WO2011040509A1 - ２，３－ジヒドロ－１ｈ－インデン－２－イルウレア誘導体及びその医薬用途 - Google Patents

２，３－ジヒドロ－１ｈ－インデン－２－イルウレア誘導体及びその医薬用途 Download PDF

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浩章 金子
英樹 河合
陽介 井浦
井上　秀樹
戒能　美枝
目黒　裕之
多鶴 内田
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東レ株式会社
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    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
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    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Definitions

  • the present invention relates to a 2,3-dihydro-1H-inden-2-ylurea derivative and its pharmaceutical use.
  • Inflammatory cytokines are biological factors that play an important role in the suppression of pathogenic infections, etc., but when inflammatory cytokines are produced excessively, toxic shock syndrome, osteoarthritis, diabetes or inflammation May cause inflammatory diseases such as genital bowel disease.
  • TNF ⁇ tumor necrosis factor ⁇
  • infliximab which is a TNF ⁇ monoclonal antibody, acts as a functional antagonist of TNF ⁇ in vivo and has been developed as a therapeutic agent for inflammatory diseases such as Crohn's disease and uveitis due to Behcet's disease (non- Patent Documents 1 and 2).
  • p38MAPK is a homologue of mitogen-activated protein kinase (hereinafter referred to as MAPK), and is activated by stimulation with ultraviolet irradiation, lipopolysaccharide (hereinafter LPS), inflammatory cytokines, and the like. It is known to promote the production of inflammatory cytokines such as TNF ⁇ .
  • Patent Documents 1 to 11 disclose low molecular weight compounds having p38 MAPK inhibitory activity
  • Patent Documents 12 to 14 disclose compounds having a 2,3-dihydro-1H-inden-2-ylurea structure.
  • Patent Documents 12 to 14 disclose compounds having a 2,3-dihydro-1H-inden-2-ylurea structure.
  • Allergic dermatitis is a disease predisposed to an allergic reaction and is characterized by chronic itching and rashes on the face, neck, elbows and knees.
  • the number of patients with allergic dermatitis is increasing year by year due to an increase in allergens and changes in dietary habits, and the symptoms are becoming more serious.
  • pharmacotherapy is mainly used, and corticosteroids, immunosuppressants, antihistamines and the like are used as therapeutic agents.
  • Inflammatory bowel disease is a general term for diseases such as ulcerative colitis and Crohn's disease that cause inflammation and ulcers mainly in the mucous membrane of the large intestine, and is an intractable chronic disease of unknown cause. Since it has many early onset, diarrhea, bloody stool, etc. continue for a long time, and relapses and remissions are repeated, the influence on patients' QOL (Quality of life) is large, but the number of patients is increasing rapidly in recent years.
  • component nutrition therapy and drug therapy are mainly performed.
  • As therapeutic agents for drug therapy 5-aminosalicylic acid preparations, steroids, immunosuppressants, antibody preparations and the like are used.
  • Pain is classified into two types: acute pain, which is physiological pain, and chronic pain represented by inflammatory pain and neuropathic pain.
  • Chronic pain is one in which pain persists for a long time after the substantial tissue damage that caused the initial pain has disappeared, and is considered to be caused by abnormalities in the transmission, control, or cognitive mechanism of pain.
  • Chronic pain is often resistant to opioid analgesics and the like, is refractory and pain persists for a long time, and sensory abnormalities such as hyperalgesia and allodynia occur, thus significantly reducing the patient's QOL.
  • pharmacotherapy is mainly used.
  • non-steroidal anti-inflammatory drugs NSAIDs
  • neuropathic pain is used for non-steroidal anti-inflammatory drugs.
  • Anticonvulsants and antidepressants are used.
  • biologics such as infliximab can be expected to have a significant therapeutic effect as a functional antagonist.
  • administration as an injection is essential, there is a burden on the patient.
  • the administered biologic is recognized as a foreign substance in the body, there is a risk that the medicinal effect is greatly reduced.
  • generation of TNF (alpha) is anxious, the low molecular weight compound which does not have a side effect, such as hepatotoxicity, has not been found yet.
  • component nutrition therapy In the treatment of inflammatory bowel disease, component nutrition therapy has few side effects, but it has a large impact on the patient's QOL in the long term, and there are cases of poor response in pharmacotherapy, such as infections and complications There are many problems.
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs such as diclofenac sodium are effective in the treatment of inflammatory pain, but side effects such as gastrointestinal disorders are observed.
  • side effects such as gastrointestinal disorders are observed.
  • gabapentin an anticonvulsant Is effective, but there are still side effects such as quite strong sleepiness and lightheadedness.
  • the present invention has an object to provide a low molecular weight compound having a p38 MAPK inhibitory activity and a TNF ⁇ production inhibitory activity associated therewith, realizing a good pharmacokinetic profile and a reduction in hepatotoxicity as a pharmaceutical, and a pharmaceutical use thereof. To do.
  • Another object of the present invention is to provide a therapeutic or prophylactic agent for allergic dermatitis, inflammatory bowel disease and pain containing this low molecular weight compound as an active ingredient.
  • a novel 2,3-dihydro-1H-inden-2-ylurea derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof has significant p38 MAPK inhibitory activity and It has TNF ⁇ production-suppressing activity associated therewith, has an excellent pharmacokinetic profile and low toxicity, and has an excellent medicinal effect against allergic dermatitis, inflammatory bowel disease and pain As a result, the present invention has been completed.
  • the present invention provides a 2,3-dihydro-1H-inden-2-ylurea derivative represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and a medicament containing these as active ingredients.
  • k represents an integer of 1 to 4
  • m represents an integer of 2 to 5
  • n represents an integer of 0 to 4
  • R 1 and R 2 each independently represent hydrogen Or an alkyl having 1 to 6 carbon atoms
  • each R 3 is independently substituted with an alkyl having 1 to 6 carbon atoms (one or more halogens, R 6 O— and / or (R 6 ) 2 N— R 6 O—, (R 6 ) 2 N— or halogen
  • R 4 and R 5 each independently represents an alkyl having 1 to 6 carbon atoms (one or more halogens, R 6 O— and / or (R 6 ) 2 N— may be substituted)
  • C 3-8 cycloalkyl (optionally substituted with 1 to 3 independent R 6 s
  • the present invention provides a 2,3-dihydro-1H-inden-2-ylurea derivative represented by the general formula (Ia) or a pharmacologically acceptable salt thereof and a medicament containing these as active ingredients.
  • n represents an integer of 0 to 4
  • R 3a represents R 6 O— or (R 6 ) 2 N—
  • R 3b represents hydrogen
  • R 4a represents alkyl having 1 to 6 carbon atoms (which may be substituted with one or more halogen atoms, R 6 O— and / or (R 6 ) 2 N—), R 6 O— , (R 6 ) 2 N— or halogen
  • R 4b is substituted with alkyl having 1 to 6 carbon atoms (one or more halogens, R 6 O— and / or (R 6 ) 2 N—
  • a cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms (which may be substituted with 1 to 3 independent R 6 s
  • the bonded carbon atom may be replaced by a nitrogen atom
  • R 6 O—, (R 6 ) 2 N—, R 6 C (O) NH—, R 6 S (O) 2 NH—, R 6 C (O) —, R 6 OC (O) —, (R 6 ) 2 NC (O) —, cyano or halogen represents R 6
  • X represents R 6 O— or (R 6 ) 2 N—. . ]
  • the present invention also relates to allergic dermatitis, inflammatory bowel disease and pain comprising the above 2,3-dihydro-1H-inden-2-ylurea derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a therapeutic or prophylactic agent is provided.
  • the 2,3-dihydro-1H-inden-2-ylurea derivative of the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof have a p38 MAPK inhibitory activity and an accompanying TNF ⁇ production inhibitory activity, and have a good pharmacokinetic profile Therefore, it is useful as a therapeutic agent for inflammatory diseases based on p38MAPK activation and TNF ⁇ production.
  • the present invention can also be used as a therapeutic or prophylactic agent for allergic dermatitis, inflammatory bowel disease and pain with reduced side effects.
  • the 2,3-dihydro-1H-inden-2-ylurea derivative of the present invention (hereinafter referred to as compound (I)) and pharmacologically acceptable salts thereof are isomerized due to the presence of asymmetric carbon, etc. (R, S, ⁇ , ⁇ , enantiomer, diastereomer), optical isomers with optical activity (D, L, d, l, (+), ( ⁇ ) ), Polar isomers (high polarity, low polarity) by chromatographic separation, mixtures of these in any proportion, and racemic mixtures.
  • compound (I) 2,3-dihydro-1H-inden-2-ylurea derivative of the present invention
  • pharmacologically acceptable salts thereof are isomerized due to the presence of asymmetric carbon, etc. (R, S, ⁇ , ⁇ , enantiomer, diastereomer), optical isomers with optical activity (D, L, d, l, (+), ( ⁇ ) ), Polar is
  • Halogen means fluoro, chloro, bromo and iodo.
  • Alkyl having 1 to 6 carbon atoms represents a linear or branched saturated hydrocarbon group composed of 1 to 6 carbons, and “(one or more halogens, R 6 O— and / or (R 6 ) May be substituted with 2 N— ”), a part or all of the hydrogen atoms on the alkyl group are halogen, R 6 O— and / or (R 6 ) 2 N— (
  • R 6 includes a group substituted with hydrogen or alkyl having 1 to 6 carbon atoms (which may be substituted with one or more halogen atoms), for example, methyl, ethyl, 1 -Propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-propyl, 1-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 2,2-dimethyl-1 -Propyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, Pentafluor
  • cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms represents a monocyclic or polycyclic saturated cyclic hydrocarbon group composed of 3 to 8 carbons, and includes “(1 to 3 each independently substituted with R 6. 1 to 3 methylenes constituting the ring may each independently be replaced by —O—, —S—, —C (O) — or —N (R 6 ) —.
  • a carbon atom directly bonded to the benzene ring may be replaced by a nitrogen atom) ”, a group in which 1 to 3 hydrogen atoms on the alkyl group are substituted with R 6 1 to 3 methylenes constituting the ring are each directly bonded directly to a group in which —O—, —S—, —C (O) — or —N (R 6 ) — is substituted, and a phenyl group.
  • the present invention includes all pharmacologically acceptable salts of the compound (I) of the present invention.
  • a compound having a substituent capable of being salified can be converted into a corresponding salt by a known method.
  • the acid to be added is preferably non-toxic and water-soluble, and includes inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid and phosphoric acid, acetic acid, lactic acid, citric acid, maleic acid, benzoic acid and oxalic acid. More preferred are organic carboxylic acids such as glutaric acid, malic acid, tartaric acid, fumaric acid, mandelic acid and succinic acid, or organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and camphorsulfonic acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid and phosphoric acid, acetic acid, lactic acid, citric acid, maleic acid, benzoic acid and oxalic acid. More preferred are organic carboxylic acids such as glutaric acid, malic acid, tartaric acid, fumaric acid, mandelic
  • the base to be added is preferably a non-toxic and water-soluble base, and more preferably an inorganic base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • k is preferably 1 or 2, and more preferably 1.
  • m is preferably 2 or 3, and more preferably 3.
  • n is preferably 0 to 2.
  • R 1 and R 2 are preferably hydrogen.
  • each R 3 is independently preferably R 6 O— or (R 6 ) 2 N—, more preferably R 6 O—, and even more preferably hydroxy.
  • each R 4 is independently substituted with alkyl having 1 to 6 carbon atoms (one or more halogen, R 6 O— and / or (R 6 ) 2 N—).
  • a cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms (which may be substituted with 1 to 3 independent R 6 s , and each of 1 to 3 methylenes constituting the ring is independently -, -S-, -C (O)-or -N (R 6 )-may be substituted, and the carbon atom bonded to the benzene ring may be substituted with a nitrogen atom), R 6 O- , (R 6 ) 2 N— or halogen is preferred, methoxy, ethoxy, 2-propyl, 2-butyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-2-butyl, pyrrolidino, piperidino, azepanyl, morpholino, bromo 2,2,2-trifluoro-1- Droxyethyl,
  • each R 5 is preferably independently R 6 O— or halogen, more preferably hydroxy, methoxy, ethoxy, fluoro, chloro or bromo.
  • R 3a is preferably R 6 O—, more preferably hydroxy.
  • R 3b is preferably hydrogen.
  • R 4a is preferably R 6 O—, more preferably methoxy or ethoxy, and further preferably methoxy.
  • R 4b is an alkyl group having 3 to 6 carbon atoms or a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms (which may be substituted with 1 to 3 independent R 6 groups, each having 1 to 3 carbon atoms constituting the ring).
  • Each of the methylenes may be independently replaced by —O—, —S—, —C (O) — or —N (R 6 ) —, and the carbon atom directly bonded to the benzene ring is a nitrogen atom Or a halogen, preferably 2-propyl, 2-butyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-2-butyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, azepanyl, morpholinyl or bromo. More preferred is -methyl-2-propyl.
  • each R 5 is preferably independently R 6 O— or halogen, more preferably hydroxy, methoxy, ethoxy, fluoro, chloro or bromo.
  • X is preferably hydroxy, amino, methylamino or dimethylamino, more preferably hydroxy.
  • Examples of the compound (I) of the present invention include compounds shown in Table 1 represented by the general formula (Ib). In the table, the wavy line in the structural formula indicates that the position is substituted.
  • the raw material compound when it has a hydroxyl group, it may be protected by a commonly used protecting group, and the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
  • the protecting group for the hydroxyl group include an alkyl group, a phenyl group, a triphenylmethyl group, an aralkyl group, an acyl group, and a substituted silyl group.
  • the method for removing the protecting group is appropriately selected depending on the kind of the protecting group, and a known method, for example, a method described in PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS (WILEY-INTERSCIENCE) can be used.
  • the raw material compound may be used as a salt.
  • the acid or base to be added include those similar to the above-mentioned salification of the compound (I) of the present invention.
  • the compound (I) of the present invention obtained by the following production method can be isolated and purified by known means.
  • Examples of the isolation and purification method include solvent extraction, recrystallization, and chromatography.
  • each isomer can be obtained as a single compound by a known method.
  • Y represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (which may be substituted with one or more halogen atoms) or an aryl group having 6 to 10 carbon atoms (which may be optionally substituted).
  • the carbamate compound represented by the general formula (IV) can be synthesized by reacting the aniline derivative represented by the general formula (II) with the chloroformate represented by the general formula (III) in an appropriate solvent in the presence of a base.
  • chloroformate examples include those having a leaving group that allows the ureation reaction in the second step to proceed smoothly, such as methyl chloroformate, ethyl chloroformate, chloroformate 2,2,2-trichloroethyl, chloroformate
  • examples include phenyl, 4-chlorophenyl chloroformate, 4-nitrophenyl chloroformate, or 1-naphthyl chloroformate, with 2,2,2-trichloroethyl chloroformate or phenyl chloroformate being preferred.
  • the amount of the above chloroformate used is preferably 0.5 to 5 moles, more preferably 0.8 to 3 moles per mole of the aniline derivative represented by the general formula (II).
  • Examples of the coexisting base include alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, alkali metal carbonates such as potassium carbonate and cesium carbonate, amines such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine and pyridine, Alkali metal alkoxides such as potassium tert-butoxide or hydrides of alkali metals such as sodium hydride can be mentioned, and sodium hydrogen carbonate, triethylamine or N, N-diisopropylethylamine is preferred.
  • alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate
  • alkali metal carbonates such as potassium carbonate and cesium carbonate
  • amines such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine and pyridine
  • Alkali metal alkoxides such as potassium tert-butoxide or hydrides of alkali metals such as sodium hydride
  • the amount of base used is preferably 0.5 to 6 moles, more preferably 0.8 to 3 moles per mole of the aniline derivative represented by the general formula (II).
  • the reaction solvent is usually appropriately selected from solvents that do not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran (hereinafter THF), 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, and the like.
  • Halogen solvents aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide (hereinafter DMF) and dimethyl sulfoxide (hereinafter DMSO), and ketones such as acetone and methyl ethyl ketone
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • ketones such as acetone and methyl ethyl ketone
  • the solvent include nitrile solvents such as acetonitrile and propionitrile, water, and mixed solvents thereof, and ether solvents are preferable.
  • the concentration of the aniline derivative represented by the general formula (II) in the reaction solution is preferably 0.01 to 5 mol / L, more preferably 0.1 to 2 mol / L.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 78 to 200 ° C., more preferably ⁇ 20 to 100 ° C.
  • the reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but satisfactory results are usually obtained in about 10 to 30 hours.
  • the urea compound represented by the general formula (Id) is a carbamate compound represented by the general formula (IV) and 2-amino-2,3-dihydro-1H— represented by the general formula (V) in an appropriate solvent in the presence of a base. It can be synthesized by reacting with an indene compound.
  • Examples of the coexisting base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, trialkylamines such as triethylamine and N, N-diisopropylethylamine, and cyclic such as diazabicyclo [5.4.0] undecene.
  • alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide
  • trialkylamines such as triethylamine and N, N-diisopropylethylamine
  • cyclic such as diazabicyclo [5.4.0] undecene.
  • amidines or aromatic amines such as pyridine and N, N-dimethylaminopyridine, with trialkylamines being preferred.
  • the amount of the base used in combination is preferably 0.5 to 10 mol, more preferably 0.8 to 5 mol, relative to 1 mol of the carbamate compound represented by the general formula (IV).
  • the reaction solvent is appropriately selected from solvents that do not normally inhibit the reaction.
  • ether solvents such as THF, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, benzene, and the like.
  • Aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, aprotic polar solvents such as DMF and DMSO, ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone, nitrile solvents such as acetonitrile and propionitrile, water or a mixed solvent thereof
  • ether solvents, nitrile solvents, or mixed solvents thereof with water are preferable.
  • the concentration of the carbamate compound represented by the general formula (IV) in the reaction solution is preferably 0.01 to 5 mol / L, and more preferably 0.1 to 2 mol / L.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 to 200 ° C., more preferably 0 to 150 ° C.
  • the reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but satisfactory results are usually obtained in about 30 minutes to 48 hours.
  • the aniline derivatives represented by the general formula (IX) having a 2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl group can be produced by the method shown in Scheme 2.
  • the nitro compound represented by the general formula (VII) can be synthesized by reacting the benzaldehyde derivative represented by the general formula (VI) with a nitrating agent in an appropriate solvent.
  • Examples of the benzaldehyde derivative represented by the general formula (VI) include a commercially available compound or a derivative from a commercially available compound.
  • Examples of methods for inducing commercially available products include Bioorganic & Medicinal Chemistry (2008, Vol. 16, No. 15, p. 7193-7205) and Synthesis (1998, Vol. 7, p. 1029-1032). The method described is mentioned.
  • nitrating agent examples include nitronium salts such as nitronium cation or nitronium tetrafluoroborate generated in the reaction system by a combination of nitric acid and sulfuric acid, nitric acid and acetic anhydride, etc. preferable.
  • the amount of the nitrating agent used is preferably 0.5 to 5 mol, more preferably 0.8 to 3 mol, per 1 mol of the benzaldehyde derivative represented by the general formula (VI).
  • reaction solvent a solvent that does not inhibit the reaction.
  • ester solvents such as ethyl acetate and n-propyl acetate
  • nitrile solvents such as acetonitrile and propionitrile
  • THF 1,4-dioxane
  • ether solvents such as dimethyl ether
  • halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, and mixed solvents thereof
  • ester solvents or nitrile solvents are preferable.
  • the concentration of the benzaldehyde derivative represented by the general formula (VI) in the reaction solution is preferably 0.01 to 5 mol / L, and more preferably 0.05 to 2 mol / L.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 78 to 50 ° C., more preferably ⁇ 40 to 30 ° C.
  • the reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but satisfactory results are usually obtained in about 30 minutes to 6 hours.
  • the trifluoroethanol derivative represented by the general formula (VIII) is obtained by reacting the benzaldehyde derivative represented by the general formula (VII) with a trifluoromethylating agent in an appropriate solvent in the presence of a fluoride salt as necessary. Can be synthesized.
  • fluoride salt to be coexisted examples include alkali metal salts such as sodium fluoride and potassium fluoride, and ammonium salts such as tetramethylammonium fluoride and tetra n-butylammonium fluoride. Ammonium salts are preferred.
  • the amount of the fluoride salt used is preferably 0.01 to 2 mol, more preferably 0.05 to 1 mol, per 1 mol of the benzaldehyde derivative represented by the general formula (VII).
  • trifluoromethylating agent examples include trifluoromethyl iodide and trimethyl (trifluoromethyl) silane, and trimethyl (trifluoromethyl) silane is preferable.
  • the amount of the trifluoromethylating agent used is preferably 0.5 to 10 mol, more preferably 0.8 to 5 mol, per 1 mol of the benzaldehyde derivative represented by the general formula (VII).
  • reaction solvent a solvent that usually does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • an ether solvent such as THF, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, an aromatic hydrocarbon solvent such as benzene, toluene, or a mixed solvent thereof.
  • ether solvents are preferred.
  • the concentration of the benzaldehyde derivative represented by the general formula (VII) in the reaction solution is preferably 0.001 to 5 mol / L, and more preferably 0.05 to 1 mol / L.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 78 to 50 ° C., more preferably ⁇ 30 to 30 ° C.
  • the reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but satisfactory results are usually obtained in about 30 minutes to 12 hours.
  • the aniline derivative represented by the general formula (IX) can be synthesized by reducing the nitro group of the nitro compound represented by the general formula (VIII) in an appropriate solvent.
  • Examples of the reduction method include catalytic hydrogenation or one-electron reduction.
  • Catalytic hydrogenation examples of the metal catalyst to be used include palladium / activated carbon, palladium hydroxide / activated carbon, and platinum oxide, and palladium / activated carbon is preferable.
  • the amount of the metal catalyst used is preferably 0.5 to 200% by weight, more preferably 5 to 100% by weight, based on 1 mole of the nitro compound represented by the general formula (VIII).
  • the hydrogen gas pressure is preferably 1 to 10 atm, and more preferably 1 to 3 atm.
  • reaction solvent a solvent that does not normally inhibit the reaction is appropriately selected.
  • alcohol solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol
  • ester solvents such as ethyl acetate and n-propyl acetate, THF, 1,4-dioxane and the like.
  • Ether solvents such as ethylene glycol dimethyl ether
  • halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, water, or a mixed solvent thereof.
  • Alcohol solvents or ester solvents are preferred.
  • the concentration of the nitro compound represented by the general formula (VIII) in the reaction solution is preferably 0.001 to 5 mol / L, more preferably 0.05 to 2 mol / L.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 100 ° C, more preferably 10 to 60 ° C.
  • the reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but satisfactory results are usually obtained in about 30 minutes to 48 hours.
  • Examples of the reducing agent to be used include simple metals such as iron, nickel and tin, and metal chlorides such as iron chloride and tin chloride. Iron is preferred.
  • the amount of the reducing agent used is preferably 1 to 20 mol, more preferably 1 to 10 mol, per 1 mol of the nitro compound represented by the general formula (VIII).
  • An activator is preferably allowed to coexist in the reaction solution.
  • the activator include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and ammonium salts such as ammonium chloride, with ammonium salts being preferred.
  • the amount of the activator is preferably 1 to 20 mol, and more preferably 1 to 10 mol, relative to 1 mol of the nitro compound represented by the general formula (VIII).
  • reaction solvent a solvent that does not normally inhibit the reaction is appropriately selected.
  • alcohol solvents such as methanol, ethanol, 2-propanol, ether solvents such as THF, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, water or the like
  • ether solvents such as THF, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, water or the like
  • a mixed solvent of an alcohol solvent and water, a mixed solvent of an ether solvent and water, an alcohol solvent, an ether solvent and a mixed solvent of water are preferable.
  • the concentration of the nitro compound represented by the general formula (VIII) in the reaction solution is preferably 0.005 to 5 mol / L, more preferably 0.1 to 2 mol / L.
  • the reaction temperature is preferably 10 to 150 ° C, more preferably 50 to 120 ° C.
  • the reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but satisfactory results are usually obtained in about 30 minutes to 24 hours.
  • the aniline derivative represented by the general formula (IX) can obtain a desired isomer by a generally used method (optical resolution, diastereomer resolution, etc.) as necessary.
  • the aniline derivatives represented by the general formula (XI) having a 2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl group and a cyclic amino substituent can be produced by the method shown in Scheme 3. it can.
  • R 4b ′ represents bromo or iodo
  • the compound represented by the general formula (X) containing A represents a cyclic secondary amine.
  • the cyclic amino-substituted aniline derivative represented by the general formula (XI) is represented by the general formula (X) in the presence of a metal catalyst, a ligand and a base in the presence of a metal catalyst, a ligand and a base. It can synthesize
  • metal catalyst examples include palladium catalysts such as tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, palladium acetate and tetrakis (triphenylphosphine) palladium, and copper catalysts such as copper oxide and copper iodide. Is preferred.
  • palladium catalysts such as tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, palladium acetate and tetrakis (triphenylphosphine) palladium
  • copper catalysts such as copper oxide and copper iodide. Is preferred.
  • the amount of the metal catalyst used is preferably 0.001 to 1 mol, more preferably 0.01 to 0.5 mol, based on 1 mol of the aniline derivative represented by the general formula (IXa).
  • the ligand of the metal catalyst is appropriately selected according to the metal catalyst, and examples of the ligand of the palladium catalyst include triphenylphosphine, 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, Examples include phosphine derivatives such as 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene, and 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene is preferable. Examples of the copper catalyst ligand include amino acid derivatives such as proline and N, N-dimethylglycine.
  • the amount of the ligand used is preferably 0.001 to 1 mol, and more preferably 0.01 to 0.5 mol, per 1 mol of the aniline derivative represented by the general formula (IXa).
  • Examples of the base to be coexisted include alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, alkali metal phosphates such as sodium phosphate and potassium phosphate, or Alkali metal hydrogen phosphates such as sodium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, and potassium dihydrogen phosphate are exemplified, and alkali metal carbonates are preferable.
  • the amount of the base used is preferably 1 to 10 mol, more preferably 1 to 5 mol, relative to 1 mol of the aniline derivative represented by the general formula (IXa).
  • the amount of the cyclic secondary amine used is preferably 1 to 20 moles, more preferably 1 to 10 moles per mole of the aniline derivative represented by the general formula (IXa).
  • reaction solvent a solvent that does not normally inhibit the reaction is appropriately selected, and examples thereof include ether solvents such as THF, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, and aprotic polar solvents such as DMF and DMSO. Protic polar solvents are preferred.
  • the concentration of the aniline derivative represented by the general formula (IXa) in the reaction solution is preferably 0.005 to 5 mol / L, and more preferably 0.01 to 2 mol / L.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 200 ° C, more preferably 30 to 150 ° C.
  • the reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but satisfactory results are usually obtained in about 1 to 48 hours.
  • R 4b ′ represents bromo or iodo
  • the compound represented by General Formula (XIII) containing B represents a cycloalkanone.
  • the hydroxycycloalkane derivative represented by the general formula (XIV) is an intermediate obtained by allowing a base to act on the halogenated aryl compound represented by the general formula (XII) in an appropriate solvent. It can synthesize
  • Examples of the base used include alkyl lithiums such as n-butyl lithium and sec-butyl lithium, alkyl Grignard reagents such as isopropyl magnesium chloride and cyclohexyl magnesium chloride, and alkali metal alkoxides such as potassium tert-butoxide. Is preferred.
  • the amount of the base used is preferably 0.5 to 10 mol, more preferably 1 to 5 mol, relative to 1 mol of the halogenated aryl compound represented by the general formula (XII).
  • the amount of the cycloalkanone is preferably 1 to 20 moles, more preferably 1 to 5 moles per mole of the halogenated aryl compound represented by the general formula (XII).
  • reaction solvent a solvent that normally does not inhibit the reaction is appropriately selected, and examples thereof include ether solvents such as THF, 1,4-dioxane, and ethylene glycol dimethyl ether, and THF is preferable.
  • the concentration of the halogenated aryl compound represented by the general formula (XII) in the reaction solution is preferably 0.01 to 5 mol / L, and more preferably 0.05 to 3 mol / L.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 100 to 50 ° C., more preferably ⁇ 80 to 20 ° C.
  • the reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but satisfactory results are usually obtained in about 30 minutes to 12 hours.
  • the methylcycloalkane derivative represented by the general formula (XV) can be synthesized by reacting the hydroxycycloalkane derivative represented by the general formula (XIV) with a methylating agent in the presence of a Lewis acid in an appropriate solvent.
  • Lewis acid to coexist examples include metal chlorides such as aluminum chloride, titanium chloride or zinc chloride, with titanium chloride being preferred.
  • the amount of the Lewis acid used is preferably 0.5 to 10 mol, more preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of the hydroxycycloalkane derivative represented by the general formula (XIV).
  • methylating agent examples include methyllithium, methylmagnesium bromide, and dimethylzinc, and dimethylzinc is preferable.
  • the amount of the methylating agent used is preferably 1 to 20 mol, and more preferably 1 to 10 mol, per 1 mol of the hydroxycycloalkane derivative represented by the general formula (XIV).
  • reaction solvent a solvent that does not normally inhibit the reaction is appropriately selected.
  • halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride or ethers such as THF, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, etc.
  • the solvent include halogen solvents.
  • the concentration of the hydroxycycloalkane derivative represented by the general formula (XIV) in the reaction solution is preferably 0.01 to 5 mol / L, and more preferably 0.05 to 2 mol / L.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 100 to 0 ° C., more preferably ⁇ 90 to ⁇ 30 ° C.
  • the reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but satisfactory results are usually obtained in about 30 minutes to 6 hours.
  • the benzaldehyde derivative represented by the general formula (XVI) can be synthesized by reacting the methylcycloalkane derivative represented by the general formula (XV) with a formylating agent in the presence of a Lewis acid in an appropriate solvent.
  • Lewis acid to be coexisted examples include metal chlorides such as aluminum chloride, titanium chloride or zinc chloride, with titanium chloride being preferred.
  • the amount of the Lewis acid used is preferably 0.5 to 10 mol, more preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of the methylcycloalkane derivative represented by the general formula (XV).
  • dichloromethyl methyl ether is preferable.
  • the amount of the formylating agent used is preferably 1 to 20 mol, more preferably 1 to 10 mol, per 1 mol of the methylcycloalkane derivative represented by the general formula (XV).
  • reaction solvent a solvent that does not normally inhibit the reaction is appropriately selected.
  • halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride or ethers such as THF, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, etc.
  • the solvent include halogen solvents.
  • the concentration of the methylcycloalkane derivative represented by the general formula (XV) in the reaction solution is preferably 0.01 to 5 mol / L, more preferably 0.05 to 2 mol / L.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 100 to 0 ° C., more preferably ⁇ 90 to ⁇ 30 ° C.
  • the reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but satisfactory results are usually obtained in about 30 minutes to 6 hours.
  • an optically active acid is used as necessary according to a method described in the literature (Tetrahedron: Asymmetry, 1995, Vol. 6, No. 7, p. 1535-1538, etc.). By performing optical resolution, it can be obtained as an amine of an optically active substance.
  • optically active acid examples include carboxylic acids such as lactic acid, tartaric acid, 2-phenylpropionic acid and mandelic acid, acidic amino acids such as glutamic acid and aspartic acid, and sulfonic acids such as camphorsulfonic acid, depending on the compound. Satisfactory results can be obtained.
  • the effect of the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof on allergic dermatitis is determined by a model I allergic dermatitis (for example, Inflamm. Res., 1998, Vol. 47, p. 506-511) and type IV allergic dermatitis model (see, for example, Int. Arch. Allergy. Appl. Immunol., 1990, Vol. 92, p. 356-360). It can be evaluated by the action of suppressing the swelling reaction of the skin induced by the antigen. It is known that the dermatitis reaction observed in this model is similar to the swelling reaction observed at the time of antigen application in human allergic dermatitis patients. The method is also used as an animal model for atopic dermatitis.
  • Compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is an allergic dermatitis induced by an antigen, more specifically, diffuse neurodermatitis, atopic eczema, atopic neurodermatitis , Benie eruption, acute infant eczema, flexion eczema, extremity eczema, infant atopic eczema, infant dry eczema, infant eczema, adult atopic dermatitis, endogenous eczema, infant dermatitis or chronic infant eczema Can be used.
  • an antigen more specifically, diffuse neurodermatitis, atopic eczema, atopic neurodermatitis , Benie eruption, acute infant eczema, flexion eczema, extremity eczema, infant atopic eczema, infant dry eczema, infant eczema, adult atopic
  • antigens used here include mite allergens (such as white mite, mushroom mites), food allergens (egg white, milk, wheat, soybeans, rice, corn, sesame, buckwheat), pollen allergens (ragweed, mugwort, ginkgo biloba, harkaya, Camouflage, Drosophila, Papilio elegans, reeds, etc., fungal allergens (Candida, Penicillium, Cladosporium, Aspergillus, Arterinalia, etc.), animal epithelial allergens (cats, dogs) or hapten antigens (2,4-dinitrofluorbenzene) (hereinafter referred to as DNFB) , DNP, TNP, etc.).
  • mite allergens such as white mite, mushroom mites
  • food allergens egg white, milk, wheat, soybeans, rice, corn, sesame, buckwheat
  • pollen allergens
  • the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is a symptom associated with allergic dermatitis, more specifically, erythema, papule, scales, skin formation, lichenification, dryness. (Dry skin), pruritus, xeroderma, cheilitis, pore keratinization, blackening of the eyelids, facial pallor, white rash, food intolerance, white skin illness, delayed pallor reaction, etc. be able to.
  • TNBS 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid
  • DSS dextran sulfate sodium
  • the TNBS-induced colitis model is known to be similar to human Crohn's disease, and the DSS-induced chronic colitis model is known to be similar to human ulcerative colitis (eg, Gastroenterology, 2002, 37th). Volume, pages 409-417).
  • the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be used to improve inflammatory bowel disease, more specifically, Crohn's disease or ulcerative colitis.
  • the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is a symptom associated with inflammatory bowel disease, more specifically, diarrhea, abdominal pain, fever, bloody stool, mucous stool, anorexia, body weight. It can be used to improve reduction, anemia, vomiting, melena, abdominal mass or general malaise.
  • the effect of the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof on pain is an inflammatory pain model (see, for example, Anesth. Analg., 2009, Vol. 108, pp. 1680-1687) or Neuropathic pain models represented by the Bennett model and the Chung model (see, for example, Pain, 1988, 33, p. 87-107 and Pain, 1992, 50, p. 355-363), etc.
  • the method described in the literature can be used to evaluate the inhibitory effect on pain induced by administration of a inflammatory substance (eg, carrageenan) or surgical nerve injury.
  • a inflammatory substance eg, carrageenan
  • the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be used for improving pain, more specifically, inflammatory pain and neuropathic pain.
  • inflammatory pain and neuropathic pain include headache, toothache, chest pain, abdominal pain, arthritic pain, trigeminal neuralgia, sciatica, diabetic neuropathic pain, cancer neuropathic pain, HIV neuropathic pain. , Postherpetic neuralgia or spinal cord injury.
  • the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be used as a pharmaceutical for mammals (eg, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, monkey, cow, sheep, human). it can.
  • mammals eg, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, monkey, cow, sheep, human. it can.
  • the free form or a pharmacologically acceptable salt thereof is used as it is or with a pharmaceutically acceptable carrier, and used for the purpose of systemic action or local action. be able to.
  • Examples of the dosage form include oral preparations such as tablets, capsules, granules, fine granules, powders, syrups, and liquids, or injections, inhalants, suppositories, nasal drops, eye drops, lotions, Examples include parenteral preparations such as ointments, creams, patches or patches.
  • Preparation of a preparation containing the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be performed according to a known production method generally used in the pharmaceutical field.
  • excipients, binders, lubricants, disintegrating agents, sweeteners, surfactants, suspending agents, emulsifiers, pH adjusters or bases generally used in the pharmaceutical field. Etc. can be contained.
  • excipient examples include lactose, sucrose, sucrose, sorbitol, mannitol, erythritol, crystalline cellulose, corn starch, gelatin, dextran, and low-substituted hydroxypropylcellulose.
  • binder examples include starch, gum arabic, gelatin, tragacanth, carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, sodium alginate or glycerin.
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, sucrose fatty acid ester, light anhydrous silicic acid, and talc.
  • disintegrant examples include starch, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, croscarmellose sodium, crospovidone, carmellose calcium, or partially pregelatinized starch.
  • sweetener examples include glucose, fructose, invert sugar, sorbitol, xylitol, glycerin, and simple syrup.
  • surfactant examples include sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, sorbitan monofatty acid ester, and polyoxyl 40 stearate.
  • suspending agent examples include gum arabic, sodium alginate, sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, and bentonite.
  • emulsifier examples include gum arabic, tragacanth, gelatin, and polysorbate 80.
  • Examples of the pH adjuster include phosphoric acid, tartaric acid, citric acid, glutamic acid, sodium hydroxide, and magnesium oxide.
  • Examples of the base include petrolatum, plastibase, polyethylene glycol, polyethylene oxide, polypropylene glycol, glycerin, liquid paraffin, hydrophilic ointment and water-absorbing ointment.
  • the content of the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient in the above preparation is preferably 0.001 to 90% by weight, more preferably 0.01 to 70% by weight.
  • the dose of the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is appropriately selected according to the symptoms, age, weight, sex, administration method, etc. of the patient.
  • the amount is preferably 0.01 mg to 25 g, more preferably 0.1 mg to 10 g, and in the case of an oral preparation, 0.1 mg to 50 g is preferable, and 1 mg to 20 g is more preferable.
  • the concentration of the active ingredient administered to the affected area in one or several divided doses is preferably 0.0001 to 10%, more preferably 0.001 to 5%.
  • the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof may be used alone, but for the treatment or prevention of diseases, for the reduction or suppression of symptoms, the prevention or treatment effect complementation or It may be used in combination with or in combination with other drugs for enhancement or for reduction of dosage.
  • drugs examples include, for example, steroids (prednisolone, methylprednisolone, hydrocortisone, betamethasone, budesonide, etc.), immunosuppressants (mercaptopurine, methotrexate, azathioprine, cyclosporine, tacrolimus, etc.), petrolatum, urea ointment, Zinc flower ointment, antihistamine (such as chlorpheniramine), antiallergic agent (sodium cromoglycate), Th2 cytokine inhibitor (such as suplatast), NF ⁇ B decoy DNA, adhesion molecule inhibitor, active oxygen scavenger, active oxygen production inhibitor, Antibiotics (such as metronidazole), antibacterial agents, aminosalicylic acid preparations (such as salazopyrine and mesalazine) and their derivatives, prostaglandin synthase inhibitors, proteolytic enzyme inhibitors (such as urin
  • Example 1 (5-tert-butyl-3- (hydroxymethyl) -2-methoxyphenyl) -3-((1S, 2R) -1-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) urea Synthesis of (Compound 1) [First step] Synthesis of 5-tert-butyl-2-methoxy-3-nitrobenzaldehyde A solution of 5-tert-butyl-2-hydroxybenzaldehyde (7.71 g, 43.3 mmol) in acetonitrile (216 mL) was cooled to ⁇ 40 ° C. Nitrotetrafluoroborate (7.47 g, 56.2 mmol) was added.
  • Example 2 1- (5-tert-butyl-3- (hydroxymethyl) -2-methoxyphenyl) -3-((1S, 2R) -4-fluoro-1-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indene-2 -Ill) Synthesis of urea (compound 3) 2,2,2-trichloroethyl 5-tert-butyl-3- (hydroxymethyl) -2-methoxyphenylcarbamate (0.100 g, 0.260 mmol) and (1S, 2R) -2-amino-4-fluoro -2,3-dihydro-1H-inden-1-ol.L-tartrate (0.091 g, 0.286 mmol) was used to carry out the same reaction as in Example 1 [5th step] to give the title compound 0.034 g (yield 32%) was obtained.
  • Example 4 (3- (1-Amino-2,2,2-trifluoroethyl) -5-tert-butyl-2-methoxyphenyl) -3-((1S, 2R) -1-hydroxy-2,3- Synthesis of dihydro-1H-inden-2-yl) urea (compound 47a, compound 47b) [First step] Synthesis of tert-butyl 1- (5-tert-butyl-2-methoxy-3-nitrophenyl) -2,2,2-trifluoroethylcarbamate 1- (5-tert-butyl-2-methoxy-3- To a solution of nitrophenyl) -2,2,2-trifluoroethanol (0.500 g, 1.62 mmol) in acetonitrile (13 mL) was added concentrated sulfuric acid 1.30 mL (24.4 mmol), and the mixture was heated to reflux for 2 hours.
  • reaction solution was allowed to cool, and the reaction solution was added to a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution to adjust the pH to 8.
  • the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and then the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • triethylamine (0.32 mL, 2.31 mmol)
  • ditert-butyl dicarbonate 0.510 g, 2.31 mmol
  • 4- (dimethylamino) pyridine (0. 024 g) was added and stirred at room temperature for 4 hours.
  • Example 7 1- (5-tert-butyl-2-methoxy-3-((R) -2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl) phenyl) -3- (cis-4-fluoro-1-hydroxy- Synthesis of 2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) urea (compound 50a, compound 50b) (R) -2,2,2-Trichloroethyl 5-tert-butyl-2-methoxy-3- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl) phenylcarbamate (0.203 g, 0.449 mmol) ) And ( ⁇ ) -cis-2-amino-4-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-1-ol (0.090 g, 0.538 mmol) and Example 3 [Step 4] and By performing the same reaction, 0.081 g (yield 39%) of the title compound 50a on the low polarity side and 0.075
  • Example 9 1- (5-tert-butyl-2-methoxy-3- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl) phenyl) -3-((1S, 2R) -1-hydroxy-4-methoxy- Synthesis of 2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) urea (compound 52a, compound 52b) 2,2,2-trichloroethyl 5-tert-butyl-2-methoxy-3- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl) phenylcarbamate (0.240 g, 0.530 mmol) and (1S , 2R) -2-Amino-4-methoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-ol (0.114 g, 0.636 mmol) was used for the same reaction as in Example 3 [Step 4]. As a result, 0.113 g (yield 44%) of the title compound 52a on the low polarity side and 0.110 g (43% yield
  • Example 12 1- (5-tert-butyl-2-methoxy-3-((R) -2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl) phenyl) -3- (cis-6-fluoro-1-hydroxy- Synthesis of 2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) urea (compound 60a, compound 60b) (R) -2,2,2-Trichloroethyl 5-tert-butyl-2-methoxy-3- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl) phenylcarbamate (0.241 g, 0.532 mmol) ) And ( ⁇ ) -cis-2-amino-6-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-1-ol (0.080 g, 0.479 mmol) and Example 3 [Step 4] and By performing the same reaction, 0.040 g (yield 16%) of the title compound 60a on the low polarity side and 0.043
  • Example 15 1- (5-tert-butyl-2-methoxy-3-((R) -2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl) phenyl) -3- (cis-1-hydroxy-7-methoxy- Synthesis of 2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) urea (compound 67a, compound 67b) (R) -2,2,2-Trichloroethyl 5-tert-butyl-2-methoxy-3- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl) phenylcarbamate (0.250 g, 0.552 mmol) ) And ( ⁇ ) -cis-2-amino-7-methoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-ol (0.129 g, 0.720 mmol) and Example 3 [Step 4] and By performing the same reaction, 0.086 g (yield 32%) of the title compound 67a on the low polarity side and
  • Example 16 1- (5-tert-butyl-2-methoxy-3-((R) -2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl) phenyl) -3- (cis-1,7-dihydroxy-2, Synthesis of 3-dihydro-1H-inden-2-yl) urea (compound 68a, compound 68b) (R) -2,2,2-Trichloroethyl 5-tert-butyl-2-methoxy-3- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl) phenylcarbamate (0.136 g, 0.300 mmol) ) And ( ⁇ ) -cis-2-amino-2,3-dihydro-1H-indene-1,7-diol (0.052 g, 0.315 mmol) in the same manner as in Example 4 [Step 4] By performing the reaction, 0.033 g (yield 23%) of the title compound 68a on the low polarity side and
  • Example 18 1- (5-tert-butyl-2-methoxy-3-((R) -2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl) phenyl) -3- (cis-1-methoxy-2,3- Synthesis of dihydro-1H-inden-2-yl) urea (compound 79a, compound 79b) (R) -2,2,2-Trichloroethyl 5-tert-butyl-2-methoxy-3- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl) phenylcarbamate (0.200 g, 0.442 mmol) ) And ( ⁇ ) -cis-1-methoxy-2,3-dihydro-1H-indene-2-amine (0.094 g, 0.576 mmol), and the same reaction as in Example 3 [Step 4] was performed. As a result, 0.087 g (yield 42%) of the title compound 79a on the low polarity side and 0.088
  • Example 23 1-((1S, 2R) -4-fluoro-1-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) -3- (2-methoxy-5- (pyrrolidin-1-yl) -3 Synthesis of — (2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl) phenyl) urea (compound 93a, compound 93b) 2,2,2-trichloroethyl 2-methoxy-5- (pyrrolidin-1-yl) -3- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl) phenylcarbamate (0.169 g, 0.364 mmol) ) And (1S, 2R) -2-amino-4-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-1-ol.L-tartrate (0.127 g, 0.400 mmol) were used in Example 3 [ The same reaction as in Step 4] was carried out to obtain 0.045 g (yield 26
  • Example 25 1- (5- (azepan-1-yl) -2-methoxy-3- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl) phenyl) -3-((1S, 2R) -1-hydroxy- Synthesis of 2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) urea (compound 102a, compound 102b) [First step] Synthesis of 1- (3-amino-5- (azepan-1-yl) -2-methoxyphenyl) -2,2,2-trifluoroethanol 1- (3-amino-5-bromo-2-methoxyphenyl) -2,2,2-trifluoroethanol (0.600 g, 2.00 mmol) and hexamethyleneimine (0.298 g, 3.00 mmol) are used to carry out the same reaction as in Example 20 [first step]. Gave 0.435 g (68% yield) of the title compound.
  • reaction solution is diluted with ethyl acetate, the organic layer is washed with water and then with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and then the solvent is distilled off under reduced pressure to obtain 0.719 g of a crude product containing the title compound. It was.
  • a 100% DMSO solution of a test compound and a p38 ⁇ / SAPK2a solution (final concentration 1.5 nM) (Invitrogen) were added to a 384 well plate, followed by incubation at room temperature in the dark for 1 hour. Thereafter, ATP (final concentration: 100 ⁇ M) as a phosphate donor and biotinylated ATF2 (final concentration: 30 nM) (upstate) as a substrate were added, and the mixture was allowed to react for 1 hour in the dark at room temperature (final concentration of DMSO was 0. 25%).
  • the compound (I) of the present invention showed a significantly higher p38 MAPK inhibitory activity than the comparative control compound.
  • LPS (0111: B4, SIGMA) was intraperitoneally administered to BALB / c mice (male, 7-9 weeks old, Charles River, Japan) at a dose of 1 mg / kg.
  • An ELISA Development System (R & D System) was used for the measurement of TNF- ⁇ in serum.
  • test compound was dissolved in DMSO (final concentration 2%), then dissolved in a 27% aqueous solution of 2-hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin (hereinafter HP- ⁇ -CD, Nippon Shokuhin Kako), and 30 minutes before administration of LPS 50 mg / kg was orally administered.
  • HP- ⁇ -CD 2-hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin
  • HP- ⁇ -CD 2-hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin
  • Comparative Compound 3 was used as a comparative control compound.
  • the inhibition rate of TNF ⁇ production by Comparative Compound 3 was 17.0%.
  • the compound (I) of the present invention showed significantly higher oral activity than the comparative control compound.
  • C max represents the maximum plasma concentration
  • AUC 0- ⁇ represents the area under the curve of the plasma compound concentration up to infinity after compound administration.
  • the compound (I) of the present invention showed significantly higher C max and AUC 0- ⁇ than the respective comparative control compounds, and showed excellent pharmacokinetics upon oral administration.
  • the compound (I) of the present invention had a lower intrinsic clearance value than the comparative control compound, and thus showed excellent metabolic stability.
  • HepG2 cells which are a human liver cancer-derived cell line, were mixed with a test compound and HCS Lipid TOX Green Phospholipidosis Detection Reagent (Invitrogen), which was a phospholipid staining solution, and cultured at 37 ° C. for 48 hours in the presence of 5% CO 2 . The culture supernatant after the culture was removed, and Hoechst 33258 (Invitrogen), which is a nucleic acid staining solution, was added, followed by reaction at room temperature for 20 minutes in the dark.
  • HCS Lipid TOX Green Phospholipidosis Detection Reagent Invitrogen
  • Hoechst 33258 which is a nucleic acid staining solution
  • the fluorescence intensity was measured with a microplate analyzer (Fusion- ⁇ , Packard), and FLA (a relative value when Amiodarone hydrochloride (10 ⁇ M) as 1) was calculated by the following equation was calculated. .
  • FLA a relative value when Amiodarone hydrochloride (10 ⁇ M) as 1
  • the test compound was dissolved in DMSO and used, and added to the cells so that the final concentration of DMSO was 1%.
  • the compound 46b described in the Examples was determined to be negative because the FLA was less than 1 even at a maximum concentration of 10 ⁇ M.
  • Comparative compound 4c which is a comparative control compound, was evaluated by partially modifying the method described in Cell Biology and Toxology (2003, Vol. 19, p. 161-176).
  • U937 cells which are a human monocyte-derived cell line, and a test compound were mixed and cultured at 37 ° C. for 48 hours in the presence of 5% CO 2 .
  • the cultured cell suspension was replaced with a PBS solution containing Nile red (Invitrogen), which is a phospholipid staining solution, and allowed to react at room temperature for 10 minutes in the dark. After centrifugal washing with PBS solution, fluorescence intensity (excitation wavelength: 488 nm, detection range: 515-545 nm) was measured with a flow cytometer (Becton Dickinson).
  • Valproic acid (300 ⁇ M) was used as a negative control substance, and it was determined to be positive when the fluorescence intensity increased significantly compared to Valproic acid, and negative when it did not significantly increase.
  • the test compound was dissolved in DMSO and used, and added to the cells so that the final DMSO concentration was 1%.
  • the fluorescence intensity of the comparative compound 4c increased significantly (Dunnett's test (significance level of less than 5%)) at a concentration of 20 ⁇ M, and was determined to be positive.
  • the comparative control compound has phospholipidosis-inducing ability, but the compound (I) of the present invention has no phospholipidosis-inducing ability.
  • the AST value of the solvent-administered group was 34 to 40 U / L, whereas the AST value of the compound 46b described in the example was 47 U / L, which was almost unchanged. Increased statistically significantly to 145 U / L.
  • the compound (I) of the present invention was significantly less hepatotoxic than the comparative compound.
  • mice Female, 7 weeks old, Charles River, Japan. Intravenously, mice were passively sensitized. 24 hours after sensitization, 20 ⁇ L of 0.38% DNFB (SIGMA) dissolved in acetone: olive oil (4: 1) was applied to the mouse pinna to induce inflammation. After induction, the thickness of the auricle was measured over time using a Digimatic Indicator (Mitutoyo) for up to 24 hours. The test compound was dissolved in ethanol, and 20 ⁇ L of 0.5 w / v% was applied to the auricle 1 hour before induction.
  • SIGMA DNFB
  • olive oil olive oil
  • the swelling rate of the auricle was calculated by the following formula.
  • the AUC (below the curve when the horizontal axis represents the time after initiation and the vertical axis represents the ear swelling rate) Area,% ⁇ hr) was calculated, and AUC between 0 and 4 hours after induction was regarded as an immediate reaction, and AUC between 5 and 10 hours after was regarded as a delayed reaction.
  • Auricular swelling rate (%) (AB) / B ⁇ 100
  • B Thickness of the auricle before eviction
  • the compounds 46b and 50b described in the Examples suppressed both immediate and late ear pinna swelling (inhibition rates of the immediate reactions of the compounds 46b and 50b: 94.4% and 33. respectively). 4%, inhibition rate of delayed reaction: 93.1% and 50.2%, respectively).
  • the test compound is dissolved in ethanol, and 0.5 w / v% is applied to the auricle 20 hours before the induction, or suspended in 0.5% methylcellulose (Wako Pure Chemical Industries). It was orally administered at 30 mg / kg 1 hour ago.
  • the compounds 46b and 50b described in the Examples suppressed the swelling of the auricle in both administration routes of oral administration and auricle application (suppression rate after oral administration of the compounds 46b and 50b: 37. 7%, 54.4%, inhibition rate with auricle application: 49.2% and 48.0%, respectively).
  • the compound (I) of the present invention showed an excellent allergic dermatitis treatment effect by oral administration or application.
  • the compounds 46b and 50b described in the Examples were suspended in 0.5 w / v% methylcellulose (Wako Pure Chemical Industries), and were orally administered once at 3 mg / kg on the day of TNBS administration, and for 4 days from the day after TNBS administration. It was orally administered twice a day at 3 mg / kg. The compound administration on the day of TNBS administration was performed 30 minutes to 1 hour before TNBS administration.
  • the gross damage score of the solvent administration group was 6.0 ⁇ 0.9, whereas the gross damage score of the compound 46b described in the example was 3.3 ⁇ 0.7, There was a statistically significant decrease in comparison (Wilcoxon test (significance level less than 5%)).
  • the standard of the stool softness score was score 0 for normal stool, score 2 for soft stool, score 4 for diarrhea.
  • the onset of colitis was confirmed by the fecal softness score, and then switched from DSS to free drinking water of sterilized ultrapure water.
  • the stool softness score was recorded every day for 5 days from the 28th day to the 32nd day after the start of drinking water administration, and the total value of the stool softness score for 5 days was defined as the stool softness score (total).
  • test compound is suspended in 0.5 w / v% methylcellulose (Wako Pure Chemical Industries), and is orally administered once at 10 mg / kg on the 27th day after the start of the drinking water administration, and from the 28th day to the 31st day after the start of the drinking water administration. Orally administered twice daily at 10 mg / kg.
  • the stool softness score (total) of the solvent administration group was 9.5 ⁇ 0.8
  • the stool softness scores (total) of the compounds 46b and 50b described in the examples were 5.7 ⁇ .
  • the values were 0.8 and 6.5 ⁇ 0.6, both of which were statistically significantly decreased as compared with the solvent administration group (Wilcoxon test (significance level of less than 1%)).
  • the compound (I) of the present invention showed an excellent therapeutic effect on inflammatory bowel disease by oral administration.
  • test compound was suspended in 0.5 w / v% methylcellulose (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and orally administered 30 minutes before administration of the 1 w / v% carrageenan physiological saline suspension.
  • Compound 46b described in the Examples was administered at a dose of 100 mg / kg
  • Comparative Compound 4 was 100 mg / kg as a comparative control compound
  • diclofenac sodium Sigma-Aldrich
  • the pain threshold value (mmHg) of compound 46b was significantly increased compared to the pain threshold value (mmHg) of the solvent administration group (Student's t-test (significance level less than 0.1%)). Moreover, the pain threshold value (mmHg) of the compound 46b showed a higher value than the pain threshold value (mmHg) of the comparative compound 4 and diclofenac sodium.
  • the compound (I) of the present invention showed an excellent inflammatory pain treatment effect by oral administration compared with the comparative control compound and the comparative control drug.
  • the Bennett model is based on the left thigh of Crl: CD (SD) rats (male, 6 weeks old, Charles River, Japan). Four sciatic nerves were prepared by ligating lightly with chromic gut gut (4-0). 14 days after the creation of the Bennett model, the test compound was orally administered, and a planter test was performed 90 minutes after the administration. The planter test was performed by measuring the pain threshold (seconds) of the left footpad (model foot) using a plantar heat stimulator (Plantar test 7370, ugobasil) with the heat stimulus intensity set to 60.
  • a plantar heat stimulator Plant test 7370, ugobasil
  • test compound was suspended in 0.5 w / v% methylcellulose (Wako Pure Chemical Industries) and orally administered.
  • Compound 46b described in the Examples was administered at a dose of 100 mg / kg, and anti-convulsant gabapentin (Toronto Research Chemicals) was administered at a dose of 100 mg / kg as a comparative control drug.
  • the Chung model was prepared by completely ligating the L5 and L6 spinal nerves of Crl: CD (SD) rats (male, 6 weeks old, Charles River, Japan) with silk thread (5-0). Seven days after the creation of the Chung model, the test compound was orally administered, and von Frey test was performed 90 minutes after the administration. Further, 15 days after the creation of the Chung model, the test compound was orally administered, and a Planter test was performed 90 minutes after the administration. von Frey test measures the pain threshold (g) of the left footpad (model foot) using a Dynamic Plant Aesthesiometer (37400, Ugobasil) with a maximum pressure of 30.0 g and a time to reach the maximum pressure of 40 seconds. Was done.
  • the Planter test was performed by the method described above.
  • the test compound was suspended in 0.5 w / v% methylcellulose (Wako Pure Chemical Industries) and orally administered.
  • Compound 46b described in the Examples was administered at a dose of 100 mg / kg, and anti-convulsant gabapentin (Toronto Research Chemicals) was administered at a dose of 100 mg / kg as a comparative control drug.
  • Fig. 2 shows the results of the plant test of the Bennett model. * And ⁇ marks in the figure indicate statistically significant comparison with the solvent administration group (Student's t test) (**: P ⁇ 0.01; solvent administration group and compound 46b administration) Significant difference between groups, ⁇ : P ⁇ 0.01; significant difference between solvent administration group and gabapentin administration group).
  • the pain threshold value (second) of compound 46b was significantly increased compared to the pain threshold value (second) of the solvent administration group (Student t test (significance level of less than 1%)). Moreover, the pain threshold value (second) of the compound 46b showed a higher value than the pain threshold value (second) of gabapentin.
  • the pain threshold value of the solvent administration group is 5.8 ⁇ 0.1 g
  • the pain threshold value of the compound 46b described in the example is 7.0 ⁇ 0.3 g.
  • There was a statistically significant increase compared to the administration group (Student t test (significance level of less than 1%)).
  • Fig. 3 shows the results of Plant test of the Chung model. * Mark in the figure indicates statistically significant comparison with the solvent administration group (Student's t test) (**: P ⁇ 0.01; between the solvent administration group and the compound 46b administration group) Significant difference).
  • the pain threshold value (second) of compound 46b was significantly increased compared to the pain threshold value (second) of the solvent administration group (Student t test (significance level of less than 1%)). Moreover, the pain threshold value (second) of the compound 46b showed a higher value than the pain threshold value (second) of gabapentin.
  • the compound (I) of the present invention showed an excellent therapeutic effect on neuropathic pain by oral administration compared with the comparative control drug.
  • novel 2,3-dihydro-1H-inden-2-ylurea derivative and its pharmacologically acceptable salt according to the present invention can be used as a medicament containing them as an active ingredient.

Abstract

本発明は、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害活性及びこれに伴うＴＮＦαの産生抑制活性を有し、医薬品として良好な体内動態プロファイルと肝毒性の低減を実現した低分子化合物及びその医薬用途を提供することを目的としている。本発明は、下記に代表される２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イルウレア誘導体、その薬理学的に許容される塩並びにそれを有効成分として含有するアレルギー性皮膚炎、炎症性腸疾患及び疼痛の治療剤又は予防剤を提供する。

Description

２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イルウレア誘導体及びその医薬用途
　本発明は、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イルウレア誘導体及びその医薬用途に関する。
　炎症性サイトカインは、病原性感染症等の抑止に重要な役割を果たす生物学的因子であるが、炎症性サイトカインが過度に産生された場合には、トキシックショック症候群、骨関節症、糖尿病又は炎症性腸疾患等の炎症性疾患を引き起こす可能性がある。
　これらの炎症性疾患に対し、炎症性サイトカインの一つである腫瘍壊死因子α（以下、ＴＮＦα）の機能的拮抗に着目した生物製剤の研究が盛んに行われている。例えば、ＴＮＦαのモノクローナル抗体であるインフリキシマブは、生体内でＴＮＦαの機能的拮抗薬として強力に作用するため、クローン病、ベーチェット病によるぶどう膜炎等の炎症性疾患の治療剤として開発された（非特許文献１及び２）。
　一方、ｐ３８ＭＡＰＫは、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（Ｍｉｔｏｇｅｎ－Ａｃｔｉｖａｔｅｄ　Ｐｒｏｔａｉｎ　Ｋｉｎａｓｅ；以下、ＭＡＰＫ）のホモローグであり、紫外線照射、リポ多糖（以下、ＬＰＳ）、炎症性サイトカイン等の刺激によって活性化され、ＴＮＦα等の炎症性サイトカインの産生を促進することが知られている。
　特許文献１～１１には、ｐ３８ＭＡＰＫの阻害活性を有する低分子化合物が開示され、特許文献１２～１４には、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イルウレア構造を有する化合物が開示されているが、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イルウレア構造とｐ３８ＭＡＰＫ阻害活性との関係についての開示や示唆はなく、ｐ３８ＭＡＰＫの阻害活性を有する２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イルウレア誘導体についての報告は一切されていない。
　また、アレルギー性皮膚炎は、アレルギー反応を素因とする疾患であり、慢性的な痒みと顔や首、肘や膝の発疹が特徴である。アレルゲンの増加と食生活の変化等によって、アレルギー性皮膚炎の患者数は年々増加しており、その症状も重症化傾向にある。アレルギー性皮膚炎の治療としては、薬物療法が主であり、その治療剤としては副腎皮質ステロイド、免疫抑制剤、抗ヒスタミン薬等が用いられている。
　炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎とクローン病に代表される、主に大腸の粘膜に炎症や潰瘍を引きおこす疾患の総称で、原因不明の難治性慢性疾患である。若年発症が多く、長期に下痢、血便等が続き、再燃と緩解を繰り返すため、患者のＱＯＬ（Ｑｕａｌｉｔｙ　ｏｆ　ｌｉｆｅ）への影響が大きいが、近年、急速に患者数が増加している。炎症性腸疾患の治療としては、主に成分栄養療法や薬物療法が行われている。薬物療法の治療剤としては、５－アミノサリチル酸製剤、ステロイド、免疫抑制剤、抗体製剤等が用いられている。
　疼痛は、生理的疼痛である急性疼痛と、炎症性疼痛及び神経因性疼痛に代表される慢性疼痛の２つに分類される。慢性疼痛は、初期の疼痛の原因である実質的な組織損傷が消失した後にも疼痛が長時間持続するもので、疼痛の伝達、制御又は認知機構の異常が原因と考えられている。慢性疼痛は、オピオイド鎮痛薬等に抵抗性のものが多く、難治性で疼痛が長時間持続し、痛覚過敏やアロディニアといった感覚異常が生じるため、患者のＱＯＬを著しく低下させる。慢性疼痛の治療としては、薬物療法が主であり、その治療剤としては、炎症性疼痛には非ステロイド性抗炎症薬（Ｎｏｎ－Ｓｔｅｒｏｉｄａｌ　Ａｎｔｉ－Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　Ｄｒｕｇｓ；ＮＳＡＩＤｓ）が、神経因性疼痛には抗痙攣薬、抗鬱薬等が用いられている。
国際公開第９９／００３５７号 特表２００１－５２６２７６号公報 国際公開第０２／０８３６４２号 国際公開第０７／１０３４６８号 特表２００７－１４５８１９号公報 特表２００６－５２８９８６号公報 特表２００５－５０８３５７号公報 特表２００３－５１２３７８号公報 特表２００２－５１７４８６号公報 国際公開第００／０４３３８４号 国際公開第９３／０１４０８１号 国際公開第０７／０７３５０３号 国際公開第０４／０８２６８７号 特開１９９１－２６１７５５号公報
Ｋｏｊ、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、１９９６年、第１３１７巻、ｐ．８４－９４ Ｄｉｎａｒｅｌｌｏら、Ｒｅｖ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓｅａｓｅ、１９８４年、第６巻、ｐ．５１－９５
　しかしながら、ＴＮＦαの亢進に起因する炎症性疾患の治療において、インフリキシマブ等の生物製剤は、機能的拮抗薬として顕著な治療効果を期待し得るが、注射剤としての投与が必須となるため患者負担が大きく、投与した生物製剤が体内で異物として認識された場合には薬効が大幅に減弱するリスクを有している。このため、ＴＮＦαの産生を抑制する低分子化合物の開発が切望されているが、肝毒性等の副作用の懸念のない低分子化合物は未だ見出されていない。
　また、アレルギー性皮膚炎の治療においては、副腎皮質ステロイド、免疫抑制剤、抗ヒスタミン薬の使用によって皮膚炎症状の緩和が認められるが、その効果は一過性のものであり、その使用には感染症や重篤な副作用のリスクを伴っているのが現状である。
　炎症性腸疾患の治療においては、成分栄養療法は副作用が少ないものの長期にあっては患者のＱＯＬへの影響が大きく、薬物療法においては、反応不良例が存在し、感染症や合併症等の問題が多い。
　炎症性疼痛の治療においては、ジクロフェナックナトリウムに代表される非ステロイド性抗炎症薬が有効であるが、胃腸障害等の副作用が認められ、神経因性疼痛の治療においては、抗痙攣薬であるガバペンチンが有効であるが、やはり、かなり強い眠気やふらつき等の副作用が認められる。
　そこで本発明は、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害活性及びこれに伴うＴＮＦαの産生抑制活性を有し、医薬品として良好な体内動態プロファイルと肝毒性の低減を実現した低分子化合物及びその医薬用途を提供することを目的とする。また本発明は、この低分子化合物を有効成分として含有するアレルギー性皮膚炎、炎症性腸疾患及び疼痛の治療剤又は予防剤を提供することを目的とする。
　本発明者らは上記課題を解決するため鋭意検討した結果、新規な２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イルウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩が、顕著なｐ３８ＭＡＰＫ阻害活性及びこれに伴うＴＮＦαの産生抑制活性を有し、かつ、優れた体内動態プロファイルと低毒性を兼ね備えていること、及び、アレルギー性皮膚炎、炎症性腸疾患及び疼痛に対して優れた薬効を有すること、を見出し、本発明を完成させるに至った。
　すなわち、本発明は、一般式（I）で示される、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イルウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩及びこれらを有効成分として含有する医薬を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 ［式中、ｋは、１～４の整数を表し、ｍは、２～５の整数を表し、ｎは、０～４の整数を表し、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素又は炭素数１～６のアルキルを表し、Ｒ３は、それぞれ独立して、炭素数１～６のアルキル（１個以上のハロゲン、Ｒ６Ｏ－及び／又は（Ｒ６）２Ｎ－で置換されていてもよい）、Ｒ６Ｏ－、（Ｒ６）２Ｎ－又はハロゲンを表し、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、炭素数１～６のアルキル（１個以上のハロゲン、Ｒ６Ｏ－及び／又は（Ｒ６）２Ｎ－で置換されていてもよい）、炭素数３～８のシクロアルキル（１～３個のそれぞれ独立したＲ６で置換されていてもよく、環を構成する１～３個のメチレンは、それぞれ独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－又は－Ｎ（Ｒ６）－に置き換わっていてもよく、ベンゼン環と直接結合した炭素原子は、窒素原子に置き換わっていてもよい）、Ｒ６Ｏ－、（Ｒ６）２Ｎ－、Ｒ６Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、Ｒ６Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－、Ｒ６Ｃ（Ｏ）－、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）－、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）－、シアノ又はハロゲンを表し、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素又は炭素数１～６のアルキル（１個以上のハロゲンで置換されていてもよい）を表す。］
　中でも、本発明は、一般式（Ia）で示される、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イルウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩及びこれらを有効成分として含有する医薬を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 ［式中、ｎは、０～４の整数を表し、Ｒ３ａは、Ｒ６Ｏ－又は（Ｒ６）２Ｎ－を表し、Ｒ３ｂは、水素、Ｒ６Ｏ－又は（Ｒ６）２Ｎ－を表し、Ｒ４ａは、炭素数１～６のアルキル（１個以上のハロゲン、Ｒ６Ｏ－及び／又は（Ｒ６）２Ｎ－で置換されていてもよい）、Ｒ６Ｏ－、（Ｒ６）２Ｎ－又はハロゲンを表し、Ｒ４ｂは、炭素数１～６のアルキル（１個以上のハロゲン、Ｒ６Ｏ－及び／又は（Ｒ６）２Ｎ－で置換されていてもよい）、炭素数３～８のシクロアルキル（１～３個のそれぞれ独立したＲ６で置換されていてもよく、環を構成する１～３個のメチレンは、それぞれ独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－又は－Ｎ（Ｒ６）－に置き換わっていてもよく、ベンゼン環と直接結合した炭素原子は、窒素原子に置き換わっていてもよい）、Ｒ６Ｏ－、（Ｒ６）２Ｎ－又はハロゲンを表し、Ｒ５は、それぞれ独立して、炭素数１～６のアルキル（１個以上のハロゲン、Ｒ６Ｏ－及び／又は（Ｒ６）２Ｎ－で置換されていてもよい）、炭素数３～８のシクロアルキル（１～３個のそれぞれ独立したＲ６で置換されていてもよく、環を構成する１～３個のメチレンは、それぞれ独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－又は－Ｎ（Ｒ６）－に置き換わっていてもよく、ベンゼン環と直接結合した炭素原子は、窒素原子に置き換わっていてもよい）、Ｒ６Ｏ－、（Ｒ６）２Ｎ－、Ｒ６Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、Ｒ６Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－、Ｒ６Ｃ（Ｏ）－、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）－、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）－、シアノ又はハロゲンを表し、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素又は炭素数１～６のアルキル（１個以上のハロゲンで置換されていてもよい）を表し、Ｘは、Ｒ６Ｏ－又は（Ｒ６）２Ｎ－を表す。］
　また本発明は、上記の２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イルウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、アレルギー性皮膚炎、炎症性腸疾患及び疼痛の治療剤又は予防剤を提供する。
　本発明の２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イルウレア誘導体及びその薬理学的に許容される塩は、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害活性及びこれに伴うＴＮＦαの産生抑制活性を有し、良好な体内動態プロファイルと肝毒性の低減が実現されているため、ｐ３８ＭＡＰＫの活性化及びＴＮＦαの産生に基づく炎症性疾患の治療薬として有用である。また本発明は、副作用が低減されたアレルギー性皮膚炎、炎症性腸疾患及び疼痛の治療剤又は予防剤としても使用できる。
炎症性疼痛モデル（カラゲニン足浮腫疼痛モデル）の痛覚過敏に対する化合物４６ｂの効果を示す図である。 神経因性疼痛モデル（Ｂｅｎｎｅｔｔモデル）の痛覚過敏に対する化合物４６ｂの効果を示す図である。 神経因性疼痛モデル（Ｃｈｕｎｇモデル）の痛覚過敏に対する化合物４６ｂの効果を示す図である。
　本発明の２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イルウレア誘導体（以下、化合物（I））及びその薬理学的に許容される塩は、特に指定しない限り、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ体、Ｓ体、α体、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学異性体（Ｄ体、Ｌ体、ｄ体、ｌ体、（＋）体、（－）体）、クロマトグラフ分離による極性異性体（高極性体、低極性体）、これらの任意の割合の混合物及びラセミ混合物のすべてを包含する。
　本明細書で使用する次の用語は、特に断りがない限り、下記の定義の通りである。
　「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードを意味する。
　「炭素数１～６のアルキル」とは、１～６個の炭素からなる直鎖又は分岐の飽和炭化水素基を表し、「（１個以上のハロゲン、Ｒ６Ｏ－及び／又は（Ｒ６）２Ｎ－で置換されていてもよい）」と付記している場合は、アルキル基上の水素原子の一部又は全てがハロゲン、Ｒ６Ｏ－及び／又は（Ｒ６）２Ｎ－（ここで、Ｒ６は水素又は炭素数１～６のアルキル（１個以上のハロゲンで置換されていてもよい）を表す。）で置換されている基を含むため、例えば、メチル、エチル、１－プロピル、２－プロピル、１－ブチル、２－ブチル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－１－プロピル、１－ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、２，２－ジメチル－１－プロピル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリクロロエチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、１－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシエチル、１－ヒドロキシ－２－メチル－２－プロピル、１，３－ジヒドロキシ－２－メチル－２－プロピル、１－アミノ－２－メチル－２－プロピル、２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル、２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル、１－アミノ－２，２，２－トリフルオロエチル又は２，２，２－トリフルオロ－１－（メチルアミノ）エチルが挙げられる。
　「炭素数３～８のシクロアルキル」とは、３～８個の炭素からなる単環又は多環の飽和環状炭化水素基を表し、「（１～３個のそれぞれ独立したＲ６で置換されていてもよく、環を構成する１～３個のメチレンは、それぞれ独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－又は－Ｎ（Ｒ６）－に置き換わっていてもよく、ベンゼン環と直接結合した炭素原子は、窒素原子に置き換わっていてもよい）」と付記している場合は、アルキル基上の水素原子の１～３個までがＲ６で置換されている基、環を構成する１～３個のメチレンがそれぞれ独立して－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－又は－Ｎ（Ｒ６）－に置き換わっている基及びフェニル基と直接結合した炭素原子が窒素原子に置き換わっている基を含むため、例えば、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルナニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼパニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルが挙げられる。
　本発明は、本発明の化合物（I）の薬理学的に許容される塩をすべて包含する。本発明の化合物（I）の中で塩化し得る置換基を有する化合物は、公知の方法で、相当する塩に変換可能である。
　付加される酸としては、無毒性かつ水溶性のものが好ましく、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸等の無機酸、酢酸、乳酸、クエン酸、マレイン酸、安息香酸、シュウ酸、グルタル酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、コハク酸等の有機カルボン酸又はメタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機スルホン酸がより好ましい。
　付加される塩基としては、無毒性かつ水溶性のものが好ましく、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等の無機塩基がより好ましい。
　一般式（I）中、ｋとしては、１又は２が好ましく、１がより好ましい。
　一般式（I）中、ｍとしては、２又は３が好ましく、３がより好ましい。
　一般式（I）中、ｎとしては、０～２が好ましい。
　一般式（I）中、Ｒ１及びＲ２としては、ともに水素が好ましい。
　一般式（I）中、Ｒ３としては、それぞれ独立して、Ｒ６Ｏ－又は（Ｒ６）２Ｎ－が好ましく、Ｒ６Ｏ－がより好ましく、ヒドロキシがさらに好ましい。
　一般式（I）中、Ｒ４としては、それぞれ独立して、炭素数１～６のアルキル（１個以上のハロゲン、Ｒ６Ｏ－及び／又は（Ｒ６）２Ｎ－で置換されていてもよい）、炭素数３～８のシクロアルキル（１～３個のそれぞれ独立したＲ６で置換されていてもよく、環を構成する１～３個のメチレンは、それぞれ独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－又は－Ｎ（Ｒ６）－に置き換わっていてもよく、ベンゼン環と結合した炭素原子は、窒素原子に置き換わっていてもよい）、Ｒ６Ｏ－、（Ｒ６）２Ｎ－又はハロゲンが好ましく、メトキシ、エトキシ、２－プロピル、２－ブチル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－２－ブチル、ピロリジノ、ピペリジノ、アゼパニル、モルホリノ、ブロモ、２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル、１－アミノ－２，２，２－トリフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロ－１－（メチルアミノ）エチル又は２，２，２－トリフルオロ－１－（ジメチルアミノ）エチルがより好ましく、メトキシ、２－メチル－２－プロピル又は２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチルがさらに好ましい。
　一般式（I）中、Ｒ５としては、それぞれ独立してＲ６Ｏ－又はハロゲンが好ましく、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ又はブロモがより好ましい。
　一般式（Ia）中、Ｒ３ａとしては、Ｒ６Ｏ－が好ましく、ヒドロキシがより好ましい。
また、Ｒ３ｂとしては、水素が好ましい。
　一般式（Ia）中、Ｒ４ａとしては、Ｒ６Ｏ－が好ましく、メトキシ又はエトキシがより好ましく、メトキシがさらに好ましい。また、Ｒ４ｂとしては、炭素数３～６のアルキル、炭素数３～８のシクロアルキル（１～３個のそれぞれ独立したＲ６で置換されていてもよく、環を構成する１～３個のメチレンは、それぞれ独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－又は－Ｎ（Ｒ６）－に置き換わっていてもよく、ベンゼン環と直接結合した炭素原子は、窒素原子に置き換わっていてもよい）又はハロゲンが好ましく、２－プロピル、２－ブチル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－２－ブチル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル又はブロモがより好ましく、２－メチル－２－プロピルがさらに好ましい。
　一般式（Ia）中、Ｒ５としては、それぞれ独立して、Ｒ６Ｏ－又はハロゲンが好ましく、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ又はブロモがより好ましい。
　一般式（Ia）中、Ｘとしては、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ又はジメチルアミノが好ましく、ヒドロキシがより好ましい。
　本発明の化合物（I）としては、例えば、一般式（Ib）で表される、表１に記載の化合物が挙げられる。なお、表中、構造式中の波線部はその位置で置換されていることを表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　また、本発明の化合物（I）としては、例えば、一般式（Ic）で表される、表２記載の化合物が挙げられる。なお、表中、構造式中の波線部はその位置で置換されていることを表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
　本発明の化合物（I）は、例えば、スキーム１に従い合成することができる。各反応式中の記号の意味は、特に断りのない限り、上記の定義の通りである。
　下記の製造法において、原料化合物がヒドロキシル基を有する場合、一般的に用いられる保護基により保護されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。ヒドロキシル基の保護基としては、例えば、アルキル基、フェニル基、トリフェニルメチル基、アラルキル基、アシル基又は置換シリル基が挙げられる。
　上記の保護基の除去方法は、保護基の種類によって適宜選択されるが、公知の方法、例えば、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ　ＧＲＯＵＰＳ　ＩＮ　ＯＲＧＡＮＩＣ　ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ（ＷＩＬＥＹ－ＩＮＴＥＲＳＣＩＥＮＣＥ）に記載の方法を用いることができる。
　下記の製造法において、原料化合物は塩として用いてもよい。付加される酸又は塩基としては、上記した本発明の化合物（I）の塩化と同様のものが挙げられる。
　下記の製造法により得られた本発明の化合物（I）は、公知の手段によって単離精製することができる。単離精製法としては、例えば、溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフィーが挙げられる。
　本発明の化合物（I）が、光学異性体、立体異性体を含有する場合には、公知の方法により、それぞれの異性体を単一化合物として得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　スキーム１中、Ｙは炭素数１～６のアルキル基（１個以上のハロゲンで置換されていてもよい）又は炭素数６～１０のアリール基（適宜置換されていてもよい）を表す。
〔第１工程〕
　一般式（IV）に示すカルバマート化合物は、塩基存在下、適当な溶媒中で、一般式（II）に示すアニリン誘導体と一般式（III）に示すクロロギ酸エステルとを反応させることにより合成できる。
　上記のクロロギ酸エステルとしては、第２工程のウレア化反応がスムーズに進行する脱離基を有するもの、例えば、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸２，２，２－トリクロロエチル、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸４－クロロフェニル、クロロギ酸４－ニトロフェニル又はクロロギ酸１－ナフチルが挙げられるが、クロロギ酸２，２，２－トリクロロエチル又はクロロギ酸フェニルが好ましい。
　上記のクロロギ酸エステルの使用量は、一般式（II）に示すアニリン誘導体１モルに対して０．５～５モルが好ましく、０．８～３モルがより好ましい。
　共存させる塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属類、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等のアミン類、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド又は水素化ナトリウム等のアルカリ金属の水素化物が挙げられるが、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
　共存させる塩基の使用量は、一般式（II）に示すアニリン誘導体１モルに対して０．５～６モルが好ましく、０．８～３モルがより好ましい。
　反応溶媒は、通常反応を阻害しない溶媒から適宜選択され、例えば、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯ）等の非プロトン性極性溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、エーテル系溶媒が好ましい。
　一般式（II）に示すアニリン誘導体の反応液中の濃度は、０．０１～５ｍｏｌ／Ｌが好ましく、０．１～２ｍｏｌ／Ｌがより好ましい。
　反応温度は、－７８～２００℃が好ましく、－２０～１００℃がより好ましい。
　反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１０～３０時間程度で満足すべき結果が得られる。
〔第２工程〕
　一般式（Id）に示すウレア化合物は、塩基存在下、適当な溶媒中で、一般式（IV）に示すカルバマート化合物と一般式（V）に示す２－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン化合物とを反応させることにより合成できる。
　共存させる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等のトリアルキルアミン類、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン等の環状アミジン類又はピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン等の芳香族アミン類が挙げられるが、トリアルキルアミン類が好ましい。
　共存させる塩基の使用量は、一般式（IV）に示すカルバマート化合物１モルに対して０．５～１０モルが好ましく、０．８～５モルがより好ましい。
　反応溶媒は、通常反応を阻害しない溶媒から適宜選択され、例えば、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、エーテル系溶媒、ニトリル系溶媒又はこれらの水との混合溶媒が好ましい。
　一般式（IV）に示すカルバマート化合物の反応液中の濃度は、０．０１～５ｍｏｌ／Ｌが好ましく、０．１～２ｍｏｌ／Ｌがより好ましい。
　反応温度は、－２０～２００℃が好ましく、０～１５０℃がより好ましい。
　反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常３０分～４８時間程度で満足すべき結果が得られる。
　スキーム１の原料アニリン誘導体の内、２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル基を有する一般式（IX）に示すアニリン誘導体は、スキーム２に示す方法で製造することができる。
〔第１工程〕
　一般式（VII）に示すニトロ化合物は、一般式（VI）に示すベンズアルデヒド誘導体に対して、適当な溶媒中で、ニトロ化剤を作用させることにより合成できる。
　一般式（VI）に示すベンズアルデヒド誘導体としては、市販の化合物又は市販の化合物からの誘導体が挙げられる。市販品を誘導する方法としては、例えば、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　＆　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００８年、第１６巻、第１５号、ｐ．７１９３－７２０５）及びＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９８年、第７巻、ｐ．１０２９－１０３２）に記載の方法が挙げられる。
　上記のニトロ化剤としては、例えば、硝酸と硫酸、硝酸と無水酢酸等の組み合わせにより反応系中で発生させたニトロニウムカチオン又はニトロニウムテトラフルオロボレート等のニトロニウム塩が挙げられるが、ニトロニウム塩が好ましい。
　上記のニトロ化剤の使用量は、一般式（VI）に示すベンズアルデヒド誘導体１モルに対して０．５～５モルが好ましく、０．８～３モルがより好ましい。
　反応溶媒は、反応を阻害しない溶媒が適宜選択され、例えば、酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル等のエステル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、エステル系溶媒又はニトリル系溶媒が好ましい。
　一般式（VI）に示すベンズアルデヒド誘導体の反応液中の濃度は、０．０１～５ｍｏｌ／Ｌが好ましく、０．０５～２ｍｏｌ／Ｌがより好ましい。
　反応温度は、－７８～５０℃が好ましく、－４０～３０℃がより好ましい。
　反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常３０分～６時間程度で満足すべき結果が得られる。
〔第２工程〕
　一般式（VIII）に示すトリフルオロエタノール誘導体は、適当な溶媒中で、必要に応じてフッ化物塩存在下、一般式（VII）に示すベンズアルデヒド誘導体とトリフルオロメチル化剤とを反応させることにより合成できる。
　共存させるフッ化物塩としては、例えば、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム等のアルカリ金属塩又はテトラメチルアンモニウムフルオリド、テトラｎ－ブチルアンモニウムフルオリド等のアンモニウム塩が挙げられるが、アンモニウム塩が好ましい。
　共存させるフッ化物塩の使用量は、一般式（VII）に示すベンズアルデヒド誘導体１モルに対して０．０１～２モルが好ましく、０．０５～１モルがより好ましい。
　上記のトリフルオロメチル化剤としては、例えば、トリフルオロメチルヨージド又はトリメチル（トリフルオロメチル）シランが挙げられるが、トリメチル（トリフルオロメチル）シランが好ましい。
　上記のトリフルオロメチル化剤の使用量は、一般式（VII）に示すベンズアルデヒド誘導体１モルに対して０．５～１０モルが好ましく、０．８～５モルがより好ましい。
　反応溶媒は、通常反応を阻害しない溶媒が適宜選択され、例えば、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒又はベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、エーテル系溶媒が好ましい。
　一般式（VII）に示すベンズアルデヒド誘導体の反応液中の濃度は、０．００１～５ｍｏｌ／Ｌが好ましく、０．０５～１ｍｏｌ／Ｌがより好ましい。
　反応温度は、－７８～５０℃が好ましく、－３０～３０℃がより好ましい。
　反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常３０分～１２時間程度で満足すべき結果が得られる。
〔第３工程〕
　一般式（IX）に示すアニリン誘導体は、適当な溶媒中で、一般式（VIII）に示すニトロ化合物のニトロ基を還元することによって合成できる。還元の方法としては、例えば、接触水素化又は一電子還元が挙げられる。
［接触水素化］
　用いる金属触媒としては、例えば、パラジウム／活性炭、水酸化パラジウム／活性炭又は酸化白金が挙げられるが、パラジウム／活性炭が好ましい。
　上記の金属触媒の使用量は、一般式（VIII）に示すニトロ化合物１モルの重量に対して０．５～２００重量％が好ましく、５～１００重量％がより好ましい。
　水素ガスの圧力は、１～１０気圧が好ましく、１～３気圧がより好ましい。
　反応溶媒は、通常反応を阻害しない溶媒が適宜選択され、例えば、メタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール系溶媒、酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル等のエステル系溶媒、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、アルコール系溶媒又はエステル系溶媒が好ましい。
　一般式（VIII）に示すニトロ化合物の反応液中の濃度は、０．００１～５ｍｏｌ／Ｌが好ましく、０．０５～２ｍｏｌ／Ｌがより好ましい。
　反応温度は、０～１００℃が好ましく、１０～６０℃がより好ましい。
　反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常３０分～４８時間程度で満足すべき結果が得られる。
［一電子還元］
　用いる還元剤としては、例えば、鉄、ニッケル、スズ等の金属単体又は塩化鉄、塩化スズ等の金属塩化物が挙げられるが、鉄が好ましい。
　上記の還元剤の使用量は、一般式（VIII）に示すニトロ化合物１モルに対して１～２０モルが好ましく、１～１０モルがより好ましい。
　反応液中には活性化剤を共存させることが好ましく、その活性化剤としては、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸又は塩化アンモニウム等のアンモニウム塩が挙げられるが、アンモニウム塩が好ましい。
　上記の活性化剤の量は、一般式（VIII）に示すニトロ化合物１モルに対して１～２０モルが好ましく、１～１０モルがより好ましい。
　反応溶媒は、通常反応を阻害しない溶媒が適宜選択され、例えば、メタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール系溶媒、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、アルコール系溶媒と水との混合溶媒、エーテル系溶媒と水との混合溶媒又はアルコール系溶媒、エーテル系溶媒及び水の混合溶媒が好ましい。
　一般式（VIII）に示すニトロ化合物の反応液中の濃度は、０．００５～５ｍｏｌ／Ｌが好ましく、０．１～２ｍｏｌ／Ｌがより好ましい。
　反応温度は、１０～１５０℃が好ましく、５０～１２０℃がより好ましい。
　反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常３０分～２４時間程度で満足すべき結果が得られる。
　一般式（IX）に示すアニリン誘導体は、必要に応じて、一般的に用いられる手法（光学分割、ジアステレオマー分割等）によって、所望の異性体を得ることができる。
スキーム１の原料アニリン誘導体の内、２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル基と環状アミノ置換基を有する一般式（XI）に示すアニリン誘導体はスキーム３に示す方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　スキーム３中、Ｒ４ｂ’はブロモ又はヨードを表し、Ａを含む一般式（X）に示す化合物は環状２級アミンを表す。
　一般式（XI）に示す環状アミノ置換アニリン誘導体は、一般式（IXa）に示すアニリン誘導体に対して、金属触媒、配位子及び塩基存在下、適当な溶媒中で、一般式（X）に示す環状２級アミンを作用させることにより合成できる。
　上記の金属触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等のパラジウム触媒又は酸化銅、ヨウ化銅等の銅触媒が挙げられるが、銅触媒が好ましい。
　上記の金属触媒の使用量は、一般式（IXa）に示すアニリン誘導体１モルに対して０．００１～１モルが好ましく、０．０１～０．５モルがより好ましい。
　金属触媒の配位子は金属触媒に合わせて適宜選択され、パラジウム触媒の配位子としては、例えば、トリフェニルホスフィン、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル又は４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン等のホスフィン誘導体が挙げられるが、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテンが好ましい。また、銅触媒の配位子としては、例えば、プロリン又はＮ，Ｎ－ジメチルグリシン等のアミノ酸誘導体が挙げられる。
　上記の配位子の使用量は、一般式（IXa）に示すアニリン誘導体１モルに対して０．００１～１モルが好ましく、０．０１～０．５モルがより好ましい。
　共存させる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属類、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属塩類又はリン酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム等のリン酸水素アルカリ金属類が挙げられるが、炭酸アルカリ金属類が好ましい。
　共存させる塩基の使用量は、一般式（IXa）に示すアニリン誘導体１モルに対して１～１０モルが好ましく、１～５モルがより好ましい。
　上記の環状２級アミンの使用量は、一般式（IXa）に示すアニリン誘導体１モルに対して１～２０モルが好ましく、１～１０モルがより好ましい。
　反応溶媒は、通常反応を阻害しない溶媒が適宜選択され、例えば、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒又はＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒が挙げられるが、非プロトン性極性溶媒が好ましい。
　一般式（IXa）に示すアニリン誘導体の反応液中の濃度は、０．００５～５ｍｏｌ／Ｌが好ましく、０．０１～２ｍｏｌ／Ｌがより好ましい。
　反応温度は、０～２００℃が好ましく、３０～１５０℃がより好ましい。
　反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１～４８時間程度で満足すべき結果が得られる。
　スキーム２の原料アルデヒド誘導体の内、メチルシクロアルカンを有する一般式（XVI）に示すベンズアルデヒド誘導体は、スキーム４に従い合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　スキーム４中、Ｒ４ｂ’はブロモ又はヨードを表し、Ｂを含む一般式（XIII）に示す化合物はシクロアルカノンを表す。
〔第１工程〕
　一般式（XIV）に示すヒドロキシシクロアルカン誘導体は、一般式（XII）に示すハロゲン化アリール化合物に対して、適当な溶媒中で、塩基を作用させて得られる中間体に、一般式（XIII）に示すシクロアルカノンを作用させることにより合成できる。
　用いる塩基としては、例えば、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム等のアルキルリチウム、イソプロピルマグネシウムクロリド、シクロヘキシルマグネシウムクロリド等のアルキルグリニャール試薬又はカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシドが挙げられるが、アルキルリチウムが好ましい。
　用いる塩基の使用量は、一般式（XII）に示すハロゲン化アリール化合物１モルに対して０．５～１０モルが好ましく、１～５モルがより好ましい。
　上記のシクロアルカノンの量は、一般式（XII）に示すハロゲン化アリール化合物１モルに対して１～２０モルが好ましく、１～５モルがより好ましい。
　反応溶媒は、通常反応を阻害しない溶媒が適宜選択され、例えば、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン又はエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒が挙げられるが、ＴＨＦが好ましい。
　一般式（XII）に示すハロゲン化アリール化合物の反応液中の濃度は、０．０１～５ｍｏｌ／Ｌが好ましく、０．０５～３ｍｏｌ／Ｌがより好ましい。
　反応温度は、－１００～５０℃が好ましく、－８０～２０℃がより好ましい。
　反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常３０分～１２時間程度で満足すべき結果が得られる。
〔第２工程〕
　一般式（XV）に示すメチルシクロアルカン誘導体は、一般式（XIV）に示すヒドロキシシクロアルカン誘導体に対して、適当な溶媒中で、ルイス酸存在下でメチル化剤を作用させることにより合成できる。
　共存させるルイス酸としては、例えば、塩化アルミニウム、塩化チタン又は塩化亜鉛等金属塩化物が挙げられるが、塩化チタンが好ましい。
　上記のルイス酸の使用量は、一般式（XIV）に示すヒドロキシシクロアルカン誘導体１モルに対して０．５～１０モルが好ましく、１～５モルがより好ましい。
　上記のメチル化剤としては、例えば、メチルリチウム、メチルマグネシウムブロミド又はジメチル亜鉛が挙げられるが、ジメチル亜鉛が好ましい。
　上記のメチル化剤の使用量は、一般式（XIV）に示すヒドロキシシクロアルカン誘導体１モルに対して１～２０モルが好ましく、１～１０モルがより好ましい。
　反応溶媒は、通常反応を阻害しない溶媒が適宜選択され、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒又はＴＨＦ、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒が挙げられるが、ハロゲン系溶媒が好ましい。
　一般式（XIV）に示すヒドロキシシクロアルカン誘導体の反応液中の濃度は、０．０１～５ｍｏｌ／Ｌが好ましく、０．０５～２ｍｏｌ／Ｌがより好ましい。
　反応温度は、－１００～０℃が好ましく、－９０～－３０℃がより好ましい。
　反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常３０分～６時間程度で満足すべき結果が得られる。
〔第３工程〕
　一般式（XVI）に示すベンズアルデヒド誘導体は、一般式（XV）に示すメチルシクロアルカン誘導体に対して、適当な溶媒中で、ルイス酸存在下でホルミル化剤を作用させることにより合成できる。
　共存させるルイス酸としては、例えば、塩化アルミニウム、塩化チタン又は塩化亜鉛等の金属塩化物が挙げられるが、塩化チタンが好ましい。
　上記のルイス酸の使用量は、一般式（XV）に示すメチルシクロアルカン誘導体１モルに対して０．５～１０モルが好ましく、１～５モルがより好ましい。
　上記のホルミル化剤としては、ジクロロメチルメチルエーテルが好ましい。
　上記のホルミル化剤の使用量は、一般式（XV）に示すメチルシクロアルカン誘導体１モルに対して１～２０モルが好ましく、１～１０モルがより好ましい。
　反応溶媒は、通常反応を阻害しない溶媒が適宜選択され、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒又はＴＨＦ、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒が挙げられるが、ハロゲン系溶媒が好ましい。
　一般式（XV）に示すメチルシクロアルカン誘導体の反応液中の濃度は、０．０１～５ｍｏｌ／Ｌが好ましく、０．０５～２ｍｏｌ／Ｌがより好ましい。
　反応温度は、－１００～０℃が好ましく、－９０～－３０℃がより好ましい。
　反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常３０分～６時間程度で満足すべき結果が得られる。
　一般式（V）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 で表される２－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン化合物は、文献記載の方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９３年、第３４巻、第５２号、ｐ．８３９９－８４０２；ＹＡＫＵＧＡＫＵ　ＺＡＳＳＨＩ、１９７９年、第９９巻、第１１号、ｐ．１１１１－１１１５；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、１９９５年、第６巻、第７号、ｐ．１５３５－１５３８等）により合成できる。
　一般式（V）で表される化合物は必要に応じて、文献記載の方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、１９９５年、第６巻、第７号、ｐ．１５３５－１５３８等）により光学活性な酸を用いて光学分割を行うことで、光学活性体のアミンとして得ることもできる。
　上記の光学活性な酸としては、乳酸、酒石酸、２－フェニルプロピオン酸、マンデル酸等のカルボン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の酸性アミノ酸又はカンファースルホン酸等のスルホン酸が挙げられるが、化合物に応じて適宜選択することによって満足すべき結果が得られる。
　本発明の化合物（I）又はその薬理学的に許容される塩のアレルギー性皮膚炎に対する効果は、Ｉ型アレルギー性皮膚炎モデル（例えば、Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．、１９９８年、第４７巻、ｐ．５０６－５１１参照）やＩＶ型アレルギー性皮膚炎モデル（例えば、Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒｇｙ．Ａｐｐｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９０年、第９２巻、ｐ．３５６－３６０参照）等の文献記載の方法を用いて、抗原によって誘発される皮膚の腫脹反応の抑制作用により評価することができる。該モデルで認められる皮膚炎反応は、ヒトのアレルギー性皮膚炎患者の抗原塗布時に認められる腫脹反応に類似していることが知られている。本方法はアトピー性皮膚炎の動物モデルとしても使用される。
　本発明の化合物（I）又はその薬理学的に許容される塩は、抗原により誘発されるアレルギー性皮膚炎、より具体的には、びまん性神経皮膚炎、アトピー性湿疹、アトピー性神経皮膚炎、ベニエ痒疹、急性乳児湿疹、屈曲部湿疹、四肢小児湿疹、小児アトピー性湿疹、小児乾燥型湿疹、小児湿疹、成人アトピー性皮膚炎、内因性湿疹、乳児皮膚炎又は慢性乳児湿疹等の改善に用いることができる。
　ここでいう抗原としては、例えば、ダニアレルゲン（コナヒョウヒダニ、ヤケヒョウヒダニ等）、食物アレルゲン（卵白、ミルク、小麦、大豆、米、トウモロコシ、ゴマ、ソバ等）、花粉アレルゲン（ブタクサ、ヨモギ、アキノキリンソウ、ハルガヤ、カモガヤ、ギョウギシバ、オオアワガエリ、アシ等）、真菌アレルゲン（カンジダ、ペニシリウム、クラドスポリウム、アスペルギルス、アルテリナリア等）、動物上皮アレルゲン（ネコ、イヌ）又はハプテン抗原（２，４－ｄｉｎｉｔｒｏｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅ（以下、ＤＮＦＢ）、ＤＮＰ、ＴＮＰ等）が挙げられる。
　また、本発明の化合物（I）又はその薬理学的に許容される塩は、アレルギー性皮膚炎に伴う症状、より具体的には、紅斑、丘疹、鱗屑、か皮形成、苔癬化、乾燥（ドライスキン）、掻痒、乾皮症、口唇炎、毛孔性角化、眼瞼黒化、顔面蒼白、白色粃糠疹、食物に対する不耐性、白色皮膚描記症、遅発蒼白反応等の改善に用いることができる。
　本発明の化合物（I）又はその薬理学的に許容される塩の炎症性腸疾患に対する効果は、２，４，６－トリニトロベンゼンスルホン酸（以下、ＴＮＢＳ）誘発大腸炎モデル（例えば、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１９８９年、第９６巻、ｐ．２９－３６参照）やデキストラン硫酸ナトリウム（以下、ＤＳＳ）誘発慢性大腸炎モデル（例えば、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ　Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２００４年、第２８７巻、ｐ．Ｇ１１５－１２４参照）等の文献記載の方法を用いて、ＴＮＢＳやＤＳＳによって誘発される大腸障害の抑制作用により評価することができる。ＴＮＢＳ誘発大腸炎モデルは、ヒトのクローン病に類似し、ＤＳＳ誘発慢性大腸炎モデルは、ヒトの潰瘍性大腸炎に類似していることが知られている（例えば、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００２年、第３７巻、ｐ．４０９－４１７参照）。
　本発明の化合物（I）又はその薬理学的に許容される塩は、炎症性腸疾患、より具体的には、クローン病又は潰瘍性大腸炎等の改善に用いることができる。
　また、本発明の化合物（I）又はその薬理学的に許容される塩は、炎症性腸疾患に伴う症状、より具体的には、下痢、腹痛、発熱、血便、粘血便、食欲不振、体重減少、貧血、嘔吐、下血、腹部腫瘤又は全身倦怠感等の改善に用いることができる。
　本発明の化合物（I）又はその薬理学的に許容される塩の疼痛に対する効果は、炎症性疼痛モデル（例えば、Ａｎｅｓｔｈ．　Ａｎａｌｇ．、２００９年、第１０８巻、ｐ．１６８０－１６８７参照）又はＢｅｎｎｅｔｔモデル及びＣｈｕｎｇモデルに代表される神経因性疼痛モデル（例えば、Ｐａｉｎ、１９８８年、第３３巻、ｐ．８７－１０７及びＰａｉｎ、１９９２年、第５０巻、ｐ．３５５－３６３参照）等の文献記載の方法を用いて、起炎物質（例えば、カラゲニン）投与又は外科的神経損傷によって誘発される疼痛に対する抑制作用により評価することができる。
　本発明の化合物（I）又はその薬理学的に許容される塩は、疼痛、より具体的には、炎症性疼痛及び神経因性疼痛の改善に用いることができる。ここでいう炎症性疼痛及び神経因性疼痛としては、例えば、頭痛、歯痛、胸痛、腹痛、関節炎痛、三叉神経痛、坐骨神経痛、糖尿病性神経障害痛、癌性神経障害痛、ＨＩＶ性神経障害痛、帯状疱疹後神経痛又は脊髄損傷後疼痛が挙げられる。
　本発明の化合物（I）又はその薬理学的に許容される塩は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、サル、ウシ、ヒツジ、ヒト）に対する医薬品として用いることができる。
　本発明の化合物（I）を医薬として使用する際、フリー体若しくはその薬理学的に許容される塩をそのまま又は医薬として許容される担体を配合して、全身作用あるいは局所作用を目的に使用することができる。
　投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、シロップ剤、若しくは液剤等の経口剤又は注射剤、吸入剤、坐剤、点鼻剤、点眼剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤、貼付剤若しくはパッチ剤等の非経口剤が挙げられる。
　本発明の化合物（I）又はその薬理学的に許容される塩を含有する製剤の調製は、製剤分野で一般的に用いられている公知の製造方法に従って行うことができる。この場合、必要に応じて、製剤分野で一般的に用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤、ｐＨ調整剤又は基剤等を含有させることができる。
　上記の賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、エリスリトール、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、ゼラチン、デキストラン又は低置換ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
　上記の結合剤としては、例えば、デンプン、アラビアゴム、ゼラチン、トラガント、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム又はグリセリンが挙げられる。
　上記の滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、軽質無水ケイ酸又はタルクが挙げられる。
　上記の崩壊剤としては、例えば、デンプン、結晶セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルメロースカルシウム又は部分アルファ化デンプンが挙げられる。
　上記の甘味剤としては、例えば、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン又は単シロップが挙げられる。
　上記の界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル又はステアリン酸ポリオキシル４０が挙げられる。
　上記の懸濁化剤としては、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース又はベントナイトが挙げられる。
　上記の乳化剤としては、例えば、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン又はポリソルベート８０が挙げられる。
　上記ｐＨ調整剤としては、例えば、リン酸、酒石酸、クエン酸、グルタミン酸、水酸化ナトリウム、酸化マグネシウムが挙げられる。
　上記の基剤としては、例えば、ワセリン、プラスチベース、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレングルコール、グリセリン、流動パラフィン、親水軟膏又は吸水軟膏が挙げられる。
　本発明の化合物（I）又はその薬理学的に許容される塩を含有する製剤を上記の剤形に調製する場合には、製剤分野において一般的に用いられる着色剤、遮光剤、保存剤、香料、矯味剤、等張化剤、安定化剤、可溶化剤、増粘剤、コーティング剤又は徐放性基剤等を使用することができる。
　上記製剤における本発明の化合物（I）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分としての含有率は、０．００１～９０重量％が好ましく、０．０１～７０重量％がより好ましい。
　本発明の化合物（I）又はその薬理学的に許容される塩の用量は、患者の症状、年齢、体重、性別、投与方法等に応じて適宜選択されるが、成人に対する１日の有効成分量は、注射剤の場合には、０．０１ｍｇ～２５ｇが好ましく、０．１ｍｇ～１０ｇがより好ましく、経口剤の場合には、０．１ｍｇ～５０ｇが好ましく、１ｍｇ～２０ｇがより好ましい。また、局所剤の場合には、１回又は数回に分けて患部へ投与する有効成分濃度として０．０００１～１０％が好ましく、０．００１～５％がより好ましい。
　本発明の化合物（I）又はその薬理学的に許容される塩は、単独で用いてもよいが、疾患の治療又は予防のため、症状の軽減又は抑制のため、予防若しくは治療効果の補完又は増強のためあるいは投与量の低減のため他の薬剤と適量配合又は併用して使用することもできる。
　配合又は併用し得る他の薬剤としては、例えば、ステロイド（プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、ブデゾニド等）、免疫抑制剤（メルカプトプリン、メトトレキサート、アザチオプリン、シクロスポリン、タクロリムス等）、ワセリン、尿素軟膏、亜鉛華軟膏、抗ヒスタミン剤（クロルフェニラミン等）、抗アレルギー剤（クロモグリク酸ナトリウム）、Ｔｈ２サイトカイン阻害剤（スプラタスト等）、ＮＦκＢデコイＤＮＡ、接着分子阻害剤、活性酸素消去剤、活性酸素産生抑制剤、抗生物質（メトロニダゾール等）、抗菌剤、アミノサリチル酸製剤（サラゾピリン、メサラジン等）及びその誘導体、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、蛋白分解酵素阻害薬（ウリナスタチン等）、ロイコトリエン産生阻害薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ＴＮＦα拮抗薬、ＩＬ－６拮抗薬、５－リポキシゲナーゼ阻害薬、エラスターゼ阻害薬、メタロプロテアーゼ阻害薬、ＰＤＥ阻害薬、粘膜保護薬、粘膜修復薬、副腎皮質刺激ホルモン、鎮咳剤、去痰剤、鎮咳去痰剤、気管支拡張剤、消化性潰瘍剤又は麻薬性鎮痛薬が挙げられる。
　以下、実施例を示して本発明を具体的に詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（実施例１）
１－（５－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシフェニル）－３－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ウレア（化合物１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 〔第１工程〕
５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－３－ニトロベンズアルデヒドの合成
　５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（７．７１ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２１６ｍＬ）溶液を－４０℃に冷却し、ニトロニウムテトラフルオロボレート（７．４７ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間かけて－２０℃まで昇温しながら撹拌した。反応液に水を加え、水層から酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣（８．３５ｇ）と、炭酸カリウム（２５．９ｇ、１８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０．０ｍＬ）懸濁液に、ヨウ化メチル（８．１９ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、ついで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去することにより得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～８０／２０）で精製することにより、表題化合物を７．４９ｇ（２工程収率８４％）得た。
〔第２工程〕
（５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－３－ニトロフェニル）メタノールの合成
　５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－３－ニトロベンズアルデヒド（０．５００ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０．５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．０８８ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を加え、１５分撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温で１０分撹拌した。水層から酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１０／９０～５０／５０）にて精製することにより、表題化合物を０．４８６ｇ（収率９６％）得た。
〔第３工程〕
（３－アミノ－５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシフェニル）メタノールの合成
　（５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－３－ニトロフェニル）メタノール（０．２５０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０．４ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム／活性炭（０．０２５ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１４時間撹拌した。反応終了後、不溶物をセライト床でろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液の溶媒を減圧留去することにより、表題化合物を含む粗生成物を０．２１９ｇ（定量的）得た。
〔第４工程〕
２，２，２－トリクロロエチル　５－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシフェニルカルバマートの合成
　（３－アミノ－５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシフェニル）メタノール（１．７２ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．１５ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２７．４ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、クロロギ酸２，２，２－トリクロロエチル（１．２４ｍＬ、９．０１ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。反応液に水を加え、水層から酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５～５０／５０）にて精製することにより、表題化合物を２．２３ｇ（収率７１％）得た。
〔第５工程〕
１－（５－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシフェニル）－３－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ウレア（化合物１）の合成
　２，２，２－トリクロロエチル　５－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシフェニルカルバマート（１．５０ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール・Ｌ－酒石酸塩（１．２８ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．３７ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１９．５ｍＬ）懸濁液を加熱還流した。１７時間後放冷し、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～０／１００）にて精製することにより、表題化合物を１．０９ｇ（収率７３％）得た。
（実施例２）
１－（５－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシフェニル）－３－（（１Ｓ，２Ｒ）－４－フルオロ－１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ウレア（化合物３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 　２，２，２－トリクロロエチル　５－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシフェニルカルバマート（０．１００ｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノ－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール・Ｌ－酒石酸塩（０．０９１ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第５工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を０．０３４ｇ（収率３２％）得た。
（実施例３）
１－（５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－３－（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニル）－３－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ウレア（化合物４６ａ）、１－（５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－３－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニル）－３－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ウレア（化合物４６ｂ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 〔第１工程〕
１－（５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－３－ニトロフェニル）－２，２，２－トリフルオロエタノールの合成
　５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－３－ニトロベンズアルデヒド（１３．５ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５７．１ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１０．９ｍＬ、７４．２ｍｍｏｌ）、１．０ｍｏｌ／Ｌ　テトラｎ－ブチルアンモニウムフルオリド／ＴＨＦ溶液（５．７１ｍＬ、５．７１ｍｍｏｌ）をそれぞれ滴下した。試薬投入後、室温まで昇温させた。３時間撹拌した後、反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、室温で２時間撹拌した。水層から酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～５０／５０）にて精製することにより、表題化合物を１６．５ｇ（収率９４％）得た。
〔第２工程〕
１－（３－アミノ－５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシフェニル）－２，２，２－トリフルオロエタノールの合成
　１－（５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－３－ニトロフェニル）－２，２，２－トリフルオロエタノール（０．４４０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のエタノール（４．７ｍＬ）、水（２．３ｍＬ）溶液に、塩化アンモニウム（０．２３０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）、鉄粉（０．２４０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を加え、１５時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、不溶物をセライト床でろ過した。有機溶媒を減圧留去したのち、水層から酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去することにより、表題化合物を含む粗生成物を０．３９７ｇ得た。
〔第３工程〕
２，２，２－トリクロロエチル　５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニルカルバマートの合成
　１－（３－アミノ－５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシフェニル）－２，２，２－トリフルオロエタノールを含む粗生成物（０．３９７ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３７４ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．７７ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、クロロギ酸２，２，２－トリクロロエチル（０．２１７ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。反応液に水を加え、水層から酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～７５／２５）にて精製することにより、表題化合物を０．６２２ｇ（２工程収率９６％）得た。
〔第４工程〕
１－（５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－３－（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニル）－３－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ウレア（化合物４６ａ）、１－（５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－３－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニル）－３－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ウレア（化合物４６ｂ）の合成
　２，２，２－トリクロロエチル　５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニルカルバマート（０．２２０ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール・Ｌ－酒石酸塩（０．１８９ｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４２３ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．４８６ｍＬ）懸濁液を加熱還流した。１４時間後放冷し、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝６７／３３～０／１００）にて精製することにより、低極性側の表題化合物４６ａを０．０９５ｇ（収率４３％）、高極性側の表題化合物４６ｂを０．０９５ｇ（収率４３％）得た。
（実施例４）
１－（３－（１－アミノ－２，２，２－トリフルオロエチル）－５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシフェニル）－３－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ウレア（化合物４７ａ、化合物４７ｂ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 〔第１工程〕
ｔｅｒｔ－ブチル　１－（５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－３－ニトロフェニル）－２，２，２－トリフルオロエチルカルバマートの合成
　１－（５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－３－ニトロフェニル）－２，２，２－トリフルオロエタノール（０．５００ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１３ｍＬ）溶液に、濃硫酸１．３０ｍＬ（２４．４ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応終了後放冷し、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に加え、ｐＨを８とした。水層から酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．３２ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）、ジｔｅｒｔ－ブチルジカルボナート（０．５１０ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０２４ｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応終了後、メタノールを加え、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～０／１００）にて精製することにより表題化合物を０．５９９ｇ（収率９７％）得た。
〔第２工程〕
ｔｅｒｔ－ブチル　１－（５－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（３－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ウレイド）－２－メトキシフェニル）－２，２，２－トリフルオロエチルカルバマートの合成
　ｔｅｒｔ－ブチル　１－（５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－３－ニトロフェニル）－２，２，２－トリフルオロエチルカルバマート（０．６４５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム／活性炭（０．１３０ｇ）を加え、室温水素雰囲気下３時間撹拌した。反応終了後、不溶物をセライト床でろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣のＴＨＦ（７．０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３６０ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下にてクロロギ酸２，２，２－トリクロロエチル（０．２３５ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻し３０分間撹拌した。反応終了後、メタノールを加え、溶媒を減圧留去し、無色油状物を０．７６８ｇ得た。この油状物（０．３００ｇ）及び（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール・Ｌ－酒石酸塩（０．２２０ｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）を用い、実施例３〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を０．１８５ｇ（３工程収率５４％）得た。
〔第３工程〕
１－（３－（１－アミノ－２，２，２－トリフルオロエチル）－５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシフェニル）－３－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ウレア（化合物４７ａ、化合物４７ｂ）の合成
　ｔｅｒｔ－ブチル　１－（５－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（３－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ウレイド）－２－メトキシフェニル）－２，２，２－トリフルオロエチルカルバマート（０．１８３ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を１０％塩化水素／メタノール溶液（６．０ｍＬ）に溶解させ、室温にて２８時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に酢酸エチルと１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを１０とした。水層から酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～０／１００）にて精製することにより、低極性側の表題化合物４７ａを０．０６４ｇ（収率４３％）、高極性側の表題化合物４７ｂを０．０４９ｇ（収率３３％）得た。
（実施例５）
１－（５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－（メチルアミノ）エチル）フェニル）－３－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ウレア（化合物４８ａ、化合物４８ｂ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 〔第１工程〕
１－（５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－３－ニトロフェニル）－２，２，２－トリフルオロエタノンの合成
　１－（５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－３－ニトロフェニル）－２，２，２－トリフルオロエタノール（２．００ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３２．５ｍＬ）溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（２．９０ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。不溶物をセライト床でろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（アミンコーティングシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５～１０／９０）にて精製することにより、表題化合物を１．８１ｇ（収率９１％）得た。
〔第２工程〕
１－（５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－３－ニトロフェニル）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルエタンアミンの合成
　１－（５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－３－ニトロフェニル）－２，２，２－トリフルオロエタノン（０．５００ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（０．２２１ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４５４ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）のエタノール（５．０ｍＬ）溶液に、チタンテトライソプロポキシド（０．９６０ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて一晩撹拌した。反応液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．０６２ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻し撹拌した。反応終了後、水を加え、不溶物をセライト床でろ過し、溶媒を減圧留去した。クロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層からクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去することにより得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（アミンコーティングシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）にて精製することにより、表題化合物を０．４１３ｇ（収率７８％）を得た。
〔第３工程〕
５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－（メチルアミノ）エチル）アニリンの合成
　１－（５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－３－ニトロフェニル）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルエタンアミン（０．４１３ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のメタノール（１２．０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／活性炭（０．０４１ｇ）を加え、室温水素雰囲気下にて３時間撹拌した。反応終了後、不溶物をセライト床でろ過し、ろ液を減圧溜去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（アミンコーティングシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～０／１００）にて精製することにより、表題化合物を０．２１５ｇ（収率５７％）得た。
〔第４工程〕
２，２，２－トリクロロエチル　１－（５－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（３－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ウレイド）－２－メトキシフェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル（メチル）カルバマートの合成
　５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－（メチルアミノ）エチル）アニリン（０．２１５ｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３５０ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、クロロギ酸２，２，２－トリクロロエチル（０．２２０ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻し３０分間撹拌した。反応終了後、メタノールを加え、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～９０／１０）にて精製することにより、無色固体を０．３１２ｇ得た。この無色固体（０．３１２ｇ）及び（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール・Ｌ－酒石酸塩（０．１９０ｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）を用い、実施例３〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を０．２８４ｇ（２工程収率６０％）得た。
〔第５工程〕
１－（５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－（メチルアミノ）エチル）フェニル）－３－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ウレア（化合物４８ａ、化合物４８ｂ）の合成
　２，２，２－トリクロロエチル　１－（５－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ウレイド）－２－メトキシフェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル（メチル）カルバマート（０．２８４ｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）の酢酸（２．２ｍＬ）溶液に、水（０．４４ｍＬ）と亜鉛（０．０８７ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応終了後、不溶物をセライト床でろ過した。ろ液を減圧留去し、得られた残渣に酢酸エチルと１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層から酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～０／１００）にて精製して、低極性側の表題化合物４８ａを０．０８１ｇ（収率３９％）、高極性側の表題化合物４８ｂを０．０８２ｇ（収率４０％）得た。
（実施例６）
１－（５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニル）－３－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－４－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ウレア（化合物４９ａ、化合物４９ｂ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 　２，２，２－トリクロロエチル　５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニルカルバマート（０．１３９ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノ－４－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール・（Ｒ）－マンデル酸塩（０．０９７ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）を用い、実施例３〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、低極性側の表題化合物４９ａを０．０６６ｇ（収率４６％）、高極性側の表題化合物４９ｂを０．０５６ｇ（収率３９％）得た。
（実施例７）
１－（５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－３－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニル）－３－（ｃｉｓ－４－フルオロ－１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ウレア（化合物５０ａ、化合物５０ｂ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 　（Ｒ）－２，２，２－トリクロロエチル　５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニルカルバマート（０．２０３ｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）及び（±）－ｃｉｓ－２－アミノ－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール（０．０９０ｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）を用い、実施例３〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、低極性側の表題化合物５０ａを０．０８１ｇ（収率３９％）、高極性側の表題化合物５０ｂを０．０７５ｇ（収率３６％）得た。
（実施例８）
１－（５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニル）－３－（ｃｉｓ－４－クロロ－１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ウレア（化合物５１ａ、化合物５１ｂ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 　２，２，２－トリクロロエチル　５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニルカルバマート（０．２１６ｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）及び（±）－ｃｉｓ－２－アミノ－４－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール（０．０７３ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）を用い、実施例３〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、低極性側の表題化合物５１ａを０．０５８ｇ（収率３０％）、高極性側の表題化合物５１ｂを０．０５９ｇ（収率３０％）得た。
（実施例９）
１－（５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニル）－３－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－４－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ウレア（化合物５２ａ、化合物５２ｂ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 　２，２，２－トリクロロエチル　５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニルカルバマート（０．２４０ｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノ－４－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール（０．１１４ｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）を用い、実施例３〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、低極性側の表題化合物５２ａを０．１１３ｇ（収率４４％）、高極性側の表題化合物５２ｂを０．１１０ｇ（収率４３％）得た。
（実施例１０）
１－（５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－３－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニル）－３－（ｃｉｓ－５－フルオロ－１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ウレア（化合物５５ａ、化合物５５ｂ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 　（Ｒ）－２，２，２－トリクロロエチル　５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニルカルバマート（０．２４１ｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）及び（±）－ｃｉｓ－２－アミノ－５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール（０．０８０ｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）を用い、実施例３〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、低極性側の表題化合物５５ａを０．０９３ｇ（収率３７％）、高極性側の表題化合物５５ｂを０．０９２ｇ（収率３７％）得た。
（実施例１１）
１－（５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－３－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニル）－３－（ｃｉｓ－１－ヒドロキシ－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ウレア（化合物５７ａ、化合物５７ｂ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 　（Ｒ）－２，２，２－トリクロロエチル　５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニルカルバマート（０．１７４ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）及び（±）－ｃｉｓ－２－アミノ－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール（０．０６２ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を用い、実施例３〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、低極性側の表題化合物５７ａを０．０１５ｇ（収率８％）、高極性側の表題化合物５７ｂを０．０４２ｇ（収率２３％）得た。
（実施例１２）
１－（５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－３－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニル）－３－（ｃｉｓ－６－フルオロ－１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ウレア（化合物６０ａ、化合物６０ｂ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 　（Ｒ）－２，２，２－トリクロロエチル　５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニルカルバマート（０．２４１ｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）及び（±）－ｃｉｓ－２－アミノ－６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール（０．０８０ｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）を用い、実施例３〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、低極性側の表題化合物６０ａを０．０４０ｇ（収率１６％）、高極性側の表題化合物６０ｂを０．０４３ｇ（収率１７％）得た。
（実施例１３）
１－（５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－３－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニル）－３－（ｃｉｓ－１－ヒドロキシ－６－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ウレア（化合物６２ａ、化合物６２ｂ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 　（Ｒ）－２，２，２－トリクロロエチル　５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニルカルバマート（０．４２１ｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）及び（±）－ｃｉｓ－２－アミノ－６－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール（０．２００ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を用い、実施例３〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、低極性側の表題化合物６２ａを０．１２１ｇ（収率２７％）、高極性側の表題化合物６２ｂを０．２１１ｇ（収率４７％）得た。
（実施例１４）
１－（５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－３－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニル）－３－（ｃｉｓ－７－フルオロ－１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ウレア（化合物６５ａ、化合物６５ｂ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 　（Ｒ）－２，２，２－トリクロロエチル　５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニルカルバマート（０．２２０ｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）及び（±）－ｃｉｓ－２－アミノ－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール（０．０７３ｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）を用い、実施例３〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、低極性側の表題化合物６５ａを０．０１０ｇ（収率４％）、高極性側の表題化合物６５ｂを０．０１９ｇ（収率８％）得た。
（実施例１５）
１－（５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－３－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニル）－３－（ｃｉｓ－１－ヒドロキシ－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ウレア（化合物６７ａ、化合物６７ｂ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 　（Ｒ）－２，２，２－トリクロロエチル　５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニルカルバマート（０．２５０ｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）及び（±）－ｃｉｓ－２－アミノ－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール（０．１２９ｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）を用い、実施例３〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、低極性側の表題化合物６７ａを０．０８６ｇ（収率３２％）、高極性側の表題化合物６７ｂを０．０８５ｇ（収率３２％）得た。
（実施例１６）
１－（５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－３－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニル）－３－（ｃｉｓ－１，７－ジヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ウレア（化合物６８ａ、化合物６８ｂ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 　（Ｒ）－２，２，２－トリクロロエチル　５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニルカルバマート（０．１３６ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）及び（±）－ｃｉｓ－２－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１，７－ジオール（０．０５２ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を用い、実施例３〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、低極性側の表題化合物６８ａを０．０３３ｇ（収率２３％）、高極性側の表題化合物６８ｂを０．０２６ｇ（収率１９％）得た。
（実施例１７）
１－（５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－３－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニル）－３－（ｃｉｓ－４，７－ジフルオロ－１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ウレア（化合物７３ａ、化合物７３ｂ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 　（Ｒ）－２，２，２－トリクロロエチル　５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニルカルバマート（０．２００ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）及び（±）－ｃｉｓ－２－アミノ－４，７－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール（０．０９０ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）を用い、実施例３〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、低極性側の表題化合物７３ａを０．０６３ｇ（収率３０％）、高極性側の表題化合物７３ｂを０．０９３ｇ（収率４３％）得た。
（実施例１８）
１－（５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－３－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニル）－３－（ｃｉｓ－１－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ウレア（化合物７９ａ、化合物７９ｂ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 　（Ｒ）－２，２，２－トリクロロエチル　５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニルカルバマート（０．２００ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）及び（±）－ｃｉｓ－１－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン（０．０９４ｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）を用い、実施例３〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、低極性側の表題化合物７９ａを０．０８７ｇ（収率４２％）、高極性側の表題化合物７９ｂを０．０８８ｇ（収率４３％）得た。
（実施例１９）
１－（５－ブロモ－２－メトキシ－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニル）－３－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ウレア（化合物８２ａ、化合物８２ｂ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 〔第１工程〕
５－ブロモ－２－メトキシ－３－ニトロベンズアルデヒドの合成
　５－ブロモ－２－メトキシベンズアルデヒド（２０．０ｇ、９３．０ｍｍｏｌ）の硫酸（４９．６ｍＬ）溶液を－１５℃に冷却し、６０％硝酸（７．６２ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）を加え２時間攪拌した。反応液に水を加えて析出した固体を濾取することにより、表題化合物を２４．０ｇ（収率９９％）得た。
〔第２工程〕
１－（５－ブロモ－２－メトキシ－３－ニトロフェニル）－２，２，２－トリフルオロエタノールの合成
　５－ブロモ－２－メトキシ－３－ニトロベンズアルデヒド（１２．０ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）を用い、実施例３〔第１工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を９．３２ｇ（収率６１％）得た。
〔第３工程〕
１－（３－アミノ－５－ブロモ－２－メトキシフェニル）－２，２，２－トリフルオロエタノールの合成
　１－（５－ブロモ－２－メトキシ－３－ニトロフェニル）－２，２，２－トリフルオロエタノール（９．３２ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を用い、実施例３〔第２工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を７．６２ｇ（収率９０％）得た。
〔第４工程〕
２，２，２－トリクロロエチル　５－ブロモ－２－メトキシ－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニルカルバマートの合成
　１－（３－アミノ－５－ブロモ－２－メトキシフェニル）－２，２，２－トリフルオロエタノール（１．７８ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）を用い、実施例３〔第３工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を２．２７ｇ（収率８０％）得た。
〔第５工程〕
１－（５－ブロモ－２－メトキシ－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニル）－３－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ウレア（化合物８２ａ、化合物８２ｂ）の合成
　２，２，２－トリクロロエチル　５－ブロモ－２－メトキシ－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニルカルバマート（１．７０ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール・Ｌ－酒石酸塩（１．１２ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を用い、実施例３〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、低極性側の表題化合物８２ａを０．６４８ｇ（収率３８％）、高極性側の表題化合物８２ｂを０．６１２ｇ（収率３６％）得た。
（実施例２０）
１－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－３－（２－メトキシ－５－モルホリノ－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニル）ウレア（化合物８３ａ、化合物８３ｂ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 〔第１工程〕
１－（３－アミノ－２－メトキシ－５－モルホリノフェニル）－２，２，２－トリフルオロエタノールの合成
　１－（３－アミノ－５－ブロモ－２－メトキシフェニル）－２，２，２－トリフルオロエタノール（７．６２ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２５．４ｍＬ）溶液に、モルホリン（１１．１ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（１．１７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４．０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．９６７ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１７時間攪拌した。反応液を室温に戻し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させた後、水層からジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０～３０／７０）にて精製することにより、表題化合物を５．３２ｇ（収率６８％）得た。
〔第２工程〕
２，２，２－トリクロロエチル　２－メトキシ－５－モルホリノ－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニルカルバマートの合成
　１－（３－アミノ－２－メトキシ－５－モルホリノフェニル）－２，２，２－トリフルオロエタノール（２．３５ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０．４ｍＬ）溶液に、クロロギ酸２，２，２－トリクロロエチル（１．１４ｍＬ、８．２８ｍｍｏｌ），Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．０２ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１５分攪拌した。反応液に水を加えて、水層から酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～６０／４０）にて精製することにより、表題化合物を３．４５ｇ（収率９３％）得た。
〔第３工程〕
１－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－３－（２－メトキシ－５－モルホリノ－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニル）ウレア（化合物８３ａ、化合物８３ｂ）の合成
　２，２，２－トリクロロエチル　２－メトキシ－５－モルホリノ－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニルカルバマート（０．０９０ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール・Ｌ－酒石酸塩（０．０６２ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を用い、実施例３〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、低極性側の表題化合物８３ａを０．０３２ｇ（収率３６％）、高極性側の表題化合物８３ｂを０．０２４ｇ（収率２７％）得た。
（実施例２１）
１－（（１Ｓ，２Ｒ）－４－フルオロ－１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－３－（２－メトキシ－５－モルホリノ－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニル）ウレア（化合物８４ａ、化合物８４ｂ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 　２，２，２－トリクロロエチル　２－メトキシ－５－モルホリノ－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニルカルバマート（０．１７５ｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノ－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール・Ｌ－酒石酸塩（０．１２７ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を用い、実施例３〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、低極性側の表題化合物８４ａを０．０８０ｇ（収率４４％）、高極性側の表題化合物８４ｂを０．０７５ｇ（収率４１％）得た。
（実施例２２）
１－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－３－（２－メトキシ－５－（ピロリジン－１－イル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニル）ウレア（化合物９２ａ、化合物９２ｂ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 〔第１工程〕
１－（３－アミノ－２－メトキシ－５－（ピロリジン－１－イル）フェニル）－２，２，２－トリフルオロエタノールの合成
　１－（３－アミノ－５－ブロモ－２－メトキシフェニル）－２，２，２－トリフルオロエタノール（０．６００ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．２５ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）を用い、実施例２０〔第１工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を０．２５３ｇ（収率４４％）得た。
〔第２工程〕
２，２，２－トリクロロエチル　２－メトキシ－５－（ピロリジン－１－イル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニルカルバマートの合成
　１－（３－アミノ－２－メトキシ－５－（ピロリジン－１－イル）フェニル）－２，２，２－トリフルオロエタノール（０．２５３ｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）を用い、実施例３〔第３工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を０．４０６ｇ（収率９９％）得た。
〔第３工程〕
１－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－３－（２－メトキシ－５－（ピロリジン－１－イル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニル）ウレア（化合物９２ａ、化合物９２ｂ）の合成
　２，２，２－トリクロロエチル　２－メトキシ－５－（ピロリジン－１－イル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニルカルバマート（０．２３３ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール・Ｌ－酒石酸塩（０．１６５ｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）を用い、実施例３〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、低極性側の表題化合物９２ａを０．０５８ｇ（収率２５％）、高極性側の表題化合物９２ｂを０．０６８ｇ（収率２９％）得た。
（実施例２３）
１－（（１Ｓ，２Ｒ）－４－フルオロ－１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－３－（２－メトキシ－５－（ピロリジン－１－イル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニル）ウレア（化合物９３ａ、化合物９３ｂ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 　２，２，２－トリクロロエチル　２－メトキシ－５－（ピロリジン－１－イル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニルカルバマート（０．１６９ｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノ－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール・Ｌ－酒石酸塩（０．１２７ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を用い、実施例３〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、低極性側の表題化合物９３ａを０．０４５ｇ（収率２６％）、高極性側の表題化合物９３ｂを０．０４７ｇ（収率２７％）得た。
（実施例２４）
１－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－３－（２－メトキシ－５－（ピペリジン－１－イル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニル）ウレア（化合物９７ａ、化合物９７ｂ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 〔第１工程〕
１－（３－アミノ－２－メトキシ－５－（ピペリジン－１－イル）フェニル）－２，２，２－トリフルオロエタノールの合成
　１－（３－アミノ－５－ブロモ－２－メトキシフェニル）－２，２，２－トリフルオロエタノール（０．３００ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．１５０ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を用い、実施例２０〔第１工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を０．０９１ｇ（収率３０％）得た。
〔第２工程〕
２，２，２－トリクロロエチル　２－メトキシ－５－（ピペリジン－１－イル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニルカルバマートの合成
　１－（３－アミノ－２－メトキシ－５－（ピペリジン－１－イル）フェニル）－２，２，２－トリフルオロエタノール（０．０８０ｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）を用い、実施例３〔第３工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を０．１２６ｇ（収率９９％）得た。
〔第３工程〕
１－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－３－（２－メトキシ－５－（ピペリジン－１－イル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニル）ウレア（化合物９７ａ、化合物９７ｂ）の合成
　２，２，２－トリクロロエチル　２－メトキシ－５－（ピペリジン－１－イル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニルカルバマート（０．１２５ｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール・Ｌ－酒石酸塩（０．０８６ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を用い、実施例３〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、低極性側の表題化合物９７ａを０．０３２ｇ（収率２６％）、高極性側の表題化合９７ｂを０．０３４ｇ（収率２７％）得た。
（実施例２５）
１－（５－（アゼパン－１－イル）－２－メトキシ－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニル）－３－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ウレア（化合物１０２ａ、化合物１０２ｂ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 〔第１工程〕
１－（３－アミノ－５－（アゼパン－１－イル）－２－メトキシフェニル）－２，２，２－トリフルオロエタノールの合成
　１－（３－アミノ－５－ブロモ－２－メトキシフェニル）－２，２，２－トリフルオロエタノール（０．６００ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンイミン（０．２９８ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を用い、実施例２０〔第１工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を０．４３５ｇ（収率６８％）得た。
〔第２工程〕
２，２，２－トリクロロエチル　５－（アゼパン－１－イル）－２－メトキシ－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニルカルバマートの合成
　１－（３－アミノ－５－（アゼパン－１－イル）－２－メトキシフェニル）－２，２，２－トリフルオロエタノール（０．４０４ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を０．４０８ｇ（収率６５％）得た。
〔第３工程〕
１－（５－（アゼパン－１－イル）－２－メトキシ－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニル）－３－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ウレア（化合物１０２ａ、化合物１０２ｂ）の合成
　２，２，２－トリクロロエチル　５－（アゼパン－１－イル）－２－メトキシ－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニルカルバマート（０．１７３ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール・Ｌ－酒石酸塩（０．１１５ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）を用い、実施例３〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、低極性側の表題化合物１０２ａを０．０４５ｇ（収率２６％）、高極性側の表題化合物１０２ｂを０．０５０ｇ（収率２９％）得た。
（実施例２６）
１－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－３－（２－メトキシ－５－（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニル）ウレア（化合物１０８ａ、化合物１０８ｂ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 〔第１工程〕
４－（４－メトキシフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オールの合成
　４－ブロモアニソール（１．００ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）溶液を－７８℃に冷却し、２．７７ｍｏｌ／Ｌ　ｎ－ブチルリチウム／ｎ－ヘキサン溶液（２．３１ｍＬ、６．４２ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間撹拌した後、テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．５９５ｍＬ、６．４２ｍｍｏｌ）を滴下した。２時間撹拌したのち、反応液に酢酸を加え反応を停止した。室温に戻し、酢酸エチルにて希釈し、有機層を水で洗浄した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝２０／８０～０／１００）にて精製することにより、表題化合物を０．６８０ｇ（収率６１％）得た。
〔第２工程〕
４－（４－メトキシフェニル）－４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピランの合成
　４－（４－メトキシフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（０．６８０ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１６．０ｍＬ）溶液を－７８℃に冷却し、四塩化チタン（０．７２０ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間撹拌した後、１．０ｍｏｌ／Ｌ　ジメチル亜鉛／ｎ－ヘキサン溶液（１３．１ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を滴下した。２時間撹拌し、水を加えて反応を停止した。室温に戻し、酢酸エチルと１ｍｏｌ／Ｌ塩酸にて希釈し、有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～３０／７０）にて精製することにより、表題化合物を０．６４１ｇ（収率９５％）得た。
〔第３工程〕
２－メトキシ－５－（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンズアルデヒドの合成
　４－（４－メトキシフェニル）－４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．５１８ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２．０ｍＬ）溶液を－１５℃に冷却し、四塩化チタン（１．２２ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を滴下した。２０分間撹拌した後、ジクロロメチルメチルエーテル（０．３３６ｍＬ，３．７７ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間撹拌した後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え反応を停止した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去し、表題化合物を含む粗生成物を０．７１９ｇ得た。
〔第４工程〕
２－メトキシ－５－（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－ニトロベンズアルデヒドの合成
　２－メトキシ－５－（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンズアルデヒドを含む粗生成物（０．７１９ｇ）の酢酸エチル（１０．０ｍＬ）溶液を－４０℃に冷却し、ニトロニウムテトラフルオロボレート（０．５９７ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を加えた。２時間かけて撹拌しながら－１０℃まで昇温させた。反応液に水を加え、酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～３０／７０）にて精製することにより、表題化合物を０．６４４ｇ（２工程収率９２％）得た。
〔第５工程〕
２，２，２－トリフルオロ－１－（２－メトキシ－５－（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－ニトロフェニル）エタノールの合成
　２－メトキシ－５－（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－ニトロベンズアルデヒド（０．６４４ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を用い、実施例３〔第１工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を０．６９７ｇ（収率８７％）得た。
〔第６工程〕
１－（３－アミノ－２－メトキシ－５－（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）－２，２，２－トリフルオロエタノールの合成
　２，２，２－トリフルオロ－１－（２－メトキシ－５－（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－ニトロフェニル）エタノール（０．６９７ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を用い、実施例３〔第２工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を含む粗生成物０．６９８ｇを得た。
〔第７工程〕
２，２，２－トリクロロエチル　２－メトキシ－５－（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニルカルバマートの合成
　１－（３－アミノ－２－メトキシ－５－（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）－２，２，２－トリフルオロエタノールを含む粗生成物（０．６９８ｇ）を用い、実施例１〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を０．７０８ｇ（２工程収率７２％）得た。
〔第８工程〕
１－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－３－（２－メトキシ－５－（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニル）ウレア（化合物１０８ａ、化合物１０８ｂ）の合成
　２，２，２－トリクロロエチル　２－メトキシ－５－（４－メチルテトラヒドロ－１Ｈ－ピラン－４－イル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニルカルバマート（０．１５０ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール・Ｌ－酒石酸塩（０．１１８ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を用い、実施例３〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、低極性側の表題化合物１０８ａを０．０５９ｇ（収率４０％）、高極性側の表題化合物１０８ｂを０．０６６ｇ（収率４４％）得た。
（実施例２７）
１－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－３－（２－メトキシ－５－ｔｅｒｔ－ペンチル－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニル）ウレア（化合物１２３ａ、化合物１２３ｂ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 〔第１工程〕
２，２，２－トリフルオロ－１－（２－メトキシ－３－ニトロ－５－ｔｅｒｔ－ペンチルフェニル）エタノールの合成
　２－メトキシ－３－ニトロ－５－ｔｅｒｔ－ペンチルベンズアルデヒド（０．３５１ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を用い、実施例３〔第１工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を０．３３７ｇ（収率７５％）得た。
〔第２工程〕
１－（３－アミノ－２－メトキシ－５－ｔｅｒｔ－ペンチルフェニル）－２，２，２－トリフルオロエタノールの合成
　２，２，２－トリフルオロ－１－（２－メトキシ－３－ニトロ－５－ｔｅｒｔ－ペンチルフェニル）エタノール（０．３３４ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を用い、実施例３〔第２工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を含む粗生成物０．３０３ｇを得た。
〔第３工程〕
２，２，２－トリクロロエチル　２－メトキシ－５－ｔｅｒｔ－ペンチル－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニルカルバマートの合成
　１－（３－アミノ－２－メトキシ－５－ｔｅｒｔ－ペンチルフェニル）－２，２，２－トリフルオロエタノールを含む粗生成物を用い、実施例３〔第３工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を０．２０８ｇ（２工程収率４３％）得た。
〔第４工程〕
１－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－３－（２－メトキシ－５－ｔｅｒｔ－ペンチル－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニル）ウレア（化合物１２３ａ、化合物１２３ｂ）の合成
　２，２，２－トリクロロエチル　２－メトキシ－５－ｔｅｒｔ－ペンチル－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニルカルバマート（０．２００ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール・Ｌ－酒石酸塩（０．１２８ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）を用い、実施例３〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、低極性側の表題化合物１２３ａを０．０７３ｇ（収率３６％）、高極性側の表題化合物１２３ｂを０．０７８ｇ（収率３９％）得た。
（実施例２８）
１－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－３－（２－メトキシ－５－（１－メチルシクロブチル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニル）ウレア（化合物１３５ａ、化合物１３５ｂ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 〔第１工程〕
１－（４－メトキシフェニル）シクロブタノールの合成
　４－ブロモアニソール（６．６７ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）、シクロブタノン（３．００ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）を用い、実施例２６〔第１工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を６．０６ｇ（収率９５％）得た。
〔第２工程〕
１－メトキシ－４－（１－メチルシクロブチル）ベンゼンの合成
　１－（４－メトキシフェニル）シクロブタノール（３．００ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を用い、実施例２６〔第２工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を２．５２ｇ（収率８５％）得た。
〔第３工程〕
２－メトキシ－５－（１－メチルシクロブチル）ベンズアルデヒドの合成
　１－メトキシ－４－（１－メチルシクロブチル）ベンゼン（１．２０ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）を用い、実施例２６〔第３工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を１．３９ｇ（収率９９％）得た。
〔第４工程〕
２－メトキシ－５－（１－メチルシクロブチル）－３－ニトロベンズアルデヒドの合成
　２－メトキシ－５－（１－メチルシクロブチル）ベンズアルデヒド（１．３９ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）を用い、実施例２６〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を１．０７ｇ（収率６３％）得た。
〔第５工程〕
２，２，２－トリフルオロ－１－（２－メトキシ－５－（１－メチルシクロブチル）－３－ニトロフェニル）エタノールの合成
　２－メトキシ－５－（１－メチルシクロブチル）－３－ニトロベンズアルデヒド（１．０６ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例３〔第１工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を１．１７ｇ（収率８６％）得た。
〔第６工程〕
１－（３－アミノ－２－メトキシ－５－（１－メチルシクロブチル）フェニル）－２，２，２－トリフルオロエタノールの合成
　２，２，２－トリフルオロ－１－（２－メトキシ－５－（１－メチルシクロブチル）－３－ニトロフェニル）エタノール（１．１７ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を用い、実施例３〔第２工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を０．９５５ｇ（収率９０％）得た。
〔第７工程〕
２，２，２－トリクロロエチル　２－メトキシ－５－（１－メチルシクロブチル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニルカルバマートの合成
　１－（３－アミノ－２－メトキシ－５－（１－メチルシクロブチル）フェニル）－２，２，２－トリフルオロエタノール（０．９５０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を用い、実施例３〔第３工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を１．２６８ｇ（収率８３％）得た。
〔第８工程〕
１－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－３－（２－メトキシ－５－（１－メチルシクロブチル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニル）ウレア（化合物１３５ａ、化合物１３５ｂ）の合成
　２，２，２－トリクロロエチル　２－メトキシ－５－（１－メチルシクロブチル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニルカルバマート（０．２７０ｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール・Ｌ－酒石酸塩（０．１８３ｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）を用い、実施例３〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、低極性側の表題化合物１３５ａを０．１０８ｇ（収率４０％）、高極性側の表題化合物１３５ｂを０．１０７ｇ（収率４０％）得た。
　以上のように合成した本発明の化合物（I）の物性データを、以下の表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
（比較例１）
１－（５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニル）－３－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ウレア（比較化合物１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 　２，２，２－トリクロロエチル　５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニルカルバマート（０．１５０ｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）と２－アミノインダン（０．０５３ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１７３ｍＬ、０．９９４ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１８時間攪拌した。反応混合液を減圧留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝０／１００～６０／４０）にて精製して表題化合物を０．１３３ｇ（収率９２％）得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 7.85 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.23-7.15 (5H, m), 6.67 (1H, s), 5.29-5.23 (2H, m), 4.67-4.61 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.32 (2H, dd, J=16.1, 6.9 Hz), 3.26 (1H, d, J=6.3 Hz), 2.83 (2H, td, J=16.1, 4.6 Hz), 1.26 (9H, s).
MS (ESI)：437 ([M+H]+).
（比較例２）
１－（５－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシフェニル）－３－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ウレア（比較化合物２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 　２，２，２－トリクロロエチル　５－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシフェニルカルバマート（０．０９６ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）と２－アミノインダン（０．０３３ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０６５ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１２時間攪拌した。反応混合液を減圧留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝０／１００～６０／４０）にて精製して表題化合物を０．０９２ｇ（定量的）得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 7.84-6.90 (7H, m), 5.34 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.65-4.64 (3H, m), 3.72 (3H, s), 3.35-3.29 (2H, m), 2.87-2.82 (2H, m), 2.09 (1H, brs), 1.26 (9H, s).
MS (ESI)：369 ([M+H]+).
（比較例３）
１－（５－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（２－シアノプロパン－２－イル）－２－メトキシフェニル）－３－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ウレア（比較化合物３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 〔第１工程〕
５－ｔｅｒｔ－ブチル－１－（クロロメチル）－２－メトキシ－３－ニトロベンゼンの合成
　（５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－３－ニトロフェニル）メタノール（４．５９ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（２．８０ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ）を加え、還流下で一晩攪拌した。混合液を室温に冷却後、減圧留去し、残渣に水を加えた。酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝０／１００～３０／７０）にて精製することにより、表題化合物を１．９５ｇ（収率３９％）得た。
〔第２工程〕
２－（５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－３－ニトロフェニル）アセトニトリルの合成
　５－ｔｅｒｔ－ブチル－１－（クロロメチル）－２－メトキシ－３－ニトロベンゼン（１．９３ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）のジオキサン（５．０ｍＬ）、エタノール（５．０ｍＬ）、水（２．５ｍＬ）混合溶液に、シアン化カリウム（０．９８０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加え、還流下で２時間攪拌した。混合液を室温に冷却後、減圧留去し、残渣に水を加えた。酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝０／１００～３０／７０）にて精製することにより、表題化合物を１．８４ｇ（収率９９％）得た。
〔第３工程〕
２－（５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－３－ニトロフェニル）－２－メチルプロパンニトリルの合成
　水素化ナトリウム（６０％）（０．０９７ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．２ｍＬ）懸濁液に、２－（５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－３－ニトロフェニル）アセトニトリル（０．２００ｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分攪拌した。この混合液にヨウ化メチル（０．１２１ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝０／１００～３０／７０）にて精製することにより、表題化合物を０．０８８ｇ（収率３９％）得た。
〔第４工程〕
２－（３－アミノ－５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシフェニル）－２－メチルプロパンニトリルの合成
　２－（５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－３－ニトロフェニル）－２－メチルプロパンニトリル（０．０８６ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）のエタノール（３．１ｍＬ）溶液に、鉄（０．０８７ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．０８３ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、水（１．６ｍＬ）を加え、還流下で３時間攪拌した。反応混合液を濾過し、エタノールで洗浄した。得られた濾液を減圧留去し、残渣をジクロロメタンに溶かした。この溶液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝０／１００～３０／７０）にて精製することにより、表題化合物を０．０５１ｇ（収率６７％）得た。
〔第５工程〕
２，２，２－トリクロロエチル　５－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（２－シアノプロパン－２－イル）－２－メトキシフェニルカルバマートの合成
　２－（３－アミノ－５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシフェニル）－２－メチルプロパンニトリル（０．０５０ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．６ｍＬ）溶液に、クロロギ酸２，２，２－トリクロロエチル（０．０５２ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５３ｍＬ、０．３０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合液を減圧留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝０／１００～３０／７０）にて精製して表題化合物を０．０８６ｇ（定量的）得た。
〔第６工程〕
１－（５－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（２－シアノプロパン－２－イル）－２－メトキシフェニル）－３－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ウレア（比較化合物３）の合成
　２，２，２－トリクロロエチル　５－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（２－シアノプロパン－２－イル）－２－メトキシフェニルカルバマート（０．０８６ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）と（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール・Ｌ－酒石酸塩（０．０６７ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．８ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５８ｍＬ、０．３３３ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で一晩攪拌した。反応混合液を減圧留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１０／９０～６０／４０）にて精製して表題化合物を０．０４４ｇ（収率５１％）得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 7.64-7.06 (6H, m), 6.40 (1H, s), 5.66 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.11 (1H, dd, J = 5.4, 5.1 Hz), 4.68-4.61 (1H, m), 3.93 (3H, s), 3.32 (1H, dd, J = 15.9, 7.3 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 15.9, 6.6 Hz), 2.14 (1H, d, J = 5.1 Hz), 1.74 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.29 (9H, s).
MS (ESI)：422 ([M+H]+).
（比較例４）
１－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－１－ｐ－トリル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（４－（２－モルホリノエトキシ）ナフタレン－１－イル）ウレア（比較化合物４）及び１－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－１－ｐ－トリル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（４－（２－モルホリノエトキシ）ナフタレン－１－イル）ウレア・塩酸塩（比較化合物４ｃ）の合成
の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 〔第１工程〕
３－ｔｅｒｔ－ブチル－１－ｐ－トリル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン・塩酸塩の合成
ｐ－トリルヒドラジン・塩酸塩（７６．０ｇ、４７９ｍｍｏｌ）、ピバロイルアセトニトリル（８５．０ｇ、６７９ｍｍｏｌ）のメタノール（３５０ｍＬ）溶液を加熱還流した。１５時間後、室温まで放冷し、メタノールを減圧留去した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え、再結晶を行うことにより、表題化合物を１０８．２ｇ（収率８５％）得た。
〔第２工程〕
２，２，２－トリクロロエチル　３－ｔｅｒｔ－ブチル－１－ｐ－トリル－１Ｈ－ピラゾール－５－イルカルバマートの合成
　３－ｔｅｒｔ－ブチル－１－ｐ－トリル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン・塩酸塩（７５．０ｇ、２８２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５００ｍＬ）懸濁液を０℃に冷却し、水酸化ナトリウム（３０．０ｇ、７５０ｍｍｏｌ）の水溶液（２５０ｍＬ）を３０分かけて滴下した。さらに３０分撹拌した後、クロロギ酸２，２，２－トリクロロエチル（５５．２ｍＬ、４０１ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。滴下終了後、室温で１．５時間撹拌した後、有機層と分離した。水層から酢酸エチルで抽出し、有機層と合わせて、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水の順で有機層を洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にｎ－ヘキサンを加え、析出した沈殿を濾取する事により、表題化合物を９７．８１ｇ（収率８５％）得た。
〔第３工程〕
４－（２－（４－ニトロナフタレン－１－イルオキシ）エチル）モルホリンの合成
４－ニトロナフタレン－１－オール（１０．１ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）、４－（２－クロロエチル）モルホリン・塩酸塩（１４．０ｇ、７５．２ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３．１１ｇ、７７．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７．５ｇ、１２７ｍｍｏｌ）の１－メチルピロリジン－２－オン（１８０ｍＬ）懸濁液を１００℃で撹拌した。３時間後、反応液を０℃に冷却し、水（２００ｍＬ）を加えて撹拌した。析出した結晶を濾取する事により、表題化合物を１４．３１ｇ（収率８８％）得た。
〔第４工程〕
１－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－１－ｐ－トリル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（４－（２－モルホリノエトキシ）ナフタレン－１－イル）ウレア（比較化合物４）の合成
　４－（２－（４－ニトロナフタレン－１－イルオキシ）エチル）モルホリン（１１．１８ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）のメタノール（９０ｍＬ）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）混合溶液に５％パラジウム／活性炭（０．５００ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で撹拌した。２３時間後、不溶物を濾過し、溶媒を減圧留去することにより得られた残渣に、２，２，２－トリクロロエチル　３－ｔｅｒｔ－ブチル－１－ｐ－トリル－１Ｈ－ピラゾール－５－イルカルバマート（１６．１ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８．５０ｍＬ）、ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）を加え、６０℃で撹拌した。１８時間後、反応液を室温に戻し、飽和食塩水を加えた。水層から酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝５０／５０～酢酸エチル／メタノール＝９０／１０）にて精製する事により表題化合物を１３．５８ｇ（収率６９％）得た。
〔第５工程〕
１－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－１－ｐ－トリル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（４－（２－モルホリノエトキシ）ナフタレン－１－イル）ウレア・塩酸塩（比較化合物４ｃ）の合成
１－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－１－ｐ－トリル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（４－（２－モルホリノエトキシ）ナフタレン－１－イル）ウレア（６．３８ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）に０．１Ｎ塩酸（１２１ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）を加えて溶解させた。溶媒を凍結乾燥法で除去することにより、表題化合物６．９１ｇ（定量的）得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ: 10.95 (1H,s), 8.96 (1H, s), 8.79 (1H, s), 8.30 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.99 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.68 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.61-7.54 (2H, m), 7.46 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.01 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.35 (1H, s), 4.58-4.55 (2H, m), 4.01-3.98 (2H, m), 3.83-3.77 (2H, m), 3.73-3.71 (2H, m), 3.57-3.54 (2H, m), 3.33-3.28 (2H, m), 2.39 (3H, s), 1.28 (9H, s).
（比較例５）
４－（４－（４－フルオロフェニル）－２－（４－（メチルスルフィニル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピリジン（比較化合物５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 　表題化合物は、市販試薬（シグマ－アルドリッチ社）を購入した。
１）化合物によるｐ３８ＭＡＰＫ阻害活性評価
　ヒトｐ３８ＭＡＰＫαを用いて、本発明の化合物（I）のｐ３８ＭＡＰＫ阻害活性を、Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００４年、第１１号、ｐ．７２１－７３０）に記載の方法を一部改変して検討した。
　３８４ウェルプレートに被験化合物の１００％ＤＭＳＯ溶液とｐ３８α／ＳＡＰＫ２ａ溶液（最終濃度１．５ｎＭ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を添加した後、室温、暗所にて１時間インキュベーションした。その後、リン酸供与体であるＡＴＰ（最終濃度１００μＭ）と基質であるビオチン化ＡＴＦ２（最終濃度３０ｎＭ）（ｕｐｓｔａｔｅ）を加え、室温、暗所にて１時間反応させた（ＤＭＳＯ最終濃度は０．２５％）。反応終了後、抗リン酸化ＡＴＦ２抗体（最終濃度１ｎＭ）（Ｃｅｌｌ　Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）、抗ＩｇＧアクセプタービーズ（最終濃度２０μｇ／ｍＬ）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）及びストレプトアビジンドナービーズ（最終濃度２０μｇ／ｍＬ）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を添加し、室温、暗所にて１時間インキュベーションした。アルファスクリーン法（Ａｍｐｌｉｆｉｅｄ　Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ　Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ　Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ　Ａｓｓａｙ）にてマイクロプレートアナライザー（Ｆｕｓｉｏｎ－α、Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて発光を検出した。各化合物のＩＣ５０値は、Ｐｒｉｓｍ　４．０２（ＧｒａｐｈＰａｄ　Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ）を用いてｓｉｇｍｏｉｄａｌ　ｄｏｓｅ－ｒｅｓｐｏｎｓｅに回帰することにより算出した。その結果を表４に示す。なお、比較対照化合物としては比較化合物１を用いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
　表４の結果から明らかな通り、本発明の化合物（I）は、比較対照化合物に比べて著しく高いｐ３８ＭＡＰＫ阻害活性を示した。
２）ヒト全血を用いた化合物によるサイトカイン産生抑制活性評価
　ヒト全血を用いて、ＬＰＳ刺激によるＴＮＦα産生に対する本発明の化合物（I）の抑制作用を、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００３年、第４６巻、ｐ．４６７６－４６８６）に記載の方法を一部改変して検討した。
　９６ウェル平底プレート中で、被験化合物の１００％ＤＭＳＯ溶液とヒト血液を混合した後、ＬＰＳ（最終濃度２００ｎｇ／ｍＬ）を加えて３７℃、５時間反応させた（ＤＭＳＯ最終濃度は０．２％）。反応終了後、２０分間室温で遠心分離し、その上清を回収した。上清中のＴＮＦα量の測定には、ｈｕｍａｎ　ｃｙｔｏｋｉｎｅ　ｋｉｔ（ＣＩＳ　ｂｉｏ　ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を用いた。その結果を表５に示す。なお、比較対照化合物としては比較化合物２を用いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
　表５の結果から明らかな通り、本発明の化合物（I）は、比較対照化合物に比べてＴＮＦα産生を著しく抑制した。
３）マウスＬＰＳ誘発サイトカイン産生モデルに対する化合物の評価
　マウスにおいて、ＬＰＳ投与により誘発されるＴＮＦα産生に対する本発明の化合物（I）の作用を、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（１９９２年、第１４８巻、ｐ．１８９０－１８９７）に記載の方法を一部改変して検討した。
　ＢＡＬＢ／ｃ系マウス（雄、７－９週齢、日本チャールス・リバー）に、ＬＰＳ（０１１１：Ｂ４、ＳＩＧＭＡ）を１ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与した。ＬＰＳ投与６０分後に、麻酔下にて腹部大静脈から採血し、１５分間４℃で遠心分離し血清を得た。血清中のＴＮＦ－αの測定には、ＥＬＩＳＡ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｓｙｓｔｅｍ　（Ｒ＆Ｄ　Ｓｙｓｔｅｍ）を用いた。被験化合物はＤＭＳＯ（最終濃度２％）に溶解後、２７％の２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（以下、ＨＰ－β－ＣＤ、日本食品化工）水溶液に溶解し、ＬＰＳ投与３０分前に５０ｍｇ／ｋｇを経口投与した。その結果、実施例記載の化合物４６ｂは、経口投与により、ＴＮＦα産生を溶媒投与群と比較して有意に抑制した（抑制率１００．０％、Ｗｅｌｃｈ検定（有意水準５％未満））。
　なお、比較対照化合物として比較化合物３を用いた。比較化合物３によるＴＮＦα産生の抑制率は、１７．０％であった。
　この結果から明らかな通り、本発明の化合物（I）は、比較対照化合物に比べて著しく高い経口活性を示した。
４）マウスにおける化合物の薬物動態学的評価
　被験化合物を１０％のＨＰ－β－ＣＤ（日本食品化工）に溶解して投与液を調製した（経口投与用の投与液として０．０８ｍｇ／ｍＬ）。ＢＡＬＢ／ｃ系マウス（雄、７週齢、日本チャールス・リバー）に、化合物を０．８ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与し、投与後２４時間まで頸静脈又は心臓より経時採血した。得られた血液を遠心分離し血漿を採取した。メタノール抽出法により前処理し、化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（ＥＳＩポジティブモード）により分析した。
　得られた薬物動態学パラメータを表６に要約した。なお、比較対照化合物として、比較化合物２及び比較化合物５を用いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
 ［表中、Ｃｍａｘは、最高血漿中濃度を表し、ＡＵＣ０－∞は、化合物投与後、無限大時間までの血漿中化合物濃度の曲線下面積を表す。］
　表６の結果から明らかな通り、本発明の化合物（I）は、各比較対照化合物に比べて著しく高いＣｍａｘ及びＡＵＣ０－∞を示し、経口投与時に優れた体内動態を示した。
５）ヒトＣＹＰ（シトクロムＰ４５０）における化合物の代謝安定性評価
　Ｈｕｍａｎ　ｌｉｖｅｒ　ｍｉｃｒｏｓｏｍｅｓ（Ｘｅｎｏｔｅｃｈ）を０．５ｍｇ／ｍＬ含むリン酸緩衝液に、被験化合物を２μＭの濃度で混合した後、ＮＡＤＰＨを加えて３７℃にて最大３０分間反応させた。アセトニトリルを加えて、反応を終了させた後、１０分間４℃で遠心分離し、上清を回収した。上清をメタノール抽出法により前処理し、化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（ＥＳＩポジティブモード）により分析した。得られた化合物濃度から化合物残存率を算出した。化合物残存率の推移から得られた固有クリアランス値（ＣＬｉｎｔ）を表７に示す。なお、比較対照化合物として、比較化合物３及び比較化合物４ｃ（５μＭ）を用いた。
　表７の結果から明らかな通り、本発明の化合物（I）は、比較対照化合物に比べて固有クリアランス値が低く、よって、優れた代謝安定性を示した。
６）化合物による薬剤性リン脂質症誘発能の評価
　本発明の化合物（I）によるリン脂質症誘発能の有無を検討した。実施例記載の化合物４６ｂの評価は、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　ａｎｄ　Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃ　Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ（２００７年、第５８巻、ｐ．３７５－３８２）に記載の方法を一部改変して実施した。
　ヒト肝がん由来細胞株であるＨｅｐＧ２細胞に被験化合物及びリン脂質染色液であるＨＣＳ　Ｌｉｐｉｄ　ＴＯＸ　Ｇｒｅｅｎ Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｏｓｉｓ　Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　Ｒｅｇｅｎｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を混合し、５％ＣＯ２存在下、３７℃で４８時間培養した。培養後の培養上清を除き、核酸染色液であるＨｏｅｃｈｅｓｔ３３２５８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を加え、遮光下、室温で２０分間反応させた。ＰＢＳ溶液で洗浄後、マイクロプレートアナライザー（Ｆｕｓｉｏｎ－α、Ｐａｃｋａｒｄ）により蛍光強度を測定し、下式によりＦＬＡ（陽性対照物質であるＡｍｉｏｄａｒｏｎｅ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（１０μＭ）を１としたときの相対値）を算出した。ＦＬＡが１未満の場合は陰性と判定し、１以上の場合は陽性と判定した。なお、被験化合物はＤＭＳＯに溶解して使用し、ＤＭＳＯ最終濃度が１％となるように細胞に添加した。
 
　ＦＬＲ＝（ＦＬＬ－ＦＬＬＢ）／（ＦＬＨ－ＦＬＨＢ）
　ＦＬＡ＝（ＦＬＲ／ＦＬＲ（Ａｍｉｏｄａｒｏｎｅ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ））
　ＦＬＬ　：　リン脂質蛍光強度
　ＦＬＬＢ：　リン脂質蛍光測定時のブランク値
　ＦＬＨ　：　核酸蛍光強度
　ＦＬＨＢ：　核酸蛍光測定時のブランク値
 
　その結果、実施例記載の化合物４６ｂは、最大１０μＭの濃度においてもＦＬＡが１未満であり、陰性と判定された。
　比較対照化合物である比較化合物４ｃの評価は、Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ（２００３年、第１９巻、ｐ．１６１－１７６）に記載の方法を一部改変して実施した。
　ヒト単球由来細胞株であるＵ９３７細胞と被験化合物を混合し、５％ＣＯ２存在下、３７℃で４８時間培養した。培養後の細胞懸濁液を、リン脂質染色液であるＮｉｌｅ　ｒｅｄ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含むＰＢＳ溶液に置換し、遮光下、室温で１０分間反応させた。ＰＢＳ溶液で遠心洗浄後、フローサイトメーター（Ｂｅｃｔｏｎ　Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）により蛍光強度（励起波長：４８８ｎｍ、検出域：５１５－５４５ｎｍ）を測定した。陰性対照物質としてＶａｌｐｒｏｉｃ　ａｃｉｄ（３００μＭ）を用い、Ｖａｌｐｒｏｉｃ　ａｃｉｄと比較して蛍光強度が有意に増加した場合は陽性、有意に増加しなかった場合は陰性と判定した。なお、被験化合物はＤＭＳＯに溶解して使用し、ＤＭＳＯ最終濃度が１％となるように細胞に添加した。
　その結果、比較化合物４ｃは２０μＭの濃度において蛍光強度が有意（Ｄｕｎｎｅｔｔ'ｓ　ｔｅｓｔ（有意水準５％未満））に増加し、陽性と判定された。
　この結果から、比較対照化合物はリン脂質症誘発能を有するが、本発明の化合物（I）は、リン脂質症誘発能を有さないことが明らかとなった。
７）マウスにおける化合物の肝毒性評価
　本発明の化合物（I）を０．５％のメチルセルロース（和光純薬工業）に懸濁して５０ｍｇ／ｍＬの投与液を調製した。ＩＣＲ系マウス（雄、７週齢、日本チャールス・リバー）に化合物を５００ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与し、投与翌日に後大静脈より採血し、得られた血液を遠心分離し血漿を採取した。血漿中の肝障害マーカーであるＡＳＴ（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）値を生化学自動分析装置（日立７０７０形、日立製作所）により測定した。なお、比較化合物４は０．５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム（和光純薬工業）に懸濁して使用した。
　その結果、溶媒投与群のＡＳＴ値が３４～４０Ｕ／Ｌであるのに対し、実施例記載の化合物４６ｂではＡＳＴ値は４７Ｕ／Ｌであり、殆ど変化しなかったが、比較化合物４のＡＳＴ値は１４５Ｕ／Ｌと統計学的に有意に増加した。
　この結果から明らかな通り、本発明の化合物（I）は、比較対照化合物に比べて肝毒性が著しく低かった。
８）アレルギー性皮膚炎モデルにおける化合物の評価
　マウスアレルギー性皮膚炎モデルの皮膚腫脹反応に対する本発明の化合物（I）の作用を検討した。アレルギー性皮膚炎モデルとして、文献（Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．、１９９８年、第４７巻、ｐ．５０６－５１１及びＩｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒｇｙ．Ａｐｐｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９０年、第９２巻、ｐ．３５６－３６０）に記載のＩ型アレルギー性皮膚炎モデル及びＩＶ型アレルギー性皮膚炎モデルを一部改変して用いた。
（１）Ｉ型アレルギー皮膚炎モデルの皮膚腫脹反応に対する作用
　ＢＡＬＢ／ｃ系マウス（雌、７週齢、日本チャールス・リバー）にマウスＩｇＥ抗ＤＮＰ抗体（０．０５ｍｇ／ｂｏｄｙ、生化学工業）を静脈内投与し、マウスを受動的に感作した。感作２４時間後に、マウスの耳介にアセトン：オリーブ油（４：１）に溶解した０．３８％ＤＮＦＢ（ＳＩＧＭＡ）２０μＬを塗布して炎症を惹起した。惹起後、２４時間までデジマティックインジケータ（Ｍｉｔｕｔｏｙｏ）を用いて耳介の厚みを経時的に測定した。被験化合物は、エタノールに溶解して、惹起１時間前に０．５ｗ／ｖ％を耳介に２０μＬ塗布した。
　耳介の腫脹率は、下式により算出した。また、惹起０時間後～４時間後間及び５時間後～１０時間後間の耳介腫脹率について、ＡＵＣ（横軸を惹起後の時間、縦軸を耳介腫脹率としたときの曲線下面積、％・ｈｒ）を算出し、惹起０時間後～４時間後間のＡＵＣを即時型反応とし、５時間後～１０時間後間のＡＵＣを遅発型反応とした。
 
　耳介腫脹率（％）＝（Ａ－Ｂ）／Ｂ×１００
　Ａ：　惹起後の耳介の厚み
　Ｂ：　惹起前の耳介の厚み
 
　その結果、実施例記載の化合物４６ｂ、５０ｂは、即時型及び遅発型の耳介の腫脹を何れも抑制した（化合物４６ｂ、５０ｂの即時型反応の抑制率：それぞれ９４．４％、３３．４％、遅発型反応の抑制率：それぞれ９３．１％、５０．２％）。
（２）ＩＶ型アレルギー性皮膚炎モデルの皮膚腫脹反応に対する作用
　ＢＡＬＢ／ｃ系マウス（雌、７週齢、日本チャールス・リバー）の背部にアセトン：オリーブ油（４：１）に溶解した０．５％ＤＮＦＢ溶液を２５μＬ塗布した。翌日同様の操作を繰り返してマウスを能動的に感作した。感作４日後に、感作マウスの耳介にアセトン：オリーブ油（４：１）に溶解した０．２％ＤＮＦＢ溶液を２０μＬ塗布し、炎症を惹起した。惹起２４時間後、デジマティックインジケータ（Ｍｉｔｕｔｏｙｏ）を用いて耳介の厚みを測定した。被験化合物は、エタノールに溶解して、惹起１時間前に０．５ｗ／ｖ％を耳介に２０μＬ塗布するか、又は、０．５％のメチルセルロース（和光純薬工業）に懸濁して、惹起１時間前に３０ｍｇ／ｋｇで経口投与した。耳介の腫脹率は、下式により算出した。
 
　耳介腫脹率（％）＝（Ａ－Ｂ）／Ｂ×１００
　Ａ：　惹起後の耳介の厚み
　Ｂ：　惹起前の耳介の厚み
 
　その結果、実施例記載の化合物４６ｂ、５０ｂは、経口投与、耳介塗布の何れの投与経路においても、耳介の腫脹を抑制した（化合物４６ｂ、５０ｂの経口投与での抑制率：それぞれ３７．７％、５４．４％、耳介塗布での抑制率：それぞれ４９．２％、４８．０％）。
この結果から明らかな通り、本発明の化合物（I）は、経口投与又は塗布により、優れたアレルギー性皮膚炎治療効果を示した。
９）炎症性腸疾患モデルにおける化合物の評価
　炎症性腸疾患モデルの大腸障害に対する本発明の化合物（I）の作用を検討した。炎症性腸疾患モデルとして、文献（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１９８９年、第９６巻、ｐ．２９－３６及びＡｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ　Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２００４年、第２８７巻、ｐ．Ｇ１１５－１２４）に記載のＴＮＢＳ誘発大腸炎モデル及びＤＳＳ誘発慢性大腸炎モデルを一部改変して用いた。
（１）ＴＮＢＳ誘発大腸炎モデルの大腸障害に対する作用
　Ｓｌｃ：Ｗｉｓｔａｒ系ラット（雄、１２週齢、日本エスエルシー）に、エタノールに溶解したＴＮＢＳ（和光純薬工業）を、麻酔下で直腸内投与し、ＴＮＢＳ溶液を直腸内に１時間保持することにより大腸炎モデルを作製した。なお、ＴＮＢＳ投与２日前からＴＮＢＳ投与日までラットは絶食させておいた。ＴＮＢＳ投与日から５日後に大腸を摘出し、大腸傷害の指標として肉眼的ダメージスコア（癒着スコア、下痢スコア及び潰瘍スコアの合計値）を記録した。肉眼的ダメージスコアは、Ｄｕｂｉｇｅｏｎらのスコア（Ｅｕｒ． Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００１年、第４３１巻、ｐ．１０３－１１０）及びＶｅｎｋｏｖａらのスコア（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２００４年、第３０８巻、ｐ．２０６－２１３）に基づいて算出した。
　実施例記載の化合物４６ｂ、５０ｂは、０．５ｗ／ｖ％のメチルセルロース（和光純薬工業）に懸濁して、ＴＮＢＳ投与日に３ｍｇ／ｋｇで１回経口投与し、ＴＮＢＳ投与の翌日から４日間、３ｍｇ／ｋｇで１日２回経口投与した。なお、ＴＮＢＳ投与日の化合物投与は、ＴＮＢＳ投与３０分～１時間前に実施した。
　その結果、溶媒投与群の肉眼的ダメージスコアが６．０±０．９であるのに対し、実施例記載の化合物４６ｂの肉眼的ダメージスコアは３．３±０．７と、溶媒投与群と比較して統計学的に有意に減少した（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ検定（有意水準５％未満））。
　また、別の実験において、溶媒投与群の肉眼的ダメージスコアが６．９±１．１であるのに対し、実施例記載の化合物５０ｂの肉眼的ダメージスコアは５．２±１．１と低値を示した。
（２）ＤＳＳ誘発慢性大腸炎モデルの大腸障害に対する作用
ＢＡＬＢ／ｃＣｒＳｌｃ系マウス（雌、９週齢、日本エスエルシー）に、滅菌超純水に溶解したＤＳＳ（分子量３６～５０ｋＤａ；ＭＰ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ）を飲水投与開始日（これを飲水投与開始後０日目とする）から５日間自由飲水投与した後、滅菌超純水の５日間自由飲水投与に切り換えた。このサイクルを再度繰り返し、さらに７日間ＤＳＳを自由飲水投与することにより大腸炎モデルを作製した。大腸炎症状の指標として、便軟度スコアを用いた。便軟度スコアの基準は、正常便の場合：スコア０、軟便の場合：スコア２、下痢の場合：スコア４とした。飲水投与開始後２７日目に便軟度スコアにより大腸炎発症を確認後、ＤＳＳから滅菌超純水の自由飲水投与に切り換えた。飲水投与開始後２８日目から３２日目まで便軟度スコアを連日５日間記録し、５日間の便軟度スコアの合計値を、便軟度スコア（トータル）とした。被験化合物は、０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース（和光純薬工業）に懸濁して、飲水投与開始後２７日目に１０ｍｇ／ｋｇで１回経口投与し、飲水投与開始後２８日目から３１日目まで、１０ｍｇ／ｋｇで１日２回経口投与した。
　その結果、溶媒投与群の便軟度スコア（トータル）が９．５±０．８であるのに対し、実施例記載の化合物４６ｂ、５０ｂの便軟度スコア（トータル）はそれぞれ５．７±０．８、６．５±０．６と、溶媒投与群と比較して何れも統計学的に有意に減少した（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ検定（有意水準１％未満））。
　これらの結果から明らかな通り、本発明の化合物（I）は、経口投与により、優れた炎症性腸疾患治療効果を示した。
１０）疼痛モデルにおける化合物の評価
　疼痛モデルの痛覚過敏に対する本発明の化合物（I）の作用を検討した。疼痛モデルとして、文献（Ａｎｅｓｔｈ．　Ａｎａｌｇ．、２００９年、第１０８巻、ｐ．１６８０－１６８７、Ｐａｉｎ、１９８８年、第３３巻、ｐ．８７－１０７及びＰａｉｎ、１９９２年、第５０巻、ｐ．３５５－３６３）に記載の炎症性疼痛モデル（カラゲニン足浮腫疼痛モデル）及び神経因性疼痛モデル（Ｂｅｎｎｅｔｔモデル及びＣｈｕｎｇモデル）を一部改変して用いた。
（１）炎症性疼痛モデル（カラゲニン足浮腫疼痛モデル）の痛覚過敏に対する作用
　Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）系ラット（雄、６週齢、日本チャールス・リバー）の左後肢の足蹠に、１ｗ／ｖ％カラゲニン（逗子化学研究所）生理食塩液懸濁液を０．１ｍＬ／ｂｏｄｙ皮下投与することによりカラゲニン足浮腫疼痛モデルを作製した。刺激圧が０ｍｍＨｇから１００ｍｍＨｇに１０秒間で上昇するように設定したＡｎａｌｇｅｓｙ　Ｍｅｔｅｒ（ＴＫ－２０１、ユニコム）を用いて、左後肢の足蹠の疼痛閾値（ｍｍＨｇ）を、１ｗ／ｖ％カラゲニン生理食塩液懸濁液の投与後９０分に測定した。被験化合物は、０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース（和光純薬工業）に懸濁して、１ｗ／ｖ％カラゲニン生理食塩液懸濁液投与３０分前に経口投与した。実施例記載の化合物４６ｂは、１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、比較対照化合物として比較化合物４を１００ｍｇ／ｋｇ、比較対照薬として非ステロイド性抗炎症薬であるジクロフェナックナトリウム（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を３ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。
　結果を図１に示す。図中の＊印、＃印及び†印は、溶媒投与群との比較（Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定）で統計学的に有意であることを示す（＊＊＊：Ｐ＜０．００１；溶媒投与群と化合物４６ｂ投与群間の有意差、＃：Ｐ＜０．０５；溶媒投与群と比較化合物４投与群間の有意差、††：Ｐ＜０．０１；溶媒投与群とジクロフェナックナトリウム投与群間の有意差）。
　図１に示すように、化合物４６ｂの疼痛閾値（ｍｍＨｇ）は、溶媒投与群の疼痛閾値（ｍｍＨｇ）と比較して有意に上昇した（Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定（有意水準０．１％未満））。また、化合物４６ｂの疼痛閾値（ｍｍＨｇ）は、比較化合物４及びジクロフェナックナトリウムの疼痛閾値（ｍｍＨｇ）よりも高値を示した。
　この結果から明らかな通り、本発明の化合物（I）は、経口投与により、比較対照化合物及び比較対照薬に比べて優れた炎症性疼痛治療効果を示した。
（２）神経因性疼痛モデル（Ｂｅｎｎｅｔｔモデル及びＣｈｕｎｇモデル）の痛覚過敏に対する作用
　Ｂｅｎｎｅｔｔモデルは、Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）系ラット（雄、６週齢、日本チャールス・リバー）の左大腿部の坐骨神経の４ヶ所をクロミックガットグット（４－０）で軽く結紮することにより作製した。Ｂｅｎｎｅｔｔモデル作製１４日後に、被験化合物を経口投与し、その投与後９０分にＰｌａｎｔａｒ　ｔｅｓｔを行った。Ｐｌａｎｔａｒ　ｔｅｓｔは、熱刺激強度を６０に設定した足底熱刺激装置（Ｐｌａｎｔａｒ　ｔｅｓｔ　７３７０、ウゴバジル）を用いて左足蹠（モデル足）の疼痛閾値（秒）を測定することにより行った。被験化合物は、０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース（和光純薬工業）に懸濁して、経口投与した。実施例記載の化合物４６ｂは、１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、比較対照薬として抗痙攣薬のガバペンチン（Ｔｏｒｏｎｔｏ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。
　Ｃｈｕｎｇモデルは、Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）系ラット（雄、６週齢、日本チャールス・リバー）のＬ５及びＬ６の脊髄神経を絹糸（５－０）で完全結紮することにより作製した。Ｃｈｕｎｇモデル作製７日後に、被験化合物を経口投与し、その投与後９０分にｖｏｎ　Ｆｒｅｙ　ｔｅｓｔを行った。また、Ｃｈｕｎｇモデル作製１５日後に、被験化合物を経口投与し、その投与後９０分にＰｌａｎｔａｒ　ｔｅｓｔを行った。ｖｏｎ　Ｆｒｅｙ　ｔｅｓｔは、最大圧力を３０．０ｇ、最大圧力まで到達する時間を４０秒に設定したＤｙｎａｍｉｃ　Ｐｌａｎｔａｒ　Ａｅｓｔｈｅｓｉｏｍｅｔｅｒ（３７４００、ウゴバジル）を用いて左足蹠（モデル足）の疼痛閾値（ｇ）を測定することにより行った。Ｐｌａｎｔａｒ　ｔｅｓｔは上記の方法にて行った。被験化合物は、０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース（和光純薬工業）に懸濁して、経口投与した。実施例記載の化合物４６ｂは、１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、比較対照薬として抗痙攣薬のガバペンチン（Ｔｏｒｏｎｔｏ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。
　ＢｅｎｎｅｔｔモデルのＰｌａｎｔａｒ　ｔｅｓｔの結果を図２に示す。図中の＊印及び†印は、溶媒投与群との比較（Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定）で統計学的に有意であることを示す（＊＊：Ｐ＜０．０１；溶媒投与群と化合物４６ｂ投与群間の有意差、††：Ｐ＜０．０１；溶媒投与群とガバペンチン投与群間の有意差）。
　図２に示すように、化合物４６ｂの疼痛閾値（秒）は、溶媒投与群の疼痛閾値（秒）と比較して有意に上昇した（Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定（有意水準１％未満））。また、化合物４６ｂの疼痛閾値（秒）は、ガバペンチンの疼痛閾値（秒）よりも高値を示した。
　Ｃｈｕｎｇモデルのｖｏｎ　Ｆｒｅｙ　ｔｅｓｔの結果、溶媒投与群の疼痛閾値が５．８±０．１ｇであるのに対し、実施例記載の化合物４６ｂの疼痛閾値は７．０±０．３ｇであり、溶媒投与群と比較して統計学的に有意に上昇した（Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定（有意水準１％未満））。
　ＣｈｕｎｇモデルのＰｌａｎｔａｒ　ｔｅｓｔの結果を図３に示す。図中の＊印は、溶媒投与群との比較（Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定）で統計学的に有意であることを示す（＊＊：Ｐ＜０．０１；溶媒投与群と化合物４６ｂ投与群間の有意差）。
　図３に示すように、化合物４６ｂの疼痛閾値（秒）は、溶媒投与群の疼痛閾値（秒）と比較して有意に上昇した（Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定（有意水準１％未満））。また、化合物４６ｂの疼痛閾値（秒）は、ガバペンチンの疼痛閾値（秒）よりも高値を示した。
　これらの結果から明らかな通り、本発明の化合物（I）は、経口投与により、比較対照薬に比べて優れた神経因性疼痛治療効果を示した。
　本発明に係る新規な２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イルウレア誘導体及びその薬理学的に許容される塩は、それらを有効成分とする医薬として利用できる。

Claims (8)

  1. 　一般式（Ia）で示される、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イルウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、ｎは、０～４の整数を表し、Ｒ３ａは、Ｒ６Ｏ－又は（Ｒ６）２Ｎ－を表し、Ｒ３ｂは、水素、Ｒ６Ｏ－又は（Ｒ６）２Ｎ－を表し、Ｒ４ａは、炭素数１～６のアルキル（１個以上のハロゲン、Ｒ６Ｏ－及び／又は（Ｒ６）２Ｎ－で置換されていてもよい）、Ｒ６Ｏ－、（Ｒ６）２Ｎ－又はハロゲンを表し、Ｒ４ｂは、炭素数１～６のアルキル（１個以上のハロゲン、Ｒ６Ｏ－及び／又は（Ｒ６）２Ｎ－で置換されていてもよい）、炭素数３～８のシクロアルキル（１～３個のそれぞれ独立したＲ６で置換されていてもよく、環を構成する１～３個のメチレンは、それぞれ独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－又は－Ｎ（Ｒ６）－に置き換わっていてもよく、ベンゼン環と直接結合した炭素原子は、窒素原子に置き換わっていてもよい）、Ｒ６Ｏ－、（Ｒ６）２Ｎ－又はハロゲンを表し、Ｒ５は、それぞれ独立して、炭素数１～６のアルキル（１個以上のハロゲン、Ｒ６Ｏ－及び／又は（Ｒ６）２Ｎ－で置換されていてもよい）、炭素数３～８のシクロアルキル（１～３個のそれぞれ独立したＲ６で置換されていてもよく、環を構成する１～３個のメチレンは、それぞれ独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－又は－Ｎ（Ｒ６）－に置き換わっていてもよく、ベンゼン環と直接結合した炭素原子は、窒素原子に置き換わっていてもよい）、Ｒ６Ｏ－、（Ｒ６）２Ｎ－、Ｒ６Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、Ｒ６Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－、Ｒ６Ｃ（Ｏ）－、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）－、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）－、シアノ又はハロゲンを表し、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素又は炭素数１～６のアルキル（１個以上のハロゲンで置換されていてもよい）を表し、Ｘは、Ｒ６Ｏ－又は（Ｒ６）２Ｎ－を表す。］
  2. 　Ｒ３ｂは、水素であり、
    　Ｒ３ａ及びＲ４ａは、Ｒ６Ｏ－であり、
    　Ｒ４ｂは、炭素数３～６のアルキル、炭素数３～８のシクロアルキル（１～３個のそれぞれ独立したＲ６で置換されていてもよく、環を構成する１～３個のメチレンは、それぞれ独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－又は－Ｎ（Ｒ６）－に置き換わっていてもよく、ベンゼン環と直接結合した炭素原子は、窒素原子に置き換わっていてもよい）又はハロゲンであり、
    　Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｒ６Ｏ－又はハロゲンである、
    請求項１記載の２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イルウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  3. 　Ｒ３ａは、ヒドロキシであり、
    　Ｒ４ａは、メトキシ又はエトキシであり、
    　Ｒ４ｂは、２－プロピル、２－ブチル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－２－ブチル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル又はブロモであり、
    　Ｒ５は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ又はブロモであり、
    　Ｘは、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ又はジメチルアミノである、
    請求項１又は２記載の２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イルウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  4. 　Ｒ４ａは、メトキシであり、
    　Ｒ４ｂは、２－メチル－２－プロピルであり、
    　Ｘは、ヒドロキシである、
    請求項１～３のいずれか一項記載の２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イルウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  5. 　請求項１～４のいずれか一項記載の２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イルウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬。
  6. 　請求項１～４のいずれか一項記載の２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イルウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、アレルギー性皮膚炎の治療剤又は予防剤。
  7. 　請求項１～４のいずれか一項記載の２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イルウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤。
  8. 　請求項１～４のいずれか一項記載の２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イルウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、疼痛の治療剤又は予防剤。
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