WO2011105572A1 - Novel heteroaryl derivative - Google Patents

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pyrimidin
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智之 神野
央 永末
貴志 水野
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持田製薬株式会社
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a compound useful for inhibiting the function of a pharmaceutical, particularly a fatty acid amide hydrolase (hereinafter referred to as “FAAH”), particularly a heteroaryl derivative represented by the formula (I),
  • FAAH fatty acid amide hydrolase
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing the derivative as an active ingredient, or a prophylactic or therapeutic agent for a disease involving FAAH including pain.
  • FAAH is an integral membrane-bound enzyme that hydrolyzes endocannabinoids, and its activity is known to disappear due to its catabolism (Nature, 384, 83-87, 1996).
  • Endogenous cannabinoids are a general term for in vivo substances that act on cannabinoid receptors, such as anandamide, palmitoylethanolamine, oleamide, or glycerol 2-arachidonate. These endogenous cannabinoids are analgesic (Nature, 394, 277-281, 1998), regulating feeding (Nature, 414, 209-212, 2001), promoting sleep (Science, 268 Vol. 1506-1509 (1995), etc. are known to have various physiological activities.
  • Endogenous cannabinoid receptors include CB1 receptor (Nature, 346, 561-567, 1990), CB2 receptor (Eur. J. Biochem., 232, 54-61, 1995) and GPR55 ( Br. J. Pharmacol., 152, 1092-1101, 2007) is currently known.
  • ⁇ 9-Tetrahydrocannabinol an active ingredient in cannabis, is a CB1 receptor agonist, but has useful pharmacological effects such as analgesic action, but has undesirable central side effects such as hypothermia and catalepsy. In addition, clinical applications are limited.
  • mice genetically deficient in the FAAH gene In mice genetically deficient in the FAAH gene (Proc. Natl. Acad. Sci., 98, 9371-9376, 2001), the content of anandamide in the brain increased more than 10 times. No changes in the amount of exercise or body temperature and catalepsy via the CB1 receptor have been observed. On the other hand, analgesic effects such as an increase in the reaction threshold in the Taylor Marion test and the hot plate test and a decrease in pain behavior duration in the formalin test have been confirmed.
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs such as morphine, antidepressants such as amitriptyline, antidepressants such as gabapentin, pregabalin, carbamazepine, and phenytoin, not selected for the purpose of pain relief for chronic pain
  • Antiarrhythmic drugs such as mexiletine, which is a typical sodium channel blocker, are diverted and prescribed.
  • the non-steroidal anti-inflammatory drug is not completely satisfied with the analgesic effect, and further has problems of side effects such as gastrointestinal disorders and kidney disorders.
  • narcotic analgesics such as morphine have a high effect mainly on nociceptive pain, but there are serious side effects on the digestive system, respiratory system and central nervous system.
  • the effect on sexual pain is weak.
  • Amitriptyline has dry mouth, drowsiness, sedation, constipation, difficulty in urinating, carbamazepine, phenytoin have wandering, rash, digestive symptoms, cardiotoxicity, etc. Side effects such as symptoms are known.
  • Patent Document 1 International Publication No. 2006/054652 pamphlet
  • Patent Document 2 International Publication No. 2006/074025 pamphlet
  • Patent Document 3 International Publication No. 2007/005510 pamphlet
  • Patent Document 3 International Publication No. 2009/105220 pamphlet
  • Patent Document 4 International Publication No. 2009/127743
  • Patent Document 5 International Publication No. 2009/127944
  • Patent Document 6 International Publication No. 2009/127946
  • Patent Document 7 International Publication No. 2009/127948
  • Patent Document 9 International Publication No.
  • Patent Document 10 International Publication No. 2010/053120 Pamphlet.
  • Patent Document 11 pamphlet of International Publication No. 2010/058318
  • Patent Document 12 pamphlet of International Publication No. 2010/068452
  • Patent Document 13 pamphlet of International Publication No. 2010/068453
  • Patent Document 14 international publication No. 2010/117014 pamphlet (patent document 15), WO 2010/141809 pamphlet (patent document 16), WO 2010/141817 pamphlet (patent document 17), WO 2011/022348 pamphlet (patent) Document 18) is known.
  • these patent documents do not disclose a compound in which a heteroalicyclic group and an arylalkylamino group are bonded to the heteroaryl ring disclosed in the present invention.
  • Patent Document 19 discloses a compound having a structure in which a morpholine ring and an arylalkylamino group are bonded to a pyrimidine ring as a hypotension, a diuretic, an antispasmodic agent, and a care agent, and a compound having a substituent on the morpholine ring.
  • a compound having a strong FAAH inhibitory activity as in the present invention.
  • FAAH inhibitors that can be administered orally, are highly safe, and / or are highly effective, especially preventive or therapeutic agents for diseases involving FAAH (especially pain relief). Preventive or therapeutic agents).
  • gastrointestinal disorders and kidney disorders that are side effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs
  • digestive system that is a side effect of narcotic analgesics such as morphine, Respiratory system, central nervous system disorders, etc .
  • side effects of amitriptyline such as dry mouth, drowsiness, sedation, constipation, difficulty in urinating, etc .
  • amitriptyline such as dry mouth, drowsiness, sedation, constipation, difficulty in urinating, etc .
  • There are issues to be addressed such as somnolence and dizziness, which are side effects of gabapentin; dizziness and digestive symptoms, which are side effects of mexiletine; or heart failure, which is a side effect of COX2 inhibitors.
  • the present inventor has conducted extensive research to obtain a compound that can block the highly selective FAAH function with high safety and / or excellent effectiveness.
  • a compound having a structure in which a heteroalicyclic group and an arylalkylamino group are bonded to a heteroaryl ring represented by (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is excellent in FAAH inhibition.
  • the present invention was completed by finding out that it has an action.
  • the present invention is a pharmaceutical composition containing the novel heteroaryl compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, and the derivative as an active ingredient.
  • the pharmaceutical composition is particularly used for a FAAH inhibitor, or a prophylactic or therapeutic agent for pain, especially a prophylactic or therapeutic agent for inflammatory pain, and / or a prophylactic or therapeutic agent for neuropathic pain.
  • the present invention relates to a novel compound represented by formula (I) having a structure in which a heteroalicyclic group and an arylalkylamino group are bonded to a heteroaryl ring, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvent thereof.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition containing a Japanese product and the derivative as an active ingredient.
  • a preferred embodiment of the compound of the invention is a FAAH inhibitor.
  • the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention as an active ingredient is a preventive or therapeutic agent for orally administrable pain, particularly a prophylactic or therapeutic agent for neuropathic pain, fibromyalgia, a prophylactic or therapeutic agent for inflammatory pain As expected.
  • a particularly preferred compound group of the present invention is highly useful as a prophylactic / therapeutic agent for the above-mentioned diseases because it also has a feature of highly selective FAAH inhibitory activity.
  • the present invention relates to novel heteroaryl derivatives represented by the following formula (I) or salts thereof, solvates thereof, pharmaceutical compositions containing them as active ingredients, and pharmaceuticals of the derivatives or salts thereof: It is a use.
  • Aspect 1 of the present invention is: The following formula (I) (Where Z 1 , Z 2 and Z 3 each independently represent a nitrogen atom or CH, When Z 1 is CH, the hydrogen atom may be substituted with R 4 , Z 2 and Z 3 are not CH at the same time, m represents an integer of 0-4, q represents an integer of 0-3, Ar represents (6-10 membered ring) aryl or (5-12 membered ring) heteroaryl optionally substituted by 1 to 4 groups selected from substituent group T; Substituent group T includes the following groups: 1)-(C 1 -C 6 ) -alkyl, 2) -OH 3) —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, 4) -S (O) 0-2- (C 1 -C 6 ) -alkyl, 5) -CHO, 6) —CO— (C 1 -C 6 ) -alkyl, 7)
  • Substituent Group T are each Substituent Group B, ie, “— (C 1 -C 6 ) -alkyl, -N (R 5 ) (R 6 ), -CO-N (R 5 ) (R 6 ), -SO 2 -N (R 5 ) (R 6 ), -N (R 5 ) -CO-R 6 , 1 to 4 groups may be substituted with a group arbitrarily selected from —N (R 5 ) —SO 2 —R 6 , halogen, —OH, —CN, —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl ”. Often,
  • Substituent Group B are further substituted with Substituent Group C, ie, “halogen, —OH, —CN, and — 1 to 4 groups optionally substituted with O— (C 1 -C 6 ) -alkyl ”may be substituted,
  • R 1 is selected from a hydrogen atom and — (C 1 -C 6 ) -alkyl;
  • Each R 2 is independently selected from a hydrogen atom and — (C 1 -C 6 ) -alkyl;
  • R 2 may be bonded to each other to form a 3-6 membered carbocycle, and the 3-6 membered carbocycle may be substituted with one or two groups arbitrarily selected from the substituent group U;
  • R 4 represents the following groups: 1)-(C 1 -C 6 ) -alkyl, 2) -OH 3) —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, 4) -S (O) 0-2- (C 1 -C 6 ) -alkyl, 5) -CHO, 6) —CO— (C 1 -C 6 ) -alkyl, 7) -CO- (6-10 membered) aryl, 8) -CO- (5-12 membered ring) heteroaryl, 9) -S (O) 0-2- (6-10 membered) aryl, 10) -S (O) 0-2 (5-12 membered) heteroaryl, 11) —CO 2 — (C 1 -C 6 ) -alkyl, 12) —CO 2 H, 13) -N (R 5 ) (R 6 ), 14) -N (R 5 ) -CO-R 6 , 15) —N (R 5 ) —
  • substituent group D -(6-10-membered ring) aryl and-(5-12-membered ring) heteroaryl are each further substituted with substituent group E, that is, "-(C 1 -C 6 ) -alkyl, halogen, —OH, —CN, —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, —SO 2 —N (R 5 ) (R 6 ), —N (R 5 ) (R 6 ), —CO 2 — (C 1- C 6 ) -alkyl, —CO—N (R 5 ) (R 6 ), —SO 2 —N (R 5 ) (R 6 ), ⁇ O (oxo), and —S (O) 0-2 1 to 4 groups may be substituted with a group arbitrarily selected from — (C 1 -C 6 ) -alkyl ”,
  • Group G ie “— (C 1 -C 6 ) -alkyl, —N (R 5 ) (R 6 ), —CO—N (R 5 ) (R 6 ), —SO 2 —N (R 5 ) (R 6 ), —N (R 5 ) —CO—R 6 , —N (R 5 ) —SO 2 —R 6 , halogen, —OH, —CN, —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl , And ⁇ O (oxo) ”may be optionally substituted with 1 to 4 groups,
  • Substituent Group G The — (C 1 -C 6 ) -alkyl and —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl in Substituent Group G are further substituted with Substituent Group H, that is, “—S (O) 0-2 —.
  • R 6 is independently selected from a hydrogen atom, — (C 1 -C 6 ) -alkyl, — (6-10 membered ring) aryl, and — (5-12 membered ring) heteroaryl; -(C 1 -C 6 ) -alkyl in R 5 and R 6 represents substituent group I, ie “halogen, —OH, —CN, — (6-10 membered ring) aryl, — (5-12 membered ring)”.
  • Heteroaryl, —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, —N (R 5 ′) (R 6 ′), —CO 2 — (C 1 -C 6 ) -alkyl, —CO—N (R 5 ′) (R 6 ′), —SO 2 —N (R 5 ′) (R 6 ′), or —S (O) 0-2- (C 1 -C 6 ) -alkyl ” 1 to 4 may be substituted with R 5 ′ and R 6 ′ are each independently selected from a hydrogen atom, — (C 1 -C 6 ) -alkyl, — (6-10 membered ring) aryl, and — (5-12 membered ring) heteroaryl.
  • substituent group I —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, —CO 2 — (C 1 -C 6 ) -alkyl, —S (O) 0-2- (C 1 -C 6 ) — -(C 1 -C 6 ) -alkyl in alkyl may be further substituted with 1 to 4 groups optionally selected from substituent group J, ie, “halogen, —OH, or —CN”.
  • R 5 and R 6 are each further substituted with substituent group K, ie, “— (C 1 -C 6 ) -alkyl, halogen, —OH, —CN, —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, —N (R 5 ′) (R 6 ′), —CO 2 — (C 1 -C 6 ) -alkyl, —CO—N (R 5 ′) (R 6 ′), —SO 2 —N (R 5 ′) (R 6 ′), and —S (O) 0-2- (C 1 -C 6 ) -alkyl ” 1 to 4 substituents may be substituted with a selected group, R 5 ′ and R 6 ′ are each independently selected from a hydrogen atom, — (C 1 -C 6 ) -alkyl, — (6-10 membered
  • R 5 and R 6 are bonded to each other as —N (R 5 ) (R 6 ), —N (R 5 ) —SO 2 —R 6 or —N (R 5 ) —CO—R 6 (3-12 (Member ring)
  • a heteroalicyclic ring may be formed. Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • C 1 -C 6 indicates that the number of constituent carbon atoms is 1 to 6, and unless otherwise specified, represents a linear, branched or cyclic group.
  • — (6-10 membered) aryl means a monocyclic or condensed (6-10 membered) aryl group such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, etc., or indanyl, indenyl, Partially hydrogenated fused aryl such as tetrahydronaphthyl and the like.
  • the partially hydrogenated aryl group means a monovalent group formed by removing any hydrogen atom from a partially hydrogenated condensed ring, and the hydrogen atom or hydrogen of the aromatic part of the condensed ring. Either of the hydrogen atoms in the converted moiety may be removed.
  • 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene (-1-yl, 2-yl, -3-yl, -4-yl, -5-yl, -6-yl,- 7-yl, -8-yl) and the like.
  • “— (5-12 membered ring) heteroaryl” includes monocyclic or condensed ring, and the monocyclic heteroaryl group preferably has 5 to 7 ring members, More preferred are those having 5 to 6, for example, pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,4 3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, furazanyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, Pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,2,3-triazinyl, 1,2,4-triazinyl, 1,3,
  • the condensed heteroaryl group preferably has 8 to 10 ring members, and the above 5-7 membered heterocycle is a monocyclic aryl group (for example, a benzene ring) or a monocyclic ring.
  • a monovalent group formed by removing an arbitrary hydrogen atom from a condensed ring formed by condensation with a heteroaryl group is included.
  • the arbitrary hydrogen atom may be removed from any condensed ring.
  • Indolinyl isoindolinyl, dihydrobenzoxazonyl, dihydrobenzothiazolyl, chromanyl, isochromanyl, 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazinyl, 3,4-dihydro-2H-1,4 -Benzothiazinyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, tetrahydroquinoxalinyl, 1,4-benzodioxanyl, 1,3-benzodioxolyl (-4-yl), tetrahydrobenzoxazepinyl, tetrahydro Benzazepinyl, 6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyclohepta [b] pyridyl, 5,6,7,8-tetrahydro [1,2,4] triazolo (4,3-a) pyrazinyl , 5,6,7,8-t
  • the partially hydrogenated condensed heteroaryl group and the like are preferably those having 8 to 10 ring members, and this is a monocyclic aryl group having a 5-7 membered heterocycle (for example, a benzene ring).
  • it means a monovalent group formed by removing an arbitrary hydrogen atom from a ring in which a condensed ring formed by condensation with a monocyclic heteroaryl group is partially hydrogenated.
  • Either hydrogen atoms or hydrogenated hydrogen atoms may be removed.
  • tetrahydroquinolyl includes 5,6,7,8-tetrahydroquinolyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl.
  • these groups may be, for example, 5,6,7,8-tetrahydroquinolyl-2-yl, -3-yl, -4-yl, -5- Yl, -6-yl, -7-yl, -8-yl and the like, and 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl, for example, -1-yl, -2-yl, -3 Examples include -yl, -4-yl, -5-yl, -6-yl, -7-yl, -8-yl and the like.
  • — (C 1 -C 6 ) -alkyl means a C 1 -C 6 straight, branched or cyclic alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec- Butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl 2-ethylbutyl, 1,
  • “—O— (C 1 -C 6 ) -alkyl” represents a C 1 -C 6 straight, branched or cyclic alkoxyl group.
  • —S (O) 0-2- (C 1 -C 6 ) -alkyl represents a group in which the above-described — (C 1 -C 6 ) -alkyl is bonded to an S, SO or SO 2 group.
  • “—CO— (C 1 -C 6 ) -alkyl” represents a group in which the above-mentioned “(C 1 -C 6 ) -alkyl” is bonded to a carbonyl group.
  • “—CO 2 — (C 1 -C 6 ) -alkyl” represents a group in which the above-mentioned “(C 1 -C 6 ) -alkyl” is bonded to a carbonyloxy group.
  • R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom, — (C 1 -C 6 ) -alkyl, — (6-10 membered ring) aryl, and — (5-12 membered ring) selected from heteroaryl, -(C 1 -C 6 ) -alkyl in R 5 and R 6 represents substituent group I, ie “halogen, —OH, —CN, — (6-10 membered ring) aryl, — (5-12 membered ring)”.
  • Heteroaryl, —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, —N (R 5 ′) (R 6 ′), —CO 2 — (C 1 -C 6 ) -alkyl, —CO—N (R 5 ′) (R 6 ′), —SO 2 —N (R 5 ′) (R 6 ′), or —S (O) 0-2- (C 1 -C 6 ) -alkyl ” 1 to 4 may be substituted with R 5 ′ and R 6 ′ are each independently selected from a hydrogen atom, — (C 1 -C 6 ) -alkyl, — (6-10 membered ring) aryl, and — (5-12 membered ring) heteroaryl.
  • R 5 and R 6 are each further substituted with a substituent group K, ie, “— (C 1 -C 6 ) -alkyl, halogen, —OH, —CN, —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, —N (R 5 ′) (R 6 ′), —CO 2 — (C 1 -C 6 ) -alkyl, —CO—N (R 5 ′) (R 6 ′), —SO 2 —N (R 5 ′) (R 6 ′), and —S (O) 0-2- (C 1 -C 6 ) -alkyl ” 1 to 4 substituents may be substituted with a selected group,
  • R 5 ′ and R 6 ′ are each independently selected from a hydrogen atom, — (C 1 -C 6 ) -alkyl, — (6-10 membered ring) aryl, and — (5-12 membered ring) heteroaryl.
  • R 5 and R 6 are bonded to each other as —N (R 5 ) (R 6 ), —N (R 5 ) —SO 2 —R 6 or —N (R 5 ) —CO—R 6 (3-12 (Membered ring) may form a heteroalicyclic ring, Specifically, amino, “mono / di- (C 1 -C 6 ) -alkylamino”, “halogenated mono / di- (C 1 -C 6 ) -alkylamino”, “pyrrolidin-2-one”, Examples thereof include “propane-4-sultam”.
  • —CO—N (R 5 ) (R 6 ) represents a group in which a carbonyl group is bonded to the above-described —N (R 5 ) (R 6 ).
  • a dimethylaminocarbonyl group etc. are mentioned.
  • —SO 2 —N (R 5 ) (R 6 ) represents a group in which the aforementioned N (R 5 ) (R 6 ) group is bonded to a sulfonyl group.
  • An example is a dimethylaminosulfonyl group.
  • —N (R 5 ) —CO—R 6 means that the hydrogen atom of the amino group is “R 5 ” and “—CO—R 6 ”, for example, “R 5 ” as “hydrogen atom” and “—CO— R 6 ”means an amino group substituted with“ —CO— (C 1 -C 6 ) -alkyl ”.
  • acetamide, propionamide, butyramide, isobutylamide, barrel amide, isovaleramide, pivalamide, hexaneamide, heptaneamide, cyclopropanecarboxamide, cyclobutanecarboxamide, cyclopentanecarboxamide, cyclohexanecarboxamide, 4-methylcyclohexanecarboxamide, etc. Can be mentioned.
  • —N (R 5 ) —SO 2 —R 6 means that the hydrogen atom of the amino group is “R 5 ” and “—SO 2 —R 6 ”, for example, “R 5 ” is “hydrogen atom” and “— “SO 2 —R 6 ” means an amino group substituted with “—SO 2 — (C 1 -C 6 ) -alkyl”.
  • examples include amide, cyclopentanesulfonamide, cyclohexanesulfonamide, 4-methylcyclohexanesulfonamide and the like.
  • halogen examples include fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom.
  • (3-12 membered) non-aromatic heteroalicyclic group refers to a (3-12 membered) non-aromatic heteroalicyclic group, that is, a saturated or partially unsaturated 3- to 12-membered ring.
  • the heteroalicyclic ring contains at least one heteroatom (preferably 1 to 4) arbitrarily selected from N, O, and S in addition to the carbon atom.
  • (3-12 membered ring) non-aromatic heteroalicyclic group” as “ring A of formula (II)” in the present specification means a saturated or partially unsaturated monocyclic or condensed 4-10 member.
  • a cyclic group having a total number of rings of 12 or less in which a benzene ring or a 5- to 7-membered heteroaryl ring is condensed to the group is, for example, indolinyl, isoindolinyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroiso Quinolyl, tetrahydroquinoxalyl, tetrahydroimidazopyridinyl, tetrahydrotriazolopyrazinyl, isochromanyl, chromanyl and the like, more specifically, 3,4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl, indoline -2-one-1-yl, isoindoline-2-yl, 3,4-dihydroquinolin-1 (2H) -yl, 5,6-dihydro- [1,2,4] triazolo [4,3-a ] Pyrazine-7 (8H) -
  • —CO- (6-10 membered) aryl represents a group in which a carbonyl group is bonded to the aryl group.
  • (6-10 membered) arylcarbonyl such as benzoyl, naphthylcarbonyl and the like can be mentioned.
  • “-CO- (5-12 membered ring) heteroaryl” represents a group in which a carbonyl group is bonded to the heteroaryl group.
  • —S (O) 0-2- (6-10 membered ring) aryl represents a group in which the above-mentioned (6-10 membered ring) aryl is bonded to an S, SO or SO 2 group. Examples thereof include a benzenesulfonyl group.
  • —S (O) 0-2- (5-12 membered ring) heteroaryl represents a group in which the above-described (5-12 membered ring) heteroaryl is bonded to an S, SO or SO 2 group. Examples thereof include a pyridinesulfonyl group.
  • —N (R 5 ) —CO—N (R 5 ) (R 6 ) means that each R 5 bonded to N is independent, and the above-mentioned N (R 5 ) (R 6 ) group is carbonyl And a group bonded to —N (R 5 ) (R 6 ) via a group.
  • N (R 5 ) (R 6 ) is carbonyl
  • a group bonded to —N (R 5 ) (R 6 ) via a group for example, a dimethylaminocarbonylamino group etc. are mentioned.
  • —N (R 5 ) —SO 2 —N (R 5 ) (R 6 ) means that each R 5 bonded to N is independent, and the above-mentioned N (R 5 ) (R 6 ) group is This represents a group bonded to —N (R 5 ) via a sulfonyl group. For example, a dimethylaminosulfonylamino group etc. are mentioned.
  • aryl is a group in which the “aryl group” is substituted with an oxygen atom.
  • aryl group is substituted with an oxygen atom.
  • phenoxy 1-naphthyloxy, 2-naphthyloxy, 2-anthryloxy Phenanthryloxy, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene (8-yloxy) and the like.
  • “—O- (5- to 12-membered ring) heteroaryl” is a group in which the “heteroaryl group” is substituted with an oxygen atom.
  • Z 1 represents CH or N.
  • Z 2 represents CH or N, preferably N.
  • Z 3 represents CH or N, preferably N.
  • m represents an integer of 0-4, preferably an integer of 1-3.
  • q represents an integer of 0-3, preferably 0.
  • R 1 is selected from a hydrogen atom and — (C 1 -C 6 ) -alkyl, preferably a hydrogen atom or Represents methyl.
  • R 2 is preferably each independently selected from a hydrogen atom or — (C 1 -C 6 ) -alkyl.
  • R 2 may be bonded to each other to form a 3-6 membered carbocycle, and R 2 preferably represents a hydrogen atom.
  • R 3 is the following group: 1)-(C 1 -C 6 ) -alkyl, 2) —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, 3) -S (O) 0-2- (C 1 -C 6 ) -alkyl, 4) -CN, 5) -N (R 5 ) (R 6 ), 6) Halogen, 7) —CO—N (R 5 ) (R 6 ), and 8) —SO 2 —N (R 5 ) (R 6 ), Represents a group arbitrarily selected from 1)-(C 1 -C 6 ) -alkyl, 2) -O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, and 3) —S (O) 0-2- (C 1 -C 6 ) in R 3
  • The-(C 1 -C 6 ) -alkyl in -alkyl may be substituted
  • Ar is a group arbitrarily selected from the substituent group T and preferably 1 to 4 (preferably 1 to 2) ) Represents an optionally substituted (6-10 membered ring) aryl or (5-12 membered ring) heteroaryl, preferably 1 to 4 (preferably 1 to 4) groups arbitrarily selected from substituent group T 2) represents an optionally substituted (6-10 membered) aryl, and more preferably represents a phenyl group optionally substituted with 1 to 2 groups optionally selected from the substituent group T.
  • Ar is a group arbitrarily selected from the substituent group T (preferably 1 to 4). 2) represents an optionally substituted (6-10 membered ring) aryl or (5-12 membered ring) heteroaryl, and more specifically as part of the Ar cyclic group, b1) to (b16),
  • b-1 group More preferably, the following b-1 group, namely group b-1 And most preferably Is mentioned.
  • the substituent group T is the following group: 1)-(C 1 -C 6 ) -alkyl, 2) -OH 3) —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, 4) -S (O) 0-2- (C 1 -C 6 ) -alkyl, 5) -CHO, 6) —CO— (C 1 -C 6 ) -alkyl, 7) —CO 2 — (C 1 -C 6 ) -alkyl, 8) —CO 2 H, 9) -N (R 5 ) (R 6 ), 10) —CO—N (R 5 ) (R 6 ), 11) —SO 2 —N (R 5 ) (R 6 ), 12) -N (R 5 ) -CO -R 6 , 13) -N (R 5 ) -SO 2 -R 6 , 14) -
  • Substituent Group T are each Substituent Group B, ie, “— (C 1 -C 6 ) -alkyl. , -N (R 5 ) (R 6 ), -CO-N (R 5 ) (R 6 ), -SO 2 -N (R 5 ) (R 6 ), -N (R 5 ) -CO-R 6 , Halogen, —OH, —CN, — (5-12 membered) heteroaryl and —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl ”may be substituted with 1 to 4 groups ,
  • — (C 1 -C 6 ) -alkyl and —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl in Substituent Group B are further substituted with Substituent Group C, ie, “halogen, —OH, —CN, and One to four groups may be substituted with a group arbitrarily selected from “—O— (C 1 -C 6 ) -alkyl”.
  • the substituent group T is preferably the following groups: 1)-(C 1 -C 6 ) -alkyl , 2) -OH 3) —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, 4) -S (O) 0-2- (C 1 -C 6 ) -alkyl, 14) -CN, 15)-(6-10 membered) aryl, 16)-(5-12 membered) heteroaryl, and 17) halogen, Consists of 1)-(C 1 -C 6 ) -alkyl, 3) -O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, 4) -S (O) 0-2- (C 1 -C 6 in substituent group T -(C 1 -C 6 ) -alkyl in) -alkyl may each be substituted with 1 to 3 halogens;
  • Substituent Group T are each 1 to 3 halogen or-(5-12 membered ring) heteroaryl. May be substituted.
  • the substituent group T is more preferably “— (C 1 -C 6 ) -alkyl, —OCH 2 phenyl”. , —OCHF 2 , —F, —Cl, —SMe, —CN, —CF 3 , —OMe, —OCF 3 , —SCF 3 , —OH, or 2-pyridyl ”.
  • the portion of the A ring represented by is a 3-12 membered monocyclic or condensed non-aromatic heteroalicyclic group, and preferably the A ring is a monocyclic or condensed 4-10 membered non-aromatic heterocyclic ring More preferably a saturated 4- to 7-membered non-aromatic heterocyclic group.
  • formula (III) is preferably the following formula (III) Wherein Z 1 , R 4 and m are the same as defined and described in the above embodiment [1], s and r each independently represents an integer of 0-2, and Z 4 represents oxygen Represents an atom, NH or CH 2, and in the case where Z 4 is NH or CH 2 , the hydrogen atom may be substituted with R 4 , and the A ring is bridged with a linker consisting of 1 to 4 carbon atoms May be cross-linked with a linker preferably consisting of two carbon atoms, More preferably, s and r each independently represents an integer of 0-1, m represents an integer of 1-3, Z 1 represents CH or N, Z 4 represents CH 2 or NH, and Z 4 The hydrogen atom in may be substituted with R 4 , and the A ring may be bridged with a linker consisting of two
  • group a-1 namely group a-1 Is mentioned.
  • R 4 is the following group: 1)-(C 1 -C 6 ) -alkyl, 2) -OH 3) —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, 4) -S (O) 0-2- (C 1 -C 6 ) -alkyl, 5) -CHO, 6) —CO— (C 1 -C 6 ) -alkyl, 7) -CO- (6-10 membered) aryl, 8) -CO- (5-12 membered ring) heteroaryl, 9) -S (O) 0-2- (6-10 membered) aryl, 10) —S (O) 0-2 — (5-12 membered ring) heteroaryl, 11) —CO 2 — (C 1 -C 6 ) -alkyl, 12) —CO 2 H, 13) -N (R 5 ) (R 6 ), 14)
  • Substituent Group D is further substituted with Substituent Group E, that is, "-(C 1 -C 6 ) -alkyl, halogen, —OH, —CN, —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, —SO 2 —N (R 5 ) (R 6 ), —N (R 5 ) (R 6 ), —CO 2 — (C 1- C 6 ) -alkyl, —CO—N (R 5 ) (R 6 ), —SO 2 —N (R 5 ) (R 6 ), ⁇ O (oxo), and —S (O) 0-2 1 to 4 groups may be substituted with a group arbitrarily selected from — (C 1 -C 6 ) -alkyl ”, — (C 1 -C 6 ) -alkyl, —O—
  • Group G ie “— (C 1 -C 6 ) -alkyl, —N (R 5 ) (R 6 ), —CO—N (R 5 ) (R 6 ), —SO 2 —N (R 5 ) (R 6 ), —N (R 5 ) —CO—R 6 , —N (R 5 ) —SO 2 —R 6 , halogen, —OH, —CN, —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl And 1 to 4 substituents optionally selected from ⁇ O (oxo) ”,
  • Substituent Group G are further substituted with Substituent Group H, that is, “—S (O) 0-2 — ( C 1 -C 6 ) -alkyl, —N (R 5 ) (R 6 ), halogen, —OH, —CN, —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, —CO—N (R 5 ) ( R 6 ), —SO 2 —N (R 5 ) (R 6 ), —N (R 5 ) —CO—R 6 , ⁇ O (oxo), and —N (R 5 ) —SO 2 —R 6 ” 1 to 4 groups may be substituted with a group arbitrarily selected from R 5 and R 6 of 15) -N (R 5 ) —SO 2 —R 6 in R 4 are bonded to each other
  • R 4 is preferably 1)-(C 1 -C 6 ) -alkyl, 2) -OH, 3) —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, 4) -S (O) 0-2- (C 1 -C 6 ) -alkyl, 6) —CO— (C 1 -C 6 ) -alkyl, 9) —S (O) 2 (6-10 membered) aryl, 11) —CO 2 — (C 1 -C 6 ) -alkyl, 14) -N (R 5 ) -CO-R 6 , 15) —N (R 5 ) —SO 2 —R 6 , 19) -N (R 5 ) -SO 2 -N (R 5 ) (R 6 ), 20) -CN, 21)-(6-10 membered) aryl, 22)-(5-12 membere
  • Substituent Group D is further substituted with Substituent Group E, that is, "-(C 1 -C 6 ) -alkyl, halogen, —OH, —CN, —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, —SO 2 —N (R 5 ) (R 6 ), —N (R 5 ) (R 6 ), —CO 2 — (C 1- C 6 ) -alkyl, —CO—N (R 5 ) (R 6 ), —SO 2 —N (R 5 ) (R 6 ), ⁇ O (oxo), and —S (O) 0-2 1 to 4 groups may be substituted with a group arbitrarily selected from — (C 1 -C 6 ) -alkyl ”, — (C 1 -C 6 ) -alkyl, —O—
  • Substituent Group G are further substituted with Substituent Group H, that is, “—S (O) 0-2 — ( C 1 -C 6 ) -alkyl, —N (R 5 ) (R 6 ), halogen, —OH, —CN, —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, —CO—N (R 5 ) ( R 6 ), —SO 2 —N (R 5 ) (R 6 ), —N (R 5 ) —CO—R 6 , ⁇ O (oxo), and —N (R 5 ) —SO 2 —R 6 ” 1 to 4 groups may be substituted with a group arbitrarily selected from
  • R 4 represents — (C 1 -C 6 ) -alkyl group, —OH group, —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl.
  • the — (C 1 -C 6 ) -alkyl group in R 4 is the substituent group L, ie “—S (O) 0-2- (C 1 -C 6 ) -alkyl, —N (R 5 ) (R 6 ), Halogen, —OH, —CN, —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, —CO—N (R 5 ) (R 6 ), —SO 2 —N (R 5 ) (R 6 ), 1 to 4 groups may be substituted with a group arbitrarily selected from —N (R 5 ) —CO—R 6 , ⁇ O (oxo), and —N (R 5 ) —SO 2 —R 6 ”,
  • the (6-10 membered) aryl or (5-12 membered) heteroaryl in R 4 is substituted group G, ie “— (C 1 -C 6 ) -alkyl, —N (R 5 ) (R 6 )
  • R 5 and R 6 are each independently selected from a hydrogen atom,-(C 1 -C 6 ) -alkyl,-(6-10 membered ring) aryl, and-(5-12 membered ring) heteroaryl.
  • R 4 is — (C 1 -C 6 ) -alkyl, —OH, —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, — S (O) 0-2- (C 1 -C 6 ) -alkyl, -CO- (C 1 -C 6 ) -alkyl, -SO 2- (6-10 membered) aryl, -CO 2- (C 1 -C 6 ) -alkyl, -N (R 5 ) -CO-R 6 , -N (R 5 ) -SO 2 -R 6 , -CN, -CO-N (R 5 ) (R 6 ),- SO 2 -N (R 5) ( R 6), - N (R 5) (R 6), - N (R 5) -CO-N (R 5) (R 6), -N (R 5) -SO 2 -N (R 5) ( R 6), - N (R 5) -CO-N (R
  • substituents may be substituted with a selected group, 1-3 of (6-10 membered) aryl, (5-12 membered) heteroaryl, and —O- (6-10 membered) aryl in R 4 are substituted with halogen, —CF 3 , —CN.
  • R 5 and R 6 in R 4 each independently represent a hydrogen atom, - (6-10 membered) aryl, or - (C 1 -C 6) - alkyl, or -N in R 4 ( R 5 ) —SO 2 —R 6 , R 5 and R 6 may be bonded to each other to form a 4-6 membered sultam ring as —N (R 5 ) —SO 2 —R 6 , More specifically, R 4 includes the following group c, that is, formulas (c1) to (c54). Group c
  • R 5 and R 6 represents substituent group I, ie “halogen, —OH, —CN, — (6-10 membered ring) aryl, — (5-12 membered ring)”.
  • Heteroaryl, —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, —N (R 5 ′) (R 6 ′), —CO 2 — (C 1 -C 6 ) -alkyl, —CO—N (R 5 ′) (R 6 ′), —SO 2 —N (R 5 ′) (R 6 ′), or —S (O) 0-2- (C 1 -C 6 ) -alkyl ” 1 to 4 may be substituted with R 5 ′ and R 6 ′ are each independently selected from a hydrogen atom, — (C 1 -C 6 ) -alkyl, — (6-10 membered ring) aryl, and — (5-12 membered ring) heteroaryl.
  • the —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, —CO 2 — (C 1 -C 6 ) -alkyl, —S (O) 0-2- (C 1 -C 6 ) — in Substituent Group I -(C 1 -C 6 ) -alkyl in alkyl may be further substituted with 1 to 4 groups optionally selected from substituent group J, ie, “halogen, —OH, and —CN”.
  • R 5 and R 6 are further substituted with substituent group K, ie, “— (C 1 -C 6 ) -alkyl, halogen, —OH.
  • R 5 ′ and R 6 ′ are each independently selected from a hydrogen atom, — (C 1 -C 6 ) -alkyl, — (6-10 membered ring) aryl, and — (5-12 membered ring) heteroaryl.
  • R 5 and R 6 are bonded to each other as —N (R 5 ) (R 6 ), —N (R 5 ) —SO 2 —R 6 or —N (R 5 ) —CO—R 6 (3-12 (Member ring)
  • a heteroalicyclic ring may be formed.
  • R 5 and R 6 are preferably selected from — (C 1 -C 6 ) -alkyl and —SO 2 — (C 1 -C 6 ) -alkyl, and the — (C 1 -C 6 ) -alkyl or -SO 2 - (C 1 -C 6 ) - in alkyl - (C 1 -C 6) - alkyl, which may be three substituents to 1 halogen, Alternatively, R 5 and R 6 may combine with each other to form a (3-12 membered) heteroalicyclic ring as —N (R 5 ) —SO 2 —R 6 .
  • R 4 is-(C 1 -C 6 ) -alkyl, -OH, -O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, -S (O) 0-2- (C 1 -C 6 ) -alkyl, -CO- (C 1 -C 6 ) -alkyl, -SO 2- (6-10 membered) aryl, -CO 2- (C 1 -C 6 ) -alkyl, -N (R 5 ) -CO-R 6 , —N (R 5 ) -CO-R 6 , —N (R 5 ) —SO 2 —R 6 , —CN, —CO—N (R 5 ) (R 6 ), —SO 2 —N (R 5 ) (R 6 ), —N (R 5 ) (R 6 ), —N (R 5 ) —CO—N (R 5 ) (R 6 ), —N (R 5 ) —CO—N (
  • a19) represents a group arbitrarily selected from R19, and R 4 represents a group arbitrarily selected from Formulas (c1) to (c54) described as specific examples in [1-10-2]. And constitutes part of the compound of formula (I) of the present invention.
  • the formula of the given group a (A1), Formula (a2), Formula (a4) to Formula (a9), Formula (a12), Formula (a17) to Formula (a19) represents a group arbitrarily selected
  • R 4 represents [1-10- 4] represents a group arbitrarily selected from the formulas (c1) to (c54) listed in the group c described as specific examples, and is represented by the formula (I) of the present invention. It constitutes part of the compound.
  • R 4 represents a group arbitrarily selected from the formula of the group c shown as a specific example in [1-10-4]) And constitutes part of the compound of formula (I) of the present invention.
  • (C 1 -C 6) - alkyl can be represented as even may) be substituted with 1-4 halogens, tables in the formula (I) of the present invention Constituting part of the compound.
  • the secondary hydroxyl group is preferably a compound having the configuration of the following formula (VI).
  • Example 1 (R) -1-phenyl-2- (6- (4- (trifluoromethyl) piperidin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) ethanol;
  • Example 2 (R)-( ⁇ )-1-phenyl-2- (6- (4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) ethanol;
  • Example 3 (R) -2- (6- (4-Isopropylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol;
  • Example 4 (R) -2- (6- (4- (2,2-difluoroethyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol;
  • Example 5 (R) -2- (6- (4-Isobuty
  • Example 10 (R) -2- (6- (4- (methylsulfonyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol;
  • Example 11 (R) -2- (6- (4- (Ethylsulfonyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol;
  • Example 12 (R) -2- (6- (6-Fluoro-3,4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol;
  • Example 13 (R) -2- (6- (4-Ethoxypiperidin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol;
  • Example 14 (R) -2- (6- (4-Isopropoxypiperidin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol;
  • Example 20 (R) -1-phenyl-2- (6- (4- (3,3,3-trifluoropropyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) ethanol;
  • Example 21 (R) -2- (6- (4-Cyclopropylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol;
  • Example 22 (R) -2- (6- (4- (4-Fluorophenyl) -1,4-diazepan-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol;
  • Example 23 (R) -4- (6- (2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) -1-phenylpiperazin-2-one;
  • Example 24 1-Benzyl-4- (6-((R) -2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) -3-methylpiperazin-2
  • Example 30 (R) -4- (4-Fluorophenyl) -1- (6- (2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) piperidin-4-ol;
  • Example 31 (1R) -2- (6- (3- (4-fluorophenyl) pyrrolidin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol;
  • Example 32 (1R) -1-phenyl-2- (6- (4-phenylazepan-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) ethanol;
  • Example 33 (R) -2- (6- (4- (4-fluorobenzyl) -1,4-diazepan-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol;
  • Example 34 (R) -4- (4-Fluoro-1- (6- (2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) piperidin
  • Example 40 (R) -2- (6- (3,3-difluoropiperidin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol;
  • Example 41 (R) -2- (6- (4,4-difluoropiperidin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol;
  • Example 42 (R) -N- (1- (6- (2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) piperidin-4-yl) acetamide;
  • Example 43 (R) -2- (6- (3- (4-fluorophenoxy) azetidin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol;
  • Example 44 (R) -N- (1- (6- (2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) piperidin-4-yl) methanesulfonamide;
  • Example 45
  • Example 50 (R) -Cyclopropyl (4- (6- (2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl) methanone;
  • Example 51 (R) -1- (4- (6- (2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl) butan-1-one;
  • Example 52 1- (4- (6-((R) -2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) -2-methylpiperazin-1-yl) ethanone;
  • Example 53 (R) -tert-butyl 4- (6- (2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) -1,4-diazepan-1-carboxylate;
  • Example 54 (R) -1- (4- (6- (2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) -1
  • Example 60 (R) -1- (3-Chlorophenyl) -2- (6- (4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) ethanol;
  • Example 61 2- (Methyl (6- (4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-yl) amino) -1-phenylethanol;
  • Example 62 1- (Naphthalen-2-yl) -2- (6- (4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) ethanol;
  • Example 64 1- (3,4-difluorophenyl) -2- (6- (4- (2
  • Example 67 2- (6- (4- (ethylsulfonyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1- (4-fluorophenyl) ethanol;
  • Example 68 (1R) -2- (6- (4- (ethylsulfonyl) -3-methylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol;
  • Example 70 1- (4-Chlorophenyl) -2- (6- (4- (ethylsulfonyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) ethanol;
  • Example 71 2- (6- (4- (ethylsulfonyl) -3-methylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1- (4-fluorophenyl) ethanol;
  • Example 72 2- (6- (4- (ethylsulfonyl) -3,3-dimethylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1- (4-fluorophenyl) ethanol;
  • Example 73 2- (6- (4- (ethylsulfonyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) ethanol;
  • Example 74 1- (4-Chlorophenyl) -2
  • Example 80 (1R) -2- (6-((3R) -3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1 -Phenylethanol;
  • Example 81 2- (6- (3,3-Dimethyl-4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1- (4-fluorophenyl) )ethanol;
  • Example 82 2- (6-((3R) -3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1- (4- (trifluoromethyl) Phenyl) ethanol;
  • Example 83 2- (6- (4- (2,2,2-trifluoroethyl) -3-methylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-
  • Example 90 Cyclopropyl (4- (6- (2- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethylamino) pyrimidin-4-yl) -2,2-dimethylpiperazin-1-yl) methanone;
  • Example 91 (4- (6- (2- (4-Chlorophenyl) -2-hydroxyethylamino) pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl) (cyclopropyl) methanone;
  • Example 92 (4- (6- (2- (4-Chlorophenyl) -2-hydroxyethylamino) pyrimidin-4-yl)-(2R) -2-methylpiperazin-1-yl) (cyclopropyl) Methanone;
  • Example 93 (4- (6- (2- (4-chlorophenyl) -2-hydroxyethylamino) pyrimidin-4-yl) -2,2-dimethylpiperazin-1-yl) (cyclopropyl) methanone;
  • Example 100 1- (4- (6- (2- (4-Fluorophenyl) -2-hydroxyethylamino) pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl) propan-1-one;
  • Example 101 1- (4- (6- (2- (4-Fluorophenyl) -2-hydroxyethylamino) pyrimidin-4-yl) -2-methylpiperazin-1-yl) propan-1-one ;
  • Example 102 1- (4- (6- (2- (4-Fluorophenyl) -2-hydroxyethylamino) pyrimidin-4-yl) -2,2-dimethylpiperazin-1-yl) propane-1 -on;
  • Example 103 1- (4- (6- (2- (4-chlorophenyl) -2-hydroxyethylamino) pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl) propan-1-one;
  • Example 104 1- (4- (6- (2- (4-Chlorophenyl
  • Example 108 1- [4- [6-[[(2R) -2-hydroxy-2-phenylethyl] amino] pyrimidin-4-yl] -2- (trifluoromethyl) piperazin-1-yl] Propan-1-one;
  • Example 109 1- [5- [6-[[(2R) -2-hydroxy-2-phenylethyl] amino] pyrimidin-4-yl] -5,8-diazaspiro [2.5] octane-8 -Yl] propan-1-one;
  • Example 110 1- [8- [6-[[(2R) -2-hydroxy-2-phenylethyl] amino] pyrimidin-4-yl] -3,8-diazabicyclo [3.2.1] octane -3-yl] propan-1-one;
  • Example 111 (1R) -2-[[6- (4-oxa-8-azaspiro [4.5] decan-8-yl) pyrimidin-4-
  • [1-14-2] A pharmaceutically acceptable salt of the compound shown in [1-14-1] or a solvate thereof.
  • the IC 50 value is 1 ⁇ M.
  • a compound that is preferably 100 nM or less, more preferably 30 nM or less, and most preferably 5 nM or less.
  • the second aspect of the present invention contains at least one of the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient. It is a pharmaceutical composition characterized by these.
  • the third aspect of the present invention contains at least one of the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient.
  • the “FAAH inhibitor” refers to an agent that binds to FAAH and inhibits the catabolic action of endogenous cannabinoid, thereby sustaining the physiological activity of endogenous cannabinoid. It means an agent (pharmaceutical composition) containing a compound that can be exerted.
  • the FAAH inhibitor of the present invention is expected to show promising preventive or therapeutic effects for the following various diseases, specifically, acute or chronic pain due to inflammatory diseases and nociceptive causes, Pain, postoperative pain, periarthritis, osteoarthritis, arthritis, rheumatoid arthritis pain, migraine, headache, toothache, neuralgia, muscle pain, gout, hyperalgesia , Hypersensitivity, pain due to angina or menstruation; acute or chronic pain due to neurogenic origin, ie inflammatory pain, neuropathic pain, fibromyalgia, postherpetic neuralgia, trigeminal neuralgia, low back pain, after spinal cord injury Pain, leg pain, causalgia, diabetic neuralgia; cancer, cancer pain, dizziness mainly caused by chemotherapy, vomiting, nausea; frequent urination, urinary incontinence, urge incontinence, overactive bladder; sleep apnea Included Sleep disorders, ie internal or extrinsic sleep disorders, circadian rhythm
  • the fourth aspect of the present invention contains at least one of the compound represented by the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient.
  • a preventive and / or therapeutic agent for pain is included in the fourth aspect of the present invention.
  • the fifth aspect of the present invention contains at least one of the compound represented by the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient. It is a preventive and / or therapeutic agent for neuropathic pain, characterized by
  • the sixth aspect of the present invention contains at least one of the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof as an active ingredient. Is a prophylactic and / or therapeutic agent for inflammatory pain.
  • the “therapeutic agent” includes not only treatment of a disease or symptom but also improvement of the disease or symptom.
  • the pharmaceutically acceptable salt is also referred to.
  • the compound of the present invention may have an asymmetric carbon, and the compound of the present invention includes a mixture of various stereoisomers such as geometric isomers, tautomers, optical isomers, and isolated compounds. It is. Isolation and purification of such stereoisomers can be carried out by those skilled in the art through conventional techniques through preferential crystallization, optical resolution using column chromatography or asymmetric synthesis.
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention may form an acid addition salt or a salt with a base depending on the type of substituent.
  • a salt is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid; formic acid , Acetic acid, propionic acid, butyric acid, valeric acid, enanthic acid, capric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, lactic acid, sorbic acid, mandelic acid and other aliphatic monocarboxylic acids, benzoic acid, salicylic acid and other aromatic monocarboxylic acids Carboxylic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, aliphatic dicarboxylic acid such as tartaric acid, aliphatic tricarboxylic acid such as
  • salts can be obtained by a conventional method, for example, by mixing an appropriate amount of the compound of the present invention with a solution containing the desired acid or base, and collecting the desired salt by filtration or distilling off the solvent. Moreover, this invention compound or its salt can form solvates with solvents, such as water, ethanol, and glycerol.
  • the salt of the compound of the present invention includes a mono salt, a di salt and a tri salt.
  • the compound of the present invention can form both an acid addition salt and a base salt at the same time depending on the side chain substituent.
  • the present invention includes hydrates of the compounds represented by the formula (I) of the present invention, various pharmaceutically acceptable solvates, crystal polymorphs, and the like.
  • the present invention is not limited to the compounds described in the examples below, but includes all of the compounds represented by the formula (I) or pharmaceutically acceptable salts of the present invention. It is.
  • the production method of the compound represented by the formula (I) of the present invention is shown below.
  • Method for producing compound of the present invention The compound represented by the formula (I) and related compounds used in the present invention can be obtained by the production method shown below. Hereinafter, each reaction process will be described.
  • the reaction conditions in the production method are as follows unless otherwise specified.
  • the reaction temperature is in the range of ⁇ 78 ° C. to 250 ° C.
  • the reaction time is the time for which the reaction proceeds sufficiently.
  • solvent inert to the reaction examples include aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, xylene and benzene, alcohols such as methanol and ethanol, polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile and water.
  • Basic solvents such as triethylamine and pyridine, organic acid solvents such as acetic acid, halogen solvents such as chloroform, dichloromethane and 1,2-dichloroethane, ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane, or these It is a mixed solvent and is appropriately selected depending on the reaction conditions.
  • the base is an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, sodium hydrogen carbonate, or triethylamine, diethylamine, pyridine, N, N-dialkylaniline, lithium diisopropylamide.
  • An organic base such as lithium bis (trimethylsilyl) amide, which is an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or an organic acid such as acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, or p-toluenesulfonic acid.
  • an organic base such as lithium bis (trimethylsilyl) amide, which is an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or an organic acid such as acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, or p-toluenesulfonic acid.
  • it is not necessarily limited to what was described above
  • the compound represented by the formula (I) which is the compound of the present invention and a salt thereof can be easily produced from a commercially available compound or a commercially available compound by a method known in the literature, etc. and produced according to the production method shown below. Can do. Further, the present invention is not limited to the manufacturing method described below.
  • R 7 is selected from-(C 1 -C 6 ) -alkyl,-(5-12 membered ring) heteroaryl, and (6-10 membered ring) aryl
  • -N (R 5 ) (R 6 ), 8 is selected from a hydrogen atom, — (C 1 -C 6 ) -alkyl, — (5-12 membered ring) heteroaryl, and (6-10 membered ring) aryl.
  • L is a leaving substituent such as halogen (F, Cl, Br, I), sulfonate ester, phenoxy group, 2,2,2-trichloroethoxy group
  • M is lithium (Li)
  • boronic acid boronic acid ester and the like.
  • the definitions of P, P 1 , and P 2 in the production method represent a protective group for a hydroxyl group (—OH) and an imino group (—NH—).
  • the hydroxyl protecting group include alkoxyalkyl groups such as methoxymethyl group, methoxyethoxymethyl group and tetrahydropyranyl group; arylmethyl groups such as benzyl group and triphenylmethyl group; triethylsilyl group, t-butyldimethyl group
  • a silyl group such as a silyl group; an alkanoyl group such as an acetyl group; an aroyl group such as a benzoyl group; an alkylcarbonyl group such as a methoxycarbonyl group; and an arylmethylcarbonyl group such as a benzyloxycarbonyl group.
  • Examples of the protecting group for the imino group include alkanoyl groups such as acetyl group; alkoxycarbonyl groups such as methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group and t-butoxycarbonyl group; benzyloxycarbonyl group, paramethoxybenzyloxycarbonyl group, para An arylmethoxycarbonyl group such as a nitrobenzyloxycarbonyl group; an arylmethyl group such as a benzyl group or a triphenylmethyl group; or an aroyl group such as a benzoyl group.
  • alkanoyl groups such as acetyl group
  • alkoxycarbonyl groups such as methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group and t-butoxycarbonyl group
  • benzyloxycarbonyl group paramethoxybenzyloxycarbonyl group
  • para An arylmethoxycarbonyl group such as a nitrobenzyl
  • the protecting group can be removed at an appropriate stage.
  • Such a method for introducing / removing a protecting group is appropriately performed depending on the group to be protected or the kind of the protecting group.
  • Green et al. Protective Groups in Organic Synthesis 4th Edition, 2007, John Wiley & Sons
  • Green et al. [Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, 2007, John Willy & Sons]
  • the method can be carried out by a method that can be appropriately selected by those skilled in the art.
  • the compound represented by the formula (I) can be produced by the following production method.
  • a substitution reaction of the compound represented by the formula (AI) and the compound represented by the formula (A-II) is performed.
  • a compound represented by the formula (AI) and a compound represented by the formula (A-II) methods known in the literature, for example, [Tetrahedron, 63 (25), 5394-5405, 2007 In the presence or absence of a base such as triethylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, sodium carbonate, etc., dichloromethane, chloroform, etc.
  • Halogen solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and benzene, polar solvents such as N, N-dimethylformamide, acetonitrile and dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, 2- Reaction of alcohol solvents such as propanol and butanol Solvent which does not participate, by reacting at 250 ° C. from 0 ° C., can be prepared a compound of formula (I).
  • ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane
  • aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and benzene
  • polar solvents such as N, N-dimethylformamide, acetonitrile and dimethyl sulfoxide
  • methanol ethanol
  • 2- Reaction of alcohol solvents such as propanol and butanol Solvent which does not participate, by reacting
  • a compound of formula (B-IV) can be produced by a method similar to production method A using a compound represented by formula (B-III) and a compound represented by formula (A-II).
  • ⁇ Step 3> A substitution reaction of the compound represented by the formula (BI) and the compound represented by the formula (A-II) is performed.
  • a compound of formula (BV) can be produced by a method similar to production method A using a compound represented by formula (BI) and a compound represented by formula (A-II).
  • ⁇ Step 4> A substitution reaction of the compound represented by the formula (BV) and the compound represented by the formula (B-II) is performed.
  • a compound of formula (B-IV) can be produced by a method similar to production method A, using a compound represented by formula (BV) and a compound represented by formula (B-II).
  • the compound of the formula (B-IV-1) is produced by the same method as the production method A can do.
  • the compound of the formula (B-IV-1) can be produced by a method similar to the production method C ⁇ Step 1> described below.
  • palladium catalyst such as palladium (II) acetate, tetrakistriphenylphosphine palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) , Triphenylphosphine, tris (tert-butyl) phos
  • phosphine reagents such as tin, tris (o-tolyl) phosphine, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-dimethoxybiphenyl, and triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, phosphoric acid
  • an organic or inorganic base such as potassium, or in the presence or absence of tetramethylammonium chloride, tetrabutylammonium chloride or the like instead
  • a reduction reaction of the compound represented by the formula (C-II) is performed.
  • Pd-C palladium-carbon
  • Raney-Ni Raney nickel
  • the reaction is carried out at a temperature at which the solvent is refluxed from 0 ° C.
  • a compound represented by (C-III) can be produced.
  • a substitution reaction of the compound represented by the formula (BI) and the compound represented by the formula (CI) is performed.
  • a compound of the formula (C-IV) is produced in the same manner as in the production method C ⁇ Step 1>. Can do.
  • ⁇ Step 4> A substitution reaction of the compound represented by the formula (C-IV) and the compound represented by the formula (A-II) is performed.
  • a compound of formula (C-II) can be produced by a method similar to production method A using a compound represented by formula (C-IV) and a compound represented by formula (A-II).
  • ⁇ Step 5> A reduction reaction of the compound represented by the formula (C-IV) is performed.
  • the compound of the formula (CV) can be produced by a method similar to the production method C ⁇ Step 2>.
  • ⁇ Step 6> A substitution reaction of the compound represented by the formula (CV) and the compound represented by the formula (A-II) is performed.
  • a compound of formula (C-III) can be produced by a method similar to production method A using a compound represented by formula (CV) and a compound represented by formula (A-II).
  • a reductive amination reaction of the compound represented by the formula (D-II) is performed.
  • a compound represented by the formula (D-II) and an aldehyde represented by the formula (D-III) a method known in the literature, for example, [Experimental Chemistry Course 4th Edition 20 Organic Synthesis II -Alcohol Amine-, 300 -302, 1992, Maruzen], in the presence or absence of an acid such as acetic acid, in the presence of a reducing agent such as sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, dichloromethane, In a halogen solvent such as chloroform, an alcohol solvent such as methanol or ethanol, an ether solution such as diethyl ether or tetrahydrofuran, a polar solvent such as N, N-dimethylformamide or acetonitrile, or a mixed solvent thereof, 0 Reaction is carried out at a temperature at which the solvent refluxes from 0
  • Step 3> A condensation reaction of the compound represented by the formula (D-II) is performed.
  • a compound represented by the formula (D-II) and a compound represented by the formula (DV) a method known in the literature, for example, [Experimental Chemistry Course 4th Edition 22 Organic Synthesis IV Acid / Amino Acid / Peptide, 191] -309, 1992, Maruzen] and the like, 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3- (3′-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC ⁇ HCl ), Benzotriazole-1-iroxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP reagent), bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinic chloride (BOP-Cl), 2-chloro-1,3- Dimethylimidazolinium hexafluor
  • Step 4 The amidation reaction of the compound represented by the formula (D-II) is performed.
  • a compound represented by the formula (D-II) and a compound represented by the formula (D-VII) a method known in the literature, for example, [Journal of Medicinal Chemistry, 50 (3 ), 566-584, 2007], in the presence of a base such as triethylamine or pyridine, a halogen solvent such as dichloromethane or chloroform, an ether solution such as diethyl ether or tetrahydrofuran, N, N—
  • the reaction is carried out in a solvent that does not participate in the reaction such as polar solvents such as dimethylformamide and acetonitrile, or a mixed solvent thereof at a temperature at which the solvent refluxes from ⁇ 78 ° C., and is represented by the formula (D-VIII) Compounds can be made.
  • Step 4> A substitution reaction of the compound represented by the formula (E-II) is performed.
  • a compound represented by the formula (E-II) and a compound represented by the formula (EV) a method known in the literature, for example, [Experimental Chemistry Course 4th Edition 20 Organic Synthesis II Alcohol / Amine, 187- 200 and 284-292, 1992, Maruzen] and [Experimental Chemistry Course 4th Edition 20 Organic Synthesis VI Heteroelements / Typical Metal Element Compounds, 319-350, 1992, Maruzen]
  • bases such as triethylamine, pyridine, sodium hydride, sodium hydroxide, potassium carbonate, halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, ether solvents such as diethyl ether and tetrahydrofuran, toluene, benzene, etc.
  • ⁇ Process 2> The deprotection reaction of the protecting groups P 1 and P 2 of the compound represented by the formula (FI) is performed. Using the compound represented by the formula (FI), the compound represented by the formula (D-VI) is produced by deprotecting the protecting groups P 1 and P 2 by a method corresponding to the type of the protecting group. can do.
  • Step 3> A condensation reaction of the compound represented by the formula (E-II) is performed.
  • ⁇ Step 4> A deprotection reaction of the protecting groups P 1 and P 2 of the compound represented by the formula (F-III) is performed.
  • a compound represented by the formula (F-IV) is produced by deprotecting the protecting groups P 1 and P 2 using a compound represented by the formula (F-III) by a method corresponding to the kind of the protecting group. can do.
  • ⁇ Step 5> An amidation reaction of the compound represented by the formula (E-II) is performed. Using the compound represented by the formula (E-II) and (D-VII), the compound of the formula (FV) can be produced by a method similar to the production method D ⁇ Step 4>.
  • Step 6> A deprotection reaction of the protecting groups P 1 and P 2 of the compound represented by the formula (FV) is performed.
  • a compound represented by the formula (D-VIII) is produced by using the compound represented by the formula (FV) and deprotecting the protecting groups P 1 and P 2 by a method corresponding to the type of the protecting group. can do.
  • the compound represented by the formula (EI) can be produced by the following production method.
  • Step 1> A substitution reaction of the compound represented by the formula (GI) is performed.
  • a compound of the formula (EI) can be produced by a method similar to the production method A using a compound represented by the formula (GI) and a compound represented by the (G-II).
  • ⁇ Process 2> The protection reaction of the compound represented by the formula (G-III) with the protecting groups P 1 and P 2 is performed.
  • a compound represented by the formula (EI) is produced by reacting the compound represented by the formula (G-III) with the protecting groups P 1 and P 2 by a method corresponding to the kind of the protecting group. be able to.
  • the formula (I) can be produced by the following production method.
  • a substitution reaction of the compound represented by the formula (HI) and the compound represented by the formula (H-II) is performed.
  • a compound represented by formula (HI) and a compound represented by formula (H-II) a method known in the literature, [Bioorganic & Medicinal Chemistry, 14 (19) , 6525-6538, 2006], in the presence of organic or inorganic bases such as triethylamine, sodium hydride, potassium carbonate, halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, ethers such as diethyl ether and tetrahydrofuran.
  • the reaction is carried out at a temperature at which the solvent is refluxed from 0 ° C. in a solvent that does not participate in the reaction, such as a polar solvent such as a system solution, N, N-dimethylformamide, or acetonitrile, or a mixed solvent thereof. It is possible to produce a compound represented by That.
  • the compound represented by the formula (J-III) can be produced by carrying out the reaction at the temperature to be used.
  • the solvent that does not participate in the reaction in such a polar solvent such as acetonitrile, provides protection at a temperature that the solvent refluxes from 0 ° C., it is possible to produce a compound represented by the formula (L-II).
  • a polar solvent such as acetonitrile
  • the protection of the hydroxyl group (—OH) and the imino group (—NH—) in the compound represented by the formula (LI) is described in Greene et al. [Protective Groups in Organic Synthesis (Protective).
  • ⁇ Process 2> The deprotection reaction of the protecting group P of the compound represented by the formula (L-III) is performed.
  • a compound represented by the formula (L-IV) can be produced by using the compound represented by the formula (L-III) and deprotecting the protecting group P by a method corresponding to the kind of the protecting group. .
  • Step 3> A substitution reaction of the compound represented by the formula (L-IV) is performed. This step is appropriately selected depending on the type of R 4 .
  • the compound of formula (LV) can be produced by the same method as in ⁇ Step 3>, Production Method D ⁇ Step 4>, Production Method E ⁇ Step 4>, Production Method F ⁇ Step 3>.
  • ⁇ Step 4> A substitution reaction of the compound represented by the formula (LV) and the compound represented by the formula (L-II) is performed.
  • Step 5 Deprotection of the compound represented by the formula (L-VI) is performed.
  • the compound represented by the formula (L-VI) is in the presence of an acid such as hydrochloric acid or acetic acid, a halogen solvent such as dichloromethane or chloroform, an ether solvent such as diethyl ether or tetrahydrofuran, or an aromatic hydrocarbon such as toluene or benzene.
  • a compound represented by the formula (L-VII) can be produced by carrying out a substitution reaction at 0 ° C. to room temperature in an alcoholic solvent such as a system solvent or methanol or ethanol.
  • the protection of the hydroxyl group (—OH) and the imino group (—NH—) represented by acetonide protection is described in Greene et al. [Protective Group Protective Groups in Organic Synthesis 4th Edition, 2007, John Wiley & Sons], not limited to the acetonide protection shown above. It can be selected as appropriate.
  • a compound represented by the formula (L-VII) can be produced by deprotection by a method that can be appropriately selected by those skilled in the art by a method corresponding to the type of protecting group.
  • a compound represented by the formula (L-VIII) can be produced by performing a substitution reaction at 0 ° C. to room temperature in a solvent such as a polar solvent that does not participate in the reaction.
  • a base such as NaH
  • halogen solvents such as dichloromethane and chloroform
  • ether solvents such as diethyl ether and tetrahydrofuran
  • aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and benzene
  • the compound of the formula (L-IX) can be produced by a method similar to the production method L ⁇ Step 5>.
  • ⁇ Step 8> A substitution reaction of the compound represented by the formula (L-III) and the compound represented by the formula (L-II) is performed.
  • the compound of the formula (LX) can be produced by a method similar to the production method L ⁇ Step 4>.
  • ⁇ Step 9> A deprotection reaction of the compound represented by the formula (LX) is performed.
  • the compound of the formula (L-XI) can be produced by a method similar to the production method L ⁇ Step 2>.
  • ⁇ Step 10> A substitution reaction of the compound represented by the formula (L-XI) is performed. This step is appropriately selected depending on the type of R 4 .
  • a compound represented by the formula (L-XI) a compound of the formula (L-VI) can be produced by a method similar to the production method L ⁇ Step 3>.
  • a deprotection reaction of the compound represented by the formula (M-II) is performed.
  • a compound of the formula (M-III) can be produced by a method similar to the production method L ⁇ Step 5>.
  • the deprotection reaction of the protecting group P of the compound represented by the formula (M-III) is performed.
  • a compound represented by the formula (M-IV) can be produced by using the compound represented by the formula (M-III) and deprotecting the protecting group P by a method corresponding to the kind of the protecting group. .
  • a substitution reaction of the compound represented by the formula (M-IV) is performed.
  • This step is appropriately selected depending on the type of R 4 .
  • the compound of formula (MV) can be produced by the same method as in ⁇ Step 3>, Production Method D ⁇ Step 4>, Production Method E ⁇ Step 4>, Production Method F ⁇ Step 3>.
  • Z 1 ⁇ C—R 4 (R 4 is —SO 2 (C 1 -C 6 ) -alkyl, —SO 2 (6-10 membered ring) aryl, —SO 2 (5-12) Membered) heteroaryl, —CO 2 — (C 1 -C 6 ) -alkyl, —CO 2 H, —CO—N (R 5 ) (R 6 ), —SO 2 —N (R 5 ) (R 6 ) -NO 2 ) can be produced by the following production method.
  • ⁇ Step 1> A substitution reaction of the compound represented by the formula (L-II) is performed.
  • the compound of the formula (N-III) is produced by the same method as the production method M ⁇ Step 1>. Can do.
  • ⁇ Process 2> Using the compound represented by the formula (N-II), the compound of the formula (N-III) can be produced by a method similar to the production method L ⁇ Step 5>.
  • ⁇ Step 3> Using the compound represented by the formula (N-III), the compound of the formula (N-IV) can be produced by a method similar to the production method M ⁇ Step 3>.
  • ⁇ Step 4> Using the compound represented by the formula (N-IV), the compound of the formula (NV) can be produced by a method similar to the production method M ⁇ Step 4>.
  • Step 1 A condensation reaction of the compound represented by the formula (O-I) is carried out.
  • a compound represented by the formula (O-I) a compound of the formula (O-II) can be produced by a method similar to the production method D ⁇ Step 3>.
  • An arylation reaction of the compound represented by the formula (O-II) is performed.
  • An ether solution of a compound represented by the formula (O-II) and a Grignard reagent (ArMgX) (diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.), or ArLi prepared from ArX and BuLi, can be appropriately selected by a person skilled in the art using dichloromethane, The reaction is carried out at 0 ° C.
  • a solvent not involved in the reaction such as a halogen-based solvent such as chloroform, an ether-based solvent such as diethyl ether or tetrahydrofuran, or an aromatic hydrocarbon-based solvent such as toluene or benzene.
  • a solvent not involved in the reaction such as a halogen-based solvent such as chloroform, an ether-based solvent such as diethyl ether or tetrahydrofuran, or an aromatic hydrocarbon-based solvent such as toluene or benzene.
  • a substitution reaction of the compound represented by the formula (O-VI) is performed.
  • a compound of formula (O-VII) can be produced by a method similar to production method A using a compound represented by formula (O-VI) and a compound represented by (OV).
  • a substitution reaction of the compound represented by the formula (O-VII) is performed.
  • a compound of formula (O-VIII) can be produced by a method similar to production method A using a compound represented by formula (O-VII) and a compound represented by (B-II).
  • (Production method P) The compound represented by formula (A-II-1) of production method A, production method B, and production method C can be produced by the same method as in steps 1 to 4 of production method O.
  • Step 1> Using the compound represented by the formula (PI), the compound of the formula (P-II) can be produced by a method similar to the production method O ⁇ Step 1>.
  • Step 2> Using the compound represented by the formula (P-II), the compound of the formula (P-III) can be produced by a method similar to the production method O ⁇ Step 2>.
  • ⁇ Step 3> Using the compound represented by the formula (P-III), the compound of the formula (P-IV) can be produced by a method similar to the production method O ⁇ Step 3>.
  • ⁇ Step 4> Using the compound represented by the formula (P-IV), a compound of the formula (A-II) in which R 1 is a hydrogen atom can be produced by a method similar to Production Method O ⁇ Step 4>.
  • ⁇ Step 5> Using the compound represented by the formula (PV), the compound of the formula (P-IV) can be produced by a method similar to the production method O ⁇ Step 2>.
  • the compound of the present invention and the pharmaceutical composition can be used in combination with other drugs or drugs by a general method performed in the medical field.
  • Other drugs or drugs that can be used in combination include, for example, acetaminophen, aspirin, opioid agonists (specifically, morphine, fentanyl, oxycodone, methadone, codeine, cocaine, pethidine, opium, tocone
  • opioid agonists specifically, morphine, fentanyl, oxycodone, methadone, codeine, cocaine, pethidine, opium, tocone
  • Non-narcotic analgesics prentazine, buprenorphine, nalolphine, cyclazocine, butofanol, etc.
  • antidepressants dueloxetine, amitriptyline, imipramine, clomipramine, trimipramine, lofepramine, dosrepine, amoxipine, nortriptyline, fluoxetine, fluoxetine
  • Other local anesthetics including quinidine, disopyramide, procainamide, ajmarin, prazimarium, cibenzoline, lidocaine, mexiletine, aprindine, tonicoid, phenytoin, flecainide, pilsicainide, propaphenone, propranolol, amiodarone, verapamil, bepridil
  • anesthetics Specific examples include benzodiazepine, diazepam, midazolam, thiopental, thiamylal, propofol, baclofen, droperirol, sufentanil, and the like, and NMDA antagonists (specifically, ketamine, dextromethorphan, memantine, amantadine, and the like). It is done.
  • ⁇ 2 adrenergic receptor agonists clonidine, dexmedetomidine, tizanidine, guanfacine, guanabenz, etc.
  • calcium channel antagonists potassium channel openers, etc.
  • topical drugs capsaicin cream
  • Antiviral agents such as vidarabine, acyclovir, ganciclovir, zidovudine, didanosine, amantadine, idoxuridine, ⁇ or ⁇ interferon.
  • Other drugs or drugs that can be used in combination are preferably morphine, gabapentin, pregabalin, diclofenac, celecoxib, and the like.
  • stimulation and analgesia include acupuncture, percutaneous electrical acupuncture, transcutaneous electrical nerve stimulation, silver spike point (SSP) therapy, peripheral nerve stimulation, spinal cord electrical stimulation, and electroconvulsive therapy.
  • SSP silver spike point
  • electroconvulsive therapy Laser therapy, low frequency therapy, nerve block (specifically, stellate ganglion block, epidural block, brachial plexus block, nerve root block, chest / lumbar sympathetic ganglion block, trigger point block, subarachnoid Block, trigeminal nerve block, sympathetic nerve block, local infiltration block, peripheral nerve block, etc.).
  • the dosage of existing drugs can be reduced, and the side effects of existing drugs can be reduced.
  • the combination method using the drug is not limited to the above diseases, and the drug used in combination is not limited to the compounds exemplified above.
  • a drug used in combination with the compound of the present invention may be a separate preparation or a combination. Moreover, in separate preparations, both can be taken simultaneously or can be administered at different times.
  • the medicament of the present invention is administered in the form of a pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition of the present invention only needs to contain at least one compound represented by the formula (I) of the present invention, and is prepared in combination with a pharmaceutically acceptable additive.
  • excipients eg; lactose, sucrose, mannitol, crystalline cellulose, silicic acid, corn starch, potato starch
  • binders eg; celluloses (hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC)), crystalline cellulose, saccharides (lactose, mannitol, sucrose, sorbitol, erythritol, xylitol), starches (corn starch, potato starch), pregelatinized starch, dextrin, polyvinylpyrrolidone (PVP), macrogol, polyvinyl Alcohol (PVA)), lubricant (eg; magnesium stearate, calcium stearate, talc, carboxymethylcellulose), disintegrant (eg; starches (corn starch, potato starch), carbo Cymethyl starch sodium, carmellose, carmellose calcium, croscarmellose sodium, crospovidone), coating agent (eg; celluloses,
  • Various dosage forms include tablets, capsules, granules, powders, pills, aerosols, inhalants, ointments, patches, suppositories, injections, lozenges, liquids, spirits, suspensions, Examples include extract and elixir.
  • Oral subcutaneous administration, intramuscular administration, intranasal administration, transdermal administration, intravenous administration, intraarterial administration, perineural administration, epidural administration, intradural administration, intraventricular administration, intrarectal administration It can be administered to a patient by inhalation or the like.
  • the dose of the compound of the present invention is usually 0.005 mg to 3.0 g, preferably 0.05 mg to 2.5 g, more preferably 0.1 mg to 1.5 g per day for an adult. Can be increased or decreased as appropriate.
  • the entire amount can be divided into 1 or 2-6 doses, orally or parenterally, or can be administered continuously by intravenous infusion.
  • the collected supernatant was centrifuged again (12000 g, 20 minutes, 4 ° C.), and the supernatant was ultracentrifuged (100,000 g, 60 minutes, 4 ° C.) to recover the precipitate.
  • the suspension was suspended in a buffer solution (50 mmol / L HEPES-NaOH (pH 7.4), 1 mmol / L EDTA) of 5 times the wet wet weight, and the protein concentration was quantified by BCA protein assay (PIERCE).
  • rat brain microsomal fraction Ten-week-old male Sprague-Dawley (SD rat) were decapitated and the cerebrum was excised. Add 5 volumes of wet buffer weight (50 mmol / L HEPES (pH 8.0), 1 mmol / L EDTA, 0.32 mol / L sucrose, Complete EDTA-free (Roche Diagnostics)), Triturated with a potter homogenizer. The milled liquid was centrifuged (9000 g, 10 minutes, 4 ° C.), and the supernatant was collected. The supernatant was further ultracentrifuged (105000 g, 60 minutes, 4 ° C.) to recover the precipitate.
  • wet buffer weight 50 mmol / L HEPES (pH 8.0), 1 mmol / L EDTA, 0.32 mol / L sucrose, Complete EDTA-free (Roche Diagnostics)
  • the protein concentration was quantified by BCA protein assay (PIERCE) after suspending in a buffer solution (50 mmol / L HEPES (pH 8.0), 1 mmol / L EDTA) of 1/4 volume of the wet wet weight.
  • PIERCE BCA protein assay
  • FAAH inhibitory activity of the test compounds are expressed as an IC 50 value, a compound of the present invention the IC 50 values less than the 0.1 [mu] mol / L as +++, an IC 50 value is 0.1 [mu] mol / L or more and compounds of less than 1 [mu] mol / L Is shown in Table 1 as ++, and compounds having an IC 50 value of 1 ⁇ mol / L or more as +.
  • Pharmacological experiment example 2 in vivo compound evaluation
  • the evaluation of the action of the compound of the present invention in various pains can be carried out by the following method.
  • Rat formalin test 6-7 week old male SD rats are used in the experiment.
  • Each dose of vehicle or test compound is orally administered to rats in a volume of 10 mL / kg.
  • 50 mg / kg of gabapentin is used as a control drug.
  • 50 ⁇ L of 0.5% formaldehyde solution is injected subcutaneously into the sole of the left lower limb of the rat, and the behavior is observed for 45 minutes.
  • the duration of pain behavior (licking, biting) on a leg injected with formalin is measured every 5 minutes.
  • the formalin-stimulated pain response appears biphasic (J. Pharmacol. Exp. Ther. 263, 136-146, 1992), but the first phase reaction is 10 minutes to 45 minutes until 10 minutes after formalin administration.
  • the integrated value of the pain behavior duration of each rat measured in the second phase reaction is used as an index of painful behavior.
  • CCI model Neuropathic pain model
  • the strangulation nerve injury model is prepared according to the report of Bennett et al. (Pain, 33, 87-107, 1988). Under pentobarbital anesthesia, the skin under the left femur of the male 7-week-old SD rat is incised, and then the biceps of the left femur is bluntly dissected. The sciatic nerve is peeled off from the surrounding tissue, and is gently squeezed and sutured at about 1 mm intervals with a medical blade silk thread 4-0 (Matsuda Medical). The analgesic action is evaluated according to a report by Seltzer et al. (Pain, 43, 205-218, 1990).
  • the CFA-induced rat inflammatory pain model is prepared according to a general method, for example, the method of Pomonis JD et al. Specifically, an emulsion is prepared by mixing equal amounts of Complete Freund's Adjuvant (SIGMA) and physiological saline, and injected into the plantar of the right foot of the rat in a volume of 100 ⁇ L. The test compound is orally administered to rats 1 day, 2 days or 5 days after CFA administration to suppress the decrease in pain threshold, that is, the effectiveness as a therapeutic agent for inflammatory pain is proved.
  • SIGMA Complete Freund's Adjuvant
  • Mouse PQ Rising Mouse PQ (Phenyl-p-quinone) rising is prepared by the method of Mustafa AA et al. (General Pharmacology, 23, 1177-1182, 1992). Specifically, after the administration of Phenyl-p-quinone diluted with physiological saline into the abdominal cavity of the mouse, the number of times that the mouse showed an action such as stretching, twisting or rolling is recorded for a certain period of time. By administering a test compound to a mouse before administration of Phenyl-p-quinone, the number of times of behavior such as stretching, twisting, and rounding after administration of Phenyl-p-quinone is reduced, and the effectiveness is shown.
  • DMSO Precipitation Solubility (Kinetic Solubility) A 10 mM DMSO solution of the compound of the present invention is added to a 50 mM phosphate buffer (pH 7.4) to a final concentration of 100 ⁇ M. The solution was incubated at 600 rpm with stirring at room temperature for 1.5 hours, filtered through a filter plate (4 ⁇ m, MultiScreen Solidity filter plate (Millipore)), and then using a plate reader (Powerscan HT (Dainippon Pharmaceutical)). Then, the absorbance of the filtrate is measured at the maximum absorption wavelength.
  • each standard solution absorbance is measured using a solution containing a test compound having a known concentration (1, 3, 10, 30, 100 ⁇ M) as a calibration curve standard solution, and a calibration curve is created.
  • the solubility ( ⁇ M) of the compound is calculated from the absorbance values of the filtrate and standard solution.
  • hERG-HEK human ether-a-go-related gene
  • a depolarizing pulse is periodically applied while maintaining the membrane potential at ⁇ 80 mV. After the generated current has stabilized, the test compound is added. The effect of the test compound on the hERG channel is confirmed by a change in tail current induced by a -40 mV, 0.5 second depolarizing pulse followed by a -40 mV, 0.5 second repolarizing pulse.
  • the Stimulation is performed once every 10 seconds. The measurement is performed at room temperature.
  • the hERG channel inhibition rate is calculated as a reduction rate (inhibition rate) of the tail current 2 minutes after application with respect to the maximum tail current before application of the test compound. By calculating this suppression rate, the possibility of inducing QT prolongation by drugs and subsequent fatal side effects (such as ventricular tachycardia and sudden death) is shown.
  • the compound of the present invention has an excellent FAAH inhibitor blocking activity. Moreover, the analgesic effect in an in vivo pain model is shown.
  • the preferred compound of the present invention has a 50% inhibitory activity of hERG (human ether-a-go-go related gene) channel not lower than 10 ⁇ M.
  • the compound of the present invention is used as a selective FAAH inhibitor for preventing or treating pain, particularly for preventing or treating neuropathic pain, fibromyalgia, inflammatory pain, cancer pain or diabetic neuralgia. It is expected to be used for
  • LC / MS As a high performance liquid chromatography mass spectrometer (LC / MS), a Waters FractionLynx MS system (manufactured by Waters) was used. As the column, SunFire TM (4.6 ⁇ 50 mm, 5 ⁇ m) was used for the analysis system, and SunFire TM (19 ⁇ 50 mm, 5 ⁇ m) was used for the preparative system.
  • ⁇ Step 2> Synthesis of (R)-( ⁇ )-1-phenyl-2- (6- (4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) ethanol
  • Example 2 To a solution of the compound (600 mg) obtained in ⁇ Step 1> in ethanol (5.0 mL) was added 1- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazine (1.1 g) and triethylamine (2 5 mL) and heated in a microwave reactor at 120 ° C. for 2 hours.
  • Example 2 The compounds of (Example 3) to (Example 16) were obtained by the method according to ⁇ Step 2>.
  • Example 3 (R) -2- (6- (4-Isopropylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol (Example 4)
  • Example 45 Synthesis of (R) -N- (1- (6- (2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) piperidin-4-yl) -N-methylmethanesulfonamide
  • Example 53 Synthesis of (R) -tert-butyl 4- (6- (2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) -1,4-diazepan-1-carboxylate
  • Example 2 ⁇ Step 2 > (Example 2) From the compound (200 mg) obtained in ⁇ Step 1> and tert-butyl 1,4-diazepan-1-carboxylate (0.14 mL), the title compound (228 mg) was obtained as a brown oil.
  • Example 54 Synthesis of (R) -1- (4- (6- (2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) -1,4-diazepan-1-yl) ethanone ⁇ Step 1> (R) -2- (6- (1,4-Diazepan-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol Synthesis of hydrochloride The compound (190 mg) obtained in Example 53 was converted to ethyl acetate (3 0.04), 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (3.0 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours.
  • ⁇ Step 2> Synthesis of (R) -1- (3-chlorophenyl) -2- (6- (4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) ethanol
  • (Example 60) The compound obtained in ⁇ Step 1> (50 mg) and (R) -2-amino-1- (4-chlorophenyl) ethanol hydrochloride (34 mg) Gave the title compound (25 mg) as a white solid.
  • Example 61 The compounds of (Example 61) to (Example 65) were obtained by the method according to (Example 60).
  • Example 61 2- (Methyl (6- (4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-yl) amino) -1-phenylethanol
  • Example 62 1- (Naphthalen-2-yl) -2- (6- (4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) ethanol
  • Example 63 1- (4-Chlorophenyl) -2- (6- (4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) ethanol
  • Example 64 1- (3,4-Difluorophenyl) -2- (6- (4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl) pyrimidin
  • Example 67 2- (6- (4- (Ethylsulfonyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1- (4-fluorophenyl) ethanol
  • Example 68 (1R) -2- (6- (4- (Ethylsulfonyl) -3-methylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol
  • Example 69 (R) -2- (6- (4- (Ethylsulfonyl) -3,3-dimethylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol
  • Example 70 1- (4-Chlorophenyl) -2- (6- (4- (ethylsulfonyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) ethanol (Example 71) 2- (6- (4- (Ethylsulfonyl) -3-methylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1- (4-fluorophenyl) ethanol (Example 72) 2- (6- (4- (Ethylsulfonyl) -3,3-dimethylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1- (4-fluorophenyl) ethanol (Example 73) 2- (6- (4- (Ethylsulfonyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) ethanol (Example 74) 1- (4-Chloropheny
  • Example 100 1- (4- (6- (2- (4-Fluorophenyl) -2-hydroxyethylamino) pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl) propan-1-one
  • Example 101 1- (4- (6- (2- (4-Fluorophenyl) -2-hydroxyethylamino) pyrimidin-4-yl) -2-methylpiperazin-1-yl) propan-1-one
  • Example 102 1- (4- (6- (2- (4-Fluorophenyl) -2-hydroxyethylamino) pyrimidin-4-yl) -2,2-dimethylpiperazin-1-yl) propan-1-one
  • Example 103 1- (4- (6- (2- (4-Chlorophenyl) -2-hydroxyethylamino) pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl) propan-1-one
  • Example 104 1- (4- (6- (2- (4-Chlorophenyl) -2-hydroxy
  • Step 2> Synthesis of 1- [5- (6-iodopyrimidin-4-yl) -5,8-diazaspiro [2.5] octane-8-yl] propan-1-one Propionic acid (0.12 g) To a tetrahydrofuran (5.0 mL) solution of triethylamine (0.53 mL) and benzotriazol-1-yloxy-trisdimethylaminophosphonium salt (0.62 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. (Example 109) ⁇ A tetrahydrofuran solution of the compound (0.20 g) obtained in step 1> was added and stirred overnight.
  • Example 110 The compounds of (Example 110) to (Example 117) were obtained by the method according to (Example 17) or (Example 44).
  • Example 110 1- [8- [6-[[(2R) -2-hydroxy-2-phenylethyl] amino] pyrimidin-4-yl] -3,8-diazabicyclo [3.2.1] octane-3-yl] Propan-1-one (Example 111) (1R) -2-[[6- (4-Oxa-8-azaspiro [4.5] decan-8-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -1-phenylethanol (Example 112) (1R) -2-[[6- (3,3-Dimethylpyrrolidin-1-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -1-phenylethanol (Example 113) (1R) -2-[[6- [4- (2-Hydroxyethyl) piperidin-1-yl
  • ⁇ Step 2> Synthesis of 2-[[6- (4-ethylsulfonylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -1- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] ethanol (Example 17) (Example 118) From the compound obtained in ⁇ Step 1> (34.0 mg) and 2-amino-1- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] ethanol (38.9 mg), The title compound (4.6 mg) was obtained.
  • ⁇ Step 2> 1- [4- [6-[[(2R) -2-hydroxy-2-phenylethyl] amino] -2-methoxypyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] propan-1-one (Example 120) From the compound (50.0 mg) obtained in ⁇ Step 1> and 1- (propionyl) piperazine (50.8 mg), the title compound (43 mg ) was obtained as a pale yellow amorphous.
  • ⁇ Step 2> 1- [4- [2-Amino-6-[[(2R) -2-hydroxy-2-phenylethyl] amino] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] propan-1-one (Example 121) From the compound (45.0 mg) obtained in ⁇ Step 1> and 1- (propionyl) piperazine (48.4 mg), the title compound (25 mg ) was obtained as a white solid.
  • ⁇ Step 2> 1- [4- [6-[[(2R) -2-hydroxy-2-phenylethyl] amino] -5-methylpyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] propan-1-one (Example 122) From the compound (0.10 g) obtained in ⁇ Step 1> and 1- (propionyl) piperazine (80.8 mg), the title compound (40 mg ) was obtained as a colorless amorphous.
  • Example 123 4- [6-[[(2R) -2-hydroxy-2-phenylethyl] amino] pyrimidin-4-yl] -1- (2,2,2-trifluoroethyl) piperidin-4-ol ⁇ Step 1 > Synthesis of (5R) -3- (6-iodopyrimidin-4-yl) -2,2-dimethyl-5-phenyl-1,3-oxazolidine (Example 108) By a method according to ⁇ Step 2> Example 2 The title compound (2.12 g) was obtained as an orange solid from the compound (5.00 g) obtained in ⁇ Step 1>.
  • ⁇ Step 2> 4- [6-[(5R) -2,2-dimethyl-5-phenyl-1,3-oxazolidin-3-yl] pyrimidin-4-yl] -1- (2,2,2- Synthesis of (trifluoroethyl) piperidin-4-ol (Example 123)
  • tetrahydrofuran 2.0 mL
  • n-butyllithium- Hexane solution (1.57M, 0.92 mL
  • Example 125 4- [6-[[(2R) -2-hydroxy-2-phenylethyl] amino] pyrimidin-4-yl] -1- (2,2,2-trifluoroethyl) piperidine-4 -Carbonitrile ⁇ Step 1> tert-Butyl 4-cyano-4- [6-[(5R) -2,2-dimethyl-5-phenyl-1,3-oxazolidin-3-yl] pyrimidin-4-yl] Synthesis of Piperidine-1-carboxylate (Example 123) To a solution of the compound (50 mg) obtained in ⁇ Step 1> in tetrahydrofuran (3.0 mL) was added tert-butyl 4-cyanopiperidine-1-carboxylate (52.
  • ⁇ Step 2> Synthesis of tert-butyl 4-cyano-4- [6-[[(2R) -2-hydroxy-2-phenylethyl] amino] pyrimidin-4-yl] piperidine-1-carboxylate (Examples) 123)
  • the title compound (21.2 mg) was obtained as a colorless oil from the compound (23.5 mg) obtained in (Example 125) ⁇ Step 1> by a method analogous to ⁇ Step 3>.
  • Step 3> Synthesis of 4- [6-[[(2R) -2-hydroxy-2-phenylethyl] amino] pyrimidin-4-yl] piperidine-4-carbonitrile hydrochloride (Example 54) ⁇ Step 1 > (Example 125) The title compound (18.0 mg) was obtained from the compound (21.2 mg) obtained in ⁇ Step 2>.
  • ⁇ Step 4> 4- [6-[[(2R) -2-hydroxy-2-phenylethyl] amino] pyrimidin-4-yl] -1- (2,2,2-trifluoroethyl) piperidine-4- Synthesis of carbonitrile (Example 125)
  • acetonitrile 3.0 mL
  • diisopropylethylamine 43.5 ⁇ L
  • 2,2,2-trifluoroethyl After adding trifluoromethanesulfonate (21.6 ⁇ L), the mixture was stirred at room temperature for 5 hours.
  • Example 126 1- (4-Chloro-2-methylphenyl) -2-[[6- [1- (trifluoromethylsulfonyl) -3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl] pyrimidine- 4-yl] amino] ethanol ⁇ Step 1> Synthesis of 1- (trifluoromethylsulfonyl) piperidin-4-one To a solution of 4-piperidone hydrochloride (5.0 g) in dichloromethane (50.0 mL) was added triethylamine (12.
  • Step 4 Synthesis of tert-butyl N- [2- (4-chloro-2-methylphenyl) -2-oxoethyl] carbamate N- (tert-butoxycarbonyl) glycine N′-methoxy-N′-methylamide (2 2 g) in tetrahydrofuran (20.0 mL) under ice-cooling, 2-methyl-4-chlorophenylmagnesium bromide-tetrahydrofuran solution (0.5 M, 50.4 mL) was added, stirred for 10 minutes, and then at room temperature for 3 hours. Stir.
  • ⁇ Step 5> Synthesis of tert-butyl N- [2- (4-chloro-2-methylphenyl) -2-hydroxyethyl] carbamate (Example 126)
  • Compound obtained in ⁇ Step 4> (0.40 g)
  • Sodium borohydride (56.0 mg) was added to an ethanol (4.0 mL) solution, and the mixture was stirred at room temperature for 90 minutes.
  • Ethyl acetate and saturated aqueous ammonium chloride water were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (0.35 g) as a white solid.
  • ⁇ Step 6> Synthesis of 2-amino-1- (4-chloro-2-methylphenyl) ethanol hydrochloride (Example 54) By a method according to ⁇ Step 1>, (Example 126) In ⁇ Step 5> The title compound (6.70 g) was obtained as a white solid from the obtained compound (9.80 g).
  • ⁇ Step 7> Synthesis of 1- (4-chloro-2-methylphenyl) -2-[(6-iodopyrimidin-4-yl) amino] ethanol (Example 2) By a method according to ⁇ Step 1>
  • Example 126 The title compound (1.04 g) was obtained as a yellow solid from the compound (0.72 g) obtained in ⁇ Step 6>.
  • Example 127 1- (4-Chloro-2-methylphenyl) -2-[[6- [1- (trifluoromethylsulfonyl) piperidin-4-yl] pyrimidin-4-yl] amino] ethanol
  • Platinum (IV) oxide 5.0 mg was added to a methanol solution (2.0 mL) of the compound (17.0 mg) obtained in Example 126), and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 20 hours. After filtration through celite, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by LC-MS to obtain the title compound (3.2 mg) as amorphous.
  • Example 129 1- (5-Pyridin-2-ylthiophen-2-yl) -2-[[6- [4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl] pyrimidine- 4-yl] amino] ethanol ⁇ Step 1> Synthesis of tert-butyl N- [2-hydroxy-2- (5-pyridin-2-ylthiophen-2-yl) ethyl] carbamate 2- (5-bromothien-2 To a solution of -yl) pyridine (0.10 g) in tetrahydrofuran (1.5 mL) was added n-butyllithium-hexane solution (1.57 M, 0.4 mL) at -78 ° C, and the mixture was stirred for 1 hour.
  • ⁇ Step 4> 1- (5-Pyridin-2-ylthiophen-2-yl) -2-[[6- [4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl] pyrimidine-4 Synthesis of —yl] amino] ethanol (Example 2)
  • ⁇ Step 3> the title compound (4.7 mg) ) was obtained as a white solid.
  • Example 130 4- [1-Hydroxy-2-[[6- [4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl] pyrimidin-4-yl] amino] ethyl] benzonitrile ⁇ Step 1> Synthesis of tert-butyl N- [2- (4-cyanophenyl) -2-oxoethyl] carbamate Isopropyl 4-iodobenzonitrile (1.47 g) in tetrahydrofuran (9 mL) at ⁇ 45 ° C. Magnesium bromide-diethyl ether solution (2.0 M, 3.44 mL) was added and stirred for 2 hours.
  • N- (tert-butoxycarbonyl) glycine N′-methoxy-N′-methylamide 1.0 g
  • tetrahydrofuran 14 mL
  • Saturated aqueous ammonium chloride solution was added.
  • ⁇ Step 3> Synthesis of 4- (2-amino-1-hydroxyethyl) benzonitrile hydrochloride (Example 54) By a method according to ⁇ Step 1>, obtained in (Example 130) ⁇ Step 2> The title compound (278 mg) was obtained as a white solid from the compound (0.39 g).
  • ⁇ Step 4> Synthesis of 4- [1-hydroxy-2-[(6-iodopyrimidin-4-yl) amino] ethyl] benzonitrile (Example 2) In the same manner as in ⁇ Step 1>, (Example 130) The title compound (254 mg) was obtained as a yellow amorphous form from the compound (0.28 g) obtained in ⁇ Step 3>.
  • ⁇ Step 2> Synthesis of tert-butyl N- [2-hydroxy-2- [2- (trifluoromethyl) phenyl] ethyl] carbamate (Example 126) In the same manner as in ⁇ Step 5> (Example 131) ) The title compound (0.77 g) was obtained as a yellow oil from the compound (0.80 g) obtained in ⁇ Step 1>.
  • Example 132 1- (4-Chloro-2-methylphenyl) -2-[[6- (4-methylsulfonylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-yl] amino] ethanol ⁇ Step 1> 4- Synthesis of iodo-6- (4-methylsulfonylpiperazin-1-yl) pyrimidine (Example 2) 4,6-diiodopyrimidine (2.2 g) and 1-methylsulfonyl by a method according to ⁇ Step 1> The title compound (2.1 g) was obtained as a pale yellow solid from piperazine (1.1 g).
  • ⁇ Step 2> Synthesis of 1- (4-chloro-2-methylphenyl) -2-[[6- (4-methylsulfonylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-yl] amino] ethanol (Example 17) (Example 132) From the compound obtained in ⁇ Step 1> (0.10 g) and (Example 126) in ⁇ Step 6> (0.12 g), the title compound (0.12 g) was used. 84 mg) was obtained as a white solid.
  • Example 133 1- [4- [6-[[2-Hydroxy-2- (2-methylphenyl) ethyl] amino] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] propan-1-one ⁇ Step 1> Synthesis of tert-butyl N- [2- (2-methylphenyl) -2-oxoethyl] carbamate (Example 126) N- (tert-butoxycarbonyl) glycine N ′ by the method according to ⁇ Step 4> The title compound (1.78 g) was obtained as a yellow solid from -methoxy-N′-methylamide (2.00 g) and 2-methylphenylmagnesium bromide-diethyl ether solution (2.0 M, 11.0 mL).
  • ⁇ Step 2> Synthesis of tert-butyl N- [2-hydroxy-2- (2-methylphenyl) ethyl] carbamate (Example 126) In the same manner as in ⁇ Step 5>, (Example 133) ⁇ Step 1 From the compound (1.59 g) obtained in>, the title compound (1.64 g) was obtained as a white solid.
  • ⁇ Step 3> Synthesis of 2-amino-1- (2-methylphenyl) ethanol hydrochloride (Example 54) In the same manner as in ⁇ Step 1>, compound obtained in (Example 133) ⁇ Step 2> (1.62 g) gave the title compound (1.07 g) as a white solid.
  • ⁇ Step 4> Synthesis of 2-[(6-iodopyrimidin-4-yl) amino] -1- (2-methylphenyl) ethanol (Example 2) In the same manner as in ⁇ Step 1> (Example 133) ) The title compound (0.67 g) was obtained as a pale yellow solid from the compound (0.50 g) obtained in ⁇ Step 3>.
  • ⁇ Step 4> Synthesis of tert-butyl N- [2- (2-methoxyphenyl) -2-oxoethyl] carbamate (Example 126) N- (tert-butoxycarbonyl) glycine by the method according to ⁇ Step 4> The title compound (2.5 g) was obtained as a white solid from N′-methoxy-N′-methylamide (2.00 g) and 2-methoxyphenylmagnesium bromide-tetrahydrofuran solution (1.0 M, 22.0 mL).
  • ⁇ Step 5> Synthesis of tert-butyl N- [2-hydroxy-2- (2-methoxyphenyl) ethyl] carbamate (Example 126) In the same manner as in ⁇ Step 5>, (Example 134) ⁇ Step 4 The title compound (2.33 g) was obtained as a white solid from the compound obtained in the above (2.40 g).
  • ⁇ Step 6> Synthesis of 2-amino-1- (2-methoxyphenyl) ethanol hydrochloride (Example 54) In the same manner as in ⁇ Step 1>, the compound obtained in (Example 134) ⁇ Step 5> (2.29 g) gave the title compound (1.47 g) as a white solid.
  • Example 136 2-Fluoro-1- [4- [6-[[2-hydroxy-2- (2-hydroxyphenyl) ethyl] amino] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] -2- Methylpropan-1-one (Example 135) To a methanol solution (2.0 mL) of the compound (30.0 mg) obtained in ⁇ Step 4> was added 10% palladium-activated carbon (5.0 mg), and a hydrogen atmosphere Stirred for 18 hours.
  • Example 137 1- [6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -2-[[6- [4- (trifluoromethylsulfonyl) piperazin-1-yl] pyrimidin-4-yl] amino Ethanol ⁇ Step 1> Synthesis of tert-butyl 4- (trifluoromethylsulfonyl) piperazine-1-carboxylate Tert-butyl 1-piperazinecarboxylate (3.00 g) and triethylamine (3.40 mL) in dichloromethane (32 0.0 mL) was added trifluoromethanesulfonic anhydride (2.98 mL) at ⁇ 78 ° C., stirred for 30 minutes, then warmed to room temperature and stirred for 1 hour.
  • ⁇ Step 4> Synthesis of tert-butyl N- [2-oxo-2- [6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] ethyl] carbamate (Example 130)
  • N- (tert-butoxycarbonyl) glycine From N′-methoxy-N′-methylamide (0.40 g) and 5-bromo-2-trifluoromethylpyridine (2.07 g), the title compound (0.38 g) was white. Obtained as a solid.
  • ⁇ Step 5> Synthesis of tert-butyl N- [2-hydroxy-2- [6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] ethyl] carbamate (Example 126)
  • Example 137 The title compound (0.4 g) was obtained as a white solid from the compound (0.40 g) obtained in ⁇ Step 4>.
  • Example 138 [4- [6-[[2- [6- (Difluoromethoxy) -2-methylpyridin-3-yl] -2-hydroxyethyl] amino] pyrimidin-4-yl] piperazine-1- Yl]-(1-fluorocyclopropyl) methanone ⁇ Step 1> Synthesis of benzyl 4- (1-fluorocyclopropanecarbonyl) piperazine-1-carboxylate 4-chlorophenyl 1-fluorocyclopropanecarboxylate (0.50 g) Benzyl 1-piperazinecarboxylate (1.03 g) was added to an acetonitrile solution (2.50 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred for 30 minutes.
  • Step 3> Synthesis of 3-bromo-6- (difluoromethoxy) -2-methylpyridine Sodium chloride (50.0 mL) in 3-bromo-6-hydroxy-2-methylpyridine (2.00 g) in acetonitrile 0.15 g) and 2- (fluorosulfonyl) difluoroacetic acid (1.32 mL) were added and stirred for 4 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography to obtain the title compound (1.77 g) as a colorless oil.
  • ⁇ Step 5> Synthesis of 6- (difluoromethoxy) -2-methyl-3- (oxiran-2-yl) pyridine (Example 138)
  • a dichloromethane solution of the compound (0.24 g) obtained in ⁇ Step 4> 1.0 mL) was added m-chloroperbenzoic acid (0.35 g) at 0 ° C. and stirred at room temperature for 2 hours. Further, m-chloroperbenzoic acid (0.18 g) was added, and after stirring for 1 hour, m-chloroperbenzoic acid (0.088 g) was added and stirred for 30 minutes. 1N sodium hydroxide solution was added and extracted with dichloromethane.
  • Example 139 3- [1-Hydroxy-2-[[6- [4- (trifluoromethylsulfonyl) piperazin-1-yl] pyrimidin-4-yl] amino] ethyl] benzonitrile ⁇ Step 1> tert Synthesis of N-butyl N- [2- (3-cyanophenyl) -2-oxoethyl] carbamate (Example 130) N- (tert-butoxycarbonyl) glycine N′-methoxy- by a method according to ⁇ Step 1> The title compound (0.19 g) was obtained as a pale yellow solid from N′-methylamide (0.50 g) and 3-bromobenzonitrile (1.0 g).
  • ⁇ Step 2> tert-butyl N- [2- ( Synthesis of 3-cyanophenyl) -2-hydroxyethyl] carbamate (Example 126) According to the method according to ⁇ Step 5>, (Example 139) obtained in ⁇ Step 1> The title compound (0.16 g) was obtained as a yellow solid from the compound (0.18 g).
  • ⁇ Step 3> Synthesis of 3- (2-amino-1-hydroxyethyl) benzonitrile hydrochloride (Example 54) According to ⁇ Step 1>, obtained in (Example 135) ⁇ Step 2>. The title compound (0.11 g) was obtained as a white solid from the compound (0.16 g).
  • ⁇ Step 4> Synthesis of 3- [1-hydroxy-2-[[6- [4- (trifluoromethylsulfonyl) piperazin-1-yl] pyrimidin-4-yl] amino] ethyl] benzonitrile (Example 17) ) From the compound obtained in (Example 139) ⁇ Step 3> (47.1 mg) and (Example 137) from the compound (50.0 mg) obtained in ⁇ Step 3>. (19 mg) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 140 1- [4- [6-[[2- (2-Cyclopropylphenyl) -2-hydroxyethyl] amino] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] -2-fluoro-2 -Methylpropan-1-one ⁇ Step 1> Synthesis of tert-butyl N- [2- (2-cyclopropylphenyl) -2-oxoethyl] carbamate Add 1M methylmagnesium bromide-tetrahydrofuran solution to magnesium for 5 minutes at 70 ° C. Stir.
  • ⁇ Step 3> Synthesis of 2-amino-1- (2-cyclopropylphenyl) ethanol hydrochloride (Example 54) According to ⁇ Step 1>, obtained in (Example 140) ⁇ Step 2>. The title compound (139 mg) was obtained as a white solid from the compound (0.20 g).
  • Step 4> 1- [4- [6-[[2- (2-Cyclopropylphenyl) -2-hydroxyethyl] amino] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] -2-fluoro-2- Synthesis of methylpropan-1-one
  • the title compound (32 mg) was obtained as a colorless amorphous form from the obtained compound (40.0 mg).
  • Example 141 1- [4- [6-[[2- (1,3-Benzodioxol-5-yl) -2-hydroxyethyl] amino] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] -2 2-Fluoro-2-methylpropan-1-one (Example 134) and (Example 134) according to a method similar to that in Example 17 and 2-amino-1-benzo [1,3] dioxol-5-ylethanol (34 mg) The title compound (11.5 mg) was obtained from the compound (30.0 mg) obtained in Step 3>.
  • Example 142 According to 1-thiophen-2-yl-2-[[6- [4- (trifluoromethylsulfonyl) piperazin-1-yl] pyrimidin-4-yl] amino] ethanol (Example 17) (Example 137) From the compound (33 mg) obtained in ⁇ Step 3> and 2-amino-1- (thiophen-2-yl) ethan-1-ol (43 mg), the title compound (20. 6 mg) was obtained as a colorless amorphous.
  • Example 143 1- [4- [6-[[2- [4- (Difluoromethoxy) phenyl] -2-hydroxyethyl] amino] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] -2-fluoro -2-Methylpropan-1-one
  • ⁇ Step 1> Synthesis of tert-butyl N- [2- (4-benzyloxyphenyl) -2-oxoethyl] carbamate (Example 126)
  • ⁇ Step 4> From the 4-benzyloxyphenylmagnesium bromide-tetrahydrofuran solution (1M, 21.99 mL), the title compound (2.49 g) was obtained as a yellow solid.
  • ⁇ Step 2> Synthesis of tert-butyl N- [2- (2-hydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] carbamate (Example 143) Methanol solution of the compound (1.32 g) obtained in ⁇ Step 1> 20.0 mL) was added 10% palladium-activated carbon (0.13 g), and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 3.5 hours. After Celite filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was triturated with dichloromethane to obtain the title compound (567 mg) as a white solid.
  • ⁇ Step 3> Synthesis of tert-butyl 5- (4-hydroxyphenyl) -2,2-dimethyloxazolidone-3-carboxylate (Example 108) In the same manner as in ⁇ Step 2>, (Example 143) ⁇ The title compound (40.6 mg) was obtained as a white solid from the compound (50.0 mg) obtained in Step 2>.
  • ⁇ Step 4> Synthesis of tert-butyl 5-[(4-difluoromethoxy) phenyl] -2,2-dimethyloxazolidone-3-carboxylate (Example 143) Compound obtained in ⁇ Step 3> (33.0 mg ) In N, N-dimethylformamide (1.00 mL) -water (0.10 mL) solution was added potassium carbonate (62.2 mg) and sodium 2-chloro-2,2-difluoroacetate (18.9 mg). Stir for 1 hour at ° C. Further, sodium 2-chloro-2,2-difluoroacetate (17.2 mg) was added and stirred overnight.
  • Step 6> 1- [4- [6-[[2- [4- (Difluoromethoxy) phenyl] -2-hydroxyethyl] amino] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] -2-fluoro- Synthesis of 2-methylpropan-1-one Obtained by (Example 143) ⁇ Step 5> compound (44.4 mg) and (Example 134) ⁇ Step 3> by a method analogous to Example 17 The title compound (9.9 mg) was obtained as a colorless oil from the obtained compound (35.0 mg).
  • Example 144 1- [4- [6-[[2- (2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-yl) -2-hydroxyethyl] amino] pyrimidin-4-yl] piperazine-1- Yl] -2-fluoro-2-methylpropan-1-one ⁇ Step 1> Synthesis of tert-butyl (2- (2,3-dihydrobenzofuran-5-yl) -2-hydroxyethyl) carbamate 5-bromo- N-Butyllithium-hexane solution (1.67M, 6.58 mL) was added to tetrahydrofuran (11 mL) of 2,3-dihydrobenzofuran (2.2 g) at ⁇ 78 ° C.
  • the obtained crude product was dissolved in ethanol (20 mL), sodium borohydride (0.44 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. Water was added and the mixture was concentrated and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 145 (4-Chlorophenyl)-[1-[[6- (4-ethylsulfonylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-yl] amino] cyclopropyl] methanol ⁇ Step 1> tert-butyl N— Synthesis of [1- [methoxy (methyl) carbamoyl] cyclopropyl] carbamate (Example 134) 1-[(tert-butoxycarbonyl) amino] cyclopropanecarboxylic acid (3.00 g) according to the method of ⁇ Step 1> ) And N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (1.53 g) to give the title compound (2.7 g) as a white solid ⁇ Step 2> tert-butyl N- [1- (4-chlorobenzoyl) Synthesis of cyclopropyl] carbamate (Example 126) According to the method according to ⁇ Step 4>, (Example
  • ⁇ Step 3> Synthesis of tert-butyl N- [1-[(4-chlorophenyl) -hydroxymethyl] cyclopropyl] carbamate (Example 126) In the same manner as in ⁇ Step 5>, (Example 145) ⁇ Step From the compound obtained in 2> (1.10 g), the title compound (1.1 g) was obtained as a white solid.
  • ⁇ Step 4> Synthesis of (1-aminocyclopropyl)-(4-chlorophenyl) methanol hydrochloride (Example 54) By a method according to ⁇ Step 1>, obtained in (Example 145) ⁇ Step 3> The title compound (0.86 g) was obtained as a white solid from the compound (1.10 g).
  • ⁇ Step 5> Synthesis of (4-chlorophenyl)-[1-[(6-iodopyrimidin-4-yl) amino] cyclopropyl] methanol (Example 2) In the same manner as in ⁇ Step 1>, (Example 145) The title compound (0.15 g) was obtained as a yellow solid from the compound (0.35 g) obtained in ⁇ Step 4>.
  • Example 146 1-[(2R) -4- [6-[[1- (4-Chlorophenyl) -1-hydroxypropan-2-yl] amino] pyrimidin-4-yl] -2-methylpiperazine- 1-yl] propan-1-one ⁇ Step 1> Synthesis of tert-butyl (3R) -3-methyl-4-propanoylpiperazine-1-carboxylate tert-butyl (3R) -3-methylpiperazine-1- Propionic acid anhydride (1.18 g) was added to a dichloromethane solution (30 mL) of carboxylate (3.00 g) and triethylamine (6.32 mL) and stirred overnight.
  • ⁇ Step 3> Synthesis of 1- (4-chlorophenyl) -2-[(6-iodopyrimidin-4-yl) amino] propan-1-ol (Example 2) In the same manner as in ⁇ Step 1>, 2 The title compound (170 mg) was obtained as a yellow solid from -amino-1- (4′-chlorophenyl) propan-1-ol (0.18 g).
  • Example 147 1- (4-Chlorophenyl) -2-[[6- (4-ethylsulfonylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-yl] amino] propan-1-ol ⁇ Step 1> 4- ( Synthesis of 4-ethylsulfonylpiperazin-1-yl) -6-iodopyrimidine (Example 2) From 1- (ethylsulfonyl) piperazine (1.13 g) by the method according to ⁇ Step 1>, the title compound (2 .17 g) was obtained as a white solid.
  • Step 2> Synthesis of 1- (4-chlorophenyl) -2-[[6- (4-ethylsulfonylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-yl] amino] propan-1-ol (Example 17)
  • the title compound was obtained. (1.9 mg) was obtained as a colorless oil.
  • Example 148 1- (4-Chloro-2-methylphenyl) -2-[[6- [3- (2,2,2-trifluoroethoxy) azetidin-1-yl] pyrimidin-4-yl] Amino] ethanol ⁇ Step 1> Synthesis of 1-benzhydryl-3- (2,2,2-trifluoroethoxy) azetidine (Example 124) 1- (Diphenylmethyl) -3- by a method analogous to ⁇ Step 1> The title compound (0.8 g) was obtained as a colorless oil from hydroxyazetidine (2.00 g) and 2,2,2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate (2.24 mL).
  • ⁇ Step 2> Synthesis of 3- (2,2,2-trifluoroethoxy) azetidine hydrochloride
  • Example 148 To a solution of the compound obtained in ⁇ Step 1> (0.75 g) in dichloromethane solution (4.0 mL), 1- Chloroethyl chloroformate (0.39 mL) was added, and the mixture was stirred with heating under reflux for 3 hr. The reaction mixture was concentrated, methanol (4.0 mL) was added, and the mixture was stirred with heating under reflux for 3 hr. The reaction mixture was concentrated and washed with diethyl ether to give the title compound (0.51 g) as a white solid.
  • Example 149 1- (4-Chloro-2-methylphenyl) -2-[[6- [3- (2,2,2-trifluoroethylamino) azetidin-1-yl] pyrimidin-4-yl Amino] ethanol ⁇ Step 1> Synthesis of 1-benzhydryl-N- (2,2,2-trifluoroethyl) azetidin-3-amine 1- (Diphenylmethyl) -4-azetidinone (1.60 g) in dichloroethane (2,0.0 mL) was added 2,2,2-trifluoroethylamine (0.80 mL), acetic acid (0.46 mL) and sodium triacetoxyborohydride (2.14 g), and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • ⁇ Step 2> Synthesis of N- (2,2,2-trifluoroethyl) azetidin-3-amine trifluoroacetate
  • Example 149 Compound (0.10 g) obtained in ⁇ Step 1>, palladium hydroxide ( II)-Activated charcoal (33.0 mg) and 2,2,2-trifluoroacetic acid (0.30 mL) in methanol (2.0 mL) were stirred overnight under a hydrogen atmosphere. After Celite filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was washed with diethyl ether to give the title compound (60 mg) as a white solid.
  • Step 3> 1- (4-Chloro-2-methylphenyl) -2-[[6- [3- (2,2,2-trifluoroethylamino) azetidin-1-yl] pyrimidin-4-yl] Synthesis of Amino] ethanol Compound (25.0 mg) obtained in (Example 126) ⁇ Step 7> and compound obtained in (Example 149) ⁇ Step 2> by a method according to (Example 19) (49.1 mg) gave the title compound (22 mg) as a white solid.
  • Example 150 2-Fluoro-1- [4- [6-[[2-hydroxy-2- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] ethyl] amino] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl ] -2-Methylpropan-1-one ⁇ Step 1> Synthesis of 2-[(6-iodopyrimidin-4-yl) amino] -1- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] ethanol (Example 2) By the method according to ⁇ Step 1>, the title compound (770 mg) was obtained as a pale yellow amorphous form from 2-amino-1- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] ethane-1-ol (0.53 g).
  • Example 151 2-[[6- (4-Cyclopropylsulfonylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethanol ⁇ Step 1> 2 Synthesis of — [(6-iodopyrimidin-4-yl) amino] -1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethanol (Example 2) 2-amino-1 by the method according to ⁇ Step 1> The title compound (1.23 g) was obtained as a brown solid from-[4- (trifluoromethyl) phenyl] ethane-1-ol (0.77 g).
  • ⁇ Step 2> Synthesis of 2-[[6- (4-cyclopropylsulfonylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethanol (Example 19) ) (Example 151) From the compound (50.0 mg) obtained in ⁇ Step 1> and 1- (cyclopropanesulfonyl) piperazine hydrochloride (55.4 mg), the title compound (26 mg) was obtained. Obtained.
  • Example 152 (1R) -2-[[6- [4- (Difluoromethylsulfonyl) piperazin-1-yl] pyrimidin-4-yl] amino] -1-phenylethanol ⁇ Step 1> tert-butyl 4 Synthesis of — (difluoromethylsulfonyl) piperazine-1-carboxylate tert-butyl piperazine-1-carboxylate (62.0 mg) in dichloromethane solution under ice-cooling, pyridine (53.6 ⁇ L) and difluoromethanesulfonyl chloride (0. 10 g) was added and stirred overnight. 0.1N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with dichloromethane.
  • Example 153 1- (4-Chlorophenyl) -2-[[6-[(2S) -2-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl] pyrimidine-4 -Il] amino] ethanol ⁇ Step 1> Synthesis of 4-iodo-6-[(2S) -2-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl] pyrimidine (2S) N, N-diisopropylethylamine (0.34 mL) and 2,2,2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate (0.46 g) were added to a tetrahydrofuran solution (2 mL) of -2-methylpiperazine (50.0 mg).
  • Example 154 [6-[[(2R) -2-hydroxy-2-phenylethyl] amino] pyrimidin-4-yl] -4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazine-2 -ON ⁇ Step 1> Synthesis of 4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-2-one (Example 125) Piperazine-2-one (1.2 g) according to the method of ⁇ Step 4> ) Gave the title compound (950 mg).
  • ⁇ Step 2> 1- [6-[[(2R) -2-hydroxy-2-phenylethyl] amino] pyrimidin-4-yl] -4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazine-2- ON (Example 2)
  • a toluene solution 1.0 mL
  • the compound 32.0 mg
  • Palladium (II) acetate 3.95 mg
  • xantphos (15.3 mg)
  • cesium carbonate 21.0 mg
  • Example 155 1- (4-Chlorophenyl) -2-[[6- [4-methoxy-4- (trifluoromethyl) piperidin-1-yl] pyrimidin-4-yl] amino] ethanol ⁇ Step 1> 2-[(6-Iodopyrimidin-4-yl) amino] -1- (4-chlorophenyl) ethanol (Example 2) In the same manner as in ⁇ Step 1>, 2-amino-1- (4-chlorophenyl) The title compound (556 mg) was obtained as a colorless amorphous form from ethanol (0.32 g).
  • Tetrabutylammonium fluoride-tetrahydrofuran solution 1.0 M, 13.5 mL was added to a tetrahydrofuran solution (10.0 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • 1N Hydrochloric acid was added, ethyl acetate was added for extraction, and the organic layer was washed with saturated brine.
  • ⁇ Step 4> 1- (4-Chlorophenyl) -2-[[6- [4-methoxy-4- (trifluoromethyl) piperidin-1-yl] pyrimidin-4-yl] amino] ethanol (Example 155) 10% Palladium-carbon was added to an ethanol solution of the compound obtained in ⁇ Step 3> (0.10 g), and the mixture was stirred at 40 ° C. for 2 hours in a hydrogen atmosphere. The mixture was further stirred at room temperature for 15 hours. After Celite filtration, a hydrogen chloride-methanol solution was added, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a yellow oil (90 mg). The title compound (9.6 mg) was obtained from this yellow oil (32.9 mg) and the compound (37.6 mg) obtained in (Example 155) ⁇ Step 1> according to the method of (Example 19). .
  • Example 156 2- [Methyl- [6- [4- (trifluoromethylsulfonyl) piperazin-1-yl] pyrimidin-4-yl] amino] -1-phenylethanol According to a method according to (Example 17) (Example 137) The title compound (27.4 mg) was obtained from the compound (33 mg) obtained in ⁇ Step 3> and ⁇ - (methylaminoethyl) benzyl alcohol (24 mg).
  • Example 157 (1-Fluorocyclopropyl)-[4- [6-[[2-hydroxy-2- [2-methyl-4- (trifluoromethoxy) phenyl] ethyl] amino] pyrimidin-4-yl ] Piperazin-1-yl] methanone ⁇ Step 1> Synthesis of tert-butyl N- [2- [2-methyl-4- (trifluoromethoxy) phenyl] -2-oxoethyl] carbamate (Example 140) ⁇ Step 1 The title compound (1.04 g) was obtained as a yellow oil from 2-methyl-4- (trifluoromethoxy) bromobenzene (3.51 g) by a method according to>.
  • ⁇ Step 2> Synthesis of tert-butyl N- [2- [2-methyl-4- (trifluoromethoxy) phenyl] -2-hydroxyethyl] carbamate (Example 126)
  • Example 157 The title compound (1.0 g) was obtained as a yellow solid from the compound (1.00 g) obtained in ⁇ Step 1>.
  • ⁇ Step 4> Synthesis of 2-[(6-iodopyrimidin-4-yl) amino] -1- [2-methyl-4- (trifluoromethoxy) phenyl] ethanol (Example 2) According to ⁇ Step 1>
  • the title compound (850 mg) was obtained as a pale yellow amorphous product from the compound (0.77 g) obtained in (Example 157) ⁇ Step 3>.
  • Example 158 [4- [6-[[2- (4-Chloro-2-methylphenyl) -2-hydroxyethyl] amino] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl]-(1 -Fluorocyclopropyl) methanone
  • the compound (39.0 mg) obtained in (Example 126) ⁇ Step 7> and (Example 138) obtained in ⁇ Step 2> The title compound (43.4 mg) was obtained from the compound (35.0 mg).
  • Example 159 1- [4- [6-[[2- (4-Chloro-2-methylphenyl) -2-hydroxyethyl] amino] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] -2- Fluoro-2-methylpropan-1-one
  • Example 160 2-[[6- [4- (Cyclopropylsulfonyl) piperazin-1-yl] pyrimidin-4-yl] amino] -1- [2-methyl-4- (trifluoromethoxy) phenyl]
  • the compound (39.5 mg) obtained in (Example 157) ⁇ Step 4> and 1- (cyclopropylsulfonyl) piperazine hydrochloride (40.0 mg)
  • the title Compound (45.1 mg) was obtained.
  • Example 161 4- [6-[[2-Hydroxy-2- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] ethyl] amino] pyrimidin-4-yl] -N, N-dimethylpiperazine-1-sulfonamide
  • the title compound (20.5 mg) was obtained from the compound (43 mg) obtained in (Example 150) ⁇ Step 1> and piperazine-1-sulfonic acid dimethylamide (19 mg) by a method according to (Example 19). Obtained.
  • Example 162 1- (4-Chloro-2-methylphenyl) -2-[[6- [4- (difluoromethylsulfonyl) piperazin-1-yl] pyrimidin-4-yl] amino] ethanol
  • Step 1 Synthesis of 2-[(6-chloropyrimidin-4-yl) amino] -1- (4-chloro-2-methylphenyl) ethanol (Example 2)
  • Example 126 The title compound (0.49 g) was obtained as a white solid from the compound (0.91 g) obtained in ⁇ Step 6> and 4,6-dichloropyrimidine (0.73 g).
  • ⁇ Step 2> Synthesis of 1- (4-chloro-2-methylphenyl) -2-[[6- [4- (difluoromethylsulfonyl) piperazin-1-yl] pyrimidin-4-yl] amino] ethanol
  • ⁇ Step 3> the compound (60.7 mg) obtained in (Example 152)
  • ⁇ Step 2> the compound obtained in ⁇ Step 1> (38.
  • the title compound (8 mg) was obtained as a pale yellow amorphous product from 0 mg).
  • Example 163 1- (4-Chloro-2-methylphenyl) -2-[[6- [4- (trifluoromethylsulfonyl) piperazin-1-yl] pyrimidin-4-yl] amino] ethanol From the compound (50.0 mg) obtained in (Example 126) ⁇ Step 7> and the compound (49.2 mg) obtained in (Example 137) ⁇ Step 2> by the method according to Example 19), The title compound (31 mg) was obtained.
  • Example 164 2-[[6- [4- (Difluoromethylsulfonyl) piperazin-1-yl] pyrimidin-4-yl] amino] -1- (4-fluoro-2-methylphenyl) ethanol ⁇ Step 1 > Synthesis of tert-butyl N- [2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -2-oxoethyl] carbamate (Example 140) 2-bromo-5-fluorotoluene by a method according to ⁇ Step 1> (2.60 g) gave the title compound (1.1 g) as a pale yellow oil.
  • ⁇ Step 2> Synthesis of tert-butyl N- [2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -2-hydroxyethyl] carbamate (Example 126) In the same manner as in ⁇ Step 5> (Example 164) ) The title compound (1.1 g) was obtained from the compound (1.10 g) obtained in ⁇ Step 1>.
  • ⁇ Step 3> Synthesis of 2-amino-1- (4-fluoro-2-methylphenyl) ethanol hydrochloride (Example 54) By a method according to ⁇ Step 1>, (Example 164) ⁇ Step 2> The title compound was obtained as a white solid from the obtained compound (1.10 g).
  • ⁇ Step 4> Synthesis of 2-[(6-iodopyrimidin-4-yl) amino] -1- (4-fluoro-2-methylphenyl) ethanol (Example 2) By a method according to ⁇ Step 1>
  • Example 164 The title compound (1.0 g) was obtained as an amorphous form from the compound (0.78 g) obtained in ⁇ Step 3>.
  • ⁇ Step 5> Synthesis of 2-[[6- [4- (difluoromethylsulfonyl) piperazin-1-yl] pyrimidin-4-yl] amino] -1- (4-fluoro-2-methylphenyl) ethanol
  • Example 152 Compound (50.0 mg) obtained in (Example 164) ⁇ Step 4> and compound obtained in (Example 152) ⁇ Step 2> by the method according to ⁇ Step 3> (Example 164) From the compound obtained in ⁇ Step 4> (50.0 mg) and (Example 152) in the method according to Step 3> (63.4 mg) obtained in ⁇ Step 2>, The title compound (35 mg) was obtained.
  • Example 165 1- [6- (Difluoromethoxy) -2-methylpyridin-3-yl] -2-[[6- [4- (trifluoromethylsulfonyl) piperazin-1-yl] pyrimidine-4- Yl] amino] ethanol
  • Example 166 1- [2-Methyl-4- (trifluoromethoxy) phenyl] -2-[[6- (1-[(trifluoromethylsulfonyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine- 4-yl] pyrimidin-4-yl) amino] ethanol (Example 56)
  • Example 157 The compound (0.10 g) obtained in ⁇ Step 4> and (Working) Example 126)
  • the title compound (43.3 mg) was obtained as an amorphous form from the compound (93.2 mg) obtained in ⁇ Step 3>.
  • Step 2> Synthesis of (R) -1-phenyl-2-[[6- [4- (trifluoromethylsulfonyl) piperazin-1-yl] pyrimidin-4-yl] amino] ethanol (Example 167) ⁇ Trifluoromethanesulfonic anhydride (16.3 ⁇ L) was added to a dichloromethane solution (3.00 mL) of the compound (30.0 mg) obtained in step 1> and triethylamine (18.5 ⁇ L) at ⁇ 78 ° C. for 1 hour. After stirring, the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes.
  • the structures of the compounds synthesized in Examples 1 to 66 are shown in [Compound Lists 1 to 3].
  • the structures of the compounds of Examples 67 to 107 are shown in [Compound List 4, 5].
  • the structures of the compounds of Examples 108 to 167 are shown in [Compound Lists 6 to 8].
  • LC / MS data of these examples are shown in Tables 2-1 to 2-3, and NMR data of representative compounds are shown in Table 3.
  • the structures of intermediate compounds are shown in [Compound Lists 9 to 15].
  • LC / MS data of these intermediate compounds are shown in Tables 4-1 to 4-3, and NMR data of representative compounds are shown in Tables 5-1 to 5-2.
  • the measurement apparatus is shown as follows: (*): 400 MHz, (no mark): 300 MHz.
  • the mobile phase is shown as follows: (A) methanol: 0.05% aqueous acetic acid solution, (B) methanol: 0.05% aqueous trifluoroacetic acid solution.

Abstract

A highly effective FAAH inhibitor, and especially a prophylactic or drug for severe pain, which can be administered orally, are needed. Provided is a pharmaceutical composition having as an active ingredient a novel heteroaryl derivative or salt as represented by formula (I) below and a solvate thereof. Said pharmaceutical composition can be used especially as an FAAH inhibitor or as a prophylactic or drug for severe pain.

Description

新規ヘテロアリール誘導体New heteroaryl derivatives
　本発明は、医薬、とりわけ脂肪酸アミド加水分解酵素（Ｆａｔｔｙ　Ａｃｉｄ　Ａｍｉｄｅ　Ｈｙｄｒｏｌａｓｅ、以下、「ＦＡＡＨ」と記する）の機能の阻害に有用な化合物、とりわけ、式（Ｉ）で表されるヘテロアリール誘導体、当該誘導体を有効成分として含有する医薬組成物、あるいは疼痛を含むＦＡＡＨが関与する疾患の予防または治療剤などに関する。 The present invention relates to a compound useful for inhibiting the function of a pharmaceutical, particularly a fatty acid amide hydrolase (hereinafter referred to as “FAAH”), particularly a heteroaryl derivative represented by the formula (I), The present invention relates to a pharmaceutical composition containing the derivative as an active ingredient, or a prophylactic or therapeutic agent for a disease involving FAAH including pain.
　ＦＡＡＨは、内因性カンナビノイドを加水分解する内在性膜結合酵素で、その異化作用により活性を消失させることが知られている（Ｎａｔｕｒｅ、３８４巻、８３－８７頁、１９９６年）。
　内因性カンナビノイドとは、アナンダマイド、パルミトイルエタノールアミン、オレアミドまたは２－アラキドン酸グリセロールなど、カンナビノイド受容体に作用する生体内物質の総称である。これらの内因性カンナビノイドは鎮痛（Ｎａｔｕｒｅ、３９４巻、２７７頁－２８１頁、１９９８年）、摂食の調整（Ｎａｔｕｒｅ、４１４巻、２０９頁－２１２頁、２００１年）、睡眠の促進（Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６８巻、１５０６頁－１５０９頁、１９９５年）などの多様な生理活性を有していることが知られている。 FAAH is an integral membrane-bound enzyme that hydrolyzes endocannabinoids, and its activity is known to disappear due to its catabolism (Nature, 384, 83-87, 1996).
Endogenous cannabinoids are a general term for in vivo substances that act on cannabinoid receptors, such as anandamide, palmitoylethanolamine, oleamide, or glycerol 2-arachidonate. These endogenous cannabinoids are analgesic (Nature, 394, 277-281, 1998), regulating feeding (Nature, 414, 209-212, 2001), promoting sleep (Science, 268 Vol. 1506-1509 (1995), etc. are known to have various physiological activities.
　内因性カンナビノイドの受容体はＣＢ１受容体（Ｎａｔｕｒｅ、３４６巻、５６１－５６７頁、１９９０年）、ＣＢ２受容体（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２３２巻、５４－６１頁、１９９５年）ならびにＧＰＲ５５（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１５２巻、１０９２－１１０１頁、２００７年）が現在のところ知られている。大麻の活性成分であるΔ９－テトラヒドロカンナビノールはＣＢ１受容体の作動剤であるが、鎮痛作用など有用な薬理作用を有している一方で、体温低下やカタレプシーなどの望ましくない中枢性の副作用を併せ持っており、臨床への応用は限られている。 Endogenous cannabinoid receptors include CB1 receptor (Nature, 346, 561-567, 1990), CB2 receptor (Eur. J. Biochem., 232, 54-61, 1995) and GPR55 ( Br. J. Pharmacol., 152, 1092-1101, 2007) is currently known. Δ9-Tetrahydrocannabinol, an active ingredient in cannabis, is a CB1 receptor agonist, but has useful pharmacological effects such as analgesic action, but has undesirable central side effects such as hypothermia and catalepsy. In addition, clinical applications are limited.
　遺伝的にＦＡＡＨ遺伝子を欠損させたマウス（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、９８巻、９３７１頁－９３７６頁、２００１年）では脳内のアナンダマイドの含量が１０倍以上に上昇しているが、運動量や体温の異常およびカタレプシーというＣＢ１受容体を介した変化は認められていない。一方で、テイルイマルジョンテストやホットプレートテストにおける反応閾値の上昇ならびにホルマリンテストにおける疼痛行動持続時間の減少という鎮痛作用が確認されている。 In mice genetically deficient in the FAAH gene (Proc. Natl. Acad. Sci., 98, 9371-9376, 2001), the content of anandamide in the brain increased more than 10 times. No changes in the amount of exercise or body temperature and catalepsy via the CB1 receptor have been observed. On the other hand, analgesic effects such as an increase in the reaction threshold in the Taylor Marion test and the hot plate test and a decrease in pain behavior duration in the formalin test have been confirmed.
　また、ＦＡＡＨ阻害剤についても多くの報告がある。Ｌｉｃｈｔｍａｎらはα－ケト－ヘテロサイクルであるＯＬ－１３５について報告している（Ｊ. Ｐｈａｒｍａｃｏｌ. Ｅｘｐ. Ｔｈｅｒ. ３１１巻、４４１－４４８頁、２００４年）。マウステイルイマルジョンテストおよびホットプレートテストにおける疼痛閾値の上昇ならびにホルマリンテストにおける疼痛行動持続時間の減少が示されている。カルバメート型の阻害剤ＵＲＢ－５９７については、自発運動量に影響を与えず、ＣＦＡ（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ　Ｆｒｅｕｎｄ‘ｓ　Ａｄｊｕｖａｎｔ）投与により炎症性疼痛が惹起されたラットの機械性アロディニアおよび熱性痛覚過敏を改善している（Ｊ. Ｐｈａｒｍａｃｏｌ. Ｅｘｐ. Ｔｈｅｒ.、 ３２２巻、２３６－２４２頁、２００７年）。さらにＳｉｔ　ＳＹらは同じくカルバメート型の阻害剤について、ラットホルマリンテストおよび神経因性モデルでの有効性を示している（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１７巻、３２８７－３２９１頁、２００７年）。 There are also many reports on FAAH inhibitors. Lichtman et al. Report on the α-keto-heterocycle OL-135 (J. Pharmacol. Exp. Ther. 311, 441-448, 2004). An increase in pain threshold in the mouse Taylor Marion test and hot plate test and a decrease in pain behavior duration in the formalin test are shown. The carbamate-type inhibitor URB-597 does not affect locomotor activity and improves mechanical allodynia and thermal hyperalgesia in rats with inflammatory pain caused by CFA (Complete Freund's Adjuvant) administration (J. Pharmacol. Exp. Ther., Vol. 322, 236-242, 2007). Furthermore, Sit SY et al. Have also demonstrated the effectiveness of a carbamate-type inhibitor in a rat formalin test and a neurogenic model (Bioorg. Med. Chem. Lett., 17, 3287-3291, 2007). .
　これらのことはＦＡＡＨを選択的に阻害することは、副作用の少ない鎮痛治療薬の創生につながることを示唆するものであり、ＦＡＡＨ阻害剤の有用性が期待される。
国際疼痛学会は１９８１年に「痛み」を「組織の実質的または潜在的な障害に伴う不快な感覚と情動体験あるいはこのような障害を言い表す言葉を使って述べられる同様な体験である。」と定義した。その存在は患者にとっては深刻で、ＱＯＬを著しく低下させる要因となるため、積極的な鎮痛療法が推奨される。
　医療現場において、慢性疼痛の疼痛緩和の目的には、非ステロイド抗炎症薬、モルヒネ等の麻薬性鎮痛薬、アミトリプチリン等の抗うつ薬、ガバペンチン、プレガバリン、カルバマゼピン、フェニトイン等の抗癲癇薬、非選択的なナトリウムチャネルブロッカーであるメキシレチン等の抗不整脈薬が転用、処方されている。しかしながら、非ステロイド抗炎症薬において、鎮痛効果は完全に満足されておらず、さらに胃腸障害、腎臓障害等の副作用の問題を有する。また、モルヒネ等の麻薬性鎮痛薬は主に侵害受容性疼痛に対する効果は高いが、消化器系、呼吸器系、中枢神経系への副作用の問題が大きく、一般的にこれらの薬剤は神経因性疼痛に対して効果が弱い。アミトリプチリンには口渇、眠気、鎮静、便秘、排尿困難などが、カルバマゼピン、フェニトインにはふらつき、発疹、消化器症状、心毒性などが、ガバペンチンには傾眠やめまいが、メキシレチンにはめまいや消化器症状などの副作用が知られている。 These facts suggest that selectively inhibiting FAAH leads to the creation of analgesics with few side effects, and the usefulness of FAAH inhibitors is expected.
The International Pain Society, in 1981, described “pain” as “an unpleasant sensation and emotional experience associated with substantial or potential disability of the organization or similar experience described using words describing such disability”. Defined. Active analgesic therapy is recommended because its presence is severe for the patient and can cause a significant reduction in QOL.
Non-steroidal anti-inflammatory drugs, narcotic analgesics such as morphine, antidepressants such as amitriptyline, antidepressants such as gabapentin, pregabalin, carbamazepine, and phenytoin, not selected for the purpose of pain relief for chronic pain Antiarrhythmic drugs such as mexiletine, which is a typical sodium channel blocker, are diverted and prescribed. However, the non-steroidal anti-inflammatory drug is not completely satisfied with the analgesic effect, and further has problems of side effects such as gastrointestinal disorders and kidney disorders. In addition, narcotic analgesics such as morphine have a high effect mainly on nociceptive pain, but there are serious side effects on the digestive system, respiratory system and central nervous system. The effect on sexual pain is weak. Amitriptyline has dry mouth, drowsiness, sedation, constipation, difficulty in urinating, carbamazepine, phenytoin have wandering, rash, digestive symptoms, cardiotoxicity, etc. Side effects such as symptoms are known.
　上記したこれら薬物は、薬効と副作用の乖離が悪く、治療の満足度は低い。従って、経口投与でより高い有効性を示し、副作用の少ない慢性疼痛治療剤が求められている。
　以上のことから近年、心血管系、消化管系、中枢神経系などに対する副作用が少ない慢性疼痛治療薬としてＦＡＡＨ阻害剤への期待が高まっている。 The above-mentioned drugs have poor divergence between drug efficacy and side effects, and treatment satisfaction is low. Accordingly, there is a need for a therapeutic agent for chronic pain that exhibits higher efficacy by oral administration and has fewer side effects.
In view of the above, in recent years, there is an increasing expectation for FAAH inhibitors as therapeutic agents for chronic pain with few side effects on the cardiovascular system, gastrointestinal system, central nervous system and the like.
　近年、ＦＡＡＨ阻害作用を有する化合物の研究が進められている。国際公開第２００６／０５４６５２号パンフレット（特許文献１）、国際公開第２００６／０７４０２５号パンフレット（特許文献２）、国際公開第２００７／００５５１０号パンフレット（特許文献３）、国際公開第２００９／１０５２２０号パンフレット（特許文献４）、国際公開第２００９／１２７９４３号パンフレット（特許文献５）、国際公開第２００９／１２７９４４号パンフレット（特許文献６）、国際公開第２００９／１２７９４６号パンフレット（特許文献７）、国際公開第２００９／１２７９４８号パンフレット（特許文献８）、国際公開第２００９／１２７９４９号パンフレット（特許文献９）、国際公開第２０１０／０４９８４１号パンフレット（特許文献１０）、国際公開第２０１０／０５３１２０号パンフレット（特許文献１１）、国際公開第２０１０／０５８３１８号パンフレット（特許文献１２）、国際公開第２０１０／０６８４５２号パンフレット（特許文献１３）、国際公開第２０１０／０６８４５３号パンフレット（特許文献１４）、国際公開第２０１０／１１７０１４号パンフレット（特許文献１５）、国際公開第２０１０／１４１８０９号パンフレット（特許文献１６）、国際公開第２０１０／１４１８１７号パンフレット（特許文献１７）、国際公開第２０１１／０２２３４８号パンフレット（特許文献１８）などが知られている。しかしながら、これらの特許文献には、本願発明に開示されるヘテロアリール環にヘテロ脂環基及びアリールアルキルアミノ基が結合した化合物の開示はない。 In recent years, research on compounds having an FAAH inhibitory action has been conducted. International Publication No. 2006/054652 pamphlet (Patent Document 1), International Publication No. 2006/074025 pamphlet (Patent Document 2), International Publication No. 2007/005510 pamphlet (Patent Document 3), International Publication No. 2009/105220 pamphlet (Patent Document 4), International Publication No. 2009/127743 (Patent Document 5), International Publication No. 2009/127944 (Patent Document 6), International Publication No. 2009/127946 (Patent Document 7), International Publication No. 2009/127948 (Patent Document 8), International Publication No. 2009/127949 (Patent Document 9), International Publication No. 2010/049841 (Patent Document 10), International Publication No. 2010/053120 Pamphlet. (Patent Document 11), pamphlet of International Publication No. 2010/058318 (Patent Document 12), pamphlet of International Publication No. 2010/068452 (Patent Document 13), pamphlet of International Publication No. 2010/068453 (Patent Document 14), international publication No. 2010/117014 pamphlet (patent document 15), WO 2010/141809 pamphlet (patent document 16), WO 2010/141817 pamphlet (patent document 17), WO 2011/022348 pamphlet (patent) Document 18) is known. However, these patent documents do not disclose a compound in which a heteroalicyclic group and an arylalkylamino group are bonded to the heteroaryl ring disclosed in the present invention.
　ピリミジン環にモルホリン環及びアリールアルキルアミノ基が結合した構造を有する化合物を開示した従来技術として、米国特許ＵＳ３６２４０８４号パンフレット（特許文献１９）が挙げられる。特許文献１９には、低血圧、利尿薬、鎮痙剤、気付け薬としてピリミジン環にモルホリン環及びアリールアルキルアミノ基が結合した構造を有する化合物が開示されているが、当該モルホリン環に置換基を有する化合物の開示はなく、また本願発明のような強いＦＡＡＨ阻害作用を有する化合物の開示はない。 As a prior art disclosing a compound having a structure in which a morpholine ring and an arylalkylamino group are bonded to a pyrimidine ring, there is US Pat. No. 3,642,084 (Patent Document 19). Patent Document 19 discloses a compound having a structure in which a morpholine ring and an arylalkylamino group are bonded to a pyrimidine ring as a hypotension, a diuretic, an antispasmodic agent, and a care agent, and a compound having a substituent on the morpholine ring. There is no disclosure, and there is no disclosure of a compound having a strong FAAH inhibitory activity as in the present invention.
　医薬品開発においては、目的とする薬理活性のみでなく、吸収、分布、代謝、排泄等の各種の面で良好な特性を有することが要求される。例えば、薬物相互作用、薬物耐性、経口投与時の消化管吸収、小腸内への移行速度、吸収速度と初回通過効果、臓器バリアー、蛋白結合、薬物代謝酵素の誘導や阻害、排泄経路や体内クリアランス、適用方法（適用部位、方法、目的）等において種々の検討課題が要求され、これらを満たすものはなかなか見出されない。
　ＦＡＡＨ阻害剤についてもこれらの医薬品開発上の総合的課題は常にあり、いまだ上市されるには至っていない。より具体的には、ＦＡＡＨ阻害作用を有する化合物についても、例えば、溶解性がよくないこと、代謝安定性が低く経口投与による全身曝露が困難であること、吸収性や持続性等の薬物動態が良好ではないこと、あるいは不整脈を起こす危険性があるｈＥＲＧ（ｈｕｍａｎ　ｅｔｈｅｒ－ａ－ｇｏ－ｇｏ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｇｅｎｅ）チャネルの阻害活性を示すこと、薬物代謝酵素（例えば、シトクロムＰ４５０等）の誘導あるいは阻害活性を示すことや高い蛋白結合率を示すなど、有用性や安全性の課題がある。また臨床試験の段階で分かる課題もある。そしてこれらの問題を可能な限り多く解決し、且つ有効性の高い化合物を見出すことが求められているのである。 In drug development, it is required not only to have a desired pharmacological activity but also to have good characteristics in various aspects such as absorption, distribution, metabolism, and excretion. For example, drug interaction, drug resistance, gastrointestinal absorption after oral administration, transfer rate into the small intestine, absorption rate and first-pass effect, organ barrier, protein binding, induction and inhibition of drug metabolizing enzymes, excretion route and clearance in the body Various studies are required in the application method (application site, method, purpose) and the like, and it is difficult to find one that satisfies these.
As for FAAH inhibitors, there are always comprehensive problems in the development of these drugs, and they have not yet been put on the market. More specifically, for compounds having an FAAH inhibitory action, for example, poor solubility, low metabolic stability and difficulty in systemic exposure by oral administration, and pharmacokinetics such as absorption and persistence. Inhibiting activity of hERG (human ether-a-go-related gene) channels that are not good or may cause arrhythmia, inducing or inhibiting activity of drug metabolizing enzymes (eg, cytochrome P450) There are problems of usefulness and safety such as showing high protein binding rate. There are also issues that can be identified at the clinical trial stage. There is a need to solve these problems as much as possible and find highly effective compounds.
　加えて、先述した現在使用されている炎症性疼痛および神経因性疼痛を含めた疼痛の治療に使用されている従来の薬物より、前出のような副作用の少ない化合物が求められているのである。 In addition, there is a need for compounds with fewer side effects, such as those listed above, than conventional drugs used for the treatment of pain, including inflammatory pain and neuropathic pain, which are currently used as described above. .
国際公開第２００６／０５４６５２号パンフレットInternational Publication No. 2006/054652 Pamphlet 国際公開第２００６／０７４０２５号パンフレットInternational Publication No. 2006/074025 Pamphlet 国際公開第２００７／００５５１０号パンフレットInternational Publication No. 2007/005510 Pamphlet 国際公開第２００９／１０５２２０号パンフレットInternational Publication No. 2009/105220 Pamphlet 国際公開第２００９／１２７９４３号パンフレットInternational Publication No. 2009/127943 Pamphlet 国際公開第２００９／１２７９４４号パンフレットInternational Publication No. 2009/127944 Pamphlet 国際公開第２００９／１２７９４６号パンフレットInternational Publication No. 2009/127946 Pamphlet 国際公開第２００９／１２７９４８号パンフレットInternational Publication No. 2009/127948 Pamphlet 国際公開第２００９／１２７９４９号パンフレットInternational Publication No. 2009/127949 Pamphlet 国際公開第２０１０／０４９８４１号パンフレットInternational Publication No. 2010/049841 Pamphlet 国際公開第２０１０／０５３１２０号パンフレットInternational Publication No. 2010/053120 Pamphlet 国際公開第２０１０／０５８３１８号パンフレットInternational Publication No. 2010/058318 Pamphlet 国際公開第２０１０／０６８４５２号パンフレットInternational Publication No. 2010/068452 Pamphlet 国際公開第２０１０／０６８４５３号パンフレットInternational Publication No. 2010/066843 Pamphlet 国際公開第２０１０／１１７０１４号パンフレットInternational Publication No. 2010/117014 Pamphlet 国際公開第２０１０／１４１８０９号パンフレットInternational Publication No. 2010/141809 Pamphlet 国際公開第２０１０／１４１８１７号パンフレットInternational Publication No. 2010/141817 Pamphlet 国際公開第２０１１／０２２３４８号パンフレットInternational Publication No. 2011/022348 Pamphlet 米国特許ＵＳ３６２４０８４号パンフレットUS Patent US3624084 Pamphlet
　上述した鎮痛薬に対する医療事情に鑑み、経口投与が可能であり、安全性が高く、および／または有効性に優れたＦＡＡＨ阻害剤、とりわけ、ＦＡＡＨが関与する疾患の予防または治療剤（とりわけ疼痛の予防または治療剤）が求められている。
特に、前述のような従来技術における問題点、より具体的に言えば、非ステロイド抗炎症薬の副作用である胃腸障害、腎臓障害など；モルヒネ等の麻薬性鎮痛薬の副作用である消化器系、呼吸器系、中枢神経系への障害など；アミトリプチリンの副作用である口渇、眠気、鎮静、便秘、排尿困難など；カルバマゼピン、フェニトインの副作用である、ふらつき、発疹、消化器症状、心毒性など；ガバペンチンの副作用である傾眠やめまいなど；メキシレチンの副作用であるめまいや消化器症状など；あるいはＣＯＸ２阻害剤の副作用である心不全など、取り組むべき課題がある。さらに、溶解性、代謝安定性の改善、吸収性の向上、薬物動態の改善、ｈＥＲＧ電流の抑制作用の低減、薬物代謝酵素（例えば、シトクロムＰ４５０等）の誘導あるいは阻害作用の低減などの取組むべき課題がある。そして、これらの課題の少なくとも１つ以上を克服し、ヒトを含む哺乳動物に対して経口投与可能な薬剤、ＦＡＡＨが関与する疾患の予防または治療剤（とりわけ疼痛の予防または治療剤）に有用な化合物が望まれている。 In view of the above-described medical circumstances for analgesics, FAAH inhibitors that can be administered orally, are highly safe, and / or are highly effective, especially preventive or therapeutic agents for diseases involving FAAH (especially pain relief). Preventive or therapeutic agents).
In particular, the problems in the prior art as described above, more specifically, gastrointestinal disorders and kidney disorders that are side effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs; digestive system that is a side effect of narcotic analgesics such as morphine, Respiratory system, central nervous system disorders, etc .; side effects of amitriptyline such as dry mouth, drowsiness, sedation, constipation, difficulty in urinating, etc .; There are issues to be addressed, such as somnolence and dizziness, which are side effects of gabapentin; dizziness and digestive symptoms, which are side effects of mexiletine; or heart failure, which is a side effect of COX2 inhibitors. Furthermore, improvement of solubility, metabolic stability, improvement of absorption, improvement of pharmacokinetics, reduction of hERG current suppression action, induction of drug metabolism enzymes (for example, cytochrome P450 etc.) or reduction of inhibition action should be taken. There are challenges. In addition, it overcomes at least one of these problems and is useful as a drug that can be administered orally to mammals including humans, and a prophylactic or therapeutic agent for diseases involving FAAH (particularly, a prophylactic or therapeutic agent for pain). Compounds are desired.
　本発明者は、上記課題を解決すべく、安全性が高く、および／または有効性に優れた高選択的なＦＡＡＨの機能を遮断可能な化合物を得るべく、鋭意研究を重ねてきた結果、式（Ｉ）で表されるヘテロアリール環にヘテロ脂環基及びアリールアルキルアミノ基が結合した構造を有する化合物またはそれらの製薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物が、優れたＦＡＡＨ阻害作用を有していることなどを見出し、本発明を完成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
  
　本発明は、式（Ｉ）で表される新規ヘテロアリール化合物またはそれらの製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物、および当該誘導体を有効成分として含有する医薬組成物である。当該医薬組成物は、とりわけＦＡＡＨ阻害剤、あるいは疼痛の予防または治療剤、とりわけ炎症性疼痛の予防または治療剤、および／または神経因性疼痛の予防または治療剤などに用いられるものである。 In order to solve the above-mentioned problems, the present inventor has conducted extensive research to obtain a compound that can block the highly selective FAAH function with high safety and / or excellent effectiveness. A compound having a structure in which a heteroalicyclic group and an arylalkylamino group are bonded to a heteroaryl ring represented by (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is excellent in FAAH inhibition. The present invention was completed by finding out that it has an action.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
The present invention is a pharmaceutical composition containing the novel heteroaryl compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, and the derivative as an active ingredient. The pharmaceutical composition is particularly used for a FAAH inhibitor, or a prophylactic or therapeutic agent for pain, especially a prophylactic or therapeutic agent for inflammatory pain, and / or a prophylactic or therapeutic agent for neuropathic pain.
　本発明は、式(Ｉ)で表される、ヘテロアリール環にヘテロ脂環基及びアリールアルキルアミノ基が結合した構造を有する新規化合物またはそれらの製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物、および当該誘導体を有効成分として含有する医薬組成物を提供する。本発明の好ましい態様の化合物は、ＦＡＡＨ阻害剤である。 The present invention relates to a novel compound represented by formula (I) having a structure in which a heteroalicyclic group and an arylalkylamino group are bonded to a heteroaryl ring, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvent thereof. The present invention provides a pharmaceutical composition containing a Japanese product and the derivative as an active ingredient. A preferred embodiment of the compound of the invention is a FAAH inhibitor.
　本発明の化合物を有効成分として含有する医薬組成物は、経口投与可能な疼痛の予防または治療剤、とりわけ神経因性疼痛、線維筋痛症の予防または治療剤、炎症性疼痛の予防または治療剤として期待される。本発明の特に好ましい化合物群は、高選択的なＦＡＡＨ阻害活性を有する特徴も有することから上記疾患の予防・治療薬として有用性が高い。 The pharmaceutical composition containing the compound of the present invention as an active ingredient is a preventive or therapeutic agent for orally administrable pain, particularly a prophylactic or therapeutic agent for neuropathic pain, fibromyalgia, a prophylactic or therapeutic agent for inflammatory pain As expected. A particularly preferred compound group of the present invention is highly useful as a prophylactic / therapeutic agent for the above-mentioned diseases because it also has a feature of highly selective FAAH inhibitory activity.
　本発明は、以下の態様に示される式（Ｉ）で表される新規ヘテロアリール誘導体またはその塩、それらの溶媒和物、それらを有効成分とする医薬組成物、並びに当該誘導体またはその塩の医薬用途である。 The present invention relates to novel heteroaryl derivatives represented by the following formula (I) or salts thereof, solvates thereof, pharmaceutical compositions containing them as active ingredients, and pharmaceuticals of the derivatives or salts thereof: It is a use.
 [本発明の態様]
[１]　本発明の態様１
　本発明の第１の態様は、
下記式(Ｉ)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
  
(式中、
　Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、各々独立に窒素原子又はＣＨを表し、
　Ｚ１がＣＨの場合には当該水素原子はＲ４で置換されていてもよく、
　Ｚ２及びＺ３は同時にＣＨではなく、
　ｍは0-4の整数を表し、
　ｑは0-3の整数を表し、
　Ａｒは置換基群Ｔから任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよい(6-10員環)アリール又は（5-12員環）ヘテロアリールを表し、
　置換基群Ｔは以下の基、すなわち
　　　　1)　　　－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、
　　　　2)　　　－ＯＨ
　　　　3)　　　－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、
　　　　4)　　　－Ｓ(Ｏ)０－２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、
　　　　5)　　　－ＣＨＯ、
　　　　6)　　　－ＣＯ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、
　　　　7)　　　－ＣＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、
　　　　8)　　　－ＣＯ２Ｈ、
　　　　9)　　　－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、
　　　　10) 　　－ＣＯ－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、
　　　　11) 　　－ＳＯ２－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、
　　　　12) 　　－Ｎ(Ｒ５) －ＣＯ －Ｒ６、
　　　　13) 　　－Ｎ(Ｒ５) －ＳＯ２ －Ｒ６、
　　　　14) 　　－ＣＮ、
　　　　15) 　　－(6-10員環)アリール、
　　　　16) 　　－(5-12員環)ヘテロアリール、
　　　　17) 　　ハロゲン、及び
　　　　18) 　　－ＮＯ２
からなり、 [Aspect of the Invention]
[1] Aspect 1 of the present invention
The first aspect of the present invention is:
The following formula (I)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
(Where
Z 1 , Z 2 and Z 3 each independently represent a nitrogen atom or CH,
When Z 1 is CH, the hydrogen atom may be substituted with R 4 ,
Z 2 and Z 3 are not CH at the same time,
m represents an integer of 0-4,
q represents an integer of 0-3,
Ar represents (6-10 membered ring) aryl or (5-12 membered ring) heteroaryl optionally substituted by 1 to 4 groups selected from substituent group T;
Substituent group T includes the following groups: 1)-(C 1 -C 6 ) -alkyl,
2) -OH
3) —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl,
4) -S (O) 0-2- (C 1 -C 6 ) -alkyl,
5) -CHO,
6) —CO— (C 1 -C 6 ) -alkyl,
7) —CO 2 — (C 1 -C 6 ) -alkyl,
8) —CO 2 H,
9) -N (R 5 ) (R 6 ),
10) —CO—N (R 5 ) (R 6 ),
11) —SO 2 —N (R 5 ) (R 6 ),
12) -N (R 5 ) -CO -R 6 ,
13) -N (R 5 ) -SO 2 -R 6 ,
14) -CN,
15)-(6-10 membered) aryl,
16)-(5-12 membered) heteroaryl,
17) Halogen and 18) -NO 2
Consists of
　置換基群Ｔにおける1)－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、3)－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、4)－Ｓ(Ｏ)０－２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、6)－ＣＯ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、7)－ＣＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルにおける－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルは、それぞれ置換基群Ａ、即ち「ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－(6-10員環)アリール、－(5-12員環)ヘテロアリール、－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－ＣＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－ＣＯ－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－Ｓ(Ｏ)０－２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－Ｎ(Ｒ５) －ＣＯ－Ｒ６、及びＮ(Ｒ５)－ＳＯ２－Ｒ６」から任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよく、 1)-(C 1 -C 6 ) -alkyl, 3) -O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, 4) -S (O) 0-2- (C 1 -C 6 in substituent group T ) - alkyl, 6) -CO- (C 1 -C 6) - alkyl, 7) -CO 2 - (C 1 -C 6) - in alkyl - (C 1 -C 6) - alkyl, each substituent Group A, ie “halogen, —OH, —CN, — (6-10 membered ring) aryl, — (5-12 membered ring) heteroaryl, —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, —N ( R 5 ) (R 6 ), —CO 2 — (C 1 -C 6 ) -alkyl, —CO—N (R 5 ) (R 6 ), —S (O) 0-2- (C 1 -C 6 ) -Alkyl, —N (R 5 ) —CO—R 6 , and N (R 5 ) —SO 2 —R 6 ”may be substituted by 1 to 4 groups,
　置換基群Ｔにおける15)－(6-10員環)アリール、16)－(5-12員環)ヘテロアリールは、それぞれ置換基群Ｂ、即ち「－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－ＣＯ－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－ＳＯ２－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－Ｎ(Ｒ５)－ＣＯ－Ｒ６、－Ｎ(Ｒ５)－ＳＯ２－Ｒ６、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル」から任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよく、 15)-(6-10 membered ring) aryl and 16)-(5-12 membered ring) heteroaryl in Substituent Group T are each Substituent Group B, ie, “— (C 1 -C 6 ) -alkyl, -N (R 5 ) (R 6 ), -CO-N (R 5 ) (R 6 ), -SO 2 -N (R 5 ) (R 6 ), -N (R 5 ) -CO-R 6 , 1 to 4 groups may be substituted with a group arbitrarily selected from —N (R 5 ) —SO 2 —R 6 , halogen, —OH, —CN, —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl ”. Often,
　置換基群Ｂにおける当該－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、及び－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルはそれぞれ更に置換基群Ｃ、即ち「ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、及び－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル」から任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよく、 The — (C 1 -C 6 ) -alkyl and —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl in Substituent Group B are further substituted with Substituent Group C, ie, “halogen, —OH, —CN, and — 1 to 4 groups optionally substituted with O— (C 1 -C 6 ) -alkyl ”may be substituted,
　上記式（Ｉ）の化合物において、下記式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
  
で表わされるＡ環の部分は、(3-12員環)非芳香族ヘテロ脂環基であり、 In the compound of the above formula (I), the following formula (II)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
The portion of the A ring represented by (3-12 membered ring) is a non-aromatic heteroalicyclic group,
　Ｒ１は水素原子、及び－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルから選ばれ、
　Ｒ２は各々独立に水素原子、及び－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルから選ばれ、
　Ｒ２は互いに結合して3-6員炭素環を形成してもよく、当該3-6員炭素環は置換基群Ｕから任意に選ばれる基で１ないし２個置換されていてもよく、
置換基群Ｕは以下の基、すなわち
　　　　1)　　　－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、
　　　　2)　　　－ＯＨ
　　　　3)　　　－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、
　　　　4)　　　=Ｏ（オキソ）
　　　　5)　　　－ＣＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、
　　　　6)　　　－ＣＯ２Ｈ、
　　　　7)　　　－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、
　　　　8)　　　－ＣＯ－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、
　　　　9)　　　－Ｎ(Ｒ５) －ＣＯ －Ｒ６、
　　　　10) 　　－Ｎ(Ｒ５) －ＳＯ２ －Ｒ６、
　　　　11) 　　－(6-10員環)アリール、
　　　　12) 　　－(5-12員環)ヘテロアリール、及び
　　　　13) 　　ハロゲン
からなり、
　Ｒ３は以下の基、すなわち、
　　　　1) 　　－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、
　　　　2) 　　－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、
　　　　3) 　　－Ｓ(Ｏ)０－２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、
　　　　4) 　　－ＣＮ、
　　　　5) 　　－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、
　　　　6) 　　ハロゲン、
　　　　7) 　　－ＣＯ－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、及び
　　　　8) 　　－ＳＯ２－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、
から任意に選ばれる基を表し、
　Ｒ３における1)－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、2)－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、及び3)－Ｓ(Ｏ)０－２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルにおける当該－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルはハロゲンで１ないし４個置換されていてもよく、 R 1 is selected from a hydrogen atom and — (C 1 -C 6 ) -alkyl;
Each R 2 is independently selected from a hydrogen atom and — (C 1 -C 6 ) -alkyl;
R 2 may be bonded to each other to form a 3-6 membered carbocycle, and the 3-6 membered carbocycle may be substituted with one or two groups arbitrarily selected from the substituent group U;
Substituent group U includes the following groups: 1)-(C 1 -C 6 ) -alkyl,
2) -OH
3) —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl,
4) = O (oxo)
5) —CO 2 — (C 1 -C 6 ) -alkyl,
6) —CO 2 H,
7) -N (R 5 ) (R 6 ),
8) —CO—N (R 5 ) (R 6 ),
9) -N (R 5 ) -CO -R 6 ,
10) -N (R 5 ) -SO 2 -R 6 ,
11)-(6-10 membered) aryl,
12)-(5-12 membered) heteroaryl, and 13) halogen,
R 3 is the following group:
1)-(C 1 -C 6 ) -alkyl,
2) —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl,
3) -S (O) 0-2- (C 1 -C 6 ) -alkyl,
4) -CN,
5) -N (R 5 ) (R 6 ),
6) Halogen,
7) —CO—N (R 5 ) (R 6 ), and 8) —SO 2 —N (R 5 ) (R 6 ),
Represents a group arbitrarily selected from
1)-(C 1 -C 6 ) -alkyl, 2) -O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, and 3) —S (O) 0-2- (C 1 -C 6 ) in R 3 The-(C 1 -C 6 ) -alkyl in -alkyl may be substituted with 1 to 4 halogens;
　Ｒ４は以下の基、すなわち
　　　　1)　　　－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、
　　　　2)　　　－ＯＨ
　　　　3)　　　－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、
　　　　4)　　　－Ｓ(Ｏ)０－２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、
　　　　5)　　　－ＣＨＯ、
　　　　6)　　　－ＣＯ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、
　　　　7)　　　－ＣＯ－(6-10員環)アリール、
　　　　8)　　　－ＣＯ－(5-12員環)ヘテロアリール、
　　　　9)　　　－Ｓ(Ｏ)０－２－(6-10員環)アリール、
　　　　10) 　　－Ｓ(Ｏ)０－２(5-12員環)ヘテロアリール、
　　　　11) 　　－ＣＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、
　　　　12) 　　－ＣＯ２Ｈ、
　　　　13) 　　－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、
　　　　14) 　　－Ｎ(Ｒ５) －ＣＯ－Ｒ６、
　　　　15) 　　－Ｎ(Ｒ５)－ＳＯ２－Ｒ６、
　　　　16) 　　－ＣＯ－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、
　　　　17) 　　－ＳＯ２－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、
　　　　18) 　　－Ｎ(Ｒ５) －ＣＯ－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、
　　　　19) 　　－Ｎ(Ｒ５) －ＳＯ２－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、
　　　　20) 　　－ＣＮ、
　　　　21) 　　－(6-10員環)アリール、
　　　　22) 　　－(5-12員環)ヘテロアリール、
　　　　23) 　　ハロゲン、
　　　　24) 　　=Ｏ（オキソ）
　　　　25) 　　－Ｏ－(6-10員環)アリール、
　　　　26) 　　－Ｏ－(5-12員環)ヘテロアリール、及び
　　　　27) 　　－ＮＯ２、
から任意に選ばれる基を表し、又は２つのＲ４、即ち1)－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル及び3)－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルから選ばれる２つのＲ４が互いに結合して、Ａ環と共に３ないし６員環のスピロ環を形成してもよく、 R 4 represents the following groups: 1)-(C 1 -C 6 ) -alkyl,
2) -OH
3) —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl,
4) -S (O) 0-2- (C 1 -C 6 ) -alkyl,
5) -CHO,
6) —CO— (C 1 -C 6 ) -alkyl,
7) -CO- (6-10 membered) aryl,
8) -CO- (5-12 membered ring) heteroaryl,
9) -S (O) 0-2- (6-10 membered) aryl,
10) -S (O) 0-2 (5-12 membered) heteroaryl,
11) —CO 2 — (C 1 -C 6 ) -alkyl,
12) —CO 2 H,
13) -N (R 5 ) (R 6 ),
14) -N (R 5 ) -CO-R 6 ,
15) —N (R 5 ) —SO 2 —R 6 ,
16) —CO—N (R 5 ) (R 6 ),
17) —SO 2 —N (R 5 ) (R 6 ),
18) —N (R 5 ) —CO—N (R 5 ) (R 6 ),
19) -N (R 5 ) -SO 2 -N (R 5 ) (R 6 ),
20) -CN,
21)-(6-10 membered) aryl,
22)-(5-12 membered) heteroaryl,
23) halogen,
24) = O (oxo)
25) -O- (6-10 membered) aryl,
26) —O— (5-12 membered) heteroaryl, and 27) —NO 2 ,
Represents a group chosen arbitrarily from, or two R 4, i.e., 1) - (C 1 -C 6 ) - alkyl and 3) -O- (C 1 -C 6 ) - 2 one R 4 selected from alkyl May combine with each other to form a 3- to 6-membered spiro ring with the A ring,
　Ｒ４における1)－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、3)－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、4)－Ｓ(Ｏ)０－２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、6)－ＣＯ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、及び11)－ＣＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルにおける－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルは、それぞれ置換基群Ｄ、即ち「ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－(6-10員環)アリール、－(5-12員環)ヘテロアリール、－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－ＣＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－ＣＯ－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－Ｓ(Ｏ)０－２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－Ｎ(Ｒ５) －ＣＯ－Ｒ６、＝Ｏ（オキソ）、及び－Ｎ(Ｒ５)－ＳＯ２－Ｒ６」から任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよく、 1)-(C 1 -C 6 ) -alkyl, 3) -O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, 4) -S (O) 0-2- (C 1 -C 6 )-in R 4 -(C 1 -C 6 ) -alkyl in alkyl, 6) -CO- (C 1 -C 6 ) -alkyl, and 11) -CO 2- (C 1 -C 6 ) -alkyl are each a substituent group D, ie “halogen, —OH, —CN, — (6-10 membered ring) aryl, — (5-12 membered ring) heteroaryl, —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, —N (R 5 ) (R 6 ), -CO 2- (C 1 -C 6 ) -alkyl, -CO-N (R 5 ) (R 6 ), -S (O) 0-2- (C 1 -C 6 ) 1 to 4 substituted with a group arbitrarily selected from —alkyl, —N (R 5 ) —CO—R 6 , ═O (oxo), and —N (R 5 ) —SO 2 —R 6 ” Well,
　当該置換基群Ｄにおける－(6-10員環)アリール及び－(5-12員環)ヘテロアリールは、それぞれ更に置換基群Ｅ、即ち「－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－ＳＯ２－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－ＣＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－ＣＯ－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－ＳＯ２－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、＝Ｏ（オキソ）、及び－Ｓ(Ｏ)０－２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル」から任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよく、 In the substituent group D,-(6-10-membered ring) aryl and-(5-12-membered ring) heteroaryl are each further substituted with substituent group E, that is, "-(C 1 -C 6 ) -alkyl, halogen, —OH, —CN, —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, —SO 2 —N (R 5 ) (R 6 ), —N (R 5 ) (R 6 ), —CO 2 — (C 1- C 6 ) -alkyl, —CO—N (R 5 ) (R 6 ), —SO 2 —N (R 5 ) (R 6 ), ═O (oxo), and —S (O) 0-2 1 to 4 groups may be substituted with a group arbitrarily selected from — (C 1 -C 6 ) -alkyl ”,
　置換基群Ｅにおける－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－ＣＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－Ｓ(Ｏ)０－２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルにおける－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルは、それぞれ更に置換基群Ｆ、即ち「ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、及び－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル」から任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよく、 -(C 1 -C 6 ) -alkyl, -O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, -CO 2- (C 1 -C 6 ) -alkyl, -S (O) 0- in the substituent group E 2 - (C 1 -C 6) - in alkyl - (C 1 -C 6) - alkyl, substituent group F, respectively, that "halogen, -OH, -CN, and -O- (C 1 -C 6 ) -alkyl ”may be substituted with 1 to 4 groups optionally selected from
　Ｒ４における7)－ＣＯ－(6-10員環)アリール、8)－ＣＯ－(5-12員環)ヘテロアリール、9)－Ｓ(Ｏ)０－２－(6-10員環)アリール、10)－Ｓ(Ｏ)０－２(5-12員環)ヘテロアリール、21)－(6-10員環) アリール、22)－(5-12員環) ヘテロアリール、25)－Ｏ－(6-10員環)アリール、及び26)－Ｏ－(5-12員環)ヘテロアリール、における(6-10員環)アリール又は(5-12員環)ヘテロアリールは、それぞれ置換基群Ｇ、即ち「－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－ＣＯ－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－ＳＯ２－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－Ｎ(Ｒ５)－ＣＯ－Ｒ６、－Ｎ(Ｒ５)－ＳＯ２－Ｒ６、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、及び＝Ｏ（オキソ）」から任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよく、 7) -CO- (6-10 membered ring) aryl in R 4 , 8) -CO- (5-12 membered ring) heteroaryl, 9) -S (O) 0-2- (6-10 membered ring) Aryl, 10) -S (O) 0-2 (5-12 membered ring) heteroaryl, 21)-(6-10 membered ring) aryl, 22)-(5-12 membered ring) heteroaryl, 25)- (6-10 membered ring) aryl or (5-12 membered ring) heteroaryl in O- (6-10 membered ring) aryl and 26) -O- (5-12 membered ring) heteroaryl are each substituted. Group G, ie “— (C 1 -C 6 ) -alkyl, —N (R 5 ) (R 6 ), —CO—N (R 5 ) (R 6 ), —SO 2 —N (R 5 ) (R 6 ), —N (R 5 ) —CO—R 6 , —N (R 5 ) —SO 2 —R 6 , halogen, —OH, —CN, —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl , And ═O (oxo) ”may be optionally substituted with 1 to 4 groups,
　置換基群Ｇにおける当該－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、及び－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルは、それぞれ更に置換基群Ｈ、即ち「－Ｓ(Ｏ)０－２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－ＣＯ－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－ＳＯ２－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－Ｎ(Ｒ５) －ＣＯ－Ｒ６、＝Ｏ（オキソ）、及び－Ｎ(Ｒ５) －ＳＯ２－Ｒ６」から任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよく、 The — (C 1 -C 6 ) -alkyl and —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl in Substituent Group G are further substituted with Substituent Group H, that is, “—S (O) 0-2 —. (C 1 -C 6 ) -alkyl, —N (R 5 ) (R 6 ), halogen, —OH, —CN, —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, —CO—N (R 5 ) (R 6 ), —SO 2 —N (R 5 ) (R 6 ), —N (R 5 ) —CO—R 6 , ═O (oxo), and —N (R 5 ) —SO 2 —R 6 May be substituted with 1 to 4 groups optionally selected from
　置換基群Ｔ、置換基群Ｕ、Ｒ３、Ｒ４、置換基群Ａ、置換基群Ｂ、置換基群Ｄ、置換基群Ｅ、置換基群Ｇ、置換基群Ｈ、におけるＲ５及びＲ６はそれぞれ独立して水素原子、－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－(6-10員環)アリール、及び－(5-12員環)ヘテロアリールから選ばれ、
　Ｒ５及びＲ６おける－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルは置換基群Ｉ、即ち「ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－(6-10員環)アリール、－(5-12員環)ヘテロアリール、－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－Ｎ(Ｒ５´)(Ｒ６´)、－ＣＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－ＣＯ－Ｎ(Ｒ５´)(Ｒ６´)、－ＳＯ２－Ｎ(Ｒ５´)(Ｒ６´)、又は－Ｓ(Ｏ)０－２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル」から任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよく、
　Ｒ５´、Ｒ６´はそれぞれ独立して水素原子、－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－(6-10員環)アリール、及び－(5-12員環)ヘテロアリールから選ばれ、
　置換基群Ｉにおける当該－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－ＣＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－Ｓ(Ｏ)０－２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルにおける－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルは、更に置換基群Ｊ、即ち「ハロゲン、－ＯＨ、又は－ＣＮ」から任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよく、
　Ｒ５及びＲ６における－(6-10員環)アリール及び－(5-12員環)ヘテロアリールは、それぞれ更に置換基群Ｋ、即ち「－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－Ｎ(Ｒ５´)(Ｒ６´)、－ＣＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－ＣＯ－Ｎ(Ｒ５´)(Ｒ６´)、－ＳＯ２－Ｎ(Ｒ５´)(Ｒ６´)、及び－Ｓ(Ｏ)０－２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル」から任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよく、
　Ｒ５´、Ｒ６´はそれぞれ独立して水素原子、－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－(6-10員環)アリール、及び－(5-12員環)ヘテロアリールから選ばれ、
　Ｒ５及びＲ６は互いに結合して－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６) 、－Ｎ(Ｒ５) －ＳＯ２－Ｒ６又は－Ｎ(Ｒ５) －ＣＯ－Ｒ６として(3-12員環)ヘテロ脂環を形成してもよい。)で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。 Substituent group T, substituent group U, R 3, R 4, Substituent group A, Substituent group B, substituent group D, Substituent group E, Substituent group G, R 5 and the substituent group H, Each R 6 is independently selected from a hydrogen atom, — (C 1 -C 6 ) -alkyl, — (6-10 membered ring) aryl, and — (5-12 membered ring) heteroaryl;
-(C 1 -C 6 ) -alkyl in R 5 and R 6 represents substituent group I, ie “halogen, —OH, —CN, — (6-10 membered ring) aryl, — (5-12 membered ring)”. Heteroaryl, —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, —N (R 5 ′) (R 6 ′), —CO 2 — (C 1 -C 6 ) -alkyl, —CO—N (R 5 ′) (R 6 ′), —SO 2 —N (R 5 ′) (R 6 ′), or —S (O) 0-2- (C 1 -C 6 ) -alkyl ” 1 to 4 may be substituted with
R 5 ′ and R 6 ′ are each independently selected from a hydrogen atom, — (C 1 -C 6 ) -alkyl, — (6-10 membered ring) aryl, and — (5-12 membered ring) heteroaryl. ,
In the substituent group I, —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, —CO 2 — (C 1 -C 6 ) -alkyl, —S (O) 0-2- (C 1 -C 6 ) — -(C 1 -C 6 ) -alkyl in alkyl may be further substituted with 1 to 4 groups optionally selected from substituent group J, ie, “halogen, —OH, or —CN”.
-(6-10 membered ring) aryl and-(5-12 membered ring) heteroaryl in R 5 and R 6 are each further substituted with substituent group K, ie, “— (C 1 -C 6 ) -alkyl, halogen, —OH, —CN, —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, —N (R 5 ′) (R 6 ′), —CO 2 — (C 1 -C 6 ) -alkyl, —CO—N (R 5 ′) (R 6 ′), —SO 2 —N (R 5 ′) (R 6 ′), and —S (O) 0-2- (C 1 -C 6 ) -alkyl ” 1 to 4 substituents may be substituted with a selected group,
R 5 ′ and R 6 ′ are each independently selected from a hydrogen atom, — (C 1 -C 6 ) -alkyl, — (6-10 membered ring) aryl, and — (5-12 membered ring) heteroaryl. ,
R 5 and R 6 are bonded to each other as —N (R 5 ) (R 6 ), —N (R 5 ) —SO 2 —R 6 or —N (R 5 ) —CO—R 6 (3-12 (Member ring) A heteroalicyclic ring may be formed. Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
　以下に、上記態様［１］の上記式（Ｉ）中の各基について具体的に説明する。
　本発明の化合物に関する説明において、例えば「Ｃ１－Ｃ６」とは、構成炭素原子数が１から６であることを示し、特に断らない限り、直鎖、分枝鎖または環状の基を表し、環状の基で置換した直鎖もしくは分枝鎖の基、または直鎖もしくは分枝鎖の基で置換した環状の基を含む。 Below, each group in the said formula (I) of the said aspect [1] is demonstrated concretely.
In the description of the compound of the present invention, for example, “C 1 -C 6 ” indicates that the number of constituent carbon atoms is 1 to 6, and unless otherwise specified, represents a linear, branched or cyclic group. , A linear or branched group substituted with a cyclic group, or a cyclic group substituted with a linear or branched group.
　「－(6-10員環)アリール」とは、単環式もしくは縮環式の(6-10員環)アリール基、例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル等、或いはインダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル等の部分的に水素化された縮合アリール等が挙げられる。ここで部分的に水素化されたアリール基とは、部分的水素化された縮合環から任意の水素原子を除いてできる１価の基を意味し、縮合環の芳香族部分の水素原子あるいは水素化された部分の水素原子のどちらが除かれてもよい。例えば、テトラヒドロナフチルであれば、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン（－１－イル、－２－イル、－３－イル、－４－イル、－５－イル、－６－イル、－７－イル、－８－イル）などが含まれる。 “— (6-10 membered) aryl” means a monocyclic or condensed (6-10 membered) aryl group such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, etc., or indanyl, indenyl, Partially hydrogenated fused aryl such as tetrahydronaphthyl and the like. Here, the partially hydrogenated aryl group means a monovalent group formed by removing any hydrogen atom from a partially hydrogenated condensed ring, and the hydrogen atom or hydrogen of the aromatic part of the condensed ring. Either of the hydrogen atoms in the converted moiety may be removed. For example, in the case of tetrahydronaphthyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene (-1-yl, 2-yl, -3-yl, -4-yl, -5-yl, -6-yl,- 7-yl, -8-yl) and the like.
　「－(5-12員環)ヘテロアリール」としては、単環式もしくは縮環式のものがあるが、単環式のヘテロアリール基としては、環員数５～７のものが好ましく、特に環員数５～６のものがより好ましく、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，３－トリアジニル、１，２，４－トリアジニル、１，３，５－トリアジニル、２Ｈ－１，２，３－チアジアジニル、４Ｈ－１，２，４－チアジアジニル、６Ｈ－１，３，４－チアジアジニル、１，４－ジアゼピニル、１，４－オキサゼピニル等が挙げられる。 “— (5-12 membered ring) heteroaryl” includes monocyclic or condensed ring, and the monocyclic heteroaryl group preferably has 5 to 7 ring members, More preferred are those having 5 to 6, for example, pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,4 3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, furazanyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, Pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,2,3-triazinyl, 1,2,4-triazinyl, 1,3,5- Riajiniru, 2H-1,2,3-thiadiazinyl, 4H-1,2,4-thiadiazinyl, 6H-1,3,4-thiadiazinyl, 1,4 diazepinyl, 1,4-oxazepinyl and the like.
　また、縮環式のヘテロアリール基としては、環員数8-10のものが好ましく、これには上記の5-7員のヘテロ環が単環のアリール基（例えばベンゼン環等）もしくは単環のヘテロアリール基と縮合して形成された縮合環から任意の水素原子を除いてできる１価の基などが含まれる。当該任意の水素原子は縮合したいずれの環から除かれてもよい。 Further, the condensed heteroaryl group preferably has 8 to 10 ring members, and the above 5-7 membered heterocycle is a monocyclic aryl group (for example, a benzene ring) or a monocyclic ring. A monovalent group formed by removing an arbitrary hydrogen atom from a condensed ring formed by condensation with a heteroaryl group is included. The arbitrary hydrogen atom may be removed from any condensed ring.
　具体的には、インドリル（－７－イル）、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、１，２－ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，２－ベンゾイソチアゾリル、（１Ｈ－）ベンズイミダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、１Ｈ－ベンゾトリアゾリル、２，１，３－ベンゾチアジアジニル、クロメニル（２Ｈ－クロメニル）、イソクロメニル（１Ｈ－イソクロメニル）、４Ｈ－１，４－ベンゾオキサジニル、４Ｈ－１，４－ベンゾチアジニル、キノリル（－８－イル）、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ベンゾオキサゼピニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアンスレニル、フェナンスリジニル、フェナンスロリニル、インドリジニル、チエノ［３，２－ｃ］ピリジル、チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジル、ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリミジニル、１，２，４－トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジル、１，２，４－トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジニル、１Ｈ－ピラゾロ[３，４－ｂ]ピリジル、１，２，４－トリアゾロ[１，５－ａ]ピリミジニル等が挙げられる（括弧内の記載は好ましい態様を示している）。 Specifically, indolyl (-7-yl), isoindolyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzothienyl, isobenzothienyl, benzoxazolyl, 1,2-benzisoxazolyl, benzothiazolyl, 1,2- Benzisothiazolyl, (1H-) benzimidazolyl, 1H-indazolyl, 1H-benzotriazolyl, 2,1,3-benzothiadiazinyl, chromenyl (2H-chromenyl), isochromenyl (1H-isochromenyl), 4H- 1,4-benzoxazinyl, 4H-1,4-benzothiazinyl, quinolyl (-8-yl), isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, benzoxazepinyl, benzoazepinyl, benzodiazepinyl, naphthyridinyl, Purinyl, Puteriji Carbazolyl, carbolinyl, acridinyl, phenoxazinyl, phenothiazinyl, phenazinyl, phenoxathinyl, thianthrenyl, phenanthridinyl, phenanthrolinyl, indolizinyl, thieno [3,2-c] pyridyl, thiazolo [5,4- c] pyridyl, pyrrolo [1,2-b] pyridazinyl, pyrazolo [1,5-a] pyridyl, imidazo [1,2-a] pyridyl, imidazo [1,5-a] pyridyl, imidazo [1,2- b] pyridazinyl, imidazo [1,5-a] pyrimidinyl, 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridyl, 1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazinyl, 1H-pyrazolo [ 3,4-b] pyridyl, 1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidinyl and the like (the description in parentheses is preferred) It shows aspects).
　また、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾオキサゾニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、クロマニル、イソクロマニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾチアジニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノキサリニル、１，４－ベンゾジオキサニル、１，３－ベンゾジオキソリル（－４－イル）、テトラヒドロベンゾオキサゼピニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロへプタ [ｂ]ピリジル、５，６，７，８－テトラヒドロ[１，２，４]トリアゾロ（４，３－ａ）ピラジニル、５，６，７，８－テトラヒドロ[１，２，４]トリアゾロ（１，５－ａ）ピラジニルなどの部分的に水素化された縮環式へテロアリール基等も挙げられる。ここで部分的に水素化された縮環式ヘテロアリール基等とは、環員数8-10のものが好ましく、これは5-7員のヘテロ環が単環のアリール基（例えばベンゼン環等）もしくは単環のヘテロアリール基と縮合して形成された縮合環が部分的に水素化された環から、任意の水素原子を除いてできる１価の基を意味し、アリール基、ヘテロ環部分の水素原子あるいは水素化された部分の水素原子のどちらが除かれてもよい。例えば、テトラヒドロキノリルであれば、５，６，７，８－テトラヒドロキノリルあるいは１，２，３，４－テトラヒドロキノリルなどが含まれる。これらの基には、任意の水素原子を除く位置により、例えば、５，６，７，８－テトラヒドロキノリルであれば、－２－イル、－３－イル、－４－イル、－５－イル、－６－イル、－７－イル、－８－イルなどが例示され、１，２，３，４－テトラヒドロキノリルであれば、例えば、－１－イル、－２－イル、－３－イル、－４－イル、－５－イル、－６－イル、－７－イル、－８－イルなどが例示される。 Indolinyl, isoindolinyl, dihydrobenzoxazonyl, dihydrobenzothiazolyl, chromanyl, isochromanyl, 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazinyl, 3,4-dihydro-2H-1,4 -Benzothiazinyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, tetrahydroquinoxalinyl, 1,4-benzodioxanyl, 1,3-benzodioxolyl (-4-yl), tetrahydrobenzoxazepinyl, tetrahydro Benzazepinyl, 6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyclohepta [b] pyridyl, 5,6,7,8-tetrahydro [1,2,4] triazolo (4,3-a) pyrazinyl , 5,6,7,8-tetrahydro [1,2,4] triazolo (1,5-a) pyrazinyl and other partially hydrogenated Heteroaryl group such as the condensed ring which may also be used. Here, the partially hydrogenated condensed heteroaryl group and the like are preferably those having 8 to 10 ring members, and this is a monocyclic aryl group having a 5-7 membered heterocycle (for example, a benzene ring). Alternatively, it means a monovalent group formed by removing an arbitrary hydrogen atom from a ring in which a condensed ring formed by condensation with a monocyclic heteroaryl group is partially hydrogenated. Either hydrogen atoms or hydrogenated hydrogen atoms may be removed. For example, tetrahydroquinolyl includes 5,6,7,8-tetrahydroquinolyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl. Depending on the position excluding any hydrogen atom, these groups may be, for example, 5,6,7,8-tetrahydroquinolyl-2-yl, -3-yl, -4-yl, -5- Yl, -6-yl, -7-yl, -8-yl and the like, and 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl, for example, -1-yl, -2-yl, -3 Examples include -yl, -4-yl, -5-yl, -6-yl, -7-yl, -8-yl and the like.
　「－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル 」とは、Ｃ１－Ｃ６の直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、１－メチルブチル、２－メチルブチル、１，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１－メチルペンチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、１－エチルブチル、２－エチルブチル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，２，２－トリメチルプロピル、１－エチル－１－メチルプロピル、１－エチル－２－メチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、１－シクロプロピルエチル、２－シクロプロピルエチル、２－シクロブチルエチル、２－メチルシクロプロピル等が挙げられる。 “— (C 1 -C 6 ) -alkyl” means a C 1 -C 6 straight, branched or cyclic alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec- Butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl 2-ethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethyl Til-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, 1-cyclopropylethyl, 2-cyclopropylethyl, 2- Examples include cyclobutylethyl and 2-methylcyclopropyl.
　「－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル」とは、Ｃ１－Ｃ６の直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルコキシル基を表す。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔｅｒｔ－ペンチルオキシ、１－メチルブトキシ、２－メチルブトキシ、１，２－ジメチルプロポキシ、１－エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、３，３－ジメチルブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメトキシ、１－シクロプロピルエトキシ、２－シクロプロピルエトキシ、シクロブチルメトキシ、２－シクロブチルエトキシ、シクロペンチルメトキシ、２－メチルシクロプロピルオキシ等が挙げられる。 “—O— (C 1 -C 6 ) -alkyl” represents a C 1 -C 6 straight, branched or cyclic alkoxyl group. For example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, tert-pentyloxy, 1-methylbutoxy, 2-methylbutoxy, 1 , 2-dimethylpropoxy, 1-ethylpropoxy, hexyloxy, isohexyloxy, 3,3-dimethylbutoxy, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cyclopropylmethoxy, 1-cyclopropylethoxy, 2 -Cyclopropylethoxy, cyclobutylmethoxy, 2-cyclobutylethoxy, cyclopentylmethoxy, 2-methylcyclopropyloxy and the like.
　「－Ｓ(Ｏ)０－２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル」とは、上述した－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルがＳ、ＳＯ又はＳＯ２基に結合した基を表す。例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ｔｅｒｔ－ペンチルチオ、ネオペンチルチオ、１－メチルブチルチオ、２－メチルブチルチオ、１，２－ジメチルプロピルチオ、１－エチルプロピルチオ、ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ、３，３－ジメチルブチルチオ、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ、シクロプロピルメチルチオ、１－シクロプロピルエチルチオ、２－シクロプロピルエチルチオ、シクロブチルメチルチオ、２－シクロブチルエチルチオ、シクロペンチルメチルチオ、２－メチルシクロプロピルチオ、トリフルオロメタンスルホニル、トリフルオロエタンスルホニル等が挙げられる。 “—S (O) 0-2- (C 1 -C 6 ) -alkyl” represents a group in which the above-described — (C 1 -C 6 ) -alkyl is bonded to an S, SO or SO 2 group. For example, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, isopentylthio, tert-pentylthio, neopentylthio, 1-methylbutylthio, 2-methylbutylthio, 1 , 2-dimethylpropylthio, 1-ethylpropylthio, hexylthio, isohexylthio, 3,3-dimethylbutylthio, cyclopropylthio, cyclobutylthio, cyclopentylthio, cyclohexylthio, cyclopropylmethylthio, 1-cyclopropylethyl Thio, 2-cyclopropylethylthio, cyclobutylmethylthio, 2-cyclobutylethylthio, cyclopentylmethylthio, 2-methylcyclopropylthio, trifluoromethanesulfonyl, Like Li fluoro ethanesulfonyl and the like.
　「－ＣＯ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル」とは、上述した「(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル」がカルボニル基に結合した基を表す。例えばメチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ－ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、ｔｅｒｔ－ペンチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル、１－メチルブチルカルボニル、２－メチルブチルカルボニル、１，２－ジメチルプロピルカルボニル、１－エチルプロピルカルボニル、ヘキシルカルボニル、イソヘキシルカルボニル、３，３－ジメチルブチルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロプロピルメチルカルボニル、１－シクロプロピルエチルカルボニル、２－シクロプロピルエチルカルボニル、シクロブチルメチルカルボニル、２－シクロブチルエチルカルボニル、シクロペンチルメチルカルボニル、２－メチルシクロプロピルカルボニル等が挙げられる。 “—CO— (C 1 -C 6 ) -alkyl” represents a group in which the above-mentioned “(C 1 -C 6 ) -alkyl” is bonded to a carbonyl group. For example, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, butylcarbonyl, isobutylcarbonyl, sec-butylcarbonyl, tert-butylcarbonyl, pentylcarbonyl, isopentylcarbonyl, tert-pentylcarbonyl, neopentylcarbonyl, 1-methylbutylcarbonyl 2-methylbutylcarbonyl, 1,2-dimethylpropylcarbonyl, 1-ethylpropylcarbonyl, hexylcarbonyl, isohexylcarbonyl, 3,3-dimethylbutylcarbonyl, cyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, Cyclopropylmethylcarbonyl, 1-cyclopropylethylcarbonyl, 2-cyclopropyl Chill carbonyl, cyclobutylmethyl carbonyl, 2-cyclobutylethyl carbonyl, cyclopentylmethyl carbonyl, 2-methyl-cyclopropylcarbonyl and the like.
　「－ＣＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル」とは、上述した「(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル」がカルボニルオキシ基に結合した基を表す。例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ペンチルオキシカルボニル、１－メチルブトキシカルボニル、２－メチルブトキシカルボニル、１，２－ジメチルプロポキシカルボニル、１－エチルプロポキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、イソヘキシルオキシカルボニル、３，３－ジメチルブトキシカルボニル、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、１－シクロプロピルエトキシカルボニル、２－シクロプロピルエトキシカルボニル、シクロブチルメトキシカルボニル、２－シクロブチルエトキシカルボニル、シクロペンチルメトキシカルボニル、２－メチルシクロプロピルオキシカルボニル等が挙げられる。 “—CO 2 — (C 1 -C 6 ) -alkyl” represents a group in which the above-mentioned “(C 1 -C 6 ) -alkyl” is bonded to a carbonyloxy group. For example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, isopentyloxycarbonyl, neopentyloxycarbonyl, tert-pentyloxycarbonyl 1-methylbutoxycarbonyl, 2-methylbutoxycarbonyl, 1,2-dimethylpropoxycarbonyl, 1-ethylpropoxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, isohexyloxycarbonyl, 3,3-dimethylbutoxycarbonyl, cyclopropyloxycarbonyl, cyclo Butyloxycarbonyl, cyclopentyloxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl, Black propyl methoxycarbonyl, 1-cyclopropyl ethoxycarbonyl, 2-cyclopropyl ethoxycarbonyl, cyclobutyl methoxycarbonyl, 2-cyclopropyl-butyl ethoxycarbonyl, cyclopentyl methoxycarbonyl, 2-methylcyclopropyl butyloxycarbonyl, and the like.
　「－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)」において、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して水素原子、－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－(6-10員環)アリール、及び－(5-12員環)ヘテロアリールから選ばれ、
Ｒ５及びＲ６おける－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルは置換基群Ｉ、即ち「ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－(6-10員環)アリール、－(5-12員環)ヘテロアリール、－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－Ｎ(Ｒ５´)(Ｒ６´)、－ＣＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－ＣＯ－Ｎ(Ｒ５´)(Ｒ６´)、－ＳＯ２－Ｎ(Ｒ５´)(Ｒ６´)、又は－Ｓ(Ｏ)０－２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル」から任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよく、
　Ｒ５´、Ｒ６´はそれぞれ独立して水素原子、－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－(6-10員環)アリール、及び－(5-12員環)ヘテロアリールから選ばれ、
　置換基群Ｉにおける当該－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－ＣＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、及び－Ｓ(Ｏ)０－２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルにおける－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルは、それぞれ更に置換基群Ｊ、即ち「ハロゲン、－ＯＨ、又は－ＣＮ」から任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよく、 In “—N (R 5 ) (R 6 )”, R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom, — (C 1 -C 6 ) -alkyl, — (6-10 membered ring) aryl, and — (5-12 membered ring) selected from heteroaryl,
-(C 1 -C 6 ) -alkyl in R 5 and R 6 represents substituent group I, ie “halogen, —OH, —CN, — (6-10 membered ring) aryl, — (5-12 membered ring)”. Heteroaryl, —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, —N (R 5 ′) (R 6 ′), —CO 2 — (C 1 -C 6 ) -alkyl, —CO—N (R 5 ′) (R 6 ′), —SO 2 —N (R 5 ′) (R 6 ′), or —S (O) 0-2- (C 1 -C 6 ) -alkyl ” 1 to 4 may be substituted with
R 5 ′ and R 6 ′ are each independently selected from a hydrogen atom, — (C 1 -C 6 ) -alkyl, — (6-10 membered ring) aryl, and — (5-12 membered ring) heteroaryl. ,
The —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, —CO 2 — (C 1 -C 6 ) -alkyl, and —S (O) 0-2 — (C 1 -C 6 ) in Substituent Group I Each of-(C 1 -C 6 ) -alkyl in -alkyl may be further substituted with 1 to 4 groups optionally selected from substituent group J, ie, “halogen, —OH, or —CN”. ,
　Ｒ５及びＲ６における－(6-10員環)アリール、－(5-12員環)ヘテロアリールは、それぞれ更に置換基群Ｋ、即ち「－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－Ｎ(Ｒ５´)(Ｒ６´)、－ＣＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－ＣＯ－Ｎ(Ｒ５´)(Ｒ６´)、－ＳＯ２－Ｎ(Ｒ５´)(Ｒ６´)、及び－Ｓ(Ｏ)０－２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル」から任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよく、 -(6-10 membered ring) aryl and-(5-12 membered ring) heteroaryl in R 5 and R 6 are each further substituted with a substituent group K, ie, “— (C 1 -C 6 ) -alkyl, halogen, —OH, —CN, —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, —N (R 5 ′) (R 6 ′), —CO 2 — (C 1 -C 6 ) -alkyl, —CO—N (R 5 ′) (R 6 ′), —SO 2 —N (R 5 ′) (R 6 ′), and —S (O) 0-2- (C 1 -C 6 ) -alkyl ” 1 to 4 substituents may be substituted with a selected group,
　Ｒ５´、Ｒ６´はそれぞれ独立して水素原子、－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－(6-10員環)アリール、及び－(5-12員環)ヘテロアリールから選ばれ、
　Ｒ５及びＲ６は互いに結合して－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６) 、－Ｎ(Ｒ５) －ＳＯ２－Ｒ６又は－Ｎ(Ｒ５) －ＣＯ－Ｒ６として(3-12員環)ヘテロ脂環を形成してもよく、
　具体的にはアミノ、「モノ／ジ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルアミノ」、「ハロゲン化モノ／ジ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルアミノ」、「ピロリジン－２－オン」、「プロパン－４－スルタム」等が挙げられる。 R 5 ′ and R 6 ′ are each independently selected from a hydrogen atom, — (C 1 -C 6 ) -alkyl, — (6-10 membered ring) aryl, and — (5-12 membered ring) heteroaryl. ,
R 5 and R 6 are bonded to each other as —N (R 5 ) (R 6 ), —N (R 5 ) —SO 2 —R 6 or —N (R 5 ) —CO—R 6 (3-12 (Membered ring) may form a heteroalicyclic ring,
Specifically, amino, “mono / di- (C 1 -C 6 ) -alkylamino”, “halogenated mono / di- (C 1 -C 6 ) -alkylamino”, “pyrrolidin-2-one”, Examples thereof include “propane-4-sultam”.
　「－ＣＯ－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)」とは、上述した－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)にカルボニル基が結合した基を表す。例えば、ジメチルアミノカルボニル基等が挙げられる。 “—CO—N (R 5 ) (R 6 )” represents a group in which a carbonyl group is bonded to the above-described —N (R 5 ) (R 6 ). For example, a dimethylaminocarbonyl group etc. are mentioned.
　「－ＳＯ２－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)」とは、上述したＮ(Ｒ５)(Ｒ６)基がスルホニル基に結合した基を表す。例えばジメチルアミノスルホニル基が挙げられる。 “—SO 2 —N (R 5 ) (R 6 )” represents a group in which the aforementioned N (R 5 ) (R 6 ) group is bonded to a sulfonyl group. An example is a dimethylaminosulfonyl group.
　「－Ｎ(Ｒ５)－ＣＯ－Ｒ６」とは、アミノ基の水素原子が「Ｒ５」および「－ＣＯ－Ｒ６」、例えば「Ｒ５」として「水素原子」および「－ＣＯ－Ｒ６」として「－ＣＯ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル」で置換されたアミノ基を意味する。具体的には、アセトアミド、プロピオンアミド、ブチルアミド、イソブチルアミド、バレルアミド、イソバレルアミド、ピバルアミド、ヘキサンアミド、ヘプタンアミド、シクロプロパンカルボキサミド、シクロブタンカルボキサミド、シクロペンタンカルボキサミド、シクロヘキサンカルボキサミド、４－メチルシクロヘキサンカルボキサミド等が挙げられる。 “—N (R 5 ) —CO—R 6 ” means that the hydrogen atom of the amino group is “R 5 ” and “—CO—R 6 ”, for example, “R 5 ” as “hydrogen atom” and “—CO— R 6 ”means an amino group substituted with“ —CO— (C 1 -C 6 ) -alkyl ”. Specifically, acetamide, propionamide, butyramide, isobutylamide, barrel amide, isovaleramide, pivalamide, hexaneamide, heptaneamide, cyclopropanecarboxamide, cyclobutanecarboxamide, cyclopentanecarboxamide, cyclohexanecarboxamide, 4-methylcyclohexanecarboxamide, etc. Can be mentioned.
　「－Ｎ(Ｒ５)－ＳＯ２－Ｒ６」とは、アミノ基の水素原子が「Ｒ５」および「－ＳＯ２－Ｒ６」、例えば「Ｒ５」として「水素原子」および「－ＳＯ２－Ｒ６」として「－ＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル」で置換されたアミノ基を意味する。具体的には、アセトスルホンアミド、プロピオンスルホンアミド、ブチルスルホンアミド、イソブチルスルホンアミド、バレルスルホンアミド、イソバレルスルホンアミド、ピバルスルホンアミド、ヘキサンスルホンアミド、ヘプタンスルホンアミド、シクロプロパンスルホンアミド、シクロブタンスルホンアミド、シクロペンタンスルホンアミド、シクロヘキサンスルホンアミド、４－メチルシクロヘキサンスルホンアミド等が挙げられる。 “—N (R 5 ) —SO 2 —R 6 ” means that the hydrogen atom of the amino group is “R 5 ” and “—SO 2 —R 6 ”, for example, “R 5 ” is “hydrogen atom” and “— “SO 2 —R 6 ” means an amino group substituted with “—SO 2 — (C 1 -C 6 ) -alkyl”. Specifically, acetosulfonamide, propionsulfonamide, butylsulfonamide, isobutylsulfonamide, barrelsulfonamide, isovalelsulfonamide, pivalsulfonamide, hexanesulfonamide, heptanesulfonamide, cyclopropanesulfonamide, cyclobutanesulfone Examples include amide, cyclopentanesulfonamide, cyclohexanesulfonamide, 4-methylcyclohexanesulfonamide and the like.
　「ハロゲン」の例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。 Examples of “halogen” include fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom.
　本明細書における「(3-12員環)非芳香族ヘテロ脂環基」とは、(3-12員環)非芳香族ヘテロ脂環、すなわち３～１２員環の飽和または部分的に不飽和の単環もしくは縮合のヘテロ環、及び当該環にベンゼン環もしくは５～７員環状のヘテロアリール環が縮合した総員環数が１２以内の環から任意の水素原子を除いてできる１価の基を表す。当該ヘテロ脂環には、炭素原子以外にＮ、Ｏ、Ｓから任意に選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子（好ましくは１～４個）が含まれる。
　本願明細書の「式（ＩＩ）の環Ａ」として「（3-12員環）非芳香族ヘテロ脂環基」とは、飽和または部分的に不飽和の単環もしくは縮合の4-10員のヘテロ環から任意の水素原子を除いてできる１価の基であり、例えば、アジリジニル、アゼチジニル、オキシラニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル、オキセパニル、アゼピニル、ジアゼパニル、ジアゼピニル、ヘキサヒドロオキサゾロピラジニル、オクタヒドロピラジニル、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、1-オキサ-8-アザスピロ[4,5]デカニル、1,2,3,6-テトラヒドロピラジニル、1,2,3,4-テトラヒドロピラジニル、等が挙げられる。また、これらの基に加えて、当該基にベンゼン環もしくは５～７員環状のヘテロアリール環が縮合した総員環数が１２以内の環状基として、例えば、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノキサリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロトリアゾロピラジニル、イソクロマニル、クロマニル等が挙げられ、より具体的には、３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル、インドリン－２－オン－１－イル、イソインドリン‐２‐イル、３，４‐ジヒドロキノリン‐１（２Ｈ）‐イル、５，６‐ジヒドロ‐[１，２，４]トリアゾロ[４，３‐ａ]ピラジン‐７（８Ｈ）‐イル、５，６‐ジヒドロ‐[１，２，４]トリアゾロ[１，５‐ａ]ピラジン‐７（８Ｈ）‐イル等が挙げられる。 As used herein, “(3-12 membered) non-aromatic heteroalicyclic group” refers to a (3-12 membered) non-aromatic heteroalicyclic group, that is, a saturated or partially unsaturated 3- to 12-membered ring. A monovalent group formed by removing any hydrogen atom from a saturated monocyclic ring or condensed heterocyclic ring, and a ring having a total number of members of 12 or less in which a benzene ring or a 5- to 7-membered heteroaryl ring is condensed to the ring. Represents. The heteroalicyclic ring contains at least one heteroatom (preferably 1 to 4) arbitrarily selected from N, O, and S in addition to the carbon atom.
The term “(3-12 membered ring) non-aromatic heteroalicyclic group” as “ring A of formula (II)” in the present specification means a saturated or partially unsaturated monocyclic or condensed 4-10 member. A monovalent group formed by removing any hydrogen atom from, for example, aziridinyl, azetidinyl, oxiranyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, thiolanyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, piperidyl, tetrahydropyranyl, piperazinyl, Morpholinyl, oxazolinyl, thiazolinyl, thiomorpholinyl, quinuclidinyl, oxepanyl, azepinyl, diazepanyl, diazepinyl, hexahydrooxazolopyrazinyl, octahydropyrazinyl, 3,8-diazabicyclo [3.2.1] octanyl, 2,5-diazabicyclo [ 2.2.2] Octanyl, 1-oxa-8-azaspiro [4,5] de Canyl, 1,2,3,6-tetrahydropyrazinyl, 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl and the like. In addition to these groups, a cyclic group having a total number of rings of 12 or less in which a benzene ring or a 5- to 7-membered heteroaryl ring is condensed to the group is, for example, indolinyl, isoindolinyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroiso Quinolyl, tetrahydroquinoxalyl, tetrahydroimidazopyridinyl, tetrahydrotriazolopyrazinyl, isochromanyl, chromanyl and the like, more specifically, 3,4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl, indoline -2-one-1-yl, isoindoline-2-yl, 3,4-dihydroquinolin-1 (2H) -yl, 5,6-dihydro- [1,2,4] triazolo [4,3-a ] Pyrazine-7 (8H) -yl, 5,6-dihydro- [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrazine-7 (8H) -i Etc. The.
　「－ＣＯ－(6-10員環)アリール」とは、前記アリール基にカルボニル基が結合した基を表す。例えば、ベンゾイル、ナフチルカルボニル等の(6-10員環)アリールカルボニルが挙げられる。 “—CO- (6-10 membered) aryl” represents a group in which a carbonyl group is bonded to the aryl group. For example, (6-10 membered) arylcarbonyl such as benzoyl, naphthylcarbonyl and the like can be mentioned.
　「－ＣＯ－(5-12員環)ヘテロアリール」とは、前記ヘテロアリール基にカルボニル基が結合した基を表す。例えば、ピロリルカルボニル、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、１，２，３－トリアゾリルカルボニル、１，２，４－トリアゾリルカルボニル、１，２，３－オキサジアゾリルカルボニル、１，２，４－オキサジアゾリルカルボニル、１，３，４－オキサジアゾリルカルボニル、フラザニルカルボニル、１，２，３－チアジアゾリルカルボニル、１，２，４－チアジアゾリルカルボニル、１，３，４－チアジアゾリルカルボニル、テトラゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、１，２，３－トリアジニルカルボニル、１，２，４－トリアジニルカルボニル、１，３，５－トリアジニルカルボニル、２Ｈ－１，２，３－チアジアジニルカルボニル、４Ｈ－１，２，４－チアジアジニルカルボニル、６Ｈ－１，３，４－チアジアジニルカルボニル、１，４－ジアゼピニルカルボニル、１，４－オキサゼピニルカルボニル等の「単環式へテロアリール基」が結合したカルボニル基； "-CO- (5-12 membered ring) heteroaryl" represents a group in which a carbonyl group is bonded to the heteroaryl group. For example, pyrrolylcarbonyl, furylcarbonyl, thienylcarbonyl, imidazolylcarbonyl, pyrazolylcarbonyl, oxazolylcarbonyl, isoxazolylcarbonyl, thiazolylcarbonyl, isothiazolylcarbonyl, 1,2,3-triazolylcarbonyl, 1,2,4-triazolylcarbonyl, 1,2,3-oxadiazolylcarbonyl, 1,2,4-oxadiazolylcarbonyl, 1,3,4-oxadiazolylcarbonyl, furazanylcarbonyl, 1 , 2,3-thiadiazolylcarbonyl, 1,2,4-thiadiazolylcarbonyl, 1,3,4-thiadiazolylcarbonyl, tetrazolylcarbonyl, pyridylcarbonyl, pyridazinylcarbonyl, pyrimidinylcarbonyl, pi Radinylcarbonyl, 1,2,3- Riazinylcarbonyl, 1,2,4-triazinylcarbonyl, 1,3,5-triazinylcarbonyl, 2H-1,2,3-thiadiazinylcarbonyl, 4H-1,2,4-thiadiazinyl A carbonyl group to which a “monocyclic heteroaryl group” such as carbonyl, 6H-1,3,4-thiadiazinylcarbonyl, 1,4-diazepinylcarbonyl, 1,4-oxazepinylcarbonyl and the like is bonded;
　インドリルカルボニル、イソインドリルカルボニル、ベンゾフラニルカルボニル、イソベンゾフラニルカルボニル、ベンゾチエニルカルボニル、イソベンゾチエニルカルボニル、ベンゾオキサゾリルカルボニル、１，２－ベンゾイソオキサゾリルカルボニル、ベンゾチアゾリルカルボニル、１，２－ベンゾイソチアゾリルカルボニル、（１Ｈ－）ベンズイミダゾリルカルボニル、１Ｈ－インダゾリルカルボニル、１Ｈ－ベンゾトリアゾリルカルボニル、２，１，３－ベンゾチアジアジニルカルボニル、クロメニルカルボニル、イソクロメニルカルボニル、４Ｈ－１，４－ベンゾオキサジニルカルボニル、４Ｈ－１，４－ベンゾチアジニルカルボニル、キノリルカルボニル、イソキノリルカルボニル、シンノリニルカルボニル、キナゾリニルカルボニル、キノキサリニルカルボニル、フタラジニルカルボニル、ベンゾオキサゼピニルカルボニル、ベンゾアゼピニルカルボニル、ベンゾジアゼピニルカルボニル、ナフチリジニルカルボニル、プリニルカルボニル、プテリジニルカルボニル、カルバゾリルカルボニル、カルボリニルカルボニル、アクリジニルカルボニル、フェノキサジニルカルボニル、フェノチアジニルカルボニル、フェナジニルカルボニル、フェノキサチイニルカルボニル、チアンスレニルカルボニル、フェナンスリジニルカルボニル、フェナンスロリニルカルボニル、インドリジニルカルボニル、チエノ［３，２－ｃ］ピリジルカルボニル、チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジルカルボニル、ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジニルカルボニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジルカルボニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジルカルボニル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジルカルボニル、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジニルカルボニル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリミジニルカルボニル、１，２，４－トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジルカルボニル、１，２，４－トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジニルカルボニル、１Ｈ－ピラゾロ[３，４－ｂ]ピリジルカルボニル、１，２，４－トリアゾロ[１，５－ａ]ピリミジニルカルボニル、インドリニルカルボニル、ジヒドロベンゾオキサゾリルカルボニル、クロマニルカルボニル、テトラヒドロキノリルカルボニル、１，４－ベンゾジオキサニルカルボニル、１，３－ベンゾジオキソリルカルボニル等の一部水素化されていてもよい「縮環式ヘテロアリール基」が結合したカルボニル基等が挙げられる。 Indolylcarbonyl, isoindolylcarbonyl, benzofuranylcarbonyl, isobenzofuranylcarbonyl, benzothienylcarbonyl, isobenzothienylcarbonyl, benzoxazolylcarbonyl, 1,2-benzisoxazolylcarbonyl, benzothiazolyl Carbonyl, 1,2-benzisothiazolylcarbonyl, (1H-) benzimidazolylcarbonyl, 1H-indazolylcarbonyl, 1H-benzotriazolylcarbonyl, 2,1,3-benzothiadiazinylcarbonyl, chromenylcarbonyl , Isochromenylcarbonyl, 4H-1,4-benzooxazinylcarbonyl, 4H-1,4-benzothiazinylcarbonyl, quinolylcarbonyl, isoquinolylcarbonyl, cinnolinylcarbonyl, quinazolinyl Rubonyl, quinoxalinylcarbonyl, phthalazinylcarbonyl, benzoxazepinylcarbonyl, benzoazepinylcarbonyl, benzodiazepinylcarbonyl, naphthyridinylcarbonyl, purinylcarbonyl, pteridinylcarbonyl, carbazolylcarbonyl, Carborinylcarbonyl, acridinylcarbonyl, phenoxazinylcarbonyl, phenothiazinylcarbonyl, phenazinylcarbonyl, phenoxathiinylcarbonyl, thianthrenylcarbonyl, phenanthridinylcarbonyl, phenanthrolinylcarbonyl, indolizinyl Carbonyl, thieno [3,2-c] pyridylcarbonyl, thiazolo [5,4-c] pyridylcarbonyl, pyrrolo [1,2-b] pyridazinylcarbonyl, pyrazolo [1,5-a] pi Jylcarbonyl, imidazo [1,2-a] pyridylcarbonyl, imidazo [1,5-a] pyridylcarbonyl, imidazo [1,2-b] pyridazinylcarbonyl, imidazo [1,5-a] pyrimidinylcarbonyl, 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridylcarbonyl, 1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazinylcarbonyl, 1H-pyrazolo [3,4-b] pyridylcarbonyl, 1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidinylcarbonyl, indolinylcarbonyl, dihydrobenzoxazolylcarbonyl, chromancarbonyl, tetrahydroquinolylcarbonyl, 1,4-benzodioxanylcarbonyl, 1,3 -A partially condensed “heterocyclic heteroaryl group” such as benzodioxolylcarbonyl is bonded. Carbonyl group and the like.
　「－Ｓ(Ｏ)０－２－(6-10員環)アリール」とは、上述した(6-10員環)アリールがＳ、ＳＯ又はＳＯ２基に結合した基を表す。例えばベンゼンスルホニル基等が挙げられる。
　「－Ｓ(Ｏ)0-2－(5-12員環)ヘテロアリール」とは、上述した(5-12員環)ヘテロアリールがＳ、ＳＯ又はＳＯ２基に結合した基を表す。例えばピリジンスルホニル基等が挙げられる。 “—S (O) 0-2- (6-10 membered ring) aryl” represents a group in which the above-mentioned (6-10 membered ring) aryl is bonded to an S, SO or SO 2 group. Examples thereof include a benzenesulfonyl group.
“—S (O) 0-2- (5-12 membered ring) heteroaryl” represents a group in which the above-described (5-12 membered ring) heteroaryl is bonded to an S, SO or SO 2 group. Examples thereof include a pyridinesulfonyl group.
　「－Ｎ(Ｒ５)－ＣＯ－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)」とは、Ｎに結合したＲ５はそれぞれ独立しており、上述したＮ(Ｒ５)(Ｒ６)基がカルボニル基を介して－Ｎ(Ｒ５)（Ｒ６）に結合した基を表す。例えばジメチルアミノカルボニルアミノ基等が挙げられる。 “—N (R 5 ) —CO—N (R 5 ) (R 6 )” means that each R 5 bonded to N is independent, and the above-mentioned N (R 5 ) (R 6 ) group is carbonyl And a group bonded to —N (R 5 ) (R 6 ) via a group. For example, a dimethylaminocarbonylamino group etc. are mentioned.
　「－Ｎ(Ｒ５)－ＳＯ２－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)」とは、Ｎに結合したＲ５はそれぞれ独立しており、上述したＮ(Ｒ５)(Ｒ６)基がスルホニル基を介して－Ｎ(Ｒ５)に結合した基を表す。例えばジメチルアミノスルホニルアミノ基等が挙げられる。 “—N (R 5 ) —SO 2 —N (R 5 ) (R 6 )” means that each R 5 bonded to N is independent, and the above-mentioned N (R 5 ) (R 6 ) group is This represents a group bonded to —N (R 5 ) via a sulfonyl group. For example, a dimethylaminosulfonylamino group etc. are mentioned.
　「－Ｏ－(6-10員環)アリール」とは、前記「アリール基」が酸素原子に置換した基であり、例えば、フェノキシ、１－ナフチルオキシ、２－ナフチルオキシ、２-アンスリルオキシ、フェナンスリルオキシ、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン（８－イルオキシ）等が挙げられる。 “—O- (6- to 10-membered ring) aryl” is a group in which the “aryl group” is substituted with an oxygen atom. For example, phenoxy, 1-naphthyloxy, 2-naphthyloxy, 2-anthryloxy Phenanthryloxy, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene (8-yloxy) and the like.
　「－Ｏ－(5-12員環)ヘテロアリール」とは、前記「ヘテロアリール基」が酸素原子に置換した基であり、例えば、ピロリルオキシ、フリルオキシ、チエニルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピリダジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシ、インドリルオキシ、キノリルオキシ、イソキノリルオキシ、インドリニルオキシ、１，２，３，４－テトラヒドロキノリルオキシ、１，３－ベンゾジオキソリルオキシ等が挙げられる。 “—O- (5- to 12-membered ring) heteroaryl” is a group in which the “heteroaryl group” is substituted with an oxygen atom. For example, pyrrolyloxy, furyloxy, thienyloxy, imidazolyloxy, pyrazolyloxy, oxazolyl Ruoxy, isoxazolyloxy, thiazolyloxy, isothiazolyloxy, pyridyloxy, pyridazinyloxy, pyrimidinyloxy, pyrazinyloxy, indolyloxy, quinolyloxy, isoquinolyloxy, indolinyloxy, 1,2,3 , 4-tetrahydroquinolyloxy, 1,3-benzodioxolyloxy and the like.
［１－２－１］上記態様［１］の化合物に用いられる上記式（Ｉ）において、Ｚ１はＣＨ又はＮを表す。
［１－２－２］上記態様［１］の化合物に用いられる上記式（Ｉ）において、Ｚ２はＣＨ又はＮを表し、好ましくはＮを表す。
［１－２－３］上記態様［１］の化合物に用いられる上記式（Ｉ）において、Ｚ３はＣＨ又はＮを表し、好ましくはＮを表す。 [1-2-1] In the above formula (I) used for the compound of the above embodiment [1], Z 1 represents CH or N.
[1-2-2] In the above formula (I) used for the compound of the above embodiment [1], Z 2 represents CH or N, preferably N.
[1-2-3] In the above formula (I) used for the compound of the above embodiment [1], Z 3 represents CH or N, preferably N.
［１－３－１］上記態様［１］の化合物に用いられる上記式（Ｉ）において、ｍは0-4の整数を表し、好ましくは1-3の整数を表す。
［１－３－２］上記態様［１］の化合物に用いられる上記式（Ｉ）において、ｑは0-3の整数を表し、好ましくは0を表す。 [1-3-1] In the above formula (I) used for the compound of the above embodiment [1], m represents an integer of 0-4, preferably an integer of 1-3.
[1-3-2] In the above formula (I) used for the compound of the above embodiment [1], q represents an integer of 0-3, preferably 0.
［１－４］上記態様［１］の化合物に用いられる上記式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は水素原子、及び－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルから選ばれ、好ましくは水素原子またはメチルを表す。 [1-4] In the compound of the above formula (I) used for the compound of the above embodiment [1], R 1 is selected from a hydrogen atom and — (C 1 -C 6 ) -alkyl, preferably a hydrogen atom or Represents methyl.
［１－５］上記態様［１］の化合物に用いられる上記式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は各々独立に水素原子、及び－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルから選ばれ、Ｒ２は互いに結合して3-6員炭素環を形成してもよく、当該3-6員炭素環は置換基群Ｕから任意に選ばれる基で１ないし２個置換されていてもよく、
　置換基群Ｕは以下の基、すなわち
　　　　1)　　　－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、
　　　　2)　　　－ＯＨ
　　　　3)　　　－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、
　　　　4)　　　=Ｏ（オキソ）
　　　　5)　　　－ＣＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、
　　　　6)　　　－ＣＯ２Ｈ、
　　　　7)　　　－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、
　　　　8)　　　－ＣＯ－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、
　　　　9)　　　－Ｎ(Ｒ５) －ＣＯ －Ｒ６、
　　　　10) 　　－Ｎ(Ｒ５) －ＳＯ２ －Ｒ６、
　　　　11) 　　－(6-10員環)アリール、
　　　　12) 　　－(5-12員環)ヘテロアリール、及び
　　　　13) 　　ハロゲン
からなる。
［１－５－１］上記態様［１］の化合物に用いられる上記式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は好ましくは各々独立に水素原子、又は－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルから選ばれ、Ｒ２は互いに結合して3-6員炭素環を形成してもよく、Ｒ２は好ましくは水素原子を表す。 In [1-5] the expression used compounds of the above embodiment [1] the compounds of (I), R 2 is each independently a hydrogen atom, and - (C 1 -C 6) - is selected from alkyl, R 2 May combine with each other to form a 3-6 membered carbocycle, and the 3-6 membered carbocycle may be substituted with one or two groups arbitrarily selected from the substituent group U.
Substituent group U includes the following groups: 1)-(C 1 -C 6 ) -alkyl,
2) -OH
3) —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl,
4) = O (oxo)
5) —CO 2 — (C 1 -C 6 ) -alkyl,
6) —CO 2 H,
7) -N (R 5 ) (R 6 ),
8) —CO—N (R 5 ) (R 6 ),
9) -N (R 5 ) -CO -R 6 ,
10) -N (R 5 ) -SO 2 -R 6 ,
11)-(6-10 membered) aryl,
12) It consists of-(5- to 12-membered ring) heteroaryl, and 13) halogen.
[1-5-1] In the compound of the above formula (I) used for the compound of the above embodiment [1], R 2 is preferably each independently selected from a hydrogen atom or — (C 1 -C 6 ) -alkyl. R 2 may be bonded to each other to form a 3-6 membered carbocycle, and R 2 preferably represents a hydrogen atom.
［１－６］上記態様［１］の化合物に用いられる上記式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ３は以下の基、すなわち、
　　　　1)　　　－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、
　　　　2)　　　－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、
　　　　3)　　　－Ｓ(Ｏ)０－２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、
　　　　4)　　　－ＣＮ、
　　　　5)　　　－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、
　　　　6)　　　ハロゲン、
　　　　7)　　　－ＣＯ－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、及び
　　　　8)　　　－ＳＯ２－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、
から任意に選ばれる基を表し、
　Ｒ３における1)－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、2)－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、及び3)－Ｓ(Ｏ)０－２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルにおける当該－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルはハロゲンで１ないし４個置換されていてもよく、
Ｒ３は好ましくは以下の基、すなわち、
　　　　2)　　　－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、
　　　　5)　　　－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、
から任意に選ばれる基を表す。 [1-6] In the compound of the above formula (I) used for the compound of the above embodiment [1],
R 3 is the following group:
1)-(C 1 -C 6 ) -alkyl,
2) —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl,
3) -S (O) 0-2- (C 1 -C 6 ) -alkyl,
4) -CN,
5) -N (R 5 ) (R 6 ),
6) Halogen,
7) —CO—N (R 5 ) (R 6 ), and 8) —SO 2 —N (R 5 ) (R 6 ),
Represents a group arbitrarily selected from
1)-(C 1 -C 6 ) -alkyl, 2) -O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, and 3) —S (O) 0-2- (C 1 -C 6 ) in R 3 The-(C 1 -C 6 ) -alkyl in -alkyl may be substituted with 1 to 4 halogens;
R 3 is preferably the following group:
2) —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl,
5) -N (R 5 ) (R 6 ),
Represents a group arbitrarily selected from
［１－７－１］上記態様［１］の化合物に用いられる上記式（Ｉ）の化合物において、Ａｒは置換基群Ｔから任意に選ばれる基で１ないし４個(好ましくは1～２個)置換されていてもよい(6-10員環)アリール又は（5-12員環）ヘテロアリールを表し、好ましくは置換基群Ｔから任意に選ばれる基で１ないし４個(好ましくは1～２個)置換されていてもよい(6-10員環)アリールを表し、更に好ましくは置換基群Ｔから任意に選ばれる基で１ないし２個置換されていてもよいフェニル基を表す。 [1-7-1] In the compound of the above formula (I) used for the compound of the above embodiment [1], Ar is a group arbitrarily selected from the substituent group T and preferably 1 to 4 (preferably 1 to 2) ) Represents an optionally substituted (6-10 membered ring) aryl or (5-12 membered ring) heteroaryl, preferably 1 to 4 (preferably 1 to 4) groups arbitrarily selected from substituent group T 2) represents an optionally substituted (6-10 membered) aryl, and more preferably represents a phenyl group optionally substituted with 1 to 2 groups optionally selected from the substituent group T.
［１－７－２］上記態様［１］の化合物に用いられる上記式（Ｉ）の化合物において、Ａｒとは、置換基群Ｔから任意に選ばれる基で１ないし４個(好ましくは1～２個)置換されていてもよい(6-10員環)アリール又は（5-12員環）ヘテロアリールを表し、Ａｒ環状基の部分としてより具体的には、以下の群ｂ、即ち式（ｂ１）～（ｂ１６）が挙げられ、 [1-7-2] In the compound of the above formula (I) used for the compound of the above embodiment [1], Ar is a group arbitrarily selected from the substituent group T (preferably 1 to 4). 2) represents an optionally substituted (6-10 membered ring) aryl or (5-12 membered ring) heteroaryl, and more specifically as part of the Ar cyclic group, b1) to (b16),
群ｂ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
   Group b
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
更に好ましくは、以下のｂ－１群、即ち
群ｂ－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
  
が挙げられ、最も好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
  
が挙げられる。 More preferably, the following b-1 group, namely group b-1
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
And most preferably
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
Is mentioned.
［１－８］上記態様［１］の化合物に用いられる上記式（Ｉ）の化合物において、置換基群Ｔは以下の基、すなわち
　　　　1)　　　－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、
　　　　2)　　　－ＯＨ
　　　　3)　　　－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、
　　　　4)　　　－Ｓ(Ｏ)０－２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、
　　　　5)　　　－ＣＨＯ、
　　　　6)　　　－ＣＯ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、
　　　　7)　　　－ＣＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、
　　　　8)　　　－ＣＯ２Ｈ、
　　　　9)　　　－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、
　　　　10) 　　－ＣＯ－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、
　　　　11) 　　－ＳＯ２－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、
　　　　12) 　　－Ｎ(Ｒ５) －ＣＯ －Ｒ６、
　　　　13) 　　－Ｎ(Ｒ５) －ＳＯ２ －Ｒ６、
　　　　14) 　　－ＣＮ、
　　　　15) 　　－(6-10員環)アリール、
　　　　16) 　　－(5-12員環)ヘテロアリール、
　　　　17) 　　ハロゲン、及び
　　　　18) 　　－ＮＯ２
からなり、
　好ましくは
　　　　1)　　　－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、
　　　　2)　　　－ＯＨ
　　　　3)　　　－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、
　　　　4)　　　－Ｓ(Ｏ)０－２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、
　　　　14) 　　－ＣＮ、
　　　　15) 　　－(6-10員環)アリール、
　　　　16) 　　－(5-12員環)ヘテロアリール、及び
　　　　17) 　　ハロゲン、
からなり、 [1-8] In the compound of the above formula (I) used for the compound of the above embodiment [1], the substituent group T is the following group: 1)-(C 1 -C 6 ) -alkyl,
2) -OH
3) —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl,
4) -S (O) 0-2- (C 1 -C 6 ) -alkyl,
5) -CHO,
6) —CO— (C 1 -C 6 ) -alkyl,
7) —CO 2 — (C 1 -C 6 ) -alkyl,
8) —CO 2 H,
9) -N (R 5 ) (R 6 ),
10) —CO—N (R 5 ) (R 6 ),
11) —SO 2 —N (R 5 ) (R 6 ),
12) -N (R 5 ) -CO -R 6 ,
13) -N (R 5 ) -SO 2 -R 6 ,
14) -CN,
15)-(6-10 membered) aryl,
16)-(5-12 membered) heteroaryl,
17) Halogen and 18) -NO 2
Consists of
Preferably 1)-(C 1 -C 6 ) -alkyl,
2) -OH
3) —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl,
4) -S (O) 0-2- (C 1 -C 6 ) -alkyl,
14) -CN,
15)-(6-10 membered) aryl,
16)-(5-12 membered) heteroaryl, and 17) halogen,
Consists of
　置換基群Ｔにおける1)－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、3)－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、4)－Ｓ(Ｏ)０－２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、6)－ＣＯ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、7)－ＣＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルにおける－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルは、それぞれ置換基群Ａ、即ち「ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－(6-10員環)アリール、－(5-12員環)ヘテロアリール、－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－ＣＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－ＣＯ－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－Ｓ(Ｏ)０－２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－Ｎ(Ｒ５) －ＣＯ－Ｒ６、及び－Ｎ(Ｒ５)－ＳＯ２－Ｒ６」から任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよく、 1)-(C 1 -C 6 ) -alkyl, 3) -O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, 4) -S (O) 0-2- (C 1 -C 6 in substituent group T ) - alkyl, 6) -CO- (C 1 -C 6) - alkyl, 7) -CO 2 - (C 1 -C 6) - in alkyl - (C 1 -C 6) - alkyl, each substituent Group A, ie “halogen, —OH, —CN, — (6-10 membered ring) aryl, — (5-12 membered ring) heteroaryl, —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, —N ( R 5 ) (R 6 ), —CO 2 — (C 1 -C 6 ) -alkyl, —CO—N (R 5 ) (R 6 ), —S (O) 0-2- (C 1 -C 6 ) -Alkyl, —N (R 5 ) —CO—R 6 , and —N (R 5 ) —SO 2 —R 6 ”may be substituted with 1 to 4 groups optionally selected from
　置換基群Ｔにおける15)－(6-10員環)アリール、及び16)－(5-12員環)ヘテロアリールは、それぞれ置換基群Ｂ、即ち「－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－ＣＯ－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－ＳＯ２－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－Ｎ(Ｒ５)－ＣＯ－Ｒ６、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－(5-12員環)ヘテロアリール及び－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル」から任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよく、 15)-(6-10 membered ring) aryl and 16)-(5-12 membered ring) heteroaryl in Substituent Group T are each Substituent Group B, ie, “— (C 1 -C 6 ) -alkyl. , -N (R 5 ) (R 6 ), -CO-N (R 5 ) (R 6 ), -SO 2 -N (R 5 ) (R 6 ), -N (R 5 ) -CO-R 6 , Halogen, —OH, —CN, — (5-12 membered) heteroaryl and —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl ”may be substituted with 1 to 4 groups ,
　置換基群Ｂにおける当該－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、及び－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルは、それぞれ更に置換基群Ｃ、即ち「ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、及び－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル」から任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよい。
［１－８－１］上記態様［１］の化合物に用いられる上記式（Ｉ）の化合物において、置換基群Ｔは好ましくは以下の基、すなわち
　　　　1)　　　－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、
　　　　2)　　　－ＯＨ
　　　　3)　　　－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、
　　　　4)　　　－Ｓ(Ｏ)０－２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、
　　　　14) 　　－ＣＮ、
　　　　15) 　　－(6-10員環)アリール、
　　　　16) 　　－(5-12員環)ヘテロアリール、及び
　　　　17) 　　ハロゲン、
からなり、
　置換基群Ｔにおける1)－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、3)－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、4)－Ｓ(Ｏ)０－２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルにおける－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルは、それぞれハロゲンで１ないし３個置換されていてもよく、 The — (C 1 -C 6 ) -alkyl and —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl in Substituent Group B are further substituted with Substituent Group C, ie, “halogen, —OH, —CN, and One to four groups may be substituted with a group arbitrarily selected from “—O— (C 1 -C 6 ) -alkyl”.
[1-8-1] In the compound of the above formula (I) used for the compound of the above embodiment [1], the substituent group T is preferably the following groups: 1)-(C 1 -C 6 ) -alkyl ,
2) -OH
3) —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl,
4) -S (O) 0-2- (C 1 -C 6 ) -alkyl,
14) -CN,
15)-(6-10 membered) aryl,
16)-(5-12 membered) heteroaryl, and 17) halogen,
Consists of
1)-(C 1 -C 6 ) -alkyl, 3) -O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, 4) -S (O) 0-2- (C 1 -C 6 in substituent group T -(C 1 -C 6 ) -alkyl in) -alkyl may each be substituted with 1 to 3 halogens;
　置換基群Ｔにおける15)－(6-10員環)アリール、及び16)－(5-12員環)ヘテロアリールは、それぞれハロゲン、又は－(5-12員環)ヘテロアリールで１ないし３個置換されていてもよい。 15)-(6-10 membered ring) aryl and 16)-(5-12 membered ring) heteroaryl in Substituent Group T are each 1 to 3 halogen or-(5-12 membered ring) heteroaryl. May be substituted.
［１－８－２］上記態様［１］の化合物に用いられる上記式（Ｉ）の化合物において、　置換基群Ｔとしてより好ましくは「－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－ＯＣＨ２フェニル、－ＯＣＨＦ２、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＳＭｅ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＭｅ、－ＯＣＦ３、－ＳＣＦ３、－ＯＨ、又は２－ピリジル」である。 [1-8-2] In the compound of the above formula (I) used for the compound of the above embodiment [1], the substituent group T is more preferably “— (C 1 -C 6 ) -alkyl, —OCH 2 phenyl”. , —OCHF 2 , —F, —Cl, —SMe, —CN, —CF 3 , —OMe, —OCF 3 , —SCF 3 , —OH, or 2-pyridyl ”.
［１－９－１］上記態様［１］化合物に用いられる上記式（Ｉ）の化合物において、下記式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
  
で表わされるＡ環の部分は、3-12員単環又は縮環の非芳香族ヘテロ脂環基であり、好ましくはＡ環は単環又は縮環の4-10員の非芳香族ヘテロ環基であり、更に好ましくは飽和の4-7員の非芳香族ヘテロ環基である。 [1-9-1] In the compound of the above formula (I) used in the above embodiment [1] compound, the following formula (II)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
The portion of the A ring represented by is a 3-12 membered monocyclic or condensed non-aromatic heteroalicyclic group, and preferably the A ring is a monocyclic or condensed 4-10 membered non-aromatic heterocyclic ring More preferably a saturated 4- to 7-membered non-aromatic heterocyclic group.
［１－９－２］
　上記態様［１］化合物に用いられる上記式（Ｉ）の化合物において、下記式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
  
で表わされる基は、好ましくは、下記式（ＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
  
で表され、ここでＺ１、Ｒ４及びｍは前記態様［１］に記載の定義及び態様と同じであり、ｓ及びｒはそれぞれ独立して0-2の整数を表し、Ｚ４は酸素原子、ＮＨ又はＣＨ２を表し、Ｚ４がＮＨ又はＣＨ２である場合における当該水素原子はＲ４で置換されていてもよく、当該Ａ環は１ないし４個の炭素原子からなるリンカーで架橋されていてもよく、好ましくは２個の炭素原子からなるリンカーで架橋されていてもよく、
　より好ましくはｓ及びｒはそれぞれ独立して0-1の整数を表し、ｍは1-3の整数を表し、Ｚ１はＣＨ又はＮを表し、Ｚ４はＣＨ２又はＮＨを表し、Ｚ４における当該水素原子はＲ４で置換されていてもよく、当該Ａ環は２個の炭素原子からなるリンカーで架橋されていてもよい。 [1-9-2]
In the compound of the above formula (I) used for the above embodiment [1] compound, the following formula (II)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
The group represented by formula (III) is preferably the following formula (III)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
Wherein Z 1 , R 4 and m are the same as defined and described in the above embodiment [1], s and r each independently represents an integer of 0-2, and Z 4 represents oxygen Represents an atom, NH or CH 2, and in the case where Z 4 is NH or CH 2 , the hydrogen atom may be substituted with R 4 , and the A ring is bridged with a linker consisting of 1 to 4 carbon atoms May be cross-linked with a linker preferably consisting of two carbon atoms,
More preferably, s and r each independently represents an integer of 0-1, m represents an integer of 1-3, Z 1 represents CH or N, Z 4 represents CH 2 or NH, and Z 4 The hydrogen atom in may be substituted with R 4 , and the A ring may be bridged with a linker consisting of two carbon atoms.
［１－９－３］
　上記態様［１］化合物に用いられる上記式（Ｉ）の化合物において、下記式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
  
で表わされるＡ環の部分は、より具体的には、以下の群ａ、即ち式（ａ１）～（ａ１９）が挙げられ、
群ａ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
   [1-9-3]
In the compound of the above formula (I) used for the above embodiment [1] compound, the following formula (II)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
More specifically, the portion of the A ring represented by the formula includes the following group a, that is, the formulas (a1) to (a19):
Group a
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　更に好ましくは、以下の群ａ－１、即ち
群ａ－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
  
が挙げられる。 More preferably, the following group a-1, namely group a-1
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
Is mentioned.
［１－１０－１］
　上記態様［１］化合物に用いられる上記式（Ｉ）の化合物において、Ｒ４は以下の基、すなわち
　　　　1)　　　－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、
　　　　2)　　　－ＯＨ
　　　　3)　　　－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、
　　　　4)　　　－Ｓ(Ｏ)０－２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、
　　　　5)　　　－ＣＨＯ、
　　　　6)　　　－ＣＯ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、
　　　　7)　　　－ＣＯ－(6-10員環)アリール、
　　　　8)　　　－ＣＯ－(5-12員環)ヘテロアリール、
　　　　9)　　　－Ｓ(Ｏ)０－２－(6-10員環)アリール、
　　　　10) 　　－Ｓ(Ｏ)０－２－(5-12員環)ヘテロアリール、
　　　　11) 　　－ＣＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、
　　　　12) 　　－ＣＯ２Ｈ、
　　　　13) 　　－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、
　　　　14) 　　－Ｎ(Ｒ５) －ＣＯ－Ｒ６、
　　　　15) 　　－Ｎ(Ｒ５)－ＳＯ２－Ｒ６、
　　　　16) 　　－ＣＯ－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、
　　　　17) 　　－ＳＯ２－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、
　　　　18) 　　－Ｎ(Ｒ５) －ＣＯ－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、
　　　　19) 　　－Ｎ(Ｒ５) －ＳＯ２－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、
　　　　20) 　　－ＣＮ、
　　　　21) 　　－(6-10員環)アリール、
　　　　22) 　　－(5-12員環)ヘテロアリール、
　　　　23) 　　ハロゲン、
　　　　24) 　　=Ｏ（オキソ）
　　　　25) 　　－Ｏ－(6-10員環)アリール、
　　　　26) 　　－Ｏ－(5-12員環)ヘテロアリール、及び
　　　　27) 　　－ＮＯ２、
から任意に選ばれる基を表し、又は２つのＲ４、即ち1)－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル及び3)－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルから選ばれる２つのＲ４が互いに結合して、Ａ環と共に３ないし６員環のスピロ環を形成してもよく、 [1-10-1]
In the compound of the above formula (I) used in the above embodiment [1] compound, R 4 is the following group: 1)-(C 1 -C 6 ) -alkyl,
2) -OH
3) —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl,
4) -S (O) 0-2- (C 1 -C 6 ) -alkyl,
5) -CHO,
6) —CO— (C 1 -C 6 ) -alkyl,
7) -CO- (6-10 membered) aryl,
8) -CO- (5-12 membered ring) heteroaryl,
9) -S (O) 0-2- (6-10 membered) aryl,
10) —S (O) 0-2 — (5-12 membered ring) heteroaryl,
11) —CO 2 — (C 1 -C 6 ) -alkyl,
12) —CO 2 H,
13) -N (R 5 ) (R 6 ),
14) -N (R 5 ) -CO-R 6 ,
15) —N (R 5 ) —SO 2 —R 6 ,
16) —CO—N (R 5 ) (R 6 ),
17) —SO 2 —N (R 5 ) (R 6 ),
18) —N (R 5 ) —CO—N (R 5 ) (R 6 ),
19) -N (R 5 ) -SO 2 -N (R 5 ) (R 6 ),
20) -CN,
21)-(6-10 membered) aryl,
22)-(5-12 membered) heteroaryl,
23) halogen,
24) = O (oxo)
25) -O- (6-10 membered) aryl,
26) —O— (5-12 membered) heteroaryl, and 27) —NO 2 ,
Represents a group chosen arbitrarily from, or two R 4, i.e., 1) - (C 1 -C 6 ) - alkyl and 3) -O- (C 1 -C 6 ) - 2 one R 4 selected from alkyl May combine with each other to form a 3- to 6-membered spiro ring with the A ring,
　Ｒ４における1)－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、3)－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、4)－Ｓ(Ｏ)０－２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、6)－ＣＯ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、及び11)－ＣＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルにおける－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルは、それぞれ置換基群Ｄ、即ち「ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－(6-10員環)アリール、－(5-12員環)ヘテロアリール、－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－ＣＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－ＣＯ－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－Ｓ(Ｏ)０－２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－Ｎ(Ｒ５) －ＣＯ－Ｒ６、＝Ｏ（オキソ）、及び－Ｎ(Ｒ５)－ＳＯ２－Ｒ６」から任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよく、 1)-(C 1 -C 6 ) -alkyl, 3) -O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, 4) -S (O) 0-2- (C 1 -C 6 )-in R 4 -(C 1 -C 6 ) -alkyl in alkyl, 6) -CO- (C 1 -C 6 ) -alkyl, and 11) -CO 2- (C 1 -C 6 ) -alkyl are each a substituent group D, ie “halogen, —OH, —CN, — (6-10 membered ring) aryl, — (5-12 membered ring) heteroaryl, —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, —N (R 5 ) (R 6 ), -CO 2- (C 1 -C 6 ) -alkyl, -CO-N (R 5 ) (R 6 ), -S (O) 0-2- (C 1 -C 6 ) 1 to 4 substituted with a group arbitrarily selected from —alkyl, —N (R 5 ) —CO—R 6 , ═O (oxo), and —N (R 5 ) —SO 2 —R 6 ” Well,
　当該置換基群Ｄにおける－(6-10員環)アリール又は－(5-12員環)ヘテロアリールは、それぞれ更に置換基群Ｅ、即ち「－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－ＳＯ２－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－ＣＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－ＣＯ－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－ＳＯ２－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、＝Ｏ（オキソ）、及び－Ｓ(Ｏ)０－２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル」から任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよく、
　置換基群Ｅにおける－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－ＣＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、及び－Ｓ(Ｏ)０－２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルにおける－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルは、それぞれ更に置換基群Ｆ、即ち「ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、及び－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル」から任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよく、 -(6-10 membered ring) aryl or-(5-12 membered ring) heteroaryl in Substituent Group D is further substituted with Substituent Group E, that is, "-(C 1 -C 6 ) -alkyl, halogen, —OH, —CN, —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, —SO 2 —N (R 5 ) (R 6 ), —N (R 5 ) (R 6 ), —CO 2 — (C 1- C 6 ) -alkyl, —CO—N (R 5 ) (R 6 ), —SO 2 —N (R 5 ) (R 6 ), ═O (oxo), and —S (O) 0-2 1 to 4 groups may be substituted with a group arbitrarily selected from — (C 1 -C 6 ) -alkyl ”,
— (C 1 -C 6 ) -alkyl, —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, —CO 2 — (C 1 -C 6 ) -alkyl, and —S (O) 0 in Substituent Group E -2 - (C 1 -C 6) - in alkyl - (C 1 -C 6) - alkyl, substituent group F, respectively, that "halogen, -OH, -CN, and -O- (C 1 - 1 to 4 substituents optionally selected from “C 6 ) -alkyl” may be substituted,
　Ｒ４における7)－ＣＯ－(6-10員環)アリール、8)－ＣＯ－(5-12員環)ヘテロアリール、9)－Ｓ(Ｏ)０－２－(6-10員環)アリール、10)－Ｓ(Ｏ)０－２(5-12員環)ヘテロアリール、21)－(6-10員環) アリール、22)－(5-12員環) ヘテロアリール、25)－Ｏ－(6-10員環)アリール、及び26)－Ｏ－(5-12員環)ヘテロアリール、における(6-10員環)アリール又は(5-12員環)ヘテロアリールは、それぞれ置換基群Ｇ、即ち「－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－ＣＯ－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－ＳＯ２－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－Ｎ(Ｒ５)－ＣＯ－Ｒ６、－Ｎ(Ｒ５)－ＳＯ２－Ｒ６、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル及び＝Ｏ（オキソ）」から任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよく、 7) -CO- (6-10 membered ring) aryl in R 4 , 8) -CO- (5-12 membered ring) heteroaryl, 9) -S (O) 0-2- (6-10 membered ring) Aryl, 10) -S (O) 0-2 (5-12 membered ring) heteroaryl, 21)-(6-10 membered ring) aryl, 22)-(5-12 membered ring) heteroaryl, 25)- (6-10 membered ring) aryl or (5-12 membered ring) heteroaryl in O- (6-10 membered ring) aryl and 26) -O- (5-12 membered ring) heteroaryl are each substituted. Group G, ie “— (C 1 -C 6 ) -alkyl, —N (R 5 ) (R 6 ), —CO—N (R 5 ) (R 6 ), —SO 2 —N (R 5 ) (R 6 ), —N (R 5 ) —CO—R 6 , —N (R 5 ) —SO 2 —R 6 , halogen, —OH, —CN, —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl And 1 to 4 substituents optionally selected from ═O (oxo) ”,
　置換基群Ｇにおける当該－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、及び－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルはそれぞれ更に置換基群Ｈ、即ち「－Ｓ(Ｏ)０－２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－ＣＯ－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－ＳＯ２－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－Ｎ(Ｒ５)－ＣＯ－Ｒ６、＝Ｏ（オキソ）、及び－Ｎ(Ｒ５)－ＳＯ２－Ｒ６」から任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよく、
　Ｒ４における15)－Ｎ(Ｒ５)－ＳＯ２－Ｒ６、のＲ５及びＲ６は互いに結合して－Ｎ(Ｒ５)－ＳＯ２－Ｒ６として４－６員環のスルタム環を形成していてもよい。 The — (C 1 -C 6 ) -alkyl and —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl in Substituent Group G are further substituted with Substituent Group H, that is, “—S (O) 0-2 — ( C 1 -C 6 ) -alkyl, —N (R 5 ) (R 6 ), halogen, —OH, —CN, —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, —CO—N (R 5 ) ( R 6 ), —SO 2 —N (R 5 ) (R 6 ), —N (R 5 ) —CO—R 6 , ═O (oxo), and —N (R 5 ) —SO 2 —R 6 ” 1 to 4 groups may be substituted with a group arbitrarily selected from
R 5 and R 6 of 15) -N (R 5 ) —SO 2 —R 6 in R 4 are bonded to each other to form a 4-6 membered sultam ring as —N (R 5 ) —SO 2 —R 6 May be formed.
［１－１０－２］
　上記態様［１］化合物に用いられる上記式（Ｉ）の化合物において、Ｒ４は好ましくは、
　　　　1)　　　－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、
　　　　2)　　　－ＯＨ、
　　　　3)　　　－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、
　　　　4)　　　－Ｓ(Ｏ)０－２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、
　　　　6)　　　－ＣＯ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、
　　　　9)　　　－Ｓ(Ｏ)２(6-10員環)アリール、
　　　　11) 　　－ＣＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、
　　　　14) 　　－Ｎ(Ｒ５) －ＣＯ－Ｒ６、
　　　　15) 　　－Ｎ(Ｒ５)－ＳＯ２－Ｒ６、
　　　　19) 　　－Ｎ(Ｒ５) －ＳＯ２－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、
　　　　20) 　　－ＣＮ、
　　　　21) 　　－(6-10員環)アリール、
　　　　22) 　　－(5-12員環)ヘテロアリール、
　　　　23) 　　ハロゲン、
　　　　24) 　　=Ｏ（オキソ）、及び
　　　　25) 　　－Ｏ－(6-10員環)アリール、
から任意に選ばれる基を表し、又は２つのＲ４、即ち1)－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル及び3)－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルから選ばれる２つのＲ４が互いに結合して、Ａ環と共に３ないし６員環のスピロ環を形成してもよく、 [1-10-2]
In the compound of the above formula (I) used for the above embodiment [1] compound, R 4 is preferably
1)-(C 1 -C 6 ) -alkyl,
2) -OH,
3) —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl,
4) -S (O) 0-2- (C 1 -C 6 ) -alkyl,
6) —CO— (C 1 -C 6 ) -alkyl,
9) —S (O) 2 (6-10 membered) aryl,
11) —CO 2 — (C 1 -C 6 ) -alkyl,
14) -N (R 5 ) -CO-R 6 ,
15) —N (R 5 ) —SO 2 —R 6 ,
19) -N (R 5 ) -SO 2 -N (R 5 ) (R 6 ),
20) -CN,
21)-(6-10 membered) aryl,
22)-(5-12 membered) heteroaryl,
23) halogen,
24) = O (oxo), and 25) -O- (6-10 membered) aryl,
Represents a group chosen arbitrarily from, or two R 4, i.e., 1) - (C 1 -C 6 ) - alkyl and 3) -O- (C 1 -C 6 ) - 2 one R 4 selected from alkyl May combine with each other to form a 3- to 6-membered spiro ring with the A ring,
　Ｒ４における1)－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、3)－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、4)－Ｓ(Ｏ)０－２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、6)－ＣＯ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、11)－ＣＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルにおける－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルは、それぞれ置換基群Ｄ、即ち「ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－(6-10員環)アリール、－(5-12員環)ヘテロアリール、－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－ＣＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－ＣＯ－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－Ｓ(Ｏ)０－２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－Ｎ(Ｒ５) －ＣＯ－Ｒ６、＝Ｏ（オキソ）、及び－Ｎ(Ｒ５)－ＳＯ２－Ｒ６」から任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよく、 1)-(C 1 -C 6 ) -alkyl in R 4 , 3) -O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, 4) -S (O) 0-2- (C 1 -C 6 )- -(C 1 -C 6 ) -alkyl in alkyl, 6) -CO- (C 1 -C 6 ) -alkyl, 11) -CO 2- (C 1 -C 6 ) -alkyl is the substituent group D That is, “halogen, —OH, —CN, — (6-10 membered ring) aryl, — (5-12 membered ring) heteroaryl, —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, —N (R 5 ) (R 6 ), —CO 2 — (C 1 -C 6 ) -alkyl, —CO—N (R 5 ) (R 6 ), —S (O) 0-2 — (C 1 -C 6 ) — 1 to 4 groups may be substituted with a group arbitrarily selected from alkyl, —N (R 5 ) —CO—R 6 , ═O (oxo), and —N (R 5 ) —SO 2 —R 6 ”. Often,
　当該置換基群Ｄにおける－(6-10員環)アリール又は－(5-12員環)ヘテロアリールは、それぞれ更に置換基群Ｅ、即ち「－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－ＳＯ２－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－ＣＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－ＣＯ－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－ＳＯ２－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、＝Ｏ（オキソ）、及び－Ｓ(Ｏ)０－２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル」から任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよく、
　置換基群Ｅにおける－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－ＣＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、及び－Ｓ(Ｏ)０－２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルにおける－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルは、それぞれ更に置換基群Ｆ、即ち「ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、及び－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル」から任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよく、 -(6-10 membered ring) aryl or-(5-12 membered ring) heteroaryl in Substituent Group D is further substituted with Substituent Group E, that is, "-(C 1 -C 6 ) -alkyl, halogen, —OH, —CN, —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, —SO 2 —N (R 5 ) (R 6 ), —N (R 5 ) (R 6 ), —CO 2 — (C 1- C 6 ) -alkyl, —CO—N (R 5 ) (R 6 ), —SO 2 —N (R 5 ) (R 6 ), ═O (oxo), and —S (O) 0-2 1 to 4 groups may be substituted with a group arbitrarily selected from — (C 1 -C 6 ) -alkyl ”,
— (C 1 -C 6 ) -alkyl, —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, —CO 2 — (C 1 -C 6 ) -alkyl, and —S (O) 0 in Substituent Group E -2 - (C 1 -C 6) - in alkyl - (C 1 -C 6) - alkyl, substituent group F, respectively, that "halogen, -OH, -CN, and -O- (C 1 - 1 to 4 substituents optionally selected from “C 6 ) -alkyl” may be substituted,
　Ｒ４における9)－Ｓ(Ｏ)０－２－(6-10員環)アリール、21)－(6-10員環) アリール、22)－(5-12員環) ヘテロアリール、及び25)－Ｏ－(6-10員環)アリールにおける(6-10員環)アリール又は(5-12員環)ヘテロアリールは、それぞれ置換基群Ｇ、即ち「－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－ＣＯ－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－ＳＯ２－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－Ｎ(Ｒ５)－ＣＯ－Ｒ６、－Ｎ(Ｒ５)－ＳＯ２－Ｒ６、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル及び＝Ｏ（オキソ）」から任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよく、 9) -S (O) 0-2- (6-10 membered ring) aryl in R 4 , 21)-(6-10 membered ring) aryl, 22)-(5-12 membered ring) heteroaryl, and 25 ) -O- (6-10 membered ring) aryl in (6-10 membered ring) aryl or (5-12 membered ring) heteroaryl each represents substituent group G, ie, “— (C 1 -C 6 ) — Alkyl, —N (R 5 ) (R 6 ), —CO—N (R 5 ) (R 6 ), —SO 2 —N (R 5 ) (R 6 ), —N (R 5 ) —CO—R 6 , —N (R 5 ) —SO 2 —R 6 , halogen, —OH, —CN, —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl and ═O (oxo) ”. Or 4 may be substituted,
　置換基群Ｇにおける当該－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、及び－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルはそれぞれ更に置換基群Ｈ、即ち「－Ｓ(Ｏ)０－２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－ＣＯ－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－ＳＯ２－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－Ｎ(Ｒ５)－ＣＯ－Ｒ６、＝Ｏ（オキソ）、及び－Ｎ(Ｒ５)－ＳＯ２－Ｒ６」から任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよい。 The — (C 1 -C 6 ) -alkyl and —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl in Substituent Group G are further substituted with Substituent Group H, that is, “—S (O) 0-2 — ( C 1 -C 6 ) -alkyl, —N (R 5 ) (R 6 ), halogen, —OH, —CN, —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, —CO—N (R 5 ) ( R 6 ), —SO 2 —N (R 5 ) (R 6 ), —N (R 5 ) —CO—R 6 , ═O (oxo), and —N (R 5 ) —SO 2 —R 6 ” 1 to 4 groups may be substituted with a group arbitrarily selected from
［１－１０－３］
　上記態様［１］化合物に用いられる上記式（Ｉ）の化合物において、Ｒ４は、－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル基、－ＯＨ基、－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル基、－Ｓ(Ｏ)０－２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル基、－ＣＯ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル基、－ＳＯ２(6-10員環)アリール基、－ＣＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル基、－Ｎ(Ｒ５)－ＣＯ－Ｒ６基、－Ｎ(Ｒ５)－ＳＯ２－Ｒ６基、－ＣＮ基、－ＣＯ－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６) 基、－ＳＯ２－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６) 基、－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)基、－Ｎ(Ｒ５)－ＣＯ－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６) 基、－Ｎ(Ｒ５)－ＳＯ２－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)基、－(6-10員環)アリール基、－(5-12員環)ヘテロアリール基、ハロゲノ基、オキソ基、及び－Ｏ－(6-10員環)アリール基が挙げられ、 [1-10-3]
In the compound of the above formula (I) used for the above embodiment [1] compound, R 4 represents — (C 1 -C 6 ) -alkyl group, —OH group, —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl. A group, -S (O) 0-2- (C 1 -C 6 ) -alkyl group, -CO- (C 1 -C 6 ) -alkyl group, -SO 2 (6-10 membered ring) aryl group,- CO 2- (C 1 -C 6 ) -alkyl group, —N (R 5 ) —CO—R 6 group, —N (R 5 ) —SO 2 —R 6 group, —CN group, —CO—N ( R 5 ) (R 6 ) group, —SO 2 —N (R 5 ) (R 6 ) group, —N (R 5 ) (R 6 ) group, —N (R 5 ) —CO—N (R 5 ) (R 6 ) group, —N (R 5 ) —SO 2 —N (R 5 ) (R 6 ) group, — (6-10 membered ring) aryl group, — (5-12 membered ring) heteroaryl group, A halogeno group, an oxo group, and an —O- (6-10 membered) aryl group,
　Ｒ４における－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル基は置換基群Ｌ、即ち「－Ｓ(Ｏ)０－２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－ＣＯ－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－ＳＯ２－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－Ｎ(Ｒ５)－ＣＯ－Ｒ６、＝Ｏ（オキソ）、及び－Ｎ(Ｒ５)－ＳＯ２－Ｒ６」から任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよく、
　Ｒ４における(6-10員環)アリール又は(5-12員環)ヘテロアリールは置換基群Ｇ、即ち「－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－ＣＯ－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－ＳＯ２－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－Ｎ(Ｒ５)－ＣＯ－Ｒ６、－Ｎ(Ｒ５)－ＳＯ２－Ｒ６、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、及び＝Ｏ（オキソ）」から任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよく、
　Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立して水素原子、－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－(6-10員環)アリール、及び－(5-12員環)ヘテロアリールから選ばれる。 The — (C 1 -C 6 ) -alkyl group in R 4 is the substituent group L, ie “—S (O) 0-2- (C 1 -C 6 ) -alkyl, —N (R 5 ) (R 6 ), Halogen, —OH, —CN, —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, —CO—N (R 5 ) (R 6 ), —SO 2 —N (R 5 ) (R 6 ), 1 to 4 groups may be substituted with a group arbitrarily selected from —N (R 5 ) —CO—R 6 , ═O (oxo), and —N (R 5 ) —SO 2 —R 6 ”,
The (6-10 membered) aryl or (5-12 membered) heteroaryl in R 4 is substituted group G, ie “— (C 1 -C 6 ) -alkyl, —N (R 5 ) (R 6 )”. , —CO—N (R 5 ) (R 6 ), —SO 2 —N (R 5 ) (R 6 ), —N (R 5 ) —CO—R 6 , —N (R 5 ) —SO 2 — R 6 , halogen, —OH, —CN, —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, and ═O (oxo) ”may be substituted with 1 to 4 groups,
R 5 and R 6 are each independently selected from a hydrogen atom,-(C 1 -C 6 ) -alkyl,-(6-10 membered ring) aryl, and-(5-12 membered ring) heteroaryl.
［１－１０－４］
　上記態様［１］化合物に用いられる上記式（Ｉ）の化合物において、Ｒ４は、－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－Ｓ(Ｏ)０－２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－ＣＯ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－ＳＯ２－(6-10員環)アリール、－ＣＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－Ｎ(Ｒ５)－ＣＯ－Ｒ６、－Ｎ(Ｒ５)－ＳＯ２－Ｒ６、－ＣＮ、－ＣＯ－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６) 、－ＳＯ２－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－Ｎ(Ｒ５)－ＣＯ－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６) 、－Ｎ(Ｒ５)－ＳＯ２－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－(6-10員環)アリール、－(5-12員環)ヘテロアリール、ハロゲノ、オキソ、－ＳＯ２－(6-10員環)アリール又は－Ｏ－(6-10員環)アリールから選ばれ、
　Ｒ４における－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル基は、ハロゲン、－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－(6-10員環)アリール、及び＝Ｏ（オキソ）から任意に選ばれる基で１ないし３個置換されていてもよく、
　Ｒ４における(6-10員環)アリール、 (5-12員環)ヘテロアリール、－Ｏ－(6-10員環)アリールはハロゲン、－ＣＦ３、－ＣＮで１－３個置換されていてもよく、Ｒ４におけるＲ５及びＲ６は各々独立に水素原子、－(6-10員環)アリール、又は－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルを表し、又はＲ４における－Ｎ(Ｒ５)－ＳＯ２－Ｒ６、のＲ５及びＲ６は互いに結合して－Ｎ(Ｒ５)－ＳＯ２－Ｒ６として４－６員環のスルタム環を形成していてもよく、
　より具体的にはＲ４は以下の群ｃ、即ち式（ｃ１）～（ｃ５４）が挙げられる。
群ｃ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
   [1-10-4]
In the compound of the above formula (I) used for the above embodiment [1] compound, R 4 is — (C 1 -C 6 ) -alkyl, —OH, —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, — S (O) 0-2- (C 1 -C 6 ) -alkyl, -CO- (C 1 -C 6 ) -alkyl, -SO 2- (6-10 membered) aryl, -CO 2- (C 1 -C 6 ) -alkyl, -N (R 5 ) -CO-R 6 , -N (R 5 ) -SO 2 -R 6 , -CN, -CO-N (R 5 ) (R 6 ),- SO 2 -N (R 5) ( R 6), - N (R 5) (R 6), - N (R 5) -CO-N (R 5) (R 6), -N (R 5) - SO 2 -N (R 5 ) (R 6 ),-(6-10 membered ring) aryl,-(5-12 membered ring) heteroaryl, halogeno, oxo, -SO 2- (6-10 membered ring) aryl Or selected from —O— (6-10 membered) aryl,
The — (C 1 -C 6 ) -alkyl group in R 4 is optionally selected from halogen, —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, — (6-10 membered) aryl, and ═O (oxo). 1 to 3 substituents may be substituted with a selected group,
1-3 of (6-10 membered) aryl, (5-12 membered) heteroaryl, and —O- (6-10 membered) aryl in R 4 are substituted with halogen, —CF 3 , —CN. at best, R 5 and R 6 in R 4 each independently represent a hydrogen atom, - (6-10 membered) aryl, or - (C 1 -C 6) - alkyl, or -N in R 4 ( R 5 ) —SO 2 —R 6 , R 5 and R 6 may be bonded to each other to form a 4-6 membered sultam ring as —N (R 5 ) —SO 2 —R 6 ,
More specifically, R 4 includes the following group c, that is, formulas (c1) to (c54).
Group c
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
［１－１１］　以上の各態様における置換基群Ｔ、置換基群Ｕ、Ｒ３、Ｒ４、置換基群Ａ、置換基群Ｂ、置換基群Ｄ、置換基群Ｅ、置換基群Ｇ、置換基群Ｈ、におけるＲ５及びＲ６はそれぞれ独立して水素原子、－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－(6-10員環)アリール、及び－(5-12員環)ヘテロアリールから選ばれ、 [1-11] Substituent group T, substituent groups U, R 3 , R 4 , substituent group A, substituent group B, substituent group D, substituent group E, substituent group G in the above embodiments And R 5 and R 6 in the substituent group H are each independently a hydrogen atom,-(C 1 -C 6 ) -alkyl,-(6-10 membered ring) aryl, and-(5-12 membered ring) Selected from heteroaryl,
　Ｒ５及びＲ６おける－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルは置換基群Ｉ、即ち「ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－(6-10員環)アリール、－(5-12員環)ヘテロアリール、－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－Ｎ(Ｒ５´)(Ｒ６´)、－ＣＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－ＣＯ－Ｎ(Ｒ５´)(Ｒ６´)、－ＳＯ２－Ｎ(Ｒ５´)(Ｒ６´)、又は－Ｓ(Ｏ)０－２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル」から任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよく、
　Ｒ５´、Ｒ６´はそれぞれ独立して水素原子、－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－(6-10員環)アリール、及び－(5-12員環)ヘテロアリールから選ばれ、
　置換基群Ｉにおける当該－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－ＣＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－Ｓ(Ｏ)０－２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルにおける－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルは、更に置換基群Ｊ、即ち「ハロゲン、－ＯＨ、及び－ＣＮ」から任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよく、 -(C 1 -C 6 ) -alkyl in R 5 and R 6 represents substituent group I, ie “halogen, —OH, —CN, — (6-10 membered ring) aryl, — (5-12 membered ring)”. Heteroaryl, —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, —N (R 5 ′) (R 6 ′), —CO 2 — (C 1 -C 6 ) -alkyl, —CO—N (R 5 ′) (R 6 ′), —SO 2 —N (R 5 ′) (R 6 ′), or —S (O) 0-2- (C 1 -C 6 ) -alkyl ” 1 to 4 may be substituted with
R 5 ′ and R 6 ′ are each independently selected from a hydrogen atom, — (C 1 -C 6 ) -alkyl, — (6-10 membered ring) aryl, and — (5-12 membered ring) heteroaryl. ,
The —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, —CO 2 — (C 1 -C 6 ) -alkyl, —S (O) 0-2- (C 1 -C 6 ) — in Substituent Group I -(C 1 -C 6 ) -alkyl in alkyl may be further substituted with 1 to 4 groups optionally selected from substituent group J, ie, “halogen, —OH, and —CN”.
　Ｒ５及びＲ６における－(6-10員環)アリール、－(5-12員環)ヘテロアリールは更に置換基群Ｋ、即ち「－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－Ｎ(Ｒ５´)(Ｒ６´)、－ＣＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－ＣＯ－Ｎ(Ｒ５´)(Ｒ６´)、－ＳＯ２－Ｎ(Ｒ５´)(Ｒ６´)、又は－Ｓ(Ｏ)０－２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル」から任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよく、
　Ｒ５´、Ｒ６´はそれぞれ独立して水素原子、－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－(6-10員環)アリール、及び－(5-12員環)ヘテロアリールから選ばれ、
　Ｒ５及びＲ６は互いに結合して－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６) 、－Ｎ(Ｒ５) －ＳＯ２－Ｒ６又は－Ｎ(Ｒ５)－ＣＯ－Ｒ６として(3-12員環)ヘテロ脂環を形成してもよい。
［１－１１－１］　
　以上の各態様における置換基群Ｔ、置換基群Ｕ、Ｒ３、Ｒ４、置換基群Ａ、置換基群Ｂ、置換基群Ｄ、置換基群Ｅ、置換基群Ｇ、置換基群Ｈ、におけるＲ５及びＲ６は、好ましくは－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－ＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルから選ばれ、当該－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル又は－ＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルにおける－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルは、ハロゲンで１ないし３個置換されていてもよく、
　又はＲ５及びＲ６は互いに結合して－Ｎ(Ｒ５)－ＳＯ２－Ｒ６として(3-12員環)ヘテロ脂環を形成してもよい。
［１－１１－２］
下記式(Ｉ－１)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
  
（式中、
　Ｚ１及びＺ２は、各々独立に窒素原子又はＣＨを表し、Ｚ１がＣＨの場合には当該水素原子はＲ４で置換されていてもよく、Ｚ３は窒素原子を表し、
　ｍは1-3の整数を表し、
　ｑは0-1の整数を表し、
　Ａｒは置換基群Ｔから任意に選ばれる基で１ないし２個置換されていてもよい(6-10員環)アリール若しくは（5-12員環）ヘテロアリールを表し、
式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
  
で表わされるＡ環の部分は、(3-12員環)非芳香族ヘテロ脂環基であり、
　Ｒ１は水素原子、及び－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルから選ばれ、
　Ｒ２は各々独立に水素原子、及び－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルから選ばれ、
　Ｒ２は互いに結合して3-6員炭素環を形成してもよく、
　Ｒ３は以下の基、すなわち、       
　　　　2)　　　－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、
　　　　5)　　　－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、
から任意に選ばれる基を表し、
　Ｒ３におけるＲ５及びＲ６は、水素原子又は－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルを表し、
Ａｒにおける置換基群Ｔは「－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－ＯＣＨ２フェニル、－ＯＣＨＦ２、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＳＭｅ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＭｅ、－ＯＣＦ３、－ＳＣＦ３、－ＯＨ、又は２－ピリジル」から任意に選ばれる基を表し、
　Ｒ４は、－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－Ｓ(Ｏ)０－２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－ＣＯ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－ＳＯ２－(6-10員環)アリール、－ＣＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－Ｎ(Ｒ５)－ＣＯ－Ｒ６、－Ｎ(Ｒ５)－ＳＯ２－Ｒ６、－ＣＮ、－ＣＯ－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６) 、－ＳＯ２－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－Ｎ(Ｒ５)－ＣＯ－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６) 、－Ｎ(Ｒ５)－ＳＯ２－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－(6-10員環)アリール、－(5-12員環)ヘテロアリール、ハロゲノ、オキソ、－ＳＯ２－(6-10員環)アリール又は－Ｏ－(6-10員環)アリールから選ばれ、Ｒ４における－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル基は、ハロゲン、－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－(6-10員環)アリール、及び＝Ｏ（オキソ）から任意に選ばれる基で１ないし３個置換されていてもよく、Ｒ４における(6-10員環)アリール、 (5-12員環)ヘテロアリール、－Ｏ－(6-10員環)アリールはハロゲン、－ＣＦ３、－ＣＮで１－３個置換されていてもよく、Ｒ４におけるＲ５及びＲ６は各々独立に水素原子、－(6-10員環)アリール、又は－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルを表し、又はＲ４における－Ｎ(Ｒ５)－ＳＯ２－Ｒ６、のＲ５及びＲ６は互いに結合して－Ｎ(Ｒ５)－ＳＯ２－Ｒ６として４－６員環のスルタム環を形成していてもよい。）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物。
［１－１２－１］　上記態様［１］の化合物に用いられる上記式（Ｉ）の化合物において、上記の群a、群b、群ｃに挙げられる各基を適宜組み合わされて得られる化合物は、適宜製造することが可能であり、下記式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
  
（式中、Ｚ２、Ｚ３、ｍ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ前記態様［１－２－２］、［１－２－３］、［１－３－１］、［１－３－２］、［１－４］、［１－５］、［１－６］に記載されたのと同様の定義であり、Ａｒは前記態様［１－７－２］に具体例として記載された式（ｂ１）～式（ｂ１６）から任意に選ばれる基を表し、Ａ環は前記態様［１－９－３］に具体例として示された群式（ａ１）～式（ａ１９）から任意に選ばれる基を表し、Ｒ４は［１－１０－２］に具体例として記載された式（ｃ１）～式（ｃ５４）から任意に選ばれる基を表す）として表すことができ、本発明の式（Ｉ）で表される化合物の一部を構成する。 -(6-10 membered ring) aryl and-(5-12 membered ring) heteroaryl in R 5 and R 6 are further substituted with substituent group K, ie, “— (C 1 -C 6 ) -alkyl, halogen, —OH. , -CN, -O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, -N (R 5 ') (R 6 '), -CO 2- (C 1 -C 6 ) -alkyl, -CO-N (R 5 ′) (R 6 ′), —SO 2 —N (R 5 ′) (R 6 ′), or —S (O) 0-2- (C 1 -C 6 ) -alkyl ”. 1 to 4 groups may be substituted,
R 5 ′ and R 6 ′ are each independently selected from a hydrogen atom, — (C 1 -C 6 ) -alkyl, — (6-10 membered ring) aryl, and — (5-12 membered ring) heteroaryl. ,
R 5 and R 6 are bonded to each other as —N (R 5 ) (R 6 ), —N (R 5 ) —SO 2 —R 6 or —N (R 5 ) —CO—R 6 (3-12 (Member ring) A heteroalicyclic ring may be formed.
[1-11-1]
Substituent group T, substituent group U, R 3 , R 4 , substituent group A, substituent group B, substituent group D, substituent group E, substituent group G, substituent group H in each of the above embodiments R 5 and R 6 are preferably selected from — (C 1 -C 6 ) -alkyl and —SO 2 — (C 1 -C 6 ) -alkyl, and the — (C 1 -C 6 ) -alkyl or -SO 2 - (C 1 -C 6 ) - in alkyl - (C 1 -C 6) - alkyl, which may be three substituents to 1 halogen,
Alternatively, R 5 and R 6 may combine with each other to form a (3-12 membered) heteroalicyclic ring as —N (R 5 ) —SO 2 —R 6 .
[1-11-2]
The following formula (I-1)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
(Where
Z 1 and Z 2 each independently represent a nitrogen atom or CH, and when Z 1 is CH, the hydrogen atom may be substituted with R 4 , Z 3 represents a nitrogen atom,
m represents an integer of 1-3;
q represents an integer of 0-1,
Ar represents (6-10 membered ring) aryl or (5-12 membered ring) heteroaryl optionally substituted by 1 to 2 groups selected from the substituent group T;
Formula (II)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
The portion of the A ring represented by (3-12 membered ring) is a non-aromatic heteroalicyclic group,
R 1 is selected from a hydrogen atom and — (C 1 -C 6 ) -alkyl;
Each R 2 is independently selected from a hydrogen atom and — (C 1 -C 6 ) -alkyl;
R 2 may combine with each other to form a 3-6 membered carbocyclic ring,
R 3 is the following group:
2) —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl,
5) -N (R 5 ) (R 6 ),
Represents a group arbitrarily selected from
R 5 and R 6 in R 3 represent a hydrogen atom or — (C 1 -C 6 ) -alkyl;
Substituent group T in Ar is “— (C 1 -C 6 ) -alkyl, —OCH 2 phenyl, —OCHF 2 , —F, —Cl, —SMe, —CN, —CF 3 , —OMe, —OCF 3. , -SCF 3 , -OH, or 2-pyridyl "
R 4 is-(C 1 -C 6 ) -alkyl, -OH, -O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, -S (O) 0-2- (C 1 -C 6 ) -alkyl, -CO- (C 1 -C 6 ) -alkyl, -SO 2- (6-10 membered) aryl, -CO 2- (C 1 -C 6 ) -alkyl, -N (R 5 ) -CO-R 6 , —N (R 5 ) —SO 2 —R 6 , —CN, —CO—N (R 5 ) (R 6 ), —SO 2 —N (R 5 ) (R 6 ), —N (R 5 ) (R 6 ), —N (R 5 ) —CO—N (R 5 ) (R 6 ), —N (R 5 ) —SO 2 —N (R 5 ) (R 6 ), — (6-10) membered ring) aryl, - (5-12 membered) heteroaryl, halogeno, oxo, -SO 2 - is selected from (6-10 membered) aryl or -O- (6-10 membered) aryl, R 4 in - (C 1 -C 6) - alkyl group, halogen, -O- (C 1 -C 6) - alkyl, - (6-10 membered ring) Ally And = O to 1 with a group selected arbitrarily from (oxo) may be three substituents, in R 4 (6-10 membered) aryl, (5-12 membered) heteroaryl, -O- (6-10 membered ring) aryl may be substituted with 1-3 of halogen, —CF 3 , —CN, and R 5 and R 6 in R 4 are each independently a hydrogen atom, — (6-10 membered) Ring) aryl, or — (C 1 -C 6 ) -alkyl, or —N (R 5 ) —SO 2 —R 6 in R 4 , R 5 and R 6 are bonded to each other to form —N (R 5 ) A 4-6 membered sultam ring may be formed as —SO 2 —R 6 . Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
[1-12-1] In the compound of the above formula (I) used for the compound of the above embodiment [1], a compound obtained by appropriately combining the groups listed in the groups a, b and c is Can be suitably produced and has the following formula (I)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
(In the formula, Z 2 , Z 3 , m, q, R 1 , R 2 , and R 3 are the above-described embodiments [1-2-2], [1-2-3], [1-3-1], [1-3-2], [1-4], [1-5] and [1-6] are the same definitions as described above, and Ar is specifically defined in the above-mentioned embodiment [1-7-2]. Represents a group arbitrarily selected from the formulas (b1) to (b16) described as examples, and the A ring represents the group formulas (a1) to (a) shown as specific examples in the embodiment [1-9-3]. a19) represents a group arbitrarily selected from R19, and R 4 represents a group arbitrarily selected from Formulas (c1) to (c54) described as specific examples in [1-10-2]. And constitutes part of the compound of formula (I) of the present invention.
［１－１２－２］
　上記態様［１］の化合物に用いられる上記式（Ｉ）の化合物において、上記の群a、群b、群ｃに挙げられる各基を適宜組み合わされて得られる化合物は、適宜製造することが可能であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
  
（式中、Ｚ４は、ＮＨまたはＣＨ２を表し、Ｚ４が該ＮＨ又はＣＨ２の場合の当該水素原子は各々独立にＲ４で置換されていてもよく、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、ｍ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ前記態様［１－２－２］、［１－２－３］、［１－３－１］、［１－３－２］、［１－４］、［１－５－２］、［１－６］に記載されたのと同様の定義であり、Ａｒは前記態様［１－７－２］に具体例として記載された群ｂ－１に挙げられた群ｂの式（ｂ１）～式（ｂ４）、式（ｂ７）、式（ｂ８）、式（ｂ１０）、式（ｂ１６）から任意に選ばれる基を表し、Ａｒにおける置換基群Ｔは前記態様［１－８－２］に記載されたのと同様の定義であり、Ａ環は前記態様［１－９－３］に具体例として示された群ａ－１に挙げられた群ａの式（ａ１）、式（ａ２）、式（ａ４）～式（ａ９）、式（ａ１２）、式（ａ１７）～式（ａ１９）から任意に選ばれる基を表し、Ｒ４は［１－１０－４］に具体例として記載された群ｃに挙げられた式（ｃ１）～式（ｃ５４）から任意に選ばれる基を表す）として表すことができ、本発明の式（Ｉ）で表される化合物の一部を構成する。 [1-12-2]
In the compound of the above formula (I) used for the compound of the above embodiment [1], a compound obtained by appropriately combining the groups listed in the groups a, b and c can be produced as appropriate. And
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
(In the formula, Z 4 represents NH or CH 2, and when Z 4 is NH or CH 2 , the hydrogen atoms may be each independently substituted with R 4 , and Z 1 , Z 2 , Z 3 , m, q, R 1 , R 2 , R 3 are the above-described embodiments [1-2-2], [1-2-3], [1-3-1], [1-3-2], [1-4], [1-5-2] and [1-6] are the same definitions as described above, and Ar is a group described as a specific example in the above embodiment [1-7-2]. represents a group arbitrarily selected from formula (b1) to formula (b4), formula (b7), formula (b8), formula (b10), and formula (b16) of group b listed in b-1; Substituent group T has the same definition as described in the above embodiment [1-8-2], and ring A in group a-1 shown as a specific example in embodiment [1-9-3]. The formula of the given group a (A1), Formula (a2), Formula (a4) to Formula (a9), Formula (a12), Formula (a17) to Formula (a19) represents a group arbitrarily selected, and R 4 represents [1-10- 4] represents a group arbitrarily selected from the formulas (c1) to (c54) listed in the group c described as specific examples, and is represented by the formula (I) of the present invention. It constitutes part of the compound.
［１－１２－３］
　上記態様［１］の化合物に用いられる上記式（Ｉ）の化合物において、上記の群a、群b、群ｃに挙げられる各基を適宜組み合わされて得られる化合物は、適宜製造することが可能であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
  
（式中、Ｚ４は、ＮＨまたはＣＨ２を表し、ｍは１－３の整数を表し、Ａｒは前記態様［１－７－２］に具体例として記載された群ｂの式から任意に選ばれる基を表し、Ａｒにおける置換基群Ｔは前記態様［１－８－２］に記載されたのと同様の定義であり、Ａ環は前記態様［１－９－３］に具体例として示された群ａの式から任意に選ばれる基を表し、Ｒ４は［１－１０－４］に具体例として示された群ｃの式から任意に選ばれる基を表す）として表すことができ、本発明の式（Ｉ）で表される化合物の一部を構成する。 [1-12-3]
In the compound of the above formula (I) used for the compound of the above embodiment [1], a compound obtained by appropriately combining the groups listed in the groups a, b and c can be produced as appropriate. And
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
(Wherein Z 4 represents NH or CH 2 , m represents an integer of 1-3, Ar represents any one of the formulas of group b described as specific examples in the above-mentioned embodiment [1-7-2]. The substituent group T in Ar has the same definition as described in the embodiment [1-8-2], and the ring A is a specific example in the embodiment [1-9-3]. A group arbitrarily selected from the formula of the group a shown, and R 4 represents a group arbitrarily selected from the formula of the group c shown as a specific example in [1-10-4]) And constitutes part of the compound of formula (I) of the present invention.
［１－１２－４］
　上記態様［１］の化合物に用いられる上記式（Ｉ）の化合物において、上記の群a、群b、群ｃに挙げられる各基を適宜組み合わされて得られる化合物は、適宜製造することが可能であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
  
（式中、
　Ａ環においてＺ１に隣接する以下の結合は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
  
として、Ｃ＝Ｃ、又はＣ－Ｎを表し、Ｚ５は、ＮまたはＣＨを表し、置換基群Ｔはそれぞれ独立して「－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、ハロゲン、－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル」から任意に選ばれる基を表し、当該－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルにおける－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルはそれぞれ１－４個のハロゲンで置換されていてもよく、Ｒ４は「－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－ＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－ＣＯ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル」から任意に選ばれる基を表し、当該－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－ＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－ＣＯ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルにおける－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルは１－４個のハロゲンで置換されていてもよい）として表すことができ、本発明の式（Ｉ）で表される化合物の一部を構成する。
［１－１２－５］
　上記態様［１］の化合物に用いられる上記式（Ｉ）の化合物において、上記の群a、群b、群ｃに挙げられる各基を適宜組み合わされて得られる化合物は、適宜製造することが可能であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
  
（式中、Ｚ５は、ＮまたはＣＨを表し、置換基群Ｔはそれぞれ独立して「－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、ハロゲン、－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル」から任意に選ばれる基を表し、当該－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルにおける－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルはそれぞれ１－４個のハロゲンで置換されていてもよく、Ｒ４は「－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－ＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－ＣＯ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル」から任意に選ばれる基を表し、－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－ＳＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－ＣＯ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルにおける－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルは１－４個のハロゲンで置換されていてもよい）として表すことができ、本発明の式（Ｉ）で表される化合物の一部を構成する。 [1-12-4]
In the compound of the above formula (I) used for the compound of the above embodiment [1], a compound obtained by appropriately combining the groups listed in the groups a, b and c can be produced as appropriate. And
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
(Where
The following bond adjacent to Z 1 in the A ring is
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
C = C or C—N, Z 5 represents N or CH, and each of the substituent groups T independently represents “— (C 1 -C 6 ) -alkyl, halogen, —O— ( C 1 -C 6) - represents a group selected arbitrarily from alkyl ", the - (C 1 -C 6) - alkyl, -O- (C 1 -C 6) - in alkyl - (C 1 -C 6 ) -Alkyl may each be substituted with 1-4 halogens and R 4 may be “— (C 1 -C 6 ) -alkyl, —SO 2 — (C 1 -C 6 ) -alkyl, —CO — (C 1 -C 6 ) -alkyl ”represents a group arbitrarily selected from — (C 1 -C 6 ) -alkyl, —SO 2 — (C 1 -C 6 ) -alkyl, —CO— ( C 1 -C 6) - in alkyl - (C 1 -C 6) - children that represent alkyl as may) be substituted by 1-4 halogens Can be, it constitutes a part of the compound represented by formula (I) of the present invention.
[1-12-5]
In the compound of the above formula (I) used for the compound of the above embodiment [1], a compound obtained by appropriately combining the groups listed in the groups a, b and c can be produced as appropriate. And
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
(Wherein Z 5 represents N or CH, and each of the substituent groups T is independently “— (C 1 -C 6 ) -alkyl, halogen, —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl”) It represents a group chosen arbitrarily from the - (C 1 -C 6) - alkyl, -O- (C 1 -C 6) - in alkyl - (C 1 -C 6) - each alkyl is 1-4 R 4 may be substituted with “— (C 1 -C 6 ) -alkyl, —SO 2 — (C 1 -C 6 ) -alkyl, —CO— (C 1 -C 6 ) —”. Represents a group arbitrarily selected from “alkyl” and represents —— in (C 1 -C 6 ) -alkyl, —SO 2 — (C 1 -C 6 ) -alkyl, —CO— (C 1 -C 6 ) -alkyl. (C 1 -C 6) - alkyl can be represented as even may) be substituted with 1-4 halogens, tables in the formula (I) of the present invention Constituting part of the compound.
［１－１３］
　上記態様［１］～［１－１２－３］の化合物に用いられる上記式（Ｉ）の化合物において、好ましくは、二級水酸基が、下記式（ＶＩ）の立体配置の化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
   [1-13]
In the compounds of the above formula (I) used for the compounds of the above embodiments [1] to [1-12-3], the secondary hydroxyl group is preferably a compound having the configuration of the following formula (VI).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
［１－１４］
　以上、本発明の態様［１－１］～［１－１３］までの各々及びその好ましい態様を、更には置換基の定義を適宜組み合わせることにより、上記態様［１］の化合物における上記式（Ｉ）で表される化合物の好ましい態様を任意に形成しうる。 [1-14]
As described above, by combining each of the embodiments [1-1] to [1-13] of the present invention and preferred embodiments thereof and further defining the substituents as appropriate, the compound represented by the above formula (I) in the compound of the above embodiment [1] is used. ) Can be arbitrarily formed.
［１－１４－１］
　上記態様［１］の化合物に用いられる上記式（Ｉ）の化合物において、また、好ましい化合物として、以下のものが例示される。
（実施例１）（Ｒ）‐１‐フェニル‐２‐（６‐（４‐（トリフルオロメチル）ピペリジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）エタノール；
（実施例２）（Ｒ）‐（－）‐１‐フェニル‐２‐（６‐（４‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）エタノール；
（実施例３）（Ｒ）‐２‐（６‐（４‐イソプロピルピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐フェニルエタノール；
（実施例４）（Ｒ）‐２‐（６‐（４‐（２，２‐ジフルオロエチル）ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐フェニルエタノール；
（実施例５）（Ｒ）‐２‐（６‐（４‐イソブチルピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐フェニルエタノール；
（実施例６）（Ｒ）‐２‐（６‐（４‐（シクロプロピルメチル）ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐フェニルエタノール；
（実施例７）（Ｒ）‐２‐（６‐（４‐（４‐フルオロフェニル）ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐フェニルエタノール；
（実施例８）（Ｒ）‐４‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）‐１‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）ピペラジン‐２‐オン；
（実施例９）（Ｒ）‐４‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）‐１‐イソプロピルピペラジン‐２‐オン； [1-14-1]
In the compound of the above formula (I) used for the compound of the above embodiment [1], the following compounds are exemplified as preferable compounds.
Example 1 (R) -1-phenyl-2- (6- (4- (trifluoromethyl) piperidin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) ethanol;
Example 2 (R)-(−)-1-phenyl-2- (6- (4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) ethanol;
Example 3 (R) -2- (6- (4-Isopropylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol;
Example 4 (R) -2- (6- (4- (2,2-difluoroethyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol;
Example 5 (R) -2- (6- (4-Isobutylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol;
Example 6 (R) -2- (6- (4- (cyclopropylmethyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol;
Example 7 (R) -2- (6- (4- (4-Fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol;
Example 8 (R) -4- (6- (2-Hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) -1- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-2-one ;
Example 9 (R) -4- (6- (2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) -1-isopropylpiperazin-2-one;
（実施例１０）（Ｒ）‐２‐（６‐（４‐（メチルスルホニル）ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐フェニルエタノール；
（実施例１１）（Ｒ）‐２‐（６‐（４‐（エチルスルホニル）ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐フェニルエタノール；
（実施例１２）（Ｒ）‐２‐（６‐（６‐フルオロ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐フェニルエタノール；
（実施例１３）（Ｒ）‐２‐（６‐（４‐エトキシピペリジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐フェニルエタノール；
（実施例１４）（Ｒ）‐２‐（６‐（４‐イソプロポキシピペリジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐フェニルエタノール；
（実施例１５）（Ｒ）‐２‐（６‐（４‐（４‐フルオロフェノキシ）ピペリジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐フェニルエタノール；
（実施例１６）（Ｒ）‐１‐（１‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル）インドリン‐２‐オン；
（実施例１７）（Ｒ）‐１‐フェニル‐２‐（６‐（３‐（トリフルオロメチル）‐５，６‐ジヒドロ‐[１，２，４]トリアゾロ[４，３‐ａ]ピラジン‐７（８Ｈ）‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）エタノール；
（実施例１８）（Ｒ）‐１‐フェニル‐２‐（６‐（２‐（トリフルオロメチル）‐５，６‐ジヒドロ‐[１，２，４]トリアゾロ[１，５‐ａ]ピラジン‐７（８Ｈ）‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）エタノール；
（実施例１９）（Ｒ）‐２‐（６‐（３‐（４‐フルオロフェニル）アゼチジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐フェニルエタノール； Example 10 (R) -2- (6- (4- (methylsulfonyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol;
Example 11 (R) -2- (6- (4- (Ethylsulfonyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol;
Example 12 (R) -2- (6- (6-Fluoro-3,4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol;
Example 13 (R) -2- (6- (4-Ethoxypiperidin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol;
Example 14 (R) -2- (6- (4-Isopropoxypiperidin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol;
Example 15 (R) -2- (6- (4- (4-fluorophenoxy) piperidin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol;
Example 16 (R) -1- (1- (6- (2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) piperidin-4-yl) indoline-2-one;
Example 17 (R) -1-Phenyl-2- (6- (3- (trifluoromethyl) -5,6-dihydro- [1,2,4] triazolo [4,3-a] pyrazine- 7 (8H) -yl) pyrimidin-4-ylamino) ethanol;
Example 18 (R) -1-Phenyl-2- (6- (2- (trifluoromethyl) -5,6-dihydro- [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrazine- 7 (8H) -yl) pyrimidin-4-ylamino) ethanol;
Example 19 (R) -2- (6- (3- (4-Fluorophenyl) azetidin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol;
（実施例２０）（Ｒ）‐１‐フェニル‐２‐（６‐（４‐（３，３，３‐トリフルオロプロピル）ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）エタノール；
（実施例２１）（Ｒ）‐２‐（６‐（４‐シクロプロピルピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐フェニルエタノール；
（実施例２２）（Ｒ）‐２‐（６‐（４‐（４‐フルオロフェニル）‐1，4‐ジアゼパン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐フェニルエタノール；
（実施例２３）（Ｒ）‐４‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）‐１‐フェニルピペラジン‐２‐オン；
（実施例２４）１‐ベンジル‐４‐（６‐（（Ｒ）‐２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）‐３‐メチルピペラジン‐２‐オン；
（実施例２５）（Ｒ）‐４‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルピペラジン‐１‐カルボキサミド；
（実施例２６）（Ｒ）‐４‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルピペラジン‐１‐スルホンアミド；
（実施例２７）（Ｒ）‐（４‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）ピペラジン‐１‐イル）（ピロリジン‐１‐イル）メタノン；
（実施例２８）（Ｒ）‐１‐フェニル‐２‐（６‐（４‐（フェニルスルホニル）ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）エタノール；
（実施例２９）（Ｒ）‐２‐（６‐（４‐（４‐フルオロフェニル）ピペリジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐フェニルエタノール； Example 20 (R) -1-phenyl-2- (6- (4- (3,3,3-trifluoropropyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) ethanol;
Example 21 (R) -2- (6- (4-Cyclopropylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol;
Example 22 (R) -2- (6- (4- (4-Fluorophenyl) -1,4-diazepan-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol;
Example 23 (R) -4- (6- (2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) -1-phenylpiperazin-2-one;
Example 24 1-Benzyl-4- (6-((R) -2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) -3-methylpiperazin-2-one;
Example 25 (R) -4- (6- (2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) -N, N-dimethylpiperazine-1-carboxamide;
Example 26 (R) -4- (6- (2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) -N, N-dimethylpiperazine-1-sulfonamide;
Example 27 (R)-(4- (6- (2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl) (pyrrolidin-1-yl) methanone;
Example 28 (R) -1-phenyl-2- (6- (4- (phenylsulfonyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) ethanol;
Example 29 (R) -2- (6- (4- (4-fluorophenyl) piperidin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol;
（実施例３０）（Ｒ）‐４‐（４‐フルオロフェニル）‐１‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐オール；
（実施例３１）（１Ｒ）‐２‐（６‐（３‐（４‐フルオロフェニル）ピロリジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐フェニルエタノール；
（実施例３２）（１Ｒ）‐１‐フェニル‐２‐（６‐（４‐フェニルアゼパン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）エタノール；
（実施例３３）（Ｒ）‐２‐（６‐（４‐（４‐フルオロベンジル）‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐フェニルエタノール；
（実施例３４）（Ｒ）‐４‐（４‐フルオロ‐１‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル）ベンゾニトリル；
（実施例３５）（Ｒ）‐２‐（６‐（５‐フルオロイソインドリン‐２‐イル）ピリミジン－４‐イルアミノ）‐１‐フェニルエタノール；
（実施例３６）（Ｒ）‐１‐フェニル‐２‐（６‐（５‐（トリフルオロメチル）‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）エタノール；
（実施例３７）（Ｒ）‐１‐フェニル‐２‐（６‐（６‐（トリフルオロメチル）‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）エタノール；
（実施例３８）（Ｒ）‐Ｎ‐（４‐フルオフォフェニル）‐１‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐カルボキサミド；
（実施例３９）（Ｒ）‐２‐（６‐（４‐（メチルチオ）ピペリジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐フェニルエタノール； Example 30 (R) -4- (4-Fluorophenyl) -1- (6- (2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) piperidin-4-ol;
Example 31 (1R) -2- (6- (3- (4-fluorophenyl) pyrrolidin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol;
Example 32 (1R) -1-phenyl-2- (6- (4-phenylazepan-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) ethanol;
Example 33 (R) -2- (6- (4- (4-fluorobenzyl) -1,4-diazepan-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol;
Example 34 (R) -4- (4-Fluoro-1- (6- (2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) piperidin-4-yl) benzonitrile;
Example 35 (R) -2- (6- (5-Fluoroisoindoline-2-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol;
Example 36 (R) -1-phenyl-2- (6- (5- (trifluoromethyl) -3,4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) pyrimidin-4-ylamino) ethanol;
Example 37 (R) -1-phenyl-2- (6- (6- (trifluoromethyl) -3,4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) pyrimidin-4-ylamino) ethanol;
Example 38 (R) -N- (4-Fluorophenyl) -1- (6- (2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) piperidine-4-carboxamide;
Example 39 (R) -2- (6- (4- (methylthio) piperidin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol;
（実施例４０）（Ｒ）‐２‐（６‐（３，３‐ジフルオロピペリジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐フェニルエタノール；
（実施例４１）（Ｒ）‐２‐（６‐（４，４‐ジフルオロピペリジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐フェニルエタノール；
（実施例４２）（Ｒ）‐Ｎ‐（１‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル）アセトアミド；
（実施例４３）（Ｒ）‐２‐（６‐（３‐（４‐フルオロフェノキシ）アゼチジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐フェニルエタノール；
（実施例４４）（Ｒ）‐Ｎ‐（１‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メタンスルホンアミド；
（実施例４５）（Ｒ）‐Ｎ‐（１‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル）‐Ｎ‐メチルメタンスルホンアミド；
（実施例４６）（Ｒ）‐１‐（４‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）ピペラジン‐１‐イル）エタノン；
（実施例４７）（Ｒ）‐１‐（４‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）ピペラジン‐１‐イル）プロパン‐１‐オン；
（実施例４８）（Ｒ）‐３，３，３‐トリフルオロ‐１‐（４‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）ピペラジン‐１‐イル）プロパン‐１‐オン；
（実施例４９）（Ｒ）‐１‐（４‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）ピペラジン‐１‐イル）‐２‐メチルプロパン‐１‐オン； Example 40 (R) -2- (6- (3,3-difluoropiperidin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol;
Example 41 (R) -2- (6- (4,4-difluoropiperidin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol;
Example 42 (R) -N- (1- (6- (2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) piperidin-4-yl) acetamide;
Example 43 (R) -2- (6- (3- (4-fluorophenoxy) azetidin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol;
Example 44 (R) -N- (1- (6- (2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) piperidin-4-yl) methanesulfonamide;
Example 45 (R) -N- (1- (6- (2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) piperidin-4-yl) -N-methylmethanesulfonamide;
Example 46 (R) -1- (4- (6- (2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl) ethanone;
Example 47 (R) -1- (4- (6- (2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl) propan-1-one;
Example 48 (R) -3,3,3-trifluoro-1- (4- (6- (2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl) propane -1-on;
Example 49 (R) -1- (4- (6- (2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl) -2-methylpropan-1-one;
（実施例５０）（Ｒ）‐シクロプロピル（４‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）ピペラジン‐１‐イル）メタノン；
（実施例５１）（Ｒ）‐１‐（４‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）ピペラジン‐１‐イル）ブタン‐１‐オン；
（実施例５２）１‐（４‐（６‐（（Ｒ）‐２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）‐２‐メチルピペラジン‐１‐イル）エタノン；
（実施例５３）（Ｒ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル ４‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）‐１,４‐ジアゼパン‐１‐カルボキシレート；
（実施例５４）（Ｒ）‐１‐（４‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）‐１，４－ジアゼパン‐１‐イル）エタノン；
（実施例５５）１‐（３‐（６‐（（Ｒ）‐２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）‐３，８‐ジアザビシクロ[３．２．１]オクタン‐８‐イル）プロパン‐１‐オン； 
（実施例５６）（Ｒ）‐１‐（４‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐１‐イル）プロパン‐１‐オン；
（実施例５７）（Ｒ）‐２‐（６‐（６‐フルオロ‐３，４‐ジヒドロキノリン‐１（２Ｈ）‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐フェニルエタノール；
（実施例５８）（－）‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐２‐（６‐（４‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）エタノール；
（実施例５９）２‐（６‐（４‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）エタノール； Example 50 (R) -Cyclopropyl (4- (6- (2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl) methanone;
Example 51 (R) -1- (4- (6- (2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl) butan-1-one;
Example 52 1- (4- (6-((R) -2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) -2-methylpiperazin-1-yl) ethanone;
Example 53 (R) -tert-butyl 4- (6- (2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) -1,4-diazepan-1-carboxylate;
Example 54 (R) -1- (4- (6- (2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) -1,4-diazepan-1-yl) ethanone;
Example 55 1- (3- (6-((R) -2-Hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) -3,8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8 -Yl) propan-1-one;
Example 56 (R) -1- (4- (6- (2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) piperidin-1-yl) propan-1-one;
Example 57 (R) -2- (6- (6-Fluoro-3,4-dihydroquinolin-1 (2H) -yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol;
Example 58 (-)-1- (4-Fluorophenyl) -2- (6- (4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) ethanol ;
Example 59 2- (6- (4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) ethanol ;
（実施例６０）（Ｒ）‐１‐（３‐クロロフェニル）‐２‐（６‐（４‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）エタノール；
（実施例６１）２‐（メチル（６‐（４‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）ピペラジン－１‐イル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１‐フェニルエタノール；
（実施例６２）１‐（ナフタレン‐２‐イル）‐２‐（６‐（４‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）エタノール；
（実施例６３）１‐（４‐クロロフェニル）‐２‐（６‐（４‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）エタノール；
（実施例６４）１‐（３，４‐ジフルオロフェニル）‐２‐（６‐（４‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）エタノール；
（実施例６５）１‐（２‐フルオロフェニル）‐２‐（６‐（４‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）エタノール；
（実施例６６）１‐（３，５‐ジクロロフェニル）‐２‐（６‐（４‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）エタノール；
が挙げられる。 Example 60 (R) -1- (3-Chlorophenyl) -2- (6- (4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) ethanol;
Example 61 2- (Methyl (6- (4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-yl) amino) -1-phenylethanol;
Example 62 1- (Naphthalen-2-yl) -2- (6- (4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) ethanol;
Example 63 1- (4-Chlorophenyl) -2- (6- (4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) ethanol;
Example 64 1- (3,4-difluorophenyl) -2- (6- (4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) ethanol;
Example 65 1- (2-Fluorophenyl) -2- (6- (4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) ethanol;
Example 66 1- (3,5-dichlorophenyl) -2- (6- (4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) ethanol;
Is mentioned.
（実施例６７）２‐（６‐（４‐（エチルスルホニル）ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）エタノール；
（実施例６８）（１Ｒ）‐２‐（６‐（４‐（エチルスルホニル）‐３‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐フェニルエタノール；
（実施例６９）（Ｒ）‐２‐（６‐（４‐（エチルスルホニル）‐３,３‐ジメチルピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐フェニルエタノール； Example 67 2- (6- (4- (ethylsulfonyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1- (4-fluorophenyl) ethanol;
Example 68 (1R) -2- (6- (4- (ethylsulfonyl) -3-methylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol;
Example 69 (R) -2- (6- (4- (ethylsulfonyl) -3,3-dimethylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol;
（実施例７０）１‐（４‐クロロフェニル）‐２‐（６‐（４‐（エチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）エタノール；
（実施例７１）２‐（６‐（４‐（エチルスルホニル）‐３‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピリミジン－４－イルアミノ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）エタノール；
（実施例７２）２‐（６‐（４‐（エチルスルホニル）‐３,３‐ジメチルピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）エタノール；
（実施例７３）２‐（６‐（４‐（エチルスルホニル）ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）エタノール；
（実施例７４）１‐（４‐クロロフェニル）‐２‐（６‐（４‐（エチルスルホニル）‐３‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）エタノール；
（実施例７５）１‐（４‐クロロフェニル）‐２‐（６‐（４‐（エチルスルホニル）‐３,３‐ジメチルピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）エタノール；
（実施例７６）２‐（６‐（４‐（エチルスルホニル）‐３‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐（４‐（トリフルオメチル）フェニル）エタノール；
（実施例７７）２‐（６‐（４‐（エチルスルホニル）‐３,３‐ジメチルピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）エタノール；
（実施例７８）（Ｒ）‐２‐（６‐（３，３‐ジメチル‐４‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐フェニルエタノール；
（実施例７９）
１‐（４‐クロロフェニル）‐２‐（６‐（（３Ｒ）－３‐メチル‐４‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）エタノール； Example 70 1- (4-Chlorophenyl) -2- (6- (4- (ethylsulfonyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) ethanol;
Example 71 2- (6- (4- (ethylsulfonyl) -3-methylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1- (4-fluorophenyl) ethanol;
Example 72 2- (6- (4- (ethylsulfonyl) -3,3-dimethylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1- (4-fluorophenyl) ethanol;
Example 73 2- (6- (4- (ethylsulfonyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) ethanol;
Example 74 1- (4-Chlorophenyl) -2- (6- (4- (ethylsulfonyl) -3-methylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) ethanol;
Example 75 1- (4-Chlorophenyl) -2- (6- (4- (ethylsulfonyl) -3,3-dimethylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) ethanol;
Example 76 2- (6- (4- (ethylsulfonyl) -3-methylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) ethanol;
Example 77 2- (6- (4- (ethylsulfonyl) -3,3-dimethylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) ethanol;
Example 78 (R) -2- (6- (3,3-Dimethyl-4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenyl ethanol;
(Example 79)
1- (4-chlorophenyl) -2- (6-((3R) -3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) ethanol;
（実施例８０）（１Ｒ）‐２‐（６‐（（３Ｒ）－３‐メチル‐４‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐フェニルエタノール；
（実施例８１）２‐（６‐（３，３‐ジメチル‐４‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）エタノール；
（実施例８２）
２‐（６‐（（３Ｒ）－３‐メチル‐４‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）エタノール；
（実施例８３）２‐（６‐（４‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐３‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）エタノール；
（実施例８４）１‐（４‐クロロフェニル）‐２‐（６‐（３，３‐ジメチル‐４‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）エタノール；
（実施例８５）２‐（６‐（３，３‐ジメチル‐４‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）エタノール；
（実施例８６）シクロプロピル（４‐（６‐（（２Ｒ）‐２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）‐（２Ｒ）－２‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノン；
（実施例８７）（Ｒ）‐シクロプロピル（４‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）‐２,２‐ジメチルピペラジン‐１‐イル）メタノン；
（実施例８８）シクロプロピル（４‐（６‐（２‐（４‐フルオロフェニル）‐２‐ヒドロキシエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）ピペラジン‐１‐イル）メタノン；
（実施例８９）シクロプロピル（４‐（６‐（２‐（４‐フルオロフェニル）‐２‐ヒドロキシエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）‐２‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノン； Example 80 (1R) -2- (6-((3R) -3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1 -Phenylethanol;
Example 81 2- (6- (3,3-Dimethyl-4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1- (4-fluorophenyl) )ethanol;
(Example 82)
2- (6-((3R) -3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1- (4- (trifluoromethyl) Phenyl) ethanol;
Example 83 2- (6- (4- (2,2,2-trifluoroethyl) -3-methylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1- (4-fluorophenyl) ethanol ;
Example 84 1- (4-Chlorophenyl) -2- (6- (3,3-dimethyl-4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) ethanol;
Example 85 2- (6- (3,3-Dimethyl-4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1- (4- (tri Fluoromethyl) phenyl) ethanol;
Example 86 Cyclopropyl (4- (6-((2R) -2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl)-(2R) -2-methylpiperazin-1-yl) methanone;
Example 87 (R) -cyclopropyl (4- (6- (2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) -2,2-dimethylpiperazin-1-yl) methanone;
Example 88 Cyclopropyl (4- (6- (2- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethylamino) pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl) methanone;
Example 89 Cyclopropyl (4- (6- (2- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethylamino) pyrimidin-4-yl) -2-methylpiperazin-1-yl) methanone;
（実施例９０）シクロプロピル（４‐（６‐（２‐（４‐フルオロフェニル）‐２‐ヒドロキシエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）‐２,２‐ジメチルピペラジン‐１‐イル）メタノン；
（実施例９１）（４‐（６‐（２‐（４‐クロロフェニル）‐２‐ヒドロキシエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）ピペラジン‐１‐イル）（シクロプロピル）メタノン；
（実施例９２）（４‐（６‐（２‐（４‐クロロフェニル）‐２‐ヒドロキシエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）‐（２Ｒ）‐２‐メチルピペラジン‐１‐イル）（シクロプロピル）メタノン；
（実施例９３）（４‐（６‐（２‐（４‐クロロフェニル）‐２‐ヒドロキシエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）‐２,２‐ジメチルピペラジン‐１‐イル）（シクロプロピル）メタノン；
（実施例９４）シクロプロピル（４‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）エチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）ピペラジン‐１‐イル）メタノン；
（実施例９５）シクロプロピル（４‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）エチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）‐（２Ｒ）‐２‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノン；
（実施例９６）シクロプロピル（４‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）エチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）‐２,２‐ジメチルピペラジン‐１‐イル）メタノン；
（実施例９７）１‐（４‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）エチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）‐２,２‐ジメチルピペラジン‐１‐イル）プロパン‐１‐オン；
（実施例９８）１‐（４‐（６‐（（２Ｒ）‐２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン－４‐イル）‐（２Ｓ）－２‐メチルピペラジン‐１‐イル）プロパン‐１‐オン
（実施例９９）（Ｒ）‐１‐（４‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン－４‐イル）‐２,２‐ジメチルピペラジン‐１‐イル）プロパン‐１‐オン； Example 90 Cyclopropyl (4- (6- (2- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethylamino) pyrimidin-4-yl) -2,2-dimethylpiperazin-1-yl) methanone;
Example 91 (4- (6- (2- (4-Chlorophenyl) -2-hydroxyethylamino) pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl) (cyclopropyl) methanone;
Example 92 (4- (6- (2- (4-Chlorophenyl) -2-hydroxyethylamino) pyrimidin-4-yl)-(2R) -2-methylpiperazin-1-yl) (cyclopropyl) Methanone;
Example 93 (4- (6- (2- (4-chlorophenyl) -2-hydroxyethylamino) pyrimidin-4-yl) -2,2-dimethylpiperazin-1-yl) (cyclopropyl) methanone;
Example 94 Cyclopropyl (4- (6- (2-hydroxy-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) ethylamino) pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl) methanone;
Example 95 Cyclopropyl (4- (6- (2-hydroxy-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) ethylamino) pyrimidin-4-yl)-(2R) -2-methylpiperazine-1 -Yl) methanone;
Example 96 Cyclopropyl (4- (6- (2-hydroxy-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) ethylamino) pyrimidin-4-yl) -2,2-dimethylpiperazin-1-yl ) Methanone;
Example 97 1- (4- (6- (2-hydroxy-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) ethylamino) pyrimidin-4-yl) -2,2-dimethylpiperazin-1-yl ) Propan-1-one;
Example 98 1- (4- (6-((2R) -2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl)-(2S) -2-methylpiperazin-1-yl) propane- 1-one (Example 99) (R) -1- (4- (6- (2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) -2,2-dimethylpiperazin-1-yl) propane -1-on;
（実施例１００）１‐（４‐（６‐（２‐（４‐フルオロフェニル）‐２‐ヒドロキシエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）ピペラジン‐１‐イル）プロパン‐１‐オン；
（実施例１０１）１‐（４‐（６‐（２‐（４‐フルオロフェニル）‐２‐ヒドロキシエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）‐２‐メチルピペラジン‐１‐イル）プロパン‐１‐オン；
（実施例１０２）１‐（４‐（６‐（２‐（４‐フルオロフェニル）‐２‐ヒドロキシエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）‐２，２－ジメチルピペラジン‐１‐イル）プロパン‐１‐オン；
（実施例１０３）１‐（４‐（６‐（２‐（４‐クロロフェニル）‐２‐ヒドロキシエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）ピペラジン‐１‐イル）プロパン‐１‐オン；
（実施例１０４）１‐（４‐（６‐（２‐（４‐クロロフェニル）‐２‐ヒドロキシエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）‐（２Ｒ）－２‐メチルピペラジン‐１‐イル）プロパン‐１‐オン；
（実施例１０５）１‐（４‐（６‐（２‐（４‐クロロフェニル）‐２‐ヒドロキシエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）‐２,２‐ジメチルピペラジン‐１‐イル）プロパン‐１‐オン；
（実施例１０６）１‐（４‐（６‐（（２‐ヒドロキシ‐２‐（４‐（（トリフルオロメチル）フェニル）エチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）ピペラジン‐１‐イル）プロパン‐１‐オン；
（実施例１０７）１‐（４‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐（４‐（（トリフルオロメチル）フェニル）エチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）‐（２Ｒ）－２‐メチルピペラジン‐１‐イル）プロパン‐１‐オン；
が挙げられる。 Example 100 1- (4- (6- (2- (4-Fluorophenyl) -2-hydroxyethylamino) pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl) propan-1-one;
Example 101 1- (4- (6- (2- (4-Fluorophenyl) -2-hydroxyethylamino) pyrimidin-4-yl) -2-methylpiperazin-1-yl) propan-1-one ;
Example 102 1- (4- (6- (2- (4-Fluorophenyl) -2-hydroxyethylamino) pyrimidin-4-yl) -2,2-dimethylpiperazin-1-yl) propane-1 -on;
Example 103 1- (4- (6- (2- (4-chlorophenyl) -2-hydroxyethylamino) pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl) propan-1-one;
Example 104 1- (4- (6- (2- (4-Chlorophenyl) -2-hydroxyethylamino) pyrimidin-4-yl)-(2R) -2-methylpiperazin-1-yl) propane- 1-on;
Example 105 1- (4- (6- (2- (4-Chlorophenyl) -2-hydroxyethylamino) pyrimidin-4-yl) -2,2-dimethylpiperazin-1-yl) propane-1- on;
Example 106 1- (4- (6-((2-hydroxy-2- (4-((trifluoromethyl) phenyl) ethylamino) pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl) propane-1 -on;
Example 107 1- (4- (6- (2-hydroxy-2- (4-((trifluoromethyl) phenyl) ethylamino) pyrimidin-4-yl)-(2R) -2-methylpiperazine- 1-yl) propan-1-one;
Is mentioned.
（実施例１０８）１－［４－［６－［［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル］アミノ］ピリミジン－４－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］プロパン－１－オン；
（実施例１０９）１－［５－［６－［［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル］アミノ］ピリミジン－４－イル］－５，８－ジアザスピロ［２．５］オクタン－８－イル］プロパン－１－オン；
（実施例１１０）１－［８－［６－［［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル］アミノ］ピリミジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］プロパン－１－オン；
（実施例１１１）（１Ｒ）－２－［［６－（４－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－フェニルエタノール；
（実施例１１２）（１Ｒ）－２－［［６－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－フェニルエタノール；
（実施例１１３）（１Ｒ）－２－［［６－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－フェニルエタノール；
（実施例１１４）Ｎ－［１－［６－［［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル］アミノ］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－イル］－Ｎ－メチルシクロプロパンスルホンアミド；
（実施例１１５）（１Ｒ）－２－［［６－［４－（１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－２－イル）ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－フェニルエタノール；
（実施例１１６）（１Ｒ）－１－フェニル－２－［［６－［４－（１，３－チアゾル－２－イル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］エタノール；
（実施例１１７）（１Ｒ）－１－フェニル－２－［［６－［４－［３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１，４－ジアゼパン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］エタノール；
（実施例１１８）２－［［６－（４－エチルスルホニルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタノール；
（実施例１１９）１－［４－［６－［［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル］アミノ］－２－メチルピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパン－１－オン；
（実施例１２０）１－［４－［６－［［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル］アミノ］－２－メトキシピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパン－１－オン；
（実施例１２１）１－［４－［２－アミノ－６－［［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル］アミノ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパン－１－オン；
（実施例１２２）１－［４－［６－［［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル］アミノ］－５－メチルピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパン－１－オン；
（実施例１２３）４－［６－［［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル］アミノ］ピリミジン－４－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－オール；
（実施例１２４）（１Ｒ）－２－［［６－［４－メトキシ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－フェニルエタノール；
（実施例１２５）４－［６－［［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル］アミノ］ピリミジン－４－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－カルボニトリル；
（実施例１２６）１－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－２－［［６－［１－（トリフルオロメチルスルホニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］エタノール；
（実施例１２７）１－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－２－［［６－［１－（トリフルオロメチルスルホニル）ピペリジン－４－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］エタノール；
（実施例１２８）（１Ｒ）－１－フェニル－２－［［４－［１－（トリフルオロメチルスルホニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］ピリジン－２－イル］アミノ］エタノール；
（実施例１２９）１－（５－ピリジン－２－イルチオフェン－２－イル）－２－［［６－［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］エタノール；
（実施例１３０）４－［１－ヒドロキシ－２－［［６－［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］エチル］ベンゾニトリル；
（実施例１３１）２－［［６－［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール；
（実施例１３２）１－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－２－［［６－（４－メチルスルホニルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］エタノール；
（実施例１３３）１－［４－［６－［［２－ヒドロキシ－２－（２－メチルフェニル）エチル］アミノ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパン－１－オン；
（実施例１３４）２－フルオロ－１－［４－［６－［［２－ヒドロキシ－２－（２－メトキシフェニル）エチル］アミノ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］－２－メチルプロパン－１－オン；
（実施例１３５）２－フルオロ－１－［４－［６－［［２－ヒドロキシ－２－（２－フェニルメトキシフェニル）エチル］アミノ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］－２－メチルプロパン－１－オン；
（実施例１３６）２－フルオロ－１－［４－［６－［［２－ヒドロキシ－２－（２－ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］－２－メチルプロパン－１－オン；
（実施例１３７）１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－２－［［６－［４－（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］エタノール；
（実施例１３８）［４－［６－［［２－［６－（ジフルオロメトキシ）－２－メチルピリジン－３－イル］－２－ヒドロキシエチル］アミノ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］－（１－フルオロシクロプロピル）メタノン；
（実施例１３９）３－［１－ヒドロキシ－２－［［６－［４－（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］エチル］ベンゾニトリル；
（実施例１４０）１－［４－［６－［［２－（２－シクロプロピルフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミノ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］－２－フルオロ－２－メチルプロパン－１－オン；
（実施例１４１）１－［４－［６－［［２－（１，３－ベンゾジオキソル－５－イル）－２－ヒドロキシエチル］アミノ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］－２－フルオロ－２－メチルプロパン－１－オン；
（実施例１４２）１－チオフェン－２－イル－２－［［６－［４－（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］エタノール；
（実施例１４３）１－［４－［６－［［２－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－２－ヒドロキシエチル］アミノ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］－２－フルオロ－２－メチルプロパン－１－オン；
（実施例１４４）１－［４－［６－［［２－（２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル）－２－ヒドロキシエチル］アミノ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］－２－フルオロ－２－メチルプロパン－１－オン；
（実施例１４５）（４－クロロフェニル）－［１－［［６－（４－エチルスルホニルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］シクロプロピル］メタノール；
（実施例１４６）１－［（２Ｒ）－４－［６－［［１－（４－クロロフェニル）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル］－２－メチルピペラジン－１－イル］プロパン－１－オン；
（実施例１４７）１－（４－クロロフェニル）－２－［［６－（４－エチルスルホニルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］プロパン－１－オール；
（実施例１４８）１－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－２－［［６－［３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）アゼチジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］エタノール；
（実施例１４９）１－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－２－［［６－［３－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］エタノール；
（実施例１５０）２－フルオロ－１－［４－［６－［［２－ヒドロキシ－２－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］アミノ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］－２－メチルプロパン－１－オン；
（実施例１５１）２－［［６－（４－シクロプロピルスルホニルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール；
（実施例１５２）（１Ｒ）－２－［［６－［４－（ジフルオロメチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－フェニルエタノール；
（実施例１５３）１－（４－クロロフェニル）－２－［［６－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］エタノール；
（実施例１５４）１－［６－［［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル］アミノ］ピリミジン－４－イル］－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－２－オン；
（実施例１５５）１－（４－クロロフェニル）－２－［［６－［４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］エタノール；
（実施例１５６）２－［メチル－［６－［４－（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－フェニルエタノール；
（実施例１５７）（１－フルオロシクロプロピル）－［４－［６－［［２－ヒドロキシ－２－［２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］アミノ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］メタノン；
（実施例１５８）［４－［６－［［２－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－２－ヒドドロキシエチル］アミノ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］－（１－フルオロシクロプロピル）メタノン；
（実施例１５９）１－［４－［６－［［２－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミノ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］－２－フルオロ－２－メチルプロパン－１－オン；
（実施例１６０）２－［［６－［４－（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－［２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタノール；
（実施例１６１）４－［６－［［２－ヒドロキシ－２－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］アミノ］ピリミジン－４－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペラジン－１－スルホンアミド；
（実施例１６２）１－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－２－［［６－［４－（ジフルオロメチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］エタノール；
（実施例１６３）１－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－２－［［６－［４－（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］エタノール；
（実施例１６４）２－［［６－［４－（ジフルオロメチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）エタノール；
（実施例１６５）１－［６－（ジフルオロメトキシ）－２－メチルピリジン－３－イル］－２－［［６－［４－（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］エタノール；
（実施例１６６）１－［２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２－［［６－（１－［（トリフルオロメチルスルホニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］ピリミジン－４－イル）アミノ］エタノール；
（実施例１６７）（Ｒ）－１－フェニル－２－［［６－［４－（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］エタノール
が挙げられる。 Example 108 1- [4- [6-[[(2R) -2-hydroxy-2-phenylethyl] amino] pyrimidin-4-yl] -2- (trifluoromethyl) piperazin-1-yl] Propan-1-one;
Example 109 1- [5- [6-[[(2R) -2-hydroxy-2-phenylethyl] amino] pyrimidin-4-yl] -5,8-diazaspiro [2.5] octane-8 -Yl] propan-1-one;
Example 110 1- [8- [6-[[(2R) -2-hydroxy-2-phenylethyl] amino] pyrimidin-4-yl] -3,8-diazabicyclo [3.2.1] octane -3-yl] propan-1-one;
Example 111 (1R) -2-[[6- (4-oxa-8-azaspiro [4.5] decan-8-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -1-phenylethanol;
Example 112 (1R) -2-[[6- (3,3-Dimethylpyrrolidin-1-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -1-phenylethanol;
Example 113 (1R) -2-[[6- [4- (2-hydroxyethyl) piperidin-1-yl] pyrimidin-4-yl] amino] -1-phenylethanol;
Example 114 N- [1- [6-[[(2R) -2-hydroxy-2-phenylethyl] amino] pyrimidin-4-yl] piperidin-4-yl] -N-methylcyclopropanesulfonamide ;
Example 115 (1R) -2-[[6- [4- (1,1-dioxo-1,2-thiazolidin-2-yl) piperidin-1-yl] pyrimidin-4-yl] amino]- 1-phenylethanol;
Example 116 (1R) -1-phenyl-2-[[6- [4- (1,3-thiazol-2-yl) piperazin-1-yl] pyrimidin-4-yl] amino] ethanol;
Example 117 (1R) -1-phenyl-2-[[6- [4- [3- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] -1,4-diazepan-1-yl] pyrimidine-4 -Yl] amino] ethanol;
Example 118 2-[[6- (4-Ethylsulfonylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -1- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] ethanol;
Example 119 1- [4- [6-[[(2R) -2-Hydroxy-2-phenylethyl] amino] -2-methylpyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] propane-1- on;
Example 120 1- [4- [6-[[(2R) -2-Hydroxy-2-phenylethyl] amino] -2-methoxypyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] propane-1- on;
Example 121 1- [4- [2-Amino-6-[[(2R) -2-hydroxy-2-phenylethyl] amino] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] propane-1- on;
Example 122 1- [4- [6-[[(2R) -2-hydroxy-2-phenylethyl] amino] -5-methylpyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] propane-1- on;
Example 123 4- [6-[[(2R) -2-hydroxy-2-phenylethyl] amino] pyrimidin-4-yl] -1- (2,2,2-trifluoroethyl) piperidine-4 -All;
Example 124 (1R) -2-[[6- [4-Methoxy-1- (2,2,2-trifluoroethyl) piperidin-4-yl] pyrimidin-4-yl] amino] -1- Phenylethanol;
Example 125 4- [6-[[(2R) -2-hydroxy-2-phenylethyl] amino] pyrimidin-4-yl] -1- (2,2,2-trifluoroethyl) piperidine-4 -Carbonitrile;
Example 126 1- (4-Chloro-2-methylphenyl) -2-[[6- [1- (trifluoromethylsulfonyl) -3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl] pyrimidine- 4-yl] amino] ethanol;
Example 127 1- (4-Chloro-2-methylphenyl) -2-[[6- [1- (trifluoromethylsulfonyl) piperidin-4-yl] pyrimidin-4-yl] amino] ethanol;
Example 128 (1R) -1-phenyl-2-[[4- [1- (trifluoromethylsulfonyl) -3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl] pyridin-2-yl] amino ]ethanol;
Example 129 1- (5-Pyridin-2-ylthiophen-2-yl) -2-[[6- [4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl] pyrimidine- 4-yl] amino] ethanol;
Example 130 4- [1-Hydroxy-2-[[6- [4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl] pyrimidin-4-yl] amino] ethyl] benzonitrile ;
Example 131 2-[[6- [4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl] pyrimidin-4-yl] amino] -1- [2- (trifluoromethyl) Phenyl] ethanol;
Example 132 1- (4-Chloro-2-methylphenyl) -2-[[6- (4-methylsulfonylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-yl] amino] ethanol;
Example 133 1- [4- [6-[[2-hydroxy-2- (2-methylphenyl) ethyl] amino] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] propan-1-one;
Example 134 2-Fluoro-1- [4- [6-[[2-hydroxy-2- (2-methoxyphenyl) ethyl] amino] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] -2- Methylpropan-1-one;
Example 135 2-Fluoro-1- [4- [6-[[2-hydroxy-2- (2-phenylmethoxyphenyl) ethyl] amino] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] -2 -Methylpropan-1-one;
Example 136 2-Fluoro-1- [4- [6-[[2-hydroxy-2- (2-hydroxyphenyl) ethyl] amino] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] -2- Methylpropan-1-one;
Example 137 1- [6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -2-[[6- [4- (trifluoromethylsulfonyl) piperazin-1-yl] pyrimidin-4-yl] amino ]ethanol;
Example 138 [4- [6-[[2- [6- (Difluoromethoxy) -2-methylpyridin-3-yl] -2-hydroxyethyl] amino] pyrimidin-4-yl] piperazine-1- Yl]-(1-fluorocyclopropyl) methanone;
Example 139 3- [1-hydroxy-2-[[6- [4- (trifluoromethylsulfonyl) piperazin-1-yl] pyrimidin-4-yl] amino] ethyl] benzonitrile;
Example 140 1- [4- [6-[[2- (2-Cyclopropylphenyl) -2-hydroxyethyl] amino] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] -2-fluoro-2 -Methylpropan-1-one;
Example 141 1- [4- [6-[[2- (1,3-Benzodioxol-5-yl) -2-hydroxyethyl] amino] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] -2 -Fluoro-2-methylpropan-1-one;
Example 142 1-thiophen-2-yl-2-[[6- [4- (trifluoromethylsulfonyl) piperazin-1-yl] pyrimidin-4-yl] amino] ethanol;
Example 143 1- [4- [6-[[2- [4- (Difluoromethoxy) phenyl] -2-hydroxyethyl] amino] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] -2-fluoro -2-methylpropan-1-one;
Example 144 1- [4- [6-[[2- (2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-yl) -2-hydroxyethyl] amino] pyrimidin-4-yl] piperazine-1- Yl] -2-fluoro-2-methylpropan-1-one;
Example 145 (4-chlorophenyl)-[1-[[6- (4-ethylsulfonylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-yl] amino] cyclopropyl] methanol;
Example 146 1-[(2R) -4- [6-[[1- (4-Chlorophenyl) -1-hydroxypropan-2-yl] amino] pyrimidin-4-yl] -2-methylpiperazine- 1-yl] propan-1-one;
Example 147 1- (4-chlorophenyl) -2-[[6- (4-ethylsulfonylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-yl] amino] propan-1-ol;
Example 148 1- (4-Chloro-2-methylphenyl) -2-[[6- [3- (2,2,2-trifluoroethoxy) azetidin-1-yl] pyrimidin-4-yl] Amino] ethanol;
Example 149 1- (4-Chloro-2-methylphenyl) -2-[[6- [3- (2,2,2-trifluoroethylamino) azetidin-1-yl] pyrimidin-4-yl Amino] ethanol;
Example 150 2-Fluoro-1- [4- [6-[[2-hydroxy-2- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] ethyl] amino] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl ] -2-Methylpropan-1-one;
Example 151 2-[[6- (4-Cyclopropylsulfonylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethanol;
Example 152 (1R) -2-[[6- [4- (difluoromethylsulfonyl) piperazin-1-yl] pyrimidin-4-yl] amino] -1-phenylethanol;
Example 153 1- (4-Chlorophenyl) -2-[[6-[(2S) -2-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl] pyrimidine-4 -Yl] amino] ethanol;
Example 154 1- [6-[[(2R) -2-hydroxy-2-phenylethyl] amino] pyrimidin-4-yl] -4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazine-2 -on;
Example 155 1- (4-Chlorophenyl) -2-[[6- [4-methoxy-4- (trifluoromethyl) piperidin-1-yl] pyrimidin-4-yl] amino] ethanol;
Example 156 2- [methyl- [6- [4- (trifluoromethylsulfonyl) piperazin-1-yl] pyrimidin-4-yl] amino] -1-phenylethanol;
Example 157 (1-Fluorocyclopropyl)-[4- [6-[[2-hydroxy-2- [2-methyl-4- (trifluoromethoxy) phenyl] ethyl] amino] pyrimidin-4-yl ] Piperazin-1-yl] methanone;
Example 158 [4- [6-[[2- (4-Chloro-2-methylphenyl) -2-hydroxyethyl] amino] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl]-(1 -Fluorocyclopropyl) methanone;
Example 159 1- [4- [6-[[2- (4-Chloro-2-methylphenyl) -2-hydroxyethyl] amino] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] -2- Fluoro-2-methylpropan-1-one;
Example 160 2-[[6- [4- (Cyclopropylsulfonyl) piperazin-1-yl] pyrimidin-4-yl] amino] -1- [2-methyl-4- (trifluoromethoxy) phenyl] ethanol;
Example 161 4- [6-[[2-Hydroxy-2- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] ethyl] amino] pyrimidin-4-yl] -N, N-dimethylpiperazine-1-sulfonamide ;
Example 162 1- (4-Chloro-2-methylphenyl) -2-[[6- [4- (difluoromethylsulfonyl) piperazin-1-yl] pyrimidin-4-yl] amino] ethanol;
Example 163 1- (4-Chloro-2-methylphenyl) -2-[[6- [4- (trifluoromethylsulfonyl) piperazin-1-yl] pyrimidin-4-yl] amino] ethanol;
Example 164 2-[[6- [4- (Difluoromethylsulfonyl) piperazin-1-yl] pyrimidin-4-yl] amino] -1- (4-fluoro-2-methylphenyl) ethanol;
Example 165 1- [6- (Difluoromethoxy) -2-methylpyridin-3-yl] -2-[[6- [4- (trifluoromethylsulfonyl) piperazin-1-yl] pyrimidine-4- Yl] amino] ethanol;
Example 166 1- [2-Methyl-4- (trifluoromethoxy) phenyl] -2-[[6- (1-[(trifluoromethylsulfonyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine- 4-yl] pyrimidin-4-yl) amino] ethanol;
Example 167 (R) -1-phenyl-2-[[6- [4- (trifluoromethylsulfonyl) piperazin-1-yl] pyrimidin-4-yl] amino] ethanol is mentioned.
 [１－１４－２] 
　[１－１４－１]に示された化合物の、製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。 [1-14-2]
A pharmaceutically acceptable salt of the compound shown in [1-14-1] or a solvate thereof.
　より具体的には、ｍ、ｑ、Ｚ1、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ1、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａｒ、及びＡ環の定義及びそれらの好ましい態様は、前記態様［１］及び［１－１］～［１－１３］のいずれかに記載の定義及び態様と同じである。 More specifically, the definitions of m, q, Z 1 , Z 2 , Z 3 , R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , Ar, and the A ring and preferred embodiments thereof are the above-described embodiments [1]. And [1-1] to [1-13] are the same as the definitions and embodiments.
　上記本発明の[１]～[１－１４]のそれぞれに記載の各態様において、ＦＡＡＨ阻害活性（例えば、後述する薬理実験例１：ｉｎ　ｖｉｔｒｏ化合物評価）であれば、ＩＣ５０値で、１μＭ以下、好ましくは１００ｎＭ以下、より好ましくは３０ｎＭ以下、もっとも好ましくは５ｎＭ以下である化合物を用いることが好ましい。 In each of the embodiments described in [1] to [1-14] of the present invention, if the FAAH inhibitory activity (for example, Pharmacological Experiment Example 1 described below: in vitro compound evaluation) is used, the IC 50 value is 1 μM. Hereinafter, it is preferable to use a compound that is preferably 100 nM or less, more preferably 30 nM or less, and most preferably 5 nM or less.
[２］　本発明の第２の態様は、前記式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、医薬組成物である。 [2] The second aspect of the present invention contains at least one of the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient. It is a pharmaceutical composition characterized by these.
[３］　本発明の第３の態様は、前記式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、ＦＡＡＨ阻害剤である。 [3] The third aspect of the present invention contains at least one of the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient. Is a FAAH inhibitor.
　本明細書中、とりわけ本発明の第３の態様において、「ＦＡＡＨ阻害剤」とは、ＦＡＡＨに結合し、内因性カンナビノイドの異化作用を阻害することで、内因性カンナビノイドの生理活性を持続して発揮させることが可能な化合物を含有する剤（医薬組成物）を意味する。 In the present specification, in particular, in the third aspect of the present invention, the “FAAH inhibitor” refers to an agent that binds to FAAH and inhibits the catabolic action of endogenous cannabinoid, thereby sustaining the physiological activity of endogenous cannabinoid. It means an agent (pharmaceutical composition) containing a compound that can be exerted.
　本発明のＦＡＡＨ阻害剤は、以下の各種の疾患に対して有望な予防、あるいは治療効果を示すことが期待され、具体的には、炎症性疾患や侵害受容性の起因による急性または慢性疼痛、すなわち、浮腫、火傷、捻挫、骨折などによる痛み、手術後疼痛、肩関節周囲炎、変形性関節症、関節炎、リウマチ性関節炎痛、偏頭痛、頭痛、歯痛、神経痛、筋肉痛、痛風、痛覚過敏、知覚過敏、狭心症や月経による疼痛；神経性の起因による急性または慢性疼痛、すなわち、炎症性疼痛、神経因性疼痛、線維筋痛症、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、腰痛、脊髄損傷後疼痛、下肢痛、カウザルギー、糖尿病性神経痛；癌、癌性疼痛、主に化学療法に起因する目まい、嘔吐、吐き気；頻尿、尿失禁、切迫性尿失禁、過活動膀胱；睡眠時無呼吸をふくめた睡眠障害、すなわち、内または外在因性睡眠障害、概日リズム障害、睡眠異常；急性または慢性神経変性疾患、すなわち、アルツハイマー病、パーキンソン病、老年性認知症、脳血管性痴呆、統合失調症、ハンチントン舞踏病；精神神経疾患、すなわち、不安、鬱、癲癇；外傷後ストレス障害；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；喘息、気道過敏、喘鳴、咳、鼻炎、目などの粘膜の炎症；神経性皮膚疾患、すなわち、乾癬や湿疹などの炎症性皮膚疾患、浮腫；アレルギー疾患；胃十二指腸潰瘍；潰瘍性大腸炎、過敏性大腸、クローン病；膀胱炎、腎炎、膵炎、ブドウ膜炎；内臓障害；虚血；卒中；高血圧；肥満；寄生虫性、ウィルス性または細菌性感染症、敗血症；そう痒症；摂食障害；低血糖；糖尿病；薬物中毒、薬物離脱症状の症候、ガス中毒；骨粗しょう症；性機能障害からなる群から選択される少なくとも１つの疾患の治療のために使用できる。本発明のいくつかの態様の化合物は、神経因性疼痛、線維筋痛症、炎症性疼痛、癌性疼痛、糖尿病性神経痛および尿失禁からなる群から選択される少なくとも１つの疾患に対して有望な治療効果が期待できる。 The FAAH inhibitor of the present invention is expected to show promising preventive or therapeutic effects for the following various diseases, specifically, acute or chronic pain due to inflammatory diseases and nociceptive causes, Pain, postoperative pain, periarthritis, osteoarthritis, arthritis, rheumatoid arthritis pain, migraine, headache, toothache, neuralgia, muscle pain, gout, hyperalgesia , Hypersensitivity, pain due to angina or menstruation; acute or chronic pain due to neurogenic origin, ie inflammatory pain, neuropathic pain, fibromyalgia, postherpetic neuralgia, trigeminal neuralgia, low back pain, after spinal cord injury Pain, leg pain, causalgia, diabetic neuralgia; cancer, cancer pain, dizziness mainly caused by chemotherapy, vomiting, nausea; frequent urination, urinary incontinence, urge incontinence, overactive bladder; sleep apnea Included Sleep disorders, ie internal or extrinsic sleep disorders, circadian rhythm disorders, sleep abnormalities; acute or chronic neurodegenerative diseases, ie Alzheimer's disease, Parkinson's disease, senile dementia, cerebrovascular dementia, schizophrenia Psychiatric neuropathy, ie, anxiety, depression, epilepsy; post-traumatic stress disorder; chronic obstructive pulmonary disease (COPD); inflammation of mucous membranes such as asthma, airway hypersensitivity, wheezing, cough, rhinitis, eyes; Inflammatory skin diseases such as psoriasis and eczema, edema; allergic diseases; gastroduodenal ulcers; ulcerative colitis, irritable colon, Crohn's disease; cystitis, nephritis, pancreatitis, uveitis; visceral disorder Ischemia; stroke; hypertension; obesity; parasitic, viral or bacterial infections, sepsis; pruritus; eating disorders; hypoglycemia; diabetes; drug addiction, symptoms of drug withdrawal, gas Poisons; can be used for the treatment of at least one disease selected from the group consisting of sexual dysfunction; osteoporosis. The compounds of some aspects of the invention are promising for at least one disease selected from the group consisting of neuropathic pain, fibromyalgia, inflammatory pain, cancer pain, diabetic neuralgia and urinary incontinence Can be expected to be effective.
[４]　本発明の第４の態様は、前記式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、疼痛の予防及び／または治療剤である。 [4] The fourth aspect of the present invention contains at least one of the compound represented by the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient. A preventive and / or therapeutic agent for pain.
[５]　 本発明の第５の態様は、前記式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、神経因性疼痛の予防及び／または治療剤である。 [5] The fifth aspect of the present invention contains at least one of the compound represented by the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient. It is a preventive and / or therapeutic agent for neuropathic pain, characterized by
 [６]　本発明の第６の態様は、前記式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、炎症性疼痛の予防及び／または治療剤である。 [6] The sixth aspect of the present invention contains at least one of the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof as an active ingredient. Is a prophylactic and / or therapeutic agent for inflammatory pain.
　第２ないし第６の態様、並びにそれらの好ましい態様において、より好ましい置換基またはそれらの組み合わせは、第１の態様に記載されている。 In the second to sixth aspects and preferred aspects thereof, more preferred substituents or combinations thereof are described in the first aspect.
　前記本発明の態様において、「治療剤」とは疾患もしくは症状の治療だけでなく、疾患もしくは症状の改善も含むものとする。 In the embodiment of the present invention, the “therapeutic agent” includes not only treatment of a disease or symptom but also improvement of the disease or symptom.
　以上の全ての態様において、「化合物」の文言を用いるとき、「その製薬学的に許容される塩」についても言及するものとする。また、本発明化合物は不斉炭素を有する場合があり、本発明化合物には、幾何異性体、互変異性体、光学異性体などの各種の立体異性体の混合物や単離されたものが含まれる。かかる立体異性体の単離、精製は、優先晶出やカラムクロマトグラフィーを用いた光学分割あるいは不斉合成を通じて当業者が通常の技術により為し得ることができる。 In all of the above embodiments, when the term “compound” is used, “the pharmaceutically acceptable salt” is also referred to. In addition, the compound of the present invention may have an asymmetric carbon, and the compound of the present invention includes a mixture of various stereoisomers such as geometric isomers, tautomers, optical isomers, and isolated compounds. It is. Isolation and purification of such stereoisomers can be carried out by those skilled in the art through conventional techniques through preferential crystallization, optical resolution using column chromatography or asymmetric synthesis.
　本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、置換基の種類によって、酸付加塩を形成する場合や塩基との塩を形成する場合がある。かかる塩としては、製薬学的に許容しうる塩であれば特に限定されないが、具体的には、塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、硫酸、硝酸、りん酸等の鉱酸類；蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、エナント酸、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、乳酸、ソルビン酸、マンデル酸等の脂肪族モノカルボン酸、安息香酸、サリチル酸等の芳香族モノカルボン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、フマル酸、マレイン酸、りんご酸、酒石酸等の脂肪族ジカルボン酸、くえん酸等の脂肪族トリカルボン酸、桂皮酸、グリコール酸、ピルビン酸、オキシル酸、サリチル酸、Ｎ－アセチルシステインなどの有機カルボン酸類；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸等の脂肪族スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の芳香族スルホン酸などの有機スルホン酸類；アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸類等との酸付加塩、及びリチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムなどのアルカリ金属、マグネシウム、カルシウム、バリウム等のアルカリ土類金属等の金属との塩（例えば、モノ塩の他、二ナトリウム塩、二カリウム塩も含む）、アルミニウム、鉄、銅、ニッケル、コバルト、亜鉛などの金属との塩、メチルアミン、エチルアミン、ｔ－ブチルアミン、ｔ－オクチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ピペリジン、モルホリン、ピリジン、リシン、アルギニン、オルニチン、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン、グルコサミン、フェニルグリシンアルキルエステル、グアニジン、等の有機塩基との塩や、グリシン塩、ヒスチジン塩、コリン塩、またはアンモニウム塩等が挙げられる。 The compound represented by the formula (I) of the present invention may form an acid addition salt or a salt with a base depending on the type of substituent. Such a salt is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt. Specifically, mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid; formic acid , Acetic acid, propionic acid, butyric acid, valeric acid, enanthic acid, capric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, lactic acid, sorbic acid, mandelic acid and other aliphatic monocarboxylic acids, benzoic acid, salicylic acid and other aromatic monocarboxylic acids Carboxylic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, aliphatic dicarboxylic acid such as tartaric acid, aliphatic tricarboxylic acid such as citric acid, cinnamic acid, glycolic acid, pyruvic acid, oxylic acid, Organic carboxylic acids such as salicylic acid and N-acetylcysteine; aliphatic sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid and 2-hydroxyethanesulfonic acid; Organic sulfonic acids such as aromatic sulfonic acids such as benzene sulfonic acid and p-toluenesulfonic acid; acid addition salts with acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid, and alkali metals such as lithium, sodium, potassium and cesium, Salts with metals such as alkaline earth metals such as magnesium, calcium and barium (for example, disodium and dipotassium salts as well as mono salts), metals such as aluminum, iron, copper, nickel, cobalt and zinc Salt with, methylamine, ethylamine, t-butylamine, t-octylamine, diethylamine, triethylamine, cyclohexylamine, dibenzylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, piperidine, morpholine, pyridine, lysine, arginine, ornichi , Ethylenediamine, N- methylglucamine, glucosamine, phenylglycine alkyl ester, guanidine, salts or with organic bases like, glycine salts, histidine salts, choline salts or ammonium salts, and the like.
　これらの塩は常法，例えば、適当量の本発明化合物と所望の酸あるいは塩基等を含む溶液を混合し、所望の塩をろ取するか溶媒を留去して集めることにより得ることができる。また、本発明化合物またはその塩は、水、エタノール、グリセロールなどの溶媒と溶媒和物を形成しうる。 These salts can be obtained by a conventional method, for example, by mixing an appropriate amount of the compound of the present invention with a solution containing the desired acid or base, and collecting the desired salt by filtration or distilling off the solvent. . Moreover, this invention compound or its salt can form solvates with solvents, such as water, ethanol, and glycerol.
　また、本発明化合物の塩には、モノ塩、ジ塩及びトリ塩が含まれる。或いは本発明化合物は側鎖の置換基によっては、酸付加塩と塩基の塩の両方を同時に形成しうる。更に本発明は、本発明の式（Ｉ）で表される化合物の水和物、製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多形のもの等も含まれる。尚、当然ながら本発明は、後述実施例に記載された化合物に限定されるものではなく、本発明の式（Ｉ）で示される化合物または製薬学的に許容される塩の全てを包含するものである。 In addition, the salt of the compound of the present invention includes a mono salt, a di salt and a tri salt. Alternatively, the compound of the present invention can form both an acid addition salt and a base salt at the same time depending on the side chain substituent. Furthermore, the present invention includes hydrates of the compounds represented by the formula (I) of the present invention, various pharmaceutically acceptable solvates, crystal polymorphs, and the like. Of course, the present invention is not limited to the compounds described in the examples below, but includes all of the compounds represented by the formula (I) or pharmaceutically acceptable salts of the present invention. It is.
　以下に本発明の式（Ｉ）で表される化合物の製造方法を示す。
［本発明化合物の製造方法］
　本発明に用いられる式（Ｉ）で表される化合物ならびに関連化合物は、以下に示される製造法により得ることができる。以下、各反応工程について説明する。
　製造法中の反応条件については、特に断らない限り、以下の如きとする。反応温度は、－７８℃から２５０℃の範囲であり、反応時間は、反応が十分進行する時間である。また、反応に不活性な溶媒とは、例えばトルエン、キシレン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノールおよびエタノール等のアルコール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水等の極性溶媒、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基性溶媒、酢酸等の有機酸溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、もしくはこれらの混合溶媒であり、反応条件により適宜選択される。塩基とは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、あるいはトリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアニリン、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド等の有機塩基であり、酸とは、塩酸、硫酸等の無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸である。ただし、上記に記載したものに必ずしも限定されるものではない。 The production method of the compound represented by the formula (I) of the present invention is shown below.
[Method for producing compound of the present invention]
The compound represented by the formula (I) and related compounds used in the present invention can be obtained by the production method shown below. Hereinafter, each reaction process will be described.
The reaction conditions in the production method are as follows unless otherwise specified. The reaction temperature is in the range of −78 ° C. to 250 ° C., and the reaction time is the time for which the reaction proceeds sufficiently. Examples of the solvent inert to the reaction include aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, xylene and benzene, alcohols such as methanol and ethanol, polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile and water. , Basic solvents such as triethylamine and pyridine, organic acid solvents such as acetic acid, halogen solvents such as chloroform, dichloromethane and 1,2-dichloroethane, ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane, or these It is a mixed solvent and is appropriately selected depending on the reaction conditions. The base is an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, sodium hydrogen carbonate, or triethylamine, diethylamine, pyridine, N, N-dialkylaniline, lithium diisopropylamide. An organic base such as lithium bis (trimethylsilyl) amide, which is an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or an organic acid such as acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, or p-toluenesulfonic acid. However, it is not necessarily limited to what was described above.
　本発明化合物である式（Ｉ）で表される化合物およびその塩は、市販化合物または市販化合物から文献公知の方法等により容易に製造することが可能であり、以下に示す製造方法に従い製造することができる。
　また、本発明は以下に説明する製造方法に、何ら限定されるものではない。 The compound represented by the formula (I) which is the compound of the present invention and a salt thereof can be easily produced from a commercially available compound or a commercially available compound by a method known in the literature, etc. and produced according to the production method shown below. Can do.
Further, the present invention is not limited to the manufacturing method described below.
　以下、製造法を詳細に説明する。
　以下の説明中の式（Ｉ）、式（Ａ－Ｉ）、式（Ａ－ＩＩ）、式（Ａ－ＩＩＩ）、式（Ｂ－Ｉ）、式（Ｂ－Ｉ－１）、式（Ｂ－ＩＩ）、式（Ｂ－ＩＩ－１）、式（Ｂ－ＩＩＩ）、式（Ｂ－ＩＩＩ－１）、式（Ｂ－ＩＶ）、式（Ｂ－ＩＶ－１）、式（Ｂ－Ｖ）、式（Ｂ－Ｖ－１）、式（Ｃ－Ｉ）、式（Ｃ－ＩＩ）、式（Ｃ－ＩＩＩ）、式（Ｃ－ＩＶ）、式（Ｃ－Ｖ）、式（Ｄ－Ｉ）、式（Ｄ－ＩＩ）、式（Ｄ－ＩＩＩ）、式（Ｄ－ＩＶ）、式（Ｄ－Ｖ）、式（Ｄ－ＶＩ）、式（Ｄ－ＶＩＩ）、式（Ｄ－ＶＩＩＩ）、式（Ｅ－Ｉ）、式（Ｅ－ＩＩ）、式（Ｅ－ＩＩＩ）、式（Ｅ－ＩＶ）、式（Ｅ－Ｖ）、式（Ｅ－ＶＩ）、式（Ｅ－ＶＩＩ）、式（Ｆ－Ｉ）、式（Ｆ－ＩＩ）、式（Ｆ－ＩＩＩ）、式（Ｆ－ＩＶ）、式（Ｆ－Ｖ）、式（Ｇ－Ｉ）、式（Ｇ－ＩＩ）、式（Ｇ－ＩＩＩ）、式（Ｈ－Ｉ）、式（Ｈ－ＩＩ）、式（Ｊ－Ｉ）、式（Ｊ－ＩＩ）、式（Ｊ－ＩＩＩ）、式（Ｋ－Ｉ）、式（Ｋ－ＩＩ）、式（Ｌ－Ｉ）、式（Ｌ－ＩＩ）、式（Ｌ－ＩＩＩ）、式（Ｌ－ＩＶ）、式（Ｌ－Ｖ）、式（Ｌ－ＶＩ）、式（Ｌ－ＶＩＩ）、式（Ｌ－ＶＩＩＩ）、式（Ｌ－ＩＸ）、式（Ｌ－Ｘ）、式（Ｌ－ＸＩ）、式（Ｍ－Ｉ）、式（Ｍ－ＩＩ）、式（Ｍ－ＩＩＩ）、式（Ｍ－ＩＶ）、式（Ｍ－Ｖ）、式（Ｎ－Ｉ）、式（Ｎ－ＩＩ）、式（Ｎ－ＩＩＩ）、式（Ｎ－ＩＶ）、式（Ｎ－Ｖ）、式（Ｏ－Ｉ）、式（Ｏ－ＩＩ）、式（Ｏ－ＩＩＩ）、式（Ｏ－ＩＶ）、式（Ｏ－Ｖ）、式（Ｏ－ＶＩ）、式（Ｏ－ＶＩＩ）、式（Ｏ－ＶＩＩＩ）、式（Ｐ－Ｉ）、式（Ｐ－ＩＩ）、式（Ｐ－ＩＩＩ）、式（Ｐ－ＩＶ）、式（Ｐ－Ｖ）、式（Ｐ－ＶＩ）で表される化合物中の、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａｒ、Ａ環、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、ｍ、ｑは、特に断らない限り、式（Ｉ）に記載された先の定義と同一である。Ｒ７は－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－(5-12員環)ヘテロアリール、及び(6-10員環)アリール、－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)から選ばれ、Ｒ８は水素原子、－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－(5-12員環)ヘテロアリール、及び(6-10員環)アリールから選ばれる。Ｌは、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、スルホン酸エステル、フェノキシ基、２，２，２－トリクロロエトキシ基等の脱離性置換基、Ｍはリチウム（Ｌｉ）、マグネシウムハライド（ＭｇＸ、Ｘはハロゲン原子）、ボロン酸、ボロン酸エステル等を表わす。 Hereinafter, the production method will be described in detail.
In the following description, formula (I), formula (AI), formula (A-II), formula (A-III), formula (BI), formula (BI-1), formula (B -II), formula (B-II-1), formula (B-III), formula (B-III-1), formula (B-IV), formula (B-IV-1), formula (BV) ), Formula (BV-1), formula (CI), formula (C-II), formula (C-III), formula (C-IV), formula (CV), formula (D- I), formula (D-II), formula (D-III), formula (D-IV), formula (DV), formula (D-VI), formula (D-VII), formula (D-VIII) ), Formula (EI), formula (E-II), formula (E-III), formula (E-IV), formula (EV), formula (E-VI), formula (E-VII) Formula (FI), Formula (F-II), Formula (F-III), Formula (F-IV), Formula (FV), Formula (GI), Formula ( -II), Formula (G-III), Formula (HI), Formula (H-II), Formula (JI), Formula (J-II), Formula (J-III), Formula (K- I), Formula (K-II), Formula (LI), Formula (L-II), Formula (L-III), Formula (L-IV), Formula (LV), Formula (L-VI) ), Formula (L-VII), formula (L-VIII), formula (L-IX), formula (LX), formula (L-XI), formula (MI), formula (M-II) Formula (M-III), Formula (M-IV), Formula (MV), Formula (NI), Formula (N-II), Formula (N-III), Formula (N-IV), Formula (NV), Formula (O-I), Formula (O-II), Formula (O-III), Formula (O-IV), Formula (OV), Formula (O-VI), Formula (O-VII), formula (O-VIII), formula (PI), formula (P-II), formula (P-III), formula (P-IV) Formula (P-V), the compound represented by the formula (P-VI), R 1 , R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, Ar, A ring, Z 1, Z 2, Z 3 , m, and q are the same as defined above in Formula (I) unless otherwise specified. R 7 is selected from-(C 1 -C 6 ) -alkyl,-(5-12 membered ring) heteroaryl, and (6-10 membered ring) aryl, -N (R 5 ) (R 6 ), 8 is selected from a hydrogen atom, — (C 1 -C 6 ) -alkyl, — (5-12 membered ring) heteroaryl, and (6-10 membered ring) aryl. L is a leaving substituent such as halogen (F, Cl, Br, I), sulfonate ester, phenoxy group, 2,2,2-trichloroethoxy group, M is lithium (Li), magnesium halide (MgX, X represents a halogen atom), boronic acid, boronic acid ester and the like.
　製造方法中におけるＰ、Ｐ１、およびＰ２の定義は、特に断らない限り、水酸基（－ＯＨ）、およびイミノ基（‐ＮＨ‐）の保護基を表す。当該水酸基の保護基の例としては、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基のごときアルコキシアルキル基；ベンジル基、トリフェニルメチル基のごときアリールメチル基；トリエチルシリル基、ｔ‐ブチルジメチルシリル基のごときシリル基；アセチル基のごときアルカノイル基；ベンゾイル基のごときアロイル基；メトキシカルボニル基のごときアルキルカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基のごときアリールメチルカルボニル基である。当該イミノ基の保護基の例としては、アセチル基のごときアルカノイル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ‐ブトキシカルボニル基のごときアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基のごときアリールメトキシカルボニル基；ベンジル基、トリフェニルメチル基のごときアリールメチル基；またはベンゾイル基のごときアロイル基である。 Unless otherwise specified, the definitions of P, P 1 , and P 2 in the production method represent a protective group for a hydroxyl group (—OH) and an imino group (—NH—). Examples of the hydroxyl protecting group include alkoxyalkyl groups such as methoxymethyl group, methoxyethoxymethyl group and tetrahydropyranyl group; arylmethyl groups such as benzyl group and triphenylmethyl group; triethylsilyl group, t-butyldimethyl group A silyl group such as a silyl group; an alkanoyl group such as an acetyl group; an aroyl group such as a benzoyl group; an alkylcarbonyl group such as a methoxycarbonyl group; and an arylmethylcarbonyl group such as a benzyloxycarbonyl group. Examples of the protecting group for the imino group include alkanoyl groups such as acetyl group; alkoxycarbonyl groups such as methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group and t-butoxycarbonyl group; benzyloxycarbonyl group, paramethoxybenzyloxycarbonyl group, para An arylmethoxycarbonyl group such as a nitrobenzyloxycarbonyl group; an arylmethyl group such as a benzyl group or a triphenylmethyl group; or an aroyl group such as a benzoyl group.
　なお、本発明の式（Ｉ）で表される化合物を製造する際に、水酸基、アミノ基、カルボキシル基等の反応性基がある場合には、各反応工程においてこれらの基を適宜保護し、適当な段階で当該保護基を除去することもできる。こうした保護基の導入・除去の方法は、保護される基あるいは保護基の種類により適宜行われる。例えば、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）らの［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）　第４版、２００７年、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　&　Ｓｏｎｓ）］の成書に記載の方法により、当業者が適宜選択出来る方法で行うことができる。 In addition, when producing the compound represented by the formula (I) of the present invention, when there are reactive groups such as a hydroxyl group, an amino group, and a carboxyl group, these groups are appropriately protected in each reaction step, The protecting group can be removed at an appropriate stage. Such a method for introducing / removing a protecting group is appropriately performed depending on the group to be protected or the kind of the protecting group. For example, Green et al. [Protective Groups in Organic Synthesis 4th Edition, 2007, John Wiley & Sons], written in the book of John Wiley & Sons, Green et al. [Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, 2007, John Willy & Sons] The method can be carried out by a method that can be appropriately selected by those skilled in the art.
（製造法Ａ）
　前記式（Ｉ）で表わされる化合物は、以下の製造法により製造できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
  
　式（Ａ－Ｉ）で表される化合物と式（Ａ－ＩＩ）で表される化合物の置換反応を行う。
式（Ａ－Ｉ）で表わされる化合物、および式（Ａ－ＩＩ）で表わされる化合物を用い、文献公知の方法、例えば［テトラへドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、６３（２５）、５３９４－５４０５、２００７年］に記載された方法に準じて、トリエチルアミン、ピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、炭酸ナトリウム等の塩基の存在下または非存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、メタノール、エタノール、２－プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、０℃から２５０℃で反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を製造することができる。 (Production method A)
The compound represented by the formula (I) can be produced by the following production method.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
A substitution reaction of the compound represented by the formula (AI) and the compound represented by the formula (A-II) is performed.
Using a compound represented by the formula (AI) and a compound represented by the formula (A-II), methods known in the literature, for example, [Tetrahedron, 63 (25), 5394-5405, 2007 In the presence or absence of a base such as triethylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, sodium carbonate, etc., dichloromethane, chloroform, etc. Halogen solvents, ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and benzene, polar solvents such as N, N-dimethylformamide, acetonitrile and dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, 2- Reaction of alcohol solvents such as propanol and butanol Solvent which does not participate, by reacting at 250 ° C. from 0 ° C., can be prepared a compound of formula (I).
（製造法Ｂ）
　前記式（Ｉ）において、Ｚ１＝Ｎ，Ｚ２＝Ｎ及びＺ３＝Ｎである式（Ｂ－ＩＶ）で表わされる化合物は以下の製造法により製造できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
  
　＜工程１＞
　式（Ｂ－Ｉ）で表される化合物と式（Ｂ－ＩＩ）で表される化合物の置換反応を行う。
　式（Ｂ－Ｉ）で表わされる化合物、および式（Ｂ－ＩＩ）で表わされる化合物を用い、製造法Ａと同様の方法により、式（Ｂ－ＩＩＩ）で表わされる化合物を製造することができる。
＜工程２＞
　式（Ｂ－ＩＩＩ）で表される化合物と式（Ａ－ＩＩ）で表される化合物の置換反応を行う。
　式（Ｂ－ＩＩＩ）で表わされる化合物、および式（Ａ－ＩＩ）で表わされる化合物を用い、製造法Ａと同様の方法により、式（Ｂ－ＩＶ）の化合物を製造することができる。
　＜工程３＞
　式（Ｂ－Ｉ）で表される化合物と式（Ａ－ＩＩ）で表される化合物の置換反応を行う。
　式（Ｂ－Ｉ）で表わされる化合物、および式（Ａ－ＩＩ）で表わされる化合物を用い、製造法Ａと同様の方法により、式（Ｂ－Ｖ）の化合物を製造することができる。
＜工程４＞
　式（Ｂ－Ｖ）で表される化合物と式（Ｂ－ＩＩ）で表される化合物の置換反応を行う。
　式（Ｂ－Ｖ）で表わされる化合物、および式（Ｂ－ＩＩ）で表わされる化合物を用い、製造法Ａと同様の方法により、式（Ｂ－ＩＶ）の化合物を製造することができる。 (Production method B)
In the formula (I), the compound represented by the formula (B-IV) in which Z 1 = N, Z 2 = N and Z 3 = N can be produced by the following production method.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
<Step 1>
A substitution reaction of the compound represented by the formula (BI) and the compound represented by the formula (B-II) is performed.
Using the compound represented by the formula (BI) and the compound represented by the formula (B-II), the compound represented by the formula (B-III) can be produced by the same method as the production method A. .
<Process 2>
A substitution reaction of the compound represented by the formula (B-III) and the compound represented by the formula (A-II) is performed.
A compound of formula (B-IV) can be produced by a method similar to production method A using a compound represented by formula (B-III) and a compound represented by formula (A-II).
<Step 3>
A substitution reaction of the compound represented by the formula (BI) and the compound represented by the formula (A-II) is performed.
A compound of formula (BV) can be produced by a method similar to production method A using a compound represented by formula (BI) and a compound represented by formula (A-II).
<Step 4>
A substitution reaction of the compound represented by the formula (BV) and the compound represented by the formula (B-II) is performed.
A compound of formula (B-IV) can be produced by a method similar to production method A, using a compound represented by formula (BV) and a compound represented by formula (B-II).
（製造法Ｂ－１）
　前記式（Ｉ）において、Ｚ１＝Ｎである式（Ｂ－ＩＶ－１）で表わされる化合物は以下の製造法により製造できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
  
　＜工程１＞
　式（Ｂ－Ｉ－１）で表される化合物と式（Ｂ－ＩＩ－１）で表される化合物の置換反応を行う。
　式（Ｂ－Ｉ－１）で表わされる化合物、および式（Ｂ－ＩＩ－１）で表わされる化合物を用い、製造法Ａと同様の方法により、式（Ｂ－ＩＩＩ－１）で表わされる化合物を製造することができる。
＜工程２＞
　式（Ｂ－ＩＩＩ－１）で表される化合物と式（Ａ－ＩＩ）で表される化合物の置換反応を行う。
　式（Ｂ－ＩＩＩ－１）で表わされる化合物、および式（Ａ－ＩＩ）で表わされる化合物を用い、製造法Ａと同様の方法により、式（Ｂ－ＩＶ－１）の化合物を製造することができる。
　＜工程３＞
　式（Ｂ－Ｉ－１）で表される化合物と式（Ａ－ＩＩ）で表される化合物の置換反応を行う。
　式（Ｂ－Ｉ－１）で表わされる化合物、および式（Ａ－ＩＩ）で表わされる化合物を用い、製造法Ａと同様の方法により、式（Ｂ－Ｖ－１）の化合物を製造することができる。
＜工程４＞
　式（Ｂ－Ｖ－１）で表される化合物と式（Ｂ－ＩＩ－１）で表される化合物の置換反応を行う。
　式（Ｂ－Ｖ－１）で表わされる化合物、および式（Ｂ－ＩＩ－１）で表わされる化合物を用い、製造法Ａと同様の方法により、式（Ｂ－ＩＶ－１）の化合物を製造することができる。又は以下に記した製造法Ｃ＜工程１＞と同様の方法により、式（Ｂ－ＩＶ－１）の化合物を製造することができる。 (Production method B-1)
In the formula (I), the compound represented by the formula (B-IV-1) in which Z 1 = N can be produced by the following production method.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
<Step 1>
A substitution reaction of the compound represented by the formula (BI-1) and the compound represented by the formula (B-II-1) is performed.
A compound represented by the formula (B-III-1) and a compound represented by the formula (B-III-1) using the compound represented by the formula (BI-1) and the compound represented by the formula (B-II-1) by the same method as the production method A Can be manufactured.
<Process 2>
A substitution reaction of the compound represented by the formula (B-III-1) and the compound represented by the formula (A-II) is performed.
Using the compound represented by the formula (B-III-1) and the compound represented by the formula (A-II) and producing the compound of the formula (B-IV-1) by the same method as Production Method A Can do.
<Step 3>
A substitution reaction of the compound represented by the formula (BI-1) and the compound represented by the formula (A-II) is performed.
Using the compound represented by the formula (BI-1) and the compound represented by the formula (A-II) and producing the compound of the formula (BV-1) by the same method as the production method A Can do.
<Step 4>
A substitution reaction of the compound represented by the formula (BV-1) and the compound represented by the formula (B-II-1) is performed.
Using the compound represented by the formula (BV-1) and the compound represented by the formula (B-II-1), the compound of the formula (B-IV-1) is produced by the same method as the production method A can do. Alternatively, the compound of the formula (B-IV-1) can be produced by a method similar to the production method C <Step 1> described below.
（製造法Ｃ）
　前記式（Ｉ）において、Ｚ１＝ＣＨ，Ｚ２＝Ｎ及びＺ３＝Ｎである式（Ｃ－ＩＩＩ）で表わされる化合物は以下の製造法により製造できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
  
＜工程１＞
　式（Ｂ－Ｖ）で表される化合物と式（Ｃ－Ｉ）で表される化合物の置換反応を行う。
　式（Ｂ－Ｖ）で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば［実験化学講座　第５版　１８　有機化合物の合成　ＶＩ　－金属を用いる有機合成－、３２７‐３５２頁、２００４年、丸善］、および［ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、４８（２０）、６３２６‐６３３９、２００５年］に記載された方法に準じて、式（Ｃ－Ｉ）で表される化合物の存在下、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒存在下、トリフェニルホスフィン、トリス（ｔｅｒｔ－ブチル）ホスフィン、トリス（ｏ－トリル）ホスフィン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル等のホスフィン系試薬の存在下または非存在下、およびトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、リン酸カリウム等の有機または無機塩基存在下、またはホスフィン系試薬の替わりにテトラメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド等存在下または非存在下、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｃ－ＩＩ）で表される化合物を製造することができる。 (Production method C)
In the formula (I), the compound represented by the formula (C-III) in which Z 1 = CH, Z 2 = N and Z 3 = N can be produced by the following production method.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
<Step 1>
A substitution reaction of the compound represented by the formula (BV) and the compound represented by the formula (CI) is performed.
Using a compound represented by the formula (BV), methods known in the literature, for example, [Experimental Chemistry Course 5th edition 18 Synthesis of organic compounds VI -Organic synthesis using metals-, 327-352, 2004, Maruzen And a compound represented by the formula (CI) according to the method described in [Journal of Medicinal Chemistry, 48 (20), 6326-6339, 2005]. In the presence of palladium catalyst such as palladium (II) acetate, tetrakistriphenylphosphine palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) , Triphenylphosphine, tris (tert-butyl) phos In the presence or absence of phosphine reagents such as tin, tris (o-tolyl) phosphine, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-dimethoxybiphenyl, and triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, phosphoric acid In the presence of an organic or inorganic base such as potassium, or in the presence or absence of tetramethylammonium chloride, tetrabutylammonium chloride or the like instead of a phosphine reagent, toluene, xylene, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethyl A compound represented by the formula (C-II) can be produced by performing a reaction at a temperature at which the solvent is refluxed from 0 ° C. using a solvent that does not participate in the reaction such as acetamide or a mixed solvent thereof.
＜工程２＞
　式（Ｃ－ＩＩ）で表される化合物の還元反応を行う。
　式（Ｃ－ＩＩ）で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば［実験化学講座　第４版　２６　有機化合物の合成　ＩＩＩ　－不斉合成・還元・糖・標識化合物－、１５９‐２６６頁、１９９２年、丸善］に記載された方法に準じて、パラジウム－炭素（Ｐｄ－Ｃ）、ラネーニッケル（Ｒａｎｅｙ－Ｎｉ）等の触媒存在下、水素ガス雰囲気下において、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶液、酢酸エチル、酢酸メチル等の極性溶媒で反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｃ－ＩＩＩ）で表される化合物を製造することができる。
＜工程３＞
　式（Ｂ－Ｉ）で表される化合物と式（Ｃ－Ｉ）で表される化合物の置換反応を行う。
　式（Ｂ－Ｉ）で表わされる化合物、および式（Ｃ－Ｉ）で表わされる化合物を用い、製造法Ｃ＜工程１＞と同様の方法により、式（Ｃ－ＩＶ）の化合物を製造することができる。 <Process 2>
A reduction reaction of the compound represented by the formula (C-II) is performed.
A method known in the literature using a compound represented by the formula (C-II), for example, [Experimental Chemistry Course 4th Edition 26 Synthesis of Organic Compounds III -Asymmetric Synthesis / Reduction / Sugar / Labeled Compounds-, pages 159-266 1992, Maruzen] in the presence of a catalyst such as palladium-carbon (Pd-C) or Raney nickel (Raney-Ni) in an atmosphere of hydrogen gas and an alcohol solvent such as methanol or ethanol. The reaction is carried out at a temperature at which the solvent is refluxed from 0 ° C. using an ether-based solution such as diethyl ether or tetrahydrofuran, a polar solvent such as ethyl acetate or methyl acetate, or a mixed solvent thereof, or a mixture thereof. A compound represented by (C-III) can be produced.
<Step 3>
A substitution reaction of the compound represented by the formula (BI) and the compound represented by the formula (CI) is performed.
Using the compound represented by the formula (BI) and the compound represented by the formula (CI), a compound of the formula (C-IV) is produced in the same manner as in the production method C <Step 1>. Can do.
＜工程４＞
　式（Ｃ－ＩＶ）で表される化合物と式（Ａ－ＩＩ）で表される化合物の置換反応を行う。
　式（Ｃ－ＩＶ）で表わされる化合物、および式（Ａ－ＩＩ）で表わされる化合物を用い、製造法Ａと同様の方法により、式（Ｃ－ＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程５＞
　式（Ｃ－ＩＶ）で表される化合物の還元反応を行う。
　式（Ｃ－ＩＶ）で表わされる化合物を用い、製造法Ｃ＜工程２＞と同様の方法により、式（Ｃ－Ｖ）の化合物を製造することができる。
＜工程６＞
　式（Ｃ－Ｖ）で表される化合物と式（Ａ－ＩＩ）で表される化合物の置換反応を行う。
　式（Ｃ－Ｖ）で表わされる化合物、および式（Ａ－ＩＩ）で表わされる化合物を用い、製造法Ａと同様の方法により、式（Ｃ－ＩＩＩ）の化合物を製造することができる。 <Step 4>
A substitution reaction of the compound represented by the formula (C-IV) and the compound represented by the formula (A-II) is performed.
A compound of formula (C-II) can be produced by a method similar to production method A using a compound represented by formula (C-IV) and a compound represented by formula (A-II).
<Step 5>
A reduction reaction of the compound represented by the formula (C-IV) is performed.
Using the compound represented by the formula (C-IV), the compound of the formula (CV) can be produced by a method similar to the production method C <Step 2>.
<Step 6>
A substitution reaction of the compound represented by the formula (CV) and the compound represented by the formula (A-II) is performed.
A compound of formula (C-III) can be produced by a method similar to production method A using a compound represented by formula (CV) and a compound represented by formula (A-II).
（製造法Ｄ）
　前記式（Ｉ）において、ｍをｎに置き換えかつＡ環内にＲ７ＣＨ２－で置換された窒素原子を含む式（Ｄ－ＩＶ）で表わされる化合物、ｍをｎに置き換えかつＡ環内にＲ７ＣＯ－で置換された窒素原子を含む式（Ｄ－ＶＩ）で表わされる化合物、ｍをｎに置き換えかつＡ環内にＲ７ＳＯ２－で置換された窒素原子を含む式（Ｄ－ＶＩＩＩ）で表わされる化合物は以下の製造法により製造できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
  
＜工程１＞
　式（Ｄ－Ｉ）で表される化合物の保護基Ｐの脱保護反応を行う。
　式（Ｄ－Ｉ）で表される化合物を用い、保護基Ｐを保護基の種類に応じた方法で脱保護することにより、式（Ｄ－ＩＩ）で表される化合物を製造することができる。 (Production Method D)
In the above formula (I), a compound represented by the formula (D-IV) containing a nitrogen atom substituted with R 7 CH 2 — in the A ring, wherein m is replaced with n; A compound represented by the formula (D-VI) containing a nitrogen atom substituted with R 7 CO— in formula (D-VI), a compound containing a nitrogen atom substituted with R 7 SO 2 — in the A ring and m substituted with n (D The compound represented by -VIII) can be produced by the following production method.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
<Step 1>
A deprotection reaction of the protecting group P of the compound represented by the formula (DI) is performed.
A compound represented by the formula (D-II) can be produced by using the compound represented by the formula (DI) and deprotecting the protecting group P by a method corresponding to the kind of the protecting group. .
＜工程２＞
　式（Ｄ－ＩＩ）で表される化合物の還元的アミノ化反応を行う。
　式（Ｄ－ＩＩ）で表される化合物、および式（Ｄ－ＩＩＩ）で表わされるアルデヒドを用い、文献公知の方法、例えば［実験化学講座　第４版　２０　有機合成　ＩＩ　－アルコール・アミン－、３００‐３０２頁、１９９２年、丸善］に記載された方法に準じて、酢酸等の酸存在下または非存在下、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム等の還元剤存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶液、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の極性溶媒中、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｄ－ＩＶ）で表される化合物を製造することができる。 <Process 2>
A reductive amination reaction of the compound represented by the formula (D-II) is performed.
Using a compound represented by the formula (D-II) and an aldehyde represented by the formula (D-III), a method known in the literature, for example, [Experimental Chemistry Course 4th Edition 20 Organic Synthesis II -Alcohol Amine-, 300 -302, 1992, Maruzen], in the presence or absence of an acid such as acetic acid, in the presence of a reducing agent such as sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, dichloromethane, In a halogen solvent such as chloroform, an alcohol solvent such as methanol or ethanol, an ether solution such as diethyl ether or tetrahydrofuran, a polar solvent such as N, N-dimethylformamide or acetonitrile, or a mixed solvent thereof, 0 Reaction is carried out at a temperature at which the solvent refluxes from 0 ° C. to produce a compound represented by the formula (D-IV) Rukoto can.
＜工程３＞
　式（Ｄ－ＩＩ）で表される化合物の縮合反応を行う。
　式（Ｄ－ＩＩ）で表される化合物、および式（Ｄ－Ｖ）で表わされる化合物を用い、文献公知の方法、例えば［実験化学講座　第４版　２２　有機合成ＩＶ　酸・アミノ酸・ペプチド、１９１－３０９頁、１９９２年、丸善］等に記載された方法に準じて、１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－エチル－３－（３’－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ベンゾトリアゾール－１－イロキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＢＯＰ試薬）、ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド（ＢＯＰ－Ｃｌ）、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＣIＰ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）等の縮合剤の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の極性溶媒、メタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下または非存在下、０℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（Ｄ－ＶＩ）で表される化合物を製造することができる。また、　式（Ｄ－Ｖ）で表される化合物を酸クロライドに変換した場合は、［実験化学講座　第４版　２２　有機合成ＩＶ　酸・アミノ酸・ペプチド、１４４－１４６頁、１９９２年、丸善］等に記載された方法に準じて、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、０℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（Ｄ－ＶＩ）で表される化合物を製造することができる。 <Step 3>
A condensation reaction of the compound represented by the formula (D-II) is performed.
Using a compound represented by the formula (D-II) and a compound represented by the formula (DV), a method known in the literature, for example, [Experimental Chemistry Course 4th Edition 22 Organic Synthesis IV Acid / Amino Acid / Peptide, 191] -309, 1992, Maruzen] and the like, 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3- (3′-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC · HCl ), Benzotriazole-1-iroxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP reagent), bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinic chloride (BOP-Cl), 2-chloro-1,3- Dimethylimidazolinium hexafluorophosphate (CIP), 4- (4,6-dimethoxy-1,3, -Triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride (DMTMM) in the presence of a condensing agent, halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, ether solvents such as diethyl ether and tetrahydrofuran, toluene, benzene and the like In the presence of a base such as triethylamine or pyridine in a solvent that does not participate in the reaction, such as an aromatic hydrocarbon solvent, a polar solvent such as N, N-dimethylformamide, an alcohol solvent such as methanol, ethanol, or 2-propanol A compound represented by the formula (D-VI) can be produced by reacting in the presence at a temperature at which the solvent refluxes from 0 ° C. In addition, when the compound represented by the formula (DV) is converted to acid chloride, [Experimental Chemistry Course 4th Edition 22 Organic Synthesis IV Acid / Amino Acid / Peptide, 144-146, 1992, Maruzen] etc. In the presence of a base such as triethylamine or pyridine, a halogen-based solvent such as dichloromethane or chloroform, an ether-based solvent such as diethyl ether or tetrahydrofuran, an aromatic hydrocarbon-based solvent such as toluene or benzene, A compound represented by the formula (D-VI) can be produced by reacting at a temperature at which the solvent is refluxed from 0 ° C. in a solvent such as N, N-dimethylformamide that does not participate in the reaction. .
＜工程４＞
　式（Ｄ－ＩＩ）で表される化合物のアミド化反応を行う。
　式（Ｄ－ＩＩ）で表される化合物、および式（Ｄ－ＶＩＩ）で表わされる化合物を用い、文献公知の方法、例えば［ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、５０（３）、５６６‐５８４、２００７年］に記載された方法に準じて、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶液、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、－７８℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｄ－ＶＩＩＩ）で表される化合物を製造することができる。 <Step 4>
The amidation reaction of the compound represented by the formula (D-II) is performed.
Using a compound represented by the formula (D-II) and a compound represented by the formula (D-VII), a method known in the literature, for example, [Journal of Medicinal Chemistry, 50 (3 ), 566-584, 2007], in the presence of a base such as triethylamine or pyridine, a halogen solvent such as dichloromethane or chloroform, an ether solution such as diethyl ether or tetrahydrofuran, N, N— The reaction is carried out in a solvent that does not participate in the reaction such as polar solvents such as dimethylformamide and acetonitrile, or a mixed solvent thereof at a temperature at which the solvent refluxes from −78 ° C., and is represented by the formula (D-VIII) Compounds can be made.
（製造法Ｅ）
　前記式（Ｉ）において、ｍをｎに置き換えかつＡ環内にＲ７（Ｒ８）ＣＨ－で置換された窒素原子を含む式（Ｅ－ＶＩ）で表わされる化合物、および前記式（Ｄ－ＶＩ）において、Ｒ１をＨに置き換えたものである式（Ｅ－ＩＶ）で表わされる化合物は以下の製造法により製造できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
  
＜工程１＞
　式（Ｅ－Ｉ）で表される化合物の保護基Ｐの脱保護反応を行う。
　式（Ｅ－Ｉ）で表される化合物を用い、保護基Ｐを保護基の種類に応じた方法で脱保護することにより、式（Ｅ－ＩＩ）で表される化合物を製造することができる。 (Production method E)
In the formula (I), a compound represented by the formula (E-VI) containing a nitrogen atom in which m is replaced with n and R 7 (R 8 ) CH— is substituted in the A ring, and the formula (D— A compound represented by the formula (E-IV) in which R 1 is replaced with H in VI) can be produced by the following production method.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
<Step 1>
A deprotection reaction of the protecting group P of the compound represented by the formula (EI) is performed.
By using the compound represented by the formula (EI) and deprotecting the protecting group P by a method corresponding to the type of the protecting group, the compound represented by the formula (E-II) can be produced. .
＜工程２＞
　式（Ｅ－ＩＩ）で表される化合物の還元的アミノ化反応を行う。
　式（Ｅ－ＩＩ）で表わされる化合物、および（Ｄ－ＩＩＩ）を用い、製造法Ｄ＜工程２＞と同様の方法により、式（Ｅ－ＩＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程３＞
　式（Ｅ－ＩＩＩ）で表される化合物の保護基Ｐ１及びＰ２の脱保護反応を行う。
　式（Ｅ－ＩＩＩ）で表される化合物を用い、保護基Ｐ１及びＰ２を、保護基の種類に応じた方法で脱保護することにより、式（Ｅ－ＩＶ）で表される化合物を製造することができる。 <Process 2>
A reductive amination reaction of the compound represented by the formula (E-II) is performed.
Using the compound represented by the formula (E-II) and (D-III), the compound of the formula (E-III) can be produced by a method similar to the production method D <Step 2>.
<Step 3>
A deprotection reaction of the protecting groups P 1 and P 2 of the compound represented by the formula (E-III) is carried out.
By using the compound represented by the formula (E-III) and deprotecting the protecting groups P 1 and P 2 by a method according to the type of the protecting group, the compound represented by the formula (E-IV) is obtained. Can be manufactured.
＜工程４＞
　式（Ｅ－ＩＩ）で表される化合物の置換反応を行う。
　式（Ｅ－ＩＩ）で表される化合物、及び式（Ｅ－Ｖ）で表わされる化合物を用い、文献公知の方法、例えば、［実験化学講座　第４版　２０　有機合成ＩＩ　アルコール・アミン、１８７‐２００頁および２８４‐２９２頁、１９９２年、丸善］および［実験化学講座　第４版　２０　有機合成ＶＩ　ヘテロ元素・典型金属元素化合物、３１９‐３５０頁、１９９２年、丸善］に記載された方法に準じて、トリエチルアミン、ピリジン、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下または非存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、０℃から溶媒が還流する温度で置換反応を行い、式（Ｅ－ＶＩ）で表される化合物を製造することができる。
＜工程５＞
　式（Ｅ－ＶＩ）で表される化合物の保護基Ｐ１及びＰ２の脱保護反応を行う。
　式（Ｅ－ＶＩ）で表される化合物を用い、保護基Ｐ１及びＰ２を保護基の種類に応じた方法で脱保護することにより、式（Ｅ－ＶＩＩ）で表される化合物を製造することができる。 <Step 4>
A substitution reaction of the compound represented by the formula (E-II) is performed.
Using a compound represented by the formula (E-II) and a compound represented by the formula (EV), a method known in the literature, for example, [Experimental Chemistry Course 4th Edition 20 Organic Synthesis II Alcohol / Amine, 187- 200 and 284-292, 1992, Maruzen] and [Experimental Chemistry Course 4th Edition 20 Organic Synthesis VI Heteroelements / Typical Metal Element Compounds, 319-350, 1992, Maruzen] In the presence or absence of bases such as triethylamine, pyridine, sodium hydride, sodium hydroxide, potassium carbonate, halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, ether solvents such as diethyl ether and tetrahydrofuran, toluene, benzene, etc. Involved in the reaction of aromatic solvents such as N, N-dimethylformamide There solvent performs substitution reaction at a temperature at which the solvent refluxes from 0 ° C., it is possible to produce a compound represented by the formula (E-VI).
<Step 5>
The deprotection reaction of the protecting groups P 1 and P 2 of the compound represented by the formula (E-VI) is performed.
A compound represented by the formula (E-VII) is produced by deprotecting the protecting groups P 1 and P 2 using a compound represented by the formula (E-VI) by a method corresponding to the type of the protecting group. can do.
（製造法Ｆ）
　前記式（Ｉ）において、Ｒ１＝Ｈであり、Ａ環内にＲ７ＮＨＣＯ－で置換された窒素原子を含む式（Ｆ－ＩＶ）で表わされる化合物、前記式（Ｄ－ＶＩ）で表わされる化合物、および前記式（Ｄ－ＶＩＩＩ）で表わされる化合物は以下の製造法により製造できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
  
＜工程１＞
　式（Ｅ－ＩＩ）で表される化合物の縮合反応を行う。
　式（Ｅ－ＩＩ）で表わされる化合物、および（Ｄ－Ｖ）で表わされる化合物を用い、製造法Ｄ＜工程３＞と同様の方法により、式（Ｆ－Ｉ）の化合物を製造することができる。 (Production Method F)
In the formula (I), a compound represented by the formula (F-IV) in which R 1 = H and a nitrogen atom substituted with R 7 NHCO— in the A ring is represented by the formula (D-VI). And the compound represented by the formula (D-VIII) can be produced by the following production method.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
<Step 1>
A condensation reaction of the compound represented by the formula (E-II) is performed.
Using the compound represented by the formula (E-II) and the compound represented by (DV), a compound of the formula (FI) can be produced by the same method as in Production Method D <Step 3>. it can.
＜工程２＞
　式（Ｆ－Ｉ）で表される化合物の保護基Ｐ１及びＰ２の脱保護反応を行う。
　式（Ｆ－Ｉ）で表される化合物を用い、保護基Ｐ１及びＰ２を保護基の種類に応じた方法で脱保護することにより、式（Ｄ－ＶＩ）で表される化合物を製造することができる。
＜工程３＞
　式（Ｅ－ＩＩ）で表される化合物の縮合反応を行う。
　式（Ｅ－ＩＩ）で表される化合物、および式（Ｆ－ＩＩ）で表わされる化合物を用い、文献公知の方法、例えば［ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、４８（６）、１８５７‐１８７２、２００５年］に記載された方法に準じて、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下または非存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶液、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、－７８℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｆ－ＩＩＩ）で表される化合物を製造することができる。 <Process 2>
The deprotection reaction of the protecting groups P 1 and P 2 of the compound represented by the formula (FI) is performed.
Using the compound represented by the formula (FI), the compound represented by the formula (D-VI) is produced by deprotecting the protecting groups P 1 and P 2 by a method corresponding to the type of the protecting group. can do.
<Step 3>
A condensation reaction of the compound represented by the formula (E-II) is performed.
Using a compound represented by the formula (E-II) and a compound represented by the formula (F-II), a method known in the literature, for example, [Journal of Medicinal Chemistry, 48 (6 ), 1857-1872, 2005], in the presence or absence of a base such as triethylamine or pyridine, a halogen-based solvent such as dichloromethane or chloroform, an ether-based solution such as diethyl ether or tetrahydrofuran, The reaction is carried out at a temperature at which the solvent is refluxed from −78 ° C. in a solvent such as N, N-dimethylformamide, acetonitrile or the like which is not involved in the reaction, or a mixed solvent thereof, and represented by the formula (F-III) The compound represented by these can be manufactured.
＜工程４＞
　式（Ｆ－ＩＩＩ）で表される化合物の保護基Ｐ１及びＰ２の脱保護反応を行う。
　式（Ｆ－ＩＩＩ）で表される化合物を用い、保護基Ｐ１及びＰ２を保護基の種類に応じた方法で脱保護することにより、式（Ｆ－ＩＶ）で表される化合物を製造することができる。
＜工程５＞
　式（Ｅ－ＩＩ）で表される化合物のアミド化反応を行う。
　式（Ｅ－ＩＩ）で表わされる化合物、および（Ｄ－ＶＩＩ）を用い、製造法Ｄ＜工程４＞と同様の方法により、式（Ｆ－Ｖ）の化合物を製造することができる。
＜工程６＞
　式（Ｆ－Ｖ）で表される化合物の保護基Ｐ１及びＰ２の脱保護反応を行う。
　式（Ｆ－Ｖ）で表される化合物を用い、保護基Ｐ１及びＰ２を保護基の種類に応じた方法で脱保護することにより、式（Ｄ－ＶＩＩＩ）で表される化合物を製造することができる。 <Step 4>
A deprotection reaction of the protecting groups P 1 and P 2 of the compound represented by the formula (F-III) is performed.
A compound represented by the formula (F-IV) is produced by deprotecting the protecting groups P 1 and P 2 using a compound represented by the formula (F-III) by a method corresponding to the kind of the protecting group. can do.
<Step 5>
An amidation reaction of the compound represented by the formula (E-II) is performed.
Using the compound represented by the formula (E-II) and (D-VII), the compound of the formula (FV) can be produced by a method similar to the production method D <Step 4>.
<Step 6>
A deprotection reaction of the protecting groups P 1 and P 2 of the compound represented by the formula (FV) is performed.
A compound represented by the formula (D-VIII) is produced by using the compound represented by the formula (FV) and deprotecting the protecting groups P 1 and P 2 by a method corresponding to the type of the protecting group. can do.
（製造法Ｇ）
　前記式（Ｅ－Ｉ）で表わされる化合物は以下の製造法により製造できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
  
＜工程１＞
　式（Ｇ－Ｉ）で表される化合物の置換反応を行う。
　式（Ｇ－Ｉ）で表わされる化合物、および（Ｇ－ＩＩ）で表わされる化合物を用い、製造法Ａと同様の方法により、式（Ｅ－Ｉ）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞
　式（Ｇ－ＩＩＩ）で表される化合物の保護基Ｐ１、およびＰ２による保護反応を行う。
　式（Ｇ－ＩＩＩ）で表される化合物を、保護基Ｐ１、およびＰ２を保護基の種類に応じた方法で反応させることにより、式（Ｅ－Ｉ）で表される化合物を製造することができる。 (Production method G)
The compound represented by the formula (EI) can be produced by the following production method.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
<Step 1>
A substitution reaction of the compound represented by the formula (GI) is performed.
A compound of the formula (EI) can be produced by a method similar to the production method A using a compound represented by the formula (GI) and a compound represented by the (G-II).
<Process 2>
The protection reaction of the compound represented by the formula (G-III) with the protecting groups P 1 and P 2 is performed.
A compound represented by the formula (EI) is produced by reacting the compound represented by the formula (G-III) with the protecting groups P 1 and P 2 by a method corresponding to the kind of the protecting group. be able to.
（製造法Ｈ）
　前記式（Ｉ）は以下の製造法により製造できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
  
　式（Ｈ－Ｉ）で表される化合物と式（Ｈ－ＩＩ）で表される化合物の置換反応を行う。
　式（Ｈ－Ｉ）で表わされる化合物、および式（Ｈ－ＩＩ）で表わされる化合物を用い、文献公知の方法、［バイオオーガニック・＆・メディシナル・ケミストリー（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　＆　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１４（１９）、６５２５‐６５３８、２００６年］に記載された方法に準じて、トリエチルアミン、水素化ナトリウム、炭酸カリウム等の有機または無機塩基存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶液、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。 (Production method H)
The formula (I) can be produced by the following production method.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
A substitution reaction of the compound represented by the formula (HI) and the compound represented by the formula (H-II) is performed.
Using a compound represented by formula (HI) and a compound represented by formula (H-II), a method known in the literature, [Bioorganic & Medicinal Chemistry, 14 (19) , 6525-6538, 2006], in the presence of organic or inorganic bases such as triethylamine, sodium hydride, potassium carbonate, halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, ethers such as diethyl ether and tetrahydrofuran. The reaction is carried out at a temperature at which the solvent is refluxed from 0 ° C. in a solvent that does not participate in the reaction, such as a polar solvent such as a system solution, N, N-dimethylformamide, or acetonitrile, or a mixed solvent thereof. It is possible to produce a compound represented by That.
（製造法Ｊ）
　前記式（Ｉ）において、Ｚ１＝Ｎである式（Ｊ－ＩＩＩ）で表わされる化合物は以下の製造法により製造できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
  
＜工程１＞
　式（Ｊ－Ｉ）で表される化合物と式（Ｈ－ＩＩ）で表される化合物の置換反応を行う。
　式（Ｊ－Ｉ）で表わされる化合物、および式（Ｈ－ＩＩ）で表わされる化合物を用い、製造法Ｈと同様の方法により、式（Ｊ－ＩＩ）で表わされる化合物を製造することができる。 (Production method J)
In the formula (I), the compound represented by the formula (J-III) in which Z 1 = N can be produced by the following production method.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
<Step 1>
A substitution reaction of the compound represented by the formula (JI) and the compound represented by the formula (H-II) is performed.
The compound represented by the formula (J-II) and the compound represented by the formula (H-II) can be used to produce the compound represented by the formula (J-II) by a method similar to the production method H. .
＜工程２＞
　式（Ｊ－ＩＩ）で表される化合物と式（Ｂ－ＩＩ）で表される化合物の置換反応を行う。
　式（Ｊ－ＩＩ）で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば［実験化学講座　第５版　１８　有機化合物の合成　ＶＩ　－金属を用いる有機合成－、３２７‐３５２頁、２００４年、丸善］に記載された方法に準じて、式（Ｂ－ＩＩ）で表される化合物の存在下、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒存在下、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）-１，１’－ビナフチル、トリフェニルホスフィン、トリス（ｔｅｒｔ－ブチル）ホスフィン、トリス（ｏ－トリル）ホスフィン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル等のホスフィン系試薬の存在下、およびトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、炭酸セシウム、リン酸カリウム等の有機または無機塩基存在下、またはホスフィン系試薬の替わりにテトラメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド等存在下または非存在下、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｊ－ＩＩＩ）で表される化合物を製造することができる。 <Process 2>
A substitution reaction of the compound represented by the formula (J-II) and the compound represented by the formula (B-II) is performed.
Using a compound represented by the formula (J-II), a method known in the literature, for example, [Experimental Chemistry Course 5th edition 18 Synthesis of organic compounds VI -Organic synthesis using metals-, 327-352, 2004, Maruzen In the presence of the compound represented by the formula (B-II), palladium (II) acetate, tetrakistriphenylphosphine palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, [1,1 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl, triphenylphosphine, tris (tert-butyl) in the presence of a palladium catalyst such as' -bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) ) Phosphine, tris (o-tolyl) phosphine, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-dimethoxybiphenyl In the presence of phosphine reagents such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, cesium carbonate, potassium phosphate, etc., or in place of phosphine reagents, tetramethylammonium chloride, tetrabutylammonium chloride The solvent is refluxed from 0 ° C. using a solvent that does not participate in the reaction, such as tetrahydrofuran, toluene, xylene, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, or a mixed solvent thereof in the presence or absence of The compound represented by the formula (J-III) can be produced by carrying out the reaction at the temperature to be used.
（製造法Ｋ）
　前記式（Ｉ）において、Ｚ１＝Ｃである式（Ｋ－Ｉ）で表わされる化合物、及びＺ１＝ＣＨである式（Ｋ－ＩＩ）で表わされる化合物は、以下の製造法により製造できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
  
＜工程１＞
　式（Ｊ－ＩＩ）で表される化合物と式（Ｃ－Ｉ）で表される化合物の置換反応を行う。
　式（Ｊ－ＩＩ）で表わされる化合物、および式（Ｃ－Ｉ）で表わされる化合物を用い、製造法Ｃ＜工程１＞と同様の方法により、式（Ｋ－Ｉ）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞
　式（Ｋ－Ｉ）で表される化合物の還元反応を行う。
　式（Ｋ－Ｉ）で表わされる化合物を用い、製造法Ｃ＜工程２＞と同様の方法により、式（Ｋ－ＩＩ）の化合物を製造することができる。　 (Production method K)
In the formula (I), the compound represented by the formula (KI) in which Z 1 = C and the compound represented by the formula (K-II) in which Z 1 = CH can be produced by the following production method. .
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
<Step 1>
A substitution reaction of the compound represented by formula (J-II) and the compound represented by formula (CI) is carried out.
Using the compound represented by formula (J-II) and the compound represented by formula (CI), a compound of formula (KI) is produced in the same manner as in Production Method C <Step 1>. Can do.
<Process 2>
A reduction reaction of the compound represented by the formula (KI) is performed.
Using the compound represented by the formula (KI), the compound of the formula (K-II) can be produced by a method similar to the production method C <Step 2>.
（製造法Ｌ）
　前記式（Ｉ）において、Ｚ１＝Ｃ－ＯＨである式（Ｌ－ＶＩＩ）で表わされる化合物、及びＺ１＝Ｃ－Ｏ(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである式（Ｌ－ＩＸ）で表わされる化合物は、以下の製造法により製造できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
  
＜工程１＞
　式（Ｌ－Ｉ）で表される化合物のアセトニド保護を行う。
　式（Ｌ－Ｉ）で表わされる化合物と2,2-ジメトキシプロパン を用い、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）　第４版、２００７年、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　&　Ｓｏｎｓ）の３００ページから３５３ページ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｈｙｄｒｏｘｙｌ　ｇｒｏｕｐ，　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　１，２－ａｎｄ　１，３－ｄｉｏｌｓ）に記載の方法に準じて、ＰＰＴＳ（ピリジニウムパラトルエンスルホン酸）、トシル酸などの酸存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒等の反応に関与しない溶媒、アセトニトリル等の極性溶媒等の中、０℃から溶媒が還流する温度で保護反応を行い、式（Ｌ－ＩＩ）で表される化合物を製造することができる。
　式（Ｌ－Ｉ）で表される化合物における水酸基（－ＯＨ）、およびイミノ基（‐ＮＨ‐）の当該保護は、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）らの［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）　第４版、２００７年、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　&　Ｓｏｎｓ）］の成書に記載の方法により、上記に示したアセトニド保護に限らず、当業者が適宜選択出来る方法で行うことができる。 (Production method L)
In the formula (I), a compound represented by the formula (L-VII) in which Z 1 = C—OH, and a formula (L-IX) in which Z 1 = C—O (C 1 -C 6 ) alkyl are represented by The represented compound can be produced by the following production method.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
<Step 1>
Acetonide protection of the compound represented by the formula (LI) is performed.
Using a compound of formula (LI) and 2,2-dimethoxypropane, Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, 2007, John Willy and Sons (John) According to the method described in pages 300 to 353 (Protection for the hydroxyl group, including 1,2-and 1,3-diols) of Wiley & Sons, PPTS (pyridinium p-toluenesulfonic acid), tosylic acid, etc. In the presence of acid, halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, ether solvents such as diethyl ether and tetrahydrofuran, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and benzene, etc. The solvent that does not participate in the reaction, in such a polar solvent such as acetonitrile, provides protection at a temperature that the solvent refluxes from 0 ° C., it is possible to produce a compound represented by the formula (L-II).
The protection of the hydroxyl group (—OH) and the imino group (—NH—) in the compound represented by the formula (LI) is described in Greene et al. [Protective Groups in Organic Synthesis (Protective). (Groups in Organic Synthesis) 4th edition, 2007, John Wiley & Sons], the method described in the book of John Wiley & Sons, not limited to the above-mentioned acetonide protection, in a method that can be appropriately selected by those skilled in the art It can be carried out.
＜工程２＞
　式（Ｌ－ＩＩＩ）で表される化合物の保護基Ｐの脱保護反応を行う。
式（Ｌ－ＩＩＩ）で表される化合物を用い、保護基Ｐを保護基の種類に応じた方法で脱保護することにより、式（Ｌ－ＩＶ）で表される化合物を製造することができる。
＜工程３＞
　式（Ｌ－ＩＶ）で表される化合物の置換反応を行う。本工程は、Ｒ４の種類により適宜選択される。
　式（Ｌ－ＩＶ）で表わされる化合物を原料とし、製造法Ｄに記載の式（Ｄ－ＩＩＩ）、（Ｄ－Ｖ）、又は（Ｄ－ＶＩＩ）で表わされる化合物、製造法Ｅに記載の式（Ｅ－Ｖ）で表わされる化合物、又は製造法Ｆに記載の式（Ｆ－ＩＩ）で表わされる化合物を用い、それぞれの製造法に記載された製造法Ｄ＜工程２＞、製造法Ｄ＜工程３＞、製造法Ｄ＜工程４＞、製造法Ｅ＜工程４＞、製造法Ｆ＜工程３＞と同様の方法により、式（Ｌ－Ｖ）の化合物を製造することができる。
＜工程４＞
　式（Ｌ－Ｖ）で表される化合物と式（Ｌ－ＩＩ）で表される化合物の置換反応を行う。
　文献公知の方法、例えば、［実験化学講座　第５版　１８　有機合成ＶＩ　金属を用いる有機合成、７‐５９頁、２００６年、丸善］に記載された方法に準じて、リチウム金属試薬であるブチルリチウムなどの存在下、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒などの反応に関与しない溶媒中、－７８℃から室温で置換反応を行い、式（Ｌ－ＶＩ）で表される化合物を製造することができる。 <Process 2>
The deprotection reaction of the protecting group P of the compound represented by the formula (L-III) is performed.
A compound represented by the formula (L-IV) can be produced by using the compound represented by the formula (L-III) and deprotecting the protecting group P by a method corresponding to the kind of the protecting group. .
<Step 3>
A substitution reaction of the compound represented by the formula (L-IV) is performed. This step is appropriately selected depending on the type of R 4 .
A compound represented by formula (L-IV) as a raw material, a compound represented by formula (D-III), (DV), or (D-VII) described in Production Method D, described in Production Method E Using the compound represented by formula (EV) or the compound represented by formula (F-II) described in Production Method F, Production Method D <Step 2>, Production Method D described in each production method The compound of formula (LV) can be produced by the same method as in <Step 3>, Production Method D <Step 4>, Production Method E <Step 4>, Production Method F <Step 3>.
<Step 4>
A substitution reaction of the compound represented by the formula (LV) and the compound represented by the formula (L-II) is performed.
According to methods known in the literature, for example, [Experimental Chemistry Course 5th edition 18 Organic synthesis VI Organic synthesis using metals, 7-59, 2006, Maruzen] In the presence of an ether solvent such as diethyl ether and tetrahydrofuran, and an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene and benzene, and the like (L- A compound represented by VI) can be produced.
＜工程５＞
　式（Ｌ－ＶＩ）で表される化合物の脱保護反応を行う。
　式（Ｌ－ＶＩ）で表される化合物は塩酸、酢酸等の酸の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール性溶媒中、０℃から室温で置換反応を行い、式（Ｌ－ＶＩＩ）で表される化合物を製造することができる。
　また式（Ｌ－ＶＩ）で表される化合物における、アセトニド保護で表されている水酸基（－ＯＨ）、およびイミノ基（‐ＮＨ‐）の当該保護は、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）らの［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）　第４版、２００７年、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　&　Ｓｏｎｓ）］の成書に記載の方法により、上記に示したアセトニド保護に限らず適宜選択することが出来る。また当業者が適宜選択出来る方法で、保護基の種類に応じた方法で脱保護することにより、式（Ｌ－ＶＩＩ）で表される化合物を製造することができる。 <Step 5>
Deprotection of the compound represented by the formula (L-VI) is performed.
The compound represented by the formula (L-VI) is in the presence of an acid such as hydrochloric acid or acetic acid, a halogen solvent such as dichloromethane or chloroform, an ether solvent such as diethyl ether or tetrahydrofuran, or an aromatic hydrocarbon such as toluene or benzene. A compound represented by the formula (L-VII) can be produced by carrying out a substitution reaction at 0 ° C. to room temperature in an alcoholic solvent such as a system solvent or methanol or ethanol.
Further, in the compound represented by the formula (L-VI), the protection of the hydroxyl group (—OH) and the imino group (—NH—) represented by acetonide protection is described in Greene et al. [Protective Group Protective Groups in Organic Synthesis 4th Edition, 2007, John Wiley & Sons], not limited to the acetonide protection shown above. It can be selected as appropriate. In addition, a compound represented by the formula (L-VII) can be produced by deprotection by a method that can be appropriately selected by those skilled in the art by a method corresponding to the type of protecting group.
＜工程６＞
　式（Ｌ－ＶＩ）で表される化合物のアルキル化反応を行う。
　式（Ｌ－ＶＩ）で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば、［実験化学講座　第５版　１４　有機合成ＩＩ　アルコール・アミン、２３９‐２６２頁、２００６年、丸善］に記載された方法に準じて、ＮａＨ等の塩基の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、０℃から室温で置換反応を行い、式（Ｌ－ＶＩＩＩ）で表される化合物を製造することができる。
＜工程７＞
　式（Ｌ－ＶＩＩＩ）で表される化合物の脱保護反応を行う。
　式（Ｌ－ＶＩＩＩ）で表される化合物を用い、製造法Ｌ＜工程５＞と同様の方法により、式（Ｌ－ＩＸ）の化合物を製造することができる。
＜工程８＞
　式（Ｌ－ＩＩＩ）で表される化合物と式（Ｌ－ＩＩ）で表される化合物の置換反応を行う。
　式（Ｌ－ＩＩＩ）で表される化合物を用い、製造法Ｌ＜工程４＞と同様の方法により、式（Ｌ－Ｘ）の化合物を製造することができる。
＜工程９＞
　式（Ｌ－Ｘ）で表される化合物の脱保護反応を行う。
　式（Ｌ－Ｘ）で表される化合物を用い、製造法Ｌ＜工程２＞と同様の方法により、式（Ｌ－ＸＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程１０＞
　式（Ｌ－ＸＩ）で表される化合物の置換反応を行う。本工程は、Ｒ４の種類により適宜選択される。
　式（Ｌ－ＸＩ）で表される化合物を用い、製造法Ｌ＜工程３＞と同様の方法により、式（Ｌ－ＶＩ）の化合物を製造することができる。 <Step 6>
An alkylation reaction of the compound represented by the formula (L-VI) is performed.
Using a compound represented by the formula (L-VI), it has been described in literature known methods, for example, [Experimental Chemistry Course 5th edition 14 Organic Synthesis II Alcohol / Amine, pp. 239-262, 2006, Maruzen] According to the method, in the presence of a base such as NaH, halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, ether solvents such as diethyl ether and tetrahydrofuran, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and benzene, N, N-dimethylformamide A compound represented by the formula (L-VIII) can be produced by performing a substitution reaction at 0 ° C. to room temperature in a solvent such as a polar solvent that does not participate in the reaction.
<Step 7>
A deprotection reaction of the compound represented by the formula (L-VIII) is performed.
Using the compound represented by the formula (L-VIII), the compound of the formula (L-IX) can be produced by a method similar to the production method L <Step 5>.
<Step 8>
A substitution reaction of the compound represented by the formula (L-III) and the compound represented by the formula (L-II) is performed.
Using the compound represented by the formula (L-III), the compound of the formula (LX) can be produced by a method similar to the production method L <Step 4>.
<Step 9>
A deprotection reaction of the compound represented by the formula (LX) is performed.
Using the compound represented by the formula (LX), the compound of the formula (L-XI) can be produced by a method similar to the production method L <Step 2>.
<Step 10>
A substitution reaction of the compound represented by the formula (L-XI) is performed. This step is appropriately selected depending on the type of R 4 .
Using a compound represented by the formula (L-XI), a compound of the formula (L-VI) can be produced by a method similar to the production method L <Step 3>.
（製造法Ｍ）
　前記式（Ｉ）において、Ｚ１＝Ｃ－ＣＮである式（Ｍ－Ｖ）で表わされる化合物は以下の製造法により製造できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
  
＜工程１＞
　式（Ｌ－ＩＩ）で表される化合物の置換反応を行う。
　式（Ｌ－ＩＩ）で表わされる化合物、および式（Ｍ－ＩＩ）で表わされる化合物を用い、文献公知の方法、例えば、［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００９，５０，６３０３－６３０６］に記載された方法に準じて、ビス（トリブチルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒存在下、及びブチルリチウム、ＫＨＭＤＳ、ＬＨＭＤＳ、ＮＨＭＤＳ、ＬＤＡ等の塩基の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、又はトルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、－７８℃から室温で置換反応を行い、式（Ｍ－ＩＩ）で表される化合物を製造することができる。 (Production method M)
In the formula (I), the compound represented by the formula (MV) in which Z 1 = C—CN can be produced by the following production method.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
<Step 1>
A substitution reaction of the compound represented by the formula (L-II) is performed.
Using a compound represented by the formula (L-II) and a compound represented by the formula (M-II), a method known in the literature, for example, a method described in [Tetrahedron Letters, 2009, 50, 6303-6306] According to the above, bis (tributylphosphine) palladium, tris (dibenzylideneacetone) palladium, palladium (II) acetate, tetrakistriphenylphosphinepalladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, [1,1′-bis (diphenylphosphino) ) Ferrocene] in the presence of a palladium catalyst such as dichloropalladium (II) and in the presence of a base such as butyllithium, KHMDS, LHMDS, NHMDS, LDA, halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, diethyl ether, tetrahydride A compound represented by the formula (M-II) by carrying out a substitution reaction from −78 ° C. to room temperature in a solvent that does not participate in the reaction such as an ether solvent such as furan or an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene or benzene. Can be manufactured.
＜工程２＞
　式（Ｍ－ＩＩ）で表される化合物の脱保護反応を行う。
　式（Ｍ－ＩＩ）で表わされる化合物を用い、製造法Ｌ＜工程５＞と同様の方法により、式（Ｍ－ＩＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程３＞
　式（Ｍ－ＩＩＩ）で表される化合物の保護基Ｐの脱保護反応を行う。
　式（Ｍ－ＩＩＩ）で表される化合物を用い、保護基Ｐを保護基の種類に応じた方法で脱保護することにより、式（Ｍ－ＩＶ）で表される化合物を製造することができる。
＜工程４＞
　式（Ｍ－ＩＶ）で表される化合物の置換反応を行う。本工程は、Ｒ４の種類により適宜選択される。
　式（Ｍ－ＩＶ）で表わされる化合物を原料とし、製造法Ｄに記載の式（Ｄ－ＩＩＩ）、（Ｄ－Ｖ）、又は（Ｄ－ＶＩＩ）で表わされる化合物、製造法Ｅに記載の式（Ｅ－Ｖ）で表わされる化合物、又は製造法Ｆに記載の式（Ｆ－ＩＩ）で表わされる化合物を用い、それぞれの製造法に記載された製造法Ｄ＜工程２＞、製造法Ｄ＜工程３＞、製造法Ｄ＜工程４＞、製造法Ｅ＜工程４＞、製造法Ｆ＜工程３＞と同様の方法により、式（Ｍ－Ｖ）の化合物を製造することができる。 <Process 2>
A deprotection reaction of the compound represented by the formula (M-II) is performed.
Using the compound represented by the formula (M-II), a compound of the formula (M-III) can be produced by a method similar to the production method L <Step 5>.
<Step 3>
The deprotection reaction of the protecting group P of the compound represented by the formula (M-III) is performed.
A compound represented by the formula (M-IV) can be produced by using the compound represented by the formula (M-III) and deprotecting the protecting group P by a method corresponding to the kind of the protecting group. .
<Step 4>
A substitution reaction of the compound represented by the formula (M-IV) is performed. This step is appropriately selected depending on the type of R 4 .
A compound represented by formula (M-IV) as a raw material, a compound represented by formula (D-III), (DV), or (D-VII) described in Production Method D, described in Production Method E Using the compound represented by formula (EV) or the compound represented by formula (F-II) described in Production Method F, Production Method D <Step 2>, Production Method D described in each production method The compound of formula (MV) can be produced by the same method as in <Step 3>, Production Method D <Step 4>, Production Method E <Step 4>, Production Method F <Step 3>.
（製造法Ｎ）
　前記式（Ｉ）において、Ｚ１＝Ｃ－Ｒ４（Ｒ４は－ＳＯ２(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－ＳＯ２(6-10員環)アリール、－ＳＯ２(5-12員環)ヘテロアリール、－ＣＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－ＳＯ２－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)－ＮＯ２）である式（Ｎ－Ｖ）で表わされる化合物は、以下の製造法により製造できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
  
＜工程１＞
　式（Ｌ－ＩＩ）で表される化合物の置換反応を行う。
　式（Ｌ－ＩＩ）で表わされる化合物、及び式（Ｎ－Ｉ）で表わされる化合物を用い、製造法Ｍ＜工程１＞と同様の方法により、式（Ｎ－ＩＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞
　式（Ｎ－ＩＩ）で表わされる化合物を用い、製造法Ｌ＜工程５＞と同様の方法により、、式（Ｎ－ＩＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程３＞
　式（Ｎ－ＩＩＩ）で表わされる化合物を用い、製造法Ｍ＜工程３＞と同様の方法により、式（Ｎ－ＩＶ）の化合物を製造することができる。
＜工程４＞
　式（Ｎ－ＩＶ）で表わされる化合物を用い、製造法Ｍ＜工程４＞と同様の方法により、式（Ｎ－Ｖ）の化合物を製造することができる。 (Production method N)
In the formula (I), Z 1 ═C—R 4 (R 4 is —SO 2 (C 1 -C 6 ) -alkyl, —SO 2 (6-10 membered ring) aryl, —SO 2 (5-12) Membered) heteroaryl, —CO 2 — (C 1 -C 6 ) -alkyl, —CO 2 H, —CO—N (R 5 ) (R 6 ), —SO 2 —N (R 5 ) (R 6 ) -NO 2 ) can be produced by the following production method.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
<Step 1>
A substitution reaction of the compound represented by the formula (L-II) is performed.
Using the compound represented by the formula (L-II) and the compound represented by the formula (NI), the compound of the formula (N-III) is produced by the same method as the production method M <Step 1>. Can do.
<Process 2>
Using the compound represented by the formula (N-II), the compound of the formula (N-III) can be produced by a method similar to the production method L <Step 5>.
<Step 3>
Using the compound represented by the formula (N-III), the compound of the formula (N-IV) can be produced by a method similar to the production method M <Step 3>.
<Step 4>
Using the compound represented by the formula (N-IV), the compound of the formula (NV) can be produced by a method similar to the production method M <Step 4>.
（製造法Ｏ）
　前記式（Ｉ）において、Ｒ２が互いに結合して3-6員炭素環を形成する場合である式（Ｏ－ＶＩＩＩ）で表わされる化合物は、以下の製造法により製造できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
  
　以下の工程１、工程２は［実験化学講座　第５版　１５　有機化合物の合成ＩＩＩ　アルデヒド・ケトン・キノン２４４－２６１頁、２００６年、丸善］に記載された方法に準じた。
＜工程１＞
　式（Ｏ－Ｉ）で表される化合物の縮合反応を行う。
　式（Ｏ－Ｉ）で表わされる化合物を用い、製造法Ｄ＜工程３＞と同様の方法により、式（Ｏ－ＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞
　式（Ｏ－ＩＩ）で表される化合物のアリール化反応を行う。
　式（Ｏ－ＩＩ）で表わされる化合物とグリニャール試薬（ＡｒＭｇＸ）のエーテル溶液（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）、又はＡｒＸとＢｕＬｉから調整されたＡｒＬｉを用い、当業者が適宜選択出来る方法で、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、０℃から室温で反応を行い、その後の酸加水分解処理を経ることで、式（Ｏ－ＩＩＩ）で表される化合物を製造することができる。
＜工程３＞
　式（Ｏ－ＩＩＩ）で表される化合物の還元反応を行う。
　式（Ｏ－ＩＩＩ）で表わされる化合物とＮａＢＨ４などの還元試薬を用い、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒メタノール、エタノール等のアルコール性溶媒中、０℃から室温で反応を行い、式（Ｏ－ＩＶ）で表される化合物を製造することができる。
＜工程４＞
　式（Ｏ－ＩＶ）で表わされる化合物を用い、製造法Ｍ＜工程３＞と同様の方法により、式（Ｏ－Ｖ）の化合物を製造することができる。
＜工程５＞
　式（Ｏ－ＶＩ）で表される化合物の置換反応を行う。
　式（Ｏ－ＶＩ）で表わされる化合物、および（Ｏ－Ｖ）で表わされる化合物を用い、製造法Ａと同様の方法により、式（Ｏ－ＶＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程６＞
　式（Ｏ－ＶＩＩ）で表される化合物の置換反応を行う。
　式（Ｏ－ＶＩＩ）で表わされる化合物、および（Ｂ－ＩＩ）で表わされる化合物を用い、製造法Ａと同様の方法により、式（Ｏ－ＶＩＩＩ）の化合物を製造することができる。 (Production method O)
In the formula (I), the compound represented by the formula (O-VIII), which is a case where R 2 are bonded to each other to form a 3-6 membered carbocycle, can be produced by the following production method.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
The following Step 1 and Step 2 were in accordance with the method described in [Experimental Chemistry Course 5th Edition 15 Synthesis of Organic Compounds III Aldehyde / Ketone / Quinone 244-261, Maruzen].
<Step 1>
A condensation reaction of the compound represented by the formula (O-I) is carried out.
Using a compound represented by the formula (O-I), a compound of the formula (O-II) can be produced by a method similar to the production method D <Step 3>.
<Process 2>
An arylation reaction of the compound represented by the formula (O-II) is performed.
An ether solution of a compound represented by the formula (O-II) and a Grignard reagent (ArMgX) (diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.), or ArLi prepared from ArX and BuLi, can be appropriately selected by a person skilled in the art using dichloromethane, The reaction is carried out at 0 ° C. to room temperature in a solvent not involved in the reaction, such as a halogen-based solvent such as chloroform, an ether-based solvent such as diethyl ether or tetrahydrofuran, or an aromatic hydrocarbon-based solvent such as toluene or benzene. Through the decomposition treatment, the compound represented by the formula (O-III) can be produced.
<Step 3>
A reduction reaction of the compound represented by the formula (O-III) is performed.
Using a compound represented by the formula (O-III) and a reducing reagent such as NaBH 4 , halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, ether solvents such as diethyl ether and tetrahydrofuran, and aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and benzene The reaction can be carried out in an alcoholic solvent such as methanol and ethanol at 0 ° C. to room temperature to produce a compound represented by the formula (O-IV).
<Step 4>
Using the compound represented by the formula (O-IV), the compound of the formula (OV) can be produced by the same method as in Production Method M <Step 3>.
<Step 5>
A substitution reaction of the compound represented by the formula (O-VI) is performed.
A compound of formula (O-VII) can be produced by a method similar to production method A using a compound represented by formula (O-VI) and a compound represented by (OV).
<Step 6>
A substitution reaction of the compound represented by the formula (O-VII) is performed.
A compound of formula (O-VIII) can be produced by a method similar to production method A using a compound represented by formula (O-VII) and a compound represented by (B-II).
（製造法Ｐ）
　製造法Ａ、製造法Ｂ、製造法Ｃの式（Ａ－ＩＩ－１）で表わされる化合物は、製造法Ｏの工程１～工程４と同様の方法により製造できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
  
＜工程１＞
　式（Ｐ－Ｉ）で表わされる化合物を用い、製造法Ｏ＜工程１＞と同様の方法により、式（Ｐ－ＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞
　式（Ｐ－ＩＩ）で表わされる化合物を用い、製造法Ｏ＜工程２＞と同様の方法により、式（Ｐ－ＩＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程３＞
　式（Ｐ－ＩＩＩ）で表わされる化合物を用い、製造法Ｏ＜工程３＞と同様の方法により、式（Ｐ－ＩＶ）の化合物を製造することができる。
＜工程４＞
　式（Ｐ－ＩＶ）で表わされる化合物を用い、製造法Ｏ＜工程４＞と同様の方法により、Ｒ１が水素原子である式（Ａ－ＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程５＞
　式（Ｐ－Ｖ）で表わされる化合物を用い、製造法Ｏ＜工程２＞と同様の方法により、式（Ｐ－ＩＶ）の化合物を製造することができる。式（Ｐ－ＩＶ）の化合物は、式（Ｐ－Ｖ）で表わされる化合物を用い、［実験化学講座　第５版　１４　有機化合物の合成　ＩＩ　－アルコール・アミン－、１５１－１５９頁、２００６年、丸善］に記載された方法に準じて、同様に製造することができる。
＜工程６＞
　式（Ｐ－ＶＩ）で表わされる化合物を用い、上記＜工程５＞と同様の方法により、式（Ａ－ＩＩ）の化合物を製造することができる。 (Production method P)
The compound represented by formula (A-II-1) of production method A, production method B, and production method C can be produced by the same method as in steps 1 to 4 of production method O.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
<Step 1>
Using the compound represented by the formula (PI), the compound of the formula (P-II) can be produced by a method similar to the production method O <Step 1>.
<Process 2>
Using the compound represented by the formula (P-II), the compound of the formula (P-III) can be produced by a method similar to the production method O <Step 2>.
<Step 3>
Using the compound represented by the formula (P-III), the compound of the formula (P-IV) can be produced by a method similar to the production method O <Step 3>.
<Step 4>
Using the compound represented by the formula (P-IV), a compound of the formula (A-II) in which R 1 is a hydrogen atom can be produced by a method similar to Production Method O <Step 4>.
<Step 5>
Using the compound represented by the formula (PV), the compound of the formula (P-IV) can be produced by a method similar to the production method O <Step 2>. As the compound of the formula (P-IV), a compound represented by the formula (PV) was used, and [Experimental Chemistry Course 5th Edition 14 Synthesis of Organic Compounds II-Alcohol Amine-, 151-159, 2006, According to the method described in Maruzen], it can be similarly produced.
<Step 6>
Using the compound represented by the formula (P-VI), the compound of the formula (A-II) can be produced by the same method as in the above <Step 5>.
　本発明化合物や医薬組成物は、医療現場で行われている一般的な方法で、他の薬物もしくは薬剤と併用することも可能である。併用可能な他の薬物もしくは薬剤としては、例えば、鎮痛薬としては、アセトアミノフェン、アスピリン、オピオイド作動薬（具体的には、モルヒネ、フェンタニル、オキシコドン、メサドン、コデイン、コカイン、ペチジン、アヘン、トコンなど）、非麻薬性鎮痛薬（ペンタジン、ブプレノルフィン、ナロルフィン、シクラゾシン、ブトファノールなど）抗うつ薬（デュロキセチン、アミトリプチリン、イミプラミン、クロミプラミン、トリミプラミン、ロフェプラミン、ドスレピン、デシプラミン、アモキサピン、ノルトリプチリン、フルオキセチン、フルボキサミン、マプロチリン、ミアンセリン、セチプチリン、トラゾドンなど）、抗癲癇薬もしくは抗痙攣薬（カルバマゼピン、フェニトイン、ガバペンチン、プレガバリン、フェノバルビタール、プリミドン、メフェニトイン、ニルバノール、エトトイン、トリメタジオン、エトスクシミド、アセチルフェネトリド、ゾニサミド、アセタゾラミド、ジアゼパム、クロナゼパム、ニトラゼパム、ジフェニールヒダントイン、バルプロ酸、バクロフェンなど）、抗不整脈薬（神経因性疼痛に転用し処方されているメキシレチンの他、キニジン、ジソピラミド、プロカインアミド、アジマリン、プラジマリウム、シベンゾリン、リドカイン、アプリンジン、トニカイド、フェニトイン、フレカイニド、ピルシカイニド、プロパフェノン、プロプラノロール、アミオダロン、ベラパミル、ベプリジルなど）や、ＮＳＡＩＤｓ（エトドラク、メロキシカム、ニメスリド、ジクロフェナクナトリウム、メフェナム酸、ザルトプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、スリンダク、ナブメトン、ジフルニサル、ピロキシカム、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、アセチルサリチル酸、トルメチン、インドメタシン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ケトプロフェン、モフェゾラク、アセトアミノフェン、ケトロラック、ゾメピラク、ニトロアスピリン、チアプロフェン、アンピロキシカム、チアラミド、エピリゾールなど）、ＣＯＸ－２阻害薬（セレコキシブ、ロフェコキシブなど）等の抗炎症薬、ＮＲ２Ｂアンタゴニスト、ブラジキニンアンタゴニスト、抗片頭痛剤が挙げられる。 The compound of the present invention and the pharmaceutical composition can be used in combination with other drugs or drugs by a general method performed in the medical field. Other drugs or drugs that can be used in combination include, for example, acetaminophen, aspirin, opioid agonists (specifically, morphine, fentanyl, oxycodone, methadone, codeine, cocaine, pethidine, opium, tocone Non-narcotic analgesics (pentazine, buprenorphine, nalolphine, cyclazocine, butofanol, etc.) antidepressants (duloxetine, amitriptyline, imipramine, clomipramine, trimipramine, lofepramine, dosrepine, amoxipine, nortriptyline, fluoxetine, fluoxetine, fluoxetine, fluoxetine, Mianserin, cetiptiline, trazodone, etc.), antidepressants or anticonvulsants (carbamazepine, phenytoin, gabapentin, pregabalin, pheno) Rubital, primidone, mephenytoin, nilvanol, ethoin, trimethadione, ethosuximide, acetylphenetride, zonisamide, acetazolamide, diazepam, clonazepam, nitrazepam, diphenylhydantoin, valproic acid, baclofen, etc., antiarrhythmic pain Quinidine, disopyramide, procainamide, ajmarin, prazimarium, cibenzoline, lidocaine, aprindine, tonicoid, phenytoin, flecainide, pilsicainide, propafenone, propranolol, amiodarone, verapamil, bepridyls, etc.) (Etodolac, meloxicam, nimesulide, diclofenac sodium, mefenamic acid, zaltoprofen Loxoprofen sodium, sulindac, nabumetone, diflunisal, piroxicam, ibuprofen, naproxen, fenoprofen, acetylsalicylic acid, tolmethine, indomethacin, flurbiprofen, oxaprozin, ketoprofen, mofezolac, acetaminophen, ketorolac, zomepirac, nitroaspirin, thiaprofen And anti-inflammatory agents such as COX-2 inhibitors (such as celecoxib and rofecoxib), NR2B antagonists, bradykinin antagonists, and anti-migraine agents.
　その他、局所麻酔薬（キニジン、ジソピラミド、プロカインアミド、アジマリン、プラジマリウム、シベンゾリン、リドカイン、メキシレチン、アプリンジン、トニカイド、フェニトイン、フレカイニド、ピルシカイニド、プロパフェノン、プロプラノロール、アミオダロン、ベラパミル、ベプリジルなどが）、麻酔薬（具体的には、ベンゾジアゼピン、ジアゼパム、ミダゾラム、チオペンタール、チアミラール、プロポフォール、バクロフェン、ドロペリロール、スフェンタニルなどが挙げられる）、ＮＭＤＡアンタゴニスト（具体的には、ケタミン、デキストロメトルファン、メマンチン、アマンタジンなど）が挙げられる。 Other local anesthetics (including quinidine, disopyramide, procainamide, ajmarin, prazimarium, cibenzoline, lidocaine, mexiletine, aprindine, tonicoid, phenytoin, flecainide, pilsicainide, propaphenone, propranolol, amiodarone, verapamil, bepridil), anesthetics Specific examples include benzodiazepine, diazepam, midazolam, thiopental, thiamylal, propofol, baclofen, droperirol, sufentanil, and the like, and NMDA antagonists (specifically, ketamine, dextromethorphan, memantine, amantadine, and the like). It is done.
　その他、α２アドレナリン受容体作動薬（クロニジン、デクスメデトミジン、チザニジン、グアンファシン、グアナベンズなど）、カルシウムチャネル拮抗薬、カリウムチャネルオープナーなどとの併用、外用薬（カプサイシンクリーム）との併用、或いはまた、
　抗ウィルス剤（ビダラビン、アシクロビル、ガンシクロビル、ジドブジン、ジダノシン、アマンタジン、イドクスウリジン、αもしくはβインターフェロンなど）、が挙げられる。
　併用可能な他の薬物もしくは薬剤は、好ましくは、モルヒネ、ガバペンチン、プレガバリン、ジクロフェナク、セレコキシブなどである。 In addition, α2 adrenergic receptor agonists (clonidine, dexmedetomidine, tizanidine, guanfacine, guanabenz, etc.), calcium channel antagonists, potassium channel openers, etc., topical drugs (capsaicin cream), or
Antiviral agents (such as vidarabine, acyclovir, ganciclovir, zidovudine, didanosine, amantadine, idoxuridine, α or β interferon).
Other drugs or drugs that can be used in combination are preferably morphine, gabapentin, pregabalin, diclofenac, celecoxib, and the like.
　他の薬物と併用して用いるだけではなく、他の治療法と合わせて治療を行うことも可能である。例えば刺激鎮痛法としては、具体的には、鍼治療、経皮的電気鍼刺激療法、経皮的電気神経刺激療法、ｓｉｌｖｅｒ　ｓｐｉｋｅ　ｐｏｉｎｔ（ＳＳＰ）療法、末梢神経刺激、脊髄電気刺激、電気痙攣療法、レーザー治療、低周波療法、神経ブロック（具体的には、星状神経節ブロック、硬膜外ブロック、腕神経叢ブロック、神経根ブロック、胸部・腰部交感神経節ブロック、トリガーポイントブロック、くも膜下ブロック、三叉神経ブロック、交感神経ブロック、局所浸潤ブロック、末梢神経ブロック、など）などが挙げられる。 , Not only can it be used in combination with other drugs, but it can also be treated with other treatments. For example, specific examples of stimulation and analgesia include acupuncture, percutaneous electrical acupuncture, transcutaneous electrical nerve stimulation, silver spike point (SSP) therapy, peripheral nerve stimulation, spinal cord electrical stimulation, and electroconvulsive therapy. , Laser therapy, low frequency therapy, nerve block (specifically, stellate ganglion block, epidural block, brachial plexus block, nerve root block, chest / lumbar sympathetic ganglion block, trigger point block, subarachnoid Block, trigeminal nerve block, sympathetic nerve block, local infiltration block, peripheral nerve block, etc.).
　上記疾患に対して既存薬と併用することにより、既存薬の投薬量を下げることが可能であり、既存薬の副作用を軽減することが可能となる。もちろん、当該薬物を用いた併用方法は、上記疾患に限定されるものではなく、且つ併用される薬物は上記に例示した化合物に限定されない。 In combination with existing drugs for the above diseases, the dosage of existing drugs can be reduced, and the side effects of existing drugs can be reduced. Of course, the combination method using the drug is not limited to the above diseases, and the drug used in combination is not limited to the compounds exemplified above.
　本発明化合物と併用される薬物とを組み合わせて使用する場合は、別々の製剤であっても、合剤であっても良い。また、別々の製剤においては、両者を同時に服用することも、時間をずらして投与することも可能である。 In the case of using in combination with a drug used in combination with the compound of the present invention, it may be a separate preparation or a combination. Moreover, in separate preparations, both can be taken simultaneously or can be administered at different times.
［本発明の予防・治療剤の製剤化］
　本発明の医薬は、医薬組成物の形態で投与される。
　本発明の医薬組成物は、本発明の式（Ｉ）で表される化合物の少なくとも一つ以上を含んでいればよく、医薬上許容される添加剤と組み合わせてつくられる。より詳細には、賦形剤（例；乳糖、白糖、マンニット、結晶セルロース、ケイ酸、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン）、結合剤（例；セルロース類（ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））、結晶セルロース、糖類（乳糖、マンニット、白糖、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、）、デンプン類（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン）、α化デンプン、デキストリン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、マクロゴール、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ））、滑沢剤（例；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルボキシメチルセルロース）、崩壊剤（例；デンプン類（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン）、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン）、被膜剤（例；セルロース類（ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬＤ）、可塑剤（例；クエン酸トリエチル、マクロゴール）、隠蔽剤（例；酸化チタン）、着色剤、香味剤、防腐剤（例；塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸エステル）、等張化剤（例；グリセリン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、マンニトール、ブドウ糖）、ｐＨ調節剤（例；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、塩酸、硫酸、リン酸緩衝液などの緩衝液）、安定化剤（例；糖、糖アルコール、キサンタンガム）、分散剤、酸化防止剤（例；アスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ｄｌ－α－トコフェロール）、緩衝剤、保存剤（例；パラベン、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム）、芳香剤（例；バニリン、ｌ－メントール、ローズ油）、溶解補助剤（例；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコール、リン脂質コレステロール、トリエタノールアミン）、吸収促進剤（例；グリコール酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、アシルカルニチン類、リモネン）、ゲル化剤、懸濁化剤、または乳化剤、一般的に用いられる適当な添加剤または溶媒の類を、本発明の化合物と適宜組み合わせて種々の剤形とすることが出来る。 [Formulation of the preventive / therapeutic agent of the present invention]
The medicament of the present invention is administered in the form of a pharmaceutical composition.
The pharmaceutical composition of the present invention only needs to contain at least one compound represented by the formula (I) of the present invention, and is prepared in combination with a pharmaceutically acceptable additive. More specifically, excipients (eg; lactose, sucrose, mannitol, crystalline cellulose, silicic acid, corn starch, potato starch), binders (eg; celluloses (hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxypropylmethylcellulose ( HPMC)), crystalline cellulose, saccharides (lactose, mannitol, sucrose, sorbitol, erythritol, xylitol), starches (corn starch, potato starch), pregelatinized starch, dextrin, polyvinylpyrrolidone (PVP), macrogol, polyvinyl Alcohol (PVA)), lubricant (eg; magnesium stearate, calcium stearate, talc, carboxymethylcellulose), disintegrant (eg; starches (corn starch, potato starch), carbo Cymethyl starch sodium, carmellose, carmellose calcium, croscarmellose sodium, crospovidone), coating agent (eg; celluloses (hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), aminoalkyl methacrylate copolymer E, methacrylic acid) Copolymer LD), plasticizers (eg triethyl citrate, macrogol), masking agents (eg titanium oxide), colorants, flavoring agents, preservatives (eg benzalkonium chloride, paraoxybenzoate), isotonic Agents (eg, glycerin, sodium chloride, calcium chloride, mannitol, glucose), pH regulators (eg, buffers such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphate buffer), stable Agent (eg, sugar, sugar a) (Alcohol, xanthan gum), dispersant, antioxidant (eg; ascorbic acid, butylhydroxyanisole (BHA), propyl gallate, dl-α-tocopherol), buffer, preservative (eg; paraben, benzyl alcohol, benzal chloride) Luconium), fragrance (eg, vanillin, l-menthol, rose oil), solubilizer (eg, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate 80, polyethylene glycol, phospholipid cholesterol, triethanolamine), absorption enhancer (E.g., sodium glycolate, sodium edetate, sodium caprate, acylcarnitines, limonene), gelling agents, suspending agents or emulsifiers, commonly used suitable additives or solvents It can be combined with the compounds of the invention as appropriate to form various dosage forms. Come.
　種々の剤形とは、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、エアゾール剤、吸入剤、軟膏剤、貼付剤、坐剤、注射剤、トローチ剤、液剤、酒精剤、懸濁剤、エキス剤、エリキシル剤等があげられる。また、経口、皮下投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、経皮投与、静脈内投与、動脈内投与、神経周囲投与、硬膜外投与、硬膜下腔内投与、脳室内投与、直腸内投与、吸入等により患者に投与し得る。 Various dosage forms include tablets, capsules, granules, powders, pills, aerosols, inhalants, ointments, patches, suppositories, injections, lozenges, liquids, spirits, suspensions, Examples include extract and elixir. Oral, subcutaneous administration, intramuscular administration, intranasal administration, transdermal administration, intravenous administration, intraarterial administration, perineural administration, epidural administration, intradural administration, intraventricular administration, intrarectal administration It can be administered to a patient by inhalation or the like.
　本発明化合物の投与量は、通常成人１日当たり０．００５ｍｇ～３．０ｇ、好ましくは０．０５ｍｇ～２．５ｇ、より好ましくは０．１ｍｇ～１．５ｇであるが、症状あるいは投与経路に応じて適宜増減できる。 The dose of the compound of the present invention is usually 0.005 mg to 3.0 g, preferably 0.05 mg to 2.5 g, more preferably 0.1 mg to 1.5 g per day for an adult. Can be increased or decreased as appropriate.
　全量を１回あるいは２－６回に分割して経口または非経口投与することや、点滴静注等、連続投与することも可能である。 The entire amount can be divided into 1 or 2-6 doses, orally or parenterally, or can be administered continuously by intravenous infusion.
　なお、本明細書において引用された全ての刊行物、例えば先行技術文献、及び公開公報、特許公報その他の特許文献は、その全体が参照として本明細書に組み入れられる。また、本明細書は、本願の優先権主張の基礎となる日本国特許出願である特願２０１０－０４１４５５号（出願日：２０１０年２月２６日）の特許請求の範囲、明細書及び図面の開示内容を包含する。 It should be noted that all publications cited in the present specification, for example, prior art documents, publications, patent gazettes and other patent documents, are incorporated herein by reference in their entirety. In addition, this specification is based on the claims, specifications and drawings of Japanese Patent Application No. 2010-041455 (filing date: February 26, 2010), which is a Japanese patent application that is the basis of the priority claim of the present application. Includes disclosure.
 [薬理実験例]
　以下に実験例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。 [Examples of pharmacological experiments]
Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to experimental examples, but the present invention is not limited thereto.
　薬理実験例１：ｉｎ　ｖｉｔｒｏ化合物評価
ヒト由来単球性白血球細胞株（Ｕ－９３７）のミクロソーム画分の調製
　培養中のＵ－９３７細胞を回収し０．３３倍容の緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＨＥＰＥＳ－ＮａＯＨ（ｐＨ　７．４）、１ｍｍｏｌ／Ｌ　ＥＤＴＡ、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ　ＥＤＴＡ－ｆｒｅｅ（ロッシュ・ダイアグノスティクス））を加え懸濁し、ホモジナイズした。超音波破砕の後、さらにホモジナイズし、遠心分離（６００ｇ、１０分間、４℃）後の上清を回収した。回収した上清を再度遠心（１２０００ｇ、２０分間、４℃）し、その上清を超遠心（１０００００ｇ、６０分間、４℃）し沈殿を回収した。沈殿湿重量の５倍容の緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＨＥＰＥＳ－ＮａＯＨ（ｐＨ７．４）、１ｍｍｏｌ／Ｌ　ＥＤＴＡ）で懸濁し、ＢＣＡ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ａｓｓａｙ（ＰＩＥＲＣＥ）により蛋白質濃度の定量を行った。 Pharmacological Experiment Example 1: In vitro compound evaluation Preparation of microsomal fraction of human-derived monocytic leukocyte cell line (U-937) U-937 cells in culture were collected and 0.33 volumes of buffer solution (50 mmol / L) HEPES-NaOH (pH 7.4), 1 mmol / L EDTA, Complete EDTA-free (Roche Diagnostics)) was added, suspended, and homogenized. After sonication, the mixture was further homogenized and the supernatant after centrifugation (600 g, 10 minutes, 4 ° C.) was collected. The collected supernatant was centrifuged again (12000 g, 20 minutes, 4 ° C.), and the supernatant was ultracentrifuged (100,000 g, 60 minutes, 4 ° C.) to recover the precipitate. The suspension was suspended in a buffer solution (50 mmol / L HEPES-NaOH (pH 7.4), 1 mmol / L EDTA) of 5 times the wet wet weight, and the protein concentration was quantified by BCA protein assay (PIERCE).
ラット脳ミクロソーム画分の調製
　１０週令の雄性スプラグー・ドーリーラット（Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ：ＳＤ　ラット）を断頭し大脳を摘出した。脳湿重量の５倍容の緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＨＥＰＥＳ（ｐＨ　８．０）、１ｍｍｏｌ／Ｌ　ＥＤＴＡ、０．３２ｍｏｌ／Ｌ　ｓｕｃｒｏｓｅ、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ　ＥＤＴＡ－ｆｒｅｅ（ロッシュ・ダイアグノスティクス））を添加し、ポッターホモジナイザーにより摩砕した。摩砕液を遠心分離（９０００ｇ、１０分間、４℃）し、上清を回収した。上清をさらに超遠心（１０５０００ｇ、６０分間、４℃）し沈殿を回収した。沈殿湿重量の１／４倍容の緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＨＥＰＥＳ（ｐＨ　８．０）、１ｍｍｏｌ／Ｌ　ＥＤＴＡ）で懸濁し、ＢＣＡ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ａｓｓａｙ（ＰＩＥＲＣＥ）により蛋白質濃度の定量を行った。 Preparation of rat brain microsomal fraction Ten-week-old male Sprague-Dawley (SD rat) were decapitated and the cerebrum was excised. Add 5 volumes of wet buffer weight (50 mmol / L HEPES (pH 8.0), 1 mmol / L EDTA, 0.32 mol / L sucrose, Complete EDTA-free (Roche Diagnostics)), Triturated with a potter homogenizer. The milled liquid was centrifuged (9000 g, 10 minutes, 4 ° C.), and the supernatant was collected. The supernatant was further ultracentrifuged (105000 g, 60 minutes, 4 ° C.) to recover the precipitate. The protein concentration was quantified by BCA protein assay (PIERCE) after suspending in a buffer solution (50 mmol / L HEPES (pH 8.0), 1 mmol / L EDTA) of 1/4 volume of the wet wet weight.
ミクロソーム画分を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ化合物評価
　３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＨＥＰＥＳ（ｐＨ　７．４）、１ｍｍｏｌ／Ｌ　ＥＤＴＡ、０．１％　Ｂｏｖｉｎｅ　Ｓｅｒｕｍ　Ａｌｂｕｍｉｎ）３０μＬで希釈した各濃度の被検化合物および（１）で調製したＵ－９３７のミクロソーム画分（終濃度６μｇ／ウェル）または（２）で調製したラット脳ミクロソーム画分（終濃度４μｇ／ウェル）を加え、５分間室温にてプレインキュベーションした。基質としてＡＡＭＣＡ（ＳＩＧＭＡ、終濃度４μｍｏｌ／Ｌ）を添加し、Ｕ－９３７ミクロソーム画分については１２０分間、ラット脳ミクロソーム画分については３０分間室温でインキュベーションした。インキュベーションの前後でＥｎＶｉｓｉｏｎ２０００（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）にて励起波長３５５ｎｍ、発光波長４６０ｎｍで蛍光カウントを測定し、その差を算出した。被検化合物の代わりに溶媒を添加したウェルのカウントを０％、ミクロソームを加えていないウェルのカウントを１００％として各被検化合物の阻害活性を算出した。
　被検化合物のＦＡＡＨ阻害活性はＩＣ５０値で表し、ＩＣ５０値が０．１μｍｏｌ／Ｌ未満の本発明の化合物を＋＋＋として、ＩＣ５０値が０．１μｍｏｌ／Ｌ以上かつ１μｍｏｌ／Ｌ未満の化合物を＋＋として、また、ＩＣ５０値１μｍｏｌ／Ｌ以上の化合物を＋として、表１に示した。 In vitro compound evaluation using microsomal fractions Each concentration diluted with 30 μL of buffer solution (50 mmol / L HEPES (pH 7.4), 1 mmol / L EDTA, 0.1% Bovine Serum Albumin) in a 384 well plate (Corning) And the U-937 microsomal fraction prepared in (1) (final concentration 6 μg / well) or the rat brain microsomal fraction prepared in (2) (final concentration 4 μg / well) were added for 5 minutes at room temperature. And preincubation. AAMCA (SIGMA, final concentration 4 μmol / L) was added as a substrate and incubated at room temperature for 120 minutes for the U-937 microsome fraction and for 30 minutes for the rat brain microsome fraction. Before and after the incubation, fluorescence counts were measured with an EnVision 2000 (PerkinElmer) at an excitation wavelength of 355 nm and an emission wavelength of 460 nm, and the difference was calculated. The inhibitory activity of each test compound was calculated by setting the count of wells to which a solvent was added instead of the test compound to 0% and the count of wells to which no microsome was added to 100%.
FAAH inhibitory activity of the test compounds are expressed as an IC 50 value, a compound of the present invention the IC 50 values less than the 0.1 [mu] mol / L as +++, an IC 50 value is 0.1 [mu] mol / L or more and compounds of less than 1 [mu] mol / L Is shown in Table 1 as ++, and compounds having an IC 50 value of 1 μmol / L or more as +.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
  
　薬理実験例２：ｉｎ　ｖｉｖｏ化合物評価
　本発明に関する化合物の各種疼痛における作用の評価は、以下のような方法で実施可能である。
（１）ラットホルマリンテスト
　６～７週令の雄性ＳＤラットを実験に用いる。溶媒または被検化合物の各用量を１０ｍＬ／ｋｇの容量にてラットに経口投与する。対照薬としてはガバペンチン５０ｍｇ／ｋｇを用いる。その後、ラットの左下肢の足裏に０．５％ ホルムアルデヒド溶液５０μＬを皮下注入し、４５分間行動を観察する。行動観察として、ホルマリンを注入された足に対する疼痛行動（なめる、咬む）の持続時間を５分ごとに計測する。ホルマリン刺激による疼痛反応は、二相性に発現する（Ｊ. Ｐｈａｒｍａｃｏｌ. Ｅｘｐ. Ｔｈｅｒ. ２６３巻、１３６－１４６頁、１９９２年）が、ホルマリン投与１０分後までを第一相反応、１０分から４５分までを第二相反応とし、第二相反応において計測される各ラットの疼痛行動持続時間の積算値を疼痛性行動の指標とする。 Pharmacological experiment example 2: in vivo compound evaluation The evaluation of the action of the compound of the present invention in various pains can be carried out by the following method.
(1) Rat formalin test 6-7 week old male SD rats are used in the experiment. Each dose of vehicle or test compound is orally administered to rats in a volume of 10 mL / kg. As a control drug, 50 mg / kg of gabapentin is used. Thereafter, 50 μL of 0.5% formaldehyde solution is injected subcutaneously into the sole of the left lower limb of the rat, and the behavior is observed for 45 minutes. As a behavioral observation, the duration of pain behavior (licking, biting) on a leg injected with formalin is measured every 5 minutes. The formalin-stimulated pain response appears biphasic (J. Pharmacol. Exp. Ther. 263, 136-146, 1992), but the first phase reaction is 10 minutes to 45 minutes until 10 minutes after formalin administration. Up to the second phase reaction, the integrated value of the pain behavior duration of each rat measured in the second phase reaction is used as an index of painful behavior.
（２）神経因性疼痛モデル（ＣＣＩモデル）
　絞扼神経損傷モデルの作製はＢｅｎｎｅｔｔらの報告（Ｐａｉｎ、３３巻、８７－１０７頁、１９８８年）に準じて行う。ペントバルビタール麻酔下において、、雄性７週齢ＳＤラットの左大腿骨下の皮膚を切開後、左大腿部二頭筋を鈍性切開する。坐骨神経を周辺組織から剥離し、医療用ブレードシルク糸４－０（松田医科工業）にて約１ｍｍ間隔で緩く４箇所絞扼し縫合する。
　鎮痛作用の評価法はＳｅｌｔｚｅｒらの報告（Ｐａｉｎ、４３巻、２０５－２１８頁、１９９０年）に準じて行う。すなわち、絞扼神経損傷モデル作製２週間後のラットの後肢の足底にｖｏｎ　Ｆｒｅｙ　ｆｉｌａｍｅｎｔｓ（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ）を弱い方から順に１秒間に２回の頻度で３秒間押しあてることにより機械刺激を与える。ラットが素早く後肢を引いた際の加圧値を反応閾値とする。
　被検化合物をに経口投与することにより反応閾値の低下が抑制されて、すなわち神経因性疼痛治療薬としての有効性が証明される。 (2) Neuropathic pain model (CCI model)
The strangulation nerve injury model is prepared according to the report of Bennett et al. (Pain, 33, 87-107, 1988). Under pentobarbital anesthesia, the skin under the left femur of the male 7-week-old SD rat is incised, and then the biceps of the left femur is bluntly dissected. The sciatic nerve is peeled off from the surrounding tissue, and is gently squeezed and sutured at about 1 mm intervals with a medical blade silk thread 4-0 (Matsuda Medical).
The analgesic action is evaluated according to a report by Seltzer et al. (Pain, 43, 205-218, 1990). That is, mechanical stimulation is given by pressing von Frey filaments (Stoelting) on the plantar of the hind limb of the rat 2 weeks after the creation of the strangulation nerve injury model for 3 seconds at a frequency of 2 times per second in order from the weaker one. The pressure applied when the rat quickly pulls the hind limb is taken as the reaction threshold.
Oral administration of the test compound suppresses the decrease in the reaction threshold, that is, proves its effectiveness as a therapeutic agent for neuropathic pain.
（３）炎症性疼痛モデル（ＣＦＡ誘発ラット）
　ＣＦＡ誘発ラット炎症性疼痛モデルは一般的な方法、例えばＰｏｍｏｎｉｓ　ＪＤらの方法（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，３０６巻、３８７－３９３頁、２００３年）に準じて作製する。具体的には、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ　Ｆｒｅｕｎｄ‘ｓ　Ａｄｊｕｖａｎｔ（ＳＩＧＭＡ）と生理食塩液を等量ずつ混ぜ合わせてエマルジョンを調製し、ラットの右足の足底に１００μＬの容量で注入する。
　被検化合物をＣＦＡ投与１日後、２日後あるいは５日後にラットに経口投与することにより疼痛閾値の低下が抑制されて、すなわち炎症性疼痛治療薬としての有効性が証明される。 (3) Inflammatory pain model (CFA-induced rat)
The CFA-induced rat inflammatory pain model is prepared according to a general method, for example, the method of Pomonis JD et al. Specifically, an emulsion is prepared by mixing equal amounts of Complete Freund's Adjuvant (SIGMA) and physiological saline, and injected into the plantar of the right foot of the rat in a volume of 100 μL.
The test compound is orally administered to rats 1 day, 2 days or 5 days after CFA administration to suppress the decrease in pain threshold, that is, the effectiveness as a therapeutic agent for inflammatory pain is proved.
（４）マウスＰＱライジング
　マウスＰＱ（Ｐｈｅｎｙｌ-ｐ-ｑｕｉｎｏｎｅ）ライジングはＭｕｓｔａｆａ　ＡＡらの方法（Ｇｅｎｅｒａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２３巻、１１７７－１１８２頁、１９９２年）で作製する。具体的には、マウス腹腔内に生理食塩水で希釈したＰｈｅｎｙｌ-ｐ-ｑｕｉｎｏｎｅを投与した後に、マウスが体を伸ばす、よじる、丸める等の行動を示した回数を一定時間記録する。
　被検化合物をＰｈｅｎｙｌ-ｐ-ｑｕｉｎｏｎｅ投与前にマウスに投与することにより、Ｐｈｅｎｙｌ-ｐ-ｑｕｉｎｏｎｅ投与後の伸ばす、よじる、丸める等の行動を示した回数が減少して有効性が示される。 (4) Mouse PQ Rising Mouse PQ (Phenyl-p-quinone) rising is prepared by the method of Mustafa AA et al. (General Pharmacology, 23, 1177-1182, 1992). Specifically, after the administration of Phenyl-p-quinone diluted with physiological saline into the abdominal cavity of the mouse, the number of times that the mouse showed an action such as stretching, twisting or rolling is recorded for a certain period of time.
By administering a test compound to a mouse before administration of Phenyl-p-quinone, the number of times of behavior such as stretching, twisting, and rounding after administration of Phenyl-p-quinone is reduced, and the effectiveness is shown.
　薬理実験例３：溶解性試験
（１）ＤＭＳＯ析出溶解性（Ｋｉｎｅｔｉｃ　Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）
　本発明の化合物の１０ｍＭのＤＭＳＯ 溶液を最終濃度１００μＭとなるように５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）に添加する。その溶液を室温で１．５時間、６００ｒｐｍにて撹拌しながらインキュベーションした後、フィルタープレート（４μｍ、ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙフィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ））でろ過し、プレートリーダー（Ｐｏｗｅｒｓｃａｎ　ＨＴ（大日本製薬）)を用いて、ろ液の吸光度を最大吸収波長で測定する。同時に、既知濃度（１、３、１０、３０、１００μＭ）の試験化合物を含む溶液を検量線標準溶液として各々の標準溶液吸光度を測定し、検量線を作成する。ろ液および標準溶液の吸光度値より化合物の溶解度（μＭ）を算出する。 Pharmacological Experiment Example 3: Solubility Test (1) DMSO Precipitation Solubility (Kinetic Solubility)
A 10 mM DMSO solution of the compound of the present invention is added to a 50 mM phosphate buffer (pH 7.4) to a final concentration of 100 μM. The solution was incubated at 600 rpm with stirring at room temperature for 1.5 hours, filtered through a filter plate (4 μm, MultiScreen Solidity filter plate (Millipore)), and then using a plate reader (Powerscan HT (Dainippon Pharmaceutical)). Then, the absorbance of the filtrate is measured at the maximum absorption wavelength. At the same time, each standard solution absorbance is measured using a solution containing a test compound having a known concentration (1, 3, 10, 30, 100 μM) as a calibration curve standard solution, and a calibration curve is created. The solubility (μM) of the compound is calculated from the absorbance values of the filtrate and standard solution.
（２）結晶溶解性（Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃ　Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）
　本発明の化合物を１ｍｇ／ｍＬとなるように水に添加する。その溶液を３７℃で２４時間静置した後、遠心分離する。得られた上清をＨＰＬＣを用いて、最大吸収波長においてピークを検出し、ピーク面積を測定する。同様に既知濃度（０．０３、０．１、０．３、１、３、１０μｇ／ｍＬ）の試験化合物を含む溶液を検量線標準溶液として各々のピーク面積を測定し、検量線のピーク面積より化合物の溶解度（μｇ／ｍＬ）を算出する。 (2) Crystal solubility (Thermodynamic Solubility)
The compound of the present invention is added to water so as to be 1 mg / mL. The solution is allowed to stand at 37 ° C. for 24 hours and then centrifuged. Using the obtained supernatant, a peak is detected at the maximum absorption wavelength using HPLC, and the peak area is measured. Similarly, each peak area is measured using a solution containing a test compound having a known concentration (0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10 μg / mL) as a calibration curve standard solution, and the peak area of the calibration curve is measured. The solubility (μg / mL) of the compound is then calculated.
薬理実験例４：代謝安定性試験
　本発明の化合物の１０ｍＭのＤＭＳＯ 溶液を最終濃度１μＭとなるように肝ミクロソーム溶液（ヒト、ラット;ＸｅｎｏＴｅｃｈ）、ＮＡＤＰＨ生成溶液（β－ＮＡＤＰ、Ｇｌｕｃｏｓｅ－６－Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ、Ｇ－６－ＰＤＨ（Ｙ）、ＭｇＣｌ２を含む水）に添加する。その溶液を３７℃で１０分または２０分間インキュベートした後、アセトニトリルで反応停止する。反応液をフィルタープレート（ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎＨＴＳ－ＨＶプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ））で遠心ろ過し、高速液体クロマトグラム/マススペクトロメトリーを用いて、ろ液中の試験化合物を測定する。同様に反応時間０分のサンプルをコントロールとして測定し、ミクロソーム反応サンプルとコントロールの比より、代謝速度および分解率（％）を算出する。 Pharmacological Experiment Example 4: Metabolic Stability Test Liver microsomal solution (human, rat; XenoTech), NADPH generating solution (β-NADP, Glucose-6-Phosphate) with 10 mM DMSO solution of the compound of the present invention to a final concentration of 1 μM , G-6-PDH (Y), water containing MgCl 2 ). The solution is incubated at 37 ° C. for 10 or 20 minutes and then quenched with acetonitrile. The reaction solution is centrifuged through a filter plate (MultiScreen HTS-HV plate (Millipore)), and the test compound in the filtrate is measured using high performance liquid chromatogram / mass spectrometry. Similarly, a sample with a reaction time of 0 minutes is measured as a control, and a metabolic rate and a degradation rate (%) are calculated from the ratio of the microsome reaction sample and the control.
薬理実験例５：パッチクランプ法によるｈＥＲＧ阻害試験
　ｈＥＲＧ（ｈｕｍａｎ ｅｔｈｅｒ－ａ－ｇｏ－ｇｏ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｇｅｎｅ）チャネルに対する作用を全自動パッチクランプシステム（Ｐａｔｃｈｌｉｎｅｒ（Ｎａｎｉｏｎ））を用いて測定する。細胞（ｈＥＲＧ－ＨＥＫ（Ｕｐｓｔａｔｅ））のｈＥＲＧ　ＩKr電流を確認するため、膜電位を－８０ｍＶに保持して定期的に脱分極パルスを加える。発生した電流が安定した後、試験化合物を添加する。試験化合物のｈＥＲＧチャネルに対する作用は、４０ｍＶ、０．５秒間の脱分極パルスに続く－４０ｍＶ、０．５秒間の再分極パルスによって誘導されるテール電流の変化によって確認する。刺激は１０秒に１回の頻度で行う。測定は室温で行う。ｈＥＲＧチャネル阻害率は、試験化合物適用前の最大テール電流に対する適用２分後のテール電流の減少率（抑制率）として算出する。
　この抑制率を算出することにより、薬物によるＱＴ延長とそれに続く致死的な副作用（心室頻拍や突然死など）を誘発する可能性が示される。 Pharmacological Experiment Example 5 hERG Inhibition Test by Patch Clamp Method The effect on hERG (human ether-a-go-related gene) channels is measured using a fully automatic patch clamp system (Patchliner (Nanion)). In order to confirm the hERG I Kr current of the cells (hERG-HEK (Upstate)), a depolarizing pulse is periodically applied while maintaining the membrane potential at −80 mV. After the generated current has stabilized, the test compound is added. The effect of the test compound on the hERG channel is confirmed by a change in tail current induced by a -40 mV, 0.5 second depolarizing pulse followed by a -40 mV, 0.5 second repolarizing pulse. Stimulation is performed once every 10 seconds. The measurement is performed at room temperature. The hERG channel inhibition rate is calculated as a reduction rate (inhibition rate) of the tail current 2 minutes after application with respect to the maximum tail current before application of the test compound.
By calculating this suppression rate, the possibility of inducing QT prolongation by drugs and subsequent fatal side effects (such as ventricular tachycardia and sudden death) is shown.
薬理実験例６：蛋白結合率試験
　本発明の化合物の１０ｍＭのＤＭＳＯ 溶液を最終濃度１０μＭとなるように正常血漿（ヒト、ラット）に添加する。簡易平衡透析装置（ＲＥＤ　Ｄｅｖｉｃｅ（Ｌｉｎｄｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ））にて３７℃で４時間透析した後、透析膜の内側（血漿側）溶液と外側（ＰＢＳ側）溶液を、高速液体クロマトグラム/マススペクトロメトリーを用いて、試料中の試験化合物を測定する。ＰＢＳ側と血漿側の比から非結合分率（％）を算出し、１００－非結合分率（％）より蛋白結合率（％）を算出する。 Pharmacological Experimental Example 6: Protein Binding Rate Test A 10 mM DMSO solution of the compound of the present invention is added to normal plasma (human, rat) to a final concentration of 10 μM. After dialysis for 4 hours at 37 ° C using a simple equilibrium dialysis machine (RED Device (Linden Bioscience)), the solution on the inner (plasma side) and outer (PBS side) of the dialysis membrane was subjected to high-performance liquid chromatogram / mass spectrometry. Used to measure the test compound in the sample. The non-binding fraction (%) is calculated from the ratio between the PBS side and the plasma side, and the protein binding rate (%) is calculated from 100−non-binding fraction (%).
薬理実験例７：ファーマコキネティクス試験（ラットカセットＰＫ）
　本発明の化合物を７あるいは８週齢の雄性Ｓｌｃ：ＳＤに１ｍｇ／ｋｇ（投与溶媒は、ＤＭＳＯ：Ｔｗｅｅｎ８０：超純水＝１：１：８、１０ｍＬ／ｋｇ）で経口単回投与した後、０．５、１、２、４時間後に頚静脈より採血する。血液を遠心分離（３０００ｒｐｍ、１５分間、４℃）して得られた血漿を用いて、高速液体クロマトグラム/マススペクトロメトリーにて、血漿中の試験化合物を測定する。同様に既知濃度（０．０１、０．０２、０．０５、０．１、０．２、０．５、１μｇ／ｍＬ）の試験化合物を含む標準溶液を用いて作成した検量線より血漿中濃度（μｇ／ｍＬ）を算出し、最高血漿中濃度をＣｍａｘ（μｇ／ｍＬ）とする。 Pharmacological experiment example 7: Pharmacokinetics test (rat cassette PK)
After a single oral administration of the compound of the present invention to 7- or 8-week-old male Slc: SD at 1 mg / kg (administration solvent is DMSO: Tween 80: ultrapure water = 1: 1: 8, 10 mL / kg), Blood is collected from the jugular vein 0.5, 1, 2, 4 hours later. Using plasma obtained by centrifuging blood (3000 rpm, 15 minutes, 4 ° C.), the test compound in plasma is measured by high performance liquid chromatogram / mass spectrometry. Similarly, in a plasma from a calibration curve prepared using a standard solution containing a test compound having a known concentration (0.01, 0.02, 0.05, 0.1, 0.2, 0.5, 1 μg / mL) The concentration (μg / mL) is calculated, and the maximum plasma concentration is defined as Cmax (μg / mL).
　以上の結果より、本発明の化合物は、優れたＦＡＡＨ阻害剤遮断活性を有していることが示される。また、ｉｎ　ｖｉｖｏの疼痛モデルでの鎮痛効果を示す。 From the above results, it is shown that the compound of the present invention has an excellent FAAH inhibitor blocking activity. Moreover, the analgesic effect in an in vivo pain model is shown.
　更に、本発明の好ましい化合物は、ｈＥＲＧ（human ether-a-go-go related gene）チャネルの５０％阻害活性が１０μＭを下回らない。 Furthermore, the preferred compound of the present invention has a 50% inhibitory activity of hERG (human ether-a-go-go related gene) channel not lower than 10 μM.
　従って、本発明の化合物は、選択的なＦＡＡＨ阻害剤として、疼痛の予防または治療剤、とりわけ神経因性疼痛、線維筋痛症、炎症性疼痛、癌性疼痛もしくは糖尿病性神経痛の予防または治療剤に用いることが期待される。 Therefore, the compound of the present invention is used as a selective FAAH inhibitor for preventing or treating pain, particularly for preventing or treating neuropathic pain, fibromyalgia, inflammatory pain, cancer pain or diabetic neuralgia. It is expected to be used for
　次に、本発明をさらに詳細に説明するために実施例をあげるが、本発明はこれに限定されるものではない。
　核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）の測定には、ジェオールＪＮＭ‐ＥＣＸ３００（ＪＥＯＬ　ＪＮＭ‐ＥＣＸ３００）ＦＴ‐ＮＭＲ（日本電子（株）製）、ジェオールＪＮＭ‐ＥＣＸ４００（ＪＥＯＬ　ＪＮＭ‐ＥＣＸ４００）ＦＴ‐ＮＭＲ（日本電子（株）製）を用いた。マイクロウエーブ反応装置は、Ｄｉｓｃｏｖｅｒ　Ｓ　ｃｌａｓｓ マイクロ波合成装置（ＣＥＭ（株）製）を用いた。比旋光度（[α]Ｄ）の測定には、ＤＩＰ‐１０００型デジタル旋光計（日本分光（株）製）を用いた。高速液体クロマトグラフィー質量分析計（ＬＣ／ＭＳ）はＷａｔｅｒｓ　ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ ＭＳシステム（Ｗａｔｅｒｓ製）を用いた。カラムは分析系にはＳｕｎＦｉｒｅTM（４．６×５０ｍｍ，５μｍ）を分取系にはＳｕｎＦｉｒｅTM（１９×５０ｍｍ，５μｍ）を用いた。移動相は分析系にはメタノール：０．０５％酢酸水溶液または０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液＝１：９（０分）～９：１（５分）～９：１（７分）のグラジエント条件を、分取系には化合物により適宜変更したグラジエント条件を用いた。 Next, examples are given to describe the present invention in more detail, but the present invention is not limited thereto.
For the measurement of nuclear magnetic resonance spectrum (NMR), Geol JNM-ECX300 (JEOL JNM-ECX300) FT-NMR (manufactured by JEOL Ltd.), Geol JNM-ECX400 (JEOL JNM-ECX400) FT-NMR (JEOL) (Made by Co., Ltd.) was used. As the microwave reactor, a Discover S class microwave synthesizer (manufactured by CEM) was used. A DIP-1000 type digital polarimeter (manufactured by JASCO Corporation) was used for the measurement of specific rotation ([α] D ). As a high performance liquid chromatography mass spectrometer (LC / MS), a Waters FractionLynx MS system (manufactured by Waters) was used. As the column, SunFire ™ (4.6 × 50 mm, 5 μm) was used for the analysis system, and SunFire ™ (19 × 50 mm, 5 μm) was used for the preparative system. The mobile phase is methanol: 0.05% acetic acid aqueous solution or 0.05% trifluoroacetic acid aqueous solution = 1: 9 (0 minutes) to 9: 1 (5 minutes) to 9: 1 (7 minutes) gradient. Gradient conditions appropriately changed depending on the compound were used for the preparative system.
（実施例１）
（Ｒ）‐１‐フェニル‐２‐（６‐（４‐（トリフルオロメチル）ピペリジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）エタノールの合成
　（Ｒ）‐２‐（６‐クロロピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐フェニルエタノール（５０ｍｇ）の１，４‐ジオキサン（２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（７０μＬ）及び４‐（トリフルオロメチル）ピペリジン　塩酸塩（３８ｍｇ）を加え、８０℃で１６時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物２９．５ｍｇを得た。この粗生成物をメタノール（３．０ｍＬ）に溶解し、溶液の１．０ｍＬをＬＣ／ＭＳ分取により精製して標記化合物（７．７ｍｇ）を白色固体として得た。 Example 1
Synthesis of (R) -1-phenyl-2- (6- (4- (trifluoromethyl) piperidin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) ethanol (R) -2- (6-chloropyrimidine-4- To a solution of (Ilamino) -1-phenylethanol (50 mg) in 1,4-dioxane (2 mL) were added triethylamine (70 μL) and 4- (trifluoromethyl) piperidine hydrochloride (38 mg), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 16 hours. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography to obtain 29.5 mg of a crude product. This crude product was dissolved in methanol (3.0 mL), and 1.0 mL of the solution was purified by LC / MS preparative to give the title compound (7.7 mg) as a white solid.
（実施例２）
（Ｒ）‐（－）‐１‐フェニル‐２‐（６‐（４‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）エタノールの合成
＜工程１＞（Ｒ）‐２‐（６‐ヨードピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐フェニルエタノールの合成
　４，６‐ジヨードピリミジン（３．０ｇ）及び（Ｒ）‐２‐アミノ‐１‐フェニルエタノール（１．３ｇ）を１，４‐ジオキサン（３．０ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（４．６ｇ）を加え、７時間加熱還流した。水及び酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を塩化メチレンで洗浄して、標記化合物（２．６ｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞（Ｒ）‐（－）‐１‐フェニル‐２‐（６‐（４‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）エタノールの合成
　（実施例２）＜工程１＞で得られた化合物（６００ｍｇ）のエタノール（５．０ｍＬ）溶液に、１‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）ピペラジン（１．１ｇ）及びトリエチルアミン（２．５ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて１２０℃で２時間加熱した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝２０：８０）により精製して、標記化合物（４３０ｍｇ、[α]２９ Ｄ ＝－８１．２（ｃ０．１３、クロロホルム）を黄色固体として得た。 (Example 2)
Synthesis of (R)-(−)-1-phenyl-2- (6- (4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) ethanol <Step 1> Synthesis of (R) -2- (6-iodopyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol 4,6-Diiodopyrimidine (3.0 g) and (R) -2-amino-1-phenylethanol (1 .3 g) was dissolved in 1,4-dioxane (3.0 mL), sodium hydrogen carbonate (4.6 g) was added, and the mixture was heated to reflux for 7 hours. Water and ethyl acetate were added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and dried over sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was washed with methylene chloride to obtain the title compound (2.6 g) as a white solid.
<Step 2> Synthesis of (R)-(−)-1-phenyl-2- (6- (4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) ethanol Example 2 To a solution of the compound (600 mg) obtained in <Step 1> in ethanol (5.0 mL) was added 1- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazine (1.1 g) and triethylamine (2 5 mL) and heated in a microwave reactor at 120 ° C. for 2 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate = 20: 80) to give the title compound (430 mg, [α] 29 D = −81.2). (C0.13, chloroform) was obtained as a yellow solid.
　（実施例２）＜工程２＞に準ずる方法にて（実施例３）～（実施例１６）の化合物を得た。
（実施例３）
（Ｒ）‐２‐（６‐（４‐イソプロピルピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐フェニルエタノール
（実施例４）
（Ｒ）‐２‐（６‐（４‐（２，２‐ジフルオロエチル）ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐フェニルエタノール
（実施例５）
（Ｒ）‐２‐（６‐（４‐イソブチルピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐フェニルエタノール
（実施例６）
（Ｒ）‐２‐（６‐（４‐（シクロプロピルメチル）ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐フェニルエタノール
（実施例７）
（Ｒ）‐２‐（６‐（４‐（４‐フルオロフェニル）ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐フェニルエタノール
（実施例８）
（Ｒ）‐４‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）‐１‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）ピペラジン‐２‐オン (Example 2) The compounds of (Example 3) to (Example 16) were obtained by the method according to <Step 2>.
(Example 3)
(R) -2- (6- (4-Isopropylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol (Example 4)
(R) -2- (6- (4- (2,2-difluoroethyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol (Example 5)
(R) -2- (6- (4-Isobutylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol (Example 6)
(R) -2- (6- (4- (Cyclopropylmethyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol (Example 7)
(R) -2- (6- (4- (4-Fluorophenyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol (Example 8)
(R) -4- (6- (2-Hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) -1- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-2-one
（実施例９）
（Ｒ）‐４‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）‐１‐イソプロピルピペラジン‐２‐オン
（実施例１０）
（Ｒ）‐２‐（６‐（４‐（メチルスルホニル）ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐フェニルエタノール
（実施例１１）
（Ｒ）‐２‐（６‐（４‐（エチルスルホニル）ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐フェニルエタノール
（実施例１２）
（Ｒ）‐２‐（６‐（６‐フルオロ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐フェニルエタノール
（実施例１３）
（Ｒ）‐２‐（６‐（４‐エトキシピペリジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐フェニルエタノール
（実施例１４）
（Ｒ）‐２‐（６‐（４‐イソプロポキシピペリジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐フェニルエタノール
（実施例１５）
（Ｒ）‐２‐（６‐（４‐（４‐フルオロフェノキシ）ピペリジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐フェニルエタノール
（実施例１６）
（Ｒ）‐１‐（１‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル）インドリン‐２‐オン Example 9
(R) -4- (6- (2-Hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) -1-isopropylpiperazin-2-one (Example 10)
(R) -2- (6- (4- (Methylsulfonyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol (Example 11)
(R) -2- (6- (4- (Ethylsulfonyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol (Example 12)
(R) -2- (6- (6-Fluoro-3,4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol (Example 13)
(R) -2- (6- (4-Ethoxypiperidin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol (Example 14)
(R) -2- (6- (4-Isopropoxypiperidin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol (Example 15)
(R) -2- (6- (4- (4-Fluorophenoxy) piperidin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol (Example 16)
(R) -1- (1- (6- (2-Hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) piperidin-4-yl) indoline-2-one
（実施例１７）
（Ｒ）‐１‐フェニル‐２‐（６‐（３‐（トリフルオロメチル）‐５，６‐ジヒドロ‐[１，２，４]トリアゾロ[４，３‐ａ]ピラジン‐７（８Ｈ）‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）エタノールの合成
　（実施例２）＜工程１＞で得られた化合物（３０ｍｇ）及び３‐（トリフルオロメチル）‐５，６，７，８‐テトラヒドロ‐[１，２，４]トリアゾロ[４，３‐ａ]ピラジン　塩酸塩（４１ｍｇ）のｎ‐ブタノール（０．５ｍＬ）溶液に、１，８‐ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ‐７‐エン（ＤＢＵ）（０．１１ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて１５０℃で２時間加熱した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：メタノール＝９５：５～８５：１５）により精製して、標記化合物（５．６ｍｇ）を白色固体として得た。 (Example 17)
(R) -1-phenyl-2- (6- (3- (trifluoromethyl) -5,6-dihydro- [1,2,4] triazolo [4,3-a] pyrazine-7 (8H)- Synthesis of yl) pyrimidin-4-ylamino) ethanol (Example 2) Compound (30 mg) obtained in <Step 1> and 3- (trifluoromethyl) -5,6,7,8-tetrahydro- [1, To a solution of 2,4] triazolo [4,3-a] pyrazine hydrochloride (41 mg) in n-butanol (0.5 mL), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) (0.11 mL) was added and heated in a microwave reactor at 150 ° C. for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; ethyl acetate: methanol = 95: 5-85: 15) to give the title compound (5.6 mg) as a white solid. Obtained.
（実施例１８）
（Ｒ）‐１‐フェニル‐２‐（６‐（２‐（トリフルオロメチル）‐５，６‐ジヒドロ‐[１，２，４]トリアゾロ[１，５‐ａ]ピラジン‐７（８Ｈ）‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）エタノールの合成
　（実施例１７）に準ずる方法にて、（実施例２）＜工程１＞で得られた化合物（３０ｍｇ）及び２‐（トリフルオロメチル）‐５，６，７，８‐テトラヒドロ‐[１，２，４]トリアゾロ[１，５‐ａ]ピラジン（３５ｍｇ）を用い、標記化合物（２．５ｍｇ）を白色固体として得た。 (Example 18)
(R) -1-phenyl-2- (6- (2- (trifluoromethyl) -5,6-dihydro- [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrazine-7 (8H)- Synthesis of yl) pyrimidin-4-ylamino) ethanol In the same manner as in Example 17, the compound (30 mg) obtained in (Example 2) <Step 1> and 2- (trifluoromethyl) -5, Using 6,7,8-tetrahydro- [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrazine (35 mg), the title compound (2.5 mg) was obtained as a white solid.
（実施例１９）
（Ｒ）‐２‐（６‐（３‐（４‐フルオロフェニル）アゼチジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐フェニルエタノールの合成
　（実施例２）＜工程１＞で得られた化合物（５０ｍｇ）及び３－（４－フルオロフェニル）アゼチジン　塩酸塩（４１ｍｇ）のｎ‐ブタノール（０．５０ｍＬ）溶液に、１，８‐ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ‐７‐エン（ＤＢＵ）（０．１１ｍＬ）を加え、１４時間加熱還流した。反応液にジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）を加え、ＬＣ ／ＭＳ分取にて精製し、標記化合物（２３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。 (Example 19)
Synthesis of (R) -2- (6- (3- (4-fluorophenyl) azetidin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol (Example 2) Obtained in <Step 1> To a solution of compound (50 mg) and 3- (4-fluorophenyl) azetidine hydrochloride (41 mg) in n-butanol (0.50 mL) was added 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU). ) (0.11 mL) was added and heated to reflux for 14 hours. Dimethyl sulfoxide (1.0 mL) was added to the reaction mixture, and purification was performed by LC / MS fractionation to obtain the title compound (23 mg) as a pale yellow solid.
　（実施例１９）に準ずる方法にて、（実施例２０）～（実施例４３）の化合物を得た。
（実施例２０）
（Ｒ）‐１‐フェニル‐２‐（６‐（４‐（３，３，３‐トリフルオロプロピル）ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）エタノール　トリフルオロ酢酸塩
（実施例２１）
（Ｒ）‐２‐（６‐（４‐シクロプロピルピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐フェニルエタノール　トリフルオロ酢酸塩
（実施例２２）
（Ｒ）‐２‐（６‐（４‐（４‐フルオロフェニル）‐1，4‐ジアゼパン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐フェニルエタノール
（実施例２３）
（Ｒ）‐４‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）‐１‐フェニルピペラジン‐２‐オン The compounds of (Example 20) to (Example 43) were obtained by a method according to (Example 19).
(Example 20)
(R) -1-phenyl-2- (6- (4- (3,3,3-trifluoropropyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) ethanol trifluoroacetate (Example 21)
(R) -2- (6- (4-Cyclopropylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol trifluoroacetate (Example 22)
(R) -2- (6- (4- (4-Fluorophenyl) -1,4-diazepan-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol (Example 23)
(R) -4- (6- (2-Hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) -1-phenylpiperazin-2-one
（実施例２４）
１‐ベンジル‐４‐（６‐（（Ｒ）‐２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）‐３‐メチルピペラジン‐２‐オン
（実施例２５）
（Ｒ）‐４‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルピペラジン‐１‐カルボキサミド
（実施例２６）
（Ｒ）‐４‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルピペラジン‐１‐スルホンアミド
（実施例２７）
（Ｒ）‐（４‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）ピペラジン‐１‐イル）（ピロリジン‐１‐イル）メタノン
（実施例２８）
（Ｒ）‐１‐フェニル‐２‐（６‐（４‐（フェニルスルホニル）ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）エタノール
（実施例２９）
（Ｒ）‐２‐（６‐（４‐（４‐フルオロフェニル）ピペリジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐フェニルエタノール (Example 24)
1-Benzyl-4- (6-((R) -2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) -3-methylpiperazin-2-one (Example 25)
(R) -4- (6- (2-Hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) -N, N-dimethylpiperazine-1-carboxamide (Example 26)
(R) -4- (6- (2-Hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) -N, N-dimethylpiperazine-1-sulfonamide (Example 27)
(R)-(4- (6- (2-Hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl) (pyrrolidin-1-yl) methanone (Example 28)
(R) -1-Phenyl-2- (6- (4- (phenylsulfonyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) ethanol (Example 29)
(R) -2- (6- (4- (4-Fluorophenyl) piperidin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol
（実施例３０）
（Ｒ）‐４‐（４‐フルオロフェニル）‐１‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐オール
（実施例３１）
（１Ｒ）‐２‐（６‐（３‐（４‐フルオロフェニル）ピロリジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐フェニルエタノール
（実施例３２）
（１Ｒ）‐１‐フェニル‐２‐（６‐（４‐フェニルアゼパン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）エタノール
（実施例３３）
（Ｒ）‐２‐（６‐（４‐（４‐フルオロベンジル）‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐フェニルエタノール　トリフルオロ酢酸塩
（実施例３４）
（Ｒ）‐４‐（４‐フルオロ‐１‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル）ベンゾニトリル
（実施例３５）
（Ｒ）‐２‐（６‐（５‐フルオロイソインドリン‐２‐イル）ピリミジン－４‐イルアミノ）‐１‐フェニルエタノール
（実施例３６）
（Ｒ）‐１‐フェニル‐２‐（６‐（５‐（トリフルオロメチル）‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）エタノール (Example 30)
(R) -4- (4-Fluorophenyl) -1- (6- (2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) piperidin-4-ol (Example 31)
(1R) -2- (6- (3- (4-Fluorophenyl) pyrrolidin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol (Example 32)
(1R) -1-phenyl-2- (6- (4-phenylazepan-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) ethanol (Example 33)
(R) -2- (6- (4- (4-Fluorobenzyl) -1,4-diazepan-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol trifluoroacetate salt (Example 34)
(R) -4- (4-Fluoro-1- (6- (2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) piperidin-4-yl) benzonitrile (Example 35)
(R) -2- (6- (5-Fluoroisoindoline-2-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol (Example 36)
(R) -1-Phenyl-2- (6- (5- (trifluoromethyl) -3,4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) pyrimidin-4-ylamino) ethanol
（実施例３７）
（Ｒ）‐１‐フェニル‐２‐（６‐（６‐（トリフルオロメチル）‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）エタノール
（実施例３８）
（Ｒ）‐Ｎ‐（４‐フルオロフェニル）‐１‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐カルボキサミド (Example 37)
(R) -1-Phenyl-2- (6- (6- (trifluoromethyl) -3,4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) pyrimidin-4-ylamino) ethanol (Example 38)
(R) -N- (4-Fluorophenyl) -1- (6- (2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) piperidine-4-carboxamide
（実施例３９）
（Ｒ）‐２‐（６‐（４‐（メチルチオ）ピペリジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐フェニルエタノール
（実施例４０）
（Ｒ）‐２‐（６‐（３，３‐ジフルオロピペリジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐フェニルエタノール
（実施例４１）
（Ｒ）‐２‐（６‐（４，４‐ジフルオロピペリジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐フェニルエタノール
（実施例４２）
（Ｒ）‐Ｎ‐（１‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル）アセトアミド
（実施例４３）
（Ｒ）‐２‐（６‐（３‐（４‐フルオロフェノキシ）アゼチジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐フェニルエタノール (Example 39)
(R) -2- (6- (4- (Methylthio) piperidin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol (Example 40)
(R) -2- (6- (3,3-Difluoropiperidin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol (Example 41)
(R) -2- (6- (4,4-Difluoropiperidin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol (Example 42)
(R) -N- (1- (6- (2-Hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) piperidin-4-yl) acetamide (Example 43)
(R) -2- (6- (3- (4-Fluorophenoxy) azetidin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol
（実施例４４）
（Ｒ）‐Ｎ‐（１‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メタンスルホンアミドの合成
　（実施例２）＜工程１＞で得られた化合物（１００ｍｇ）及びＮ‐（ピペリジン‐４‐イル）メタンスルホンアミド（５２ｍｇ）のｎ‐ブタノール（２．０ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（１６０ｍｇ）を加え、１０時間加熱還流した。反応液を濾過し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０～０：１００）により精製して、標記化合物（６１ｍｇ）を白色固体として得た。 (Example 44)
Synthesis of (R) -N- (1- (6- (2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) piperidin-4-yl) methanesulfonamide (Example 2) In <Step 1> Sodium carbonate (160 mg) was added to a solution of the obtained compound (100 mg) and N- (piperidin-4-yl) methanesulfonamide (52 mg) in n-butanol (2.0 mL), and the mixture was heated to reflux for 10 hours. The reaction solution was filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate = 50: 50-0: 100) to give the title compound (61 mg) Was obtained as a white solid.
（実施例４５）（Ｒ）‐Ｎ‐（１‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル）‐Ｎ‐メチルメタンスルホンアミドの合成
　（実施例４４）で得られた化合物（２６ｍｇ）のトルエン（１．０ｍＬ）‐ＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、ヨードメタン（４．１μＬ）、炭酸セシウム（２３ｍｇ）及びテトラ‐ｎ‐ブチルアンモニウム　ブロミド（５．０ｍｇ）を加え、１１０℃で６時間加熱した。酢酸エチル及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：メタノール＝１００：０～９８：２）により精製して、標記化合物（９．０ｍｇ）を白色固体として得た。 Example 45 Synthesis of (R) -N- (1- (6- (2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) piperidin-4-yl) -N-methylmethanesulfonamide To a solution of the compound (26 mg) obtained in Example 44) in toluene (1.0 mL) -DMF (1.0 mL), iodomethane (4.1 μL), cesium carbonate (23 mg) and tetra-n-butylammonium bromide ( 5.0 mg) was added and heated at 110 ° C. for 6 hours. Ethyl acetate and water were added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; ethyl acetate: methanol = 100: 0 to 98: 2) to give the title compound (9.0 mg) as a white solid. Obtained.
（実施例４６）（Ｒ）‐１‐（４‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）ピペラジン‐１‐イル）エタノンの合成
＜工程１＞（Ｒ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル　４‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）ピペラジン‐１‐カルボキシレートの合成
　（実施例２）＜工程２＞に準ずる方法にて、（実施例２）＜工程１＞で得られた化合物（１．０ｇ）とｔｅｒｔ‐ブチル　ピペラジン‐１‐カルボキシレート（６００ｍｇ）から、標記化合物（６６０ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞（Ｒ）‐１‐フェニル‐２‐（６‐（ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）エタノールの合成
　（実施例４６）＜工程１＞で得られた化合物（３３０ｍｇ）の塩化メチレン（３．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を塩化メチレンで希釈し、１規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した。水層を塩化メチレンで抽出し、有機層を併せて、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して標記化合物（２２０ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
＜工程３＞（Ｒ）‐１‐（４‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）ピペラジン‐１‐イル）エタノンの合成
　（実施例４６）＜工程２＞で得られた化合物（２０ｍｇ）を塩化メチレン（２．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２８μＬ）及び塩化アセチル（６．３ｍｇ）を加えた後、室温で５時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；塩化メチレン：メタノール＝９０：１０～８５：１５）により精製して、標記化合物（２０ｍｇ）を白色固体として得た。 Example 46 Synthesis of (R) -1- (4- (6- (2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl) ethanone <Step 1> (R) Synthesis of -tert-butyl 4- (6- (2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) piperazine-1-carboxylate (Example 2) By a method according to <Step 2>, ( Example 2) The title compound (660 mg) was obtained as a white solid from the compound (1.0 g) obtained in <Step 1> and tert-butyl piperazine-1-carboxylate (600 mg).
<Step 2> Synthesis of (R) -1-phenyl-2- (6- (piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) ethanol (Example 46) Compound obtained in <Step 1> (330 mg) To a methylene chloride (3.0 mL) solution was added trifluoroacetic acid (1.5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was diluted with methylene chloride and neutralized with 1N aqueous sodium hydroxide solution. The aqueous layer was extracted with methylene chloride, and the organic layers were combined and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (220 mg) as a colorless amorphous.
<Step 3> Synthesis of (R) -1- (4- (6- (2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl) ethanone (Example 46) <Step 2 > (20 mg) was dissolved in methylene chloride (2.0 mL), triethylamine (28 μL) and acetyl chloride (6.3 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; methylene chloride: methanol = 90: 10 to 85:15) to give the title compound (20 mg) as a white solid .
（実施例４７）
（Ｒ）‐１‐（４‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）ピペラジン‐１‐イル）プロパン‐１‐オンの合成
　（実施例４６）＜工程２＞で得られた化合物（３０ｍｇ）の塩化メチレン（２．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（４２μＬ）及びプロピオン酸無水物（１６ｍｇ）を加え、室温で３日間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；塩化メチレン：メタノール＝９５：５～９０：１０）により精製して、標記化合物（１７ｍｇ）を白色固体として得た。 (Example 47)
Synthesis of (R) -1- (4- (6- (2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl) propan-1-one (Example 46) <Step 2 > To a solution of the compound obtained in> (30 mg) in methylene chloride (2.0 mL) were added triethylamine (42 μL) and propionic anhydride (16 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; methylene chloride: methanol = 95: 5 to 90:10) to obtain the title compound (17 mg) as a white solid. .
（実施例４８）
（Ｒ）‐３，３，３‐トリフルオロ‐１‐（４‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）ピペラジン‐１‐イル）プロパン‐１‐オンの合成
　（実施例４６）＜工程２＞で得られた化合物（３０ｍｇ）及び３，３，３‐トリフルオロプロピオン酸（１５ｍｇ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に、４‐（４，６‐ジメトキシ‐１，３，５‐トリアジン‐２‐イル）‐４‐メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）（４２ｍｇ）を加え、室温で２日間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；塩化メチレン：メタノール＝９５：５～９０：１０）により精製して、標記化合物（１５ｍｇ）を白色固体として得た。 (Example 48)
(R) -3,3,3-trifluoro-1- (4- (6- (2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl) propan-1-one Synthesis (Example 46) 4- (4,6-dimethoxy) was added to a solution of the compound obtained in <Step 2> (30 mg) and 3,3,3-trifluoropropionic acid (15 mg) in methanol (2.0 mL). -1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride (DMTMM) (42 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 days. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; methylene chloride: methanol = 95: 5 to 90:10) to obtain the title compound (15 mg) as a white solid. .
　（実施例４８）に準ずる方法にて、（実施例４９）～（実施例５１）の化合物を得た。
（実施例４９）
（Ｒ）‐１‐（４‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）ピペラジン‐１‐イル）‐２‐メチルプロパン‐１‐オン
（実施例５０）
（Ｒ）‐シクロプロピル（４‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）ピペラジン‐１‐イル）メタノン
（実施例５１）
（Ｒ）‐１‐（４‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）ピペラジン‐１‐イル）ブタン‐１‐オン The compounds of (Example 49) to (Example 51) were obtained by a method according to (Example 48).
(Example 49)
(R) -1- (4- (6- (2-Hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl) -2-methylpropan-1-one (Example 50)
(R) -Cyclopropyl (4- (6- (2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl) methanone (Example 51)
(R) -1- (4- (6- (2-Hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl) butan-1-one
（実施例５２）
１‐（４‐（６‐（（Ｒ）‐２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）‐２‐メチルピペラジン‐１‐イル）エタノンの合成
＜工程１＞ｔｅｒｔ‐ブチル ４‐（６‐（（Ｒ）‐２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）‐２‐メチルピペラジン‐１‐カルボキシレートの合成
　（実施例２）＜工程２＞に準ずる方法にて、（実施例２）＜工程１＞で得られた化合物（１．０ｇ）及びｔｅｒｔ‐ブチル　２‐メチルピペラジン‐１‐カルボキシレート（１．０ｇ）から、標記化合物（８６０ｍｇ）を黄色固体として得た。
＜工程２＞（１Ｒ）‐２‐（６‐（３‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐フェニルエタノールの合成
　（実施例４６）＜工程２＞に準ずる方法にて、（実施例５２）＜工程１＞で得られた化合物（４３０ｍｇ）から、標記化合物（２６０ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
＜工程３＞１‐（４‐（６‐（（Ｒ）‐２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）‐２‐メチルピペラジン‐１‐イル）エタノンの合成
　（実施例４８）に準ずる方法にて、（実施例５２）＜工程２＞で得られた化合物（３０ｍｇ）から、標記化合物（２５ｍｇ）を白色固体として得た。 (Example 52)
Synthesis of 1- (4- (6-((R) -2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) -2-methylpiperazin-1-yl) ethanone <Step 1> tert-butyl 4 Synthesis of-(6-((R) -2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) -2-methylpiperazine-1-carboxylate (Example 2) To a method according to <Step 2> (Example 2) From the compound (1.0 g) obtained in <Step 1> and tert-butyl 2-methylpiperazine-1-carboxylate (1.0 g), the title compound (860 mg) was obtained as a yellow solid. Obtained.
<Step 2> Synthesis of (1R) -2- (6- (3-methylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol (Example 46) By a method according to <Step 2> Example 52 The title compound (260 mg) was obtained as a colorless amorphous form from the compound (430 mg) obtained in <Step 1>.
<Step 3> Synthesis of 1- (4- (6-((R) -2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) -2-methylpiperazin-1-yl) ethanone Example 48 The title compound (25 mg) was obtained as a white solid from the compound (30 mg) obtained in (Example 52) <Step 2>.
（実施例５３）
（Ｒ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル ４‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）‐１,４‐ジアゼパン‐１‐カルボキシレートの合成
　（実施例２）＜工程２＞に準ずる方法にて、（実施例２）＜工程１＞で得られた化合物（２００ｍｇ）及びｔｅｒｔ‐ブチル　１，４‐ジアゼパン‐１‐カルボキシレート（０．１４ｍＬ）から、標記化合物（２２８ｍｇ）を褐色油状物として得た。 (Example 53)
Synthesis of (R) -tert-butyl 4- (6- (2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) -1,4-diazepan-1-carboxylate Example 2 <Step 2 > (Example 2) From the compound (200 mg) obtained in <Step 1> and tert-butyl 1,4-diazepan-1-carboxylate (0.14 mL), the title compound (228 mg) Was obtained as a brown oil.
（実施例５４）
（Ｒ）‐１‐（４‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）‐１，４－ジアゼパン‐１‐イル）エタノンの合成
＜工程１＞（Ｒ）‐２‐（６‐（１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐フェニルエタノール　塩酸塩の合成
　（実施例５３）で得られた化合物（１９０ｍｇ）を酢酸エチル（３．０ｍＬ）に溶解し、４規定塩化水素－酢酸エチル溶液（３．０ｍＬ）を加え、室温で１８時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して標記化合物（１９３ｍｇ）を黄色油状物として得た。
＜工程２＞
　（実施例４８）に準ずる方法にて、（実施例５４）＜工程１＞で得られた化合物（３０ｍｇ）及び酢酸（６μＬ）から、標記化合物（８．５ｍｇ）を無色油状物として得た。 (Example 54)
Synthesis of (R) -1- (4- (6- (2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) -1,4-diazepan-1-yl) ethanone <Step 1> (R) -2- (6- (1,4-Diazepan-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol Synthesis of hydrochloride The compound (190 mg) obtained in Example 53 was converted to ethyl acetate (3 0.04), 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (3.0 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (193 mg) as a yellow oil.
<Process 2>
The title compound (8.5 mg) was obtained as a colorless oil from the compound (30 mg) obtained in (Example 54) <Step 1> and acetic acid (6 μL) by a method according to (Example 48).
（実施例５５）
１‐（３‐（６‐（（Ｒ）‐２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）‐３，８‐ジアザビシクロ[３．２．１]オクタン‐８‐イル）プロパン‐１‐オンの合成
＜工程１＞ｔｅｒｔ‐ブチル　３‐（６‐（（Ｒ）‐２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）‐３，８‐ジアザビシクロ[３．２．１]オクタン‐８‐カルボキシレートの合成
　（実施例４４）に準ずる方法にて、（実施例２）＜工程１＞の化合物（１００ｍｇ）及びｔｅｒｔ‐ブチル　３，８‐ジアザビシクロ[３．２．１]オクタン‐８‐カルボキシレート（６２ｍｇ）から、標記化合物（５７ｍｇ）を黄色油状物として得た。
＜工程２＞（１Ｒ）‐２‐（６‐（３，８‐ジアザビシクロ[３．２．１]オクタン‐３‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐フェニルエタノール　塩酸塩の合成
　（実施例５４）＜工程１＞に準ずる方法にて、（実施例５５）＜工程１＞で得られた化合物（５５ｍｇ）から、標記化合物（４６ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程３＞１‐（３‐（６‐（（Ｒ）‐２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）‐３，８‐ジアザビシクロ[３．２．１]オクタン‐８‐イル）プロパン‐１‐オンの合成
　（実施例４８）に準ずる方法にて、（実施例５５）＜工程２＞で得られた化合物（４６ｍｇ）及びプロピオン酸（１２μＬ）から、標記化合物（３２ｍｇ）を黄色油状物として得た。 (Example 55)
1- (3- (6-((R) -2-Hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) -3,8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-yl) propane- Synthesis of 1-one <Step 1> tert-Butyl 3- (6-((R) -2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) -3,8-diazabicyclo [3.2.1 ] Synthesis of octane-8-carboxylate In the same manner as in Example 44, (Example 2) <Step 1> compound (100 mg) and tert-butyl 3,8-diazabicyclo [3.2.1] The title compound (57 mg) was obtained as a yellow oil from octane-8-carboxylate (62 mg).
<Step 2> Synthesis of (1R) -2- (6- (3,8-diazabicyclo [3.2.1] octane-3-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol hydrochloride (Examples) 54) By the method according to <Step 1>, the title compound (46 mg) was obtained as a pale yellow solid from the compound (55 mg) obtained in <Step 1> (Example 55).
<Step 3> 1- (3- (6-((R) -2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) -3,8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8- Yl) Synthesis of propan-1-one In the same manner as in Example 48, from the compound (46 mg) and propionic acid (12 μL) obtained in (Example 55) <Step 2>, the title compound (32 mg) Was obtained as a yellow oil.
（実施例５６）
（Ｒ）‐１‐（４‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐１‐イル）プロパン‐１‐オンの合成
＜工程１＞（Ｒ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル ４‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）‐５，６‐ジヒドロピリジン‐１（２Ｈ）‐カルボキシレートの合成
　（実施例２）＜工程１＞で得られた化合物（２２０ｍｇ）及びＮ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐１，２，５，６‐テトラヒドロピリジン‐４‐ボロン酸　ピナコールエステル（２２０ｍｇ）の１，４‐ジオキサン（５．０ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（８２ｍｇ）、水（４０μＬ）及びビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４５ｍｇ）を加え、１１０℃で１２時間加熱した。酢酸エチル及び水を加え分液した後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０～０：１００）により精製して、標記化合物の粗生成物（９５ｍｇ）を黄色油状物として得た。
＜工程２＞（Ｒ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル ４‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの合成
　（実施例５６）＜工程１＞で得られた化合物（９５ｍｇ）を酢酸エチル（５．０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム‐炭素（Ｐｄ／Ｃ）（１０ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下、室温にて２日間撹拌した。反応液をセライト濾過した後、減圧下溶媒を留去して標記化合物の粗生成物（８４ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
＜工程３＞（Ｒ）‐１‐フェニル‐２‐（６‐（ピペリジン‐４‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）エタノール　塩酸塩の合成
　（実施例５４）＜工程１＞に準ずる方法にて、（実施例５６）＜工程２＞で得られた化合物（８４ｍｇ）から、標記化合物の粗生成物（７５ｍｇ）を橙色固体として得た。
＜工程４＞（Ｒ）‐１‐（４‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐１‐イル）プロパン‐１‐オンの合成
　（実施例４８）に準ずる方法にて、（実施例５６）＜工程３＞で得られた化合物（３４ｍｇ）及びプロピオン酸（９．０μＬ）から、標記化合物（１４ｍｇ）を白色固体として得た。 (Example 56)
Synthesis of (R) -1- (4- (6- (2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) piperidin-1-yl) propan-1-one <Step 1> (R)- Synthesis of tert-butyl 4- (6- (2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) -5,6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate Example 2 <Step 1> In a solution of N-tert-butoxycarbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine-4-boronic acid pinacol ester (220 mg) in 1,4-dioxane (5.0 mL) Add sodium carbonate (82 mg), water (40 μL) and bistriphenylphosphine palladium (II) dichloride (45 mg) and heat at 110 ° C. for 12 hours. It was. Ethyl acetate and water were added for liquid separation, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate = 50: 50 to 0: 100) to give a crude product of the title compound (95 mg) as yellow. Obtained as an oil.
<Step 2> Synthesis of (R) -tert-butyl 4- (6- (2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) piperidine-1-carboxylate (Example 56) <Step 1> The compound (95 mg) obtained in 1 was dissolved in ethyl acetate (5.0 mL), 10% palladium-carbon (Pd / C) (10 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 days in a hydrogen gas atmosphere. The reaction mixture was filtered through celite, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give a crude product of the title compound (84 mg) as a pale yellow oil.
<Step 3> Synthesis of (R) -1-phenyl-2- (6- (piperidin-4-yl) pyrimidin-4-ylamino) ethanol hydrochloride (Example 54) By a method according to <Step 1>, Example 56 The crude product (75 mg) of the title compound was obtained as an orange solid from the compound (84 mg) obtained in <Step 2>.
<Step 4> Synthesis of (R) -1- (4- (6- (2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) piperidin-1-yl) propan-1-one (Example 48) The title compound (14 mg) was obtained as a white solid from the compound (34 mg) and propionic acid (9.0 μL) obtained in (Example 56) <Step 3>.
（実施例５７）
（Ｒ）‐２‐（６‐（６‐フルオロ‐３，４‐ジヒドロキノリン‐１（２Ｈ）‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐フェニルエタノールの合成
　（実施例２）＜工程１＞で得られた化合物（１００ｍｇ）及び６‐フルオロ‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン（５２ｍｇ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、カリウム　ｔｅｒｔ‐ブトキシド（５２ｍｇ）及びＰＥＰＰＳＩTM－ＩＰｒ（シグマ　アルドリッチ　ジャパン（株）製）（２１ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、マイクロウェーブ反応装置にて１００℃で１５分加熱した。酢酸エチル及び水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：メタノール＝１００：０～９０：１０）により精製して、標記化合物（５ｍｇ）を淡褐色固体として得た。 (Example 57)
Synthesis of (R) -2- (6- (6-Fluoro-3,4-dihydroquinolin-1 (2H) -yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol (Example 2) <Step 1> To a solution of the compound obtained in step (100 mg) and 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroquinoline (52 mg) in dimethylformamide (2 mL), potassium tert-butoxide (52 mg) and PEPPSI ™ -IPr (Sigma Aldrich) (Japan Co., Ltd.) (21 mg) was added and heated in a microwave reactor at 100 ° C. for 15 minutes in a nitrogen atmosphere. Ethyl acetate and water were added, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; ethyl acetate: methanol = 100: 0 to 90:10) to obtain the title compound (5 mg) as a light brown solid. It was.
（実施例５８）
（－）‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐２‐（６‐（４‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）エタノールの合成
＜工程１＞１‐（４‐フルオロフェニル）‐２‐（６‐ヨードピリミジン‐４‐イルアミノ）エタノールの合成
　（実施例２）＜工程１＞に準ずる方法にて、４，６‐ジヨードピリミジン（１．０ｇ）及び２‐アミノ‐１‐（４‐フルオロフェニル）エタノール（５００ｍｇ）から、標記化合物（８００ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
＜工程２＞（－）‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐２‐（６‐ヨードピリミジン‐４‐イルアミノ）エタノールの合成
　（実施例５８）＜工程１＞で得られた化合物（４８０ｍｇ）を、分取クロマトグラフィー（カラム：（株）ダイセル化学工業製　ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＳ　（２ｃｍΦ×２５ｃｍＬ）、溶出液；ｎ－ヘキサン：２－プロパノール：ジエチルアミン＝７０：３０：０．１、４０℃、流速：１５ｍＬ／分、ＵＶ：２８０ｎｍ検出）を用いて第一分画を分取することで、標記化合物（２３４ｍｇ、＞９９％ｅｅ、リテンションタイム２．６分、[α]２９ Ｄ＝－５１．２（ｃ０．１６、クロロホルム））を淡褐色固体として得た。光学純度はキラルカラムで決定した。（カラム：（株）ダイセル化学工業製　ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＳ‐Ｈ（０．４６ｃｍΦ×１５ｃｍＬ）、溶出液；ｎ－ヘキサン：２－プロパノール：ジエチルアミン＝７０：３０：０．１、流速：１．６ｍＬ／分、ＵＶ：２８０ｎｍ検出）
＜工程３＞（－）‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐２‐（６‐（４‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）エタノールの合成
　（実施例２）＜工程２＞に準ずる方法にて、（実施例５８）＜工程２＞で得られた化合物（１２０ｍｇ）から、標記化合物（１２９ｍｇ、[α]２９ Ｄ ＝－５３．５（ｃ０．１２、クロロホルム）を白色固体として得た。 (Example 58)
Synthesis of (−)-1- (4-Fluorophenyl) -2- (6- (4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) ethanol <Step 1 > Synthesis of 1- (4-fluorophenyl) -2- (6-iodopyrimidin-4-ylamino) ethanol (Example 2) 4,6-diiodopyrimidine (1. 0 g) and 2-amino-1- (4-fluorophenyl) ethanol (500 mg) gave the title compound (800 mg) as a colorless amorphous.
<Step 2> Synthesis of (-)-1- (4-fluorophenyl) -2- (6-iodopyrimidin-4-ylamino) ethanol (Example 58) The compound (480 mg) obtained in <Step 1> was prepared. , Preparative chromatography (column: CHIRALPAK AS (2 cmΦ × 25 cmL), manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.), eluent: n-hexane: 2-propanol: diethylamine = 70: 30: 0.1, 40 ° C., flow rate: 15 mL / Min, UV: 280 nm detection) to fractionate the first fraction to give the title compound (234 mg,> 99% ee, retention time 2.6 min, [α] 29 D = −51.2 ( c0.16, chloroform)) as a light brown solid. The optical purity was determined with a chiral column. (Column: CHIRALPAK AS-H (0.46 cmΦ × 15 cmL), manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.), eluent; n-hexane: 2-propanol: diethylamine = 70: 30: 0.1, flow rate: 1.6 mL / min , UV: 280 nm detection)
<Step 3> (-)-1- (4-Fluorophenyl) -2- (6- (4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) ethanol Synthesis (Example 2) By the method according to <Step 2>, from the compound (120 mg) obtained in (Example 58) <Step 2>, the title compound (129 mg, [α] 29 D = −53.5 (C0.12, chloroform) was obtained as a white solid.
（実施例５９）
２‐（６‐（４‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）エタノールの合成
＜工程１＞２‐（６‐ヨードピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）エタノールの合成
　（実施例２）＜工程１＞に準ずる方法にて、４，６‐ジヨードピリミジン（１．０ｇ）及び２‐アミノ‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）エタノール（６５０ｍｇ）から、標記化合物（１．２ｇ）を褐色固体として得た。
＜工程２＞２‐（６‐（４‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）エタノールの合成
　（実施例２）＜工程２＞に準ずる方法にて、（実施例５９）＜工程１＞で得られた化合物（３０ｍｇ）から、標記化合物（１２ｍｇ）を白色固体として得た。 (Example 59)
Synthesis of 2- (6- (4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) ethanol <Step 1 Synthesis of> 2- (6-iodopyrimidin-4-ylamino) -1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) ethanol (Example 2) 4,6-diiodo by the method according to <Step 1> The title compound (1.2 g) was obtained as a brown solid from pyrimidine (1.0 g) and 2-amino-1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) ethanol (650 mg).
<Step 2> of 2- (6- (4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) ethanol Synthesis (Example 2) By the method according to <Step 2>, the title compound (12 mg) was obtained as a white solid from the compound (30 mg) obtained in (Example 59) <Step 1>.
（実施例６０）
（Ｒ）‐１‐（３‐クロロフェニル）‐２‐（６‐（４‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）エタノールの合成
＜工程１＞４‐ヨード‐６‐（４‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）ピペラジン‐１‐イル）ピリミジンの合成
　（実施例２）＜工程１＞に準ずる方法にて、４，６‐ジヨードピリミジン（１．０ｇ）及び１‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）ピペラジン　二トリフルオロ酢酸塩（１．４ｇ）から、標記化合物（１．１ｇ）を無色油状物として得た。
＜工程２＞（Ｒ）‐１‐（３‐クロロフェニル）‐２‐（６‐（４‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）エタノールの合成
　（実施例１７）に準ずる方法にて、（実施例６０）＜工程１＞で得られた化合物（５０ｍｇ）及び（Ｒ）‐２‐アミノ‐１‐（４‐クロロフェニル）エタノール　塩酸塩（３４ｍｇ）から、標記化合物（２５ｍｇ）を白色固体として得た。 (Example 60)
Synthesis of (R) -1- (3-chlorophenyl) -2- (6- (4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) ethanol <Step 1> Synthesis of 4-iodo-6- (4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl) pyrimidine (Example 2) 4,6-diiodo by the method according to <Step 1> The title compound (1.1 g) was obtained as a colorless oil from pyrimidine (1.0 g) and 1- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazine ditrifluoroacetate (1.4 g).
<Step 2> Synthesis of (R) -1- (3-chlorophenyl) -2- (6- (4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) ethanol In the same manner as in (Example 17), (Example 60) The compound obtained in <Step 1> (50 mg) and (R) -2-amino-1- (4-chlorophenyl) ethanol hydrochloride (34 mg) Gave the title compound (25 mg) as a white solid.
　（実施例６０）に準ずる方法にて、（実施例６１）～（実施例６５）の化合物を得た。
（実施例６１）
２‐（メチル（６‐（４‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）ピペラジン－１‐イル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１‐フェニルエタノール
（実施例６２）
１‐（ナフタレン‐２‐イル）‐２‐（６‐（４‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）エタノール
（実施例６３）
１‐（４‐クロロフェニル）‐２‐（６‐（４‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）エタノール
（実施例６４）
１‐（３，４‐ジフルオロフェニル）‐２‐（６‐（４‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）エタノール
（実施例６５）
１‐（２‐フルオロフェニル）‐２‐（６‐（４‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）エタノール
（実施例６６）
１‐（３，５‐ジクロロフェニル）‐２‐（６‐（４‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）エタノール The compounds of (Example 61) to (Example 65) were obtained by the method according to (Example 60).
(Example 61)
2- (Methyl (6- (4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-yl) amino) -1-phenylethanol (Example 62)
1- (Naphthalen-2-yl) -2- (6- (4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) ethanol (Example 63)
1- (4-Chlorophenyl) -2- (6- (4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) ethanol (Example 64)
1- (3,4-Difluorophenyl) -2- (6- (4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) ethanol (Example 65)
1- (2-Fluorophenyl) -2- (6- (4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) ethanol (Example 66)
1- (3,5-Dichlorophenyl) -2- (6- (4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) ethanol
　また以下に示す化合物も、本明細書に記載された製造方法を適宜選択することにより同様に合成されうる。
（実施例６７）
２‐（６‐（４‐（エチルスルホニル）ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）エタノール
（実施例６８）
（１Ｒ）‐２‐（６‐（４‐（エチルスルホニル）‐３‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐フェニルエタノール
（実施例６９）
（Ｒ）‐２‐（６‐（４‐（エチルスルホニル）‐３,３‐ジメチルピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐フェニルエタノール In addition, the compounds shown below can be similarly synthesized by appropriately selecting the production methods described in the present specification.
(Example 67)
2- (6- (4- (Ethylsulfonyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1- (4-fluorophenyl) ethanol (Example 68)
(1R) -2- (6- (4- (Ethylsulfonyl) -3-methylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol (Example 69)
(R) -2- (6- (4- (Ethylsulfonyl) -3,3-dimethylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol
（実施例７０）
１‐（４‐クロロフェニル）‐２‐（６‐（４‐（エチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）エタノール
（実施例７１）
２‐（６‐（４‐（エチルスルホニル）‐３‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピリミジン－４－イルアミノ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）エタノール
（実施例７２）
２‐（６‐（４‐（エチルスルホニル）‐３,３‐ジメチルピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）エタノール
（実施例７３）
２‐（６‐（４‐（エチルスルホニル）ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）エタノール
（実施例７４）
１‐（４‐クロロフェニル）‐２‐（６‐（４‐（エチルスルホニル）‐３‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）エタノール
（実施例７５）
１‐（４‐クロロフェニル）‐２‐（６‐（４‐（エチルスルホニル）‐３,３‐ジメチルピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）エタノール
（実施例７６）
２‐（６‐（４‐（エチルスルホニル）‐３‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐（４‐（トリフルオメチル）フェニル）エタノール
（実施例７７）
２‐（６‐（４‐（エチルスルホニル）‐３,３‐ジメチルピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）エタノール
（実施例７８）
（Ｒ）‐２‐（６‐（３，３‐ジメチル‐４‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐フェニルエタノール
（実施例７９）
１‐（４‐クロロフェニル）‐２‐（６‐（（３Ｒ）－３‐メチル‐４‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）エタノール (Example 70)
1- (4-Chlorophenyl) -2- (6- (4- (ethylsulfonyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) ethanol (Example 71)
2- (6- (4- (Ethylsulfonyl) -3-methylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1- (4-fluorophenyl) ethanol (Example 72)
2- (6- (4- (Ethylsulfonyl) -3,3-dimethylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1- (4-fluorophenyl) ethanol (Example 73)
2- (6- (4- (Ethylsulfonyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) ethanol (Example 74)
1- (4-Chlorophenyl) -2- (6- (4- (ethylsulfonyl) -3-methylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) ethanol (Example 75)
1- (4-Chlorophenyl) -2- (6- (4- (ethylsulfonyl) -3,3-dimethylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) ethanol (Example 76)
2- (6- (4- (Ethylsulfonyl) -3-methylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) ethanol (Example 77)
2- (6- (4- (Ethylsulfonyl) -3,3-dimethylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) ethanol (Example 78)
(R) -2- (6- (3,3-Dimethyl-4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol (Example 79) )
1- (4-Chlorophenyl) -2- (6-((3R) -3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) ethanol
（実施例８０）
（１Ｒ）‐２‐（６‐（（３Ｒ）－３‐メチル‐４‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐フェニルエタノール
（実施例８１）
２‐（６‐（３，３‐ジメチル‐４‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）エタノール
（実施例８２）
２‐（６‐（（３Ｒ）－３‐メチル‐４‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）エタノール
（実施例８３）
２‐（６‐（４‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐３‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）エタノール
（実施例８４）
１‐（４‐クロロフェニル）‐２‐（６‐（３，３‐ジメチル‐４‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）エタノール
（実施例８５）
２‐（６‐（３，３‐ジメチル‐４‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）エタノール
（実施例８６）
シクロプロピル（４‐（６‐（（２Ｒ）‐２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）‐（２Ｒ）－２‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノン
（実施例８７）
（Ｒ）‐シクロプロピル（４‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）‐２,２‐ジメチルピペラジン‐１‐イル）メタノン
（実施例８８）
シクロプロピル（４‐（６‐（２‐（４‐フルオロフェニル）‐２‐ヒドロキシエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）ピペラジン‐１‐イル）メタノン
（実施例８９）
シクロプロピル（４‐（６‐（２‐（４‐フルオロフェニル）‐２‐ヒドロキシエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）‐２‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノン (Example 80)
(1R) -2- (6-((3R) -3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1-phenylethanol Example 81)
2- (6- (3,3-Dimethyl-4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1- (4-fluorophenyl) ethanol (Example 82)
2- (6-((3R) -3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1- (4- (trifluoromethyl) Phenyl) ethanol (Example 83)
2- (6- (4- (2,2,2-trifluoroethyl) -3-methylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1- (4-fluorophenyl) ethanol (Example 84)
1- (4-Chlorophenyl) -2- (6- (3,3-dimethyl-4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) ethanol (Example 85) )
2- (6- (3,3-Dimethyl-4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino) -1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) Ethanol (Example 86)
Cyclopropyl (4- (6-((2R) -2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl)-(2R) -2-methylpiperazin-1-yl) methanone (Example 87)
(R) -Cyclopropyl (4- (6- (2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) -2,2-dimethylpiperazin-1-yl) methanone (Example 88)
Cyclopropyl (4- (6- (2- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethylamino) pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl) methanone (Example 89)
Cyclopropyl (4- (6- (2- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethylamino) pyrimidin-4-yl) -2-methylpiperazin-1-yl) methanone
（実施例９０）
シクロプロピル（４‐（６‐（２‐（４‐フルオロフェニル）‐２‐ヒドロキシエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）‐２,２‐ジメチルピペラジン‐１‐イル）メタノン
（実施例９１）
（４‐（６‐（２‐（４‐クロロフェニル）‐２‐ヒドロキシエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）ピペラジン‐１‐イル）（シクロプロピル）メタノン
（実施例９２）
（４‐（６‐（２‐（４‐クロロフェニル）‐２‐ヒドロキシエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）‐（２Ｒ）‐２‐メチルピペラジン‐１‐イル）（シクロプロピル）メタノン
（実施例９３）
（４‐（６‐（２‐（４‐クロロフェニル）‐２‐ヒドロキシエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）‐２,２‐ジメチルピペラジン‐１‐イル）（シクロプロピル）メタノン
（実施例９４）
シクロプロピル（４‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）エチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）ピペラジン‐１‐イル）メタノン
（実施例９５）
シクロプロピル（４‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）エチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）‐（２Ｒ）‐２‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノン
（実施例９６）
シクロプロピル（４‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）エチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）‐２,２‐ジメチルピペラジン‐１‐イル）メタノン
（実施例９７）
１‐（４‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）エチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）‐２,２‐ジメチルピペラジン‐１‐イル）プロパン‐１‐オン
（実施例９８）
１‐（４‐（６‐（（２Ｒ）‐２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン－４‐イル）‐（２Ｓ）－２‐メチルピペラジン‐１‐イル）プロパン‐１‐オン
（実施例９９）
（Ｒ）‐１‐（４‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチルアミノ）ピリミジン－４‐イル）‐２,２‐ジメチルピペラジン‐１‐イル）プロパン‐１‐オン (Example 90)
Cyclopropyl (4- (6- (2- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethylamino) pyrimidin-4-yl) -2,2-dimethylpiperazin-1-yl) methanone (Example 91)
(4- (6- (2- (4-Chlorophenyl) -2-hydroxyethylamino) pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl) (cyclopropyl) methanone (Example 92)
(4- (6- (2- (4-Chlorophenyl) -2-hydroxyethylamino) pyrimidin-4-yl)-(2R) -2-methylpiperazin-1-yl) (cyclopropyl) methanone (Example 93) )
(4- (6- (2- (4-Chlorophenyl) -2-hydroxyethylamino) pyrimidin-4-yl) -2,2-dimethylpiperazin-1-yl) (cyclopropyl) methanone (Example 94)
Cyclopropyl (4- (6- (2-hydroxy-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) ethylamino) pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl) methanone (Example 95)
Cyclopropyl (4- (6- (2-hydroxy-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) ethylamino) pyrimidin-4-yl)-(2R) -2-methylpiperazin-1-yl) methanone ( Example 96)
Cyclopropyl (4- (6- (2-hydroxy-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) ethylamino) pyrimidin-4-yl) -2,2-dimethylpiperazin-1-yl) methanone (Examples) 97)
1- (4- (6- (2-hydroxy-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) ethylamino) pyrimidin-4-yl) -2,2-dimethylpiperazin-1-yl) propane-1- ON (Example 98)
1- (4- (6-((2R) -2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl)-(2S) -2-methylpiperazin-1-yl) propan-1-one Example 99)
(R) -1- (4- (6- (2-hydroxy-2-phenylethylamino) pyrimidin-4-yl) -2,2-dimethylpiperazin-1-yl) propan-1-one
（実施例１００）
１‐（４‐（６‐（２‐（４‐フルオロフェニル）‐２‐ヒドロキシエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）ピペラジン‐１‐イル）プロパン‐１‐オン
（実施例１０１）
１‐（４‐（６‐（２‐（４‐フルオロフェニル）‐２‐ヒドロキシエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）‐２‐メチルピペラジン‐１‐イル）プロパン‐１‐オン
（実施例１０２）
１‐（４‐（６‐（２‐（４‐フルオロフェニル）‐２‐ヒドロキシエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）‐２，２－ジメチルピペラジン‐１‐イル）プロパン‐１‐オン
（実施例１０３）
１‐（４‐（６‐（２‐（４‐クロロフェニル）‐２‐ヒドロキシエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）ピペラジン‐１‐イル）プロパン‐１‐オン
（実施例１０４）
１‐（４‐（６‐（２‐（４‐クロロフェニル）‐２‐ヒドロキシエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）‐（２Ｒ）－２‐メチルピペラジン‐１‐イル）プロパン‐１‐オン
（実施例１０５）
１‐（４‐（６‐（２‐（４‐クロロフェニル）‐２‐ヒドロキシエチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）‐２,２‐ジメチルピペラジン‐１‐イル）プロパン‐１‐オン
（実施例１０６）
１‐（４‐（６‐（（２‐ヒドロキシ‐２‐（４‐（（トリフルオロメチル）フェニル）エチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）ピペラジン‐１‐イル）プロパン‐１‐オン
（実施例１０７）
１‐（４‐（６‐（２‐ヒドロキシ‐２‐（４‐（（トリフルオロメチル）フェニル）エチルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）‐（２Ｒ）－２‐メチルピペラジン‐１‐イル）プロパン‐１‐オン (Example 100)
1- (4- (6- (2- (4-Fluorophenyl) -2-hydroxyethylamino) pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl) propan-1-one (Example 101)
1- (4- (6- (2- (4-Fluorophenyl) -2-hydroxyethylamino) pyrimidin-4-yl) -2-methylpiperazin-1-yl) propan-1-one (Example 102)
1- (4- (6- (2- (4-Fluorophenyl) -2-hydroxyethylamino) pyrimidin-4-yl) -2,2-dimethylpiperazin-1-yl) propan-1-one (Examples) 103)
1- (4- (6- (2- (4-Chlorophenyl) -2-hydroxyethylamino) pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl) propan-1-one (Example 104)
1- (4- (6- (2- (4-Chlorophenyl) -2-hydroxyethylamino) pyrimidin-4-yl)-(2R) -2-methylpiperazin-1-yl) propan-1-one Example 105)
1- (4- (6- (2- (4-Chlorophenyl) -2-hydroxyethylamino) pyrimidin-4-yl) -2,2-dimethylpiperazin-1-yl) propan-1-one (Example 106) )
1- (4- (6-((2-hydroxy-2- (4-((trifluoromethyl) phenyl) ethylamino) pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl) propan-1-one (Examples) 107)
1- (4- (6- (2-Hydroxy-2- (4-((trifluoromethyl) phenyl) ethylamino) pyrimidin-4-yl)-(2R) -2-methylpiperazin-1-yl) propane -1-on
（実施例１０８）
１－［４－［６－［［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル］アミノ］ピリミジン－４－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］プロパン－１－オン
＜工程１＞（１Ｒ）－１－フェニル－２－［［６－［３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］エタノール塩酸塩の合成
　（実施例２）＜工程１＞で得られた化合物（１．００ｇ）及び２－（トリフルオロメチル）ピペラジン（０．６８ｇ）のｎ‐ブタノール（７．０ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（１．５５ｇ）を加え、１５０℃で１２時間撹拌した。水（４０ｍＬ）を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣に４規定塩化水素－酢酸エチル溶液を加えた。析出した固体をろ別し、標記化合物（１．６ｇ）を橙色固体として得た。
＜工程２＞（５Ｒ）－２，２－ジメチル－５－フェニル－３－［６－［３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］－１，３－オキサゾリジンの合成
　（実施例１０８）＜工程１＞で得られた化合物（１．０ｇ）のジクロロエタン（５．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．３８ｍＬ）及びジメトキシプロパン（１．５２ｍＬ）及びパラトルエンスルホン酸ピリジニウム（０．３１ｇ）を加え、８０℃で２０時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５～５０：５０）により精製して、標記化合物（２６２．６ｍｇ）を橙色アモルファスとして得た。
＜工程３＞１－［４－［６－［［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル］アミノ］ピリミジン－４－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］プロパン－１－オンの合成
　（実施例１０８）＜工程２＞で得られた化合物（３０．０ｍｇ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３８．４μＬ）及び塩化プロピオニル（１９．２μＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。続いて４規定塩化水素－酢酸エチルを加え、室温で１２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝５０：５０：０～０：１００：０～０：９８：２）により精製して、標記化合物（１７．４ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。 (Example 108)
1- [4- [6-[[(2R) -2-hydroxy-2-phenylethyl] amino] pyrimidin-4-yl] -2- (trifluoromethyl) piperazin-1-yl] propan-1-one <Step 1> Synthesis of (1R) -1-phenyl-2-[[6- [3- (trifluoromethyl) piperazin-1-yl] pyrimidin-4-yl] amino] ethanol hydrochloride (Example 2) Sodium carbonate (1.55 g) was added to a solution of the compound obtained in <Step 1> (1.00 g) and 2- (trifluoromethyl) piperazine (0.68 g) in n-butanol (7.0 mL), Stir at 150 ° C. for 12 hours. Water (40 mL) was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution was added to the resulting residue. The precipitated solid was filtered off to obtain the title compound (1.6 g) as an orange solid.
<Step 2> of (5R) -2,2-dimethyl-5-phenyl-3- [6- [3- (trifluoromethyl) piperazin-1-yl] pyrimidin-4-yl] -1,3-oxazolidine Synthesis (Example 108) To a solution of the compound (1.0 g) obtained in <Step 1> in dichloroethane (5.0 mL), triethylamine (0.38 mL), dimethoxypropane (1.52 mL) and pyridinium paratoluenesulfonate (0.31 g) was added and stirred at 80 ° C. for 20 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (10 mL) was added, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was dried with sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by amine silica gel column chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate = 85: 15-50: 50) to give the title compound (262.6 mg) as an orange amorphous product. Got as.
<Step 3> 1- [4- [6-[[(2R) -2-hydroxy-2-phenylethyl] amino] pyrimidin-4-yl] -2- (trifluoromethyl) piperazin-1-yl] propane Synthesis of -1-one (Example 108) To a solution of the compound (30.0 mg) obtained in <Step 2> in dichloromethane (2.0 mL) was added N, N-diisopropylethylamine (38.4 μL) and propionyl chloride ( 19.2 μL) was added and stirred at room temperature for 3 hours. Subsequently, 4N hydrogen chloride-ethyl acetate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The solvent was removed under reduced pressure, and the resulting residue was purified by amine silica gel column chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate: methanol = 50: 50: 0 to 0: 100: 0 to 0: 98: 2). The title compound (17.4 mg) was obtained as a colorless amorphous.
（実施例１０９）
１－［５－［６－［［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル］アミノ］ピリミジン－４－イル］－５，８－ジアザスピロ［２．５］オクタン－８－イル］プロパン－１－オン
＜工程１＞５－（６－ヨードピリミジン－４－イル）－５，８－ジアザスピロ［２．５］オクタンの合成
　（実施例２）＜工程１＞に準ずる方法にて、４，６‐ジヨードピリミジン（１．０ｇ）及び４，７‐ジアザ－スピロ［２，５］オクタン（０．５１ｇ）から、標記化合物（４３４ｍｇ）を黄色油状物として得た。
＜工程２＞１－［５－（６－ヨードピリミジン－４－イル）－５，８－ジアザスピロ［２．５］オクタン－８－イル］プロパン－１－オンの合成
　プロピオン酸（０．１２ｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．５３ｍＬ）及びベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩（０．６２ｇ）を加え、室温で３０分撹拌後、（実施例１０９）＜工程１＞で得られた化合物（０．２０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液を加え、終夜撹拌した。反応液を減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０）により精製して、標記化合物（２４０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
＜工程３＞１－［５－［６－［［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル］アミノ］ピリミジン－４－イル］－５，８－ジアザスピロ［２．５］オクタン－８－イル］プロパン－１－オンの合成
　（実施例１７）に準ずる方法にて、（実施例１０９）＜工程２＞で得られた化合物（５０．０ｍｇ）と（Ｒ）‐２‐アミノ‐１‐フェニルエタノール（２７．６ｍｇ）から、標記化合物（２３ｍｇ）を無色油状物として得た。 (Example 109)
1- [5- [6-[[(2R) -2-hydroxy-2-phenylethyl] amino] pyrimidin-4-yl] -5,8-diazaspiro [2.5] octane-8-yl] propane- 1-one <Step 1> Synthesis of 5- (6-iodopyrimidin-4-yl) -5,8-diazaspiro [2.5] octane (Example 2) According to the method according to <Step 1>, The title compound (434 mg) was obtained as a yellow oil from 6-diiodopyrimidine (1.0 g) and 4,7-diaza-spiro [2,5] octane (0.51 g).
<Step 2> Synthesis of 1- [5- (6-iodopyrimidin-4-yl) -5,8-diazaspiro [2.5] octane-8-yl] propan-1-one Propionic acid (0.12 g) To a tetrahydrofuran (5.0 mL) solution of triethylamine (0.53 mL) and benzotriazol-1-yloxy-trisdimethylaminophosphonium salt (0.62 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. (Example 109) < A tetrahydrofuran solution of the compound (0.20 g) obtained in step 1> was added and stirred overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate = 60: 40) to obtain the title compound (240 mg) as a yellow oil. .
<Step 3> 1- [5- [6-[[(2R) -2-hydroxy-2-phenylethyl] amino] pyrimidin-4-yl] -5,8-diazaspiro [2.5] octane-8- Ile] propan-1-one In the same manner as in Example 17, the compound (50.0 mg) obtained in (Example 109) <Step 2> and (R) -2-amino-1- The title compound (23 mg) was obtained as a colorless oil from phenylethanol (27.6 mg).
　（実施例１７）もしくは（実施例４４）に準ずる方法により（実施例１１０）～（実施例１１７）の化合物を得た。
（実施例１１０）
１－［８－［６－［［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル］アミノ］ピリミジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］プロパン－１－オン
（実施例１１１）
（１Ｒ）－２－［［６－（４－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－フェニルエタノール
（実施例１１２）
（１Ｒ）－２－［［６－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－フェニルエタノール
（実施例１１３）
（１Ｒ）－２－［［６－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－フェニルエタノール
（実施例１１４）
Ｎ－［１－［６－［［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル］アミノ］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－イル］－Ｎ－メチルシクロプロパンスルホンアミド
（実施例１１５）
（１Ｒ）－２－［［６－［４－（１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－２－イル）ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－フェニルエタノール
（実施例１１６）
（１Ｒ）－１－フェニル－２－［［６－［４－（１，３－チアゾル－２－イル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］エタノール
（実施例１１７）
（１Ｒ）－１－フェニル－２－［［６－［４－［３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１，４－ジアゼパン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］エタノール The compounds of (Example 110) to (Example 117) were obtained by the method according to (Example 17) or (Example 44).
(Example 110)
1- [8- [6-[[(2R) -2-hydroxy-2-phenylethyl] amino] pyrimidin-4-yl] -3,8-diazabicyclo [3.2.1] octane-3-yl] Propan-1-one (Example 111)
(1R) -2-[[6- (4-Oxa-8-azaspiro [4.5] decan-8-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -1-phenylethanol (Example 112)
(1R) -2-[[6- (3,3-Dimethylpyrrolidin-1-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -1-phenylethanol (Example 113)
(1R) -2-[[6- [4- (2-Hydroxyethyl) piperidin-1-yl] pyrimidin-4-yl] amino] -1-phenylethanol (Example 114)
N- [1- [6-[[(2R) -2-hydroxy-2-phenylethyl] amino] pyrimidin-4-yl] piperidin-4-yl] -N-methylcyclopropanesulfonamide (Example 115)
(1R) -2-[[6- [4- (1,1-Dioxo-1,2-thiazolidin-2-yl) piperidin-1-yl] pyrimidin-4-yl] amino] -1-phenylethanol ( Example 116)
(1R) -1-phenyl-2-[[6- [4- (1,3-thiazol-2-yl) piperazin-1-yl] pyrimidin-4-yl] amino] ethanol (Example 117)
(1R) -1-phenyl-2-[[6- [4- [3- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] -1,4-diazepan-1-yl] pyrimidin-4-yl] amino] ethanol
（実施例１１８）
２－［［６－（４－エチルスルホニルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタノール
＜工程１＞４－ヨード－６－（４－メチルスルホニルピペラジン－１－イル）ピリミジンの合成
　（実施例２）＜工程１＞に準ずる方法にて、４，６－ジヨードピリミジン（２．０ｇ）と１－（エチルスルフォニル）　ピペラジン（１．１３ｇ）から、標記化合物（２．１７ｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞２－［［６－（４－エチルスルホニルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタノールの合成
　（実施例１７）に準ずる方法にて、（実施例１１８）＜工程１＞で得られた化合物（３４．０ｍｇ）と２‐アミノ‐１‐［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタノール（３８．９ｍｇ）から、標記化合物（４．６ｍｇ）を得た。 (Example 118)
2-[[6- (4-Ethylsulfonylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -1- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] ethanol <Step 1> 4-iodo-6- ( Synthesis of 4-methylsulfonylpiperazin-1-yl) pyrimidine (Example 2) 4,6-diiodopyrimidine (2.0 g) and 1- (ethylsulfonyl) piperazine (1 .13g) gave the title compound (2.17 g) as a white solid.
<Step 2> Synthesis of 2-[[6- (4-ethylsulfonylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -1- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] ethanol (Example 17) (Example 118) From the compound obtained in <Step 1> (34.0 mg) and 2-amino-1- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] ethanol (38.9 mg), The title compound (4.6 mg) was obtained.
（実施例１１９）
１－［４－［６－［［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル］アミノ］－２－メチルピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパン－１－オン
＜工程１＞（１Ｒ）－２－［（６－クロロ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－１－フェニルエタノールの合成
　（実施例２）＜工程１＞に準ずる方法にて、４，６－ジクロロ－２－メチルピリミジン（０．２０ｇ）と（Ｒ）－２‐アミノ‐１‐フェニルエタノール（０．１８ｇ）から、標記化合物（３１９ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
＜工程２＞１－［４－［６－［［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル］アミノ］－２－メチルピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパン－１－オンの合成
　（実施例１７）に準ずる方法にて、（実施例１１９）＜工程１＞で得られた化合物（５０．０ｍｇ）と１‐（プロピオニル）ピペラジン（５３．９ｍｇ）から、標記化合物（４１ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。 (Example 119)
1- [4- [6-[[(2R) -2-hydroxy-2-phenylethyl] amino] -2-methylpyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] propan-1-one <Step 1> Synthesis of (1R) -2-[(6-chloro-2-methylpyrimidin-4-yl) amino] -1-phenylethanol (Example 2) 4,6-Dichloromethane by a method according to <Step 1> The title compound (319 mg) was obtained as a colorless amorphous form from -2-methylpyrimidine (0.20 g) and (R) -2-amino-1-phenylethanol (0.18 g).
<Step 2> 1- [4- [6-[[(2R) -2-hydroxy-2-phenylethyl] amino] -2-methylpyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] propan-1-one (Example 119) From the compound (50.0 mg) obtained in <Step 1> and 1- (propionyl) piperazine (53.9 mg), the title compound (41 mg ) Was obtained as a colorless amorphous.
（実施例１２０）
１－［４－［６－［［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル］アミノ］－２－メトキシピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパン－１－オン
＜工程１＞（１Ｒ）－２－［（６－クロロ－２－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ］－１－フェニルエタノールの合成
　（実施例２）＜工程１＞に準ずる方法にて、４，６－ジクロロ－２－メトキシピリミジン（０．２０ｇ）と（Ｒ）－２‐アミノ‐１‐フェニルエタノール（０．１６ｇ）から、標記化合物（２５４ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
＜工程２＞１－［４－［６－［［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル］アミノ］－２－メトキシピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパン－１－オンの合成
　（実施例１７）に準ずる方法にて、（実施例１２０）＜工程１＞で得られた化合物（５０．０ｍｇ）と１‐（プロピオニル）ピペラジン（５０．８ｍｇ）から、標記化合物（４３ｍｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。 (Example 120)
1- [4- [6-[[(2R) -2-hydroxy-2-phenylethyl] amino] -2-methoxypyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] propan-1-one <Step 1> Synthesis of (1R) -2-[(6-chloro-2-methoxypyrimidin-4-yl) amino] -1-phenylethanol (Example 2) 4,6-Dichloromethane by a method according to <Step 1> The title compound (254 mg) was obtained as a colorless amorphous form from -2-methoxypyrimidine (0.20 g) and (R) -2-amino-1-phenylethanol (0.16 g).
<Step 2> 1- [4- [6-[[(2R) -2-hydroxy-2-phenylethyl] amino] -2-methoxypyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] propan-1-one (Example 120) From the compound (50.0 mg) obtained in <Step 1> and 1- (propionyl) piperazine (50.8 mg), the title compound (43 mg ) Was obtained as a pale yellow amorphous.
（実施例１２１）
１－［４－［２－アミノ－６－［［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル］アミノ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパン－１－オン
＜工程１＞（１Ｒ）－２－［（２－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－フェニルエタノールの合成
　（実施例２）＜工程１＞に準ずる方法にて、２－アミノ－４，６－ジクロロ－２－ピリミジン（０．２０ｇ）と（Ｒ）－２‐アミノ‐１‐フェニルエタノール（０．１８ｇ）から、標記化合物（４５ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞１－［４－［２－アミノ－６－［［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル］アミノ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパン－１－オンの合成
　（実施例１７）に準ずる方法にて、（実施例１２１）＜工程１＞で得られた化合物（４５．０ｍｇ）と１‐（プロピオニル）ピペラジン（４８．４ｍｇ）から、標記化合物（２５ｍｇ）を白色固体として得た。 (Example 121)
1- [4- [2-Amino-6-[[(2R) -2-hydroxy-2-phenylethyl] amino] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] propan-1-one <Step 1> Synthesis of (1R) -2-[(2-amino-6-chloropyrimidin-4-yl) amino] -1-phenylethanol (Example 2) 2-amino-4 , 6-Dichloro-2-pyrimidine (0.20 g) and (R) -2-amino-1-phenylethanol (0.18 g) gave the title compound (45 mg) as a white solid.
<Step 2> 1- [4- [2-Amino-6-[[(2R) -2-hydroxy-2-phenylethyl] amino] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] propan-1-one (Example 121) From the compound (45.0 mg) obtained in <Step 1> and 1- (propionyl) piperazine (48.4 mg), the title compound (25 mg ) Was obtained as a white solid.
（実施例１２２）
１－［４－［６－［［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル］アミノ］－５－メチルピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパン－１－オン
＜工程１＞（１Ｒ）－２－［（６－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－１－フェニルエタノールの合成
　（実施例２）＜工程１＞に準ずる方法にて、４，６－ジクロロ－５－メチル－２－ピリミジン（０．２０ｇ）と（Ｒ）－２‐アミノ‐１‐フェニルエタノール（０．１８ｇ）から、標記化合物（２９２ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞１－［４－［６－［［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル］アミノ］－５－メチルピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパン－１－オンの合成
　（実施例１７）に準ずる方法にて、（実施例１２２）＜工程１＞で得られた化合物（０．１０ｇ）と１‐（プロピオニル）ピペラジン（８０．８ｍｇ）から、標記化合物（４０ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。 (Example 122)
1- [4- [6-[[(2R) -2-hydroxy-2-phenylethyl] amino] -5-methylpyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] propan-1-one <Step 1> Synthesis of (1R) -2-[(6-chloro-5-methylpyrimidin-4-yl) amino] -1-phenylethanol (Example 2) According to the method according to <Step 1>, 4,6-dichloro The title compound (292 mg) was obtained as a white solid from -5-methyl-2-pyrimidine (0.20 g) and (R) -2-amino-1-phenylethanol (0.18 g).
<Step 2> 1- [4- [6-[[(2R) -2-hydroxy-2-phenylethyl] amino] -5-methylpyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] propan-1-one (Example 122) From the compound (0.10 g) obtained in <Step 1> and 1- (propionyl) piperazine (80.8 mg), the title compound (40 mg ) Was obtained as a colorless amorphous.
（実施例１２３）
４－［６－［［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル］アミノ］ピリミジン－４－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－オール
＜工程１＞（５Ｒ）－３－（６－ヨードピリミジン－４－イル）－２，２－ジメチル－５－フェニル－１，３－オキサゾリジンの合成
　（実施例１０８）＜工程２＞に準ずる方法にて、（実施例２）＜工程１＞で得られた化合物（５．００ｇ）から、標記化合物（２．１２ｇ）を橙色固体として得た。
＜工程２＞４－［６－［（５Ｒ）－２，２－ジメチル－５－フェニル－１，３－オキサゾリジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－オールの合成
　（実施例１２３）＜工程１＞で得られた化合物（０．５５ｇ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液に、－７８℃にてｎ－ブチルリチウム－ヘキサン溶液（１．５７Ｍ、０．９２ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－オン（０．２６ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３．０ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５～９０：１０～８５：１５～６７：３３）により精製して、標記化合物（９４．３ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
＜工程３＞４－［６－［［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル］アミノ］ピリミジン－４－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－オールの合成
　（実施例１２３）＜工程２＞で得られた化合物（２０ｍｇ）に１規定塩酸（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）を加え、５０℃で８時間撹拌した。反応液をＬＣ／ＭＳにより精製して、標記化合物（２．１ｍｇ）を白色固体として得た。 (Example 123)
4- [6-[[(2R) -2-hydroxy-2-phenylethyl] amino] pyrimidin-4-yl] -1- (2,2,2-trifluoroethyl) piperidin-4-ol <Step 1 > Synthesis of (5R) -3- (6-iodopyrimidin-4-yl) -2,2-dimethyl-5-phenyl-1,3-oxazolidine (Example 108) By a method according to <Step 2> Example 2 The title compound (2.12 g) was obtained as an orange solid from the compound (5.00 g) obtained in <Step 1>.
<Step 2> 4- [6-[(5R) -2,2-dimethyl-5-phenyl-1,3-oxazolidin-3-yl] pyrimidin-4-yl] -1- (2,2,2- Synthesis of (trifluoroethyl) piperidin-4-ol (Example 123) To a solution of the compound (0.55 g) obtained in <Step 1> in tetrahydrofuran (2.0 mL) at −78 ° C., n-butyllithium- Hexane solution (1.57M, 0.92 mL) was added and stirred for 1 hour. A tetrahydrofuran solution (3.0 mL) of 1- (2,2,2-trifluoroethyl) piperidin-4-one (0.26 g) was added and stirred for 1 hour. Saturated aqueous ammonium chloride solution (5 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and dried over sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate = 95: 5 to 90:10 to 85:15 to 67:33) to give the title compound (94.3 mg) as a pale yellow oil. Obtained as material.
<Step 3> 4- [6-[[(2R) -2-hydroxy-2-phenylethyl] amino] pyrimidin-4-yl] -1- (2,2,2-trifluoroethyl) piperidine-4- Synthesis of All (Example 123) 1N Hydrochloric acid (1 mL) and tetrahydrofuran (1 mL) were added to the compound (20 mg) obtained in <Step 2>, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 8 hr. The reaction solution was purified by LC / MS to obtain the title compound (2.1 mg) as a white solid.
（実施例１２４）
（１Ｒ）－２－［［６－［４－メトキシ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－フェニルエタノール
＜工程１＞（５Ｒ）－３－［６－［４－メトキシ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル］ピリミジン－４－イル］－２，２－ジメチル－５－フェニル－１，３－オキサゾリジンの合成
　（実施例１２３）＜工程２＞で得られた化合物（５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）溶液に、氷冷下にて６０％水素化ナトリウム（６．８７ｍｇ）を加えた後に、ヨウ素化メタン（１６．３μＬ）を加え、４時間撹拌した。水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０～８５：１５～７５：２５）により精製して、標記化合物（３５．７ｍｇ）を橙色固体として得た。
＜工程２＞（１Ｒ）－２－［［６－［４－メトキシ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－フェニルエタノールの合成
　（実施例１２３）＜工程３＞に準ずる方法にて、（実施例１２４）＜工程３＞で得られた化合物（３５ｍｇ）から、標記化合物（１４．９ｍｇ）をアモルファスとして得た。 (Example 124)
(1R) -2-[[6- [4-Methoxy-1- (2,2,2-trifluoroethyl) piperidin-4-yl] pyrimidin-4-yl] amino] -1-phenylethanol <Step 1 > (5R) -3- [6- [4-Methoxy-1- (2,2,2-trifluoroethyl) piperidin-4-yl] pyrimidin-4-yl] -2,2-dimethyl-5-phenyl Synthesis of 1,3-oxazolidine (Example 123) To a solution of the compound (50 mg) obtained in <Step 2> in tetrahydrofuran (3.0 mL) was added 60% sodium hydride (6.87 mg) under ice-cooling. After adding iodinated methane (16.3 μL) was added and stirred for 4 hours. Water (5 mL) was added and extracted with ethyl acetate. After drying with sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate = 90: 10 to 85:15 to 75:25) to give the title compound (35.7 mg) as an orange solid.
<Step 2> (1R) -2-[[6- [4-Methoxy-1- (2,2,2-trifluoroethyl) piperidin-4-yl] pyrimidin-4-yl] amino] -1-phenyl Synthesis of Ethanol (Example 123) By a method according to <Step 3>, the title compound (14.9 mg) was obtained as an amorphous form from the compound (35 mg) obtained in (Example 124) <Step 3>.
（実施例１２５）４－［６－［［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル］アミノ］ピリミジン－４－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－カルボニトリル
＜工程１＞ｔｅｒｔ－ブチル　４－シアノ－４－［６－［（５Ｒ）－２，２－ジメチル－５－フェニル－１，３－オキサゾリジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
　（実施例１２３）＜工程１＞で得られた化合物（５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル　４－シアノピペリジン－１－カルボキシラート（５２．７μＬ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６．０ｍｇ）、トリ（ｔｅｒｔ－ブチル）ホスフィン（３．２μＬ）を加えた後に、リチウムヘキサメチルジシラザン－テトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、０．２６ｍＬ）を加え、２０時間撹拌した。水（３ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０、８５：１５、７５：２５）により精製して、標記化合物（２３．５ｍｇ）を混合物として得た。
＜工程２＞ｔｅｒｔ－ブチル　４－シアノ－４－［６－［［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル］アミノ］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
　（実施例１２３）＜工程３＞に準ずる方法にて、（実施例１２５）＜工程１＞で得られた化合物（２３．５ｍｇ）から、標記化合物（２１．２ｍｇ）を無色油状物として得た。
＜工程３＞４－［６－［［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル］アミノ］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボニトリル塩酸塩の合成
　（実施例５４）＜工程１＞に準ずる方法にて、（実施例１２５）＜工程２＞で得られた化合物（２１．２ｍｇ）から、標記化合物（１８．０ｍｇ）を得た。
＜工程４＞４－［６－［［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル］アミノ］ピリミジン－４－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－カルボニトリルの合成
　（実施例１２５）＜工程３＞で得られた化合物（１８．０ｍｇ）のアセトニトリル（３．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４３．５μＬ）及び２，２，２－トリフルオロエチル　トリフルオロメタンスルフホナート（２１．６μＬ）を加えた後に、室温で５時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５～５０：５０～０：１００）により精製して、標記化合物（６．７ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。 Example 125 4- [6-[[(2R) -2-hydroxy-2-phenylethyl] amino] pyrimidin-4-yl] -1- (2,2,2-trifluoroethyl) piperidine-4 -Carbonitrile <Step 1> tert-Butyl 4-cyano-4- [6-[(5R) -2,2-dimethyl-5-phenyl-1,3-oxazolidin-3-yl] pyrimidin-4-yl] Synthesis of Piperidine-1-carboxylate (Example 123) To a solution of the compound (50 mg) obtained in <Step 1> in tetrahydrofuran (3.0 mL) was added tert-butyl 4-cyanopiperidine-1-carboxylate (52. 7 μL), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (6.0 mg), tri (tert-butyl) phosphine (3.2 μL), Umum hexamethyldisilazane-tetrahydrofuran solution (1M, 0.26 mL) was added and stirred for 20 hours. Water (3 mL) was added and extracted with ethyl acetate. After drying with sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate = 90: 10, 85:15, 75:25) to give the title compound (23.5 mg) as a mixture.
<Step 2> Synthesis of tert-butyl 4-cyano-4- [6-[[(2R) -2-hydroxy-2-phenylethyl] amino] pyrimidin-4-yl] piperidine-1-carboxylate (Examples) 123) The title compound (21.2 mg) was obtained as a colorless oil from the compound (23.5 mg) obtained in (Example 125) <Step 1> by a method analogous to <Step 3>.
<Step 3> Synthesis of 4- [6-[[(2R) -2-hydroxy-2-phenylethyl] amino] pyrimidin-4-yl] piperidine-4-carbonitrile hydrochloride (Example 54) <Step 1 > (Example 125) The title compound (18.0 mg) was obtained from the compound (21.2 mg) obtained in <Step 2>.
<Step 4> 4- [6-[[(2R) -2-hydroxy-2-phenylethyl] amino] pyrimidin-4-yl] -1- (2,2,2-trifluoroethyl) piperidine-4- Synthesis of carbonitrile (Example 125) To a solution of the compound (18.0 mg) obtained in <Step 3> in acetonitrile (3.0 mL) was added diisopropylethylamine (43.5 μL) and 2,2,2-trifluoroethyl. After adding trifluoromethanesulfonate (21.6 μL), the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate = 75: 25-50: 50-0: 100) to give the title compound (6.7 mg) Was obtained as a colorless amorphous.
（実施例１２６）１－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－２－［［６－［１－（トリフルオロメチルスルホニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］エタノール
＜工程１＞１－（トリフルオロメチルスルホニル）ピペリジン－４－オンの合成
　４－ピペリドン塩酸塩（５．０ｇ）のジクロロメタン（５０．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１２．９ｍＬ）を加え、－７８℃にてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（６．８ｍＬ）を加え、－７８℃にて３０分撹拌した。室温まで昇温し、１時間撹拌後、水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで抽出した。減圧下溶媒を留去して、標記化合物（６．４ｇ）を褐色固体として得た。
＜工程２＞［１－（トリフルオロメチルスルホニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］　トリフルオロメタンスルホナートの合成
　（実施例１２６）＜工程１＞で得られた化合物（４．９ｇ）のテトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）溶液に、－７８℃にてリチウム　ヘキサメチルジシラジド－テトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、２７．６ｍＬ）を加え、３０分撹拌した。Ｎ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルフォンイミド）（９．０９ｇ）のテトラヒドロフラ溶液を加えた後に、０℃で３時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５～６７：３３）により精製して、標記化合物（８．１ｇ）を黄色固体として得た。
＜工程３＞４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（トリフルオロメチルスルホニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジンの合成
　（実施例１２６）＜工程２＞で得られた化合物（７．５ｇ）のジオキサン（２０．０ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコレート）ジボロン（６．３ｇ）、１，１´－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．２３ｇ）、酢酸カリウム（２．０ｇ）、１，１´－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン錯体（０．３０ｇ）を加え、８０℃で２０時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０、９０：１０、８５：１５）により精製して、標記化合物（３．６ｇ）を黄色固体として得た。
＜工程４＞ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［２－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－２－オキソエチル］カルバメートの合成
　Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシン　Ｎ’－メトキシ－Ｎ’－メチルアミド（２．２ｇ）のテトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）溶液に、氷冷下、２－メチル－４－クロロフェニルマグネシウムブロマイド－テトラヒドロフラン溶液（０．５Ｍ、５０．４ｍＬ）を加え、１０分撹拌後、室温で３時間撹拌した。水、酢酸エチル、０．２規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５、８５：１５）により精製して、標記化合物（２．２ｇ）を無色油状物として得た。
＜工程５＞ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［２－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－２－ヒドロキシエチル］カルバマートの合成
　（実施例１２６）＜工程４＞で得られた化合物（０．４０ｇ）のエタノール（４．０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５６．０ｍｇ）を加え、室温で９０分間撹拌した。酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、標記化合物（０．３５ｇ）を白色固体として得た。
＜工程６＞２－アミノ－１－（４－クロロ－２－メチルフェニル）エタノール塩酸塩の合成
　（実施例５４）＜工程１＞に準ずる方法にて、（実施例１２６）＜工程５＞で得られた化合物（９．８０ｇ）から、標記化合物（６．７０ｇ）を白色固体として得た。
＜工程７＞１－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－２－［（６－ヨードピリミジン－４－イル）アミノ］エタノールの合成
　（実施例２）＜工程１＞に準ずる方法にて、（実施例１２６）＜工程６＞で得られた化合物（０．７２ｇ）から、標記化合物（１．０４ｇ）を黄色固体として得た。
＜工程８＞１－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－２－［［６－［１－（トリフルオロメチルスルホニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］エタノールの合成
　（実施例５６）＜工程１＞に準ずる方法にて、（実施例１２６）＜工程３＞で得られた化合物（０．１１ｇ）及び（実施例１２６）＜工程７＞で得られた化合物（０．１０ｇ）から、標記化合物（８．１ｍｇ）をアモルファスとして得た。 Example 126 1- (4-Chloro-2-methylphenyl) -2-[[6- [1- (trifluoromethylsulfonyl) -3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl] pyrimidine- 4-yl] amino] ethanol <Step 1> Synthesis of 1- (trifluoromethylsulfonyl) piperidin-4-one To a solution of 4-piperidone hydrochloride (5.0 g) in dichloromethane (50.0 mL) was added triethylamine (12. 9 mL) was added, trifluoromethanesulfonic anhydride (6.8 mL) was added at −78 ° C., and the mixture was stirred at −78 ° C. for 30 minutes. The mixture was warmed to room temperature, stirred for 1 hour, water (10 mL) was added, and the mixture was extracted with dichloromethane. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (6.4 g) as a brown solid.
<Step 2> Synthesis of [1- (trifluoromethylsulfonyl) -3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl] trifluoromethanesulfonate (Example 126) Compound (4) obtained in <Step 1> .9g) in tetrahydrofuran (20.0mL) was added lithium hexamethyldisilazide-tetrahydrofuran solution (1M, 27.6mL) at -78 ° C and stirred for 30 minutes. After adding a tetrahydrofuran solution of N-phenylbis (trifluoromethanesulfonimide) (9.09 g), the mixture was stirred at 0 ° C. for 3 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate = 85: 15 to 67:33) to give the title compound (8.1 g) as a yellow solid. Obtained.
<Step 3> of 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1- (trifluoromethylsulfonyl) -3,6-dihydro-2H-pyridine Synthesis (Example 126) To a solution of the compound (7.5 g) obtained in <Step 2> in dioxane (20.0 mL), bis (pinacolato) diboron (6.3 g), 1,1′-bis (diphenylphosphine) Fino) ferrocene (0.23 g), potassium acetate (2.0 g), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride-dichloromethane complex (0.30 g) was added, and 20 ° C. was added. Stir for hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate = 100: 0, 90:10, 85:15) to give the title compound (3.6 g). Was obtained as a yellow solid.
<Step 4> Synthesis of tert-butyl N- [2- (4-chloro-2-methylphenyl) -2-oxoethyl] carbamate N- (tert-butoxycarbonyl) glycine N′-methoxy-N′-methylamide (2 2 g) in tetrahydrofuran (20.0 mL) under ice-cooling, 2-methyl-4-chlorophenylmagnesium bromide-tetrahydrofuran solution (0.5 M, 50.4 mL) was added, stirred for 10 minutes, and then at room temperature for 3 hours. Stir. Water, ethyl acetate, and 0.2N hydrochloric acid were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate = 95: 5, 85:15) to give the title compound (2.2 g) as a colorless oil.
<Step 5> Synthesis of tert-butyl N- [2- (4-chloro-2-methylphenyl) -2-hydroxyethyl] carbamate (Example 126) Compound obtained in <Step 4> (0.40 g) Sodium borohydride (56.0 mg) was added to an ethanol (4.0 mL) solution, and the mixture was stirred at room temperature for 90 minutes. Ethyl acetate and saturated aqueous ammonium chloride water were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (0.35 g) as a white solid.
<Step 6> Synthesis of 2-amino-1- (4-chloro-2-methylphenyl) ethanol hydrochloride (Example 54) By a method according to <Step 1>, (Example 126) In <Step 5> The title compound (6.70 g) was obtained as a white solid from the obtained compound (9.80 g).
<Step 7> Synthesis of 1- (4-chloro-2-methylphenyl) -2-[(6-iodopyrimidin-4-yl) amino] ethanol (Example 2) By a method according to <Step 1> Example 126 The title compound (1.04 g) was obtained as a yellow solid from the compound (0.72 g) obtained in <Step 6>.
<Step 8> 1- (4-Chloro-2-methylphenyl) -2-[[6- [1- (trifluoromethylsulfonyl) -3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl] pyrimidine-4 Synthesis of —yl] amino] ethanol (Example 56) Compound (0.11 g) obtained in (Example 126) <Step 3> and (Example 126) <Process by the method according to <Step 1> The title compound (8.1 mg) was obtained as an amorphous form from the compound (0.10 g) obtained in 7>.
（実施例１２７）１－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－２－［［６－［１－（トリフルオロメチルスルホニル）ピペリジン－４－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］エタノール
　（実施例１２６）で得られた化合物（１７．０ｍｇ）のメタノール溶液（２．０ｍＬ）に、酸化白金（ＩＶ）（５．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下にて２０時間撹拌した。セライト濾過した後に減圧下溶媒を留去して、ＬＣ－ＭＳにて精製し標記化合物（３．２ｍｇ）をアモルファスとして得た。 Example 127 1- (4-Chloro-2-methylphenyl) -2-[[6- [1- (trifluoromethylsulfonyl) piperidin-4-yl] pyrimidin-4-yl] amino] ethanol Platinum (IV) oxide (5.0 mg) was added to a methanol solution (2.0 mL) of the compound (17.0 mg) obtained in Example 126), and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 20 hours. After filtration through celite, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by LC-MS to obtain the title compound (3.2 mg) as amorphous.
（実施例１２８）（１Ｒ）－１－フェニル－２－［［４－［１－（トリフルオロメチルスルホニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］ピリジン－２－イル］アミノ］エタノール
＜工程１＞（１Ｒ）－２－［（４－ブロモピリジン－２－イル）アミノ］－１－フェニルエタノールの合成
　２－クロロ－４－ブロモピリジン（１．０ｇ）の１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）溶液に、（１Ｒ）‐２‐アミノ‐１‐フェニルエタノール（０．７１ｇ）及びトリエチルアミン（０．８０ｍＬ）を加え、１１０℃で５日間撹拌した。同時に２－クロロ－４－ブロモピリジン（０．５０ｇ）のｔｅｒｔ－ブタノール（５．０ｍＬ）溶液に、（Ｒ）‐２‐アミノ‐１‐フェニルエタノール（０．３６ｇ）及び１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）（０．２８ｍＬ）を加え、１１０℃で４日間撹拌した。両反応を合わせて、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で有機層を洗い、傍証乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０～７０：３０）により精製して、標記化合物（０．１ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程２＞（１Ｒ）－１－フェニル－２－［［４－［１－（トリフルオロメチルスルホニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］ピリジン－２－イル］アミノ］エタノールの合成
　（実施例５６）＜工程１＞に準ずる方法にて、（実施例１２６）＜工程３＞で得られた化合物（３４．９ｍｇ）及び（実施例１２８）＜工程１＞で得られた化合物（２０．０ｍｇ）から、標記化合物（４ｍｇ）を白色固体として得た。 Example 128 (1R) -1-phenyl-2-[[4- [1- (trifluoromethylsulfonyl) -3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl] pyridin-2-yl] amino Ethanol <Step 1> Synthesis of (1R) -2-[(4-Bromopyridin-2-yl) amino] -1-phenylethanol 1,4- of 2-chloro-4-bromopyridine (1.0 g) (1R) -2-Amino-1-phenylethanol (0.71 g) and triethylamine (0.80 mL) were added to a dioxane (10.0 mL) solution, and the mixture was stirred at 110 ° C. for 5 days. Simultaneously, a solution of 2-chloro-4-bromopyridine (0.50 g) in tert-butanol (5.0 mL) was added to (R) -2-amino-1-phenylethanol (0.36 g) and 1,8-diazabicyclo [ 5.4.0] Undec-7-ene (DBU) (0.28 mL) was added and stirred at 110 ° C. for 4 days. Both reactions were combined, water (30 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried by proof, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate = 80: 20 to 70:30) to give the title compound (0.1 g) as a pale yellow solid.
<Step 2> (1R) -1-phenyl-2-[[4- [1- (trifluoromethylsulfonyl) -3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl] pyridin-2-yl] amino] Synthesis of Ethanol (Example 56) By a method according to <Step 1>, the compound (34.9 mg) obtained in (Example 126) <Step 3> and (Example 128) obtained in <Step 1> The title compound (4 mg) was obtained as a white solid from the obtained compound (20.0 mg).
（実施例１２９）１－（５－ピリジン－２－イルチオフェン－２－イル）－２－［［６－［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］エタノール
＜工程１＞ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［２－ヒドロキシ－２－（５－ピリジン－２－イルチオフェン－２－イル）エチル］カルバメートの合成
　２－（５－ブロモチエン－２－イル）ピリジン（０．１０ｇ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液に、－７８℃にてｎ－ブチルリチウム－ヘキサン溶液（１．５７Ｍ、０．４ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－（２－オキソエチル）カーバメート（０．１３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１．５ｍＬ）を加え、１時間撹拌後、氷冷下で５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液、水、酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０～９５：５～５０：５０～４０：６０）及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０～７０：３０～６５：３５～６０：４０）により精製して、標記化合物（２９．４ｍｇ）を無色油状物として得た。
＜工程２＞２－アミノ－１－（５－ピリジン－２－イルチオフェン－２－イル）エタノール塩酸塩の合成
　（実施例５４）＜工程１＞に準ずる方法にて、（実施例１２９）＜工程１＞で得られた化合物（２５．１ｍｇ）から、標記化合物（２２．５ｍｇ）を褐色固体として得た。
＜工程３＞２－［（６－ヨードピリミジン－４－イル）アミノ］－１－（５－ピリジン－２－イルチオフェン－２－イル）エタノールの合成
　（実施例２）＜工程１＞に準ずる方法にて、（実施例１２９）＜工程２＞で得られた化合物（２１．０ｍｇ）から、標記化合物（１２．２ｍｇ）を無色油状物として得た。
＜工程４＞１－（５－ピリジン－２－イルチオフェン－２－イル）－２－［［６－［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］エタノールの合成
　（実施例２）＜工程２＞に準ずる方法にて、（実施例１２９）＜工程３＞で得られた化合物（１２．０ｍｇ）から、標記化合物（４．７ｍｇ）を白色固体として得た。 Example 129 1- (5-Pyridin-2-ylthiophen-2-yl) -2-[[6- [4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl] pyrimidine- 4-yl] amino] ethanol <Step 1> Synthesis of tert-butyl N- [2-hydroxy-2- (5-pyridin-2-ylthiophen-2-yl) ethyl] carbamate 2- (5-bromothien-2 To a solution of -yl) pyridine (0.10 g) in tetrahydrofuran (1.5 mL) was added n-butyllithium-hexane solution (1.57 M, 0.4 mL) at -78 ° C, and the mixture was stirred for 1 hour. A tetrahydrofuran solution (1.5 mL) of tert-butyl N- (2-oxoethyl) carbamate (0.13 g) was added and stirred for 1 hour, and then stirred for 5 hours under ice cooling. Saturated aqueous ammonium chloride solution, water and ethyl acetate were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to amine silica gel column chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate = 100: 0 to 95: 5 to 50:50 to 40:60) and silica gel column chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate = 100). : 0 to 70:30 to 65:35 to 60:40) to give the title compound (29.4 mg) as a colorless oil.
<Step 2> Synthesis of 2-amino-1- (5-pyridin-2-ylthiophen-2-yl) ethanol hydrochloride (Example 54) In the same manner as in <Step 1>, (Example 129) < The title compound (22.5 mg) was obtained as a brown solid from the compound obtained in Step 1> (25.1 mg).
<Step 3> Synthesis of 2-[(6-iodopyrimidin-4-yl) amino] -1- (5-pyridin-2-ylthiophen-2-yl) ethanol (Example 2) According to <Step 1> By the method, the title compound (12.2 mg) was obtained as a colorless oil from the compound (21.0 mg) obtained in (Example 129) <Step 2>.
<Step 4> 1- (5-Pyridin-2-ylthiophen-2-yl) -2-[[6- [4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl] pyrimidine-4 Synthesis of —yl] amino] ethanol (Example 2) By a method similar to <Step 2>, from the compound (12.0 mg) obtained in (Example 129) <Step 3>, the title compound (4.7 mg) ) Was obtained as a white solid.
（実施例１３０）４－［１－ヒドロキシ－２－［［６－［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］エチル］ベンゾニトリル
＜工程１＞ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［２－（４－シアノフェニル）－２－オキソエチル］カルバマートの合成
　４－ヨードベンゾニトリル（１．４７ｇ）のテトラヒドロフラン（９ｍＬ）溶液に、－４５℃にてイソプロピルマグネシウムブロミド－ジエチルエーテル溶液（２．０Ｍ、３．４４ｍＬ）を加え、２時間撹拌した。Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシン　Ｎ’－メトキシ－Ｎ’－メチルアミド（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１４ｍＬ）を加え、室温に昇温後、室温で４時間および５０℃で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。４－ヨードベンゾニトリル（３．５３ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、－４５℃にてイソプロピルマグネシウムブロミド－ジエチルエーテル溶液（２．０Ｍ、９．３ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシン　Ｎ’－メトキシ－Ｎ’－メチルアミド（３．７１ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４７ｍＬ）を加え、室温に昇温後、５０℃で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。両反応を合わせて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０、７５：２５、６７：３３、５０：５０）により精製して、標記化合物（４３５ｍｇ）を黄色固体として得た。
＜工程２＞ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［２－（４－シアノフェニル）－２－ヒドロキシエチル］カルバマートの合成
　（実施例１２６）＜工程５＞に準ずる方法にて、（実施例１３０）＜工程１＞で得られた化合物（０．４２ｇ）から、標記化合物（０．３６ｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞４－（２－アミノ－１－ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル塩酸塩の合成
　（実施例５４）＜工程１＞に準ずる方法にて、（実施例１３０）＜工程２＞で得られた化合物（０．３９ｇ）から、標記化合物（２７８ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程４＞４－［１－ヒドロキシ－２－［（６－ヨードピリミジン－４－イル）アミノ］エチル］ベンゾニトリルの合成
　（実施例２）＜工程１＞に準ずる方法にて、（実施例１３０）＜工程３＞で得られた化合物（０．２８ｇ）から、標記化合物（２５４ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
＜工程５＞４－［１－ヒドロキシ－２－［［６－［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］エチル］ベンゾニトリルの合成
　（実施例１７）に準ずる方法にて、（実施例１３０）＜工程４＞で得られた化合物（３０．０ｍｇ）から、標記化合物（６．５ｍｇ）を褐色固体として得た。 Example 130 4- [1-Hydroxy-2-[[6- [4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl] pyrimidin-4-yl] amino] ethyl] benzonitrile <Step 1> Synthesis of tert-butyl N- [2- (4-cyanophenyl) -2-oxoethyl] carbamate Isopropyl 4-iodobenzonitrile (1.47 g) in tetrahydrofuran (9 mL) at −45 ° C. Magnesium bromide-diethyl ether solution (2.0 M, 3.44 mL) was added and stirred for 2 hours. N- (tert-butoxycarbonyl) glycine N′-methoxy-N′-methylamide (1.0 g) in tetrahydrofuran (14 mL) was added, and the mixture was warmed to room temperature and stirred at room temperature for 4 hr and at 50 ° C. for 2 hr. . Saturated aqueous ammonium chloride solution was added. To a solution of 4-iodobenzonitrile (3.53 g) in tetrahydrofuran (30 mL) was added isopropylmagnesium bromide-diethyl ether solution (2.0 M, 9.3 mL) at −45 ° C., and the mixture was stirred for 1 hour. A tetrahydrofuran solution (47 mL) of N- (tert-butoxycarbonyl) glycine N′-methoxy-N′-methylamide (3.71 g) was added, and the mixture was warmed to room temperature and stirred at 50 ° C. for 1 hour. Saturated aqueous ammonium chloride solution was added. Both reactions were combined and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate = 100: 0, 75:25, 67:33, 50:50) to obtain the title compound (435 mg) as a yellow solid. .
<Step 2> Synthesis of tert-butyl N- [2- (4-cyanophenyl) -2-hydroxyethyl] carbamate (Example 126) In the same manner as in <Step 5>, (Example 130) <Step 1 From the compound (0.42 g) obtained in>, the title compound (0.36 g) was obtained as a white solid.
<Step 3> Synthesis of 4- (2-amino-1-hydroxyethyl) benzonitrile hydrochloride (Example 54) By a method according to <Step 1>, obtained in (Example 130) <Step 2> The title compound (278 mg) was obtained as a white solid from the compound (0.39 g).
<Step 4> Synthesis of 4- [1-hydroxy-2-[(6-iodopyrimidin-4-yl) amino] ethyl] benzonitrile (Example 2) In the same manner as in <Step 1>, (Example 130) The title compound (254 mg) was obtained as a yellow amorphous form from the compound (0.28 g) obtained in <Step 3>.
<Step 5> 4- [1-hydroxy-2-[[6- [4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl] pyrimidin-4-yl] amino] ethyl] benzonitrile Synthesis The title compound (6.5 mg) was obtained as a brown solid from the compound (30.0 mg) obtained in (Example 130) <Step 4> by a method according to (Example 17).
（実施例１３１）２－［［６－［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール
＜工程１＞ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［２－オキソ－２－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］カルバマートの合成
　２－ブロモベンゾトリフルオライド（２．９９ｍＬ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に、－７８℃にてブチルリチウム－ヘキサン溶液（１．５７Ｍ、１４．２ｍＬ）を加え、４０分撹拌した。Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシン　Ｎ’－メトキシ－Ｎ’－メチルアミド（２．０２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を加え、室温に昇温後、室温で４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液および水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（７９７ｍｇ）を無色油状物として得た。
＜工程２＞ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［２－ヒドロキシ－２－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］カルバマートの合成
　（実施例１２６）＜工程５＞に準ずる方法にて、（実施例１３１）＜工程１＞で得られた化合物（０．８０ｇ）から、標記化合物（０．７７ｇ）を黄色油状物として得た。
＜工程３＞２－アミノ－１－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール塩酸塩の合成
　（実施例５４）＜工程１＞に準ずる方法にて、（実施例１３１）＜工程２＞で得られた化合物（０．７５ｇ）から、標記化合物（０．４９ｇ）を白色固体として得た。
＜工程４＞２－［［６－［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノールの合成
　（実施例１７）に準ずる方法にて、（実施例１３１）＜工程３＞で得られた化合物（２６．０ｍｇ）と（実施例６０）＜工程１＞で得られた化合物（２０．０ｍｇ）から、標記化合物（５．７ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。 Example 131 2-[[6- [4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl] pyrimidin-4-yl] amino] -1- [2- (trifluoromethyl) Phenyl] ethanol <Step 1> Synthesis of tert-butyl N- [2-oxo-2- [2- (trifluoromethyl) phenyl] ethyl] carbamate 2-Bromobenzotrifluoride (2.99 mL) in tetrahydrofuran (25 mL) To the solution was added a butyllithium-hexane solution (1.57 M, 14.2 mL) at −78 ° C., and the mixture was stirred for 40 minutes. A tetrahydrofuran solution (10 mL) of N- (tert-butoxycarbonyl) glycine N′-methoxy-N′-methylamide (2.02 g) was added, and the mixture was warmed to room temperature and stirred at room temperature for 4 hours. Saturated aqueous ammonium chloride solution and water were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (797 mg) as a colorless oil.
<Step 2> Synthesis of tert-butyl N- [2-hydroxy-2- [2- (trifluoromethyl) phenyl] ethyl] carbamate (Example 126) In the same manner as in <Step 5> (Example 131) ) The title compound (0.77 g) was obtained as a yellow oil from the compound (0.80 g) obtained in <Step 1>.
<Step 3> Synthesis of 2-amino-1- [2- (trifluoromethyl) phenyl] ethanol hydrochloride (Example 54) In the same manner as in <Step 1>, (Example 131) <Step 2> The title compound (0.49 g) was obtained as a white solid from the obtained compound (0.75 g).
<Step 4> 2-[[6- [4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl] pyrimidin-4-yl] amino] -1- [2- (trifluoromethyl) phenyl Synthesis of ethanol In the same manner as in Example 17, the compound obtained in (Example 131) <Step 3> (26.0 mg) and the compound obtained in (Example 60) <Step 1> ( From 20.0 mg), the title compound (5.7 mg) was obtained as a colorless amorphous substance.
（実施例１３２）１－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－２－［［６－（４－メチルスルホニルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］エタノール
＜工程１＞４－ヨード－６－（４－メチルスルホニルピペラジン－１－イル）ピリミジンの合成
　（実施例２）＜工程１＞に準ずる方法にて、４，６‐ジヨードピリミジン（２．２ｇ）及び１‐メチルスルフォニルピペラジン（１．１ｇ）から、標記化合物（２．１ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程２＞１－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－２－［［６－（４－メチルスルホニルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］エタノールの合成
　（実施例１７）に準ずる方法にて、（実施例１３２）＜工程１＞で得られた化合物（０．１０ｇ）と（実施例１２６）＜工程６＞で得られた化合物（０．１２ｇ）から、標記化合物（８４ｍｇ）を白色固体として得た。 Example 132 1- (4-Chloro-2-methylphenyl) -2-[[6- (4-methylsulfonylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-yl] amino] ethanol <Step 1> 4- Synthesis of iodo-6- (4-methylsulfonylpiperazin-1-yl) pyrimidine (Example 2) 4,6-diiodopyrimidine (2.2 g) and 1-methylsulfonyl by a method according to <Step 1> The title compound (2.1 g) was obtained as a pale yellow solid from piperazine (1.1 g).
<Step 2> Synthesis of 1- (4-chloro-2-methylphenyl) -2-[[6- (4-methylsulfonylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-yl] amino] ethanol (Example 17) (Example 132) From the compound obtained in <Step 1> (0.10 g) and (Example 126) in <Step 6> (0.12 g), the title compound (0.12 g) was used. 84 mg) was obtained as a white solid.
（実施例１３３）１－［４－［６－［［２－ヒドロキシ－２－（２－メチルフェニル）エチル］アミノ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパン－１－オン
＜工程１＞ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［２－（２－メチルフェニル）－２－オキソエチル］カルバマートの合成
　（実施例１２６）＜工程４＞に準ずる方法にて、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシン　Ｎ’－メトキシ－Ｎ’－メチルアミド（２．００ｇ）と２－メチルフェニルマグネシウムブロミド－ジエチルエーテル溶液（２．０Ｍ、１１．０ｍＬ）から、標記化合物（１．７８ｇ）を黄色固体として得た。
＜工程２＞ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［２－ヒドロキシ－２－（２－メチルフェニル）エチル］カルバマートの合成
　（実施例１２６）＜工程５＞に準ずる方法にて、（実施例１３３）＜工程１＞で得られた化合物（１．５９ｇ）から、標記化合物（１．６４ｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞２－アミノ－１－（２－メチルフェニル）エタノール塩酸塩の合成
　（実施例５４）＜工程１＞に準ずる方法にて、（実施例１３３）＜工程２＞で得られた化合物（１．６２ｇ）から、標記化合物（１．０７ｇ）を白色固体として得た。
＜工程４＞２－［（６－ヨードピリミジン－４－イル）アミノ］－１－（２－メチルフェニル）エタノールの合成
　（実施例２）＜工程１＞に準ずる方法にて、（実施例１３３）＜工程３＞で得られた化合物（０．５０ｇ）から、標記化合物（０．６７ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程５＞１－［４－［６－［［２－ヒドロキシ－２－（２－メチルフェニル）エチル］アミノ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパン－１－オンの合成
　（実施例１９）に準ずる方法にて、（実施例１３３）＜工程４＞で得られた化合物（３０．０ｍｇ）から、標記化合物（２８．４ｍｇ）を得た。 Example 133 1- [4- [6-[[2-Hydroxy-2- (2-methylphenyl) ethyl] amino] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] propan-1-one <Step 1> Synthesis of tert-butyl N- [2- (2-methylphenyl) -2-oxoethyl] carbamate (Example 126) N- (tert-butoxycarbonyl) glycine N ′ by the method according to <Step 4> The title compound (1.78 g) was obtained as a yellow solid from -methoxy-N′-methylamide (2.00 g) and 2-methylphenylmagnesium bromide-diethyl ether solution (2.0 M, 11.0 mL).
<Step 2> Synthesis of tert-butyl N- [2-hydroxy-2- (2-methylphenyl) ethyl] carbamate (Example 126) In the same manner as in <Step 5>, (Example 133) <Step 1 From the compound (1.59 g) obtained in>, the title compound (1.64 g) was obtained as a white solid.
<Step 3> Synthesis of 2-amino-1- (2-methylphenyl) ethanol hydrochloride (Example 54) In the same manner as in <Step 1>, compound obtained in (Example 133) <Step 2> (1.62 g) gave the title compound (1.07 g) as a white solid.
<Step 4> Synthesis of 2-[(6-iodopyrimidin-4-yl) amino] -1- (2-methylphenyl) ethanol (Example 2) In the same manner as in <Step 1> (Example 133) ) The title compound (0.67 g) was obtained as a pale yellow solid from the compound (0.50 g) obtained in <Step 3>.
<Step 5> Synthesis of 1- [4- [6-[[2-hydroxy-2- (2-methylphenyl) ethyl] amino] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] propan-1-one The title compound (28.4 mg) was obtained from the compound (30.0 mg) obtained in (Example 133) <Step 4> by a method analogous to Example 19).
（実施例１３４）２－フルオロ－１－［４－［６－［［２－ヒドロキシ－２－（２－メトキシフェニル）エチル］アミノ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］－２－メチルプロパン－１－オン
＜工程１＞ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－フルオロ－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキシラートの合成T
　ｔｅｒｔ－ブチル　１－ピペラジンカルボキシレート（２．４９ｇ）及びと２－フルオロイソブチル酸（１．１８ｇ）のメタノール溶液（２０ｍＬ）に４－（４，６－ジメトキシ－１,３,５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウム　クロリド（４．６１ｇ）を加えて、終夜撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０）により精製して、標記化合物（２．３ｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞２－フルオロ－２－メチル－１－ピペラジン－１－イルプロパン－１－オン塩酸塩の合成
　（実施例５４）＜工程１＞に準ずる方法にて、（実施例１３４）＜工程１＞で得られた化合物（１．００ｇ）から、標記化合物（７１４ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞２－フルオロ－１－［４－（６－ヨードピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルプロパン－１－オンの合成
　（実施例２）＜工程１＞に準ずる方法にて、（実施例１３４）＜工程２＞で得られた化合物（５．００ｇ）から、標記化合物（３ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程４＞ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［２－（２－メトキシフェニル）－２－オキソエチル］カルバマートの合成
　（実施例１２６）＜工程４＞に準ずる方法にて、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシン　Ｎ’－メトキシ－Ｎ’－メチルアミド（２．００ｇ）と２－メトキシフェニルマグネシウムブロミド－テトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ、２２．０ｍＬ）から、標記化合物（２．５ｇ）を白色固体として得た。
＜工程５＞ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［２－ヒドロキシ－２－（２－メトキシフェニル）エチル］カルバマートの合成
　（実施例１２６）＜工程５＞に準ずる方法にて、（実施例１３４）＜工程４＞で得られた化合物（２．４０ｇ）から、標記化合物（２．３３ｇ）を白色固体として得た。
＜工程６＞２－アミノ－１－（２－メトキシフェニル）エタノール塩酸塩の合成
　（実施例５４）＜工程１＞に準ずる方法にて、（実施例１３４）＜工程５＞で得られた化合物（２．２９ｇ）から、標記化合物（１．４７ｇ）を白色固体として得た。
＜工程７＞２－フルオロ－１－［４－［６－［［２－ヒドロキシ－２－（２－メトキシフェニル）エチル］アミノ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］－２－メチルプロパン－１－オンの合成
　（実施例１７）に準ずる方法にて、（実施例１３４）＜工程６＞で得られた化合物（５３．９ｍｇ）及び（実施例１３４）＜工程３＞で得られた化合物（５０．０ｍｇ）から、標記化合物（２２．３ｍｇ）を無色アモルファス得た。 Example 134 2-Fluoro-1- [4- [6-[[2-hydroxy-2- (2-methoxyphenyl) ethyl] amino] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] -2- Methylpropan-1-one <Step 1> Synthesis of tert-butyl 4- (2-fluoro-2-methylpropanoyl) piperazine-1-carboxylate T
4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine-2) was added to a methanol solution (20 mL) of tert-butyl 1-piperazinecarboxylate (2.49 g) and 2-fluoroisobutyric acid (1.18 g). -Yl) -4-methylmorpholinium chloride (4.61 g) was added and stirred overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 70: 30) to obtain the title compound (2.3 g) as a white solid.
<Step 2> Synthesis of 2-fluoro-2-methyl-1-piperazin-1-ylpropan-1-one hydrochloride (Example 54) In the same manner as in <Step 1>, (Example 134) <Step From the compound obtained in 1> (1.00 g), the title compound (714 mg) was obtained as a white solid.
<Step 3> Synthesis of 2-fluoro-1- [4- (6-iodopyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl] -2-methylpropan-1-one (Example 2) In <Step 1> In a similar manner, the title compound (3 g) was obtained as a pale yellow solid from the compound (5.00 g) obtained in (Example 134) <Step 2>.
<Step 4> Synthesis of tert-butyl N- [2- (2-methoxyphenyl) -2-oxoethyl] carbamate (Example 126) N- (tert-butoxycarbonyl) glycine by the method according to <Step 4> The title compound (2.5 g) was obtained as a white solid from N′-methoxy-N′-methylamide (2.00 g) and 2-methoxyphenylmagnesium bromide-tetrahydrofuran solution (1.0 M, 22.0 mL).
<Step 5> Synthesis of tert-butyl N- [2-hydroxy-2- (2-methoxyphenyl) ethyl] carbamate (Example 126) In the same manner as in <Step 5>, (Example 134) <Step 4 The title compound (2.33 g) was obtained as a white solid from the compound obtained in the above (2.40 g).
<Step 6> Synthesis of 2-amino-1- (2-methoxyphenyl) ethanol hydrochloride (Example 54) In the same manner as in <Step 1>, the compound obtained in (Example 134) <Step 5> (2.29 g) gave the title compound (1.47 g) as a white solid.
<Step 7> 2-Fluoro-1- [4- [6-[[2-hydroxy-2- (2-methoxyphenyl) ethyl] amino] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] -2-methyl Synthesis of propan-1-one Compound (53.9 mg) obtained in (Example 134) <Step 6> and (Example 134) obtained in <Step 3> according to a method according to Example 17 The title compound (22.3 mg) was obtained as a colorless amorphous form from the obtained compound (50.0 mg).
（実施例１３５）２－フルオロ－１－［４－［６－［［２－ヒドロキシ－２－（２－フェニルメトキシフェニル）エチル］アミノ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］－２－メチルプロパン－１－オン
＜工程１＞ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［２－オキソ－２－（２－フェニルメトキシフェニル）エチル］カルバマートの合成
　（実施例１２６）＜工程４＞に準ずる方法にて、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシン　Ｎ’－メトキシ－Ｎ’－メチルアミド（０．３０ｇ）と２－ベンジルオキシフェニルマグネシウムブロミド－テトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ、４．１ｍＬ）から、標記化合物（４７０ｍｇ）を黄色油状物として得た
＜工程２＞ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［２－ヒドロキシ－２－（２－フェニルメトキシフェニル）エチル］カルバマートの合成
　（実施例１２６）＜工程５＞に準ずる方法にて、（実施例１３５）＜工程１＞で得られた化合物（０．４７ｇ）から、標記化合物（４７０ｍｇ）を黄色固体として得た。
＜工程３＞２－アミノ－１－（２－フェニルメトキシフェニル）エタノール塩酸塩の合成
　（実施例５４）＜工程１＞に準ずる方法にて、（実施例１３５）＜工程２＞で得られた化合物（０．４７ｇ）から、標記化合物（３８０ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程４＞２－フルオロ－１－［４－［６－［［２－ヒドロキシ－２－（２－フェニルメトキシフェニル）エチル］アミノ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］－２－メチルプロパン－１－オンの合成
　（実施例１７）に準ずる方法にて、（実施例１３５）＜工程３＞で得られた化合物（０．１３ｇ）及び（実施例１３４）＜工程３＞で得られた化合物（６０．０ｍｇ）から、標記化合物（４７．３ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。 Example 135 2-Fluoro-1- [4- [6-[[2-hydroxy-2- (2-phenylmethoxyphenyl) ethyl] amino] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] -2 -Methylpropan-1-one <Step 1> Synthesis of tert-butyl N- [2-oxo-2- (2-phenylmethoxyphenyl) ethyl] carbamate (Example 126) By a method according to <Step 4> From the N- (tert-butoxycarbonyl) glycine N′-methoxy-N′-methylamide (0.30 g) and 2-benzyloxyphenylmagnesium bromide-tetrahydrofuran solution (1.0 M, 4.1 mL), the title compound (470 mg) Was obtained as a yellow oil <Step 2> tert-butyl N- [2-hydroxy-2- (2-phenylmethoxyphenyl) Synthesis of til] carbamate (Example 126) By a method according to <Step 5>, the title compound (470 mg) was obtained as a yellow solid from the compound (0.47 g) obtained in (Example 135) <Step 1>. Obtained.
<Step 3> Synthesis of 2-amino-1- (2-phenylmethoxyphenyl) ethanol hydrochloride (Example 54) By a method according to <Step 1>, obtained in (Example 135) <Step 2> The title compound (380 mg) was obtained as a white solid from the compound (0.47 g).
<Step 4> 2-Fluoro-1- [4- [6-[[2-hydroxy-2- (2-phenylmethoxyphenyl) ethyl] amino] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] -2- Synthesis of methylpropan-1-one The compound (0.13 g) obtained in (Example 135) <Step 3> and (Example 134) obtained in <Step 3> according to a method according to (Example 17). The title compound (47.3 mg) was obtained as a colorless amorphous form from the obtained compound (60.0 mg).
（実施例１３６）２－フルオロ－１－［４－［６－［［２－ヒドロキシ－２－（２－ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］－２－メチルプロパン－１－オン
　（実施例１３５）＜工程４＞で得られた化合物（３０．０ｍｇ）のメタノール溶液（２．０ｍＬ）に１０％パラジウム－活性炭（５．０ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下１８時間撹拌した。セライト濾過後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール＝５０：５０：０：０～０：１００：０：０～０：０：１０：９０）により精製して、標記化合物（２３．１ｍｇ）を白色固体として得た。 Example 136 2-Fluoro-1- [4- [6-[[2-hydroxy-2- (2-hydroxyphenyl) ethyl] amino] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] -2- Methylpropan-1-one (Example 135) To a methanol solution (2.0 mL) of the compound (30.0 mg) obtained in <Step 4> was added 10% palladium-activated carbon (5.0 mg), and a hydrogen atmosphere Stirred for 18 hours. After filtration through Celite, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to amine silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate: dichloromethane: methanol = 50: 50: 0: 0 to 0: 100: 0: 0: 0 to 0: 0:10:90) to give the title compound (23.1 mg) as a white solid.
（実施例１３７）１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－２－［［６－［４－（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］エタノール
＜工程１＞ｔｅｒｔ－ブチル　４－（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジン－１－カルボキシラートの合成
　ｔｅｒｔ－ブチル　１－ピペラジンカルボキシレート（３．００ｇ）及びトリエチルアミン（３．４０ｍＬ）のジクロロメタン溶液（３２．０ｍＬ）に－７８℃にてトリフルオロメタンスルフォン酸無水物（２．９８ｍＬ）を加えて、３０分撹拌後、室温まで昇温し１時間撹拌した。水及び１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。減圧下溶媒を留去して、標記化合物（５．０９ｇ）を褐色固体として得た。
＜工程２＞１－（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジン塩酸の合成
　（実施例５４）＜工程１＞に準ずる方法にて、（実施例１３７）＜工程１＞で得られた化合物（５．００ｇ）から、標記化合物（４．０２ｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞４－ヨード－６－［４－（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］ピリミジンの合成
　（実施例２）＜工程１＞に準ずる方法にて、（実施例１３７）＜工程２＞で得られた化合物（０．８４ｇ）から、標記化合物（１．３５ｇ）を褐色固体として得た。
＜工程４＞ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［２－オキソ－２－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］エチル］カルバマートの合成
　（実施例１３０）＜工程１＞に準ずる方法にて、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシン　Ｎ’－メトキシ－Ｎ’－メチルアミド（０．４０ｇ）と５－ブロモ－２－トリフルオロメチルピリジン（２．０７ｇ）から、標記化合物（０．３８ｇ）を白色固体として得た。
＜工程５＞ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［２－ヒドロキシ－２－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］エチル］カルバマートの合成
　（実施例１２６）＜工程５＞に準ずる方法にて、（実施例１３７）＜工程４＞で得られた化合物（０．４０ｇ）から、標記化合物（０．４ｇ）を白色固体として得た。
＜工程６＞２－アミノ－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］エタノール二塩酸塩の合成
　（実施例５４）＜工程１＞に準ずる方法にて、（実施例１３７）＜工程５＞で得られた化合物（０．４０ｇ）から、標記化合物（０．３６ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程７＞１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－２－［［６－［４－（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］エタノールの合成
　（実施例１７）に準ずる方法にて、（実施例１３７）＜工程６＞で得られた化合物（６６．１ｍｇ）及び（実施例１３７）＜工程３＞で得られた化合物（５０．０ｍｇ）から、標記化合物（２０ｍｇ）を白色固体として得た。 Example 137 1- [6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -2-[[6- [4- (trifluoromethylsulfonyl) piperazin-1-yl] pyrimidin-4-yl] amino Ethanol <Step 1> Synthesis of tert-butyl 4- (trifluoromethylsulfonyl) piperazine-1-carboxylate Tert-butyl 1-piperazinecarboxylate (3.00 g) and triethylamine (3.40 mL) in dichloromethane (32 0.0 mL) was added trifluoromethanesulfonic anhydride (2.98 mL) at −78 ° C., stirred for 30 minutes, then warmed to room temperature and stirred for 1 hour. Water and 1N aqueous sodium hydroxide solution were added, and the mixture was extracted with dichloromethane. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (5.09 g) as a brown solid.
<Step 2> Synthesis of 1- (trifluoromethylsulfonyl) piperazine hydrochloride (Example 54) In the same manner as in <Step 1>, (Example 137) Compound obtained in <Step 1> (5.00 g) Gave the title compound (4.02 g) as a white solid.
<Step 3> Synthesis of 4-iodo-6- [4- (trifluoromethylsulfonyl) piperazin-1-yl] pyrimidine (Example 2) In the same manner as in <Step 1>, (Example 137) <Step From the compound obtained in 2> (0.84 g), the title compound (1.35 g) was obtained as a brown solid.
<Step 4> Synthesis of tert-butyl N- [2-oxo-2- [6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] ethyl] carbamate (Example 130) By a method according to <Step 1> N- (tert-butoxycarbonyl) glycine From N′-methoxy-N′-methylamide (0.40 g) and 5-bromo-2-trifluoromethylpyridine (2.07 g), the title compound (0.38 g) was white. Obtained as a solid.
<Step 5> Synthesis of tert-butyl N- [2-hydroxy-2- [6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] ethyl] carbamate (Example 126) By a method according to <Step 5>, Example 137 The title compound (0.4 g) was obtained as a white solid from the compound (0.40 g) obtained in <Step 4>.
<Step 6> Synthesis of 2-amino-1- [6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] ethanol dihydrochloride (Example 54) In the same manner as in <Step 1>, (Example 137) The title compound (0.36 g) was obtained as a pale yellow solid from the compound (0.40 g) obtained in <Step 5>.
<Step 7> 1- [6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -2-[[6- [4- (trifluoromethylsulfonyl) piperazin-1-yl] pyrimidin-4-yl] amino] Synthesis of Ethanol Compound (66.1 mg) obtained in (Step 137) <Step 6> and Compound (50) obtained in <Step 3> according to a method according to Example 17 (50) (0.0 mg) to give the title compound (20 mg) as a white solid.
（実施例１３８）［４－［６－［［２－［６－（ジフルオロメトキシ）－２－メチルピリジン－３－イル］－２－ヒドロキシエチル］アミノ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］－（１－フルオロシクロプロピル）メタノン
＜工程１＞ベンジル　４－（１－フルオロシクロプロパンカルボニル）ピペラジン－１－カルボキシラートの合成
　４－クロロフェニル　１－フルオロシクロプロパンカルボキシレート（０．５０ｇ）のアセトニトリル溶液（２．５０ｍＬ）に氷冷下、ベンジル　１－ピペラジンカルボキシレート（１．０３ｇ）を加え、３０分撹拌した。さらにベンジル　１－ピペラジンカルボキシレート（０．５１ｇ）を加えて、１．５時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．４６ｇ）を褐色油状物として得た。
＜工程２＞（１－フルオロシクロプロピル）－ピペラジン－１－イルメタノンの合成
　（実施例１３６）に準ずる方法にて、（実施例１３８）＜工程１＞で得られた化合物（０．９０ｇ）から、標記化合物（０．６１ｇ）を褐色油状物として得た。
＜工程３＞３－ブロモ－６－（ジフルオロメトキシ）－２－メチルピリジンの合成
　３－ブロモ－６－ハイドロキシ－２－メチルピリジン（２．００ｇ）のアセトニトリル溶液（５０．０ｍＬ）に硫酸ナトリウム（０．１５ｇ）及び２－（フルオロスルフォニル）ジフルオロ酢酸（１．３２ｍＬ）を加え、４時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。減圧下溶媒を留去して、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．７７ｇ）を無色油状物として得た。
＜工程４＞６－（ジフルオロメトキシ）－３－エテニル－２－メチルピリジンの合成
　（実施例５６）＜工程１＞に準ずる方法にて、（実施例１３８）＜工程３＞で得られた化合物（１．４６ｇ）及びビニルボロン酸ピナコールエステル（５．２０ｍＬ）から、標記化合物（０．４６ｇ）を黄色油状物として得た。
＜工程５＞６－（ジフルオロメトキシ）－２－メチル－３－（オキシラン－２－イル）ピリジンの合成
　（実施例１３８）＜工程４＞で得られた化合物（０．２４ｇ）のジクロロメタン溶液（１．０ｍＬ）に０℃でｍ－クロロ過安息香酸（０．３５ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。さらにｍ－クロロ過安息香酸（０．１８ｇ）を加え、１時間撹拌後、ｍ－クロロ過安息香酸（０．０８８ｇ）を加え、３０分撹拌した。１規定水酸化ナトリウムす溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗った。減圧下溶媒を留去して、標記化合物（０．２５ｇ）を黄色油状物として得た。
＜工程６＞２－アミノ－１－［６－（ジフルオロメトキシ）－２－メチルピリジン－３－イル］エタノールの合成
　（実施例１３８）＜工程５＞で得られた化合物（０．２４ｇ）に２７％アンモニア水（２４ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置で５分反応した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、標記化合物（０．２２ｇ）を褐色油状物として得た。
＜工程７＞１－［６－（ジフルオロメトキシ）－２－メチルピリジン－３－イル］－２－［（６－ヨードピリミジン－４－イル）アミノ］エタノールの合成
　（実施例２）＜工程１＞に準ずる方法にて、（実施例１３８）＜工程６＞で得られた化合物（０．１３ｇ）から、標記化合物（１１６．４ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
＜工程８＞［４－［６－［［２－［６－（ジフルオロメトキシ）－２－メチルピリジン－３－イル］－２－ヒドロキシエチル］アミノ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］－（１－フルオロシクロプロピル）メタノンの合成
　（実施例１９）に準ずる方法にて、（実施例１３８）＜工程７＞で得られた化合物（１５．０ｍｇ）及び（実施例１３８）＜工程２＞で得られた化合物（２４．５ｍｇ）から、標記化合物（８．８ｍｇ）を黄色固体として得た。 Example 138 [4- [6-[[2- [6- (Difluoromethoxy) -2-methylpyridin-3-yl] -2-hydroxyethyl] amino] pyrimidin-4-yl] piperazine-1- Yl]-(1-fluorocyclopropyl) methanone <Step 1> Synthesis of benzyl 4- (1-fluorocyclopropanecarbonyl) piperazine-1-carboxylate 4-chlorophenyl 1-fluorocyclopropanecarboxylate (0.50 g) Benzyl 1-piperazinecarboxylate (1.03 g) was added to an acetonitrile solution (2.50 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred for 30 minutes. Further, benzyl 1-piperazinecarboxylate (0.51 g) was added and stirred for 1.5 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography to obtain the title compound (0.46 g) as a brown oil.
<Step 2> Synthesis of (1-fluorocyclopropyl) -piperazin-1-ylmethanone According to a method according to (Example 136), from the compound (0.90 g) obtained in (Example 138) <Step 1>. The title compound (0.61 g) was obtained as a brown oil.
<Step 3> Synthesis of 3-bromo-6- (difluoromethoxy) -2-methylpyridine Sodium chloride (50.0 mL) in 3-bromo-6-hydroxy-2-methylpyridine (2.00 g) in acetonitrile 0.15 g) and 2- (fluorosulfonyl) difluoroacetic acid (1.32 mL) were added and stirred for 4 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography to obtain the title compound (1.77 g) as a colorless oil.
<Step 4> Synthesis of 6- (difluoromethoxy) -3-ethenyl-2-methylpyridine (Example 56) In the same manner as in <Step 1>, the compound obtained in (Example 138) <Step 3> (1.46 g) and vinylboronic acid pinacol ester (5.20 mL) gave the title compound (0.46 g) as a yellow oil.
<Step 5> Synthesis of 6- (difluoromethoxy) -2-methyl-3- (oxiran-2-yl) pyridine (Example 138) A dichloromethane solution of the compound (0.24 g) obtained in <Step 4> 1.0 mL) was added m-chloroperbenzoic acid (0.35 g) at 0 ° C. and stirred at room temperature for 2 hours. Further, m-chloroperbenzoic acid (0.18 g) was added, and after stirring for 1 hour, m-chloroperbenzoic acid (0.088 g) was added and stirred for 30 minutes. 1N sodium hydroxide solution was added and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium sulfite solution and saturated brine. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (0.25 g) as a yellow oily substance.
<Step 6> Synthesis of 2-amino-1- [6- (difluoromethoxy) -2-methylpyridin-3-yl] ethanol (Example 138) To the compound (0.24 g) obtained in <Step 5> 27% aqueous ammonia (24 mL) was added, and the mixture was reacted for 5 minutes in a microwave reactor. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (0.22 g) as a brown oily substance.
<Step 7> Synthesis of 1- [6- (difluoromethoxy) -2-methylpyridin-3-yl] -2-[(6-iodopyrimidin-4-yl) amino] ethanol (Example 2) <Step 1 The title compound (116.4 mg) was obtained as a colorless amorphous form from the compound (0.13 g) obtained in (Example 138) <Step 6> by the method according to>.
<Step 8> [4- [6-[[2- [6- (Difluoromethoxy) -2-methylpyridin-3-yl] -2-hydroxyethyl] amino] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl ]-(1-Fluorocyclopropyl) methanone Synthesis (15.0 mg) obtained in (Example 138) <Step 7> and (Example 138) <Step by the method according to Example 19 From the compound obtained in 2> (24.5 mg), the title compound (8.8 mg) was obtained as a yellow solid.
（実施例１３９）３－［１－ヒドロキシ－２－［［６－［４－（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］エチル］ベンゾニトリル
＜工程１＞ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［２－（３－シアノフェニル）－２－オキソエチル］カルバマートの合成
　（実施例１３０）＜工程１＞に準ずる方法にて、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシン　Ｎ’－メトキシ－Ｎ’－メチルアミド（０．５０ｇ）と３－ブロモベンゾニトリル（１．０ｇ）から、標記化合物（０．１９ｇ）を淡黄色固体物として得た
＜工程２＞ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［２－（３－シアノフェニル）－２－ヒドロキシエチル］カルバマートの合成
　（実施例１２６）＜工程５＞に準ずる方法にて、（実施例１３９）＜工程１＞で得られた化合物（０．１８ｇ）から、標記化合物（０．１６ｇ）を黄色固体として得た。
＜工程３＞３－（２－アミノ－１－ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル塩酸塩の合成
　（実施例５４）＜工程１＞に準ずる方法にて、（実施例１３５）＜工程２＞で得られた化合物（０．１６ｇ）から、標記化合物（０．１１ｇ）を白色固体として得た。
＜工程４＞３－［１－ヒドロキシ－２－［［６－［４－（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］エチル］ベンゾニトリル
の合成
　（実施例１７）に準ずる方法にて、（実施例１３９）＜工程３＞で得られた化合物（４７．１ｍｇ）及び（実施例１３７）＜工程３＞で得られた化合物（５０．０ｍｇ）から、標記化合物（１９ｍｇ）を淡黄色固体として得た。 Example 139 3- [1-Hydroxy-2-[[6- [4- (trifluoromethylsulfonyl) piperazin-1-yl] pyrimidin-4-yl] amino] ethyl] benzonitrile <Step 1> tert Synthesis of N-butyl N- [2- (3-cyanophenyl) -2-oxoethyl] carbamate (Example 130) N- (tert-butoxycarbonyl) glycine N′-methoxy- by a method according to <Step 1> The title compound (0.19 g) was obtained as a pale yellow solid from N′-methylamide (0.50 g) and 3-bromobenzonitrile (1.0 g). <Step 2> tert-butyl N- [2- ( Synthesis of 3-cyanophenyl) -2-hydroxyethyl] carbamate (Example 126) According to the method according to <Step 5>, (Example 139) obtained in <Step 1> The title compound (0.16 g) was obtained as a yellow solid from the compound (0.18 g).
<Step 3> Synthesis of 3- (2-amino-1-hydroxyethyl) benzonitrile hydrochloride (Example 54) According to <Step 1>, obtained in (Example 135) <Step 2>. The title compound (0.11 g) was obtained as a white solid from the compound (0.16 g).
<Step 4> Synthesis of 3- [1-hydroxy-2-[[6- [4- (trifluoromethylsulfonyl) piperazin-1-yl] pyrimidin-4-yl] amino] ethyl] benzonitrile (Example 17) ) From the compound obtained in (Example 139) <Step 3> (47.1 mg) and (Example 137) from the compound (50.0 mg) obtained in <Step 3>. (19 mg) was obtained as a pale yellow solid.
（実施例１４０）１－［４－［６－［［２－（２－シクロプロピルフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミノ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］－２－フルオロ－２－メチルプロパン－１－オン
＜工程１＞ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［２－（２－シクロプロピルフェニル）－２－オキソエチル］カルバマートの合成
　マグネシウムに１Ｍメチルマグネシウムブロミド－テトラヒドロフラン溶液を加え７０℃で５分撹拌した。溶液部分を取り除き、１－ブロモ－２－シクロプロピルベンゼン（１．００ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を７０℃で加え、５分環撹拌した。反応液をＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシン　Ｎ’－メトキシ－Ｎ’－メチルアミド（０．３７ｇ）のテトラヒドロロフラン溶液（５ｍＬ）に滴下し、室温で４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．２５ｇ）を無色油状物として得た。
＜工程２＞ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［２－（２－シクロプロピルフェニル）－２－ヒドロキシエチル］カルバマートの合成
　（実施例１２６）＜工程５＞に準ずる方法にて、（実施例１４０）＜工程１＞で得られた化合物（０．２２ｇ）から、標記化合物（２０９ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞２－アミノ－１－（２－シクロプロピルフェニル）エタノール塩酸塩の合成
　（実施例５４）＜工程１＞に準ずる方法にて、（実施例１４０）＜工程２＞で得られた化合物（０．２０ｇ）から、標記化合物（１３９ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程４＞１－［４－［６－［［２－（２－シクロプロピルフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミノ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］－２－フルオロ－２－メチルプロパン－１－オンの合成
　（実施例１７）に準ずる方法にて、（実施例１４０）＜工程３＞で得られた化合物（６７．８ｍｇ）と（実施例１３４）＜工程３＞で得られた化合物（４０．０ｍｇ）から、標記化合物（３２ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。 Example 140 1- [4- [6-[[2- (2-Cyclopropylphenyl) -2-hydroxyethyl] amino] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] -2-fluoro-2 -Methylpropan-1-one <Step 1> Synthesis of tert-butyl N- [2- (2-cyclopropylphenyl) -2-oxoethyl] carbamate Add 1M methylmagnesium bromide-tetrahydrofuran solution to magnesium for 5 minutes at 70 ° C. Stir. The solution portion was removed, a solution of 1-bromo-2-cyclopropylbenzene (1.00 g) in tetrahydrofuran (5 mL) was added at 70 ° C., and the mixture was stirred for 5 minutes. The reaction solution was added dropwise to a tetrahydrofuran solution (5 mL) of N- (tert-butoxycarbonyl) glycine N′-methoxy-N′-methylamide (0.37 g) and stirred at room temperature for 4 hours. Saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (0.25 g) as a colorless oil.
<Step 2> Synthesis of tert-butyl N- [2- (2-cyclopropylphenyl) -2-hydroxyethyl] carbamate (Example 126) In the same manner as in <Step 5>, (Example 140) <Step The title compound (209 mg) was obtained as a white solid from the compound (0.22 g) obtained in 1>.
<Step 3> Synthesis of 2-amino-1- (2-cyclopropylphenyl) ethanol hydrochloride (Example 54) According to <Step 1>, obtained in (Example 140) <Step 2>. The title compound (139 mg) was obtained as a white solid from the compound (0.20 g).
<Step 4> 1- [4- [6-[[2- (2-Cyclopropylphenyl) -2-hydroxyethyl] amino] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] -2-fluoro-2- Synthesis of methylpropan-1-one The compound (67.8 mg) obtained in (Example 140) <Step 3> and (Example 134) obtained in <Step 3> by a method according to (Example 17). The title compound (32 mg) was obtained as a colorless amorphous form from the obtained compound (40.0 mg).
（実施例１４１）１－［４－［６－［［２－（１，３－ベンゾジオキソル－５－イル）－２－ヒドロキシエチル］アミノ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］－２－フルオロ－２－メチルプロパン－１－オン
　（実施例１７）に準ずる方法にて、２－アミノ－１－ベンゾ［１，３］ジオキソール－５－イルエタノール（３４ｍｇ）と（実施例１３４）＜工程３＞で得られた化合物（３０．０ｍｇ）から、標記化合物（１１．５ｍｇ）を得た。 Example 141 1- [4- [6-[[2- (1,3-Benzodioxol-5-yl) -2-hydroxyethyl] amino] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] -2 2-Fluoro-2-methylpropan-1-one (Example 134) and (Example 134) according to a method similar to that in Example 17 and 2-amino-1-benzo [1,3] dioxol-5-ylethanol (34 mg) The title compound (11.5 mg) was obtained from the compound (30.0 mg) obtained in Step 3>.
（実施例１４２）１－チオフェン－２－イル－２－［［６－［４－（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］エタノール
　（実施例１７）に準ずる方法にて、（実施例１３７）＜工程３＞で得られた化合物（３３ｍｇ）と２－アミノ－１－（チオフェン－２－イル）エタン－１－オール（４３ｍｇ）から、標記化合物（２０．６ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。 Example 142 According to 1-thiophen-2-yl-2-[[6- [4- (trifluoromethylsulfonyl) piperazin-1-yl] pyrimidin-4-yl] amino] ethanol (Example 17) (Example 137) From the compound (33 mg) obtained in <Step 3> and 2-amino-1- (thiophen-2-yl) ethan-1-ol (43 mg), the title compound (20. 6 mg) was obtained as a colorless amorphous.
（実施例１４３）１－［４－［６－［［２－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－２－ヒドロキシエチル］アミノ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］－２－フルオロ－２－メチルプロパン－１－オン
＜工程１＞ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［２－（４－ベンジルオキシフェニル）－２－オキソエチル］カルバマートの合成
　（実施例１２６）＜工程４＞に準ずる方法にて、４－ベンジルオキシフェニルマグネシウムブロマイド－テトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、２１．９９ｍＬ）から、標記化合物（２．４９ｇ）を黄色固体として得た。
＜工程２＞ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［２－（２－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル］カルバマートの合成
　（実施例１４３）＜工程１＞で得られた化合物（１．３２ｇ）のメタノール溶液（２０．０ｍＬ）に１０％パラジウム－活性炭（０．１３ｇ）を加えて、水素雰囲気下３．５時間撹拌した。セライト濾過後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をジクロロメタンによりトリチュレートして、標記化合物（５６７ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞ｔｅｒｔ－ブチル　５－（４－ヒドロキシフェニル）－２，２－ジメチルオキサゾリドン－３－カルボキシレートの合成
　（実施例１０８）＜工程２＞に準ずる方法にて、（実施例１４３）＜工程２＞で得られた化合物（５０．０ｍｇ）から、標記化合物（４０．６ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程４＞ｔｅｒｔ－ブチル　５－[（４－ジフルオロメトキシ）フェニル]－２，２－ジメチルオキサゾリドン－３－カルボキシレートの合成
　（実施例１４３）＜工程３＞で得られた化合物（３３．０ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．００ｍＬ）－水（０．１０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（６２．２ｍｇ）、２－クロロ－２，２－ジフルオロ酢酸ナトリウム（１８．９ｍｇ）を加え、１２０℃で１時間撹拌した。さらに２－クロロ－２，２－ジフルオロ酢酸ナトリウム（１７．２ｍｇ）を加えて、一晩撹拌した。再度、２－クロロ－２，２－ジフルオロ酢酸ナトリウム（３４．３ｍｇ）及び炭酸カリウム（３１．１ｍｇ）を加えて一晩撹拌した。酢酸エチルおよび水を加え、抽出操作を行い、有機層を飽和食塩水で洗った。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（８．９ｍｇ）を無色油状物として得た。
＜工程５＞２－アミノ－１－［（４－ジフルオロメトキシ）フェニル］エタノール塩酸塩
　（実施例１４３）＜工程４＞で得られた化合物（７２．０ｍｇ）のメタノール溶液（１．５０ｍＬ）に４規定塩化水素－１，４－ジオキサン溶液（１．５０ｍＬ）を加えて、１時間撹拌した。反応液を濃縮して、標記化合物（５４．１ｍｇ）をベージュ色固体として得た。
＜工程６＞１－［４－［６－［［２－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－２－ヒドロキシエチル］アミノ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］－２－フルオロ－２－メチルプロパン－１－オンの合成
　（実施例１７）に準ずる方法にて、（実施例１４３）＜工程５＞の化合物（４４．４ｍｇ）及び（実施例１３４）＜工程３＞で得られた化合物（３５．０ｍｇ）から標記化合物（９．９ｍｇ）を無色油状物として得た。 Example 143 1- [4- [6-[[2- [4- (Difluoromethoxy) phenyl] -2-hydroxyethyl] amino] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] -2-fluoro -2-Methylpropan-1-one <Step 1> Synthesis of tert-butyl N- [2- (4-benzyloxyphenyl) -2-oxoethyl] carbamate (Example 126) By a method according to <Step 4> From the 4-benzyloxyphenylmagnesium bromide-tetrahydrofuran solution (1M, 21.99 mL), the title compound (2.49 g) was obtained as a yellow solid.
<Step 2> Synthesis of tert-butyl N- [2- (2-hydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] carbamate (Example 143) Methanol solution of the compound (1.32 g) obtained in <Step 1> 20.0 mL) was added 10% palladium-activated carbon (0.13 g), and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 3.5 hours. After Celite filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was triturated with dichloromethane to obtain the title compound (567 mg) as a white solid.
<Step 3> Synthesis of tert-butyl 5- (4-hydroxyphenyl) -2,2-dimethyloxazolidone-3-carboxylate (Example 108) In the same manner as in <Step 2>, (Example 143) < The title compound (40.6 mg) was obtained as a white solid from the compound (50.0 mg) obtained in Step 2>.
<Step 4> Synthesis of tert-butyl 5-[(4-difluoromethoxy) phenyl] -2,2-dimethyloxazolidone-3-carboxylate (Example 143) Compound obtained in <Step 3> (33.0 mg ) In N, N-dimethylformamide (1.00 mL) -water (0.10 mL) solution was added potassium carbonate (62.2 mg) and sodium 2-chloro-2,2-difluoroacetate (18.9 mg). Stir for 1 hour at ° C. Further, sodium 2-chloro-2,2-difluoroacetate (17.2 mg) was added and stirred overnight. Again, sodium 2-chloro-2,2-difluoroacetate (34.3 mg) and potassium carbonate (31.1 mg) were added and stirred overnight. Ethyl acetate and water were added, extraction operation was performed, and the organic layer was washed with saturated brine. The extract was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (8.9 mg) as a colorless oil.
<Step 5> 2-Amino-1-[(4-difluoromethoxy) phenyl] ethanol hydrochloride (Example 143) To a methanol solution (1.50 mL) of the compound (72.0 mg) obtained in <Step 4> 4N hydrogen chloride-1,4-dioxane solution (1.50 mL) was added, and the mixture was stirred for 1 hr. The reaction mixture was concentrated to give the title compound (54.1 mg) as a beige solid.
<Step 6> 1- [4- [6-[[2- [4- (Difluoromethoxy) phenyl] -2-hydroxyethyl] amino] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] -2-fluoro- Synthesis of 2-methylpropan-1-one Obtained by (Example 143) <Step 5> compound (44.4 mg) and (Example 134) <Step 3> by a method analogous to Example 17 The title compound (9.9 mg) was obtained as a colorless oil from the obtained compound (35.0 mg).
（実施例１４４）１－［４－［６－［［２－（２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル）－２－ヒドロキシエチル］アミノ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］－２－フルオロ－２－メチルプロパン－１－オン
＜工程１＞ｔｅｒｔ-ブチル （２－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－２－ヒドロキシエチル）カルバメートの合成
　５－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン（２．２ｇ）のテトラヒドロフラン（１１ｍＬ）に、－７８℃にてn-ブチルリチウム－ヘキサン溶液（１．６７Ｍ、６．５８ｍＬ）を加え、１．５ｈ撹拌した。ｔｅｒｔ-ブチル　Ｎ－（２－（メトキシ（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）カーバメート（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液を加えた後、室温まで徐々に昇温し２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加え、濃縮した後、酢酸エチル、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０～６０：４０）にて精製し、粗生成物（２．１５ｇ）を得た。得られた粗生成物をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（０．４４ｇ）を加え、室温で2時間撹拌した。水を加え、濃縮した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０～５０：５０～２０：８０）にて精製して、標記化合物（０．６９ｇ）を得た。
＜工程２＞１－［４－［６－［［２－（２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル）－２－ヒドロキシエチル］アミノ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］－２－フルオロ－２－メチルプロパン－１－オンの合成
　（実施例１４４）＜工程１＞で得られた化合物（４４．３ｍｇ）を、酢酸エチル（０．５ｍＬ）に溶解し、４規定塩化水素－酢酸エチル溶液（０．５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して粗生成物（４０ｍｇ）を黄色油状物として得た。この粗生成物及び（実施例１３４）＜工程３＞で得られた化合物（３０ｍｇ）のｎ‐ブタノール（０．５ｍＬ）溶液に、１，８‐ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ‐７‐エン（ＤＢＵ）（５９μＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて１５０℃で２時間加熱した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：メタノール＝２０：１～８５：１５）により精製して、標記化合物（４．５ｍｇ）を得た。 Example 144 1- [4- [6-[[2- (2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-yl) -2-hydroxyethyl] amino] pyrimidin-4-yl] piperazine-1- Yl] -2-fluoro-2-methylpropan-1-one <Step 1> Synthesis of tert-butyl (2- (2,3-dihydrobenzofuran-5-yl) -2-hydroxyethyl) carbamate 5-bromo- N-Butyllithium-hexane solution (1.67M, 6.58 mL) was added to tetrahydrofuran (11 mL) of 2,3-dihydrobenzofuran (2.2 g) at −78 ° C. and stirred for 1.5 h. After adding a tetrahydrofuran solution of tert-butyl N- (2- (methoxy (methyl) amino) -2-oxoethyl) carbamate (1.0 g), the temperature was gradually raised to room temperature and stirred for 2 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution and ethyl acetate were added, and the mixture was concentrated. Ethyl acetate and water were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate = 90: 10 to 60:40) to obtain a crude product (2.15 g). The obtained crude product was dissolved in ethanol (20 mL), sodium borohydride (0.44 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. Water was added and the mixture was concentrated and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate = 90: 10-50: 50-20: 80) to give the title compound (0.69 g).
<Step 2> 1- [4- [6-[[2- (2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-yl) -2-hydroxyethyl] amino] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl Synthesis of 2-fluoro-2-methylpropan-1-one (Example 144) The compound (44.3 mg) obtained in <Step 1> was dissolved in ethyl acetate (0.5 mL), and 4N A hydrogen chloride-ethyl acetate solution (0.5 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product (40 mg) as a yellow oil. To this crude product and a solution of the compound obtained in (Example 134) <Step 3> (30 mg) in n-butanol (0.5 mL), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7- En (DBU) (59 μL) was added, and the mixture was heated in a microwave reactor at 150 ° C. for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; ethyl acetate: methanol = 20: 1 to 85:15) to obtain the title compound (4.5 mg).
（実施例１４５）（４－クロロフェニル）－［１－［［６－（４－エチルスルホニルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］シクロプロピル］メタノール
＜工程１＞ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［１－［メトキシ（メチル）カルバモイル］シクロプロピル］カルバマートの合成
　（実施例１３４）＜工程１＞に準ずる方法にて、１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロプロパンカルボキシル酸（３．００ｇ）とＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５３ｇ）から、標記化合物（２．７ｇ）を白色固体物として得た
＜工程２＞ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［１－（４－クロロベンゾイル）シクロプロピル］カルバマートの合成
　（実施例１２６）＜工程４＞に準ずる方法にて、（実施例１４５）＜工程１＞で得られた化合物（１．００ｇ）及び４－クロロフェニルマグネシウムブロマイド－ジエチルエーテル溶液（１Ｍ、１２．３ｍＬ）から、標記化合物（１．１７ｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［１－［（４－クロロフェニル）－ヒドロキシメチル］シクロプロピル］カルバマートの合成
　（実施例１２６）＜工程５＞に準ずる方法にて、（実施例１４５）＜工程２＞で得られた化合物（１．１０ｇ）から、標記化合物（１．１ｇ）を白色固体として得た。
＜工程４＞（１－アミノシクロプロピル）－（４－クロロフェニル）メタノール塩酸塩の合成
　（実施例５４）＜工程１＞に準ずる方法にて、（実施例１４５）＜工程３＞で得られた化合物（１．１０ｇ）から、標記化合物（０．８６ｇ）を白色固体として得た。
＜工程５＞（４－クロロフェニル）－［１－［（６－ヨードピリミジン－４－イル）アミノ］シクロプロピル］メタノールの合成
　（実施例２）＜工程１＞に準ずる方法にて、（実施例１４５）＜工程４＞で得られた化合物（０．３５ｇ）から、標記化合物（０．１５ｇ）を黄色固体として得た。
＜工程６＞（４－クロロフェニル）－［１－［［６－（４－エチルスルホニルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］シクロプロピル］メタノールの合成
　（実施例１９）に準ずる方法にて（実施例１４５）＜工程５＞で得られた化合物（５０．０ｍｇ）から、標記化合物（１３ｍｇ）を得た。 Example 145 (4-Chlorophenyl)-[1-[[6- (4-ethylsulfonylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-yl] amino] cyclopropyl] methanol <Step 1> tert-butyl N— Synthesis of [1- [methoxy (methyl) carbamoyl] cyclopropyl] carbamate (Example 134) 1-[(tert-butoxycarbonyl) amino] cyclopropanecarboxylic acid (3.00 g) according to the method of <Step 1> ) And N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (1.53 g) to give the title compound (2.7 g) as a white solid <Step 2> tert-butyl N- [1- (4-chlorobenzoyl) Synthesis of cyclopropyl] carbamate (Example 126) According to the method according to <Step 4>, (Example 145) obtained in <Step 1> The title compound (1.17 g) was obtained as a white solid from the obtained compound (1.00 g) and 4-chlorophenylmagnesium bromide-diethyl ether solution (1M, 12.3 mL).
<Step 3> Synthesis of tert-butyl N- [1-[(4-chlorophenyl) -hydroxymethyl] cyclopropyl] carbamate (Example 126) In the same manner as in <Step 5>, (Example 145) <Step From the compound obtained in 2> (1.10 g), the title compound (1.1 g) was obtained as a white solid.
<Step 4> Synthesis of (1-aminocyclopropyl)-(4-chlorophenyl) methanol hydrochloride (Example 54) By a method according to <Step 1>, obtained in (Example 145) <Step 3> The title compound (0.86 g) was obtained as a white solid from the compound (1.10 g).
<Step 5> Synthesis of (4-chlorophenyl)-[1-[(6-iodopyrimidin-4-yl) amino] cyclopropyl] methanol (Example 2) In the same manner as in <Step 1>, (Example 145) The title compound (0.15 g) was obtained as a yellow solid from the compound (0.35 g) obtained in <Step 4>.
<Step 6> Synthesis of (4-chlorophenyl)-[1-[[6- (4-ethylsulfonylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-yl] amino] cyclopropyl] methanol A method according to Example 19 (Example 145) The title compound (13 mg) was obtained from the compound (50.0 mg) obtained in <Step 5>.
（実施例１４６）１－［（２Ｒ）－４－［６－［［１－（４－クロロフェニル）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル］－２－メチルピペラジン－１－イル］プロパン－１－オン
＜工程１＞ｔｅｒｔ－ブチル　（３Ｒ）－３－メチル－４－プロパノイルピペラジン－１－カルボキシラートの合成
　ｔｅｒｔ－ブチル　（３Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（３．００ｇ）及びトリエチルアミン（６．３２ｍＬ）のジクロロメタン溶液（３０ｍＬ）にプロピオン酸無水物（１．１８ｇ）を加えて、終夜撹拌した。反応液を１規定塩酸、１規定水酸化ナトリウム水溶液、水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、標記化合物（３．８ｇ）を黄色油状物として得た。
＜工程２＞１－［（２Ｒ）－２－メチルピペラジン－１－イル］プロパン－１－オン塩酸の合成
　（実施例５４）＜工程１＞に準ずる方法にて、（実施例１４６）＜工程１＞で得られた化合物（３．８ｇ）から、標記化合物（２．４５ｇ）を黄色アモルファスとして得た。
＜工程３＞１－（４－クロロフェニル）－２－［（６－ヨードピリミジン－４－イル）アミノ］プロパン－１－オールの合成
　（実施例２）＜工程１＞に準ずる方法にて、２－アミノ－１－（４’－クロロフェニル）プロパン－１－オール（０．１８ｇ）から、標記化合物（１７０ｍｇ）を黄色固体として得た。
＜工程４＞１－［（２Ｒ）－４－［６－［［１－（４－クロロフェニル）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル］－２－メチルピペラジン－１－イル］プロパン－１－オンの合成
　（実施例２）＜工程２＞に準ずる方法にて、（実施例１４６）＜工程２＞で得られた化合物（２７．２ｍｇ）及び（実施例１４６）＜工程３＞で得られた化合物（５０．０ｍｇ）から、標記化合物（１８．８ｍｇ）を白色固体として得た。 Example 146 1-[(2R) -4- [6-[[1- (4-Chlorophenyl) -1-hydroxypropan-2-yl] amino] pyrimidin-4-yl] -2-methylpiperazine- 1-yl] propan-1-one <Step 1> Synthesis of tert-butyl (3R) -3-methyl-4-propanoylpiperazine-1-carboxylate tert-butyl (3R) -3-methylpiperazine-1- Propionic acid anhydride (1.18 g) was added to a dichloromethane solution (30 mL) of carboxylate (3.00 g) and triethylamine (6.32 mL) and stirred overnight. The reaction solution was washed with 1N hydrochloric acid, 1N aqueous sodium hydroxide solution and water, and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (3.8 g) as a yellow oily substance.
<Step 2> Synthesis of 1-[(2R) -2-methylpiperazin-1-yl] propan-1-one hydrochloric acid (Example 54) In the same manner as in <Step 1>, (Example 146) <Step The title compound (2.45 g) was obtained as a yellow amorphous form from the compound obtained in 1> (3.8 g).
<Step 3> Synthesis of 1- (4-chlorophenyl) -2-[(6-iodopyrimidin-4-yl) amino] propan-1-ol (Example 2) In the same manner as in <Step 1>, 2 The title compound (170 mg) was obtained as a yellow solid from -amino-1- (4′-chlorophenyl) propan-1-ol (0.18 g).
<Step 4> 1-[(2R) -4- [6-[[1- (4-Chlorophenyl) -1-hydroxypropan-2-yl] amino] pyrimidin-4-yl] -2-methylpiperazine-1 Synthesis of —yl] propan-1-one (Example 2) According to the method in accordance with <Step 2>, (Example 146) Compound (27.2 mg) obtained in <Step 2> and (Example 146) The title compound (18.8 mg) was obtained as a white solid from the compound (50.0 mg) obtained in <Step 3>.
（実施例１４７）１－（４－クロロフェニル）－２－［［６－（４－エチルスルホニルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］プロパン－１－オール
＜工程１＞４－（４－エチルスルホニルピペラジン－１－イル）－６－ヨードピリミジンの合成
　（実施例２）＜工程１＞に準ずる方法にて、１－（エチルスルフォニル）ピペラジン（１．１３ｇ）から、標記化合物（２．１７ｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞１－（４－クロロフェニル）－２－［［６－（４－エチルスルホニルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］プロパン－１－オールの合成
　（実施例１７）に準ずる方法にて、（実施例１４７）＜工程１＞で得られた化合物（５０．０ｍｇ）及び２－アミノ－１－（４－クロロフェニル）プロパン－１－オール（４８．６ｍｇ）から、標記化合物（１．９ｍｇ）を無色油状物として得た。 Example 147 1- (4-Chlorophenyl) -2-[[6- (4-ethylsulfonylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-yl] amino] propan-1-ol <Step 1> 4- ( Synthesis of 4-ethylsulfonylpiperazin-1-yl) -6-iodopyrimidine (Example 2) From 1- (ethylsulfonyl) piperazine (1.13 g) by the method according to <Step 1>, the title compound (2 .17 g) was obtained as a white solid.
<Step 2> Synthesis of 1- (4-chlorophenyl) -2-[[6- (4-ethylsulfonylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-yl] amino] propan-1-ol (Example 17) In a similar manner, from the compound obtained in Example 147 <Step 1> (50.0 mg) and 2-amino-1- (4-chlorophenyl) propan-1-ol (48.6 mg), the title compound was obtained. (1.9 mg) was obtained as a colorless oil.
（実施例１４８）１－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－２－［［６－［３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）アゼチジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］エタノール
＜工程１＞１－ベンズヒドリル－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）アゼチジンの合成
　（実施例１２４）＜工程１＞に準ずる方法にて１－（ジフェニルメチル）－３－ヒドロキシアゼチジン（２．００ｇ）及び２，２，２－トリフルオロエチル　トリフルオロメタンスルフォネート（２．２４ｍＬ）から、標記化合物（０．８ｇ）を無色油状物として得た。
＜工程２＞３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）アゼチジン塩酸塩の合成
　実施例１４８＜工程１＞で得られた化合物（０．７５ｇ）のジクロロメタン溶液（４．０ｍＬ）に１－クロロエチル　クロロフォルメート（０．３９ｍＬ）を加えて、加熱還流下、３時間撹拌した。反応液を濃縮後、メタノール（４．０ｍＬ）を加え、加熱還流下、３時間撹拌した。反応液を濃縮後、ジエチルエーテルで洗い、標記化合物（０．５１ｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞１－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－２－［［６－［３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）アゼチジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］エタノールの合成
　（実施例１９）に準ずる方法にて、（実施例１２６）＜工程７＞で得られた化合物（５０．０ｍｇ）及び（実施例１４８）＜工程２＞で得られた化合物（４９．２ｍｇ）から、標記化合物（３９ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。 Example 148 1- (4-Chloro-2-methylphenyl) -2-[[6- [3- (2,2,2-trifluoroethoxy) azetidin-1-yl] pyrimidin-4-yl] Amino] ethanol <Step 1> Synthesis of 1-benzhydryl-3- (2,2,2-trifluoroethoxy) azetidine (Example 124) 1- (Diphenylmethyl) -3- by a method analogous to <Step 1> The title compound (0.8 g) was obtained as a colorless oil from hydroxyazetidine (2.00 g) and 2,2,2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate (2.24 mL).
<Step 2> Synthesis of 3- (2,2,2-trifluoroethoxy) azetidine hydrochloride Example 148 To a solution of the compound obtained in <Step 1> (0.75 g) in dichloromethane solution (4.0 mL), 1- Chloroethyl chloroformate (0.39 mL) was added, and the mixture was stirred with heating under reflux for 3 hr. The reaction mixture was concentrated, methanol (4.0 mL) was added, and the mixture was stirred with heating under reflux for 3 hr. The reaction mixture was concentrated and washed with diethyl ether to give the title compound (0.51 g) as a white solid.
<Step 3> 1- (4-Chloro-2-methylphenyl) -2-[[6- [3- (2,2,2-trifluoroethoxy) azetidin-1-yl] pyrimidin-4-yl] amino Synthesis of ethanol In the same manner as in Example 19, (Example 126) Compound (50.0 mg) obtained in <Step 7> and (Example 148) <Step 2> From 49.2 mg), the title compound (39 mg) was obtained as a yellow amorphous.
（実施例１４９）１－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－２－［［６－［３－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］エタノール
＜工程１＞１－ベンズヒドリル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）アゼチジン－３－アミンの合成
　１－（ジフェニルメチル）－４－アゼチジンオン（１．６０ｇ）のジクロロエタン溶液（２０．０ｍＬ）に２，２，２－トリフルオロエチルアミン（０．８０ｍＬ）、酢酸（０．４６ｍＬ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．１４ｇ）を加えて、室温で終夜撹拌した。ジクロロメタンおよび水を加え、抽出操作を行い、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗った。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０～８５：１５）により精製して、標記化合物（１．４ｇ）を黄色油状物として得た。
＜工程２＞Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）アゼチジン－３－アミン　トリフルオロ酢酸塩の合成
　実施例１４９＜工程１＞で得られた化合物（０．１０ｇ）、水酸化パラジウム（ＩＩ）－活性炭（３３．０ｍｇ）及び２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．３０ｍＬ）のメタノール溶液（２．０ｍＬ）を、水素雰囲気下で一晩撹拌した。セライト濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジエチルエーテルで洗い、標記化合物（６０ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞１－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－２－［［６－［３－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］エタノールの合成
　（実施例１９）に準ずる方法にて、（実施例１２６）＜工程７＞で得られた化合物（２５．０ｍｇ）及び（実施例１４９）＜工程２＞で得られた化合物（４９．１ｍｇ）から、標記化合物（２２ｍｇ）を白色固体として得た。 Example 149 1- (4-Chloro-2-methylphenyl) -2-[[6- [3- (2,2,2-trifluoroethylamino) azetidin-1-yl] pyrimidin-4-yl Amino] ethanol <Step 1> Synthesis of 1-benzhydryl-N- (2,2,2-trifluoroethyl) azetidin-3-amine 1- (Diphenylmethyl) -4-azetidinone (1.60 g) in dichloroethane (2,0.0 mL) was added 2,2,2-trifluoroethylamine (0.80 mL), acetic acid (0.46 mL) and sodium triacetoxyborohydride (2.14 g), and the mixture was stirred at room temperature overnight. Dichloromethane and water were added to perform an extraction operation, and the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 90: 10-85: 15) to give the title compound (1.4 g) as a yellow oil. .
<Step 2> Synthesis of N- (2,2,2-trifluoroethyl) azetidin-3-amine trifluoroacetate Example 149 Compound (0.10 g) obtained in <Step 1>, palladium hydroxide ( II)-Activated charcoal (33.0 mg) and 2,2,2-trifluoroacetic acid (0.30 mL) in methanol (2.0 mL) were stirred overnight under a hydrogen atmosphere. After Celite filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was washed with diethyl ether to give the title compound (60 mg) as a white solid.
<Step 3> 1- (4-Chloro-2-methylphenyl) -2-[[6- [3- (2,2,2-trifluoroethylamino) azetidin-1-yl] pyrimidin-4-yl] Synthesis of Amino] ethanol Compound (25.0 mg) obtained in (Example 126) <Step 7> and compound obtained in (Example 149) <Step 2> by a method according to (Example 19) (49.1 mg) gave the title compound (22 mg) as a white solid.
（実施例１５０）２－フルオロ－１－［４－［６－［［２－ヒドロキシ－２－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］アミノ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］－２－メチルプロパン－１－オン
＜工程１＞２－［（６－ヨードピリミジン－４－イル）アミノ］－１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタノールの合成
　（実施例２）＜工程１＞に準ずる方法にて、２－アミノ－１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタン－１－オール（０．５３ｇ）から、標記化合物（７７０ｍｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
＜工程２＞２－フルオロ－１－［４－［６－［［２－ヒドロキシ－２－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］アミノ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］－２－メチルプロパン－１－オンの合成
　（実施例１９）に準ずる方法にて、（実施例１５０）＜工程１＞で得られた化合物（４３．０ｍｇ）及び（実施例１３４）＜工程２＞で得られた化合物（２１．０ｍｇ）から、標記化合物（１７．２ｍｇ）として得た。 Example 150 2-Fluoro-1- [4- [6-[[2-hydroxy-2- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] ethyl] amino] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl ] -2-Methylpropan-1-one <Step 1> Synthesis of 2-[(6-iodopyrimidin-4-yl) amino] -1- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] ethanol (Example 2) By the method according to <Step 1>, the title compound (770 mg) was obtained as a pale yellow amorphous form from 2-amino-1- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] ethane-1-ol (0.53 g). .
<Step 2> 2-Fluoro-1- [4- [6-[[2-hydroxy-2- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] ethyl] amino] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] Synthesis of -2-methylpropan-1-one The compound obtained in (Example 150) <Step 1> (43.0 mg) and (Example 134) <Step 2 by a method according to (Example 19) > Was obtained as the title compound (17.2 mg) from the compound obtained in (21.0 mg).
（実施例１５１）２－［［６－（４－シクロプロピルスルホニルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール
＜工程１＞２－［（６－ヨードピリミジン－４－イル）アミノ］－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノールの合成
　（実施例２）＜工程１＞に準ずる方法にて、２－アミノ－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エタン－１－オール（０．７７ｇ）から、標記化合物（１．２３ｇ）を褐色固体として得た。
＜工程２＞２－［［６－（４－シクロプロピルスルホニルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノールの合成
　（実施例１９）に準ずる方法にて、（実施例１５１）＜工程１＞で得られた化合物（５０．０ｍｇ）及び１－（シクロプロパンスルフォニル）ピペラジン塩酸塩（５５．４ｍｇ）から、標記化合物（２６ｍｇ）として得た。 Example 151 2-[[6- (4-Cyclopropylsulfonylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethanol <Step 1> 2 Synthesis of — [(6-iodopyrimidin-4-yl) amino] -1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethanol (Example 2) 2-amino-1 by the method according to <Step 1> The title compound (1.23 g) was obtained as a brown solid from-[4- (trifluoromethyl) phenyl] ethane-1-ol (0.77 g).
<Step 2> Synthesis of 2-[[6- (4-cyclopropylsulfonylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethanol (Example 19) ) (Example 151) From the compound (50.0 mg) obtained in <Step 1> and 1- (cyclopropanesulfonyl) piperazine hydrochloride (55.4 mg), the title compound (26 mg) was obtained. Obtained.
（実施例１５２）（１Ｒ）－２－［［６－［４－（ジフルオロメチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－フェニルエタノール
＜工程１＞ｔｅｒｔ－ブチル　４－（ジフルオロメチルスルホニル）ピペラジン－１－カルボキシラートの合成
　ｔｅｒｔ－ブチル　ピペラジン－１－カルボキシレート（６２．０ｍｇ）のジクロロメタン溶液に氷冷下、ピリジン（５３．６μＬ）及びジフルオロメタンスルフォニル　クロリド（０．１０ｇ）を加えて、終夜撹拌した。０．１規定塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を半飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、標記化合物（０．１ｇ）を黄色油状物として得た。
＜工程２＞１－（ジフルオロメチルスルホニル）ピペラジン塩酸塩の合成
　（実施例５４）＜工程１＞に準ずる方法にて、（実施例１５２）＜工程１＞で得られた化合物（０．１０ｇ）から、標記化合物（８０ｍｇ）を黄色固体として得た。
＜工程３＞（１Ｒ）－２－［［６－［４－（ジフルオロメチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－フェニルエタノールの合成
　（実施例２）＜工程１＞で得られた化合物（５０．０ｍｇ）のｎ－ブチルエーテル溶液（１．０ｍＬ）に、（実施例１５２）＜工程２＞で得られた化合物（６９．４ｍｇ）及び炭酸水素ナトリウム（７３．９ｍｇを加えて、１２５℃で一晩撹拌した。酢酸エチルおよび水を加え、抽出操作を行い、有機層を水および飽和食塩水で洗った。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：７０～０：１００）により精製して、標記化合物（２５ｍｇ）を薄茶色固体として得た。 Example 152 (1R) -2-[[6- [4- (Difluoromethylsulfonyl) piperazin-1-yl] pyrimidin-4-yl] amino] -1-phenylethanol <Step 1> tert-butyl 4 Synthesis of — (difluoromethylsulfonyl) piperazine-1-carboxylate tert-butyl piperazine-1-carboxylate (62.0 mg) in dichloromethane solution under ice-cooling, pyridine (53.6 μL) and difluoromethanesulfonyl chloride (0. 10 g) was added and stirred overnight. 0.1N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with half-saturated brine and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (0.1 g) as a yellow oil.
<Step 2> Synthesis of 1- (difluoromethylsulfonyl) piperazine hydrochloride (Example 54) In the same manner as in <Step 1>, (Example 152) Compound obtained in <Step 1> (0.10 g) Gave the title compound (80 mg) as a yellow solid.
<Step 3> Synthesis of (1R) -2-[[6- [4- (difluoromethylsulfonyl) piperazin-1-yl] pyrimidin-4-yl] amino] -1-phenylethanol (Example 2) <Step Into an n-butyl ether solution (1.0 mL) of the compound (50.0 mg) obtained in 1>, the compound (69.4 mg) obtained in (Example 152) <Step 2> and sodium bicarbonate (73. 9 mg was added, and the mixture was stirred overnight at 125 ° C. Ethyl acetate and water were added, extraction was performed, and the organic layer was washed with water and saturated brine. Purification by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 30: 70-0: 100) gave the title compound (25 mg) as a light brown solid.
（実施例１５３）１－（４－クロロフェニル）－２－［［６－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］エタノール
＜工程１＞４－ヨード－６－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジンの合成
　（２Ｓ）－２－メチルピペラジン（５０．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｍＬ）及び２，２，２－トリフルオロエチル　トリフルオロメタンスルフォネート（０．４６ｇ）を加え、加熱還流下、２４時間撹拌した。続いて４，６－ジヨードピリミジン（０．５０ｇ）、炭酸水素ナトリウム（０．７６ｇ）及びジオキサン（３ｍＬ）を加えて、加熱還流下、二日間撹拌した。濾過後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）により精製して、標記化合物（４３０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
＜工程２＞１－（４－クロロフェニル）－２－［［６－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］エタノールの合成
　（実施例１７）に準ずる方法にて、（実施例１５３）＜工程１＞で得られた化合物（３０．０ｍｇ）及び２－アミノ－１－（４－クロロフェニル）エタノール（２７ｍｇ）から、標記化合物（２２．８ｍｇ）として得た。 Example 153 1- (4-Chlorophenyl) -2-[[6-[(2S) -2-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl] pyrimidine-4 -Il] amino] ethanol <Step 1> Synthesis of 4-iodo-6-[(2S) -2-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl] pyrimidine (2S) N, N-diisopropylethylamine (0.34 mL) and 2,2,2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate (0.46 g) were added to a tetrahydrofuran solution (2 mL) of -2-methylpiperazine (50.0 mg). In addition, the mixture was stirred for 24 hours with heating under reflux. Subsequently, 4,6-diiodopyrimidine (0.50 g), sodium hydrogen carbonate (0.76 g) and dioxane (3 mL) were added, and the mixture was stirred for 2 days while heating under reflux. After filtration, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 80: 20) to give the title compound (430 mg) as a yellow oil.
<Step 2> 1- (4-Chlorophenyl) -2-[[6-[(2S) -2-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl] pyrimidine-4- Synthesis of [yl] amino] ethanol (Example 153) The compound (30.0 mg) obtained in <Step 1> and 2-amino-1- (4-chlorophenyl) ethanol by a method according to Example 17 (27 mg) to give the title compound (22.8 mg).
（実施例１５４）１－［６－［［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル］アミノ］ピリミジン－４－イル］－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－２－オン
＜工程１＞４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－２－オンの合成
　（実施例１２５）＜工程４＞に準ずる方法にて、ピペラジン－２－オン（１．２ｇ）から、標記化合物（９５０ｍｇ）を得た。
＜工程２＞１－［６－［［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル］アミノ］ピリミジン－４－イル］－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－２－オン
　（実施例２）＜工程１＞で得られた化合物（２０．０ｍｇ）のトルエン溶液（１．０ｍＬ）に、（実施例１５４）＜工程１＞で得られた化合物（３２．０ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．９５ｍｇ）、キサントフォス（１５．３ｍｇ）、炭酸セシウム（２１．０ｍｇ）を加え、室温で１５時間撹拌した。さらに１２０℃で４時間撹拌後、濾過した。、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０～８０：２０）により精製して、標記化合物（８ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。 Example 154 1- [6-[[(2R) -2-hydroxy-2-phenylethyl] amino] pyrimidin-4-yl] -4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazine-2 -ON <Step 1> Synthesis of 4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-2-one (Example 125) Piperazine-2-one (1.2 g) according to the method of <Step 4> ) Gave the title compound (950 mg).
<Step 2> 1- [6-[[(2R) -2-hydroxy-2-phenylethyl] amino] pyrimidin-4-yl] -4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazine-2- ON (Example 2) To a toluene solution (1.0 mL) of the compound (20.0 mg) obtained in <Step 1>, (Example 154) The compound (32.0 mg) obtained in <Step 1>, Palladium (II) acetate (3.95 mg), xantphos (15.3 mg) and cesium carbonate (21.0 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The mixture was further stirred at 120 ° C. for 4 hours and then filtered. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by amine silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol = 100: 0 to 80:20) to give the title compound (8 mg) as a pale yellow oil. It was.
（実施例１５５）１－（４－クロロフェニル）－２－［［６－［４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］エタノール
＜工程１＞２－［（６－ヨードピリミジン－４－イル）アミノ］－１－（４－クロロフェニル）エタノール
　（実施例２）＜工程１＞に準ずる方法にて、２－アミノ－１－（４－クロロフェニル）エタノール（０．３２ｇ）から、標記化合物（５５６ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
＜工程２＞ベンジル　４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート
　Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－４－ピペリドン（３．０ｇ）及び（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（２．８ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０．０ｍＬ）に、氷冷下、、テトラブチルアンモニウム　フルオライド－テトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ、１３．５ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。１規定塩酸を加えた後、酢酸エチルを加え、抽出し、有機層を飽和食塩水で洗った。減圧下溶媒を留去して、得られた残渣をヘキサン－酢酸エチルで洗い、標記化合物（２．２４ｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞ベンジル　４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
　（実施例１２４）＜工程１＞に準ずる方法にて、（実施例１５２）＜工程２＞で得られた化合物（１．０ｇ）から、標記化合物（４００ｍｇ）を無色油状物として得た。
＜工程４＞１－（４－クロロフェニル）－２－［［６－［４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］エタノール
　（実施例１５５）＜工程３＞で得られた化合物（０．１０ｇ）のエタノール溶液に１０％パラジウム－炭素を加え、水素雰囲気下、４０℃で２時間撹拌した。さらに室温で１５時間撹拌した。セライト濾過後、塩化水素－メタノール溶液を加え、減圧下溶媒を留去して、黄色油状物（９０ｍｇ）を得た。この黄色油状物（３２．９ｍｇ）と（実施例１５５）＜工程１＞で得られた化合物（３７．６ｍｇ）から、（実施例１９）に準ずる方法により標記化合物（９．６ｍｇ）を得た。 Example 155 1- (4-Chlorophenyl) -2-[[6- [4-methoxy-4- (trifluoromethyl) piperidin-1-yl] pyrimidin-4-yl] amino] ethanol <Step 1> 2-[(6-Iodopyrimidin-4-yl) amino] -1- (4-chlorophenyl) ethanol (Example 2) In the same manner as in <Step 1>, 2-amino-1- (4-chlorophenyl) The title compound (556 mg) was obtained as a colorless amorphous form from ethanol (0.32 g).
<Step 2> of benzyl 4-hydroxy-4- (trifluoromethyl) piperidine-1-carboxylate N-benzyloxycarbonyl-4-piperidone (3.0 g) and (trifluoromethyl) trimethylsilane (2.8 g) Tetrabutylammonium fluoride-tetrahydrofuran solution (1.0 M, 13.5 mL) was added to a tetrahydrofuran solution (10.0 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. 1N Hydrochloric acid was added, ethyl acetate was added for extraction, and the organic layer was washed with saturated brine. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was washed with hexane-ethyl acetate to obtain the title compound (2.24 g) as a white solid.
<Step 3> Synthesis of benzyl 4-methoxy-4- (trifluoromethyl) piperidine-1-carboxylate (Example 124) By a method according to <Step 1>, obtained in (Example 152) <Step 2> The title compound (400 mg) was obtained as a colorless oil from the obtained compound (1.0 g).
<Step 4> 1- (4-Chlorophenyl) -2-[[6- [4-methoxy-4- (trifluoromethyl) piperidin-1-yl] pyrimidin-4-yl] amino] ethanol (Example 155) 10% Palladium-carbon was added to an ethanol solution of the compound obtained in <Step 3> (0.10 g), and the mixture was stirred at 40 ° C. for 2 hours in a hydrogen atmosphere. The mixture was further stirred at room temperature for 15 hours. After Celite filtration, a hydrogen chloride-methanol solution was added, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a yellow oil (90 mg). The title compound (9.6 mg) was obtained from this yellow oil (32.9 mg) and the compound (37.6 mg) obtained in (Example 155) <Step 1> according to the method of (Example 19). .
（実施例１５６）２－［メチル－［６－［４－（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－フェニルエタノール
　（実施例１７）に準ずる方法にて、（実施例１３７）＜工程３＞で得られた化合物（３３ｍｇ）とα－（メチルアミノエチル）ベンジルアルコール（２４ｍｇ）から、標記化合物（２７．４ｍｇ）を得た。 Example 156 2- [Methyl- [6- [4- (trifluoromethylsulfonyl) piperazin-1-yl] pyrimidin-4-yl] amino] -1-phenylethanol According to a method according to (Example 17) (Example 137) The title compound (27.4 mg) was obtained from the compound (33 mg) obtained in <Step 3> and α- (methylaminoethyl) benzyl alcohol (24 mg).
（実施例１５７）（１－フルオロシクロプロピル）－［４－［６－［［２－ヒドロキシ－２－［２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］アミノ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］メタノン
＜工程１＞ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［２－[２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル]－２－オキソエチル］カルバマートの合成
　（実施例１４０）＜工程１＞に準ずる方法にて、２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）ブロモベンゼン（３．５１ｇ）から、標記化合物（１．０４ｇ）を黄色油状物として得た。
＜工程２＞ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［２－[２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル]－２－ヒドロキシエチル］カルバマートの合成
　（実施例１２６）＜工程５＞に準ずる方法にて、（実施例１５７）＜工程１＞で得られた化合物（１．００ｇ）から、標記化合物（１．０ｇ）を黄色固体として得た。
＜工程３＞２－アミノ－１－[２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル]エタノール塩酸塩の合成
　（実施例５４）＜工程１＞に準ずる方法にて、（実施例１５７）＜工程２＞で得られた化合物（０．２１ｇ）から、標記化合物（１７０ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程４＞２－［（６－ヨードピリミジン－４－イル）アミノ］－１－［２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタノールの合成
　（実施例２）＜工程１＞に準ずる方法にて、（実施例１５７）＜工程３＞で得られた化合物（０．７７ｇ）から、標記化合物（８５０ｍｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
＜工程５＞（１－フルオロシクロプロピル）－［４－［６－［［２－ヒドロキシ－２－［２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］アミノ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］メタノンの合成
　（実施例１９）に準ずる方法にて、（実施例１５７）＜工程４＞で得られた化合物（４３．９ｍｇ）及び（実施例１３８）＜工程２＞で得られた化合物（３５．０ｍｇ）から、標記化合物（４８．４ｍｇ）を得た。 Example 157 (1-Fluorocyclopropyl)-[4- [6-[[2-hydroxy-2- [2-methyl-4- (trifluoromethoxy) phenyl] ethyl] amino] pyrimidin-4-yl ] Piperazin-1-yl] methanone <Step 1> Synthesis of tert-butyl N- [2- [2-methyl-4- (trifluoromethoxy) phenyl] -2-oxoethyl] carbamate (Example 140) <Step 1 The title compound (1.04 g) was obtained as a yellow oil from 2-methyl-4- (trifluoromethoxy) bromobenzene (3.51 g) by a method according to>.
<Step 2> Synthesis of tert-butyl N- [2- [2-methyl-4- (trifluoromethoxy) phenyl] -2-hydroxyethyl] carbamate (Example 126) By a method according to <Step 5>, Example 157 The title compound (1.0 g) was obtained as a yellow solid from the compound (1.00 g) obtained in <Step 1>.
<Step 3> Synthesis of 2-amino-1- [2-methyl-4- (trifluoromethoxy) phenyl] ethanol hydrochloride (Example 54) In the same manner as in <Step 1>, (Example 157) < The title compound (170 mg) was obtained as a white solid from the compound (0.21 g) obtained in Step 2>.
<Step 4> Synthesis of 2-[(6-iodopyrimidin-4-yl) amino] -1- [2-methyl-4- (trifluoromethoxy) phenyl] ethanol (Example 2) According to <Step 1> By the method, the title compound (850 mg) was obtained as a pale yellow amorphous product from the compound (0.77 g) obtained in (Example 157) <Step 3>.
<Step 5> (1-Fluorocyclopropyl)-[4- [6-[[2-hydroxy-2- [2-methyl-4- (trifluoromethoxy) phenyl] ethyl] amino] pyrimidin-4-yl] Synthesis of piperazin-1-yl] methanone By the method according to (Example 19), the compound (43.9 mg) obtained in (Example 157) <Step 4> and (Example 138) in <Step 2> The title compound (48.4 mg) was obtained from the obtained compound (35.0 mg).
（実施例１５８）［４－［６－［［２－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－２－ヒドドロキシエチル］アミノ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］－（１－フルオロシクロプロピル）メタノン
　（実施例１９）に準ずる方法にて、（実施例１２６）＜工程７＞で得られた化合物（３９．０ｍｇ）及び（実施例１３８）＜工程２＞で得られた化合物（３５．０ｍｇ）から、標記化合物（４３．４ｍｇ）を得た。 Example 158 [4- [6-[[2- (4-Chloro-2-methylphenyl) -2-hydroxyethyl] amino] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl]-(1 -Fluorocyclopropyl) methanone By the method according to Example 19, the compound (39.0 mg) obtained in (Example 126) <Step 7> and (Example 138) obtained in <Step 2> The title compound (43.4 mg) was obtained from the compound (35.0 mg).
（実施例１５９）１－［４－［６－［［２－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミノ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］－２－フルオロ－２－メチルプロパン－１－オン
　（実施例１９）に準ずる方法にて、（実施例１２６）＜工程７＞で得られた化合物（３０．０ｍｇ）及び（実施例１３４）＜工程２＞で得られた化合物（３２．４ｍｇ）から、標記化合物（３４．９ｍｇ）を得た。 Example 159 1- [4- [6-[[2- (4-Chloro-2-methylphenyl) -2-hydroxyethyl] amino] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] -2- Fluoro-2-methylpropan-1-one In the same manner as in Example 19, the compound (30.0 mg) obtained in (Example 126) <Step 7> and (Example 134) <Step 2> The title compound (34.9 mg) was obtained from the compound obtained in (32.4 mg).
（実施例１６０）２－［［６－［４－（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－［２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタノール
　（実施例１９）に準ずる方法にて、（実施例１５７）＜工程４＞で得られた化合物（３９．５ｍｇ）と１－（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン塩酸塩（４０．０ｍｇ）から、標記化合物（４５．１ｍｇ）を得た。 Example 160 2-[[6- [4- (Cyclopropylsulfonyl) piperazin-1-yl] pyrimidin-4-yl] amino] -1- [2-methyl-4- (trifluoromethoxy) phenyl] In the same manner as in ethanol (Example 19), from the compound (39.5 mg) obtained in (Example 157) <Step 4> and 1- (cyclopropylsulfonyl) piperazine hydrochloride (40.0 mg), the title Compound (45.1 mg) was obtained.
（実施例１６１）４－［６－［［２－ヒドロキシ－２－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］アミノ］ピリミジン－４－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペラジン－１－スルホンアミド
　（実施例１９）に準ずる方法にて、（実施例１５０）＜工程１＞で得られた化合物（４３ｍｇ）とピペラジン－１－スルホン酸ジメチルアミド（１９ｍｇ）から、標記化合物（２０．５ｍｇ）を得た。 Example 161 4- [6-[[2-Hydroxy-2- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] ethyl] amino] pyrimidin-4-yl] -N, N-dimethylpiperazine-1-sulfonamide The title compound (20.5 mg) was obtained from the compound (43 mg) obtained in (Example 150) <Step 1> and piperazine-1-sulfonic acid dimethylamide (19 mg) by a method according to (Example 19). Obtained.
（実施例１６２）１－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－２－［［６－［４－（ジフルオロメチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］エタノール
＜工程１＞２－［（６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－（４－クロロ２－メチルフェニル）エタノールの合成
　（実施例２）＜工程１＞に準ずる方法にて、（実施例１２６）＜工程６＞で得られた化合物（０．９１ｇ）と４，６－ジクロロピリミジン（０．７３ｇ）から、標記化合物（０．４９ｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞１－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－２－［［６－［４－（ジフルオロメチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］エタノールの合成
　（実施例１５２）＜工程３＞に準ずる方法にて、（実施例１５２）＜工程２＞で得られた化合物（６０．７ｍｇ）と（実施例１６２）＜工程１＞で得られた化合物（３８．０ｍｇ）から、標記化合物（８ｍｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。 Example 162 1- (4-Chloro-2-methylphenyl) -2-[[6- [4- (difluoromethylsulfonyl) piperazin-1-yl] pyrimidin-4-yl] amino] ethanol <Step 1 > Synthesis of 2-[(6-chloropyrimidin-4-yl) amino] -1- (4-chloro-2-methylphenyl) ethanol (Example 2) In the same manner as in <Step 1> (Example 126) The title compound (0.49 g) was obtained as a white solid from the compound (0.91 g) obtained in <Step 6> and 4,6-dichloropyrimidine (0.73 g).
<Step 2> Synthesis of 1- (4-chloro-2-methylphenyl) -2-[[6- [4- (difluoromethylsulfonyl) piperazin-1-yl] pyrimidin-4-yl] amino] ethanol Example 152) By a method according to <Step 3>, the compound (60.7 mg) obtained in (Example 152) <Step 2> and the compound obtained in <Step 1> (38. The title compound (8 mg) was obtained as a pale yellow amorphous product from 0 mg).
（実施例１６３）１－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－２－［［６－［４－（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］エタノール
　（実施例１９）に準ずる方法にて、（実施例１２６）＜工程７＞で得られた化合物（５０．０ｍｇ）と（実施例１３７）＜工程２＞で得られた化合物（４９．２ｍｇ）から、標記化合物（３１ｍｇ）を得た。 Example 163 1- (4-Chloro-2-methylphenyl) -2-[[6- [4- (trifluoromethylsulfonyl) piperazin-1-yl] pyrimidin-4-yl] amino] ethanol From the compound (50.0 mg) obtained in (Example 126) <Step 7> and the compound (49.2 mg) obtained in (Example 137) <Step 2> by the method according to Example 19), The title compound (31 mg) was obtained.
（実施例１６４）２－［［６－［４－（ジフルオロメチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）エタノール
＜工程１＞ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［２－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－オキソエチル］カルバマートの合成
　（実施例１４０）＜工程１＞に準ずる方法にて、２－ブロモ－５－フルオロトルエン（２．６０ｇ）から、標記化合物（１．１ｇ）を淡黄色油状物として得た。
＜工程２＞ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［２－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－ヒドロキシエチル］カルバマートの合成
　（実施例１２６）＜工程５＞に準ずる方法にて、（実施例１６４）＜工程１＞で得られた化合物（１．１０ｇ）から、標記化合物（１．１ｇ）を得た。
＜工程３＞２－アミノ－１－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）エタノール塩酸塩の合成
　（実施例５４）＜工程１＞に準ずる方法にて、（実施例１６４）＜工程２＞で得られた化合物（１．１０ｇ）から、標記化合物を白色固体として得た。
＜工程４＞２－［（６－ヨードピリミジン－４－イル）アミノ］－１－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）エタノールの合成
　（実施例２）＜工程１＞に準ずる方法にて、（実施例１６４）＜工程３＞で得られた化合物（０．７８ｇ）から、標記化合物（１．０ｇ）をアモルファスとして得た。
＜工程５＞２－［［６－［４－（ジフルオロメチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）エタノールの合成
　（実施例１５２）＜工程３＞に準ずる方法にて、（実施例１６４）＜工程４＞で得られた化合物（５０．０ｍｇ）と（実施例１５２）＜工程２＞で得られた化合物（）＜工程３＞に準ずる方法にて、（実施例１６４）＜工程４＞で得られた化合物（５０．０ｍｇ）と（実施例１５２）＜工程２＞で得られた化合物（６３．４ｍｇ）から、標記化合物（３５ｍｇ）を得た。 Example 164 2-[[6- [4- (Difluoromethylsulfonyl) piperazin-1-yl] pyrimidin-4-yl] amino] -1- (4-fluoro-2-methylphenyl) ethanol <Step 1 > Synthesis of tert-butyl N- [2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -2-oxoethyl] carbamate (Example 140) 2-bromo-5-fluorotoluene by a method according to <Step 1> (2.60 g) gave the title compound (1.1 g) as a pale yellow oil.
<Step 2> Synthesis of tert-butyl N- [2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -2-hydroxyethyl] carbamate (Example 126) In the same manner as in <Step 5> (Example 164) ) The title compound (1.1 g) was obtained from the compound (1.10 g) obtained in <Step 1>.
<Step 3> Synthesis of 2-amino-1- (4-fluoro-2-methylphenyl) ethanol hydrochloride (Example 54) By a method according to <Step 1>, (Example 164) <Step 2> The title compound was obtained as a white solid from the obtained compound (1.10 g).
<Step 4> Synthesis of 2-[(6-iodopyrimidin-4-yl) amino] -1- (4-fluoro-2-methylphenyl) ethanol (Example 2) By a method according to <Step 1> Example 164 The title compound (1.0 g) was obtained as an amorphous form from the compound (0.78 g) obtained in <Step 3>.
<Step 5> Synthesis of 2-[[6- [4- (difluoromethylsulfonyl) piperazin-1-yl] pyrimidin-4-yl] amino] -1- (4-fluoro-2-methylphenyl) ethanol Example 152) Compound (50.0 mg) obtained in (Example 164) <Step 4> and compound obtained in (Example 152) <Step 2> by the method according to <Step 3> (Example 164) From the compound obtained in <Step 4> (50.0 mg) and (Example 152) in the method according to Step 3> (63.4 mg) obtained in <Step 2>, The title compound (35 mg) was obtained.
（実施例１６５）１－［６－（ジフルオロメトキシ）－２－メチルピリジン－３－イル］－２－［［６－［４－（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］エタノール
　（実施例１７）に準ずる方法にて、（実施例１３７）＜工程３＞で得られた化合物（３５．０ｍｇ）と（実施例１３８）＜工程６＞で得られた化合物（３６．２ｍｇ）から、標記化合物（７．９ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。 Example 165 1- [6- (Difluoromethoxy) -2-methylpyridin-3-yl] -2-[[6- [4- (trifluoromethylsulfonyl) piperazin-1-yl] pyrimidine-4- Yl] amino] ethanol The compound obtained in (Example 137) <Step 3> (35.0 mg) and (Example 138) <Step 6> by a method according to Example 17 (36.2 mg) gave the title compound (7.9 mg) as a yellow amorphous.
（実施例１６６）１－［２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２－［［６－（１－［（トリフルオロメチルスルホニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］ピリミジン－４－イル）アミノ］エタノール
　（実施例５６）＜工程１＞に準ずる方法にて、（実施例１５７）＜工程４＞で得られた化合物（０．１０ｇ）と（実施例１２６）＜工程３＞で得られた化合物（９３．２ｍｇ）から、標記化合物（４３．３ｍｇ）をアモルファスとして得た。 Example 166 1- [2-Methyl-4- (trifluoromethoxy) phenyl] -2-[[6- (1-[(trifluoromethylsulfonyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine- 4-yl] pyrimidin-4-yl) amino] ethanol (Example 56) In accordance with the method of <Step 1>, (Example 157) The compound (0.10 g) obtained in <Step 4> and (Working) Example 126) The title compound (43.3 mg) was obtained as an amorphous form from the compound (93.2 mg) obtained in <Step 3>.
（実施例１６７）（Ｒ）－１－フェニル－２－［［６－［４－（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］エタノール
＜工程１＞（５Ｒ）－２，２－ジメチル－５－フェニル－３－［６－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］－１，３－オキサゾリジンの合成
　（実施例１０８）＜工程２＞に準ずる方法にて、（実施例４６）＜工程２＞で得られた化合物（０．４５ｇ）から、標記化合物（８０．１ｍｇ）を無色油状物として得た。
＜工程２＞（Ｒ）－１－フェニル－２－［［６－［４－（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］エタノールの合成
　（実施例１６７）＜工程１＞で得られた化合物（３０．０ｍｇ）及びトリエチルアミン（１８．５μＬ）のジクロロメタン溶液（３．００ｍＬ）に－７８℃にてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１６．３μＬ）を加え、１時間撹拌後、室温で１５分撹拌した。反応液に４規定塩化水素－酢酸エチル溶液を加え、３０分撹拌後、減圧下溶媒を留去した。ジクロロメタン及び酢酸エチルでトリチュレートし、標記化合物（３．６ｍｇ）を白色固体として得た。 Example 167 (R) -1-phenyl-2-[[6- [4- (trifluoromethylsulfonyl) piperazin-1-yl] pyrimidin-4-yl] amino] ethanol <Step 1> (5R) Synthesis of -2,2-dimethyl-5-phenyl-3- [6- (piperazin-1-yl) pyrimidin-4-yl] -1,3-oxazolidine (Example 108) To a method according to <Step 2> (Example 46) The title compound (80.1 mg) was obtained as a colorless oil from the compound (0.45 g) obtained in <Step 2>.
<Step 2> Synthesis of (R) -1-phenyl-2-[[6- [4- (trifluoromethylsulfonyl) piperazin-1-yl] pyrimidin-4-yl] amino] ethanol (Example 167) < Trifluoromethanesulfonic anhydride (16.3 μL) was added to a dichloromethane solution (3.00 mL) of the compound (30.0 mg) obtained in step 1> and triethylamine (18.5 μL) at −78 ° C. for 1 hour. After stirring, the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. A 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 30 minutes, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Trituration with dichloromethane and ethyl acetate gave the title compound (3.6 mg) as a white solid.
　上記の実施例１から実施例６６で合成した化合物の構造を［化合物一覧表１～３］に示す。また上記の実施例６７から実施例１０７の化合物の構造を［化合物一覧表４，５］に示す。さらに、上記の実施例１０８から実施例１６７の化合物の構造を［化合物一覧表６～８］に示す。また、これら実施例のＬＣ／ＭＳデータを表２－１～表２－３に、代表化合物のＮＭＲデータを表３に示す。中間体化合物の構造を［化合物一覧表９～１５］に示す。また、これら中間体化合物のＬＣ／ＭＳデータを表４－１～表４－３に、代表化合物のＮＭＲデータを表５－１～表５－２に示す。ＮＭＲデータ表中、測定装置は以下のように示す；（＊）：４００ＭＨz、（無印）：３００ＭＨz。ＬＣ／ＭＳデータ表中、移動相は以下のように示す；（Ａ）メタノール：０．０５％酢酸水溶液、（Ｂ）メタノール：０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液。 The structures of the compounds synthesized in Examples 1 to 66 are shown in [Compound Lists 1 to 3]. The structures of the compounds of Examples 67 to 107 are shown in [Compound List 4, 5]. Furthermore, the structures of the compounds of Examples 108 to 167 are shown in [Compound Lists 6 to 8]. Further, LC / MS data of these examples are shown in Tables 2-1 to 2-3, and NMR data of representative compounds are shown in Table 3. The structures of intermediate compounds are shown in [Compound Lists 9 to 15]. In addition, LC / MS data of these intermediate compounds are shown in Tables 4-1 to 4-3, and NMR data of representative compounds are shown in Tables 5-1 to 5-2. In the NMR data table, the measurement apparatus is shown as follows: (*): 400 MHz, (no mark): 300 MHz. In the LC / MS data table, the mobile phase is shown as follows: (A) methanol: 0.05% aqueous acetic acid solution, (B) methanol: 0.05% aqueous trifluoroacetic acid solution.
［化合物一覧表１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
  
［化合物一覧表２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
  
［化合物一覧表３］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
  
［化合物一覧表４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 ［化合物一覧表５］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
  
［化合物一覧表６］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
  
［化合物一覧表７］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
  
［化合物一覧表８］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
  
［化合物一覧表９］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
  
［化合物一覧表１０］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
  
［化合物一覧表１１］
 
［化合物一覧表１２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
  
［化合物一覧表１３］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
  
［化合物一覧表１４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
  
［化合物一覧表１５］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
   [List of compounds 1]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
[Compound List 2]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
[Compound List 3]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
[List of compounds 4]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 [Compound List 5]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
[Compound List 6]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
[Compound List 7]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
[Compound List 8]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
[Compound List 9]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
[Compound List 10]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
[Compound List 11]

[Compound List 12]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
[Compound List 13]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
[Compound List 14]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
[Compound List 15]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069

Claims (3)

  1. 下記式(Ｉ)
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
      
    (式中、
    　Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、各々独立に窒素原子又はＣＨを表し、Ｚ１がＣＨの場合には当該水素原子はＲ４で置換されていてもよく、
    　Ｚ２及びＺ３は同時にＣＨではなく、
    　ｍは0-4の整数を表し、
    　ｑは0-3の整数を表し、
    　Ａｒは置換基群Ｔから任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよい(6-10員環)アリール又は（5-12員環）ヘテロアリールを表し、
    　置換基群Ｔは以下の基、すなわち
    　　　　1)　　　－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、
    　　　　2)　　　－ＯＨ
    　　　　3)　　　－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、
    　　　　4)　　　－Ｓ(Ｏ)０－２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、
    　　　　5)　　　－ＣＨＯ、
    　　　　6)　　　－ＣＯ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、
    　　　　7)　　　－ＣＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、
    　　　　8)　　　－ＣＯ２Ｈ、
    　　　　9)　　　－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、
    　　　　10) 　　－ＣＯ－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、
    　　　　11) 　　－ＳＯ２－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、
    　　　　12) 　　－Ｎ(Ｒ５) －ＣＯ －Ｒ６、
    　　　　13) 　　－Ｎ(Ｒ５) －ＳＯ２ －Ｒ６、
    　　　　14) 　　－ＣＮ、
    　　　　15) 　　－(6-10員環)アリール、
    　　　　16) 　　－(5-12員環)ヘテロアリール、
    　　　　17) 　　ハロゲン、及び
    　　　　18) 　　－ＮＯ２
    からなり、
    　置換基群Ｔにおける1)－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、3)－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、4)－Ｓ(Ｏ)０－２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、6)－ＣＯ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、7)－ＣＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルにおける－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルは、それぞれ置換基群Ａ、即ち「ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－(6-10員環)アリール、－(5-12員環)ヘテロアリール、－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－ＣＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－ＣＯ－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－Ｓ(Ｏ)０－２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－Ｎ(Ｒ５) －ＣＯ－Ｒ６、及び－Ｎ(Ｒ５)－ＳＯ２－Ｒ６」から任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよく、
    　置換基群Ｔにおける15)－(6-10員環)アリール、16)－(5-12員環)ヘテロアリールは、それぞれ置換基群Ｂ、即ち「－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－ＣＯ－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－ＳＯ２－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－Ｎ(Ｒ５)－ＣＯ－Ｒ６、－Ｎ(Ｒ５)－ＳＯ２－Ｒ６、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、及び－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル」から任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよく、
    　置換基群Ｂにおける当該－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、及び－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルはそれぞれ更に置換基群Ｃ、即ち「ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、及び－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル」から任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよく、
    　上記式（Ｉ）の化合物において、下記式（ＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
      
    で表わされるＡ環の部分は、(3-12員環)非芳香族ヘテロ脂環基であり、
    　Ｒ１は水素原子、及び－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルから選ばれ、
    　Ｒ２は各々独立に水素原子、及び－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルから選ばれ、
    　Ｒ２は互いに結合して3-6員炭素環を形成してもよく、当該3-6員炭素環は置換基群Ｕから任意に選ばれる基で１ないし２個置換されていてもよく、
    　置換基群Ｕは以下の基、すなわち
    　　　　1)　　　－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、
    　　　　2)　　　－ＯＨ
    　　　　3)　　　－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、
    　　　　4)　　　=Ｏ（オキソ）
    　　　　5)　　　－ＣＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、
    　　　　6)　　　－ＣＯ２Ｈ、
    　　　　7)　　　－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、
    　　　　8)　　　－ＣＯ－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、
    　　　　9)　　　－Ｎ(Ｒ５) －ＣＯ －Ｒ６、
    　　　　10) 　　－Ｎ(Ｒ５) －ＳＯ２ －Ｒ６、
    　　　　11) 　　－(6-10員環)アリール、
    　　　　12) 　　－(5-12員環)ヘテロアリール、及び
    　　　　13) 　　ハロゲン
    からなり、
    　Ｒ３は以下の基、すなわち、       
    　　　　1)　　　－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、
    　　　　2)　　　－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、
    　　　　3)　　　－Ｓ(Ｏ)０－２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、
    　　　　4)　　　－ＣＮ、
    　　　　5)　　　－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、
    　　　　6)　　　ハロゲン、
    　　　　7)　　　－ＣＯ－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、及び
    　　　　8)　　　－ＳＯ２－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、
    から任意に選ばれる基を表し、
    　Ｒ３における1)－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、2)－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、及び3)－Ｓ(Ｏ)０－２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルにおける当該－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルはハロゲンで１ないし４個置換されていてもよく、
    　Ｒ４は以下の基、すなわち
    　　　　1)　　　－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、
    　　　　2)　　　－ＯＨ
    　　　　3)　　　－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、
    　　　　4)　　　－Ｓ(Ｏ)０－２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、
    　　　　5)　　　－ＣＨＯ、
    　　　　6)　　　－ＣＯ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、
    　　　　7)　　　－ＣＯ－(6-10員環)アリール、
    　　　　8)　　　－ＣＯ－(5-12員環)ヘテロアリール、
    　　　　9)　　　－Ｓ(Ｏ)０－２－(6-10員環)アリール、
    　　　　10) 　　－Ｓ(Ｏ)０－２(5-12員環)ヘテロアリール、
    　　　　11) 　　－ＣＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、
    　　　　12) 　　－ＣＯ２Ｈ、
    　　　　13) 　　－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、
    　　　　14) 　　－Ｎ(Ｒ５) －ＣＯ－Ｒ６、
    　　　　15) 　　－Ｎ(Ｒ５)－ＳＯ２－Ｒ６、
    　　　　16) 　　－ＣＯ－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、
    　　　　17) 　　－ＳＯ２－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、
    　　　　18) 　　－Ｎ(Ｒ５) －ＣＯ－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、
    　　　　19) 　　－Ｎ(Ｒ５) －ＳＯ２－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、
    　　　　20) 　　－ＣＮ、
    　　　　21) 　　－(6-10員環)アリール、
    　　　　22) 　　－(5-12員環)ヘテロアリール、
    　　　　23) 　　ハロゲン、
    　　　　24) 　　=Ｏ（オキソ）
    　　　　25) 　　－Ｏ－(6-10員環)アリール
    　　　　26) 　　－Ｏ－(5-12員環)ヘテロアリール、、及び
    　　　　27) 　　－ＮＯ２、
    から任意に選ばれる基を表し、又は２つのＲ４、即ち1)－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル及び3)－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルから選ばれる２つのＲ４が互いに結合して、Ａ環と共に３ないし６員環のスピロ環を形成してもよく、
    　Ｒ４における1)－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、3)－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、4)－Ｓ(Ｏ)０－２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、6)－ＣＯ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、及び11)－ＣＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルにおける－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルは、それぞれ置換基群Ｄ、即ち「ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－(6-10員環)アリール、－(5-12員環)ヘテロアリール、－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－ＣＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－ＣＯ－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－Ｓ(Ｏ)０－２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－Ｎ(Ｒ５) －ＣＯ－Ｒ６、＝Ｏ（オキソ）、及び－Ｎ(Ｒ５)－ＳＯ２－Ｒ６」から任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよく、
    　当該置換基群Ｄにおける－(6-10員環)アリール及び－(5-12員環)ヘテロアリールは、それぞれ更に置換基群Ｅ、即ち「－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－ＳＯ２－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－ＣＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－ＣＯ－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－ＳＯ２－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、＝Ｏ（オキソ）、及び－Ｓ(Ｏ)０－２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル」から任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよく、
    　置換基群Ｅにおける－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－ＣＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、及び－Ｓ(Ｏ)０－２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルにおける－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルは、それぞれ更に置換基群Ｆ、即ち「ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、及び－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル」から任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよく、
    　Ｒ４における7)－ＣＯ－(6-10員環)アリール、8)－ＣＯ－(5-12員環)ヘテロアリール、9)－Ｓ(Ｏ)０－２－(6-10員環)アリール、10)－Ｓ(Ｏ)０－２(5-12員環)ヘテロアリール、21)－(6-10員環) アリール、22)－(5-12員環) ヘテロアリール、25)－Ｏ－(6-10員環)アリール、及び26)－Ｏ－(5-12員環)ヘテロアリール、における(6-10員環)アリール又は(5-12員環)ヘテロアリールは、それぞれ置換基群Ｇ、即ち「－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－ＣＯ－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－ＳＯ２－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－Ｎ(Ｒ５)－ＣＯ－Ｒ６、－Ｎ(Ｒ５)－ＳＯ２－Ｒ６、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、及び＝Ｏ（オキソ）」から任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよく、
    　置換基群Ｇにおける当該－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、及び－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルは更に置換基群Ｈ、即ち「－Ｓ(Ｏ)０－２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－ＣＯ－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－ＳＯ２－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－Ｎ(Ｒ５) －ＣＯ－Ｒ６、＝Ｏ（オキソ）、及び－Ｎ(Ｒ５) －ＳＯ２－Ｒ６」から任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよく、
    　置換基群Ｔ、置換基群Ｕ、Ｒ３、Ｒ４、置換基群Ａ、置換基群Ｂ、置換基群Ｄ、置換基群Ｅ、置換基群Ｇ、置換基群Ｈ、におけるＲ５及びＲ６はそれぞれ独立して水素原子、－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－(6-10員環)アリール、及び－(5-12員環)ヘテロアリールから選ばれ、
    Ｒ５及びＲ６おける－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルは置換基群Ｉ、即ち「ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－(6-10員環)アリール、－(5-12員環)ヘテロアリール、－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－Ｎ(Ｒ５´)(Ｒ６´)、－ＣＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－ＣＯ－Ｎ(Ｒ５´)(Ｒ６´)、－ＳＯ２－Ｎ(Ｒ５´)(Ｒ６´)、及び－Ｓ(Ｏ)０－２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル」から任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよく、
    Ｒ５´、Ｒ６´はそれぞれ独立して水素原子、－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－(6-10員環)アリール、及び－(5-12員環)ヘテロアリールから選ばれ、
    　置換基群Ｉにおける当該－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－ＣＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、及び－Ｓ(Ｏ)０－２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルにおける－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルは、それぞれ更に置換基群Ｊ、即ち「ハロゲン、－ＯＨ、及び－ＣＮ」から任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよく、
    　Ｒ５及びＲ６における－(6-10員環)アリール、及び－(5-12員環)ヘテロアリールは、それぞれ更に置換基群Ｋ、即ち「－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－Ｎ(Ｒ５´)(Ｒ６´)、－ＣＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－ＣＯ－Ｎ(Ｒ５´)(Ｒ６´)、－ＳＯ２－Ｎ(Ｒ５´)(Ｒ６´)、及び－Ｓ(Ｏ)０－２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル」から任意に選ばれる基で１ないし４個置換されていてもよく、
    　Ｒ５´、Ｒ６´はそれぞれ独立して水素原子、－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－(6-10員環)アリール、及び－(5-12員環)ヘテロアリールから選ばれ、
    　Ｒ５及びＲ６は互いに結合して－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６) 、－Ｎ(Ｒ５) －ＳＯ２－Ｒ６又は－Ｎ(Ｒ５) －ＣＯ－Ｒ６として(3-12員環)ヘテロ脂環を形成してもよい。)で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物。     The following formula (I)
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    (Where
    Z 1 , Z 2 and Z 3 each independently represent a nitrogen atom or CH, and when Z 1 is CH, the hydrogen atom may be substituted with R 4 ,
    Z 2 and Z 3 are not CH at the same time,
    m represents an integer of 0-4,
    q represents an integer of 0-3,
    Ar represents (6-10 membered ring) aryl or (5-12 membered ring) heteroaryl optionally substituted by 1 to 4 groups selected from substituent group T;
    Substituent group T includes the following groups: 1)-(C 1 -C 6 ) -alkyl,
    2) -OH
    3) —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl,
    4) -S (O) 0-2- (C 1 -C 6 ) -alkyl,
    5) -CHO,
    6) —CO— (C 1 -C 6 ) -alkyl,
    7) —CO 2 — (C 1 -C 6 ) -alkyl,
    8) —CO 2 H,
    9) -N (R 5 ) (R 6 ),
    10) —CO—N (R 5 ) (R 6 ),
    11) —SO 2 —N (R 5 ) (R 6 ),
    12) -N (R 5 ) -CO -R 6 ,
    13) -N (R 5 ) -SO 2 -R 6 ,
    14) -CN,
    15)-(6-10 membered) aryl,
    16)-(5-12 membered) heteroaryl,
    17) Halogen and 18) -NO 2
    Consists of
    1)-(C 1 -C 6 ) -alkyl, 3) -O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, 4) -S (O) 0-2- (C 1 -C 6 in substituent group T ) - alkyl, 6) -CO- (C 1 -C 6) - alkyl, 7) -CO 2 - (C 1 -C 6) - in alkyl - (C 1 -C 6) - alkyl, each substituent Group A, ie “halogen, —OH, —CN, — (6-10 membered ring) aryl, — (5-12 membered ring) heteroaryl, —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, —N ( R 5 ) (R 6 ), —CO 2 — (C 1 -C 6 ) -alkyl, —CO—N (R 5 ) (R 6 ), —S (O) 0-2- (C 1 -C 6 ) -Alkyl, —N (R 5 ) —CO—R 6 , and —N (R 5 ) —SO 2 —R 6 ”may be substituted with 1 to 4 groups optionally selected from
    15)-(6-10 membered ring) aryl and 16)-(5-12 membered ring) heteroaryl in Substituent Group T are each Substituent Group B, ie, “— (C 1 -C 6 ) -alkyl, -N (R 5 ) (R 6 ), -CO-N (R 5 ) (R 6 ), -SO 2 -N (R 5 ) (R 6 ), -N (R 5 ) -CO-R 6 , 1 to 4 substituted with a group arbitrarily selected from —N (R 5 ) —SO 2 —R 6 , halogen, —OH, —CN, and —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl ”. Well,
    The — (C 1 -C 6 ) -alkyl and —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl in Substituent Group B are further substituted with Substituent Group C, ie, “halogen, —OH, —CN, and — 1 to 4 groups optionally substituted with O— (C 1 -C 6 ) -alkyl ”may be substituted,
    In the compound of the above formula (I), the following formula (II)
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    The portion of the A ring represented by (3-12 membered ring) is a non-aromatic heteroalicyclic group,
    R 1 is selected from a hydrogen atom and — (C 1 -C 6 ) -alkyl;
    Each R 2 is independently selected from a hydrogen atom and — (C 1 -C 6 ) -alkyl;
    R 2 may be bonded to each other to form a 3-6 membered carbocycle, and the 3-6 membered carbocycle may be substituted with one or two groups arbitrarily selected from the substituent group U;
    Substituent group U includes the following groups: 1)-(C 1 -C 6 ) -alkyl,
    2) -OH
    3) —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl,
    4) = O (oxo)
    5) —CO 2 — (C 1 -C 6 ) -alkyl,
    6) —CO 2 H,
    7) -N (R 5 ) (R 6 ),
    8) —CO—N (R 5 ) (R 6 ),
    9) -N (R 5 ) -CO -R 6 ,
    10) -N (R 5 ) -SO 2 -R 6 ,
    11)-(6-10 membered) aryl,
    12)-(5-12 membered) heteroaryl, and 13) halogen,
    R 3 is the following group:
    1)-(C 1 -C 6 ) -alkyl,
    2) —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl,
    3) -S (O) 0-2- (C 1 -C 6 ) -alkyl,
    4) -CN,
    5) -N (R 5 ) (R 6 ),
    6) Halogen,
    7) —CO—N (R 5 ) (R 6 ), and 8) —SO 2 —N (R 5 ) (R 6 ),
    Represents a group arbitrarily selected from
    1)-(C 1 -C 6 ) -alkyl, 2) -O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, and 3) —S (O) 0-2- (C 1 -C 6 ) in R 3 The-(C 1 -C 6 ) -alkyl in -alkyl may be substituted with 1 to 4 halogens;
    R 4 represents the following groups: 1)-(C 1 -C 6 ) -alkyl,
    2) -OH
    3) —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl,
    4) -S (O) 0-2- (C 1 -C 6 ) -alkyl,
    5) -CHO,
    6) —CO— (C 1 -C 6 ) -alkyl,
    7) -CO- (6-10 membered) aryl,
    8) -CO- (5-12 membered ring) heteroaryl,
    9) -S (O) 0-2- (6-10 membered) aryl,
    10) -S (O) 0-2 (5-12 membered) heteroaryl,
    11) —CO 2 — (C 1 -C 6 ) -alkyl,
    12) —CO 2 H,
    13) -N (R 5 ) (R 6 ),
    14) -N (R 5 ) -CO-R 6 ,
    15) —N (R 5 ) —SO 2 —R 6 ,
    16) —CO—N (R 5 ) (R 6 ),
    17) —SO 2 —N (R 5 ) (R 6 ),
    18) —N (R 5 ) —CO—N (R 5 ) (R 6 ),
    19) -N (R 5 ) -SO 2 -N (R 5 ) (R 6 ),
    20) -CN,
    21)-(6-10 membered) aryl,
    22)-(5-12 membered) heteroaryl,
    23) halogen,
    24) = O (oxo)
    25) -O- (6-10 membered ring) aryl 26) -O- (5-12 membered ring) heteroaryl, and 27) -NO 2 ,
    Represents a group chosen arbitrarily from, or two R 4, i.e., 1) - (C 1 -C 6 ) - alkyl and 3) -O- (C 1 -C 6 ) - 2 one R 4 selected from alkyl May combine with each other to form a 3- to 6-membered spiro ring with the A ring,
    1)-(C 1 -C 6 ) -alkyl, 3) -O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, 4) -S (O) 0-2- (C 1 -C 6 )-in R 4 -(C 1 -C 6 ) -alkyl in alkyl, 6) -CO- (C 1 -C 6 ) -alkyl, and 11) -CO 2- (C 1 -C 6 ) -alkyl are each a substituent group D, ie “halogen, —OH, —CN, — (6-10 membered ring) aryl, — (5-12 membered ring) heteroaryl, —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, —N (R 5 ) (R 6 ), -CO 2- (C 1 -C 6 ) -alkyl, -CO-N (R 5 ) (R 6 ), -S (O) 0-2- (C 1 -C 6 ) 1 to 4 substituted with a group arbitrarily selected from —alkyl, —N (R 5 ) —CO—R 6 , ═O (oxo), and —N (R 5 ) —SO 2 —R 6 ” Well,
    In the substituent group D,-(6-10-membered ring) aryl and-(5-12-membered ring) heteroaryl are each further substituted with substituent group E, that is, "-(C 1 -C 6 ) -alkyl, halogen, —OH, —CN, —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, —SO 2 —N (R 5 ) (R 6 ), —N (R 5 ) (R 6 ), —CO 2 — (C 1- C 6 ) -alkyl, —CO—N (R 5 ) (R 6 ), —SO 2 —N (R 5 ) (R 6 ), ═O (oxo), and —S (O) 0-2 1 to 4 groups may be substituted with a group arbitrarily selected from — (C 1 -C 6 ) -alkyl ”,
    — (C 1 -C 6 ) -alkyl, —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, —CO 2 — (C 1 -C 6 ) -alkyl, and —S (O) 0 in Substituent Group E -2 - (C 1 -C 6) - in alkyl - (C 1 -C 6) - alkyl, substituent group F, respectively, that "halogen, -OH, -CN, and -O- (C 1 - 1 to 4 substituents optionally selected from “C 6 ) -alkyl” may be substituted,
    7) -CO- (6-10 membered ring) aryl in R 4 , 8) -CO- (5-12 membered ring) heteroaryl, 9) -S (O) 0-2- (6-10 membered ring) Aryl, 10) -S (O) 0-2 (5-12 membered ring) heteroaryl, 21)-(6-10 membered ring) aryl, 22)-(5-12 membered ring) heteroaryl, 25)- (6-10 membered ring) aryl or (5-12 membered ring) heteroaryl in O- (6-10 membered ring) aryl and 26) -O- (5-12 membered ring) heteroaryl are each substituted. Group G, ie “— (C 1 -C 6 ) -alkyl, —N (R 5 ) (R 6 ), —CO—N (R 5 ) (R 6 ), —SO 2 —N (R 5 ) (R 6 ), —N (R 5 ) —CO—R 6 , —N (R 5 ) —SO 2 —R 6 , halogen, —OH, —CN, —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl , And ═O (oxo) ”may be optionally substituted with 1 to 4 groups,
    The — (C 1 -C 6 ) -alkyl and —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl in Substituent Group G are further substituted with Substituent Group H, that is, “—S (O) 0-2 — (C 1 -C 6 ) -alkyl, -N (R 5 ) (R 6 ), halogen, -OH, -CN, -O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, -CO-N (R 5 ) (R 6 ), —SO 2 —N (R 5 ) (R 6 ), —N (R 5 ) —CO—R 6 , ═O (oxo), and —N (R 5 ) —SO 2 —R 6 ” 1 to 4 groups may be substituted with an arbitrarily selected group,
    Substituent group T, substituent group U, R 3, R 4, Substituent group A, Substituent group B, substituent group D, Substituent group E, Substituent group G, R 5 and the substituent group H, Each R 6 is independently selected from a hydrogen atom, — (C 1 -C 6 ) -alkyl, — (6-10 membered ring) aryl, and — (5-12 membered ring) heteroaryl;
    -(C 1 -C 6 ) -alkyl in R 5 and R 6 represents substituent group I, ie “halogen, —OH, —CN, — (6-10 membered ring) aryl, — (5-12 membered ring)”. Heteroaryl, —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, —N (R 5 ′) (R 6 ′), —CO 2 — (C 1 -C 6 ) -alkyl, —CO—N (R 5 ′) (R 6 ′), —SO 2 —N (R 5 ′) (R 6 ′), and —S (O) 0-2- (C 1 -C 6 ) -alkyl ” 1 to 4 may be substituted with
    R 5 ′ and R 6 ′ are each independently selected from a hydrogen atom, — (C 1 -C 6 ) -alkyl, — (6-10 membered ring) aryl, and — (5-12 membered ring) heteroaryl. ,
    The —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, —CO 2 — (C 1 -C 6 ) -alkyl, and —S (O) 0-2 — (C 1 -C 6 ) in Substituent Group I Each of-(C 1 -C 6 ) -alkyl in -alkyl may be further substituted with 1 to 4 groups optionally selected from Substituent Group J, ie, “halogen, —OH, and —CN”. ,
    -(6-10 membered ring) aryl and-(5-12 membered ring) heteroaryl in R 5 and R 6 are each further substituted with a substituent group K, ie, “— (C 1 -C 6 ) -alkyl, halogen” , —OH, —CN, —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, —N (R 5 ′) (R 6 ′), —CO 2 — (C 1 -C 6 ) -alkyl, —CO— N (R 5 ') (R 6 '), -SO 2 -N (R 5 ') (R 6 '), and -S (O) 0-2- (C 1 -C 6 ) -alkyl " 1 to 4 groups may be substituted with a group selected from
    R 5 ′ and R 6 ′ are each independently selected from a hydrogen atom, — (C 1 -C 6 ) -alkyl, — (6-10 membered ring) aryl, and — (5-12 membered ring) heteroaryl. ,
    R 5 and R 6 are bonded to each other as —N (R 5 ) (R 6 ), —N (R 5 ) —SO 2 —R 6 or —N (R 5 ) —CO—R 6 (3-12 (Member ring) A heteroalicyclic ring may be formed. Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  2. 下記式(Ｉ)
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
      
    （式中、
    Ｚ１及びＺ２は、各々独立に窒素原子又はＣＨを表し、Ｚ１がＣＨの場合には当該水素原子はＲ４で置換されていてもよく、Ｚ３は窒素原子を表し、
    　ｍは0-2の整数を表し、
    　ｑは0-1の整数を表し、
    　Ａｒは置換基群Ｔから任意に選ばれる基で１ないし２個置換されていてもよい(6-10員環)アリール若しくは（5-12員環）ヘテロアリールを表し、
    式（ＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
      
    で表わされるＡ環の部分は、(3-12員環)非芳香族ヘテロ脂環基であり、
    　Ｒ１は水素原子、及び－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルから選ばれ、
    　Ｒ２は各々独立に水素原子、及び－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルから選ばれ、
    　Ｒ２は互いに結合して3-6員炭素環を形成してもよく、
    　Ｒ３は以下の基、すなわち、       
    　　　　2)　　　－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、
    　　　　5)　　　－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、
    から任意に選ばれる基を表し、
    　Ｒ３におけるＲ５及びＲ６は、水素原子又は－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルを表し、
    Ａｒにおける置換基群Ｔは「－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－ＯＣＨ２フェニル、－ＯＣＨＦ２、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＳＭｅ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＭｅ、－ＯＣＦ３、－ＳＣＦ３、－ＯＨ、又は２－ピリジル」から任意に選ばれる基を表し、
    Ｒ４は、－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－Ｓ(Ｏ)０－２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－ＣＯ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－ＳＯ２－(6-10員環)アリール、－ＣＯ２－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－Ｎ(Ｒ５)－ＣＯ－Ｒ６、－Ｎ(Ｒ５)－ＳＯ２－Ｒ６、－ＣＮ、－ＣＯ－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６) 、－ＳＯ２－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－Ｎ(Ｒ５)－ＣＯ－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６) 、－Ｎ(Ｒ５)－ＳＯ２－Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)、－(6-10員環)アリール、－(5-12員環)ヘテロアリール、ハロゲノ、オキソ、－ＳＯ２－(6-10員環)アリール又は－Ｏ－(6-10員環)アリールから選ばれ、Ｒ４における－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル基は、ハロゲン、－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキル、－(6-10員環)アリール、及び＝Ｏ（オキソ）から任意に選ばれる基で１ないし３個置換されていてもよく、Ｒ４における(6-10員環)アリール、 (5-12員環)ヘテロアリール、－Ｏ－(6-10員環)アリールはハロゲン、－ＣＦ３、－ＣＮで１－３個置換されていてもよく、Ｒ４におけるＲ５及びＲ６は各々独立に水素原子、－(6-10員環)アリール、又は－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルを表し、又はＲ４における－Ｎ(Ｒ５)－ＳＯ２－Ｒ６、のＲ５及びＲ６は互いに結合して－Ｎ(Ｒ５)－ＳＯ２－Ｒ６として４－６員環のスルタム環を形成していてもよい。）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物。     The following formula (I)
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    (Where
    Z 1 and Z 2 each independently represent a nitrogen atom or CH, and when Z 1 is CH, the hydrogen atom may be substituted with R 4 , Z 3 represents a nitrogen atom,
    m represents an integer of 0-2,
    q represents an integer of 0-1,
    Ar represents (6-10 membered ring) aryl or (5-12 membered ring) heteroaryl optionally substituted by 1 to 2 groups selected from the substituent group T;
    Formula (II)
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    The portion of the A ring represented by (3-12 membered ring) is a non-aromatic heteroalicyclic group,
    R 1 is selected from a hydrogen atom and — (C 1 -C 6 ) -alkyl;
    Each R 2 is independently selected from a hydrogen atom and — (C 1 -C 6 ) -alkyl;
    R 2 may combine with each other to form a 3-6 membered carbocyclic ring,
    R 3 is the following group:
    2) —O— (C 1 -C 6 ) -alkyl,
    5) -N (R 5 ) (R 6 ),
    Represents a group arbitrarily selected from
    R 5 and R 6 in R 3 represent a hydrogen atom or — (C 1 -C 6 ) -alkyl;
    Substituent group T in Ar is “— (C 1 -C 6 ) -alkyl, —OCH 2 phenyl, —OCHF 2 , —F, —Cl, —SMe, —CN, —CF 3 , —OMe, —OCF 3. , -SCF 3 , -OH, or 2-pyridyl "
    R 4 is-(C 1 -C 6 ) -alkyl, -OH, -O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, -S (O) 0-2- (C 1 -C 6 ) -alkyl, -CO- (C 1 -C 6 ) -alkyl, -SO 2- (6-10 membered) aryl, -CO 2- (C 1 -C 6 ) -alkyl, -N (R 5 ) -CO-R 6 , —N (R 5 ) —SO 2 —R 6 , —CN, —CO—N (R 5 ) (R 6 ), —SO 2 —N (R 5 ) (R 6 ), —N (R 5 ) (R 6 ), —N (R 5 ) —CO—N (R 5 ) (R 6 ), —N (R 5 ) —SO 2 —N (R 5 ) (R 6 ), — (6-10) membered ring) aryl, - (5-12 membered) heteroaryl, halogeno, oxo, -SO 2 - is selected from (6-10 membered) aryl or -O- (6-10 membered) aryl, R 4 in - (C 1 -C 6) - alkyl group, halogen, -O- (C 1 -C 6) - alkyl, - (6-10 membered ring) Ally And = O to 1 with a group selected arbitrarily from (oxo) may be three substituents, in R 4 (6-10 membered) aryl, (5-12 membered) heteroaryl, -O- (6-10 membered ring) aryl may be substituted with 1-3 of halogen, —CF 3 , —CN, and R 5 and R 6 in R 4 are each independently a hydrogen atom, — (6-10 membered) Ring) aryl, or — (C 1 -C 6 ) -alkyl, or —N (R 5 ) —SO 2 —R 6 in R 4 , R 5 and R 6 are bonded to each other to form —N (R 5 ) A 4-6 membered sultam ring may be formed as —SO 2 —R 6 . Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  3. 請求項１又は請求項２に記載された化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくともひとつを有効成分として含有することを特徴とする、医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising as an active ingredient at least one of the compound according to claim 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
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