WO2011118683A1 - Patch for medical use - Google Patents
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- A61P31/10—Antimycotics
Definitions
- the present invention relates to a medical patch having uses such as skin protection and administration of a drug through a skin surface into a living body.
- Copolymerized acrylic resin or the like is used for the adhesive layer, but it contains a large amount of chemicals and solubilizing agents and does not lose its shape or substantially remain glue (hereinafter, “substantially no glue remains”
- the adhesive layer is preferably crosslinked (see, for example, Patent Documents 3 and 4).
- the gist of the present invention is that A drug having a secondary or tertiary amine structure in the molecule; Liquid auxiliaries for drugs, A copolymer acrylic resin having a functional group capable of forming a cross-link by reacting with a cross-linking agent having an isocyanate group comprising a monomer of (meth) acrylic acid ester as a main component is blocked with the blocked isocyanate group.
- the present invention is a medical patch comprising a resin composition crosslinked with a crosslinking agent.
- the copolymerized acrylic resin may contain an aliphatic alcohol (C4-10) acrylate and dimethylaminoalkyl (meth) acrylate or dimethylaminoalkyl (meth) acrylamide as monomer components.
- C4-10 aliphatic alcohol
- (meth) acrylate and (meth) acrylamide mean either acrylate or methacrylate, and the same applies to (meth) acrylamide.
- the copolymerized acrylic resin used in the present invention after becoming a polymer, is an alkyl (meta) that does not have a functional group capable of forming a crosslink by reacting with a normal crosslinker under normal reaction conditions, for example, at 120 ° C. or lower.
- this copolymer acrylic resin contains a monomer having a tertiary amine structure in the molecule as a monomer component.
- the drug is a compound having a secondary or tertiary amine structure
- the drug in the adhesive layer is smoothly released from the patch.
- the tertiary amine group is present in the copolymerized acrylic resin, which is a constituent element of the adhesive layer, so that the tertiary amine group and the drug are ionically repelled, and the drug is released from the adhesive layer. This is thought to be easy.
- Absorption accelerators include diethyl sebacate, crotamiton, ⁇ -hydroxy acid lactic acid, salicylic acid, glycolic acid, etc., or ethyl pyruvate, ethyl glycolate, triethyl citrate, ethyl resorcinate, ethyl retinoate, ethyl salicylate, malonic acid
- Examples include ethyl, ethyl acetate, and the like.
- the surfactant include polysorbate, lauric acid diethanolamide, lauroyl sarcosine, polyoxyethylene alkyl ether, and polyoxyethylene alkylamine.
- Part 1 Combining the monomers shown in Table 1 in the ratio (parts by weight) shown in Table 1, adding an equal amount of ethyl acetate as the solvent to the monomers, adding 0.3 parts by weight of azobisisobutyronitrile as the polymerization initiator, and adding the solution in the kettle
- a copolymerized acrylic resin obtained by performing polymerization while controlling the temperature in the range of 60 to 65 ° C. was mixed with a crosslinking agent in the ratio (part by weight) in Table 1 and terbinafine hydrochloride in the ratio (part by weight) in Table 1.
- the mixture was stirred and applied to a polyester film as a release sheet and heated at 90 ° C. for 5 minutes to obtain an adhesive sheet in which the release sheet was adhered to an adhesive layer having a thickness of 50 ⁇ m.
- test piece was evaluated for adhesiveness, human adhesiveness, adhesive residue, and release into solution.
- the human adhesiveness was evaluated by the peel strength when a strip having a width of 20 mm and a length of 10 cm was attached to the skin after removing the release sheet, and peeling at 180 ° peel at a speed of 300 mm / min.
- peel strength was less than 0.5N
- x, 0.5 to 0.8N were marked as ⁇
- the peel strength was greater than 0.8N, it was marked as ⁇ .
- the peel strength was higher than the preferred range, and therefore, x was assigned.
- the peel strength is 3N or more, the skin stratum corneum peels and the skin surface layer is severely damaged.
- the present invention can be widely applied to medical patches.
Abstract
Provided is a patch for medical use comprising a flexible pressure-sensitive adhesive layer which contains a large amount of a drug or a dissolution aid, yet is free from deformation and can be easily removed with little glue remainder.
The patch for medical use comprises a drug having a secondary or tertiary amine structure in the molecule, a liquid auxiliary for the drug, and a resin composition wherein a copolymerized acrylic resin, which comprises a (meth)acrylate monomer as a main monomer component and has a functional group capable of reacting with an isocyanate group-containing cross-linking agent to thereby form a cross-linked structure, is cross-linked by the aforesaid isocyanate group-containing cross-linking agent that has been blocked.
Description
本発明は、皮膚の保護や、皮膚面を通しての薬物の生体内への投与などの用途を有する医用貼付剤に関する。
The present invention relates to a medical patch having uses such as skin protection and administration of a drug through a skin surface into a living body.
近年、皮膚を保護するなどの用途を有する貼付剤、及び薬物を、皮膚面を通して生体内へ投与するなどの用途を有するパップ剤やテープ状製剤などの貼付製剤が種々開発されており、薬剤（薬理活性成分）を粘着層に含有させた貼付剤が開示されている（例えば、特許文献１、２参照）。
In recent years, various patch preparations such as patches and tape-shaped preparations have been developed that have uses such as protecting the skin, and administration of drugs into the living body through the skin surface. A patch containing a pharmacologically active ingredient) in an adhesive layer is disclosed (for example, see Patent Documents 1 and 2).
粘着層には共重合アクリル系樹脂などが用いられるが、薬剤や溶解補助剤を多量に含有させてかつ型崩れや実質的に糊残りしない(以下では「実質的に糊残りしない」は「糊残りしない」と表現する)粘着層を得るためには、粘着層が架橋（例えば、特許文献３、４参照）されていることが好ましい。
Copolymerized acrylic resin or the like is used for the adhesive layer, but it contains a large amount of chemicals and solubilizing agents and does not lose its shape or substantially remain glue (hereinafter, "substantially no glue remains" In order to obtain an adhesive layer (expressed as “not remaining”), the adhesive layer is preferably crosslinked (see, for example, Patent Documents 3 and 4).
しかし、共重合アクリル系樹脂を架橋させるときの架橋反応の制御が難しく、貼付剤の製造工程において硬化が進みすぎるという問題がある。とくに、共重合アクリル系樹脂がアミン構造を有する場合や、薬剤や添加剤にアミン構造を有する化合物が用いられている場合にはこの傾向が顕著である。
However, it is difficult to control the crosslinking reaction when the copolymerized acrylic resin is crosslinked, and there is a problem that the curing progresses too much in the manufacturing process of the patch. This tendency is particularly noticeable when the copolymerized acrylic resin has an amine structure or when a compound having an amine structure is used as a drug or additive.
本発明の目的は、薬剤や溶解補助剤を多量に含有させてかつ型崩れや糊残りしない柔軟な粘着層を形成する医用貼付剤を提供することである。
An object of the present invention is to provide a medical patch that contains a large amount of a drug and a solubilizing agent and forms a flexible adhesive layer that does not lose its shape or remain adhesive.
本発明の要旨とするところは、
分子中に２級または３級アミン構造を有する薬剤と、
薬剤用液状助剤と、
（メタ）アクリル酸エステルのモノマーを単量体主成分とし、イソシアネート基を有する架橋剤と反応して架橋を形成し得る官能基を有する共重合アクリル系樹脂が、ブロック化された前記イソシアネート基を有する架橋剤により架橋されてなる樹脂組成物と
を含んでなる医用貼付剤であることにある。 The gist of the present invention is that
A drug having a secondary or tertiary amine structure in the molecule;
Liquid auxiliaries for drugs,
A copolymer acrylic resin having a functional group capable of forming a cross-link by reacting with a cross-linking agent having an isocyanate group comprising a monomer of (meth) acrylic acid ester as a main component is blocked with the blocked isocyanate group. The present invention is a medical patch comprising a resin composition crosslinked with a crosslinking agent.
分子中に２級または３級アミン構造を有する薬剤と、
薬剤用液状助剤と、
（メタ）アクリル酸エステルのモノマーを単量体主成分とし、イソシアネート基を有する架橋剤と反応して架橋を形成し得る官能基を有する共重合アクリル系樹脂が、ブロック化された前記イソシアネート基を有する架橋剤により架橋されてなる樹脂組成物と
を含んでなる医用貼付剤であることにある。 The gist of the present invention is that
A drug having a secondary or tertiary amine structure in the molecule;
Liquid auxiliaries for drugs,
A copolymer acrylic resin having a functional group capable of forming a cross-link by reacting with a cross-linking agent having an isocyanate group comprising a monomer of (meth) acrylic acid ester as a main component is blocked with the blocked isocyanate group. The present invention is a medical patch comprising a resin composition crosslinked with a crosslinking agent.
前記共重合アクリル系樹脂は、分子中に３級アミン構造を有するモノマーを単量体成分として含み得る。
The copolymerized acrylic resin may contain a monomer having a tertiary amine structure in the molecule as a monomer component.
前記薬剤は、塩酸テルビナフィン、塩酸アモロルフィン、塩酸ブテナフィン、ラノコナゾール、リバスティグミン、ドネペジルから選択され得る。以下の表現の中で、塩の形で表現していないものにあっても、薬剤に関してはその塩をも含むものとして解釈する。
The agent may be selected from terbinafine hydrochloride, amorolfine hydrochloride, butenafine hydrochloride, lanoconazole, rivastigmine, donepezil. In the following expressions, even if the expression is not expressed in the form of a salt, the drug is interpreted as including the salt.
前記共重合アクリル系樹脂は、脂肪族アルコール（Ｃ４－１０）のアクリル酸エステルと、ジメチルアミノアルキル（メタ）アクリレート又はジメチルアミノアルキル（メタ）アクリルアミドを単量体成分として含み得る。(メタ)アクリレートや、(メタ)アクリルアミドの表現はアクリレートかメタアクリレートのいずれかを意味するものであって、(メタ)アクリルアミドも同様である。
The copolymerized acrylic resin may contain an aliphatic alcohol (C4-10) acrylate and dimethylaminoalkyl (meth) acrylate or dimethylaminoalkyl (meth) acrylamide as monomer components. The expressions (meth) acrylate and (meth) acrylamide mean either acrylate or methacrylate, and the same applies to (meth) acrylamide.
前記共重合アクリル系樹脂は、脂肪族アルコール（Ｃ４－１０）のアクリル酸エステルを４０～８０重量部、ジメチルアミノアルキル（メタ）アクリレート又はジメチルアミノアルキル（メタ）アクリルアミドを１～２０重量部、ヒドロキシアルキルアクリレート又はヒドロキシアルキルアクリルアミドを０．５～２０重量部、を共重合してなり得る。
The copolymerized acrylic resin comprises 40 to 80 parts by weight of an acrylate ester of aliphatic alcohol (C4-10), 1 to 20 parts by weight of dimethylaminoalkyl (meth) acrylate or dimethylaminoalkyl (meth) acrylamide, and hydroxy It may be obtained by copolymerizing 0.5 to 20 parts by weight of alkyl acrylate or hydroxyalkyl acrylamide.
前記共重合アクリル系樹脂は、さらに、メトキシアルキルアクリレート又はエトキシアルキルアクリレートを単量体成分として１０～４０重量部含み得る。
The copolymerized acrylic resin may further contain 10 to 40 parts by weight of methoxyalkyl acrylate or ethoxyalkyl acrylate as a monomer component.
また、本発明の要旨とするところは、前記医用貼付剤からなる粘着層と、該粘着層を支持する支持体を含んでなる貼付製剤であることにある。
Further, the gist of the present invention is that it is a patch preparation comprising an adhesive layer composed of the medical patch and a support for supporting the adhesive layer.
さらに、本発明の要旨とするところは、
（メタ）アクリル酸エステルのモノマーを単量体主成分とし、イソシアネート基を有する架橋剤と反応して架橋を形成し得る官能基を有する共重合アクリル系樹脂と、分子中に２級または３級アミン構造を有する薬剤と、薬剤用液状助剤と、ブロック剤でブロック化された前記イソシアネート基を有する架橋剤を含む混合液を剥離シートに塗布して塗布膜を得る工程、
前記剥離シートに塗布された前記塗布膜を前記ブロック剤が脱離する温度で加熱する工程、
加熱された前記塗布膜を支持体に積層する工程
を含んでなる貼付製剤の製造方法であることにある。 Further, the gist of the present invention is that
A copolymer acrylic resin having a functional group capable of forming a crosslink by reacting with a crosslinking agent having an isocyanate group, the main component of which is a (meth) acrylic acid ester monomer, and secondary or tertiary in the molecule A step of applying a mixed solution containing a drug having an amine structure, a liquid auxiliary agent for drugs, and a crosslinking agent having the isocyanate group blocked with a blocking agent to a release sheet to obtain a coating film;
Heating the coating film applied to the release sheet at a temperature at which the blocking agent is desorbed;
It is a method for producing a patch preparation comprising a step of laminating the heated coating film on a support.
（メタ）アクリル酸エステルのモノマーを単量体主成分とし、イソシアネート基を有する架橋剤と反応して架橋を形成し得る官能基を有する共重合アクリル系樹脂と、分子中に２級または３級アミン構造を有する薬剤と、薬剤用液状助剤と、ブロック剤でブロック化された前記イソシアネート基を有する架橋剤を含む混合液を剥離シートに塗布して塗布膜を得る工程、
前記剥離シートに塗布された前記塗布膜を前記ブロック剤が脱離する温度で加熱する工程、
加熱された前記塗布膜を支持体に積層する工程
を含んでなる貼付製剤の製造方法であることにある。 Further, the gist of the present invention is that
A copolymer acrylic resin having a functional group capable of forming a crosslink by reacting with a crosslinking agent having an isocyanate group, the main component of which is a (meth) acrylic acid ester monomer, and secondary or tertiary in the molecule A step of applying a mixed solution containing a drug having an amine structure, a liquid auxiliary agent for drugs, and a crosslinking agent having the isocyanate group blocked with a blocking agent to a release sheet to obtain a coating film;
Heating the coating film applied to the release sheet at a temperature at which the blocking agent is desorbed;
It is a method for producing a patch preparation comprising a step of laminating the heated coating film on a support.
本発明によると、薬剤や溶解補助剤のような薬剤用液状助剤を多量に含有させてかつ、皮膚に糊残りを生じず、保存時に糊はみ出しなどがなく、型崩れしない柔軟な粘着層を形成する医用貼付剤及び、この粘着層を有する貼付製剤が提供される。
According to the present invention, a flexible adhesive layer that contains a large amount of a liquid auxiliary agent for drugs such as a drug and a solubilizing agent, does not cause adhesive residue on the skin, does not protrude from the paste during storage, and does not lose its shape. A medical patch to be formed and a patch preparation having this adhesive layer are provided.
本発明の医用貼付剤は、
分子中に２級または３級アミン構造を有する、生理活性を持つ薬剤と、
薬剤用液状助剤と、
（メタ）アクリル酸エステルのモノマーを単量体主成分とし、イソシアネート基を有する架橋剤と反応して架橋を形成し得る官能基を有する共重合アクリル系樹脂が、ブロック化された前記イソシアネート基を有する架橋剤により架橋されてなる樹脂組成物と
を含んでなる。 The medical patch of the present invention is
A bioactive agent having a secondary or tertiary amine structure in the molecule;
Liquid auxiliaries for drugs,
A copolymer acrylic resin having a functional group capable of forming a cross-link by reacting with a cross-linking agent having an isocyanate group comprising a monomer of (meth) acrylic acid ester as a main component is blocked with the blocked isocyanate group. And a resin composition that is crosslinked with a crosslinking agent.
分子中に２級または３級アミン構造を有する、生理活性を持つ薬剤と、
薬剤用液状助剤と、
（メタ）アクリル酸エステルのモノマーを単量体主成分とし、イソシアネート基を有する架橋剤と反応して架橋を形成し得る官能基を有する共重合アクリル系樹脂が、ブロック化された前記イソシアネート基を有する架橋剤により架橋されてなる樹脂組成物と
を含んでなる。 The medical patch of the present invention is
A bioactive agent having a secondary or tertiary amine structure in the molecule;
Liquid auxiliaries for drugs,
A copolymer acrylic resin having a functional group capable of forming a cross-link by reacting with a cross-linking agent having an isocyanate group comprising a monomer of (meth) acrylic acid ester as a main component is blocked with the blocked isocyanate group. And a resin composition that is crosslinked with a crosslinking agent.
本発明の医用貼付剤を粘着層として支持体に支持させたものが貼付製剤として皮膚に添付して用いられる。この支持体としてはポリオレフィン、ポリエステル、ポリウレタンなどからなるフィルム、発泡フィルム、不織布、編布、織布、フィルムと布のラミネート品、などが挙げられる。
The medical patch of the present invention supported on a support as an adhesive layer is used as a patch preparation attached to the skin. Examples of the support include films made of polyolefin, polyester, polyurethane and the like, foam films, nonwoven fabrics, knitted fabrics, woven fabrics, and laminates of films and fabrics.
本明細書において、３級アミン構造とは、窒素原子に３つの炭素原子が直接結合されてなる構造を有する化学構造一般を意味し、２級アミン構造とは、窒素原子に２つの炭素原子が直接結合されてなる構造を有する化学構造一般を意味する。
In this specification, the tertiary amine structure means a general chemical structure having a structure in which three carbon atoms are directly bonded to a nitrogen atom, and the secondary amine structure means two carbon atoms in a nitrogen atom. It means a general chemical structure having a structure formed by direct bonding.
粘着層は、この共重合アクリル系樹脂と、分子中に２級または３級アミン構造を有する薬剤と、薬剤用液状助剤とを必要ならば溶剤に溶解して混合し、ブロック化されたイソシアネート基を有する架橋剤を加えて架橋して得ることができる。
The adhesive layer is a blocked isocyanate prepared by mixing the copolymerized acrylic resin, a drug having a secondary or tertiary amine structure in the molecule, and a liquid auxiliary agent for the drug, if necessary, in a solvent. It can be obtained by adding a crosslinking agent having a group and crosslinking.
イソシアネート基を有する架橋剤と反応して架橋を形成し得る官能基としては、活性水素を持つものが好ましく、ヒドロキシル基、アミノ基等が挙げられる。
As the functional group capable of reacting with a crosslinking agent having an isocyanate group to form a crosslinking, those having active hydrogen are preferable, and examples thereof include a hydroxyl group and an amino group.
本発明の医用貼付剤を用いた貼付製剤は、
（メタ）アクリル酸エステルのモノマーを単量体主成分とし、イソシアネート基を有する架橋剤と反応して架橋を形成し得る官能基を有する共重合アクリル系樹脂と、分子中に２級または３級アミン構造を有する薬剤と、薬剤用液状助剤と、ブロック剤でブロック化された前記イソシアネート基を有する架橋剤を含む混合液を剥離性のシート基材（剥離シート）に塗布して塗布膜を得る工程、
前記剥離シートに塗布された前記塗布膜を前記ブロック剤が脱離する温度で加熱する工程、
加熱された前記塗布膜に支持体を積層する工程
を含んでなる貼付製剤の製造方法により製造することができる。 The patch preparation using the medical patch of the present invention is:
A copolymer acrylic resin having a functional group capable of forming a crosslink by reacting with a crosslinking agent having an isocyanate group, the main component of which is a (meth) acrylic acid ester monomer, and secondary or tertiary in the molecule A mixed liquid containing a drug having an amine structure, a liquid auxiliary agent for drugs, and a crosslinking agent having the isocyanate group blocked with a blocking agent is applied to a releasable sheet substrate (release sheet) to form a coating film. Obtaining step,
Heating the coating film applied to the release sheet at a temperature at which the blocking agent is desorbed;
It can be produced by a method for producing a patch preparation comprising a step of laminating a support on the heated coating film.
（メタ）アクリル酸エステルのモノマーを単量体主成分とし、イソシアネート基を有する架橋剤と反応して架橋を形成し得る官能基を有する共重合アクリル系樹脂と、分子中に２級または３級アミン構造を有する薬剤と、薬剤用液状助剤と、ブロック剤でブロック化された前記イソシアネート基を有する架橋剤を含む混合液を剥離性のシート基材（剥離シート）に塗布して塗布膜を得る工程、
前記剥離シートに塗布された前記塗布膜を前記ブロック剤が脱離する温度で加熱する工程、
加熱された前記塗布膜に支持体を積層する工程
を含んでなる貼付製剤の製造方法により製造することができる。 The patch preparation using the medical patch of the present invention is:
A copolymer acrylic resin having a functional group capable of forming a crosslink by reacting with a crosslinking agent having an isocyanate group, the main component of which is a (meth) acrylic acid ester monomer, and secondary or tertiary in the molecule A mixed liquid containing a drug having an amine structure, a liquid auxiliary agent for drugs, and a crosslinking agent having the isocyanate group blocked with a blocking agent is applied to a releasable sheet substrate (release sheet) to form a coating film. Obtaining step,
Heating the coating film applied to the release sheet at a temperature at which the blocking agent is desorbed;
It can be produced by a method for producing a patch preparation comprising a step of laminating a support on the heated coating film.
剥離シートに積層された塗布膜は、この加熱する工程で加熱されることにより共重合アクリル系樹脂が架橋剤と反応して架橋する。
When the coating film laminated on the release sheet is heated in this heating step, the copolymerized acrylic resin reacts with the crosslinking agent to crosslink.
加熱された前記塗布膜に支持体を積層する工程は、例えば、塗布膜の剥離シートに面するがわと反対がわの面に支持体を積層することにより行われる。
The step of laminating the support on the heated coating film is performed, for example, by laminating the support on the side opposite to the side facing the release sheet of the coating film.
支持体に積層された塗布膜は架橋を完結させるため、必要に応じて再加熱されてもよい。
The coating film laminated on the support may be reheated as necessary in order to complete the crosslinking.
混合液を塗布する剥離シートとしてはポリエステル、フッ素系樹脂、ポリ塩化ビニリデン、ポリプロピレン、などからなる樹脂フィルムや紙などが挙げられ、粘着層と対向させる面に離型処理が施されていることが好ましい。
Examples of the release sheet on which the mixed solution is applied include resin films and paper made of polyester, fluororesin, polyvinylidene chloride, polypropylene, etc., and a release treatment is performed on the surface facing the adhesive layer. preferable.
塗布膜が支持体に積層されてなる積層物は、剥離シートも積層された状態で、必要に応じて所定のサイズの小片に裁断されて貼付製剤として用いられる。
The laminate formed by laminating the coating film on the support is cut into small pieces of a predetermined size as necessary, and used as a patch preparation with the release sheet also laminated.
貼付製剤は、粘着層の表面に剥離紙あるいは剥離フィルムからなるカバー用の剥離性シートを貼着して市場に供されることが一般的である。このカバー用の剥離性シートとしては、前記剥離シートがそのまま用いられてもよいが、製品化の過程でこの剥離シートが、このカバー用の剥離性シートに貼り替えられてもよい。貼付製剤の使用に際してカバー用の剥離性シートが剥がされる。
The patch preparation is generally provided on the market with a cover peelable sheet made of a release paper or release film attached to the surface of the adhesive layer. As the peelable sheet for the cover, the release sheet may be used as it is, but the peelable sheet may be replaced with the peelable sheet for the cover in the process of commercialization. The cover peelable sheet is peeled off when the patch preparation is used.
あるいは、本発明の医用貼付剤を用いた貼付製剤は、（メタ）アクリル酸エステルのモノマーを単量体主成分とし、イソシアネート基を有する架橋剤と反応して架橋を形成し得る官能基を有する共重合アクリル系樹脂と、分子中に２級または３級アミン構造を有する薬剤と、薬剤用液状助剤と、ブロック剤でブロック化されたイソシアネート基を有する架橋剤を含む混合液を前記支持体に塗布したのち、この塗布された塗布膜を、ブロック剤が脱離する温度で加熱して共重合アクリル系樹脂を架橋させることにより製造することができる。次いで、粘着層の表面に剥離紙あるいは剥離フィルムからなるカバー用の剥離性シートを貼着して市場に供されることが一般的である。
Alternatively, the patch preparation using the medical patch of the present invention has a (meth) acrylic acid ester monomer as a main monomer component and has a functional group capable of forming a crosslink by reacting with an isocyanate group-containing crosslinker. A mixed liquid containing a copolymerized acrylic resin, a drug having a secondary or tertiary amine structure in the molecule, a liquid auxiliary agent for the drug, and a crosslinking agent having an isocyanate group blocked with a blocking agent. After coating, the coated coating film can be produced by heating at a temperature at which the blocking agent is released to crosslink the copolymer acrylic resin. Next, it is common that a peelable sheet for a cover made of a release paper or a release film is attached to the surface of the adhesive layer and then provided to the market.
本発明に用いる共重合アクリル系樹脂は、重合体となったのち、通常の反応条件下例えば１２０℃以下で通常の架橋剤と反応して架橋を形成し得る官能基を有しない、アルキル（メタ）アクリレートのような（メタ）アクリル酸エステルのモノマーと、重合体となった後イソシアネート基を有する架橋剤と反応して架橋を形成し得る官能基を有するビニルモノマー、例えば水酸基を有するビニルモノマーや、アミノ基を持つモノマーを共重合させて得られるものであることが、薬剤や溶解補助剤を多量に含有させてかつ粘着性を出すため、および、型崩れや糊残りしない柔軟な粘着層を形成する医用貼付剤を得るうえで好ましい。
The copolymerized acrylic resin used in the present invention, after becoming a polymer, is an alkyl (meta) that does not have a functional group capable of forming a crosslink by reacting with a normal crosslinker under normal reaction conditions, for example, at 120 ° C. or lower. ) A monomer of (meth) acrylic ester such as acrylate and a vinyl monomer having a functional group capable of reacting with a crosslinking agent having an isocyanate group after forming a polymer, such as a vinyl monomer having a hydroxyl group It is obtained by copolymerizing a monomer having an amino group to contain a large amount of a drug and a solubilizing agent and to exhibit adhesiveness, and to form a flexible adhesive layer that does not lose its shape or remain adhesive. It is preferable for obtaining a medical patch to be formed.
この共重合アクリル系樹脂はこの液状物の存在により形状が崩れやすく、糊はみ出しや皮膚への糊残りが起こるが、架橋により形状が安定し型崩れや、糊残りもない柔軟な粘着層が得られる。しかし、この共重合アクリル系樹脂はエポキシ基を有する化合物や通常のイソシアネート系架橋剤のような従来公知の架橋剤を用いて架橋させると、架橋反応の進行が速く、樹脂液に架橋剤を添加し混合している間に反応が始まり樹脂が硬化してしまうため、均一溶液を塗工することができなかった。とくに、本発明におけるように、架橋反応系に分子中に２級または３級アミン構造を有する薬剤が存在する場合には架橋反応の進行が極めて速く、樹脂液に架橋剤を添加し混合している間に反応が始まり樹脂が硬化してしまう傾向が顕著である。
This copolymerized acrylic resin tends to lose its shape due to the presence of this liquid substance, and glue sticking out and adhesive residue on the skin occur, but cross-linking stabilizes the shape and yields a flexible adhesive layer with no loss of shape or adhesive residue. It is done. However, when this copolymerized acrylic resin is cross-linked using a conventionally known cross-linking agent such as a compound having an epoxy group or a normal isocyanate cross-linking agent, the cross-linking reaction proceeds rapidly, and the cross-linking agent is added to the resin liquid. During the mixing, the reaction started and the resin was cured, so that a uniform solution could not be applied. In particular, as in the present invention, when a chemical having a secondary or tertiary amine structure is present in the molecule in the crosslinking reaction system, the crosslinking reaction proceeds very rapidly. The tendency of the reaction to start and the resin to harden during the period is remarkable.
従来の一般的な粘着剤の場合アクリル酸エステルとアクリル酸の共重合体が主なもので、場合に拠っては他のコモノマーとして、酢酸ビニルなどを共重合する場合もあるが、これらの粘着剤の場合はアミン系特に３級、４級アミン構造を持つ薬剤はアクリル酸などのカルボン酸基と塩を形成し、安定化するため貼付剤からの放出が進まない。結果として、皮膚に貼付したとき、皮膚側への放出が悪く、時には有効な薬剤量が皮膚へ移行しない場合や薬剤の使用効率が大幅に悪くなるなど問題があった。
In the case of conventional general pressure-sensitive adhesives, copolymers of acrylic acid ester and acrylic acid are the main ones. Depending on the case, vinyl acetate may be copolymerized as another comonomer. In the case of an agent, amine-based drugs, particularly those having tertiary and quaternary amine structures, form salts with carboxylic acid groups such as acrylic acid and stabilize, and thus release from the patch does not proceed. As a result, when applied to the skin, there are problems such as poor release to the skin side, sometimes the amount of effective drug does not transfer to the skin, and the use efficiency of the drug is greatly deteriorated.
本発明においては、架橋反応系に分子中に２級または３級アミン構造を有する薬剤やアクリル共重合体が存在するにもかかわらず、ブロック化されたイソシアネートを架橋剤として用いることによりこの硬化反応の暴走を抑えることができた。すなわち、ブロック化されたイソシアネートを添加した樹脂液を剥離シートあるいは支持体に塗布し、加熱乾燥することにより所定の、例えば９０℃の温度に達することによりブロック剤の解放が始まって架橋反応が徐々に開始されて薬剤や溶解補助剤を多量に含有させてかつ型崩れや糊のこりしない柔軟な粘着層を形成する医用貼付剤が得られる。解裂温度はブロック剤によって決まってくるのでそれぞれに適した温度で乾燥・架橋反応を形成する必要がある。解裂し、架橋反応は必ずしも速やかに進まないので、乾燥の数分間のみでは架橋反応が終結せず、乾燥後に加熱処理を行うことが重要である。
In the present invention, this curing reaction is achieved by using blocked isocyanate as a cross-linking agent, despite the presence of a chemical or acrylic copolymer having a secondary or tertiary amine structure in the cross-linking reaction system. Was able to suppress the runaway. That is, the resin solution to which the blocked isocyanate is added is applied to a release sheet or a support, and is heated and dried to reach a predetermined temperature, for example, 90 ° C., thereby releasing the blocking agent and gradually causing the crosslinking reaction. In this way, a medical patch containing a large amount of a drug and a solubilizing agent and forming a flexible adhesive layer that does not lose its shape or remain glued can be obtained. Since the cleavage temperature is determined by the blocking agent, it is necessary to form a drying / crosslinking reaction at a temperature suitable for each. Since the cleavage reaction and the crosslinking reaction do not always proceed promptly, the crosslinking reaction is not completed in only a few minutes of drying, and it is important to perform a heat treatment after drying.
また、本発明に用いる共重合アクリル系樹脂は、成分モノマーの一部がジメチルアミノエチル(メタ)アクリレートやジメチルアミノプロピル(メタ)アクリレートあるいはジメチルアミノプロピルアクリルアミドのような３級アミン構造を有するモノマーを用いた共重合物の場合やそして、あるいは薬剤に３級アミン化合物を添加する場合は、上記の硬化反応が一般の架橋剤を用いると暴走がとくに起こりやすいが、ブロック剤でブロック化されたイソシアネートを架橋剤として使用すると、この暴走を効果的に抑えることができる。
In addition, the copolymerized acrylic resin used in the present invention includes a monomer having a tertiary amine structure such as dimethylaminoethyl (meth) acrylate, dimethylaminopropyl (meth) acrylate, or dimethylaminopropylacrylamide. In the case of the copolymer used and / or when a tertiary amine compound is added to the drug, the above curing reaction is particularly likely to occur when a general crosslinking agent is used, but the isocyanate blocked with a blocking agent is used. When is used as a crosslinking agent, this runaway can be effectively suppressed.
さらに、本発明においては、この共重合アクリル系樹脂が、分子中に３級アミン構造を有するモノマーを単量体成分として含むことが好ましい。この理由は、薬剤が２級または３級アミン構造を有する化合物である場合に、粘着層中の薬剤が貼付剤から円滑に放出が行われることである。これは、粘着層の構成要素である共重合アクリル系樹脂中に３級アミン基が存在することにより、その３級アミン基と薬剤とがイオン的に反発し、粘着層からの薬剤の離脱を容易にするためであると考えられる。
Furthermore, in the present invention, it is preferable that this copolymer acrylic resin contains a monomer having a tertiary amine structure in the molecule as a monomer component. The reason for this is that when the drug is a compound having a secondary or tertiary amine structure, the drug in the adhesive layer is smoothly released from the patch. This is because the tertiary amine group is present in the copolymerized acrylic resin, which is a constituent element of the adhesive layer, so that the tertiary amine group and the drug are ionically repelled, and the drug is released from the adhesive layer. This is thought to be easy.
この３級アミン構造を有するモノマーとしては、ジアルキルアミノ基を有する(メタ)アクリレートや、ジアルキルアミノ基を有する(メタ)アクリルアミドが挙げられる。ジアルキルアミノ基を有するアクリレートとしては、ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレートが挙げられる。ジアルキルアミノ基を有するアクリルアミドとしては、ジアルキルアミノアルキル(メタ)アクリルアミドが挙げられる。
Examples of the monomer having a tertiary amine structure include (meth) acrylate having a dialkylamino group and (meth) acrylamide having a dialkylamino group. Examples of the acrylate having a dialkylamino group include dialkylaminoalkyl (meth) acrylate. Examples of acrylamide having a dialkylamino group include dialkylaminoalkyl (meth) acrylamide.
ジアルキルアミノ基を有するアクリレートとしては、例えば、ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート、ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリレート、ジエチルアミノエチル（メタ）アクリレート、エチルメチルアミノエチル（メタ）アクリレート等が挙げられる。
Examples of the acrylate having a dialkylamino group include dimethylaminoethyl (meth) acrylate, dimethylaminopropyl (meth) acrylate, diethylaminoethyl (meth) acrylate, and ethylmethylaminoethyl (meth) acrylate.
ジアルキルアミノ基を有するアクリルアミドとしては、例えば、 ジメチルアミノエチル（メタ）アクリルアミド、 ジエチルアミノエチル（メタ）アクリルアミド、 ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミド、 ジエチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミドが挙げられる。
Examples of the acrylamide having a dialkylamino group include dimethylaminoethyl (meth) acrylamide, diethylaminoethyl (meth) acrylamide, dimethylaminopropyl (meth) acrylamide, and diethylaminopropyl (meth) acrylamide.
また、本発明において用いられる３級アミン構造を有する薬剤としては、白癬菌治療薬である塩酸テルビナフィン、塩酸アモロルフィン、塩酸ブテナフィン、ラノコナゾールや、アルツハイマー治療薬であるリバスティグミン、ドネペジルなどが例示される。
Examples of the drug having a tertiary amine structure used in the present invention include terbinafine hydrochloride, amorolfine hydrochloride, butenafine hydrochloride, butenafine hydrochloride, lanconazole, which are therapeutic agents for ringworm, and rivastigmine, donepezil, which are therapeutic agents for Alzheimer. .
一方、薬剤が２級または３級アミン構造を有する化合物である場合に、共重合アクリル系樹脂の前駆体モノマーにアクリル酸のようなモノマーを含む場合は、薬剤が共重合アクリル系樹脂の分子骨格のカルボン酸基に取り込まれて、粘着層からの薬剤の放出が阻害される。
On the other hand, when the drug is a compound having a secondary or tertiary amine structure and the precursor monomer of the copolymerized acrylic resin contains a monomer such as acrylic acid, the drug is a molecular skeleton of the copolymerized acrylic resin. Incorporated into the carboxylic acid group, the release of the drug from the adhesive layer is inhibited.
従って、３級アミン構造を有するモノマーを含んだ粘着層をブロック化した架橋剤で架橋することにより、薬剤や溶解補助剤を多量に含有させてかつ型崩れや糊残りしない柔軟な粘着層を形成する医用貼付剤が得られ、かつ、粘着層からの薬剤の放出が円滑に行われる。このためには、ブロック化されたイソシアネートを架橋剤として使用することが極めて効果的である。
Therefore, the adhesive layer containing a monomer having a tertiary amine structure is cross-linked with a blocked cross-linking agent to form a soft adhesive layer that contains a large amount of a drug and a solubilizing agent and does not lose its shape or remain adhesive. The medical patch to be obtained is obtained, and the drug is smoothly released from the adhesive layer. For this purpose, it is very effective to use blocked isocyanate as a crosslinking agent.
ブロック化されたイソシアネートの調製にはブロック剤を用いる。ブロック剤はイソシアネートが室温環境で反応するのを防止するために、イソシアネート中のイソシアネート基と一時的に反応させる低分子量化合物をいう。一般に、ブロック剤は加熱下でイソシアネート基から脱離する。
ブ ロ ッ ク A blocking agent is used for the preparation of blocked isocyanate. The blocking agent refers to a low molecular weight compound that is temporarily reacted with an isocyanate group in the isocyanate in order to prevent the isocyanate from reacting at room temperature. Generally, the blocking agent is released from the isocyanate group under heating.
ブロック化されたイソシアネートの調製に用いることができるイソシアネートの具体例には、トリメチレンジイソシアネート、テトラメチレンジイソシアネート、ペンタメチレンジソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、１，２－プロピレンジイソシアネート、１，２－ブチレンジイソシアネート、２，３－ブチレンジイソシアネート、１，３－ブチレンジイソシアネート、エチリデンジイソシアネート、ブチリデンジイソシアネートなどの脂肪族化合物、１，３－シクロペンタンジイソシアネートなどの脂肪族環式化合物、ｍ－フェニレンジイソシアネート、ｐ－フェニレンジイソシアネートなどの芳香族化合物、トリレンジイソシアネート（ＴDＩ）、４，４’－ジフェニルメタンジイソシアネート、４，４’－トルイジンジイソシアネート、１，４－キシレンジイソシアネートなどの脂肪族－芳香族化合物、ジアニシジンジイソシアネート、クロロジフェニルジイソシアネートなどの核置換芳香族化合物等が挙げられる。
Specific examples of isocyanates that can be used to prepare the blocked isocyanate include trimethylene diisocyanate, tetramethylene diisocyanate, pentamethylene diisocyanate, hexamethylene diisocyanate, 1,2-propylene diisocyanate, 1,2-butylene diisocyanate, Aliphatic compounds such as 2,3-butylene diisocyanate, 1,3-butylene diisocyanate, ethylidene diisocyanate, butylidene diisocyanate, aliphatic cyclic compounds such as 1,3-cyclopentane diisocyanate, m-phenylene diisocyanate, p-phenylene diisocyanate Aromatic compounds such as tolylene diisocyanate (TDI), 4,4'-diphenylmethane diisocyanate, 4,4'-toluidine di Examples thereof include aliphatic-aromatic compounds such as isocyanate and 1,4-xylene diisocyanate, and nucleus-substituted aromatic compounds such as dianisidine diisocyanate and chlorodiphenyl diisocyanate.
ブロック剤としては、例えば、フェノール、クレゾールなどのフェノール系ブロック剤、ε－カプロラクタム、アセトアニリド、ε－カプロラクタム、γ－ブチロラクタムなどのラクタム系ブロック剤、マロン酸ジメチル、マロン酸ジブチル、アセト酢酸メチル、アセト酢酸エチルなどの活性メチレン系ブロック剤、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、アミルアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテルなどのアルコール系ブロック剤、ホルムアルドキシム、アセトアルドキシム、アセトキシム、メチルエチルケトキシム、メチルイソブチルケトキシム、ジエチルケトキシム、シクロヘキサノンオキシム、ジアセチルモノオキシム、ベンゾフェノンオキシムなどのオキシム系ブロック剤、ブチルメルカプタンなどのメルカプタン系ブロック剤、酢酸アミドなどの酸アミド系ブロック剤、３，５－ジメチルピラゾールなどのピラゾール系ブロック剤、コハク酸イミド、マレイン酸イミドなどのイミド系ブロック剤、尿素系ブロック剤、Ｍ－フェニルカルバミン酸フェニルなどのカルバミン酸系ブロック剤、ジフェニルアミン、アニリンなどのアミン系ブロック剤、エチレンイミン、ポリエチレンイミンなどのイミン系ブロック剤等が挙げられる。
Examples of the blocking agent include phenol blocking agents such as phenol and cresol, lactam blocking agents such as ε-caprolactam, acetanilide, ε-caprolactam and γ-butyrolactam, dimethyl malonate, dibutyl malonate, methyl acetoacetate, aceto Active methylene blocking agents such as ethyl acetate, alcohol blocking agents such as methanol, ethanol, propanol, butanol, amyl alcohol, ethylene glycol monomethyl ether, formaldoxime, acetoaldoxime, acetoxime, methyl ethyl ketoxime, methyl isobutyl ketoxime, Oxime-based blocking agents such as diethyl ketoxime, cyclohexanone oxime, diacetyl monooxime, benzophenone oxime, butyl mercaptan, etc. Mercaptan block agent, acid amide block agent such as acetic acid amide, pyrazole block agent such as 3,5-dimethylpyrazole, imide block agent such as succinimide and maleic imide, urea block agent, M-phenyl Examples thereof include carbamic acid blocking agents such as phenyl carbamate, amine blocking agents such as diphenylamine and aniline, and imine blocking agents such as ethyleneimine and polyethyleneimine.
本発明における医用貼付剤は薬剤を含むため、あまり高温での加熱には適さないことから、ブロック剤としては８０～１２０℃の範囲でブロック剤が解裂して架橋反応にあずかるものが適しており、マロン酸ジブチルを用いたブロック剤が特に適している。
Since the medical patch of the present invention contains a drug, it is not suitable for heating at a very high temperature. Therefore, a blocking agent that breaks the blocking agent in the range of 80 to 120 ° C. and participates in a crosslinking reaction is suitable. A blocking agent using dibutyl malonate is particularly suitable.
本発明において用いる重合体となったのち通常の架橋剤と反応して、架橋を形成し得る官能基を有しない（メタ）アクリル酸エステルのモノマーとしては、アルキル（メタ）アクリレートや、アルコキシアルキル（メタ）アクリレートやジアルキルアミノ基を有するアクリレートが挙げられる。
After the polymer used in the present invention, it reacts with a normal crosslinking agent to form a (meth) acrylic acid ester monomer having no functional group capable of forming a crosslink, such as an alkyl (meth) acrylate or an alkoxyalkyl ( Examples include meth) acrylates and acrylates having a dialkylamino group.
このアルキル（メタ）アクリレートとしては、炭素数が４～１０の脂肪族アルコールとアクリル酸とのエステルなどが、薬剤や溶解補助剤を多量に含有させて柔軟な粘着層を形成する医用貼付剤を得るうえで好ましい。例えばメチル(メタ)アクリレート、エチル(メタ)アクリレート、ブチル(メタ)アクリレート、イソブチル(メタ)アクリレート、ペンチル(メタ)アクリレート、ヘキシル(メタ)アクリレート、ヘプチル(メタ)アクリレート、イソオクチル(メタ)アクリレート、２－エチルヘキシルアクリレート、ノニル(メタ)アクリレート、デシル(メタ)アクリレート、イソデシル(メタ)アクリレート、ラウリルアクリレート、などが挙げられる。これらのモノマーは単独で用いてもよく２種以上を併用してもよい。
As this alkyl (meth) acrylate, a medical patch that forms a flexible adhesive layer by containing a large amount of a drug or a solubilizing agent such as an ester of an aliphatic alcohol having 4 to 10 carbon atoms and acrylic acid. It is preferable in obtaining. For example, methyl (meth) acrylate, ethyl (meth) acrylate, butyl (meth) acrylate, isobutyl (meth) acrylate, pentyl (meth) acrylate, hexyl (meth) acrylate, heptyl (meth) acrylate, isooctyl (meth) acrylate, 2 -Ethylhexyl acrylate, nonyl (meth) acrylate, decyl (meth) acrylate, isodecyl (meth) acrylate, lauryl acrylate, and the like. These monomers may be used independently and may use 2 or more types together.
共重合アクリル系樹脂全体に対するアルキル（メタ）アクリレートのようなＴｇ（ガラス転移温度）が０℃以下であるモノマーの割合は、４０～９０重量％であることが、薬剤や溶解補助剤を多量に含有させてかつ粘着性を出すため、柔軟な粘着層を形成する医用貼付剤を得るうえで好ましい。
The proportion of the monomer having a Tg (glass transition temperature) such as alkyl (meth) acrylate of 0 ° C. or less relative to the entire copolymerized acrylic resin is 40 to 90% by weight. It is preferable for obtaining a medical patch that forms a flexible adhesive layer because it is contained and exhibits adhesiveness.
アルコキシアルキルアクリレートとしては、エステル基部分に炭素数２～８のアルコキシアルキル基を有するものが好ましく、メトキシメチルアクリレート、エトキシメチルアクリレート、メトキシエチルアクリレート、エトキシエチルアクリレート、ブトキシエチルアクリレート、プロポキシエチルアクリレートが例示される。なかでも、メトキシアルキルアクリレート又はエトキシアルキルアクリレートが、薬剤や溶解補助剤を多量に含有させてかつ型崩れや糊残りしない柔軟な粘着層を形成する医用貼付剤を得るうえで好ましい。
As the alkoxyalkyl acrylate, those having an alkoxyalkyl group having 2 to 8 carbon atoms in the ester group portion are preferable, and examples include methoxymethyl acrylate, ethoxymethyl acrylate, methoxyethyl acrylate, ethoxyethyl acrylate, butoxyethyl acrylate, and propoxyethyl acrylate. Is done. Of these, methoxyalkyl acrylate or ethoxyalkyl acrylate is preferable for obtaining a medical patch that contains a large amount of a drug and a solubilizing agent and forms a flexible adhesive layer that does not lose its shape or remain glue.
アルコキシアルキルアクリレートのような、重合体となったのち通常の架橋剤と反応して架橋を形成し得る官能基をもたないビニル系の化合物でＴｇが室温(２５度）以下のモノマーの割合は、重合体中０～４０重量％であることが、薬剤や溶解補助剤を多量に含有させてかつ水蒸気透過性を高め、型崩れや糊残りしない柔軟な粘着層を形成する医用貼付剤を得るうえで好ましい。
The proportion of monomers such as alkoxyalkyl acrylates that have a functional group capable of forming a cross-link by reacting with a normal cross-linking agent after becoming a polymer and having a Tg of room temperature (25 ° C.) or less is In addition, when the content of the polymer is 0 to 40% by weight, a medical patch that contains a large amount of a drug and a solubilizing agent and enhances water vapor permeability and forms a flexible adhesive layer that does not lose its shape or remain glue is obtained. In addition, it is preferable.
本発明において用いる重合体となったのちイソシアネート基を有する架橋剤と反応して架橋を形成し得る官能基を有するビニルモノマーとしては、水酸基含有ビニルモノマーやアミド基を含有するビニルモノマー等が挙げられる。なかでも水酸基含有ビニルモノマーやアミンを含有するビニルモノマーが、薬剤や溶解補助剤を多量に含有させてかつ型崩れや糊残りしない柔軟な粘着層を形成する医用貼付剤を得るうえで好ましい。
Examples of the vinyl monomer having a functional group capable of forming a crosslink by reacting with a crosslinking agent having an isocyanate group after becoming a polymer used in the present invention include a hydroxyl group-containing vinyl monomer and an amide group-containing vinyl monomer. . Among them, a hydroxyl group-containing vinyl monomer and an amine-containing vinyl monomer are preferable for obtaining a medical patch that contains a large amount of a drug and a solubilizing agent and forms a flexible adhesive layer that does not lose its shape or remain glue.
アミド基を含有するビニルモノマーとしてはジメチルアミノエチル（メタ）アクリルアミド、ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミドなどが挙げられる。
Examples of the vinyl monomer containing an amide group include dimethylaminoethyl (meth) acrylamide and dimethylaminopropyl (meth) acrylamide.
水酸基含有ビニルモノマーとしては、ヒドロキシアルキルアクリレートが薬液を含有して柔軟な架橋重合物を得るうえで好ましい。ヒドロキシアルキルアクリレートとしては、ヒドロキシエチルアクリレート；メチル ２－（ヒドロキシメチル）アクリレート、エチル ２－（ヒドロキシメチル）アクリレート、ｎ－ブチル ２－（ヒドロキシメチル）アクリレート、ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ヒドロキシメチル）アクリレート、２－エチルヘキシル ２－（ヒドロキシメチル）アクリレート、シクロヘキシル ２－（ヒドロキシメチル）アクリレート等のアルキル ２－（ヒドロキシメチル）アクリレート類；メチル ２－（１－ヒドロキシエチル）アクリレート、エチル ２－（１－ヒドロキシエチル）アクリレート、ｎ－ブチル ２－（１－ヒドロキシエチル）アクリレート、メチル ２－（１－ヒドロキシブチル）アクリレート、エチル２－（１－ヒドロキシブチル）アクリレート、ｎ－ブチル ２－（１－ヒドロキシブチル）アクリレート、メチル ２－（１－ヒドロキシベンジル）アクリレート、エチル ２－（１－ヒドロキシベンジル）アクリレート、ｎ－ブチル ２－（１－ヒドロキシベンジル）アクリレート等のアルキル ２－（１－ヒドロキシ－１－アルキルメチル）アクリレート、２－ヒドロキシプロピルアクリレート、３－ヒドロキシプロピルメタクリレート類、４－ヒドロキシブチルメタクリレート、ジエチレングリコールモノメタクリレート、２，３－ジヒドロキシプロピルメタクリレート、２－メタクリロキシエチルグリコサイド等が挙げられる。また、これらのヒドロキシアクリル基を有するアクリルアミドモノマーからも選ぶことができる。
As the hydroxyl group-containing vinyl monomer, hydroxyalkyl acrylate is preferable for containing a chemical solution to obtain a flexible cross-linked polymer. Hydroxyalkyl acrylates include hydroxyethyl acrylate; methyl 2- (hydroxymethyl) acrylate, ethyl 2- (hydroxymethyl) acrylate, n-butyl 2- (hydroxymethyl) acrylate, tert-butyl 2- (hydroxymethyl) acrylate, Alkyl 2- (hydroxymethyl) acrylates such as 2-ethylhexyl 2- (hydroxymethyl) acrylate and cyclohexyl 2- (hydroxymethyl) acrylate; methyl 2- (1-hydroxyethyl) acrylate, ethyl 2- (1-hydroxyethyl) ) Acrylate, n-butyl 2- (1-hydroxyethyl) acrylate, methyl 2- (1-hydroxybutyl) acrylate, ethyl 2- (1-hydroxybutyl) acrylate Relate, n-butyl 2- (1-hydroxybutyl) acrylate, methyl 2- (1-hydroxybenzyl) acrylate, ethyl 2- (1-hydroxybenzyl) acrylate, n-butyl 2- (1-hydroxybenzyl) acrylate, etc. 2- (1-hydroxy-1-alkylmethyl) acrylate, 2-hydroxypropyl acrylate, 3-hydroxypropyl methacrylates, 4-hydroxybutyl methacrylate, diethylene glycol monomethacrylate, 2,3-dihydroxypropyl methacrylate, 2-methacrylic acid Examples include loxyethyl glycoside. Moreover, it can also select from the acrylamide monomer which has these hydroxyacryl groups.
このような官能基を有するビニルモノマーはブロック化されたイソシアネートによる架橋の形成に寄与する。
The vinyl monomer having such a functional group contributes to the formation of a crosslink by blocked isocyanate.
これら官能基を有するビニルモノマーは、それぞれ単独で、あるいは２種類以上を組み合わせて使用することができる。
These vinyl monomers having a functional group can be used alone or in combination of two or more.
共重合アクリル系樹脂におけるこのような官能基を有するビニルモノマーの共重合割合は、共重合体全体に対して、０．５～３０重量％であることが、薬剤や溶解補助剤を多量に含有させてかつ型崩れや糊残りしない柔軟な粘着層を形成する医用貼付剤を得るうえで好ましい。
The copolymerization ratio of the vinyl monomer having such a functional group in the copolymerized acrylic resin is 0.5 to 30% by weight based on the entire copolymer, and contains a large amount of a drug and a solubilizing agent. Therefore, it is preferable for obtaining a medical patch that forms a flexible adhesive layer that does not lose its shape or remain adhesive.
なかでも、ヒドロキシ基を有するモノマー含量は０．５重量％から２０重量％の添加が好ましい。０．１重量％以下では架橋密度が低く、多くの液状成分を含む系では凝集力が不足して、糊残りを起こす。
Among them, the content of the monomer having a hydroxy group is preferably 0.5 to 20% by weight. If it is 0.1% by weight or less, the crosslinking density is low, and in a system containing many liquid components, the cohesive force is insufficient and adhesive residue is generated.
共重合アクリル系樹脂のモノマーとしては、２－エチルヘキシルアクリレートのような疎水性のモノマーと、ヒドロキシアルキルアクリレートのような親水性のモノマーとを用いて、粘着層の親水性をバランスのよいものにすることが好ましいが、水酸基を有するモノマーが過剰だと凝集性が高く、重合後、脱水してゲル化の可能性もあるので、本発明の組成物に用いられる共重合アクリル系樹脂としては、脂肪族アルコール（Ｃ４－１０）のアクリル酸エステルを４０～９０重量部、ジメチルアミノアルキル(メタ)アクリレート又はジメチルアミノアルキル(メタ)アクリルアミド（アルキル鎖はＣ１－４）を０．５～２０重量部、ヒドロキシアルキルアクリレート（アルキル鎖はＣ１－４）又はヒドロキシアルキルアクリルアミド（アルキル鎖はＣ１－４）を０．５～２０重量部、を共重合してなるものが、適度の架橋を形成して、脂肪酸エステルやαヒドロキシ酸や多価アルコールのような溶解補助剤を多量に含む薬剤を保持させてかつ型崩れや糊残りしない柔軟な粘着層を形成する医用貼付剤を得るうえでさらに好ましい。
As a monomer of the copolymerized acrylic resin, a hydrophobic monomer such as 2-ethylhexyl acrylate and a hydrophilic monomer such as hydroxyalkyl acrylate are used to balance the hydrophilicity of the adhesive layer. However, if the monomer having a hydroxyl group is excessive, the cohesiveness is high, and after polymerization, there is a possibility of dehydration and gelation. Therefore, as the copolymerized acrylic resin used in the composition of the present invention, 40 to 90 parts by weight of an acrylic acid ester of a group alcohol (C4-10), 0.5 to 20 parts by weight of dimethylaminoalkyl (meth) acrylate or dimethylaminoalkyl (meth) acrylamide (the alkyl chain is C1-4), Hydroxyalkyl acrylate (alkyl chain is C1-4) or hydroxyalkylacrylamide (alkyl The chain is obtained by copolymerizing C1-4) in an amount of 0.5 to 20 parts by weight, and forms a proper cross-link and contains a large amount of a solubilizing agent such as fatty acid ester, α-hydroxy acid or polyhydric alcohol. It is more preferable to obtain a medical patch that retains the medicine contained in the composition and forms a flexible adhesive layer that does not lose its shape or remain glue.
また、本発明の組成物に用いられる共重合アクリル系樹脂としては、脂肪族アルコール（Ｃ４－１０）のアクリル酸エステルを４０～８０重量部、ジメチルアミノアルキル(メタ)アクリレート又はジメチルアミノアルキル(メタ)アクリルアミドを１～２０重量部、ヒドロキシアルキルアクリレート又はヒドロキシアルキルアクリルアミドを１～２０重量部、を共重合してなるものが、適度の架橋を形成して溶解補助剤を多量に含む薬剤を保持させてかつ型崩れや糊残りしない柔軟な粘着層を形成する医用貼付剤を得るうえで極めて好ましい。
The copolymer acrylic resin used in the composition of the present invention includes 40 to 80 parts by weight of an acrylate ester of an aliphatic alcohol (C4-10), dimethylaminoalkyl (meth) acrylate or dimethylaminoalkyl (methacrylate). ) Copolymerized 1 to 20 parts by weight of acrylamide and 1 to 20 parts by weight of hydroxyalkyl acrylate or hydroxyalkyl acrylamide to form a suitable cross-link and retain a drug containing a large amount of a solubilizing agent. It is extremely preferable for obtaining a medical patch that forms a flexible adhesive layer that does not lose its shape or remain adhesive.
さらにまた、本発明の組成物に用いられる共重合アクリル系樹脂としては、この共重合アクリル系樹脂が、さらに、メトキシアルキルアクリレート又はエトキシアルキルアクリレートを単量体成分として１０～４０重量部含むことが、溶解補助剤を多量に含む薬剤を保持させてかつ型崩れや糊残りしない柔軟な粘着層を形成する医用貼付剤を得るうえで最も好ましい。
Furthermore, as the copolymerized acrylic resin used in the composition of the present invention, the copolymerized acrylic resin may further contain 10 to 40 parts by weight of methoxyalkyl acrylate or ethoxyalkyl acrylate as a monomer component. It is most preferable to obtain a medical patch that retains a drug containing a large amount of a solubilizing agent and forms a flexible adhesive layer that does not lose its shape or remain unglue.
共重合アクリル系樹脂には、上述の成分の他に更にその他のモノマーとして含有可能な単量体成分を配合することができる。このような成分としては、酢酸ビニルなどのビニルエステル、アクリロニトリルなどの不飽和ニトリル、スチレンなどのビニル芳香族化合物などが挙げられる。
In addition to the above-mentioned components, monomer components that can be contained as other monomers can be blended with the copolymerized acrylic resin. Examples of such components include vinyl esters such as vinyl acetate, unsaturated nitriles such as acrylonitrile, vinyl aromatic compounds such as styrene, and the like.
本発明の他の態様においては、３級アミノ基を持たずかつカルボン酸基を持たない２種以上のアクリルモノマーの共重合体でＯＨ基を有する粘着剤となりえるもの（共重合体Ａ）に、分子量３０００～１０万、好ましくは３０００～３万の、３級アミノ基を有するモノマーと１種以上の（メタ）アクリル酸エステルとの共重合体（共重合体Ｂ）からなるところの、３級アミノ基を有する重合体を添加したうえ、２級または３級アミンを持つ薬剤を配合して、ブロック化されたイソシアネートを架橋剤として使用してブロック剤を加熱下でイソシアネート基から脱離させて架橋させて本発明の医用貼付剤を形成する組成物を得ることができる。
In another embodiment of the present invention, a copolymer of two or more acrylic monomers having no tertiary amino group and no carboxylic acid group, which can be an adhesive having an OH group (copolymer A) 3 consisting of a copolymer (copolymer B) of a monomer having a tertiary amino group having a molecular weight of 3000 to 100,000, preferably 3000 to 30,000, and one or more (meth) acrylic acid esters. A polymer having a secondary amino group is added, a chemical having a secondary or tertiary amine is added, and the blocked agent is released from the isocyanate group under heating using the blocked isocyanate as a crosslinking agent. To form a composition for forming the medical patch of the present invention.
共重合体Ｂの分子量（重量平均分子量）が３０００～３００００であるとき、共重合体Ａに対する共重合体Ｂの比率は１～４０重量％であることが、溶解補助剤を多量に含む薬剤を保持させてかつ型崩れや糊残りしない柔軟な粘着層を形成する医用貼付剤を得るうえで、好ましい。
When the molecular weight (weight average molecular weight) of the copolymer B is 3000 to 30000, the ratio of the copolymer B to the copolymer A is 1 to 40% by weight. It is preferable for obtaining a medical patch that is held and forms a flexible adhesive layer that does not lose its shape or remain glue.
粘着層のこのような優れた特性は、ブロック化された架橋剤により架橋を施すことにより得られる。このブロック化された架橋剤は、共重合体Ｂの分子量（重量平均分子量）が３０００～３００００であるとき、共重合体（Ａ＋B）１００重量部に対して０．２～８重量部用いられることが好ましい。１．４～８重量部用いられることがさらに好ましい。
Such excellent characteristics of the pressure-sensitive adhesive layer can be obtained by crosslinking with a blocked crosslinking agent. This blocked crosslinking agent is used in an amount of 0.2 to 8 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the copolymer (A + B) when the molecular weight (weight average molecular weight) of the copolymer B is 3000 to 30000. Is preferred. More preferably, 1.4 to 8 parts by weight are used.
共重合体Ｂの分子量（重量平均分子量）が３００００～５０００００であるとき、共重合体Ａに対する共重合体Ｂの比率は０．５～３０重量％であることが、溶解補助剤を多量に含む薬剤を保持させてかつ型崩れや糊残りしない柔軟な粘着層を形成する医用貼付剤を得るうえで、好ましい。共重合体Ｂの分子量（重量平均分子量）が３００００～５０００００であるとき、ブロック化された架橋剤は共重合体（Ａ＋B）１００重量部に対して０．２～３重量部用いられることが好ましい。０．５～３重量部用いられることがさらに好ましい。
When the molecular weight (weight average molecular weight) of the copolymer B is 30,000 to 500,000, the ratio of the copolymer B to the copolymer A is 0.5 to 30% by weight. It is preferable for obtaining a medical patch that retains the drug and forms a flexible adhesive layer that does not lose its shape or remain glue. When the molecular weight (weight average molecular weight) of the copolymer B is 30,000 to 500,000, the blocked crosslinking agent is preferably used in an amount of 0.2 to 3 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the copolymer (A + B). . More preferably, 0.5 to 3 parts by weight are used.
共重合体Ａの成分である３級アミノ基を持たずかつカルボン酸基を持たないアクリルモノマーとしては、例えば、アルキル鎖の炭素数が１０以下のアクリル酸エステル、メトキシエチルアクリレート、エトキシエチルアクリレート、ブトキシエチルアクリレート等のアルキル鎖の炭素数が４以下のアルコキシ基を有するアルコキシアルキル（メタ）アクリレートが例示される。
Examples of the acrylic monomer having no tertiary amino group and having no carboxylic acid group, which are components of the copolymer A, include, for example, an acrylic ester having an alkyl chain having 10 or less carbon atoms, methoxyethyl acrylate, ethoxyethyl acrylate, Examples thereof include alkoxyalkyl (meth) acrylates having an alkoxy group having 4 or less carbon atoms in the alkyl chain, such as butoxyethyl acrylate.
さらに、共重合体Ａの成分であるモノマーのうちの少なくとも一種はヒドロキシ基を有するモノマーである。このモノマーとしては、ヒドロキシエチルアクリルアミドのようなヒドロキシアルキル（メタ）アクリルアミドやヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシブチルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシブチルメタクリレートのようなヒドロキシアルキル（メタ）アクリレートが例示される。
Furthermore, at least one of the monomers that are components of the copolymer A is a monomer having a hydroxy group. Examples of this monomer include hydroxyalkyl (meth) acrylamides such as hydroxyethylacrylamide, and hydroxyalkyl (meth) acrylates such as hydroxyethyl acrylate, hydroxybutyl acrylate, hydroxyethyl methacrylate, and hydroxybutyl methacrylate.
共重合体Ｂの成分である、３級アミノ基を有するモノマーとしては、例えば、ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレートのようなジアルキルアミノ基を有するアクリレートが挙げられる。一例としてはジメチルアミノエチル（メタ）アクリレートやジメチルアミノプロピル（メタ）アクリレートが挙げられる。
Examples of the monomer having a tertiary amino group, which is a component of the copolymer B, include acrylates having a dialkylamino group such as dialkylaminoalkyl (meth) acrylate. Examples thereof include dimethylaminoethyl (meth) acrylate and dimethylaminopropyl (meth) acrylate.
共重合体Ｂとしては、例えば、炭素数が４～１０の（メタ）アクリル酸エステルまたは炭素数が４～１０のアルコキシ基を有する（メタ）アクリル酸エステルとジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレートの共重合体が挙げられる。この具体例としては、メタアクリル酸ブチルと、メタアクリル酸ジメチルアミノエチルアクリレートおよびメチルメタアクリレートの共重合体、２－エチルヘキシルアクリレートとメトキシエチルアクリレートと、ジメチルアミノエチルアクリレートとヒドロキシエチルアクリルアミドの共重合体、などが挙げられる。
Examples of the copolymer B include a (meth) acrylic acid ester having 4 to 10 carbon atoms or a (meth) acrylic acid ester having an alkoxy group having 4 to 10 carbon atoms and a dialkylaminoalkyl (meth) acrylate. A polymer is mentioned. Specific examples include butyl methacrylate, dimethylaminoethyl acrylate methacrylate and methyl methacrylate copolymer, 2-ethylhexyl acrylate and methoxyethyl acrylate, dimethylaminoethyl acrylate and hydroxyethyl acrylamide copolymer. , Etc.
本発明において用いられる薬剤は、粘着層に含有されて、貼付製剤の貼付により皮膚から体内に浸透し薬効を発揮するもので、塩酸テルビナフィン 、ナフチフィンなどのアリルアミン系抗真菌薬、ラノコナゾール、ミコナゾールなどのイミダゾール系抗真菌薬、塩酸ブテナフィンなどのベンジルアミン系抗真菌薬、アモロルフィンなどのモルホリン系抗真菌薬、トルナフタートなどのチオカルバミン系抗真菌薬や、フィゾスチグミン、ネオスチグミンなどの精神神経薬、メペンゾラート、オキシブチニンなどの抗コリン薬、トリメトキノール、サルブタモール、ツロブテロール、プロカテロール、メチルエフェドリン、バメタンなどの交感神経系薬剤、タムスロシン、ナフトピジル、プロプラノロール、ピンドロール、カルテオロール、メトプロロール、アモスラロールなどの交感神経遮断薬、リドカイン、キシロカイン、ベンゾカインなどの局所麻酔薬、ジアゼパムなどのベンゾジアゼピン系抗不安薬、フェンタニル、ブプレノルフィンなどの鎮痛薬、メトクロプラミド、クロルプロマジンなどの鎮吐剤、バルビツレート系 バルビタール、ペントバルビタールなど、 ベンゾジアゼピン系：ニトラゼパム、ブロチアゼムなどの睡眠薬、SSRIであるパロキセチン、セルトラリン、ヴェンラファキシン（エフェクサー）、デュロキセチン（シンバルタ)、ネファゾドン（サーゾーン）などの抗鬱薬、エペリゾンなどの中枢性筋弛緩薬、ブロモクチプリン、セレギリン、ビペリジンなどの抗パーキンソン薬、ニセルゴリン、イブジラスト、イフェンプロジル、チアプリドなどの脳循環改善・賦活薬、メクロフェノキサートなどの脳代謝改善薬、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミンなどの認知症・アルツハイマー治療薬、トラニラスト、イブジラスト、オザグレル、ケトチフェンなどの抗アレルギー作用薬、ニコチン酸、ジモルホラミン、ドキサプラムなどの呼吸器系薬、カプトプリル、エナラプリルなどのアンギオテンシン変換酵素阻害剤が例示される。
The drug used in the present invention is contained in the adhesive layer and penetrates the skin from the skin by exerting a patch preparation to exert a medicinal effect, such as allylamine antifungal drugs such as terbinafine hydrochloride, naphthifine, ranoconazole, miconazole, etc. Imidazole antifungals, benzylamine antifungals such as butenafine hydrochloride, morpholine antifungals such as amorolfine, thiocarbamine antifungals such as tolnaphthalate, psychoneurotics such as physostigmine and neostigmine, mepenzolate, oxybutynin, etc. Anticholinergic drugs, trimethoquinol, salbutamol, tulobuterol, procaterol, methylephedrine, bamethane, sympathetic nervous system drugs, tamsulosin, naphthopidyl, propranolol, pindolol, carteolol, Sympathetic blockers such as toprolol and amosulalol, local anesthetics such as lidocaine, xylocaine and benzocaine, benzodiazepine anxiolytics such as diazepam, analgesics such as fentanyl and buprenorphine, antiemetics such as metoclopramide and chlorpromazine, barbiturates barbital, Pentobarbital and other benzodiazepines: sleeping drugs such as nitrazepam and brothiazem, SSRIs paroxetine, sertraline, venlafaxine (Effexer), duloxetine (cymbalta), antidepressants such as nefazodone (Sarzone), and central muscle relaxants such as eperisone , Cerebral circulation such as antiparkinson drugs such as bromocutiprine, selegiline, biperidine, nicergoline, ibudilast, ifenprodil, thiaprid Good / activator, brain metabolism improving drug such as meclofenoxate, dementia / Alzheimer's drug such as donepezil, rivastigmine, galantamine, antiallergic drug such as tranilast, ibudilast, ozagrel, ketotifen, nicotinic acid, dimorpholamine, doxapram And angiotensin converting enzyme inhibitors such as captopril and enalapril.
本発明において用いられる薬剤用液状助剤は、溶解補助剤や、吸収促進剤、浸透剤、安定化剤などの助剤や添加剤を成分とし得る。薬剤用液状助剤は本発明の組成物中に１０～５０重量％ほど含まれる。
The liquid auxiliaries for drugs used in the present invention can contain auxiliaries and additives such as solubilizers, absorption promoters, penetrants and stabilizers as components. About 10 to 50% by weight of the liquid pharmaceutical aid is contained in the composition of the present invention.
溶解補助剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、グリセリンなどの多価アルコール、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテートのようなイソプロピル脂肪酸エステル、ジオール化合物などが挙げられ、またエチレングリコール脂肪酸エステル、エチレングリコール・プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステルなどの糖－脂肪酸エステル、脂肪酸、高級アルコール、DMSO、など薬学的に許容できる化合物で使用する薬剤の溶解を助けるものなら使用することが出来る。ジオール化合物としては、ブタンジオール、プロパンジオールの内の少なくとも１種が好ましい。溶解補助剤は例えば粘着層中１～３０重量％添加される。
Examples of solubilizers include polyhydric alcohols such as polyethylene glycol, propylene glycol, butylene glycol, and glycerin, isopropyl fatty acid esters such as isopropyl myristate and isopropyl palmitate, diol compounds, ethylene glycol fatty acid esters, and ethylene. Any sugar-fatty acid ester such as glycol / propylene glycol fatty acid ester or sorbitan fatty acid ester, fatty acid, higher alcohol, DMSO, or the like can be used as long as it aids dissolution of the drug used in the pharmaceutically acceptable compound. The diol compound is preferably at least one of butanediol and propanediol. The solubilizer is added, for example, in an amount of 1 to 30% by weight in the adhesive layer.
吸収促進剤としては、ジエチルセバケート、クロタミトン、αヒドロキシ酸の乳酸、サリチル酸、グリコール酸など、あるいはピルビン酸エチル、グリコール酸エチル、クエン酸トリエチル、レゾルシン酸エチル、レチノイン酸エチル、サリチル酸エチル、マロン酸エチル、酢酸エチル、などが例示される。ポリソルベート、ラウリン酸ジエタノールアミド、ラウロイルサルコシン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアミンなどの界面活性剤なども例示される。
Absorption accelerators include diethyl sebacate, crotamiton, α-hydroxy acid lactic acid, salicylic acid, glycolic acid, etc., or ethyl pyruvate, ethyl glycolate, triethyl citrate, ethyl resorcinate, ethyl retinoate, ethyl salicylate, malonic acid Examples include ethyl, ethyl acetate, and the like. Examples of the surfactant include polysorbate, lauric acid diethanolamide, lauroyl sarcosine, polyoxyethylene alkyl ether, and polyoxyethylene alkylamine.
浸透剤としては有機酸が例示される。安定化剤としては、抗酸化剤であるビタミンＣやその誘導体、ブチルヒドロキシトルエン、トコフェロール、酢酸トコフェロールなどの抗酸化剤が例示され、薬学的に許容されるものが用いられる。
Examples of penetrants include organic acids. Examples of the stabilizer include antioxidants such as vitamin C as an antioxidant and derivatives thereof, butylhydroxytoluene, tocopherol, and tocopherol acetate, and pharmaceutically acceptable ones are used.
溶解補助剤には、その他必要に応じ、酸、アルカリを加えて、薬剤の安定性、放出性を調整してもよい。
If necessary, acid and alkali may be added to the solubilizing agent to adjust the stability and release of the drug.
その１
表１に示すモノマーを表1の比率（重量部）で組み合わせ、溶剤として酢酸エチルをモノマーと等量加え、重合開始剤としてアゾビスイソブチロニトリルを０．３重量部添加して釜内溶液温度を６０～６５℃の範囲に制御しながら重合を行って得られた共重合アクリル系樹脂に、表1の比率（重量部）の架橋剤と塩酸テルビナフィンを表1の比率（重量部）で加えて攪拌し剥離シートであるポリエステルフイルムに塗布し、９０℃５分間加熱し、厚さ５０μｍの粘着層に剥離シートが貼着されてなる粘着剤シートを得た。 Part 1
Combining the monomers shown in Table 1 in the ratio (parts by weight) shown in Table 1, adding an equal amount of ethyl acetate as the solvent to the monomers, adding 0.3 parts by weight of azobisisobutyronitrile as the polymerization initiator, and adding the solution in the kettle A copolymerized acrylic resin obtained by performing polymerization while controlling the temperature in the range of 60 to 65 ° C. was mixed with a crosslinking agent in the ratio (part by weight) in Table 1 and terbinafine hydrochloride in the ratio (part by weight) in Table 1. In addition, the mixture was stirred and applied to a polyester film as a release sheet and heated at 90 ° C. for 5 minutes to obtain an adhesive sheet in which the release sheet was adhered to an adhesive layer having a thickness of 50 μm.
表１に示すモノマーを表1の比率（重量部）で組み合わせ、溶剤として酢酸エチルをモノマーと等量加え、重合開始剤としてアゾビスイソブチロニトリルを０．３重量部添加して釜内溶液温度を６０～６５℃の範囲に制御しながら重合を行って得られた共重合アクリル系樹脂に、表1の比率（重量部）の架橋剤と塩酸テルビナフィンを表1の比率（重量部）で加えて攪拌し剥離シートであるポリエステルフイルムに塗布し、９０℃５分間加熱し、厚さ５０μｍの粘着層に剥離シートが貼着されてなる粘着剤シートを得た。 Part 1
Combining the monomers shown in Table 1 in the ratio (parts by weight) shown in Table 1, adding an equal amount of ethyl acetate as the solvent to the monomers, adding 0.3 parts by weight of azobisisobutyronitrile as the polymerization initiator, and adding the solution in the kettle A copolymerized acrylic resin obtained by performing polymerization while controlling the temperature in the range of 60 to 65 ° C. was mixed with a crosslinking agent in the ratio (part by weight) in Table 1 and terbinafine hydrochloride in the ratio (part by weight) in Table 1. In addition, the mixture was stirred and applied to a polyester film as a release sheet and heated at 90 ° C. for 5 minutes to obtain an adhesive sheet in which the release sheet was adhered to an adhesive layer having a thickness of 50 μm.
この粘着剤シートの粘着層がわに支持体（厚さ３０μｍのウレタンフィルム）を積層したのち、架橋反応を完結させるため６０℃で２４時間加温し貼付製剤を得て、これを試験片とした。
After the pressure-sensitive adhesive layer of this pressure-sensitive adhesive sheet was laminated with a crocodile support (urethane film having a thickness of 30 μm), in order to complete the crosslinking reaction, a patch preparation was obtained by heating at 60 ° C. for 24 hours. did.
この試験片を、剥離シートを除去して生理食塩水に浸漬し、３５℃で２４時間後の生理食塩水中の塩酸テルビナフィンを液体クロマトグラフィーで定量し、試験片中に当初含有されている塩酸テルビナフィンの量に対する、生理食塩水に放出された塩酸テルビナフィンの比率（重量％）を算出した。
The test piece was dipped in physiological saline with the release sheet removed, and terbinafine hydrochloride in physiological saline after 24 hours at 35 ° C. was quantified by liquid chromatography, and terbinafine hydrochloride initially contained in the test piece was obtained. The ratio (% by weight) of terbinafine hydrochloride released in physiological saline to the amount of was calculated.
表１に示すように、架橋剤としてブロックイソシアネートを使用した参考例１～３は、比較例１～３に比べて塩酸テルビナフィンの生理食塩水への放出性に優れている。
As shown in Table 1, Reference Examples 1 to 3 using a blocked isocyanate as a cross-linking agent are superior in the ability to release terbinafine hydrochloride into physiological saline as compared with Comparative Examples 1 to 3.
その２
表２～５に示すモノマーを表２～５の比率（重量部）で組み合わせ、溶剤として酢酸エチルをモノマーと等量加え、重合開始剤としてアゾビスイソブチロニトリルを０．３重量部添加して釜内溶液温度を６０～６５℃の範囲に制御しながら重合し得られた共重合アクリル系樹脂に表２～５の比率（重量部）の架橋剤と塩酸テルビナフィン等を加えて攪拌し剥離シートであるポリエステルフイルムに塗布し、９０℃５分間加熱し、厚さ５０μｍの粘着層に剥離シートが貼着されてなる粘着剤シートを得た。 Part 2
Combining the monomers shown in Tables 2-5 in the ratios (parts by weight) shown in Tables 2-5, adding an equivalent amount of ethyl acetate as the solvent and 0.3 parts by weight of azobisisobutyronitrile as the polymerization initiator. Add the cross-linking agent and terbinafine hydrochloride etc. in the ratios (parts by weight) shown in Table 2 to 5 to the copolymerized acrylic resin obtained by polymerization while controlling the solution temperature in the range of 60 to 65 ° C. It applied to the polyester film which is a sheet | seat, and heated at 90 degreeC for 5 minute (s), and obtained the adhesive sheet by which a peeling sheet was affixed on the 50-micrometer-thick adhesion layer.
表２～５に示すモノマーを表２～５の比率（重量部）で組み合わせ、溶剤として酢酸エチルをモノマーと等量加え、重合開始剤としてアゾビスイソブチロニトリルを０．３重量部添加して釜内溶液温度を６０～６５℃の範囲に制御しながら重合し得られた共重合アクリル系樹脂に表２～５の比率（重量部）の架橋剤と塩酸テルビナフィン等を加えて攪拌し剥離シートであるポリエステルフイルムに塗布し、９０℃５分間加熱し、厚さ５０μｍの粘着層に剥離シートが貼着されてなる粘着剤シートを得た。 Part 2
Combining the monomers shown in Tables 2-5 in the ratios (parts by weight) shown in Tables 2-5, adding an equivalent amount of ethyl acetate as the solvent and 0.3 parts by weight of azobisisobutyronitrile as the polymerization initiator. Add the cross-linking agent and terbinafine hydrochloride etc. in the ratios (parts by weight) shown in Table 2 to 5 to the copolymerized acrylic resin obtained by polymerization while controlling the solution temperature in the range of 60 to 65 ° C. It applied to the polyester film which is a sheet | seat, and heated at 90 degreeC for 5 minute (s), and obtained the adhesive sheet by which a peeling sheet was affixed on the 50-micrometer-thick adhesion layer.
この粘着剤シートの粘着層がわに支持体（厚さ３０μｍのウレタンフィルム）を積層したのち、架橋反応を完結させるため６０℃で２４時間加温し貼付製剤を得て、これを試験片とした。
After the pressure-sensitive adhesive layer of this pressure-sensitive adhesive sheet was laminated with a crocodile support (urethane film having a thickness of 30 μm), in order to complete the crosslinking reaction, a patch preparation was obtained by heating at 60 ° C. for 24 hours. did.
この試験片につき、接着性、糊残り、溶液への放出を評価した。
The adhesiveness, adhesive residue, and release into the solution were evaluated for this test piece.
接着性は２０×７０ｍｍにカットした試験片のテープ小片を剥離シートを除去して指に巻きつけて貼り、２４時間目に貼付状況を確認するとき、８０％以上が剥がれずしっかり接着している時は○、それ以下の時は×とした。
Adhesion is a test piece of tape cut to 20 x 70 mm. Remove the release sheet, wrap it around the finger and apply it. When checking the application status at 24 hours, 80% or more of the test piece is firmly peeled off. The time was ○, and the time below was ×.
糊残りは上記試験後、テープ小片を剥離した時、ほとんど不快感がなく、べとつきもほとんど気にならない程度に剥離できた時を○、不快感がなく、べとつきもまったく気にならない程度に剥離できた時を◎、べとつきが気になる場合は×とした。
After the above test, the adhesive residue can be peeled to the extent that there is almost no discomfort when the tape piece is peeled off and the stickiness is almost unnoticeable, and there is no discomfort and no stickiness. ◎, when the stickiness is worried, ×.
その３
表６に示すポリマーを表６の比率（重量部）で組み合わせ、表６の比率（重量部）の架橋剤とラノコナゾール等を加えて攪拌し剥離シートであるポリエステルフイルムに塗布し、厚さ５０μｍの粘着層に剥離シートが貼着されてなる粘着剤シートを得た。 Part 3
The polymers shown in Table 6 were combined at a ratio (parts by weight) shown in Table 6, added with a crosslinking agent having the ratio (parts by weight) shown in Table 6, lanoconazole, and the like, stirred and applied to a polyester film as a release sheet. A pressure-sensitive adhesive sheet obtained by attaching a release sheet to the pressure-sensitive adhesive layer was obtained.
表６に示すポリマーを表６の比率（重量部）で組み合わせ、表６の比率（重量部）の架橋剤とラノコナゾール等を加えて攪拌し剥離シートであるポリエステルフイルムに塗布し、厚さ５０μｍの粘着層に剥離シートが貼着されてなる粘着剤シートを得た。 Part 3
The polymers shown in Table 6 were combined at a ratio (parts by weight) shown in Table 6, added with a crosslinking agent having the ratio (parts by weight) shown in Table 6, lanoconazole, and the like, stirred and applied to a polyester film as a release sheet. A pressure-sensitive adhesive sheet obtained by attaching a release sheet to the pressure-sensitive adhesive layer was obtained.
この粘着剤シートの粘着層がわに支持体（厚さ３０μｍのウレタンフィルム）を積層したのち、架橋反応を完結させるため６０℃で２４時間加温し貼付製剤を得て、これを試験片とした。
After the pressure-sensitive adhesive layer of this pressure-sensitive adhesive sheet was laminated with a crocodile support (urethane film having a thickness of 30 μm), in order to complete the crosslinking reaction, a patch preparation was obtained by heating at 60 ° C. for 24 hours. did.
この試験片につき、接着性、ヒト接着性、糊残り、溶液への放出を評価した。
The test piece was evaluated for adhesiveness, human adhesiveness, adhesive residue, and release into solution.
ヒト接着性は、２０ｍｍ幅、長さ１０ｃｍの短冊を剥離シートを除去して皮膚に貼り付け、１８０°ピールで、３００ｍｍ／ｍｉｎの速度で剥離するときの剥離強度で評価した。剥離強度０．５Ｎ未満を×、０．５～０．８Ｎを○、０．８Ｎを超えた値のときを◎とした。ただし、３Ｎ以上の値のときは剥離強度が好ましい範囲を超えて高いので×とした。剥離強度が３N以上では皮膚角質が層間剥離して、皮膚表層の損傷が激しいものとなる。
The human adhesiveness was evaluated by the peel strength when a strip having a width of 20 mm and a length of 10 cm was attached to the skin after removing the release sheet, and peeling at 180 ° peel at a speed of 300 mm / min. When the peel strength was less than 0.5N, x, 0.5 to 0.8N were marked as ◯, and when the peel strength was greater than 0.8N, it was marked as ◎. However, when the value was 3N or more, the peel strength was higher than the preferred range, and therefore, x was assigned. When the peel strength is 3N or more, the skin stratum corneum peels and the skin surface layer is severely damaged.
表２～５における薬剤の放出性は水・メタノール（１：１）の溶液に対して剥離シートを除去して試験した時、２４時間後に含有量の４０－７０％の範囲の放出性の場合△とし、７０％以上の放出がある場合を○とした。なお、比較例６、７はアミン基を含む粘着剤の架橋に於いて、混合段階でゲル化が生じ、製造できなかった
In Tables 2 to 5, the drug release was tested when the release sheet was removed from a water / methanol (1: 1) solution and the release was in the range of 40-70% of the content after 24 hours. The case where there was a release of 70% or more was shown as ◯. In Comparative Examples 6 and 7, gelation occurred at the mixing stage in the crosslinking of the pressure-sensitive adhesive containing amine groups, and could not be produced.
表６における薬剤の放出性は３０重量％メタノール水溶液に対して剥離シートを除去して試験した時、６時間後に含有量の５０％以上の放出性の場合を○とし、７０％以上の放出がある場合を◎とした。
The release properties of the drugs in Table 6 indicate that when the release sheet was removed from a 30% by weight methanol aqueous solution and tested for release of 50% or more of the content after 6 hours, the release was 70% or more. Some cases were marked as ◎.
アルコキシアルキルアクリレート、酢酸ビニル、メトキシエチレングリコールアクリレート、テトラヒドロフルフリルアクリレート、ベンジルアクリレート、フェノキシエチルアクリレートなどの重合に関しては表１におけるような方法にて重合を行った。ただし、２エチルヘキシルアクリレート、ヒドロキシエチルアクリルアミド、ジメチルアミノプロピルアクリルアミド。ジメチルアミノエチルアクリレートなどを含む系の重合は溶剤に酢酸エチルのみではモノマーが溶解せず、白濁した場合、アルコールまたはメチルエチルケトン等極性の高い溶媒を酢酸エチルに対して５－１０％添加して行った。また、モノマーを酢酸エチルに溶解した際、透明な液になった場合でも、ヒドロキシエチルアクリルアミドなど極性の高いモノマーが多い場合は重合中に沈殿を生じる場合があるので、そのような場合も極性の高い溶媒を添加する必要がある。
Polymerization of alkoxyalkyl acrylate, vinyl acetate, methoxyethylene glycol acrylate, tetrahydrofurfuryl acrylate, benzyl acrylate, phenoxyethyl acrylate, etc. was carried out by the method shown in Table 1. However, 2-ethylhexyl acrylate, hydroxyethyl acrylamide, dimethylaminopropyl acrylamide. Polymerization of a system containing dimethylaminoethyl acrylate was carried out by adding 5-10% of a highly polar solvent such as alcohol or methyl ethyl ketone to ethyl acetate when the monomer did not dissolve in ethyl acetate alone but became cloudy. . In addition, even when the monomer is dissolved in ethyl acetate, precipitation may occur during polymerization if there is a large amount of highly polar monomer such as hydroxyethyl acrylamide. High solvent needs to be added.
重合物に添加剤、薬剤、架橋剤を添加して、よく混合後、厚さが５０μになるよう塗布して、乾燥した。ブロック化イソシアネートの場合は解裂温度で５分乾燥後、さらに熟成を行った。
Additives, chemicals and cross-linking agent were added to the polymer, mixed well, applied to a thickness of 50μ, and dried. In the case of the blocked isocyanate, aging was performed after drying at the cleavage temperature for 5 minutes.
比較例５は架橋点になるモノマーが少なく凝集力が上がらない。特に、液状の添加剤を多量に加えている場合は糊残りが多く起こり実用上使用不可であった。比較例６、７は混合している間にゲル化が起こり粘着皮膜化ができなかった。
Comparative Example 5 has few monomers that become cross-linking points and does not increase cohesion. In particular, when a large amount of liquid additive is added, a large amount of adhesive residue is left, and it cannot be used practically. In Comparative Examples 6 and 7, gelation occurred during mixing, and an adhesive film could not be formed.
実施例で示すなかで、吸収助剤として乳酸を添加したものは放出性に優れていた。乳酸添加量は組成物全体に対して０．１から１０％、好ましくは０．５から６％を添加すると放出性の良い製剤が得られる。
Among the examples, those having lactic acid added as an absorption aid were excellent in release properties. When the lactic acid is added in an amount of 0.1 to 10%, preferably 0.5 to 6%, the preparation having good releasability can be obtained.
本発明は医用貼付剤に広く適用できる。
The present invention can be widely applied to medical patches.
Claims (9)
- 分子中に２級または３級アミン構造を有する薬剤と、
薬剤用液状助剤と、
（メタ）アクリル酸エステルのモノマーを単量体主成分とし、イソシアネート基を有する架橋剤と反応して架橋を形成し得る官能基を有する共重合アクリル系樹脂が、ブロック化された前記イソシアネート基を有する架橋剤により架橋されてなる樹脂組成物と
を含んでなる医用貼付剤。 A drug having a secondary or tertiary amine structure in the molecule;
Liquid auxiliaries for drugs,
A copolymer acrylic resin having a functional group capable of forming a cross-link by reacting with a cross-linking agent having an isocyanate group comprising a monomer of (meth) acrylic acid ester as a main component is blocked with the blocked isocyanate group. A medical patch comprising a resin composition crosslinked with a crosslinking agent. - 前記共重合アクリル系樹脂が、分子中に３級アミン構造を有するモノマーを単量体成分として含む請求項１に記載の医用貼付剤。 The medical patch according to claim 1, wherein the copolymerized acrylic resin contains a monomer having a tertiary amine structure in the molecule as a monomer component.
- 前記薬剤が塩酸テルビナフィン、塩酸アモロルフィン、塩酸ブテナフィン、ラノコナゾール、リバスティグミン、ドネペジルから選択される請求項１に記載の医用貼付剤。 The medical patch according to claim 1, wherein the drug is selected from terbinafine hydrochloride, amorolfine hydrochloride, butenafine hydrochloride, lanoconazole, rivastigmine, and donepezil.
- 前記共重合アクリル系樹脂が、脂肪族アルコール（Ｃ４－１０）のアクリル酸エステルと、ジメチルアミノアルキル（メタ）アクリレート又はジメチルアミノアルキル（メタ）アクリルアミドを単量体成分として含む請求項１から３のいずれかに記載の医用貼付剤。 The copolymerized acrylic resin comprises an acrylic acid ester of an aliphatic alcohol (C4-10) and dimethylaminoalkyl (meth) acrylate or dimethylaminoalkyl (meth) acrylamide as monomer components. The medical patch according to any one of the above.
- 前記共重合アクリル系樹脂が、脂肪族アルコール（Ｃ４－１０）のアクリル酸エステルを４０～８０重量部、ジメチルアミノアルキル（メタ）アクリレート又はジメチルアミノアルキル（メタ）アクリルアミドを１～２０重量部、ヒドロキシアルキルアクリレート又はヒドロキシアルキルアクリルアミドを０．５～２０重量部、を共重合してなる
請求項４に記載の医用貼付剤。 The copolymerized acrylic resin comprises 40 to 80 parts by weight of an acrylate ester of an aliphatic alcohol (C4-10), 1 to 20 parts by weight of dimethylaminoalkyl (meth) acrylate or dimethylaminoalkyl (meth) acrylamide, and hydroxy The medical patch according to claim 4, wherein 0.5 to 20 parts by weight of alkyl acrylate or hydroxyalkyl acrylamide is copolymerized. - 前記共重合アクリル系樹脂が、さらに、メトキシアルキルアクリレート又はエトキシアルキルアクリレートを単量体成分として１０～４０重量部含む請求項５に記載の医用貼付剤。 The medical patch according to claim 5, wherein the copolymerized acrylic resin further contains 10 to 40 parts by weight of methoxyalkyl acrylate or ethoxyalkyl acrylate as a monomer component.
- 前記共重合アクリル系樹脂が、３級アミノ基を持たずかつカルボン酸基を持たない２種以上のアクリルモノマーからなり、ＯＨ基を有する共重合体Ａと、分子量３０００～１０万の、３級アミノ基を有するモノマーと１種以上の（メタ）アクリル酸エステルとの共重合体Ｂからなる請求項１から３のいずれかに記載の医用貼付剤。 The copolymerized acrylic resin is composed of two or more kinds of acrylic monomers having no tertiary amino group and no carboxylic acid group, and a copolymer A having an OH group and a tertiary having a molecular weight of 3000 to 100,000. The medical patch according to any one of claims 1 to 3, comprising a copolymer B of a monomer having an amino group and at least one (meth) acrylic acid ester.
- 請求項１から３のいずれかに記載の医用貼付剤からなる粘着層と、該粘着層を支持する支持体を含んでなる貼付製剤。 A patch preparation comprising an adhesive layer comprising the medical patch according to any one of claims 1 to 3 and a support for supporting the adhesive layer.
- （メタ）アクリル酸エステルのモノマーを単量体主成分とし、イソシアネート基を有する架橋剤と反応して架橋を形成し得る官能基を有する共重合アクリル系樹脂と、分子中に２級または３級アミン構造を有する薬剤と、薬剤用液状助剤と、ブロック剤でブロック化された前記イソシアネート基を有する架橋剤を含む混合液を剥離シートに塗布して塗布膜を得る工程、
前記剥離シートに塗布された前記塗布膜を前記ブロック剤が脱離する温度で加熱する工程、
加熱された前記塗布膜を支持体に積層する工程
を含んでなる貼付製剤の製造方法。 A copolymer acrylic resin having a functional group capable of forming a crosslink by reacting with a crosslinking agent having an isocyanate group, the main component of which is a (meth) acrylic acid ester monomer, and secondary or tertiary in the molecule A step of applying a mixed solution containing a drug having an amine structure, a liquid auxiliary agent for drugs, and a crosslinking agent having the isocyanate group blocked with a blocking agent to a release sheet to obtain a coating film;
Heating the coating film applied to the release sheet at a temperature at which the blocking agent is desorbed;
A method for producing a patch preparation comprising a step of laminating the heated coating film on a support.
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