WO2011126352A2 - Anti-tuberculosis preparation based on an inclusion complex of cyclodextrin with rifampicin and a method for the preparation thereof - Google Patents
Anti-tuberculosis preparation based on an inclusion complex of cyclodextrin with rifampicin and a method for the preparation thereof Download PDFInfo
- Publication number
- WO2011126352A2 WO2011126352A2 PCT/KZ2011/000004 KZ2011000004W WO2011126352A2 WO 2011126352 A2 WO2011126352 A2 WO 2011126352A2 KZ 2011000004 W KZ2011000004 W KZ 2011000004W WO 2011126352 A2 WO2011126352 A2 WO 2011126352A2
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- rifampicin
- isoniazid
- inclusion complex
- mixture
- sensitive polymer
- Prior art date
Links
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
Definitions
- Anti-tuberculosis drug based on the inclusion complex of cyclodextrin with rifampicin and the method for its preparation
- the invention relates to the pharmaceutical industry and can be used in medical institutions for the treatment of tuberculosis.
- the disadvantage of this tool is its high toxicity (LD 5 o 280 mg / kg in rats) due to the simultaneous dissolution of rifampicin and isoniazid in the acidic environment of the stomach, leading to the formation of a toxic product of their interaction - isonicotylhydrazone rifampicin.
- a drug for oral administration comprising a cyclodextrin inclusion complex (CC) with rifampicin and a CD inclusion complex with isoniazid in amounts of 5 to 50% of the total weight of rifampicin and isoniazid, respectively, and an additional orange dye and sweetener aspartame, as well as a method for its preparation, including processing cyclodextrin with rifampicin and treatment with cyclodextrin with isoniazid, then mixing the resulting inclusion complexes — CD with rifampicin, CD with isoniazid, followed by the addition of a dye and sweetener and packaging dry mix in sachets (application PCT / WO jNb 2005/074937, class A 61K 31/4965, 2005).
- CC cyclodextrin inclusion complex
- CD inclusion complex with isoniazid in amounts of 5 to 50% of the total weight of rifampicin and isoniazid, respectively, and an additional orange dye and
- An object of the invention is to provide an anti-tuberculosis drug for oral administration that meets the standards of DOTs, a treatment acceptable to both adults and children, and a method for its preparation.
- the technical result consists in minimizing the first stage of drug absorption while maintaining the bioavailability of rifampicin (complete dissolution of rifampicin) with toxicity (LD ⁇ 5000 mg / kg).
- the technical result is achieved by an anti-TB drug consisting of two antibacterial components, the first of which is a inclusion complex of CD with rifampicin in a molar ratio of 1: 1, and the second is granular isoniazid with a pH-sensitive polymer, excipients and a mixture of moving substances (aerosil and calcium or magnesium stearate in their weight ratio 1: 1) in the following ratio of components, mg:
- auxiliary substances use a sweetener, disintegrator, hepatoprotector, antioxidant in the following content, wt.% from the average weight of the tablet:
- antioxidant - 0.43 - 1.25 as well as a method for its production, including treatment of CD with rifampicin, granulation of isoniazid with a pH-sensitive polymer with further mixing of the CD inclusion complex with rifampicin with granulated isoniazid, sweetener, disintegrator, hepatoprotector, antioxidant and dusting the resulting intermediate with a mixture of moving substances (aerosil and calcium or magnesium stearate 1: 1) and tableting.
- all components are administered in the following ratio, mg:
- the molar ratio in the inclusion complex of cyclodextrin with rifampicin is 1: 1
- the second antibacterial agent is granular isoniazid with a pH-sensitive polymer, and as an auxiliary substance, a disintegrator, hepatoprotector, antioxidant and dusting the intermediate add a mixture of moving substances (calcium or magnesium stearate and aerosil 1: 1) at the claimed ratios.
- the proposed method for the preparation of the drug differs from the prototype method in the molar ratio of the CD inclusion complex with rifampicin, granulation of isoniazid with a pH-sensitive polymer and further mixing with additionally introduced auxiliary substances - disintegrator, hepatoprotector, antioxidant and followed by dusting with a mixture of moving substances, taking into account the claimed ratios and further tableting of the intermediate.
- a pH-sensitive polymer As a pH-sensitive polymer, a mixture of Eudragit L100 and polyvinyl acetate phthalate or shellac is used. Mannitol or aspartame are used as a sweetener, sodium croscarmellose or crospovidone of the Polyplasdon XL-10 brand are used as a disintegrant, ascorbic acid or vitamin E or succinic acid are used as antioxidants, and bifendate is used as a hepatoprotector.
- Mannitol or aspartame are used as a sweetener
- sodium croscarmellose or crospovidone of the Polyplasdon XL-10 brand are used as a disintegrant
- ascorbic acid or vitamin E or succinic acid are used as antioxidants
- bifendate is used as a hepatoprotector.
- Example 1 Consistently sift all the components of the claimed drug.
- 300 g of isoniazid with 40 g of Eudragit L 100 and 28 g of polyvinyl acetate phthalate are granulated, the granules are mixed in a high-speed mixer - granulator with 1430 g of the previously prepared cyclodextrin complex with rifampicin in a 1: 1 molar ratio for 8 minutes, then 780 g are added sequentially.
- excipients 320 g of mannitol, 340 g of crospovidone brand Polyplasdon XL-10, 20 g of bifendate, 30 g of ascorbic acid and mixed for another 8 minutes, then the resulting mixture is poured into a double cone mixer, 50 g of a mixture of sliding substances are added (25 g of Aerosil and 25 g of magnesium stearate) and dust the intermediate for 20 minutes.
- the mass content of auxiliary substances for a specific example with an average tablet weight of 255 mg is, wt.%: Mannitol - 12.15; crospovidone brand Polyplasdon XL-10 -13.33, bifendate -0.78, ascorbic acid - 1.17.
- the obtained granulate is subjected to tabletting on a Manesta rotary tablet press, achieving the necessary technological parameters of the tablet — strength not less than 97.0%, disintegration less than 3 minutes, average tablet weight within normal limits.
- the toxicity (LD 5 o on white mice and rats) of the claimed drug is 5000 mg / kg, the dispersion time is 20 s, and the dissolution of rifampicin reaches 100% in 0.1 M HCl in 15 minutes.
- table 1 aspartame is used as a sweetener, in examples 5, 10, as a pH-sensitive shellac polymer, in examples 4, 7, a mixture of calcium stearate and aerosil is used as a moving substance, in example 9, croscarmellose sodium is used as a disintegrant, in example 10 as an antioxidant is vitamin E, in example 11, succinic acid, and in the remaining examples, analogously to example 1 described above.
- the claimed drug allows you to minimize the first stage of its absorption while maintaining the bioavailability of rifampicin due to the dispersibility of the target product, the complete and separate dissolution of rifampicin and isoniazid in different environments of the gastrointestinal tract.
- the proposed anti-tuberculosis drug based on the inclusion complex of cyclodextrin with rifampicin under the conditional code RIZEF-D passed preclinical tests in the laboratory of preclinical trials of the National Center for Examination of Medicines for acute toxicity and bioavailability of rifampicin.
- Acute toxicity studies are carried out in accordance with the approved protocol ° D-09-27 / b on white outbred adult mice of both sexes weighing 25.0-30.0 g and rats of both sexes weighing 150.0-200.0 g.
- a criterion Acceptable randomization is considered the absence of external signs of the disease and the homogeneity of the groups according to body weight ( ⁇ 20%).
- body weight ⁇ 20%.
- Table 2 presents data on groups of experimental animals for the study of acute toxicity of RIZEF-D.
- mice With the introduction of the studied drug RIZEF-D at a dose of 5000 mg / kg, two of the six animals fell to mice, which is 33.3%. In the animal JSTe 6, by the end of the study, a decrease in body weight of 0.3 g was observed. The average total weight gain in the experimental group was +1.4. The increase in body weight in the experimental group of mice exceeded that of the control group by +0.3 g.
- the inventive drug RIZEF-D-dispersible tablets are classified as low-toxic drugs, because their LD50 exceeds 5000 mg / kg for both animal species.
- the average comparative pharmacokinetic profile of rifampicin in the blood plasma of rabbits after a single oral administration of RIZEF-D 60/30 (T) and RIFAHTI GN 60 mg (R) is shown in FIG. 1.
- the time (t) per hour is indicated on the X axis, the maximum concentration of drugs C max in ⁇ g / ml on the ordinate axis.
Abstract
An anti-tuberculosis preparation based on an inclusion complex of cyclodextrin with rifampicin and a method for the preparation thereof. The invention relates to the pharmaceutical industry and may be utilized in medical institutions for the treatment of tuberculosis. Using the claimed ratio of components, the preparation, which consists of an inclusion complex of cyclodextrin with rifampicin in a molar ratio of 1:1, and granulated isoniazid with a pH-sensitive polymer of auxiliary substances - sweetener, a disintegrator, a hepatoprotector, an antioxidant and a mixture of lubricating substances - calcium or magnesium stearate and aerosil, makes it possible to minimize the first stage of absorption of the preparation while maintaining the bio-availability of the rifampicin with low toxicity (LD50 5000 mg/kg), and it can be used not only for adults, but also for children.
Description
Противотуберкулезный препарат на основе комплекса включения циклодекстрина с рифампицином и способ его получения ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ Anti-tuberculosis drug based on the inclusion complex of cyclodextrin with rifampicin and the method for its preparation
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и может быть использовано в медицинских учреждениях для лечения туберкулеза. The invention relates to the pharmaceutical industry and can be used in medical institutions for the treatment of tuberculosis.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ BACKGROUND OF THE INVENTION
Известно противотуберкулезное средство в виде капсул «Глицирриф», содержащее рифампицин, изониазид, биосластилин и вспомогательные вещества(предварительный патент РК N° 13761, кл. А61К31/00, 2003). Known anti-tuberculosis agent in the form of capsules "Glycirrif" containing rifampicin, isoniazid, bioslastin and excipients (preliminary patent RK N ° 13761, class A61K31 / 00, 2003).
Недостатком данного средства является его высокая токсичность (LD5o 280 мг/кг на крысах) из-за одновременного растворения рифампицина и изониазида в кислой среде желудка, приводящего к образованию токсичного продукта их взаимодействия - изоникотилгидразона рифампицина. The disadvantage of this tool is its high toxicity (LD 5 o 280 mg / kg in rats) due to the simultaneous dissolution of rifampicin and isoniazid in the acidic environment of the stomach, leading to the formation of a toxic product of their interaction - isonicotylhydrazone rifampicin.
Наиболее близким по технической сущности и достигаемому техническому результату к заявляемому препарату является препарат
для перорального применения, содержащий комплекс включения циклодекстрина (ЦЦ) с рифампицином и комплекс включения ЦД с изониазидом в количествах от 5 до 50% от общей массы рифампицина и изониазида соответственно и дополнительно краситель оранжевый и подсластитель - аспартам, а также способ его получения, включающий обработку циклодекстрина рифампицином и обработку циклодекстрина изониазидом, затем смешение полученных комплексов включения - ЦД с рифампицином, ЦД с изониазидом с последующим добавлением красителя и подсластителя и расфасовкой сухой смеси в пакеты саше(заявка PCT/WO jNb 2005/074937, кл. А 61К 31/4965, 2005). The closest in technical essence and the achieved technical result to the claimed drug is a drug for oral administration, comprising a cyclodextrin inclusion complex (CC) with rifampicin and a CD inclusion complex with isoniazid in amounts of 5 to 50% of the total weight of rifampicin and isoniazid, respectively, and an additional orange dye and sweetener aspartame, as well as a method for its preparation, including processing cyclodextrin with rifampicin and treatment with cyclodextrin with isoniazid, then mixing the resulting inclusion complexes — CD with rifampicin, CD with isoniazid, followed by the addition of a dye and sweetener and packaging dry mix in sachets (application PCT / WO jNb 2005/074937, class A 61K 31/4965, 2005).
Недостатками известного технического решения являются: узкий диапазон лекарственной формы - применение препарата только в виде порошка, одновременное растворение рифампицина и изониазида в кислой среде желудка, что не отвечает стандартам DOTs - терапии. The disadvantages of the known technical solutions are: a narrow range of dosage forms - the use of the drug only in powder form, the simultaneous dissolution of rifampicin and isoniazid in the acidic environment of the stomach, which does not meet the standards of DOTs therapy.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Задача изобретения заключается в разработке противотуберкулезного препарата для перорального применения, отвечающего стандартам DOTs - терапии, приемлемого как для взрослых, так и детей и способа его получения. SUMMARY OF THE INVENTION An object of the invention is to provide an anti-tuberculosis drug for oral administration that meets the standards of DOTs, a treatment acceptable to both adults and children, and a method for its preparation.
Технический результат состоит в минимизации первого этапа всасывания препарата при сохранении биодоступности рифампицина (полного растворения рифампицина) с токсичностью (LD^ 5000 мг/кг).
Технический результат достигается противотуберкулезным препаратом, состоящим из двух антибактериальных компонентов, первый их которых представляет комплекс включения ЦД с рифампицином в мольном соотношении 1 :1, а второй гранулированный изониазид с рН-чувствительным полимером, вспомогательных веществ и смеси скользящих веществ (аэросила и кальция или магния стеарата в их весовом соотношении 1 :1) при следующем соотношении компонентов, мг: The technical result consists in minimizing the first stage of drug absorption while maintaining the bioavailability of rifampicin (complete dissolution of rifampicin) with toxicity (LD ^ 5000 mg / kg). The technical result is achieved by an anti-TB drug consisting of two antibacterial components, the first of which is a inclusion complex of CD with rifampicin in a molar ratio of 1: 1, and the second is granular isoniazid with a pH-sensitive polymer, excipients and a mixture of moving substances (aerosil and calcium or magnesium stearate in their weight ratio 1: 1) in the following ratio of components, mg:
комплекс включения циклодекстрина cyclodextrin inclusion complex
с рифампицином 143,0 - 357,5 гранулированный изониазид с with rifampicin 143.0 - 357.5 granular isoniazid with
рН-чувствительным полимером 37,0 - 186,0 вспомогательные вещества 70,0 - 339,0 смесь скользящих веществ: pH-sensitive polymer 37.0 - 186.0 excipients 70.0 - 339.0 a mixture of moving substances:
кальция или магния стеарат и аэросил 1:1 5,0 - 17,5 calcium or magnesium stearate and aerosil 1: 1 5.0 - 17.5
при этом в качестве вспомогательных веществ используют подсластитель, дезинтегратор, гепатопротектор, антиоксидант при следующем содержании, мас.% от средней массы таблетки: while the auxiliary substances use a sweetener, disintegrator, hepatoprotector, antioxidant in the following content, wt.% from the average weight of the tablet:
подсластитель 11,0 - 28,22 sweetener 11.0 - 28.22
дезинтегратор 13,33 - 20,0 disintegrator 13.33 - 20.0
гепатопротектор 0,56 - 1,66 hepatoprotector 0.56 - 1.66
антиоксидант - 0,43 - 1,25 а также способом его получения, включающим обработку ЦД рифампицином, грануляцию изониазида с рН -чувствительным полимером с дальнейшим смешиванием комплекса включения ЦД с рифампицином с гранулированным изониазидом, подсластителем, дезинтегратором, гепатопротектором, антиоксидантом и
опудриванием полученного полупродукта смесью скользящих веществ (аэросил и кальция или магния стеарат 1 :1) и таблетированием. При этом все компоненты вводят при следующем соотношении, мг: antioxidant - 0.43 - 1.25, as well as a method for its production, including treatment of CD with rifampicin, granulation of isoniazid with a pH-sensitive polymer with further mixing of the CD inclusion complex with rifampicin with granulated isoniazid, sweetener, disintegrator, hepatoprotector, antioxidant and dusting the resulting intermediate with a mixture of moving substances (aerosil and calcium or magnesium stearate 1: 1) and tableting. In this case, all components are administered in the following ratio, mg:
комплекс включения циклодекстрина cyclodextrin inclusion complex
с рифампицином 143,0 - 357,5 гранулированный изониазид с with rifampicin 143.0 - 357.5 granular isoniazid with
рН - чувствительным полимером 37,0 - 186,0 вспомогательные вещества 70,0 - 339,0 смесь скользящих веществ: pH - sensitive polymer 37.0 - 186.0 excipients 70.0 - 339.0 a mixture of moving substances:
кальция или магния стеарат и аэросил 1 :1 5,0 - 17,5 а содержание вспомогательных веществ составляет, мас.% от средней массы таблетки: calcium or magnesium stearate and aerosil 1: 1 5,0 - 17,5 and the content of excipients is, wt.% from the average weight of the tablet:
подсластитель 11 ,0 - 28,22 sweetener 11, 0 - 28.22
дезинтегратор 13,33 - 20,0 disintegrator 13.33 - 20.0
гепатопротектор 0,56 - 1,66 hepatoprotector 0.56 - 1.66
антиоксидант - 0,43 - 1 ,25 antioxidant - 0.43 - 1, 25
Существенными отличиями предлагаемого изобретения от прототипа является то, что мольное соотношение в комплексе включения циклодекстрина с рифампицином равно 1 :1, а вторым антибактериальным средством является гранулированный изониазид с рН-чувствительным полимером, а в качестве вспомогательных веществ дополнительно вводят дезинтегратор, гепатопротектор, антиоксидант и для опудривания полупродукта прибавляют смесь скользящих веществ ( кальция или магния стеарат и аэросил 1 :1) при заявляемых соотношениях.
Предлагаемый способ получения препарата отличается от способа по прототипу мольным соотношением комплекса включения ЦД с рифампицином, грануляцией изониазида с рН - чувствительным полимером и дальнейшим смешиванием с дополнительно вводимыми вспомогательными веществами - дезинтегратором, гепатопротектором, антиоксидантом и с последующим опудриванием смесью скользящих веществ с учетом заявляемых соотношений и дальнейшим таблетированием полупродукта. Significant differences of the present invention from the prototype is that the molar ratio in the inclusion complex of cyclodextrin with rifampicin is 1: 1, and the second antibacterial agent is granular isoniazid with a pH-sensitive polymer, and as an auxiliary substance, a disintegrator, hepatoprotector, antioxidant and dusting the intermediate add a mixture of moving substances (calcium or magnesium stearate and aerosil 1: 1) at the claimed ratios. The proposed method for the preparation of the drug differs from the prototype method in the molar ratio of the CD inclusion complex with rifampicin, granulation of isoniazid with a pH-sensitive polymer and further mixing with additionally introduced auxiliary substances - disintegrator, hepatoprotector, antioxidant and followed by dusting with a mixture of moving substances, taking into account the claimed ratios and further tableting of the intermediate.
Существенные отличия состава препарата и способа его получения позволяют минимизировать первый этап всасывания препарата при сохранении биодоступности рифампицина за счет диспергируемости целевого продукта. За счет комплекса включения циклодекстрина с рифампицином и предотвращения разложения рифампицина под действием кислорода и влаги воздуха, а также грануляции изониазида с рН -чувствительным полимером, полного и раздельного растворения рифампицина и изониазида в разных участках желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) достигается малая токсичность препарата (LD^ 5000 мг/кг). А содержание антибактериальных веществ при заявляемом соотношении компонентов позволяет применять противотуберкулезный препарат, как для лечения взрослых, так и детей Significant differences in the composition of the drug and the method of its preparation can minimize the first stage of drug absorption while maintaining the bioavailability of rifampicin due to the dispersibility of the target product. Due to the inclusion complex of cyclodextrin with rifampicin and prevention of rifampicin decomposition under the influence of oxygen and air humidity, as well as granulation of isoniazid with a pH-sensitive polymer, complete and separate dissolution of rifampicin and isoniazid in different parts of the gastrointestinal tract (GIT), low toxicity of the drug is achieved ( LD ^ 5000 mg / kg). And the content of antibacterial substances with the claimed ratio of components allows the use of an anti-TB drug, both for the treatment of adults and children
В качестве рН -чувствительного полимера используют смесь Eudragit L100 и фталата поливинилацетата или шеллак. В качестве подсластителя используют маннитол или аспартам, дезинтегратора - кроскармелозу натрия или кросповидон марки «Полипласдон XL -10», антиоксиданта - аскорбиновую кислоту или витамин Е, или янтарную кислоту, гепатопротектора - бифендат.
ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ As a pH-sensitive polymer, a mixture of Eudragit L100 and polyvinyl acetate phthalate or shellac is used. Mannitol or aspartame are used as a sweetener, sodium croscarmellose or crospovidone of the Polyplasdon XL-10 brand are used as a disintegrant, ascorbic acid or vitamin E or succinic acid are used as antioxidants, and bifendate is used as a hepatoprotector. MODES FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Пример 1 : Последовательно просеивают все компоненты заявляемого препарата. Гранулируют 300 г изониазида с 40 г Eudragit L 100 и 28 г фталата поливинилацетата, смешивают гранулят в высоко-скоростном миксере - грануляторе с 1430 г предварительно полученного комплекса циклодекстрина с рифампицином в мольном соотношении 1:1 в течение 8 минут, затем последовательно прибавляют 780 г вспомогательных веществ: 320 г маннитола, 340г кросповидона марки «Полипласдон XL -10», 20г бифендата, 30 г аскорбиновой кислоты и смешивают в течение еще 8 минут, затем полученную смесь пересыпают в двухконусный смеситель, прибавляют 50 г смеси скользящих веществ (25 г аэросила и 25 г магния стеарата) и опудривают полупродукт в течение 20 минут. Массовое содержание вспомогательных веществ для конкретного примера при средней массе таблетки 255 мг составляет, мас,%: маннитола - 12,15; кросповидона марки «Полипласдон XL - 10» -13,33, бифендата -0,78, аскорбиновой кислоты - 1,17. Example 1: Consistently sift all the components of the claimed drug. 300 g of isoniazid with 40 g of Eudragit L 100 and 28 g of polyvinyl acetate phthalate are granulated, the granules are mixed in a high-speed mixer - granulator with 1430 g of the previously prepared cyclodextrin complex with rifampicin in a 1: 1 molar ratio for 8 minutes, then 780 g are added sequentially. excipients: 320 g of mannitol, 340 g of crospovidone brand Polyplasdon XL-10, 20 g of bifendate, 30 g of ascorbic acid and mixed for another 8 minutes, then the resulting mixture is poured into a double cone mixer, 50 g of a mixture of sliding substances are added (25 g of Aerosil and 25 g of magnesium stearate) and dust the intermediate for 20 minutes. The mass content of auxiliary substances for a specific example with an average tablet weight of 255 mg is, wt.%: Mannitol - 12.15; crospovidone brand Polyplasdon XL-10 -13.33, bifendate -0.78, ascorbic acid - 1.17.
Затем полученный гранулят подвергают таблетированию на роторном таблетпрессе марки «Манеста», добиваясь необходимых технологических параметров таблетки - прочность не менее 97,0 %, распадаемость менее 3 минут, средняя масса таблетки в пределах нормы. Then, the obtained granulate is subjected to tabletting on a Manesta rotary tablet press, achieving the necessary technological parameters of the tablet — strength not less than 97.0%, disintegration less than 3 minutes, average tablet weight within normal limits.
Токсичность (LD5o на белых мышах и крысах) заявляемого препарата составляет 5000 мг/кг, время диспергирования составляет 20 с, а растворение рифампицина достигает 100% в 0,1М растворе НС1 уже за 15 минут. Остальные примеры приведены в таблице 1.
В примере 6 в качестве подсластителя используют аспартам, в примерах 5, 10 в качестве рН -чувствительного полимера шеллак, в примерах 4, 7 в качестве скользящего вещества используют смесь кальция стеарата и аэросила, в примере 9 в качестве дезинтегратора используют кроскармелозу натрия, в примере 10 в качестве антиоксиданта - витамин Е, в примере 11 - янтарную кислоту, а в остальных примерах аналогично примеру 1 , описанному выше. The toxicity (LD 5 o on white mice and rats) of the claimed drug is 5000 mg / kg, the dispersion time is 20 s, and the dissolution of rifampicin reaches 100% in 0.1 M HCl in 15 minutes. Other examples are given in table 1. In example 6, aspartame is used as a sweetener, in examples 5, 10, as a pH-sensitive shellac polymer, in examples 4, 7, a mixture of calcium stearate and aerosil is used as a moving substance, in example 9, croscarmellose sodium is used as a disintegrant, in example 10 as an antioxidant is vitamin E, in example 11, succinic acid, and in the remaining examples, analogously to example 1 described above.
Как видно из таблицы 1, заявляемый препарат позволяет минимизировать первый этап его всасывания при сохранении биодоступности рифампицина за счет диспергируемости целевого продукта, полного и раздельного растворения рифампицина и изониазида в разных средах ЖКТ. As can be seen from table 1, the claimed drug allows you to minimize the first stage of its absorption while maintaining the bioavailability of rifampicin due to the dispersibility of the target product, the complete and separate dissolution of rifampicin and isoniazid in different environments of the gastrointestinal tract.
Предлагаемый противотуберкулезный препарат на основе комплекса включения циклодекстрина с рифампицином под условным шифром РИЗЭФ-Д прошел доклинические испытания в лаборатории доклинических испытаний Национального центра экспертизы лекарственных средств на острую токсичность и биодоступность рифампицина. The proposed anti-tuberculosis drug based on the inclusion complex of cyclodextrin with rifampicin under the conditional code RIZEF-D passed preclinical tests in the laboratory of preclinical trials of the National Center for Examination of Medicines for acute toxicity and bioavailability of rifampicin.
Исследования острой токсичности проводят в соответствии с утвержденным протоколом °Д-09-27/б на белых беспородных половозрелых мышах обоего пола массой 25,0-30,0 г и крысах обоего пола массой 150,0-200,0 г. В качестве критерия приемлемой рандомизации считают отсутствие внешних признаков заболевания и гомогенность групп по массе тела (±20 %). Из животных каждого вида формируют однородные по массе тела группы по 6 особей в каждой (таблицы 2 и 3).
В таблице 2 представлены данные о группах экспериментальных животных для изучения острой токсичности РИЗЭФ -Д. Acute toxicity studies are carried out in accordance with the approved protocol ° D-09-27 / b on white outbred adult mice of both sexes weighing 25.0-30.0 g and rats of both sexes weighing 150.0-200.0 g. As a criterion Acceptable randomization is considered the absence of external signs of the disease and the homogeneity of the groups according to body weight (± 20%). From animals of each species, groups of 6 individuals in each are homogeneous in body weight (tables 2 and 3). Table 2 presents data on groups of experimental animals for the study of acute toxicity of RIZEF-D.
При изучении острой токсичности лекарственного препарата РИЗЭФ-Д в дозе 5000 мг/кг падежа среди крыс не наблюдают. В группе мышей пало в течение суток 33,3 % животных. Результаты исследований по острой токсичности препарата РИЗЭФ-Д представлены в таблице 3. When studying the acute toxicity of the drug RIZEF-D at a dose of 5000 mg / kg, mortality among rats was not observed. In the group of mice, 33.3% of the animals fell during the day. The results of studies on the acute toxicity of the drug RIZEF-D are presented in table 3.
При введении исследуемого препарата РИЗЭФ-Д в дозе 5000 мг/кг мышам из шести животных пало двое, что составляет 33,3 %. У животного JSTe 6 к концу исследования наблюдают снижение массы тела на 0,3 г. Средняя итоговая прибавка в весе в опытной группе составила +1,4. Прибавка массы тела в опытной группе мышей превысила аналогичный показатель контрольной группы на +0,3 г. With the introduction of the studied drug RIZEF-D at a dose of 5000 mg / kg, two of the six animals fell to mice, which is 33.3%. In the animal JSTe 6, by the end of the study, a decrease in body weight of 0.3 g was observed. The average total weight gain in the experimental group was +1.4. The increase in body weight in the experimental group of mice exceeded that of the control group by +0.3 g.
При проведении аналогичного исследования на крысах получают следующие данные. В опытной группе отмечена положительная динамика массы тела. Прирост массы тела составил +18,4 г. When conducting a similar study in rats, the following data are obtained. In the experimental group noted a positive dynamics of body weight. The increase in body weight was +18.4 g.
Заявляемый препарат РИЗЭФ-Д- диспергируемые таблетки относят к группе малотоксичных препаратов, т.к. их ЛД50 превышает 5000 мг/кг для обоих видов животных. The inventive drug RIZEF-D-dispersible tablets are classified as low-toxic drugs, because their LD50 exceeds 5000 mg / kg for both animal species.
ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ INDUSTRIAL APPLICABILITY
Исследования основных фармакокинетических параметров рифампицина показывают, что заявляемый препарат быстро поступает в системный кровоток из желудочно-кишечного тракта. Значения скорости всасывания (Стах/А\]С0^) для препаратов РИЗЭФ-
Д 60/30 (T) и РИФАМГШЦИН 60 мг (R) статистически достоверно не различают и они составляют в среднем 0,16 ± 0,01 ч"1, а индивидуальный разброс значений незначительный - C.V. составил 4,56 - 7,22 %. Время достижения максимальной концентрации (Ттах) составило в среднем для Т - 2,17 ± 0,24 и для R - 2,08 ± 0,53 ч. Разность между значениями Ттах для тестируемого и референс - препаратов в среднем составляет 0,09 ч. По времени достижения максимальной концентрации (Ттах) между изучаемыми лекарственными препаратами достоверных различий также не обнаружено. Studies of the main pharmacokinetic parameters of rifampicin show that the claimed drug quickly enters the systemic circulation from the gastrointestinal tract. The values of the absorption rate (C max / A \] C 0 ^) for preparations RIZEF- D 60/30 (T) and RIFAMHSHCIN 60 mg (R) are not statistically significantly distinguished and they average 0.16 ± 0.01 h "1 , and the individual scatter of values is insignificant - CV was 4.56 - 7.22% The time to reach the maximum concentration (T max ) averaged for T - 2.17 ± 0.24 and for R - 2.08 ± 0.53 hours. The difference between the values of T max for the test and reference drugs averages 0 , 09 h. In terms of time to achieve maximum concentration (T max ) between the studied medicinal products, no significant differences were also found.
Средняя максимальная концентрация рифампицина, определяемая в плазме крови кроликов (Стах), практически не отличается и для заявляемого препарата, составила 5,76 ± 0,28 мкг/мл и для препарата-сравнения - 5,76 ± 0,25 мкг/мл. The average maximum concentration of rifampicin, determined in the blood plasma of rabbits (C max ), practically does not differ for the claimed drug, amounted to 5.76 ± 0.28 μg / ml and for the comparison drug - 5.76 ± 0.25 μg / ml .
Затем рифампицин медленно выводится из организма и через 12 часов после введения препаратов еще обнаруживается в плазме крови кроликов - 1,11 ± 0,25 мкг/мл (для Т) и 1,14 ± 0,32 мкг/мл (для R). Then rifampicin is slowly excreted from the body and 12 hours after drug administration it is still found in the blood plasma of rabbits - 1.11 ± 0.25 μg / ml (for T) and 1.14 ± 0.32 μg / ml (for R).
Усредненный сравнительный фармакокинетический профиль рифампицина в плазме крови кроликов после однократного перорального введения препаратов РИЗЭФ-Д 60/30 (Т) и РИФАЖТИ ГН 60 мг (R) приведен на фиг. 1. На оси X указано время (t) в час, на оси ординат - максимальная концентрация препаратов С тах в мкг/мл.
Таблица 1 The average comparative pharmacokinetic profile of rifampicin in the blood plasma of rabbits after a single oral administration of RIZEF-D 60/30 (T) and RIFAHTI GN 60 mg (R) is shown in FIG. 1. The time (t) per hour is indicated on the X axis, the maximum concentration of drugs C max in µg / ml on the ordinate axis. Table 1
Таблица 2 table 2
Таблица 3 Table 3
5000 мг/кг 5000 mg / kg
Мыши 33,3 % Mice 33.3%
Крысы 0 %
Rats 0%
Claims
1. Противотуберкулезный препарат на основе комплекса включения циклодекстрина с рифампицином, содержащий изониазидсодержащий антибактериальный компонент и вспомогательное вещество - подсластитель, отличающийся тем, что в комплексе включения циклодекстрина с рифампицином их мольное соотношение равно 1 :1, а в качестве изониазидсодержащего компонента используют гранулированный изониазид с рН-чувствительным полимером и дополнительно вводят смесь скользящих веществ при следующем соотношении компонентов, мг: 1. An anti-tuberculosis drug based on a cyclodextrin inclusion complex with rifampicin containing an isoniazid-containing antibacterial component and an auxiliary substance is a sweetener, characterized in that their molar ratio in the cyclodextrin inclusion complex with rifampicin is 1: 1, and granular isoniazid with pH is used as an isoniazid-containing component -sensitive polymer and additionally introduce a mixture of moving substances in the following ratio of components, mg:
комплекс включения циклодекстрина cyclodextrin inclusion complex
с рифампицином - 143,0 -357,5 гранулированный изониазид с with rifampicin - 143.0 -357.5 granular isoniazid with
рН -чувствительным полимером 37,0 -186,0 вспомогательные вещества 70,0 - 339,0 смесь скользящих веществ 5,0 - 17,5, и дезинтегратор, гепатопротектор, антиоксидант в качестве дополнительных вспомогательных веществ в следующем массовом соотношении, мас.% от средней массы таблетки: подсластитель 11,0 - 28,22 pH-sensitive polymer 37.0 -186.0 excipients 70.0 - 339.0 a mixture of moving substances 5.0 - 17.5, and a disintegrant, hepatoprotector, antioxidant as additional excipients in the following weight ratio, wt.% on average tablet weight: sweetener 11.0 - 28.22
дезинтегратор 13,33 - 20,0 disintegrator 13.33 - 20.0
гепатопротектор 0,56 - 1,66 hepatoprotector 0.56 - 1.66
антиоксидант 0,43 - 1,25 antioxidant 0.43 - 1.25
2. Препарат по п.1 отливающийся тем, что в качестве рН - чувствительного полимера используют смесь Eudragit L100 и фталата поливинилацетата или шеллак. 2. The preparation according to claim 1, cast in that a mixture of Eudragit L100 and polyvinyl acetate phthalate or shellac is used as a pH-sensitive polymer.
3. Препарат по п.1, отличающийся тем, что в качестве дезинтегратора используют кроскармелозу натрия или кросповидон марки "Полипласдон XL -10". 3. The drug according to claim 1, characterized in that croscarmellose sodium or crospovidone brand "Polyplasdon XL-10" are used as a disintegrator.
4. Препарат по п.1, отличающийся тем, что в качестве подсластителя используют маннитол или аспартам. 4. The drug according to claim 1, characterized in that as a sweetener use mannitol or aspartame.
5. Препарат по п.1, отличающийся тем, что в качестве гепатопротектора используют бифендат. 5. The drug according to claim 1, characterized in that bifendate is used as a hepatoprotector.
6. Препарат по п.1, отличающийся тем, что в качестве антиоксиданта используют аскорбиновую кислоту или витамин Е или янтарную кислоту. 6. The drug according to claim 1, characterized in that as an antioxidant use ascorbic acid or vitamin E or succinic acid.
7. Препарат по п.1, отличающийся тем, что в качестве смеси скользящих веществ используют смесь кальция или магния стеарата и аэросила при весовом соотношении 1 :1 . 7. The drug according to claim 1, characterized in that as a mixture of moving substances using a mixture of calcium or magnesium stearate and aerosil in a weight ratio of 1: 1.
8. Способ получения противотуберкулезного препарата, включающий смешение комплекса включения циклодекстрина с рифампицином с изониазидсодержащим компонентом и вспомогательным веществом - подсластителем, отличающийся тем, что изониазид гранулируют с рН -чувствительным полимером и смешивают с комплексом включения циклодекстрина с рифампицином, который берут в мольном соотношении 1 :1, и дополнительно вводимыми вспомогательными веществами - дезинтегратором, гепатопротектором, антиоксидантом, а также смесью скользящих веществ для опудривания полупродукта с последующим его таблетированием. 8. A method of producing an anti-tuberculosis drug, comprising mixing a cyclodextrin inclusion complex with rifampicin with an isoniazid-containing component and an auxiliary substance, a sweetener, characterized in that the isoniazid is granulated with a pH-sensitive polymer and mixed with a cyclodextrin inclusion complex with rifampicin, which is taken in a molar ratio of 1: 1, and additionally introduced auxiliary substances - a disintegrator, hepatoprotector, antioxidant, as well as a mixture of glidants for powders Bani precursor with subsequent tableting.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что комплекс включения циклодекстрина с рифампицином при мольном соотношении 1 :1, гранулированный изониазид с рН - чувствительным полимером, вспомогательные вещества и смесь скользящих веществ вводят при следующем соотношении, мг: 9. The method according to p. 8, characterized in that the inclusion complex of cyclodextrin with rifampicin in a molar ratio of 1: 1, granular isoniazid with a pH-sensitive polymer, excipients and a mixture of moving substances are introduced in the following ratio, mg:
комплекс включения циклодекстрина cyclodextrin inclusion complex
с рифампицином 143,0 - 357,5 гранулированный изониазид с with rifampicin 143.0 - 357.5 granular isoniazid with
рН - чувствительным полимером 33,0 - 186,0 вспомогательные вещества 70,0 - 339,0 смесь скользящих веществ 5,0 - 17,5 , а вспомогательные вещества вводят в следующем соотношении, мас.% в пересчете на среднюю массу таблетки: подсластитель 11,0 - 28,22 pH - sensitive polymer 33.0 - 186.0 excipients 70.0 - 339.0 a mixture of moving substances 5.0 - 17.5, and excipients are introduced in the following ratio, wt.% in terms of the average weight of the tablet: sweetener 11.0 - 28.22
дезинтегратор 13,33 - 20,0 disintegrator 13.33 - 20.0
гепатопротектор 0,56 - 1,66 hepatoprotector 0.56 - 1.66
антиоксидант 0,43 - 1,25 antioxidant 0.43 - 1.25
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EA201201098A EA201201098A1 (en) | 2010-04-07 | 2011-03-29 | ANTITUBERCULAR PREPARATION BASED ON THE COMPLEX FOR INCLUSION OF CYCLODEXTRIN WITH RIFAMPICIN AND THE METHOD OF ITS OBTAINING |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KZ2010/0417.1 | 2010-04-07 | ||
| KZ20100417 | 2010-04-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2011126352A2 true WO2011126352A2 (en) | 2011-10-13 |
| WO2011126352A3 WO2011126352A3 (en) | 2011-12-01 |
Family
ID=44763441
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/KZ2011/000004 WO2011126352A2 (en) | 2010-04-07 | 2011-03-29 | Anti-tuberculosis preparation based on an inclusion complex of cyclodextrin with rifampicin and a method for the preparation thereof |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA201201098A1 (en) |
| WO (1) | WO2011126352A2 (en) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004041284A1 (en) * | 2002-10-28 | 2004-05-21 | Council Of Scientific And Industrial Research | Inclusion complex of anti-tubercular rifampicin with beta-cyclodextrin or 2-hydroxypropyl beta-cyclodextrin and a process for producing the same |
| RU2240795C2 (en) * | 2000-08-09 | 2004-11-27 | Панацея Биотек Лимитед | Pharmaceutical compositions of antituberculosis medicinal agents and method for their preparing |
-
2011
- 2011-03-29 WO PCT/KZ2011/000004 patent/WO2011126352A2/en active Application Filing
- 2011-03-29 EA EA201201098A patent/EA201201098A1/en unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2240795C2 (en) * | 2000-08-09 | 2004-11-27 | Панацея Биотек Лимитед | Pharmaceutical compositions of antituberculosis medicinal agents and method for their preparing |
| WO2004041284A1 (en) * | 2002-10-28 | 2004-05-21 | Council Of Scientific And Industrial Research | Inclusion complex of anti-tubercular rifampicin with beta-cyclodextrin or 2-hydroxypropyl beta-cyclodextrin and a process for producing the same |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 'Instruktsiya po primeneniju lekarstvennogo sredstva dlya spetsialistov RIZEF 150/150' INSTRUKTSIYA PO PRIMENENIJU LEKARSTVENNOGO SREDSTVA DLYA SPETSIALISTOV RIZEF 150/150, [Online] 05 March 2008, page 1 Retrieved from the Internet: <URL:http.//www.zakon-online.com/Admin/logi n.aspx?doc id=2487034> [retrieved on 2011-08-02] * |
| 'Promyshlennaya tekhnologiya lekarstv' KHARKOV, IZDATELSTVO NFAU, MTK-KNIGA vol. 2, 2002, pages 330 - 336 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA201201098A1 (en) | 2013-03-29 |
| WO2011126352A3 (en) | 2011-12-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NZ503766A (en) | Pharmaceutical preparation comprising clodronate as active ingredient and silicified microcrystalline cellulose as excipient | |
| JP5517938B2 (en) | Stable tranexamic acid and ascorbic acid-containing pharmaceutical composition | |
| CA2874779C (en) | Pharmaceutical composition of entecavir and process of manufacturing | |
| WO2011074660A1 (en) | Elution-stabilized preparation | |
| JP5579066B2 (en) | Pharmaceutical solid preparation with active ingredient having boundary | |
| EP3437645B1 (en) | Film-coated tablet having high chemical stability of active ingredient | |
| EP3020416A1 (en) | Ultrafast-disintegrating tablet and method for manufacturing same | |
| RU2240784C1 (en) | Arbidol-base medicinal agent | |
| WO2011126352A2 (en) | Anti-tuberculosis preparation based on an inclusion complex of cyclodextrin with rifampicin and a method for the preparation thereof | |
| CA2918528A1 (en) | Anti-tuberculosis stable pharmaceutical composition in a form of a dispersible tablet comprising granules of isoniazid and granules of rifapentine and its process of preparation | |
| EP2698150A1 (en) | Oral solid preparation of compound antituberculosis drug and preparation method thereof | |
| EP2934494B1 (en) | Pharmaceutical formulation of n- [5- [2-(3,5-dimethoxyphenyl) ethyl]-2h-pyrazol-3-yl]-4-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]benzamide | |
| KR20210118164A (en) | Film Coating Compositions and Solid Formulations | |
| EP2520300A1 (en) | Pharmaceutical composition for oral administration | |
| EP3024443A1 (en) | Anti-tuberculosis stable pharmaceutical composition in a form of a coated tablet comprising granules of isoniazid and granules of rifapentine and its process of preparation | |
| JP2016060731A (en) | Oral composition | |
| JP2020111532A (en) | Solid preparation comprising vitamin b1 | |
| KR101777564B1 (en) | Tablet composition comprising tenofovir disoproxil free base and preparation method thereof | |
| Palparthi et al. | Formulation and evaluation of cefpodoxime proxetil sustained release matrix tablets | |
| EP3900708A1 (en) | Extended-release medical composition containing zaltoprofen | |
| WO2019221215A1 (en) | Lubiprostone-containing particulate medicinal composition | |
| KR20150044670A (en) | Controlled-release pharmaceutical composition of propionic acid derivatives | |
| RU2446803C1 (en) | Drug preparation in form of capsules exhibiting antiviral and interferonogenic action | |
| Shinde et al. | Formulation and Evaluation of Fast Dissolving Tablet of Drug Used In the Treatment of Motion Sickness | |
| CA2671778A1 (en) | Immediate release dosage form of bosentan and process of manufacturing such |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 11766203 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A2 |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 201201098 Country of ref document: EA |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 11766203 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A2 |