素環カルボニル（例、ピロリジニルカルボニル）
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいアミノ
から選択される１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル）、
　 (ii)(a)ヒドロキシ、
　　　 (b)シアノ、
　　　 (c)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　　　 (d)Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ）、
　　　 (e)Ｃ１－６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）、
　　　 (f)(A)Ｃ１－６アルキル（例、メチル、エチル）、および
　　　　　(B)Ｃ１－６アルキル－カルボニル（例、アセチル）
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいアミノ、
　　　 (g)カルバモイル、
　　　 (h)ウレイド、
　　　 (i)(A)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
　　　　　(B)Ｃ１－６アルキル（例、メチル）を１または２個有していてもよいアミノ
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール（例、フェニル）、
　　　 (j)５ないし１２員の芳香族複素環基（例、イミダゾリル、テトラゾリル、ピリジル、インドリル）、および
　　　 (k)４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル（例、アセチル、プロパノイル、２－メチルプロパノイル、ブタノイル、ピバロイル、３，３－ジメチルプロパノイル）、
　 (iii)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、tert-ブトキシカルボニル）、
　 (iv)Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル）、
　 (v)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ６－１０アリール－カルボニル（例、ベンゾイル、ビフェニリルカルボニル）、
　 (vi)カルボキシ、
　 (vii)１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ１－６アルキル（例、エチル）を１または２個有していてもよいカルバモイル、
　 (viii)Ｃ１－６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、
　 (ix)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ６－１０アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル）、
　 (x)５ないし１２員の芳香族複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル）、
　 (xi)(a)Ｃ１－６アルキル（例、メチル）、および
　　　 (b)ヒドロキシ
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５ないし１２員の芳香族複素環カルボニル（例、チエニルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、インドリルカルボニル）、および
　 (xii)オキソを有していてもよい４ないし１２員の非芳香族複素環カルボニル（例、テトラヒドロフリルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、チアゾリジニルカルボニル、ジヒドロインドリルカルボニル）
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいアミノ、
(3)(i)ハロゲン原子（例、塩素原子）、
　 (ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル）、
　 (iii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１－６アルコキシ（例、メトキシ）、
　 (iv)シアノ、
　 (v)４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）、および
　 (vi)１ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいスルファニル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール（例、フェニル）、
(4)Ｃ６－１０アリールオキシ（例、フェノキシ）、
(5)(i)ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
　 (ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５ないし１２員の芳香族複素環基（例、ピリジル、インドリル、ベンゾチエニル、イミダゾリル）、
(6)(i)Ｃ１－６アルキル（例、メチル）
　 (ii)ヒドロキシ、、および
　 (iii)Ｃ7－１３アラルキルオキシ－カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル）、
(7)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、エトキシカルボニル）、
(8)(i)(a)１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル）を１または２個有していてもよいアミノ、
　　　(b)ヒドロキシ、
　　　(c)１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ１－６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、
　　　(d)Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）、
　　　(e)１ないし３個のＣ１－６アルキル（例、メチル）を有していてもよい５ないし１２員の芳香族複素環基（例、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、インドリル）、
　　　(f)４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、モルホリニル、テトラヒドロフリル）、および
　　　(g)カルバモイル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、tert-ブチル）、
　 (ii)Ｃ３－１０シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロペンチル）、および
　 (iii)Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいカルバモイル、
(9)シアノ、
(10)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(11)(i)ヒドロキシ、
　　(ii)(a)ヒドロキシ、および
　　　　(b)４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル）、
　　(iii)Ｃ１－６アルキルスルホニル（例、エチルスルホニル）、および
　　(iv)４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい４ないし１２員の非芳香族複素環カルボニル（例、ピロリジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、テトラヒドロピラゾロピリジルカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、イソペンチル、ヘキシル）
［より好ましくは、
　Ｒ４が、
(1)ヒドロキシ、
(2)(i)(a)ヒドロキシ、
　　　(b)(A)５ないし１２員の芳香族複素環基（例、イミダゾリル）、
　　　　 (B)Ｃ１－６アルキル（例、メチル）を１または２個有していてもよいアミノ、
　　　　 (C)ヒドロキシ、
　　　　 (D)Ｃ１－３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ）、および
　　　　 (E)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル）
から選択される１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール（例、フェニル、ナフチル）、
　　　(c)(A)１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル）、
　　　　 (B)Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）、
　　　　 (C)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、メトキシカルボニル）、および
　　　　 (D)１ないし３個のＣ１－６アルキル（例、メチル）を有していてもよいＣ６－１０アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル）
から選択される１ないし３個の置換基を有していてもよい５ないし１２員の芳香族複素環基（例、イミダゾリル、インドリル、フリル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インダゾリル、ピロロピリジル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル）、
　　　(d)オキソを有していてもよい４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、ジヒドロピリジル）、
　　　(e)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、メトキシカルボニル）、
　　　(f)シアノ、
　　　(g)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　　　(h)カルバモイル、
　　　(i)Ｃ１－６アルキルスルファニル（例、メチルスルファニル）、
　　　(j)１ないし３個のＣ１－６アルコキシ－カルボニル（例、エトキシカルボニル）を有していてもよいＣ３－１０シクロアルキル（例、シクロプロピル）、および
　　　(k)(A)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、tert-ブトキシカルボニル）、
　　　　 (B)Ｃ１－６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）、
　　　　 (C)Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）、４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、ピペリジル、モルホリニル）、Ｃ１－６アルキル（例、メチル）を１または２個有していてもよいアミノ、およびヒドロキシから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル（例、アセチル、プロパノイル、ピバロイル）、
　　　　 (D)５ないし１２員の芳香族複素環カルボニル（例、ピリダジニルカルボニル、ピラゾリルカルボニル）、および
　　　　 (E)オキソを有していてもよい４ないし１２員の非芳香族複素環カルボニル（例、ピロリジニルカルボニル）
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいアミノ
から選択される１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル）、
　 (ii)Ｃ１－６アルキル（例、メチル、エチル）を１または２個有していてもよいアミノを１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル（例、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、３，３－ジメチルブタノイル）、
　 (iii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ６－１０アリール－カルボニル（例、ベンゾイル）、
　 (iv)Ｃ１－６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、
　 (v)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ６－１０アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル）、
　 (vi)５ないし１２員の芳香族複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル）、および
　 (vii)５ないし１２員の芳香族複素環カルボニル（例、ピリジルカルボニル）
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいアミノ、
(3)(i)Ｃ１－６アルキル（例、メチル）、および
   (ii)ヒドロキシ
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、モルホリニル、ピロリジニル）、および
(4)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソペンチル、ヘキシル）であり、かつ
　Ｒ５が、
(1)ヒドロキシ、
(2)(i)１ないし３個の５ないし１２員の芳香族複素環基（例、インドリル）を有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル）、
　 (ii)(a)ヒドロキシ、
　　　 (b)シアノ、
　　　 (c)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　　　 (d)Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ）、
　　　 (e)Ｃ１－６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）、
　　　 (f)(A)Ｃ１－６アルキル（例、メチル）、および
　　　　　(B)Ｃ１－６アルキル－カルボニル（例、アセチル）
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいアミノ、
　　　 (g)カルバモイル、
　　　 (h)ウレイド、
　　　 (i)(A)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
　　　　　(B)Ｃ１－６アルキル（例、メチル）を１または２個有していてもよいアミノ
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール（例、フェニル）、
　　　 (j)５ないし１２員の芳香族複素環基（例、イミダゾリル、テトラゾリル、ピリジル、インドリル）、および
　　　 (k)４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル（例、アセチル、プロパノイル、２－メチルプロパノイル、ブタノイル、ピバロイル）、
　 (iii)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、tert-ブトキシカルボニル）、
　 (iv)Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル）、
　 (v)Ｃ６－１０アリール－カルボニル（例、ベンゾイル、ビフェニリルカルボニル）、
　 (vi)カルボキシ、
　 (vii)１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ１－６アルキル（例、エチル）を１または２個有していてもよいカルバモイル、
　 (viii)(a)Ｃ１－６アルキル（例、メチル）、および
　　　　 (b)ヒドロキシ
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５ないし１２員の芳香族複素環カルボニル（例、チエニルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、インドリルカルボニル）、および
　 (ix)オキソを有していてもよい４ないし１２員の非芳香族複素環カルボニル（例、テトラヒドロフリルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、チアゾリジニルカルボニル、ジヒドロインドリルカルボニル）
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいアミノ、
(3)(i)ハロゲン原子（例、塩素原子）、
　 (ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル）、
　 (iii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１－６アルコキシ（例、メトキシ）、
　 (iv)シアノ、
　 (v)４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）、および
　 (vi)１ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいスルファニル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール（例、フェニル）、
(4)Ｃ６－１０アリールオキシ（例、フェノキシ）、
(5)(i)ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
　 (ii)１または３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５ないし１２員の芳香族複素環基（例、ピリジル、インドリル、ベンゾチエニル、イミダゾリル）、
(6)１ないし３個のＣ7－１３アラルキルオキシ－カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル）を有していてもよい４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、ピペリジル）、
(7)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、エトキシカルボニル）、
(8)(i)(a)１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル）を１または２個有していてもよいアミノ、
　　　(b)ヒドロキシ、
　　　(c)１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ１－６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、
　　　(d)Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）、
　　　(e)１ないし３個のＣ１－６アルキル（例、メチル）を有していてもよい５ないし１２員の芳香族複素環基（例、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、インドリル）、
　　　(f)４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、モルホリニル、テトラヒドロフリル）、および
　　　(g)カルバモイル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、tert-ブチル）、
　 (ii)Ｃ３－１０シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロペンチル）、および
　 (iii)Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいカルバモイル、
(9)シアノ、および
(10)(i)ヒドロキシ、
　　(ii)(a)ヒドロキシ、および
　　　　(b)４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル）、
　　(iii)Ｃ１－６アルキルスルホニル（例、エチルスルホニル）、および
　　(iv)４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい４ないし１２員の非芳香族複素環カルボニル（例、ピロリジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、テトラヒドロピラゾロピリジルカルボニル）、
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソブチル）である。］
である、化合物（Ｉ）。 [Compound A-1]
R 1 is
(1) halogen atom (eg, chlorine atom, bromine atom),
(2) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (b) C 1-6 alkyl (eg, methyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from hydroxy,
(3) C 2-6 alkynyl (eg, ethynyl, 1-propynyl),
(4) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (b) a C 1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy) optionally having 1 to 3 substituents selected from hydroxy,
(5) amino optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl),
(6) Cyano,
(7) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl), or
(8) C 3-10 cycloalkyl (eg, cyclopropyl)
Is;
R 2 is a hydrogen atom;
R 3 is
(1) hydrogen atom,
(2) halogen atoms (eg, bromine atoms),
(3) C 1-6 alkyl (eg, methyl),
(4) cyano,
(5) C 2-6 alkynyl (eg, ethynyl), or
(6) Amino optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl-carbonyl (eg, acetyl);
Ar ring is
(1) (a) Halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(b) cyano,
(c) C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 hydroxy (eg, methyl, ethyl),
(D) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy), and (e) C 2-6 alkynyl (eg, ethynyl)
A C 6-10 aromatic hydrocarbon (eg, benzene) optionally having 1 to 3 substituents selected from:
(2) 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocycle (eg, pyridine)
And R 4 and R 5 are the same or different and are each
(1) hydroxy,
(2) (i) (a) hydroxy,
(b) (A) a 5- to 12-membered aromatic heterocyclic group (eg, imidazolyl),
(B) an amino optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl (eg, methyl),
(C) hydroxy,
(D) C 1-3 alkylenedioxy (eg, methylenedioxy), and (E) C 1-6 alkyl (eg, fluorine atom) optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) Methyl)
C 6-10 aryl (eg, phenyl, naphthyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from
(c) (A) C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl) optionally having 1 to 3 hydroxys,
(B) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy),
(C) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl), and (D) C 6-10 arylsulfonyl (which may have 1 to 3 C 1-6 alkyl (eg, methyl) ( Example: phenylsulfonyl)
A 5- to 12-membered aromatic heterocyclic group optionally having 1 to 3 substituents selected from: imidazolyl, indolyl, furyl, pyridyl, thiazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, indazolyl, pyrrolopyridyl, pyra Zolopyridyl, imidazopyridyl),
(d) a 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, dihydropyridyl) optionally having oxo,
(e) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl),
(f) cyano,
(g) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(h) carbamoyl,
(i) C 1-6 alkylsulfanyl (eg, methylsulfanyl),
(j) C 3-10 cycloalkyl (eg, cyclopropyl) optionally having 1 to 3 C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, ethoxycarbonyl), and (k) (A) C 1 -6 alkoxy-carbonyl (eg tert-butoxycarbonyl),
(B) C 1-6 alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl),
(C) 1 or 2 C 1-6 alkoxy (eg, methoxy), 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, piperidyl, morpholinyl), C 1-6 alkyl (eg, methyl) C 1-6 alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propanoyl, pivaloyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from amino optionally selected from hydroxy,
(D) 5- to 12-membered aromatic heterocyclic carbonyl (eg, pyridazinylcarbonyl, pyrazolylcarbonyl), and (E) 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl optionally having oxo ( Example: pyrrolidinylcarbonyl)
C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 substituents selected from amino optionally having 1 or 2 substituents selected from (eg, methyl, ethyl, propyl) ,
(ii) (a) hydroxy,
(b) cyano,
(c) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(d) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy),
(e) C 1-6 alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl),
(f) (A) C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl), and (B) C 1-6 alkyl-carbonyl (eg, acetyl)
An amino optionally having 1 or 2 substituents selected from:
(g) carbamoyl,
(h) Ureid,
1 to 3 substituents selected from (i) (A) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (B) amino optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl (eg, methyl) C 6-10 aryl optionally having a group (eg phenyl),
(j) 5- to 12-membered aromatic heterocyclic group (eg, imidazolyl, tetrazolyl, pyridyl, indolyl), and (k) 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolidinyl, piperidyl)
C 1-6 alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propanoyl, 2-methylpropanoyl, butanoyl, pivaloyl, 3,3-dimethylpropanoyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from
(iii) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, tert-butoxycarbonyl),
(iv) C 3-10 cycloalkyl-carbonyl (eg, cyclopropylcarbonyl),
(v) C 6-10 aryl-carbonyl (eg, benzoyl, biphenylylcarbonyl) optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom),
(vi) carboxy,
(vii) a carbamoyl optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl (eg ethyl) optionally having 1 to 3 hydroxys,
(viii) C 1-6 alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl),
(ix) C 6-10 arylsulfonyl (eg, phenylsulfonyl) optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom),
(x) a 5- to 12-membered aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl, pyrimidinyl),
(xi) (a) C 1-6 alkyl (eg, methyl), and (b) a 5- to 12-membered aromatic heterocyclic carbonyl optionally having 1 to 3 substituents selected from hydroxy ( Examples: thienylcarbonyl, imidazolylcarbonyl, pyrazolylcarbonyl, pyridylcarbonyl, indolylcarbonyl), and (xii) a 4-12 membered non-aromatic heterocyclic carbonyl optionally having oxo (eg, tetrahydrofurylcarbonyl, pyrrole) Dinylcarbonyl, thiazolidinylcarbonyl, dihydroindolylcarbonyl)
An amino optionally having 1 or 2 substituents selected from:
(3) (i) halogen atoms (eg, chlorine atoms),
(ii) C 1-6 alkyl (eg, methyl) optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom),
(iii) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy) optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom),
(iv) cyano,
1 to 1 selected from (v) a 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolidinyl), and (vi) sulfanyl optionally having 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine atom). C 6-10 aryl (eg, phenyl) optionally having 3 substituents,
(4) C 6-10 aryloxy (eg, phenoxy),
(5) (i) a halogen atom (eg, a chlorine atom), and (ii) a C 1-6 alkyl (eg, methyl) optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, a fluorine atom)
5- to 12-membered aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl, indolyl, benzothienyl, imidazolyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from
(6) (i) C 1-6 alkyl (eg, methyl)
(ii) hydroxy, and (iii) C 7-13 aralkyloxy-carbonyl (eg, benzyloxycarbonyl)
A 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, piperidyl, morpholinyl, pyrrolidinyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from
(7) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, ethoxycarbonyl),
(8) (i) (a) amino optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl) optionally having 1 to 3 hydroxy,
(b) hydroxy,
(c) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, isopropoxy) optionally having 1 to 3 hydroxys,
(d) C 6-10 aryl (eg, phenyl),
(e) a 5- to 12-membered aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl, imidazolyl, oxazolyl, indolyl) optionally having 1 to 3 C 1-6 alkyl (eg, methyl),
(f) a 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, morpholinyl, tetrahydrofuryl), and (g) a C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 substituents selected from carbamoyl (Eg, methyl, ethyl, propyl, tert-butyl),
(ii) C 3-10 cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclopentyl), and (iii) C 6-10 aryl (eg, phenyl)
Carbamoyl optionally having 1 or 2 substituents selected from
(9) cyano,
(10) halogen atoms (eg, fluorine atoms), and
(11) (i) hydroxy,
(ii) (a) hydroxy, and (b) a 4-12 membered non-aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolidinyl)
C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from
(iii) C 1-6 alkylsulfonyl (eg, ethylsulfonyl), and (iv) a 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolidinyl)
A 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl (eg, pyrrolidinylcarbonyl, piperidylcarbonyl, morpholinylcarbonyl, piperazinylcarbonyl, tetrahydro) which may have 1 to 3 substituents selected from Pyrazolopyridylcarbonyl)
C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 substituents selected from (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, isopentyl, hexyl)
[More preferably,
R 4 is
(1) hydroxy,
(2) (i) (a) hydroxy,
(b) (A) a 5- to 12-membered aromatic heterocyclic group (eg, imidazolyl),
(B) an amino optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl (eg, methyl),
(C) hydroxy,
(D) C 1-3 alkylenedioxy (eg, methylenedioxy), and (E) C 1-6 alkyl (eg, fluorine atom) optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) Methyl)
C 6-10 aryl (eg, phenyl, naphthyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from
(c) (A) C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl) optionally having 1 to 3 hydroxys,
(B) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy),
(C) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl), and (D) C 6-10 arylsulfonyl (which may have 1 to 3 C 1-6 alkyl (eg, methyl) ( Example: phenylsulfonyl)
A 5- to 12-membered aromatic heterocyclic group optionally having 1 to 3 substituents selected from: imidazolyl, indolyl, furyl, pyridyl, thiazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, indazolyl, pyrrolopyridyl, pyra Zolopyridyl, imidazopyridyl),
(d) a 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, dihydropyridyl) optionally having oxo,
(e) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl),
(f) cyano,
(g) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(h) carbamoyl,
(i) C 1-6 alkylsulfanyl (eg, methylsulfanyl),
(j) C 3-10 cycloalkyl (eg, cyclopropyl) optionally having 1 to 3 C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, ethoxycarbonyl), and (k) (A) C 1 -6 alkoxy-carbonyl (eg tert-butoxycarbonyl),
(B) C 1-6 alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl),
(C) 1 or 2 C 1-6 alkoxy (eg, methoxy), 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, piperidyl, morpholinyl), C 1-6 alkyl (eg, methyl) C 1-6 alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propanoyl, pivaloyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from amino optionally selected from hydroxy,
(D) 5- to 12-membered aromatic heterocyclic carbonyl (eg, pyridazinylcarbonyl, pyrazolylcarbonyl), and (E) 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl optionally having oxo ( Example: pyrrolidinylcarbonyl)
C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 substituents selected from amino optionally having 1 or 2 substituents selected from (eg, methyl, ethyl, propyl) ,
(ii) C 1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl) one or two have 1 to amino optionally to three optionally having C 1-6 alkyl - carbonyl (e.g., acetyl, Propanoyl, butanoyl, 3,3-dimethylbutanoyl),
(iii) C 6-10 aryl-carbonyl (eg, benzoyl) optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom),
(iv) C 1-6 alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl),
(v) C 6-10 arylsulfonyl (eg, phenylsulfonyl) optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom),
(vi) 5- to 12-membered aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl, pyrimidinyl), and (vii) 5- to 12-membered aromatic heterocyclic carbonyl (eg, pyridylcarbonyl).
An amino optionally having 1 or 2 substituents selected from:
(3) (i) a C 1-6 alkyl (eg, methyl), and (ii) a 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic group optionally having 1 to 3 substituents selected from hydroxy (Eg, morpholinyl, pyrrolidinyl), and
(4) Halogen atoms (eg, fluorine atoms)
C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isopentyl, hexyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from R 5 and
(1) hydroxy,
(2) (i) C 1-6 alkyl (eg, methyl) optionally having 1 to 3 5- to 12-membered aromatic heterocyclic groups (eg, indolyl),
(ii) (a) hydroxy,
(b) cyano,
(c) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(d) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy),
(e) C 1-6 alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl),
(f) (A) C 1-6 alkyl (eg, methyl), and (B) C 1-6 alkyl-carbonyl (eg, acetyl)
An amino optionally having 1 or 2 substituents selected from:
(g) carbamoyl,
(h) Ureid,
1 to 3 substituents selected from (i) (A) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (B) amino optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl (eg, methyl) C 6-10 aryl optionally having a group (eg phenyl),
(j) 5- to 12-membered aromatic heterocyclic group (eg, imidazolyl, tetrazolyl, pyridyl, indolyl), and (k) 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolidinyl, piperidyl)
C 1-6 alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propanoyl, 2-methylpropanoyl, butanoyl, pivaloyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from
(iii) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, tert-butoxycarbonyl),
(iv) C 3-10 cycloalkyl-carbonyl (eg, cyclopropylcarbonyl),
(v) C 6-10 aryl-carbonyl (eg, benzoyl, biphenylylcarbonyl),
(vi) carboxy,
(vii) a carbamoyl optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl (eg ethyl) optionally having 1 to 3 hydroxys,
(viii) (a) a C 1-6 alkyl (eg, methyl), and (b) a 5- to 12-membered aromatic heterocyclic carbonyl optionally having 1 to 3 substituents selected from hydroxy ( Examples, thienylcarbonyl, imidazolylcarbonyl, pyrazolylcarbonyl, pyridylcarbonyl, indolylcarbonyl), and (ix) a 4-12 membered non-aromatic heterocyclic carbonyl optionally having oxo (eg, tetrahydrofurylcarbonyl, pyrrole) Dinylcarbonyl, thiazolidinylcarbonyl, dihydroindolylcarbonyl)
An amino optionally having 1 or 2 substituents selected from:
(3) (i) halogen atoms (eg, chlorine atoms),
(ii) C 1-6 alkyl (eg, methyl) optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom),
(iii) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy) optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom),
(iv) cyano,
1 to 1 selected from (v) a 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolidinyl), and (vi) sulfanyl optionally having 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine atom). C 6-10 aryl (eg, phenyl) optionally having 3 substituents,
(4) C 6-10 aryloxy (eg, phenoxy),
(5) (i) a halogen atom (eg, chlorine atom), and (ii) C 1-6 alkyl (eg, methyl) optionally having 1 or 3 halogen atoms (eg, fluorine atom)
5- to 12-membered aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl, indolyl, benzothienyl, imidazolyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from
(6) a 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, piperidyl) optionally having 1 to 3 C 7-13 aralkyloxy-carbonyl (eg, benzyloxycarbonyl),
(7) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, ethoxycarbonyl),
(8) (i) (a) amino optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl) optionally having 1 to 3 hydroxy,
(b) hydroxy,
(c) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, isopropoxy) optionally having 1 to 3 hydroxys,
(d) C 6-10 aryl (eg, phenyl),
(e) a 5- to 12-membered aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl, imidazolyl, oxazolyl, indolyl) optionally having 1 to 3 C 1-6 alkyl (eg, methyl),
(f) a 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, morpholinyl, tetrahydrofuryl), and (g) a C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 substituents selected from carbamoyl (Eg, methyl, ethyl, propyl, tert-butyl),
(ii) C 3-10 cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclopentyl), and (iii) C 6-10 aryl (eg, phenyl)
Carbamoyl optionally having 1 or 2 substituents selected from
(9) cyano, and
(10) (i) hydroxy,
(ii) (a) hydroxy, and (b) a 4-12 membered non-aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolidinyl)
C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from
(iii) C 1-6 alkylsulfonyl (eg, ethylsulfonyl), and (iv) a 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolidinyl)
A 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl optionally having 1 to 3 substituents selected from (for example, pyrrolidinylcarbonyl, piperidylcarbonyl, morpholinylcarbonyl, piperazinylcarbonyl, tetrahydro Pyrazolopyridylcarbonyl),
C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isobutyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from ]
Compound (I).
［化合物Ａ－p］
　Ｒ１が、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ２－６アルキニル、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルを１または２個有していてもよいアミノ、シアノまたは置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニルであり；
　Ｒ２が、水素原子であり；
　Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキルであり；
　Ａｒ環が、置換されていてもよいＣ６－１０芳香族炭化水素（好ましくは、ベンゼン）または置換されていてもよい５または６員の単環式芳香族複素環（好ましくは、ピリジン）であり；かつ
　Ｒ４およびＲ５が、同一または異なって、それぞれ置換されていてもよいＣ１－６アルキルである、化合物（Ｉ）。 [Compound Ap]
R 1 is a halogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl, optionally substituted C 2-6 alkynyl, optionally substituted C 1-6 alkoxy, a C 1-6 alkyl 1 Or an amino, cyano or optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyl which may have two;
R 2 is a hydrogen atom;
R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl;
The Ar ring is an optionally substituted C 6-10 aromatic hydrocarbon (preferably benzene) or an optionally substituted 5 or 6 membered monocyclic aromatic heterocycle (preferably pyridine). Yes; and R 4 and R 5 are the same or different and each is an optionally substituted C 1-6 alkyl compound (I).
［化合物Ａ－１－p］
　Ｒ１が、
(1)ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子、臭素原子）、
(2)(a)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、および
　 (b)ヒドロキシから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル（好ましくは、メチル）、
(3)Ｃ２－６アルキニル（好ましくは、エチニル、１－プロピニル）、
(4)(a)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、および
　 (b)ヒドロキシ
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ（好ましくは、メトキシ、エトキシ）、
(5)Ｃ１－６アルキル（好ましくは、メチル、エチル）を１または２個有していてもよいアミノ、
(6)シアノ、または
(7)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（好ましくは、メトキシカルボニル）
であり；
　Ｒ２が、水素原子であり；
　Ｒ３が、水素原子であり；
　Ａｒ環が、
(1)(a)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子）、
　 (b)シアノ、
　 (c)１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ１－６アルキル（好ましくは、メチル）、および
　（d）Ｃ１－６アルコキシ（好ましくは、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６－１０芳香族炭化水素（好ましくは、ベンゼン）、または
(2)５または６員の単環式芳香族複素環（好ましくは、ピリジン）
であり；かつ
　Ｒ４およびＲ５が、同一または異なって、それぞれ
(1)ヒドロキシ、
(2)(a)ヒドロキシ、
　 (b)５ないし１２員の芳香族複素環基（好ましくは、イミダゾリル）を有していてもよいＣ６－１０アリール（好ましくは、フェニル）、
　 (c)１ないし３個のＣ１－６アルキル（好ましくは、メチル）を有していてもよい５ないし１２員の芳香族複素環基（好ましくは、イミダゾリル、インドリル、フリル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル）、
　 (d)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（好ましくは、メトキシカルボニル）、
　 (e)シアノ、および
　 (f)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）
から選択される１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル（好ましくは、メチル、エチル、プロピル）を１または２個有していてもよいアミノ、
(3)(a)ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子）、
　 (b)１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）を有していてもよいＣ１－６アルキル（好ましくは、メチル）、および
　 (c)シアノ
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール（好ましくは、フェニル）、
(4)１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）を有していてもよいＣ１－６アルキル（好ましくは、メチル）を有していてもよい５ないし１２員の芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル）、
(5)Ｃ7－１３アラルキルオキシ－カルボニル（好ましくは、ベンジルオキシカルボニル）を有していてもよい４ないし１２員の非芳香族複素環基（好ましくは、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジル）、
(6)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（好ましくは、エトキシカルボニル）、および
(7)１ないし３個のモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ（好ましくは、ジメチルアミノ）を有していてもよいＣ１－６アルキル（好ましくは、エチル）を１または２個有していてもよいカルバモイル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル（好ましくは、メチル、エチル、プロピル）
［より好ましくは、
　Ｒ４が、
(1)ヒドロキシ、
(2)(a)ヒドロキシ、
　 (b)５ないし１２員の芳香族複素環基（好ましくは、イミダゾリル）を有していてもよいＣ６－１０アリール（好ましくは、フェニル）、
　 (c)１ないし３個のＣ１－６アルキル（好ましくは、メチル）を有していてもよい５ないし１２員の芳香族複素環基（好ましくは、イミダゾリル、インドリル、フリル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル）、
　 (d)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（好ましくは、メトキシカルボニル）、
　 (e)シアノ、および
　 (f)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）
から選択される１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル（好ましくは、メチル、エチル、プロピル）を１または２個有していてもよいアミノ、および
(3)４ないし１２員の非芳香族複素環基（好ましくは、モルホリニル、ピロリジニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル（好ましくは、メチル、エチル、プロピル）であり、かつ
　Ｒ５が、
(1)ヒドロキシ、
(2)Ｃ１－６アルキル（好ましくは、メチル）を１または２個有していてもよいアミノ、
(3)(a)ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子）、
　 (b)１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）を有していてもよいＣ１－６アルキル（好ましくは、メチル）、および
　 (c)シアノ
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール（好ましくは、フェニル）、
(4)１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）を有していてもよいＣ１－６アルキル（好ましくは、メチル）を有していてもよい５ないし１２員の芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル）、
(5)Ｃ7－１３アラルキルオキシ－カルボニル（好ましくは、ベンジルオキシカルボニル）を有していてもよい４ないし１２員の非芳香族複素環基（好ましくは、ピペリジル）、
(6)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（好ましくは、エトキシカルボニル）、および
(7)１ないし３個のモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ（好ましくは、ジメチルアミノ）を有していてもよいＣ１－６アルキル（好ましくは、エチル）を１または２個有していてもよいカルバモイル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル（好ましくは、メチル、エチル、プロピル）である。］
である、化合物（Ｉ）。 [Compound A-1-p]
R 1 is
(1) a halogen atom (preferably a chlorine atom or a bromine atom),
(2) (a) a halogen atom (preferably a fluorine atom), and (b) C 1-6 alkyl (preferably methyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from hydroxy,
(3) C 2-6 alkynyl (preferably ethynyl, 1-propynyl),
(4) (a) a halogen atom (preferably a fluorine atom), and (b) a C 1-6 alkoxy optionally having 1 to 3 substituents selected from hydroxy (preferably methoxy, ethoxy ),
(5) amino optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl (preferably methyl, ethyl),
(6) cyano, or
(7) C 1-6 alkoxy-carbonyl (preferably methoxycarbonyl)
Is;
R 2 is a hydrogen atom;
R 3 is a hydrogen atom;
Ar ring is
(1) (a) a halogen atom (preferably a fluorine atom or a chlorine atom),
(b) cyano,
(c) C 1-6 alkyl (preferably methyl) optionally having 1 to 3 hydroxys, and (d) C 1-6 alkoxy (preferably methoxy)
A C 6-10 aromatic hydrocarbon (preferably benzene) optionally having 1 to 3 substituents selected from:
(2) 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocycle (preferably pyridine)
And R 4 and R 5 are the same or different and are each
(1) hydroxy,
(2) (a) hydroxy,
(b) C 6-10 aryl (preferably phenyl) optionally having a 5- to 12-membered aromatic heterocyclic group (preferably imidazolyl),
(c) a 5- to 12-membered aromatic heterocyclic group which may have 1 to 3 C 1-6 alkyl (preferably methyl) (preferably imidazolyl, indolyl, furyl, pyridyl, thiazolyl, Pyrazolyl, pyrrolyl),
(d) C 1-6 alkoxy-carbonyl (preferably methoxycarbonyl),
(e) cyano, and (f) a halogen atom (preferably a fluorine atom)
An amino optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl (preferably methyl, ethyl, propyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from:
(3) (a) a halogen atom (preferably a chlorine atom),
(b) C 1-6 alkyl (preferably methyl) optionally having 1 to 3 halogen atoms (preferably a fluorine atom), and (c) 1 to 3 substitutions selected from cyano An optionally substituted C 6-10 aryl (preferably phenyl),
(4) C 1-6 alkyl (preferably methyl) optionally having 1 to 3 halogen atoms (preferably a fluorine atom) 5 to 12-membered aromatic heterocycle A cyclic group (preferably pyridyl),
(5) a 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably morpholinyl, pyrrolidinyl, piperidyl) optionally having C 7-13 aralkyloxy-carbonyl (preferably benzyloxycarbonyl),
(6) C 1-6 alkoxy-carbonyl (preferably ethoxycarbonyl), and
(7) 1 or 2 C 1-6 alkyl (preferably ethyl) optionally having 1 to 3 mono- or di-C 1-6 alkyl-amino (preferably dimethylamino) C 1-6 alkyl which may have 1 to 3 substituents selected from carbamoyl which may have (preferably methyl, ethyl, propyl)
[More preferably,
R 4 is
(1) hydroxy,
(2) (a) hydroxy,
(b) C 6-10 aryl (preferably phenyl) optionally having a 5- to 12-membered aromatic heterocyclic group (preferably imidazolyl),
(c) a 5- to 12-membered aromatic heterocyclic group which may have 1 to 3 C 1-6 alkyl (preferably methyl) (preferably imidazolyl, indolyl, furyl, pyridyl, thiazolyl, Pyrazolyl, pyrrolyl),
(d) C 1-6 alkoxy-carbonyl (preferably methoxycarbonyl),
(e) cyano, and (f) a halogen atom (preferably a fluorine atom)
An amino optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl (preferably methyl, ethyl, propyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from
(3) 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably morpholinyl, pyrrolidinyl)
C 1-6 alkyl (preferably methyl, ethyl, propyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from R 5 and R 5 is
(1) hydroxy,
(2) amino optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl (preferably methyl),
(3) (a) a halogen atom (preferably a chlorine atom),
(b) C 1-6 alkyl (preferably methyl) optionally having 1 to 3 halogen atoms (preferably a fluorine atom), and (c) 1 to 3 substitutions selected from cyano An optionally substituted C 6-10 aryl (preferably phenyl),
(4) C 1-6 alkyl (preferably methyl) optionally having 1 to 3 halogen atoms (preferably a fluorine atom) 5 to 12-membered aromatic heterocycle A cyclic group (preferably pyridyl),
(5) a 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably piperidyl) optionally having C 7-13 aralkyloxy-carbonyl (preferably benzyloxycarbonyl),
(6) C 1-6 alkoxy-carbonyl (preferably ethoxycarbonyl), and
(7) 1 or 2 C 1-6 alkyl (preferably ethyl) optionally having 1 to 3 mono- or di-C 1-6 alkyl-amino (preferably dimethylamino) C 1-6 alkyl (preferably methyl, ethyl, propyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from carbamoyl which may be present. ]
Compound (I).
［化合物Ｂ］ 
　Ｒ１が、
　　(1)ハロゲン原子(例、臭素原子)、
　  (2) Ｃ２－６アルキニル（例、エチニル）、
　  (3)Ｃ１－６アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ)、または
　  (4)Ｃ１－６アルキル（例、メチル、エチル）を１または２個有していてもよいアミノであり；
　Ｒ２が、水素原子であり；
　Ｒ３が、水素原子であり；
　Ａｒ環が、
　 (a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
　 (b)Ｃ１－６アルキル（例、メチル）、
　 (c)Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ）、および
　 (d)Ｃ２－６アルキニル（例、エチニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン
であり；
　Ｒ４が、
   (i) １ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ１－６アルキル(例、メチル、プロピル)を１または２個有していてもよいアミノ、および
   (ii)１ないし３個のＣ１－６アルキル(例、メチル)を有していてもよい４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有するＣ１－６アルキル（例、エチル、ブチル）
であり；かつ
　Ｒ５が、
　　(i)ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
　  (ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１－６アルキル(例、メチル)
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいフェニルを有し、さらに１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル）
である、化合物（Ｉ）。 [Compound B]
R 1 is
(1) a halogen atom (e.g., bromine atom),
(2) C 2-6 alkynyl (eg, ethynyl),
(3) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy), or (4) amino optionally having one or two C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl);
R 2 is a hydrogen atom;
R 3 is a hydrogen atom;
Ar ring is
(a) a halogen atom (e.g., fluorine atom),
(b) C 1-6 alkyl (eg, methyl),
(c) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy), and (d) C 2-6 alkynyl (eg, ethynyl)
Benzene optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
R 4 is
(i) amino optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl (eg, methyl, propyl) optionally having 1 to 3 hydroxy, and (ii) 1 to 3 4- to 12-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolidinyl) optionally having C 1-6 alkyl (eg, methyl)
C 1-6 alkyl having 1 to 3 substituents selected from (eg, ethyl, butyl)
And R 5 is
(i) a halogen atom (eg, chlorine atom), and (ii) C 1-6 alkyl (eg, methyl) optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom)
C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 substituents selected from the above, and further having 1 to 3 hydroxy (eg, methyl, ethyl)
Compound (I).
［化合物Ｃ］
　Ｒ１が、Ｃ１－６アルコキシ(例、メトキシ)であり；
　Ｒ２が、水素原子であり；
　Ｒ３が、水素原子であり；
　Ａｒ環が、
　 (a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
　 (b)Ｃ１－６アルキル（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン
であり；
　Ｒ４が、
Ｃ１－６アルキル（例、メチル）を１または２個有していてもよいアミノを１ないし３個有するＣ１－６アルキル（例、エチル、ブチル）
であり；かつ
　Ｒ５が、
　(i)ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
　(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１－６アルキル(例、メチル)
　から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいフェニルを有するＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル）
である、化合物（Ｉ）。 [Compound C]
R 1 is C 1-6 alkoxy (eg, methoxy);
R 2 is a hydrogen atom;
R 3 is a hydrogen atom;
Ar ring is
(a) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (b) C 1-6 alkyl (eg, methyl)
Benzene optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
R 4 is
C 1-6 alkyl (eg ethyl, butyl) having 1 to 3 aminos optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl (eg methyl)
And R 5 is
(i) a halogen atom (eg, chlorine atom), and (ii) C 1-6 alkyl (eg, methyl) optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom)
C 1-6 alkyl having phenyl optionally having 1 to 3 substituents selected from (eg, methyl, ethyl)
Compound (I).
［化合物Ｄ］
　N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド（実施例２２）、
　N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド（実施例８８）、
　N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-[2-(メチルアミノ)エチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド、（実施例１００）もしくは
　N-(3-アミノブチル)-N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド（実施例１４５）。 [Compound D]
N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2 -Carboxamide (Example 22),
N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2 -a] pyridine-2-carboxamide (Example 88),
N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N- [2- (methylamino) ethyl] imidazo [1,2 -a] pyridine-2-carboxamide (Example 100) or N- (3-aminobutyl) -N- [3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3- Methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide (Example 145).
　化合物（Ｉ）の塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６－ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
　このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。薬学的に許容し得る塩としては、例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩）等の無機塩、アンモニウム塩等が、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
　化合物（I）の塩としては、無機酸との塩が好ましく、特に塩酸との塩が好ましい。 Examples of the salt of compound (I) include metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, and salts with basic or acidic amino acids. Preferable examples of the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like. Preferable examples of the salt with organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzyl. Examples include salts with ethylenediamine and the like. Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like. Preferable examples of the salt with organic acid include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzene Examples thereof include salts with sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like. Preferable examples of salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like, and preferable examples of salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like. Is mentioned.
Of these, pharmaceutically acceptable salts are preferred. Examples of the pharmaceutically acceptable salt include an alkali metal salt (eg, sodium salt, potassium salt), an alkaline earth metal salt (eg, calcium salt, magnesium salt) when the compound has an acidic functional group. ) And the like, and when the compound has a basic functional group, for example, a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or Examples thereof include salts with organic acids such as acetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
As the salt of compound (I), a salt with an inorganic acid is preferable, and a salt with hydrochloric acid is particularly preferable.
　次に、化合物（Ｉ）またはその塩の製造方法について述べる。
　化合物（Ｉ）またはその塩は、自体公知の方法、例えば、以下に詳述する方法、あるいはこれに準ずる方法に従って製造することができる。
　以下の反応において、反応溶媒として用いられるアルコール類としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノールが挙げられる。
　以下の反応において、反応溶媒として用いられるエーテル類としては、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール－ジメチルエーテルが挙げられる。
　以下の反応において、反応溶媒として用いられるエステル類としては、例えば、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ－ブチルが挙げられる。
　以下の反応において、反応溶媒として用いられるハロゲン化炭化水素類としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレンが挙げられる。
　以下の反応において、反応溶媒として用いられる炭化水素類としては、例えば、ｎ－ヘキサン、ベンゼン、トルエンが挙げられる。
　以下の反応において、反応溶媒として用いられるアミド類としては、例えば、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドが挙げられる。
　以下の反応において、反応溶媒として用いられるニトリル類としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルが挙げられる。
　以下の反応において、反応溶媒として用いられるスルホキシド類としては、例えば、ジメチルスルホキシドが挙げられる。
　以下の反応において、反応溶媒として用いられる芳香族炭化水素類としては、例えばベンゼン、トルエンが挙げられる。
　以下の反応において、反応溶媒として用いられるケトン類としては、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンが挙げられる。 Next, a method for producing compound (I) or a salt thereof will be described.
Compound (I) or a salt thereof can be produced according to a method known per se, for example, the method described in detail below or a method analogous thereto.
In the following reaction, alcohols used as a reaction solvent include, for example, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, and tert-butanol.
Examples of ethers used as a reaction solvent in the following reaction include dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether, and ethylene glycol-dimethyl ether.
In the following reaction, examples of esters used as a reaction solvent include ethyl formate, ethyl acetate, and n-butyl acetate.
In the following reaction, examples of the halogenated hydrocarbon used as a reaction solvent include dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and trichloroethylene.
In the following reaction, examples of hydrocarbons used as a reaction solvent include n-hexane, benzene, and toluene.
In the following reaction, examples of amides used as a reaction solvent include formamide, N, N-dimethylformamide, and N, N-dimethylacetamide.
In the following reaction, examples of nitriles used as a reaction solvent include acetonitrile and propionitrile.
In the following reaction, examples of the sulfoxides used as a reaction solvent include dimethyl sulfoxide.
In the following reaction, examples of aromatic hydrocarbons used as a reaction solvent include benzene and toluene.
In the following reaction, examples of ketones used as a reaction solvent include acetone, methyl ethyl ketone, and methyl isobutyl ketone.
　以下の反応において、塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等のアルカリ金属Ｃ１－６アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］－５－ノネン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン、テトラメチルグアニジン等の有機塩基類；メチルリチウム、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム等の有機リチウム類；リチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド類が挙げられる。 In the following reaction, examples of the base include alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkaline earth metals such as magnesium hydroxide and calcium hydroxide; sodium carbonate and potassium carbonate Alkali metal carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate; alkali metal C 1-6 alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide; trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine , Picoline, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] -5-nonene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane 1,8-diazabi Organic bases such as cyclo [5.4.0] -7-undecene and tetramethylguanidine; organic lithiums such as methyllithium, n-butyllithium, sec-butyllithium and tert-butyllithium; lithium diisopropylamide and the like Examples include lithium amides.
　以下の反応において、酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、過塩素酸等の無機酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等のスルホン酸類、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸が挙げられる。 In the following reaction, examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, perchloric acid; methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid And sulfonic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, and trifluoroacetic acid.
　以下の反応において、アルカリ金属としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムなどが用いられる。
　以下の反応において、アルカリ土類金属としては、マグネシウム、カルシウムなどが用いられる。
　以下の反応において、水酸化アルカリ金属としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウムなどが用いられる。
　以下の反応において、水酸化アルカリ土類金属としては、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどが用いられる。
　以下の反応において、アンモニウム塩としては、塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム、リン酸アンモニウムなどの無機酸アンモニウム、あるいは、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム、クエン酸アンモニウムなどの有機酸アンモニウムなどが用いられる。 In the following reaction, lithium, sodium, potassium, cesium, or the like is used as the alkali metal.
In the following reaction, magnesium, calcium or the like is used as the alkaline earth metal.
In the following reaction, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cesium hydroxide, or the like is used as the alkali metal hydroxide.
In the following reaction, magnesium hydroxide, calcium hydroxide, or the like is used as the alkaline earth metal hydroxide.
In the following reaction, as the ammonium salt, inorganic acid ammonium such as ammonium chloride, ammonium sulfate, and ammonium phosphate, or organic acid ammonium such as ammonium acetate, ammonium formate, and ammonium citrate are used.
　以下の反応において、原料化合物や製造中間体は、塩であってもよい。このような塩としては、前述の化合物（Ｉ）の塩と同様のものが挙げられる。
　また、各工程で得られた化合物は、反応液のままあるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法（例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段）に従って反応混合物から単離してもよい。 In the following reaction, the raw material compound and the production intermediate may be a salt. Examples of such a salt include the same salts as those of the aforementioned compound (I).
In addition, the compound obtained in each step can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product, but from the reaction mixture according to a conventional method (for example, separation means such as recrystallization, distillation, chromatography, etc.). It may be isolated.
　以下に、化合物（Ｉ）の製造法について述べる。
　化合物（Ｉ）は、例えば、以下の反応式１で示される方法またはこれに準じた方法によって製造することができる。
反応式１ Below, the manufacturing method of compound (I) is described.
Compound (I) can be produced, for example, by the method shown in the following Reaction Scheme 1 or a method analogous thereto.
Reaction formula 1
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
［式中、Ｐ１は水素原子またはアミノの保護基を示し、Ｘ１は脱離基を示し、Ｒ６はカルボキシの保護基を示し、その他の記号は前記と同意義である。］ [Wherein, P 1 represents a hydrogen atom or an amino protecting group, X 1 represents a leaving group, R 6 represents a carboxy protecting group, and other symbols are as defined above.] ]
　Ｐ１で示される「アミノの保護基」は、環化反応後、除去可能な基であればよく、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル（好ましくは、アセチル、トリフルオロアセチル）、置換されていてもよいＣ１－６アルキル－オキシカルボニル（好ましくは、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）、Ｃ７－１３アラルキル－オキシカルボニル（好ましくは、ベンジルオキシカルボニル）、ハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ１－３アルキルスルホニルオキシ（好ましくは、トリフルオロメタンスルホニルオキシ［トリフラート］等）、置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニルが挙げられる。「置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニル」としては、例えばＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル）、Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ）およびニトロから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ６－１４アリールスルホニルが挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニル、ｐ－トルエンスルホニルが挙げられる。 The “amino-protecting group” for P 1 may be any group that can be removed after the cyclization reaction. For example, C 1-6 alkyl-carbonyl optionally substituted with a halogen atom (eg, fluorine) (Preferably acetyl, trifluoroacetyl), optionally substituted C 1-6 alkyl-oxycarbonyl (preferably tert-butyloxycarbonyl), C 7-13 aralkyl-oxycarbonyl (preferably benzyloxy Carbonyl), C 1-3 alkylsulfonyloxy optionally substituted with a halogen atom (eg, fluorine) (preferably trifluoromethanesulfonyloxy [triflate] etc.), C 6-14 arylsulfonyl optionally substituted Is mentioned. As the “optionally substituted C 6-14 arylsulfonyl”, for example, C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl) , C 1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy) and 1 to 3 substituents selected from nitro Examples thereof include C 6-14 arylsulfonyl, and specific examples include benzenesulfonyl and p-toluenesulfonyl.
　Ｘ１で示される「脱離基」としては、例えば、アシルオキシ（例、アセチルオキシ、ベンゾイルオキシ）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ［トリフラート］）、置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニルオキシが挙げられる。「置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニルオキシ」としては、例えばＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル）、Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ）およびニトロから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ６－１４アリールスルホニルオキシが挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ－ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ－トルエンスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシが挙げられる。 Examples of the “leaving group” represented by X 1 include acyloxy (eg, acetyloxy, benzoyloxy), halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), optionally halogenated C 1- Examples include 6 alkylsulfonyloxy (eg, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, trichloromethanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy [triflate]), and optionally substituted C 6-14 arylsulfonyloxy. As the “optionally substituted C 6-14 arylsulfonyloxy”, for example, C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl) ), C 1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy) and 1 to 3 substituents selected from nitro Preferable examples include C 6-14 arylsulfonyloxy, and specific examples include benzenesulfonyloxy, m-nitrobenzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, naphthylsulfonyloxy.
　Ｒ６で示される「カルボキシの保護基」としては、例えば、Ｃ１－６アルキル、Ｃ７－１１アラルキル（例、ベンジル）、フェニル、トリチル、置換シリル（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジエチルシリル）、Ｃ２－６アルケニル（例、１－アリル）が挙げられる。 Examples of the “carboxy protecting group” represented by R 6 include C 1-6 alkyl, C 7-11 aralkyl (eg, benzyl), phenyl, trityl, substituted silyl (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl). , Tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl), C 2-6 alkenyl (eg, 1-allyl).
　化合物（Ｉ）は、化合物（Ｉ－Ａ）と化合物（Ｉ－Ｂ）を縮合反応に付すことにより製造することができる。
　縮合反応は、化合物（Ｉ－Ａ）と、化合物（Ｉ－Ｂ）またはその反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、活性エステル、酸イミダゾリド）とを反応させることにより行うことができる。
　該化合物（Ｉ－Ａ）の使用量は、化合物（Ｉ－Ｂ）またはその反応性誘導体１当量に対して、通常０．８～１０当量である。
　この反応は、塩基の存在下で行うことができる。
　該塩基の使用量は、化合物（Ｉ－Ｂ）またはその反応性誘導体１当量に対して、通常１～１０当量である。
　また、この反応は縮合剤の存在下で行うことができる。上記縮合剤としては、例えば、カルボジイミド系縮合試薬（例、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１－エチル－３－ジメチルアミノプロピルカルボジイミド及びその塩酸塩）、リン酸系縮合試薬（例、シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリル）、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロリン酸塩）が挙げられる。
　縮合剤の使用量は、化合物（Ｉ－Ｂ）またはその反応性誘導体１当量に対して、通常０．１～１０当量である。
　この反応は、縮合促進剤の存在下で行なうことができる。上記縮合促進剤の例としては、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ－ヒドロキシこはく酸イミド、Ｎ－ヒドロキシフタルイミドが挙げられる。
　縮合促進剤の使用量は、化合物（Ｉ－Ｂ）またはその反応性誘導体１当量に対して、通常０．１～１０当量である。
　この反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、ニトリル類、エステル類、アミド類、１－メチル－２－ピロリドン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミドが挙げられる。
　反応温度は、通常－３０～１２０℃、好ましくは０～１００℃である。
　反応時間は、通常０．１～３０時間である。
　化合物（Ｉ－Ａ）は市販の試薬を用いるか、自体公知の反応で製造することができる。 Compound (I) can be produced by subjecting compound (IA) and compound (IB) to a condensation reaction.
The condensation reaction can be carried out by reacting compound (IA) with compound (IB) or a reactive derivative thereof (for example, acid halide, acid anhydride, active ester, acid imidazolide).
The amount of compound (IA) to be used is generally 0.8 to 10 equivalents relative to 1 equivalent of compound (IB) or a reactive derivative thereof.
This reaction can be carried out in the presence of a base.
The amount of the base to be used is generally 1-10 equivalents relative to 1 equivalent of compound (IB) or a reactive derivative thereof.
This reaction can be carried out in the presence of a condensing agent. Examples of the condensing agent include carbodiimide condensing reagents (eg, dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, 1-ethyl-3-dimethylaminopropylcarbodiimide and its hydrochloride), phosphoric acid condensing reagents (eg, diethyl cyanophosphate, azide). Diphenylphosphoryl), N, N′-carbonyldiimidazole, 2-chloro-1,3-dimethylimidazolium tetrafluoroborate, O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate).
The amount of the condensing agent to be used is generally 0.1 to 10 equivalents relative to 1 equivalent of compound (IB) or a reactive derivative thereof.
This reaction can be carried out in the presence of a condensation accelerator. Examples of the condensation accelerator include 1-hydroxy-7-azabenzotriazole, 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxysuccinimide, and N-hydroxyphthalimide.
The amount of the condensation accelerator used is usually 0.1 to 10 equivalents relative to 1 equivalent of compound (IB) or a reactive derivative thereof.
This reaction is preferably performed in a solvent inert to the reaction. Examples of such solvents include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, nitriles, esters, amides, 1-methyl-2-pyrrolidone, pyridine, dimethyl sulfoxide, hexamethyl phosphor Amides are mentioned.
The reaction temperature is usually −30 to 120 ° C., preferably 0 to 100 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 30 hours.
Compound (IA) can be produced using a commercially available reagent or by a reaction known per se.
　化合物（Ｉ－Ｂ）は、化合物（Ｉ－Ｃ）を加水分解反応に付すことにより製造することができる。
　加水分解反応は、自体公知の方法（例えば、Comprehensive Organic Transformations, John Wiley and Sons編 (1999)に記載の方法）に従って行なうことができる。
　具体的には、化合物（Ｉ－Ｂ）は、化合物（Ｉ－Ｃ）に水酸化アルカリ金属または水酸化アルカリ土類金属を反応させることにより製造することができる。
　水酸化アルカリ金属または水酸化アルカリ土類金属の使用量は、化合物（Ｉ－Ｃ）１当量に対して、通常１～１０００当量、好ましくは１～２０当量である。
　この反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、例えば、アルコール類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、炭化水素類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
　この反応は、冷却下（通常約－７８～２０℃、好ましくは約－１０～１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０～２００℃、好ましくは約４０～１６０℃）に行うことができる。
　反応時間は、通常１～３０時間、好ましくは１～２０時間、さらに好ましくは１～１０時間である。 Compound (IB) can be produced by subjecting compound (IC) to a hydrolysis reaction.
The hydrolysis reaction can be carried out according to a method known per se (for example, the method described in Comprehensive Organic Transformations, edited by John Wiley and Sons (1999)).
Specifically, compound (IB) can be produced by reacting compound (IC) with an alkali metal hydroxide or an alkaline earth metal hydroxide.
The amount of alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide to be used is generally 1-1000 equivalents, preferably 1-20 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IC).
This reaction is preferably performed in a solvent inert to the reaction. Examples of such solvents include alcohols, ethers, halogenated hydrocarbons, hydrocarbons, amides, nitriles, sulfoxides, sulfolane, hexamethylphosphoramide, water, and mixed solvents thereof. Can be mentioned.
This reaction is carried out under cooling (usually about −78 to 20 ° C., preferably about −10 to 10 ° C.), at room temperature or under heating (usually about 40 to 200 ° C., preferably about 40 to 160 ° C.). it can.
The reaction time is usually 1 to 30 hours, preferably 1 to 20 hours, more preferably 1 to 10 hours.
　化合物（Ｉ－Ｃ）は、化合物（Ｉ－Ｅ）を化合物（Ｉ－Ｄ）と反応させた後、分子内で環化させることにより製造することができる。
　化合物（Ｉ－Ｅ）の使用量は、化合物（Ｉ－Ｄ）１当量に対して、通常、１～５当量、好ましくは１～２当量である。
　この反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、ケトン類、ニトリル類、エステル類、アミド類、１－メチル－２－ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
　この反応は、塩基またはアンモニウム塩の存在下に行なうことができる。
　塩基またはアンモニウム塩の使用量は、化合物（Ｉ－Ｄ）１当量に対して、通常、１～１０当量、好ましくは１～２当量である。
　この反応は、室温下または加熱下（通常約２０～２００℃、好ましくは約２０～１６０℃）に行うことができる。
　反応時間は、通常１～４８時間、好ましくは１～２４時間、さらに好ましくは１～１２時間である。
　また、この反応はマイクロウェーブ照射下で行ってもよい。
　化合物（Ｉ－Ｄ）は市販の試薬を用いるか、自体公知の反応で製造することができる。 Compound (IC) can be produced by reacting compound (IE) with compound (ID) and then cyclizing within the molecule.
The amount of compound (IE) to be used is generally 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (ID).
This reaction is preferably performed in a solvent inert to the reaction. Examples of such solvents include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, alcohols, ethers, ketones, nitriles, esters, amides, 1-methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, Hexamethylphosphoramide, water or a mixed solvent thereof may be mentioned.
This reaction can be carried out in the presence of a base or an ammonium salt.
The amount of the base or ammonium salt to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (ID).
This reaction can be carried out at room temperature or under heating (usually about 20 to 200 ° C., preferably about 20 to 160 ° C.).
The reaction time is usually 1 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours, more preferably 1 to 12 hours.
This reaction may be performed under microwave irradiation.
Compound (ID) can be produced using a commercially available reagent or by a reaction known per se.
　また、化合物（Ｉ－Ｃ）は自体公知の反応で別の異なる化合物（Ｉ－Ｃ）へと変換することができる。 In addition, compound (IC) can be converted into another different compound (IC) by a reaction known per se.
　例えば、化合物（Ｉ－Ｃ）のＲ１が脱離基（例、臭素原子）の場合、有機金属試薬（例、トリブチル（エチニル）スタンナン、シアン化銅）を作用させて、異なるＲ１(例、エチニル、シアノ)を有する別の化合物（Ｉ－Ｃ）を製造することができる。
　このような反応の有機金属試薬の使用量は、化合物（Ｉ－Ｃ）１当量に対して、通常、１～５当量、好ましくは１～２当量である。
　この反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、ケトン類、ニトリル類、エステル類、アミド類、１－メチル－２－ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒が用いられる。
　この反応はまた、塩基またはアンモニウム塩の存在下で行うことができる。
　塩基またはアンモニウム塩の使用量は、化合物（Ｉ－Ｃ）１当量に対して、通常、１～１０当量、好ましくは１～２当量である。
　この反応はまた、パラジウムや銅などの金属錯体またはホスフィン配位子存在下に行なうことができる。
　上記金属錯体として、例えば、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）が挙げられる。
　上記ホスフィン配位子として、例えば、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、トリフェニルホスフィン、トリス（２－メチルフェニル）ホスフィン、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）が挙げられる。
　金属錯体の使用量は、化合物（Ｉ－Ｃ）１当量に対して、通常０．０５～１０当量、好ましくは０．０５～２当量である。
　ホスフィン配位子の使用量は、化合物（Ｉ－Ｃ）１当量に対して、通常０．１～２０当量、好ましくは０．１～４当量である。
　この反応は、冷却下（通常約－７８～２０℃、好ましくは約－１０～１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０～２００℃、好ましくは約４０～１６０℃）に行うことができる。
　反応時間は、通常１～３０時間、好ましくは１～２０時間、さらに好ましくは１～１０時間である。
　また、この反応はマイクロウェーブ照射下で行ってもよい。 For example, when R 1 of compound (IC) is a leaving group (eg, bromine atom), a different R 1 (eg, , Ethynyl, cyano) can be prepared another compound (IC).
The amount of the organometallic reagent used in such a reaction is usually 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IC).
This reaction is preferably performed in a solvent inert to the reaction. Examples of such solvents include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, alcohols, ethers, ketones, nitriles, esters, amides, 1-methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, Hexamethylphosphoramide, water or a mixed solvent thereof is used.
This reaction can also be carried out in the presence of a base or an ammonium salt.
The amount of the base or ammonium salt to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IC).
This reaction can also be carried out in the presence of a metal complex such as palladium or copper or a phosphine ligand.
Examples of the metal complex include [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride dichloromethane complex, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), palladium (II) acetate, tetrakis (triphenyl) Phosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II).
Examples of the phosphine ligand include 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl (BINAP), triphenylphosphine, tris ( 2-methylphenyl) phosphine, bis (diphenylphosphino) ferrocene, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene (Xantphos).
The amount of the metal complex to be used is generally 0.05 to 10 equivalents, preferably 0.05 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IC).
The amount of the phosphine ligand to be used is generally 0.1-20 equivalents, preferably 0.1-4 equivalents, per 1 equivalent of compound (IC).
This reaction is carried out under cooling (usually about −78 to 20 ° C., preferably about −10 to 10 ° C.), at room temperature or under heating (usually about 40 to 200 ° C., preferably about 40 to 160 ° C.). it can.
The reaction time is usually 1 to 30 hours, preferably 1 to 20 hours, more preferably 1 to 10 hours.
This reaction may be performed under microwave irradiation.
　化合物（Ｉ－Ｃ）のうちＲ３が臭素原子である化合物は、化合物（Ｉ－Ｃ）のうちＲ３が水素原子である化合物と臭素化剤（例、Ｎ－ブロモスクシンイミド）を反応させることにより製造することができる。
　このような反応の臭素化剤の使用量は、前記化合物（Ｉ－Ｃ）のうちＲ３が水素原子である化合物１当量に対して、通常、１～３当量、好ましくは１～２当量である。
　この反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、ケトン類、ニトリル類、エステル類、アミド類、１－メチル－２－ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒が用いられる。
　この反応は、冷却下（通常約－７８～２０℃、好ましくは約－１０～１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０～２００℃、好ましくは約４０～１６０℃）に行うことができる。
　反応時間は、通常１～３０時間、好ましくは１～２０時間、さらに好ましくは１～１０時間である。
　また、この反応はマイクロウェーブ照射下で行ってもよい。 The compound (IC) in which R 3 is a bromine atom is obtained by reacting the compound (IC) in which R 3 is a hydrogen atom with a brominating agent (eg, N-bromosuccinimide). Can be manufactured.
The amount of brominating agent used in such a reaction is usually 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (IC) in which R 3 is a hydrogen atom. is there.
This reaction is preferably performed in a solvent inert to the reaction. Examples of such solvents include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, alcohols, ethers, ketones, nitriles, esters, amides, 1-methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, Hexamethylphosphoramide, water or a mixed solvent thereof is used.
This reaction is carried out under cooling (usually about −78 to 20 ° C., preferably about −10 to 10 ° C.), at room temperature or under heating (usually about 40 to 200 ° C., preferably about 40 to 160 ° C.). it can.
The reaction time is usually 1 to 30 hours, preferably 1 to 20 hours, more preferably 1 to 10 hours.
This reaction may be performed under microwave irradiation.
　また、化合物（Ｉ－Ｃ）のうちＲ３がメチル、エチニルまたはシアノである化合物は、化合物（Ｉ－Ｃ）のうちＲ３が脱離基（例、臭素原子）である化合物と有機金属試薬（例、テトラメチルスタンナン、トリブチル（エチニル）スタンナン、トリメチル［（トリブチルスタンナニル）エチニル］シラン、シアン化銅、シアン化亜鉛）を反応させて、必要に応じて適切な後処理をすることにより、製造することができる。
　このような反応の有機金属試薬の使用量は、前記化合物（Ｉ－Ｃ）のうちＲ３が脱離基である化合物１当量に対して、通常、１～５当量、好ましくは１～２当量である。
　この反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、ケトン類、ニトリル類、エステル類、アミド類、１－メチル－２－ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒が用いられる。
　この反応はまた、塩基またはアンモニウム塩の存在下で行うことができる。
　塩基またはアンモニウム塩の使用量は、前記化合物（Ｉ－Ｃ）のうちＲ３が脱離基である化合物１当量に対して、通常、１～１０当量、好ましくは１～２当量である。
　この反応はまた、パラジウムや銅などの金属錯体またはホスフィン配位子存在下に行なうことができる。
　上記金属錯体として、例えば、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）が挙げられる。
　上記ホスフィン配位子として、例えば、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、トリフェニルホスフィン、トリス（２－メチルフェニル）ホスフィン、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）が挙げられる。
　金属錯体の使用量は、前記化合物（Ｉ－Ｃ）のうちＲ３が脱離基である化合物１当量に対して、通常０．０５～１０当量、好ましくは０．０５～２当量である。
　ホスフィン配位子の使用量は、前記化合物（Ｉ－Ｃ）のうちＲ３が脱離基である化合物１当量に対して、通常０．１～２０当量、好ましくは０．１～４当量である。
　この反応は、冷却下（通常約－７８～２０℃、好ましくは約－１０～１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０～２００℃、好ましくは約４０～１６０℃）に行うことができる。
　反応時間は、通常１～３０時間、好ましくは１～２０時間、さらに好ましくは１～１０時間である。
　また、この反応はマイクロウェーブ照射下で行ってもよい。 In the compound (IC), a compound in which R 3 is methyl, ethynyl or cyano is a compound in which R 3 is a leaving group (eg, bromine atom) in the compound (IC) and an organometallic reagent. By reacting (eg, tetramethylstannane, tributyl (ethynyl) stannane, trimethyl [(tributylstannanyl) ethynyl] silane, copper cyanide, zinc cyanide), and performing appropriate post-treatment as necessary Can be manufactured.
The amount of the organometallic reagent used in such a reaction is usually 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (IC) in which R 3 is a leaving group. It is.
This reaction is preferably performed in a solvent inert to the reaction. Examples of such solvents include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, alcohols, ethers, ketones, nitriles, esters, amides, 1-methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, Hexamethylphosphoramide, water or a mixed solvent thereof is used.
This reaction can also be carried out in the presence of a base or an ammonium salt.
The amount of the base or ammonium salt to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (IC) in which R 3 is a leaving group.
This reaction can also be carried out in the presence of a metal complex such as palladium or copper or a phosphine ligand.
Examples of the metal complex include [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride dichloromethane complex, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), palladium (II) acetate, tetrakis (triphenyl) Phosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II).
Examples of the phosphine ligand include 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl (BINAP), triphenylphosphine, tris ( 2-methylphenyl) phosphine, bis (diphenylphosphino) ferrocene, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene (Xantphos).
The amount of the metal complex to be used is generally 0.05 to 10 equivalents, preferably 0.05 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (IC) in which R 3 is a leaving group.
The amount of the phosphine ligand used is usually 0.1 to 20 equivalents, preferably 0.1 to 4 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (IC) in which R 3 is a leaving group. is there.
This reaction is carried out under cooling (usually about −78 to 20 ° C., preferably about −10 to 10 ° C.), at room temperature or under heating (usually about 40 to 200 ° C., preferably about 40 to 160 ° C.). it can.
The reaction time is usually 1 to 30 hours, preferably 1 to 20 hours, more preferably 1 to 10 hours.
This reaction may be performed under microwave irradiation.
　また、例えば、化合物（Ｉ－Ｃ）のうちＲ３がアミノまたはシクロプロピル等である化合物は、化合物（Ｉ－Ｃ）のうちＲ３が脱離基（例、臭素原子）である化合物と有機金属触媒をカップリング反応に付すことによって製造することができる。
　このような反応に用いるカップリングの基質としては、アミン類（例、ジフェニルメタンイミン）、ボロン酸類（例、シクロプロピルボロン酸）が挙げられる。
　この基質の使用量は、前記化合物（Ｉ－Ｃ）のうちＲ３が脱離基である化合物１当量に対して、通常、１～５当量、好ましくは１～２当量である。
　この反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、ケトン類、ニトリル類、エステル類、アミド類、１－メチル－２－ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒が用いられる。
　この反応はまた、塩基またはアンモニウム塩の存在下で行うことができる。
　塩基またはアンモニウム塩の使用量は、前記化合物（Ｉ－Ｃ）のうちＲ３が脱離基である化合物１当量に対して、通常、１～１０当量、好ましくは１～２当量である。
　この反応はまた、パラジウムや銅などの金属錯体またはホスフィン配位子存在下に行なうことができる。
　上記金属錯体として、例えば、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）が挙げられる。
　上記ホスフィン配位子として、例えば、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、トリフェニルホスフィン、トリス（２－メチルフェニル）ホスフィン、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）が挙げられる。
　金属錯体の使用量は、前記化合物（Ｉ－Ｃ）のうちＲ３が脱離基である化合物１当量に対して、通常０．０５～１０当量、好ましくは０．０５～２当量である。
　ホスフィン配位子の使用量は、前記化合物（Ｉ－Ｃ）のうちＲ３が脱離基である化合物１当量に対して、通常０．１～２０当量、好ましくは０．１～４当量である。
　この反応は、冷却下（通常約－７８～２０℃、好ましくは約－１０～１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０～２００℃、好ましくは約４０～１６０℃）に行うことができる。
　反応時間は、通常１～３０時間、好ましくは１～２０時間、さらに好ましくは１～１０時間である。
　また、この反応はマイクロウェーブ照射下で行ってもよい。 In addition, for example, in the compound (IC), a compound in which R 3 is amino, cyclopropyl, or the like is obtained by combining the compound (IC) with a compound in which R 3 is a leaving group (eg, bromine atom). It can be produced by subjecting a metal catalyst to a coupling reaction.
Examples of the coupling substrate used in such a reaction include amines (eg, diphenylmethanimine) and boronic acids (eg, cyclopropylboronic acid).
The amount of the substrate to be used is generally 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (IC) in which R 3 is a leaving group.
This reaction is preferably performed in a solvent inert to the reaction. Examples of such solvents include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, alcohols, ethers, ketones, nitriles, esters, amides, 1-methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, Hexamethylphosphoramide, water or a mixed solvent thereof is used.
This reaction can also be carried out in the presence of a base or an ammonium salt.
The amount of the base or ammonium salt to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (IC) in which R 3 is a leaving group.
This reaction can also be carried out in the presence of a metal complex such as palladium or copper or a phosphine ligand.
Examples of the metal complex include [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride dichloromethane complex, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), palladium (II) acetate, tetrakis (triphenyl) Phosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II).
Examples of the phosphine ligand include 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl (BINAP), triphenylphosphine, tris ( 2-methylphenyl) phosphine, bis (diphenylphosphino) ferrocene, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene (Xantphos).
The amount of the metal complex to be used is generally 0.05 to 10 equivalents, preferably 0.05 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (IC) in which R 3 is a leaving group.
The amount of the phosphine ligand used is usually 0.1 to 20 equivalents, preferably 0.1 to 4 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (IC) in which R 3 is a leaving group. is there.
This reaction is carried out under cooling (usually about −78 to 20 ° C., preferably about −10 to 10 ° C.), at room temperature or under heating (usually about 40 to 200 ° C., preferably about 40 to 160 ° C.). it can.
The reaction time is usually 1 to 30 hours, preferably 1 to 20 hours, more preferably 1 to 10 hours.
This reaction may be performed under microwave irradiation.
　化合物（Ｉ－Ｅ）は、化合物（Ｉ－Ｇ）を芳香族アルデヒドである化合物（Ｉ－Ｆ－Ａ）とのアルドール付加反応に付して化合物（Ｉ－Ｆ）を調製した後、オキシランを開環させることにより製造することができる。本反応において、化合物（Ｉ－Ｆ）はＡｒの種類によって化学的安定性が異なり、化合物（Ｉ－Ｆ）として単離できる場合もあれば、化合物（Ｉ－Ｅ）として単離できる場合もある。また多くの場合、化合物（Ｉ－Ｅ）は化合物（Ｉ－Ｆ）との混合物として得られる。次工程の化合物（Ｉ－Ｅ）から化合物（Ｉ－Ｃ）を得る反応において、化合物（Ｉ－Ｆ）は化合物（Ｉ－Ｅ）の等価体として機能するため、化合物（Ｉ－Ｅ）に化合物（Ｉ－Ｆ）が混入していたとしても、そのまま次工程に用いることができる。
　化合物（Ｉ－Ｇ）の使用量は、化合物（Ｉ－Ｆ－Ａ）１当量に対して、通常、１～５当量、好ましくは１～２当量である。
　この反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、ケトン類、ニトリル類、エステル類、アミド類、１－メチル－２－ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
　この反応は、塩基またはアンモニウム塩の存在下に行なうことができる。
　塩基またはアンモニウム塩の使用量は、化合物（Ｉ－Ｇ）１当量に対して、通常、１～１０当量、好ましくは１～２当量である。
　この反応は、冷却下（通常、約－７８～２０℃）または室温下（通常、約２０～４０℃）に行うことができる。
　反応時間は、通常１～２４時間、好ましくは１～１２時間、さらに好ましくは１～６時間である。
　本反応の進行は、化合物（Ｉ－Ｆ－Ａ）の減少率あるいは化合物（Ｉ－Ｆ）の生成率を１Ｈ　ＮＭＲやＬＣ－ＭＳなどで観測することで、確認できる。 Compound (IE) is prepared by subjecting Compound (IG) to an aldol addition reaction with Compound (IFA), which is an aromatic aldehyde, to prepare Compound (IF). It can be produced by opening the ring. In this reaction, compound (IF) has different chemical stability depending on the type of Ar, and may be isolated as compound (IF) or may be isolated as compound (IE). . In many cases, compound (IE) is obtained as a mixture with compound (IF). In the reaction for obtaining the compound (IC) from the compound (IE) in the next step, the compound (IF) functions as an equivalent of the compound (IE). Therefore, the compound (IE) is converted into the compound (IE). Even if (IF) is mixed, it can be used as it is in the next step.
The amount of compound (IG) to be used is generally 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IFA).
This reaction is preferably performed in a solvent inert to the reaction. Examples of such solvents include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, alcohols, ethers, ketones, nitriles, esters, amides, 1-methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, Hexamethylphosphoramide, water or a mixed solvent thereof may be mentioned.
This reaction can be carried out in the presence of a base or an ammonium salt.
The amount of the base or ammonium salt to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, per 1 equivalent of compound (IG).
This reaction can be carried out under cooling (usually about −78 to 20 ° C.) or at room temperature (usually about 20 to 40 ° C.).
The reaction time is usually 1 to 24 hours, preferably 1 to 12 hours, and more preferably 1 to 6 hours.
The progress of this reaction can be confirmed by observing the reduction rate of compound (IFA) or the production rate of compound (IF) by 1 H NMR, LC-MS, or the like.
　化合物（Ｉ－Ｆ）は同反応系中でそのまま、反応時間を延長することで化合物（Ｉ－Ｅ）へと変換することができる。また、変換が遅い場合には、反応温度を上げることで化合物（Ｉ－Ｅ）への変換を加速することができる。また、化合物（Ｉ－Ｆ）が分液操作に十分安定な場合は、化合物（Ｉ－Ｆ）として単離後、保管中に徐々に化合物（Ｉ－Ｅ）へと変換することもできる。
　この変換反応は、室温下（通常、約２０～４０℃）または加熱下（通常約４０～１２０℃、好ましくは約４０～８０℃）に行うことができる。
　反応時間は、通常１～７２時間、好ましくは１～４８時間、さらに好ましくは１～２４時間である。
　化合物（Ｉ－Ｇ）は市販の試薬を用いるか、または自体公知の反応で製造することができる。 Compound (IF) can be converted to compound (IE) by extending the reaction time as it is in the same reaction system. When the conversion is slow, the conversion to the compound (IE) can be accelerated by raising the reaction temperature. In addition, when compound (IF) is sufficiently stable for liquid separation operation, it can be isolated as compound (IF) and gradually converted to compound (IE) during storage.
This conversion reaction can be carried out at room temperature (usually about 20 to 40 ° C.) or under heating (usually about 40 to 120 ° C., preferably about 40 to 80 ° C.).
The reaction time is usually 1 to 72 hours, preferably 1 to 48 hours, more preferably 1 to 24 hours.
Compound (IG) can be produced using a commercially available reagent, or a reaction known per se.
　化合物（Ｉ）は以下の反応式２で示される方法またはこれに準じる方法によっても製造することができる。
反応式２ Compound (I) can also be produced by the method shown in the following reaction scheme 2 or a method analogous thereto.
Reaction formula 2
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
［式中、Ｘ２は脱離基を示し、その他の記号は前記と同意義である。］
　Ｘ２で示される「脱離基」としては、前記Ｘ１で示される「脱離基」として例示したものと同様のものが挙げられる。 [Wherein X 2 represents a leaving group, and other symbols are as defined above. ]
Examples of the “leaving group” represented by X 2 include the same as those exemplified as the “leaving group” represented by X 1 .
　本反応では化合物（Ｉ）は、化合物（Ｉ－Ｈ）をＲ５－Ｘ２と反応させることにより製造される。
　Ｒ５－Ｘ２の使用量は、化合物（Ｉ－Ｈ）１当量に対して、通常、１～５当量、好ましくは１～２当量である。
　この反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、ケトン類、ニトリル類、エステル類、アミド類、１－メチル－２－ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
　この反応は、塩基またはアンモニウム塩の存在下に行なうことができる。
　塩基またはアンモニウム塩の使用量は、化合物（Ｉ－Ｈ）１当量に対して、通常、１～１０当量、好ましくは１～２当量である。
　この反応は、パラジウムや銅などの金属錯体またはホスフィン配位子の存在下に行なうことができる。
　上記金属錯体としては、例えば、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）が挙げられる。
　上記ホスフィン配位子としては、例えば、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、トリフェニルホスフィンが挙げられる。
　金属錯体の使用量は、化合物（Ｉ－Ｈ）１当量に対して、通常０．０５～１０当量、好ましくは０．０５～２当量である。
　ホスフィン配位子の使用量は、化合物（Ｉ－Ｈ）１当量に対して、通常０．１～２０当量、好ましくは０．１～４当量である。
　この反応は、冷却下（通常約－７８～２０℃、好ましくは約－１０～１０℃）、室温下または加熱下（通常約２０～２００℃、好ましくは約２０～１６０℃）に行うことができる。
　反応時間は、通常１～３０時間、好ましくは１～２０時間、さらに好ましくは１～１０時間である。
　また、この反応はマイクロウェーブ照射下で行ってもよい。 In this reaction, compound (I) is produced by reacting compound (IH) with R 5 -X 2 .
The amount of R 5 —X 2 to be used is generally 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IH).
This reaction is preferably performed in a solvent inert to the reaction. Examples of such solvents include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, alcohols, ethers, ketones, nitriles, esters, amides, 1-methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, Hexamethylphosphoramide, water or a mixed solvent thereof may be mentioned.
This reaction can be carried out in the presence of a base or an ammonium salt.
The amount of the base or ammonium salt to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, per 1 equivalent of compound (IH).
This reaction can be carried out in the presence of a metal complex such as palladium or copper or a phosphine ligand.
Examples of the metal complex include [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride dichloromethane complex, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), and palladium (II) acetate.
Examples of the phosphine ligand include 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl (BINAP), and triphenylphosphine. It is done.
The amount of the metal complex to be used is generally 0.05 to 10 equivalents, preferably 0.05 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IH).
The amount of the phosphine ligand to be used is generally 0.1-20 equivalents, preferably 0.1-4 equivalents, per 1 equivalent of compound (IH).
This reaction is carried out under cooling (usually about −78 to 20 ° C., preferably about −10 to 10 ° C.), at room temperature or under heating (usually about 20 to 200 ° C., preferably about 20 to 160 ° C.). it can.
The reaction time is usually 1 to 30 hours, preferably 1 to 20 hours, more preferably 1 to 10 hours.
This reaction may be performed under microwave irradiation.
　化合物（Ｉ－Ｈ）は化合物（Ｉ－Ｂ）と化合物（Ｉ－Ｉ）を縮合反応に付すことにより製造することができる。
　上記縮合反応は、化合物（Ｉ－Ｉ）と、化合物（Ｉ－Ｂ）またはその反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、活性エステル、酸イミダゾリド）とを反応させることにより行うことができる。
　化合物（Ｉ－Ｉ）の使用量は、化合物（Ｉ－Ｂ）またはその反応性誘導体１当量に対して、通常０．８～１０当量である。
　この反応は、塩基存在下に行うことができる。
　塩基の使用量は、化合物（Ｉ－Ｂ）またはその反応性誘導体１当量に対して、通常１～１０当量である。
　また、この反応は縮合剤の存在下に行うことができる。このような縮合剤としては、例えば、カルボジイミド系縮合試薬（例、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１－エチル－３－ジメチルアミノプロピルカルボジイミド及びその塩酸塩）、リン酸系縮合試薬（例、シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリル）、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロリン酸塩等）が挙げられる。
　縮合剤の使用量は、化合物（Ｉ－Ｂ）またはその反応性誘導体１当量に対して、通常０．１～１０当量である。
　この反応は縮合促進剤の存在下に行なうことができる。このような縮合促進剤の例としては、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ－ヒドロキシこはく酸イミド、Ｎ－ヒドロキシフタルイミドが挙げられる。
　縮合促進剤の使用量は、化合物（Ｉ－Ｂ）またはその反応性誘導体１当量に対して、通常０．１～１０当量である。
　この反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、ニトリル類、エステル類、アミド類、１－メチル－２－ピロリドン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミドが挙げられる。
　反応温度は、通常－３０～１２０℃、好ましくは０～１００℃である。
　反応時間は、通常０．１～３０時間である。
　化合物（Ｉ－Ｉ）は市販の試薬を用いるか、自体公知の反応で製造することができる。 Compound (IH) can be produced by subjecting compound (IB) and compound (II) to a condensation reaction.
The condensation reaction can be carried out by reacting compound (II) with compound (IB) or a reactive derivative thereof (eg, acid halide, acid anhydride, active ester, acid imidazolide). .
The amount of compound (II) to be used is generally 0.8 to 10 equivalents relative to 1 equivalent of compound (IB) or a reactive derivative thereof.
This reaction can be performed in the presence of a base.
The amount of the base to be used is generally 1 to 10 equivalents relative to 1 equivalent of compound (IB) or a reactive derivative thereof.
This reaction can be carried out in the presence of a condensing agent. Examples of such condensing agents include carbodiimide condensing reagents (eg, dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, 1-ethyl-3-dimethylaminopropylcarbodiimide and its hydrochloride), phosphoric acid condensing reagents (eg, diethyl cyanophosphate). , Diphenylphosphoryl azide), N, N′-carbonyldiimidazole, 2-chloro-1,3-dimethylimidazolium tetrafluoroborate, O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate, etc.).
The amount of the condensing agent to be used is generally 0.1 to 10 equivalents relative to 1 equivalent of compound (IB) or a reactive derivative thereof.
This reaction can be carried out in the presence of a condensation accelerator. Examples of such condensation accelerators include 1-hydroxy-7-azabenzotriazole, 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxysuccinimide, and N-hydroxyphthalimide.
The amount of the condensation accelerator used is usually 0.1 to 10 equivalents relative to 1 equivalent of compound (IB) or a reactive derivative thereof.
This reaction is preferably performed in a solvent inert to the reaction. Examples of such solvents include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, nitriles, esters, amides, 1-methyl-2-pyrrolidone, pyridine, dimethyl sulfoxide, hexamethyl phosphor Amides are mentioned.
The reaction temperature is usually −30 to 120 ° C., preferably 0 to 100 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 30 hours.
Compound (II) can be produced using a commercially available reagent, or a reaction known per se.
　前記反応式１において使用される化合物（Ｉ－Ｃ）は、以下の反応式３で示される方法またはこれに準じた方法によっても製造することができる。
反応式３ Compound (IC) used in the above Reaction Scheme 1 can also be produced by the method shown in the following Reaction Scheme 3 or a method analogous thereto.
Reaction formula 3
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
［式中、Ｘ３は脱離基を示し、Ｇ１は脱離基を示し、その他の記号は前記と同意義である。］
　Ｘ３で示される「脱離基」としては、Ｘ１で示される「脱離基」として例示したものと同様のものが挙げられる。
　Ｇ１で示される「脱離基」としては、例えば、ジヒドロキシボラニル基（－Ｂ（ＯＨ）２）、ジアルコキシボラニル基（好ましくは４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）、トリＣ１－６アルキルスタンニル基（好ましくは、トリメチルスタンニル基、ｎ－トリブチルスタンニル基）が挙げられる。 [Wherein X 3 represents a leaving group, G 1 represents a leaving group, and other symbols are as defined above. ]
Examples of the “leaving group” represented by X 3 include the same as those exemplified as the “leaving group” represented by X 1 .
Examples of the “leaving group” represented by G 1 include a dihydroxyboranyl group (—B (OH) 2 ) and a dialkoxyboranyl group (preferably 4,4,5,5-tetramethyl-1,3 , 2-dioxaboran-2-yl), a tri-C 1-6 alkylstannyl group (preferably a trimethylstannyl group or an n-tributylstannyl group).
　本反応では化合物（Ｉ－Ｃ）は、化合物（Ｉ－Ｊ）を化合物（Ｉ－Ｃ－Ａ）とのカップリング反応に供することにより製造される。
　化合物（Ｉ－Ｃ－Ａ）の使用量は、化合物（Ｉ－Ｊ）１当量に対して、通常、１～５当量、好ましくは１～２当量である。
　この反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、ケトン類、ニトリル類、エステル類、アミド類、１－メチル－２－ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
　この反応は、塩基またはアンモニウム塩の存在下に行なうことができる。
　塩基またはアンモニウム塩の使用量は、化合物（Ｉ－Ｊ）１当量に対して、通常、１～１０当量、好ましくは１～２当量である。
　この反応は、パラジウムや銅などの金属錯体またはホスフィン配位子の存在下に行なうことができる。
　上記金属錯体としては、例えば、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）が挙げられる。
　上記ホスフィン配位子としては、例えば１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、トリフェニルホスフィン、トリス（２－メチルフェニル）ホスフィン、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）が挙げられる。
　金属錯体の使用量は、化合物（Ｉ－Ｊ）１当量に対して、通常０．０５～１０当量、好ましくは０．０５～２当量である。
　ホスフィン配位子の使用量は、化合物（Ｉ－Ｊ）１当量に対して、通常０．１～２０当量、好ましくは０．１～４当量である。
　この反応は、冷却下（通常約－７８～２０℃、好ましくは約－１０～１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０～２００℃、好ましくは約４０～１６０℃）に行うことができる。
　反応時間は、通常１～３０時間、好ましくは１～２０時間、さらに好ましくは１～１０時間である。
　また、この反応はマイクロウェーブ照射下で行ってもよい。 In this reaction, compound (IC) is produced by subjecting compound (IJ) to a coupling reaction with compound (ICA).
The amount of compound (ICA) to be used is generally 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IJ).
This reaction is preferably performed in a solvent inert to the reaction. Examples of such solvents include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, alcohols, ethers, ketones, nitriles, esters, amides, 1-methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, Hexamethylphosphoramide, water or a mixed solvent thereof may be mentioned.
This reaction can be carried out in the presence of a base or an ammonium salt.
The amount of the base or ammonium salt to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IJ).
This reaction can be carried out in the presence of a metal complex such as palladium or copper or a phosphine ligand.
Examples of the metal complex include [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride dichloromethane complex, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), palladium (II) acetate, tetrakis (tri Phenylphosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II).
Examples of the phosphine ligand include 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl (BINAP), triphenylphosphine, tris ( 2-methylphenyl) phosphine, bis (diphenylphosphino) ferrocene, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene (Xantphos).
The amount of the metal complex to be used is generally 0.05 to 10 equivalents, preferably 0.05 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IJ).
The amount of the phosphine ligand to be used is generally 0.1-20 equivalents, preferably 0.1-4 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IJ).
This reaction is carried out under cooling (usually about −78 to 20 ° C., preferably about −10 to 10 ° C.), at room temperature or under heating (usually about 40 to 200 ° C., preferably about 40 to 160 ° C.). it can.
The reaction time is usually 1 to 30 hours, preferably 1 to 20 hours, more preferably 1 to 10 hours.
This reaction may be performed under microwave irradiation.
　化合物（Ｉ－Ｊ）は化合物（Ｉ－Ｋ）から製造することができる。
　例えば、Ｘ３がハロゲン原子である化合物（Ｉ－Ｊ）は、化合物（Ｉ－Ｋ）にハロゲン化剤（例、ヨウ素、臭素、塩素、Ｎ－ヨードコハク酸イミド、Ｎ－ブロモコハク酸イミド、Ｎ－クロロコハク酸イミド）を作用させることにより製造することができる。
　ハロゲン化剤の使用量は、化合物（Ｉ－Ｋ）１当量に対して、通常、１～５当量、好ましくは１～２当量である。
　この反応はラジカル開始剤の存在下に行なうことができる。上記ラジカル開始剤の例としては、２，２’－アゾビス（２－メチルプロピオニトリル）が挙げられる。
　ラジカル開始剤の使用量は、化合物（Ｉ－Ｋ）１当量に対して、通常、０．０５～１当量、好ましくは０．１～０．５当量である。
　この反応は、酸の存在下に行なうことができる。上記酸の例として、酢酸、トリフルオロ酢酸が挙げられる。
　酸の使用量は、化合物（Ｉ－Ｋ）1当量に対して、通常、0.1～1000当量、好ましくは1～100当量である。
　この反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、ケトン類、ニトリル類、エステル類、アミド類、１－メチル－２－ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
　この反応は、冷却下（通常約－７８～２０℃、好ましくは約－１０～１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０～２００℃、好ましくは約４０～１６０℃）に行うことができる。
　反応時間は、通常１～４８時間、好ましくは１～２４時間、さらに好ましくは１～１２時間である。
　また、この反応はマイクロウェーブ照射下で行ってもよい。 Compound (IJ) can be produced from compound (IK).
For example, the compound (IJ) in which X 3 is a halogen atom is obtained by adding a halogenating agent (eg, iodine, bromine, chlorine, N-iodosuccinimide, N-bromosuccinimide, N— It can be produced by reacting chlorosuccinimide).
The amount of the halogenating agent to be used is generally 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, per 1 equivalent of compound (IK).
This reaction can be carried out in the presence of a radical initiator. An example of the radical initiator is 2,2′-azobis (2-methylpropionitrile).
The amount of the radical initiator to be used is generally 0.05 to 1 equivalent, preferably 0.1 to 0.5 equivalent, relative to 1 equivalent of compound (IK).
This reaction can be carried out in the presence of an acid. Examples of the acid include acetic acid and trifluoroacetic acid.
The amount of the acid to be used is generally 0.1-1000 equivalents, preferably 1-100 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IK).
This reaction is preferably performed in a solvent inert to the reaction. Examples of such solvents include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, alcohols, ethers, ketones, nitriles, esters, amides, 1-methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, Hexamethylphosphoramide, water or a mixed solvent thereof may be mentioned.
This reaction is carried out under cooling (usually about −78 to 20 ° C., preferably about −10 to 10 ° C.), at room temperature or under heating (usually about 40 to 200 ° C., preferably about 40 to 160 ° C.). it can.
The reaction time is usually 1 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours, more preferably 1 to 12 hours.
This reaction may be performed under microwave irradiation.
　化合物（Ｉ－Ｋ）は、化合物（Ｉ－Ｌ）を化合物（Ｉ－Ｄ）と反応させた後、分子内環化させることで製造することができる。
　化合物（Ｉ－Ｌ）の使用量は、化合物（Ｉ－Ｄ）１当量に対して、通常、１～５当量、好ましくは１～２当量である。
　この反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、ケトン類、ニトリル類、エステル類、アミド類、１－メチル－２－ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
　この反応は、塩基またはアンモニウム塩の存在下に行なうことができる。
　塩基またはアンモニウム塩の使用量は、化合物（Ｉ－Ｄ）１当量に対して、通常、１～１０当量、好ましくは１～２当量である。
　この反応は、冷却下（通常約－７８～２０℃、好ましくは約－１０～１０℃）、室温下または加熱下（通常約２０～２００℃、好ましくは約２０～１６０℃）に行うことができる。
　反応時間は、通常１～４８時間、好ましくは１～２４時間、さらに好ましくは１～１２時間である。
　また、この反応はマイクロウェーブ照射下で行ってもよい。
　化合物（Ｉ－Ｌ）は市販の試薬を用いるか、自体公知の反応で製造することができる。 Compound (IK) can be produced by reacting compound (IL) with compound (ID) and then intramolecular cyclization.
The amount of compound (IL) to be used is generally 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (ID).
This reaction is preferably performed in a solvent inert to the reaction. Examples of such solvents include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, alcohols, ethers, ketones, nitriles, esters, amides, 1-methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, Hexamethylphosphoramide, water or a mixed solvent thereof may be mentioned.
This reaction can be carried out in the presence of a base or an ammonium salt.
The amount of the base or ammonium salt to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (ID).
This reaction is carried out under cooling (usually about −78 to 20 ° C., preferably about −10 to 10 ° C.), at room temperature or under heating (usually about 20 to 200 ° C., preferably about 20 to 160 ° C.). it can.
The reaction time is usually 1 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours, more preferably 1 to 12 hours.
This reaction may be performed under microwave irradiation.
Compound (IL) can be produced using a commercially available reagent or by a reaction known per se.
　化合物（Ｉ）は以下の反応式４で示される方法またはこれに準じる方法によっても製造することができる。
反応式４ Compound (I) can also be produced by the method shown in the following reaction scheme 4 or a method analogous thereto.
Reaction formula 4
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
［式中、Ｑ１は脱離基またはヒドロキシを示し、Ｇ２は水素原子、脱離基、ヒドロキシまたは金属原子を示し、その他の記号は前記と同意義である。］
　化合物（Ｉ）のＲ１部分が、官能基変換が可能なＱ１として機能するような化合物（Ｉ－Ｍ）である場合、Ｒ１－Ｇ２を作用させることによって、別のＲ１を有する化合物（Ｉ）へと変換することができる。
　Ｑ１で示される「脱離基」としては、Ｘ１で示される「脱離基」として例示したものと同様のものが挙げられる。Ｑ１の好ましい例として、ハロゲン原子、ヒドロキシが挙げられる。
　Ｇ２で示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子、ジヒドロキシボラニル基（－Ｂ（ＯＨ）２）、ジアルコキシボラニル基（好ましくは４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）、トリＣ１－６アルキルスタンニル基（好ましくは、トリメチルスタンニル基、ｎ－トリブチルスタンニル基）、ハロゲン化マグネシウムが挙げられる。
　Ｇ２で示される「金属原子」としては、例えば、Ｎａ、Ｋ、Ｃｕが挙げられる。
　Ｑ１が脱離基のとき、Ｇ２としては、水素原子、ジヒドロキシボラニル基（－Ｂ（ＯＨ）２）、ジアルコキシボラニル基（好ましくは４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）、トリＣ１－６アルキルスタンニル基（好ましくは、トリメチルスタンニル基、ｎ－トリブチルスタンニル基）、Ｎａ、Ｋ、Ｃｕが好ましい。
　Ｑ１がヒドロキシのとき、Ｇ２としては、ハロゲン原子が好ましい。 [Wherein, Q 1 represents a leaving group or hydroxy, G 2 represents a hydrogen atom, a leaving group, hydroxy or a metal atom, and other symbols are as defined above. ]
When the R 1 moiety of the compound (I) is a compound (IM) that functions as Q 1 capable of functional group conversion, it has another R 1 by acting R 1 -G 2 It can be converted to compound (I).
Examples of the “leaving group” represented by Q 1 include the same as those exemplified as the “leaving group” represented by X 1 . Preferred examples of Q 1 include a halogen atom and hydroxy.
Examples of the “leaving group” represented by G 2 include a halogen atom, a dihydroxyboranyl group (—B (OH) 2 ), a dialkoxyboranyl group (preferably 4,4,5,5-tetramethyl- 1,3,2-dioxaboran-2-yl), tri-C 1-6 alkylstannyl group (preferably trimethylstannyl group, n-tributylstannyl group), and magnesium halide.
Examples of the “metal atom” represented by G 2 include Na, K, and Cu.
When Q 1 is a leaving group, G 2 includes a hydrogen atom, a dihydroxyboranyl group (—B (OH) 2 ), a dialkoxyboranyl group (preferably 4,4,5,5-tetramethyl-1 , 3,2-dioxaboran-2-yl), tri-C 1-6 alkylstannyl group (preferably trimethylstannyl group, n-tributylstannyl group), Na, K and Cu are preferred.
When Q 1 is hydroxy, G 2 is preferably a halogen atom.
　本反応では化合物（Ｉ）は、化合物（Ｉ－Ｍ）をＲ１－Ｇ２と反応させることにより製造される。 In this reaction, compound (I) is produced by reacting compound (IM) with R 1 -G 2 .
　Ｒ１がＣ１－１０アルコキシである化合物（Ｉ）は、例えば、Ｑ１がハロゲン原子である化合物（Ｉ－Ｍ）に、対応するアルコール（Ｇ２＝Ｈ）を反応させることにより製造することができる。
　また、Ｒ１がＣ１－１０アルコキシである化合物（Ｉ）は、例えば、Ｑ１がハロゲン原子である化合物（Ｉ－Ｍ）に、対応するアルコキシド（Ｇ２＝ＮａまたはＫ）を反応させることにより製造することもできる。
　さらに、Ｒ１がＣ１－１０アルコキシである化合物（Ｉ）は、例えば、Ｑ１がヒドロキシである化合物（Ｉ－Ｍ）に、対応するアルキルハライド（Ｇ２＝ハロゲン原子）を反応させることにより製造することもできる。
　Ｒ１が炭化水素基である化合物（Ｉ）は、例えば、Ｑ１がハロゲン原子である化合物（Ｉ－Ｍ）に、対応するボロン酸またはボロン酸エステル（Ｇ２＝ジヒドロキシボラニルまたはジアルコキシボラニル）を反応させることにより製造することができる。
　Ｒ１が炭化水素基である化合物（Ｉ）は、例えば、Ｑ１がハロゲン原子である化合物（Ｉ－Ｍ）に、対応するスタンナン（Ｇ２＝トリＣ１－６アルキルスタンニル）を反応させることにより製造することもできる。
　Ｒ１がシアノである化合物（Ｉ）は、例えば、Ｑ１がハロゲン原子である化合物（Ｉ－Ｍ）に、対応するシアン化物（Ｇ２＝Ｎａ、Ｋ、Ｃｕ）を反応させることにより製造することができる。 Compound (I) in which R 1 is C 1-10 alkoxy is produced, for example, by reacting compound (IM) in which Q 1 is a halogen atom with the corresponding alcohol (G 2 = H). Can do.
In addition, compound (I) in which R 1 is C 1-10 alkoxy is obtained by, for example, reacting compound (IM) in which Q 1 is a halogen atom with the corresponding alkoxide (G 2 = Na or K). Can also be manufactured.
Further, the compound (I) in which R 1 is C 1-10 alkoxy can be obtained, for example, by reacting the compound (IM) in which Q 1 is hydroxy with a corresponding alkyl halide (G 2 = halogen atom). It can also be manufactured.
Compound (I) in which R 1 is a hydrocarbon group includes, for example, compound (IM) in which Q 1 is a halogen atom to the corresponding boronic acid or boronic ester (G 2 = dihydroxyboranyl or dialkoxyboron Nyl) can be reacted.
In the compound (I) in which R 1 is a hydrocarbon group, for example, the corresponding stannane (G 2 = tri-C 1-6 alkylstannyl) is reacted with the compound (IM) in which Q 1 is a halogen atom. Can also be manufactured.
Compound (I) in which R 1 is cyano is produced, for example, by reacting compound (IM) in which Q 1 is a halogen atom with the corresponding cyanide (G 2 = Na, K, Cu). be able to.
　Ｒ１－Ｇ２の使用量は、化合物（Ｉ－Ｍ）１当量に対して、通常、１～５当量、好ましくは１～２当量である。
　この反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、ケトン類、ニトリル類、エステル類、アミド類、１－メチル－２－ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒が用いられる。
　この反応はまた、塩基またはアンモニウム塩の存在下で行うことができる。
　塩基またはアンモニウム塩の使用量は、化合物（Ｉ－Ｍ）１当量に対して、通常、１～１０当量、好ましくは１～２当量である。
　この反応はまた、パラジウムや銅などの金属錯体またはホスフィン配位子存在下に行なうことができる。
　上記金属錯体として、例えば、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）が挙げられる。
　上記ホスフィン配位子として、例えば、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、トリフェニルホスフィン、トリス（２－メチルフェニル）ホスフィン、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）が挙げられる。
　金属錯体の使用量は、化合物（Ｉ－Ｍ）１当量に対して、通常０．０５～１０当量、好ましくは０．０５～２当量である。
　ホスフィン配位子の使用量は、化合物（Ｉ－Ｍ）１当量に対して、通常０．１～２０当量、好ましくは０．１～４当量である。
　この反応は、冷却下（通常約－７８～２０℃、好ましくは約－１０～１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０～２００℃、好ましくは約４０～１６０℃）に行うことができる。
　反応時間は、通常１～３０時間、好ましくは１～２０時間、さらに好ましくは１～１０時間である。
　また、この反応はマイクロウェーブ照射下で行ってもよい。 The amount of R 1 -G 2 to be used is generally 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IM).
This reaction is preferably performed in a solvent inert to the reaction. Examples of such solvents include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, alcohols, ethers, ketones, nitriles, esters, amides, 1-methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, Hexamethylphosphoramide, water or a mixed solvent thereof is used.
This reaction can also be carried out in the presence of a base or an ammonium salt.
The amount of the base or ammonium salt to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, per 1 equivalent of compound (IM).
This reaction can also be carried out in the presence of a metal complex such as palladium or copper or a phosphine ligand.
Examples of the metal complex include [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride dichloromethane complex, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), palladium (II) acetate, tetrakis (triphenyl) Phosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II).
Examples of the phosphine ligand include 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl (BINAP), triphenylphosphine, tris ( 2-methylphenyl) phosphine, bis (diphenylphosphino) ferrocene, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene (Xantphos).
The amount of the metal complex to be used is generally 0.05 to 10 equivalents, preferably 0.05 to 2 equivalents, per 1 equivalent of compound (IM).
The amount of the phosphine ligand to be used is generally 0.1-20 equivalents, preferably 0.1-4 equivalents, per 1 equivalent of compound (IM).
This reaction is carried out under cooling (usually about −78 to 20 ° C., preferably about −10 to 10 ° C.), at room temperature or under heating (usually about 40 to 200 ° C., preferably about 40 to 160 ° C.). it can.
The reaction time is usually 1 to 30 hours, preferably 1 to 20 hours, more preferably 1 to 10 hours.
This reaction may be performed under microwave irradiation.
　化合物（Ｉ－Ｍ）は前記反応式Ｉにしたがって合成することができる。 Compound (IM) can be synthesized according to the above reaction formula I.
　さらに、化合物（Ｉ）に、自体公知の手段を適用してさらに置換基変換（置換基の導入や官能基変換）を行い、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。 Furthermore, a compound within the scope of the present invention can also be produced by applying a method known per se to compound (I) and further carrying out substituent conversion (introduction of a substituent or functional group conversion).
　例えば、化合物（Ｉ）のうちＲ３がメチル、エチニル、シアノ等である化合物は、化合物（Ｉ）のうちＲ３が脱離基（例、臭素原子など）である化合物と有機金属試薬（例、テトラメチルスタンナン、トリブチル（エチニル）スタンナン、トリメチル［（トリブチルスタンナニル）エチニル］シラン、シアン化銅、シアン化亜鉛）を反応させて、必要に応じて適切な後処理を行うことにより、製造することができる。
　このような反応の有機金属試薬の使用量は、前記化合物（Ｉ）のうちＲ３が脱離基である化合物１当量に対して、通常、１～５当量、好ましくは１～２当量である。
　この反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、ケトン類、ニトリル類、エステル類、アミド類、１－メチル－２－ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒が用いられる。
　この反応はまた、塩基またはアンモニウム塩の存在下で行うことができる。
　塩基またはアンモニウム塩の使用量は、前記化合物（Ｉ）のうちＲ３が脱離基である化合物１当量に対して、通常、１～１０当量、好ましくは１～２当量である。
　この反応はまた、パラジウムや銅などの金属錯体またはホスフィン配位子存在下に行なうことができる。
　上記金属錯体として、例えば、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）が挙げられる。
　上記ホスフィン配位子として、例えば、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、トリフェニルホスフィン、トリス（２－メチルフェニル）ホスフィン、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）が挙げられる。
　金属錯体の使用量は、前記化合物（Ｉ）のうちＲ３が脱離基である化合物１当量に対して、通常０．０５～１０当量、好ましくは０．０５～２当量である。
　ホスフィン配位子の使用量は、前記化合物（Ｉ）のうちＲ３が脱離基である化合物１当量に対して、通常０．１～２０当量、好ましくは０．１～４当量である。
　この反応は、冷却下（通常約－７８～２０℃、好ましくは約－１０～１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０～２００℃、好ましくは約４０～１６０℃）に行うことができる。
　反応時間は、通常１～３０時間、好ましくは１～２０時間、さらに好ましくは１～１０時間である。
　また、この反応はマイクロウェーブ照射下で行ってもよい。 For example, in compound (I), a compound in which R 3 is methyl, ethynyl, cyano, etc., is a compound in which R 3 is a leaving group (eg, bromine atom, etc.) in compound (I) and an organometallic reagent (eg, , Tetramethylstannane, tributyl (ethynyl) stannane, trimethyl [(tributylstannanyl) ethynyl] silane, copper cyanide, zinc cyanide), and by performing an appropriate post-treatment as necessary can do.
The amount of the organometallic reagent used in such a reaction is usually 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (I) in which R 3 is a leaving group. .
This reaction is preferably performed in a solvent inert to the reaction. Examples of such solvents include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, alcohols, ethers, ketones, nitriles, esters, amides, 1-methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, Hexamethylphosphoramide, water or a mixed solvent thereof is used.
This reaction can also be carried out in the presence of a base or an ammonium salt.
The amount of the base or ammonium salt used is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (I) in which R 3 is a leaving group.
This reaction can also be carried out in the presence of a metal complex such as palladium or copper or a phosphine ligand.
Examples of the metal complex include [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride dichloromethane complex, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), palladium (II) acetate, tetrakis (triphenyl) Phosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II).
Examples of the phosphine ligand include 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl (BINAP), triphenylphosphine, tris ( 2-methylphenyl) phosphine, bis (diphenylphosphino) ferrocene, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene (Xantphos).
The amount of the metal complex to be used is generally 0.05 to 10 equivalents, preferably 0.05 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (I) in which R 3 is a leaving group.
The amount of the phosphine ligand used is usually 0.1 to 20 equivalents, preferably 0.1 to 4 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (I) in which R 3 is a leaving group.
This reaction is carried out under cooling (usually about −78 to 20 ° C., preferably about −10 to 10 ° C.), at room temperature or under heating (usually about 40 to 200 ° C., preferably about 40 to 160 ° C.). it can.
The reaction time is usually 1 to 30 hours, preferably 1 to 20 hours, more preferably 1 to 10 hours.
This reaction may be performed under microwave irradiation.
　また、例えば、化合物（Ｉ）のうちＲ３がアミノ、シクロプロピル等である化合物は、前記化合物（Ｉ）のうちＲ３が脱離基（例、臭素原子）である化合物と有機金属触媒をカップリング反応に付すことによって製造することができる。
　このような反応に用いるカップリングの基質としては、アミン類（例、ジフェニルメタンイミンなど）、ボロン酸類（例、シクロプロピルボロン酸など）が挙げられる。
この基質の使用量は、前記化合物（Ｉ）のうちＲ３が脱離基である化合物１当量に対して、通常、１～５当量、好ましくは１～２当量である。
　この反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、ケトン類、ニトリル類、エステル類、アミド類、１－メチル－２－ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒が用いられる。
　この反応はまた、塩基またはアンモニウム塩の存在下で行うことができる。
　塩基またはアンモニウム塩の使用量は、前記化合物（Ｉ）のうちＲ３が脱離基である化合物１当量に対して、通常、１～１０当量、好ましくは１～２当量である。
　この反応はまた、パラジウムや銅などの金属錯体またはホスフィン配位子存在下に行なうことができる。
　上記金属錯体として、例えば、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）が挙げられる。
　上記ホスフィン配位子として、例えば、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、トリフェニルホスフィン、トリス（２－メチルフェニル）ホスフィン、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）が挙げられる。
　金属錯体の使用量は、前記化合物（Ｉ）のうちＲ３が脱離基である化合物１当量に対して、通常０．０５～１０当量、好ましくは０．０５～２当量である。
　ホスフィン配位子の使用量は、前記化合物（Ｉ）のうちＲ３が脱離基である化合物１当量に対して、通常０．１～２０当量、好ましくは０．１～４当量である。
　この反応は、冷却下（通常約－７８～２０℃、好ましくは約－１０～１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０～２００℃、好ましくは約４０～１６０℃）に行うことができる。
　反応時間は、通常１～３０時間、好ましくは１～２０時間、さらに好ましくは１～１０時間である。
　また、この反応はマイクロウェーブ照射下で行ってもよい。
　また、化合物（Ｉ）に対する置換基変換（すなわち、置換基の導入や官能基変換）は公知の一般的方法が用いられるが、例えば、エステルの加水分解によるカルボキシへの変換、カルボキシのアミド化によるカルバモイルへの変換、カルボキシの還元によるヒドロキシメチルへの変換、カルボニルの還元やカルボニルへのアルキルの付加反応によるアルコール体への変換、カルボニルの還元的アミノ化、カルボニルのオキシム化、アミノのアシル化、アミノのウレア化、アミノのスルホニル化、アミノのアルキル化、アミンによる活性ハロゲンの置換またはアミノ化、ヒドロキシのアルキル化、ヒドロキシの置換またはアミノ化が用いられる。
　この置換基の導入や官能基変換を行うに際し、目的以外の反応が起きる反応性部位が存在する場合は、必要に応じて自体公知の手段によりその反応性部位に事前に保護基を導入し、目的の反応を行った後にその保護基をやはり自体公知の手段により除去して、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。
　例えば、原料化合物や中間体が、置換基としてアミノ、カルボキシまたはヒドロキシを有する場合、これらの基は、ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
　アミノの保護基としては、例えば、上記でＰ１として例示したものが挙げられる。
　カルボキシの保護基としては、例えば、前記Ｒ６として例示したものが挙げられる。
　ヒドロキシの保護基としては、例えば、Ｃ１－６アルキル、フェニル、トリチル、Ｃ７－１０アラルキル（例、ベンジル）、ホルミル、Ｃ１－６アルキル－カルボニル、ベンゾイル、Ｃ７－１０アラルキル－カルボニル（例、ベンジルカルボニル）、２－テトラヒドロピラニル、２－テトラヒドロフラニル、置換シリル（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジエチルシリル）、Ｃ２－６アルケニル（例、１－アリル）が挙げられる。
　上記した保護基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシまたはニトロから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい。
　上記した保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons 編(1980)に記載の方法などが挙げられる。具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ－メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）などを使用する方法や還元法などにより行なわれる。 In addition, for example, in the compound (I), a compound in which R 3 is amino, cyclopropyl, or the like includes a compound in which R 3 is a leaving group (eg, bromine atom) in the compound (I) and an organometallic catalyst. It can manufacture by attaching | subjecting to a coupling reaction.
Examples of the coupling substrate used in such a reaction include amines (eg, diphenylmethanimine) and boronic acids (eg, cyclopropylboronic acid).
The amount of the substrate to be used is generally 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (I) in which R 3 is a leaving group.
This reaction is preferably performed in a solvent inert to the reaction. Examples of such solvents include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, alcohols, ethers, ketones, nitriles, esters, amides, 1-methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, Hexamethylphosphoramide, water or a mixed solvent thereof is used.
This reaction can also be carried out in the presence of a base or an ammonium salt.
The amount of the base or ammonium salt used is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (I) in which R 3 is a leaving group.
This reaction can also be carried out in the presence of a metal complex such as palladium or copper or a phosphine ligand.
Examples of the metal complex include [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride dichloromethane complex, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), palladium (II) acetate, tetrakis (triphenyl) Phosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II).
Examples of the phosphine ligand include 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl (BINAP), triphenylphosphine, tris ( 2-methylphenyl) phosphine, bis (diphenylphosphino) ferrocene, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene (Xantphos).
The amount of the metal complex to be used is generally 0.05 to 10 equivalents, preferably 0.05 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (I) in which R 3 is a leaving group.
The amount of the phosphine ligand used is usually 0.1 to 20 equivalents, preferably 0.1 to 4 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (I) in which R 3 is a leaving group.
This reaction is carried out under cooling (usually about −78 to 20 ° C., preferably about −10 to 10 ° C.), at room temperature or under heating (usually about 40 to 200 ° C., preferably about 40 to 160 ° C.). it can.
The reaction time is usually 1 to 30 hours, preferably 1 to 20 hours, more preferably 1 to 10 hours.
This reaction may be performed under microwave irradiation.
In addition, for the substituent conversion (that is, introduction of a substituent or functional group conversion) for the compound (I), a known general method is used. For example, conversion to carboxy by hydrolysis of an ester, or amidation of carboxy Conversion to carbamoyl, conversion to carboxy by reduction of carboxy, conversion to alcohol by reduction of carbonyl or addition of alkyl to carbonyl, reductive amination of carbonyl, oximation of carbonyl, acylation of amino, Amino urealation, amino sulfonylation, amino alkylation, substitution or amination of active halogens with amines, hydroxy alkylation, hydroxy substitution or amination are used.
When introducing a substituent or converting a functional group, if there is a reactive site where a reaction other than the target occurs, a protective group is introduced into the reactive site in advance by a known method, if necessary, After carrying out the desired reaction, the protecting group can be removed by means known per se to produce compounds within the scope of the present invention.
For example, when the raw material compound or intermediate has amino, carboxy or hydroxy as a substituent, these groups may be protected with a protecting group generally used in peptide chemistry or the like. In this case, the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
Examples of the amino-protecting group include those exemplified as P 1 above.
Examples of the protecting group for carboxy include those exemplified as R 6 above.
Examples of the protecting group for hydroxy include C 1-6 alkyl, phenyl, trityl, C 7-10 aralkyl (eg, benzyl), formyl, C 1-6 alkyl-carbonyl, benzoyl, C 7-10 aralkyl-carbonyl ( Examples, benzylcarbonyl), 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrofuranyl, substituted silyl (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl), C 2-6 alkenyl ( Examples include 1-allyl).
The above-described protecting group may have 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or nitro.
The above-described removal of the protecting group includes a method known per se, for example, the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, edited by John Wiley and Sons (1980). Specifically, acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, trialkylsilyl halide (eg, trimethylsilyl iodide, trimethylsilyl bromide), etc. are used. It is carried out by the method of reducing or reducing.
　また、原料化合物の置換基の種類によっては、上記製造法によって製造された化合物を原料として、上記置換基変換によって置換基が異なる原料化合物を製造することができる。 Depending on the type of the substituent of the raw material compound, a raw material compound having a different substituent can be produced by the above substituent conversion, using the compound produced by the above production method as a raw material.
　本反応における生成物である化合物（Ｉ）またはその塩は単一の化合物として、または混合物として製造されてもよい。
　かくして得られた化合物（Ｉ）またはその塩は、自体公知の分離手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により単離、精製することができる。
　化合物（Ｉ）が遊離体で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法によって目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または、目的とする他の塩に変換することができる。 Compound (I) or a salt thereof, which is a product in this reaction, may be produced as a single compound or as a mixture.
Compound (I) or a salt thereof thus obtained can be isolated and purified by a separation means known per se, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc. .
When compound (I) is obtained in a free form, it can be converted to the target salt by a method known per se or a method analogous thereto, and conversely, when it is obtained as a salt, a method known per se Alternatively, it can be converted into a free form or other desired salt by a method equivalent thereto.
　化合物（Ｉ）またはその塩が、光学異性体、立体異性体、位置異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（Ｉ）またはその塩に包含される。例えば、化合物（Ｉ）またはその塩に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）またはその塩に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶）によりそれぞれを単品として得ることができる。 When compound (I) or a salt thereof has an isomer such as an optical isomer, a stereoisomer, or a positional isomer, any one of the isomers and a mixture are included in compound (I) or a salt thereof. . For example, when compound (I) or a salt thereof has an optical isomer, the optical isomer resolved from the racemate is also encompassed in compound (I) or a salt thereof. Each of these isomers can be obtained as a single product by a known synthesis method and separation method (eg, concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization).
　化合物（Ｉ）またはその塩は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）またはその塩に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
　また、化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的性質（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性および安定性）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
　化合物（Ｉ）またはその塩は、水和物であっても、非水和物であっても、溶媒和物であっても、無溶媒和物であってもよい。
　化合物（Ｉ）またはその塩はまた、同位元素（例、３Ｈ，１４Ｃ，３５Ｓ，１２５Ｉ）などで標識されていてもよい。
　さらに、化合物（Ｉ）またはその塩は、重水素変換体であってもよい。 Compound (I) or a salt thereof may be in the form of a crystal, and is included in compound (I) or a salt thereof regardless of whether the crystal form is single or a crystal form mixture. The crystal can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se.
Compound (I) may be a pharmaceutically acceptable cocrystal or cocrystal salt. Here, a co-crystal or co-crystal salt is composed of two or more unique solids at room temperature, each having different physical properties (eg structure, melting point, heat of fusion, hygroscopicity and stability). Means crystalline material. The cocrystal or cocrystal salt can be produced according to a cocrystallization method known per se.
Compound (I) or a salt thereof may be a hydrate, a non-hydrate, a solvate, or a non-solvate.
Compound (I) or a salt thereof may also be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I) and the like.
Further, compound (I) or a salt thereof may be a deuterium converter.
　化合物（Ｉ）またはその塩のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）またはその塩に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）またはその塩に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）またはその塩に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）またはその塩のプロドラッグの例としては、化合物（Ｉ）のアミノがアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノがエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジニルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ－ブチル化された化合物）；化合物（Ｉ）のヒドロキシがアシル化、アルキル化、リン酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシがアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；化合物（Ｉ）のカルボキシがエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシがエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物）が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）またはその塩から製造することができる。
　また、化合物（Ｉ）またはその塩のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。 A prodrug of compound (I) or a salt thereof is a compound that is converted into compound (I) or a salt thereof by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in vivo, that is, enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. It refers to a compound that changes to compound (I) or a salt thereof, or a compound that changes to compound (I) or a salt thereof by causing hydrolysis or the like with gastric acid or the like. Examples of prodrugs of compound (I) or salts thereof include compounds in which amino of compound (I) is acylated, alkylated, and phosphorylated (eg, amino of compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentyl Aminocarbonylated, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylated, tetrahydrofuranylated, pyrrolidinylmethylated, pivaloyloxymethylated, tert-butylated Compound); Compound in which hydroxy of compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated, borated (eg, hydroxy of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumaryl , Alanylated, dimethylaminomethylcarbonylated compound); carboxy of compound (I) Esterified, amidated compounds (eg, carboxy of compound (I) is ethyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, dimethylaminomethyl esterified, pivaloyloxymethyl esterified, ethoxycarbonyloxyethyl ester , Phthalidyl esterification, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl esterification, cyclohexyloxycarbonylethyl esterification, methylamidated compounds). These compounds can be produced from compound (I) or a salt thereof by a method known per se.
In addition, the prodrug of compound (I) or a salt thereof is changed to compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990, “Pharmaceutical Development”, Volume 7, pages 163 to 198. You may do.
　化合物（Ｉ）若しくはその塩、またはそのプロドラッグ（本明細書中、「本発明化合物」と略記することがある）は、ＣＥＮＰ－Ｅ阻害活性を有し、癌の臨床上有用な予防または治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤、アポトーシス促進剤などとして有用である。
　また、本発明化合物は、哺乳動物におけるＣＥＮＰ－Ｅ関連疾患の予防または治療に用いることができる。
　本発明化合物は、膜透過性に優れており、低用量で薬効を得ることが可能となるため、副作用が低下した優れた癌等の予防・治療剤となる。 Compound (I) or a salt thereof, or a prodrug thereof (hereinafter, sometimes abbreviated as “the compound of the present invention”) has CENP-E inhibitory activity and is clinically useful for prevention or treatment of cancer. It is useful as an agent, a cancer growth inhibitor, a cancer metastasis inhibitor, an apoptosis promoter, and the like.
The compounds of the present invention can also be used for the prevention or treatment of CENP-E related diseases in mammals.
Since the compound of the present invention is excellent in membrane permeability and can have a medicinal effect at a low dose, it becomes an excellent preventive / therapeutic agent for cancer and the like with reduced side effects.
　本発明化合物は、ＣＥＮＰ－Ｅに対し強い阻害活性を示す。
　また、本発明化合物は、薬効発現、薬物動態（吸収性、分布、代謝、排泄等）、溶解性（水溶性等）、他の医薬品との相互作用、安全性（急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心臓毒性、癌原性等の毒性が低い）、安定性（化学的安定性、酵素に対する安定性等）等の点でも優れているので、医薬として有用である。 The compound of the present invention exhibits strong inhibitory activity against CENP-E.
In addition, the compound of the present invention has a medicinal effect, pharmacokinetics (absorbability, distribution, metabolism, excretion, etc.), solubility (water solubility, etc.), interaction with other pharmaceuticals, safety (acute toxicity, chronic toxicity, genetics) It is also useful as a pharmaceutical because it is excellent in terms of toxicity (low toxicity such as toxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, carcinogenicity) and stability (chemical stability, stability to enzymes, etc.).
　従って、本発明化合物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト）に対して、安全に投与することができる。
　従って、本発明化合物は、ＣＥＮＰ－Ｅ関連疾患、例えば、癌［例えば、大腸癌（例、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍）、肺癌（例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫）、中皮腫、膵臓癌（例、膵管癌）、胃癌（例、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌）、乳癌（例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌）、卵巣癌（例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍）、前立腺癌（例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌）、肝臓癌（例、原発性肝癌、肝外胆管癌）、甲状腺癌（例、甲状腺髄様癌）、腎臓癌（例、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌）、子宮癌、脳腫瘍（例、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫）、黒色腫（例、メラノーマ）、肉腫、膀胱癌、血液癌（例、多発性骨髄腫）］の予防または治療剤；癌の増殖阻害剤；癌の転移抑制剤；アポトーシス促進剤；等の医薬として用いられる。
　特に、本発明化合物は、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、肺癌および血液癌などに対して有効である。 Therefore, the compound of the present invention can be safely administered to mammals (eg, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, cow, sheep, monkey, human).
Accordingly, the compound of the present invention can be used for CENP-E-related diseases such as cancer [eg, colon cancer (eg, familial colorectal cancer, hereditary nonpolyposis colorectal cancer, gastrointestinal stromal tumor), lung cancer (eg, non-small cell). Lung cancer, small cell lung cancer, malignant mesothelioma), mesothelioma, pancreatic cancer (eg, pancreatic duct cancer), gastric cancer (eg, papillary adenocarcinoma, mucinous adenocarcinoma, adenosquamous carcinoma), breast cancer (eg, invasive milk) Duct cancer, noninvasive ductal carcinoma, inflammatory breast cancer), ovarian cancer (eg, epithelial ovarian cancer, extragonadal germ cell tumor, ovarian germ cell tumor, ovarian low grade tumor), prostate cancer (eg, hormone) Dependent prostate cancer, hormone-independent prostate cancer), liver cancer (eg, primary liver cancer, extrahepatic bile duct cancer), thyroid cancer (eg, medullary thyroid cancer), kidney cancer (eg, renal cell carcinoma, renal pelvis and Transitional cell carcinoma of the ureter), uterine cancer, brain tumor (eg, pineal astrocytoma, ciliary astrocytoma, diffuse astrocytoma, anaplasia) Astrocytoma), melanoma (eg, melanoma), sarcoma, bladder cancer, blood cancer (eg, multiple myeloma)] prevention or treatment agent; cancer growth inhibitor; cancer metastasis inhibitor; apoptosis promoter Used as a medicine.
In particular, the compounds of the present invention are effective against breast cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, lung cancer, blood cancer and the like.
　本発明化合物は、そのままあるいは薬理学的に許容される担体を配合し、医薬（本明細書中、「本発明の医薬」と称することがある）として、経口的または非経口的に投与することができる。
　本発明化合物を経口投与する場合の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、バッカル錠、口腔内速崩錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例、口腔粘膜貼付フィルム）等の経口剤が挙げられる。また、本発明化合物を非経口投与する場合の剤形としては、例えば、注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤、経皮剤（イオントフォレシス経皮剤を含む）が挙げられる。また、本発明化合物を適当な基剤（例、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸－グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステル）と組み合わせて徐放性製剤とすることも有効である。 The compound of the present invention may be administered orally or parenterally as it is or in combination with a pharmacologically acceptable carrier as a medicament (sometimes referred to as “the medicament of the present invention”). Can do.
As a dosage form when the compound of the present invention is orally administered, for example, tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, buccal tablets, intraoral quick-disintegrating tablets), pills, granules, powders, capsules Examples include oral preparations (including soft capsules and microcapsules), syrups, emulsions, suspensions, and film preparations (eg, oral mucosa adhesive film). Examples of the dosage form when the compound of the present invention is administered parenterally include injections, infusions, drops, suppositories, and transdermal agents (including iontophoretic transdermal agents). In addition, the compound of the present invention may be prepared by using a suitable base (eg, butyric acid polymer, glycolic acid polymer, butyric acid-glycolic acid copolymer, a mixture of butyric acid polymer and glycolic acid polymer, polyglycerol fatty acid) It is also effective to form a sustained-release preparation in combination with an ester.
　本発明化合物を上記の剤形に製造する方法としては、当該分野で一般的に用いられている公知の製造方法（例えば、日本薬局方に記載の方法）を適用することができる。また、上記の剤形に製造する場合には、必要に応じて、その剤形に製造する際に製剤分野において通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤等の添加剤を適宜、適量含有させて製造することができる。 As a method for producing the compound of the present invention into the above-mentioned dosage form, a known production method generally used in the art (for example, a method described in the Japanese Pharmacopoeia) can be applied. In addition, when manufacturing into the above-mentioned dosage forms, excipients, binders, disintegrants, lubricants, sweeteners, interfaces usually used in the pharmaceutical field when manufacturing into the dosage forms, if necessary. An appropriate amount of additives such as an activator, a suspending agent, and an emulsifier can be appropriately contained.
　例えば、本発明化合物を含む錠剤を製造する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を用いることができ、丸剤及び顆粒剤を製造する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤等を用いることができる。また、散剤及びカプセル剤を製造する場合には賦形剤等を、シロップ剤を製造する場合には甘味剤等を、乳剤または懸濁剤を製造する場合には懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤等を用いることができる。 For example, when producing tablets containing the compound of the present invention, excipients, binders, disintegrants, lubricants and the like can be used. When producing pills and granules, excipients are used. , Binders, disintegrants and the like can be used. In the case of producing powders and capsules, excipients, etc., in the case of producing syrups, sweeteners, etc., in the case of producing emulsions or suspensions, suspending agents, surfactants. An emulsifier or the like can be used.
　賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムが挙げられる。
　結合剤の例としては、５ないし１０重量％デンプンのり液、１０ないし２０重量％アラビアゴム液またはゼラチン液、１ないし５重量％トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリンが挙げられる。
　崩壊剤の例としては、デンプン、炭酸カルシウムが挙げられる。
　滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルクが挙げられる。
　甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップが挙げられる。
　界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０が挙げられる。
　懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイトが挙げられる。
　乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート８０が挙げられる。 Examples of excipients include lactose, sucrose, glucose, starch, sucrose, microcrystalline cellulose, licorice powder, mannitol, sodium bicarbonate, calcium phosphate, and calcium sulfate.
Examples of binders include 5-10 wt% starch paste, 10-20 wt% gum arabic or gelatin solution, 1-5 wt% tragacanth solution, carboxymethylcellulose solution, sodium alginate solution, glycerin.
Examples of the disintegrant include starch and calcium carbonate.
Examples of lubricants include magnesium stearate, stearic acid, calcium stearate, and purified talc.
Examples of sweeteners include glucose, fructose, invert sugar, sorbitol, xylitol, glycerin, and simple syrup.
Examples of the surfactant include sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, sorbitan monofatty acid ester, and polyoxyl 40 stearate.
Examples of the suspending agent include gum arabic, sodium alginate, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, and bentonite.
Examples of emulsifiers include gum arabic, tragacanth, gelatin, and polysorbate 80.
　更に、本発明化合物を上記の剤形に製造する場合には、所望により、製剤分野において通常用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等を適宜、適量添加することができる。 Furthermore, when the compound of the present invention is produced into the above dosage form, an appropriate amount of coloring agents, preservatives, fragrances, flavoring agents, stabilizers, thickeners and the like that are commonly used in the pharmaceutical field are added as desired. can do.
　前記注射剤としては、静脈注射剤のほか、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤等が含まれる。 Examples of the injection include intravenous injections, subcutaneous injections, intradermal injections, intramuscular injections, infusions, and the like.
　かかる注射剤は、自体公知の方法、すなわち、本発明化合物を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調製される。注射用の水性液としては、生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液（例えば、Ｄ－ソルビトール、Ｄ－マンニトール、塩化ナトリウム）等が挙げられ、適当な溶解補助剤、例えば、アルコール（例えば、エタノール）、ポリアルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ－５０）と併用してもよい。油性液としては、ゴマ油、大豆油等が挙げられ、溶解補助剤として、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等と併用してもよい。また、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液）、無痛化剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン）、安定剤（例えば、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコール）、保存剤（例えば、ベンジルアルコール、フェノール）等と配合してもよい。調製された注射液は、通常、アンプルに充填される。 Such an injection is prepared by a method known per se, that is, by dissolving, suspending or emulsifying the compound of the present invention in a sterile aqueous or oily liquid. Aqueous solutions for injection include isotonic solutions (eg, D-sorbitol, D-mannitol, sodium chloride) containing physiological saline, glucose and other adjuvants, and suitable solubilizers such as You may use together with alcohol (for example, ethanol), polyalcohol (for example, propylene glycol, polyethylene glycol), and a nonionic surfactant (for example, polysorbate 80, HCO-50). Examples of the oily liquid include sesame oil and soybean oil. As a solubilizing agent, benzyl benzoate, benzyl alcohol and the like may be used in combination. Buffers (eg, phosphate buffer, sodium acetate buffer), soothing agents (eg, benzalkonium chloride, procaine hydrochloride), stabilizers (eg, human serum albumin, polyethylene glycol), preservatives (eg, , Benzyl alcohol, phenol) and the like. The prepared injection solution is usually filled in an ampoule.
　本発明の医薬（具体的には前記した各種剤形）中の本発明化合物の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約２ないし８５重量％、さらに好ましくは約５ないし７０重量％である。 The content of the compound of the present invention in the medicament of the present invention (specifically, various dosage forms described above) varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight based on the whole preparation. , Preferably about 2 to 85% by weight, more preferably about 5 to 70% by weight.
　本発明の医薬中の薬理学的に許容される担体（例えば、前記した添加剤）の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約１ないし９９．９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％である。 The content of a pharmacologically acceptable carrier (for example, the above-mentioned additive) in the medicament of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to 99.9 with respect to the whole preparation. % By weight, preferably about 10 to 90% by weight.
　本発明化合物は、安定かつ低毒性で安全に使用することができる。その１日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、癌治療目的で患者に経口投与する場合には、成人（体重約６０ｋｇ）１日当りの投与量は、有効成分（本発明化合物）として約１ないし２０００ｍｇ、好ましくは約３ないし１０００ｍｇ、さらに好ましくは約１０ないし２５０ｍｇであり、これらを１回または２ないし３回に分けて投与することができる。 The compound of the present invention can be used safely with stable, low toxicity. The daily dose varies depending on the patient's condition and body weight, the type of compound, the route of administration, etc. For example, in the case of oral administration to a patient for the purpose of cancer treatment, the daily dose for an adult (body weight of about 60 kg) Is about 1 to 2000 mg, preferably about 3 to 1000 mg, more preferably about 10 to 250 mg as the active ingredient (the compound of the present invention), and these can be administered once or divided into 2 to 3 times.
　本発明化合物を非経口的に投与する場合は、通常、液剤（例えば、注射剤）の形で投与する。その１回投与量は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法等によっても異なるが、例えば、注射剤の形にして、通常体重１ｋｇあたり約０．０１ないし約４０ｍｇ、好ましくは約０．０５ないし約２０ｍｇ、さらに好ましくは約０．１ないし約５ｍｇを静脈注射または点滴により投与するのが好都合である。 When the compound of the present invention is administered parenterally, it is usually administered in the form of a liquid (for example, an injection). The single dose varies depending on the administration subject, target organ, symptom, administration method, and the like. For example, in the form of an injection, it is usually about 0.01 to about 40 mg per kg body weight, preferably about 0.05. It is convenient to administer from about 20 mg, more preferably from about 0.1 to about 5 mg by intravenous injection or infusion.
　本発明化合物は、他の薬物と併用して用いることができる。具体的には、本発明化合物は、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤等の薬物と併用して用いることができる。以下、本発明化合物と併用し得る薬物を「併用薬物」と略記する。 The compound of the present invention can be used in combination with other drugs. Specifically, the compound of the present invention can be used in combination with drugs such as hormone therapeutic agents, chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents or cell growth factors and drugs that inhibit the action of the receptors. Hereinafter, a drug that can be used in combination with the compound of the present invention is abbreviated as “concomitant drug”.
　「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン）、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ－ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、酢酸リュープロレリン）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン）、抗アンドロゲン（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド）、５α－レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、エプリステリド）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロン）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾール）、甲状腺ホルモン、およびそれらのＤＤＳ（Drug Delivery System）製剤が用いられる。 Examples of the `` hormone therapeutic agent '' include phosfestol, diethylstilbestrol, chlorotrianicene, medroxyprogesterone acetate, megestrol acetate, chlormadinone acetate, cyproterone acetate, danazol, allylestrenol, gestrinone, mepartricin, Raloxifene, olmeroxifene, levormeroxifene, antiestrogens (eg, tamoxifen citrate, toremifene citrate), pill formulations, mepithiostan, testrolactone, aminoglutethimide, LH-RH agonists (eg, goserelin acetate, buserelin acetate) Leuprorelin acetate), droloxifene, epithiostanol, ethinyl estradiol sulfonate, aromatase inhibitor (eg, fadrozole hydrochloride, anastrozole, reso Rozole, exemestane, borozol, formestane), antiandrogens (eg, flutamide, bicalutamide, nilutamide), 5α-reductase inhibitors (eg, finasteride, epristeride), corticosteroids (eg, dexamethasone, prednisolone, betamethasone, triamcinolone) ), Androgen synthesis inhibitors (eg, abiraterone), retinoids and agents that delay the metabolism of retinoids (eg, riarosol), thyroid hormones, and their DDS (Drug Delivery System) formulations.
　「化学療法剤」としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤が用いられる。 As the “chemotherapeutic agent”, for example, alkylating agents, antimetabolites, anticancer antibiotics, plant-derived anticancer agents are used.
　「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード－Ｎ－オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシン、およびそれらのＤＤＳ（Drug Delivery System）製剤が用いられる。 Examples of the “alkylating agent” include nitrogen mustard, nitrogen mustard hydrochloride-N-oxide, chlorambutyl, cyclophosphamide, ifosfamide, thiotepa, carbocon, improsulfan tosylate, busulfan, nimustine hydrochloride, mitoblonitol, Faran, dacarbazine, ranimustine, estramustine phosphate sodium, triethylenemelamine, carmustine, lomustine, streptozocin, piprobroman, etoglucid, carboplatin, cisplatin, miboplatin, nedaplatin, oxaliplatin, altretamine, ambermuthine, dibrospine hydrochloride, fotemustine hydrochloride Predonimustine, pumitepa, ribomustine, temozolomide, treosulphane, trophosphamide Zinostatin Lamar, adozelesin, cystemustine, Bizereshin, and their DDS (Drug Delivery System) formulation is used.
　「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６－メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５－ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール、カペシタビン）、アミノプテリン、ネルザラビン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチン、およびそれらのＤＤＳ製剤が用いられる。 Examples of the “antimetabolite” include mercaptopurine, 6-mercaptopurine riboside, thioinosine, methotrexate, pemetrexed, enositabine, cytarabine, cytarabine okphosphat, ancitabine hydrochloride, 5-FU drugs (eg, fluorouracil, tegafur, UFT, doxyfluridine, carmofur, galocitabine, emiteful, capecitabine), aminopterin, nerzarabine, leucovorin calcium, tabloid, butosine, folinate calcium, levofolinate calcium, cladribine, emitefur, fludarabine, gemcitabine, hydroxycarbpyramide, pendant Idoxyuridine, mitoguazone, thiazofurin, ambamustine, bendamustine, and them DDS formulation is used.
　「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシン、およびそれらのＤＤＳ製剤が用いられる。 Examples of the “anticancer antibiotics” include actinomycin D, actinomycin C, mitomycin C, chromomycin A3, bleomycin hydrochloride, bleomycin sulfate, peplomycin sulfate, daunorubicin hydrochloride, doxorubicin hydrochloride, aclarubicin hydrochloride, pirarubicin hydrochloride, epirubicin hydrochloride , Neocartinostatin, misramycin, sarcomycin, carcinophylline, mitotane, zorubicin hydrochloride, mitoxantrone hydrochloride, idarubicin hydrochloride, and their DDS formulations.
　「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタクセル、ビノレルビン、およびそれらのＤＤＳ製剤が用いられる。 As the “plant-derived anticancer agent”, for example, etoposide, etoposide phosphate, vinblastine sulfate, vincristine sulfate, vindesine sulfate, teniposide, paclitaxel, docetaxel, vinorelbine, and their DDS preparations are used.
　「免疫療法剤」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール、抗ＣＴＬＡ４抗体が用いられる。 Examples of the “immunotherapeutic agent” include picibanil, krestin, schizophyllan, lentinan, ubenimex, interferon, interleukin, macrophage colony stimulating factor, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, lymphotoxin, BCG vaccine, corynebacterium parvum , Levamisole, polysaccharide K, procodazole, and anti-CTLA4 antibody are used.
　「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」としては、例えば、ＥＧＦ阻害剤、ＴＧＦα阻害剤、ハーレギュリン阻害剤、インシュリン阻害剤、ＩＧＦ阻害剤、ＦＧＦ阻害剤、ＫＧＦ阻害剤、ＣＳＦ阻害剤、ＥＰＯ阻害剤、ＩＬ－２阻害剤、ＮＧＦ阻害剤、ＰＤＧＦ阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、ＨＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、アンジオポエチン阻害剤、ＥＧＦ受容体阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＨＥＲ４阻害剤、インシュリン受容体阻害剤、ＩＧＦ－１受容体阻害剤、ＩＧＦ－２受容体阻害剤、ＦＧＦ受容体－１阻害剤、ＦＧＦ受容体－２阻害剤、ＦＧＦ受容体－３阻害剤、ＦＧＦ受容体－４阻害剤、ＶＥＧＦ受容体阻害剤、Ｔｉｅ－２阻害剤、ＰＤＧＦ受容体阻害剤、Ａｂｌ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｃ－Ｋｉｔ阻害剤、Ｓｒｃ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、Ｔｒｋ阻害剤、Ｒｅｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、Ａｕｒｏｒａ阻害剤、ＰＬＫ阻害剤、ＭＥＫ（ＭＥＫ１／２）阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤等が用いられる。このような薬剤としては、より具体的には、抗ＶＥＧＦ抗体（例、Bevacizumab）、抗ＨＥＲ２抗体（例、Trastuzumab、Pertuzumab）、抗ＥＧＦＲ抗体（例、Cetuximab、Panitumumab、Matuzumab、Nimotuzumab）、抗ＶＥＧＦＲ抗体、抗ＨＧＦ抗体、Imatinib mesylate、Erlotinib、Gefitinib、Sorafenib、Sunitinib、Dasatinib、Lapatinib、Vatalanib、4-(4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-[3-(1-ピロリジニル)プロポキシ]キナゾリン（AZD-2171）、Lestaurtinib、Pazopanib、Canertinib、Tandutinib、3-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンジルオキシ)-5-[3-[4-(1-ピロリジニル)ブチル]ウレイド]イソチアゾール-4-カルボキサミド（CP-547632）、Axitinib、N-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-(ピリジン-4-イルメチルアミノ)ピリジン-3-カルボキサミド（AMG-706）、Nilotinib、6-[4-(4-エチルピペラジン-1-イルメチル)フェニル]-N-[1(R)-フェニルエチル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン（AEE-788）、Vandetanib、Temsirolimus、Everolimus、Enzastaurin、N-[4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-6-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルスルファニル]フェニル]シクロプロパンカルボキサミド（VX-680）、リン酸　2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-フルオロフェニル)カルバモイルメチル]-1H-ピラゾール-3-イルアミノ]キナゾリン-7-イルオキシ]プロピル]-N-エチルアミノ]エチル　エステル（AZD-1152）、4-[9-クロロ-7-(2,6-ジフルオロフェニル)-5H-ピリミド[5,4-d][2]ベンズアゼピン-2-イルアミノ]安息香酸（MLN-8054）、N-[2-メトキシ-5-[(E)-2-(2,4,6-トリメトキシフェニル)ビニルスルホニルメチル]フェニル]グリシン　ナトリウム塩（ON-1910Na）、4-[8-シクロペンチル-7(R)-エチル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イルアミノ]-3-メトキシ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド（BI-2536）、5-(4-ブロモ-2-クロロフェニルアミノ)-4-フルオロ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボヒドロキサム酸　2-ヒドロキシエチルエステル（AZD-6244）、N-[2(R),3-ジヒドロキシプロポキシ]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)ベンズアミド（PD-0325901）、エベロリムス（RAD001）が用いられる。 Examples of the “drug that inhibits the action of cell growth factor and its receptor” include, for example, EGF inhibitor, TGFα inhibitor, harregulin inhibitor, insulin inhibitor, IGF inhibitor, FGF inhibitor, KGF inhibitor, CSF inhibition Agent, EPO inhibitor, IL-2 inhibitor, NGF inhibitor, PDGF inhibitor, TGFβ inhibitor, HGF inhibitor, VEGF inhibitor, angiopoietin inhibitor, EGF receptor inhibitor, HER2 inhibitor, HER4 inhibitor, Insulin receptor inhibitor, IGF-1 receptor inhibitor, IGF-2 receptor inhibitor, FGF receptor-1 inhibitor, FGF receptor-2 inhibitor, FGF receptor-3 inhibitor, FGF receptor- 4 inhibitor, VEGF receptor inhibitor, Tie-2 inhibitor, PDGF receptor inhibitor, Abl inhibitor, Raf inhibitor, FLT3 inhibitor, c-Ki t inhibitor, Src inhibitor, PKC inhibitor, Trk inhibitor, Ret inhibitor, mTOR inhibitor, Aurora inhibitor, PLK inhibitor, MEK (MEK1 / 2) inhibitor, MET inhibitor, CDK inhibitor, Akt Inhibitors, ERK inhibitors and the like are used. More specifically, examples of such agents include anti-VEGF antibodies (eg, Bevacizumab), anti-HER2 antibodies (eg, Trastuzumab, Pertuzumab), anti-EGFR antibodies (eg, Cetuximab, Panitumumab, Matuzumab, Nimotuzumab), anti-VEGFR Antibody, anti-HGF antibody, Imatinib mesylate, Erlotinib, Gefitinib, Sorafenib, Sunitinib, Dasatinib, Lapatinib, Vatalanib, 4- (4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy) -6-methoxy-7- [ 3- (1-Pyrrolidinyl) propoxy] quinazoline (AZD-2171), Lestaurtinib, Pazopanib, Canertinib, Tandutinib, 3- (4-Bromo-2,6-difluorobenzyloxy) -5- [3- [4- (1 -Pyrrolidinyl) butyl] ureido] isothiazole-4-carboxamide (CP-547632), Axitinib, N- (3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2- (pyridine- 4-ylmethylamino) pyridine-3-carboxamide (AMG-706), Nilotinib, 6- [4- (4-ethylpipera N-1-ylmethyl) phenyl] -N- [1 (R) -phenylethyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (AEE-788), Vandetanib, Temsirolimus, Everolimus, Enzastaurin, N- [4- [4- (4-Methylpiperazin-1-yl) -6- (3-methyl-1H-pyrazol-5-ylamino) pyrimidin-2-ylsulfanyl] phenyl] cyclopropanecarboxamide (VX-680 ), 2- [N- [3- [4- [5- [N- (3-fluorophenyl) carbamoylmethyl] -1H-pyrazol-3-ylamino] quinazolin-7-yloxy] propyl] -N-phosphate Ethylamino] ethyl ester (AZD-1152), 4- [9-chloro-7- (2,6-difluorophenyl) -5H-pyrimido [5,4-d] [2] benzazepin-2-ylamino] benzoic acid (MLN-8054), N- [2-methoxy-5-[(E) -2- (2,4,6-trimethoxyphenyl) vinylsulfonylmethyl] phenyl] glycine sodium salt (ON-1910Na), 4- [8-Cyclopentyl-7 (R) -ethyl-5-methyl-6-oxy So-5,6,7,8-tetrahydropteridin-2-ylamino] -3-methoxy-N- (1-methylpiperidin-4-yl) benzamide (BI-2536), 5- (4-bromo-2- Chlorophenylamino) -4-fluoro-1-methyl-1H-benzimidazole-6-carbohydroxamic acid 2-hydroxyethyl ester (AZD-6244), N- [2 (R), 3-dihydroxypropoxy] -3,4 -Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodophenylamino) benzamide (PD-0325901) and everolimus (RAD001) are used.
　上記の薬剤の他に、Ｌ－アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害薬（例、イリノテカン、トポテカン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例、ソブゾキサン）、分化誘導剤（例、レチノイド、ビタミンＤ類）、他の血管新生阻害薬（例、フマギリン、さめ抽出物、ＣＯＸ－２阻害薬）、α－ブロッカー（例、塩酸タムスロシン）、ビスホスホン酸（例、パミドロネート、ゾレドロネート）、サリドマイド、５－アザシチジン、デシタビン、プロテアソーム阻害薬（例、ボルテゾミブ）、アポトーシス誘導剤（例、TRAIL受容体作動薬、抗TRAIL抗体、Bcl-2阻害薬）、抗腫瘍性抗体（例、抗ＣＤ２０抗体）、毒素標識抗体等も併用薬物として用いることができる。 In addition to the above-mentioned drugs, L-asparaginase, acegraton, procarbazine hydrochloride, protoporphyrin / cobalt complex, mercury hematoporphyrin / sodium, topoisomerase I inhibitor (eg, irinotecan, topotecan), topoisomerase II inhibitor (eg, sobuzoxane), Differentiation inducer (eg, retinoid, vitamin D), other angiogenesis inhibitors (eg, fumagillin, shark extract, COX-2 inhibitor), α-blocker (eg, tamsulosin hydrochloride), bisphosphonic acid (eg, Pamidronate, zoledronate), thalidomide, 5-azacytidine, decitabine, proteasome inhibitors (eg, bortezomib), apoptosis inducers (eg, TRAIL receptor agonists, anti-TRAIL antibodies, Bcl-2 inhibitors), antitumor antibodies ( Eg, anti-CD20 antibody), toxin-labeled antibody, etc. It can be used as the object.
　本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
(1) 本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる；
(2) 患者の症状（軽症、重症等）に応じて、本発明化合物と併用する薬物を選択することができる；
(3) 治療期間を長く設定することができる；
(4) 治療効果の持続を図ることができる；
(5) 本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる；等の優れた効果を得ることができる。 By combining the compound of the present invention and a concomitant drug,
(1) The dose can be reduced compared to the case where the compound of the present invention or the concomitant drug is administered alone;
(2) A drug to be used in combination with the compound of the present invention can be selected according to the patient's symptoms (mild, severe, etc.);
(3) The treatment period can be set longer;
(4) The therapeutic effect can be sustained;
(5) By using the compound of the present invention in combination with a concomitant drug, a synergistic effect can be obtained;
　本発明化合物と併用薬物を併用する場合、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分ないし３日以内、好ましくは１０分ないし１日以内、より好ましくは１５分ないし１時間以内に本発明化合物を投与する方法が挙げられる。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、１分ないし１日以内、好ましくは１０分ないし６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
　併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。 When the compound of the present invention and a concomitant drug are used in combination, the administration time of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered simultaneously to the administration subject, with a time difference. May be administered. When administered at a time difference, the time difference varies depending on the active ingredient to be administered, dosage form, and administration method. For example, when administering the concomitant drug first, within 1 minute to 3 days after administering the concomitant drug, preferably Examples include a method of administering the compound of the present invention within 10 minutes to 1 day, more preferably within 15 minutes to 1 hour. When the compound of the present invention is administered first, there is a method in which the concomitant drug is administered within 1 minute to 1 day, preferably within 10 minutes to 6 hours, more preferably within 15 minutes to 1 hour after administering the compound of the present invention. Can be mentioned.
The dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like.
　本発明化合物と併用薬物を併用する場合の投与形態としては、
(1) 本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与；
(2) 本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与；
(3) 本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与；
(4) 本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与；
(5) 本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物、次いで併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）；
等が挙げられる。
　併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬物を０．０１ないし１００重量部用いればよい。 As an administration form when the compound of the present invention is used in combination with a concomitant drug,
(1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug;
(2) Simultaneous administration of the two compounds obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug by the same administration route;
(3) Administration of two types of preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug at the same administration route with a time difference;
(4) Simultaneous administration by different administration routes of two preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug;
(5) Administration of the two preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug at different time intervals in different administration routes (for example, administration in the order of the compound of the present invention and then the concomitant drug, Or administration in reverse order);
Etc.
The dose of the concomitant drug can be appropriately selected on the basis of the clinically used dose. The compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like. For example, when the administration subject is a human, 0.01 to 100 parts by weight of the concomitant drug may be used per 1 part by weight of the compound of the present invention.
　さらに、本発明化合物は、非薬剤療法と併用して用いることができる。具体的には、本発明化合物は、例えば、（１）手術；（２）アンジオテンシンＩＩ等を用いる昇圧化学療法；（３）遺伝子療法；（４）温熱療法；（５）凍結療法；（６）レーザー焼灼法；（７）放射線療法；等の非薬剤療法と組み合わせることもできる。 Furthermore, the compound of the present invention can be used in combination with non-drug therapy. Specifically, the compound of the present invention includes, for example, (1) surgery; (2) pressor chemotherapy using angiotensin II or the like; (3) gene therapy; (4) thermotherapy; (5) cryotherapy; (6) It can also be combined with non-drug therapies such as laser ablation; (7) radiation therapy;
　例えば、本発明化合物を前記した非薬剤療法の前または後に使用することによって、耐性発現の阻止、無病期（Disease-Free Survival）の延長、癌転移あるいは再発の抑制、延命等の効果が得られる。 For example, by using the compound of the present invention before or after the above-mentioned non-drug therapy, effects such as prevention of resistance development, prolongation of disease-free (Disease-Free Survival), suppression of cancer metastasis or recurrence, life extension, etc. can be obtained. .
　また、本発明化合物による治療と、支持療法〔（i）各種感染病の併発に対する抗生物質（例、パンスポリン等のβ－ラクタム系、クラリスロマイシン等のマクロライド系）の投与；（ii）栄養障害改善のための高カロリー輸液、アミノ酸製剤、総合ビタミン剤の投与；（iii）疼痛緩和のためのモルヒネ投与；（iv）悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、白血球減少、血小板減少、ヘモグロビン濃度低下、脱毛、肝障害、腎障害、ＤＩＣ、発熱等のような副作用を改善する薬剤の投与；および（v）癌の多剤耐性を抑制するための薬剤の投与；等〕を組み合わせることもできる。 In addition, treatment with the compound of the present invention and supportive therapy [(i) administration of antibiotics (for example, β-lactams such as pansporin, macrolides such as clarithromycin) for the co-occurrence of various infectious diseases; (ii) nutrition Administration of high-calorie infusions, amino acid preparations and multivitamins to improve disability; (iii) Morphine administration for pain relief; (iv) Nausea, vomiting, loss of appetite, diarrhea, leukopenia, thrombocytopenia, decreased hemoglobin concentration , Hair loss, hepatic disorder, renal disorder, DIC, administration of a drug that improves side effects such as fever, and (v) administration of a drug for suppressing multidrug resistance of cancer; etc.].
　前記した非薬剤療法の前または後に、本発明化合物を経口投与（徐放性を含む）、静脈内投与（ボーラス(bolus)、輸液(infusion)、包接体を含む）、皮下投与および筋肉注射（ボーラス(bolus)、輸液(infusion)、徐放性を含む）、経皮投与、腫瘍内投与、近位投与などによって投与するのが好ましい。 Before or after the aforementioned non-drug therapy, the compound of the present invention is administered orally (including sustained release), intravenously (including bolus, infusion, inclusion body), subcutaneous administration and intramuscular injection. It is preferable to administer (including bolus, infusion, sustained release), transdermal administration, intratumoral administration, proximal administration, and the like.
　前記した非薬剤療法の前に本発明化合物を投与する場合、例えば、前記した非薬剤療法の約３０分ないし２４時間前に１回投与することもできるし、あるいは前記した非薬剤療法の約３ヶ月ないし６ヶ月前に１ないし３サイクルに分けて投与することもできる。このように、前記した非薬剤療法の前に本発明化合物を投与することにより、例えば、癌組織を縮小させることができるので、前記した非薬剤療法がしやすくなる。 When the compound of the present invention is administered before the aforementioned non-drug therapy, for example, it can be administered once about 30 minutes to 24 hours before the aforementioned non-drug therapy, or about 3 times of the aforementioned non-drug therapy. The administration can be divided into 1 to 3 cycles a month to 6 months ago. Thus, by administering the compound of the present invention before the aforementioned non-drug therapy, for example, cancer tissue can be reduced, so that the aforementioned non-drug therapy is facilitated.
　前記した非薬剤療法の後に本発明化合物を投与する場合、前記した非薬剤療法の約３０分ないし２４時間後に、例えば、数週間ないし３ヶ月単位で反復投与することができる。このように、前記した非薬剤療法の後に本発明化合物を投与することにより、前記した非薬剤療法の効果を高めることができる。 When the compound of the present invention is administered after the aforementioned non-drug therapy, it can be repeatedly administered, for example, in units of several weeks to 3 months, about 30 minutes to 24 hours after the aforementioned non-drug therapy. Thus, by administering the compound of the present invention after the aforementioned non-drug therapy, the effect of the aforementioned non-drug therapy can be enhanced.
　以下に、実施例、製剤例および試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
　以下の実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
　シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC (高速液体クロマトグラフィー) において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。
　混合溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, Formulation Examples, and Test Examples, but the present invention is not limited thereto, and may be changed without departing from the scope of the present invention. Good.
“Room temperature” in the following examples usually indicates about 10 ° C. to about 35 ° C. The ratio shown in the mixed solvent is a volume ratio unless otherwise specified. Unless otherwise indicated, “%” indicates “% by weight”.
In the silica gel column chromatography, when described as NH, aminopropylsilane-bonded silica gel was used. In HPLC (high performance liquid chromatography), when it was described as C18, octadecyl-bonded silica gel was used.
The ratio of the mixed solvent indicates a volume ratio unless otherwise specified.
　以下の実施例および試験例中の略号は、本技術分野で現在通常用いられている用例に従うものであり、例えば、次のような意味である。
NMR: プロトン核磁気共鳴スペクトル
MS:マススペクトル
LC/MS: 液体クロマトグラフ質量分析計
ESI法: エレクトロスプレーイオン化法
APCI法：大気圧化学イオン化法
HATU: O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート
DBU: 2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロピリミド[1,2-a]アゼピン (1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン)
ＥＧＴＡ：エチレングリコールビス-2-アミノエチルエーテル四酢酸
ＢＳＡ：牛血清アルブミン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド The abbreviations in the following examples and test examples are according to the examples currently used in the present technical field, and have the following meanings, for example.
NMR: proton nuclear magnetic resonance spectrum
MS: Mass spectrum
LC / MS: Liquid chromatograph mass spectrometer
ESI method: Electrospray ionization method
APCI method: atmospheric pressure chemical ionization method
HATU: O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate
DBU: 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido [1,2-a] azepine (1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene)
EGTA: ethylene glycol bis-2-aminoethyl ether tetraacetic acid BSA: bovine serum albumin DMSO: dimethyl sulfoxide
　1H NMR はフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager (商品名) などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
　MS は、LC/MS により測定した。イオン化法としては、ESI 法、または、APCI法を用いた。データは実測値 (found) を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、tert-ブトキシカルボニル基 (-Boc) を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、水酸基 (-OH) を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
　元素分析値 (Anal.) は、計算値 (Calcd) と実測値 (Found) を記載した。 1 H NMR was measured by Fourier transform NMR. ACD / SpecManager (trade name) etc. was used for the analysis. Peaks with very gentle protons such as hydroxyl groups and amino groups are not described.
MS was measured by LC / MS. As the ionization method, ESI method or APCI method was used. The data shows the measured value (found). Usually, a molecular ion peak is observed, but in the case of a compound having a tert-butoxycarbonyl group (-Boc), a peak from which the tert-butoxycarbonyl group or tert-butyl group is eliminated should be observed as a fragment ion. There is also. In the case of a compound having a hydroxyl group (—OH), a peak from which H 2 O is eliminated may be observed as a fragment ion. In the case of a salt, a free molecular ion peak or a fragment ion peak is usually observed.
The elemental analysis value (Anal.) Is the calculated value (Calcd) and the measured value (Found).
実施例1
5-クロロ-N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
A) N'-(3,4-ジクロロベンジル)-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン
　3,4-ジクロロベンズアルデヒド (15 g) のテトラヒドロフラン (210 mL) 溶液へ、N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(10.9 mL) および酢酸 (37 mL) を加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物に無水硫酸マグネシウム (20 g) を加え、室温でさらに1時間攪拌した。不溶物を濾別し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液と洗浄液をあわせた溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール (150 mL) に懸濁し、窒素気流下、4℃で水素化ホウ素ナトリウム (6.5 g) を加えた。反応混合物を室温で12時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を2N塩酸 (200 mL) に懸濁し、室温で攪拌した。得られた水性懸濁液をn-ヘキサンで洗浄後、8N水酸化ナトリウム水溶液 (80 mL) を加え、pHを14に調整した。酢酸エチルで2回抽出し、あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物 (18 g) を得た。得られた標題化合物はこれ以上の精製操作を行なわず、次の反応に用いた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.21 (6H, s), 2.35-2.48 (2H, m), 2.54-2.75 (2H, m), 3.76 (2H, s), 7.16 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.44 (1H, d, J = 2.1 Hz). Example 1
5-Chloro-N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide
A) N, N-dimethyl to a solution of N '-(3,4-dichlorobenzyl) -N, N-dimethylethane-1,2-diamine 3,4-dichlorobenzaldehyde (15 g) in tetrahydrofuran (210 mL) Ethane-1,2-diamine (10.9 mL) and acetic acid (37 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. To the reaction mixture was added anhydrous magnesium sulfate (20 g), and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour. Insoluble material was filtered off and washed with tetrahydrofuran. The combined solution of the filtrate and the washing solution was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was suspended in methanol (150 mL), and sodium borohydride (6.5 g) was added at 4 ° C. under a nitrogen stream. The reaction mixture was stirred at room temperature for 12 hours and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was suspended in 2N hydrochloric acid (200 mL) and stirred at room temperature. The obtained aqueous suspension was washed with n-hexane, 8N aqueous sodium hydroxide solution (80 mL) was added, and the pH was adjusted to 14. The mixture was extracted twice with ethyl acetate, and the combined organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (18 g). The obtained title compound was used in the next reaction without further purification.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.21 (6H, s), 2.35-2.48 (2H, m), 2.54-2.75 (2H, m), 3.76 (2H, s), 7.16 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.44 (1H, d, J = 2.1 Hz).
B) エチル 5-クロロ-3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート
　エチル 3-ブロモ-5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート (500 mg) の1,2-ジメトキシエタン (12 mL) 溶液へ、4-フルオロフェニルボロン酸 (260 mg)、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(140 mg)、2M炭酸セシウム水溶液 (2.5 mL) を加え、窒素雰囲気下、90℃で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮後、得られた残渣を酢酸エチルに懸濁し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、標題化合物 (310 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.85 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.09-7.17 (2H, m), 7.18-7.25 (1H, m), 7.37-7.46 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 9.1 Hz). B) Ethyl 5-chloro-3- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate Ethyl 3-bromo-5-chloroimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate 4-Luorophenylboronic acid (260 mg), [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride dichloromethane complex to a solution of Lato (500 mg) in 1,2-dimethoxyethane (12 mL) (140 mg) and 2M aqueous cesium carbonate solution (2.5 mL) were added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 2 hr under a nitrogen atmosphere. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the resulting residue was suspended in ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane) to give the title compound (310 mg).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.85 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.09-7.17 (2H, m), 7.18-7.25 (1H, m), 7.37-7.46 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 9.1 Hz).
C) 5-クロロ-3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸
　エチル 5-クロロ-3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート (160 mg) のエタノール (1.5 mL)/テトラヒドロフラン (1.5 mL) 溶液へ、2N 水酸化ナトリウム水溶液 (2.0 mL) を加え、60℃で30分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に水 (5.0 mL) 、2N塩酸 (3.0 mL) を加えた。析出した固体を濾取後、水で洗浄し、標題化合物 (110 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.11 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.19-7.29 (2H, m), 7.36 (1H, dd, J = 9.0, 7.3 Hz), 7.48-7.59 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.9 Hz), 12.64 (1H, brs). C) Ethyl 5-chloro-3- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridine 5-ethyl-3-chloro-4- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate To a solution of -2-carboxylate (160 mg) in ethanol (1.5 mL) / tetrahydrofuran (1.5 mL) was added 2N aqueous sodium hydroxide solution (2.0 mL), and the mixture was stirred at 60 ° C. for 30 min. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and water (5.0 mL) and 2N hydrochloric acid (3.0 mL) were added to the residue. The precipitated solid was collected by filtration and washed with water to give the title compound (110 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.11 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.19-7.29 (2H, m), 7.36 (1H, dd, J = 9.0, 7.3 Hz), 7.48- 7.59 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.9 Hz), 12.64 (1H, brs).
D) 5-クロロ-N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　5-クロロ-3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸 (110 mg) のN,N-ジメチルホルムアミド (4.0 mL) 溶液へ、N'-(3,4-ジクロロベンジル)-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン (95 mg)、 HATU (150 mg) およびN-エチルジイソプロピルアミン(120 mg) を加え、室温で24時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルに懸濁後、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、標題化合物 (130 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 519.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.05-2.21 (6H, m), 2.39-2.48 (2H, m), 3.34-3.46 (2H, m), 4.64-4.78 (2H, m), 6.82-6.99 (2H, m), 7.07-7.25 (4H, m), 7.27-7.34 (1H, m), 7.35-7.44 (1H, m), 7.42-7.52 (1H, m), 7.63 (1H, dd, J = 8.8, 4.6 Hz).  D) 5-Chloro-N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide To a solution of 5-chloro-3- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylic acid (110 mg) in N, N-dimethylformamide (4.0 mL), N '-(3, 4-Dichlorobenzyl) -N, N-dimethylethane-1,2-diamine (95 mg), HATU (150 mg) and N-ethyldiisopropylamine (120 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The reaction mixture was suspended in ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane) to give the title compound (130 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 519.1.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ2.05-2.21 (6H, m), 2.39-2.48 (2H, m), 3.34-3.46 (2H, m), 4.64-4.78 (2H, m), 6.82- 6.99 (2H, m), 7.07-7.25 (4H, m), 7.27-7.34 (1H, m), 7.35-7.44 (1H, m), 7.42-7.52 (1H, m), 7.63 (1H, dd, J = 8.8, 4.6 Hz).
実施例2
5-ブロモ-N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
A) メチル 5-ブロモ-3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート 塩酸塩
　4-フルオロベンズアルデヒド (5.1 g) のテトラヒドロフラン (40 mL) 溶液へ、メチルジクロロアセタート (7.6 g) を加え、得られた混合物を0℃まで冷却した。冷却した反応混合物へ、急激に温度上昇しないように注意しながら、ナトリウムメトキシド (2.9 g)を加え、0℃で10分間、室温で50分間、次いで85℃で2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルに懸濁し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、目的物を含む画分を減圧下で濃縮した。得られた油状物の一部 (2.0 g) をエタノール (3.0 mL) で希釈し、6-ブロモピリジン-2-アミン(1.0 g) のエタノール(5.0 mL) 溶液に加え、攪拌下で12時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに懸濁し、析出した固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (1.2 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.66 (3H, s), 7.23-7.32 (2H, m), 7.34-7.41 (2H, m), 7.48-7.59 (2H, m), 7.76-7.85 (1H, m). Example 2
5-Bromo-N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide
A) Methyl 5-bromo-3- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate hydrochloride To a solution of 4-fluorobenzaldehyde (5.1 g) in tetrahydrofuran (40 mL), add methyldichloro Acetate (7.6 g) was added and the resulting mixture was cooled to 0 ° C. Sodium methoxide (2.9 g) was added to the cooled reaction mixture, taking care not to raise the temperature rapidly, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 10 minutes, at room temperature for 50 minutes, and then at 85 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was suspended in ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure. Part of the obtained oil (2.0 g) was diluted with ethanol (3.0 mL), added to a solution of 6-bromopyridin-2-amine (1.0 g) in ethanol (5.0 mL), and heated with stirring for 12 hours. Refluxed. The reaction mixture was cooled to room temperature and then concentrated under reduced pressure. The residue was suspended in ethyl acetate, and the precipitated solid was collected by filtration and washed with ethyl acetate to obtain the title compound (1.2 g).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.66 (3H, s), 7.23-7.32 (2H, m), 7.34-7.41 (2H, m), 7.48-7.59 (2H, m), 7.76-7.85 (1H, m).
B) 5-ブロモ-3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸
　メチル 5-ブロモ-3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート 塩酸塩 (1.2 g) のエタノール (6.0 mL)、テトラヒドロフラン (4.0 mL) 溶液へ、2N 水酸化ナトリウム水溶液 (7.0 mL) を加え、65℃で30分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に水 (100 mL) 、6N 塩酸(2.5 mL) を加えた。析出した固体を濾取後、水で洗浄し、標題化合物 (940 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.18-7.32 (4H, m), 7.44-7.56 (2H, m), 7.70-7.81 (1H, m), 12.63 (1H, brs). B) Methyl 5-bromo-3- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate methyl 5-bromo-3- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridine To a solution of -2-carboxylate hydrochloride (1.2 g) in ethanol (6.0 mL) and tetrahydrofuran (4.0 mL) was added 2N aqueous sodium hydroxide solution (7.0 mL), and the mixture was stirred at 65 ° C. for 30 min. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and water (100 mL) and 6N hydrochloric acid (2.5 mL) were added to the residue. The precipitated solid was collected by filtration and washed with water to give the title compound (940 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.18-7.32 (4H, m), 7.44-7.56 (2H, m), 7.70-7.81 (1H, m), 12.63 (1H, brs).
C) 5-ブロモ-N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　5-ブロモ-3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸 (450 mg) のN,N-ジメチルホルムアミド (5.0 mL) 溶液へ、N'-(3,4-ジクロロベンジル)-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン (350 mg)、HATU (560 mg) およびN-エチルジイソプロピルアミン(430 mg) を加え、室温で24時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルに懸濁後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、標題化合物 (590 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 563.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.04-2.20 (6H, m), 2.38-2.48 (2H, m), 3.41 (2H, m), 4.65-4.80 (2H, m), 6.84-6.99 (1H, m), 7.02-7.19 (5H, m), 7.27-7.35 (1H, m), 7.38 (1H, dd, J = 8.5, 5.3 Hz), 7.44-7.51 (1H, m), 7.62-7.72 (1H, m). C) 5-Bromo-N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide To a solution of 5-bromo-3- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylic acid (450 mg) in N, N-dimethylformamide (5.0 mL), N '-(3, 4-Dichlorobenzyl) -N, N-dimethylethane-1,2-diamine (350 mg), HATU (560 mg) and N-ethyldiisopropylamine (430 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The reaction mixture was suspended in ethyl acetate, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane) to obtain the title compound (590 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 563.1.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ2.04-2.20 (6H, m), 2.38-2.48 (2H, m), 3.41 (2H, m), 4.65-4.80 (2H, m), 6.84-6.99 ( 1H, m), 7.02-7.19 (5H, m), 7.27-7.35 (1H, m), 7.38 (1H, dd, J = 8.5, 5.3 Hz), 7.44-7.51 (1H, m), 7.62-7.72 ( 1H, m).
実施例3
N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　5-ブロモ-N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド (150 mg) のN,N-ジメチルホルムアミド (2.0 mL) 溶液へ、ナトリウムメトキシド (30 mg) を加え、室温で19時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルに懸濁後、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、標題化合物 (80 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 515.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.97-2.24 (6H, m), 2.30-2.49 (2H, m), 3.33-3.46 (2H, m), 3.71-3.77 (3H, m), 4.67 (2H, s), 5.98-6.08 (1H, m), 6.87-6.99 (1H, m), 7.03-7.12 (2H, m), 7.22-7.30 (4H, m), 7.33-7.42 (1H, m), 7.46 (1H, dd, J = 8.3, 5.7 Hz). Example 3
N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluorophenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide 5- Bromo-N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide (150 mg) Sodium methoxide (30 mg) was added to a solution of N, N-dimethylformamide (2.0 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 19 hours. The reaction mixture was suspended in ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane) to give the title compound (80 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 515.2.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ1.97-2.24 (6H, m), 2.30-2.49 (2H, m), 3.33-3.46 (2H, m), 3.71-3.77 (3H, m), 4.67 ( 2H, s), 5.98-6.08 (1H, m), 6.87-6.99 (1H, m), 7.03-7.12 (2H, m), 7.22-7.30 (4H, m), 7.33-7.42 (1H, m), 7.46 (1H, dd, J = 8.3, 5.7 Hz).
実施例4
5-ブロモ-N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
A) メチル 5-ブロモ-3-(3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート 塩酸塩
　3-フルオロベンズアルデヒド (4.5 g) のテトラヒドロフラン (30 mL) 溶液へ、メチルジクロロアセタート (6.7 g) を加え、得られた混合物を0℃まで冷却した。冷却した反応混合物へ、急激に温度上昇しないように注意しながら、ナトリウムメトキシド (2.5 g)を加え、0℃で10分間、室温で1時間、次いで85℃で2.5時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルに懸濁し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、目的物を含む画分を減圧下で濃縮した。得られた油状物の一部 (3.2 g) をエタノール (3.0 mL) で希釈し、6-ブロモピリジン-2-アミン (1.7 g) のエタノール (10 mL) 溶液に加え、攪拌下で14時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに懸濁し、析出した固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (1.1 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.66 (3H, s), 7.28-7.53 (6H, m), 7.77-7.83 (1H, m). Example 4
5-Bromo-N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (3-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide
A) Methyl 5-bromo-3- (3-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate hydrochloride To a solution of 3-fluorobenzaldehyde (4.5 g) in tetrahydrofuran (30 mL), add methyldichloro Acetate (6.7 g) was added and the resulting mixture was cooled to 0 ° C. Sodium methoxide (2.5 g) was added to the cooled reaction mixture, taking care not to raise the temperature rapidly, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 10 minutes, at room temperature for 1 hour, and then at 85 ° C. for 2.5 hours. The reaction mixture was suspended in ethyl acetate, the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure. Part of the obtained oil (3.2 g) was diluted with ethanol (3.0 mL), added to a solution of 6-bromopyridin-2-amine (1.7 g) in ethanol (10 mL), and heated with stirring for 14 hours. Refluxed. The reaction mixture was cooled to room temperature and then concentrated under reduced pressure. The residue was suspended in ethyl acetate, and the precipitated solid was collected by filtration and washed with ethyl acetate to obtain the title compound (1.1 g).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.66 (3H, s), 7.28-7.53 (6H, m), 7.77-7.83 (1H, m).
B) 5-ブロモ-3-(3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸
　メチル 5-ブロモ-3-(3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート 塩酸塩 (1.4 g) のエタノール (10 mL)、テトラヒドロフラン (5.0 mL) 溶液へ、2N 水酸化ナトリウム水溶液 (9.0 mL) を加え、65℃で30分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に水 (10 mL) 、2N 塩酸 (10 mL) を加えた。析出した固体を濾取後、水で洗浄し、標題化合物 (600 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.24-7.49 (6H, m), 7.70-7.82 (1H, m). B) Methyl 5-bromo-3- (3-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate methyl 5-bromo-3- (3-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridine To a solution of -2-carboxylate hydrochloride (1.4 g) in ethanol (10 mL) and tetrahydrofuran (5.0 mL) was added 2N aqueous sodium hydroxide solution (9.0 mL), and the mixture was stirred at 65 ° C. for 30 min. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and water (10 mL) and 2N hydrochloric acid (10 mL) were added to the residue. The precipitated solid was collected by filtration and washed with water to give the title compound (600 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.24-7.49 (6H, m), 7.70-7.82 (1H, m).
C) 5-ブロモ-N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　5-ブロモ-3-(3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸(100 mg) のN,N-ジメチルホルムアミド (3.0 mL) 溶液へ、N'-(3,4-ジクロロベンジル)-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン (80 mg)、HATU (130 mg) およびN-エチルジイソプロピルアミン (97 mg) を加え、室温で14.5時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルに懸濁後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、標題化合物 (130 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 563.0.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.66 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.38-2.47 (2H, m), 3.36-3.47 (2H, m), 4.61-4.77 (2H, m), 6.88-7.02 (1H, m), 7.06-7.23 (5H, m), 7.27-7.42 (3H, m), 7.67 (1H, ddd, J = 8.7, 4.6, 1.2 Hz). C) 5-Bromo-N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (3-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide To a solution of 5-bromo-3- (3-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylic acid (100 mg) in N, N-dimethylformamide (3.0 mL), N '-(3, 4-Dichlorobenzyl) -N, N-dimethylethane-1,2-diamine (80 mg), HATU (130 mg) and N-ethyldiisopropylamine (97 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 14.5 hours. The reaction mixture was suspended in ethyl acetate, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane) to give the title compound (130 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 563.0.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.66 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.38-2.47 (2H, m), 3.36-3.47 (2H, m), 4.61-4.77 (2H, m ), 6.88-7.02 (1H, m), 7.06-7.23 (5H, m), 7.27-7.42 (3H, m), 7.67 (1H, ddd, J = 8.7, 4.6, 1.2 Hz).
実施例5
3-(3-シアノフェニル)-N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
A) エチル 5-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート
　6-ブロモピリジン-2-アミン (5.0 g) のエタノール (40 mL) 溶液に、エチル 3-ブロモ-2-オキソプロパノアート(7.6 g) を加え、攪拌下で13時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに懸濁し、析出した固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄した。得られた固体を、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランに懸濁後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルとn-ヘキサンの混合溶媒 (10 : 1)に懸濁後、析出した固体を濾取し、標題化合物 (7.2 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.48 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.11-7.22 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.41 (1H, s). Example 5
3- (3-Cyanophenyl) -N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide
A) Ethyl 5-bromoimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate To a solution of 6-bromopyridin-2-amine (5.0 g) in ethanol (40 mL), ethyl 3-bromo-2-oxopropa Noate (7.6 g) was added, and the mixture was heated to reflux with stirring for 13 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and then concentrated under reduced pressure. The residue was suspended in ethyl acetate, and the precipitated solid was collected by filtration and washed with ethyl acetate. The obtained solid was suspended in ethyl acetate and tetrahydrofuran, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was suspended in a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane (10: 1), and the precipitated solid was collected by filtration to give the title compound (7.2 g).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.46 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.48 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.11-7.22 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.41 (1H, s).
B) N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　エチル 5-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート (1.0 g) の1,2-ジメトキシエタン (30 mL) 溶液へ、ナトリウムメトキシド (1.0 g) を加え、室温で14時間、次いで50℃で9.5時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水および6N 塩酸に溶解させ、酢酸エチルで洗浄した。得られた水溶液を減圧下で濃縮し、残渣をメタノールとテトラヒドロフランの混合溶媒 (2 : 1) に懸濁させ、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド (25 mL) に懸濁させ、混合物にN'-(3,4-ジクロロベンジル)-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン (740 mg)、HATU (1.3 g) およびN-エチルジイソプロピルアミン (1.2 g) を加え、室温で13.5時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルに懸濁後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、標題化合物 (650 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.19-2.28 (6H, m), 2.48-2.65 (2H, m), 3.45-3.61 (1H, m), 4.09 (3H, s), 4.11-4.18 (1H, m), 4.78 (1H, s), 5.47 (1H, brs), 6.07 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.13-7.24 (3H, m), 7.33-7.49 (2H, m), 8.23 (1H, s). B) N- (3,4-Dichlorobenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide ethyl 5-bromoimidazo [1,2 -a] Sodium methoxide (1.0 g) was added to a solution of 1,2-dimethoxyethane (30 mL) in pyridine-2-carboxylate (1.0 g), and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours and then at 50 ° C. for 9.5 hours. . The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was dissolved in water and 6N hydrochloric acid and washed with ethyl acetate. The obtained aqueous solution was concentrated under reduced pressure, the residue was suspended in a mixed solvent of methanol and tetrahydrofuran (2: 1), insoluble matters were filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was suspended in N, N-dimethylformamide (25 mL), and N '-(3,4-dichlorobenzyl) -N, N-dimethylethane-1,2-diamine (740 mg), HATU ( 1.3 g) and N-ethyldiisopropylamine (1.2 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 13.5 hours. The reaction mixture was suspended in ethyl acetate, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane) to obtain the title compound (650 mg).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.19-2.28 (6H, m), 2.48-2.65 (2H, m), 3.45-3.61 (1H, m), 4.09 (3H, s), 4.11-4.18 (1H , m), 4.78 (1H, s), 5.47 (1H, brs), 6.07 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.13-7.24 (3H, m), 7.33-7.49 (2H, m), 8.23 ( 1H, s).
C) 3-ブロモ-N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド (640 mg) の酢酸 (3.0 mL)溶液に、0℃で臭素(0.086 mL)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルに懸濁後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、標題化合物 (510 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.02-2.30 (6H, m), 2.39-2.63 (2H, m), 3.36-3.59 (2H, m), 3.66-3.81 (3H, m), 4.70-4.86 (2H, m), 5.95-6.10 (1H, m), 7.10-7.21 (2H, m), 7.28-7.58 (3H, m). C) 3-Bromo-N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide N- (3, 4-dichlorobenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide (640 mg) in acetic acid (3.0 mL) at 0 ° C. Bromine (0.086 mL) was added and stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture was suspended in ethyl acetate, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, aqueous sodium thiosulfate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane) to give the title compound (510 mg).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.02-2.30 (6H, m), 2.39-2.63 (2H, m), 3.36-3.59 (2H, m), 3.66-3.81 (3H, m), 4.70-4.86 (2H, m), 5.95-6.10 (1H, m), 7.10-7.21 (2H, m), 7.28-7.58 (3H, m).
D) 3-(3-シアノフェニル)-N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　3-ブロモ-N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド (120 mg) の1,2-ジメトキシエタン (2.0 mL) 溶液へ、3-シアノフェニルボロン酸 (40 mg)、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (20 mg)、2M炭酸セシウム水溶液(0.37 mL) を加え、窒素雰囲気下、80℃で1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルに懸濁し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、標題化合物 (18 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 522.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.99-2.22 (6H, m), 2.33-2.50 (2H, m), 3.41-3.61 (2H, m), 3.72-3.80 (3H, m), 4.64-4.80 (2H, m), 6.05-6.11 (1H, m), 6.94-7.22 (2H, m), 7.28-7.39 (3H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 7.62-7.85 (3H, m). D) 3- (3-Cyanophenyl) -N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide 3-Bromo-N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide (120 mg) To a solution of 2-dimethoxyethane (2.0 mL), 3-cyanophenylboronic acid (40 mg), [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride dichloromethane complex (20 mg), 2M cesium carbonate Aqueous solution (0.37 mL) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1 hr under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was suspended in ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane) to give the title compound (18 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 522.1.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ1.99-2.22 (6H, m), 2.33-2.50 (2H, m), 3.41-3.61 (2H, m), 3.72-3.80 (3H, m), 4.64- 4.80 (2H, m), 6.05-6.11 (1H, m), 6.94-7.22 (2H, m), 7.28-7.39 (3H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 7.62-7.85 (3H, m ).
実施例6
N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-5-メトキシ-3-(ピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　4-ピリジルボロン酸を用いて、実施例5の工程Dと同様の方法により、標題化合物(62 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 498.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.99-2.21 (6H, m), 2.30-2.51 (2H, m), 3.39-3.49 (2H, m), 3.77-3.83 (3H, m), 4.65-4.69 (2H, m), 6.05-6.16 (1H, m), 6.88-7.20 (2H, m), 7.31-7.44 (5H, m), 8.62-8.65 (2H, m). Example 6
N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -5-methoxy-3- (pyridin-4-yl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide 4 The title compound (62 mg) was obtained by the same method as in Step D of Example 5 using -pyridylboronic acid.
MS (ESI +): [M + H] + 498.1.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ1.99-2.21 (6H, m), 2.30-2.51 (2H, m), 3.39-3.49 (2H, m), 3.77-3.83 (3H, m), 4.65- 4.69 (2H, m), 6.05-6.16 (1H, m), 6.88-7.20 (2H, m), 7.31-7.44 (5H, m), 8.62-8.65 (2H, m).
実施例7
N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-[4-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　3-ブロモ-N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド (160 mg) の1,2-ジメトキシエタン (2.5 mL) 溶液へ、4-フルオロ-3-ホルミルフェニルボロン酸 (65 mg)、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (26 mg)、2M炭酸セシウム水溶液 (0.49 mL) を加え、窒素雰囲気下、80℃で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに懸濁後、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をメタノール(3.0 mL) に溶解させ、混合物に0℃で水素化ホウ素ナトリウム (6.0 mg) を加えた。反応混合物を0℃で30分間攪拌した。反応混合物を水に懸濁後、得られた水性懸濁液を酢酸エチルで3回抽出し、あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、標題化合物 (17 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 545.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.03-2.20 (6H, m), 2.33-2.50 (2H, m), 3.42-3.46 (2H, m), 3.74-3.76 (3H, m), 4.64-4.73 (2H, m), 4.78 (2H, s), 6.01-6.05 (1H, m), 6.96-7.11 (2H, m), 7.15-7.25 (2H, m), 7.28-7.62 (4H, m). Example 7
N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- [4-fluoro-3- (hydroxymethyl) phenyl] -5-methoxyimidazo [1,2-a] Pyridine-2-carboxamide 3-Bromo-N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide (160 mg) in a solution of 1,2-dimethoxyethane (2.5 mL), 4-fluoro-3-formylphenylboronic acid (65 mg), [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride dichloromethane The complex (26 mg) and 2M aqueous cesium carbonate solution (0.49 mL) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1 hr under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was suspended in ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in methanol (3.0 mL), and sodium borohydride (6.0 mg) was added to the mixture at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was suspended in water, and the resulting aqueous suspension was extracted three times with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane) to give the title compound (17 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 545.1.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ2.03-2.20 (6H, m), 2.33-2.50 (2H, m), 3.42-3.46 (2H, m), 3.74-3.76 (3H, m), 4.64- 4.73 (2H, m), 4.78 (2H, s), 6.01-6.05 (1H, m), 6.96-7.11 (2H, m), 7.15-7.25 (2H, m), 7.28-7.62 (4H, m).
実施例8
5-ブロモ-N-(3,4-ジクロロベンジル)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-[2-(メチルアミノ)エチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
A) tert-ブチル{2-[(3,4-ジクロロベンジル)アミノ]エチル}メチルカルバマート
　3,4-ジクロロベンズアルデヒド (16 g) のテトラヒドロフラン (160 mL) 溶液へ、tert-ブチル (2-アミノエチル)メチルカルバマート(18 g) および酢酸 (15 mL) を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に無水硫酸マグネシウム (25 g) を加え、室温でさらに30分間攪拌した。不溶物を濾別し、トルエンで洗浄した。濾液と洗浄液をあわせた溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール (160 mL) に懸濁し、窒素気流下、4℃で水素化ホウ素ナトリウム (7.1 g) を加えた。反応混合物を室温で21時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をn-ヘキサンおよび酢酸エチルの混合溶媒 (1:1)に懸濁し、激しく攪拌した。不溶物を濾別し、得られた濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、標題化合物 (7.5 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (9H, brs), 2.57 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.78 (3H, s), 3.21 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.69 (2H, s), 7.30 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.51-7.61 (2H, m). Example 8
5-Bromo-N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (3,4-difluorophenyl) -N- [2- (methylamino) ethyl] imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide Dihydrochloride
A) tert-butyl {2-[(3,4-dichlorobenzyl) amino] ethyl} methylcarbamate To a solution of 3,4-dichlorobenzaldehyde (16 g) in tetrahydrofuran (160 mL), tert-butyl (2-amino Ethyl) methylcarbamate (18 g) and acetic acid (15 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. To the reaction mixture was added anhydrous magnesium sulfate (25 g), and the mixture was further stirred at room temperature for 30 minutes. Insoluble material was filtered off and washed with toluene. The combined solution of the filtrate and the washing solution was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was suspended in methanol (160 mL), and sodium borohydride (7.1 g) was added at 4 ° C. under a nitrogen stream. The reaction mixture was stirred at room temperature for 21 hours and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was suspended in a mixed solvent (1: 1) of n-hexane and ethyl acetate, and vigorously stirred. Insolubles were filtered off, and the resulting filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane) to obtain the title compound (7.5 g).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.35 (9H, brs), 2.57 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.78 (3H, s), 3.21 (2H, t, J = 6.6 Hz) , 3.69 (2H, s), 7.30 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.51-7.61 (2H, m).
B) メチル 5-ブロモ-3-(3,4-ジフルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート
　メチル ジクロロアセタート (11 g) のテトラヒドロフラン(100 mL) 溶液へ、3,4-ジフルオロベンズアルデヒド(10 g) のテトラヒドロフラン (20 mL) 溶液を加え、得られた混合物を0℃まで冷却した。冷却した反応混合物へ、急激に温度上昇しないように注意しながら、ナトリウムメトキシド (3.8 g) を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮後、得られた残渣を酢酸エチルに懸濁し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、目的物を含む画分を減圧下で濃縮した。得られた油状物の一部 (5.0 g) をエタノール (50 mL) で希釈し、6-ブロモピリジン-2-アミン (3.5 g) を加え、攪拌下で6時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに懸濁後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1.4 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.67 (3H, s), 7.23-7.42 (3H, m), 7.50 (1H, dt, J = 10.9, 8.4 Hz), 7.61-7.88 (2H, m). B) To a solution of methyl 5-bromo-3- (3,4-difluorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate methyl dichloroacetate (11 g) in tetrahydrofuran (100 mL), A solution of 4-difluorobenzaldehyde (10 g) in tetrahydrofuran (20 mL) was added, and the resulting mixture was cooled to 0 ° C. Sodium methoxide (3.8 g) was added to the cooled reaction mixture, taking care not to raise the temperature rapidly, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the resulting residue was suspended in ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure. A part (5.0 g) of the obtained oil was diluted with ethanol (50 mL), 6-bromopyridin-2-amine (3.5 g) was added, and the mixture was heated to reflux for 6 hours with stirring. The reaction mixture was cooled to room temperature and then concentrated under reduced pressure. The residue was suspended in ethyl acetate, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane) to obtain the title compound (1.4 g).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.67 (3H, s), 7.23-7.42 (3H, m), 7.50 (1H, dt, J = 10.9, 8.4 Hz), 7.61-7.88 (2H, m ).
C) 5-ブロモ-3-(3,4-ジフルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸
　メチル 5-ブロモ-3-(3,4-ジフルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート (1.4 g) のテトラヒドロフラン (23 mL) 溶液へ、メタノール (4.7 mL)および2N 水酸化リチウム水溶液 (9.5 mL) を加え、室温で7時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に2N塩酸 (10 mL) を加えた。析出した固体を濾取後、水で洗浄し、標題化合物 (1.3 g) を得た。 
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.24-7.38 (3H, m), 7.48 (1H, dt, J = 11.0, 8.5 Hz), 7.67 (1H, ddd, J = 11.5, 7.9, 2.1 Hz), 7.72-7.82 (1H, m), 12.69 (1H, brs). C) Methyl 5-bromo-3- (3,4-difluorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate 5-bromo-3- (3,4-difluorophenyl) imidazo [1,2 To a solution of -a] pyridine-2-carboxylate (1.4 g) in tetrahydrofuran (23 mL) were added methanol (4.7 mL) and 2N aqueous lithium hydroxide solution (9.5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 7 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and 2N hydrochloric acid (10 mL) was added to the residue. The precipitated solid was collected by filtration and washed with water to give the title compound (1.3 g).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.24-7.38 (3H, m), 7.48 (1H, dt, J = 11.0, 8.5 Hz), 7.67 (1H, ddd, J = 11.5, 7.9, 2.1 Hz ), 7.72-7.82 (1H, m), 12.69 (1H, brs).
D) tert-ブチル{2-[{[5-ブロモ-3-(3,4-ジフルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}(3,4-ジクロロベンジル)アミノ]エチル}メチルカルバマート
　5-ブロモ-3-(3,4-ジフルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸 (260 mg) のトルエン (10 mL) 溶液へ、チオニルクロリド (10 mL) を加え、100℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン (1.0 mL) で希釈し、得られた懸濁液をtert-ブチル {2-[(3,4-ジクロロベンジル)アミノ]エチル}メチルカルバマート (270 mg) のテトラヒドロフラン (3.0 mL) 溶液へ加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルに懸濁後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、標題化合物 (460 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 667.1. D) tert-butyl {2-[{[5-bromo-3- (3,4-difluorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridin-2-yl] carbonyl} (3,4-dichlorobenzyl) amino ] Ethyl} methylcarbamate 5-bromo-3- (3,4-difluorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylic acid (260 mg) in toluene (10 mL) solution with thionyl chloride ( 10 mL) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was cooled to room temperature and then concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with tetrahydrofuran (1.0 mL), and the resulting suspension was tert-butyl {2-[(3,4-dichlorobenzyl) amino] ethyl} methylcarbamate (270 mg) in tetrahydrofuran (3.0 mL). Added to the solution. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was suspended in ethyl acetate, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane) to give the title compound (460 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 667.1.
E) 5-ブロモ-N-(3,4-ジクロロベンジル)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-[2-(メチルアミノ)エチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
　tert-ブチル{2-[{[5-ブロモ-3-(3,4-ジフルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}(3,4-ジクロロベンジル)アミノ]エチル}メチルカルバマート (60 mg) を4N 塩化水素/酢酸エチル溶液 (5.0 mL) に溶解し、50℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下で濃縮した。残渣にメタノールおよびジエチルエーテルを加え、室温下で攪拌した。析出した固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物 (57 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 567.0.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.40-2.60 (3H, m), 2.82-3.30 (2H, m), 3.44-3.62 (2H, m), 4.49-4.96 (2H, m), 7.04-7.43 (5H, m), 7.44-7.88 (4H, m), 8.44-9.01 (2H, m). E) 5-Bromo-N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (3,4-difluorophenyl) -N- [2- (methylamino) ethyl] imidazo [1,2-a] pyridine-2 -Carboxamide dihydrochloride tert-butyl {2-[{[5-bromo-3- (3,4-difluorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridin-2-yl] carbonyl} (3,4-dichloro (Benzyl) amino] ethyl} methylcarbamate (60 mg) was dissolved in 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution (5.0 mL), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hr. The reaction mixture was cooled to room temperature and then concentrated under reduced pressure. Methanol and diethyl ether were added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature. The precipitated solid was collected by filtration and washed with diethyl ether to give the title compound (57 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 567.0.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.40-2.60 (3H, m), 2.82-3.30 (2H, m), 3.44-3.62 (2H, m), 4.49-4.96 (2H, m), 7.04 -7.43 (5H, m), 7.44-7.88 (4H, m), 8.44-9.01 (2H, m).
実施例9
5-ブロモ-N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-(3,4-ジフルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 塩酸塩
　5-ブロモ-3-(3,4-ジフルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸(100 mg) のテトラヒドロフラン (1.0 mL) 溶液へ、N'-(3,4-ジクロロベンジル)-N,N-ジエチルエタン-1,2-ジアミン (68 mg)、ピリジン (1.0 mL) およびHATU (130 mg) を加え、70℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルに懸濁後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、目的物を含む画分を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル (5.0 mL) に懸濁し、4N塩化水素/酢酸エチル溶液 (0.4 mL) を加え、室温下で攪拌した。析出した固体を濾取し、ジエチルエーテルおよびn-ヘキサンで順次洗浄し、標題化合物 (110 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 609.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.98-1.35 (6H, m), 2.85-3.83 (8H, m), 4.54-4.84 (2H, m), 6.80-8.00 (9H, m), 9.70-10.60 (1H, m). Example 9
5-Bromo-N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- [2- (diethylamino) ethyl] -3- (3,4-difluorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide Hydrochloride To a solution of 5-bromo-3- (3,4-difluorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylic acid (100 mg) in tetrahydrofuran (1.0 mL), N '-(3,4- Dichlorobenzyl) -N, N-diethylethane-1,2-diamine (68 mg), pyridine (1.0 mL) and HATU (130 mg) were added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 2 hr. The reaction mixture was cooled to room temperature, suspended in ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure. The residue was suspended in diethyl ether (5.0 mL), 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution (0.4 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature. The precipitated solid was collected by filtration and washed successively with diethyl ether and n-hexane to give the title compound (110 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 609.1.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ0.98-1.35 (6H, m), 2.85-3.83 (8H, m), 4.54-4.84 (2H, m), 6.80-8.00 (9H, m), 9.70-10.60 (1H, m).
実施例10
N-(2-アミノエチル)-5-ブロモ-N-(3,4-ジクロロベンジル)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 塩酸塩
　tert-ブチル(2-アミノエチル)カルバマートを用いて、実施例8と同様の方法により標題化合物 (110 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 553.0.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.71-3.18 (2H, m), 3.24-3.63 (2H, m), 4.46-4.82 (2H, m), 6.93-7.45 (5H, m), 7.44-7.89 (4H, m), 7.88-8.26 (3H, m). Example 10
N- (2-aminoethyl) -5-bromo-N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (3,4-difluorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide hydrochloride tert The title compound (110 mg) was obtained in the same manner as in Example 8 using -butyl (2-aminoethyl) carbamate.
MS (ESI +): [M + H] + 553.0.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ2.71-3.18 (2H, m), 3.24-3.63 (2H, m), 4.46-4.82 (2H, m), 6.93-7.45 (5H, m), 7.44-7.89 (4H, m), 7.88-8.26 (3H, m).
実施例11
5-ブロモ-N-(3,4-ジクロロベンジル)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　5-ブロモ-3-(3,4-ジフルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸 (144 mg) のテトラヒドロフラン (3.0 mL) 溶液へ、N'-(3,4-ジクロロベンジル)-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン (89 mg) のテトラヒドロフラン (3.0 mL) 溶液、トリエチルアミン(0.28 mL) およびHATU (190 mg) を加え、室温で14時間攪拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50 mL) を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製後、得られた固体をジエチルエーテル/n-ヘキサンから結晶化し、標題化合物 (94 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 581.0．
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.86-2.11 (6H, m), 2.15-2.42 (2H, m), 3.18-3.63 (2H, m), 4.49-4.71 (2H, m), 7.05-7.89 (9H, m). Example 11
5-Bromo-N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (3,4-difluorophenyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide To a solution of 5-bromo-3- (3,4-difluorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylic acid (144 mg) in tetrahydrofuran (3.0 mL), N '-(3,4-dichloro A solution of (benzyl) -N, N-dimethylethane-1,2-diamine (89 mg) in tetrahydrofuran (3.0 mL), triethylamine (0.28 mL) and HATU (190 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 mL) was added to the reaction mixture, the mixture was extracted with ethyl acetate, and the obtained organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane), and the obtained solid was crystallized from diethyl ether / n-hexane to give the title compound (94 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 581.0.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.86-2.11 (6H, m), 2.15-2.42 (2H, m), 3.18-3.63 (2H, m), 4.49-4.71 (2H, m), 7.05 -7.89 (9H, m).
実施例12
5-ブロモ-N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 塩酸塩
A) メチル 5-ブロモ-3-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート
　4-フルオロ-3-メトキシベンズアルデヒド (1.5 g) のテトラヒドロフラン (20 mL) 溶液へ、メチル ジクロロアセタート (1.5 g) を加え、得られた混合物を-30℃まで冷却した。冷却した反応混合物へ、ナトリウムメトキシド (530 mg) を加え、室温で6時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮後、得られた残渣を酢酸エチルに懸濁し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた油状物をエタノール (20 mL) で希釈し、6-ブロモピリジン-2-アミン (1.7 g) を加え、攪拌下で12時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに懸濁後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1.2 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 379.0. Example 12
5-Bromo-N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methoxyphenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2 -Carboxamide hydrochloride
A) Methyl 5-bromo-3- (4-fluoro-3-methoxyphenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate 4-fluoro-3-methoxybenzaldehyde (1.5 g) in tetrahydrofuran (20 mL ) To the solution was added methyl dichloroacetate (1.5 g) and the resulting mixture was cooled to -30 ° C. Sodium methoxide (530 mg) was added to the cooled reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the resulting residue was suspended in ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained oil was diluted with ethanol (20 mL), 6-bromopyridin-2-amine (1.7 g) was added, and the mixture was heated to reflux with stirring for 12 hr. The reaction mixture was cooled to room temperature and then concentrated under reduced pressure. The residue was suspended in ethyl acetate, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane) to obtain the title compound (1.2 g).
MS (ESI +): [M + H] + 379.0.
B) 5-ブロモ-3-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸
　メチル 5-ブロモ-3-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート (1.1 g) のテトラヒドロフラン (15 mL) 溶液へ、メタノール (3.0 mL)および2N 水酸化リチウム水溶液 (6.0 mL) を加え、45℃で4時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に2N塩酸 (7.0 mL) を加えた。析出した固体を濾取後、水で洗浄し、標題化合物 (1.0 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.80 (3H, s), 7.04 (1H, ddd, J = 8.3, 4.5, 2.1 Hz), 7.13-7.52 (4H, m), 7.65-8.10 (1H, m). B) Methyl 5-bromo-3- (4-fluoro-3-methoxyphenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate 5-bromo-3- (4-fluoro-3-methoxyphenyl) imidazo To a solution of [1,2-a] pyridine-2-carboxylate (1.1 g) in tetrahydrofuran (15 mL), add methanol (3.0 mL) and 2N aqueous lithium hydroxide (6.0 mL), and stir at 45 ° C. for 4 hours. did. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and 2N hydrochloric acid (7.0 mL) was added to the residue. The precipitated solid was collected by filtration and washed with water to give the title compound (1.0 g).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.80 (3H, s), 7.04 (1H, ddd, J = 8.3, 4.5, 2.1 Hz), 7.13-7.52 (4H, m), 7.65-8.10 (1H , m).
C) 5-ブロモ-N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 塩酸塩
　5-ブロモ-3-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸 (300 mg) のテトラヒドロフラン (4.5 mL) 溶液へ、N'-(3,4-ジクロロベンジル)-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン (200 mg)、ピリジン (1.5 mL) およびHATU (370 mg) を加え、70℃で30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルに懸濁後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、目的物を含む画分を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、4N塩化水素/酢酸エチル溶液 (0.4 mL) を加え、室温下で攪拌した。析出した固体を濾取し、ジエチルエーテルおよびn-ヘキサンで順次洗浄し、標題化合物 (360 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 593.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.72 (6H, d, J = 4.5 Hz), 2.94-3.69 (4H, m), 3.77 (3H, s), 4.57-4.75 (2H, m), 6.89-7.14 (2H, m), 7.20-7.44 (5H, m), 7.46-7.65 (1H, m), 7.70-7.95 (1H, m), 9.94-10.64 (1H, m). C) 5-Bromo-N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methoxyphenyl) imidazo [1,2-a] pyridine -2-Carboxamide hydrochloride To a solution of 5-bromo-3- (4-fluoro-3-methoxyphenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylic acid (300 mg) in tetrahydrofuran (4.5 mL), N '-(3,4-Dichlorobenzyl) -N, N-dimethylethane-1,2-diamine (200 mg), pyridine (1.5 mL) and HATU (370 mg) were added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 30 min. The reaction mixture was cooled to room temperature, suspended in ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure. The residue was suspended in diethyl ether, 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution (0.4 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature. The precipitated solid was collected by filtration and washed successively with diethyl ether and n-hexane to give the title compound (360 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 593.1.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.72 (6H, d, J = 4.5 Hz), 2.94-3.69 (4H, m), 3.77 (3H, s), 4.57-4.75 (2H, m), 6.89-7.14 (2H, m), 7.20-7.44 (5H, m), 7.46-7.65 (1H, m), 7.70-7.95 (1H, m), 9.94-10.64 (1H, m).
実施例13
5-ブロモ-N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 塩酸塩
A) メチル 5-ブロモ-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート
　4-フルオロ-3-メチルベンズアルデヒド (2.5 g) のテトラヒドロフラン (40 mL) 溶液へ、メチル ジクロロアセタート (2.7 g) を加え、得られた混合物を-30℃まで冷却した。冷却した反応混合物へ、ナトリウムメトキシド (1.0 g) を加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮後、得られた残渣を酢酸エチルに懸濁し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた油状物をエタノール (40 mL) で希釈し、6-ブロモピリジン-2-アミン(3.1 g) を加え、攪拌下で7時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに懸濁後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、標題化合物 (2.1 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 363.0. Example 13
5-Bromo-N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2 -Carboxamide hydrochloride
A) Methyl 5-bromo-3- (4-fluoro-3-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate 4-fluoro-3-methylbenzaldehyde (2.5 g) in tetrahydrofuran (40 mL ) To the solution was added methyl dichloroacetate (2.7 g) and the resulting mixture was cooled to -30 ° C. Sodium methoxide (1.0 g) was added to the cooled reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the resulting residue was suspended in ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained oil was diluted with ethanol (40 mL), 6-bromopyridin-2-amine (3.1 g) was added, and the mixture was heated to reflux with stirring for 7 hr. The reaction mixture was cooled to room temperature and then concentrated under reduced pressure. The residue was suspended in ethyl acetate, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane) to obtain the title compound (2.1 g).
MS (ESI +): [M + H] + 363.0.
B) 5-ブロモ-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸
　メチル 5-ブロモ-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート (2.0 g) のテトラヒドロフラン (28 mL) 溶液へ、メタノール (5.5 mL) および2N 水酸化リチウム水溶液 (11 mL) を加え、45℃で4時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に2N塩酸 (30 mL) を加えた。析出した固体を濾取後、水で洗浄し、標題化合物 (1.5 g) を得た。 
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.26 (3H, d, J = 1.5 Hz), 6.87-7.59 (5H, m), 7.54-8.01 (1H, m), 12.59 (1H, brs). B) Methyl 5-bromo-3- (4-fluoro-3-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate 5-bromo-3- (4-fluoro-3-methylphenyl) imidazo To a solution of [1,2-a] pyridine-2-carboxylate (2.0 g) in tetrahydrofuran (28 mL), add methanol (5.5 mL) and 2N aqueous lithium hydroxide solution (11 mL), and stir at 45 ° C. for 4 hours. did. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and 2N hydrochloric acid (30 mL) was added to the residue. The precipitated solid was collected by filtration and washed with water to give the title compound (1.5 g).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.26 (3H, d, J = 1.5 Hz), 6.87-7.59 (5H, m), 7.54-8.01 (1H, m), 12.59 (1H, brs).
C) 5-ブロモ-N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 塩酸塩
　5-ブロモ-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸 (300 mg) のテトラヒドロフラン (4.5 mL) 溶液へ、N'-(3,4-ジクロロベンジル)-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン (210 mg)、ピリジン (1.5 mL) およびHATU (390 mg) を加え、70℃で30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルに懸濁後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、目的物を含む画分を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、4N塩化水素/酢酸エチル溶液 (0.6 mL) を加え、室温下で攪拌した。析出した固体を濾取し、ジエチルエーテルおよびn-ヘキサンで順次洗浄し、標題化合物 (360 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 577.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.20-2.28 (3H, m), 2.74 (6H, t, J = 4.2 Hz), 3.03-3.76 (4H, m), 4.48-4.85 (2H, m), 6.88-7.46 (7H, m), 7.46-7.72 (1H, m), 7.69-7.92 (1H, m), 9.74-10.25 (1H, m). C) 5-Bromo-N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyridine 2-Carboxamide hydrochloride To a solution of 5-bromo-3- (4-fluoro-3-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylic acid (300 mg) in tetrahydrofuran (4.5 mL), N '-(3,4-Dichlorobenzyl) -N, N-dimethylethane-1,2-diamine (210 mg), pyridine (1.5 mL) and HATU (390 mg) were added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 30 min. The reaction mixture was cooled to room temperature, suspended in ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure. The residue was suspended in diethyl ether, 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution (0.6 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature. The precipitated solid was collected by filtration and washed successively with diethyl ether and n-hexane to give the title compound (360 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 577.1.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ2.20-2.28 (3H, m), 2.74 (6H, t, J = 4.2 Hz), 3.03-3.76 (4H, m), 4.48-4.85 (2H, m), 6.88-7.46 (7H, m), 7.46-7.72 (1H, m), 7.69-7.92 (1H, m), 9.74-10.25 (1H, m).
実施例14
N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-5-エトキシ-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　5-ブロモ-N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド (140 mg) のN,N-ジメチルホルムアミド (3.0 mL) 溶液へ、ナトリウムエトキシド (34 mg) を加え、室温で13時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルに懸濁後、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、標題化合物 (35 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 543.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.94-1.06 (3H, m), 2.02-2.21 (6H, m), 2.29 (3H, brs), 2.33-2.52 (2H, m), 3.40-3.42 (2H, m), 3.91-4.07 (2H, m), 4.68-4.73 (2H, m), 5.92-6.02 (1H, m), 6.87-7.11 (3H, m), 7.15-7.23 (3H, m), 7.27-7.34 (2H, m). Example 14
N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -5-ethoxy-3- (4-fluoro-3-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2 -Carboxamide 5-Bromo-N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyridine Sodium ethoxide (34 mg) was added to a solution of -2-carboxamide (140 mg) in N, N-dimethylformamide (3.0 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 13 hours. The reaction mixture was suspended in ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane) to give the title compound (35 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 543.2.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ0.94-1.06 (3H, m), 2.02-2.21 (6H, m), 2.29 (3H, brs), 2.33-2.52 (2H, m), 3.40-3.42 ( 2H, m), 3.91-4.07 (2H, m), 4.68-4.73 (2H, m), 5.92-6.02 (1H, m), 6.87-7.11 (3H, m), 7.15-7.23 (3H, m), 7.27-7.34 (2H, m).
実施例15
N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-(2-ヒドロキシエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　水素化ナトリウム (油性、60%) (31 mg) のN,N-ジメチルホルムアミド (1.0 mL) 懸濁液へ、2-ヒドロキシエチル アセタート (82 mg) のN,N-ジメチルホルムアミド (0.3 mL) 溶液を0℃で加え、混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物に5-ブロモ-N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド (150 mg) のN,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL) 溶液を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に2-ヒドロキシエチル アセタート (82 mg)、水素化ナトリウム (油性、60%) (31 mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド (1.5 mL) を加え、室温で13.5時間攪拌した。反応混合物をテトラヒドロフラン (5.0 mL) 、メタノール (3.0 mL) および水 (5.0 mL)で希釈後、その混合物に1N 水酸化ナトリウム水溶液 (5.0 mL) を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルに懸濁後、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、標題化合物 (47 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 559.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.02-2.21 (6H, m), 2.32 (3H, s), 2.39-2.49 (2H, m), 3.36-3.59 (4H, m), 4.00-4.07 (2H, m), 4.64-4.85 (2H, m), 5.95-6.06 (1H, m), 6.91-6.99 (1H, m), 7.03-7.26 (4H, m), 7.27-7.41 (3H, m). Example 15
N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5- (2-hydroxyethoxy) imidazo [1,2- a] Pyridine-2-carboxamide To a suspension of sodium hydride (oil, 60%) (31 mg) in N, N-dimethylformamide (1.0 mL), add 2-hydroxyethyl acetate (82 mg) in N, N- Dimethylformamide (0.3 mL) solution was added at 0 ° C. and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. To the reaction mixture 5-bromo-N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) imidazo [1,2-a] A solution of pyridine-2-carboxamide (150 mg) in N, N-dimethylformamide (0.5 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. To the reaction mixture, 2-hydroxyethyl acetate (82 mg), sodium hydride (oil, 60%) (31 mg) and N, N-dimethylformamide (1.5 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 13.5 hours. The reaction mixture was diluted with tetrahydrofuran (5.0 mL), methanol (3.0 mL) and water (5.0 mL), 1N aqueous sodium hydroxide solution (5.0 mL) was added to the mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction mixture was suspended in ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane) to give the title compound (47 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 559.2.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ2.02-2.21 (6H, m), 2.32 (3H, s), 2.39-2.49 (2H, m), 3.36-3.59 (4H, m), 4.00-4.07 ( 2H, m), 4.64-4.85 (2H, m), 5.95-6.06 (1H, m), 6.91-6.99 (1H, m), 7.03-7.26 (4H, m), 7.27-7.41 (3H, m).
実施例16
N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 塩酸塩
　水素化ナトリウム (油性、60%) (66 mg) のN,N-ジメチルホルムアミド (2.0 mL) 懸濁液へ、2,2,2-トリフルオロエタノール (170 mg) のN,N-ジメチルホルムアミド (0.3 mL) 溶液を加え、窒素雰囲気下、混合物を室温で20分間攪拌した。反応混合物に5-ブロモ-N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド (160 mg) のN,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL) 溶液を加え、室温で17時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルに懸濁後、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、目的物を含む画分を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、4N塩化水素/酢酸エチル溶液 (0.4 mL) を加え、0℃で攪拌した。析出した固体を濾取し、ジエチルエーテルおよびn-ヘキサンで順次洗浄し、標題化合物 (100 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 597.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.20 (3H, s), 2.70-2.75 (6H, m), 3.17 (1H, brs), 3.42 (1H, brs), 3.61 (2H, brs), 4.61-4.67 (2H, m), 4.79-4.93 (2H, m), 6.55-6.64 (1H, m), 7.06-7.61 (8H, m), 10.34-10.72 (1H, m). Example 16
N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5- (2,2,2-trifluoroethoxy) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide hydrochloride To a suspension of sodium hydride (oil, 60%) (66 mg) in N, N-dimethylformamide (2.0 mL) A solution of fluoroethanol (170 mg) in N, N-dimethylformamide (0.3 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes under a nitrogen atmosphere. To the reaction mixture 5-bromo-N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) imidazo [1,2-a] A solution of pyridine-2-carboxamide (160 mg) in N, N-dimethylformamide (0.5 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. The reaction mixture was suspended in ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure. The residue was suspended in diethyl ether, 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution (0.4 mL) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. The precipitated solid was collected by filtration and washed successively with diethyl ether and n-hexane to give the title compound (100 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 597.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.20 (3H, s), 2.70-2.75 (6H, m), 3.17 (1H, brs), 3.42 (1H, brs), 3.61 (2H, brs), 4.61-4.67 (2H, m), 4.79-4.93 (2H, m), 6.55-6.64 (1H, m), 7.06-7.61 (8H, m), 10.34-10.72 (1H, m).
実施例17
N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-5-エチニル-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
A) メチル 5-エチニル-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート
　メチル 5-ブロモ-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート (184 mg) の1,2-ジメトキシエタンおよび水 (5:1) の混合溶液 (3.0 mL)に、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (62 mg) およびトリブチル(エチニル)スタンナン (0.22 mL) を加え、窒素雰囲気下、100℃で16時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50 mL) を加え、その混合物を酢酸エチルで2回抽出し、あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、さらにHPLC (C18、移動相: 水/アセトニトリル (0.1% トリフルオロ酢酸含有系)) にて分取した。得られた画分を減圧下で濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、標題化合物(28 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.27 (3H, d, J = 1.7 Hz), 3.67 (3H, s), 4.52 (1H, s), 7.09-7.21 (1H, m), 7.21-7.43 (4H, m), 7.67-7.88 (1H, m). Example 17
N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -5-ethynyl-3- (4-fluoro-3-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2 -Carboxamide dihydrochloride
A) Methyl 5-ethynyl-3- (4-fluoro-3-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate methyl 5-bromo-3- (4-fluoro-3-methylphenyl) To a mixed solution (3.0 mL) of imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate (184 mg) with 1,2-dimethoxyethane and water (5: 1), add [1,1-bis (diphenylphosphine). Fino) ferrocene] palladium (II) dichloride dichloromethane complex (62 mg) and tributyl (ethynyl) stannane (0.22 mL) were added, and the mixture was heated and stirred at 100 ° C. for 16 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 mL) was added, the mixture was extracted twice with ethyl acetate, and the combined organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. . The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane) and further fractionated by HPLC (C18, mobile phase: water / acetonitrile (containing 0.1% trifluoroacetic acid)). The obtained fraction was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (28 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.27 (3H, d, J = 1.7 Hz), 3.67 (3H, s), 4.52 (1H, s), 7.09-7.21 (1H, m), 7.21- 7.43 (4H, m), 7.67-7.88 (1H, m).
B) 5-エチニル-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸
　メチル 5-エチニル-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート (58 mg)のメタノールおよびテトラヒドロフラン (1:1) 混合溶液 (2.0 mL) に1N 水酸化ナトリウム水溶液 (1.0 mL) を加え、50℃で1時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、1N塩酸 (1.0 mL) を加え中和し、水 (50 mL) を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物 (55 mg) を得た。
得られた標題化合物はこれ以上の精製操作を行なわず、次の反応に用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ　2.26 (3H, d, J = 1.3 Hz), 4.50 (1H, s), 7.04-7.42 (5H, m), 7.73-7.81 (1H, m), 12.46 (1H, brs). B) 5-Ethynyl-3- (4-fluoro-3-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylic acid methyl 5-ethynyl-3- (4-fluoro-3-methylphenyl) imidazo To a mixed solution (2.0 mL) of [1,2-a] pyridine-2-carboxylate (58 mg) in methanol and tetrahydrofuran (1: 1) was added 1N aqueous sodium hydroxide solution (1.0 mL), and then at 50 ° C for 1 hour. Stir with heating. The reaction mixture was cooled to room temperature, neutralized with 1N hydrochloric acid (1.0 mL), water (50 mL) was added, the mixture was extracted with ethyl acetate, and the resulting organic layer was washed with saturated brine, Dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (55 mg).
The obtained title compound was used in the next reaction without further purification.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 　 2.26 (3H, d, J = 1.3 Hz), 4.50 (1H, s), 7.04-7.42 (5H, m), 7.73-7.81 (1H, m), 12.46 (1H, brs).
C) N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-5-エチニル-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
　5-エチニル-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸(55 mg) のテトラヒドロフラン (2.0 mL) 溶液にN'-(3,4-ジクロロベンジル)-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン (42 mg)、トリエチルアミン(0.13 mL) およびHATU (91 mg) を加え、50℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL) を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、目的物を含む画分を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル (2.0 mL) に懸濁し、4N塩化水素/酢酸エチル溶液 (0.25 mL) を加え、室温下で攪拌した。析出した固体を濾取し、ジエチルエーテルおよびn-ヘキサンで順次洗浄し、標題化合物 (78 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 523.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ　2.25 (3H, d, J = 0.8 Hz), 2.67-2.82 (6H, m), 3.10-3.78 (4H, m), 4.55-4.65 (2H, m), 4.74-4.81 (1H, m), 7.06-7.46 (7H, m), 7.50-7.66 (1H, m), 7.73-7.91 (1H, m), 9.99-10.50 (1H, m). C) N- (3,4-Dichlorobenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -5-ethynyl-3- (4-fluoro-3-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyridine -2-carboxamide dihydrochloride 5-ethynyl-3- (4-fluoro-3-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylic acid (55 mg) in tetrahydrofuran (2.0 mL) in N '-(3,4-Dichlorobenzyl) -N, N-dimethylethane-1,2-diamine (42 mg), triethylamine (0.13 mL) and HATU (91 mg) were added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hr. The reaction mixture was cooled to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 mL) was added to the reaction mixture, the mixture was extracted with ethyl acetate, and the resulting organic layer was washed with saturated brine and then over anhydrous magnesium sulfate. Dried. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure. The residue was suspended in ethyl acetate (2.0 mL), 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution (0.25 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature. The precipitated solid was collected by filtration and washed successively with diethyl ether and n-hexane to give the title compound (78 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 523.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 　 2.25 (3H, d, J = 0.8 Hz), 2.67-2.82 (6H, m), 3.10-3.78 (4H, m), 4.55-4.65 (2H, m), 4.74-4.81 (1H, m), 7.06- 7.46 (7H, m), 7.50-7.66 (1H, m), 7.73-7.91 (1H, m), 9.99-10.50 (1H, m).
実施例18
N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-(プロパ-1-イン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
A) メチル 3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-(プロパ-1-イン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート
　メチル 5-ブロモ-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート (500 mg) の1,2-ジメトキシエタンおよび水 (4 : 1) の混合溶液 (12.5 mL)に[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(100 mg)、炭酸セシウム (570 mg) およびトリブチル(プロパ-1-イン-1-イル)スタンナン (0.38 mL) を加え、窒素雰囲気下、100℃で4.5時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50 mL) を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、標題化合物 (235 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ　1.60 (3H, s), 2.30 (3H, d, J = 1.5 Hz), 3.66 (3H, s), 7.07-7.12 (1H, m), 7.16-7.25 (1H, m), 7.28-7.44 (3H, m), 7.62-7.77 (1H, m). Example 18
N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5- (prop-1-in-1-yl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride
A) Methyl 3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5- (prop-1-in-1-yl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate methyl 5-bromo-3- To a mixed solution (12.5 mL) of (4-fluoro-3-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate (500 mg) in 1,2-dimethoxyethane and water (4: 1) [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride dichloromethane complex (100 mg), cesium carbonate (570 mg) and tributyl (prop-1-in-1-yl) stannane (0.38 mL) In addition, the mixture was heated and stirred at 100 ° C. for 4.5 hours in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 mL) was added, the mixture was extracted with ethyl acetate, and the obtained organic layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate. . The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane) to give the title compound (235 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 　 1.60 (3H, s), 2.30 (3H, d, J = 1.5 Hz), 3.66 (3H, s), 7.07-7.12 (1H, m), 7.16-7.25 (1H, m), 7.28-7.44 (3H, m), 7.62-7.77 (1H, m).
B) 3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-(プロパ-1-イン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸
　実施例17の工程Bと同様の方法により、標題化合物 (105 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 309.1. B) 3- (4-Fluoro-3-methylphenyl) -5- (prop-1-in-1-yl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylic acid Same as Step B in Example 17 By the method, the title compound (105 mg) was obtained.
MS (ESI +): [M + H] + 309.1.
C) N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-(プロパ-1-イン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
　3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-(プロパ-1-イン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸を用いて、実施例17の工程Cと同様の方法により、標題化合物 (114 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 537.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.61 (3H, d, J = 3.6 Hz), 2.28 (3H, s), 2.73 (6H, m), 3.13-3.23 (1H, m), 3.41-3.72 (3H, m), 4.55-4.82 (2H,m), 7.08-7.45 (7H, m), 7.57 (1H, dd, J = 14.6, 8.2 Hz), 7.64-7.88 (1H, m), 10.01-10.77 (1H, m). C) N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5- (prop-1-in-1-yl ) Imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride 3- (4-Fluoro-3-methylphenyl) -5- (prop-1-in-1-yl) imidazo [1,2-a The title compound (114 mg) was obtained in the same manner as in Step C of Example 17 using pyridine-2-carboxylic acid.
MS (ESI +): [M + H] + 537.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.61 (3H, d, J = 3.6 Hz), 2.28 (3H, s), 2.73 (6H, m), 3.13-3.23 (1H, m), 3.41- 3.72 (3H, m), 4.55-4.82 (2H, m), 7.08-7.45 (7H, m), 7.57 (1H, dd, J = 14.6, 8.2 Hz), 7.64-7.88 (1H, m), 10.01- 10.77 (1H, m).
実施例19
5-シアノ-N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
A) メチル 5-シアノ-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート
　メチル 5-ブロモ-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート (364 mg) のシクロペンチルメチルエーテル (5.0 mL) 溶液にシアン化銅(I) (359 mg)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (220 mg) およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (92 mg) を加え、攪拌下で14時間加熱還流した。反応混合物に1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(111 mg)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (46 mg) を加え、さらに攪拌下で6時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50 mL) を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、標題化合物 (98 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.28 (3H, d, J = 1.5 Hz), 3.69 (3H, s), 7.26 (1H, dd, J = 9.8, 8.5 Hz), 7.38-7.54 (3H, m), 7.84 (1H, dd, J = 7.1, 1.0 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 9.2, 1.0 Hz). Example 19
5-Cyano-N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2 -Carboxamide dihydrochloride
A) Methyl 5-cyano-3- (4-fluoro-3-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate methyl 5-bromo-3- (4-fluoro-3-methylphenyl) Copper (C) cyanide (359 mg), 1,1'-bis (diphenylphosphino) in a solution of imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate (364 mg) in cyclopentyl methyl ether (5.0 mL) Ferrocene (220 mg) and tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (92 mg) were added, and the mixture was heated to reflux with stirring for 14 hours. To the reaction mixture were added 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene (111 mg) and tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (46 mg), and the mixture was further heated to reflux with stirring for 6 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 mL) was added, the mixture was extracted with ethyl acetate, and the obtained organic layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate. . The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane) to give the title compound (98 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ   2.28 (3H, d, J = 1.5 Hz), 3.69 (3H, s), 7.26 (1H, dd, J = 9.8, 8.5 Hz), 7.38-7.54 (3H, m), 7.84 (1H, dd, J = 7.1, 1.0 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 9.2, 1.0 Hz).
B) 5-シアノ-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸
　メチル 5-シアノ-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート (96 mg)のメタノール (3.0 mL) 溶液に1N 水酸化ナトリウム水溶液 (0.9 mL) を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物に1N塩酸 (0.9 mL) を加え中和し、得られた溶液をHPLC (C18、移動相: 水/アセトニトリル (0.1% トリフルオロ酢酸含有系)) にて分取し、得られた画分を減圧下で濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、標題化合物 (63 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.28 (3H, brs), 7.21-7.31 (1H, m), 7.36-7.56 (3H, m), 7.82 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.05-8.15 (1H, m). B) Methyl 5-cyano-3- (4-fluoro-3-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate 5-cyano-3- (4-fluoro-3-methylphenyl) imidazo To a solution of [1,2-a] pyridine-2-carboxylate (96 mg) in methanol (3.0 mL) was added 1N aqueous sodium hydroxide solution (0.9 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was neutralized by adding 1N hydrochloric acid (0.9 mL), and the resulting solution was fractionated by HPLC (C18, mobile phase: water / acetonitrile (containing 0.1% trifluoroacetic acid)), The minute was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound (63 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.28 (3H, brs), 7.21-7.31 (1H, m), 7.36-7.56 (3H, m), 7.82 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.05-8.15 (1H, m).
C) 5-シアノ-N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
　実施例17の工程Cと同様の方法により、標題化合物 (83 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 524.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.27 (3H, d, J = 1.3 Hz), 2.68-2.79 (6H, m), 3.14-3.25 (1H, m), 3.39-3.74 (3H, m), 4.57-4.86 (2H, m), 7.08-7.68 (7H, m), 7.79-7.95 (1H, m), 8.02-8.24 (1H, m), 9.75-10.48 (1H, m). C) 5-Cyano-N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyridine -2-carboxamide dihydrochloride In the same manner as in Step C of Example 17, the title compound (83 mg) was obtained.
MS (ESI +): [M + H] + 524.1.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.27 (3H, d, J = 1.3 Hz), 2.68-2.79 (6H, m), 3.14-3.25 (1H, m), 3.39-3.74 (3H, m ), 4.57-4.86 (2H, m), 7.08-7.68 (7H, m), 7.79-7.95 (1H, m), 8.02-8.24 (1H, m), 9.75-10.48 (1H, m).
実施例20
N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
A) メチル 3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート
　4-フルオロ-3-メチルベンズアルデヒド (2.5 g) のテトラヒドロフラン (45 mL) 溶液へ、メチル ジクロロアセタート (3.2 g)を加え、得られた混合物を-78℃まで冷却した。冷却した反応混合物へ、ナトリウムメトキシド (1.2 g) を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮後、得られた残渣を酢酸エチルおよびn-ヘキサン (1:1) の混合溶媒に懸濁し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた油状物をエタノール (45 mL) で希釈し、6-メトキシピリジン-2-アミン (2.2 g) を加え、攪拌下で14時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに懸濁後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/n-ヘキサン) および (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で順次精製し、標題化合物 (0.8 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 315.1. Example 20
N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2 -Carboxamide dihydrochloride
A) Methyl 3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate 4-fluoro-3-methylbenzaldehyde (2.5 g) in tetrahydrofuran (45 mL ) To the solution was added methyl dichloroacetate (3.2 g) and the resulting mixture was cooled to -78 ° C. Sodium methoxide (1.2 g) was added to the cooled reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was suspended in a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane (1: 1), washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained oil was diluted with ethanol (45 mL), 6-methoxypyridin-2-amine (2.2 g) was added, and the mixture was heated to reflux with stirring for 14 hr. The reaction mixture was cooled to room temperature and then concentrated under reduced pressure. The residue was suspended in ethyl acetate, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified successively by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane) and (NH, ethyl acetate / n-hexane) to obtain the title compound (0.8 g).
MS (ESI +): [M + H] + 315.1.
B) 3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸
　メチル 3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート (0.78 g) のテトラヒドロフラン (15 mL) 溶液へ、メタノール (3.0 mL)および2N 水酸化リチウム水溶液 (6.2 mL) を加え、室温で2時間、40℃で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に飽和クエン酸水溶液 (40 mL) を加えた。得られた混合物を酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え、室温で激しく攪拌した。析出した固体を濾取し、標題化合物 (440 mg) を得た。 
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.26 (3H, d, J = 1.7 Hz), 3.66 (3H, s), 6.30 (1H, dd, J = 7.5, 0.8 Hz), 7.06-7.16 (1H, m), 7.20-7.41 (4H, m). B) 3- (4-Fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylic acid methyl 3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo To a solution of [1,2-a] pyridine-2-carboxylate (0.78 g) in tetrahydrofuran (15 mL), methanol (3.0 mL) and 2N aqueous lithium hydroxide solution (6.2 mL) were added. Stir at 1 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and saturated aqueous citric acid solution (40 mL) was added to the residue. The obtained mixture was extracted twice with ethyl acetate, and the obtained organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Diethyl ether was added to the obtained residue, and the mixture was vigorously stirred at room temperature. The precipitated solid was collected by filtration to give the title compound (440 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ2.26 (3H, d, J = 1.7 Hz), 3.66 (3H, s), 6.30 (1H, dd, J = 7.5, 0.8 Hz), 7.06-7.16 (1H, m), 7.20-7.41 (4H, m).
C) N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
　3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸(440 mg) のN,N-ジメチルホルムアミド (8.0 mL) 溶液へ、N'-(3,4-ジクロロベンジル)-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン (380 mg) のN,N-ジメチルホルムアミド (1.0 mL) 溶液、HATU (610 mg) およびN-エチルジイソプロピルアミン (470 mg) を加え、室温で28時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで3回抽出した。あわせた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、目的物を含む画分を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、4N塩化水素/酢酸エチル溶液 (1.5 mL) を加え、0℃で30分間攪拌した。析出した固体を濾取し、ジエチルエーテルおよびn-ヘキサンで順次洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた固体をテトラヒドロフランから再結晶し、標題化合物 (660 mg) を白色粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 529.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.17-2.29 (3H, m), 2.60-2.82 (6H, m), 3.12-3.45 (2H, m), 3.53-3.68 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.54-4.67 (2H, m), 6.50-6.65 (1H, m), 7.09-7.45 (6H, m), 7.51-7.69 (2H, m), 10.37-10.94 (1H, m). C) N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine 2-Carboxamide dihydrochloride 3- (4-Fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylic acid (440 mg) in N, N-dimethylformamide (8.0 N)-(3,4-dichlorobenzyl) -N, N-dimethylethane-1,2-diamine (380 mg) in N, N-dimethylformamide (1.0 mL) solution, HATU (610 mg) ) And N-ethyldiisopropylamine (470 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 28 hours. Ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added to the reaction mixture, and the aqueous layer was extracted 3 times with ethyl acetate. The combined organic layers were washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure. The residue was suspended in diethyl ether, 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution (1.5 mL) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 min. The precipitated solid was collected by filtration, washed successively with diethyl ether and n-hexane, and dried under reduced pressure. The obtained solid was recrystallized from tetrahydrofuran to give the title compound (660 mg) as a white powder.
MS (ESI +): [M + H] + 529.1.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ2.17-2.29 (3H, m), 2.60-2.82 (6H, m), 3.12-3.45 (2H, m), 3.53-3.68 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.54-4.67 (2H, m), 6.50-6.65 (1H, m), 7.09-7.45 (6H, m), 7.51-7.69 (2H, m), 10.37-10.94 (1H, m ).
実施例21
N-[1-(3,4-ジクロロフェニル)プロピル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 塩酸塩
A) N'-[1-(3,4-ジクロロフェニル)プロピル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン
　1-(3,4-ジクロロフェニル)プロパン-1-オン (2.5 g) のメタノール (25 mL) 溶液へ、N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(1.6 g)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム (1.6 g) および酢酸 (1.3 mL) を加え、室温で12時間攪拌した。反応混合物に2N水酸化ナトリウム水溶液 (10 mL) を加え、減圧下でメタノールを留去した。得られた懸濁液に2N 塩酸 (50 mL)を加え、室温下、激しく攪拌した後、2N水酸化ナトリウム水溶液 (70 mL) を加え、pHを14に調節した。混合物を酢酸エチルで3回抽出し、あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、得られた濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物 (3.3 g) を得た。得られた標題化合物はこれ以上の精製操作を行なわず、次の反応に用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.73 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.36-1.76 (2H, m), 2.07 (6H, s), 2.18-2.45 (4H, m), 3.46 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.18-7.37 (1H, m), 7.44-7.72 (2H, m). Example 21
N- [1- (3,4-Dichlorophenyl) propyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a ] Pyridine-2-carboxamide hydrochloride
A) N '-[1- (3,4-dichlorophenyl) propyl] -N, N-dimethylethane-1,2-diamine 1- (3,4-dichlorophenyl) propan-1-one (2.5 g) in methanol (25 mL) To the solution were added N, N-dimethylethane-1,2-diamine (1.6 g), sodium cyanoborohydride (1.6 g) and acetic acid (1.3 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. To the reaction mixture was added 2N aqueous sodium hydroxide solution (10 mL), and methanol was distilled off under reduced pressure. 2N Hydrochloric acid (50 mL) was added to the obtained suspension, and the mixture was vigorously stirred at room temperature, and then 2N aqueous sodium hydroxide solution (70 mL) was added to adjust the pH to 14. The mixture was extracted three times with ethyl acetate, and the combined organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (3.3 g). The obtained title compound was used in the next reaction without further purification.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.73 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.36-1.76 (2H, m), 2.07 (6H, s), 2.18-2.45 (4H, m), 3.46 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.18-7.37 (1H, m), 7.44-7.72 (2H, m).
B) N-[1-(3,4-ジクロロフェニル)プロピル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 塩酸塩
　3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸(60 mg) のテトラヒドロフラン (1.0 mL) 溶液へ、N'-[1-(3,4-ジクロロフェニル)プロピル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン (55 mg)、ピリジン (0.30 mL) およびHATU (91 mg) を加え、70℃で30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルに懸濁後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、目的物を含む画分を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、4N塩化水素/酢酸エチル溶液 (0.5 mL) を加え、室温下で攪拌した。析出した固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物 (53 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 557.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.44-0.89 (3H, m), 1.93-2.15 (1H, m), 2.16-2.38 (3H, m), 2.56-3.63 (11H, m), 3.69-3.88 (3H, m), 4.88 (1H, s), 6.47 (1H, s), 6.97-7.67 (8H, m), 10.00 (1H, brs). B) N- [1- (3,4-Dichlorophenyl) propyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2 -a] pyridine-2-carboxamide hydrochloride 3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylic acid (60 mg) in tetrahydrofuran (1.0 mL) To the solution, add N '-[1- (3,4-dichlorophenyl) propyl] -N, N-dimethylethane-1,2-diamine (55 mg), pyridine (0.30 mL) and HATU (91 mg), Stir at 70 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature, suspended in ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure. The residue was suspended in diethyl ether, 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution (0.5 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature. The precipitated solid was collected by filtration and washed with diethyl ether to obtain the title compound (53 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 557.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ0.44-0.89 (3H, m), 1.93-2.15 (1H, m), 2.16-2.38 (3H, m), 2.56-3.63 (11H, m), 3.69-3.88 (3H, m), 4.88 (1H, s), 6.47 (1H, s), 6.97-7.67 (8H, m), 10.00 (1H, brs).
実施例22
N-[1-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 塩酸塩
A) N'-[1-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン
　1-(3,4-ジクロロフェニル)エタノンを用いて、実施例21の工程Aと同様の方法により、標題化合物 (5.6 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.09 (6H, s), 2.22-2.47 (4H, m), 3.33 (1H, brs), 3.71 (1H, q, J = 6.6 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.51-7.63 (2H, m). Example 22
N- [1- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a ] Pyridine-2-carboxamide hydrochloride
A) Step A of Example 21 using N ′-[1- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] -N, N-dimethylethane-1,2-diamine 1- (3,4-dichlorophenyl) ethanone The title compound (5.6 g) was obtained by a method similar to that described above.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.21 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.09 (6H, s), 2.22-2.47 (4H, m), 3.33 (1H, brs), 3.71 ( 1H, q, J = 6.6 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.51-7.63 (2H, m).
B) N-[1-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 塩酸塩
　N'-[1-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミンを用いて、実施例21の工程Bと同様の方法により、標題化合物 (210 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 543.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.20-1.76 (3H, m), 2.13-2.35 (3H, m), 2.55-3.20 (9H, m), 3.69 (1H, t, J = 10.9 Hz), 3.74-3.86 (3H, m), 4.86-5.62 (1H, m), 6.51 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.98-8.05 (8H, m), 9.71-10.36 (1H, m). B) N- [1- (3,4-Dichlorophenyl) ethyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2 -a] Pyridine-2-carboxamide hydrochloride As in step B of Example 21, using N ′-[1- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] -N, N-dimethylethane-1,2-diamine By the method, the title compound (210 mg) was obtained.
MS (ESI +): [M + H] + 543.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.20-1.76 (3H, m), 2.13-2.35 (3H, m), 2.55-3.20 (9H, m), 3.69 (1H, t, J = 10.9 Hz), 3.74-3.86 (3H, m), 4.86-5.62 (1H, m), 6.51 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.98-8.05 (8H, m), 9.71-10.36 (1H, m) .
実施例23
N-(3,4-ジクロロベンジル)-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
A) 2-[(3,4-ジクロロベンジル)アミノ]エタノール
　3,4-ジクロロベンズアルデヒド (15 g) のテトラヒドロフラン (150 mL) 溶液へ、2-アミノエタノール (6.3 g) および酢酸 (5.0 mL) を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に無水硫酸マグネシウム (20 g) を加え、室温でさらに1時間攪拌した。不溶物を濾別し、テトラヒドロフランで洗浄した。あわせた濾液と洗浄液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール (150 mL) に懸濁し、窒素気流下、4℃で水素化ホウ素ナトリウム (6.5 g) を加えた。反応混合物を室温で12時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を2N塩酸 (150 mL) に懸濁し、室温で激しく攪拌した。得られた水性懸濁液をn-ヘキサンで洗浄後、2N水酸化ナトリウム水溶液 (200 mL) を加え、pHを14に調整した。酢酸エチルで2回抽出し、あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (8.9 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.50 - 2.59 (2H, m), 3.46 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.64 (2H, s), 4.50 (1H, s), 7.25-7.35 (1H, m), 7.44-7.66 (2H, m). Example 23
N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -N- (2-hydroxyethyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide
A) Add 2-aminoethanol (6.3 g) and acetic acid (5.0 mL) to a solution of 2-[(3,4-dichlorobenzyl) amino] ethanol 3,4-dichlorobenzaldehyde (15 g) in tetrahydrofuran (150 mL). The mixture was further stirred at room temperature for 2 hours. To the reaction mixture was added anhydrous magnesium sulfate (20 g), and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour. Insoluble material was filtered off and washed with tetrahydrofuran. The combined filtrate and washings were concentrated under reduced pressure. The obtained residue was suspended in methanol (150 mL), and sodium borohydride (6.5 g) was added at 4 ° C. under a nitrogen stream. The reaction mixture was stirred at room temperature for 12 hours and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was suspended in 2N hydrochloric acid (150 mL) and stirred vigorously at room temperature. The obtained aqueous suspension was washed with n-hexane, and 2N aqueous sodium hydroxide solution (200 mL) was added to adjust the pH to 14. The mixture was extracted twice with ethyl acetate, and the combined organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, methanol / ethyl acetate) to obtain the title compound (8.9 g).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.50-2.59 (2H, m), 3.46 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.64 (2H, s), 4.50 (1H, s), 7.25- 7.35 (1H, m), 7.44-7.66 (2H, m).
B) N-(3,4-ジクロロベンジル)-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　2-[(3,4-ジクロロベンジル)アミノ]エタノールを用いて、実施例21の工程Bと同様の方法により、標題化合物 (180 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 502.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.23 (3H, s), 3.21-3.50 (4H, m), 3.70-3.86 (3H, m), 4.45-4.69 (2H, m), 4.66-5.00 (1H, m), 6.28-6.44 (1H, m), 7.05-7.44 (7H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.1 Hz). B) N- (3,4-Dichlorobenzyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -N- (2-hydroxyethyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2- The title compound (180 mg) was obtained in the same manner as in Step B of Example 21 using carboxamide 2-[(3,4-dichlorobenzyl) amino] ethanol.
MS (ESI +): [M + H] + 502.1.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.23 (3H, s), 3.21-3.50 (4H, m), 3.70-3.86 (3H, m), 4.45-4.69 (2H, m), 4.66-5.00 (1H, m), 6.28-6.44 (1H, m), 7.05-7.44 (7H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.1 Hz).
実施例24
N-(3,4-ジクロロベンジル)-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-(2-(モルホリン-4-イル)エチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
A) N-(3,4-ジクロロベンジル)-2-(モルホリン-4-イル)エタンアミン
　2-(モルホリン-4-イル)エタンアミンを用いて、実施例1の工程Aと同様の方法により、標題化合物 (10.5 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.11-2.45 (7H, m), 2.53-2.67 (2H, m), 3.44-3.67 (4H, m), 3.69 (2H, s), 7.31 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.49-7.73 (2H, m). Example 24
N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N- (2- (morpholin-4-yl) ethyl) imidazo [1,2-a] Pyridine-2-carboxamide dihydrochloride
A) N- (3,4-dichlorobenzyl) -2- (morpholin-4-yl) ethanamine Using 2- (morpholin-4-yl) ethanamine in a manner similar to Example 1, Step A, Compound (10.5 g) was obtained.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.11-2.45 (7H, m), 2.53-2.67 (2H, m), 3.44-3.67 (4H, m), 3.69 (2H, s), 7.31 (1H , dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.49-7.73 (2H, m).
B) N-(3,4-ジクロロベンジル)-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-(2-(モルホリン-4-イル)エチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
　N-(3,4-ジクロロベンジル)-2-(モルホリン-4-イル)エタンアミンを用いて、実施例21の工程Bと同様の方法により、標題化合物 (83 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 571.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.24 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.01-3.29 (4H, m), 3.40-3.56 (2H, m), 3.59-3.97 (9H, m), 4.62 (2H, s), 6.48 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.02-7.45 (6H, m), 7.45-7.67 (2H, m), 10.44-11.23 (1H, m). B) N- (3,4-Dichlorobenzyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N- (2- (morpholin-4-yl) ethyl) imidazo [1,2- a] Pyridine-2-carboxamide dihydrochloride N- (3,4-dichlorobenzyl) -2- (morpholin-4-yl) ethanamine was used in the same manner as in Step B of Example 21 to give the title compound ( 83 mg) was obtained.
MS (ESI +): [M + H] + 571.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.24 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.01-3.29 (4H, m), 3.40-3.56 (2H, m), 3.59-3.97 (9H, m ), 4.62 (2H, s), 6.48 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.02-7.45 (6H, m), 7.45-7.67 (2H, m), 10.44-11.23 (1H, m).
実施例25
N-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
A) N'-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン
　4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを用いて、実施例1の工程Aと同様の方法により、標題化合物(6.3 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.10 (6H, s), 2.24-2.37 (2H, m), 2.51-2.60 (2H, m), 3.33 (1H, brs), 3.76 (2H, s), 7.57-7.71 (2H, m), 7.81 (1H, s). Example 25
N- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2 -a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride
A) Examples using N ′-[4-chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl] -N, N-dimethylethane-1,2-diamine 4-chloro-3- (trifluoromethyl) benzaldehyde The title compound (6.3 g) was obtained in the same manner as in Step 1 of 1.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.10 (6H, s), 2.24-2.37 (2H, m), 2.51-2.60 (2H, m), 3.33 (1H, brs), 3.76 (2H, s ), 7.57-7.71 (2H, m), 7.81 (1H, s).
B) N-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
　N'-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミンを用いて、実施例21の工程Bと同様の方法により、標題化合物 (87 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 563.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.23 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.76 (6H, d, J = 4.3 Hz), 3.18 (1H, d, J = 6.6 Hz), 3.42-3.54 (1H, m), 3.54-3.69 (2H, m), 3.76 (3H, d, J = 3.4 Hz), 4.69 (2H, d, J = 5.3 Hz), 6.45 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.05-7.56 (6H, m), 7.58-7.77 (2H, m), 9.90-10.63 (1H, m). B) N- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1 , 2-a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride Example 21 using N ′-[4-chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl] -N, N-dimethylethane-1,2-diamine The title compound (87 mg) was obtained by a method similar to that in Step B.
MS (ESI +): [M + H] + 563.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.23 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.76 (6H, d, J = 4.3 Hz), 3.18 (1H, d, J = 6.6 Hz), 3.42 -3.54 (1H, m), 3.54-3.69 (2H, m), 3.76 (3H, d, J = 3.4 Hz), 4.69 (2H, d, J = 5.3 Hz), 6.45 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.05-7.56 (6H, m), 7.58-7.77 (2H, m), 9.90-10.63 (1H, m).
実施例26
N-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
A) N'-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン　3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを用いて、実施例1の工程Aと同様の方法により、標題化合物(1.1 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.09-2.15 (6H, m), 2.31 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.52-2.57 (2H, m), 3.78 (2H, s), 7.49 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.67 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 8.1 Hz). Example 26
N- (3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl) -N- (2- (dimethylamino) ethyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2 -a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride
A) Examples using N ′-[3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -N, N-dimethylethane-1,2-diamine 3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzaldehyde The title compound (1.1 g) was obtained by a method similar to that in Step 1 of 1.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.09-2.15 (6H, m), 2.31 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.52-2.57 (2H, m), 3.78 (2H, s), 7.49 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.67 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 8.1 Hz).
B) N-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
　N'-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミンを用いて、実施例21の工程Bと同様の方法により、標題化合物 (160 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 563.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.22 (3H, s), 2.61-2.89 (6H, m), 3.22 (1H, brs), 3.42 (1H, brs), 3.56-3.73 (2H, m), 3.77 (3H, d, J = 4.9 Hz), 4.72 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 7.3, 4.8 Hz), 7.07-7.48 (6H, m), 7.48-7.65 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 8.3 Hz), 10.10-10.86 (1H, m). B) N- (3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl) -N- (2- (dimethylamino) ethyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1 , 2-a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride Example 21 using N ′-[3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -N, N-dimethylethane-1,2-diamine In the same manner as in Step B, the title compound (160 mg) was obtained.
MS (ESI +): [M + H] + 563.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.22 (3H, s), 2.61-2.89 (6H, m), 3.22 (1H, brs), 3.42 (1H, brs), 3.56-3.73 (2H, m ), 3.77 (3H, d, J = 4.9 Hz), 4.72 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 7.3, 4.8 Hz), 7.07-7.48 (6H, m), 7.48 -7.65 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 8.3 Hz), 10.10-10.86 (1H, m).
実施例27
N-(3,4-ジクロロベンジル)-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 塩酸塩
　N-(3,4-ジクロロベンジル)-2-(ピロリジン-1-イル)エタンアミンを用いて、実施例21の工程Bと同様の方法により、標題化合物 (92 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 555.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.69-2.08 (4H, m), 2.10-2.37 (3H, m), 2.79-3.67 (8H, m), 3.77 (3H, d, J = 4.5 Hz), 4.62 (2H, s), 6.49 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.05-7.45 (6H, m), 7.43-7.68 (2H, m), 10.23-10.76 (1H, m). Example 27
N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N- (2- (pyrrolidin-1-yl) ethyl) imidazo [1,2-a] Pyridine-2-carboxamide hydrochloride N- (3,4-dichlorobenzyl) -2- (pyrrolidin-1-yl) ethanamine was used in the same manner as in Step B of Example 21 to give the title compound (92 mg) Got.
MS (ESI +): [M + H] + 555.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.69-2.08 (4H, m), 2.10-2.37 (3H, m), 2.79-3.67 (8H, m), 3.77 (3H, d, J = 4.5 Hz), 4.62 (2H, s), 6.49 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.05-7.45 (6H, m), 7.43-7.68 (2H, m), 10.23-10.76 (1H, m).
実施例28
ベンジル 4-[([2-(ジメチルアミノ)エチル]{[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)メチル]ピペリジン-1-カルボキシラート 塩酸塩
　ベンジル 4-ホルミルピペリジン-1-カルボキシラート (4.2 g) のテトラヒドロフラン (75 mL) 溶液へ、N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(2.2 g) および酢酸 (10 mL) を加え、室温で10時間攪拌した。反応混合物に無水硫酸マグネシウム (8.4 g) を加え、室温でさらに1時間攪拌した。不溶物を濾別し、テトラヒドロフランで洗浄した。あわせた濾液と洗浄液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール (42 mL) に懸濁し、窒素気流下、4℃で水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム (7.3 g) を加えた。反応混合物を室温で24時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を2N塩酸 (50 mL) に懸濁し、室温で激しく攪拌した。得られた水性懸濁液に2N水酸化ナトリウム水溶液 (75 mL) を加え、pHを14に調整した。酢酸エチルで3回抽出し、あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、ベンジル 4-({[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (720 mg) を得た。ベンジル 4-({[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(170 mg)のテトラヒドロフラン (2.0 mL) 溶液へ、3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸(80 mg)、ピリジン (0.50 mL) およびHATU (150 mg) を加え、70℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルに懸濁後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、目的物を含む画分を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、4N塩化水素/酢酸エチル溶液 (0.5 mL) を加え、室温下で攪拌した。析出した固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物 (66 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 602.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.55-1.14 (2H, m), 1.13-1.45 (2H, m), 1.66 (1H, brs), 2.06-2.36 (3H, m), 2.56-2.92 (8H, m), 2.99-3.35 (4H, m), 3.44-3.73 (2H, m), 3.79 (3H, d, J = 4.5 Hz), 3.83-4.01 (2H, m), 4.93-5.17 (2H, m), 6.37-6.69 (1H, m), 6.99-7.23 (1H, m), 7.21-7.43 (8H, m), 7.43-7.72 (1H, m), 9.73-10.76 (1H, m). Example 28
Benzyl 4-[([2- (dimethylamino) ethyl] {[3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridin-2-yl] carbonyl} amino) Methyl] piperidine-1-carboxylate hydrochloride To a solution of benzyl 4-formylpiperidine-1-carboxylate (4.2 g) in tetrahydrofuran (75 mL), N, N-dimethylethane-1,2-diamine (2.2 g) and Acetic acid (10 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 hr. To the reaction mixture was added anhydrous magnesium sulfate (8.4 g), and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour. Insoluble material was filtered off and washed with tetrahydrofuran. The combined filtrate and washings were concentrated under reduced pressure. The obtained residue was suspended in methanol (42 mL), and sodium triacetoxyborohydride (7.3 g) was added at 4 ° C. under a nitrogen stream. The reaction mixture was stirred at room temperature for 24 hours and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was suspended in 2N hydrochloric acid (50 mL) and stirred vigorously at room temperature. 2N aqueous sodium hydroxide solution (75 mL) was added to the resulting aqueous suspension to adjust the pH to 14. The mixture was extracted three times with ethyl acetate, and the combined organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / hexane) to obtain benzyl 4-({[2- (dimethylamino) ethyl] amino} methyl) piperidine-1-carboxylate (720 mg). To a solution of benzyl 4-({[2- (dimethylamino) ethyl] amino} methyl) piperidine-1-carboxylate (170 mg) in tetrahydrofuran (2.0 mL), add 3- (4-fluoro-3-methylphenyl)- 5-Methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylic acid (80 mg), pyridine (0.50 mL) and HATU (150 mg) were added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 1 hr. The reaction mixture was cooled to room temperature, suspended in ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure. The residue was suspended in diethyl ether, 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution (0.5 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature. The precipitated solid was collected by filtration and washed with diethyl ether to give the title compound (66 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 602.3.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ0.55-1.14 (2H, m), 1.13-1.45 (2H, m), 1.66 (1H, brs), 2.06-2.36 (3H, m), 2.56- 2.92 (8H, m), 2.99-3.35 (4H, m), 3.44-3.73 (2H, m), 3.79 (3H, d, J = 4.5 Hz), 3.83-4.01 (2H, m), 4.93-5.17 ( 2H, m), 6.37-6.69 (1H, m), 6.99-7.23 (1H, m), 7.21-7.43 (8H, m), 7.43-7.72 (1H, m), 9.73-10.76 (1H, m).
実施例29
エチル (3,4-ジクロロフェニル)([2-(ジメチルアミノ)エチル]{[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)アセタート
A) エチル (3,4-ジクロロフェニル){[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}アセタート
　エチル(3,4-ジクロロフェニル)(オキソ)アセタート (3.0 g) のエタノール (20 mL) 溶液へ、酢酸 (1.4 mL) 次いでN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(1.5 mL) を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物にメタノール (15 mL) を加え、0℃で水素化ホウ素ナトリウム (690 mg) を加えた。反応混合物を0℃で1時間、室温で30分間攪拌した。反応混合物に水 (10 mL) を加えた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を2N塩酸 (30 mL) に懸濁し、室温で激しく攪拌した。得られた水性懸濁液を酢酸エチルとn-ヘキサンの混合溶媒 (1 : 1)で洗浄後、2N水酸化ナトリウム水溶液 (30 mL) および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (10 mL) を加え、pHを9に調整した。酢酸エチルで3回抽出し、あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を冷凍庫で3日間静置した後、固形物から分離した油状物のみを採取し、標題化合物 (210 mg) を得た。得られた標題化合物はこれ以上の精製操作を行なわず、次の反応に用いた。
MS (ESI+): [M+H]+ 319.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.19-1.26 (3H, m), 2.27 (6H, s), 2.45-2.64 (4H, m), 4.10-4.25 (2H, m), 4.33 (1H, s), 7.24 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.39-7.43 (1H, m), 7.52 (1H, d, J = 1.9 Hz). Example 29
Ethyl (3,4-dichlorophenyl) ([2- (dimethylamino) ethyl] {[3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridin-2-yl] Carbonyl} amino) acetate
A) Ethyl (3,4-dichlorophenyl) {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} acetate To a solution of ethyl (3,4-dichlorophenyl) (oxo) acetate (3.0 g) in ethanol (20 mL), acetic acid ( 1.4 mL) N, N-dimethylethane-1,2-diamine (1.5 mL) was then added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Methanol (15 mL) was added to the reaction mixture, and sodium borohydride (690 mg) was added at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour and at room temperature for 30 minutes. Water (10 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was suspended in 2N hydrochloric acid (30 mL) and stirred vigorously at room temperature. After washing the resulting aqueous suspension with a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane (1: 1), 2N aqueous sodium hydroxide solution (30 mL) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (10 mL) were added to adjust the pH. Adjusted to 9. The mixture was extracted three times with ethyl acetate, and the combined organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was allowed to stand in the freezer for 3 days, and then only the oil separated from the solid was collected to give the title compound (210 mg). The obtained title compound was used in the next reaction without further purification.
MS (ESI +): [M + H] + 319.1.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ1.19-1.26 (3H, m), 2.27 (6H, s), 2.45-2.64 (4H, m), 4.10-4.25 (2H, m), 4.33 (1H, s), 7.24 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.39-7.43 (1H, m), 7.52 (1H, d, J = 1.9 Hz).
B) エチル (3,4-ジクロロフェニル)([2-(ジメチルアミノ)エチル]{[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)アセタート
　エチル (3,4-ジクロロフェニル){[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}アセタートを用いて、実施例20の工程Cと同様の方法により、標題化合物 (270 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 601.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.19-1.29 (3H, m), 1.94-2.07 (6H, m), 2.07-2.14 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.40-2.59 (1H, m), 3.06-3.72 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.13-4.22 (2H, m), 5.69 (1H, s), 6.00-6.08 (1H, m), 6.95-7.05 (1H, m), 7.13-7.25 (3H, m), 7.27-7.45 (4H, m). B) Ethyl (3,4-dichlorophenyl) ([2- (dimethylamino) ethyl] {[3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2- Yl] carbonyl} amino) acetate ethyl (3,4-dichlorophenyl) {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} acetate in the same manner as in Example 20, Step C to give the title compound (270 mg) Got.
MS (ESI +): [M + H] + 601.2.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ1.19-1.29 (3H, m), 1.94-2.07 (6H, m), 2.07-2.14 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.40-2.59 ( 1H, m), 3.06-3.72 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.13-4.22 (2H, m), 5.69 (1H, s), 6.00-6.08 (1H, m), 6.95-7.05 ( 1H, m), 7.13-7.25 (3H, m), 7.27-7.45 (4H, m).
実施例30
N-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　エチル (3,4-ジクロロフェニル)([2-(ジメチルアミノ)エチル]{[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)アセタート (150 mg) のエタノール/テトラヒドロフラン (2 : 1, 4.0 mL) 溶液へ、塩化カルシウム (63 mg) を加え、次いで0℃で水素化ホウ素ナトリウム (39 mg) を加えた。反応混合物を室温で20分間、0℃で40分間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、水層を酢酸エチルで3回抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製後、さらにHPLC (C18、移動相: 水/アセトニトリル (0.1% トリフルオロ酢酸含有系)) にて分取した。得られた画分を減圧下で濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物 (42 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 559.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.23 (6H, s), 2.27 (3H, s), 2.81-3.20 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.72-3.80 (2H, m), 3.81-4.02 (2H, m), 5.43 (1H, dd, J = 8.9, 4.3 Hz), 6.00 (1H, dd, J = 7.2, 0.9 Hz), 6.92-7.09 (3H, m), 7.16-7.24 (3H, m), 7.28-7.36 (2H, m). Example 30
N- [1- (3,4-Dichlorophenyl) -2-hydroxyethyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1 , 2-a] pyridine-2-carboxamidoethyl (3,4-dichlorophenyl) ([2- (dimethylamino) ethyl] {[3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1, To a solution of 2-a] pyridin-2-yl] carbonyl} amino) acetate (150 mg) in ethanol / tetrahydrofuran (2: 1, 4.0 mL) was added calcium chloride (63 mg), then borohydride at 0 ° C. Sodium (39 mg) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 minutes and at 0 ° C. for 40 minutes. Ethyl acetate and water were added to the reaction mixture, and the aqueous layer was extracted 3 times with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane), and further fractionated by HPLC (C18, mobile phase: water / acetonitrile (containing 0.1% trifluoroacetic acid)). The obtained fraction was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, extracted with ethyl acetate, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (42 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 559.2.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.23 (6H, s), 2.27 (3H, s), 2.81-3.20 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.72-3.80 (2H, m), 3.81-4.02 (2H, m), 5.43 (1H, dd, J = 8.9, 4.3 Hz), 6.00 (1H, dd, J = 7.2, 0.9 Hz), 6.92-7.09 (3H, m), 7.16-7.24 ( 3H, m), 7.28-7.36 (2H, m).
実施例31
エチル 3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-([2-(ジメチルアミノ)エチル]{[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)プロパノアート
A) エチル 3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}プロパノアート
　エチル3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-オキソプロパノアートを用いて、実施例29の工程Aと同様の方法により、標題化合物 (84 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 333.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.20 (6H, s), 2.39-2.75 (6H, m), 4.02 (1H, dd, J = 7.7, 6.0 Hz), 4.10 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.47 (1H, d, J = 1.9 Hz). Example 31
Ethyl 3- (3,4-dichlorophenyl) -3-([2- (dimethylamino) ethyl] {[3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine -2-yl] carbonyl} amino) propanoate
A) Ethyl 3- (3,4-dichlorophenyl) -3-{[2- (dimethylamino) ethyl] amino} propanoate Conducted using ethyl 3- (3,4-dichlorophenyl) -3-oxopropanoate In the same manner as in Step A of Example 29, the title compound (84 mg) was obtained.
MS (ESI +): [M + H] + 333.1.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.20 (6H, s), 2.39-2.75 (6H, m), 4.02 (1H, dd, J = 7.7, 6.0 Hz), 4.10 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.47 (1H, d, J = 1.9 Hz).
B) エチル 3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-([2-(ジメチルアミノ)エチル]{[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)プロパノアート
　エチル 3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}プロパノアートを用いて、実施例20の工程Cと同様の方法により、標題化合物 (270 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 615.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.08-1.22 (3H, m), 1.91-2.05 (3H, m), 2.11-2.31 (6H, m), 2.31-2.52 (2H, m), 2.89-3.50 (4H, m), 3.75-3.77 (3H, m), 3.94-4.15 (2H, m), 5.47-5.70 (1H, m), 5.99-6.09 (1H, m), 7.00 (1H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.17-7.25 (2H, m), 7.27-7.42 (4H, m). B) Ethyl 3- (3,4-dichlorophenyl) -3-([2- (dimethylamino) ethyl] {[3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a ] Pyridin-2-yl] carbonyl} amino) propanoate ethyl Similar to Step C of Example 20 using 3- (3,4-dichlorophenyl) -3-{[2- (dimethylamino) ethyl] amino} propanoate By the method, the title compound (270 mg) was obtained.
MS (ESI +): [M + H] + 615.2.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.08-1.22 (3H, m), 1.91-2.05 (3H, m), 2.11-2.31 (6H, m), 2.31-2.52 (2H, m), 2.89-3.50 (4H, m), 3.75-3.77 (3H, m), 3.94-4.15 (2H, m), 5.47-5.70 (1H, m), 5.99-6.09 (1H, m), 7.00 (1H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.17-7.25 (2H, m), 7.27-7.42 (4H, m).
実施例32
N-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-2-オキソエチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
A) 2-(3,4-ジクロロフェニル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2-(メチルアミノ)アセトアミド
　メチル (3,4-ジクロロフェニル)(オキソ)アセタート (1.0 g) のメタノール (9.0 mL) 溶液へ、N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(0.56 mL)を加え、室温で3.5時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をエタノール (12 mL)に溶解させ、無水硫酸マグネシウム (2.6 g)、メチルアミン40%メタノール溶液 (3.5 g) を加えた。反応混合物を室温で7時間、80℃で13.5時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液に0℃で水素化ホウ素ナトリウム (250 mg) を加え、反応混合物を室温で24時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を2N塩酸 (15 mL) に懸濁し、室温で激しく攪拌した。得られた水性懸濁液を酢酸エチルで洗浄後、8N水酸化ナトリウム水溶液 (4.0 mL) を加え、pHを14に調整した。酢酸エチルで3回抽出し、あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物 (1.2 g)を得た。得られた標題化合物はこれ以上の精製操作を行なわず、次の反応に用いた。
MS (ESI+): [M+H]+ 304.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.23 (6H, s), 2.37-2.42 (2H, m), 2.42-2.44 (3H, m), 3.30-3.36 (2H, m), 4.01 (1H, s), 7.24 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.31-7.37 (1H, m), 7.38-7.42 (1H, m), 7.52 (1H, d, J = 2.1 Hz). Example 32
N- [1- (3,4-Dichlorophenyl) -2-{[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2-oxoethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy- N-methylimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide
A) 2- (3,4-Dichlorophenyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -2- (methylamino) acetamidomethyl (3,4-dichlorophenyl) (oxo) acetate (1.0 g) in methanol ( 9.0 mL) N, N-dimethylethane-1,2-diamine (0.56 mL) was added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in ethanol (12 mL), and anhydrous magnesium sulfate (2.6 g) and methylamine 40% methanol solution (3.5 g) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 7 hours and at 80 ° C. for 13.5 hours. Insoluble material was filtered off, sodium borohydride (250 mg) was added to the filtrate at 0 ° C., and the reaction mixture was stirred at room temperature for 24 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was suspended in 2N hydrochloric acid (15 mL) and stirred vigorously at room temperature. The obtained aqueous suspension was washed with ethyl acetate, and 8N aqueous sodium hydroxide solution (4.0 mL) was added to adjust the pH to 14. The mixture was extracted three times with ethyl acetate, and the combined organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (1.2 g). The obtained title compound was used in the next reaction without further purification.
MS (ESI +): [M + H] + 304.1.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.23 (6H, s), 2.37-2.42 (2H, m), 2.42-2.44 (3H, m), 3.30-3.36 (2H, m), 4.01 (1H, s ), 7.24 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.31-7.37 (1H, m), 7.38-7.42 (1H, m), 7.52 (1H, d, J = 2.1 Hz).
B) N-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-2-オキソエチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　2-(3,4-ジクロロフェニル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2-(メチルアミノ)アセトアミドを用いて、実施例20の工程Cと同様の方法により、標題化合物 (49 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 586.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.14-2.25 (3H, m), 2.30-2.34 (6H, m), 2.35-2.58 (2H, m), 2.75-2.93 (3H, m), 3.20-3.62 (2H, m), 3.71-3.79 (3H, m), 6.01-6.09 (1H, m), 6.14 (1H, s), 6.94-7.23 (4H, m), 7.27-7.42 (4H, m), 8.92 (1H, brs). B) N- [1- (3,4-Dichlorophenyl) -2-{[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2-oxoethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5- Methoxy-N-methylimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide with 2- (3,4-dichlorophenyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -2- (methylamino) acetamide In the same manner as in Step C of Example 20, the title compound (49 mg) was obtained.
MS (ESI +): [M + H] + 586.2.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ2.14-2.25 (3H, m), 2.30-2.34 (6H, m), 2.35-2.58 (2H, m), 2.75-2.93 (3H, m), 3.20- 3.62 (2H, m), 3.71-3.79 (3H, m), 6.01-6.09 (1H, m), 6.14 (1H, s), 6.94-7.23 (4H, m), 7.27-7.42 (4H, m), 8.92 (1H, brs).
実施例33
N-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(ジメチルアミノ)エチル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 3塩酸塩
A) 1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(ジメチルアミノ)エタノン
　2-ブロモ-1-(3,4-ジクロロフェニル)エタノン (5.6 g) のN,N-ジメチルホルムアミド (40 mL) 溶液へ、N-メチルメタンアミン塩酸塩 (3.4 g) および炭酸カリウム (8.0 g) を加え、0℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで昇温後、さらに4時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(100 mL)で希釈後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(10 mL)に懸濁後、再度不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、標題化合物 (2.6 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 232.0.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.24 (6H, s), 3.75 (2H, s), 7.79 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.1 Hz). Example 33
N- [1- (3,4-Dichlorophenyl) -2- (dimethylamino) ethyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy Imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide trihydrochloride
A) 1- (3,4-Dichlorophenyl) -2- (dimethylamino) ethanone To a solution of 2-bromo-1- (3,4-dichlorophenyl) ethanone (5.6 g) in N, N-dimethylformamide (40 mL) , N-methylmethanamine hydrochloride (3.4 g) and potassium carbonate (8.0 g) were added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hr. The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for an additional 4 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (100 mL), insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was suspended in ethyl acetate (10 mL), the insoluble material was again filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane) to obtain the title compound (2.6 g).
MS (ESI +): [M + H] + 232.0.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.24 (6H, s), 3.75 (2H, s), 7.79 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.1 Hz).
B) 1-(3,4-ジクロロフェニル)-N1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-N2,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン
　1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(ジメチルアミノ)エタノン(250 mg) のメタノール (2.2 mL) 溶液へ、酢酸(0.11 mL)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム (100 mg) およびN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(110 mg) を加え、40℃で18時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50 mL) を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、標題化合物 (68 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 304.1. B) 1- (3,4-dichlorophenyl) -N 1 - [2- (dimethylamino) ethyl] -N 2, N 2 - dimethyl-1,2-diamine 1- (3,4-dichlorophenyl) -2 To a solution of-(dimethylamino) ethanone (250 mg) in methanol (2.2 mL), acetic acid (0.11 mL), sodium cyanoborohydride (100 mg) and N, N-dimethylethane-1,2-diamine (110 mg ) Was added and stirred at 40 ° C. for 18 hours. After cooling the reaction mixture to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 mL) was added to the reaction mixture, the mixture was extracted with ethyl acetate, and the resulting organic layer was washed with saturated brine and then over anhydrous magnesium sulfate. Dried. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane) to give the title compound (68 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 304.1.
C) N-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(ジメチルアミノ)エチル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 3塩酸塩
　3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸(85 mg) のテトラヒドロフラン (2.5 mL) 溶液へ、1-(3,4-ジクロロフェニル)-N1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-N2,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン (68 mg)、トリエチルアミン (0.14 mL) およびHATU (125 mg) を加え、40℃で1時間攪拌した。反応混合物に3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸(15 mg) を加え、さらに40℃で30分攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50 mL) を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製後、さらにHPLC (C18、移動相: 水/アセトニトリル (0.1% トリフルオロ酢酸含有系)) にて分取した。得られた画分を減圧下で濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル (1.0 mL) に溶解後、4N塩化水素/酢酸エチル溶液 (1.0 mL) を加え、室温で30分攪拌した。得られた析出物を濾取後、ジエチルエーテルおよびn-ヘキサンで洗浄し、標題化合物 (60 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 586.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.15-2.32 (3H, m), 2.61-2.87 (9H, m), 3.03 (3H, brs), 3.07-3.29 (1H, m), 3.31-3.46 (1H, m), 3.48-3.67 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.01-4.41 (2H, m), 5.26-6.10 (1H, m), 6.27-6.64 (1H, m), 6.90-7.92 (8H, m), 9.48-10.85 (2H, m). C) N- [1- (3,4-Dichlorophenyl) -2- (dimethylamino) ethyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5 -Methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide trihydrochloride 3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylic acid (85 mg) in tetrahydrofuran (2.5 mL) solution of 1- (3,4-dichlorophenyl) -N 1 - [2- (dimethylamino) ethyl] -N 2, N 2 - dimethyl-1,2-diamine (68 mg), triethylamine (0.14 mL) and HATU (125 mg) were added, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 1 hour. 3- (4-Fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylic acid (15 mg) was added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred at 40 ° C. for 30 min. The reaction mixture was cooled to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 mL) was added to the reaction mixture, the mixture was extracted with ethyl acetate, and the resulting organic layer was washed with saturated brine and then over anhydrous magnesium sulfate. Dried. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane), and further fractionated by HPLC (C18, mobile phase: water / acetonitrile (containing 0.1% trifluoroacetic acid)). The obtained fraction was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (1.0 mL), 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution (1.0 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. The obtained precipitate was collected by filtration and washed with diethyl ether and n-hexane to give the title compound (60 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 586.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.15-2.32 (3H, m), 2.61-2.87 (9H, m), 3.03 (3H, brs), 3.07-3.29 (1H, m), 3.31-3.46 (1H, m), 3.48-3.67 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.01-4.41 (2H, m), 5.26-6.10 (1H, m), 6.27-6.64 (1H, m), 6.90 -7.92 (8H, m), 9.48-10.85 (2H, m).
実施例34
N-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
A) 1-(3,4-ジクロロフェニル)-N1,N2,N2-トリメチルエタン-1,2-ジアミン
　1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(ジメチルアミノ)エタノン(250 mg)のメタノール (2.2 mL) 溶液へ、40%メチルアミン メタノール溶液 (0.52 mL) およびチタニウム(IV) イソプロポキシド (0.61 mL) を加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム (90 mg) を加え、さらに室温で2時間攪拌した。反応混合物に水 (1.0 mL) を加え、不溶物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液と洗浄液をあわせた溶液を1N塩酸で抽出し、得られた水溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、pHを10に調整した。ジエチルエーテルで2回抽出し、あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、標題化合物 (223 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 247.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.13 (1H, dd, J = 12.3, 3.6 Hz), 2.25 (6H, s), 2.28 (3H, s), 2.43 (1H, dd, J = 12.2, 11.0 Hz), 3.51 (1H, dd, J = 10.8, 3.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.1 Hz). Example 34
N- [1- (3,4-Dichlorophenyl) -2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N-methylimidazo [1,2-a] Pyridine-2-carboxamide dihydrochloride
A) 1- (3,4-dichlorophenyl) -N 1 , N 2 , N 2 -trimethylethane-1,2-diamine 1- (3,4-dichlorophenyl) -2- (dimethylamino) ethanone (250 mg) 40% methylamine methanol solution (0.52 mL) and titanium (IV) isopropoxide (0.61 mL) were added to a methanol (2.2 mL) solution, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Sodium borohydride (90 mg) was added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred at room temperature for 2 hr. Water (1.0 mL) was added to the reaction mixture, the insoluble material was filtered off, and washed with diethyl ether. The combined solution of the filtrate and the washing solution was extracted with 1N hydrochloric acid, and 1N aqueous sodium hydroxide solution was added to the resulting aqueous solution to adjust the pH to 10. The mixture was extracted twice with diethyl ether, and the combined organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane) to give the title compound (223 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 247.1.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.13 (1H, dd, J = 12.3, 3.6 Hz), 2.25 (6H, s), 2.28 (3H, s), 2.43 (1H, dd, J = 12.2, 11.0 Hz), 3.51 (1H, dd, J = 10.8, 3.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.1 Hz).
B) N-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
　3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸(70 mg) のテトラヒドロフラン (2.0 mL) 溶液に1-(3,4-ジクロロフェニル)-N1,N2,N2-トリメチルエタン-1,2-ジアミン (50 mg)、トリエチルアミン (0.14 mL) およびHATU (99 mg) を加え、40℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50 mL) を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、目的物を含む画分を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル (1.0 mL) に溶解し、4N塩化水素/酢酸エチル溶液 (1.0 mL) を加え、室温下で攪拌した。その混合物をジエチルエーテル (5 mL) で希釈した後、析出した固体を濾取し、ジエチルエーテルおよびn-ヘキサンで順次洗浄し、標題化合物 (70 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 529.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.14-2.32 (3H, m), 2.64-2.78 (3H, m), 2.78-3.11 (6H, m), 3.58-3.73 (1H, m), 3.71-3.86 (3H, m), 4.09-4.20 (1H, m), 5.68-6.20 (1H, m), 6.36-6.80 (1H, m), 7.00-7.18 (2H, m), 7.21-7.55 (4H, m), 7.56-7.67 (1H, m), 7.68-7.84 (1H, m), 10.20 (1H, brs). B) N- [1- (3,4-Dichlorophenyl) -2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N-methylimidazo [1,2- a] Pyridine-2-carboxamide dihydrochloride 3- (4-Fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylic acid (70 mg) in tetrahydrofuran (2.0 mL) Add 1- (3,4-dichlorophenyl) -N 1 , N 2 , N 2 -trimethylethane-1,2-diamine (50 mg), triethylamine (0.14 mL) and HATU (99 mg) to the solution, For 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 mL) was added to the reaction mixture, the mixture was extracted with ethyl acetate, and the resulting organic layer was washed with saturated brine and then over anhydrous magnesium sulfate. Dried. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (1.0 mL), 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution (1.0 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature. The mixture was diluted with diethyl ether (5 mL), and the precipitated solid was collected by filtration and washed successively with diethyl ether and n-hexane to give the title compound (70 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 529.1.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.14-2.32 (3H, m), 2.64-2.78 (3H, m), 2.78-3.11 (6H, m), 3.58-3.73 (1H, m), 3.71 -3.86 (3H, m), 4.09-4.20 (1H, m), 5.68-6.20 (1H, m), 6.36-6.80 (1H, m), 7.00-7.18 (2H, m), 7.21-7.55 (4H, m), 7.56-7.67 (1H, m), 7.68-7.84 (1H, m), 10.20 (1H, brs).
実施例35
N-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
A) 1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン 塩酸塩
　1-(3,4-ジクロロフェニル)エタノン(3.8 g) のエタノール(12 mL) 懸濁液にN-メチルメタンアミン 塩酸塩(3.4 g)、ポリオキシメチレン (810 mg) および6N塩酸 (40 mL) を加え、95℃で18時間加熱還流した。反応混合物をアセトン (25 mL) で希釈後、不溶物を濾取した。得られた固体をアセトン (25 mL)で洗浄し、標題化合物 (3.7 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 246.0.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.80 (6H, s), 3.38 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.65 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.80 (1H, brs).  Example 35
N- [1- (3,4-Dichlorophenyl) -3- (dimethylamino) propyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N-methylimidazo [1,2-a] Pyridine-2-carboxamide dihydrochloride
A) 1- (3,4-Dichlorophenyl) -3- (dimethylamino) propan-1-one hydrochloride 1- (3,4-dichlorophenyl) ethanone (3.8 g) in ethanol (12 mL) suspension in N -Methylmethanamine hydrochloride (3.4 g), polyoxymethylene (810 mg) and 6N hydrochloric acid (40 mL) were added, and the mixture was heated to reflux at 95 ° C. for 18 hours. The reaction mixture was diluted with acetone (25 mL), and insoluble material was collected by filtration. The obtained solid was washed with acetone (25 mL) to obtain the title compound (3.7 g).
MS (ESI +): [M + H] + 246.0.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.80 (6H, s), 3.38 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.65 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.80 (1H, brs).
B) 1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン
　1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン 塩酸塩 (1.2 g) を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50 mL) に懸濁し、酢酸エチルで2回抽出し、あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物 (1.0 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 246.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.14 (6H, s), 2.58 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.17 (2H, t, J = 7.0 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.1 Hz).  B) 1- (3,4-Dichlorophenyl) -3- (dimethylamino) propan-1-one 1- (3,4-dichlorophenyl) -3- (dimethylamino) propan-1-one hydrochloride (1.2 g) Was suspended in a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 mL), extracted twice with ethyl acetate, and the combined organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (1.0 g).
MS (ESI +): [M + H] + 246.1.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.14 (6H, s), 2.58 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.17 (2H, t, J = 7.0 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.1 Hz).
C) 1-(3,4-ジクロロフェニル)-N1,N3,N3-トリメチルプロパン-1,3-ジアミン
　1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン (510 mg) のメタノール (2.0 mL) 溶液へ、40%メチルアミンメタノール溶液 (0.54 mL) およびチタニウム(IV)イソプロポキシド (0.61 mL) を加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム (90 mg) を加え、さらに室温で2時間攪拌した。反応混合物に水(1.0 mL) を加え、不溶物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液と洗浄液をあわせた溶液を1N塩酸で抽出し、得られた水溶液に8N水酸化ナトリウム水溶液を加え、pHを10に調整した。ジエチルエーテルで2回抽出し、あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物 (410 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.55-1.95 (2H, m), 2.06-2.33 (11H, m), 3.53 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.32-7.47 (2H, m). C) 1- (3,4-dichlorophenyl) -N 1 , N 3 , N 3 -trimethylpropane-1,3-diamine 1- (3,4-dichlorophenyl) -3- (dimethylamino) propan-1-one To a solution of (510 mg) in methanol (2.0 mL) were added 40% methylamine methanol solution (0.54 mL) and titanium (IV) isopropoxide (0.61 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Sodium borohydride (90 mg) was added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred at room temperature for 2 hr. Water (1.0 mL) was added to the reaction mixture, the insoluble material was filtered off, and washed with diethyl ether. The combined solution of the filtrate and the washing solution was extracted with 1N hydrochloric acid, and 8N aqueous sodium hydroxide solution was added to the resulting aqueous solution to adjust the pH to 10. The mixture was extracted twice with diethyl ether, and the combined organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (410 mg).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.55-1.95 (2H, m), 2.06-2.33 (11H, m), 3.53 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.2 , 2.0 Hz), 7.32-7.47 (2H, m).
D) N-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
　1-(3,4-ジクロロフェニル)-N1,N3,N3-トリメチルプロパン-1,3-ジアミンを用いて、実施例34の工程Bと同様の方法により標題化合物(57 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 543.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.23 (3H, s), 2.26-2.41 (2H, m), 2.53-2.67 (3H, m), 2.69-3.21 (8H, m), 3.72-3.81 (3H, m), 4.97-5.91 (1H, m), 6.11-6.78 (1H, m), 7.05-7.67 (8H, m), 9.79-10.72 (1H, m). D) N- [1- (3,4-Dichlorophenyl) -3- (dimethylamino) propyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N-methylimidazo [1,2- a] Pyridine-2-carboxamide dihydrochloride 1- (3,4-dichlorophenyl) -N 1 , N 3 , N 3 -trimethylpropane-1,3-diamine similar to step B in Example 34 The title compound (57 mg) was obtained by the method.
MS (ESI +): [M + H] + 543.1.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.23 (3H, s), 2.26-2.41 (2H, m), 2.53-2.67 (3H, m), 2.69-3.21 (8H, m), 3.72-3.81 (3H, m), 4.97-5.91 (1H, m), 6.11-6.78 (1H, m), 7.05-7.67 (8H, m), 9.79-10.72 (1H, m).
実施例36 
N-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 3塩酸塩
A) 1-(3,4-ジクロロフェニル)-N1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン
　N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミンを用いて、実施例35の工程Cと同様の方法により標題化合物 (490 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 318.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.08-1.29 (1H, m), 1.59-2.00 (4H, m), 2.04-2.71 (16H, m), 3.63 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.32-7.48 (1H, m). Example 36
N- [1- (3,4-Dichlorophenyl) -3- (dimethylamino) propyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy Imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide trihydrochloride
A) 1-(3,4-dichlorophenyl) -N 1 - [2- (dimethylamino) ethyl] -N 3, N 3 - dimethylpropane-1,3-diamine N, N-dimethyl-1,2 The title compound (490 mg) was obtained in the same manner as in Step C of Example 35 using diamine.
MS (ESI +): [M + H] + 318.1.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.08-1.29 (1H, m), 1.59-2.00 (4H, m), 2.04-2.71 (16H, m), 3.63 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.32-7.48 (1H, m).
B) N-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 3塩酸塩
　1-(3,4-ジクロロフェニル)-N1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンを用いて、実施例34の工程Bと同様の方法により標題化合物(47 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 600.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.22-2.30 (3H, m), 2.38-2.48 (1H, m), 2.53-2.58 (1H, m), 2.56-2.90 (12H, m), 2.90-3.33 (4H, m), 3.43-3.71 (2H, m), 3.77 (3H, s), 5.16-5.61 (1H, m), 6.31-6.72 (1H, m), 6.97-7.92 (8H, m), 10.20-11.31 (2H, m). B) N- [1- (3,4-Dichlorophenyl) -3- (dimethylamino) propyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5 - methoxy imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide trihydrochloride 1- (3,4-dichlorophenyl) -N 1 - [2-(dimethylamino) ethyl] -N 3, N 3 - dimethylpropane - The title compound (47 mg) was obtained in the same manner as in Step B of Example 34 using 1,3-diamine.
MS (ESI +): [M + H] + 600.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.22-2.30 (3H, m), 2.38-2.48 (1H, m), 2.53-2.58 (1H, m), 2.56-2.90 (12H, m), 2.90 -3.33 (4H, m), 3.43-3.71 (2H, m), 3.77 (3H, s), 5.16-5.61 (1H, m), 6.31-6.72 (1H, m), 6.97-7.92 (8H, m) , 10.20-11.31 (2H, m).
実施例37
N-(3,4-ジクロロベンジル)-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-[2-(メチルアミノ)エチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 塩酸塩
A) tert-ブチル{2-[(3,4-ジクロロベンジル){[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ]エチル}メチルカルバマート
　3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸(130 mg) のテトラヒドロフラン (2.0 mL) 溶液へ、tert-ブチル {2-[(3,4-ジクロロベンジル)アミノ]エチル}メチルカルバマート (150 mg)、ピリジン (0.60 mL) およびHATU (200 mg) を加え、70℃で30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルに懸濁後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、目的物を含む画分を減圧下で濃縮し、標題化合物 (260 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 615.5.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.05-1.44 (9H, m), 2.17-2.27 (3H, m), 2.57 (2H, brs), 2.63-2.80 (3H, m), 3.12-3.30 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.39-4.80 (2H, m), 6.36 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.00-7.46 (7H, m), 7.43-7.74 (1H, m). Example 37
N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N- [2- (methylamino) ethyl] imidazo [1,2-a] pyridine-2 -Carboxamide hydrochloride
A) tert-butyl {2-[(3,4-dichlorobenzyl) {[3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridin-2-yl] carbonyl } Amino] ethyl} methylcarbamate To a solution of 3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylic acid (130 mg) in tetrahydrofuran (2.0 mL) , Tert-butyl {2-[(3,4-dichlorobenzyl) amino] ethyl} methylcarbamate (150 mg), pyridine (0.60 mL) and HATU (200 mg) were added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 30 min. The reaction mixture was cooled to room temperature, suspended in ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure to give the title compound (260 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 615.5.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.05-1.44 (9H, m), 2.17-2.27 (3H, m), 2.57 (2H, brs), 2.63-2.80 (3H, m), 3.12-3.30 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.39-4.80 (2H, m), 6.36 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.00-7.46 (7H, m), 7.43-7.74 (1H, m ).
B) N-(3,4-ジクロロベンジル)-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-[2-(メチルアミノ)エチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 塩酸塩
　tert-ブチル{2-[(3,4-ジクロロベンジル){[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ]エチル}メチルカルバマート (230 mg) を4℃でトリフルオロ酢酸 (3.0 mL) に溶解し、同温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に4N塩化水素/酢酸エチル溶液 (0.5 mL) およびジエチルエーテル (5.0 mL) を加え、室温下で攪拌した。析出した固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物 (210 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 515.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.24 (3H, brs), 2.55 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.79-3.28 (2H, m), 3.50 (2H, brs), 3.77 (3H, d, J = 5.3 Hz), 4.61 (2H, brs), 6.46 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.01-7.41 (6H, m), 7.41-7.73 (2H, m), 8.40-8.97 (2H, m). B) N- (3,4-Dichlorobenzyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N- [2- (methylamino) ethyl] imidazo [1,2-a] pyridine -2-carboxamide hydrochloride tert-butyl {2-[(3,4-dichlorobenzyl) {[3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2 -Il] carbonyl} amino] ethyl} methylcarbamate (230 mg) was dissolved in trifluoroacetic acid (3.0 mL) at 4 ° C. and stirred at the same temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution (0.5 mL) and diethyl ether (5.0 mL) were added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature. The precipitated solid was collected by filtration and washed with diethyl ether to obtain the title compound (210 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 515.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.24 (3H, brs), 2.55 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.79-3.28 (2H, m), 3.50 (2H, brs), 3.77 ( 3H, d, J = 5.3 Hz), 4.61 (2H, brs), 6.46 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.01-7.41 (6H, m), 7.41-7.73 (2H, m), 8.40-8.97 (2H, m).
実施例38
N-(3,4-ジクロロベンジル)-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-N-{2-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]エチル}-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 塩酸塩
　N-(3,4-ジクロロベンジル)-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-[2-(メチルアミノ)エチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 塩酸塩 (300 mg) のテトラヒドロフラン (6.0 mL) 溶液へ、2-ブロモエタノール (0.24 mL) およびトリエチルアミン (0.40 mL) を加え、55℃で20時間攪拌し、その後、室温で2日間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製後、さらにHPLC (C18、移動相: 水/アセトニトリル (0.1% トリフルオロ酢酸含有系)) にて分取した。得られた画分を減圧下で濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル (10 mL) に懸濁後、4N塩化水素/酢酸エチル溶液 (0.5 mL) を加え、攪拌した。得られた析出物を濾取後、ジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物 (52 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 559.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.24 (3H, d, J = 4.9 Hz), 2.61-2.84 (3H, m), 2.93-3.33 (3H, m), 3.43-3.76 (5H, m), 3.78 (3H, s), 4.46-4.72 (2H, m), 6.44-6.65 (1H, m), 6.96-7.47 (6H, m), 7.45-7.65 (2H, m), 9.88-10.75 (1H, m). Example 38
N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -N- {2-[(2-hydroxyethyl) (methyl) amino] ethyl} -5-methoxyimidazo [1 , 2-a] pyridine-2-carboxamide hydrochloride N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N- [2- (methylamino) ethyl ] To a solution of imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide hydrochloride (300 mg) in tetrahydrofuran (6.0 mL) was added 2-bromoethanol (0.24 mL) and triethylamine (0.40 mL). The mixture was stirred for an hour and then at room temperature for 2 days. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, methanol / ethyl acetate), and further fractionated by HPLC (C18, mobile phase: water / acetonitrile (containing 0.1% trifluoroacetic acid)). The obtained fraction was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The residue was suspended in diethyl ether (10 mL), 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution (0.5 mL) was added, and the mixture was stirred. The obtained precipitate was collected by filtration and washed with diethyl ether to give the title compound (52 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 559.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.24 (3H, d, J = 4.9 Hz), 2.61-2.84 (3H, m), 2.93-3.33 (3H, m), 3.43-3.76 (5H, m ), 3.78 (3H, s), 4.46-4.72 (2H, m), 6.44-6.65 (1H, m), 6.96-7.47 (6H, m), 7.45-7.65 (2H, m), 9.88-10.75 (1H , m).
実施例39
N-(3,4-ジクロロベンジル)-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-N-{2-[(1H-イミダゾール-4-イルメチル)(メチル)アミノ]エチル}-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
　N-(3,4-ジクロロベンジル)-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-[2-(メチルアミノ)エチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 塩酸塩 (55 mg) のテトラヒドロフラン (3.0 mL) 溶液へ、1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド (18 mL) および酢酸 (0.30 mL) を加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物へ、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム (60 mg) を加え、室温でさらに14時間攪拌した。反応混合物へ2N塩酸 (2.0 mL) を加え、室温で攪拌し、その後、8N水酸化ナトリウム水溶液 (4.0 mL) を加え、pHを14に調整した。その混合物を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製し、得られた画分を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル (10 mL) に懸濁後、4N塩化水素/酢酸エチル溶液 (0.5 mL) を加え、攪拌した。得られた析出物を濾取後、ジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物 (16 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 595.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.23 (3H, s), 2.58-2.77 (3H, m), 3.18 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.43-3.57 (1H, m), 3.66 (2H, brs), 3.76 (3H, d, J = 4.8 Hz), 4.34-4.70 (4H, m), 6.47 (1H, dd, J = 7.5, 4.2 Hz), 6.99-7.41 (6H, m), 7.42-7.52 (1H, m), 7.56 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.82 (1H, d, J = 3.3 Hz), 9.03 (1H, d, J = 7.5 Hz), 14.30 (1H, s). Example 39
N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -N- {2-[(1H-imidazol-4-ylmethyl) (methyl) amino] ethyl} -5-methoxy Imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N- [2- ( To a solution of (methylamino) ethyl] imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide hydrochloride (55 mg) in tetrahydrofuran (3.0 mL), add 1H-imidazole-4-carbaldehyde (18 mL) and acetic acid (0.30 mL). ) Was added and stirred at room temperature for 30 minutes. To the reaction mixture was added sodium triacetoxyborohydride (60 mg), and the mixture was further stirred at room temperature for 14 hours. 2N Hydrochloric acid (2.0 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature, and then 8N aqueous sodium hydroxide solution (4.0 mL) was added to adjust the pH to 14. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the obtained organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, methanol / ethyl acetate), and the obtained fraction was concentrated under reduced pressure. The residue was suspended in diethyl ether (10 mL), 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution (0.5 mL) was added, and the mixture was stirred. The obtained precipitate was collected by filtration and washed with diethyl ether to give the title compound (16 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 595.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.23 (3H, s), 2.58-2.77 (3H, m), 3.18 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.43-3.57 (1H, m), 3.66 (2H, brs), 3.76 (3H, d, J = 4.8 Hz), 4.34-4.70 (4H, m), 6.47 (1H, dd, J = 7.5, 4.2 Hz), 6.99-7.41 (6H, m) , 7.42-7.52 (1H, m), 7.56 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.82 (1H, d, J = 3.3 Hz), 9.03 (1H, d, J = 7.5 Hz), 14.30 (1H, s).
実施例40
N-(3,4-ジクロロベンジル)-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-N-(2-{[3-(1H-イミダゾール-1-イル)ベンジル](メチル)アミノ}エチル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
　3-(1H-イミダゾール-1-イル)ベンズアルデヒドを用いて、実施例39と同様の方法により、標題化合物 (26 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 671.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.13-2.26 (3H, m), 2.67 (3H, d, J = 12.3 Hz), 3.17 (1H, brs), 3.51 (2H, brs), 3.76 (5H, d, J = 4.0 Hz), 4.39-4.49 (2H, m), 4.49-4.67 (2H, m), 6.44 (1H, dd, J = 7.9, 3.4 Hz), 6.95-7.49 (7H, m), 7.53 (1H, dd, J = 8.1, 4.7 Hz), 7.70 (2H, d, J = 11.1 Hz), 7.84-8.02 (2H, m), 8.21 (1H, s), 8.31 (1H, dd, J = 7.9, 1.7 Hz), 9.72 (1H, s), 10.90-11.96 (1H, m). Example 40
N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -N- (2-{[3- (1H-imidazol-1-yl) benzyl] (methyl) amino} ethyl ) -5-Methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride The title compound (26) was prepared in the same manner as in Example 39 using 3- (1H-imidazol-1-yl) benzaldehyde. mg).
MS (ESI +): [M + H] + 671.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ2.13-2.26 (3H, m), 2.67 (3H, d, J = 12.3 Hz), 3.17 (1H, brs), 3.51 (2H, brs), 3.76 (5H, d, J = 4.0 Hz), 4.39-4.49 (2H, m), 4.49-4.67 (2H, m), 6.44 (1H, dd, J = 7.9, 3.4 Hz), 6.95-7.49 (7H, m ), 7.53 (1H, dd, J = 8.1, 4.7 Hz), 7.70 (2H, d, J = 11.1 Hz), 7.84-8.02 (2H, m), 8.21 (1H, s), 8.31 (1H, dd, J = 7.9, 1.7 Hz), 9.72 (1H, s), 10.90-11.96 (1H, m).
実施例41
N-(3,4-ジクロロベンジル)-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-N-{2-[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)(メチル)アミノ]エチル}-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
A) N-(3,4-ジクロロベンジル)-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-[2-(メチルアミノ)エチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　tert-ブチル{2-[(3,4-ジクロロベンジル){[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ]エチル}メチルカルバマート (850 mg) を0℃でトリフルオロ酢酸 (10 mL) に溶解し、室温で0.5時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に0.5N 水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物 (700 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 515.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.21-2.41 (6H, m), 2.56-2.79 (2H, m), 3.33-3.50 (2H, m), 3.69-3.78 (3H, m), 4.61-4.71 (2H, m), 5.97-6.08 (1H, m), 6.84-7.35 (8H, m). Example 41
N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -N- {2-[(1H-imidazol-2-ylmethyl) (methyl) amino] ethyl} -5-methoxy Imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride
A) N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N- [2- (methylamino) ethyl] imidazo [1,2-a] pyridine -2-carboxamide tert-butyl {2-[(3,4-dichlorobenzyl) {[3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridin-2-yl ] Carbonyl} amino] ethyl} methylcarbamate (850 mg) was dissolved in trifluoroacetic acid (10 mL) at 0 ° C. and stirred at room temperature for 0.5 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 0.5N aqueous sodium hydroxide solution was added to the residue, and the mixture was extracted twice with diethyl ether. The obtained organic layer was washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (700 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 515.1.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.21-2.41 (6H, m), 2.56-2.79 (2H, m), 3.33-3.50 (2H, m), 3.69-3.78 (3H, m), 4.61-4.71 (2H, m), 5.97-6.08 (1H, m), 6.84-7.35 (8H, m).
B) N-(3,4-ジクロロベンジル)-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-N-{2-[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)(メチル)アミノ]エチル}-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
　N-(3,4-ジクロロベンジル)-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-[2-(メチルアミノ)エチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド (40 mg) のテトラヒドロフラン (3.0 mL) 溶液へ、1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド (30 mg)、1-メチルピロリジン-2-オン (0.30 mL) および酢酸 (0.60 mL) を加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物へ、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム (50 mg) を加え、室温でさらに20時間攪拌した。反応混合物へ2N塩酸 (3.0 mL) を加え、室温で攪拌し、その後、8N水酸化ナトリウム水溶液 (6.0 mL) を加え、pHを14に調整した。その混合物を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をHPLC (C18、移動相: 水/アセトニトリル (0.1% トリフルオロ酢酸含有系)) にて分取し、得られた画分を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル (10 mL) に懸濁後、4N塩化水素/酢酸エチル溶液 (0.5 mL) を加え、攪拌した。懸濁液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をテトラヒドロフランで希釈し、室温で攪拌した。得られた析出物を濾取後、ジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物 (24 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 595.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.23 (3H, brs), 2.43 (2H, s), 2.56 (1H, brs), 2.89-3.29 (2H, m), 3.43-3.67 (2H, m), 3.78 (3H, d, J = 4.0 Hz), 4.19-4.44 (3H, m), 4.60 (2H, brs), 6.46-6.64 (1H, m), 7.00-7.43 (6H, m), 7.46-7.64 (2H, m), 7.70 (2H, s). B) N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -N- {2-[(1H-imidazol-2-ylmethyl) (methyl) amino] ethyl} -5 -Methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N- [2 To a solution of-(methylamino) ethyl] imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide (40 mg) in tetrahydrofuran (3.0 mL), 1H-imidazole-2-carbaldehyde (30 mg), 1-methylpyrrolidine 2-one (0.30 mL) and acetic acid (0.60 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. To the reaction mixture was added sodium triacetoxyborohydride (50 mg), and the mixture was further stirred at room temperature for 20 hours. 2N Hydrochloric acid (3.0 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature, and then 8N aqueous sodium hydroxide solution (6.0 mL) was added to adjust the pH to 14. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the obtained organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was separated by HPLC (C18, mobile phase: water / acetonitrile (containing 0.1% trifluoroacetic acid)), the obtained fraction was concentrated under reduced pressure, and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue. Extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was suspended in diethyl ether (10 mL), 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution (0.5 mL) was added, and the mixture was stirred. The suspension was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was diluted with tetrahydrofuran and stirred at room temperature. The obtained precipitate was collected by filtration and washed with diethyl ether to give the title compound (24 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 595.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.23 (3H, brs), 2.43 (2H, s), 2.56 (1H, brs), 2.89-3.29 (2H, m), 3.43-3.67 (2H, m ), 3.78 (3H, d, J = 4.0 Hz), 4.19-4.44 (3H, m), 4.60 (2H, brs), 6.46-6.64 (1H, m), 7.00-7.43 (6H, m), 7.46- 7.64 (2H, m), 7.70 (2H, s).
実施例42
N-(3,4-ジクロロベンジル)-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-(2-{メチル[(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]アミノ}エチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
　N-(3,4-ジクロロベンジル)-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-[2-(メチルアミノ)エチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド (40 mg) のテトラヒドロフラン (3.0 mL) 溶液へ、2-メチル-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド (17 mg) および酢酸 (0.30 mL) を加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物へ、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム (50 mg) を加え、室温でさらに20時間攪拌した。反応混合物へ2N塩酸 (3.0 mL) を加え、室温で攪拌し、その後、8N水酸化ナトリウム水溶液 (6.0 mL) を加え、pHを14に調整した。その混合物を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、目的物を含む画分を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル (10 mL) に懸濁後、4N塩化水素/酢酸エチル溶液 (0.5 mL) を加え、攪拌した。得られた析出物を濾取後、ジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物 (39 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 609.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.18-2.27 (3H, m), 2.58 (3H, s), 2.69 (3H, d, J = 12.8 Hz), 3.20 (1H, brs), 3.45-3.56 (1H, m), 3.70 (2H, brs), 3.76 (3H, d, J = 6.0 Hz), 4.38 (2H, brs), 4.56-4.69 (2H, m), 6.45 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.08-7.40 (6H, m), 7.41-7.52 (1H, m), 7.56 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.5 Hz), 14.37 (1H, brs). Example 42
N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N- (2- {methyl [(2-methyl-1H-imidazol-4-yl) methyl ] Amino} ethyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N To a solution of-[2- (methylamino) ethyl] imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide (40 mg) in tetrahydrofuran (3.0 mL) was added 2-methyl-1H-imidazole-4-carbaldehyde (17 mg) and acetic acid (0.30 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. To the reaction mixture was added sodium triacetoxyborohydride (50 mg), and the mixture was further stirred at room temperature for 20 hours. 2N Hydrochloric acid (3.0 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature, and then 8N aqueous sodium hydroxide solution (6.0 mL) was added to adjust the pH to 14. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the obtained organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure. The residue was suspended in diethyl ether (10 mL), 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution (0.5 mL) was added, and the mixture was stirred. The obtained precipitate was collected by filtration and washed with diethyl ether to give the title compound (39 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 609.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ2.18-2.27 (3H, m), 2.58 (3H, s), 2.69 (3H, d, J = 12.8 Hz), 3.20 (1H, brs), 3.45 -3.56 (1H, m), 3.70 (2H, brs), 3.76 (3H, d, J = 6.0 Hz), 4.38 (2H, brs), 4.56-4.69 (2H, m), 6.45 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.08-7.40 (6H, m), 7.41-7.52 (1H, m), 7.56 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.5 Hz), 14.37 (1H , brs).
実施例43
メチル N-{2-[(3,4-ジクロロベンジル){[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ]エチル}-N-メチル-beta-アラニナート 塩酸塩
　N-(3,4-ジクロロベンジル)-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-[2-(メチルアミノ)エチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド (51 mg)、メチル プロパ-2-エノアート (0.1 mL) のメタノール (0.5 mL) 溶液を60℃で1時間攪拌した。反応混合物へ、メチル プロパ-2-エノアート (0.4 mL) を加え、60℃でさらに5時間攪拌した。反応混合物へ、DBU (10 mg) を加え、60℃でさらに2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、目的物を含む画分を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル (4 mL) に溶解後、4N塩化水素/酢酸エチル溶液 (0.1 mL) を加えた。得られた析出物を濾取後、ジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物 (42 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 601.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.19-2.29 (3H, m), 2.69-2.79 (3H, m), 2.81-2.93 (2H, m), 3.08-3.71 (9H, m), 3.74-3.81 (3H, m), 4.62 (2H, s), 6.44-6.55 (1H, m), 7.08-7.42 (6H, m), 7.45-7.61 (2H, m), 10.20-10.87 (1H, m). Example 43
Methyl N- {2-[(3,4-dichlorobenzyl) {[3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridin-2-yl] carbonyl} amino ] Ethyl} -N-methyl-beta-alaninate hydrochloride N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N- [2- (methylamino) A solution of ethyl] imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide (51 mg) and methyl prop-2-enoate (0.1 mL) in methanol (0.5 mL) was stirred at 60 ° C. for 1 hour. Methyl prop-2-enoate (0.4 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred at 60 ° C. for 5 hours. DBU (10 mg) was added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred at 60 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in diethyl ether (4 mL), and 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution (0.1 mL) was added. The obtained precipitate was collected by filtration and washed with diethyl ether to give the title compound (42 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 601.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.19-2.29 (3H, m), 2.69-2.79 (3H, m), 2.81-2.93 (2H, m), 3.08-3.71 (9H, m), 3.74 -3.81 (3H, m), 4.62 (2H, s), 6.44-6.55 (1H, m), 7.08-7.42 (6H, m), 7.45-7.61 (2H, m), 10.20-10.87 (1H, m) .
実施例44
N-{2-[(2-シアノエチル)(メチル)アミノ]エチル}-N-(3,4-ジクロロベンジル)-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 塩酸塩
　2-プロペンニトリルを用いて、実施例43と同様の方法により、標題化合物 (46 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 568.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.20-2.28 (3H, m), 2.71-2.82 (3H, m), 3.03-3.72 (8H, m), 3.73-3.81 (3H, m), 4.61 (2H, s), 6.45-6.53 (1H, m), 7.09-7.60 (8H, m). Example 44
N- {2-[(2-cyanoethyl) (methyl) amino] ethyl} -N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1, 2-a] pyridine-2-carboxamide hydrochloride In the same manner as in Example 43 using 2-propenenitrile, the title compound (46 mg) was obtained.
MS (ESI +): [M + H] + 568.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.20-2.28 (3H, m), 2.71-2.82 (3H, m), 3.03-3.72 (8H, m), 3.73-3.81 (3H, m), 4.61 (2H, s), 6.45-6.53 (1H, m), 7.09-7.60 (8H, m).
実施例45
5-アミノ-N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
A) tert-ブチル(6-アミノピリジン-2-イル)カルバマート
　ピリジン-2,6-ジアミン (3.27 g)、ジ-tert-ブチル ジカルボナート (6.55 g)、テトラヒドロフラン (100 mL) の混合物を70℃で9時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、標題化合物 (3.33 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.51 (9H, s), 4.30 (2H, brs), 6.16 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.11-7.29 (2H, m), 7.41 (1H, t, J = 7.9 Hz). Example 45
5-Amino-N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2 -Carboxamide dihydrochloride
A) A mixture of tert-butyl (6-aminopyridin-2-yl) carbamate pyridine-2,6-diamine (3.27 g), di-tert-butyl dicarbonate (6.55 g) and tetrahydrofuran (100 mL) at 70 ° C. Stir for 9 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane) to obtain the title compound (3.33 g).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.51 (9H, s), 4.30 (2H, brs), 6.16 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.11-7.29 (2H, m), 7.41 (1H, t, J = 7.9 Hz).
B) メチル 5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラートおよびエチル 5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラートの混合物
　4-フルオロ-3-メチルベンズアルデヒド (691 mg)、メチル ジクロロアセタート (858 mg)、テトラヒドロフラン (15 mL) の混合物を-78℃まで冷却した。冷却した反応混合物へ、ナトリウムメトキシド (324 mg) を加え、室温で0.5時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルおよびジエチルエーテル (1:1) の混合溶媒で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた油状物、tert-ブチル (6-アミノピリジン-2-イル)カルバマート (1.05 g)、エタノール (20 mL) の混合物を攪拌下で4時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下で濃縮し、残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、標題化合物 (514 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 400.2, 414.2. B) Methyl 5-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate and ethyl 5-[(tert-butoxy Carbonyl) amino] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate mixture 4-fluoro-3-methylbenzaldehyde (691 mg), methyl dichloroacetate A mixture of (858 mg) and tetrahydrofuran (15 mL) was cooled to -78 ° C. Sodium methoxide (324 mg) was added to the cooled reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 0.5 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with a mixed solvent of ethyl acetate and diethyl ether (1: 1). The obtained organic layer was washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. A mixture of the obtained oil, tert-butyl (6-aminopyridin-2-yl) carbamate (1.05 g), and ethanol (20 mL) was heated to reflux with stirring for 4 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, concentrated under reduced pressure, an aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane) to give the title compound (514 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 400.2, 414.2.
C) tert-ブチル[2-{(3,4-ジクロロベンジル)[2-(ジメチルアミノ)エチル]カルバモイル}-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル]カルバマート
　メチル 5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラートおよびエチル 5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラートの混合物 (202 mg)、1N 水酸化ナトリウム水溶液 (1 mL)、テトラヒドロフラン (2 mL)およびメタノール (2 mL) の混合物を室温で終夜、50℃で3時間攪拌した。反応混合物に1N塩酸(1 mL) および水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣、N'-(3,4-ジクロロベンジル)-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン (124 mg)、HATU (228 mg)、ピリジン (0.5 mL)、テトラヒドロフラン (3 mL) の混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、目的物を含む画分を減圧下で濃縮した。得られた固体を酢酸エチルおよびn-ヘキサンの混合溶媒を用いて洗浄し、標題化合物 (210 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08-1.20 (9H, m), 1.80-2.11 (6H, m), 2.16-2.31 (5H, m), 3.31-3.41 (2H, m), 4.35-4.72 (2H, m), 6.71-6.81 (1H, m), 7.04-7.42 (6H, m), 7.46-7.67 (2H, m), 9.13 (1H, brs). C) tert-butyl [2-{(3,4-dichlorobenzyl) [2- (dimethylamino) ethyl] carbamoyl} -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyridine -5-yl] carbamate methyl 5-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate and ethyl 5- [ (tert-Butoxycarbonyl) amino] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate mixture (202 mg), 1N aqueous sodium hydroxide solution (1 mL ), Tetrahydrofuran (2 mL) and methanol (2 mL) were stirred at room temperature overnight and at 50 ° C. for 3 hours. 1N Hydrochloric acid (1 mL) and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue, N '-(3,4-dichlorobenzyl) -N, N-dimethylethane-1,2-diamine (124 mg), HATU (228 mg), pyridine (0.5 mL), tetrahydrofuran (3 mL ) Was stirred at room temperature overnight. To the reaction mixture was added aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure. The obtained solid was washed with a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane to obtain the title compound (210 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.08-1.20 (9H, m), 1.80-2.11 (6H, m), 2.16-2.31 (5H, m), 3.31-3.41 (2H, m), 4.35 -4.72 (2H, m), 6.71-6.81 (1H, m), 7.04-7.42 (6H, m), 7.46-7.67 (2H, m), 9.13 (1H, brs).
D) 5-アミノ-N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
　tert-ブチル[2-{(3,4-ジクロロベンジル)[2-(ジメチルアミノ)エチル]カルバモイル}-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル]カルバマート (61 mg)をトリフルオロ酢酸 (0.5 mL) に溶解し、室温で1時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル (4 mL) および酢酸エチル(1 mL)に溶解後、4N塩化水素/酢酸エチル溶液 (0.1 mL) を加えた。ジエチルエーテル (5 mL) を加え、得られた析出物を濾取後、ジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物 (51 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 514.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.22-2.29 (3H, m), 2.68-2.81 (6H, m), 3.09-3.76 (4H, m), 4.54-4.67 (2H, m), 5.65-6.14 (2H, m), 6.23-6.49 (1H, m), 7.00-7.64 (8H, m), 10.03-10.91 (1H, m). D) 5-Amino-N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyridine -2-carboxamide dihydrochloride tert-butyl [2-{(3,4-dichlorobenzyl) [2- (dimethylamino) ethyl] carbamoyl} -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) imidazo [1, 2-a] pyridin-5-yl] carbamate (61 mg) was dissolved in trifluoroacetic acid (0.5 mL) and stirred at room temperature for 1 hour. To the reaction mixture was added aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in diethyl ether (4 mL) and ethyl acetate (1 mL), and 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution (0.1 mL) was added. Diethyl ether (5 mL) was added, and the resulting precipitate was collected by filtration and washed with diethyl ether to give the title compound (51 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 514.1.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.22-2.29 (3H, m), 2.68-2.81 (6H, m), 3.09-3.76 (4H, m), 4.54-4.67 (2H, m), 5.65 -6.14 (2H, m), 6.23-6.49 (1H, m), 7.00-7.64 (8H, m), 10.03-10.91 (1H, m).
実施例46
N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
A) メチル 5-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラートおよびエチル 5-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラートの混合物
　メチル 5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラートおよびエチル 5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラートの混合物 (121 mg) のN,N-ジメチルホルムアミド (2 mL) 溶液へ、水素化ナトリウム (油性、60%) (14 mg) を加えた。続いてヨードメタン (0.037 mL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、標題化合物 (107 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 414.2, 428.2. Example 46
N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5- (methylamino) imidazo [1,2-a] Pyridine-2-carboxamide dihydrochloride
A) Methyl 5-[(tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate and ethyl 5-[( tert-Butoxycarbonyl) (methyl) amino] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate mixture methyl 5-[(tert-butoxycarbonyl) amino ] -3- (4-Fluoro-3-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate and ethyl 5-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -3- (4-fluoro-3 -Methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate (121 mg) in N, N-dimethylformamide (2 mL) solution in sodium hydride (oil, 60%) (14 mg ) Was added. Subsequently, iodomethane (0.037 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane) to give the title compound (107 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 414.2, 428.2.
B) tert-ブチル[2-{(3,4-ジクロロベンジル)[2-(ジメチルアミノ)エチル]カルバモイル}-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル]メチルカルバマート
　メチル 5-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラートおよびエチル 5-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラートの混合物を用いて、実施例45の工程Cと同様の方法により、標題化合物 (117 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.28-1.42 (9H, m), 1.99-2.72 (14H, m), 3.26-3.63 (2H, m), 4.53-4.87 (2H, m), 6.50-6.78 (1H, m), 6.85-7.48 (7H, m), 7.57-7.66 (1H, m). B) tert-Butyl [2-{(3,4-dichlorobenzyl) [2- (dimethylamino) ethyl] carbamoyl} -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyridine -5-yl] methylcarbamate methyl 5-[(tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate And a mixture of ethyl 5-[(tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate In the same manner as in Step 45 of Example 45, the title compound (117 mg) was obtained.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.28-1.42 (9H, m), 1.99-2.72 (14H, m), 3.26-3.63 (2H, m), 4.53-4.87 (2H, m), 6.50-6.78 (1H, m), 6.85-7.48 (7H, m), 7.57-7.66 (1H, m).
C) N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
　実施例45の工程Dと同様の方法により、標題化合物 (80 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 528.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.22-2.30 (3H, m), 2.67-2.87 (9H, m), 3.10-3.70 (4H, m), 4.16-4.92 (4H, m), 6.04-6.31 (1H, m), 7.01-7.95 (8H, m), 9.57-10.82 (1H, m). C) N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5- (methylamino) imidazo [1,2- a] Pyridine-2-carboxamide dihydrochloride The title compound (80 mg) was obtained in the same manner as in Step D of Example 45.
MS (ESI +): [M + H] + 528.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.22-2.30 (3H, m), 2.67-2.87 (9H, m), 3.10-3.70 (4H, m), 4.16-4.92 (4H, m), 6.04 -6.31 (1H, m), 7.01-7.95 (8H, m), 9.57-10.82 (1H, m).
実施例47
N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-5-(エチルアミノ)-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
A) メチル 5-[(tert-ブトキシカルボニル)(エチル)アミノ]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラートおよびエチル 5-[(tert-ブトキシカルボニル)(エチル)アミノ]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラートの混合物、およびヨードエタンを用いて、実施例46の工程Aと同様の方法により、標題化合物 (95 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 428.2, 442.2. Example 47
N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -5- (ethylamino) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) imidazo [1,2-a] Pyridine-2-carboxamide dihydrochloride
A) Methyl 5-[(tert-butoxycarbonyl) (ethyl) amino] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate and ethyl 5-[( of tert-butoxycarbonyl) (ethyl) amino] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate and iodoethane. In the same manner as in Step A, the title compound (95 mg) was obtained.
MS (ESI +): [M + H] + 428.2, 442.2.
B) tert-ブチル[2-{(3,4-ジクロロベンジル)[2-(ジメチルアミノ)エチル]カルバモイル}-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル]エチルカルバマート
　メチル 5-[(tert-ブトキシカルボニル)(エチル)アミノ]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラートおよびエチル 5-[(tert-ブトキシカルボニル)(エチル)アミノ]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラートの混合物を用いて、実施例45の工程Cと同様の方法により、標題化合物 (122 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.87-1.11 (3H, m), 1.31-1.49 (9H, m), 1.94-2.97 (13H, m), 3.24-3.62 (2H, m), 4.46-4.89 (2H, m), 6.46-6.77 (1H, m), 6.79-7.49 (7H, m), 7.56-7.68 (1H, m). B) tert-Butyl [2-{(3,4-dichlorobenzyl) [2- (dimethylamino) ethyl] carbamoyl} -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyridine -5-yl] ethylcarbamate methyl 5-[(tert-butoxycarbonyl) (ethyl) amino] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate And a mixture of ethyl 5-[(tert-butoxycarbonyl) (ethyl) amino] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate In the same manner as in Step 45 of Example 45, the title compound (122 mg) was obtained.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0.87-1.11 (3H, m), 1.31-1.49 (9H, m), 1.94-2.97 (13H, m), 3.24-3.62 (2H, m), 4.46-4.89 (2H, m), 6.46-6.77 (1H, m), 6.79-7.49 (7H, m), 7.56-7.68 (1H, m).
C) N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-5-(エチルアミノ)-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
　実施例45の工程Dと同様の方法により、標題化合物 (56 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 542.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.26 (3H, s), 2.67-2.81 (6H, m), 2.99-3.78 (6H, m), 4.41-4.73 (3H, m), 6.15-6.38 (1H, m), 6.99-7.76 (8H, m), 10.25-10.99 (1H, m). C) N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -5- (ethylamino) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) imidazo [1,2- a] Pyridine-2-carboxamide dihydrochloride The title compound (56 mg) was obtained in the same manner as in Step D of Example 45.
MS (ESI +): [M + H] + 542.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.90 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.26 (3H, s), 2.67-2.81 (6H, m), 2.99-3.78 (6H, m), 4.41-4.73 (3H, m), 6.15-6.38 (1H, m), 6.99-7.76 (8H, m), 10.25-10.99 (1H, m).
実施例48
N-(3,4-ジクロロベンジル)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
A) メチル 3-クロロ-3-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-オキソプロパノアート
　3,4-ジフルオロベンズアルデヒド (5.7 g)のテトラヒドロフラン (40 mL) 溶液へ、メチル ジクロロアセタート (7.4 g)を加え、得られた混合物を0℃まで冷却した。冷却した反応混合物へ、急激に温度上昇しないように注意しながら、ナトリウムメトキシド (2.8 g) を加え、室温で14時間攪拌した。反応混合物を加温し、攪拌下でさらに2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、標題化合物 (5.2 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.79 (3H, s), 6.50 (1H, s), 7.27-7.71 (3H, m). Example 48
N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (3,4-difluorophenyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -5-methylimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide Dihydrochloride
A) Methyl 3-chloro-3- (3,4-difluorophenyl) -2-oxopropanoate 3,4-difluorobenzaldehyde (5.7 g) in tetrahydrofuran (40 mL) solution, methyl dichloroacetate (7.4 g ) Was added and the resulting mixture was cooled to 0 ° C. Sodium methoxide (2.8 g) was added to the cooled reaction mixture, taking care not to raise the temperature rapidly, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. The reaction mixture was warmed and heated to reflux for an additional 2 hours under stirring. The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed successively with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane) to obtain the title compound (5.2 g).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.79 (3H, s), 6.50 (1H, s), 7.27-7.71 (3H, m).
B) エチル 3-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート
　メチル 3-クロロ-3-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-オキソプロパノアート (2.5 g) のエタノール (10 mL) 溶液に、6-メチルピリジン-2-アミン (540 mg) を加え、攪拌下で9時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下で濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、標題化合物 (520 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 317.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (3H, t, J = 7.1 Hz) 2.07 (3H, s) 4.08 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.76 (1H, d, J = 6.8 Hz, 1 H) 7.23-7.65 (4H, m) 7.73 (1H, ddd, J = 11.4, 7.9, 2.0 Hz). B) Ethyl 3- (3,4-difluorophenyl) -5-methylimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate methyl 3-chloro-3- (3,4-difluorophenyl) -2-oxo To a solution of propanoate (2.5 g) in ethanol (10 mL) was added 6-methylpyridin-2-amine (540 mg), and the mixture was heated to reflux with stirring for 9 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and then concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane) to give the title compound (520 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 317.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.05 (3H, t, J = 7.1 Hz) 2.07 (3H, s) 4.08 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.76 (1H, d, J = (6.8 Hz, 1 H) 7.23-7.65 (4H, m) 7.73 (1H, ddd, J = 11.4, 7.9, 2.0 Hz).
C) 3-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸
　実施例17の工程Bと同様の方法により、標題化合物 (79 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.05 (3H, s), 6.74 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.23-7.62 (4H, m), 7.62-7.79 (1H, m), 12.43 (1H, brs). C) 3- (3,4-Difluorophenyl) -5-methylimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylic acid The title compound (79 mg) was obtained in the same manner as in Step B of Example 17. It was.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.05 (3H, s), 6.74 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.23-7.62 (4H, m), 7.62-7.79 (1H, m), 12.43 (1H, brs).
D) N-(3,4-ジクロロベンジル)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
　3-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸を用いて、実施例17の工程Cと同様の方法により、標題化合物 (84 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 517.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.06-2.20 (3H, m), 2.65-2.84 (6H, m), 3.10-3.77 (4H, m), 4.37-4.98 (2H, m), 6.70-7.87 (9H, m), 9.85-10.90 (1H, m). D) N- (3,4-Dichlorobenzyl) -3- (3,4-difluorophenyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -5-methylimidazo [1,2-a] pyridine-2 -Carboxamide dihydrochloride 3- (3,4-difluorophenyl) -5-methylimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylic acid was used in a similar manner to step C of Example 17 to give the title Compound (84 mg) was obtained.
MS (ESI +): [M + H] + 517.1.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.06-2.20 (3H, m), 2.65-2.84 (6H, m), 3.10-3.77 (4H, m), 4.37-4.98 (2H, m), 6.70 -7.87 (9H, m), 9.85-10.90 (1H, m).
実施例49
N-(3,4-ジクロロベンジル)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-5-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
A) メチル 3-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート
　メチル 3-クロロ-3-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-オキソプロパノアート (3.1 g) のエタノール (18 mL) 溶液に、6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン (1.0 g) を加え、攪拌下で6時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテル(10 mL) で希釈し、生じた固体を濾取した。得られた固体を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁させ、酢酸エチルで2回抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、標題化合物 (162 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.65 (3H, s), 7.27-7.40 (1H, m), 7.48-7.58 (2H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 7.74 (1H, d, J = 6.4 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.9 Hz). Example 49
N- (3,4-Dichlorobenzyl) -3- (3,4-difluorophenyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -5- (trifluoromethyl) imidazo [1,2-a] pyridine -2-Carboxamide dihydrochloride
A) Methyl 3- (3,4-difluorophenyl) -5- (trifluoromethyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate methyl 3-chloro-3- (3,4-difluorophenyl) 6- (Trifluoromethyl) pyridin-2-amine (1.0 g) was added to a solution of 2-oxopropanoate (3.1 g) in ethanol (18 mL), and the mixture was heated to reflux for 6 hours with stirring. The reaction mixture was cooled to room temperature, concentrated under reduced pressure, the residue was diluted with diethyl ether (10 mL), and the resulting solid was collected by filtration. The obtained solid was suspended in a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane) to give the title compound (162 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.65 (3H, s), 7.27-7.40 (1H, m), 7.48-7.58 (2H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 7.74 (1H , d, J = 6.4 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.9 Hz).
B) 3-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸
　実施例17の工程Bと同様の方法により、標題化合物 (45 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 343.0.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.27-7.35 (1H, m), 7.45-7.56 (2H, m), 7.57-7.68 (1H, m), 7.68-7.74 (1H, m), 7.94-8.22 (1H, m), 12.44 (1H, brs). B) 3- (3,4-Difluorophenyl) -5- (trifluoromethyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylic acid In the same manner as in Step B of Example 17, the title compound (45 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 343.0.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.27-7.35 (1H, m), 7.45-7.56 (2H, m), 7.57-7.68 (1H, m), 7.68-7.74 (1H, m), 7.94 -8.22 (1H, m), 12.44 (1H, brs).
C) N-(3,4-ジクロロベンジル)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-5-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
　3-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸（43.6 mg）を用いて、実施例17の工程Cと同様の方法により、標題化合物 (48 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 571.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.64-2.81 (6H, m), 2.94-3.71 (4H, m), 4.47-4.81 (2H, m), 6.81-7.83 (8H, m), 7.92-8.23 (1H, m), 9.83-10.61 (1H, m). C) N- (3,4-Dichlorobenzyl) -3- (3,4-difluorophenyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -5- (trifluoromethyl) imidazo [1,2-a ] Used with pyridine-2-carboxamide dihydrochloride 3- (3,4-difluorophenyl) -5- (trifluoromethyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylic acid (43.6 mg) In the same manner as in Step C of Example 17, the title compound (48 mg) was obtained.
MS (ESI +): [M + H] + 571.1.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.64-2.81 (6H, m), 2.94-3.71 (4H, m), 4.47-4.81 (2H, m), 6.81-7.83 (8H, m), 7.92 -8.23 (1H, m), 9.83-10.61 (1H, m).
実施例50
5-ブロモ-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
A) メチル 3-クロロ-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-オキソプロパノアート
　3-クロロ-4-フルオロベンズアルデヒド(950 mg) のテトラヒドロフラン (6.0 mL) 溶液へ、メチル ジクロロアセタート (1.07 g)を加え、得られた混合物を0℃まで冷却した。冷却した反応混合物へ、急激に温度上昇しないように注意しながら、ナトリウムメトキシド (405 mg) を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を加温し、攪拌下でさらに1時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、標題化合物 (860 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.79 (3H, s), 6.49 (1H, s), 7.45 - 7.51 (2H, m), 7.65-7.81 (1H, m). Example 50
5-Bromo-3- (3-chloro-4-fluorophenyl) -N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] imidazo [1,2-a] pyridine-2 -Carboxamide dihydrochloride
A) Methyl 3-chloro-3- (3-chloro-4-fluorophenyl) -2-oxopropanoate 3-chloro-4-fluorobenzaldehyde (950 mg) in tetrahydrofuran (6.0 mL) was added to methyl dichloroacetate. Tart (1.07 g) was added and the resulting mixture was cooled to 0 ° C. Sodium methoxide (405 mg) was added to the cooled reaction mixture, taking care not to raise the temperature rapidly, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction mixture was warmed and heated to reflux with stirring for an additional hour. The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed successively with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane) to give the title compound (860 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.79 (3H, s), 6.49 (1H, s), 7.45-7.51 (2H, m), 7.65-7.81 (1H, m).
B) 5-ブロモ-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸
　メチル 3-クロロ-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-オキソプロパノアート (850 mg) のエタノール (4.5 mL) 溶液に6-ブロモピリジン-2-アミン(320 mg) を加え、攪拌下で14時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、ジエチルエーテル (5 mL) に懸濁させ、生じた固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた固体をメタノール／テトラヒドロフラン(1:1)混合溶媒 (4 mL) に溶解し、2N 水酸化ナトリウム水溶液 (2 mL) を加え、60℃で1時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチル (30 mL) および水 (30 mL) で希釈した。得られた水層を酢酸エチルで洗浄後、2N 塩酸 (2 mL) を加えて、pHを4に調整した。酢酸エチルで2回抽出し、あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物 (280 mg) を得た。得られた標題化合物はこれ以上の精製操作を行なわず、次の反応に用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.22-7.66 (4H, m), 7.68-7.85 (2H, m), 12.76 (1H, brs). B) Methyl 5-chloro-3- (3-chloro-4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate 3-chloro-3- (3-chloro-4-fluorophenyl)- 6-Bromopyridin-2-amine (320 mg) was added to a solution of 2-oxopropanoate (850 mg) in ethanol (4.5 mL), and the mixture was heated to reflux with stirring for 14 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, suspended in diethyl ether (5 mL), and the resulting solid was collected by filtration and washed with diethyl ether. The obtained solid was dissolved in methanol / tetrahydrofuran (1: 1) mixed solvent (4 mL), 2N aqueous sodium hydroxide solution (2 mL) was added, and the mixture was stirred with heating at 60 ° C. for 1 hr. The reaction mixture was cooled to room temperature, and diluted with ethyl acetate (30 mL) and water (30 mL). The obtained aqueous layer was washed with ethyl acetate, and 2N hydrochloric acid (2 mL) was added to adjust the pH to 4. The mixture was extracted twice with ethyl acetate, and the combined organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (280 mg). The obtained title compound was used in the next reaction without further purification.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ7.22-7.66 (4H, m), 7.68-7.85 (2H, m), 12.76 (1H, brs).
C) 5-ブロモ-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
　5-ブロモ-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸を用いて、実施例17の工程Cと同様の方法により、標題化合物 (102 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 597.0.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.64-2.88 (6H, m), 3.05-3.24 (1H, m), 3.42-3.72 (3H, m), 4.52-4.88 (2H, m), 6.82-7.99 (9H, m), 10.06-10.72 (1H, m). C) 5-Bromo-3- (3-chloro-4-fluorophenyl) -N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] imidazo [1,2-a] pyridine -2-carboxamide dihydrochloride Similar to Step C of Example 17 using 5-bromo-3- (3-chloro-4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylic acid By the method, the title compound (102 mg) was obtained.
MS (ESI +): [M + H] + 597.0.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.64-2.88 (6H, m), 3.05-3.24 (1H, m), 3.42-3.72 (3H, m), 4.52-4.88 (2H, m), 6.82 -7.99 (9H, m), 10.06-10.72 (1H, m).
実施例51
メチル 2-{(3,4-ジクロロベンジル)[2-(ジメチルアミノ)エチル]カルバモイル}-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボキシラート 2塩酸塩
A) tert-ブチル ジクロロアセタート
　ジクロロアセチル クロリド (8.8 g) のテトラヒドロフラン (50 mL) 溶液を-20℃に冷却し、tert-ブタノール (5.5 mL) およびピリジン (4.8 mL) を加え、同温で12時間攪拌した。反応混合物を室温まで昇温後、水 (100 mL) で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を減圧蒸留 (11 torr, 65℃) し、標題化合物 (7.1 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 (9H, s), 6.72 (1H, s). Example 51
Methyl 2-{(3,4-dichlorobenzyl) [2- (dimethylamino) ethyl] carbamoyl} -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-5-carboxylate Dihydrochloride
A) A solution of tert-butyl dichloroacetate dichloroacetyl chloride (8.8 g) in tetrahydrofuran (50 mL) was cooled to -20 ° C, tert-butanol (5.5 mL) and pyridine (4.8 mL) were added, and the mixture was stirred at the same temperature. Stir for hours. The reaction mixture was warmed to room temperature, diluted with water (100 mL), and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was distilled under reduced pressure (11 torr, 65 ° C.) to obtain the title compound (7.1 g).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.47 (9H, s), 6.72 (1H, s).
B) tert-ブチル 3-クロロ-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-オキソプロパノアート
　4-フルオロ-3-メチルベンズアルデヒド (1.3 g) のテトラヒドロフラン (10 mL) 溶液へ、tert-ブチル ジクロロアセタート(2.3 g) を加え、得られた混合物を0℃まで冷却した。冷却した反応混合物へ、急激に温度上昇しないように注意しながら、カリウムtert-ブトキシド (1.4 g) を加え、室温で14時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、標題化合物 (970 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (9H, s), 2.24 (3H, d, J = 1.9 Hz), 6.44 (1H, s), 7.14-7.36 (3H, m). B) tert-Butyl 3-chloro-3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -2-oxopropanoate To a solution of 4-fluoro-3-methylbenzaldehyde (1.3 g) in tetrahydrofuran (10 mL), tert -Butyl dichloroacetate (2.3 g) was added and the resulting mixture was cooled to 0 ° C. To the cooled reaction mixture, potassium tert-butoxide (1.4 g) was added, taking care not to raise the temperature rapidly, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed successively with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane) to give the title compound (970 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.37 (9H, s), 2.24 (3H, d, J = 1.9 Hz), 6.44 (1H, s), 7.14-7.36 (3H, m).
C) 2-tert-ブチル 5-メチル 3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2,5-ジカルボキシラート
　tert-ブチル3-クロロ-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-オキソプロパノアート (960 mg) のエタノール (5 mL) 溶液にメチル 6-アミノピリジン-2-カルボキシラート (510 mg) を加え、攪拌下で14時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、溶媒を減圧下留去し、生じた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁させ、酢酸エチルで2回抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、標題化合物 (605 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (9H, s), 2.28 (3H, d, J = 1.5 Hz), 3.23 (3H, s), 7.19-7.27 (2H, m), 7.28-7.37 (2H, m), 7.39-7.50 (1H, m), 7.90 (1H, dd, J = 9.1, 1.1 Hz). C) 2-tert-butyl 5-methyl 3- (4-fluoro-3-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2,5-dicarboxylate tert-butyl 3-chloro-3- (4 -Fluoro-3-methylphenyl) -2-oxopropanoate (960 mg) in ethanol (5 mL) was added methyl 6-aminopyridine-2-carboxylate (510 mg) and heated with stirring for 14 hours. Refluxed. The reaction mixture was cooled to room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was suspended in saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane) to give the title compound (605 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.32 (9H, s), 2.28 (3H, d, J = 1.5 Hz), 3.23 (3H, s), 7.19-7.27 (2H, m), 7.28- 7.37 (2H, m), 7.39-7.50 (1H, m), 7.90 (1H, dd, J = 9.1, 1.1 Hz).
D) 3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-(メトキシカルボニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸 塩酸塩
　2-tert-ブチル 5-メチル 3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2,5-ジカルボキシラート (605 mg) を4N塩化水素／酢酸エチル溶液 (20 mL) に溶解し、50℃で8時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、ジエチルエーテル (30 mL) で希釈し、析出した固体を濾取後、ジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物(510 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 329.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.26 (3H, d, J = 1.5 Hz), 3.26 (3H, s), 7.19-7.38 (3H, m), 7.38-7.51 (1H, m), 7.58 (1H, dd, J = 9.1, 7.0 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 9.0, 1.0 Hz). D) 3- (4-Fluoro-3-methylphenyl) -5- (methoxycarbonyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylic acid hydrochloride 2-tert-butyl 5-methyl 3- (4- Fluoro-3-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2,5-dicarboxylate (605 mg) was dissolved in 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution (20 mL) and stirred at 50 ° C. for 8 hours. did. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with diethyl ether (30 mL), and the precipitated solid was collected by filtration and washed with diethyl ether to give the title compound (510 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 329.1.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.26 (3H, d, J = 1.5 Hz), 3.26 (3H, s), 7.19-7.38 (3H, m), 7.38-7.51 (1H, m), 7.58 (1H, dd, J = 9.1, 7.0 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 9.0, 1.0 Hz).
E) メチル 2-{(3,4-ジクロロベンジル)[2-(ジメチルアミノ)エチル]カルバモイル}-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボキシラート
　3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-(メトキシカルボニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸 塩酸塩 (430 mg) のテトラヒドロフラン溶液 (5.9 mL) にN'-(3,4-ジクロロベンジル)-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン (270 mg)、トリエチルアミン (0.82 mL) およびHATU (530 mg) を加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50 mL) を加え、その混合物を酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、標題化合物 (590 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 557.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.72-2.16 (6H, m), 2.16-2.38 (5H, m), 3.18-3.28 (3H, m), 3.34-3.51 (2H, m), 4.31-4.85 (2H, m), 6.99-7.68 (8H, m), 7.81-8.03 (1H, m). E) Methyl 2-{(3,4-dichlorobenzyl) [2- (dimethylamino) ethyl] carbamoyl} -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-5- Carboxylate 3- (4-Fluoro-3-methylphenyl) -5- (methoxycarbonyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylic acid hydrochloride (430 mg) in tetrahydrofuran (5.9 mL) was mixed with N '-(3,4-Dichlorobenzyl) -N, N-dimethylethane-1,2-diamine (270 mg), triethylamine (0.82 mL) and HATU (530 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 mL) was added to the reaction mixture, the mixture was extracted twice with ethyl acetate, and the resulting organic layer was washed with saturated brine, and then anhydrous magnesium sulfate Dried on. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane) to obtain the title compound (590 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 557.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.72-2.16 (6H, m), 2.16-2.38 (5H, m), 3.18-3.28 (3H, m), 3.34-3.51 (2H, m), 4.31 -4.85 (2H, m), 6.99-7.68 (8H, m), 7.81-8.03 (1H, m).
F) メチル 2-{(3,4-ジクロロベンジル)[2-(ジメチルアミノ)エチル]カルバモイル}-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボキシラート 2塩酸塩
　メチル 2-{(3,4-ジクロロベンジル)[2-(ジメチルアミノ)エチル]カルバモイル}-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボキシラート (80 mg) の酢酸エチル (1.8 mL) 溶液に4N塩化水素/酢酸エチル溶液 (0.20 mL) を加え、室温で30分攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、生じた固体をジエチルエーテルおよびn-ヘキサンで洗浄し、標題化合物 (80 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 557.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.24 (3H, d, J = 1.3 Hz), 2.64-2.89 (6H, m), 3.13-3.51 (5H, m), 3.50-3.80 (2H, m), 4.55-4.73 (2H, m), 7.06-7.66 (8H, m), 7.77-8.09 (1H, m), 10.09-10.59 (1H, m). F) Methyl 2-{(3,4-dichlorobenzyl) [2- (dimethylamino) ethyl] carbamoyl} -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-5- Carboxylate dihydrochloride Methyl 2-{(3,4-Dichlorobenzyl) [2- (dimethylamino) ethyl] carbamoyl} -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyridine To a solution of -5-carboxylate (80 mg) in ethyl acetate (1.8 mL) was added 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution (0.20 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the resulting solid was washed with diethyl ether and n-hexane to give the title compound (80 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 557.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.24 (3H, d, J = 1.3 Hz), 2.64-2.89 (6H, m), 3.13-3.51 (5H, m), 3.50-3.80 (2H, m ), 4.55-4.73 (2H, m), 7.06-7.66 (8H, m), 7.77-8.09 (1H, m), 10.09-10.59 (1H, m).
実施例52
N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
A) 2-{(3,4-ジクロロベンジル)[2-(ジメチルアミノ)エチル]カルバモイル}-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボン酸
　メチル2-{(3,4-ジクロロベンジル)[2-(ジメチルアミノ)エチル]カルバモイル}-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボキシラート (360 mg) のメタノール／テトラヒドロフラン(5:3)混合溶液 (8.0 mL) に2N水酸化ナトリウム水溶液 (1.5 mL) を加え、室温で5時間攪拌した。反応混合物に2N水酸化ナトリウム水溶液 (0.50 mL) を加え、さらに室温で3時間攪拌した。2N塩酸 (2.0 mL) を加え中和し、pHを7に調整した。減圧下、溶媒を留去し、析出した固体を濾取後、水、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物 (200 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 543.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.09-2.46 (9H, m), 2.80 (2H, brs), 3.38-3.55 (2H, m), 4.44-4.77 (2H, m), 6.81-7.91 (9H, m), 12.44 (1H, brs). Example 52
N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5- (hydroxymethyl) imidazo [1,2-a] Pyridine-2-carboxamide dihydrochloride
A) 2-{(3,4-Dichlorobenzyl) [2- (dimethylamino) ethyl] carbamoyl} -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-5-carvone Methyl 2-{(3,4-dichlorobenzyl) [2- (dimethylamino) ethyl] carbamoyl} -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-5-carboxy A 2N aqueous sodium hydroxide solution (1.5 mL) was added to a methanol / tetrahydrofuran (5: 3) mixed solution (8.0 mL) of Lat (360 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. 2N Aqueous sodium hydroxide solution (0.50 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred at room temperature for 3 hr. 2N hydrochloric acid (2.0 mL) was added to neutralize, and the pH was adjusted to 7. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the precipitated solid was collected by filtration and washed with water, ethanol and diethyl ether to obtain the title compound (200 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 543.1.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.09-2.46 (9H, m), 2.80 (2H, brs), 3.38-3.55 (2H, m), 4.44-4.77 (2H, m), 6.81-7.91 (9H, m), 12.44 (1H, brs).
B) N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
　2-{(3,4-ジクロロベンジル)[2-(ジメチルアミノ)エチル]カルバモイル}-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボン酸 (150 mg) のテトラヒドロフラン (6 mL) 溶液に氷冷下、トリエチルアミン (0.076 mL) および2-メチルプロピル クロロカルボナート (75 mg) を加え、同温で2時間攪拌した。生じた固体を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノール／テトラヒドロフラン (1:1) 混合溶媒 (3 mL)に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム (31 mg) を加えた。反応混合物を室温で5時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (30 mL) を加え、その混合物を酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、目的物を含む画分を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル (0.50 mL) に溶解し、4N塩化水素/酢酸エチル溶液 (0.10 mL) を加え、室温下で攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル (5.0 mL) で希釈後、析出した固体を濾取し、ジエチルエーテルおよびn-ヘキサンで順次洗浄し、標題化合物 (5.0 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 529.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.20-2.31 (3H, m), 2.68-2.84 (6H, m), 3.07-3.25 (1H, m), 3.43-3.71 (3H, m), 4.05-4.18 (2H, m), 4.47-4.90 (2H, m), 6.89-7.89 (9H, m), 9.60-10.58 (1H, m). B) N- (3,4-Dichlorobenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5- (hydroxymethyl) imidazo [1,2- a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride 2-{(3,4-dichlorobenzyl) [2- (dimethylamino) ethyl] carbamoyl} -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) imidazo [1,2 -a] Triethylamine (0.076 mL) and 2-methylpropyl chlorocarbonate (75 mg) were added to a tetrahydrofuran (6 mL) solution of pyridine-5-carboxylic acid (150 mg) under ice-cooling, and the same temperature was maintained for 2 hours. Stir. The resulting solid was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in methanol / tetrahydrofuran (1: 1) mixed solvent (3 mL), and sodium borohydride (31 mg) was added under ice cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature for 5 hours, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30 mL) was added, the mixture was extracted twice with ethyl acetate, and the resulting organic layer was washed with saturated brine and then anhydrous magnesium sulfate. Dried on. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (0.50 mL), 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution (0.10 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature. The reaction mixture was diluted with diethyl ether (5.0 mL), and the precipitated solid was collected by filtration, and washed successively with diethyl ether and n-hexane to give the title compound (5.0 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 529.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.20-2.31 (3H, m), 2.68-2.84 (6H, m), 3.07-3.25 (1H, m), 3.43-3.71 (3H, m), 4.05 -4.18 (2H, m), 4.47-4.90 (2H, m), 6.89-7.89 (9H, m), 9.60-10.58 (1H, m).
実施例53
5-ブロモ-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロフェニル)-N-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　5-ブロモ-3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸の0.16 M N,N-ジメチルホルムアミド (500 μL, 80 μmol) 溶液と、N,N-ジメチル-N'-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]エタン-1,2-ジアミンの0.176 M N,N-ジメチルホルムアミド (500 μL, 88 μmol) 溶液、HATUの0.176 M N,N-ジメチルホルムアミド (500 μL, 88 μmol) 溶液、N-エチル-N-(1-メチルエチル)プロパン-2-アミンの0.332 M N,N-ジメチルホルムアミド (500 μL, 176 μmol) 溶液を室温で混合し、60℃に加熱して16時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (1.5 mL) と酢酸エチル (3.0 mL) を加え攪拌した後、有機層をフェーズ分離フィルターに通し、分離液を空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させた。得られた残渣を分取HPLCで精製し、標題化合物 (18.9 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 563.4. Example 53
5-Bromo-N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluorophenyl) -N- [3- (trifluoromethyl) benzyl] imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide 0.16 MN, N-dimethylformamide (500 μL, 80 μmol) solution of 5-bromo-3- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylic acid and N, N-dimethyl- N '-[3- (trifluoromethyl) benzyl] ethane-1,2-diamine in 0.176 MN, N-dimethylformamide (500 μL, 88 μmol) solution, 0.176 MN, N-dimethylformamide in HATU (500 μL, 88 μmol) solution, 0.332 MN, N-dimethylformamide (500 μL, 176 μmol) solution of N-ethyl-N- (1-methylethyl) propan-2-amine was mixed at room temperature and heated to 60 ° C. Stir for 16 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (1.5 mL) and ethyl acetate (3.0 mL) were added to the reaction mixture and stirred. The organic layer was passed through a phase separation filter, and the solvent was evaporated by an air blasting apparatus. The obtained residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (18.9 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 563.4.
実施例54～63
　5-ブロモ-3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸の0.16 M N,N-ジメチルホルムアミド溶液と各種アミンを用い、実施例53に記載の方法と同様にして合成した。実施例57,58,62,63については、tert-ブチルオキシカルボニル(Boc)基で保護されたアミンを用いて縮合反応を行い、目的物のBoc保護体を得た後、トリフルオロ酢酸処理でBoc基を除去し、得られた残渣を分取HPLCで精製し、目的物を得た。 Examples 54-63
Similar to the method described in Example 53, using 0.16 MN, N-dimethylformamide solution of 5-bromo-3- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylic acid and various amines. And synthesized. For Examples 57, 58, 62, and 63, a condensation reaction was performed using an amine protected with a tert-butyloxycarbonyl (Boc) group to obtain a target Boc protected product, and then treated with trifluoroacetic acid. The Boc group was removed, and the resulting residue was purified by preparative HPLC to obtain the desired product.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
  
実施例64
N-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　エチル 3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-([2-(ジメチルアミノ)エチル]{[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)プロパノアートを用いて、実施例30と同様の方法により、標題化合物 (10 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 573.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.03-2.25 (8H, m), 2.32 (3H, d, J = 1.5 Hz), 2.34-2.44 (2H, m), 2.72-2.88 (1H, m), 3.33-3.47 (1H, m), 3.72-3.74 (3H, m), 3.80-4.15 (2H, m), 5.54 (1H, dd, J = 11.1, 3.0 Hz), 6.03-6.10 (1H, m), 6.90 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 6.96-7.14 (3H, m), 7.19-7.26 (2H, m), 7.28-7.38 (2H, m). Example 64
N- [1- (3,4-Dichlorophenyl) -3-hydroxypropyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1 , 2-a] pyridine-2-carboxamide ethyl 3- (3,4-dichlorophenyl) -3-([2- (dimethylamino) ethyl] {[3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5- The title compound (10 mg) was obtained in the same manner as in Example 30 using methoxyimidazo [1,2-a] pyridin-2-yl] carbonyl} amino) propanoate.
MS (ESI +): [M + H] + 573.2.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ2.03-2.25 (8H, m), 2.32 (3H, d, J = 1.5 Hz), 2.34-2.44 (2H, m), 2.72-2.88 (1H, m) , 3.33-3.47 (1H, m), 3.72-3.74 (3H, m), 3.80-4.15 (2H, m), 5.54 (1H, dd, J = 11.1, 3.0 Hz), 6.03-6.10 (1H, m) , 6.90 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 6.96-7.14 (3H, m), 7.19-7.26 (2H, m), 7.28-7.38 (2H, m).
実施例65
N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-{2-[(2,3-ジヒドロキシプロピル)(メチル)アミノ]エチル}-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　N-(3,4-ジクロロベンジル)-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-{2-(メチルアミノ)エチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド (52 mg) のテトラヒドロフラン (1 mL) 溶液をDL-グリセルアルデヒド (18 mg) に加え、さらにこの溶液に酢酸 (0.1 mL) を加え1時間室温で攪拌した。次に、室温で水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム (64 mg) を加え同温で15時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (3 mL) と酢酸エチル (2 mL) を加え攪拌した後、有機層をフェーズ分離フィルターに通し、分離液を空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させた。得られた残渣を分取HPLC (カラム：CombiPrep Pro C18 RS, 移動相：アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウム水溶液 5/95→100/0) で精製し、標題化合物 (6.7 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 589. Example 65
N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- {2-[(2,3-dihydroxypropyl) (methyl) amino] ethyl} -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N- {2- (methylamino) ethyl } Imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide (52 mg) in tetrahydrofuran (1 mL) was added to DL-glyceraldehyde (18 mg), and acetic acid (0.1 mL) was added to the solution. Stir for hours at room temperature. Next, sodium triacetoxyborohydride (64 mg) was added at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 15 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (3 mL) and ethyl acetate (2 mL) were added to the reaction solution and stirred, and then the organic layer was passed through a phase separation filter, and the solvent was evaporated with an air blasting apparatus. The obtained residue was purified by preparative HPLC (column: CombiPrep Pro C18 RS, mobile phase: acetonitrile / 10 mM ammonium acetate aqueous solution 5/95 → 100/0) to obtain the title compound (6.7 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 589.
実施例66～82
　N-(3,4-ジクロロベンジル)-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-{2-(メチルアミノ)エチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド (52 mg) のテトラヒドロフラン (1 mL) 溶液と種々のアルデヒドを用い、実施例65に記載の方法と同様にして合成した。 Examples 66-82
N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N- {2- (methylamino) ethyl} imidazo [1,2-a] pyridine-2 -Carboxamide (52 mg) in tetrahydrofuran (1 mL) and various aldehydes were used in the same manner as described in Example 65.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
  
  　 
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　実施例１～８２に記載された化合物の構造式を以下に示す。 The structural formulas of the compounds described in Examples 1 to 82 are shown below.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
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実施例83
N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-{2-[(N,N-ジメチル-beta-アラニル)(メチル)アミノ]エチル}-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド　2塩酸塩
　N-(3,4-ジクロロベンジル)-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-[2-(メチルアミノ)エチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド (50 mg) のテトラヒドロフラン (1.0 mL) 溶液へ、N,N-ジメチル-beta-アラニン (17 mg)、HATU (45 mg) およびピリジン(17 μL) を加え、70℃で1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルに懸濁後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製し、目的物を含む画分を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、4N塩化水素/酢酸エチル溶液 (0.5 mL) を加え、室温下で攪拌した。析出した固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物 (39 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 614.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.10-2.26 (3H, m), 2.57-2.81 (9H, m), 2.81-3.01 (2H, m), 3.05-3.48 (6H, m), 3.69-3.85 (3H, m), 4.44-4.71 (2H, m), 6.36-6.68 (1H, m), 6.83-7.76 (8H, m), 9.59-10.20 (1H, m). Example 83
N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- {2-[(N, N-dimethyl-beta-alanyl) (methyl) amino] ethyl} -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5 -Methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N- [2 N, N-dimethyl-beta-alanine (17 mg), HATU (45 mg) mg) and pyridine (17 μL) were added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was suspended in ethyl acetate, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, methanol / ethyl acetate), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure. The residue was suspended in diethyl ether, 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution (0.5 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature. The precipitated solid was collected by filtration and washed with diethyl ether to obtain the title compound (39 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 614.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.10-2.26 (3H, m), 2.57-2.81 (9H, m), 2.81-3.01 (2H, m), 3.05-3.48 (6H, m), 3.69 -3.85 (3H, m), 4.44-4.71 (2H, m), 6.36-6.68 (1H, m), 6.83-7.76 (8H, m), 9.59-10.20 (1H, m).
実施例84
N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-(2-{[4-(ジメチルアミノ)ブタノイル](メチル)アミノ}エチル)-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド　2塩酸塩
　4-(ジメチルアミノ)ブタン酸　塩酸塩およびトリエチルアミンを用いて、実施例83と同様の方法により、標題化合物 (41 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 628.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.60-1.97 (2H, m), 2.22 (3H, d, J = 7.7 Hz), 2.27-2.46 (2H, m), 2.55-2.94 (9H, m), 2.93-3.63 (6H, m), 3.64-3.85 (3H, m), 4.45-4.72 (2H, m), 6.38-6.66 (1H, m), 6.87-7.42 (6H, m), 7.42-7.66 (2H, m), 10.01 (1H, brs). Example 84
N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- (2-{[4- (dimethylamino) butanoyl] (methyl) amino} ethyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy Imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride 4- (dimethylamino) butanoic acid The title compound (41 mg) was obtained in the same manner as in Example 83 using hydrochloride and triethylamine. .
MS (ESI +): [M + H] + 628.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.60-1.97 (2H, m), 2.22 (3H, d, J = 7.7 Hz), 2.27-2.46 (2H, m), 2.55-2.94 (9H, m ), 2.93-3.63 (6H, m), 3.64-3.85 (3H, m), 4.45-4.72 (2H, m), 6.38-6.66 (1H, m), 6.87-7.42 (6H, m), 7.42-7.66 (2H, m), 10.01 (1H, brs).
実施例85
N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-{2-[(N,N-ジエチル-beta-アラニル)(メチル)アミノ]エチル}-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド　2塩酸塩
　N,N-ジエチル-beta-アラニン　塩酸塩およびトリエチルアミンを用いて、実施例83と同様の方法により、標題化合物 (54 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 642.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.05-1.13 (2H, m), 1.13-1.30 (6H, m), 2.14-2.27 (3H, m), 2.61-3.49 (13H, m), 3.69-3.85 (3H, m), 4.44-4.69 (2H, m), 6.33-6.69 (1H, m), 6.79-7.79 (8H, m), 9.71-10.22 (1H, m). Example 85
N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- {2-[(N, N-diethyl-beta-alanyl) (methyl) amino] ethyl} -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5 -Methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride N, N-diethyl-beta-alanine In the same manner as in Example 83 using hydrochloride and triethylamine, the title compound (54 mg) Got.
MS (ESI +): [M + H] + 642.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.05-1.13 (2H, m), 1.13-1.30 (6H, m), 2.14-2.27 (3H, m), 2.61-3.49 (13H, m), 3.69 -3.85 (3H, m), 4.44-4.69 (2H, m), 6.33-6.69 (1H, m), 6.79-7.79 (8H, m), 9.71-10.22 (1H, m).
実施例86
N-(2-アミノエチル)-N-(3,4-ジクロロベンジル)-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
A) tert-ブチル {2-[(3,4-ジクロロベンジル)アミノ]エチル}カルバマート
　3,4-ジクロロベンズアルデヒド (13.7 g) のテトラヒドロフラン (210 mL) 溶液へ、tert-ブチル (2-アミノエチル)カルバマート (15.1 g) および酢酸 (20 mL) を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に無水硫酸マグネシウム (20 g) を加え、室温でさらに0.5時間攪拌した。不溶物を濾別し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液と洗浄液をあわせた溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール (150 mL) に懸濁し、窒素気流下、4℃で水素化ホウ素ナトリウム (5.92 g) を加えた。反応混合物を室温で10時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を1N 塩酸 (300 mL)および酢酸エチル(300 mL)の混合溶媒中に懸濁し、激しく攪拌した。さらに2N 水酸化ナトリウム水溶液 (200 mL)を加えて激しく攪拌し、有機層を分離した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、目的物を含む画分を減圧下で濃縮し、標題化合物 (12.5 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 319.1. Example 86
N- (2-aminoethyl) -N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide
A) tert-butyl {2-[(3,4-dichlorobenzyl) amino] ethyl} carbamate To a solution of 3,4-dichlorobenzaldehyde (13.7 g) in tetrahydrofuran (210 mL), tert-butyl (2-aminoethyl) Carbamate (15.1 g) and acetic acid (20 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. To the reaction mixture was added anhydrous magnesium sulfate (20 g), and the mixture was further stirred at room temperature for 0.5 hour. Insoluble material was filtered off and washed with tetrahydrofuran. The combined solution of the filtrate and the washing solution was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was suspended in methanol (150 mL), and sodium borohydride (5.92 g) was added at 4 ° C. under a nitrogen stream. The reaction mixture was stirred at room temperature for 10 hours and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was suspended in a mixed solvent of 1N hydrochloric acid (300 mL) and ethyl acetate (300 mL), and vigorously stirred. Further, 2N aqueous sodium hydroxide solution (200 mL) was added and stirred vigorously, and the organic layer was separated. The obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate / n-hexane), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure to give the title compound (12.5 g).
MS (ESI +): [M + H] + 319.1.
B) tert-ブチル {2-[(3,4-ジクロロベンジル){[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ]エチル}カルバマート
　tert-ブチル{2-[(3,4-ジクロロベンジル)アミノ]エチル}カルバマート (340 mg) のテトラヒドロフラン (10 mL) 溶液へ、3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸(300 mg)、HATU (460 mg) およびピリジン(2.5 mL) を加え、50℃で4時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル (20 mL) に懸濁後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (10 mL) および飽和食塩水 (10 mL) で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、目的物を含む画分を減圧下で濃縮し、標題化合物 (580 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 601.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.21-1.45 (9H, m), 2.24 (3H, brs), 2.84-3.07 (2H, m), 3.15-3.30 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.35-4.71 (2H, m), 6.24-6.49 (1H, m), 6.99-7.43 (7H, m), 7.46-7.63 (1H, m). B) tert-butyl {2-[(3,4-dichlorobenzyl) {[3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridin-2-yl] carbonyl } Amino] ethyl} carbamate tert-butyl {2-[(3,4-dichlorobenzyl) amino] ethyl} carbamate (340 mg) in tetrahydrofuran (10 mL) solution with 3- (4-fluoro-3-methylphenyl) ) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylic acid (300 mg), HATU (460 mg) and pyridine (2.5 mL) were added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 4 hours. The reaction mixture was suspended in ethyl acetate (20 mL), washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (10 mL) and saturated brine (10 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure to give the title compound (580 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 601.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.21-1.45 (9H, m), 2.24 (3H, brs), 2.84-3.07 (2H, m), 3.15-3.30 (2H, m), 3.76 (3H , s), 4.35-4.71 (2H, m), 6.24-6.49 (1H, m), 6.99-7.43 (7H, m), 7.46-7.63 (1H, m).
C) N-(2-アミノエチル)-N-(3,4-ジクロロベンジル)-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　tert-ブチル{2-[(3,4-ジクロロベンジル){[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ]エチル}カルバマート (560 mg) を4℃下、トリフルオロ酢酸 (5 mL) に溶解し、室温にて1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル (20 mL) に懸濁後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (20 mL) および飽和食塩水 (20 mL) で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物 (410 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 501.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.16-2.32 (3H, m), 2.74-3.09 (2H, m), 3.27-3.50 (2H, m), 3.71-3.85 (3H, m), 4.41-4.81 (2H, m), 6.25-6.55 (1H, m), 7.04-7.49 (9H, m), 7.49-7.74 (1H, m). C) N- (2-aminoethyl) -N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2- Carboxamide tert-butyl {2-[(3,4-dichlorobenzyl) {[3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridin-2-yl] carbonyl} Amino] ethyl} carbamate (560 mg) was dissolved in trifluoroacetic acid (5 mL) at 4 ° C. and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was suspended in ethyl acetate (20 mL), washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (20 mL) and saturated brine (20 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. And dried. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (410 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 501.1.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.16-2.32 (3H, m), 2.74-3.09 (2H, m), 3.27-3.50 (2H, m), 3.71-3.85 (3H, m), 4.41 -4.81 (2H, m), 6.25-6.55 (1H, m), 7.04-7.49 (9H, m), 7.49-7.74 (1H, m).
実施例87
N-(3,4-ジクロロベンジル)-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-N-{2-[(1H-インドール-3-イルメチル)アミノ]エチル}-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド　2塩酸塩
　N-(2-アミノエチル)-N-(3,4-ジクロロベンジル)-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミドおよび1H-インドール-3-カルバルデヒドを用いて、実施例39と同様の方法により、標題化合物 (17 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 630.0.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.21 (3H, s), 3.03 (1H, brs), 3.25 (1H, brs), 3.49-3.62 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.31 (2H, brs), 4.58 (2H, brs), 6.31-6.62 (1H, m), 6.89-7.62 (12H, m), 7.73 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.53-9.38 (2H, m), 11.38 (1H, d, J = 9.1 Hz). Example 87
N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -N- {2-[(1H-indol-3-ylmethyl) amino] ethyl} -5-methoxyimidazo [1 , 2-a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride N- (2-aminoethyl) -N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo The title compound (17 mg) was obtained in the same manner as in Example 39 using [1,2-a] pyridine-2-carboxamide and 1H-indole-3-carbaldehyde.
MS (ESI +): [M + H] + 630.0.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.21 (3H, s), 3.03 (1H, brs), 3.25 (1H, brs), 3.49-3.62 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.31 (2H, brs), 4.58 (2H, brs), 6.31-6.62 (1H, m), 6.89-7.62 (12H, m), 7.73 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.53-9.38 (2H, m), 11.38 (1H, d, J = 9.1 Hz).
実施例88
N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド　2塩酸塩
A) エチル　5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート
　6-メトキシピリジン-2-アミン (10 g) のエタノール(150 mL) 溶液へ、エチル　3-ブロモ-2-オキソプロパノアート (21 g) を40℃下、30分間かけて滴下した。反応混合物を40℃で14時間攪拌し、酢酸エチル/n-ヘキサン (2:1) (450 mL) で希釈した。得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、得られた有機層を塩基性シリカゲルのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、n-ヘキサンを加えることによって析出した固体を濾取し、標題化合物 (11 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 221.0.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.11 (3H, s), 4.31 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.45 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.26 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 9.1, 7.6 Hz), 8.22 (1H, s). Example 88
N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2 -a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride
A) Ethyl 5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate To a solution of 6-methoxypyridin-2-amine (10 g) in ethanol (150 mL), Noate (21 g) was added dropwise at 40 ° C. over 30 minutes. The reaction mixture was stirred at 40 ° C. for 14 hours and diluted with ethyl acetate / n-hexane (2: 1) (450 mL). The resulting solution was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine, and the resulting organic layer was filtered through a pad of basic silica gel. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the precipitated solid was added by adding n-hexane to give the title compound (11 g).
MS (ESI +): [M + H] + 221.0.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.11 (3H, s), 4.31 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.45 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.26 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 9.1, 7.6 Hz), 8.22 (1H, s).
B) エチル 3-ブロモ-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート
　エチル　5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート (5.0 g) のN,N-ジメチルホルムアミド (150 mL) 溶液へ、4℃下、N-ブロモコハク酸イミド (4.0 g) を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、減圧下で濃縮した。濃縮した油状物質に水 (100 mL) を加え、室温で1時間攪拌した。得られた析出物を濾取し、水 (100 mL) で洗浄し、標題化合物 (6.5 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 299.0.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.04 (3H, s), 4.31 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.42 (1H, dd, J = 7.6, 0.9 Hz), 7.14-7.32 (1H, m), 7.32-7.55 (1H, m). B) Ethyl 3-bromo-5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate Ethyl 5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate (5.0 g) N, N -N-bromosuccinimide (4.0 g) was added to a solution of -dimethylformamide (150 mL) at 4 ° C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour and concentrated under reduced pressure. Water (100 mL) was added to the concentrated oily substance, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The resulting precipitate was collected by filtration and washed with water (100 mL) to give the title compound (6.5 g).
MS (ESI +): [M + H] + 299.0.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.04 (3H, s), 4.31 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.42 (1H, dd, J = 7.6, 0.9 Hz), 7.14-7.32 (1H, m), 7.32-7.55 (1H, m).
C) エチル　3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート
　エチル 3-ブロモ-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート (5.8 g)、(4-フルオロ-3-メチルフェニル)ボロン酸 (4.6 g)、炭酸セシウム(20 g)、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド　ジクロロメタン錯体 (1.6 g)、水 (30 mL) および、1,2-ジメトキシエタン (150 mL) の混合物を窒素雰囲気下、90℃で1.5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル (300 mL) に懸濁し、飽和食塩水 (150 mL) で洗浄した。水層を酢酸エチル (100 mL) で抽出し、あわせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、標題化合物 (5.8 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 329.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.27 (3H, d, J = 1.5 Hz), 3.67 (3H, s), 3.99-4.18 (2H, m), 6.32 (1H, dd, J = 7.5, 0.8 Hz), 7.03-7.18 (1H, m), 7.19-7.29 (2H, m), 7.29-7.41 (2H, m). C) Ethyl 3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate ethyl 3-bromo-5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine -2-carboxylate (5.8 g), (4-fluoro-3-methylphenyl) boronic acid (4.6 g), cesium carbonate (20 g), [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II ) A mixture of dichloride dichloromethane complex (1.6 g), water (30 mL) and 1,2-dimethoxyethane (150 mL) was stirred at 90 ° C. for 1.5 hours under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature, suspended in ethyl acetate (300 mL), and washed with saturated brine (150 mL). The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (100 mL), and the combined organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane) to obtain the title compound (5.8 g).
MS (ESI +): [M + H] + 329.1.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.06 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.27 (3H, d, J = 1.5 Hz), 3.67 (3H, s), 3.99-4.18 (2H, m), 6.32 (1H, dd, J = 7.5, 0.8 Hz), 7.03-7.18 (1H, m), 7.19-7.29 (2H, m), 7.29-7.41 (2H, m).
D) 3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸
　エチル　3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート (5.7 g)、2N水酸化ナトリウム水溶液 (18 mL)、メタノール (10 mL)、テトラヒドロフラン (10 mL) の混合物を室温で8時間攪拌した。混合物のpHを0℃下、6N塩酸および1N塩酸を用いて、4から5に調整し、得られた溶液を酢酸エチル (2×200 mL) で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水 (50 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物 (3.9 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 301.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.26 (3H, d, J = 1.3 Hz), 3.66 (3H, s), 6.35 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.02-7.19 (1H, m), 7.20-7.36 (3H, m), 7.36-7.49 (1H, m). D) Ethyl 3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate 3- (4-Fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo A mixture of [1,2-a] pyridine-2-carboxylate (5.7 g), 2N aqueous sodium hydroxide solution (18 mL), methanol (10 mL), and tetrahydrofuran (10 mL) was stirred at room temperature for 8 hours. The pH of the mixture was adjusted from 4 to 5 at 0 ° C. with 6N hydrochloric acid and 1N hydrochloric acid, and the resulting solution was extracted with ethyl acetate (2 × 200 mL). The combined organic layers were washed with saturated brine (50 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (3.9 g).
MS (ESI +): [M + H] + 301.1.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.26 (3H, d, J = 1.3 Hz), 3.66 (3H, s), 6.35 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.02-7.19 (1H, m), 7.20-7.36 (3H, m), 7.36-7.49 (1H, m).
E) N'-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン
　3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド (1.5 g) のテトラヒドロフラン (27 mL) 溶液へ、N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン (1.2 mL) および酢酸 (3.0 mL) を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に無水硫酸マグネシウム (3.0 g) を加え、室温でさらに1時間攪拌した。不溶物を濾別し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液と洗浄液をあわせた溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール (15 mL) に懸濁し、4℃で水素化ホウ素ナトリウム (0.54 g) を加えた。反応混合物を室温で12時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を2N塩酸 (20 mL) に懸濁し、室温で攪拌した。得られた水性懸濁液をn-ヘキサンで洗浄後、2N水酸化ナトリウム水溶液 (30 mL) を加え、pHを14に調整した。酢酸エチル (50 mL) で2回抽出し、あわせた有機層を飽和食塩水 (50 mL) で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物 (1.1 g) を得た。得られた標題化合物はこれ以上の精製操作を行なわず、次の反応に用いた。
MS (ESI+): [M+H]+ 281.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.09-2.15 (6H, m), 2.31 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.52-2.57 (2H, m), 3.78 (2H, s), 7.49 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.67 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 8.1 Hz). E) N '-[3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -N, N-dimethylethane-1,2-diamine 3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzaldehyde (1.5 g) in tetrahydrofuran (27 mL) To the solution were added N, N-dimethylethane-1,2-diamine (1.2 mL) and acetic acid (3.0 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. To the reaction mixture was added anhydrous magnesium sulfate (3.0 g), and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour. Insoluble material was filtered off and washed with tetrahydrofuran. The combined solution of the filtrate and the washing solution was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was suspended in methanol (15 mL), and sodium borohydride (0.54 g) was added at 4 ° C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 12 hours and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was suspended in 2N hydrochloric acid (20 mL) and stirred at room temperature. The obtained aqueous suspension was washed with n-hexane, and 2N aqueous sodium hydroxide solution (30 mL) was added to adjust the pH to 14. The mixture was extracted twice with ethyl acetate (50 mL), and the combined organic layer was washed with saturated brine (50 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (1.1 g). The obtained title compound was used in the next reaction without further purification.
MS (ESI +): [M + H] + 281.1.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.09-2.15 (6H, m), 2.31 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.52-2.57 (2H, m), 3.78 (2H, s), 7.49 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.67 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 8.1 Hz).
F) N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド　2塩酸塩
　3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸 (230 mg) のテトラヒドロフラン (8.0 mL) 溶液へ、N'-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン (220 mg)、HATU (340 mg) およびピリジン (2.0 mL) を加え、70℃で1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル (20 mL) に懸濁後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (10 mL) および飽和食塩水 (10 mL) で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、目的物を含む画分を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、4N塩化水素/酢酸エチル溶液 (0.4 mL) を加え、室温下で攪拌した。析出した固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物 (320 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 563.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.17-2.27 (3H, m), 2.75 (6H, d, J = 6.0 Hz), 3.21 (1H, brs), 3.46 (3H, brs), 3.76 (3H, d, J = 6.2 Hz), 4.72 (2H, d, J = 11.9 Hz), 6.46 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.92-7.63 (7H, m), 7.77 (1H, d, J = 8.3 Hz), 10.08-10.77 (1H, m). F) N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1 , 2-a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride 3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylic acid (230 mg) in tetrahydrofuran ( 8.0 mL) To the solution, add N '-[3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -N, N-dimethylethane-1,2-diamine (220 mg), HATU (340 mg) and pyridine (2.0 mL) was added and stirred at 70 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was suspended in ethyl acetate (20 mL), washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (10 mL) and saturated brine (10 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure. The residue was suspended in diethyl ether, 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution (0.4 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature. The precipitated solid was collected by filtration and washed with diethyl ether to give the title compound (320 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 563.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.17-2.27 (3H, m), 2.75 (6H, d, J = 6.0 Hz), 3.21 (1H, brs), 3.46 (3H, brs), 3.76 ( 3H, d, J = 6.2 Hz), 4.72 (2H, d, J = 11.9 Hz), 6.46 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.92-7.63 (7H, m), 7.77 (1H, d, J = 8.3 Hz), 10.08-10.77 (1H, m).
実施例89
N-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メチルプロピル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド　2塩酸塩
A) N'-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メチルプロピル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン
　1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メチルプロパン-1-オンを用いて、実施例21の工程Aと同様の方法により、標題化合物 (5.7 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.68 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.88 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.69-1.86 (1H, m), 2.06 (6H, s), 2.20-2.33 (4H, m), 3.32 (1H, s), 7.23-7.29 (1H, m), 7.51-7.59 (2H, m). Example 89
N- [1- (3,4-Dichlorophenyl) -2-methylpropyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1 , 2-a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride
A) N '-[1- (3,4-dichlorophenyl) -2-methylpropyl] -N, N-dimethylethane-1,2-diamine 1- (3,4-dichlorophenyl) -2-methylpropane-1 The title compound (5.7 g) was obtained in the same manner as in Step A of Example 21 using -one.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.68 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.88 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.69-1.86 (1H, m), 2.06 (6H, s), 2.20-2.33 (4H, m), 3.32 (1H, s), 7.23-7.29 (1H, m), 7.51-7.59 (2H, m).
B) N-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メチルプロピル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド　2塩酸塩
　N'-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メチルプロピル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミンを用いて、実施例21の工程Bと同様の方法により、標題化合物 (13 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 571.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.47-0.92 (6H, m), 2.11-2.37 (4H, m), 2.55-2.75 (6H, m), 2.98 (1H, brs), 3.21-3.66 (3H, m), 3.78 (3H, d, J = 2.8 Hz), 4.46-4.97 (1H, m), 6.32-6.65 (1H, m), 6.96-7.41 (4H, m), 7.41-8.12 (4H, m), 9.85-10.71 (1H, m). B) N- [1- (3,4-Dichlorophenyl) -2-methylpropyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride with N '-[1- (3,4-dichlorophenyl) -2-methylpropyl] -N, N-dimethylethane-1,2-diamine In the same manner as in Step B of Example 21, the title compound (13 mg) was obtained.
MS (ESI +): [M + H] + 571.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.47-0.92 (6H, m), 2.11-2.37 (4H, m), 2.55-2.75 (6H, m), 2.98 (1H, brs), 3.21-3.66 (3H, m), 3.78 (3H, d, J = 2.8 Hz), 4.46-4.97 (1H, m), 6.32-6.65 (1H, m), 6.96-7.41 (4H, m), 7.41-8.12 (4H , m), 9.85-10.71 (1H, m).
実施例90
N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド　2塩酸塩
A) N'-[3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン
　3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドを用いて、実施例88の工程Eと同様の方法により、標題化合物 (2.2 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.10 (6H, s), 2.25-2.37 (2H, m), 2.51-2.56 (2H, m), 3.72 (2H, s), 7.32-7.55 (2H, m), 7.63 (1H, d, J = 1.8 Hz). Example 90
N- [3-Chloro-4- (trifluoromethoxy) benzyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2 -a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride
A) N '-[3-Chloro-4- (trifluoromethoxy) benzyl] -N, N-dimethylethane-1,2-diamine Examples using 3-chloro-4- (trifluoromethoxy) benzaldehyde In the same manner as in Step E of 88, the title compound (2.2 g) was obtained.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.10 (6H, s), 2.25-2.37 (2H, m), 2.51-2.56 (2H, m), 3.72 (2H, s), 7.32-7.55 (2H , m), 7.63 (1H, d, J = 1.8 Hz).
B) N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド　2塩酸塩
　N'-[3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミンを用いて、実施例88の工程Fと同様の方法により、標題化合物 (120 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 579.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.22 (3H, brs), 2.74 (6H, d, J = 12.1 Hz), 3.20 (2H, brs), 3.61 (2H, brs), 3.77 (3H, brs), 4.64 (2H, brs), 6.32-6.66 (1H, m), 6.95-7.66 (8H, m), 10.10-10.87 (1H, m). B) N- [3-Chloro-4- (trifluoromethoxy) benzyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1 , 2-a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride Example 88 using N ′-[3-chloro-4- (trifluoromethoxy) benzyl] -N, N-dimethylethane-1,2-diamine By the same method as in Step F, the title compound (120 mg) was obtained.
MS (ESI +): [M + H] + 579.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.22 (3H, brs), 2.74 (6H, d, J = 12.1 Hz), 3.20 (2H, brs), 3.61 (2H, brs), 3.77 (3H, brs), 4.64 (2H, brs), 6.32-6.66 (1H, m), 6.95-7.66 (8H, m), 10.10-10.87 (1H, m).
実施例91
N-(3-クロロ-4-ピロリジン-1-イルベンジル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド　3塩酸塩
A) N'-(3-クロロ-4-ピロリジン-1-イルベンジル)-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン
　3-クロロ-4-ピロリジン-1-イルベンズアルデヒドを用いて、実施例88の工程Eと同様の方法により、標題化合物を3-クロロ-4-ピロリジン-1-イルベンズアルデヒドを含む混合物 (0.92 g) として得た。このものは、これ以上の精製操作を行わず、次の反応に用いた。
MS (ESI+): [M+H]+ 282.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.87 (4H, dt, J = 6.3, 3.4 Hz), 2.09 (6H, s), 2.23-2.35 (2H, m), 3.21-3.29 (4H, m), 3.30-3.34 (2H, m), 3.58 (2H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.24 (1H, d, J = 2.1 Hz). Example 91
N- (3-Chloro-4-pyrrolidin-1-ylbenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2- a] pyridine-2-carboxamide trihydrochloride
A) N '-(3-Chloro-4-pyrrolidin-1-ylbenzyl) -N, N-dimethylethane-1,2-diamine Example 88 using 3-chloro-4-pyrrolidin-1-ylbenzaldehyde In the same manner as in Step E, the title compound was obtained as a mixture (0.92 g) containing 3-chloro-4-pyrrolidin-1-ylbenzaldehyde. This was used for the next reaction without further purification.
MS (ESI +): [M + H] + 282.1.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.87 (4H, dt, J = 6.3, 3.4 Hz), 2.09 (6H, s), 2.23-2.35 (2H, m), 3.21-3.29 (4H, m ), 3.30-3.34 (2H, m), 3.58 (2H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.24 (1H, d, J = 2.1 Hz).
B) N-(3-クロロ-4-ピロリジン-1-イルベンジル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド　3塩酸塩
　N'-(3-クロロ-4-ピロリジン-1-イルベンジル)-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミンを用いて、実施例88の工程Fと同様の方法により、標題化合物 (78 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 564.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.83-1.96 (4H, m), 2.25 (3H, d, J = 9.8 Hz), 2.60-2.80 (6H, m), 3.06-3.68 (9H, m), 3.82 (2H, brs), 4.35-4.60 (2H, m), 6.57-7.01 (3H, m), 7.04-7.63 (5H, m), 7.64-8.01 (1H, m), 10.20-11.31 (1H, m). B) N- (3-Chloro-4-pyrrolidin-1-ylbenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1, 2-a] Pyridine-2-carboxamide trihydrochloride N '-(3-Chloro-4-pyrrolidin-1-ylbenzyl) -N, N-dimethylethane-1,2-diamine using Example 88 In the same manner as in F, the title compound (78 mg) was obtained.
MS (ESI +): [M + H] + 564.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.83-1.96 (4H, m), 2.25 (3H, d, J = 9.8 Hz), 2.60-2.80 (6H, m), 3.06-3.68 (9H, m ), 3.82 (2H, brs), 4.35-4.60 (2H, m), 6.57-7.01 (3H, m), 7.04-7.63 (5H, m), 7.64-8.01 (1H, m), 10.20-11.31 (1H , m).
実施例92
N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド　2塩酸塩
A) メチル 3-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート
　4-フルオロ-3,5-ジメチルベンズアルデヒドおよび6-メトキシピリジン-2-アミンを用いて、実施例8の工程Bと同様の方法により、標題化合物(180 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.25 (6H, d, J = 2.1 Hz), 3.65 (3H, s), 3.68 (3H, s), 6.32 (1H, dd, J = 7.5, 0.8 Hz), 7.12 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.18-7.31 (1H, m), 7.31-7.44 (1H, m). Example 92
N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3,5-dimethylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine -2-Carboxamide dihydrochloride
A) Methyl 3- (4-fluoro-3,5-dimethylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate 4-fluoro-3,5-dimethylbenzaldehyde and 6-methoxypyridine The title compound (180 mg) was obtained in the same manner as in Step B of Example 8 using -2-amine.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.25 (6H, d, J = 2.1 Hz), 3.65 (3H, s), 3.68 (3H, s), 6.32 (1H, dd, J = 7.5, 0.8 Hz), 7.12 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.18-7.31 (1H, m), 7.31-7.44 (1H, m).
B) 3-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸
　メチル 3-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラートを用いて、実施例8の工程Cと同様の方法により、標題化合物(110 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.24 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.66 (3H, s), 6.30 (1H, dd, J = 7.6, 0.9 Hz), 7.10 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.20-7.28 (1H, m), 7.29-7.41 (1H, m). B) 3- (4-Fluoro-3,5-dimethylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate methyl 3- (4-fluoro-3,5-dimethylphenyl)- The title compound (110 mg) was obtained in the same manner as in Step C of Example 8 using 5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.24 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.66 (3H, s), 6.30 (1H, dd, J = 7.6, 0.9 Hz), 7.10 ( 1H, s), 7.12 (1H, s), 7.20-7.28 (1H, m), 7.29-7.41 (1H, m).
C) N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド　2塩酸塩
　3-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸を用いて、実施例12の工程Cと同様の方法により、標題化合物 (65 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 543.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.22 (6H, d, J = 3.8 Hz), 2.76 (6H, d, J = 4.7 Hz), 3.19 (1H, brs), 3.35-3.53 (3H, m), 3.77 (3H, d, J = 2.6 Hz), 4.61 (2H, s), 6.46 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.03 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.07-7.43 (4H, m), 7.43-7.58 (2H, m), 9.82-10.51 (1H, m). C) N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3,5-dimethylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a ] Pyridine-2-carboxamide dihydrochloride 3-Step of Example 12 using 3- (4-fluoro-3,5-dimethylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylic acid In the same manner as in C, the title compound (65 mg) was obtained.
MS (ESI +): [M + H] + 543.1.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.22 (6H, d, J = 3.8 Hz), 2.76 (6H, d, J = 4.7 Hz), 3.19 (1H, brs), 3.35-3.53 (3H, m), 3.77 (3H, d, J = 2.6 Hz), 4.61 (2H, s), 6.46 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.03 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.07-7.43 ( 4H, m), 7.43-7.58 (2H, m), 9.82-10.51 (1H, m).
実施例93
N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド　2塩酸塩
　3-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸を用いて実施例88の工程Fと同様の方法により、標題化合物 (80 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 577.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.20 (6H, s), 2.70 (3H, d, J = 2.1 Hz), 2.77 (3H, d, J = 3.4 Hz), 3.19-3.50 (2H, m), 3.58-3.75 (2H, m), 3.79 (3H, d, J = 3.6 Hz), 4.71 (2H, d, J = 4.9 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 13.8, 7.6 Hz), 7.05 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.11-7.54 (4H, m), 7.55-7.83 (2H, m), 10.29-11.25 (1H, m). Example 93
N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3,5-dimethylphenyl) -5-methoxyimidazo [1 , 2-a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride Examples using 3- (4-fluoro-3,5-dimethylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylic acid In the same manner as in Step F of 88, the title compound (80 mg) was obtained.
MS (ESI +): [M + H] + 577.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.20 (6H, s), 2.70 (3H, d, J = 2.1 Hz), 2.77 (3H, d, J = 3.4 Hz), 3.19-3.50 (2H, m), 3.58-3.75 (2H, m), 3.79 (3H, d, J = 3.6 Hz), 4.71 (2H, d, J = 4.9 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 13.8, 7.6 Hz), 7.05 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.11-7.54 (4H, m), 7.55-7.83 (2H, m), 10.29-11.25 (1H, m).
実施例94
N-(3,4-ジクロロベンジル)-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-N-{2-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチル)アミノ]エチル}-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 塩酸塩
A) メチル N-{2-[(3,4-ジクロロベンジル){[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ]エチル}-N-メチル-beta-アラニナート
　N-(3,4-ジクロロベンジル)-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-[2-(メチルアミノ)エチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド (130 mg)、メチル プロパ-2-エノアート (1 mL) のメタノール (2 mL) 溶液を室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、標題化合物 (131 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.01-2.21 (3H, m), 2.24-2.71 (9H, m), 3.27-3.46 (2H, m), 3.57-3.67 (3H, m), 3.69-3.78 (3H, m), 4.62-4.70 (2H, m), 5.97-6.06 (1H, m), 6.88-7.35 (8H, m). Example 94
N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -N- {2-[(3-hydroxypropyl) (methyl) amino] ethyl} -5-methoxyimidazo [1 , 2-a] pyridine-2-carboxamide hydrochloride
A) Methyl N- {2-[(3,4-dichlorobenzyl) {[3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridin-2-yl] carbonyl } Amino] ethyl} -N-methyl-beta-alaninate N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N- [2- (methylamino) A solution of ethyl] imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide (130 mg) and methyl prop-2-enoate (1 mL) in methanol (2 mL) was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane) to give the title compound (131 mg).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.01-2.21 (3H, m), 2.24-2.71 (9H, m), 3.27-3.46 (2H, m), 3.57-3.67 (3H, m), 3.69-3.78 (3H, m), 4.62-4.70 (2H, m), 5.97-6.06 (1H, m), 6.88-7.35 (8H, m).
B) N-(3,4-ジクロロベンジル)-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-N-{2-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチル)アミノ]エチル}-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 塩酸塩
　メチル N-{2-[(3,4-ジクロロベンジル){[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ]エチル}-N-メチル-beta-アラニナート (76 mg)、水素化ホウ素リチウム (6 mg)、テトラヒドロフラン (1 mL) およびメタノール (0.1 mL) の混合物を60℃で4時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製し、得られた画分を減圧下で濃縮した。残渣をメタノール (1 mL) および6N塩酸 (1 mL) に溶解後、室温で終夜攪拌した。6N塩酸 (2 mL) を加えて、室温でさらに4時間攪拌した。6N塩酸 (3 mL) を加えて、室温でさらに4時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル (4 mL) に溶解後、4N塩化水素/酢酸エチル溶液 (0.1 mL) を加えた。得られた析出物を濾取後、ジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物 (38 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 573.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.86 (2H, m), 2.18-2.32 (3H, m), 2.65-2.79 (3H, m), 2.98-3.26 (3H, m), 3.35-3.52 (3H, m), 3.53-3.71 (2H, m), 3.72-3.82 (3H, m), 4.47-4.76 (2H, m), 6.45-6.56 (1H, m), 7.08-7.42 (6H, m), 7.45-7.61 (2H, m), 10.04-10.62 (1H, m). B) N- (3,4-Dichlorobenzyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -N- {2-[(3-hydroxypropyl) (methyl) amino] ethyl} -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide hydrochloride Methyl N- {2-[(3,4-dichlorobenzyl) {[3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1 , 2-a] Pyridin-2-yl] carbonyl} amino] ethyl} -N-methyl-beta-alaninate (76 mg), lithium borohydride (6 mg), tetrahydrofuran (1 mL) and methanol (0.1 mL) The mixture was stirred at 60 ° C. for 4 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, methanol / ethyl acetate), and the obtained fraction was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in methanol (1 mL) and 6N hydrochloric acid (1 mL), and stirred at room temperature overnight. 6N Hydrochloric acid (2 mL) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 4 hr. 6N Hydrochloric acid (3 mL) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 4 hr. To the reaction mixture was added aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in diethyl ether (4 mL), and 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution (0.1 mL) was added. The obtained precipitate was collected by filtration and washed with diethyl ether to give the title compound (38 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 573.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.68-1.86 (2H, m), 2.18-2.32 (3H, m), 2.65-2.79 (3H, m), 2.98-3.26 (3H, m), 3.35 -3.52 (3H, m), 3.53-3.71 (2H, m), 3.72-3.82 (3H, m), 4.47-4.76 (2H, m), 6.45-6.56 (1H, m), 7.08-7.42 (6H, m), 7.45-7.61 (2H, m), 10.04-10.62 (1H, m).
実施例95
N-{2-[(3-アミノ-3-オキソプロピル)(メチル)アミノ]エチル}-N-(3,4-ジクロロベンジル)-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 塩酸塩
　N-(3,4-ジクロロベンジル)-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-[2-(メチルアミノ)エチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド (67 mg)、プロパ-2-エンアミド (0.5 g) のメタノール (1 mL) 溶液を室温で3日間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製し、目的物を含む画分を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル (4 mL) および酢酸エチル (0.5 mL) に溶解後、4N塩化水素/酢酸エチル溶液 (0.1 mL) を加えた。得られた析出物を濾取後、ジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物 (56 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 586.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.18-2.30 (3H, m), 2.54-2.65 (2H, m), 2.65-2.77 (3H, m), 3.07-3.72 (6H, m), 3.78 (3H, s), 4.55-4.66 (2H, m), 6.46-6.58 (1H, m), 7.06-7.68 (10H, m), 10.04-10.58 (1H, m). Example 95
N- {2-[(3-amino-3-oxopropyl) (methyl) amino] ethyl} -N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5- Methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide hydrochloride N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N- [2- ( A solution of (methylamino) ethyl] imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide (67 mg) and prop-2-enamide (0.5 g) in methanol (1 mL) was stirred at room temperature for 3 days. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, methanol / ethyl acetate), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in diethyl ether (4 mL) and ethyl acetate (0.5 mL), and 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution (0.1 mL) was added. The obtained precipitate was collected by filtration and washed with diethyl ether to give the title compound (56 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 586.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.18-2.30 (3H, m), 2.54-2.65 (2H, m), 2.65-2.77 (3H, m), 3.07-3.72 (6H, m), 3.78 (3H, s), 4.55-4.66 (2H, m), 6.46-6.58 (1H, m), 7.06-7.68 (10H, m), 10.04-10.58 (1H, m).
実施例96
N-(3,4-ジクロロベンジル)-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-(2-{メチル[(1-メチル-1H-インドール-3-イル)メチル]アミノ}エチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 塩酸塩
　N-(3,4-ジクロロベンジル)-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-[2-(メチルアミノ)エチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド (52 mg) のテトラヒドロフラン (3 mL) 溶液へ、室温で1-メチル-1H-インドール-3-カルバルデヒド (32 mg) および酢酸 (0.3 mL) を加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物へ室温で水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム (64 mg) を加え、室温でさらに3日間攪拌した。反応混合物へ室温で水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム (106 mg) を加え、室温でさらに2時間攪拌した。反応混合物へ室温でメタノール (3 mL) を加え、室温でさらに1時間攪拌した。2N塩酸 (2 mL) を加え、室温で10分間攪拌した。8N水酸化ナトリウム水溶液 (3 mL) を加えた後、その混合物を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、得られた画分を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル (3 mL) に溶解後、4N塩化水素/酢酸エチル溶液 (0.1 mL) を加えた。得られた析出物を濾取後、ジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物 (18 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 658.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.17-2.25 (3H, m), 2.63-2.71 (3H, m), 2.99-3.39 (2H, m), 3.56-3.73 (2H, m), 3.72-3.79 (3H, m), 3.82 (3H, s), 4.37-4.66 (4H, m), 6.43-6.51 (1H, m), 7.02-7.35 (8H, m), 7.41-7.61 (4H, m), 7.71-7.81 (1H, m), 9.98-10.63 (1H, m). Example 96
N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N- (2- {methyl [(1-methyl-1H-indol-3-yl) methyl ] Amino} ethyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide hydrochloride N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N- To a solution of [2- (methylamino) ethyl] imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide (52 mg) in tetrahydrofuran (3 mL) at room temperature, 1-methyl-1H-indole-3-carbaldehyde ( 32 mg) and acetic acid (0.3 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. Sodium triacetoxyborohydride (64 mg) was added to the reaction mixture at room temperature, and the mixture was further stirred at room temperature for 3 days. Sodium triacetoxyborohydride (106 mg) was added to the reaction mixture at room temperature, and the mixture was further stirred at room temperature for 2 hours. Methanol (3 mL) was added to the reaction mixture at room temperature, and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour. 2N hydrochloric acid (2 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 min. 8N Aqueous sodium hydroxide solution (3 mL) was added, the mixture was extracted with ethyl acetate, and the obtained organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane), and the obtained fraction was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in diethyl ether (3 mL), and 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution (0.1 mL) was added. The obtained precipitate was collected by filtration and washed with diethyl ether to give the title compound (18 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 658.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.17-2.25 (3H, m), 2.63-2.71 (3H, m), 2.99-3.39 (2H, m), 3.56-3.73 (2H, m), 3.72 -3.79 (3H, m), 3.82 (3H, s), 4.37-4.66 (4H, m), 6.43-6.51 (1H, m), 7.02-7.35 (8H, m), 7.41-7.61 (4H, m) , 7.71-7.81 (1H, m), 9.98-10.63 (1H, m).
実施例97
N-(3,4-ジクロロベンジル)-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-{2-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルメチル)アミノ]エチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
　N-(3,4-ジクロロベンジル)-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-[2-(メチルアミノ)エチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド (52 mg) のメタノール (3 mL) および酢酸 (0.3 mL) 溶液へ、室温で1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルバルデヒド (29 mg) および2-メチルピリジン　ボラン錯体 (21 mg) を加え、室温で終夜攪拌した。1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルバルデヒド (15 mg) および2-メチルピリジン　ボラン錯体 (11 mg) を加え、室温で6時間攪拌した。1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルバルデヒド (15 mg) および2-メチルピリジン　ボラン錯体 (11 mg) を加え、室温で終夜攪拌した。1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルバルデヒド (15 mg) および2-メチルピリジン　ボラン錯体 (11 mg) を加え、室温で6時間攪拌した。1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルバルデヒド (15 mg) および2-メチルピリジン　ボラン錯体 (11 mg) を加え、室温で3日間攪拌した。2N塩酸 (2 mL) を加え、室温で30分間攪拌した。2N水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にした後、その混合物を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) および (メタノール/酢酸エチル) で順次精製し、得られた画分を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル (3 mL) および酢酸エチル (0.5 mL) に溶解後、4N塩化水素/酢酸エチル溶液 (0.1 mL) を加えた。得られた析出物を濾取後、ジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物 (44 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 645.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.16-2.24 (3H, m), 2.57-2.70 (3H, m), 3.00-3.83 (7H, m), 4.39-4.65 (4H, m), 6.51-6.63 (1H, m), 7.04-7.68 (9H, m), 7.82 (1H, s), 8.26-8.40 (2H, m), 10.49-11.14 (1H, m), 12.28 (1H, brs). Example 97
N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N- {2- [methyl (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-3- Ylmethyl) amino] ethyl} imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy- To a solution of N- [2- (methylamino) ethyl] imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide (52 mg) in methanol (3 mL) and acetic acid (0.3 mL), 1H-pyrrolo [2 , 3-b] pyridine-3-carbaldehyde (29 mg) and 2-methylpyridine borane complex (21 mg) were added and stirred at room temperature overnight. 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-3-carbaldehyde (15 mg) and 2-methylpyridine borane complex (11 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-3-carbaldehyde (15 mg) and 2-methylpyridine borane complex (11 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-3-carbaldehyde (15 mg) and 2-methylpyridine borane complex (11 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-3-carbaldehyde (15 mg) and 2-methylpyridine borane complex (11 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. 2N hydrochloric acid (2 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. The mixture was basified with 2N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified successively by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane) and (methanol / ethyl acetate), and the obtained fractions were concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in diethyl ether (3 mL) and ethyl acetate (0.5 mL), and 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution (0.1 mL) was added. The obtained precipitate was collected by filtration and washed with diethyl ether to give the title compound (44 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 645.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.16-2.24 (3H, m), 2.57-2.70 (3H, m), 3.00-3.83 (7H, m), 4.39-4.65 (4H, m), 6.51 -6.63 (1H, m), 7.04-7.68 (9H, m), 7.82 (1H, s), 8.26-8.40 (2H, m), 10.49-11.14 (1H, m), 12.28 (1H, brs).
実施例98
N-(3,4-ジクロロベンジル)-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-N-{2-[(1H-インダゾール-3-イルメチル)(メチル)アミノ]エチル}-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 塩酸塩
　1H-インダゾール-3-カルバルデヒドを用いて、実施例97と同様の方法により、標題化合物 (54 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 645.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.18-2.25 (3H, m), 2.73-2.81 (3H, m), 3.08-3.81 (7H, m), 4.48-4.80 (4H, m), 6.46-6.56 (1H, m), 7.06-7.65 (11H, m), 7.91-8.02 (1H, m), 10.43-11.37 (1H, m), 13.59 (1H, brs). Example 98
N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -N- {2-[(1H-indazol-3-ylmethyl) (methyl) amino] ethyl} -5-methoxy The title compound (54 mg) was obtained in the same manner as in Example 97 using imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide hydrochloride 1H-indazole-3-carbaldehyde.
MS (ESI +): [M + H] + 645.1.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.18-2.25 (3H, m), 2.73-2.81 (3H, m), 3.08-3.81 (7H, m), 4.48-4.80 (4H, m), 6.46 -6.56 (1H, m), 7.06-7.65 (11H, m), 7.91-8.02 (1H, m), 10.43-11.37 (1H, m), 13.59 (1H, brs).
実施例99
メチル 3-{[{2-[(3,4-ジクロロベンジル){[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ]エチル}(メチル)アミノ]メチル}-1H-インドール-6-カルボキシラート 塩酸塩
　N-(3,4-ジクロロベンジル)-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-[2-(メチルアミノ)エチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド (52 mg) のメタノール (3 mL) および酢酸 (0.3 mL) 溶液へ、室温でメチル 3-ホルミル-1H-インドール-6-カルボキシラート (31 mg) および2-メチルピリジン　ボラン錯体 (16 mg) を加え、室温で5時間攪拌した。メチル 3-ホルミル-1H-インドール-6-カルボキシラート (61 mg)、2-メチルピリジン　ボラン錯体 (16 mg)、メタノール (2 mL) および酢酸 (0.2 mL) を加え、室温で終夜攪拌した。メチル 3-ホルミル-1H-インドール-6-カルボキシラート(61 mg) および2-メチルピリジン　ボラン錯体 (16 mg) を加え、室温で終夜攪拌した。2-メチルピリジン　ボラン錯体 (16 mg) を加え、室温で6時間攪拌した。2-メチルピリジン　ボラン錯体 (16 mg) を加え、室温で終夜攪拌した。2N塩酸 (2 mL) を加え、室温で30分間攪拌した。10%炭酸ナトリウム水溶液を加えて塩基性にした後、その混合物を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) および (NH、メタノール/酢酸エチル) で順次精製し、得られた画分を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル (3 mL) および酢酸エチル (0.5 mL) に溶解後、4N塩化水素/酢酸エチル溶液 (0.1 mL) を加えた。得られた析出物を濾取後、ジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物 (42 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 702.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.17-2.25 (3H, m), 2.63-2.72 (3H, m), 2.99-3.74 (4H, m), 3.76 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.40-4.65 (4H, m), 6.39-6.54 (1H, m), 7.02-7.94 (11H, m), 8.12 (1H, s), 9.97-10.81 (1H, m), 11.95 (1H, brs). Example 99
Methyl 3-{[{2-[(3,4-dichlorobenzyl) {[3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridin-2-yl] carbonyl } Amino] ethyl} (methyl) amino] methyl} -1H-indole-6-carboxylate hydrochloride N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy -N- [2- (methylamino) ethyl] imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide (52 mg) in methanol (3 mL) and acetic acid (0.3 mL) at room temperature with methyl 3-formyl -1H-indole-6-carboxylate (31 mg) and 2-methylpyridine borane complex (16 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Methyl 3-formyl-1H-indole-6-carboxylate (61 mg), 2-methylpyridine borane complex (16 mg), methanol (2 mL) and acetic acid (0.2 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. Methyl 3-formyl-1H-indole-6-carboxylate (61 mg) and 2-methylpyridine borane complex (16 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. 2-Methylpyridine borane complex (16 mg) was added and stirred at room temperature for 6 hours. 2-Methylpyridine borane complex (16 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. 2N hydrochloric acid (2 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. The mixture was basified with 10% aqueous sodium carbonate solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified successively by silica gel column chromatography (methanol / ethyl acetate) and (NH, methanol / ethyl acetate), and the obtained fractions were concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in diethyl ether (3 mL) and ethyl acetate (0.5 mL), and 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution (0.1 mL) was added. The obtained precipitate was collected by filtration and washed with diethyl ether to give the title compound (42 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 702.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.17-2.25 (3H, m), 2.63-2.72 (3H, m), 2.99-3.74 (4H, m), 3.76 (3H, s), 3.87 (3H , s), 4.40-4.65 (4H, m), 6.39-6.54 (1H, m), 7.02-7.94 (11H, m), 8.12 (1H, s), 9.97-10.81 (1H, m), 11.95 (1H , brs).
実施例100
N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-[2-(メチルアミノ)エチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
A) tert-ブチル (2-{[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}エチル)メチルカルバマート
　3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド (2.95 g) およびtert-ブチル (2-アミノエチル)メチルカルバマート (2.96 g) のテトラヒドロフラン (30 mL) 溶液へ、室温で酢酸 (3 mL) を加え、室温で1時間攪拌した。無水硫酸マグネシウム (4.5 g) を加え、室温でさらに30分間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール (30 mL) に溶解し、0℃で水素化ホウ素ナトリウム (1.07 g) を少しずつ加えた。その混合物を0℃で30分、室温で2時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣に10%炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、その混合物を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、標題化合物 (4.25 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45 (9H, s), 2.77 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.88 (3H, s), 3.29-3.44 (2H, m), 3.85 (2H, s), 7.31 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.51 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 8.1 Hz). Example 100
N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N- [2- (methylamino) ethyl] imidazo [1,2 -a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride
A) tert-butyl (2-{[3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] amino} ethyl) methylcarbamate 3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzaldehyde (2.95 g) and tert-butyl Acetic acid (3 mL) was added to a solution of (2-aminoethyl) methylcarbamate (2.96 g) in tetrahydrofuran (30 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Anhydrous magnesium sulfate (4.5 g) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 30 minutes. Insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in methanol (30 mL), and sodium borohydride (1.07 g) was added little by little at 0 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes and at room temperature for 2 hours and then concentrated under reduced pressure. To the obtained residue was added 10% aqueous sodium carbonate solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane) to obtain the title compound (4.25 g).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.45 (9H, s), 2.77 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.88 (3H, s), 3.29-3.44 (2H, m), 3.85 (2H, s), 7.31 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.51 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 8.1 Hz).
B) tert-ブチル [2-([3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]{[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)エチル]メチルカルバマート
　3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸 (601 mg) およびtert-ブチル (2-{[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}エチル)メチルカルバマート (734 mg) のテトラヒドロフラン (10 mL) およびピリジン (2 mL) 溶液へ、室温でHATU (913 mg) を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1.32 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27-1.51 (9H, m), 2.29 (3H, s), 2.67-2.91 (3H, m), 3.31-3.62 (4H, m), 3.67-3.78 (3H, m), 4.64-4.87 (2H, m), 5.96-6.08 (1H, m), 6.93-7.37 (7H, m), 7.46-7.60 (1H, m). B) tert-butyl [2-([3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] {[3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine -2-yl] carbonyl} amino) ethyl] methylcarbamate 3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylic acid (601 mg) and tert To a solution of 2-butyl (2-{[3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] amino} ethyl) methylcarbamate (734 mg) in tetrahydrofuran (10 mL) and pyridine (2 mL) at room temperature at HATU ( 913 mg) was added and stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane) to obtain the title compound (1.32 g).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.27-1.51 (9H, m), 2.29 (3H, s), 2.67-2.91 (3H, m), 3.31-3.62 (4H, m), 3.67-3.78 (3H , m), 4.64-4.87 (2H, m), 5.96-6.08 (1H, m), 6.93-7.37 (7H, m), 7.46-7.60 (1H, m).
C) N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-[2-(メチルアミノ)エチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　tert-ブチル[2-([3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]{[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)エチル]メチルカルバマート (1.30 g) を氷冷下で攪拌しながらトリフルオロ酢酸 (10 mL) に溶解した。5分間攪拌した後、室温に昇温し、さらに30分間攪拌した。トリフルオロ酢酸を減圧下で留去した。残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、その混合物を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (984 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.21-2.41 (6H, m), 2.58-2.82 (2H, m), 3.38-3.52 (2H, m), 3.69-3.78 (3H, m), 4.70-4.82 (2H, m), 5.98-6.08 (1H, m), 6.95-7.36 (7H, m), 7.47-7.57 (1H, m). C) N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N- [2- (methylamino) ethyl] imidazo [1 , 2-a] pyridine-2-carboxamide tert-butyl [2-([3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] {[3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridin-2-yl] carbonyl} amino) ethyl] methylcarbamate (1.30 g) was dissolved in trifluoroacetic acid (10 mL) with stirring under ice cooling. After stirring for 5 minutes, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was further stirred for 30 minutes. Trifluoroacetic acid was distilled off under reduced pressure. 1N Aqueous sodium hydroxide solution was added to the residue, the mixture was extracted with ethyl acetate, and the obtained organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, methanol / ethyl acetate) to give the title compound (984 mg).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.21-2.41 (6H, m), 2.58-2.82 (2H, m), 3.38-3.52 (2H, m), 3.69-3.78 (3H, m), 4.70-4.82 (2H, m), 5.98-6.08 (1H, m), 6.95-7.36 (7H, m), 7.47-7.57 (1H, m).
D) N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-[2-(メチルアミノ)エチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
　N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-[2-(メチルアミノ)エチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド (54 mg) のジエチルエーテル (3 mL) および酢酸エチル (0.5 mL) 溶液へ、室温で4N塩化水素/酢酸エチル溶液 (0.1 mL) を加えた。得られた析出物を濾取後、ジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物 (28 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 549.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.22 (3H, s), 2.50-2.58 (3H, m), 2.98-3.21 (2H, m), 3.49-3.62 (2H, m), 3.73-3.82 (3H, m), 4.66-4.78 (2H, m), 6.49-6.63 (1H, m), 7.08-7.47 (6H, m), 7.50-7.68 (1H, m), 7.72-7.80 (1H, m), 8.81-9.09 (2H, m). D) N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N- [2- (methylamino) ethyl] imidazo [1 , 2-a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride N- [3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N- [ 2- (Methylamino) ethyl] imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide (54 mg) in diethyl ether (3 mL) and ethyl acetate (0.5 mL) at room temperature with 4N hydrogen chloride / ethyl acetate Solution (0.1 mL) was added. The obtained precipitate was collected by filtration and washed with diethyl ether to give the title compound (28 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 549.1.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.22 (3H, s), 2.50-2.58 (3H, m), 2.98-3.21 (2H, m), 3.49-3.62 (2H, m), 3.73-3.82 (3H, m), 4.66-4.78 (2H, m), 6.49-6.63 (1H, m), 7.08-7.47 (6H, m), 7.50-7.68 (1H, m), 7.72-7.80 (1H, m) , 8.81-9.09 (2H, m).
実施例101
N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-N-{2-[(1H-インドール-3-イルメチル)(メチル)アミノ]エチル}-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
　N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-[2-(メチルアミノ)エチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド (110 mg) のメタノール (5 mL) および酢酸 (0.5 mL) 溶液へ、室温で1H-インドール-3-カルバルデヒド(145 mg) および2-メチルピリジン　ボラン錯体 (43 mg) を加え、室温で3日間攪拌した。1H-インドール-3-カルバルデヒド (145 mg) および2-メチルピリジン　ボラン錯体 (43 mg) を加え、室温で終夜攪拌した。2N塩酸 (2 mL) を加え、室温で10分間攪拌した。10%炭酸ナトリウム水溶液を加えて塩基性にした後、その混合物を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) および (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で順次精製し、得られた画分を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル (5 mL) および酢酸エチル (0.5 mL) に溶解後、4N塩化水素/酢酸エチル溶液 (0.2 mL) を加えた。得られた析出物を濾取後、ジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物 (100 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 678.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.16-2.24 (3H, m), 2.63-2.71 (3H, m), 3.05-3.79 (7H, m), 4.39-4.79 (4H, m), 6.42-6.48 (1H, m), 7.00-7.80 (13H, m), 9.96-10.58 (1H, m), 11.46-11.60 (1H, m). Example 101
N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -N- {2-[(1H-indol-3-ylmethyl) (methyl) amino] Ethyl} -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride N- [3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) ) -5-Methoxy-N- [2- (methylamino) ethyl] imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide (110 mg) in methanol (5 mL) and acetic acid (0.5 mL) at room temperature 1H-indole-3-carbaldehyde (145 mg) and 2-methylpyridine borane complex (43 mg) were added and stirred at room temperature for 3 days. 1H-indole-3-carbaldehyde (145 mg) and 2-methylpyridine borane complex (43 mg) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. 2N hydrochloric acid (2 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 min. The mixture was basified with 10% aqueous sodium carbonate solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified successively by silica gel column chromatography (methanol / ethyl acetate) and (NH, ethyl acetate / n-hexane), and the obtained fractions were concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in diethyl ether (5 mL) and ethyl acetate (0.5 mL), and 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution (0.2 mL) was added. The obtained precipitate was collected by filtration and washed with diethyl ether to give the title compound (100 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 678.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.16-2.24 (3H, m), 2.63-2.71 (3H, m), 3.05-3.79 (7H, m), 4.39-4.79 (4H, m), 6.42 -6.48 (1H, m), 7.00-7.80 (13H, m), 9.96-10.58 (1H, m), 11.46-11.60 (1H, m).
実施例102
N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-(2-{[(7-メトキシ-1H-インドール-3-イル)メチル](メチル)アミノ}エチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
　7-メトキシ-1H-インドール-3-カルバルデヒドを用いて、実施例101と同様の方法により、標題化合物 (38 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 708.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.15-2.24 (3H, m), 2.57-2.69 (3H, m), 3.06-3.82 (7H, m), 3.93 (3H, s), 4.30-4.78 (4H, m), 6.48-6.59 (1H, m), 6.67-6.76 (1H, m), 6.90-7.41 (8H, m), 7.47-7.63 (2H, m), 7.67-7.76 (1H, m), 10.24-10.89 (1H, m), 11.64 (1H, brs). Example 102
N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N- (2-{[(7-methoxy-1H-indole- 3-yl) methyl] (methyl) amino} ethyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride 7-methoxy-1H-indole-3-carbaldehyde similar to Example 101 By the method, the title compound (38 mg) was obtained.
MS (ESI +): [M + H] + 708.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.15-2.24 (3H, m), 2.57-2.69 (3H, m), 3.06-3.82 (7H, m), 3.93 (3H, s), 4.30-4.78 (4H, m), 6.48-6.59 (1H, m), 6.67-6.76 (1H, m), 6.90-7.41 (8H, m), 7.47-7.63 (2H, m), 7.67-7.76 (1H, m) , 10.24-10.89 (1H, m), 11.64 (1H, brs).
実施例103
N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-{2-[(2,3-ジヒドロキシプロピル)(メチル)アミノ]エチル}-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
　2,3-ジヒドロキシプロパナールを用いて、実施例101と同様の方法により、標題化合物 (39 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 623.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.23 (3H, s), 2.71-2.87 (3H, m), 2.96-4.00 (12H, m), 4.64-4.81 (2H, m), 6.45-6.56 (1H, m), 7.07-7.59 (7H, m), 7.73-7.81 (1H, m). Example 103
N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -N- {2-[(2,3-dihydroxypropyl) (methyl) amino] ethyl} -3- (4-fluoro-3-methylphenyl ) -5-Methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride 2,3-dihydroxypropanal was used to give the title compound (39 mg) in the same manner as in Example 101. .
MS (ESI +): [M + H] + 623.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.23 (3H, s), 2.71-2.87 (3H, m), 2.96-4.00 (12H, m), 4.64-4.81 (2H, m), 6.45-6.56 (1H, m), 7.07-7.59 (7H, m), 7.73-7.81 (1H, m).
実施例104
N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-{2-[メチル(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イルメチル)アミノ]エチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 3塩酸塩
　1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-カルバルデヒドを用いて、実施例101と同様の方法により、標題化合物 (39 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 679.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.17-2.23 (3H, m), 2.62-2.69 (3H, m), 3.14-3.81 (7H, m), 4.55-4.80 (4H, m), 6.45-6.52 (1H, m), 7.04-7.56 (7H, m), 7.71-7.79 (1H, m), 8.35-8.49 (2H, m), 8.53-8.60 (1H, m), 9.26 (1H, s), 11.07-11.64 (1H, m), 13.33-13.46 (1H, m), 15.29 (1H, brs). Example 104
N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N- {2- [methyl (1H-pyrrolo [2,3- c] Pyridin-3-ylmethyl) amino] ethyl} imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide trihydrochloride Examples using 1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-3-carbaldehyde In the same manner as in 101, the title compound (39 mg) was obtained.
MS (ESI +): [M + H] + 679.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.17-2.23 (3H, m), 2.62-2.69 (3H, m), 3.14-3.81 (7H, m), 4.55-4.80 (4H, m), 6.45 -6.52 (1H, m), 7.04-7.56 (7H, m), 7.71-7.79 (1H, m), 8.35-8.49 (2H, m), 8.53-8.60 (1H, m), 9.26 (1H, s) , 11.07-11.64 (1H, m), 13.33-13.46 (1H, m), 15.29 (1H, brs).
実施例105
N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-N-{2-[{[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-3-イル]メチル}(メチル)アミノ]エチル}-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
A) 1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-3-カルバルデヒド
　1H-インドール-3-カルバルデヒド (1.00 g) および2-ブロモエタノール (1.03 g) のN,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液へ、室温で炭酸セシウム (2.69 g) を加え、室温で1時間、60℃で2日間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、目的物を含む画分を減圧下で濃縮した。得られた固体をアセトンおよびジイソプロピルエーテルの混合溶媒を用いて洗浄後、濾取し、標題化合物 (353 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.50 (1H, t, J = 5.8 Hz), 4.04 (2H, q, J = 5.2 Hz), 4.32 (2H, t, J = 5.0 Hz), 7.24-7.43 (3H, m), 7.76 (1H, s), 8.19-8.28 (1H, m), 9.70 (1H, s). Example 105
N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -N- {2-[{[1- (2-hydroxyethyl) -1H-indole -3-yl] methyl} (methyl) amino] ethyl} -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride
A) 1- (2-Hydroxyethyl) -1H-indole-3-carbaldehyde 1H-indole-3-carbaldehyde (1.00 g) and 2-bromoethanol (1.03 g) in N, N-dimethylformamide (10 mL ) Cesium carbonate (2.69 g) was added to the solution at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and at 60 ° C. for 2 days. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure. The obtained solid was washed with a mixed solvent of acetone and diisopropyl ether and collected by filtration to give the title compound (353 mg).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.50 (1H, t, J = 5.8 Hz), 4.04 (2H, q, J = 5.2 Hz), 4.32 (2H, t, J = 5.0 Hz), 7.24-7.43 (3H, m), 7.76 (1H, s), 8.19-8.28 (1H, m), 9.70 (1H, s).
B) N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-N-{2-[{[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-3-イル]メチル}(メチル)アミノ]エチル}-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
　1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-3-カルバルデヒドを用いて、実施例101と同様の方法により、標題化合物 (44 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 722.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.16-2.24 (3H, m), 2.64-2.72 (3H, m), 3.08-3.81 (9H, m), 4.25 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.38-4.79 (4H, m), 6.43-6.51 (1H, m), 7.03-7.41 (8H, m), 7.42-7.59 (2H, m), 7.65 (1H, s), 7.71-7.81 (2H, m), 9.95-10.68 (1H, m). B) N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -N- {2-[{[1- (2-hydroxyethyl) -1H -Indol-3-yl] methyl} (methyl) amino] ethyl} -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride 1- (2-hydroxyethyl) -1H-indole-3 -The title compound (44 mg) was obtained in the same manner as in Example 101 using carbaldehyde.
MS (ESI +): [M + H] + 722.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.16-2.24 (3H, m), 2.64-2.72 (3H, m), 3.08-3.81 (9H, m), 4.25 (2H, t, J = 5.2 Hz ), 4.38-4.79 (4H, m), 6.43-6.51 (1H, m), 7.03-7.41 (8H, m), 7.42-7.59 (2H, m), 7.65 (1H, s), 7.71-7.81 (2H , m), 9.95-10.68 (1H, m).
実施例106
N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-{2-[メチル(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イルメチル)アミノ]エチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 3塩酸塩
　ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒドを用いて、実施例101と同様の方法により、標題化合物 (46 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 679.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.16-2.24 (3H, m), 2.60-2.70 (3H, m), 3.06-3.83 (7H, m), 4.46-4.80 (4H, m), 6.45-6.53 (1H, m), 6.93-7.56 (9H, m), 7.70-7.79 (1H, m), 7.91-8.01 (1H, m), 8.16-8.22 (1H, m), 8.71-8.78 (1H, m), 10.44-11.05 (1H, m). Example 106
N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N- {2- [methyl (pyrazolo [1,5-a] Pyridin-3-ylmethyl) amino] ethyl} imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide trihydrochloride Similar to Example 101 using pyrazolo [1,5-a] pyridine-3-carbaldehyde By the method, the title compound (46 mg) was obtained.
MS (ESI +): [M + H] + 679.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.16-2.24 (3H, m), 2.60-2.70 (3H, m), 3.06-3.83 (7H, m), 4.46-4.80 (4H, m), 6.45 -6.53 (1H, m), 6.93-7.56 (9H, m), 7.70-7.79 (1H, m), 7.91-8.01 (1H, m), 8.16-8.22 (1H, m), 8.71-8.78 (1H, m), 10.44-11.05 (1H, m).
実施例107
N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-N-{2-[(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル)(メチル)アミノ]エチル}-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 3塩酸塩
　イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルバルデヒドを用いて、実施例101と同様の方法により、標題化合物 (39 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 679.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.17-2.24 (3H, m), 2.68-2.82 (3H, m), 3.34-3.89 (7H, m), 4.65-5.02 (4H, m), 6.50-6.60 (1H, m), 7.06-7.45 (6H, m), 7.51-7.63 (2H, m), 7.68-7.79 (1H, m), 7.97-8.11 (2H, m), 8.45-8.54 (1H, m), 9.27-9.36 (1H, m). Example 107
N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -N- {2-[(imidazo [1,2-a] pyridin-3-ylmethyl ) (Methyl) amino] ethyl} -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide trihydrochloride Example 101 with imidazo [1,2-a] pyridine-3-carbaldehyde In a similar manner, the title compound (39 mg) was obtained.
MS (ESI +): [M + H] + 679.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.17-2.24 (3H, m), 2.68-2.82 (3H, m), 3.34-3.89 (7H, m), 4.65-5.02 (4H, m), 6.50 -6.60 (1H, m), 7.06-7.45 (6H, m), 7.51-7.63 (2H, m), 7.68-7.79 (1H, m), 7.97-8.11 (2H, m), 8.45-8.54 (1H, m), 9.27-9.36 (1H, m).
実施例108
N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-{2-[{[1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-1H-インドール-3-イル]メチル}(メチル)アミノ]エチル}-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
A) 1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-1H-インドール-3-カルバルデヒド
　1H-インドール-3-カルバルデヒド (1.00 g)、3-ブロモプロパン-1,2-ジオール (1.28 g) およびヨウ化カリウム (572 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液へ、室温で炭酸セシウム (3.37 g) を加え、80℃で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮後、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで4回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1.53 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.18-2.29 (1H, m), 3.00-3.11 (1H, m), 3.54-3.66 (1H, m), 3.72-3.83 (1H, m), 4.12-4.29 (2H, m), 4.31-4.40 (1H, m), 7.27-7.45 (3H, m), 7.78 (1H, s), 8.20-8.28 (1H, m), 9.74 (1H, s). Example 108
N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -N- {2-[{[1- (2,3-dihydroxypropyl) -1H-indol-3-yl] methyl} (methyl) amino ] Ethyl} -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride
A) 1- (2,3-Dihydroxypropyl) -1H-indole-3-carbaldehyde 1H-indole-3-carbaldehyde (1.00 g), 3-bromopropane-1,2-diol (1.28 g) and iodine To a solution of potassium halide (572 mg) in N, N-dimethylformamide (10 mL) was added cesium carbonate (3.37 g) at room temperature, and the mixture was stirred at 80 ° C. overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the obtained residue, and the mixture was extracted 4 times with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane) to obtain the title compound (1.53 g).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.18-2.29 (1H, m), 3.00-3.11 (1H, m), 3.54-3.66 (1H, m), 3.72-3.83 (1H, m), 4.12-4.29 (2H, m), 4.31-4.40 (1H, m), 7.27-7.45 (3H, m), 7.78 (1H, s), 8.20-8.28 (1H, m), 9.74 (1H, s).
B) N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-{2-[{[1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-1H-インドール-3-イル]メチル}(メチル)アミノ]エチル}-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
　1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-1H-インドール-3-カルバルデヒドを用いて、実施例101と同様の方法により、標題化合物 (26 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 752.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.16-2.24 (3H, m), 2.63-2.71 (3H, m), 3.09-3.86 (10H, m), 3.97-4.79 (6H, m), 6.44-6.54 (1H, m), 7.00-7.41 (8H, m), 7.42-7.59 (2H, m), 7.63 (1H, s), 7.69-7.81 (2H, m), 10.01-10.68 (1H, m). B) N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -N- {2-[{[1- (2,3-dihydroxypropyl) -1H-indol-3-yl] methyl} (methyl ) Amino] ethyl} -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride 1- (2,3-dihydroxypropyl) -1H The title compound (26 mg) was obtained in the same manner as in Example 101 using -indole-3-carbaldehyde.
MS (ESI +): [M + H] + 752.3.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.16-2.24 (3H, m), 2.63-2.71 (3H, m), 3.09-3.86 (10H, m), 3.97-4.79 (6H, m), 6.44 -6.54 (1H, m), 7.00-7.41 (8H, m), 7.42-7.59 (2H, m), 7.63 (1H, s), 7.69-7.81 (2H, m), 10.01-10.68 (1H, m) .
実施例109
N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-N-{2-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]エチル}-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
A) 2-[(2-{[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}エチル)(メチル)アミノ]エタノール
　3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド (1.00 g) のメタノール (10 mL) および酢酸 (1 mL) 溶液へ、室温で2-[(2-アミノエチル)(メチル)アミノ]エタノール (680 mg) および2-メチルピリジン　ボラン錯体 (667 mg) を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮後、得られた残渣にn-ヘキサンおよび酢酸エチルの混合溶媒 (1:1) を加え、1N塩酸 (20 mL) で抽出した。得られた水層に8N水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にした後、その混合物を酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物 (1.47 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.07-2.35 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.52-2.62 (4H, m), 2.67-2.75 (2H, m), 3.57-3.66 (2H, m), 3.84 (2H, s), 7.33 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.50 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 7.9 Hz). Example 109
N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -N- {2-[(2-hydroxyethyl) (methyl) amino] ethyl}- 5-Methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride
A) of 2-[(2-{[3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] amino} ethyl) (methyl) amino] ethanol 3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzaldehyde (1.00 g) To a methanol (10 mL) and acetic acid (1 mL) solution, add 2-[(2-aminoethyl) (methyl) amino] ethanol (680 mg) and 2-methylpyridine borane complex (667 mg) at room temperature. For 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, a mixed solvent (1: 1) of n-hexane and ethyl acetate was added to the obtained residue, and the mixture was extracted with 1N hydrochloric acid (20 mL). The resulting aqueous layer was basified with 8N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The resulting organic layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate. did. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (1.47 g).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.07-2.35 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.52-2.62 (4H, m), 2.67-2.75 (2H, m), 3.57-3.66 (2H , m), 3.84 (2H, s), 7.33 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.50 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 7.9 Hz).
B) N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-N-{2-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]エチル}-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
　3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸 (60 mg) および2-[(2-{[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}エチル)(メチル)アミノ]エタノール (62 mg) のテトラヒドロフラン (2.5 mL) およびピリジン (0.5 mL) 溶液へ、室温でHATU (91 mg) を加え、室温で5時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) および (メタノール/酢酸エチル) で順次精製し、得られた画分を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル (5 mL) および酢酸エチル (0.5 mL) に溶解後、4N塩化水素/酢酸エチル溶液 (0.2 mL) を加えた。得られた析出物を濾取後、ジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物 (49 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 593.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.23 (3H, s), 2.71-2.82 (3H, m), 3.04-3.84 (11H, m), 4.66-4.78 (2H, m), 6.44-6.53 (1H, m), 7.07-7.56 (7H, m), 7.72-7.82 (1H, m), 9.79-10.46 (1H, m). B) N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -N- {2-[(2-hydroxyethyl) (methyl) amino] ethyl } -5-Methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride 3- (4-Fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carvone Acid (60 mg) and 2-[(2-{[3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] amino} ethyl) (methyl) amino] ethanol (62 mg) in tetrahydrofuran (2.5 mL) and pyridine ( 0.5 mL) To the solution, HATU (91 mg) was added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified successively by silica gel column chromatography (NH, methanol / ethyl acetate) and (methanol / ethyl acetate), and the obtained fractions were concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in diethyl ether (5 mL) and ethyl acetate (0.5 mL), and 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution (0.2 mL) was added. The obtained precipitate was collected by filtration and washed with diethyl ether to give the title compound (49 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 593.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.23 (3H, s), 2.71-2.82 (3H, m), 3.04-3.84 (11H, m), 4.66-4.78 (2H, m), 6.44-6.53 (1H, m), 7.07-7.56 (7H, m), 7.72-7.82 (1H, m), 9.79-10.46 (1H, m).
実施例110
tert-ブチル (2-{[2-([3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]{[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)エチル](メチル)アミノ}エチル)カルバマート
A) tert-ブチル {2-[(2-アミノエチル)(メチル)アミノ]エチル}カルバマート
　N-(2-アミノエチル)-N-メチルエタン-1,2-ジアミン(5.86 g) のテトラヒドロフラン (30 mL) 溶液へ、0℃でジ-tert-ブチル ジカルボナート (5.46 g) のテトラヒドロフラン (30 mL) 溶液を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に酢酸エチルと飽和食塩水を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を合わせた後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (971 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45 (9H, s), 2.22 (3H, s), 2.37-2.52 (4H, m), 2.77 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.21 (2H, q, J = 5.7 Hz), 5.01 (1H, brs). Example 110
tert-butyl (2-{[2-([3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] {[3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a ] Pyridin-2-yl] carbonyl} amino) ethyl] (methyl) amino} ethyl) carbamate
A) tert-butyl {2-[(2-aminoethyl) (methyl) amino] ethyl} carbamate N- (2-aminoethyl) -N-methylethane-1,2-diamine (5.86 g) in tetrahydrofuran (30 mL ) A solution of di-tert-butyl dicarbonate (5.46 g) in tetrahydrofuran (30 mL) was added to the solution at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature overnight. Ethyl acetate and saturated brine were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the obtained organic layers were combined, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (methanol / ethyl acetate) to give the title compound (971 mg).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.45 (9H, s), 2.22 (3H, s), 2.37-2.52 (4H, m), 2.77 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.21 (2H, q, J = 5.7 Hz), 5.01 (1H, brs).
B) tert-ブチル {2-[(2-{[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}エチル)(メチル)アミノ]エチル}カルバマート
　3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド (736 mg) のメタノール (10 mL) および酢酸 (1 mL) 溶液へ、室温でtert-ブチル {2-[(2-アミノエチル)(メチル)アミノ]エチル}カルバマート (920 mg) および2-メチルピリジン　ボラン錯体 (491 mg) を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮後、得られた残渣に10%炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) および (メタノール/酢酸エチル) で順次精製し、標題化合物 (813 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43 (9H, s), 2.22 (3H, s), 2.41-2.57 (4H, m), 2.62-2.72 (2H, m), 3.21 (2H, q, J = 5.4 Hz), 3.84 (2H, s), 5.02 (1H, brs), 7.33 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.51 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 8.1 Hz). B) tert-butyl {2-[(2-{[3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] amino} ethyl) (methyl) amino] ethyl} carbamate 3-chloro-4- (trifluoromethyl) To a solution of benzaldehyde (736 mg) in methanol (10 mL) and acetic acid (1 mL) at room temperature, tert-butyl {2-[(2-aminoethyl) (methyl) amino] ethyl} carbamate (920 mg) and 2- Methylpyridine borane complex (491 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 10% aqueous sodium carbonate solution was added to the resulting residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified successively by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane) and (methanol / ethyl acetate) to give the title compound (813 mg).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.43 (9H, s), 2.22 (3H, s), 2.41-2.57 (4H, m), 2.62-2.72 (2H, m), 3.21 (2H, q, J = 5.4 Hz), 3.84 (2H, s), 5.02 (1H, brs), 7.33 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.51 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 8.1 Hz).
C) tert-ブチル (2-{[2-([3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]{[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)エチル](メチル)アミノ}エチル)カルバマート
　tert-ブチル{2-[(2-{[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}エチル)(メチル)アミノ]エチル}カルバマートを用いて、実施例100の工程Bと同様の方法により、標題化合物 (1.24 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 692.3.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.42 (9H, s), 2.01-2.25 (3H, m), 2.25-2.38 (4H, m), 2.43-2.64 (3H, m), 3.04-3.22 (2H, m), 3.30-3.48 (2H, m), 3.67-3.79 (3H, m), 4.69-4.85 (2H, m), 4.89-5.96 (1H, m), 5.97-6.08 (1H, m), 6.94-7.35 (7H, m), 7.48-7.57 (1H, m). C) tert-butyl (2-{[2-([3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] {[3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2 -a] pyridin-2-yl] carbonyl} amino) ethyl] (methyl) amino} ethyl) carbamate tert-butyl {2-[(2-{[3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] amino} The title compound (1.24 g) was obtained in the same manner as in Step B of Example 100 using (ethyl) (methyl) amino] ethyl} carbamate.
MS (ESI +): [M + H] + 692.3.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.42 (9H, s), 2.01-2.25 (3H, m), 2.25-2.38 (4H, m), 2.43-2.64 (3H, m), 3.04-3.22 (2H , m), 3.30-3.48 (2H, m), 3.67-3.79 (3H, m), 4.69-4.85 (2H, m), 4.89-5.96 (1H, m), 5.97-6.08 (1H, m), 6.94 -7.35 (7H, m), 7.48-7.57 (1H, m).
実施例111
N-{2-[(2-アミノエチル)(メチル)アミノ]エチル}-N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　tert-ブチル(2-{[2-([3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]{[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)エチル](メチル)アミノ}エチル)カルバマートを用いて、実施例100の工程Cと同様の方法により、標題化合物 (1.03 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 592.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.96-2.39 (7H, m), 2.47-2.88 (5H, m), 3.29-3.52 (2H, m), 3.67-3.79 (3H, m), 4.70-4.85 (2H, m), 5.97-6.08 (1H, m), 6.93-7.39 (7H, m), 7.46-7.57 (1H, m). Example 111
N- {2-[(2-aminoethyl) (methyl) amino] ethyl} -N- [3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl)- 5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide tert-butyl (2-{[2-([3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] {[3- (4-fluoro- Similar to Step C of Example 100, using 3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridin-2-yl] carbonyl} amino) ethyl] (methyl) amino} ethyl) carbamate By the method, the title compound (1.03 g) was obtained.
MS (ESI +): [M + H] + 592.2.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.96-2.39 (7H, m), 2.47-2.88 (5H, m), 3.29-3.52 (2H, m), 3.67-3.79 (3H, m), 4.70-4.85 (2H, m), 5.97-6.08 (1H, m), 6.93-7.39 (7H, m), 7.46-7.57 (1H, m).
実施例112
N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-[2-(メチル{2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}アミノ)エチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
　N-{2-[(2-アミノエチル)(メチル)アミノ]エチル}-N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド (59 mg) の酢酸エチル (5 mL) 溶液へ、室温で10%炭酸ナトリウム水溶液 (2 mL) およびメタンスルホニル クロリド (0.016 mL) を加え、室温で1時間攪拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を合わせた後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製し、得られた画分を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル (5 mL) および酢酸エチル (0.5 mL) に溶解後、4N塩化水素/酢酸エチル溶液 (0.1 mL) を加えた。得られた析出物を濾取後、ジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物 (51 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 670.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.22 (3H, brs), 2.70-2.84 (3H, m), 2.93-3.01 (3H, m), 3.12-3.81 (11H, m), 4.66-4.77 (2H, m), 6.46-6.53 (1H, m), 7.07-7.56 (8H, m), 7.73-7.80 (1H, m), 10.13-10.89 (1H, m). Example 112
N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N- [2- (methyl {2-[(methylsulfonyl) amino ] Ethyl} amino) ethyl] imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride N- {2-[(2-aminoethyl) (methyl) amino] ethyl} -N- [3-chloro- 4- (Trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide (59 mg) in ethyl acetate (5 mL) To the solution were added 10% aqueous sodium carbonate solution (2 mL) and methanesulfonyl chloride (0.016 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layers were combined, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, methanol / ethyl acetate), and the obtained fraction was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in diethyl ether (5 mL) and ethyl acetate (0.5 mL), and 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution (0.1 mL) was added. The obtained precipitate was collected by filtration and washed with diethyl ether to give the title compound (51 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 670.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.22 (3H, brs), 2.70-2.84 (3H, m), 2.93-3.01 (3H, m), 3.12-3.81 (11H, m), 4.66-4.77 (2H, m), 6.46-6.53 (1H, m), 7.07-7.56 (8H, m), 7.73-7.80 (1H, m), 10.13-10.89 (1H, m).
実施例113
N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-{2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]エチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド　塩酸塩
　N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-[2-(メチルアミノ)エチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド (60 mg) のテトラヒドロフラン (1 mL) 溶液へ、室温下、ピリジン (18 μL)、トリエチルアミン (31 μL)、および、メタンスルホニル　クロリド (9.3 μL) を加え、一時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル (10 mL) に懸濁後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (5 mL) および飽和食塩水 (5 mL) で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、目的物を含む画分を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、4N塩化水素/酢酸エチル溶液 (0.2 mL) を加え、室温下で攪拌した。析出した固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物 (37 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 627.2. Example 113
N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N- {2- [methyl (methylsulfonyl) amino] ethyl} imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide hydrochloride N- [3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N- To a solution of [2- (methylamino) ethyl] imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide (60 mg) in tetrahydrofuran (1 mL) at room temperature, pyridine (18 μL), triethylamine (31 μL), And methanesulfonyl chloride (9.3 μL) was added and stirred for 1 hour. The reaction mixture was suspended in ethyl acetate (10 mL), washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (5 mL) and saturated brine (5 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure. The residue was suspended in diethyl ether, 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution (0.2 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature. The precipitated solid was collected by filtration and washed with diethyl ether to give the title compound (37 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 627.2.
実施例114
N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-{2-[(2,3-ジヒドロキシプロピル)アミノ]エチル}-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
A) tert-ブチル (2-{[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}エチル)カルバマート
　tert-ブチル(2-アミノエチル)カルバマートを用いて、実施例100の工程Aと同様の方法により、標題化合物 (1.22 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45 (9H, s), 2.74 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.25 (2H, q, J = 5.8 Hz), 3.83 (2H, s), 4.84 (1H, brs), 7.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.50 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 8.1 Hz). Example 114
N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -N- {2-[(2,3-dihydroxypropyl) amino] ethyl} -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5 - methoxy imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride
A) tert-butyl (2-{[3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] amino} ethyl) carbamate Similar to step A of Example 100 using tert-butyl (2-aminoethyl) carbamate the method to obtain the title compound (1.22 g).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.45 (9H, s), 2.74 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.25 (2H, q, J = 5.8 Hz), 3.83 (2H, s), 4.84 (1H, brs), 7.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.50 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 8.1 Hz).
B) tert-ブチル [2-([3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]{[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)エチル]カルバマート
　tert-ブチル(2-{[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}エチル)カルバマートを用いて、実施例100の工程Bと同様の方法により、標題化合物 (1.17 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.38-1.51 (9H, m), 2.30 (3H, d, J = 1.9 Hz), 3.24-3.40 (2H, m), 3.43-3.54 (2H, m), 3.68-3.79 (3H, m), 4.67-4.81 (2H, m), 4.88-5.00 (1H, m), 5.98-6.11 (1H, m), 6.95-7.33 (7H, m), 7.48-7.58 (1H, m). B) tert-butyl [2-([3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] {[3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine 2-yl] carbonyl} amino) ethyl] carbamate Similar to Step B of Example 100 using tert-butyl (2-{[3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] amino} ethyl) carbamate By the method, the title compound (1.17 g) was obtained.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.38-1.51 (9H, m), 2.30 (3H, d, J = 1.9 Hz), 3.24-3.40 (2H, m), 3.43-3.54 (2H, m), 3.68-3.79 (3H, m), 4.67-4.81 (2H, m), 4.88-5.00 (1H, m), 5.98-6.11 (1H, m), 6.95-7.33 (7H, m), 7.48-7.58 (1H , m).
C) N-(2-アミノエチル)-N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　tert-ブチル[2-([3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]{[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)エチル]カルバマートを用いて、実施例100の工程Cと同様の方法により、標題化合物 (712 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.29 (3H, d, J = 1.5 Hz), 2.76-2.93 (2H, m), 3.33-3.48 (2H, m), 3.68-3.79 (3H, m), 4.70-4.83 (2H, m), 5.97-6.09 (1H, m), 6.94-7.35 (7H, m), 7.47-7.58 (1H, m). C) N- (2-aminoethyl) -N- [3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2- a] pyridine-2-carboxamide tert-butyl [2-([3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] {[3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1, The title compound (712 mg) was obtained by the same method as in Step C of Example 100 using 2-a] pyridin-2-yl] carbonyl} amino) ethyl] carbamate.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.29 (3H, d, J = 1.5 Hz), 2.76-2.93 (2H, m), 3.33-3.48 (2H, m), 3.68-3.79 (3H, m), 4.70-4.83 (2H, m), 5.97-6.09 (1H, m), 6.94-7.35 (7H, m), 7.47-7.58 (1H, m).
D) N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-{2-[(2,3-ジヒドロキシプロピル)アミノ]エチル}-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
　N-(2-アミノエチル)-N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド (107 mg) のメタノール (5 mL) および酢酸 (0.5 mL) 溶液へ、室温で2,3-ジヒドロキシプロパナール (20 mg) を加え、室温で1時間攪拌した。2-メチルピリジン　ボラン錯体 (26 mg)を加え、室温でさらに3日間攪拌した。2N塩酸 (2 mL) を加え、室温で10分間攪拌した。10%炭酸ナトリウム水溶液を加えて塩基性にした後、その混合物を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製し、得られた画分を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル (3 mL) および酢酸エチル (0.5 mL) に溶解後、4N塩化水素/酢酸エチル溶液 (0.1 mL) を加えた。得られた析出物を濾取後、ジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物 (16 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 609.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.19-2.26 (3H, m), 2.75-3.88 (12H, m), 4.60-4.79 (2H, m), 6.47-6.57 (1H, m), 7.08-7.61 (7H, m), 7.73-7.81 (1H, m), 8.53-9.21 (2H, m). D) N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -N- {2-[(2,3-dihydroxypropyl) amino] ethyl} -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-Methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride N- (2-aminoethyl) -N- [3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4 -Fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide (107 mg) in methanol (5 mL) and acetic acid (0.5 mL) at room temperature Dihydroxypropanal (20 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. 2-Methylpyridine borane complex (26 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 3 days. 2N hydrochloric acid (2 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 min. The mixture was basified with 10% aqueous sodium carbonate solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, methanol / ethyl acetate), and the obtained fraction was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in diethyl ether (3 mL) and ethyl acetate (0.5 mL), and 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution (0.1 mL) was added. The obtained precipitate was collected by filtration and washed with diethyl ether to give the title compound (16 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 609.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.19-2.26 (3H, m), 2.75-3.88 (12H, m), 4.60-4.79 (2H, m), 6.47-6.57 (1H, m), 7.08 -7.61 (7H, m), 7.73-7.81 (1H, m), 8.53-9.21 (2H, m).
実施例115
N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-N-{2-[(1H-インドール-3-イルメチル)アミノ]エチル}-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
　1H-インドール-3-カルバルデヒドを用いて、実施例114の工程Dと同様の方法により、標題化合物 (122 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 664.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.20 (3H, brs), 3.00-3.34 (2H, m), 3.52-3.65 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.26-4.37 (2H, m), 4.63-4.75 (2H, m), 6.41-6.60 (1H, m), 7.00-7.63 (11H, m), 7.69-7.79 (2H, m), 8.85-9.29 (2H, m), 11.34-11.46 (1H, m). Example 115
N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -N- {2-[(1H-indol-3-ylmethyl) amino] ethyl}- 5-Methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride 1H-indole-3-carbaldehyde was used to prepare the title compound (122 mg) in the same manner as in Step D of Example 114. Obtained.
MS (ESI +): [M + H] + 664.3.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.20 (3H, brs), 3.00-3.34 (2H, m), 3.52-3.65 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.26-4.37 (2H , m), 4.63-4.75 (2H, m), 6.41-6.60 (1H, m), 7.00-7.63 (11H, m), 7.69-7.79 (2H, m), 8.85-9.29 (2H, m), 11.34 -11.46 (1H, m).
実施例116
N-{1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[(N,N-ジメチルグリシル)アミノ]エチル}-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
A) 1,2-ジクロロ-4-(N,N-ジメチルグリシルグリシル)ベンゼン
　2-アミノ-1-(3,4-ジクロロフェニル)エタノン　塩酸塩 (4.7 g) のN,N-ジメチルホルムアミド (50 mL) 溶液へ、N,N-ジメチルグリシン (2 g)、 HATU (8.9 g) およびN-エチルジイソプロピルアミン (8.8 g) を加え、室温で19.5時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルに懸濁後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1.4 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 289.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.37 (6H, s), 3.05 (2H, s), 4.75 (2H, d, J = 4.9 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.95-8.02 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 2.1 Hz). Example 116
N- {1- (3,4-dichlorophenyl) -2-[(N, N-dimethylglycyl) amino] ethyl} -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N-methyl Imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide
A) 1,2-dichloro-4- (N, N-dimethylglycylglycyl) benzene 2-amino-1- (3,4-dichlorophenyl) ethanone hydrochloride (4.7 g) of N, N-dimethylformamide (50 To the solution, N, N-dimethylglycine (2 g), HATU (8.9 g) and N-ethyldiisopropylamine (8.8 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 19.5 hours. The reaction mixture was suspended in ethyl acetate, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane) to obtain the title compound (1.4 g).
MS (ESI +): [M + H] + 289.1.
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.37 (6H, s), 3.05 (2H, s), 4.75 (2H, d, J = 4.9 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.81 ( 1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.95-8.02 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 2.1 Hz).
B) N-[2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(メチルアミノ)エチル]-N2,N2-ジメチルグリシンアミド
　1,2-ジクロロ-4-(N,N-ジメチルグリシルグリシル)ベンゼン (420 mg) のメタノール (4 mL) 溶液へ、40%メチルアミン/メタノール (260 mg) を加え、次いで、反応混合物にチタンテトライソプロポキシド (530 mg) を加え、室温で5.5時間攪拌した。反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム (82 mg) を加え、室温でさらに1時間攪拌した。反応混合物を水とジエチルエーテルで希釈した後、不溶物を濾別した。濾液を2N塩酸 (20 mL) に懸濁し、室温で攪拌した。得られた水性懸濁液を酢酸エチルで洗浄後、8N水酸化ナトリウム水溶液 (6 mL) を加え、pHを14に調整した。酢酸エチルで2回抽出し、あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、標題化合物 (93 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 304.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.21-2.26 (6H, m), 2.30 (3H, s), 2.92 (2H, s), 3.35-3.52 (2H, m), 3.65-3.73 (1H, m), 7.18 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.40-7.46 (2H, m). B) N- [2- (3,4-Dichlorophenyl) -2- (methylamino) ethyl] -N 2 , N 2 -dimethylglycinamide 1,2-dichloro-4- (N, N-dimethylglycylglycyl) ) Add 40% methylamine / methanol (260 mg) to a solution of benzene (420 mg) in methanol (4 mL), then add titanium tetraisopropoxide (530 mg) to the reaction mixture and stir at room temperature for 5.5 hours. did. Sodium borohydride (82 mg) was added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hr. The reaction mixture was diluted with water and diethyl ether, and the insoluble material was filtered off. The filtrate was suspended in 2N hydrochloric acid (20 mL) and stirred at room temperature. The obtained aqueous suspension was washed with ethyl acetate, and 8N aqueous sodium hydroxide solution (6 mL) was added to adjust the pH to 14. The mixture was extracted twice with ethyl acetate, and the combined organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane) to obtain the title compound (93 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 304.1.
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.21-2.26 (6H, m), 2.30 (3H, s), 2.92 (2H, s), 3.35-3.52 (2H, m), 3.65-3.73 (1H, m) , 7.18 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.40-7.46 (2H, m).
C) N-{1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[(N,N-ジメチルグリシル)アミノ]エチル}-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸 (100 mg) のN,N-ジメチルホルムアミド (3.0 mL) 溶液へ、N-[2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(メチルアミノ)エチル]-N2,N2-ジメチルグリシンアミド (110 mg) のN,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL) 溶液、HATU (150 mg) およびN-エチルジイソプロピルアミン (110 mg) を加え、室温で22時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで3回抽出した。あわせた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、標題化合物 (34 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 586.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.17-2.27 (3H, m), 2.31 (6H, s), 2.53-2.70 (3H, m), 2.81-3.03 (1H, m), 3.03-3.18 (1H, m), 3.56-3.79 (5H, m), 3.91-4.26 (1H, m), 5.61 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.00-6.07 (1H, m), 6.89-7.26 (5H, m), 7.28-7.38 (2H, m), 7.49-9.16 (1H, m). C) N- {1- (3,4-dichlorophenyl) -2-[(N, N-dimethylglycyl) amino] ethyl} -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N Of 3-methylimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide 3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylic acid (100 mg) To the N, N-dimethylformamide (3.0 mL) solution, add N- [2- (3,4-dichlorophenyl) -2- (methylamino) ethyl] -N 2 , N 2 -dimethylglycinamide (110 mg) to N , N-dimethylformamide (0.5 mL) solution, HATU (150 mg) and N-ethyldiisopropylamine (110 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 22 hours. Ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added to the reaction mixture, and the aqueous layer was extracted 3 times with ethyl acetate. The combined organic layers were washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane) to give the title compound (34 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 586.2.
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.17-2.27 (3H, m), 2.31 (6H, s), 2.53-2.70 (3H, m), 2.81-3.03 (1H, m), 3.03-3.18 (1H, m), 3.56-3.79 (5H, m), 3.91-4.26 (1H, m), 5.61 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.00-6.07 (1H, m), 6.89-7.26 (5H, m) , 7.28-7.38 (2H, m), 7.49-9.16 (1H, m).
実施例117
tert-ブチル [2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-([2-(ジメチルアミノ)エチル]{[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)エチル]カルバマート
A) tert-ブチル [2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オキソエチル]カルバマート
　2-アミノ-1-(3,4-ジクロロフェニル)エタノン　塩酸塩 (2.0 g) のメタノール (30 mL) および水 (30 mL) 溶液へ、炭酸水素ナトリウム (1.8 g)、 ジ-tert-ブチル ジカルボナート (2.8 g) を加え、室温で22.5時間攪拌した。反応混合物を水に懸濁させ、生じた固体を濾取し、水およびn-ヘキサンで洗浄し、標題化合物 (1.2 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47 (9H, d, J = 3.4 Hz), 4.60 (2H, brs), 5.45 (1H, brs), 7.58 (1H, dd, J = 8.3, 3.4 Hz), 7.73-7.80 (1H, m), 8.05 (1H, brs). Example 117
tert-butyl [2- (3,4-dichlorophenyl) -2-([2- (dimethylamino) ethyl] {[3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2- a] pyridin-2-yl] carbonyl} amino) ethyl] carbamate
A) tert-butyl [2- (3,4-dichlorophenyl) -2-oxoethyl] carbamate 2-amino-1- (3,4-dichlorophenyl) ethanone hydrochloride (2.0 g) in methanol (30 mL) and water ( 30 mL) To the solution were added sodium hydrogen carbonate (1.8 g) and di-tert-butyl dicarbonate (2.8 g), and the mixture was stirred at room temperature for 22.5 hours. The reaction mixture was suspended in water, and the resulting solid was collected by filtration and washed with water and n-hexane to give the title compound (1.2 g).
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47 (9H, d, J = 3.4 Hz), 4.60 (2H, brs), 5.45 (1H, brs), 7.58 (1H, dd, J = 8.3, 3.4 Hz), 7.73-7.80 (1H, m), 8.05 (1H, brs).
B) tert-ブチル [2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}エチル]カルバマート
　tert-ブチル[2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オキソエチル]カルバマート (1200 mg) のメタノール (10 mL) および酢酸 (1 mL) 溶液へ、N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン (460 mg)、2-メチルピリジン　ボラン錯体 (500 mg) を加え、室温で22時間攪拌した。反応混合物を0.1N塩酸 (100 mL) に懸濁し、得られた水性懸濁液を酢酸エチルで洗浄後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pHを8に調整した。酢酸エチルで2回抽出し、あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物 (570 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 376.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.41 (9H, s), 2.21 (6H, s), 2.32-2.45 (2H, m), 2.47-2.57 (2H, m), 3.15-3.32 (2H, m), 4.99 (1H, brs), 7.18 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.37-7.46 (2H, m).  B) tert-butyl [2- (3,4-dichlorophenyl) -2-{[2- (dimethylamino) ethyl] amino} ethyl] carbamate tert-butyl [2- (3,4-dichlorophenyl) -2-oxoethyl ] To a solution of carbamate (1200 mg) in methanol (10 mL) and acetic acid (1 mL), add N, N-dimethylethane-1,2-diamine (460 mg) and 2-methylpyridine borane complex (500 mg). And stirred at room temperature for 22 hours. The reaction mixture was suspended in 0.1N hydrochloric acid (100 mL), and the resulting aqueous suspension was washed with ethyl acetate, and then a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to adjust the pH to 8. The mixture was extracted twice with ethyl acetate, and the combined organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (570 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 376.1.
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.41 (9H, s), 2.21 (6H, s), 2.32-2.45 (2H, m), 2.47-2.57 (2H, m), 3.15-3.32 (2H, m) , 4.99 (1H, brs), 7.18 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.37-7.46 (2H, m).
C) tert-ブチル [2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-([2-(ジメチルアミノ)エチル]{[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)エチル]カルバマート
　tert-ブチル[2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}エチル]カルバマートを用いて、実施例116の工程Cと同様の方法により、標題化合物 (750 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 658.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43-1.51 (9H, m), 1.97-2.20 (6H, m), 2.29 (3H, s), 2.56-2.87 (2H, m), 3.29-3.63 (2H, m), 3.63-3.98 (5H, m), 5.04-5.47 (1H, m), 6.00-6.08 (1H, m), 6.88-7.13 (3H, m), 7.17-7.26 (3H, m), 7.28-7.44 (2H, m), 7.99 (1H, brs). C) tert-butyl [2- (3,4-dichlorophenyl) -2-([2- (dimethylamino) ethyl] {[3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1, 2-a] pyridin-2-yl] carbonyl} amino) ethyl] carbamate using tert-butyl [2- (3,4-dichlorophenyl) -2-{[2- (dimethylamino) ethyl] amino} ethyl] carbamate In the same manner as in Step C of Example 116, the title compound (750 mg) was obtained.
MS (ESI +): [M + H] + 658.2.
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43-1.51 (9H, m), 1.97-2.20 (6H, m), 2.29 (3H, s), 2.56-2.87 (2H, m), 3.29-3.63 (2H, m), 3.63-3.98 (5H, m), 5.04-5.47 (1H, m), 6.00-6.08 (1H, m), 6.88-7.13 (3H, m), 7.17-7.26 (3H, m), 7.28- 7.44 (2H, m), 7.99 (1H, brs).
実施例118
N-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(プロパノイルアミノ)エチル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　A) N-[2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オキソエチル]プロパンアミド
2-アミノ-1-(3,4-ジクロロフェニル)エタノン　塩酸塩 (510 mg) のN,N-ジメチルアセトアミド (10 mL) 懸濁液へ、塩化プロピオニル (230 mg) を加え、室温で2.5時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を酢酸エチルに懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物 (330 mg) を得た。得られた標題化合物はこれ以上の精製操作を行なわず、次の反応に用いた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.22 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.35 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.73 (2H, d, J = 4.3 Hz), 6.48 (1H, brs), 7.60 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.9 Hz). Example 118
N- [1- (3,4-dichlorophenyl) -2- (propanoylamino) ethyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5- Methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide A) N- [2- (3,4-dichlorophenyl) -2-oxoethyl] propanamide
To a suspension of 2-amino-1- (3,4-dichlorophenyl) ethanone hydrochloride (510 mg) in N, N-dimethylacetamide (10 mL), add propionyl chloride (230 mg) and stir at room temperature for 2.5 hours. did. The insoluble material was filtered off, the filtrate was suspended in ethyl acetate, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (330 mg). The obtained title compound was used in the next reaction without further purification.
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.22 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.35 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.73 (2H, d, J = 4.3 Hz), 6.48 (1H, brs), 7.60 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.9 Hz).
B) N-[2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}エチル]プロパンアミド
　N-[2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オキソエチル]プロパンアミドを用いて、実施例117の工程Bと同様の方法により、標題化合物 (250 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.14 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.14-2.24 (8H, m), 2.29-2.48 (2H, m), 2.50-2.58 (2H, m), 3.25-3.50 (2H, m), 3.71-3.79 (1H, m), 6.03 (1H, brs), 7.12-7.19 (1H, m), 7.39-7.44 (2H, m). NH proton was not detected. B) N- [2- (3,4-Dichlorophenyl) -2-{[2- (dimethylamino) ethyl] amino} ethyl] propanamide N- [2- (3,4-dichlorophenyl) -2-oxoethyl] The title compound (250 mg) was obtained in the same manner as in Step B of Example 117 using propanamide.
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.14 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.14-2.24 (8H, m), 2.29-2.48 (2H, m), 2.50-2.58 (2H, m), 3.25 -3.50 (2H, m), 3.71-3.79 (1H, m), 6.03 (1H, brs), 7.12-7.19 (1H, m), 7.39-7.44 (2H, m). NH proton was not detected.
C) N-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(プロパノイルアミノ)エチル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　N-[2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}エチル]プロパンアミドを用いて、実施例116の工程Cと同様の方法により、標題化合物 (140 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 614.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.29 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.17 (6H, s), 2.21-2.28 (1H, m), 2.28-2.33 (3H, m), 2.43 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.48-2.62 (1H, m), 2.68-2.83 (1H, m), 3.47-3.58 (1H, m), 3.66-3.73 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.82 (1H, dd), 5.29 (1H, dd, J = 11.4, 3.5 Hz), 6.01-6.09 (1H, m), 6.82-6.89 (1H, m), 6.98-7.07 (2H, m), 7.18-7.25 (2H, m), 7.27-7.34 (3H, m), 9.10 (1H, brs). C) N- [1- (3,4-Dichlorophenyl) -2- (propanoylamino) ethyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl)- 5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide with N- [2- (3,4-dichlorophenyl) -2-{[2- (dimethylamino) ethyl] amino} ethyl] propanamide In the same manner as in Step C of Example 116, the title compound (140 mg) was obtained.
MS (ESI +): [M + H] + 614.2.
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.29 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.17 (6H, s), 2.21-2.28 (1H, m), 2.28-2.33 (3H, m), 2.43 (2H , q, J = 7.6 Hz), 2.48-2.62 (1H, m), 2.68-2.83 (1H, m), 3.47-3.58 (1H, m), 3.66-3.73 (1H, m), 3.74 (3H, s ), 3.82 (1H, dd), 5.29 (1H, dd, J = 11.4, 3.5 Hz), 6.01-6.09 (1H, m), 6.82-6.89 (1H, m), 6.98-7.07 (2H, m), 7.18-7.25 (2H, m), 7.27-7.34 (3H, m), 9.10 (1H, brs).
実施例119
3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-([2-(ジメチルアミノ)エチル]{[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
　エチル 3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-([2-(ジメチルアミノ)エチル]{[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)プロパノアート (2.3 g) のテトラヒドロフラン (3.5 mL) およびメタノール(3.5 mL) 溶液へ、0℃で2N 水酸化ナトリウム水溶液 (4.0 mL) を加え、室温で1.5時間攪拌した。有機溶媒を減圧下留去し、生じた水性残渣を酢酸エチル/n-ヘキサンで洗浄後、2N塩酸(4.0 mL) を加え、pHを7に調整した。酢酸エチルで2回抽出し、あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物 (1.7 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 587.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.87-1.93 (3H, m), 2.15-2.28 (6H, m), 2.89-3.34 (6H, m), 3.76-3.83 (3H, m), 5.33-5.50 (1H, m), 6.33-6.46 (1H, m), 7.05-7.46 (6H, m), 7.50-7.72 (2H, m). Example 119
3- (3,4-dichlorophenyl) -3-([2- (dimethylamino) ethyl] {[3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine- 2-yl] carbonyl} amino) propanoic acid ethyl 3- (3,4-dichlorophenyl) -3-([2- (dimethylamino) ethyl] {[3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5- Methoxyimidazo [1,2-a] pyridin-2-yl] carbonyl} amino) propanoate (2.3 g) in tetrahydrofuran (3.5 mL) and methanol (3.5 mL) at 0 ° C. with 2N aqueous sodium hydroxide (4.0 mL) ) Was added and stirred at room temperature for 1.5 hours. The organic solvent was evaporated under reduced pressure, and the resulting aqueous residue was washed with ethyl acetate / n-hexane, and 2N hydrochloric acid (4.0 mL) was added to adjust the pH to 7. The mixture was extracted twice with ethyl acetate, and the combined organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (1.7 g).
MS (ESI +): [M + H] + 587.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.87-1.93 (3H, m), 2.15-2.28 (6H, m), 2.89-3.34 (6H, m), 3.76-3.83 (3H, m), 5.33- 5.50 (1H, m), 6.33-6.46 (1H, m), 7.05-7.46 (6H, m), 7.50-7.72 (2H, m).
実施例120
N-{1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-3-オキソプロピル}-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-([2-(ジメチルアミノ)エチル]{[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)プロパン酸 (150 mg) のN,N-ジメチルホルムアミド (1.5 mL) 溶液へ、2-アミノエタノール (19 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (42 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド　塩酸塩 (59 mg) およびトリエチルアミン (53 μL) を加え、室温で18時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、水層を酢酸エチルで3回抽出した。あわせた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (110 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 630.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.05 (3H, s), 2.10-2.23 (2H, m), 2.23-2.37 (6H, m), 2.57-2.81 (2H, m), 2.90-3.27 (2H, m), 3.29-3.66 (2H, m), 3.69-3.78 (3H, m), 3.82-4.03 (2H, m), 5.27-5.44 (1H, m), 6.00-6.11 (1H, m), 6.58-6.90 (2H, m), 6.97-7.08 (1H, m), 7.14-7.26 (3H, m), 7.27-7.31 (2H, m). Example 120
N- {1- (3,4-dichlorophenyl) -3-[(2-hydroxyethyl) amino] -3-oxopropyl} -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro- 3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide 3- (3,4-dichlorophenyl) -3-([2- (dimethylamino) ethyl] {[3- (4 -Fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridin-2-yl] carbonyl} amino) propanoic acid (150 mg) to a solution of N, N-dimethylformamide (1.5 mL) Add 2-aminoethanol (19 mg), 1-hydroxybenzotriazole (42 mg), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (59 mg) and triethylamine (53 μL) at room temperature. Stir for 18 hours. Ethyl acetate and water were added to the reaction mixture, and the aqueous layer was extracted 3 times with ethyl acetate. The combined organic layers were washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, methanol / ethyl acetate) to give the title compound (110 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 630.2.
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.05 (3H, s), 2.10-2.23 (2H, m), 2.23-2.37 (6H, m), 2.57-2.81 (2H, m), 2.90-3.27 (2H, m), 3.29-3.66 (2H, m), 3.69-3.78 (3H, m), 3.82-4.03 (2H, m), 5.27-5.44 (1H, m), 6.00-6.11 (1H, m), 6.58- 6.90 (2H, m), 6.97-7.08 (1H, m), 7.14-7.26 (3H, m), 7.27-7.31 (2H, m).
実施例121
N-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(エチルアミノ)-3-オキソプロピル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-([2-(ジメチルアミノ)エチル]{[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)プロパン酸 (80 mg) のN,N-ジメチルホルムアミド (4.0 mL) 溶液へ、エタンアミン　塩酸塩 (50 mg)、HATU (60 mg) およびN-エチルジイソプロピルアミン (47 mg) を加え、室温で5時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、水層を酢酸エチルで3回抽出した。あわせた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、標題化合物 (53 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 614.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.05-1.20 (3H, m), 1.97-2.21 (6H, m), 2.30 (3H, brs), 2.31-2.58 (2H, m), 2.76-3.01 (2H, m), 3.16-3.31 (2H, m), 3.31-3.62 (2H, m), 3.70-3.77 (3H, m), 5.25-5.97 (1H, m), 6.00-6.08 (1H, m), 6.96-7.25 (5H, m), 7.27-7.46 (3H, m), 8.19-8.35 (1H, m). Example 121
N- [1- (3,4-dichlorophenyl) -3- (ethylamino) -3-oxopropyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-Methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide 3- (3,4-dichlorophenyl) -3-([2- (dimethylamino) ethyl] {[3- (4-fluoro-3- To a solution of methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridin-2-yl] carbonyl} amino) propanoic acid (80 mg) in N, N-dimethylformamide (4.0 mL), ethanamine hydrochloride (50 mg), HATU (60 mg) and N-ethyldiisopropylamine (47 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Ethyl acetate and water were added to the reaction mixture, and the aqueous layer was extracted 3 times with ethyl acetate. The combined organic layers were washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane) to give the title compound (53 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 614.2.
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.05-1.20 (3H, m), 1.97-2.21 (6H, m), 2.30 (3H, brs), 2.31-2.58 (2H, m), 2.76-3.01 (2H, m), 3.16-3.31 (2H, m), 3.31-3.62 (2H, m), 3.70-3.77 (3H, m), 5.25-5.97 (1H, m), 6.00-6.08 (1H, m), 6.96- 7.25 (5H, m), 7.27-7.46 (3H, m), 8.19-8.35 (1H, m).
実施例122
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-N-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
A) N'-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン
　3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを用いて、実施例117の工程Bと同様の方法により、標題化合物 (1.1 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.21 (6H, s), 2.40-2.46 (2H, m), 2.62-2.70 (2H, m), 3.86 (2H, s), 7.17-7.25 (2H, m), 7.49-7.57 (1H, m). NH proton was not detected. Example 122
N- [2- (Dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -N- [3-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -5-methoxyimidazo [1,2 -a] pyridine-2-carboxamide
A) N '-[3-Fluoro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -N, N-dimethylethane-1,2-diamine Example using 3-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzaldehyde In the same manner as in Step B of 117, the title compound (1.1 g) was obtained.
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.21 (6H, s), 2.40-2.46 (2H, m), 2.62-2.70 (2H, m), 3.86 (2H, s), 7.17-7.25 (2H, m) , 7.49-7.57 (1H, m). NH proton was not detected.
B) N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-N-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　N'-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミンを用いて、実施例116の工程Cと同様の方法により、標題化合物 (190 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 547.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.01-2.20 (6H, m), 2.27-2.32 (3H, m), 2.33-2.50 (2H, m), 3.38-3.51 (2H, m), 3.69-3.79 (3H, m), 4.77 (2H, s), 5.97-6.07 (1H, m), 6.82-7.06 (3H, m), 7.14-7.26 (3H, m), 7.27-7.35 (1H, m), 7.38-7.49 (1H, m). B) N- [2- (Dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -N- [3-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -5-methoxyimidazo [1 , 2-a] pyridine-2-carboxamide Step C of Example 116 using N ′-[3-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -N, N-dimethylethane-1,2-diamine The title compound (190 mg) was obtained by a method similar to that described above.
MS (ESI +): [M + H] + 547.2.
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.01-2.20 (6H, m), 2.27-2.32 (3H, m), 2.33-2.50 (2H, m), 3.38-3.51 (2H, m), 3.69-3.79 ( 3H, m), 4.77 (2H, s), 5.97-6.07 (1H, m), 6.82-7.06 (3H, m), 7.14-7.26 (3H, m), 7.27-7.35 (1H, m), 7.38- 7.49 (1H, m).
実施例123
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-N-(1H-インドール-2-イルメチル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
A) N'-(1H-インドール-2-イルメチル)-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン
　1H-インドール-2-カルバルデヒドを用いて、実施例117の工程Bと同様の方法により、標題化合物 (490 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.23 (6H, s), 2.39-2.45 (2H, m), 2.70-2.76 (2H, m), 3.96-4.01 (2H, m), 6.29-6.33 (1H, m), 7.02-7.16 (2H, m), 7.28-7.34 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 7.7 Hz), 9.01 (1H, brs). Example 123
N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -N- (1H-indol-2-ylmethyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine- 2-carboxamide
A) N ′-(1H-Indol-2-ylmethyl) -N, N-dimethylethane-1,2-diamine 1H-indole-2-carbaldehyde was used in the same manner as in Step B of Example 117. To give the title compound (490 mg).
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.23 (6H, s), 2.39-2.45 (2H, m), 2.70-2.76 (2H, m), 3.96-4.01 (2H, m), 6.29-6.33 (1H, m), 7.02-7.16 (2H, m), 7.28-7.34 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 7.7 Hz), 9.01 (1H, brs).
B) N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-N-(1H-インドール-2-イルメチル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　N'-(1H-インドール-2-イルメチル)-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミンを用いて、実施例116の工程Cと同様の方法により、標題化合物 (160 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 500.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.03-2.21 (3H, m), 2.21-2.24 (6H, m), 2.41-2.49 (2H, m), 3.50-3.62 (2H, m), 3.71-3.78 (3H, m), 4.69-4.75 (2H, m), 6.01-6.07 (1H, m), 6.16-6.38 (1H, m), 6.84-7.25 (6H, m), 7.28-7.57 (3H, m), 9.08-11.81 (1H, m). B) N- [2- (Dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -N- (1H-indol-2-ylmethyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] Pyridine-2-carboxamide N ′-(1H-indol-2-ylmethyl) -N, N-dimethylethane-1,2-diamine was used in the same manner as in Step C of Example 116 to give the title compound (160 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 500.2.
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.03-2.21 (3H, m), 2.21-2.24 (6H, m), 2.41-2.49 (2H, m), 3.50-3.62 (2H, m), 3.71-3.78 ( 3H, m), 4.69-4.75 (2H, m), 6.01-6.07 (1H, m), 6.16-6.38 (1H, m), 6.84-7.25 (6H, m), 7.28-7.57 (3H, m), 9.08-11.81 (1H, m).
実施例124
N-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-フェノキシエチル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
A) 1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-フェノキシエタノン
　フェノール (840 mg) のアセトン (20 mL) 溶液へ、炭酸カリウム (1.2 g) を加え、室温で10分間攪拌した。反応混合物に2-ブロモ-1-(3,4-ジクロロフェニル)エタノン (2.0 g) のアセトン(5 mL) 溶液を加え、70℃に加熱して3.5時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、目的物を含む画分を減圧下で濃縮した。得られた固体を濾取し、n-ヘキサンで洗浄し、標題化合物 (310 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.18 (2H, s), 6.90-6.95 (2H, m), 6.97-7.04 (1H, m), 7.26-7.33 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.82-7.88 (1H, m), 8.09-8.13 (1H, m). Example 124
N- [1- (3,4-Dichlorophenyl) -2-phenoxyethyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1 , 2-a] pyridine-2-carboxamide
A) To a solution of 1- (3,4-dichlorophenyl) -2-phenoxyethanone phenol (840 mg) in acetone (20 mL) was added potassium carbonate (1.2 g), and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. To the reaction mixture, a solution of 2-bromo-1- (3,4-dichlorophenyl) ethanone (2.0 g) in acetone (5 mL) was added, heated to 70 ° C. and stirred for 3.5 hours. The insoluble material was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure. The obtained solid was collected by filtration and washed with n-hexane to give the title compound (310 mg).
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.18 (2H, s), 6.90-6.95 (2H, m), 6.97-7.04 (1H, m), 7.26-7.33 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.82-7.88 (1H, m), 8.09-8.13 (1H, m).
B) N'-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-フェノキシエチル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン
　1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-フェノキシエタノンを用いて、実施例117の工程Bと同様の方法により、標題化合物 (310 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.20 (6H, s), 2.34-2.47 (2H, m), 2.51-2.65 (2H, m), 3.91-4.08 (3H, m), 6.87 (2H, d, J = 7.7 Hz), 6.92-6.99 (1H, m), 7.24-7.31 (3H, m), 7.42 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.56-7.58 (1H, m). B) Using N '-[1- (3,4-dichlorophenyl) -2-phenoxyethyl] -N, N-dimethylethane-1,2-diamine 1- (3,4-dichlorophenyl) -2-phenoxyethanone In the same manner as in Step B of Example 117, the title compound (310 mg) was obtained.
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.20 (6H, s), 2.34-2.47 (2H, m), 2.51-2.65 (2H, m), 3.91-4.08 (3H, m), 6.87 (2H, d, J = 7.7 Hz), 6.92-6.99 (1H, m), 7.24-7.31 (3H, m), 7.42 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.56-7.58 (1H, m).
C) N-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-フェノキシエチル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　N'-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-フェノキシエチル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミンを用いて、実施例116の工程Cと同様の方法により、標題化合物 (240 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 635.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.91-2.11 (6H, m), 2.14-2.50 (5H, m), 3.00-3.54 (2H, m), 3.71-3.80 (3H, m), 3.99-4.37 (1H, m), 4.46-4.59 (1H, m), 5.39-5.59 (1H, m), 5.99-6.08 (1H, m), 6.69-7.02 (4H, m), 7.12-7.25 (4H, m), 7.26-7.47 (5H, m). C) N- [1- (3,4-Dichlorophenyl) -2-phenoxyethyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide Example using N ′-[1- (3,4-dichlorophenyl) -2-phenoxyethyl] -N, N-dimethylethane-1,2-diamine In the same manner as in Step C of 116, the title compound (240 mg) was obtained.
MS (ESI +): [M + H] + 635.2.
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.91-2.11 (6H, m), 2.14-2.50 (5H, m), 3.00-3.54 (2H, m), 3.71-3.80 (3H, m), 3.99-4.37 ( 1H, m), 4.46-4.59 (1H, m), 5.39-5.59 (1H, m), 5.99-6.08 (1H, m), 6.69-7.02 (4H, m), 7.12-7.25 (4H, m), 7.26-7.47 (5H, m).
実施例125
N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-[2-(ジメチルアミノ)-1-メチルエチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
A) N2-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N1,N1-ジメチルプロパン-1,2-ジアミン
　3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド (500 mg) のメタノール (4.5 mL) および酢酸 (0.5 mL) 溶液へ、N1,N1-ジメチルプロパン-1,2-ジアミン (300 mg) を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物へ2-メチルピリジン　ボラン錯体 (340 mg) を加え、室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、生じた残渣を2N塩酸 (20 mL) に懸濁した。得られた水性懸濁液を酢酸エチル/n-ヘキサン (1 / 1) で洗浄後、8N 水酸化ナトリウム水溶液 (5.0 mL) および2N 水酸化ナトリウム水溶液 (3.0 mL) を加え、pHを14に調整した。酢酸エチルで3回抽出し、あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物 (690 mg) を得た。得られた標題化合物はこれ以上の精製操作を行なわず、次の反応に用いた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.00 (3H, d, J = 6.2 Hz), 2.01-2.09 (1H, m), 2.17 (6H, s), 2.25-2.36 (2H, m), 2.65-2.78 (1H, m), 3.72-3.96 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.51 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 8.1 Hz). Example 125
N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -N- [2- (dimethylamino) -1-methylethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide
A) N 2- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -N 1 , N 1 -dimethylpropane-1,2-diamine 3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzaldehyde (500 mg) N 1 , N 1 -Dimethylpropane-1,2-diamine (300 mg) was added to a methanol (4.5 mL) and acetic acid (0.5 mL) solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. 2-Methylpyridine borane complex (340 mg) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was suspended in 2N hydrochloric acid (20 mL). The obtained aqueous suspension was washed with ethyl acetate / n-hexane (1/1), then 8N aqueous sodium hydroxide solution (5.0 mL) and 2N aqueous sodium hydroxide solution (3.0 mL) were added to adjust the pH to 14. did. The mixture was extracted three times with ethyl acetate, and the combined organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (690 mg). The obtained title compound was used in the next reaction without further purification.
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.00 (3H, d, J = 6.2 Hz), 2.01-2.09 (1H, m), 2.17 (6H, s), 2.25-2.36 (2H, m), 2.65-2.78 (1H, m), 3.72-3.96 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.51 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 8.1 Hz).
B) N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-[2-(ジメチルアミノ)-1-メチルエチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　N2-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N1,N1-ジメチルプロパン-1,2-ジアミンを用いて、実施例116の工程Cと同様の方法により、標題化合物 (330 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 577.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.04-1.14 (3H, m), 1.97-2.14 (6H, m), 1.99-2.08 (1H, m), 2.27-2.31 (3H, m), 2.31-2.53 (1H, m), 3.67-3.78 (3H, m), 4.40-4.83 (3H, m), 5.95-6.06 (1H, m), 6.95-7.25 (4H, m), 7.27-7.54 (4H, m). B) N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -N- [2- (dimethylamino) -1-methylethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5- methoxy imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide N 2 - [3- chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -N 1, N 1 - with dimethyl-1,2-diamine, In the same manner as in Step C of Example 116, the title compound (330 mg) was obtained.
MS (ESI +): [M + H] + 577.2.
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.04-1.14 (3H, m), 1.97-2.14 (6H, m), 1.99-2.08 (1H, m), 2.27-2.31 (3H, m), 2.31-2.53 ( 1H, m), 3.67-3.78 (3H, m), 4.40-4.83 (3H, m), 5.95-6.06 (1H, m), 6.95-7.25 (4H, m), 7.27-7.54 (4H, m).
実施例126
N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-シクロプロピル-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
A) メチル 3-クロロ-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-オキソプロパノアート
　4-フルオロ-3-メチルベンズアルデヒド (4.0 g) のテトラヒドロフラン (45 mL) 溶液へ、メチル ジクロロアセタート (5.0 g) を加え、得られた混合物を-78℃まで冷却した。冷却した反応混合物へ、急激に温度上昇しないように注意しながら、ナトリウム-tert-ブトキシド (1.0 g) を加え、-78℃で20分間、次いで室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮後、得られた残渣を酢酸エチルに懸濁し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、標題化合物 (4.5 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.28 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.11 (1H, s), 6.97-7.07 (1H, m), 7.17-7.25 (2H, m). Example 126
N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -5-cyclopropyl-N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) imidazo [1, 2-a] pyridine-2-carboxamide
A) Methyl 3-chloro-3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -2-oxopropanoate 4-fluoro-3-methylbenzaldehyde (4.0 g) in tetrahydrofuran (45 mL) was added to methyl dichloroacetate. Tart (5.0 g) was added and the resulting mixture was cooled to -78 ° C. Sodium-tert-butoxide (1.0 g) was added to the cooled reaction mixture, taking care not to raise the temperature suddenly, and the mixture was stirred at -78 ° C for 20 minutes and then at room temperature for 3 hours. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the resulting residue was suspended in ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane) to give the title compound (4.5 g).
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.28 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.11 (1H, s), 6.97-7.07 (1H, m), 7.17-7.25 (2H, m).
B) 5-シクロプロピル-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸
　6-シクロプロピルピリジン-2-アミン (1.0 g) のエタノール (6 mL) 溶液へ、メチル 3-クロロ-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-オキソプロパノアート (2.4 g) のエタノール (2 mL) 溶液を加え、窒素雰囲気下、混合物を80℃で17時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに懸濁後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた油状物をテトラヒドロフラン (6 mL) およびメタノール (6.0 mL) で希釈し、60℃で2N 水酸化ナトリウム水溶液(8.0 mL) を加え、同温で40分間攪拌した。有機溶媒を減圧下留去し、生じた水性残渣へ、0℃で6N塩酸 (2.0 mL) および 2N塩酸 (2.0 mL) を加え、pHを7に調整した。析出した固体を濾取後、水で洗浄し、標題化合物 (1.2 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.30-0.42 (2H, m), 0.60-0.70 (2H, m), 1.37-1.54 (1H, m), 2.26 (3H, s), 6.71 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 9.8, 8.3 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 9.0, 6.9 Hz), 7.34-7.48 (2H, m), 7.55 (1H, d, J = 8.9 Hz). B) 5-cyclopropyl-3- (4-fluoro-3-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylic acid 6-cyclopropylpyridin-2-amine (1.0 g) in ethanol (6 To the solution, add a solution of methyl 3-chloro-3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -2-oxopropanoate (2.4 g) in ethanol (2 mL). Stir at 17 ° C. for 17 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and then concentrated under reduced pressure. The residue was suspended in ethyl acetate, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained oil was diluted with tetrahydrofuran (6 mL) and methanol (6.0 mL), 2N aqueous sodium hydroxide solution (8.0 mL) was added at 60 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 40 min. The organic solvent was distilled off under reduced pressure, and 6N hydrochloric acid (2.0 mL) and 2N hydrochloric acid (2.0 mL) were added to the resulting aqueous residue at 0 ° C. to adjust the pH to 7. The precipitated solid was collected by filtration and washed with water to give the title compound (1.2 g).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.30-0.42 (2H, m), 0.60-0.70 (2H, m), 1.37-1.54 (1H, m), 2.26 (3H, s), 6.71 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 9.8, 8.3 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 9.0, 6.9 Hz), 7.34-7.48 (2H, m), 7.55 (1H, d , J = 8.9 Hz).
C) N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-シクロプロピル-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　5-シクロプロピル-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸 (150 mg) のN,N-ジメチルホルムアミド (3.0 mL) 溶液へ、N'-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン (140 mg)、HATU (200 mg) およびN-エチルジイソプロピルアミン(150 mg) を加え、室温で12時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで3回抽出した。あわせた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、標題化合物 (240 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.38-0.53 (2H, m), 0.54-0.66 (2H, m), 1.46-1.66 (1H, m), 2.05-2.20 (6H, m), 2.26-2.32 (3H, m), 2.43-2.53 (2H, m), 3.31-3.59 (2H, m), 4.66-5.05 (2H, m), 6.51-6.61 (1H, m), 6.96-7.25 (5H, m), 7.33-7.41 (1H, m), 7.48-7.57 (2H, m). C) N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -5-cyclopropyl-N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) imidazo [ 1,2-a] pyridine-2-carboxamide 5-cyclopropyl-3- (4-fluoro-3-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylic acid (150 mg) N, N To N-dimethylformamide (3.0 mL) solution, N '-[3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -N, N-dimethylethane-1,2-diamine (140 mg), HATU (200 mg) And N-ethyldiisopropylamine (150 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. Ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added to the reaction mixture, and the aqueous layer was extracted 3 times with ethyl acetate. The combined organic layers were washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane) to give the title compound (240 mg).
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.38-0.53 (2H, m), 0.54-0.66 (2H, m), 1.46-1.66 (1H, m), 2.05-2.20 (6H, m), 2.26-2.32 ( 3H, m), 2.43-2.53 (2H, m), 3.31-3.59 (2H, m), 4.66-5.05 (2H, m), 6.51-6.61 (1H, m), 6.96-7.25 (5H, m), 7.33-7.41 (1H, m), 7.48-7.57 (2H, m).
実施例127
N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(3-シアノフェニル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
A) エチル 3-(3-シアノフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート
　エチル 3-ブロモ-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート (550 mg) の1,2-ジメトキシエタン (12 mL) 溶液へ、3-シアノフェニルボロン酸 (540 mg)、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (150 mg)、2M炭酸セシウム水溶液 (2.3 mL) を加え、窒素雰囲気下、90℃で1時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を酢酸エチルに懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、標題化合物 (350 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.68 (3H, s), 4.30 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.04 (1H, dd, J = 7.5, 0.8 Hz), 7.27-7.32 (1H, m), 7.38-7.43 (1H, m), 7.48-7.55 (1H, m), 7.64-7.75 (3H, m). Example 127
N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (3-cyanophenyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine -2-carboxamide
A) Ethyl 3- (3-cyanophenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate Ethyl 3-bromo-5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate 3-Cyanophenylboronic acid (540 mg), [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride, dichloromethane complex into a solution of Lato (550 mg) in 1,2-dimethoxyethane (12 mL) (150 mg) and 2M aqueous cesium carbonate solution (2.3 mL) were added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 1 hr under a nitrogen atmosphere. The insoluble material was filtered off, the filtrate was suspended in ethyl acetate, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane) to give the title compound (350 mg).
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.68 (3H, s), 4.30 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.04 (1H, dd, J = 7.5 , 0.8 Hz), 7.27-7.32 (1H, m), 7.38-7.43 (1H, m), 7.48-7.55 (1H, m), 7.64-7.75 (3H, m).
B) 3-(3-シアノフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸
　エチル 3-(3-シアノフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート (350 mg) のテトラヒドロフラン (3.0 mL) およびメタノール (3.0 mL) 溶液へ、2N 水酸化ナトリウム水溶液 (2.5 mL) を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に2N塩酸(2.5 mL) を加え、pHを7に調整した。有機溶媒を減圧下留去し、生じた水性残渣を酢酸エチルで3回抽出し、あわせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物 (120 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.66 (3H, s), 6.35 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.26-7.32 (1H, m), 7.35-7.43 (1H, m), 7.54-7.61 (1H, m), 7.74-7.80 (1H, m), 7.83-7.89 (1H, m), 7.93-7.96 (1H, m). B) Ethyl 3- (3-cyanophenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate 3- (3-cyanophenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine To a solution of -2-carboxylate (350 mg) in tetrahydrofuran (3.0 mL) and methanol (3.0 mL) was added 2N aqueous sodium hydroxide solution (2.5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. 2N hydrochloric acid (2.5 mL) was added to the reaction mixture to adjust the pH to 7. The organic solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting aqueous residue was extracted three times with ethyl acetate, and the combined organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (120 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.66 (3H, s), 6.35 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.26-7.32 (1H, m), 7.35-7.43 (1H, m), 7.54 -7.61 (1H, m), 7.74-7.80 (1H, m), 7.83-7.89 (1H, m), 7.93-7.96 (1H, m).
C) N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(3-シアノフェニル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　3-(3-シアノフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸を用いて、実施例126の工程Cと同様の方法により、標題化合物 (170 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 556.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.00-2.23 (6H, m), 2.36-2.52 (2H, m), 3.42-3.68 (2H, m), 3.71-3.82 (3H, m), 4.71-4.93 (2H, m), 6.02-6.13 (1H, m), 7.12-7.25 (1H, m), 7.27-7.38 (3H, m), 7.45-7.71 (4H, m), 7.75-7.84 (1H, m). C) N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (3-cyanophenyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -5-methoxyimidazo [1,2-a ] Pyridine-2-carboxamide Using a method similar to step C of Example 126 using 3- (3-cyanophenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylic acid, the title compound (170 mg) was obtained.
MS (ESI +): [M + H] + 556.2.
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.00-2.23 (6H, m), 2.36-2.52 (2H, m), 3.42-3.68 (2H, m), 3.71-3.82 (3H, m), 4.71-4.93 ( 2H, m), 6.02-6.13 (1H, m), 7.12-7.25 (1H, m), 7.27-7.38 (3H, m), 7.45-7.71 (4H, m), 7.75-7.84 (1H, m).
実施例128
N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-(2-{メチル[(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)メチル]アミノ}エチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-[2-(メチルアミノ)エチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド (80 mg) のメタノール (0.9 mL) および酢酸 (0.1 mL) 溶液へ、6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルバルデヒド (90 mg)、 2-メチルピリジン　ボラン錯体 (30 mg) を加え、室温で18時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮後、得られた残渣を1N塩酸 (5 mL) に懸濁し、次いで2N 水酸化ナトリウム水溶液 (3.0 mL) を加え、pHを8に調整した。酢酸エチルで2回抽出し、あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン、次いでメタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物(60 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 656.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.07-2.23 (3H, m), 2.26-2.31 (3H, m), 2.65 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.30-3.56 (4H, m), 3.69-3.76 (3H, m), 4.63-4.83 (2H, m), 5.83-6.10 (2H, m), 6.35-6.47 (1H, m), 6.92-7.24 (6H, m), 7.28-7.34 (1H, m), 7.44-7.55 (2H, m), 9.85-10.47 (1H, m). Example 128
N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N- (2- {methyl [(6-oxo-1,6 -Dihydropyridin-2-yl) methyl] amino} ethyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide N- [3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro- 3-Methylphenyl) -5-methoxy-N- [2- (methylamino) ethyl] imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide (80 mg) in methanol (0.9 mL) and acetic acid (0.1 mL) To the solution were added 6-oxo-1,6-dihydropyridine-2-carbaldehyde (90 mg) and 2-methylpyridine borane complex (30 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was suspended in 1N hydrochloric acid (5 mL), and then 2N aqueous sodium hydroxide solution (3.0 mL) was added to adjust the pH to 8. The mixture was extracted twice with ethyl acetate, and the combined organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane then methanol / ethyl acetate) to give the title compound (60 mg) .
MS (ESI +): [M + H] + 656.2.
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.07-2.23 (3H, m), 2.26-2.31 (3H, m), 2.65 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.30-3.56 (4H, m), 3.69 -3.76 (3H, m), 4.63-4.83 (2H, m), 5.83-6.10 (2H, m), 6.35-6.47 (1H, m), 6.92-7.24 (6H, m), 7.28-7.34 (1H, m), 7.44-7.55 (2H, m), 9.85-10.47 (1H, m).
実施例129
N-[(5-クロロ-1H-インドール-2-イル)メチル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
A) N'-[(5-クロロ-1H-インドール-2-イル)メチル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン
　5-クロロ-1H-インドール-2-カルバルデヒドを用いて、実施例117の工程Bと同様の方法により、標題化合物 (690 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.29-2.34 (6H, m), 2.51-2.59 (2H, m), 2.74-2.81 (2H, m), 3.99 (2H, s), 4.08-4.33 (1H, m), 6.25 (1H, s), 7.06 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.48 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.00 (1H, brs). Example 129
N-[(5-Chloro-1H-indol-2-yl) methyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1 , 2-a] pyridine-2-carboxamide
A) N '-[(5-Chloro-1H-indol-2-yl) methyl] -N, N-dimethylethane-1,2-diamine with 5-chloro-1H-indole-2-carbaldehyde In the same manner as in Step B of Example 117, the title compound (690 mg) was obtained.
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.29-2.34 (6H, m), 2.51-2.59 (2H, m), 2.74-2.81 (2H, m), 3.99 (2H, s), 4.08-4.33 (1H, m), 6.25 (1H, s), 7.06 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.48 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.00 ( 1H, brs).
B) N-[(5-クロロ-1H-インドール-2-イル)メチル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　N'-[(5-クロロ-1H-インドール-2-イル)メチル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミンを用いて、実施例116の工程Cと同様の方法により、標題化合物 (160 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 534.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.17-2.20 (3H, m), 2.23 (6H, s), 2.42-2.50 (2H, m), 3.56-3.63 (2H, m), 3.71-3.79 (3H, m), 4.68-4.74 (2H, m), 6.01-6.08 (2H, m), 6.81-7.02 (3H, m), 7.09-7.14 (1H, m), 7.26-7.33 (3H, m), 7.42-7.51 (1H, m), 11.92-12.13 (1H, m). B) N-[(5-Chloro-1H-indol-2-yl) methyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo Examples using [1,2-a] pyridine-2-carboxamide N ′-[(5-chloro-1H-indol-2-yl) methyl] -N, N-dimethylethane-1,2-diamine In the same manner as in Step C of 116, the title compound (160 mg) was obtained.
MS (ESI +): [M + H] + 534.2.
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.17-2.20 (3H, m), 2.23 (6H, s), 2.42-2.50 (2H, m), 3.56-3.63 (2H, m), 3.71-3.79 (3H, m), 4.68-4.74 (2H, m), 6.01-6.08 (2H, m), 6.81-7.02 (3H, m), 7.09-7.14 (1H, m), 7.26-7.33 (3H, m), 7.42- 7.51 (1H, m), 11.92-12.13 (1H, m).
実施例130
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-{[6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-2-イル]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
A) N,N-ジメチル-N'-{[6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-2-イル]メチル}エタン-1,2-ジアミン
　6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-2-カルバルデヒドを用いて、実施例117の工程Bと同様の方法により、標題化合物 (560 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.25 (6H, s), 2.46-2.51 (2H, m), 2.75-2.79 (2H, m), 2.99 (1H, brs), 4.13 (2H, s), 7.22 (1H, s), 7.54 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.07 (1H, s). Example 130
N- [2- (Dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N-{[6- (trifluoromethyl) -1-benzothiophen-2-yl] Methyl} imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide
A) N, N-dimethyl-N '-{[6- (trifluoromethyl) -1-benzothiophen-2-yl] methyl} ethane-1,2-diamine 6- (trifluoromethyl) -1-benzo The title compound (560 mg) was obtained in the same manner as in Step B of Example 117 using thiophene-2-carbaldehyde.
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.25 (6H, s), 2.46-2.51 (2H, m), 2.75-2.79 (2H, m), 2.99 (1H, brs), 4.13 (2H, s), 7.22 (1H, s), 7.54 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.07 (1H, s).
B) N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-{[6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-2-イル]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　N,N-ジメチル-N'-{[6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-2-イル]メチル}エタン-1,2-ジアミンを用いて、実施例116の工程Cと同様の方法により、標題化合物 (180 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 585.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.04-2.28 (9H, m), 2.40-2.56 (2H, m), 3.39-3.63 (2H, m), 3.68-3.79 (3H, m), 4.91-5.09 (2H, m), 5.96-6.07 (1H, m), 6.90-7.10 (2H, m), 7.14-7.25 (2H, m), 7.26-7.35 (2H, m), 7.50-7.58 (1H, m), 7.65-7.76 (1H, m), 7.97-8.03 (1H, m). B) N- [2- (Dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N-{[6- (trifluoromethyl) -1-benzothiophene-2- Yl] methyl} imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide N, N-dimethyl-N '-{[6- (trifluoromethyl) -1-benzothiophen-2-yl] methyl} ethane-1 , 2-diamine was used to give the title compound (180 mg) in the same manner as in Step C of Example 116.
MS (ESI +): [M + H] + 585.2.
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.04-2.28 (9H, m), 2.40-2.56 (2H, m), 3.39-3.63 (2H, m), 3.68-3.79 (3H, m), 4.91-5.09 ( 2H, m), 5.96-6.07 (1H, m), 6.90-7.10 (2H, m), 7.14-7.25 (2H, m), 7.26-7.35 (2H, m), 7.50-7.58 (1H, m), 7.65-7.76 (1H, m), 7.97-8.03 (1H, m).
実施例131
N-[シアノ(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　(3,4-ジクロロフェニル){[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}アセトニトリルを用いて、実施例116の工程Cと同様の方法により、標題化合物 (180 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 554.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.90-2.15 (6H, m), 2.17-2.28 (1H, m), 2.30-2.35 (3H, m), 2.36-2.61 (1H, m), 3.21-3.85 (5H, m), 6.01-6.08 (1H, m), 6.79-6.94 (1H, m), 7.00-7.08 (1H, m), 7.19-7.24 (1H, m), 7.26-7.78 (6H, m). Example 131
N- [cyano (3,4-dichlorophenyl) methyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] Pyridine-2-carboxamide (3,4-dichlorophenyl) {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} acetonitrile was used to give the title compound (180 mg) in the same manner as in Step C of Example 116. .
MS (ESI +): [M + H] + 554.2.
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.90-2.15 (6H, m), 2.17-2.28 (1H, m), 2.30-2.35 (3H, m), 2.36-2.61 (1H, m), 3.21-3.85 ( 5H, m), 6.01-6.08 (1H, m), 6.79-6.94 (1H, m), 7.00-7.08 (1H, m), 7.19-7.24 (1H, m), 7.26-7.78 (6H, m).
実施例132
N-[(3,4-ジクロロフェニル)(1H-イミダゾール-2-イル)メチル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
A) (3,4-ジクロロフェニル)(1H-イミダゾール-2-イル)メタノン
　3,4-ジクロロベンゾイル クロリド (1.2 g) のピリジン (5.0 mL) 溶液に、0℃で1H-イミダゾール (170 mg) およびトリエチルアミン (0.7 mL) を加え、同温で15分間攪拌した。反応混合物を室温まで昇温後、さらに45分間攪拌した。反応混合物に4N 水酸化ナトリウム水溶液 (5.0 mL) を加え、100℃で14時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水 (50 mL) を加え、その混合物を酢酸エチルで2回抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物 (370 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.29-7.41 (1H, m), 7.54-7.61 (1H, m), 7.80-7.96 (1H, m), 8.43 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 8.79 (1H, d, J = 2.0 Hz), 13.46-13.81 (1H, m). Example 132
N-[(3,4-dichlorophenyl) (1H-imidazol-2-yl) methyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy Imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride
A) To a solution of (3,4-dichlorophenyl) (1H-imidazol-2-yl) methanone 3,4-dichlorobenzoyl chloride (1.2 g) in pyridine (5.0 mL) at 0 ° C, 1H-imidazole (170 mg) and Triethylamine (0.7 mL) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes. The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for an additional 45 minutes. To the reaction mixture was added 4N aqueous sodium hydroxide solution (5.0 mL), and the mixture was stirred at 100 ° C. for 14 hr. The reaction mixture was cooled to room temperature, water (50 mL) was added and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (370 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.29-7.41 (1H, m), 7.54-7.61 (1H, m), 7.80-7.96 (1H, m), 8.43 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 8.79 (1H, d, J = 2.0 Hz), 13.46-13.81 (1H, m).
B) N'-[(3,4-ジクロロフェニル)(1H-イミダゾール-2-イル)メチル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン
　(3,4-ジクロロフェニル)(1H-イミダゾール-2-イル)メタノン (190 mg) のメタノール (15 mL) 溶液にN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(0.27 mL) およびチタニウム(IV) イソプロポキシド(0.27 mL) を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に、N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(0.27 mL) およびチタニウム(IV) イソプロポキシド(0.27 mL) を加え、さらに室温で18時間攪拌した。反応混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム (60 mg) を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム (110 mg) を加え、40℃で8時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水 (1.0 mL) を加え、生じた不溶物を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。濾液および洗浄液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン、次いで、メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物(69 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.17 (6H, s), 2.34-2.42 (2H, m), 2.53-2.72 (2H, m), 4.87 (1H, s), 6.89-6.91 (2H, m), 7.12-7.17 (1H, m), 7.30-7.35 (1H, m), 7.42 (1H, d, J = 2.1 Hz). B) N '-[(3,4-Dichlorophenyl) (1H-imidazol-2-yl) methyl] -N, N-dimethylethane-1,2-diamine (3,4-dichlorophenyl) (1H-imidazole-2 N, N-dimethylethane-1,2-diamine (0.27 mL) and titanium (IV) isopropoxide (0.27 mL) were added to a solution of (-yl) methanone (190 mg) in methanol (15 mL), and 2 Stir for hours. N, N-dimethylethane-1,2-diamine (0.27 mL) and titanium (IV) isopropoxide (0.27 mL) were added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred at room temperature for 18 hours. Sodium cyanoborohydride (60 mg) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. Sodium borohydride (110 mg) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 8 hr. The reaction mixture was cooled to room temperature, water (1.0 mL) was added, and the resulting insoluble material was filtered off and washed with ethyl acetate. The filtrate and washings were concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane, then methanol / ethyl acetate) to give the title compound (69 mg).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.17 (6H, s), 2.34-2.42 (2H, m), 2.53-2.72 (2H, m), 4.87 (1H, s), 6.89-6.91 (2H, m ), 7.12-7.17 (1H, m), 7.30-7.35 (1H, m), 7.42 (1H, d, J = 2.1 Hz).
C) N-[(3,4-ジクロロフェニル)(1H-イミダゾール-2-イル)メチル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
　N'-[(3,4-ジクロロフェニル)(1H-イミダゾール-2-イル)メチル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン、トリエチルアミンおよびテトラヒドロフランを用いて、実施例20の工程Cと同様の方法により、標題化合物 (37 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 595.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.24 (3H, s), 2.78 (6H, s), 3.62-3.72 (2H, m), 3.72-3.86 (4H, m), 4.15-4.28 (1H, m), 6.44 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.53 (1H, s), 7.07-7.17 (1H, m), 7.23-7.53 (5H, m), 7.57-7.62 (3H, m), 7.72 (1H, d, J = 8.3 Hz), 10.77 (1H, brs), 14.11 (1H, brs). C) N-[(3,4-Dichlorophenyl) (1H-imidazol-2-yl) methyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5 -Methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride N '-[(3,4-dichlorophenyl) (1H-imidazol-2-yl) methyl] -N, N-dimethylethane-1, The title compound (37 mg) was obtained in the same manner as in Step C of Example 20 using 2-diamine, triethylamine and tetrahydrofuran.
MS (ESI +): [M + H] + 595.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.24 (3H, s), 2.78 (6H, s), 3.62-3.72 (2H, m), 3.72-3.86 (4H, m), 4.15-4.28 (1H , m), 6.44 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.53 (1H, s), 7.07-7.17 (1H, m), 7.23-7.53 (5H, m), 7.57-7.62 (3H, m), 7.72 (1H, d, J = 8.3 Hz), 10.77 (1H, brs), 14.11 (1H, brs).
実施例133
N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(3-エチニル-4-フルオロフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
A) エチル 3-(4-フルオロ-3-ホルミルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート
　エチル 3-ブロモ-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート (700 mg) の1,2-ジメトキシエタン (20 mL) および水 (5.0 mL) の混合溶液へ、(4-フルオロ-3-ホルミルフェニル)ボロン酸 (340 mg)、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (170 mg) および炭酸セシウム (2.0 g) を加え、窒素雰囲気下、90℃で2時間攪拌した。反応混合物を冷却後、水 (70 mL) を加え、その混合物を酢酸エチルで2回抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、標題化合物 (520 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.67 (3H, s), 4.10 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.33-6.40 (1H, m), 7.28-7.33 (1H, m), 7.36-7.48 (2H, m), 7.79-7.86 (1H, m), 7.86-7.91 (1H, m), 10.27 (1H, s). Example 133
N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (3-ethynyl-4-fluorophenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2 -Carboxamide dihydrochloride
A) Ethyl 3- (4-fluoro-3-formylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate ethyl 3-bromo-5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine To a mixed solution of 2-carboxylate (700 mg) in 1,2-dimethoxyethane (20 mL) and water (5.0 mL), (4-fluoro-3-formylphenyl) boronic acid (340 mg), [1 , 1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride dichloromethane complex (170 mg) and cesium carbonate (2.0 g) were added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 2 hours under a nitrogen atmosphere. After cooling the reaction mixture, water (70 mL) was added and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane) to give the title compound (520 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.67 (3H, s), 4.10 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.33-6.40 (1H, m) , 7.28-7.33 (1H, m), 7.36-7.48 (2H, m), 7.79-7.86 (1H, m), 7.86-7.91 (1H, m), 10.27 (1H, s).
B) エチル 3-(3-エチニル-4-フルオロフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート
　エチル 3-(4-フルオロ-3-ホルミルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート (450 mg) のエタノール (2.0 mL) 溶液に0℃で炭酸セシウム (910 mg) およびジメチル (1-ジアゾ-2-オキソプロピル)ホスホナート (260 mg) のエタノール (2.0 mL) 溶液を加え、室温で5時間攪拌した。反応混合物へ、飽和塩化アンモニウム水溶液 (50 mL) を加え、その混合物を酢酸エチルで2回抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、標題化合物 (170 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.69 (3H, brs), 3.99-4.21 (2H, m), 4.49 (1H, s), 6.31-6.41 (1H, m), 7.21-7.44 (3H, m), 7.48-7.55 (1H, m), 7.62 (1H, dd, J = 7.0, 2.3 Hz). B) Ethyl 3- (3-ethynyl-4-fluorophenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate ethyl 3- (4-fluoro-3-formylphenyl) -5-methoxy Imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate (450 mg) in ethanol (2.0 mL) at 0 ° C. was added cesium carbonate (910 mg) and dimethyl (1-diazo-2-oxopropyl) phosphonate (260 mg) in ethanol (2.0 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. To the reaction mixture was added saturated aqueous ammonium chloride solution (50 mL), and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane) to give the title compound (170 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.08 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.69 (3H, brs), 3.99-4.21 (2H, m), 4.49 (1H, s), 6.31- 6.41 (1H, m), 7.21-7.44 (3H, m), 7.48-7.55 (1H, m), 7.62 (1H, dd, J = 7.0, 2.3 Hz).
C) 3-(3-エチニル-4-フルオロフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸
　エチル 3-(3-エチニル-4-フルオロフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラートを用いて、実施例17の工程Bと同様の方法により、標題化合物 (78 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.29 (1H, s), 3.71 (3H, s), 6.06 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.08-7.17 (1H, m), 7.24-7.34 (1H, m), 7.41-7.49 (1H, m), 7.53-7.59 (1H, m), 7.68-7.80 (1H, m), 11.39 (1H, brs). C) Ethyl 3- (3-ethynyl-4-fluorophenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate 3- (3-ethynyl-4-fluorophenyl) -5-methoxyimidazo The title compound (78 mg) was obtained in the same manner as in Step B of Example 17 using [1,2-a] pyridine-2-carboxylate.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.29 (1H, s), 3.71 (3H, s), 6.06 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.08-7.17 (1H, m), 7.24-7.34 ( 1H, m), 7.41-7.49 (1H, m), 7.53-7.59 (1H, m), 7.68-7.80 (1H, m), 11.39 (1H, brs).
D) N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(3-エチニル-4-フルオロフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
　3-(3-エチニル-4-フルオロフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸 (74 mg) のテトラヒドロフラン (1.5 mL) 溶液にN'-(3,4-ジクロロベンジル)-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン (49 mg) のテトラヒドロフラン (1.5 mL) 溶液、HATU (110 mg) およびN-エチルジイソプロピルアミン (0.11 mL) を加え、室温で14時間攪拌した。反応混合物へ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (25 mL) を加え、その混合物を酢酸エチルで2回抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、目的物を含む画分を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル (1.0 mL) に溶解し、4N塩化水素/酢酸エチル溶液 (0.20 mL) を加え、室温下で攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテル (3 mL) に懸濁させた。不溶物を濾取し、ジエチルエーテルおよびn-ヘキサンで順次洗浄し、標題化合物 (60 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 539.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.86-2.11 (1H, m), 2.69-2.82 (6H, m), 3.15-3.24 (1H, m), 3.41-3.68 (3H,m), 3.74-3.81 (3H, m), 4.51-4.72 (2H, m), 6.48 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.04-7.78 (8H, m), 9.78-10.73 (1H, m). D) N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (3-ethynyl-4-fluorophenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine 2-Carboxamide dihydrochloride 3- (3-ethynyl-4-fluorophenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylic acid (74 mg) in tetrahydrofuran (1.5 mL) in N '-(3,4-Dichlorobenzyl) -N, N-dimethylethane-1,2-diamine (49 mg) in tetrahydrofuran (1.5 mL), HATU (110 mg) and N-ethyldiisopropylamine (0.11 mL) And stirred at room temperature for 14 hours. To the reaction mixture was added saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (25 mL), and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (1.0 mL), 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution (0.20 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was suspended in diethyl ether (3 mL). The insoluble material was collected by filtration, and washed successively with diethyl ether and n-hexane to give the title compound (60 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 539.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.86-2.11 (1H, m), 2.69-2.82 (6H, m), 3.15-3.24 (1H, m), 3.41-3.68 (3H, m), 3.74 -3.81 (3H, m), 4.51-4.72 (2H, m), 6.48 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.04-7.78 (8H, m), 9.78-10.73 (1H, m).
実施例134
tert-ブチル [3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-([2-(ジメチルアミノ)エチル]{[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)プロピル]カルバマート
A) 3,4-ジクロロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド
　N-メトキシメタンアミン　塩酸塩 (6.3 g) をテトラヒドロフラン (75 mL) に懸濁し、0℃でトリエチルアミン (20 mL) を加え、同温で20分間攪拌した。反応混合物に3,4-ジクロロベンゾイル クロリド (13.6 g) を加え、同温でさらに2時間攪拌した。反応混合物に氷冷水 (150 mL) を加えた後、その混合物を酢酸エチルで2回抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、標題化合物 (13 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.27 (3H, s), 3.55 (3H, s), 7.58 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.83 (1H, d, J = 1.9 Hz). Example 134
tert-butyl [3- (3,4-dichlorophenyl) -3-([2- (dimethylamino) ethyl] {[3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2- a] pyridin-2-yl] carbonyl} amino) propyl] carbamate
A) 3,4-Dichloro-N-methoxy-N-methylbenzamide N-methoxymethanamine hydrochloride (6.3 g) was suspended in tetrahydrofuran (75 mL), triethylamine (20 mL) was added at 0 ° C, and the same temperature was maintained. For 20 minutes. 3,4-Dichlorobenzoyl chloride (13.6 g) was added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred at the same temperature for 2 hours. Ice-cold water (150 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane) to obtain the title compound (13 g).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.27 (3H, s), 3.55 (3H, s), 7.58 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.83 (1H, d, J = 1.9 Hz).
B) 1-(3,4-ジクロロフェニル)プロパ-2-エン-1-オン
　3,4-ジクロロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド (8.6 g) のテトラヒドロフラン (150 mL) 溶液に0℃で1.0 M ブロモ(エテニル)マグネシウムのテトラヒドロフラン (44 mL) 溶液を加え、窒素雰囲気下、同温で3時間攪拌した。反応混合物に氷冷した2N塩酸 (100 mL) を加え、その混合物を酢酸エチルで2回抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、標題化合物 (7.2 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.05 (1H, dd, J = 10.4, 1.8 Hz), 6.38 (1H, dd, J = 17.0, 1.8 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 17.0, 10.4 Hz), 7.77-7.91 (1H, m), 7.97 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.1 Hz). B) 1- (3,4-Dichlorophenyl) prop-2-en-1-one To a solution of 3,4-dichloro-N-methoxy-N-methylbenzamide (8.6 g) in tetrahydrofuran (150 mL) at 0 ° C, 1.0 M A solution of bromo (ethenyl) magnesium in tetrahydrofuran (44 mL) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hr under a nitrogen atmosphere. Ice-cooled 2N hydrochloric acid (100 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane) to give the title compound (7.2 g).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.05 (1H, dd, J = 10.4, 1.8 Hz), 6.38 (1H, dd, J = 17.0, 1.8 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 17.0 , 10.4 Hz), 7.77-7.91 (1H, m), 7.97 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.1 Hz).
C) 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-オキソプロピル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
　1-(3,4-ジクロロフェニル)プロパ-2-エン-1-オン (14 g) のジメチルスルホキシド (150 mL) 溶液に1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (10 g) およびナトリウム メトキシド (370 mg) を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水 (150 mL) を加え、析出した固体を濾取後、水、ジエチルエーテルおよびn-ヘキサンで順次洗浄し、標題化合物 (18 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.44 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.93 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.72-7.98 (6H, m), 8.13 (1H, d, J = 1.9 Hz). C) 2- [3- (3,4-Dichlorophenyl) -3-oxopropyl] -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione 1- (3,4-dichlorophenyl) prop-2-ene-1 To a solution of -one (14 g) in dimethylsulfoxide (150 mL) were added 1H-isoindole-1,3 (2H) -dione (10 g) and sodium methoxide (370 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water (150 mL) was added to the reaction mixture, and the precipitated solid was collected by filtration and washed successively with water, diethyl ether and n-hexane to give the title compound (18 g).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.44 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.93 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.72-7.98 (6H, m), 8.13 (1H, d, J = 1.9 Hz).
D) 2-{2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]エチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
　2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-オキソプロピル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (8.7 g) のトルエン (100 mL) 溶液に4-メチルベンゼンスルホン酸　1水和物 (4.8 g)、エタン-1,2-ジオール (10.5 mL) および無水硫酸マグネシウム (10.2 g) を加え、攪拌下で48時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (100 mL) を加え、その混合物を酢酸エチルで2回抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物 (8.1 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.24 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.61-3.75 (4H, m), 3.96-4.05 (2H, m), 7.33 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.80-7.83 (4H, m). D) 2- {2- [2- (3,4-Dichlorophenyl) -1,3-dioxolan-2-yl] ethyl} -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione 2- [3- ( 3,4-Dichlorophenyl) -3-oxopropyl] -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione (8.7 g) in toluene (100 mL) in 4-methylbenzenesulfonic acid monohydrate (4.8 g), ethane-1,2-diol (10.5 mL) and anhydrous magnesium sulfate (10.2 g) were added, and the mixture was heated to reflux with stirring for 48 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (100 mL) was added, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (8.1 g).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.24 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.61-3.75 (4H, m), 3.96-4.05 (2H, m), 7.33 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.80-7.83 (4H, m).
E) tert-ブチル [3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-オキソプロピル]カルバマート
　2-{2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]エチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (9.2 g) のエタノール (400 mL) 溶液にヒドラジン　1水和物 (3.1 g) を加え、攪拌下で48時間加熱還流した。反応混合物を50℃まで冷却し、濃塩酸 (40 mL) を加えた。反応混合物を攪拌下で6時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、生じた不溶物を濾別した。濾液を水 (500 mL) で希釈し、減圧下、エタノールを留去した。得られた水性混合液をジエチルエーテル (500 mL) で洗浄し、ジエチルエーテル層を1N 塩酸 (500 mL) で抽出した。あわせた水層を8N 水酸化ナトリウム水溶液 (50 mL) を用いてpHを10に調節した。水層をジエチルエーテルで2回抽出し、あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン (100 mL) に溶解し、ジ-tert-ブチル ジカルボナート (4.7 g) およびトリエチルアミン (3.5 mL) を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (100 mL) 加え、その混合物を酢酸エチルで2回抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、標題化合物 (4.4 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (9H, s), 3.11-3.19 (2H, m), 3.22-3.31 (2H, m), 6.70-6.93 (1H, m), 7.66-7.84 (1H, m), 7.88 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.11 (1H, d, J = 1.9 Hz). E) tert-butyl [3- (3,4-dichlorophenyl) -3-oxopropyl] carbamate 2- {2- [2- (3,4-dichlorophenyl) -1,3-dioxolan-2-yl] ethyl} Hydrazine monohydrate (3.1 g) was added to a solution of -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione (9.2 g) in ethanol (400 mL), and the mixture was heated to reflux for 48 hours with stirring. The reaction mixture was cooled to 50 ° C. and concentrated hydrochloric acid (40 mL) was added. The reaction mixture was heated to reflux with stirring for 6 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and the resulting insoluble material was filtered off. The filtrate was diluted with water (500 mL), and ethanol was distilled off under reduced pressure. The obtained aqueous mixture was washed with diethyl ether (500 mL), and the diethyl ether layer was extracted with 1N hydrochloric acid (500 mL). The combined aqueous layer was adjusted to pH 10 with 8N aqueous sodium hydroxide solution (50 mL). The aqueous layer was extracted twice with diethyl ether, and the combined organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in tetrahydrofuran (100 mL), di-tert-butyl dicarbonate (4.7 g) and triethylamine (3.5 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. To the reaction mixture was added saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (100 mL), and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane) to obtain the title compound (4.4 g).
1 H NMR (300 MHz, DMSO -d 6) δ 1.35 (9H, s), 3.11-3.19 (2H, m), 3.22-3.31 (2H, m), 6.70-6.93 (1H, m), 7.66-7.84 (1H, m), 7.88 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.11 (1H, d, J = 1.9 Hz).
F) tert-ブチル [3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}プロピル]カルバマート
　tert-ブチル[3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-オキソプロピル]カルバマート (3.4 g) のメタノール (30 mL) 溶液に酢酸 (3 mL)、N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン (1.5 mL) および2-メチルピリジン　ボラン錯体 (1.4 g) を加え、室温で24時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (100 mL) を加え、その混合物を酢酸エチルで3回抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/n-ヘキサン、次いで、メタノール/酢酸エチル) で精製し、目的物を含む画分を減圧下で濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、減圧下で濃縮し、標題化合物 (1.7 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (9H, s), 1.48-1.65 (1H, m), 1.66-1.81 (1H, m), 2.06 (6H, s), 2.16-2.37 (4H, m), 2.73-3.00 (2H, m), 3.33 (1H, brs), 3.47-3.68 (1H, m), 6.63-7.03 (1H, m), 7.31 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.48-7.74 (2H, m). F) tert-butyl [3- (3,4-dichlorophenyl) -3-{[2- (dimethylamino) ethyl] amino} propyl] carbamate tert-butyl [3- (3,4-dichlorophenyl) -3-oxo Propyl] carbamate (3.4 g) in methanol (30 mL) was added acetic acid (3 mL), N, N-dimethylethane-1,2-diamine (1.5 mL) and 2-methylpyridine borane complex (1.4 g). And stirred at room temperature for 24 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (100 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane, then methanol / ethyl acetate), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the resulting residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off and concentrated under reduced pressure to give the title compound (1.7 g).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.36 (9H, s), 1.48-1.65 (1H, m), 1.66-1.81 (1H, m), 2.06 (6H, s), 2.16-2.37 (4H , m), 2.73-3.00 (2H, m), 3.33 (1H, brs), 3.47-3.68 (1H, m), 6.63-7.03 (1H, m), 7.31 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz ), 7.48-7.74 (2H, m).
G) tert-ブチル [3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-([2-(ジメチルアミノ)エチル]{[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)プロピル]カルバマート
　tert-ブチル[3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}プロピル]カルバマート (1.3 g) のテトラヒドロフラン (50 mL) 溶液に、3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸(1.2 g)、HATU (1.8 g) およびN-エチルジイソプロピルアミン (1.8 mL) を加え、室温で14時間攪拌した。反応混合物へ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (100 mL) を加え、その混合物を酢酸エチルで2回抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、標題化合物 (2.0 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 672.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.21-1.48 (9H, m), 1.53-2.07 (8H, m), 2.07-2.33 (5H, m), 2.73-3.00 (2H, m), 3.02-3.29 (2H, m), 3.70-3.95 (3H, m), 4.87-5.43 (1H, m), 6.12-6.57 (1H, m), 6.69-7.20 (2H, m), 7.22-7.62 (7H, m). G) tert-butyl [3- (3,4-dichlorophenyl) -3-([2- (dimethylamino) ethyl] {[3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1, 2-a] pyridin-2-yl] carbonyl} amino) propyl] carbamate tert-butyl [3- (3,4-dichlorophenyl) -3-{[2- (dimethylamino) ethyl] amino} propyl] carbamate (1.3 g) in tetrahydrofuran (50 mL) was added 3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylic acid (1.2 g), HATU (1.8 g ) And N-ethyldiisopropylamine (1.8 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. To the reaction mixture was added saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (100 mL), and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane) to give the title compound (2.0 g).
MS (ESI +): [M + H] + 672.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.21-1.48 (9H, m), 1.53-2.07 (8H, m), 2.07-2.33 (5H, m), 2.73-3.00 (2H, m), 3.02 -3.29 (2H, m), 3.70-3.95 (3H, m), 4.87-5.43 (1H, m), 6.12-6.57 (1H, m), 6.69-7.20 (2H, m), 7.22-7.62 (7H, m).
実施例135
N-[3-アミノ-1-(3,4-ジクロロフェニル)プロピル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　tert-ブチル[3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-([2-(ジメチルアミノ)エチル]{[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)プロピル]カルバマート (1.9 g) のトルエン (15 mL) 溶液にトリフルオロ酢酸 (5.0 mL) を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50 mL)を加え、その混合物を酢酸エチルで2回抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1.1 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 572.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.42-2.43 (15H, m), 2.99-3.29 (4H, m), 3.79 (3H, s), 4.84-5.71 (1H, m), 6.20-6.62 (1H, m), 7.01-7.72 (8H, m). Example 135
N- [3-amino-1- (3,4-dichlorophenyl) propyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1 , 2-a] pyridine-2-carboxamide tert-butyl [3- (3,4-dichlorophenyl) -3-([2- (dimethylamino) ethyl] {[3- (4-fluoro-3-methylphenyl) To a solution of -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridin-2-yl] carbonyl} amino) propyl] carbamate (1.9 g) in toluene (15 mL) was added trifluoroacetic acid (5.0 mL) at room temperature. Stir for hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane) to obtain the title compound (1.1 g).
MS (ESI +): [M + H] + 572.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.42-2.43 (15H, m), 2.99-3.29 (4H, m), 3.79 (3H, s), 4.84-5.71 (1H, m), 6.20-6.62 (1H, m), 7.01-7.72 (8H, m).
実施例136
N-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-{[(メチルスルホニル)アセチル]アミノ}プロピル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
　N-[3-アミノ-1-(3,4-ジクロロフェニル)プロピル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド (70 mg) のN,N-ジメチルホルムアミド (3 mL) 溶液へ、(メチルスルホニル)酢酸 (19 mg)、HATU (65 mg) およびN-エチルジイソプロピルアミン (53 μL) を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50 mL) を加え、その混合物を酢酸エチルで2回抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製後、目的物を含む画分を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル (1.0 mL) に溶解し、4N塩化水素/酢酸エチル溶液 (0.25 mL) を加え、室温下で攪拌した。反応混合物にジエチルエーテル (5 mL) を加え、析出した固体を濾取し、ジエチルエーテルおよびn-ヘキサンで順次洗浄し、標題化合物 (51 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 692.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.02-2.17 (1H, m), 2.17-2.32 (4H, m), 2.57-2.82 (6H, m), 2.88-3.16 (6H, m), 3.21-3.45 (1H, m), 3.49-3.70 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.93-3.97 (1H, m), 4.08-4.13 (1H, m), 5.04-5.34 (1H, m), 6.35-6.55 (1H, m), 7.03-7.39 (5H, m), 7.40-7.66 (3H, m), 8.26-8.83 (1H, m), 9.69-10.45 (1H, m). Example 136
N- [1- (3,4-Dichlorophenyl) -3-{[(methylsulfonyl) acetyl] amino} propyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methyl Phenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride N- [3-amino-1- (3,4-dichlorophenyl) propyl] -N- [2- (dimethylamino) Ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide (70 mg) in N, N-dimethylformamide (3 mL) solution (Methylsulfonyl) acetic acid (19 mg), HATU (65 mg) and N-ethyldiisopropylamine (53 μL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. To the reaction mixture was added saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 mL), and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (1.0 mL), 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution (0.25 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature. Diethyl ether (5 mL) was added to the reaction mixture, and the precipitated solid was collected by filtration and washed successively with diethyl ether and n-hexane to give the title compound (51 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 692.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.02-2.17 (1H, m), 2.17-2.32 (4H, m), 2.57-2.82 (6H, m), 2.88-3.16 (6H, m), 3.21 -3.45 (1H, m), 3.49-3.70 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.93-3.97 (1H, m), 4.08-4.13 (1H, m), 5.04-5.34 (1H, m) , 6.35-6.55 (1H, m), 7.03-7.39 (5H, m), 7.40-7.66 (3H, m), 8.26-8.83 (1H, m), 9.69-10.45 (1H, m).
実施例137
N-{1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[(2-メチルアラニル)アミノ]プロピル}-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 3塩酸塩
A) tert-ブチル (2-{[3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-([2-(ジメチルアミノ)エチル]{[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)プロピル]アミノ}-1,1-ジメチル-2-オキソエチル)カルバマート
　N-[3-アミノ-1-(3,4-ジクロロフェニル)プロピル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド (75 mg) のN,N-ジメチルホルムアミド (3 mL) 溶液へ、N-(tert-ブトキシカルボニル)-2-メチルアラニン(19 mg)、HATU (70 mg) およびN-エチルジイソプロピルアミン (57 μL) を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (30 mL) を加え、その混合物を酢酸エチルで2回抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、標題化合物 (67 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.13-1.38 (15H, m), 1.71 (3H, s), 1.75-1.96 (2H, m), 1.96-1.99 (3H, m), 2.02-2.21 (2H, m), 2.22-2.27 (3H, m), 2.79-2.97 (1H, m), 2.97-3.29 (3H, m), 3.69-3.88 (3H, m), 4.79-5.63 (1H, m), 6.32-6.46 (1H, m), 6.66-7.05 (1H, m), 7.07-7.67 (9H, m). Example 137
N- {1- (3,4-dichlorophenyl) -3-[(2-methylalanyl) amino] propyl} -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-Methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide trihydrochloride
A) tert-butyl (2-{[3- (3,4-dichlorophenyl) -3-([2- (dimethylamino) ethyl] {[3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy Imidazo [1,2-a] pyridin-2-yl] carbonyl} amino) propyl] amino} -1,1-dimethyl-2-oxoethyl) carbamate N- [3-amino-1- (3,4-dichlorophenyl) Propyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide (75 mg) N N- (tert-butoxycarbonyl) -2-methylalanine (19 mg), HATU (70 mg) and N-ethyldiisopropylamine (57 μL) were added to the N, N-dimethylformamide (3 mL) solution at room temperature. Stir for 3 hours. To the reaction mixture was added saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30 mL), and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane) to give the title compound (67 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.13-1.38 (15H, m), 1.71 (3H, s), 1.75-1.96 (2H, m), 1.96-1.99 (3H, m), 2.02-2.21 (2H, m), 2.22-2.27 (3H, m), 2.79-2.97 (1H, m), 2.97-3.29 (3H, m), 3.69-3.88 (3H, m), 4.79-5.63 (1H, m) , 6.32-6.46 (1H, m), 6.66-7.05 (1H, m), 7.07-7.67 (9H, m).
B) N-{1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[(2-メチルアラニル)アミノ]プロピル}-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 3塩酸塩
　tert-ブチル(2-{[3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-([2-(ジメチルアミノ)エチル]{[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)プロピル]アミノ}-1,1-ジメチル-2-オキソエチル)カルバマート (84 mg) の酢酸エチル (1.0 mL) 溶液に4N塩化水素/酢酸エチル溶液 (1.0 mL) を加え、室温下で4時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をジエチルエーテル (3.0 mL) に懸濁し、析出した固体を濾取した。濾取した固体をジエチルエーテルおよびn-ヘキサンで洗浄し、標題化合物 (62 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 657.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32-1.55 (6H, m), 2.10-2.38 (5H, m), 2.55-2.83 (6H, m), 2.87-3.26 (4H, m), 3.31-3.46 (1H, m), 3.51-3.68 (1H, m), 3.78 (3H, s), 5.10-5.44 (1H, m), 6.42-6.55 (1H, m), 7.06-7.18 (1H, m), 7.23-7.44 (4H, m), 7.45-7.64 (3H, m), 8.14-8.32 (3H, m), 8.45-8.63 (1H, m), 10.46-10.90 (1H, m). B) N- {1- (3,4-dichlorophenyl) -3-[(2-methylalanyl) amino] propyl} -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methyl Phenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide trihydrochloride tert-butyl (2-{[3- (3,4-dichlorophenyl) -3-([2- (dimethylamino) Ethyl] {[3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridin-2-yl] carbonyl} amino) propyl] amino} -1,1-dimethyl-2 To a solution of -oxoethyl) carbamate (84 mg) in ethyl acetate (1.0 mL) was added 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution (1.0 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hr. The solvent was evaporated under reduced pressure, the residue was suspended in diethyl ether (3.0 mL), and the precipitated solid was collected by filtration. The solid collected by filtration was washed with diethyl ether and n-hexane to obtain the title compound (62 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 657.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.32-1.55 (6H, m), 2.10-2.38 (5H, m), 2.55-2.83 (6H, m), 2.87-3.26 (4H, m), 3.31 -3.46 (1H, m), 3.51-3.68 (1H, m), 3.78 (3H, s), 5.10-5.44 (1H, m), 6.42-6.55 (1H, m), 7.06-7.18 (1H, m) , 7.23-7.44 (4H, m), 7.45-7.64 (3H, m), 8.14-8.32 (3H, m), 8.45-8.63 (1H, m), 10.46-10.90 (1H, m).
実施例138
N-{1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[(エチルカルバモイル)アミノ]プロピル}-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
　N-[3-アミノ-1-(3,4-ジクロロフェニル)プロピル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド (75 mg) のピリジン (1.0 mL) 溶液へ、イソシアナトエタン (24 μL) を加え、室温で14時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、生じた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁し、酢酸エチルで2回抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製後、目的物を含む画分を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル (1.0 mL) に溶解し、4N塩化水素/酢酸エチル溶液 (1.0 mL) を加え、室温下で攪拌した。反応混合物にジエチルエーテル (5 mL) 加え、析出した固体を濾取し、ジエチルエーテルおよびn-ヘキサンで順次洗浄し、標題化合物 (28 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 643.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.85-1.04 (3H, m), 1.53-2.35 (5H, m), 2.55-3.07 (10H, m), 3.06-3.72 (4H, m), 3.78 (3H, s), 4.92-5.48 (1H, m), 5.72-6.15 (2H, m), 6.34-6.67 (1H, m), 6.86-7.93 (8H, m), 9.66-10.62 (1H, m). Example 138
N- {1- (3,4-dichlorophenyl) -3-[(ethylcarbamoyl) amino] propyl} -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl)- 5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride N- [3-amino-1- (3,4-dichlorophenyl) propyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl]- Add isocyanatoethane (24 μL) to a solution of 3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide (75 mg) in pyridine (1.0 mL). The mixture was further stirred at room temperature for 14 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was suspended in a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (1.0 mL), 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution (1.0 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature. Diethyl ether (5 mL) was added to the reaction mixture, and the precipitated solid was collected by filtration and washed successively with diethyl ether and n-hexane to give the title compound (28 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 643.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.85-1.04 (3H, m), 1.53-2.35 (5H, m), 2.55-3.07 (10H, m), 3.06-3.72 (4H, m), 3.78 (3H, s), 4.92-5.48 (1H, m), 5.72-6.15 (2H, m), 6.34-6.67 (1H, m), 6.86-7.93 (8H, m), 9.66-10.62 (1H, m) .
実施例139
N-{1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[(1H-インドール-2-イルメチル)アミノ]プロピル}-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　N-[3-アミノ-1-(3,4-ジクロロフェニル)プロピル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド (240 mg) のメタノール (1.2 mL) 溶液に酢酸 (0.12 mL)、1H-インドール-2-カルバルデヒド(73 mg) および2-メチルピリジン　ボラン錯体 (58 mg) を加え、室温で6時間攪拌した。反応混合物に1H-インドール-2-カルバルデヒド (18 mg) を加え、さらに14時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (30 mL) を加え、その混合物を酢酸エチルで2回抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン、次いで、メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物(22 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 701.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.92-2.06 (4H, m), 2.05-2.20 (3H, m), 2.19-2.36 (3H, m), 2.46-3.45 (5H, m), 3.61-3.81 (3H, m), 3.80-4.26 (2H, m), 5.05-6.44 (3H, m), 6.58-7.17 (7H, m), 7.15-7.25 (3H, m), 7.29-7.67 (4H, m), 9.18-10.34 (1H, m). Example 139
N- {1- (3,4-dichlorophenyl) -3-[(1H-indol-2-ylmethyl) amino] propyl} -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3 -Methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide N- [3-amino-1- (3,4-dichlorophenyl) propyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl ] -3- (4-Fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide (240 mg) in methanol (1.2 mL) in acetic acid (0.12 mL), 1H -Indole-2-carbaldehyde (73 mg) and 2-methylpyridine borane complex (58 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. 1H-indole-2-carbaldehyde (18 mg) was added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred for 14 hours. To the reaction mixture was added saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30 mL), and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane, then methanol / ethyl acetate) to give the title compound (22 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 701.2.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.92-2.06 (4H, m), 2.05-2.20 (3H, m), 2.19-2.36 (3H, m), 2.46-3.45 (5H, m), 3.61-3.81 (3H, m), 3.80-4.26 (2H, m), 5.05-6.44 (3H, m), 6.58-7.17 (7H, m), 7.15-7.25 (3H, m), 7.29-7.67 (4H, m) , 9.18-10.34 (1H, m).
実施例140
N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　N'-(3,4-ジクロロベンジル)-N,N-ジエチルエタン-1,2-ジアミンを用いて、実施例134の工程Gと同様の方法により、標題化合物 (36 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 557.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.64-0.92 (6H, m), 2.13-2.47 (9H, m), 3.15-3.30 (2H, m), 3.69-3.83 (3H, m), 4.36-4.84 (2H, m), 6.14-6.61 (1H, m), 7.06-7.41 (7H, m), 7.45-7.65 (1H, m). Example 140
N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- [2- (diethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2- Carboxamide N '-(3,4-dichlorobenzyl) -N, N-diethylethane-1,2-diamine was used in the same manner as in Step G of Example 134 to obtain the title compound (36 mg). .
MS (ESI +): [M + H] + 557.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.64-0.92 (6H, m), 2.13-2.47 (9H, m), 3.15-3.30 (2H, m), 3.69-3.83 (3H, m), 4.36 -4.84 (2H, m), 6.14-6.61 (1H, m), 7.06-7.41 (7H, m), 7.45-7.65 (1H, m).
実施例141
N-(3-アミノプロピル)-N-(3,4-ジクロロベンジル)-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
A) tert-ブチル {3-[(3,4-ジクロロベンジル)アミノ]プロピル}カルバマート　塩酸塩
　3,4-ジクロロベンズアルデヒド (9.7 g) のテトラヒドロフラン (150 mL) 溶液へ、tert-ブチル (3-アミノプロピル)カルバマート (10.6 g) および酢酸 (10 mL) を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に無水硫酸マグネシウム (15 g) を加え、室温でさらに1時間攪拌した。不溶物を濾別し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液と洗浄液をあわせた溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール (150 mL) に懸濁し、窒素気流下、4℃で水素化ホウ素ナトリウム (4.2 g) を加えた。反応混合物を室温で12時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を2N 塩酸 (150 mL)、ヘキサン(75 mL)および酢酸エチル(75 mL)の混合溶媒中に懸濁し、激しく攪拌した。白色沈殿物を濾取後、ヘキサンで洗浄し、標題化合物 (13.8 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 333.1. Example 141
N- (3-aminopropyl) -N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide
A) tert-butyl {3-[(3,4-dichlorobenzyl) amino] propyl} carbamate hydrochloride To a solution of 3,4-dichlorobenzaldehyde (9.7 g) in tetrahydrofuran (150 mL), add tert-butyl (3-amino Propyl) carbamate (10.6 g) and acetic acid (10 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. To the reaction mixture was added anhydrous magnesium sulfate (15 g), and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour. Insoluble material was filtered off and washed with tetrahydrofuran. The combined solution of the filtrate and the washing solution was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was suspended in methanol (150 mL), and sodium borohydride (4.2 g) was added at 4 ° C. under a nitrogen stream. The reaction mixture was stirred at room temperature for 12 hours and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was suspended in a mixed solvent of 2N hydrochloric acid (150 mL), hexane (75 mL) and ethyl acetate (75 mL) and stirred vigorously. The white precipitate was collected by filtration and washed with hexane to give the title compound (13.8 g).
MS (ESI +): [M + H] + 333.1.
B) tert-ブチル {3-[(3,4-ジクロロベンジル){[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ]プロピル}カルバマート
　tert-ブチル{3-[(3,4-ジクロロベンジル)アミノ]プロピル}カルバマート　塩酸塩を用いて、実施例134の工程Gと同様の方法により、標題化合物 (160 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.42 (9H, m), 1.46-1.63 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.68-2.89 (2H, m), 3.08-3.25 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.30-4.81 (2H, m), 6.25-6.50 (1H, m), 6.63-6.84 (1H, m), 6.99-7.41 (7H, m), 7.46-7.57 (1H, m). B) tert-butyl {3-[(3,4-dichlorobenzyl) {[3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridin-2-yl] carbonyl } Amino] propyl} carbamate tert-butyl {3-[(3,4-dichlorobenzyl) amino] propyl} carbamate The title compound (160 mg) was prepared by a method similar to that in Example 134, step G, using hydrochloride. Got.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.22-1.42 (9H, m), 1.46-1.63 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.68-2.89 (2H, m), 3.08-3.25 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.30-4.81 (2H, m), 6.25-6.50 (1H, m), 6.63-6.84 (1H, m), 6.99-7.41 (7H, m), 7.46 -7.57 (1H, m).
C) N-(3-アミノプロピル)-N-(3,4-ジクロロベンジル)-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　tert-ブチル{3-[(3,4-ジクロロベンジル){[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ]プロピル}カルバマート (160 mg) をトリフルオロ酢酸 (3.0 mL) に溶解し、室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン、次いで、メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物(100 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 515.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.38-1.55 (4H, m), 2.20-2.26 (3H, m), 2.27-2.45 (2H, m), 3.12-3.27 (2H, m), 3.65-3.86 (3H, m), 4.31-4.68 (2H, m), 6.13-6.48 (1H, m), 6.93-7.46 (7H, m), 7.51 (1H, dd, J = 8.2, 6.3 Hz). C) N- (3-aminopropyl) -N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2- Carboxamide tert-butyl {3-[(3,4-dichlorobenzyl) {[3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridin-2-yl] carbonyl} Amino] propyl} carbamate (160 mg) was dissolved in trifluoroacetic acid (3.0 mL) and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane, then methanol / ethyl acetate) to give the title compound (100 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 515.1.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.38-1.55 (4H, m), 2.20-2.26 (3H, m), 2.27-2.45 (2H, m), 3.12-3.27 (2H, m), 3.65 -3.86 (3H, m), 4.31-4.68 (2H, m), 6.13-6.48 (1H, m), 6.93-7.46 (7H, m), 7.51 (1H, dd, J = 8.2, 6.3 Hz).
実施例142
N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-{2-[メチル(ピリジン-2-イル)アミノ]エチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
A) tert-ブチル {2-[メチル(ピリジン-2-イル)アミノ]エチル}カルバマート
　tert-ブチル[2-(メチルアミノ)エチル]カルバマート (510 mg) のトルエン (20 mL) 溶液に2-ブロモピリジン (0.23 mL)、ナトリウム tert-ブトキシド (330 mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (110 mg) およびプロパン-1,3-ジイルビス(ジフェニルホスファン) (100 mg) を加え、100℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水 (30 mL) を加え、その混合物を酢酸エチルで2回抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン、次いで、メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物(350 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (9H, s), 2.98 (3H, s), 3.08 (2H, td, J = 6.7, 5.4 Hz), 3.52 (2H, t, J = 6.7 Hz), 6.49-6.55 (1H, m), 6.56-6.63 (1H, m), 6.86 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.46 (1H, ddd, J = 8.7, 6.9, 2.1 Hz), 7.99-8.08 (1H, m). Example 142
N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N- {2- [methyl (pyridin-2-yl) amino] Ethyl} imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide
A) tert-butyl {2- [methyl (pyridin-2-yl) amino] ethyl} carbamate tert-butyl [2- (methylamino) ethyl] carbamate (510 mg) in toluene (20 mL) in 2-bromo Add pyridine (0.23 mL), sodium tert-butoxide (330 mg), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (110 mg) and propane-1,3-diylbis (diphenylphosphane) (100 mg), Stir at 100 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, water (30 mL) was added, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane, then methanol / ethyl acetate) to give the title compound (350 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.35 (9H, s), 2.98 (3H, s), 3.08 (2H, td, J = 6.7, 5.4 Hz), 3.52 (2H, t, J = 6.7 Hz), 6.49-6.55 (1H, m), 6.56-6.63 (1H, m), 6.86 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.46 (1H, ddd, J = 8.7, 6.9, 2.1 Hz), 7.99 -8.08 (1H, m).
B) N-メチル-N-ピリジン-2-イルエタン-1,2-ジアミン
　tert-ブチル{2-[メチル(ピリジン-2-イル)アミノ]エチル}カルバマート (354 mg) をトリフルオロ酢酸 (2 mL) に溶解し、室温で30分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (30 mL) で懸濁し、酢酸エチルで3回抽出し、あわせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液層を減圧下濃縮し、得られたスラリーを酢酸エチル (30 mL) で懸濁し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をあわせた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン、次いで、メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物(120 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.39 (2H, brs), 2.72-3.35 (5H, m), 3.63 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.36-6.64 (2H, m), 7.43 (1H, ddd, J = 8.6, 7.0, 1.9 Hz), 8.12 (1H, m). B) N-methyl-N-pyridin-2-ylethane-1,2-diamine tert-butyl {2- [methyl (pyridin-2-yl) amino] ethyl} carbamate (354 mg) in trifluoroacetic acid (2 mL ) And stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was suspended in saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30 mL), extracted three times with ethyl acetate, and the combined organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The saturated aqueous sodium hydrogen carbonate layer was concentrated under reduced pressure, and the resulting slurry was suspended in ethyl acetate (30 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residues were combined and purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane, then methanol / ethyl acetate) to give the title compound (120 mg).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.39 (2H, brs), 2.72-3.35 (5H, m), 3.63 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.36-6.64 (2H, m), 7.43 ( 1H, ddd, J = 8.6, 7.0, 1.9 Hz), 8.12 (1H, m).
C) N'-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-メチル-N-ピリジン-2-イルエタン-1,2-ジアミン
　N-メチル-N-ピリジン-2-イルエタン-1,2-ジアミン(126 mg) のメタノール (2.1 mL) 溶液に酢酸(0.21 mL)、3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド (210 mg) および2-メチルピリジン　ボラン錯体 (120 mg) を加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (20 mL) を加え、その混合物を酢酸エチルで2回抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、標題化合物 (106 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.78-2.83 (1H, m), 2.86 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.04 (3H, s), 3.73 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.79-3.92 (2H, m), 6.48-6.58 (2H, m), 7.23-7.30 (1H, m), 7.40-7.52 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.14 (1H, m). C) N '-[3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -N-methyl-N-pyridin-2-ylethane-1,2-diamine N-methyl-N-pyridin-2-ylethane-1 Acetic acid (0.21 mL), 3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzaldehyde (210 mg) and 2-methylpyridine borane complex (120 mg) were added to a methanol (2.1 mL) solution of 1,2-diamine (126 mg). The mixture was further stirred at room temperature for 16 hours. To the reaction mixture was added saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (20 mL), and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane) to give the title compound (106 mg).
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.78-2.83 (1H, m), 2.86 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.04 (3H, s), 3.73 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.79-3.92 (2H, m), 6.48-6.58 (2H, m), 7.23-7.30 (1H, m), 7.40-7.52 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.14 ( 1H, m).
D) N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-{2-[メチル(ピリジン-2-イル)アミノ]エチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　N'-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-メチル-N-ピリジン-2-イルエタン-1,2-ジアミンを用いて、実施例134の工程Gと同様の方法により、標題化合物 (120 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 626.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.09-2.28 (3H, m), 2.74-3.06 (3H, m), 3.37-3.45 (2H, m), 3.51-3.69 (2H, m), 3.73-3.80 (3H, m), 4.39-4.90 (2H, m), 6.16-6.73 (3H, m), 6.98-7.53 (8H, m), 7.56-8.19 (2H, m). D) N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N- {2- [methyl (pyridin-2-yl) Amino] ethyl} imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide N '-[3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -N-methyl-N-pyridin-2-ylethane-1,2 -The title compound (120 mg) was obtained in the same manner as in Step G of Example 134 using diamine.
MS (ESI +): [M + H] + 626.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.09-2.28 (3H, m), 2.74-3.06 (3H, m), 3.37-3.45 (2H, m), 3.51-3.69 (2H, m), 3.73 -3.80 (3H, m), 4.39-4.90 (2H, m), 6.16-6.73 (3H, m), 6.98-7.53 (8H, m), 7.56-8.19 (2H, m).
実施例143
N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-{2-[メチル(ピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
A) tert-ブチル {2-[メチル(ピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}カルバマート
　4-クロロピリミジン　塩酸塩とビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)を用いて、実施例142の工程Aと同様の方法により、標題化合物 (360 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (9H, s), 2.38-2.49 (2H, m), 2.91-3.04 (5H, m), 6.61-6.66 (1H, m), 6.81-6.97 (1H, m), 8.12 (1H, d, J = 6.2 Hz), 8.44 (1H, s). Example 143
N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N- {2- [methyl (pyrimidin-4-yl) amino] Ethyl} imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide
A) tert-butyl {2- [methyl (pyrimidin-4-yl) amino] ethyl} carbamate 4-chloropyrimidine hydrochloride and bis (dibenzylideneacetone) palladium (0) were used to The title compound (360 mg) was obtained by a similar method.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.36 (9H, s), 2.38-2.49 (2H, m), 2.91-3.04 (5H, m), 6.61-6.66 (1H, m), 6.81-6.97 (1H, m), 8.12 (1H, d, J = 6.2 Hz), 8.44 (1H, s).
B) N-メチル-N-ピリミジン-4-イルエタン-1,2-ジアミン
　tert-ブチル{2-[メチル(ピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}カルバマートを用いて、実施例142の工程Bと同様の方法により、標題化合物 (140 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.03 (2H, brs), 2.95 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.08 (3H, s), 3.66 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.44 (1H, dd, J = 6.2, 0.8 Hz), 8.16 (1H, d, J = 6.2 Hz), 8.53-8.59 (1H, m). B) N-Methyl-N-pyrimidin-4-ylethane-1,2-diamine tert-butyl {2- [methyl (pyrimidin-4-yl) amino] ethyl} carbamate was used with step B of Example 142 and In a similar manner, the title compound (140 mg) was obtained.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.03 (2H, brs), 2.95 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.08 (3H, s), 3.66 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.44 (1H, dd, J = 6.2, 0.8 Hz), 8.16 (1H, d, J = 6.2 Hz), 8.53-8.59 (1H, m).
C) N'-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-メチル-N-ピリミジン-4-イルエタン-1,2-ジアミン
　N-メチル-N-ピリミジン-4-イルエタン-1,2-ジアミンを用いて、実施例142の工程Cと同様の方法により、標題化合物 (52 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.82-2.94 (2H, m), 3.08-3.20 (2H, m), 3.79-3.92 (5H, m), 6.44 (1H, d),7.15-7.34 (1H, m), 7.37-7.52 (1H, m), 7.55-7.72 (1H, m), 7.94-8.14 (1H, m), 8.49-8.62 (1H, m). C) N '-[3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -N-methyl-N-pyrimidin-4-ylethane-1,2-diamine N-methyl-N-pyrimidin-4-ylethane-1 , 2-diamine was used in the same manner as in Step C of Example 142 to give the title compound (52 mg).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.82-2.94 (2H, m), 3.08-3.20 (2H, m), 3.79-3.92 (5H, m), 6.44 (1H, d), 7.15-7.34 (1H , m), 7.37-7.52 (1H, m), 7.55-7.72 (1H, m), 7.94-8.14 (1H, m), 8.49-8.62 (1H, m).
D) N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-{2-[メチル(ピリミジン-4-イル)アミノ]エチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　N'-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-メチル-N-ピリミジン-4-イルエタン-1,2-ジアミンを用いて、実施例134の工程Gと同様の方法により、標題化合物 (12 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 627.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.17-2.40 (3H, m), 2.87-3.07 (3H, m), 3.36-3.62 (2H, m), 3.63-3.85 (5H, m), 4.76 (2H, s), 5.95-6.10 (1H, m), 6.25-6.40 (1H, m), 6.94-7.05 (1H, m), 7.06-7.13 (1H, m), 7.14-7.31 (5H, m), 7.45-7.64 (1H, m), 7.97-8.18 (1H, m), 8.24-8.63 (1H, m). D) N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N- {2- [methyl (pyrimidin-4-yl) Amino] ethyl} imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide N '-[3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -N-methyl-N-pyrimidin-4-ylethane-1,2 -The title compound (12 mg) was obtained in the same manner as in Step G of Example 134 using diamine.
MS (ESI +): [M + H] + 627.2.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.17-2.40 (3H, m), 2.87-3.07 (3H, m), 3.36-3.62 (2H, m), 3.63-3.85 (5H, m), 4.76 (2H , s), 5.95-6.10 (1H, m), 6.25-6.40 (1H, m), 6.94-7.05 (1H, m), 7.06-7.13 (1H, m), 7.14-7.31 (5H, m), 7.45 -7.64 (1H, m), 7.97-8.18 (1H, m), 8.24-8.63 (1H, m).
実施例144
N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-{3-[(2,3-ジヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
　N-(3-アミノプロピル)-N-(3,4-ジクロロベンジル)-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド (61 mg) のメタノール (0.4 mL) 溶液に酢酸 (40 μL)、2,3-ジヒドロキシプロパナール (13 mg) および2-メチルピリジン　ボラン錯体 (16 mg) を加え、室温で6時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液 (30 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、目的物を含む画分を減圧下で濃縮後、残渣を酢酸エチル (0.4 mL) に溶解し、4N塩化水素/酢酸エチル溶液 (0.4 mL) を加え、室温下で攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルおよびn-ヘキサンで順次洗浄し、標題化合物 (12 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 589.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.13-1.32 (2H, m), 1.72-2.10 (2H, m), 2.18-2.31 (3H, m), 2.65-3.07 (4H,m), 3.18-3.48 (4H, m), 3.76-3.82 (3H, m), 3.86-4.05 (1H, m), 4.38-4.73 (2H, m), 6.43-6.69 (1H, m), 6.84-7.81 (8H, m), 8.37-9.00 (2H, m). Example 144
N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- {3-[(2,3-dihydroxypropyl) amino] propyl} -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1, 2-a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride N- (3-aminopropyl) -N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [ 1,2-a] pyridine-2-carboxamide (61 mg) in methanol (0.4 mL) in acetic acid (40 μL), 2,3-dihydroxypropanal (13 mg) and 2-methylpyridine borane complex (16 mg ) Was added and stirred at room temperature for 6 hours. A saturated aqueous sodium carbonate solution (30 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane), the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethyl acetate (0.4 mL). Ethyl solution (0.4 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was washed successively with diethyl ether and n-hexane to give the title compound (12 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 589.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.13-1.32 (2H, m), 1.72-2.10 (2H, m), 2.18-2.31 (3H, m), 2.65-3.07 (4H, m), 3.18 -3.48 (4H, m), 3.76-3.82 (3H, m), 3.86-4.05 (1H, m), 4.38-4.73 (2H, m), 6.43-6.69 (1H, m), 6.84-7.81 (8H, m), 8.37-9.00 (2H, m).
実施例145
N-(3-アミノブチル)-N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
A) 3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ブタン酸
　3-アミノブタン酸(5.2 g) のテトラヒドロフラン (50 mL) 溶液に、ジ-tert-ブチル ジカルボナート (11.5 mL) および1N 水酸化ナトリウム水溶液 (50 mL) を加え、室温で3日間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に、1N 塩酸 (50 mL) およびクエン酸 (10 g) を加え、得られた酸性の懸濁液を酢酸エチル (75 mL) で2回抽出した。あわせた有機層を1N 水酸化ナトリウム水溶液 (75 mL) で2回、2N 水酸化ナトリウム水溶液(75 mL) で1回抽出し、あわせた水層の液性を6N 塩酸 (40 mL) を用いて酸性とした。水層を酢酸エチルで2回抽出し、あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル (100 mL) に溶解し、水で2回、飽和食塩水で1回洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物 (8.3 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.37 (9H, s), 2.22 (1H, dd, J = 15.3, 7.6 Hz), 2.37 (1H, dd, J = 15.3, 6.2 Hz), 3.60-3.91 (1H, m), 6.34-7.05 (1H, m), 12.07 (1H, brs). Example 145
N- (3-aminobutyl) -N- [3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] Pyridine-2-carboxamide
A) 3-[(tert-Butoxycarbonyl) amino] butanoic acid To a solution of 3-aminobutanoic acid (5.2 g) in tetrahydrofuran (50 mL), di-tert-butyl dicarbonate (11.5 mL) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (50 mL) was added and stirred at room temperature for 3 days. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 1N hydrochloric acid (50 mL) and citric acid (10 g) were added to the obtained residue, and the resulting acidic suspension was extracted twice with ethyl acetate (75 mL). . The combined organic layers were extracted twice with 1N aqueous sodium hydroxide solution (75 mL) and once with 2N aqueous sodium hydroxide solution (75 mL) .The combined aqueous layer was diluted with 6N hydrochloric acid (40 mL). Acidified. The aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate, and the combined organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (100 mL), washed twice with water and once with saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (8.3 g).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.04 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.37 (9H, s), 2.22 (1H, dd, J = 15.3, 7.6 Hz), 2.37 (1H, dd, J = 15.3, 6.2 Hz), 3.60-3.91 (1H, m), 6.34-7.05 (1H, m), 12.07 (1H, brs).
B) tert-ブチル (3-アミノ-1-メチル-3-オキソプロピル)カルバマート
　3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ブタン酸 (8.3 g) のテトラヒドロフラン (100 mL) 溶液に、0℃でトリエチルアミン (6.1 mL) および エチル クロロカルボナート (4.2 mL) を加え、同温で30分間攪拌した。0℃下、28% アンモニア水溶液 (8.3 mL) を加え、同温にて30分間攪拌後、室温に昇温し、さらに1時間攪拌した。反応混合物に水 (100 mL) を加え、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物 (5.9 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.37 (9H, s), 2.09 (1H, dd, J = 14.2, 7.9 Hz), 2.21 (1H, d, J = 14.2, 5.9 Hz), 3.58-3.88 (1H, m), 6.63-6.73 (1H, m), 6.74-6.84 (1H, m), 7.11-7.39 (1H, m). B) tert-butyl (3-amino-1-methyl-3-oxopropyl) carbamate 3-[(tert-butoxycarbonyl) amino] butanoic acid (8.3 g) in tetrahydrofuran (100 mL) at 0 ° C with triethylamine (6.1 mL) and ethyl chlorocarbonate (4.2 mL) were added, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 min. Under 0 ° C., 28% aqueous ammonia solution (8.3 mL) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes, then warmed to room temperature, and further stirred for 1 hour. Water (100 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (5.9 g).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.37 (9H, s), 2.09 (1H, dd, J = 14.2, 7.9 Hz), 2.21 (1H, d, J = 14.2, 5.9 Hz), 3.58-3.88 (1H, m), 6.63-6.73 (1H, m), 6.74-6.84 (1H, m), 7.11-7.39 (1H, m).
C) tert-ブチル (3-アミノ-1-メチルプロピル)カルバマート
　水素化リチウムアルミニウム (1.4 g) のテトラヒドロフラン (50 mL) 懸濁液に、0℃でtert-ブチル (3-アミノ-1-メチル-3-オキソプロピル)カルバマート(1.8 g) のテトラヒドロフラン (80 mL) 溶液をゆるやかに加え、同温で1.5時間攪拌した。反応混合物を室温まで昇温し、さらに22時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、水 (1.4 mL)、1N 水酸化ナトリウム水溶液 (1.4 mL) および水(4.2 mL) を順次加えた。生じた不溶物をセライトを用いて濾別し、酢酸エチルで洗浄した。あわせた濾液および洗浄液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル (75 mL) に溶解し、有機層を0.1 N 塩酸 (75 mL) を用いて抽出した。この水層を8N 水酸化ナトリウム水溶液 (1.0 mL) を用いて中和し、酢酸エチルで2回抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物 (690 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.15 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 1.47-1.61 (2H, m), 2.65-2.86 (2H, m), 3.49-4.04 (1H, m), 4.25-4.87 (1H, m). C) tert-butyl (3-amino-1-methylpropyl) carbamate To a suspension of lithium aluminum hydride (1.4 g) in tetrahydrofuran (50 mL) at 0 ° C, tert-butyl (3-amino-1-methyl- A solution of 3-oxopropyl) carbamate (1.8 g) in tetrahydrofuran (80 mL) was slowly added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1.5 hours. The reaction mixture was warmed to room temperature and further stirred for 22 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ° C., and water (1.4 mL), 1N aqueous sodium hydroxide solution (1.4 mL) and water (4.2 mL) were sequentially added. The resulting insoluble material was filtered off using celite and washed with ethyl acetate. The combined filtrate and washings were concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (75 mL), and the organic layer was extracted with 0.1 N hydrochloric acid (75 mL). The aqueous layer was neutralized with 8N aqueous sodium hydroxide solution (1.0 mL) and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (690 mg).
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.15 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 1.47-1.61 (2H, m), 2.65-2.86 (2H, m), 3.49-4.04 (1H, m), 4.25-4.87 (1H, m).
D) tert-ブチル (3-{[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}-1-メチルプロピル)カルバマート 塩酸塩
　tert-ブチル(3-アミノ-1-メチルプロピル)カルバマート (680 mg) のメタノール (10 mL) 溶液に酢酸 (1.0 mL)、3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド (830 mg) および 2-メチルピリジン ボラン錯体 (500 mg) を加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物を1N 塩酸(40 mL) で希釈し、減圧下濃縮し、有機溶媒を除去した。析出した固体を濾取し、水、ジエチルエーテル、n-ヘキサンで順次洗浄し、標題化合物 (500 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.36 (9H, s), 1.63-1.82 (2H, m), 2.79-2.98 (2H, m), 3.44-3.62 (1H, m), 4.16-4.32 (2H, m), 6.70-6.99 (1H, m), 7.56-7.78 (1H, m), 7.85-8.08 (2H, m), 8.64-9.43 (2H, m). D) tert-butyl (3-{[3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] amino} -1-methylpropyl) carbamate hydrochloride tert-butyl (3-amino-1-methylpropyl) carbamate (680 mg) in methanol (10 mL), acetic acid (1.0 mL), 3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzaldehyde (830 mg) and 2-methylpyridine borane complex (500 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Stir. The reaction mixture was diluted with 1N hydrochloric acid (40 mL) and concentrated under reduced pressure to remove the organic solvent. The precipitated solid was collected by filtration and washed successively with water, diethyl ether and n-hexane to give the title compound (500 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.05 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.36 (9H, s), 1.63-1.82 (2H, m), 2.79-2.98 (2H, m), 3.44-3.62 (1H, m), 4.16-4.32 (2H, m), 6.70-6.99 (1H, m), 7.56-7.78 (1H, m), 7.85-8.08 (2H, m), 8.64-9.43 (2H , m).
E) tert-ブチル [3-([3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]{[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)-1-メチルプロピル]カルバマート
　3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸 (99 mg) のテトラヒドロフラン (3.3 mL) 溶液にtert-ブチル (3-{[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}-1-メチルプロピル)カルバマート 塩酸塩 (130 mg)、HATU (150 mg) およびN-エチルジイソプロピルアミン (0.21 mL) を加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物へ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (30 mL) を加え、その混合物を酢酸エチルで2回抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、標題化合物 (150 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.75-1.03 (3H, m), 1.20-1.37 (9H, m), 1.37-1.64 (2H, m), 2.12-2.30 (3H, m), 2.92-3.51 (3H, m), 3.57-3.89 (3H, m), 4.35-4.80 (2H, m), 6.21-6.45 (1H, m), 6.42-6.80 (1H, m), 7.04-7.42 (7H, m), 7.58-7.98 (1H, m). E) tert-butyl [3-([3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] {[3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine -2-yl] carbonyl} amino) -1-methylpropyl] carbamate 3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylic acid (99 mg) Tert-butyl (3-{[3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] amino} -1-methylpropyl) carbamate hydrochloride (130 mg), HATU (150 mg) in tetrahydrofuran (3.3 mL) solution And N-ethyldiisopropylamine (0.21 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. To the reaction mixture was added saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30 mL), and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane) to give the title compound (150 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.75-1.03 (3H, m), 1.20-1.37 (9H, m), 1.37-1.64 (2H, m), 2.12-2.30 (3H, m), 2.92 -3.51 (3H, m), 3.57-3.89 (3H, m), 4.35-4.80 (2H, m), 6.21-6.45 (1H, m), 6.42-6.80 (1H, m), 7.04-7.42 (7H, m), 7.58-7.98 (1H, m).
F) N-(3-アミノブチル)-N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　tert-ブチル[3-([3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]{[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)-1-メチルプロピル]カルバマート(150 mg) にトリフルオロ酢酸 (2 mL) を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/n-ヘキサン、次いでメタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (100 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 563.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.64-1.02 (3H, m), 1.13-1.80 (4H, m), 2.14-2.26 (3H, m), 2.53-2.68 (1H, m), 3.09-3.28 (2H, m), 3.55-3.98 (3H, m), 4.34-4.89 (2H, m), 6.10-6.62 (1H, m), 6.96-7.54 (7H, m), 7.62-7.91 (1H, m). F) N- (3-aminobutyl) -N- [3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2- a] pyridine-2-carboxamide tert-butyl [3-([3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] {[3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1, To 2-a] pyridin-2-yl] carbonyl} amino) -1-methylpropyl] carbamate (150 mg) was added trifluoroacetic acid (2 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane, then methanol / ethyl acetate) to give the title compound (100 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 563.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.64-1.02 (3H, m), 1.13-1.80 (4H, m), 2.14-2.26 (3H, m), 2.53-2.68 (1H, m), 3.09 -3.28 (2H, m), 3.55-3.98 (3H, m), 4.34-4.89 (2H, m), 6.10-6.62 (1H, m), 6.96-7.54 (7H, m), 7.62-7.91 (1H, m).
実施例146
5-シクロプロピル-N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
　5-シクロプロピル-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸を用いて、実施例133の工程Dと同様の方法により、標題化合物 (83 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 539.2.
1H  NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.24-0.56 (2H, m), 0.54-0.84 (2H, m), 1.37-1.73 (1H, m), 2.24 (3H, s), 2.68-2.78 (6H, m), 3.06-3.24 (1H, m), 3.42-3.72 (3H, m), 4.58-4.82 (2H, m), 6.78-7.81 (9H, m), 10.19-10.92 (1H, m). Example 146
5-cyclopropyl-N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyridine- 2-Carboxamide dihydrochloride Similar to Step D of Example 133, using 5-cyclopropyl-3- (4-fluoro-3-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylic acid By the method, the title compound (83 mg) was obtained.
MS (ESI +): [M + H] + 539.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.24-0.56 (2H, m), 0.54-0.84 (2H, m), 1.37-1.73 (1H, m), 2.24 (3H, s), 2.68-2.78 (6H, m), 3.06-3.24 (1H, m), 3.42-3.72 (3H, m), 4.58-4.82 (2H, m), 6.78-7.81 (9H, m), 10.19-10.92 (1H, m) .
実施例147
N-(3-アミノ-3-メチルブチル)-N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
A) 3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-メチルブタン酸
　3-アミノ-3-メチルブタン酸 (530 mg) のアセトニトリル (23 mL) 溶液にテトラメチルアンモニウム ヒドロキシド (1.7 mL) を加え、室温で15分間攪拌した。ジ-tert-ブチル ジカルボナート (1.6 mL) を加え、さらに3時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に水を加え、ジエチルエーテルで2回洗浄した。水層をクエン酸 (6.0 g) を用いてpHを3-4に調節した後、ジエチルエーテルで2回抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物 (870 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (6H, s), 1.37 (9H, s), 2.56 (2H, s), 6.52 (1H, brs), 11.97 (1H, s). Example 147
N- (3-amino-3-methylbutyl) -N- [3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2 -a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride
A) 3-[(tert-Butoxycarbonyl) amino] -3-methylbutanoic acid To a solution of 3-amino-3-methylbutanoic acid (530 mg) in acetonitrile (23 mL) was added tetramethylammonium hydroxide (1.7 mL). Stir at room temperature for 15 minutes. Di-tert-butyl dicarbonate (1.6 mL) was added, and the mixture was further stirred for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was washed twice with diethyl ether. The aqueous layer was adjusted to pH 3-4 with citric acid (6.0 g) and extracted twice with diethyl ether. The combined organic layers were washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (870 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.26 (6H, s), 1.37 (9H, s), 2.56 (2H, s), 6.52 (1H, brs), 11.97 (1H, s).
B) tert-ブチル (3-アミノ-1,1-ジメチル-3-オキソプロピル)カルバマート
　3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-メチルブタン酸を用いて、実施例145の工程Bと同様の方法により、標題化合物 (780 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (6H, s), 1.37 (9H, s), 2.28 (2H, s), 6.59 (1H, brs), 6.89 (1H, brs), 7.33 (1H, brs). B) tert-Butyl (3-amino-1,1-dimethyl-3-oxopropyl) carbamate Similar to Step B of Example 145 using 3-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -3-methylbutanoic acid By the method, the title compound (780 mg) was obtained.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.27 (6H, s), 1.37 (9H, s), 2.28 (2H, s), 6.59 (1H, brs), 6.89 (1H, brs), 7.33 ( 1H, brs).
C) tert-ブチル (3-アミノ-1,1-ジメチルプロピル)カルバマート
　tert-ブチル(3-アミノ-1,1-ジメチル-3-オキソプロピル)カルバマートを用いて、実施例145の工程Cと同様の方法により、標題化合物 (37 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.29 (6H, s), 1.43 (9H, s), 1.72-1.84 (2H, m), 2.71-2.86 (2H, m), 5.21 (1H, brs). C) tert-butyl (3-amino-1,1-dimethylpropyl) carbamate Similar to Step C of Example 145 using tert-butyl (3-amino-1,1-dimethyl-3-oxopropyl) carbamate By the method, the title compound (37 mg) was obtained.
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.29 (6H, s), 1.43 (9H, s), 1.72-1.84 (2H, m), 2.71-2.86 (2H, m), 5.21 (1H, brs).
D) tert-ブチル (3-{[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}-1,1-ジメチルプロピル)カルバマート 塩酸塩
　tert-ブチル(3-アミノ-1,1-ジメチルプロピル)カルバマートを用いて実施例145の工程Dと同様の方法により、標題化合物 (28 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (6H, s), 1.33 (9H, s), 1.92-2.13 (2H, m), 2.78-2.91 (2H, m) 4.13-4.36 (2H, m), 6.41-6.65 (1H, m), 7.61-7.78 (1H, m), 7.90-7.99 (2H, m), 9.21-9.52 (2H, m). D) tert-butyl (3-{[3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] amino} -1,1-dimethylpropyl) carbamate hydrochloride tert-butyl (3-amino-1,1-dimethylpropyl) ) The title compound (28 mg) was obtained in the same manner as in Step D of Example 145 using carbamate.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (6H, s), 1.33 (9H, s), 1.92-2.13 (2H, m), 2.78-2.91 (2H, m) 4.13-4.36 (2H, m ), 6.41-6.65 (1H, m), 7.61-7.78 (1H, m), 7.90-7.99 (2H, m), 9.21-9.52 (2H, m).
E) tert-ブチル [3-([3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]{[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)-1,1-ジメチルプロピル]カルバマート
　tert-ブチル(3-{[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}-1,1-ジメチルプロピル)カルバマート　塩酸塩を用いて、実施例116の工程Cと同様の方法により、標題化合物 (33 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.09-1.25 (6H, m), 1.29-1.38 (9H, m), 1.89-2.16 (2H, m), 2.20-2.43 (3H, m), 3.23-3.45 (2H, m), 3.67-3.82 (3H, m), 4.38-4.95 (3H, m), 5.86-6.14 (1H, m), 6.83-7.43 (7H, m), 7.41-7.62 (1H, m). E) tert-butyl [3-([3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] {[3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine -2-yl] carbonyl} amino) -1,1-dimethylpropyl] carbamate tert-butyl (3-{[3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] amino} -1,1-dimethylpropyl) carbamate The title compound (33 mg) was obtained by the same method as in Step C of Example 116 using hydrochloride.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.09-1.25 (6H, m), 1.29-1.38 (9H, m), 1.89-2.16 (2H, m), 2.20-2.43 (3H, m), 3.23-3.45 (2H, m), 3.67-3.82 (3H, m), 4.38-4.95 (3H, m), 5.86-6.14 (1H, m), 6.83-7.43 (7H, m), 7.41-7.62 (1H, m) .
F) N-(3-アミノ-3-メチルブチル)-N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
　tert-ブチル[3-([3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]{[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)-1,1-ジメチルプロピル]カルバマート (33 mg) をトリフルオロ酢酸 (0.5 mL) に溶解し、室温で30分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (30 mL) を加え、その混合物を酢酸エチルで2回抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン、次いでメタノール/酢酸エチル) で精製し、目的物を含む画分を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル (0.6 mL) に溶解し、4N 塩化水素/酢酸エチル溶液 (0.3 mL) を加え、室温下で15分間攪拌した。反応混合物を濃縮後、残渣をジエチルエーテルおよびn-ヘキサンを用いて洗浄し、標題化合物 (16 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 577.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.83-1.39 (6H, m), 1.60-1.84 (1H, m), 1.81-2.03 (1H, m), 2.23 (3H, s),3.23-3.44 (2H, m), 3.73-3.79 (3H, m), 4.50-4.71 (2H, m), 6.36-6.55 (1H, m), 7.08-7.54 (7H, m), 7.70-7.81 (1H, m), 7.85-8.00 (3H, m). F) N- (3-Amino-3-methylbutyl) -N- [3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1 , 2-a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride tert-butyl [3-([3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] {[3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5 -Methoxyimidazo [1,2-a] pyridin-2-yl] carbonyl} amino) -1,1-dimethylpropyl] carbamate (33 mg) was dissolved in trifluoroacetic acid (0.5 mL) and stirred at room temperature for 30 minutes. did. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane, then methanol / ethyl acetate), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (0.6 mL), 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution (0.3 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 min. The reaction mixture was concentrated, and the residue was washed with diethyl ether and n-hexane to give the title compound (16 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 577.3.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.83-1.39 (6H, m), 1.60-1.84 (1H, m), 1.81-2.03 (1H, m), 2.23 (3H, s), 3.23-3.44 (2H, m), 3.73-3.79 (3H, m), 4.50-4.71 (2H, m), 6.36-6.55 (1H, m), 7.08-7.54 (7H, m), 7.70-7.81 (1H, m) , 7.85-8.00 (3H, m).
実施例148
N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-N-{3-[(1H-インドール-3-イルメチル)アミノ]ブチル}-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　N-(3-アミノブチル)-N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミドおよび1H-インドール-3-カルバルデヒドを用いて、実施例139と同様の方法により、標題化合物 (67 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 692.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.75-1.06 (3H, m), 1.46-1.69 (2H, m), 2.15-2.26 (3H, m), 2.53-2.62 (1H, m), 3.12-3.30 (2H, m), 3.52-3.98 (5H, m), 4.63 (2H, s), 6.13-6.54 (1H, m), 6.70-7.90 (13H, m), 10.42-11.14 (1H, m). Example 148
N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -N- {3-[(1H-indol-3-ylmethyl) amino] butyl}- 5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide N- (3-aminobutyl) -N- [3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3 The title compound (67 mg) was prepared in the same manner as in Example 139 using -methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide and 1H-indole-3-carbaldehyde. Obtained.
MS (ESI +): [M + H] + 692.3.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.75-1.06 (3H, m), 1.46-1.69 (2H, m), 2.15-2.26 (3H, m), 2.53-2.62 (1H, m), 3.12- 3.30 (2H, m), 3.52-3.98 (5H, m), 4.63 (2H, s), 6.13-6.54 (1H, m), 6.70-7.90 (13H, m), 10.42-11.14 (1H, m).
実施例149
N-(3-アミノ-4,4,4-トリフルオロブチル)-N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
A) メチル 3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4,4,4-トリフルオロブタノアート
　メチル 3-アミノ-4,4,4-トリフルオロブタノアート (2.0 g) の tert-ブタノール (5.5 mL) 溶液に、ジ-tert-ブチル ジカルボナート (2.8 g) を加え、70℃で18時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下溶媒を留去し、標題化合物 (3.5 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (9H, s), 2.68 (1H, dd, J = 16.3, 10.0 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 16.3, 4.3 Hz), 3.63 (3H, s), 4.34-4.83 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.9 Hz). Example 149
N- (3-amino-4,4,4-trifluorobutyl) -N- [3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5- Methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide
A) Methyl 3-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -4,4,4-trifluorobutanoate Methyl 3-amino-4,4,4-trifluorobutanoate (2.0 g) of tert-butanol (5.5 To the solution was added di-tert-butyl dicarbonate (2.8 g), and the mixture was stirred at 70 ° C. for 18 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (3.5 g).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.39 (9H, s), 2.68 (1H, dd, J = 16.3, 10.0 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 16.3, 4.3 Hz), 3.63 ( 3H, s), 4.34-4.83 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.9 Hz).
B) 3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4,4,4-トリフルオロブタン酸
　メチル 3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4,4,4-トリフルオロブタノアート (3.5 g) のメタノール (18 mL) 溶液に2N 水酸化ナトリウム水溶液 (18 mL) を加え、40℃で18時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、2N 塩酸 (20 mL) を用いてpHを3に調節し、ジエチルエーテルで2回抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物 (2.7 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (9H, s), 2.54 (1H, dd, J = 16.4, 9.6 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 16.4, 4.2 Hz), 4.26-4.72 (1H, m), 7.66 (1H, d, J = 8.9 Hz), 12.59 (1H, brs). B) Methyl 3-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -4,4,4-trifluorobutanoate 3-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -4,4,4-trifluorobutanoate (3.5 g ) In methanol (18 mL) was added 2N aqueous sodium hydroxide solution (18 mL), and the mixture was stirred at 40 ° C. for 18 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, adjusted to pH 3 with 2N hydrochloric acid (20 mL), and extracted twice with diethyl ether. The combined organic layers were washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (2.7 g).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (9H, s), 2.54 (1H, dd, J = 16.4, 9.6 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 16.4, 4.2 Hz), 4.26-4.72 (1H, m), 7.66 (1H, d, J = 8.9 Hz), 12.59 (1H, brs).
C) tert-ブチル [3-アミノ-3-オキソ-1-(トリフルオロメチル)プロピル]カルバマート
　3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4,4,4-トリフルオロブタン酸を用いて実施例145の工程Bと同様の方法により、標題化合物 (2.5 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (9H, s), 2.38-2.47 (2H, m), 4.46-4.64 (1H, m), 7.01 (1H, brs), 7.42 (1H, brs), 7.52 (1H, d, J = 8.9 Hz). C) tert-butyl [3-amino-3-oxo-1- (trifluoromethyl) propyl] carbamate Performed with 3-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -4,4,4-trifluorobutanoic acid In the same manner as in Step B of Example 145, the title compound (2.5 g) was obtained.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.39 (9H, s), 2.38-2.47 (2H, m), 4.46-4.64 (1H, m), 7.01 (1H, brs), 7.42 (1H, brs ), 7.52 (1H, d, J = 8.9 Hz).
D) tert-ブチル [3-アミノ-1-(トリフルオロメチル)プロピル]カルバマート
　tert-ブチル[3-アミノ-3-オキソ-1-(トリフルオロメチル)プロピル]カルバマートを用いて、実施例145の工程Cと同様の方法により、標題化合物 (270 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (9H, s), 1.54-1.65 (2H, m), 2.34-2.47 (1H, m), 2.57-2.71 (1H, m),4.15-4.39 (1H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.9 Hz). D) tert-butyl [3-amino-1- (trifluoromethyl) propyl] carbamate Example 145 using tert-butyl [3-amino-3-oxo-1- (trifluoromethyl) propyl] carbamate In the same manner as in Step C, the title compound (270 mg) was obtained.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.40 (9H, s), 1.54-1.65 (2H, m), 2.34-2.47 (1H, m), 2.57-2.71 (1H, m), 4.15-4.39 (1H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.9 Hz).
E) tert-ブチル [3-{[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}-1-(トリフルオロメチル)プロピル]カルバマート
　tert-ブチル[3-アミノ-1-(トリフルオロメチル)プロピル]カルバマートを用いて実施例142の工程Cと同様の方法により、標題化合物 (290 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (9H, s), 1.55-1.84 (2H, m), 2.31-2.62 (3H, m), 3.61-3.89 (2H, m), 4.13-4.44 (1H, m), 7.39-7.53 (2H, m), 7.60-7.71 (1H, m), 7.77 (1H, d, J = 8.1 Hz). E) tert-butyl [3-{[3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] amino} -1- (trifluoromethyl) propyl] carbamate tert-butyl [3-amino-1- (trifluoromethyl) ) Propyl] carbamate was used in the same manner as in Example 142, step C to give the title compound (290 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (9H, s), 1.55-1.84 (2H, m), 2.31-2.62 (3H, m), 3.61-3.89 (2H, m), 4.13-4.44 ( 1H, m), 7.39-7.53 (2H, m), 7.60-7.71 (1H, m), 7.77 (1H, d, J = 8.1 Hz).
F) tert-ブチル [3-([3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]{[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)-1-(トリフルオロメチル)プロピル]カルバマート
　tert-ブチル[3-{[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}-1-(トリフルオロメチル)プロピル]カルバマートを用いて、実施例134の工程Gと同様の方法により、標題化合物 (260 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.38 (9H, m), 1.52-1.95 (2H, m), 2.18-2.26 (3H, m), 3.06-3.48 (2H, m), 3.72-3.80 (3H, m), 3.87-4.12 (1H, m), 4.40-4.85 (2H, m), 6.15-6.56 (1H, m), 7.03-7.60 (8H, m), 7.63-7.87 (1H, m). F) tert-butyl [3-([3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] {[3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine -2-yl] carbonyl} amino) -1- (trifluoromethyl) propyl] carbamate tert-butyl [3-{[3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] amino} -1- (trifluoromethyl ) Propyl] carbamate was used to give the title compound (260 mg) in the same manner as in Step G of Example 134.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.22-1.38 (9H, m), 1.52-1.95 (2H, m), 2.18-2.26 (3H, m), 3.06-3.48 (2H, m), 3.72 -3.80 (3H, m), 3.87-4.12 (1H, m), 4.40-4.85 (2H, m), 6.15-6.56 (1H, m), 7.03-7.60 (8H, m), 7.63-7.87 (1H, m).
G) N-(3-アミノ-4,4,4-トリフルオロブチル)-N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　tert-ブチル[3-([3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]{[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)-1-(トリフルオロメチル)プロピル]カルバマートを用いて、実施例141の工程Cと同様の方法により、標題化合物 (150 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 617.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-1.59 (1H, m), 1.67-1.96 (3H, m), 2.21 (3H, s), 2.86-3.08 (1H, m), 3.23-3.58 (2H, m), 3.73-3.81 (3H, m), 4.43-4.82 (2H, m), 6.22-6.53 (1H, m), 7.02-7.18 (1H, m), 7.18-7.45 (6H, m), 7.66-7.83 (1H, m). G) N- (3-amino-4,4,4-trifluorobutyl) -N- [3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl)- 5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide tert-butyl [3-([3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] {[3- (4-fluoro-3-methylphenyl ) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridin-2-yl] carbonyl} amino) -1- (trifluoromethyl) propyl] carbamate by a method similar to step C of Example 141, The title compound (150 mg) was obtained.
MS (ESI +): [M + H] + 617.3.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.28-1.59 (1H, m), 1.67-1.96 (3H, m), 2.21 (3H, s), 2.86-3.08 (1H, m), 3.23-3.58 (2H, m), 3.73-3.81 (3H, m), 4.43-4.82 (2H, m), 6.22-6.53 (1H, m), 7.02-7.18 (1H, m), 7.18-7.45 (6H, m) , 7.66-7.83 (1H, m).
実施例150
N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロフェニル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　5-ブロモ-N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド (73 mg) の 1,2-ジメトキシエタン (12 mL)および水 (0.13 mL) の混合溶液へ、トリメチルボロキシン (45 μL)、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (21 mg)、炭酸セシウム (170 mg) を加え、窒素雰囲気下、100℃で4時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水 (30 mL) を加え、酢酸エチルで2回抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) および、分取薄層クロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、標題化合物 (11 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 499.2.
1H  NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.04-2.15 (6H, m), 2.20 (3H, s), 2.40-2.54 (2H, m), 3.37-3.53 (2H, m), 4.44-5.02 (2H, m), 6.48-6.59 (1H, m), 6.86-6.99 (1H, m), 7.08-7.22 (4H, m), 7.28-7.35 (1H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.45-7.59 (2H, m). Example 150
N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluorophenyl) -5-methylimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide 5- Bromo-N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide (73 mg) To a mixed solution of 1,2-dimethoxyethane (12 mL) and water (0.13 mL), trimethylboroxine (45 μL), [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride dichloromethane complex (21 mg) and cesium carbonate (170 mg) were added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 4 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature, water (30 mL) was added, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane) and preparative thin layer chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane) to give the title compound (11 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 499.2.
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.04-2.15 (6H, m), 2.20 (3H, s), 2.40-2.54 (2H, m), 3.37-3.53 (2H, m), 4.44-5.02 (2H, m), 6.48-6.59 (1H, m), 6.86-6.99 (1H, m), 7.08-7.22 (4H, m), 7.28-7.35 (1H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.45- 7.59 (2H, m).
実施例151
N-(6-アミノヘキシル)-N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
A) tert-ブチル (2S)-2-(2-アミノ-2-オキソエチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
　[(2S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル]酢酸を用いて、実施例145の工程Bと同様の方法により、標題化合物 (1.5 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (9H, s), 1.57-2.23 (5H, m), 2.40-2.65 (1H, m), 3.06-3.27 (2H, m), 3.86-4.02 (1H, m), 6.81 (1H, brs), 7.25 (1H, brs). Example 151
N- (6-Aminohexyl) -N- [3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] Pyridine-2-carboxamide
A) tert-butyl (2S) -2- (2-amino-2-oxoethyl) pyrrolidine-1-carboxylate [(2S) -1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidin-2-yl] acetic acid In the same manner as in Step B of Example 145, the title compound (1.5 g) was obtained.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.39 (9H, s), 1.57-2.23 (5H, m), 2.40-2.65 (1H, m), 3.06-3.27 (2H, m), 3.86-4.02 (1H, m), 6.81 (1H, brs), 7.25 (1H, brs).
B) tert-ブチル (6-{[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}ヘキシル)カルバマート 塩酸塩
　水素化リチウムアルミニウム (1.0 g) のテトラヒドロフラン (10 mL) 懸濁液に、0℃でゆっくりとtert-ブチル (2S)-2-(2-アミノ-2-オキソエチル)ピロリジン-1-カルボキシラート (1.0 g) のテトラヒドロフラン (10 mL) 溶液を加え、同温で1時間攪拌した。反応混合物に、水 (1.0 mL)、1N 水酸化ナトリウム水溶液 (1.0 mL) および水 (3.0 mL) を順次加えた。生じた不溶物をセライトを用いて濾別し、酢酸エチルを用いて洗浄した。濾液および洗浄液を減圧下濃縮し、得られた残渣をメタノール (2.5 mL) に溶解し、酢酸 (0.25 mL)、3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド (300 mg) および2-メチルピリジン　ボラン錯体 (160 mg) を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を2N 塩酸で希釈し、 0℃に冷却した。析出した固体を濾取後、ジエチルエーテルおよびn-ヘキサンで順次洗浄し、標題化合物 (100 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08-1.51 (15H, m), 1.54-1.77 (2H, m), 2.69-3.08 (4H, m), 4.06-4.42 (2H, m), 6.63-6.99 (1H, m), 7.48-7.87 (1H, m), 7.83-8.14 (2H, m), 8.93-9.51 (2H, m). B) tert-butyl (6-{[3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] amino} hexyl) carbamate hydrochloride Hydrochloride Lithium aluminum hydride (1.0 g) in tetrahydrofuran (10 mL) in suspension A solution of tert-butyl (2S) -2- (2-amino-2-oxoethyl) pyrrolidine-1-carboxylate (1.0 g) in tetrahydrofuran (10 mL) was slowly added at 0 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. To the reaction mixture, water (1.0 mL), 1N aqueous sodium hydroxide solution (1.0 mL) and water (3.0 mL) were sequentially added. The resulting insoluble material was filtered off using celite and washed with ethyl acetate. The filtrate and washings were concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in methanol (2.5 mL), acetic acid (0.25 mL), 3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzaldehyde (300 mg) and 2-methylpyridine. Borane complex (160 mg) was added and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was diluted with 2N hydrochloric acid and cooled to 0 ° C. The precipitated solid was collected by filtration and washed successively with diethyl ether and n-hexane to give the title compound (100 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.08-1.51 (15H, m), 1.54-1.77 (2H, m), 2.69-3.08 (4H, m), 4.06-4.42 (2H, m), 6.63 -6.99 (1H, m), 7.48-7.87 (1H, m), 7.83-8.14 (2H, m), 8.93-9.51 (2H, m).
C) tert-ブチル [6-([3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]{[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)ヘキシル]カルバマート
　tert-ブチル(6-{[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}ヘキシル)カルバマート　塩酸塩を用いて、実施例134の工程Gと同様の方法により、標題化合物 (120 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.90-1.44 (17H, m), 2.17-2.25 (3H, m), 2.69-2.93 (2H, m), 3.07-3.29 (2H, m), 3.64-3.87 (3H, m), 4.24-4.87 (2H, m), 6.37 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.55-6.92 (1H, m), 6.98-7.59 (7H, m), 7.58-7.88 (1H, m). C) tert-butyl [6-([3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] {[3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine 2-yl] carbonyl} amino) hexyl] carbamate tert-butyl (6-{[3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] amino} hexyl) carbamate hydrochloride using Example 134, step G The title compound (120 mg) was obtained by a method similar to that described above.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.90-1.44 (17H, m), 2.17-2.25 (3H, m), 2.69-2.93 (2H, m), 3.07-3.29 (2H, m), 3.64 -3.87 (3H, m), 4.24-4.87 (2H, m), 6.37 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.55-6.92 (1H, m), 6.98-7.59 (7H, m), 7.58-7.88 (1H, m).
D) N-(6-アミノヘキシル)-N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　tert-ブチル[6-([3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]{[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)ヘキシル]カルバマートを用いて実施例141の工程Cと同様の方法により、標題化合物 (62 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 591.3.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.00-1.17 (2H, m), 1.24-1.35 (3H, m), 1.36-1.54 (3H, m), 2.21-2.35 (3H, m), 2.52-2.72 (2H, m), 3.16-3.37 (2H, m), 3.65-3.84 (3H, m), 4.68 (2H, s), 5.83-6.17 (1H, m), 6.73-7.38 (7H, m), 7.52 (1H, s). D) N- (6-Aminohexyl) -N- [3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2- a] pyridine-2-carboxamide tert-butyl [6-([3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] {[3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1, The title compound (62 mg) was obtained in the same manner as in Step C of Example 141 using 2-a] pyridin-2-yl] carbonyl} amino) hexyl] carbamate.
MS (ESI +): [M + H] + 591.3.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.00-1.17 (2H, m), 1.24-1.35 (3H, m), 1.36-1.54 (3H, m), 2.21-2.35 (3H, m), 2.52-2.72 (2H, m), 3.16-3.37 (2H, m), 3.65-3.84 (3H, m), 4.68 (2H, s), 5.83-6.17 (1H, m), 6.73-7.38 (7H, m), 7.52 (1H, s).
実施例152
N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-{2-[(2S)-ピロリジン-2-イル]エチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
A) tert-ブチル (2S)-2-(シアノメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
　tert-ブチル(2S)-2-(2-アミノ-2-オキソエチル)ピロリジン-1-カルボキシラート (1.4 g) のテトラヒドロフラン (5.0 mL) 溶液にピリジン (0.95 mL)、トリフルオロ酢酸無水物 (0.92 mL) を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、標題化合物 (1.1 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (9H, s), 1.67-1.84 (2H, m), 1.84-2.01 (1H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.70-2.91 (2H, m), 3.24-3.36 (2H, m), 3.73-4.07 (1H, m). Example 152
N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N- {2-[(2S) -pyrrolidin-2-yl] Ethyl} imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide
A) tert-butyl (2S) -2- (cyanomethyl) pyrrolidine-1-carboxylate tert-butyl (2S) -2- (2-amino-2-oxoethyl) pyrrolidine-1-carboxylate (1.4 g) in tetrahydrofuran (5.0 mL) To the solution were added pyridine (0.95 mL) and trifluoroacetic anhydride (0.92 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane) to obtain the title compound (1.1 g).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.41 (9H, s), 1.67-1.84 (2H, m), 1.84-2.01 (1H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.70-2.91 (2H, m), 3.24-3.36 (2H, m), 3.73-4.07 (1H, m).
B) tert-ブチル (2S)-2-(2-アミノエチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
　tert-ブチル(2S)-2-(シアノメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート (450 mg) のメタノール (12 mL) 溶液に、0℃下、コバルト(II) ジクロリド (560 mg)および水素化ホウ素ナトリウム (810 mg) を加え、同温で2時間攪拌した。反応混合物に2N 塩酸(20 mL) を加え、混合物を酢酸エチルで2回洗浄した。水層に8N 水酸化ナトリウム水溶液 (10 mL) を加え、液性をアルカリ性に調節し、酢酸エチルで3回抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物 (230 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45 (9H, s), 1.58-2.02 (6H, m), 2.80 (2H, dd, J = 11.8, 6.7 Hz), 3.23-3.49 (2H, m), 3.73-4.06 (1H, m), 4.52 (2H, brs). B) tert-butyl (2S) -2- (2-aminoethyl) pyrrolidine-1-carboxylate tert-butyl (2S) -2- (cyanomethyl) pyrrolidine-1-carboxylate (450 mg) in methanol (12 mL ) Cobalt (II) dichloride (560 mg) and sodium borohydride (810 mg) were added to the solution at 0 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. 2N hydrochloric acid (20 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was washed twice with ethyl acetate. To the aqueous layer was added 8N aqueous sodium hydroxide solution (10 mL) to adjust the liquidity to alkaline, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (230 mg).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.45 (9H, s), 1.58-2.02 (6H, m), 2.80 (2H, dd, J = 11.8, 6.7 Hz), 3.23-3.49 (2H, m), 3.73-4.06 (1H, m), 4.52 (2H, brs).
C) tert-ブチル (2S)-2-(2-{[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}エチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
　tert-ブチル(2S)-2-(2-アミノエチル)ピロリジン-1-カルボキシラートを用いて、実施例142の工程Cと同様の方法により、標題化合物 (130 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45 (9H, s), 1.49-1.72 (2H, m), 1.72-2.03 (5H, m), 2.47-2.75 (2H, m), 3.17-3.43 (2H, m), 3.70-4.09 (3H, m), 7.20-7.43 (1H, m), 7.45-7.56 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.1 Hz). C) tert- butyl (2S) -2- (2 - {[3- chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] amino} ethyl) pyrrolidine-1-carboxylate tert- butyl (2S)-2-(2 - with aminoethyl) pyrrolidine-1-carboxylate, in the same manner as shown in step C of example 142 to give the title compound (130 mg).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.45 (9H, s), 1.49-1.72 (2H, m), 1.72-2.03 (5H, m), 2.47-2.75 (2H, m), 3.17-3.43 (2H , m), 3.70-4.09 (3H, m), 7.20-7.43 (1H, m), 7.45-7.56 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.1 Hz).
D) tert-ブチル (2S)-2-[2-([3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]{[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)エチル]ピロリジン-1-カルボキシラート
　tert-ブチル(2S)-2-(2-{[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}エチル)ピロリジン-1-カルボキシラートを用いて、実施例134の工程Gと同様の方法により、標題化合物 (190 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.18-1.47 (9H, m), 1.60-1.85 (6H, m), 2.21-2.40 (3H, m), 3.11-3.46 (4H, m), 3.58-3.86 (4H, m), 4.54-4.84 (2H, m), 5.92-6.10 (1H, m), 6.91-7.12 (2H, m), 7.12-7.36 (5H, m), 7.41-7.61 (1H, m). D) tert-butyl (2S) -2- [2-([3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] {[3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1 , 2-a] pyridin-2-yl] carbonyl} amino) ethyl] pyrrolidine-1-carboxylate tert-butyl (2S) -2- (2-{[3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] The title compound (190 mg) was obtained in the same manner as in Step G of Example 134 using amino} ethyl) pyrrolidine-1-carboxylate.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.18-1.47 (9H, m), 1.60-1.85 (6H, m), 2.21-2.40 (3H, m), 3.11-3.46 (4H, m), 3.58-3.86 (4H, m), 4.54-4.84 (2H, m), 5.92-6.10 (1H, m), 6.91-7.12 (2H, m), 7.12-7.36 (5H, m), 7.41-7.61 (1H, m) .
E) N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-{2-[(2S)-ピロリジン-2-イル]エチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　tert-ブチル(2S)-2-[2-([3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]{[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)エチル]ピロリジン-1-カルボキシラートを用いて、実施例141の工程Cと同様の方法により、標題化合物 (120 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 589.3.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.04-1.33 (1H, m), 1.48-1.93 (6H, m), 2.23-2.34 (3H, m), 2.66-3.03 (3H, m), 3.19-3.67 (2H, m), 3.67-3.79 (3H, m), 4.49-4.69 (1H, m), 4.73-4.87 (1H, m), 5.87-6.13 (1H, m), 6.88-7.07 (2H, m), 7.10-7.31 (5H, m), 7.41-7.62 (1H, m). E) N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N- {2-[(2S) -pyrrolidine-2- Yl] ethyl} imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide tert-butyl (2S) -2- [2-([3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] {[3- (4 -Fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridin-2-yl] carbonyl} amino) ethyl] pyrrolidine-1-carboxylate as in Step C of Example 141 By the method, the title compound (120 mg) was obtained.
MS (ESI +): [M + H] + 589.3.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.04-1.33 (1H, m), 1.48-1.93 (6H, m), 2.23-2.34 (3H, m), 2.66-3.03 (3H, m), 3.19-3.67 (2H, m), 3.67-3.79 (3H, m), 4.49-4.69 (1H, m), 4.73-4.87 (1H, m), 5.87-6.13 (1H, m), 6.88-7.07 (2H, m) , 7.10-7.31 (5H, m), 7.41-7.62 (1H, m).
実施例153
N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-{2-[(2R)-ピロリジン-2-イル]エチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
A) tert-ブチル (2R)-2-(2-アミノ-2-オキソエチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
　[(2R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル]酢酸を用いて、実施例145の工程Bと同様の方法により、標題化合物 (1.8 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (9H, s), 1.56-2.17 (5H, m), 2.39-2.70 (1H, m), 3.13-3.29 (2H, m), 3.86-4.02 (1H, m), 6.77 (1H, brs), 7.29 (1H, brs). Example 153
N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N- {2-[(2R) -pyrrolidin-2-yl] Ethyl} imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide
A) tert-Butyl (2R) -2- (2-amino-2-oxoethyl) pyrrolidine-1-carboxylate [(2R) -1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidin-2-yl] acetic acid In the same manner as in Step B of Example 145, the title compound (1.8 g) was obtained.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.39 (9H, s), 1.56-2.17 (5H, m), 2.39-2.70 (1H, m), 3.13-3.29 (2H, m), 3.86-4.02 (1H, m), 6.77 (1H, brs), 7.29 (1H, brs).
B) tert-ブチル (2R)-2-(シアノメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
　tert-ブチル(2R)-2-(2-アミノ-2-オキソエチル)ピロリジン-1-カルボキシラートを用いて実施例152の工程Aと同様の方法により、標題化合物 (1.5 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (9H, s), 1.68-1.84 (2H, m), 1.85-1.98 (1H, m), 2.01-2.17 (1H, m), 2.66-2.96 (2H, m), 3.15-3.40 (2H, m), 3.80-3.97 (1H, m). B) tert-butyl (2R) -2- (cyanomethyl) pyrrolidine-1-carboxylate Example 152 using tert-butyl (2R) -2- (2-amino-2-oxoethyl) pyrrolidine-1-carboxylate In the same manner as in Step A, the title compound (1.5 g) was obtained.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.41 (9H, s), 1.68-1.84 (2H, m), 1.85-1.98 (1H, m), 2.01-2.17 (1H, m), 2.66-2.96 (2H, m), 3.15-3.40 (2H, m), 3.80-3.97 (1H, m).
C) tert-ブチル (2R)-2-(2-アミノエチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
　tert-ブチル(2R)-2-(シアノメチル)ピロリジン-1-カルボキシラートを用いて実施例152の工程Bと同様の方法により、標題化合物 (880 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.26-1.96 (15H, m), 2.51-2.65 (2H, m), 3.11-3.36 (2H, m), 3.55-3.91 (1H, m).  C) tert-Butyl (2R) -2- (2-aminoethyl) pyrrolidine-1-carboxylate Step B of Example 152 using tert-butyl (2R) -2- (cyanomethyl) pyrrolidine-1-carboxylate The title compound (880 mg) was obtained by a method similar to that described above.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.26-1.96 (15H, m), 2.51-2.65 (2H, m), 3.11-3.36 (2H, m), 3.55-3.91 (1H, m).
D) tert-ブチル (2R)-2-(2-{[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}エチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
　tert-ブチル(2R)-2-(2-アミノエチル)ピロリジン-1-カルボキシラートを用いて、実施例142の工程Cと同様の方法により、標題化合物 (190 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45 (9H, s), 1.48-1.72 (3H, m), 1.77-2.01 (4H, m), 2.50-2.72 (2H, m), 3.13-3.55 (2H, m), 3.52-4.10 (3H, m), 7.29-7.37 (1H, m), 7.44-7.57 (1H, m), 7.56-7.71 (1H, m). D) tert-butyl (2R) -2- (2-{[3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] amino} ethyl) pyrrolidine-1-carboxylate tert-butyl (2R) -2- (2 The title compound (190 mg) was obtained in the same manner as in Step C of Example 142 using -aminoethyl) pyrrolidine-1-carboxylate.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.45 (9H, s), 1.48-1.72 (3H, m), 1.77-2.01 (4H, m), 2.50-2.72 (2H, m), 3.13-3.55 (2H , m), 3.52-4.10 (3H, m), 7.29-7.37 (1H, m), 7.44-7.57 (1H, m), 7.56-7.71 (1H, m).
E) tert-ブチル (2R)-2-[2-([3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]{[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)エチル]ピロリジン-1-カルボキシラート
　tert-ブチル(2R)-2-(2-{[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}エチル)ピロリジン-1-カルボキシラートを用いて、実施例134の工程Gと同様の方法により、標題化合物 (140 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.22-1.47 (9H, m), 1.55-1.92 (6H, m), 2.18-2.39 (3H, m), 3.01-3.44 (4H, m), 3.59-3.85 (4H, m), 4.51-4.89 (2H, m), 5.82-6.24 (1H, m), 6.80-7.16 (2H, m), 7.09-7.34 (5H, m), 7.41-7.60 (1H, m). E) tert-butyl (2R) -2- [2-([3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] {[3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1 , 2-a] pyridin-2-yl] carbonyl} amino) ethyl] pyrrolidine-1-carboxylate tert-butyl (2R) -2- (2-{[3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] The title compound (140 mg) was obtained in the same manner as in Step G of Example 134 using amino} ethyl) pyrrolidine-1-carboxylate.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.22-1.47 (9H, m), 1.55-1.92 (6H, m), 2.18-2.39 (3H, m), 3.01-3.44 (4H, m), 3.59-3.85 (4H, m), 4.51-4.89 (2H, m), 5.82-6.24 (1H, m), 6.80-7.16 (2H, m), 7.09-7.34 (5H, m), 7.41-7.60 (1H, m) .
F) N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-{2-[(2R)-ピロリジン-2-イル]エチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　tert-ブチル(2R)-2-[2-([3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]{[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)エチル]ピロリジン-1-カルボキシラートを用いて、実施例141の工程Cと同様の方法により、標題化合物 (70 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 589.3.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99-1.40 (1H, m), 1.48-1.94 (6H, m), 2.18-2.38 (3H, m), 2.70-3.04 (3H, m), 3.19-3.67 (2H, m), 3.70-3.83 (3H, m), 4.50-4.72 (1H, m), 4.74-4.92 (1H, m), 5.85-6.15 (1H, m), 6.95-7.06 (2H, m), 7.10-7.33 (5H, m), 7.38-7.67 (1H, m). F) N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N- {2-[(2R) -pyrrolidine-2- Yl] ethyl} imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide tert-butyl (2R) -2- [2-([3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] {[3- (4 -Fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridin-2-yl] carbonyl} amino) ethyl] pyrrolidine-1-carboxylate as in Step 141 of Example 141 By the method, the title compound (70 mg) was obtained.
MS (ESI +): [M + H] + 589.3.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0.99-1.40 (1H, m), 1.48-1.94 (6H, m), 2.18-2.38 (3H, m), 2.70-3.04 (3H, m), 3.19-3.67 (2H, m), 3.70-3.83 (3H, m), 4.50-4.72 (1H, m), 4.74-4.92 (1H, m), 5.85-6.15 (1H, m), 6.95-7.06 (2H, m) , 7.10-7.33 (5H, m), 7.38-7.67 (1H, m).
実施例154
N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-N-(3-ヒドロキシブチル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
A) 4-{[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}ブタン-2-オール
　3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド (420 mg) のメタノール(6.0 mL) 溶液に、酢酸 (0.60 mL)、4-アミノブタン-2-オール (180 mg)および2-メチルピリジン　ボラン錯体 (280 mg) を加え、室温で14時間攪拌した。反応混合物に1N 塩酸(20 mL) を加え、混合物をジエチルエーテルで2回洗浄した。水層に8N 水酸化ナトリウム水溶液 (5 mL) を加えて、液性をアルカリ性に調節し、酢酸エチルで2回抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物 (170 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.19 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.44-1.77 (2H, m), 2.70-2.88 (1H, m), 2.92-3.06 (1H, m), 3.69-3.94 (2H, m), 3.93-4.05 (1H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.41-7.49 (1H, m), 7.64 (1H, d, J = 7.9 Hz). Example 154
N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -N- (3-hydroxybutyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] Pyridine-2-carboxamide
A) 4-{[3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] amino} butan-2-ol In a solution of 3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzaldehyde (420 mg) in methanol (6.0 mL) , Acetic acid (0.60 mL), 4-aminobutan-2-ol (180 mg) and 2-methylpyridine borane complex (280 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. 1N Hydrochloric acid (20 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was washed twice with diethyl ether. To the aqueous layer was added 8N aqueous sodium hydroxide solution (5 mL) to adjust the liquidity to alkaline, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (170 mg).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.19 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.44-1.77 (2H, m), 2.70-2.88 (1H, m), 2.92-3.06 (1H, m), 3.69-3.94 (2H, m), 3.93-4.05 (1H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.41-7.49 (1H, m), 7.64 (1H, d, J = 7.9 Hz) .
B) N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-N-(3-ヒドロキシブチル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　4-{[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}ブタン-2-オールを用いて、実施例134の工程Gと同様の方法により、標題化合物 (120 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 564.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.07-1.30 (3H, m), 1.34-1.99 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.72-3.30 (1H, m), 3.50-3.84 (4H, m), 3.92-4.18 (2H, m), 4.16-4.54 (1H, m), 4.84-5.34 (1H, m), 5.92-6.18 (1H, m), 6.94-7.33 (7H, m), 7.43-7.65 (1H, m). B) N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -N- (3-hydroxybutyl) -5-methoxyimidazo [1,2- a) Pyridine-2-carboxamide 4-{[3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] amino} butan-2-ol using a method similar to that in Example 134, step G, to give the title compound ( 120 mg) was obtained.
MS (ESI +): [M + H] + 564.2.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.07-1.30 (3H, m), 1.34-1.99 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.72-3.30 (1H, m), 3.50-3.84 (4H , m), 3.92-4.18 (2H, m), 4.16-4.54 (1H, m), 4.84-5.34 (1H, m), 5.92-6.18 (1H, m), 6.94-7.33 (7H, m), 7.43 -7.65 (1H, m).
実施例155
N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-{2-[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-{2-[(2S)-ピロリジン-2-イル]エチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド (49 mg) のギ酸 (0.50 mL) 溶液に、ホルムアルデヒド (0.25 mL) を加え、攪拌下で6時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液 (30 mL) を加え、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、標題化合物 (37 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 603.3.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.06-2.13 (8H, m), 2.12-2.36 (6H, m), 2.88-3.08 (1H, m), 3.10-3.65 (2H, m), 3.66-3.83 (3H, m), 4.43-4.94 (2H, m), 5.80-6.25 (1H, m), 6.90-7.37 (7H, m), 7.42-7.75 (1H, m). Example 155
N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N- {2-[(2S) -1-methylpyrrolidine-2 -Yl] ethyl} imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide N- [3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5- To a solution of methoxy-N- {2-[(2S) -pyrrolidin-2-yl] ethyl} imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide (49 mg) in formic acid (0.50 mL), formaldehyde (0.25 mL ) Was added and heated to reflux with stirring for 6 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30 mL) was added, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane) to give the title compound (37 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 603.3.
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.06-2.13 (8H, m), 2.12-2.36 (6H, m), 2.88-3.08 (1H, m), 3.10-3.65 (2H, m), 3.66-3.83 ( 3H, m), 4.43-4.94 (2H, m), 5.80-6.25 (1H, m), 6.90-7.37 (7H, m), 7.42-7.75 (1H, m).
実施例156
N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(3-エチニル-4-フルオロフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
　3-(3-エチニル-4-フルオロフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸およびN-エチルジイソプロピルアミンを用いて、実施例88の工程Fと同様の方法で、標題化合物(77 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 573.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.68-2.81 (6H, m), 3.16-3.29 (1H, m), 3.44-3.54 (1H, m), 3.58-3.73 (2H, m), 3.75-3.80 (3H, m), 4.47-4.56 (1H, m), 4.61-4.96 (2H, m), 6.49 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.18-7.69 (7H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.1 Hz), 9.69-11.05 (1H, m). Example 156
N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (3-ethynyl-4-fluorophenyl) -5-methoxyimidazo [1,2 -a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride with 3- (3-ethynyl-4-fluorophenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylic acid and N-ethyldiisopropylamine In the same manner as in Step F of Example 88, the title compound (77 mg) was obtained.
MS (ESI +): [M + H] + 573.1.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.68-2.81 (6H, m), 3.16-3.29 (1H, m), 3.44-3.54 (1H, m), 3.58-3.73 (2H, m), 3.75 -3.80 (3H, m), 4.47-4.56 (1H, m), 4.61-4.96 (2H, m), 6.49 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.18-7.69 (7H, m), 7.78 (1H , d, J = 8.1 Hz), 9.69-11.05 (1H, m).
実施例157
N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(3-エチル-4-フルオロフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
A) 1-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)エタノール
　5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド (4.1 g) のテトラヒドロフラン (40 mL) 溶液に、0℃下、1.0 M ブロモ(メチル)マグネシウムのテトラヒドロフラン (24 mL) 溶液を加え、同温で30分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム (50 mL) を加え、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物 (4.1 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.29-1.35 (3H, m), 4.88-5.03 (1H, m), 5.42-5.47 (1H, m), 7.01-7.24 (1H, m), 7.31-7.54 (1H, m), 7.58-7.68 (1H, m). Example 157
N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (3-ethyl-4-fluorophenyl) -5-methoxyimidazo [1,2 -a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride
A) To a solution of 1- (5-bromo-2-fluorophenyl) ethanol 5-bromo-2-fluorobenzaldehyde (4.1 g) in tetrahydrofuran (40 mL) at 0 ° C, 1.0 M bromo (methyl) magnesium in tetrahydrofuran ( 24 mL) solution was added and stirred at the same temperature for 30 minutes. Saturated sodium bicarbonate (50 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (4.1 g).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.29-1.35 (3H, m), 4.88-5.03 (1H, m), 5.42-5.47 (1H, m), 7.01-7.24 (1H, m), 7.31 -7.54 (1H, m), 7.58-7.68 (1H, m).
B) 1-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)エタノン
　1-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)エタノール (2.2 g) の酢酸エチル (20 mL) 溶液に二酸化マンガン (4.3 g) を加え、攪拌下で14時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、シクロペンチルメチルエーテル (20 mL) を加え、攪拌下でさらに6時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物をセライトを用いて濾別し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、標題化合物 (590 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.59 (3H, d, J = 4.0 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 10.8, 8.8 Hz), 7.85 (1H, ddd, J = 8.8, 4.3, 2.7 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 6.4, 2.7 Hz). B) Manganese dioxide (4.3 g) was added to a solution of 1- (5-bromo-2-fluorophenyl) ethanone 1- (5-bromo-2-fluorophenyl) ethanol (2.2 g) in ethyl acetate (20 mL). The mixture was heated to reflux for 14 hours under stirring. The reaction mixture was cooled to room temperature, concentrated under reduced pressure, cyclopentyl methyl ether (20 mL) was added, and the mixture was further heated to reflux with stirring for 6 hr. The reaction mixture was cooled to room temperature, the insoluble material was filtered off using celite, and the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane) to give the title compound (590 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.59 (3H, d, J = 4.0 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 10.8, 8.8 Hz), 7.85 (1H, ddd, J = 8.8, 4.3 , 2.7 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 6.4, 2.7 Hz).
C) 4-ブロモ-2-エチル-1-フルオロベンゼン
　1-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)エタノン (330 mg) のエタン-1,2-ジオール (3.0 mL) 溶液にヒドラジン １水和物 (0.37 mL) および水酸化カリウム (420 mg) を加え、100℃で30分間攪拌した。反応混合物を160℃でまで昇温し、さらに3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水 (30 mL) を加えて、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、標題化合物 (56 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.23 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.64 (2H, q, J = 7.6 Hz), 6.81-6.93 (1H, m), 7.22-7.28 (1H, m), 7.29-7.35 (1H, m). C) 4-Bromo-2-ethyl-1-fluorobenzene Hydrazine monohydrate in a solution of 1- (5-bromo-2-fluorophenyl) ethanone (330 mg) in ethane-1,2-diol (3.0 mL) (0.37 mL) and potassium hydroxide (420 mg) were added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 30 min. The reaction mixture was heated to 160 ° C. and stirred for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, water (30 mL) was added and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane) to give the title compound (56 mg).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.23 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.64 (2H, q, J = 7.6 Hz), 6.81-6.93 (1H, m), 7.22-7.28 (1H, m), 7.29-7.35 (1H, m).
D) 2-(3-エチル-4-フルオロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
　4-ブロモ-2-エチル-1-フルオロベンゼン (81 mg) の1,2-ジメトキシエタン (2.0 mL) 溶液に、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン (110 mg)、酢酸カリウム (120 mg) および[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (33 mg)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物をセライトを用いて濾別した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、標題化合物 (60 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.23 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.34 (12H, s), 2.67 (2H, q, J = 7.6 Hz), 6.87-7.10 (1H, m), 7.55-7.74 (2H, m). D) of 2- (3-ethyl-4-fluorophenyl) -4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane 4-bromo-2-ethyl-1-fluorobenzene (81 mg) To a solution of 1,2-dimethoxyethane (2.0 mL), add 4,4,4 ', 4', 5,5,5 ', 5'-octamethyl-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolane ( 110 mg), potassium acetate (120 mg) and [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride dichloromethane complex (33 mg) were added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 2 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature, and the insoluble material was filtered off using celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane) to obtain the title compound (60 mg).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.23 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.34 (12H, s), 2.67 (2H, q, J = 7.6 Hz), 6.87-7.10 (1H, m) , 7.55-7.74 (2H, m).
E) エチル 3-(3-エチル-4-フルオロフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート
　2-(3-エチル-4-フルオロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを用いて、実施例133の工程Aと同様の方法で、標題化合物(45 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.17-1.36 (6H, m), 2.54-2.95 (2H, m), 3.67 (3H, s), 4.23-4.34 (2H, m), 5.99 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 9.7, 8.2 Hz), 7.16-7.27 (2H, m), 7.33-7.42 (2H, m). E) Ethyl 3- (3-ethyl-4-fluorophenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate 2- (3-ethyl-4-fluorophenyl) -4,4, The title compound (45 mg) was obtained in the same manner as in Step A of Example 133 using 5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.17-1.36 (6H, m), 2.54-2.95 (2H, m), 3.67 (3H, s), 4.23-4.34 (2H, m), 5.99 (1H, d , J = 7.0 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 9.7, 8.2 Hz), 7.16-7.27 (2H, m), 7.33-7.42 (2H, m).
F) 3-(3-エチル-4-フルオロフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸
　エチル 3-(3-エチル-4-フルオロフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラートを用いて、実施例17の工程Bと同様の方法で、標題化合物(30 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.24 (3H, t, J = 7.7 Hz), 2.47-2.96 (2H, m), 3.69 (3H, s), 6.03 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 9.7, 8.4 Hz), 7.14-7.35 (3H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.39 (1H, brs). F) Ethyl 3- (3-ethyl-4-fluorophenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate 3- (3-ethyl-4-fluorophenyl) -5-methoxyimidazo The title compound (30 mg) was obtained in the same manner as in Step B of Example 17 using [1,2-a] pyridine-2-carboxylate.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.24 (3H, t, J = 7.7 Hz), 2.47-2.96 (2H, m), 3.69 (3H, s), 6.03 (1H, d, J = 7.4 Hz) , 7.02 (1H, dd, J = 9.7, 8.4 Hz), 7.14-7.35 (3H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.39 (1H, brs).
G) N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(3-エチル-4-フルオロフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
　3-(3-エチル-4-フルオロフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸およびN-エチルジイソプロピルアミンを用いて、実施例88の工程Fと同様の方法で、標題化合物(30 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 577.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.06-1.22 (3H, m), 2.56-2.68 (2H, m), 2.69-2.82 (6H, m), 3.15-3.29 (1H, m), 3.41-3.52 (1H, m), 3.56-3.71 (2H, m), 3.69-3.81 (3H, m), 4.56-4.83 (2H, m), 6.35-6.60 (1H, m), 7.06-7.19 (1H, m), 7.19-7.61 (6H, m), 7.65-7.92 (1H, m), 9.72-10.65 (1H, m). G) N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (3-ethyl-4-fluorophenyl) -5-methoxyimidazo [1 , 2-a] pyridine-2-carboxamide dihydrochloride 3- (3-ethyl-4-fluorophenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylic acid and N-ethyldiisopropylamine Was used in the same manner as in Step F of Example 88 to give the title compound (30 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 577.2.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.06-1.22 (3H, m), 2.56-2.68 (2H, m), 2.69-2.82 (6H, m), 3.15-3.29 (1H, m), 3.41 -3.52 (1H, m), 3.56-3.71 (2H, m), 3.69-3.81 (3H, m), 4.56-4.83 (2H, m), 6.35-6.60 (1H, m), 7.06-7.19 (1H, m), 7.19-7.61 (6H, m), 7.65-7.92 (1H, m), 9.72-10.65 (1H, m).
実施例158
N-[3-(シクロプロピルアミノ)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-オキソプロピル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-([2-(ジメチルアミノ)エチル]{[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)プロパン酸(47 mg) のN,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL) 溶液をシクロプロピルアミン (9 mg) に加え、さらにO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート (60 mg）のN,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL) 溶液、ジイソプロピルエチルアミン (0.028 mL) を加え室温で60時間攪拌した。反応液に酢酸エチル (3 mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (1 mL)、水 (1 mL) を加え攪拌した後、有機層をフェーズ分離フィルターに通し、分離液を空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させた。得られた残渣を分取HPLC (カラム：L-カラム2, 移動相：アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウム水溶液 5/95→100/0) で精製し、標題化合物 (13.3 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 626.2. Example 158
N- [3- (cyclopropylamino) -1- (3,4-dichlorophenyl) -3-oxopropyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) ) -5-Methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide 3- (3,4-dichlorophenyl) -3-([2- (dimethylamino) ethyl] {[3- (4-fluoro-3 -Methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridin-2-yl] carbonyl} amino) propanoic acid (47 mg) in N, N-dimethylformamide (0.5 mL) was added to cyclopropylamine (9 mg) and O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'tetramethyluronium hexafluorophosphate (60 mg) in N, N-dimethylformamide (0.5 mL ) Solution and diisopropylethylamine (0.028 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 60 hours. Ethyl acetate (3 mL), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (1 mL), and water (1 mL) were added to the reaction mixture and stirred.The organic layer was passed through a phase separation filter, and the solvent was removed using an air blast device. Evaporated. The resulting residue was purified by preparative HPLC (column: L-column 2, mobile phase: acetonitrile / 10 mM aqueous ammonium acetate solution 5/95 → 100/0) to obtain the title compound (13.3 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 626.2.
　実施例158以降、実施例195までのMS (ESI+) 分析は以下の装置および条件で行った。
装置：ウォーターズ社 MUX4-ch LC/MSシステム
カラム：CAPCELL PAK C18UG120、S-3μm、1.5×35 mm (資生堂)
溶媒：A液；5 mM 酢酸アンモニウム水溶液、B液；5 mM 酢酸アンモニウム/アセトニトリル溶液
流速：0.5 mL/min
検出：UV220 nm
イオン化法：ESI From Example 158 onward, the MS (ESI +) analysis up to Example 195 was performed with the following apparatus and conditions.
Equipment: Waters MUX4-ch LC / MS system Column: CAPCELL PAK C18UG120, S-3μm, 1.5 × 35 mm (Shiseido)
Solvent: A solution; 5 mM ammonium acetate aqueous solution, B solution; 5 mM ammonium acetate / acetonitrile solution Flow rate: 0.5 mL / min
Detection: UV220 nm
Ionization method: ESI
実施例159～195
　3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-([2-(ジメチルアミノ)エチル]{[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)プロパン酸 (47 mg) のN,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL) 溶液と各種アミンのN,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL) 溶液を用い、実施例158に記載の方法と同様にして合成した。
Examples 159-195
3- (3,4-dichlorophenyl) -3-([2- (dimethylamino) ethyl] {[3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine- 2-yl] carbonyl} amino) propanoic acid (47 mg) in N, N-dimethylformamide (0.5 mL) and various amines in N, N-dimethylformamide (0.5 mL). It was synthesized in the same manner as the method.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
      　　　　　　　　　　　　　　　　
　
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実施例196
N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-{2-[{2-[(3-メトキシプロパノイル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　N-{2-[(2-アミノエチル)(メチル)アミノ]エチル}-N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド (36 mg) のN,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL) 溶液を3-メトキシプロピオン酸 (17 mg) に加え、さらにO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート (68 mg) のN,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL) 溶液、ジイソプロピルエチルアミン (0.031 mL) を加え室温で15時間攪拌した。反応液に酢酸エチル (3 mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (1 mL)、水 (1 mL) を加え攪拌した後、有機層をフェーズ分離フィルターに通し、分離液を空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させた。得られた残渣を分取HPLC (カラム：L-カラム2, 移動相：アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウム水溶液 5/95→100/0) で精製し、標題化合物 (22.6 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 678.3. Example 196
N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N- {2-[{2-[(3-methoxypropanoyl ) Amino] ethyl} (methyl) amino] ethyl} imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide N- {2-[(2-aminoethyl) (methyl) amino] ethyl} -N- [3- Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide (36 mg) N, N- Dimethylformamide (0.5 mL) solution was added to 3-methoxypropionic acid (17 mg), and O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N' tetramethyluronium hexafluoro A solution of phosphate (68 mg) in N, N-dimethylformamide (0.5 mL) and diisopropylethylamine (0.031 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. Ethyl acetate (3 mL), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (1 mL), and water (1 mL) were added to the reaction mixture and stirred.The organic layer was passed through a phase separation filter, and the solvent was removed using an air blast device. Evaporated. The resulting residue was purified by preparative HPLC (column: L-column 2, mobile phase: acetonitrile / 10 mM ammonium acetate aqueous solution 5/95 → 100/0) to obtain the title compound (22.6 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 678.3.
　実施例196以降、実施例206までのMS (ESI+) 分析は以下の装置および条件で行った。
装置： 島津製プロミネンスUFLCハイプレッシャーグラジエントシステム
カラム：L-カラム2 ODS (3.0 mm I.D. x 50 mm, 3 μm)
溶媒：A液；水/TFA = 1000/0.5 (v/v)、B液；アセトニトリル/TFA = 1000/0.5 (v/v)
流速：1.5 mL/min
検出：UV220 nm
イオン化法：ESI/APCI (同時取り込み) From Example 196 onward, MS (ESI +) analysis up to Example 206 was performed with the following apparatus and conditions.
Apparatus: Shimadzu Prominence UFLC High Pressure Gradient System Column: L-Column 2 ODS (3.0 mm ID x 50 mm, 3 μm)
Solvent: Liquid A; Water / TFA = 1000 / 0.5 (v / v), Liquid B; Acetonitrile / TFA = 1000 / 0.5 (v / v)
Flow rate: 1.5 mL / min
Detection: UV220 nm
Ionization method: ESI / APCI (simultaneous uptake)
実施例197～206
　N-{2-[(2-アミノエチル)(メチル)アミノ]エチル}-N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド (36 mg) のN,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL) 溶液と各種カルボン酸のN,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL) 溶液を用い、実施例196に記載の方法と同様にして合成した。 Examples 197-206
N- {2-[(2-aminoethyl) (methyl) amino] ethyl} -N- [3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl)- Using a solution of 5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide (36 mg) in N, N-dimethylformamide (0.5 mL) and various carboxylic acids in N, N-dimethylformamide (0.5 mL) This was synthesized in the same manner as described in Example 196.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
  

     　　　　　　　　　　　　　　　　
  　 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
  

     　　　　　　　　　　　　　　　　
  　 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
  

     　　　　　　　　　　　　　　　　
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
  

     　　　　　　　　　　　　　　　　
 
実施例207
N-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(プロパノイルアミノ)プロピル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　N-[3-アミノ-1-(3,4-ジクロロフェニル)プロピル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド (46 mg) のN,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL) 溶液をプロピオン酸 (9 mg) に加え、さらにO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート (46 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL) 溶液、ジイソプロピルエチルアミン(0.042 mL) を加え70 ℃で2時間攪拌した。反応液に酢酸エチル (4 mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (1 mL)、水 (1 mL) を加え攪拌した後、有機層をフェーズ分離フィルターに通し、分離液を空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させた。得られた残渣を分取HPLC (カラム：L-カラム2, 移動相：アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウム水溶液 5/95→100/0) で精製し、標題化合物 (37.4 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 628.1. Example 207
N- [1- (3,4-Dichlorophenyl) -3- (propanoylamino) propyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5- Methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide N- [3-amino-1- (3,4-dichlorophenyl) propyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4- Fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide (46 mg) in N, N-dimethylformamide (0.5 mL) was added to propionic acid (9 mg) In addition, a solution of O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'tetramethyluronium hexafluorophosphate (46 mg) in N, N-dimethylformamide (0.5 mL), diisopropylethylamine (0.042 mL) was added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 2 hr. Ethyl acetate (4 mL), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (1 mL), and water (1 mL) were added to the reaction mixture and stirred, and then the organic layer was passed through a phase separation filter. Evaporated. The resulting residue was purified by preparative HPLC (column: L-column 2, mobile phase: acetonitrile / 10 mM aqueous ammonium acetate solution 5/95 → 100/0) to obtain the title compound (37.4 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 628.1.
　実施例207以降、実施例244までのMS (ESI+) 分析は以下の装置および条件で行った。
装置：ウォーターズ社 MUX4-ch LC/MSシステム
カラム：CAPCELL PAK C18UG120、S-3μm、1.5×35 mm (資生堂)
溶媒：A液；5 mM 酢酸アンモニウム水溶液、B液；5 mM 酢酸アンモニウム/アセトニトリル溶液
流速：0.5 mL/min
検出：UV220 nm
イオン化法：ESI From Example 207 onward, the MS (ESI +) analysis up to Example 244 was performed with the following apparatus and conditions.
Equipment: Waters MUX4-ch LC / MS system Column: CAPCELL PAK C18UG120, S-3μm, 1.5 × 35 mm (Shiseido)
Solvent: A solution; 5 mM ammonium acetate aqueous solution, B solution; 5 mM ammonium acetate / acetonitrile solution Flow rate: 0.5 mL / min
Detection: UV220 nm
Ionization method: ESI
実施例208～244
　N-[3-アミノ-1-(3,4-ジクロロフェニル)プロピル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド (46 mg) のN,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL) 溶液と各種カルボン酸を用い、実施例207に記載の方法と同様にして合成した。 Examples 208-244
N- [3-amino-1- (3,4-dichlorophenyl) propyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1 , 2-a] pyridine-2-carboxamide (46 mg) in N, N-dimethylformamide (0.5 mL) and various carboxylic acids were synthesized in the same manner as described in Example 207.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
  
  　 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
  
  　 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
  

     　　　　　　　　　　　　　　　　
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
  
  　 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
  
  　 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
  　 
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実施例245
N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-[3-(プロピルアミノ)ブチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　N-(3-アミノブチル)-N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド (25 mg) のメタノール (1 mL) 溶液をプロピオンアルデヒド (3 mg) に加え、さらにこの溶液に酢酸 (0.1 mL)、2-メチルピリジン　ボラン錯体 (9.6 mg) を加え室温で15時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (1 mL) と酢酸エチル (3 mL) を加え攪拌した後、有機層をフェーズ分離フィルターに通し、分離液を空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させた。得られた残渣を分取HPLC (カラム：shiseido MGII C18, 移動相：アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウム水溶液 5/95→100/0) で精製し、標題化合物 (5.2 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 605. Example 245
N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N- [3- (propylamino) butyl] imidazo [1,2 -a] pyridine-2-carboxamide N- (3-aminobutyl) -N- [3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy A solution of imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide (25 mg) in methanol (1 mL) was added to propionaldehyde (3 mg), and acetic acid (0.1 mL) and 2-methylpyridine borane complex were added to this solution. (9.6 mg) was added and stirred at room temperature for 15 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (1 mL) and ethyl acetate (3 mL) were added to the reaction solution and stirred, and then the organic layer was passed through a phase separation filter, and the solvent was evaporated with an air blasting apparatus. The obtained residue was purified by preparative HPLC (column: shiseido MGII C18, mobile phase: acetonitrile / 10 mM ammonium acetate aqueous solution 5/95 → 100/0) to give the title compound (5.2 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 605.
　実施例245以降、実施例277までのMS (ESI+) 分析は以下の装置および条件で行った。
装置： 島津製プロミネンスUFLCハイプレッシャーグラジエントシステム
カラム：L-カラム2 ODS (3.0 mm I.D. x 50 mm, 3 μm)
溶媒：A液；水/TFA = 1000/0.5 (v/v)、B液；アセトニトリル/TFA = 1000/0.5 (v/v)
流速：1.5 mL/min
検出：UV220 nm
イオン化法：ESI/APCI (同時取り込み) From Example 245 onward, the MS (ESI +) analysis up to Example 277 was performed with the following apparatus and conditions.
Apparatus: Shimadzu Prominence UFLC High Pressure Gradient System Column: L-Column 2 ODS (3.0 mm ID x 50 mm, 3 μm)
Solvent: Liquid A; Water / TFA = 1000 / 0.5 (v / v), Liquid B; Acetonitrile / TFA = 1000 / 0.5 (v / v)
Flow rate: 1.5 mL / min
Detection: UV220 nm
Ionization method: ESI / APCI (simultaneous uptake)
実施例246～268  
　N-(3-アミノブチル)-N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド (25 mg) のメタノール (1 mL)溶液と種々のアルデヒドを用い、実施例245に記載の方法と同様にして合成した。 Examples 246-268
N- (3-aminobutyl) -N- [3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] Synthesis was performed in the same manner as described in Example 245 using a solution of pyridine-2-carboxamide (25 mg) in methanol (1 mL) and various aldehydes.
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実施例269
N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-[3-(プロパノイルアミノ)ブチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　N-(3-アミノブチル)-N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド (25 mg) のN,N-ジメチルホルムアミド (1 mL) 溶液をプロピオン酸 (3 mg) に加え、さらにこの溶液に、(1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ-モルホリノ-カルベニウム ヘキサフルオロホスファート (29 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.02 mL)を加え、室温で15時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (1 mL) と酢酸エチル (3 mL) を加え攪拌した後、有機層をフェーズ分離フィルターに通し、分離液を空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させた。得られた残渣を分取HPLC (カラム：shiseido MGII C18, 移動相：アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウム水溶液 5/95→100/0) で精製し、標題化合物 (12.1mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 619. Example 269
N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N- [3- (propanoylamino) butyl] imidazo [1, 2-a] pyridine-2-carboxamide N- (3-aminobutyl) -N- [3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5- A solution of methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide (25 mg) in N, N-dimethylformamide (1 mL) was added to propionic acid (3 mg), and to this solution was added (1-cyano- 2-Ethoxy-2-oxoethylideneaminooxy) dimethylamino-morpholino-carbenium hexafluorophosphate (29 mg) and N, N-diisopropylethylamine (0.02 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (1 mL) and ethyl acetate (3 mL) were added to the reaction solution and stirred, and then the organic layer was passed through a phase separation filter, and the solvent was evaporated with an air blasting apparatus. The obtained residue was purified by preparative HPLC (column: shiseido MGII C18, mobile phase: acetonitrile / 10 mM aqueous ammonium acetate solution 5/95 → 100/0) to give the title compound (12.1 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 619.
実施例270～275
　N-(3-アミノブチル)-N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド (25 mg) のN,N-ジメチルホルムアミド(1 mL) 溶液と種々のカルボン酸を用い、実施例269に記載の方法と同様にして合成した。 Examples 270-275
N- (3-aminobutyl) -N- [3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] Synthesis was performed in the same manner as described in Example 269 using a solution of pyridine-2-carboxamide (25 mg) in N, N-dimethylformamide (1 mL) and various carboxylic acids.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
  

     　　　　　　　　　　　　　　　　
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実施例276
N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-{3-[(エチルスルホニル)アミノ]ブチル}-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　N-(3-アミノブチル)-N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド (25 mg) のピリジン(1 mL) 溶液をエタンスルホニル クロリド (6 mg) に加え、さらにこの溶液に4-ジメチルアミノピリジン (5 mg) を加え、80℃で15時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (1 mL) と酢酸エチル (3 mL) を加え攪拌した後、有機層をフェーズ分離フィルターに通し、分離液を空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させた。得られた残渣を分取HPLC (カラム：shiseido MGII C18, 移動相：アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウム水溶液 5/95→100/0) で精製し、標題化合物 (2.2 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 655. Example 276
N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -N- {3-[(ethylsulfonyl) amino] butyl} -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [ 1,2-a] pyridine-2-carboxamide N- (3-aminobutyl) -N- [3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl)- A solution of 5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide (25 mg) in pyridine (1 mL) was added to ethanesulfonyl chloride (6 mg), and 4-dimethylaminopyridine (5 mg) was added to the solution. ) Was added and stirred at 80 ° C. for 15 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (1 mL) and ethyl acetate (3 mL) were added to the reaction solution and stirred, and then the organic layer was passed through a phase separation filter, and the solvent was evaporated with an air blasting apparatus. The obtained residue was purified by preparative HPLC (column: shiseido MGII C18, mobile phase: acetonitrile / 10 mM aqueous ammonium acetate solution 5/95 → 100/0) to give the title compound (2.2 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 655.
実施例277
N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-N-(3-{[(4-フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}ブチル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　N-(3-アミノブチル)-N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド (25 mg) のピリジン (1 mL) 溶液と4-フルオロフェニルスルホニル クロリドを用い、実施例276に記載の方法と同様にして、標題化合物(10 mg) を合成した。
MS (ESI+): [M+H]+ 721. Example 277
N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -N- (3-{[(4-fluorophenyl) sulfonyl] amino} butyl)- 5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide N- (3-aminobutyl) -N- [3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3 -Methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide (25 mg) in pyridine (1 mL) and 4-fluorophenylsulfonyl chloride and the method described in Example 276. In the same manner, the title compound (10 mg) was synthesized.
MS (ESI +): [M + H] + 721.
実施例278
8-ブロモ-N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
A) エチル 8-ブロモ-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート
　エチル 3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート (1110 mg) のテトラヒドロフラン (15 mL) 溶液へ、氷冷下、N-ブロモコハク酸イミド (660 mg) のテトラヒドロフラン (8 mL) 溶液を加え、反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1230 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 406.9. Example 278
8-Bromo-N- [3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide
A) Ethyl 8-bromo-3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate ethyl 3- (4-fluoro-3-methylphenyl) To a solution of -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate (1110 mg) in tetrahydrofuran (15 mL) under ice-cooling, N-bromosuccinimide (660 mg) in tetrahydrofuran (8 mL) The solution was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane) to give the title compound (1230 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 406.9.
B) 8-ブロモ-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸
　エチル 8-ブロモ-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート (1760 mg) のエタノール (20 mL)/テトラヒドロフラン (10 mL) 溶液へ、2N 水酸化ナトリウム水溶液 (20 mL) を加え、60℃で40分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に6N塩酸 (6.8 mL) を加えた。析出した固体を濾取後、水で洗浄し、標題化合物 (1470 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 378.9. B) Ethyl 8-bromo-3- (4-fluoro-3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate To a solution of methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylate (1760 mg) in ethanol (20 mL) / tetrahydrofuran (10 mL), add 2N aqueous sodium hydroxide solution (20 mL). In addition, the mixture was stirred at 60 ° C. for 40 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and 6N hydrochloric acid (6.8 mL) was added to the residue. The precipitated solid was collected by filtration and washed with water to give the title compound (1470 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 378.9.
C) 8-ブロモ-N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　8-ブロモ-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸 (1470 mg) のN,N-ジメチルホルムアミド (20 mL) 溶液へ、N'-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン (1140 mg)、 HATU (1610 mg) およびN-エチルジイソプロピルアミン (1250 mg) を加え、室温で24時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルに懸濁後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、標題化合物 (2070 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 640.9.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.07-2.20 (6H, m), 2.29 (3H, d, J = 1.7 Hz), 2.43-2.57 (2H, m), 3.35-3.50 (2H, m), 3.67-3.77 (3H, m), 4.70-4.84 (2H, m), 5.89-5.98 (1H, m), 6.95-7.24 (4H, m), 7.27-7.38 (1H, m), 7.42-7.55 (2H, m). C) 8-Bromo-N- [3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5- Methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide 8-bromo-3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxylic acid (1470 mg) in N, N-dimethylformamide (20 mL) solution, N '-[3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -N, N-dimethylethane-1,2-diamine (1140 mg) HATU (1610 mg) and N-ethyldiisopropylamine (1250 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The reaction mixture was suspended in ethyl acetate, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane) to give the title compound (2070 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 640.9.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.07-2.20 (6H, m), 2.29 (3H, d, J = 1.7 Hz), 2.43-2.57 (2H, m), 3.35-3.50 (2H, m), 3.67-3.77 (3H, m), 4.70-4.84 (2H, m), 5.89-5.98 (1H, m), 6.95-7.24 (4H, m), 7.27-7.38 (1H, m), 7.42-7.55 (2H , m).
実施例279
N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　8-ブロモ-N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド (100 mg) のN,N-ジメチルホルムアミド (1.5 mL) 溶液へ、テトラメチルスタンナン (80 mg)、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (10 mg) を加え、窒素雰囲気下、100℃で3時間攪拌した。反応混合物へ、テトラメチルスタンナン (100 mg)、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (10 mg) を加え、窒素雰囲気下、100℃でさらに4時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を酢酸エチルに懸濁し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、標題化合物 (60 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 577.0.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.03-2.21 (6H, m), 2.29 (3H, d, J = 1.6 Hz), 2.42-2.49 (2H, m), 2.49-2.58 (3H, m), 3.32-3.50 (2H, m), 3.65-3.74 (3H, m), 4.74 (2H, s), 5.89-5.97 (1H, m), 6.94-7.06 (3H, m), 7.11-7.25 (2H, m), 7.28-7.39 (1H, m), 7.52 (1H, dd, J = 8.1, 3.1 Hz). Example 279
N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-8-methylimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide 8-bromo-N- [3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4- To a solution of fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide (100 mg) in N, N-dimethylformamide (1.5 mL), tetramethylstannane (80 mg) [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride dichloromethane complex (10 mg) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 3 hours in a nitrogen atmosphere. Tetramethylstannane (100 mg), [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride dichloromethane complex (10 mg) were added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred at 100 ° C. for 4 hours under a nitrogen atmosphere. Stir. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was suspended in ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane) to obtain the title compound (60 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 577.0.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.03-2.21 (6H, m), 2.29 (3H, d, J = 1.6 Hz), 2.42-2.49 (2H, m), 2.49-2.58 (3H, m), 3.32-3.50 (2H, m), 3.65-3.74 (3H, m), 4.74 (2H, s), 5.89-5.97 (1H, m), 6.94-7.06 (3H, m), 7.11-7.25 (2H, m ), 7.28-7.39 (1H, m), 7.52 (1H, dd, J = 8.1, 3.1 Hz).
実施例280
N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-8-シアノ-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　8-ブロモ-N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド (160 mg) のN,N-ジメチルホルムアミド (3.0 mL) 溶液へ、シアン化亜鉛 (60 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (60 mg) を加え、窒素雰囲気下、90℃で2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルに懸濁後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、目的物を含む画分を減圧下で濃縮した。得られた固体を酢酸エチルおよびn-ヘキサンの混合溶媒を用いて洗浄し、標題化合物 (70 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 588.0.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.09-2.21 (6H, m), 2.30 (3H, d, J = 1.7 Hz),2.44-2.61 (2H, m), 3.39-3.50 (2H, m), 3.78-3.87 (3H, m), 4.70-4.91 (2H, m), 6.05-6.15 (1H, m), 6.97-7.25 (4H, m), 7.27-7.31 (1H, m), 7.55 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.66-7.75 (1H, m). Example 280
N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -8-cyano-N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide 8-bromo-N- [3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4- To a solution of fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide (160 mg) in N, N-dimethylformamide (3.0 mL), zinc cyanide (60 mg), Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (60 mg) was added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 2 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was suspended in ethyl acetate, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure. The obtained solid was washed with a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane to obtain the title compound (70 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 588.0.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.09-2.21 (6H, m), 2.30 (3H, d, J = 1.7 Hz), 2.44-2.61 (2H, m), 3.39-3.50 (2H, m), 3.78-3.87 (3H, m), 4.70-4.91 (2H, m), 6.05-6.15 (1H, m), 6.97-7.25 (4H, m), 7.27-7.31 (1H, m), 7.55 (1H, d , J = 8.1 Hz), 7.66-7.75 (1H, m).
実施例281
N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-8-エチニル-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　8-ブロモ-N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド (140 mg) のトルエン (3.0 mL) 溶液へ、トリメチル[(トリブチルスタンナニル)エチニル]シラン (250 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (50 mg) を加え、窒素雰囲気下、100℃で3時間攪拌した。反応混合物へ、トリメチル[(トリブチルスタンナニル)エチニル]シラン (170 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (30 mg) を加え、窒素雰囲気下、100℃でさらに16時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮後、得られた残渣を酢酸エチルに懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、目的物を含む画分を減圧下で濃縮した。得られた固体を酢酸エチルおよびn-ヘキサンの混合溶媒を用いて洗浄し、N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-8-[(トリメチルシリル)エチニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド (50 mg) を得た。
　N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-8-[(トリメチルシリル)エチニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド (50 mg) のメタノール (0.5 mL)/テトラヒドロフラン (0.7 mL) 溶液へ、炭酸カリウム (20 mg) を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルに懸濁後、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた固体を酢酸エチルおよびn-ヘキサンの混合溶媒を用いて洗浄し、標題化合物 (40 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 587.0.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.06-2.20 (6H, m), 2.29 (3H, s), 2.41-2.55 (2H, m), 3.36-3.50 (3H, m), 3.70-3.80 (3H, m), 4.68-4.85 (2H, m), 5.95-6.05 (1H, m), 6.95-7.24 (4H, m), 7.28-7.34 (1H, m), 7.41-7.56 (2H, m). Example 281
N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -8-ethynyl-3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide 8-bromo-N- [3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4- To a solution of fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide (140 mg) in toluene (3.0 mL), trimethyl [(tributylstannanyl) ethynyl] silane (250 mg ) And tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (50 mg) were added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 3 hours under a nitrogen atmosphere. Trimethyl [(tributylstannanyl) ethynyl] silane (170 mg) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (30 mg) were added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred at 100 ° C. for 16 hours under a nitrogen atmosphere. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the obtained residue was suspended in ethyl acetate, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure. The obtained solid was washed with a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane, and N- [3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3 -(4-Fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-8-[(trimethylsilyl) ethynyl] imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide (50 mg) was obtained.
N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-8-[( To a solution of trimethylsilyl) ethynyl] imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide (50 mg) in methanol (0.5 mL) / tetrahydrofuran (0.7 mL) was added potassium carbonate (20 mg). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was suspended in ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained solid was washed with a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane to obtain the title compound (40 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 587.0.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.06-2.20 (6H, m), 2.29 (3H, s), 2.41-2.55 (2H, m), 3.36-3.50 (3H, m), 3.70-3.80 (3H , m), 4.68-4.85 (2H, m), 5.95-6.05 (1H, m), 6.95-7.24 (4H, m), 7.28-7.34 (1H, m), 7.41-7.56 (2H, m).
実施例282
8-アミノ-N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　8-ブロモ-N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド (110 mg) のトルエン (2.5 mL) 溶液へ、1,1-ジフェニルメタンイミン (100 mg)、ナトリウム tert-ブトキシド (30 mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (20 mg)、(R)-BINAP (20 mg) を加え、窒素雰囲気下、100℃で5時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮後、得られた残渣をテトラヒドロフラン (8 mL) に懸濁し、2N塩酸 (3.0 mL) を加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にした後、その混合物を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、得られた画分を減圧下で濃縮した。得られた固体を酢酸エチルおよびn-ヘキサンの混合溶媒を用いて洗浄し、標題化合物 (60 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 578.0.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.05-2.19 (6H, m), 2.29 (3H, s), 2.42 (2H, dt, J = 15.8, 6.9 Hz), 3.42 (2H, dt, J = 14.0, 6.9 Hz), 3.57-3.64 (3H, m), 4.14-4.22 (2H, m), 4.70-4.79 (2H, m), 5.84-5.93 (1H, m), 6.35-6.44 (1H, m), 6.90-7.25 (3H, m), 7.26-7.35 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.1 Hz). Example 282
8-Amino-N- [3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide 8-bromo-N- [3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4- To a solution of fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide (110 mg) in toluene (2.5 mL), 1,1-diphenylmethanimine (100 mg), sodium tert -Butoxide (30 mg), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (20 mg) and (R) -BINAP (20 mg) were added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 5 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the obtained residue was suspended in tetrahydrofuran (8 mL), 2N hydrochloric acid (3.0 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. The reaction mixture was made alkaline by adding a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, the mixture was extracted with ethyl acetate, and the resulting organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane), and the obtained fraction was concentrated under reduced pressure. The obtained solid was washed with a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane to give the title compound (60 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 578.0.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.05-2.19 (6H, m), 2.29 (3H, s), 2.42 (2H, dt, J = 15.8, 6.9 Hz), 3.42 (2H, dt, J = 14.0 , 6.9 Hz), 3.57-3.64 (3H, m), 4.14-4.22 (2H, m), 4.70-4.79 (2H, m), 5.84-5.93 (1H, m), 6.35-6.44 (1H, m), 6.90-7.25 (3H, m), 7.26-7.35 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.1 Hz).
実施例283
8-(アセチルアミノ)-N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　8-アミノ-N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド (50 mg) のピリジン (0.5 mL) 溶液へ、無水酢酸 (13 μL) を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物へ、無水酢酸 (20 μL) を加え、50℃でさらに30分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルに懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた固体を酢酸エチルおよびn-ヘキサンの混合溶媒を用いて洗浄し、標題化合物 (40 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 620.0.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.02-2.19 (6H, m), 2.20-2.31 (6H, m), 2.31-2.48 (2H, m), 3.28-3.50 (2H, m), 3.68-3.74 (3H, m), 4.60-4.80 (2H, m), 5.94-6.03 (1H, m), 6.96-7.10 (2H, m), 7.15-7.26 (2H, m), 7.27-7.41 (1H, m), 7.50-7.59 (1H, m), 8.09-8.39 (2H, m). Example 283
8- (Acetylamino) -N- [3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5 -Methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide 8-amino-N- [3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- Acetic anhydride (13 μL) was added to a solution of (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide (50 mg) in pyridine (0.5 mL) at room temperature. For 1 hour. Acetic anhydride (20 μL) was added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred at 50 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was suspended in ethyl acetate, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained solid was washed with a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane to obtain the title compound (40 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 620.0.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.02-2.19 (6H, m), 2.20-2.31 (6H, m), 2.31-2.48 (2H, m), 3.28-3.50 (2H, m), 3.68-3.74 (3H, m), 4.60-4.80 (2H, m), 5.94-6.03 (1H, m), 6.96-7.10 (2H, m), 7.15-7.26 (2H, m), 7.27-7.41 (1H, m) , 7.50-7.59 (1H, m), 8.09-8.39 (2H, m).
実施例284
N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-N-{2-[(2R,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-イル]エチル}-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
A) 1-tert-ブチル 2-メチル (2S,4R)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート
　1-tert-ブチル 2-メチル(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシラート (5.0 g) のN,N-ジメチルホルムアミド (25 mL) 溶液へ0℃で1H-イミダゾール(4.2 g) およびtert-ブチル(クロロ)ジメチルシラン (3.2 g) を加え、室温で20時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル (100 mL) およびn-ヘキサン (100 mL) で希釈後、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物 (5.7 g) を得た。得られた標題化合物はこれ以上の精製操作を行なわず、次の反応に用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -0.16-0.14 (6H, m), 0.85 (9H, brs), 1.25-1.43 (9H, m), 1.84-2.21 (2H, m), 3.13-3.30 (1H, m), 3.37-3.53 (1H, m), 3.58-3.71 (3H, m), 4.12-4.31 (1H, m), 4.36-4.57 (1H, m). Example 284
N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -N- {2-[(2R, 4R) -4-hydroxypyrrolidin-2-yl ] Ethyl} -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide
A) 1-tert-butyl 2-methyl (2S, 4R) -4-{[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} pyrrolidine-1,2-dicarboxylate 1-tert-butyl 2-methyl (2S, 4R) -4-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylate (5.0 g) in N, N-dimethylformamide (25 mL) at 0 ° C. with 1H-imidazole (4.2 g) and tert-butyl (chloro) dimethyl Silane (3.2 g) was added and stirred at room temperature for 20 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (100 mL) and n-hexane (100 mL), washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (5.7 g). The obtained title compound was used in the next reaction without further purification.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ -0.16-0.14 (6H, m), 0.85 (9H, brs), 1.25-1.43 (9H, m), 1.84-2.21 (2H, m), 3.13- 3.30 (1H, m), 3.37-3.53 (1H, m), 3.58-3.71 (3H, m), 4.12-4.31 (1H, m), 4.36-4.57 (1H, m).
B) tert-ブチル (2S,4R)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
　1-tert-ブチル 2-メチル (2S,4R)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート(5.7 g) のテトラヒドロフラン (21 mL) 溶液に0℃で水素化ホウ素リチウム (0.69 g) およびエタノール (42 mL) を加え、同温で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで昇温後、さらに60時間攪拌した。反応混合物を10% クエン酸水溶液 (50 mL) で希釈し、減圧下で濃縮した。残渣を水 (75 mL) で希釈し、酢酸エチル (75 mL) で2回抽出し、あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物 (4.7 g) を得た。得られた標題化合物はこれ以上の精製操作を行なわず、次の反応に用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.02-0.10 (6H, m), 0.84 (9H, s), 1.38 (9H, s), 1.72-1.85 (1H, m), 1.90-2.06 (1H, m), 3.15-3.29 (2H, m), 3.36-3.52 (2H, m), 3.67-3.89 (1H, m), 4.32-4.46 (1H, m), 4.66 (1H, t, J = 5.7 Hz). B) tert-butyl (2S, 4R) -4-{[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} -2- (hydroxymethyl) pyrrolidine-1-carboxylate 1-tert-butyl 2-methyl (2S, 4R ) -4-{[tert-Butyl (dimethyl) silyl] oxy} pyrrolidine-1,2-dicarboxylate (5.7 g) in tetrahydrofuran (21 mL) at 0 ° C with lithium borohydride (0.69 g) and ethanol (42 mL) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for another 60 hours. The reaction mixture was diluted with 10% aqueous citric acid solution (50 mL) and concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with water (75 mL), extracted twice with ethyl acetate (75 mL), and the combined organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (4.7 g). The obtained title compound was used in the next reaction without further purification.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.02-0.10 (6H, m), 0.84 (9H, s), 1.38 (9H, s), 1.72-1.85 (1H, m), 1.90-2.06 (1H , m), 3.15-3.29 (2H, m), 3.36-3.52 (2H, m), 3.67-3.89 (1H, m), 4.32-4.46 (1H, m), 4.66 (1H, t, J = 5.7 Hz ).
C) tert-ブチル (2S,4R)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}ピロリジン-1-カルボキシラート
　tert-ブチル (2S,4R)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(4.2 g) のテトラヒドロフラン (31 mL) 溶液に0℃でトリエチルアミン (2.6 mL) およびメタンスルホニル クロリド (1.1 mL) を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル (75 mL) で希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物 (4.9 g) を得た。得られた標題化合物はこれ以上の精製操作を行なわず、次の反応に用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.06 (6H, s), 0.84 (9H, s), 1.33-1.47 (9H, m), 1.86-1.97 (2H, m), 3.11-3.30 (5H, m), 3.95-4.50 (4H, m). C) tert-butyl (2S, 4R) -4-{[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} -2-{[(methylsulfonyl) oxy] methyl} pyrrolidine-1-carboxylate tert-butyl (2S, 4R) -4-{[tert-Butyl (dimethyl) silyl] oxy} -2- (hydroxymethyl) pyrrolidine-1-carboxylate (4.2 g) in tetrahydrofuran (31 mL) at 0 ° C with triethylamine (2.6 mL) And methanesulfonyl chloride (1.1 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (75 mL), washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (4.9 g). The obtained title compound was used in the next reaction without further purification.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.06 (6H, s), 0.84 (9H, s), 1.33-1.47 (9H, m), 1.86-1.97 (2H, m), 3.11-3.30 (5H , m), 3.95-4.50 (4H, m).
D) tert-ブチル (2R,4R)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(シアノメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
　tert-ブチル (2S,4R)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}ピロリジン-1-カルボキシラート(4.9 g) のN,N-ジメチルホルムアミド(30 mL) 溶液へシアン化ナトリウム (0.97 g) を加え、100℃で4時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水 (100 mL) で希釈し、酢酸エチルおよびn-ヘキサン (1:1) の混合溶媒 (150 mL) で2回抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1.1 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -0.02-0.13 (6H, m), 0.73-0.97 (9H, m), 1.41 (9H, s), 1.78-2.12 (2H, m), 2.72-3.04 (2H, m), 3.20-3.49 (2H, m), 3.88-4.05(1H, m), 4.36-4.53 (1H, m). D) tert-butyl (2R, 4R) -4-{[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} -2- (cyanomethyl) pyrrolidine-1-carboxylate tert-butyl (2S, 4R) -4-{[ sodium cyanide to a solution of tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} -2-{[(methylsulfonyl) oxy] methyl} pyrrolidine-1-carboxylate (4.9 g) in N, N-dimethylformamide (30 mL) ( 0.97 g) was added and the mixture was stirred at 100 ° C. for 4 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with water (100 mL), and extracted twice with a mixed solvent (150 mL) of ethyl acetate and n-hexane (1: 1). The combined organic layers were washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane) to obtain the title compound (1.1 g).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -0.02-0.13 (6H, m), 0.73-0.97 (9H, m), 1.41 (9H, s), 1.78-2.12 (2H, m), 2.72-3.04 (2H, m), 3.20-3.49 (2H, m), 3.88-4.05 (1H, m), 4.36-4.53 (1H, m).
E) tert-ブチル (2R,4R)-2-(2-アミノエチル)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ピロリジン-1-カルボキシラート
　tert-ブチル (2R,4R)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(シアノメチル)ピロリジン-1-カルボキシラートを用いて、実施例152の工程Bと同様の方法により、標題化合物 (800 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.04-0.07 (6H, m), 0.84 (9H, s), 1.40 (9H, s), 1.58-1.75 (2H, m), 1.99 (2H, s), 2.64-2.91 (2H, m), 3.17-3.44 (2H, m), 3.77-3.96 (1H, m), 4.25-4.39 (1H, m), 7.76 (2H, brs). E) tert-butyl (2R, 4R) -2- (2-aminoethyl) -4-{[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} pyrrolidine-1-carboxylate tert-butyl (2R, 4R) -4 -[[tert-Butyl (dimethyl) silyl] oxy} -2- (cyanomethyl) pyrrolidine-1-carboxylate was used in the same manner as in Step B of Example 152 to give the title compound (800 mg). .
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.04-0.07 (6H, m), 0.84 (9H, s), 1.40 (9H, s), 1.58-1.75 (2H, m), 1.99 (2H, s ), 2.64-2.91 (2H, m), 3.17-3.44 (2H, m), 3.77-3.96 (1H, m), 4.25-4.39 (1H, m), 7.76 (2H, brs).
F) tert-ブチル (2R,4R)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(2-{[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}エチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
　tert-ブチル (2R,4R)-2-(2-アミノエチル)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ピロリジン-1-カルボキシラートを用いて、実施例142の工程Cと同様の方法により、標題化合物 (400 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.03 (6H, s), 0.83 (9H, s), 1.29-1.40 (9H, m), 1.63-2.01 (3H, m), 2.25-2.45 (3H, m), 3.15-3.29 (2H, m), 3.68-3.91 (3H, m), 4.28-4.36 (1H, m), 7.44-7.51 (1H, m), 7.63-7.71 (1H, m), 7.74-7.81 (1H, m). F) tert-butyl (2R, 4R) -4-{[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} -2- (2-{[3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] amino} ethyl) Pyrrolidine-1-carboxylate Example using tert-butyl (2R, 4R) -2- (2-aminoethyl) -4-{[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} pyrrolidine-1-carboxylate In the same manner as in Step C of 142, the title compound (400 mg) was obtained.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.03 (6H, s), 0.83 (9H, s), 1.29-1.40 (9H, m), 1.63-2.01 (3H, m), 2.25-2.45 (3H , m), 3.15-3.29 (2H, m), 3.68-3.91 (3H, m), 4.28-4.36 (1H, m), 7.44-7.51 (1H, m), 7.63-7.71 (1H, m), 7.74 -7.81 (1H, m).
G) tert-ブチル (2R,4R)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-[2-([3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]{[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)エチル]ピロリジン-1-カルボキシラート
　tert-ブチル (2R,4R)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(2-{[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}エチル)ピロリジン-1-カルボキシラートを用いて、実施例134の工程Gと同様の方法により、標題化合物 (320 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ-0.08-0.07 (6H, m), 0.72-0.89 (9H, m), 1.10-1.37 (9H, m), 1.40-1.91 (4H, m), 2.22 (3H, s), 2.98-3.28 (4H, m), 3.46-3.80 (4H, m), 4.14-4.33 (1H, m), 4.41-4.81 (2H, m), 6.30-6.42 (1H, m), 7.04-7.43 (7H, m), 7.65-7.79 (1H, m). G) tert-butyl (2R, 4R) -4-{[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} -2- [2-([3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] {[3- (4-Fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridin-2-yl] carbonyl} amino) ethyl] pyrrolidine-1-carboxylate tert-butyl (2R, 4R) -4 Examples using-{[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} -2- (2-{[3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] amino} ethyl) pyrrolidine-1-carboxylate In the same manner as in Step G of 134, the title compound (320 mg) was obtained.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ-0.08-0.07 (6H, m), 0.72-0.89 (9H, m), 1.10-1.37 (9H, m), 1.40-1.91 (4H, m), 2.22 (3H, s), 2.98-3.28 (4H, m), 3.46-3.80 (4H, m), 4.14-4.33 (1H, m), 4.41-4.81 (2H, m), 6.30-6.42 (1H, m ), 7.04-7.43 (7H, m), 7.65-7.79 (1H, m).
H) N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-N-{2-[(2R,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-イル]エチル}-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　tert-ブチル (2R,4R)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-[2-([3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]{[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)エチル]ピロリジン-1-カルボキシラート (320 mg) をトリフルオロ酢酸 (2.0 mL) に溶解し、室温で30分攪拌した。反応混合物に水 (1.0 mL) を加え、さらに1.5時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30 mL) で希釈し、酢酸エチル (30 mL) で2回抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH, 酢酸エチル/n-ヘキサン) で精製し、標題化合物 (200 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 605.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.30-1.84 (5H, m), 2.28 (3H, d, J = 1.7 Hz), 2.73-2.83 (1H, m), 2.98-3.13 (1H, m), 3.14-3.68 (3H, m), 3.68-3.78 (3H, m), 4.30-4.42 (1H, m), 4.51-4.68 (1H, m), 4.77-4.88 (1H, m), 5.95-6.10 (1H, m), 6.92-7.07 (2H, m), 7.10-7.31 (5H, m), 7.44-7.55 (1H, m). H) N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -N- {2-[(2R, 4R) -4-hydroxypyrrolidine-2 -Yl] ethyl} -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide tert-butyl (2R, 4R) -4-{[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} -2- [2 -([3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] {[3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridin-2-yl] carbonyl} Amino) ethyl] pyrrolidine-1-carboxylate (320 mg) was dissolved in trifluoroacetic acid (2.0 mL) and stirred at room temperature for 30 minutes. Water (1.0 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30 mL) and extracted twice with ethyl acetate (30 mL). The combined organic layers were washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / n-hexane) to give the title compound (200 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 605.1.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.30-1.84 (5H, m), 2.28 (3H, d, J = 1.7 Hz), 2.73-2.83 (1H, m), 2.98-3.13 (1H, m), 3.14-3.68 (3H, m), 3.68-3.78 (3H, m), 4.30-4.42 (1H, m), 4.51-4.68 (1H, m), 4.77-4.88 (1H, m), 5.95-6.10 (1H , m), 6.92-7.07 (2H, m), 7.10-7.31 (5H, m), 7.44-7.55 (1H, m).
実施例 285
N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-N-{2-[(2R,4R)-4-ヒドロキシ-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-N-{2-[(2R,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-イル]エチル}-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミドを用いて、実施例155と同様の方法により、標題化合物 (70 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 619.3.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.39-1.65 (2H, m), 1.75-2.00 (3H, m), 2.04-2.53 (8H, m), 3.11-3.56 (3H, m), 3.67-3.79 (3H, m), 4.19-4.41 (1H, m), 4.59-4.83 (2H, m), 5.96-6.08 (1H, m), 6.90-7.33 (7H, m), 7.46-7.58 (1H, m). Example 285
N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -N- {2-[(2R, 4R) -4-hydroxy-1-methylpyrrolidine -2-yl] ethyl} -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide N- [3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3- Examples using methylphenyl) -N- {2-[(2R, 4R) -4-hydroxypyrrolidin-2-yl] ethyl} -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide In the same manner as in 155, the title compound (70 mg) was obtained.
MS (ESI +): [M + H] + 619.3.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ1.39-1.65 (2H, m), 1.75-2.00 (3H, m), 2.04-2.53 (8H, m), 3.11-3.56 (3H, m), 3.67- 3.79 (3H, m), 4.19-4.41 (1H, m), 4.59-4.83 (2H, m), 5.96-6.08 (1H, m), 6.90-7.33 (7H, m), 7.46-7.58 (1H, m ).
実施例 286
3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-[2-(メチルアミノ)エチル]-N-[4-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)ベンジル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
A) tert-ブチル メチル(2-{[4-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)ベンジル]アミノ}エチル)カルバマート 塩酸塩
　4-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)ベンズアルデヒド(470 mg) のメタノール (6.0 mL) 溶液に酢酸 (0.6 mL) およびtert-ブチル (2-アミノエチル)メチルカルバマート (360 mg) および2-メチルピリジン ボラン錯体 (330 mg) を加え、室温で18時間攪拌した。反応混合物を1N塩酸 (20 mL) で希釈し、さらに1時間攪拌した。生じた固体を濾取し、水およびジエチルエーテルで順次洗浄し、標題化合物(180 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (9H, brs), 2.81 (3H, s), 3.02-3.14 (2H, m), 3.42-3.54 (2H, m), 4.22-4.36 (2H, m), 7.69-7.83 (2H, m), 7.98-8.09 (2H, m), 8.97-9.29 (2H, m). Example 286
3- (4-Fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N- [2- (methylamino) ethyl] -N- [4- (pentafluoro-λ 6 -sulfanyl) benzyl] imidazo [1,2 -a] pyridine-2-carboxamide
A) tert-Butylmethyl (2-{[4- (pentafluoro-λ 6 -sulfanyl) benzyl] amino} ethyl) carbamate hydrochloride 4- (pentafluoro-λ 6 -sulfanyl) benzaldehyde (470 mg) in methanol ( To the solution were added acetic acid (0.6 mL), tert-butyl (2-aminoethyl) methylcarbamate (360 mg) and 2-methylpyridine borane complex (330 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was diluted with 1N hydrochloric acid (20 mL) and further stirred for 1 hour. The resulting solid was collected by filtration and washed successively with water and diethyl ether to give the title compound (180 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.40 (9H, brs), 2.81 (3H, s), 3.02-3.14 (2H, m), 3.42-3.54 (2H, m), 4.22-4.36 (2H , m), 7.69-7.83 (2H, m), 7.98-8.09 (2H, m), 8.97-9.29 (2H, m).
B) tert-ブチル [2-({[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}[4-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)ベンジル]アミノ)エチル]メチルカルバマート
　tert-ブチル メチル(2-{[4-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)ベンジル]アミノ}エチル)カルバマート 塩酸塩を用いて、実施例134の工程Gと同様の方法により、標題化合物 (110 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08-1.44 (9H, m), 2.17-2.31 (3H, m), 2.56-2.75 (3H, m), 3.20-3.44 (3H, m), 3.45-3.57 (1H, m), 3.71-3.78 (3H, m), 4.62-4.71 (2H, m), 6.31-6.40 (1H, m), 7.06-7.41 (7H, m), 7.71-7.86 (2H, m). B) tert-butyl [2-({[3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridin-2-yl] carbonyl} [4- (pentafluoro- λ 6 -sulfanyl) benzyl] amino) ethyl] methylcarbamate tert-butyl methyl (2-{[4- (pentafluoro-λ 6 -sulfanyl) benzyl] amino} ethyl) carbamate Example 134 The title compound (110 mg) was obtained in the same manner as in Step G of.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.08-1.44 (9H, m), 2.17-2.31 (3H, m), 2.56-2.75 (3H, m), 3.20-3.44 (3H, m), 3.45 -3.57 (1H, m), 3.71-3.78 (3H, m), 4.62-4.71 (2H, m), 6.31-6.40 (1H, m), 7.06-7.41 (7H, m), 7.71-7.86 (2H, m).
C) 3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-[2-(メチルアミノ)エチル]-N-[4-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)ベンジル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
　tert-ブチル [2-({[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}[4-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)ベンジル]アミノ)エチル]メチルカルバマートを用いて、実施例141の工程Cと同様の方法により、標題化合物 (94 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 573.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.21-2.41 (6H, m), 2.59-2.68 (1H, m), 2.71-2.79 (1H, m), 3.36-3.50 (2H, m), 3.67-3.79 (3H, m), 4.68-4.78 (1H, m), 5.97-6.08 (1H, m), 6.94-7.06 (1H, m), 7.08-7.34 (8H, m), 7.54-7.64 (1H, m).  C) 3- (4-Fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N- [2- (methylamino) ethyl] -N- [4- (pentafluoro-λ 6 -sulfanyl) benzyl] imidazo [1 , 2-a] pyridine-2-carboxamide tert-butyl [2-({[3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridin-2-yl] carbonyl } [4- (Pentafluoro-λ 6 -sulfanyl) benzyl] amino) ethyl] methylcarbamate was used in the same manner as in Step C of Example 141 to give the title compound (94 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 573.2.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.21-2.41 (6H, m), 2.59-2.68 (1H, m), 2.71-2.79 (1H, m), 3.36-3.50 (2H, m), 3.67-3.79 (3H, m), 4.68-4.78 (1H, m), 5.97-6.08 (1H, m), 6.94-7.06 (1H, m), 7.08-7.34 (8H, m), 7.54-7.64 (1H, m) .
　実施例８３～２８６に記載された化合物の構造式を以下に示す。 Structural formulas of the compounds described in Examples 83 to 286 are shown below.
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製剤例１
　本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
１．カプセル剤
（１）実施例２で得られた化合物　　　　　４０ｍｇ
（２）ラクトース　　　　　　　　　　　　７０ｍｇ
（３）微結晶セルロース　　　　　　　　　　９ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　１ｍｇ
１カプセル　　　　　　　　　　　　　　１２０ｍｇ
　（１）、（２）、（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。 Formulation Example 1
A medicament containing the compound of the present invention as an active ingredient can be produced, for example, according to the following formulation.
1. Capsule (1) 40 mg of the compound obtained in Example 2
(2) Lactose 70mg
(3) Microcrystalline cellulose 9mg
(4) Magnesium stearate 1mg
1 capsule 120mg
After mixing 1/2 of (1), (2), (3) and (4), granulate. The remaining (4) is added to this and the whole is enclosed in a gelatin capsule.
２．錠剤
（１）実施例２で得られた化合物　　　　　４０ｍｇ
（２）ラクトース　　　　　　　　　　　　５８ｍｇ
（３）コーンスターチ　　　　　　　　　　１８ｍｇ
（４）微結晶セルロース　　　　　　　　３．５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム　　　　０．５ｍｇ
１錠　　　　　　　　　　　　　　　　　１２０ｍｇ
　（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。 2. Tablet (1) Compound obtained in Example 2 40 mg
(2) Lactose 58mg
(3) Corn starch 18mg
(4) Microcrystalline cellulose 3.5mg
(5) Magnesium stearate 0.5mg
1 tablet 120mg
After mixing 2/3 of (1), (2), (3), (4) and 1/2 of (5), granulate. The remaining (4) and (5) are added to the granules and pressed into tablets.
製剤例２
　日局注射用蒸留水５０ｍＬに実施例２で得られた化合物５０ｍｇを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて１００ｍＬとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液１ｍＬずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。 Formulation Example 2
After dissolving 50 mg of the compound obtained in Example 2 in 50 mL of JP injection distilled water, JP JP distilled water is added to make 100 mL. The solution is filtered under sterile conditions, then 1 mL of this solution is taken and filled into injection vials under sterile conditions, lyophilized and sealed.
試験例１　CENP-E阻害活性の測定（マカライトグリーン法）
　N末GSTタグ付きCENP-E モータードメインタンパク質 (1-395 a. a.) （以下では、「CENP-Eタンパク質」と称することがある）ならびに安定化MicrotubuleはCytoskeleton社 (Denver, Colorado, U.S.A.) にて購入した。CENP-Eタンパク質 9.4 ngとMicrotubule 330 ngを含む5 μL反応溶液 (20 mM PIPES-KOH (pH 6.8)、3 mM 塩化マグネシウム、3 mM 塩化カリウム、1 mM EGTA、1 mMジチオスレイトール、0.01% w/v Brij-35, 0.2% w/v BSA)に、DMSO に溶解した5 μL試験化合物を混合した後、得られた混合液を30℃で15分間保温した。得られた混合液に300 μM ATP溶液を5 μL添加し、30℃で60分間反応させた。反応後の溶液に4.5 μL色素液（5規定硫酸液中に0.01% w/v マラカイトグリーン、1.88% w/vモリブデン酸アンモニウム、0.2% v/v Tween20を含む）を加え、得られた溶液の620nmの吸光度をWallac HTS(PerkinElmer Inc., MA, U.S.A) で測定した。上記測定で得られた吸光度をATP加水分解で生じた遊離リン酸量の指標とした。試験化合物が有するCENP-Eタンパク質に対する阻害活性を、下記の式を用いて阻害率（％）として算出した。
阻害率 (%) = (1－(試験化合物添加条件下における吸光度－ブランク) ÷ (コントロール－ブランク) ×100
（上式において、コントロールとは試験化合物非添加条件下において得られた吸光度、ブランクとは化合物非添加かつCENP-E非添加条件下における吸光度を意味する。）
　試験化合物濃度1μMにおける試験化合物のCENP-E活性の阻害率（％）を表１０に示す。 Test Example 1 Measurement of CENP-E inhibitory activity (Macalite Green method)
N-terminal GST-tagged CENP-E motor domain protein (1-395 aa) (hereinafter sometimes referred to as “CENP-E protein”) and stabilized Microtubule purchased from Cytoskeleton (Denver, Colorado, USA) did. 5 μL reaction solution containing 9.4 ng CENP-E protein and 330 ng Microtubule (20 mM PIPES-KOH (pH 6.8), 3 mM magnesium chloride, 3 mM potassium chloride, 1 mM EGTA, 1 mM dithiothreitol, 0.01% w / v Brij-35, 0.2% w / v BSA) was mixed with 5 μL of a test compound dissolved in DMSO, and the resulting mixture was incubated at 30 ° C. for 15 minutes. 5 μL of 300 μM ATP solution was added to the resulting mixture and reacted at 30 ° C. for 60 minutes. Add 4.5 μL dye solution (containing 0.01% w / v malachite green, 1.88% w / v ammonium molybdate, 0.2% v / v Tween20 in 5 N sulfuric acid solution) to the solution after the reaction. Absorbance at 620 nm was measured with Wallac HTS (PerkinElmer Inc., MA, USA). The absorbance obtained by the above measurement was used as an index of the amount of free phosphoric acid produced by ATP hydrolysis. The inhibitory activity against the CENP-E protein possessed by the test compound was calculated as an inhibition rate (%) using the following formula.
Inhibition rate (%) = (1-(Absorbance under test compound addition condition-Blank) ÷ (Control-Blank) x 100
(In the above formula, the control means the absorbance obtained under the condition where no test compound is added, and the blank means the absorbance under the condition where no compound is added and CENP-E is not added.)
Table 10 shows the inhibition rate (%) of CENP-E activity of test compounds at a test compound concentration of 1 μM.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000082
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　これにより、本発明化合物は優れたCENP-E阻害活性を有することが示された。 Thereby, it was shown that the compound of the present invention has an excellent CENP-E inhibitory activity.
試験例２　in vitroでのヒト子宮癌細胞Helaにおける細胞周期M期停止作用
　ヒト子宮癌細胞Hela 細胞(ATCCより購入) の細胞懸濁液を6穴プレートに播き(2 mL　細胞培養液/穴、400,000細胞／穴）、該6穴プレートを5%炭酸ガスインキュベーターにて37℃で半日間静置した。半日間静置後の細胞培養液に100 μM試験化合物溶液を20 μL添加して、5%炭酸ガスインキュベーターにて37℃で24時間静置した。トリプシン処理によってHela細胞を回収した。回収したHela細胞を70%の低温エタノール（-20℃）で一晩固定した。4%ウシ血清を含むPBS （Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline (Gibco)）(以下FACSバッファー)で一晩固定したHela細胞を2回洗浄し、洗浄後のHela細胞とFACSバッファーに溶解したAlexa Fluor 488結合抗リン酸化ヒストンH3抗体 (Cell signaling, USA) およびRNase (Invitrogen) を暗室にて30分間反応させた。反応後のHela細胞をFACSバッファーで2回洗浄し、洗浄後のHela細胞をpropidium iodide(Sigma Aldrich, USA)を含むFACSバッファーで懸濁した。得られた溶液をFACS Calibur system (BD Bioscience, USA) を用いたリン酸化ヒストンH3陽性Hela細胞の検出およびその数値化の検討に供した。
　試験化合物の細胞周期Ｍ期停止作用は、上記検討に供した10,000個の細胞に占めるリン酸化ヒストンH3陽性Hela細胞の比率を下式より算出して測定した。 Test Example 2 Cell Cycle M Phase Arrest in Human Uterine Cancer Cells Hela In Vitro Cell suspensions of human uterine cancer cell Hela cells (purchased from ATCC) were plated on 6-well plates (2 mL cell culture medium / well, 400,000 cells / well), and the 6-well plate was allowed to stand at 37 ° C. for half a day in a 5% carbon dioxide incubator. 20 μL of a 100 μM test compound solution was added to the cell culture solution after standing for half a day, and allowed to stand at 37 ° C. for 24 hours in a 5% carbon dioxide incubator. Hela cells were collected by trypsinization. The collected Hela cells were fixed overnight with 70% cold ethanol (−20 ° C.). The Hela cells fixed overnight in PBS containing 4% bovine serum (Dulbecco's Phosphate Buffered Saline (Gibco)) (hereinafter FACS buffer) were washed twice, and then washed with Hela cells and Alexa Fluor 488-conjugated anti-FACS buffer. Phosphorylated histone H3 antibody (Cell signaling, USA) and RNase (Invitrogen) were reacted in the dark for 30 minutes. The Hela cells after the reaction were washed twice with a FACS buffer, and the washed Hela cells were suspended in a FACS buffer containing propidium iodide (Sigma Aldrich, USA). The obtained solution was subjected to detection of phosphorylated histone H3-positive Hela cells using a FACS Calibur system (BD Bioscience, USA) and examination of the quantification thereof.
The cell cycle M-phase arresting action of the test compound was measured by calculating the ratio of phosphorylated histone H3-positive Hela cells in 10,000 cells subjected to the above-described examination from the following formula.
細胞周期Ｍ期停止作用（％）＝（リン酸化ヒストンH3陽性Hela細胞数）÷（10000-（破片化した細胞数））×100 Cell cycle M phase arrest action (%) = (number of phosphorylated histone H3-positive Hela cells) ÷ (10000− (number of fragmented cells)) × 100
　試験化合物濃度1μMにおける試験化合物の細胞周期Ｍ期停止作用(%)を表１１に示す。 Table 11 shows the cell cycle M phase arrest action (%) of the test compound at a test compound concentration of 1 μM.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000083
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　これにより、本発明化合物は癌（例、子宮癌）細胞の細胞周期をＭ期に停止する活性を有することが示された。 Thus, it was shown that the compound of the present invention has an activity of stopping the cell cycle of cancer (eg, uterine cancer) cells in M phase.
試験例3　in vitroにおけるヒト子宮癌細胞Hela細胞の増殖阻害作用
　ヒト子宮癌細胞Hela細胞(ATCCより購入)の細胞懸濁液を96穴プレートに播き(100μL /穴、2,000細胞／穴）、該96穴プレートを5%炭酸ガスインキュベーターにて37℃で半日間静置した。6 μM試験化合物溶液を100μL添加して、5%炭酸ガスインキュベーターにて3日間静置した。3日間静置後の96穴プレートに50μLのCellTiter-GloTM Luminescent Cell Viability Assay試薬 (Promega社) を添加して、ルミノメーターにて発光量を計測した。
　該発光量を生存細胞数の指標とした。試験化合物が有する細胞増殖阻害活性を、下記の式を用いて増殖阻害率（％）として算出した。
増殖阻害率(%) =(1-(試験化合物の発光量)÷(対照群の発光量))×100
（上式において、対照群の発光量とは試験化合物非添加条件下における発光量を意味する。）
　試験化合物濃度3μMにおける試験化合物の細胞増殖阻害率(%)を表１２に示す。 Test Example 3 Inhibition of proliferation of human uterine cancer cell Hela cells in vitro A cell suspension of human uterine cancer cell Hela cells (purchased from ATCC) was seeded in a 96-well plate (100 μL / well, 2,000 cells / well), The 96-well plate was allowed to stand at 37 ° C. for half a day in a 5% carbon dioxide incubator. 100 μL of 6 μM test compound solution was added, and the mixture was allowed to stand for 3 days in a 5% carbon dioxide incubator. 50 μL of CellTiter-Glo ™ Luminescent Cell Viability Assay reagent (Promega) was added to the 96-well plate after standing for 3 days, and the amount of luminescence was measured with a luminometer.
The amount of luminescence was used as an index of the number of viable cells. The cell growth inhibitory activity of the test compound was calculated as a growth inhibition rate (%) using the following formula.
Growth inhibition rate (%) = (1- (test compound luminescence) ÷ (control luminescence)) x 100
(In the above formula, the amount of luminescence in the control group means the amount of luminescence under the condition where no test compound is added.)
Table 12 shows the cell growth inhibition rate (%) of the test compound at a test compound concentration of 3 μM.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000084
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　これにより、本発明化合物は癌細胞の増殖阻害活性を有することが示された。 Thus, it was shown that the compound of the present invention has cancer cell growth inhibitory activity.
試験例4　CENP-E阻害活性の測定 (ADP-Glo法)
　N末GSTタグ付きCENP-E モータードメインタンパク質 (1-395 a. a.) ならびにMicrotubuleはCytoskeleton社 (Denver, Colorado, U.S.A.) から購入した。CENP-E酵素活性の検出にはADP-Glo (Promega, U.S.A)を用いた。384 well Optiplate (Perkin Elmer, U.S.A)にCENP-E 0.375 ngとMicrotubule 132 ngを含む2 uL反応溶液 (20 mM PIPES-KOH (pH 6.8)、3 mM 塩化マグネシウム、3 mM 塩化カリウム、1 mMエチレングリコールビス-2-アミノエチルエーテル四酢酸 (EGTA)、1 mMジチオスレイトール、0.01% w/v Brij-35, 0.2% w/v 牛血清アルブミン (BSA) に、ジメチルスルホキシド(DMSO) に溶解した試験化合物を2 μL添加した後、室温で10分間保温した。得られる混合液に75 μM ATP溶液を2 μL添加し、プレートを900rpmで遠心した後、室温で60分間反応させた。 6μLのADP-Glo試薬を添加し、室温で30分間保温した。Kinase Detection Reagent(Promega)を12μL添加し、室温で40分間保温した後、発光量をEnvision (PerkinElmer,  U.S.A) で測定した。試験化合物のCENP-Eに対する阻害率 (%)は、下記の式にて算出した。
阻害率 (%) = (1－(試験化合物のカウント－ブランク) ÷ (コントロール－ブランク) ×100
　化合物非添加条件のCENP-E反応液のカウントをコントロール、化合物非添加ならびにCENP-E非添加条件でのカウントをブランクと表記した。
　得られた結果を表１３に示す。 Test Example 4 Measurement of CENP-E inhibitory activity (ADP-Glo method)
N-terminal GST-tagged CENP-E motor domain protein (1-395 a. A.) And Microtubule were purchased from Cytoskeleton (Denver, Colorado, USA). ADP-Glo (Promega, USA) was used to detect CENP-E enzyme activity. 2 uL reaction solution (20 mM PIPES-KOH (pH 6.8), 3 mM magnesium chloride, 3 mM potassium chloride, 1 mM ethylene glycol) containing CENP-E 0.375 ng and Microtubule 132 ng in 384 well Optiplate (Perkin Elmer, USA) Bis-2-aminoethyl ether tetraacetic acid (EGTA), 1 mM dithiothreitol, 0.01% w / v Brij-35, 0.2% w / v Bovine serum albumin (BSA) dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) After 2 μL of the compound was added, the mixture was incubated at room temperature for 10 minutes, 2 μL of 75 μM ATP solution was added to the resulting mixture, and the plate was centrifuged at 900 rpm and reacted at room temperature for 60 minutes. Glo reagent was added and incubated at room temperature for 30 minutes, Kinase Detection Reagent (Promega) was added at 12 μL, incubated at room temperature for 40 minutes, and the amount of luminescence was measured by Envision (PerkinElmer, USA). The inhibition rate (%) for E was calculated by the following formula.
Inhibition rate (%) = (1-(test compound count-blank) ÷ (control-blank) x 100
The count of the CENP-E reaction solution without compound addition was controlled, and the count with no compound addition and CENP-E addition was shown as blank.
The obtained results are shown in Table 13.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000085
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　この結果より、本発明化合物は、CENP-Eの活性を強く阻害することが示された。 From these results, it was shown that the compound of the present invention strongly inhibits the activity of CENP-E.
試験例５　結腸直腸癌細胞Ｃｏｌｏ２０５担癌マウス腫瘍内リン酸化ヒストンＨ３上昇作用
　ヒト結腸直腸癌細胞Ｃｏｌｏ２０５を５０％マトリゲル溶液に懸濁し、６～７週齢ＢＡＬＢ／ｃ系雌ヌードマウス（日本クレア）の皮下に５．０×１０６個ずつ移植した。移植７日後から１４日後に生着した腫瘍の腫瘍径を測定し、以下の式で腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積＝長径×短径×短径×（１／２）
　腫瘍体積が１５０～６００ｍｍ３の個体に対し、Ｖｅｈｉｃｌｅ溶媒（１０％　ＤＭＳＯ, ９％　Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ　ＥＬ, １８％ ＰＥＧ４００, ０．０９　ｍｏｌ／ｌ クエン酸溶液）に溶解した試験化合物を１５０ｍｇ／ｋｇ体重で腹腔内投与を２回行なった。なお、２回目の投与は最初の投与から８時間後に行なった。最初の投与から２４時間後にエーテル麻酔下で腫瘍を採取し、腫瘍をＣｅｌｌ　Ｌｙｓｉｓ　Ｂｕｆｆｅｒ（Ｃｅｌｌ　Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社）中にてホモジナイズし、腫瘍溶解液を得た。
　得られた腫瘍溶解液のタンパク質濃度はＢＣＡ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　ａｓｓａｙ　ｋｉｔ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）を用いて測定し、各腫瘍溶解液のタンパク質濃度を調整した。得られた各腫瘍溶解液にＬａｅｍｍｌｉ　Ｓａｍｐｌｅ　Ｂｕｆｆｅｒ（ＢｉｏＲａｄ社）を加え、９５℃にて５分間加熱してサンプル溶液を得た。
　得られたサンプル溶液中に含まれるリン酸化ヒストンＨ３の量はウェスタンブロット法により測定した。すなわち、得られたサンプル溶液をＳＤＳ－ＰＡＧＥに供した後、ＰＶＤＦメンブレンに転写した。上記ＰＶＤＦメンブレンをＳｔａｒｔｉｎｇＢｌｏｃｋ Ｔ２０ (ＰＢＳ) Ｂｌｏｃｋｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）でブロッキングした後、該ＰＶＤＦメンブレンとＣａｎ　Ｇｅｔ　Ｓｉｇｎａｌ　Ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｏｎ　Ｅｎｈａｎｃｅｒ　Ｓｏｌｕｔｉｏｎ　１（ＴＯＹＯＢＯ社）で１０００倍に希釈した抗リン酸化ヒストンＨ３（Ｓｅｒ１０）（カタログ番号０６５７０、Ｕｐｓｔａｔｅ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社）溶液を反応させた。得られたＰＶＤＦメンブレンを、Ｔｗｅｅｎ２０（ＢｉｏＲａｄ社）を０．０５％含むトリス緩衝生理食塩水（ＢｉｏＲａｄ社）で洗浄後、Ｃａｎ　Ｇｅｔ　Ｓｉｇｎａｌ　Ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｏｎ　Ｅｎｈａｎｃｅｒ　Ｓｏｌｕｔｉｏｎ　２（ＴＯＹＯＢＯ社）で１００００倍に希釈したＨＲＰ標識ラビットＩｇＧポリクローナル抗体（Ａｍｅｒｓｈａｍ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社ＮＡ９３４０）と得られたＰＶＤＦメンブレンを１時間、室温下で反応させた。ＰＶＤＦメンブレンをトリス緩衝生理食塩水で洗浄後、ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ　Ｗｅｓｔ　ＦｅｍｔｏＭａｘｉｍｕｍ　Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（Ｐｉｅｒｃｅ　 Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を用いて標識されたタンパク質の量を検出した。なお、検出の際にはルミノイメージアナライザーＬＡＳ－１０００（富士フィルム）を使用し、標識されたタンパク質の量を発光量として検出した。
　ＧＡＰＤＨタンパク質の検出も上記ウェスタンブロット法と同様の方法で行なった。なお、ＧＡＰＤＨタンパク質を検出する際には抗ＧＡＰＤＨ抗体（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ社、コード番号ＭＡＢ３７４）およびＨＲＰ標識マウスＩｇＧポリクローナル抗体（Ａｍｅｒｓｈａｍ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社ＮＡ９３１０）を用いた。 Test Example 5 Colorectal cancer cell Colo205 tumor-bearing mouse phosphorylation histone H3 increasing action Human colorectal cancer cell Colo205 was suspended in 50% Matrigel solution and 6-7 weeks old BALB / c female nude mouse (CLEA Japan) Were implanted subcutaneously at 5.0 × 10 6 pieces. The tumor diameter of the tumor engrafted 7 to 14 days after the transplantation was measured, and the tumor volume was calculated by the following formula.
Tumor volume = major axis × minor axis × minor axis × (1/2)
Test compounds dissolved in Vehicle solvent (10% DMSO, 9% Cremophor EL, 18% PEG400, 0.09 mol / l citric acid solution) at 150 mg / kg body weight per individual with tumor volumes of 150-600 mm 3 Internal administration was performed twice. The second administration was performed 8 hours after the first administration. Tumors were collected under ether anesthesia 24 hours after the first administration, and the tumors were homogenized in Cell Lysis Buffer (Cell Signaling) to obtain a tumor lysate.
The protein concentration of the obtained tumor lysate was measured using BCA Protein assay kit (Thermo Scientific), and the protein concentration of each tumor lysate was adjusted. Laemmli Sample Buffer (BioRad) was added to each obtained tumor lysate and heated at 95 ° C. for 5 minutes to obtain a sample solution.
The amount of phosphorylated histone H3 contained in the obtained sample solution was measured by Western blotting. That is, the obtained sample solution was subjected to SDS-PAGE and then transferred to a PVDF membrane. After blocking the PVDF membrane with StartingBlock T20 (PBS) Blocking Buffer (Thermo Scientific), the PVDF membrane and Can Get Signal Immunoreaction Enhancement Solution 1 (TOYOBO HIO diluted 10 times with TOOBO) (Catalog number 06570, Upstate Biotechnology) The solution was reacted. The obtained PVDF membrane was washed with Tris buffered physiological saline (BioRad) containing 0.05% Tween20 (BioRad), and then diluted with Can Get Signal Immunoreaction Enhancement Solution 2 (TOYOBO) 10000 times. A rabbit IgG polyclonal antibody (Amersham Biosciences NA9340) and the obtained PVDF membrane were reacted at room temperature for 1 hour. After the PVDF membrane was washed with Tris-buffered saline, the amount of labeled protein was detected using SuperSignal West FemtoMaximum Sensitive Substrate (Pierce Biotechnology). For detection, a lumino image analyzer LAS-1000 (Fuji Film) was used to detect the amount of labeled protein as the amount of luminescence.
GAPDH protein was also detected by the same method as the Western blot method. When detecting GAPDH protein, anti-GAPDH antibody (Chemicon, code number MAB374) and HRP-labeled mouse IgG polyclonal antibody (Amersham Biosciences NA9310) were used.
　各サンプルのリン酸化ヒストンＨ３比活性を以下の式で計算した。
リン酸化ヒストンＨ３比活性＝リン酸化ヒストンＨ３発光量÷ＧＡＰＤＨ発光量
　試験化合物のリン酸化ヒストンＨ３タンパク質増加割合（倍）を以下の式で計算し表に示す。
リン酸化ヒストンＨ３タンパク質増加割合（倍）＝試験化合物のリン酸化ヒストンＨ３比活性÷対照群のリン酸化ヒストンＨ３比活性 The phosphorylated histone H3 specific activity of each sample was calculated by the following formula.
Phosphorylated histone H3 specific activity = phosphorylated histone H3 luminescence amount / GAPDH luminescence amount The phosphoric histone H3 protein increase rate (times) of the test compound is calculated by the following formula and shown in the table.
Phosphorylated histone H3 protein increase rate (times) = phosphorylated histone H3 specific activity of test compound / phosphorylated histone H3 specific activity of control group
　各試験化合物によるリン酸化ヒストンＨ３タンパク質増加割合（倍）を表１４に示す。 Table 14 shows the increase rate (times) of phosphorylated histone H3 protein by each test compound.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000086
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000086
　本結果より、本発明化合物が細胞増殖抑制時に観察されるリン酸化ヒストンＨ３の増加を招来すること、および本願化合物がin vivoにおいて細胞増殖抑制活性を有することが示された。 These results indicate that the compound of the present invention causes an increase in phosphorylated histone H3 observed during cell growth inhibition, and that the compound of the present invention has cell growth inhibitory activity in vivo.
　本発明化合物は、ＣＥＮＰ－Ｅに対して優れた阻害作用を示すので、癌等の臨床上有用な予防または治療剤を提供することができる。また、本発明化合物は、薬効発現、薬物動態、溶解性、他の医薬品との相互作用、安全性、安定性の点でも優れているので、医薬として有用である。 Since the compound of the present invention exhibits an excellent inhibitory action on CENP-E, it can provide a clinically useful preventive or therapeutic agent for cancer and the like. The compound of the present invention is also useful as a drug because it is excellent in terms of drug efficacy, pharmacokinetics, solubility, interaction with other drugs, safety, and stability.
　本出願は、日本で出願された特願２０１０－１６００９５を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。 This application is based on Japanese Patent Application No. 2010-160095 filed in Japan, the contents of which are incorporated in full herein.

Claims (20)

  1. 　式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［式中、
    Ｒ１は、置換基を示し、
    Ｒ２は、水素原子または置換基を示し、
    Ｒ３は、水素原子または置換基を示し、
    Ａｒ環は、置換されていてもよい芳香環を示し、
    Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、それぞれ置換されていてもよいＣ１－６アルキルを示す。］
    で表される化合物またはその塩。     formula:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    [Where:
    R 1 represents a substituent,
    R 2 represents a hydrogen atom or a substituent,
    R 3 represents a hydrogen atom or a substituent,
    Ar ring represents an optionally substituted aromatic ring;
    R 4 and R 5 are the same or different and each represents an optionally substituted C 1-6 alkyl. ]
    Or a salt thereof.
  2. 　Ｒ１が、Ｃ１－６アルコキシである、請求項１記載の化合物またはその塩。 The compound or a salt thereof according to claim 1, wherein R 1 is C 1-6 alkoxy.
  3. 　Ｒ２が、水素原子である、請求項１記載の化合物またはその塩。 The compound or a salt thereof according to claim 1, wherein R 2 is a hydrogen atom.
  4. 　Ｒ３が、水素原子である、請求項１記載の化合物またはその塩。 The compound or a salt thereof according to claim 1, wherein R 3 is a hydrogen atom.
  5. 　Ａｒ環が、
    　 (a)ハロゲン原子、および
    　 (b)Ｃ１－６アルキル
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼンである、請求項１記載の化合物またはその塩。     Ar ring is
    The compound or a salt thereof according to claim 1, which is benzene optionally substituted with (a) a halogen atom, and (b) 1 to 3 substituents selected from C 1-6 alkyl.
  6. 　Ｒ４が、Ｃ１－６アルキルを１または２個有していてもよいアミノを１ないし３個有するＣ１－６アルキルである、請求項１記載の化合物またはその塩。 The compound or a salt thereof according to claim 1, wherein R 4 is C 1-6 alkyl having 1 to 3 amino optionally having 1 or 2 C 1-6 alkyl.
  7. 　Ｒ５が、
    　 (i)ハロゲン原子、および
    　 (ii)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル
    から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいフェニルを有するＣ１－６アルキルである、請求項１記載の化合物またはその塩。     R 5 is
    C having (i) a halogen atom, and (ii) phenyl optionally having 1 to 3 substituents selected from C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 halogen atoms The compound or a salt thereof according to claim 1, which is 1-6 alkyl.
  8. 　N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド、またはその塩。 N- (3,4-dichlorobenzyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2 -Carboxamide or a salt thereof.
  9. 　N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド、またはその塩。 N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2 -a] Pyridine-2-carboxamide or a salt thereof.
  10. 　N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシ-N-[2-(メチルアミノ)エチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド、またはその塩。 N- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxy-N- [2- (methylamino) ethyl] imidazo [1,2 -a] Pyridine-2-carboxamide or a salt thereof.
  11. 　N-(3-アミノブチル)-N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド、またはその塩。 N- (3-aminobutyl) -N- [3-chloro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5-methoxyimidazo [1,2-a] Pyridine-2-carboxamide or a salt thereof.
  12. 　請求項１記載の化合物若しくはその塩を含有してなる医薬。 A medicament comprising the compound according to claim 1 or a salt thereof.
  13. 　ＣＥＮＰ－Ｅ阻害剤である、請求項１２記載の医薬。 The medicament according to claim 12, which is a CENP-E inhibitor.
  14. 　癌の予防または治療剤である、請求項１２記載の医薬。 The medicament according to claim 12, which is a preventive or therapeutic agent for cancer.
  15. 　哺乳動物に対し、請求項１記載の化合物若しくはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＣＥＮＰ－Ｅ阻害方法。 A method for inhibiting CENP-E in a mammal, comprising administering an effective amount of the compound or salt thereof according to claim 1 to the mammal.
  16. 　哺乳動物に対し、請求項１記載の化合物若しくはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における癌の予防または治療方法。 A method for preventing or treating cancer in a mammal, comprising administering an effective amount of the compound according to claim 1 or a salt thereof to the mammal.
  17. 　ＣＥＮＰ－Ｅ阻害剤を製造するための、請求項１記載の化合物若しくはその塩の使用。 Use of the compound according to claim 1 or a salt thereof for producing a CENP-E inhibitor.
  18. 　癌の予防または治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物若しくはその塩の使用。 Use of the compound according to claim 1 or a salt thereof for producing a preventive or therapeutic agent for cancer.
  19. 　ＣＥＮＰ－Ｅ阻害における使用のための、請求項１記載の化合物若しくはその塩。 The compound according to claim 1 or a salt thereof for use in CENP-E inhibition.
  20. 　癌の予防または治療における使用のための、請求項１記載の化合物若しくはその塩。 The compound according to claim 1 or a salt thereof for use in the prevention or treatment of cancer.
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