WO2011010013A1 - Derives d'acyl-guanidines modulateurs de la voie de signalisation des proteines hedgehog - Google Patents

Derives d'acyl-guanidines modulateurs de la voie de signalisation des proteines hedgehog Download PDF

Info

Publication number
WO2011010013A1
WO2011010013A1 PCT/FR2010/000516 FR2010000516W WO2011010013A1 WO 2011010013 A1 WO2011010013 A1 WO 2011010013A1 FR 2010000516 W FR2010000516 W FR 2010000516W WO 2011010013 A1 WO2011010013 A1 WO 2011010013A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
phenyl
carbamimidoyl
group
trimethoxybenzamide
compound
Prior art date
Application number
PCT/FR2010/000516
Other languages
English (en)
Inventor
Martial Ruat
Hélène FAURE
Elisabeth Traiffort
Hermine Roudaut
André Mann
Angèle Schoenfelder
Maurizio Taddei
Fabrizio Manetti
Antonio Solinas
Original Assignee
Centre National De La Recherche Scientifique
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre National De La Recherche Scientifique filed Critical Centre National De La Recherche Scientifique
Priority to US13/386,782 priority Critical patent/US8889678B2/en
Priority to CA2769474A priority patent/CA2769474C/fr
Priority to JP2012521065A priority patent/JP5894915B2/ja
Priority to EP10747908.1A priority patent/EP2456754B1/fr
Publication of WO2011010013A1 publication Critical patent/WO2011010013A1/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to acyl guanidine derivatives that modulate the signaling pathway of hedgehog proteins used as medicaments, in particular for the treatment of pathologies involving tissue dysfunction linked to a deregulation of the Hedgehog protein signaling pathway. as well as pharmaceutical compositions containing them.
  • the present invention also relates to novel acyl guanidine derivatives as such.
  • the Hedgehog Signaling Molecule (Hh) is a secreted self-proteolytic protein that activates the Hedgehog signaling pathway, a signaling pathway that plays a fundamental role in the morphogenesis of many tissues, particularly in the formation of the endoderm and embryonic axis, brain and hair follicle development, as well as cell proliferation, and is thought to be involved in tissue maintenance and repair in adults (Ingham et al, Genes Dev., 2001, 15, Marti et al, Trends Neurosci., 2002, 25, 89-96, Weschler et al., Annu Rev. Neurosci., 2001, 24, 385-428).
  • Hedgehog protein and the associated transduction pathway are conserved in vertebrates and invertebrates. Only one homologue of Hh is present in Drosophila, while three homologues of Hh: Sonic (Shh), Indian (Ihh) and Desert (Dhh) are present in mammals. Of these three counterparts, Shh was the most studied because of its extended expression profile during development. Shh participates in the ventralization of the neural tube by specifying the early phenotype of several neuronal types along the ventral midline (spinal cord motoneurons, dopaminergic or cholinergic neurons), and inducing the generation of oligodendrocyte precursors from the spinal cord. ventral spine.
  • Shh induces the survival of gabaergic and dopaminergic neurons, orients the fate of serotoninergic precursors and prevents the death of dopaminergic neurons caused by MPP toxin. It finally induces the proliferation of precursors of granular cells in the early postnatal cerebellum.
  • the other members of the Hedgehog family participate, respectively, in the development of the tissue. bone (Ihh), testes and peripheral nerves (Dhh).
  • Ihh bone
  • Dhh peripheral nerves
  • Hh has been associated with normal tissue maintenance and repair processes, spatiotemporal regulation of proliferation and differentiation, allowing Developing tissues achieve their correct size with the appropriate cell types and appropriate degrees of vascularization and innervation.
  • the essential role of the Hh signaling function is demonstrated by the dramatic consequences of defects in this signaling pathway in the human fetus, such as holoprosencephaly observed with Shh mutants.
  • Shh pathway has been identified in the adult brain, where the amino-terminal active form of the molecule is expressed in many regions of the mature nervous system at a higher level than that encountered during the early post-natal period.
  • Shh the amino-terminal active form of the molecule is expressed in many regions of the mature nervous system at a higher level than that encountered during the early post-natal period.
  • the roles of Shh in adults are not fully understood, it first appeared, like other neurotrophic molecules, as a factor capable of promoting the survival and maintenance of the phenotype of the cells of the system. nerve (Reilly et al., Mol., Neurosci., 2002, 19, 88-96, Charytoniuk et al, Eur J. Neurosci., 2002, 16, 2351-2357).
  • Shh is able to preserve the axonal projections of dopaminergic neurons in the striatum or to improve the time required for motor recovery following crush of the sciatic nerve (Tsuboi et al., Exp Neurol., 2002, 173, 95-104, Pepinski et al, J. Pharm Sci., 2002, 91, 371-387).
  • the Hh proteins are synthesized as immature precursors of approximately 45 kDa which are subjected to intramolecular cleavage catalyzed by the C-terminal region of the precursor. This cleavage produces a 25 kDa C-terminal fragment with no known additional function and a 19 kDa active amino terminal fragment (called HhNp for N-terminal processed domain) bound at its end. C-terminal to a molecule of cholesterol, sufficient for all known signaling activities of hedgehog proteins.
  • Hedgehog proteins comprises three main components; Hh ligand, a transmembrane receptor circuit, composed of the Patched Negative Regulator (Ptc) and the Smoothened Activator (Smo) and a cytoplasmic complex that regulates the transcriptional effectors.
  • Hh ligand a transmembrane receptor circuit, composed of the Patched Negative Regulator (Ptc) and the Smoothened Activator (Smo) and a cytoplasmic complex that regulates the transcriptional effectors.
  • Ptc Patched Negative Regulator
  • Smo Smoothened Activator
  • the cellular response to the Hedgehog morphogen is controlled by the expression products of the Patched gene (Ptc), a tumor suppressor gene, and Smoothened proto-oncogene (Smo); however, the exact mechanism of regulation of the hedgehog pathway is not fully understood.
  • Ptc Patched gene
  • Smo Smoothened proto-oncogene
  • mammals there are two Patched genes coding respectively for P te 1 and Ptc2, glycoproteins with 12 transmembrane domains, homologous to bacterial transporters.
  • the Smo gene product which encodes a protein of the G protein coupled receptor family has no known endogenous ligand. In the absence of Hedgehog proteins, Ptc would block the constitutive activity of Smo. Hedgehog binding to Ptc would remove this inhibition and allow signal transduction via Smo.
  • the mechanism of regulation of Smo activity by Ptc in mammals could involve a molecule transported by Ptc and interacting with Smo (Taipale et al., Nature, 2002, 418, 892-896). Activation of GIi transcription factors is involved in the cascade of events resulting from Smo activity.
  • HIP Hethog Intercating Protein
  • HIP has been proposed as a negative regulator of the pathway (Ingham et al., Cited above, Ho et al., Curr Opin Neurobiol., 2002, 12, 57-63, Taipale et al, Nature, 2001, 411, 349- 354).
  • Disp dispatched gene
  • DispA products of the dispatched gene, in particular DispA, would be involved in the release and accumulation in the extracellular medium of hedgehog proteins in soluble form (Ma et al, CeIl, 2002, 111, 63-75).
  • tumors Apart from basal cell carcinomas and medulloblastomas, other types of tumors have been associated with a defect in the Hedgehog signaling pathway; the location of these tumors is closely correlated with the expression sites of the pathway components during embryonic development.
  • Shh has been associated with psoriasis.
  • Hedgehog in many physiological processes, and therefore the importance of pathologies related to its dysfunction, the components of this pathway, such as proteins Smoothened, Patched ⁇ Patched 1 and Patched 2), Dispatched proteins ⁇ Dispatched 1 and Dispatched T) or else the HIP protein, represent targets for the development of new molecules capable of modulating (activating or inhibiting) this pathway and thus of regulating positively or negatively the development [proliferation, differentiation, migration, survival (apoptosis) ] and / or the activity of differentiated cells and stem cells, in vitro and / or in vivo in the embryo or in the adult.
  • Such molecules are useful in the treatment of tumors associated with hyperactivation of the hedgehog pathway: nerve tissue tumors (medulloblastomas, primary neuroectodermal tumors, glioblastomas, meningiomas and oligodendrogliomas), cutaneous tumors (basal cell carcinomas, trichoepitheliomas), tumors muscle and bone tissue (rhabdomyosarcomas, osteosarcomas) and tumors of other tissues (kidney, bladder).
  • nerve tissue tumors medulloblastomas, primary neuroectodermal tumors, glioblastomas, meningiomas and oligodendrogliomas
  • cutaneous tumors basal cell carcinomas, trichoepitheliomas
  • tumors muscle and bone tissue rhabdomyosarcomas, osteosarcomas
  • tumors of other tissues Kidney, bladder.
  • Such molecules are also useful in the treatment of neuro-degenerative pathologies requiring a blockade of the Hedgehog pathway (Parkinson's disease, Huntington's disease, Alzheimer's disease, multiple sclerosis, motor neuron disease), and diseases in the body. which blocking the Hedgehog signaling pathway might be beneficial like diabetes.
  • Such molecules are also useful in medical or surgical treatment (plastic or reconstructive surgery, transplantation of tissues or organs) of many acute, subacute or chronic, genetic or acquired pathologies - involving tissue dysfunction related to deregulation of the pathway.
  • Hedgehog - to induce the formation, regeneration, repair and / or increase of tissue activity such as, but not limited to: nerve tissue [central nervous system (brain) and peripheral (sensory neurons, motor neurons) , sympathetic)], bone, cartilage, testes, liver, spleen, intestine, pancreas, kidneys, smooth and skeletal muscles, heart, lungs, skin and hair system, mucous membranes, blood cells and cells of the immune system.
  • nerve tissue central nervous system (brain) and peripheral (sensory neurons, motor neurons) , sympathetic
  • bone cartilage
  • testes testes
  • liver spleen
  • intestine pancreas
  • smooth and skeletal muscles smooth and skeletal muscles
  • heart lungs
  • skin and hair system mucous membranes
  • hedgehog proteins and derived polypeptides fragments, variants, etc.
  • agonists and antagonists of hedgehog proteins PCT International Application WO 01/98344 in the name of BIOGEN
  • these proteins and the derived polypeptides can not pass the blood brain barrier and therefore can not be administered systemically, particularly for the treatment of brain tumors related to hyperactivation of the signaling pathway of hedgehog proteins.
  • such molecules are unstable, and difficult to produce and purify;
  • cyclopamine is a teratogenic agent causing holoprosencephaly and cyclopia for the mammalian embryo, and It has also been shown that cyclopamine concentrations above 10 ⁇ M have been shown to be cytotoxic for cells (Borzillo et al, Curr Top Med Chem, 2005, 5 (2), 147-57). With respect to other plant steroid derivatives, their lack of mammalian toxicity has not yet been demonstrated;
  • mifepristone (17 ⁇ -hydroxy 11 ⁇ - (4-dimethylamino phenyl) 17 ⁇ - (prop-1-ynyl) estra-4,9-dien 3-one), also called RU-486 or RU-38486 (French patent FR 2,850,022 in the name of CNRS) for which an inhibitory activity of the activity of the signaling pathway of hedgehog proteins has been demonstrated;
  • SANT74 and SANT75 molecules having a structure similar to that of SAG, synthetic activator compound of the chlorobenzothiophene type (CAS No: 364590-63-6) corresponding to the following formula:
  • the inventors have set themselves the goal of providing novel modulator compounds (stimulators or inhibitors) of the signaling pathway of hedgehog proteins which better meet the needs of the practice, in particular in that they are simple to synthesize and potentially useful in human therapy.
  • R 1, R 2 and R 3 which may be identical or different and independently of one another, represent a hydrogen or halogen atom, a hydroxyl radical, an alkyl group, perfluoroalkyl, optionally substituted alkoxy, alkylthio, nitrile, or a heterocycle; merged obtained from two of Rj, R 2 and R 3 fused with two adjacent carbon atoms of the phenyl ring to which they are attached, the phenyl ring with said fused heterocycle preferably being benzodioxole, oxindole, benzoxazolone, or quinoline;
  • R 4 and R ⁇ are identical or different and independently of one another represent a hydrogen or halogen atom, alkoxy, alkylthio, alkyl, perfluoroalkyl, nitrile, or nitro,
  • the compounds of formula (I) according to the invention has an inhibitory activity of the signaling pathway of hedgehog proteins, and are therefore useful for the treatment of pathologies requiring modulation of the Hedgehog pathway such as cancer, neurodegenerative diseases and diabetes.
  • the compounds of formula (I) according to the present invention may be divided into subunits A, B, C (or C or C ") and D (or D 'or D") and represented by formulas (Ia), (Ib), (Ic) and (Id) as follows:
  • R 1, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the same meanings as those indicated above.
  • the subunit A corresponds to an acylaryl part
  • the subunit B to a guanidine
  • the subunit C to a 1,3-diaminoaryl group
  • the subunit C to a group 1, 3-aminophenoyl
  • subunit C to an aminophenyl group
  • subunit D to an alkyloyl, aroyl or heteroaroyl residue
  • subunit D 'to an alkylamino, arylamino or heteroarylamino residue
  • (-Z group) to a mono- or polycyclic heteroaryl residue.
  • Alkyl a saturated, linear or branched, saturated hydrocarbon aliphatic group having from 1 to 5 carbon atoms, preferably from 1 to 2 carbon atoms.
  • branched means that at least one lower alkyl group such as methyl or ethyl is carried by a linear alkyl chain.
  • lower alkyl refers to alkyl having 1 or 2 carbon atoms; the term “higher alkyl” refers to a linear or branched alkyl group having from 3 to 5 carbon atoms.
  • the alkyl group there may be mentioned, for example, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, t-butyl and n-pentyl.
  • Halogen atom denotes a bromine, chlorine, iodine or fluorine atom; the bromine, chlorine and fluoro designations being preferred;
  • Perfluoroalkyl denotes an alkyl group as defined above in which all the hydrogen atoms have been replaced by fluorine atoms. Of the perfluoroalkyl groups, trifluoromethyl and perfluoroethyl groups are preferred;
  • Alkoxy denotes an O-alkyl group in which the alkyl group may have the same meaning as that indicated above.
  • alkoxy groups mention may especially be made of methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy and pentoxy groups;
  • Alkylthio denotes an alkyl-S group in which the alkyl group can have the same meaning as that indicated above.
  • alkylthio groups that may be mentioned include methylthio, ethylthio, isopropylthio, butylthio and pentylthio groups;
  • Aryl group means any functional group or substituent derived from at least one aromatic ring; an aromatic ring corresponds to any planar mono- or polycyclic group comprising a delocalized ⁇ system in which each atom of the cycle comprises an orbital p, said orbital p overlapping each other; among such aryl groups there may be mentioned phenyl, benzylcyclobutene, pentalene, naphthalene, benzylphenyl, and anthracene;
  • Heteroaryl group denotes any functional group or substituent derived from at least one aromatic ring as defined above and containing at least one heteroatom selected from P, S, O and N; among the heteroaryl groups, there may be mentioned furan, pyridine, pyrrole, thiophene, imidazole, pyrazole, oxazole, isoxazole, thiazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, benzofuran, isobenzofuran, indole, isoindole, benzothiophene, benzo [c] groups; thiophene, benzimidazole, indazole, benzoxazole, benzisoxazole, benzothiazole, quinoline, isoquinoline, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, purine, and acridine;
  • Saturated or unsaturated mono- or polycyclic hydrocarbon group denotes any functional group or substituent derived from a non-aromatic ring comprising at least 3 carbon atoms optionally optionally comprising one or more heteroatoms chosen from P, S, O and Among such groups, there may be mentioned cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl; the cyclohexyl group being preferred.
  • the compounds of formula (I) are chosen from those in which:
  • R 1, R 2 and R 3 which may be identical or different, represent a hydrogen atom, a methyloxy or ethyloxy radical, or a dioxolane fused with two adjacent carbon atoms of the phenyl ring to which they are bonded;
  • R 4 and R 5 which may be identical or different, represent a hydrogen, chlorine, bromine or fluorine atom, or a methyl or methoxy radical, and preferably a hydrogen, chlorine or fluorine atom or a methyl radical;
  • the group Y is chosen from indole or imidazole fused to a thiazol group, when said Y group represents a mono- or polycyclic heteroaryl group.
  • Another subject of the present invention relates to novel acyl-guanidine derivatives as such, corresponding to the following formula (I):
  • R 1, R 2 and R 3 which may be identical or different and independently of one another, represent a hydrogen or halogen atom, a hydroxyl radical, an alkyl group, perfluoroalkyl, optionally substituted alkoxy, alkylthio, nitrile, or a heterocycle; fused mixture obtained from two of R 1, R 2 and R 3 fused with two adjacent carbon atoms of the phenyl ring to which they are attached, the phenyl ring with said fused heterocycle preferably representing a benzodioxole, an oxindole, a benzoxazolone, or a quinoline;
  • R 4 and R 5 are identical or different and independently of one another represent a hydrogen or halogen atom, alkoxy, alkylthio, alkyl, perfluoroalkyl, nitrile or nitro.
  • R 1, R 2 and R 3 which may be identical or different, represent a hydrogen atom, a methyloxy or ethyloxy radical, or a dioxolane fused with two adjacent carbon atoms of the phenyl ring to which they are bonded;
  • R 4 and R 5 which may be identical or different, represent a hydrogen, chlorine, bromine or fluorine atom, or a methyl or methoxy radical, and preferably a hydrogen, chlorine or fluorine atom or a methyl radical;
  • the following compounds are particularly preferred insofar as they exhibit an inhibition activity of the hedgehog protein signaling pathway which is greater than or equal to 80% inhibition, said inhibition being measured after activation of the pathway.
  • a commercial 3-nitroaniline of formula (II) is condensed in which the radicals R 4 and R 5 have the same meanings as those indicated above for the compounds of formula (I) with an acid chloride of formula (III) in which R 6 has the same meaning as that indicated above for the compounds of formula (I), for example according to the Schotten-Baumann method, to obtain the corresponding amide compound of formula (IV).
  • Step b) allows coupling between a commercial 3-nitroaniline of formula (II) having residues R 4 and R 5 as indicated in formula (I), and a commercial isocyanate (III '), to obtain a nitro- urea of formula
  • Step b ' consists in condensing a commercial 3-nitrobenzoic acid of formula (H') with an amine of formula (V), in which R 4 , R 5 and R 6 have the same meanings as those indicated above. for the compounds of formula (I), to obtain the nitro-amide compound of formula (IV ") corresponding.
  • the compound 3-nitroaromatic (IV ") is then subjected to a reduction step to obtain the corresponding aniline (VP"), this reduction step can be carried out in a reducing medium, for example by the action of a reducing agent such as dichloride lead or tin dichloride, or alternatively by hydrogenation, for example using activation by microwaves. Other hydrogenation methods can also be used depending on the nature of the R 4 and R 5 substituents optionally present on the phenyl ring.
  • R 4 and / or R 5 represent a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine
  • the reduction step is preferably carried out by the action of tin dichloride.
  • an acylisothiocyanate of formula (VIII) is prepared in which the radicals R 1 to R 3 have the same meaning as that indicated above for the compounds of formula (I), starting from a benzoic acid of formula (VII) or of a benzoic acid chloride of formula (VII '), for example in a refluxing solvent medium (acetonitrile or acetone) in the presence, for example, of phosgene and thiocyanate of ammonium.
  • the compounds of formulas (IX), (X), (XI) and (XII) are obtained in the form of solids which are then purified in a conventional manner by recrystallization from an alcohol (Rasmussen et al, Synthesis, 1988, 456-459).
  • acyl thioureas to acyl guanidines
  • conversion of acyl thioureas to acyl guanidines can be carried out according to methods well known to those skilled in the art, such as that described by Shirada et al, Tetrahedron Lett., 2006, 47, 1945.
  • Acyl thioureas (IX ), (X), (XI) and (XII) are thus converted to acyl guanidines (Ia), (Ib), (Ic) and (Id).
  • salts derived include salts formed with hydrochloric, hydrobromic, nitric, sulfuric, phosphoric, acetic, formic, propionic, benzoic, maleic, fumaric, succinic, tartaric, citric, oxalic, glyoxylic, aspartic, alkane sulfonic, such as methanesulfonic acid and ethanesulphonic acid, arylsulphonic, such as benzenesulphonic and paratoluenesulphonic, or arylcarboxylic, the salts formed with hydrochloric acid being the preferred salts.
  • the transformation of the acyl guanidine compounds (Ia), (Ib), (Ic) and (Id) in the form of salts is carried out under stoichiometric conditions, by simple mixing with the chosen acid.
  • the compounds of formula (I) according to the invention have the property of modulating negatively (inhibitory effect) or positively (activating effect) the signaling pathway of hedgehog proteins and can therefore be used, as active principle, for the preparation a pharmaceutical composition for the treatment of pathologies associated with hyperactivation or a deficit of the signaling pathway of hedgehog proteins.
  • the subject of the present invention is also the compounds of formula (I) as medicaments, for the following treatments:
  • tumors associated with hyperactivation of the hedgehog signaling pathway include, but are not limited to, nerve tissue tumors (medulloblastomas, primary neuroectodermal tumors, glioblastomas, meningiomas and oligodendrogliomas), skin tumors (basal cell carcinomas, trichoepitheliomas, melanomas), muscle and bone tumors ( rhabdomyosarcomas, osteosarcomas) and tumors of other tissues (kidney, bladder, prostate, lung, stomach, pancreas, breast, liver),
  • ii) as a medicament for the treatment of diseases related to brain development (holoprosencephaly), the compounds of formula (I) which can be used in vitro to control and modulate the renewal of human or animal stem cells, the treatment of vascular accidents brain and cardiovascular diseases, as well as oligodentrocyte and Schwann cell diseases (which provide electrical isolation of axons),
  • iii) as a medicament for the treatment of pathologies requiring modulation of the hedgehog pathway, in particular neuro-degenerative pathologies such as Parkinson's disease, Huntington's disease, Alzheimer's disease, multiple sclerosis and motor neuron disease, or other conditions in which modulation of the Hedgehog signaling pathway may be beneficial, such as diabetes.
  • neuro-degenerative pathologies such as Parkinson's disease, Huntington's disease, Alzheimer's disease, multiple sclerosis and motor neuron disease, or other conditions in which modulation of the Hedgehog signaling pathway may be beneficial, such as diabetes.
  • the dosage will vary depending on the condition being treated, the route and timing of administration, and the nature and weight of the species to be treated (human or animal); it may vary for example from 1 mg to 2 g per day in the adult orally.
  • the compounds of formula (I) can also be used as markers to detect the presence of proteins, or as diagnostic tools for screening proteins, in tissues or lineages. cell. More particularly, the compounds of formula (I) can be used as markers or diagnostic tools for detecting or screening Smoothened protein, or related proteins such as Patched ⁇ Patched 1 and Patched I), Dispatched proteins ⁇ Dispatched 1 and Dispatched 2), or even the HIP protein.
  • Another object of the present invention is a pharmaceutical composition, characterized in that it comprises, as active principle, at least one compound of formula (I) as defined above, and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • the compound or compounds of formula (I) are preferably used in an amount for administering unit doses of between about 1 mg and 2 g.
  • the drug or the pharmaceutical composition can be administered by any suitable route, for example by oral, anal, local, systemic, intravenous, intramuscular or mucosal route, or by using a patch, or in encapsulated form, or immobilized on liposomes, microparticles, microcapsules, and the like.
  • excipients suitable for oral administration talc, lactose, starch and its derivatives, cellulose and its derivatives, polyethylene glycols, acid polymers acrylic, gelatin, magnesium stearate, animal, vegetable or synthetic fats, paraffin derivatives, glycols, stabilizers, preservatives, antioxidants, wetting agents, anti-caking agents, dispersants , emulsifiers, taste modifying agents, penetration agents, solubilizers, etc.
  • FIGS. 1a and 1b illustrate the general synthesis routes of the compounds of formula (I),
  • FIG. 2 represents a series of photos taken under a fluorescence microscope showing the competition of the compounds of formula (I) with bodipycyclopamine
  • FIG. 3 represents the inhibition curves of Compounds 23 and 24, Cur61414 and GDC-0449 on bodycyclopamine
  • Figure 4 shows a frontal section of the sub-ventricular zone (ZSV) of brains of adult mice hybridized with an antisense riboprobe for the Ptc gene.
  • the sections are derived from mice that have received the recombinant ShhN protein alone (A), in the presence of Cur61414 (B), or in the presence of Compound 24 (C).
  • the arrow shows specific labeling of Ptc mRNA.
  • the scale bar is 0.1 mm. 3 to 5 brain sections are hybridized for each condition.
  • 2- (3-nitro-phenyl) -1H-indole is prepared according to the method described in Yang et al, Angew. Chem., Int., Ed. 2008, 47, 1473.
  • the nitroindole derivative (1.19 g, 5 mmol) is dissolved in 32 ml of ethanol, and the medium is heated to 80 ° C.
  • SnCl 2 H 2 O (3.8 g, 5 eq, 16 mmol) is added all at once.
  • the medium is then heated for a further 2 hours, then poured onto a water / ice mixture and made alkaline with Na 2 CO 3 .
  • the mixture is then extracted with ethyl acetate.
  • Ammonium thiocyanate (123 mg, 1.2 eq., 1.63 mmol) and 3,4,5-trimethoxybenzoylchloride (345 mg, 1.1 eq., 1.5 mmol) are dissolved in 5 ml. mL of acetone. The mixture is heated for 1 hour under reflux. The aniline obtained in the previous step (315 mg, 1 eq., 1, 45 mmol) is added and the reflux is maintained for an additional 1 hour. The mixture is then poured on water, then filtered and recrystallized from acetonitrile to give the acyl thiourea of formula (XII) (320 mg, 52%).
  • the amide of formula (IV) obtained above (1.53 g, 5 mmol) is dissolved in 30 ml of absolute ethanol and then heated to 80 ° C. SnCl 2 , H 2 O (3.3 g) is added, and heating is continued for a further 2 hours. The solvent is evaporated, then the residue is washed with water and then alkanized with Na 2 CO 3 saturated in water. The mixture is then extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with a saturated solution of NaCl, then dried and concentrated to obtain a residue which is recrystallized from isopropanol. A solid is recovered (845 mg, 61%).
  • Ammonium thiocyanate (82 mg, 1.2 eq., 1.09 mmol) and the acid chloride of formula (VII) (here 3,4,5-trimethoxybenzoyl) (230 mg, 1.1 eq. 1 mmol) are dissolved in 5 mL of acetone. The mixture is heated for 1 hour under reflux. The aniline obtained in the previous step (250 mg, 1 eq., 0.9 mmol) is added and the reflux is maintained for an additional 1 hour. The mixture is then poured into ice water, filtered and recrystallized from acetonitrile to give the acyl thiourea of formula (XI) (180 mg, 38%).
  • acyl thiourea of formula (XI) obtained above (66 mg, 0.125 mmol) and hexamethyldizilazane (0.26 mL, 1.25 mmol) are dissolved in 1.5 mL of acetonitrile and then cooled to 0.degree. an ice bath.
  • 1-Ethyl-3 (3-dimethylamino) propylcarbodiimide hydrochloride (48 mg, 2 eq, 0.25 mmol) is then added. The mixture is stirred at ambient temperature for 5 hours.
  • the reaction medium is poured onto ice, and the aqueous phase is extracted several times with ethyl acetate.
  • the organic phase is washed with a saturated solution of NaCl then dried and concentrated under vacuum.
  • the amide of formula (IV) obtained (1.1 g, 3 mmol) is then dissolved in 32 ml of ethanol, and the medium is heated to 80 ° C. of SnCl 2 , H 2 O (3.8 g 5 eq., 16 mmol) is added at one time. The medium is then heated for a further 2 hours, then poured onto a water / ice mixture and made alkaline with Na 2 CO 3 . The mixture is then extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with a saturated solution of NaCl, then dried and concentrated in vacuo to obtain crystals. This residue is recrystallized from ethanol to obtain a solid (920 mg,
  • Ammonium thiocyanate (123 mg, 1.2 eq., 1.63 mmol) and 3,4,5-trimethoxybenzoylchloride (345 mg, 1.1 eq., 1.5 mmol) are dissolved in 5 ml. mL of acetone. The mixture is heated for 1 hour under reflux. The aniline obtained in the previous step (408 mg, 1 eq, 1.35 mmol) is added, and the reflux is maintained for an additional 1 hour. The mixture is then poured on water, then filtered and recrystallized to give the acyl thiourea of formula (IX) (587 mg, 78%).
  • EXAMPLE 2 HIGHLIGHTING THE MODULATING EFFECT OF THE COMPOUNDS OF FORMULA (I) ON THE SIGNALING PATHWAY OF HEDGEHOG PROTEINS AND THEIR FIXATION ON THE SMOOTHENED RECEPTOR
  • the effect of the compounds of formula (I) according to the invention on the inhibition of the signaling pathway of hedgehog proteins was determined in vitro by analysis of the differentiation of the pluripotent fibroblastic cell line C3H10T1 / 2 (ATCC) after activation of this pathway in these cells by a synthetic activator: SAG.
  • SAG synthetic activator
  • the in vivo activity of one of the compounds was demonstrated on the cells of the subventricular zone of adult mouse brain after stereotaxic injection in the presence of the Sonic Hedgehog protein.
  • the ability of the compounds of formula (I) to bind to the Smoothened mouse receptor has also been determined by competition with bodycyclopamine, a fluorescent compound derived from cyclopamine and binding to the transmembrane domains of the receptor, as described by Chen et al. . , Genes Dev., 2002, 16, 2743.
  • the compounds of formula (I) to be tested were dissolved in dimethylsulfoxide up to a concentration of 10 mM, and then stored at a temperature of -20 ° C until use.
  • the pluripotent fibroblast cell line C3 H 10T 1/2 was cultured under the conditions recommended by the American Type Culture Collection
  • Activation by SAG causes differentiation of the cell line and allows them to express alkaline phosphatase. It was thus possible to measure the activity of the Hedgehog protein signaling pathway by measuring the alkaline phosphatase activity.
  • the C3H10T1 / 2 cells were inoculated on 96-well plates at a density of 5.10 3 cells per well, 24 hours before the addition of the test compounds at a concentration ranging from 1 nM to 30 ⁇ M and in the presence of 0, 1 ⁇ M of SAG, using as culture medium DMEM (Dulbecco's Modified Eagles' Medium) with 10% fetal calf serum. The tests were carried out in quadruplate. Plates were then incubated for 5-6 days at 37 ° C under 5% CO 2 . The cells were then washed in cold phosphate buffer ("Phosphate Buffer Serum": PBS), and then lysed by sonication at 4 ° C. in 50 ⁇ l of a solution containing 0.9% NaCl and 0.2% Triton. X-100.
  • PBS cold phosphate buffer
  • GDC-0449 as described by Miller-Moslin et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 3954-3968, of formula:
  • the measurement of the alkaline phosphatase activity in the lysates thus obtained was then carried out according to the method described by Pepinsky et al. (J. Biol. Chem., 1998, 273, 14037). After addition of 100 ⁇ L of reaction buffer (200 ⁇ M Tris-HCl, pH 10.5, 0.4 M 2-amino-2-methylpropanol and 8 mM MgCl 2 ) and 50 ⁇ L of substrate (4 mM P -nitrophenylphosphatedisodium), the lysates were incubated at 37 ° C for 30 to 60 minutes, then the optical density was read at a wavelength of 415 nm.
  • reaction buffer 200 ⁇ M Tris-HCl, pH 10.5, 0.4 M 2-amino-2-methylpropanol and 8 mM MgCl 2
  • substrate 4 mM P -nitrophenylphosphatedisodium
  • the HEK293 cells are seeded at 70,000 cells per well on poly-D-lysine-treated glass slides in a 24-well plate and transfected the next day with 0.25 ⁇ g of plasmid encoding mouse Smoothened protein using 0.7 ⁇ L.
  • Fugene ⁇ (Roche biochemicals) following the protocol described by the supplier (ie 0.7 ⁇ L of Fugene 6 are added to 24 ⁇ L of DMEM without any additive, in each well The mixture is then incubated for 5 minutes at room temperature, 0.25 ⁇ g of plasmid DNA are added, then the mixture is mixed and incubated for 20 to 30 minutes at room temperature, 25 ⁇ l of the mixture thus prepared are then added directly into the cell culture medium, into each well of plate containing 24 wells).
  • the culture medium is removed, the cells rinsed once with 1 ml of a PBS (Phosphate Buffered Saline) phosphate buffer solution, and then fixed for 20 minutes in the presence of an ice-cold solution of paraformaldehyde (PFA) at 4 ° C. % glucose 0.12 M in phosphate buffer solution PBS.
  • PFA paraformaldehyde
  • the cells are then rinsed once and washed twice for 5 minutes with 1 ml of a phosphate buffer solution PBS, 0.5% fetal calf serum (PBS-FCS).
  • the recombinant Shh protein (290 ng in a buffer solution of 150 mM sodium chloride NaCl and 0.5 mM dithithiol DDT) was diluted in 4.5 ⁇ l of a solution of 2-hydropropyl-betacyclodextrin (HBC) to 45% in PBS with or without 4.5 pmol of Cur61414 or Compound 24.
  • the reference atlas for stereotactic coordinates is: The mouse brain in stereotaxic coordinates, George Paxinos, Keith BJ, Franklin, 2 nd edition, 2001, Academy Press (San Diego, USA).
  • Results obtained with compounds of formula (I) are reported in Table 1 below.
  • concentration which makes it possible to inhibit 50% of the alkaline phosphatase activity (IC 50 ) after induction with SAG at 0.1 ⁇ M was evaluated.
  • the letter A corresponds to an IC 50 of between 3 and 30 nM
  • the letter B corresponds to an IC 50 of between 30 and 300 nM
  • the letter C corresponds to an IC 50 of between 300 and 1000 nM.
  • Figure 2 shows an example of a concurrent competition experiment for cyclopamine, Cur61414, GDC-0449 and Compounds 23 and 24.
  • the injection into the lateral brain ventricle of the recombinant Sonic Hedgehog protein stimulates the Shh pathway in the sub ventricular zone (ZSV), a region that contains stem cells and neural precursors in the mammalian brain (Charytoniuk et al, 2002, Loulier et al, 2006, Angot et al, 2008). These cells are able to generate new neurons and glial cells. Regulation of these proliferating mature brain cells involves the Shh signaling pathway (Ahn and Joyner, Nature, 2005, 437, 894-897). The involvement of the Shh pathway in the development of tumors of the central nervous system could be explained by changes in pathway activity at neurogenetic regions in the adult brain.
  • ZSV sub ventricular zone
  • the blocking of the Shh signaling pathway at this niche of neurogenesis can be considered as a good index of the antagonistic activity of a molecule.
  • the injection of Shh at the level of the lateral ventricle results in the induction of target genes including GIi 1 and Patched (Ptc).
  • Ptc target genes including GIi 1 and Patched
  • Patched expression in the mouse sub ventricular zone in the presence of Compound 24 and Cur61414 (A, B, C)).

Abstract

La présente invention est relative à des dérivés d'acyl-guanidines modulateurs de la voie de signalisation des protéines Hedgehog à titre de médicaments, notamment pour le traitement de pathologies impliquant un dysfonctionnement tissulaire lié à une dérégulation de la voie de signalisation des protéines Hedgehog, ainsi qu'aux compositions pharmaceutiques les contenant. La présente invention concerne également de nouveaux dérivés d'acyl-guanidines en tant que tels.

Description

DERIVES D'ACYL-GUANIDINES MODULATEURS DE LA VOIE DE SIGNALISATION DES PROTÉINES HEDGEHOG
La présente invention est relative à des dérivés d'acyl-guanidines modulateurs de la voie de signalisation des protéines Hedgehog utilisés à titre de médicaments, notamment pour le traitement de pathologies impliquant un dysfonctionnement tissulaire lié à une dérégulation de la voie de signalisation des protéines Hedgehog, ainsi qu'aux compositions pharmaceutiques les contenant. La présente invention concerne également de nouveaux dérivés d'acyl-guanidines en tant que tels.
La molécule de signalisation Hedgehog (Hh) est une protéine auto- protéolytique sécrétée qui active la voie de signalisation des protéines Hedgehog, une voie de signalisation qui joue un rôle fondamental dans la morphogenèse de nombreux tissus, en particulier dans la formation de l'endoderme et de l'axe embryonnaire, le développement du cerveau et des follicules pileux, ainsi que dans la prolifération cellulaire, et serait impliquée dans le maintien et la réparation tissulaire chez l'adulte (Ingham et al, Gènes Dev., 2001, 15, 3059-3087 ; Marti et al, Trends Neurosci., 2002, 25, 89-96 ; Weschler et al, Annu. Rev. Neurosci., 2001, 24, 385-428).
La protéine Hedgehog et la voie de transduction associée, initialement mises en évidence chez la drosophile, sont conservées chez les vertébrés et les invertébrés. Un seul homologue de Hh est présent chez la Drosophile, alors que trois homologues de Hh : Sonic (Shh), Indian (Ihh) et Désert (Dhh) sont présents chez les mammifères. Parmi ces trois homologues, Shh a été la plus étudiée du fait de son profil d'expression étendu durant le développement. Shh participe à la ventralisation du tube neural en spécifiant le phénotype précoce de plusieurs types neuronaux le long de la ligne médiane ventrale (motoneurones de la moelle épinière, neurones dopaminergiques ou cholinergiques), et en induisant la génération des précurseurs oligodendrocytaires à partir de la moelle épinière ventrale. Par ailleurs, Shh induit la survie des neurones gabaergiques et dopaminergiques, oriente le devenir des précurseurs sérotoninergiques et prévient la mort des neurones dopaminergiques provoquée par la toxine MPP. Il induit enfin la prolifération des précurseurs des cellules granulaires dans le cervelet post-natal précoce. Les autres membres de la famille Hedgehog participent, quant à eux, respectivement au développement du tissu osseux (Ihh), des testicules et des nerfs périphériques (Dhh). En outre, les résultats obtenus avec Shh s'appliquent également à Dhh et Ihh.
Le rôle régulateur de la voie de signalisation des protéines Hedgehog durant le développement embryonnaire a été largement étudié : Hh a été associée aux processus de maintien et de réparation du tissu normal, à la régulation spatiotemporelle de la prolifération et de la différenciation, permettant ainsi aux tissus en développement d'atteindre leur taille correcte avec les types cellulaires appropriés et des degrés appropriés de vascularisation et d'innervation. Le rôle essentiel de la fonction de signalisation Hh est démontré par les conséquences dramatiques des défauts dans cette voie de signalisation chez le fœtus humain, comme l'holoprosencéphalie observée avec les mutants de Shh.
Plus récemment la voie Shh a été identifiée dans le cerveau adulte, où la forme active amino-terminale de la molécule est exprimée dans de nombreuses régions du système nerveux mature à un niveau plus élevé que celui rencontré au cours de la période post-natale précoce (Traiffort et al, Eur. J. Neurosci., 1999, 11, 3199- 3214 et 2001, 14, 839-850). Bien que les rôles de Shh chez l'adulte ne soient pas complètement élucidés, il est d'abord apparu, à l'image d'autres molécules neurotrophiques, comme un facteur capable de promouvoir la survie et le maintien du phénotype des cellules du système nerveux (Reilly et al, Mol. CeIl. Neurosci., 2002, 19, 88-96 ; Charytoniuk et al, Eur. J. Neurosci., 2002, 16, 2351-2357). Dans des conditions pathologiques, telles qu'un modèle de la maladie de Parkinson ou un modèle de neuropathie périphérique, Shh est capable de préserver les projections axonales des neurones dopaminergiques dans le striatum ou d'améliorer le temps nécessaire à la récupération motrice consécutive à l'écrasement du nerf sciatique (Tsuboi et al, Exp. Neurol., 2002, 173, 95-104 ; Pepinski et al, J. Pharm. Sci., 2002, 91, 371-387).
Les protéines Hh sont synthétisées sous la forme de précurseurs immatures d'environ 45 kDa qui sont soumis à un clivage intramoléculaire catalysé par la région C-terminale du précurseur. Ce clivage produit un fragment C-terminal de 25 kDa sans fonction supplémentaire connue et en un fragment amino-terminal actif de 19 kDa (dénommée HhNp pour N-terminal processed domain) lié à son extrémité C-terminale à une molécule de cholestérol, suffisante pour toutes les activités de signalisation connues des protéines Hedgehog.
La voie de signalisation des protéines Hedgehog comprend trois composants principaux ; le ligand de Hh, un circuit de récepteur transmembranaire, composé du régulateur négatif Patched (Ptc) et de l'activateur Smoothened (Smo) et un complexe cytoplasmique qui régule les effecteurs transcriptionnels.
La réponse cellulaire au morphogène Hedgehog est contrôlée par les produits d'expression du gène Patched (Ptc), un gène suppresseur de tumeurs, et du proto-oncogène Smoothened (Smo) ; toutefois, le mécanisme exact de la régulation de la voie Hedgehog n'est pas complètement élucidé. Chez les mammifères, il existe deux gènes Patched codant respectivement pour P te 1 et Ptc2, des glycoprotéines à 12 domaines transmembranaires, homologues à des transporteurs bactériens. Le produit du gène Smo qui code pour une protéine de la famille des récepteurs couplés aux protéines G, ne possède aucun ligand endogène connu. En l'absence de protéines Hedgehog, Ptc bloquerait l'activité constitutive de Smo. La liaison de Hedgehog à Ptc lèverait cette inhibition et permettrait la transduction du signal par l'intermédiaire de Smo. Le mécanisme de régulation de l'activité de Smo par Ptc, chez les mammifères, pourrait faire intervenir une molécule transportée par Ptc et interagissant avec Smo (Taipale et ai, Nature, 2002, 418, 892-896). L'activation des facteurs de transcription GIi est impliquée dans la cascade d'événements résultant de l'activité de Smo. La protéine transmembranaire de type I, HIP (Hedgehog Intercating Protein), constitue un autre récepteur des molécules Hedgehog qu'il lie avec une affinité comparable à celle de Ptc ; HIP a été proposée comme un régulateur négatif de la voie (Ingham et al. , précité ; Ho et al, Curr. Opin. Neurobiol., 2002, 12, 57-63 ; Taipale et al, Nature, 2001, 411, 349-354). En outre, les produits du gène dispatched (Disp), notamment DispA seraient impliqués dans le relargage et l'accumulation dans le milieu extracellulaire des protéines Hedgehog sous forme soluble (Ma et al, CeIl, 2002, 111, 63-75).
Des dysfonctionnements de la voie de signalisation Shh ont été associés à de nombreux cancers, en particulier à la suite de la caractérisation de Ptc comme gène suppresseur de tumeur. En effet, des mutations inactivatrices de Ptc sont associées au Syndrome de Gorlin ou naevomatose basocellulaire, une maladie autosomale dominante caractérisée par des malformations cranofaciales et cérébrales, mais surtout par une incidence élevée de diverses tumeurs, plus particulièrement des carcinomes basocellulaires au niveau cutané et des médulloblastomes, au niveau cérébral. Des souris hétérozygotes pour le gène Ptc développent des tumeurs du cervelet suggérant qu'une modification de la voie Shh est à l'origine de ces tumeurs (Goodrich et al, Science, 1997, 277, 1109-11 13).
Des mutations des gènes Ptc ou Smo humains sont également observées dans des tumeurs primitives neuroectodermales du système nerveux central, principalement des médulloblastomes (30% des cas), mais aussi dans des formes sporadiques de carcinomes basocellulaires (respectivement 40% et 20% des cas pour Ptc et Smo). En outre, des mutations de Shh (Hl 33Y) sont également associées à des carcinomes basocellulaires. Les mutations de Smo qui concernent principalement deux acides aminés situés dans le septième domaine hydrophobe du récepteur (W535L et S533N), induisent une activation constitutive de la voie qui échappe au contrôle négatif de Ptc. En revanche, celles de Ptc conduisent à une diminution de l'inhibition qu'il exerce sur Smo en l'absence de Shh. Dans les deux cas, une activation de la voie Shh en résulte et conduit à une puissante activité mitogénique démontrée dans des cultures de précurseurs de cellules granulaires de cervelet en développement, et à un blocage de l'étape terminale de différenciation de ces neuroblastes (Traiffort et al, Eur. J ; Neurosci., 1999, précité ; Charytoniuk et al., J. Physiol. Paris, 2002, 96, 9-16 ; Dahmane et al, Development, 1999, 126, 3089-3100 ; Wallace et al, Curr. Biol., 1999, 22, 103-114 ; Weshler-Reya et al, Neuron., 1999, 22, 103-114). De même, l'expression de Smo portant une de ces mutations dans des souris transgéniques conduit à la présence de carcinomes basocellulaires, ce qui démontre l'implication directe de Smo dans le développement de ces tumeurs (Xie et al, Nature, 1998, 391, 90-92).
En dehors des carcinomes basocellulaires et des médulloblastomes, d'autres types de tumeurs ont été associés à un défaut de la voie de signalisation Hedgehog ; la localisation de ces tumeurs est étroitement corrélée aux sites d'expression des composantes de la voie au cours du développement embryonnaire. A titre d'exemple non-limitatif on peut citer : des cancers du sein et des méningiomes associés à des mutations de Ptc, des glioblastomes associés à des mutations de GIi, des cancers gastro-intestinaux, notamment les cancers primaires de l'estomac, des cancers de la prostate, des fibromes et des dermoïdes ovariens, des rhabdomyosarcomes, des cancers du poumon à petites cellules, des carcinomes oraux à cellules squameuses. Récemment, Shh a été associée au psoriasis.
Du fait du rôle crucial de la voie de signalisation des protéines
Hedgehog dans de nombreux processus physiologiques, et par conséquent de l'importance des pathologies liées à son dysfonctionnement, les composantes de cette voie, telles que les protéines Smoothened, Patched {Patched 1 et Patched 2), les protéines Dispatched {Dispatched 1 et Dispatched T) ou bien encore la protéine HIP, représentent des cibles pour la mise au point de nouvelles molécules capables de moduler (activer ou inhiber) cette voie et donc de réguler positivement ou négativement le développement [prolifération, différenciation, migration, survie (apoptose)] et/ou l'activité de cellules différenciées et de cellules souches, in vitro et/ou in vivo chez l'embryon ou chez l'adulte.
De telles molécules sont utiles dans le traitement des tumeurs associées à une hyperactivation de la voie Hedgehog : les tumeurs du tissu nerveux (médulloblastomes, tumeurs primitives neuroectodermiques, glioblastomes, méningiomes et oligodendrogliomes), les tumeurs cutanées (carcinomes basocellulaires, trichoépithéliomes), les tumeurs des tissus musculaires et osseux (rhabdomyosarcomes, ostéosarcomes) et les tumeurs d'autres tissus (rein, vessie).
De telles molécules sont également utiles dans le traitement des pathologies de type neuro-dégénératif nécessitant un blocage de la voie Hedgehog (maladie de Parkinson, Chorée de Huntington, maladie d'Alzheimer, sclérose en plaques, maladie du motoneurone), et des maladies dans lesquelles le blocage de la voie de signalisation Hedgehog pourrait être bénéfique comme le diabète.
De telles molécules sont également utiles dans le traitement médical ou chirurgical (chirurgie plastique ou réparatrice, greffe de tissus ou d'organes) de nombreuses pathologies aiguës, subaiguës ou chroniques, génétiques ou acquises - impliquant un dysfonctionnement tissulaire lié à une dérégulation de la voie Hedgehog -, pour induire la formation, la régénération, la réparation et/ou l'augmentation de l'activité de tissus tels que de manière non-limitative : le tissu nerveux [système nerveux central (cerveau) et périphérique (neurones sensoriels, moteurs, sympathiques)], l'os, le cartilage, les testicules, le foie, la rate, l'intestin, le pancréas, les reins, les muscles lisses et squelettiques, le cœur, les poumons, la peau et le système pileux, les muqueuses, les cellules sanguines et les cellules du système immunitaire. A titre d'exemple non-limitatif de ces pathologies, on peut citer notamment les neuropathies et les maladies neuromusculaires associées, le diabète, l'alopécie, les brûlures, les ulcérations (peau et muqueuses) et les troubles de la spermatogenèse .
Différentes molécules, capables de moduler l'activité de la voie Hedgehog, ont été identifiées :
- les protéines Hedgehog et des polypeptides dérivés (fragments, variants...), notamment des agonistes et des antagonistes des protéines Hedgehog (Demande Internationale PCT WO 01/98344 au nom de BIOGEN) ; du fait de leur taille, ces protéines et les polypeptides dérivés ne peuvent pas passer la barrière hématoencéphalique et ne peuvent donc pas être administrés par voie systémique, notamment pour le traitement des tumeurs cérébrales liées à une hyperactivaiion de la voie de signalisation des protéines Hedgehog. En outre, de telles molécules sont peu stables, et difficiles à produire et à purifier ;
- des molécules organiques hétérocycliques (Demande Internationale PCT WO 01/74344 au nom de CURIS et Chen et al, PNAS, 2002, 99, 14071-14076) ;
- des molécules hétérocycliques azotées (Demandes Internationales
PCT WO 01/19800, WO 01/26644 et WO 02/30421 au nom de CURIS et Kamenetsky et al, J. Biol., 2002, 1, 1-19) ; et
- des stéroïdes végétaux dérivés de Veratrum spp (jervine, cyclopamine et cycloposine) et de Solarium spp. (solanidine), substitués en position 16, 17 ou 18 par une aminé ou un dérivé d'aminé, et du cholestérol : Brevet américain US 6,432,970 et Demandes Internationales PCT WO 99/52534 et WO 01/27135 au nom de JOHNS HOPKINS UNIVERSITY SCHOOL OF MEDICINE ; Brevet américain US 6,291,516 ; Demande Internationale PCT WO 00/41545 au nom de ONTOGENY INC. ; Demande Internationale PCT WO 02/30462 au nom de CURIS ; Talpale et al, Nature, 2000, 406, 1005-1009 ; Berman et al, Science, 2002, 297, 1559-1561). Toutefois, la cyclopamine est un agent tératogène à l'origine d'holoprosencéphalie et de cyclopie pour l'embryon chez les mammifères, et il a également été démontré que des concentrations en cyclopamine supérieures à 10 μM s'avéraient être cytotoxiques pour les cellules (Borzillo et al, Curr. Top Med. Chem., 2005, 5(2), 147-57). En ce qui concerne les autres composés dérivés de stéroïdes végétaux, leur absence de toxicité chez les mammifères n'a pas encore été démontrée ;
- la mifepristone (17β-hydroxy 11 β-(4-diméthylamino phényl) 17α-(prop-l-ynyl)estra-4,9-dien 3-one), également dénommée RU-486 ou RU-38486 (Brevet français FR 2 850 022 au nom du CNRS) pour laquelle une activité inhibitrice de l'activité de la voie de signalisation des protéines Hedgehog a été démontrée ;
- des dérivés urées ou thiourées antagonistes de la voie de signalisation des protéines Hedgehog ont également été décrits dans la Demande US 2005/0085519 Al.
Les molécules SANT74 et le SANT75 ayant une structure analogue à celle du SAG, composé activateur synthétique de type chlorobenzothiophène (CAS N° : 364590-63-6) répondant à la formule suivante :
Figure imgf000008_0001
sont également connus pour être des inhibiteurs stables permettant de contrôler efficacement la conformation de l'activateur Smo (Yang et al, The Journal of Biological Chemistry, publié le 14 avril 2009).
D'autres composés inhibiteurs de la voie de signalisation Hedgehog ont également été décrits récemment : des inhibiteurs à base de pyridyle (Demande Internationale PCT WO 2006/028958 au nom de GENENTECH INC. et CURIS INC.) et de bisamide (Demande Internationale PCT WO 2007/059157 au nom de GENENTECH INC. et CURIS INC). D'autres molécules agissant notamment sur les facteurs de transcription de la famille GIi ont également été décrites (Mahindroo et al, J. Med. Chem. 2009, 52, 3829-3845).
Il ressort de ce qui précède qu'il n'existe actuellement aucune molécule permettant une modulation de l'activité de la voie de signalisation des protéines Hedgehog dont l'absence de toxicité ait été vérifiée par des essais cliniques chez l'Homme.
En conséquence, les inventeurs se sont donné pour but de pourvoir à de nouveaux composés modulateurs (stimulateurs ou inhibiteurs) de la voie de signalisation des protéines Hedgehog qui répondent mieux aux besoins de la pratique, notamment en ce qu'ils sont simples à synthétiser et potentiellement utilisables en thérapie humaine.
Cet objectif est atteint par les composés de formule (I) qui sont décrits ci-après et qui constituent le premier objet de l'invention dans la mesure où ces molécules présentent l'avantage de comporter une fonction principale de type acyl- guanidine qui s'obtient à partir de matières premières aisément disponibles. La fonction guanidine, en tant que base, est salifiable, ce qui a l'avantage de produire des composés ayant une bonne solubilité en milieu aqueux. L'ensemble des composés de formule (I) est obtenu de manière très commode en utilisant des réactions chimiques simples bien connues de l'homme de l'art.
En conséquence, la présente invention a pour objet les composés de formule (I) suivante :
Figure imgf000009_0001
dans laquelle :
Ri, R2 et R3, identiques ou différents et indépendamment les uns des autres, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical hydroxyle, un groupe alkyle, perfluoroalkyle, alcoxy éventuellement substitué, alkylthio, nitrile, ou un hétérocycle fusionné obtenu à partir de deux des Rj, R2 et R3 fusionnés avec deux atomes de carbone adjacents du cycle phényle auxquels ils sont liés, le cycle phényle avec ledit hétérocycle fusionné représentant de préférence un benzodioxole, un oxindole, un benzoxazolone, ou une quinoléine ;
Y représente un groupe hétéroaryle mono- ou polycyclique, - NH-(C=O)-R^, -(C=O)-NH-R6 ou -NH-(C=O)-NH-R6, dans lequel R6 représente un groupe aryle mono- ou polycyclique non substitué ; un groupe aryle comportant un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un radical alkyle, alcoxy ou alcoxyaryle, mono- ou dialkylamino, un groupe aryle ou hétéroaryle, un hétérocycle ; un groupe hétéroaryle mono- ou polycyclique ; un radical alkyle linéaire ou ramifié ; un groupe hydrocarboné mono- ou polycyclique saturé ou insaturé ;
R4 et Rs^ identiques ou différents et indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alcoxy, alkylthio, alkyle, perfluoroalkyle, nitrile ou nitro,
à titre de médicaments.
Ainsi que cela est démontré dans les exemples qui illustrent la présente invention, les composés de formule (I) conformes à l'invention présente une activité inhibitrice de la voie de signalisation des protéines Hedgehog, et sont donc utiles pour le traitement des pathologies nécessitant une modulation de la voie Hedgehog comme le cancer, les maladies neurodégénératives et le diabète.
Les composés de formule (I) conformes à la présente invention peuvent être divisés en sous-unités A, B, C (ou C ou C") et D (ou D' ou D") et représentés par les formules (I-a), (I-b), (I-c) et (I-d) suivantes :
Figure imgf000011_0001
dans lesquelles Ri, R2, R3, R4, R5 et R6 ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus.
Dans ces formules, la sous-unité A correspond à une partie acyl- aryle, la sous-unité B à une guanidine, la sous-unité C à un groupe 1 ,3-diaminoaryle, la sous-unité C à un groupe 1,3-aminophénoyle, la sous-unité C" à un groupe aminophényle, la sous-unité D à un résidu alkyloyle, aroyle ou hétéroaroyle ; la sous- unité D' à un résidu alkylamino, arylamino ou hétéroarylamino ; la sous-unité D" (groupement -Z) à un résidu hétéroaryle mono- ou polycyclique.
Au sens de la présente invention, on entend par :
- Alkyle : un groupe aliphatique hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 5 atomes de carbone, de préférence de 1 à 2 atomes de carbone. Le terme "ramifié" signifie qu'au moins un groupe alkyle inférieur tel qu'un méthyle ou un éthyle est porté par une chaîne alkyle linaire. Le terme alkyle "inférieur" désigne un alkyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone ; le terme "alkyle supérieur" désigne un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 3 à 5 atomes de carbone. A titre de groupe alkyle, on peut mentionner par exemple les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, i- propyle, n-butyle, t-butyle et n-pentyle.
- Atome d'halogène : désigne un atome de brome, de chlore, d'iode ou de fluoré ; les désignations brome, chlore et fluoré étant préférées ;
- Perfluoroalkyle : désigne un groupe alkyle tel que défini ci-dessus dans lequel tous les atomes d'hydrogène ont été remplacés par des atomes de fluoré. Parmi les groupes perfluoroalkyle, les groupes trifluorométhyle et perfluoroéthyle sont préférés ;
- Alcoxy : désigne un groupe O-alkyle dans lequel le groupe alkyle peut prendre la même signification que celle indiquée ci-dessus. A titre d'exemple de groupes alcoxy, on peut notamment citer les groupes méthoxy, éthoxy, n-propoxy, iso- propoxy, n-butoxy et pentoxy ;
- Alkylthio : désigne un groupe alkyl-S dans lequel le groupe alkyle peut prendre la même signification que celle indiquée ci-dessus. A titre d'exemples de groupe alkylthio, on peut notamment citer les groupes méthylthio, éthylthio, iso- propylthio, butylthio et pentylthio ;
- Groupe aryle : désigne tout groupe fonctionnel ou substituant dérivé d'au moins un cycle aromatique ; un cycle aromatique correspond à tout groupe mono- ou polycyclique plan comportant un système π délocalisé dans lequel chaque atome du cycle comporte une orbitale p, lesdites orbitales p se recouvrant les unes les autres ; parmi de tels groupes aryle, on peut mentionner les groupes phényle, benzylcyclobutène, pentalène, naphthalène, benzylphényle, et anthracène ;
- Groupe hétéroaryle : désigne tout groupe fonctionnel ou substituant dérivé d'au moins un cycle aromatique tel que défini ci-dessus et contenant au moins un hétéroatome choisi parmi P, S, O et N ; parmi les groupes hétéroaryle, on peut mentionner les groupes furane, pyridine, pyrrole, thiophène, imidazole, pyrazole, oxazole, isoxazole, thiazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, benzofurane, isobenzofurane, indole, isoindole, benzothiophène, benzo[c]thiophène, benzimidazole, indazole, benzoxazole, benzisoxazole, benzothiazole, quinoléine, isoquinoléine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, purine, et acridine ;
- Groupe hydrocarboné mono- ou polycyclique saturé ou insaturé : désigne tout groupe fonctionnel ou substituant dérivé d'un cycle non aromatique comportant au moins 3 atomes de carbone comportant éventuellement, de façon optionnelle, un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi P, S, O et N. Parmi de tels groupes, on peut notamment citer le cyclopropyle, le cyclobutyle, le cyclopentyle, le cyclohexyle ; le groupe cyclohexyle étant préféré.
Selon une forme de réalisation préférée de l'invention, les composés de formule (I) sont choisis parmi ceux dans lesquels :
- Ri, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical méthyloxy ou éthyloxy, ou un dioxolane fusionné avec deux atomes de carbone adjacents du cycle phényle auquel ils sont liés ;
- R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, de chlore, de brome, de fluoré, ou un radical méthyle ou méthoxy, et de préférence un atome d'hydrogène, de chlore, de fluoré ou un radical méthyle ; et
- Y représente un groupe hétéroaryle mono- ou polycyclique, -NH- (C=O)-R6, -(C=O)-NH-R6 ou -NH-(C=O)-NH-R6 dans lequel R6 représente un groupe phényle, éventuellement substitué par un atome d'halogène, un radical alkyle, diaminoalkyle ou alcoxy, un groupe cycloalkyle, ou un groupe aryle ; un groupe cycloalkyle ; un groupe pyridinyle ; un groupe naphtyle ; un groupe furyle ; un groupe thiophényle ; un radical isopropyle.
Selon un mode de réalisation préféré de la présente invention, le groupe Y est choisi parmi l'indole ou l'imidazole fusionné à un groupe thiazol, lorsque ledit groupe Y représente un groupe hétéroaryle mono- ou polycyclique.
Selon un autre mode de réalisation préféré de la présente invention, R6 représente un groupe phényle, éventuellement substitué par un atome de chlore, un radical méthoxy, une morpholine, un groupe phényle ou phénoxy ; un groupe cyclohexyle ; un groupe pyridinyle ; un groupe naphtyle ; un groupe furyle ; lorsque ledit groupe Y représente un groupe -NH-(C=O)-R6, -(C=O)-NH-R6 ou -NH-(C=O)- NH-R6.
Un autre objet de la présente invention concerne de nouveaux dérivés d'acyl-guanidines en tant que tels, répondant à la formule (I) suivante :
Figure imgf000014_0001
dans laquelle :
Ri, R2 et R3, identiques ou différents et indépendamment les uns des autres, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical hydroxyle, un groupe alkyle, perfluoroalkyle, alcoxy éventuellement substitué, alkylthio, nitrile, ou un hétérocycle fusionné obtenu à partir de deux des Ri, R2 et R3 fusionnés avec deux atomes de carbone adjacents du cycle phényle auxquels ils sont liés, le cycle phényle avec ledit hétérocycle fusionné représentant de préférence un benzodioxole, un oxindole, un benzoxazolone, ou une quinoléine ;
Y représente un groupe hétéroaryle mono- ou polycyclique choisi parmi l'indole ou l'imidazole fusionné à un groupe thiazol, ou Y représente un groupe -NH-(C=O)-R6, -(C=O)-NH-R6 ou -NH-(C=O)-NH-R6, dans lequel R6 représente un groupe aryle mono- ou polycyclique non substitué ; un groupe aryle comportant un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un radical alkyle, alcoxy ou alcoxyaryle, mono- ou dialkylamino, un groupe aryle ou hétéroaryle, un hétérocycle ; un groupe hétéroaryle mono- ou polycyclique ; un radical alkyle linéaire ou ramifié ; un groupe hydrocarboné mono- ou polycyclique saturé ou insaturé ;
R4 et R5 identiques ou différents et indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alcoxy, alkylthio, alkyle, perfluoroalkyle, nitrile ou nitro.
Selon une forme de réalisation préférée de l'invention, les composés de formule (I) en tant que tels sont choisis parmi ceux dans lesquels :
- Ri, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical méthyloxy ou éthyloxy, ou un dioxolane fusionné avec deux atomes de carbone adjacents du cycle phényle auquel ils sont liés ;
- R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, de chlore, de brome, de fluoré, ou un radical méthyle ou méthoxy, et de préférence un atome d'hydrogène, de chlore, de fluoré ou un radical méthyle ; et
- Y représente un groupe hétéroaryle mono- ou polycyclique choisi parmi l'indole ou Pimidazole fusionné à un groupe thiazol, ou Y représente un groupe -NH-(C=O)-R6, -(C=O)-NH-R6 ou -NH-(C=O)-NH-R6 dans lequel R6 représente un groupe phényle, éventuellement substitué par un atome d'halogène, un radical alkyle, diaminoalkyle ou alcoxy, un groupe cycloalkyle, ou un groupe aryle ; un groupe cycloalkyle ; un groupe pyridinyle ; un groupe naphtyle ; un groupe furyle ; un groupe thiophényle ; un radical isopropyle.
Selon un mode de réalisation encore plus préféré de la présente invention, dans les composés de formule (I) en tant que tels, R6 représente un groupe phényle, éventuellement substitué par un atome de chlore, un radical méthoxy, une morpholine, un groupe phényle ou phénoxy ; un groupe cyclohexyle ; un groupe pyridinyle ; un groupe naphtyle ; un groupe furyle ; lorsque ledit groupe Y représente un groupe -NH-(C=O)-R6, -(C=O)-NH-R6 ou -NH-(C=O)-NH-R6.
A titre de composés de formule (I), on peut en particulier citer, à titre non limitatif :
- le 3,4,5-triméthoxy-N-(N-(3-(4-méthoxybenzamido)phényl)carbamimidoyl)benzamide :
Figure imgf000016_0001
;
le N-(N-(3-(2-chlorobenzamido)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide :
Figure imgf000016_0002
;
le 3,4,5-triméthoxy-N-(N-(3-(3-méthoxybenzamido)phényl)carbamimidoyl)benzamide :
Figure imgf000016_0003
;
le N-(3-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényI)biphényl-4-carboxamide :
Figure imgf000016_0004
;
le N-(N-(3-(cyclohexanecarboxamido)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide
Figure imgf000016_0005
;
le N-(3-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)-2-naphthamide :
Figure imgf000016_0006
; - le N-(3-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)isonicotinamide :
Figure imgf000017_0001
;
- le N-(3-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)furan-2-carboxamide :
Figure imgf000017_0002
; - le N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)-3,5-diméthoxybenzamide :
Figure imgf000017_0003
;
le N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)-4-éthoxy-3,5-diméthoxybenzamide
Figure imgf000017_0004
;
- le N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)-3,4-diéthoxy-5-méthoxybenzamide :
Figure imgf000017_0005
;
le N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)-7-méthoxybenzo[ύf][l,3]dioxole-5- carboxamide :
Figure imgf000018_0001
;
- le N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)-2,4-diméthoxybenzamide :
Figure imgf000018_0002
;
- le N-(N-(3-benzamido-4-fluorophényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide :
Figure imgf000018_0003
;
le N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide :
Figure imgf000018_0004
;
- le N-(N-(3-benzamido-4-chlorophényl)carbamimidoyl)-3,4,5-tπméthoxybenzarnide :
Figure imgf000018_0005
;
- le N-(2-chloro-5-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)biphényl-4-carboxamide
;
Figure imgf000018_0006
- le 3,4,5-triméthoxy-N-(N-(3-(4-moφholinobenzamido)phέnyl)carbamimidoyl)benzamide
Figure imgf000019_0001
;
- le N-(N-(3-(lH-indol-2-yl)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide :
Figure imgf000019_0002
;
le N-(N-(4-chloro-3-(4-méthoxyphénylcarbamoyl)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5- triméthoxybenzamide :
Figure imgf000019_0003
;
- le N-(N-(4-chloro-3-(phénylcarbamoyl)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide
Figure imgf000019_0004
;
- le 3,4,5-triméthoxy-N-(N-(4-méthyl-3-(phénylcarbamoyl)phényl)carbamimidoyl)benzamide
Figure imgf000019_0005
;
- le 4'-fluoro-N-(3-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)biphényl-4-carboxamide :
Figure imgf000019_0006
; - le N-(2-méthyl-5-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phény])biphényl-4-carboxamide
Figure imgf000020_0001
;
- le N-(2-méthyl-5-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)biphényl-3-carboxamide
Figure imgf000020_0002
;
- le N-(2-chloro-5-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)biphényl-3-carboxamide :
Figure imgf000020_0003
;
- le N-N-(3-benzamido-4-méthylphényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide :
Figure imgf000020_0004
;
le N-N-(3-(imidazo[2,l-ό]thiazol-6-yl)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide
Figure imgf000020_0005
;
le N-(N-(3-(lH-indol-l-yl)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide :
Figure imgf000020_0006
; le 4'-fluoro-N-(2-méthyl-5-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)biphényl-4- carboxamide :
Figure imgf000021_0001
;
- le 3,4,5-triméthoxy-N-(N-(4-méthyl-3-(4-(pyridin-4-yl)benzamido)phényl)carbamimidoyl)- benzamide :
Figure imgf000021_0002
;
le N-(N-(4-chloro-3-(4-phénoxybenzamido)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5- triméthoxybenzamide :
Figure imgf000021_0003
;
- le N-(3-(3-benzoylguanidino)phényl)biphényl-4-carboxamide :
Figure imgf000021_0004
;
- le N-(2-méthyI-3-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)biphényl-4-carboxamide :
Figure imgf000021_0005
;
- le N-(4-méthyl-3-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)biphényl-4-carboxamide :
Figure imgf000022_0001
;
- le N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)benzamide
Figure imgf000022_0002
; - le N-(N-(3-(3-biphényl-4-ylureido)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide :
Figure imgf000022_0003
;
- le N-(N-(4-chloro-3-(3-phénylureido)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide
.
Figure imgf000022_0004
Parmi ces composés, les composés suivants sont particulièrement préférés dans la mesure où ils présentent une activité d'inhibition de la voie de signalisation des protéines Hedgehog qui est supérieure ou égale à 80% d'inhibition, ladite inhibition étant mesurée après activation de la voie de signalisation des protéines
Hedgehog avec le SAG, selon la méthode décrite par Chen et al. (Proc. Natl. Acad.
Sci. USA, 2002, 99, 14071) :
- le 3,4,5-triméthoxy-N-(N-(3-(4- méthoxybenzamido)phényl)carbamimidoyl)benzarnide (Composé 1) ;
- le N-(N-(3-(2-chlorobenzamido)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide
(Composé 2) ; le 3,4,5-triméthoxy-N-(N-(3-(3- méthoxybenzamido)phényl)carbamimidoyl)benzamide (Composé 3) ;
- le N-(3-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)-2-naphthamide (Composé
6) ;
- le N-(3-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)furan-2-carboxamide (Composé 8) ;
- le N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)-3,5-diméthoxybenzamide (Composé
9) ;
- le N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)-7-méthoxybenzo[£/][l,3]dioxole-5- carboxamide (Composé 12) ;
- le N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)-2,4-diméthoxybenzamide (Composé 13) ;
- le N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide (Composé 15) ;
- le N-(2-chloro-5-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)biphényl-4- carboxamide (Composé 17) ;
le N-(N-(3-(lH-indol-2~yl)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5- triméthoxybenzamide (Composé 19) ;
le N-(N-(4-chloro-3-(phénylcarbamoyl)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5- triméthoxybenzamide (Composé 21) ;
le 4'-fluoro-N-(3-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)pbényl)biphényl-4- carboxamide (Composé 23) ;
le N-(2-méthyl-5-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)biphényl-4- carboxamide (Composé 24) ;
- le N-(N-(3-(l//-indol-l-yl)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5- triméthoxybenzamide (Composé 29) ;
le 4'-fluoro-N-(2-méthyl-5-(3-(3,4,5- triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)biphényl-4-carboxamide (Composé 30) ;
le N-(N-(4-chloro-3-(4-phénoxybenzamido)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5- triméthoxybenzamide (Composé 32) ;
le N-(N-(4-chloro-3-(3-phénylureido)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5- triméthoxybenzamide (Composé 38). Les composés de formule (I) conformes à l'invention peuvent être facilement préparés, généralement en trois ou quatre étapes, selon des procédés de synthèse analogues aux procédés classiques connus de l'homme du métier.
Les schémas de synthèse générale des composés de formule (I) conforme à l'invention, dans leurs quatre variantes (I-a), (I-b), (I-c) et (I-d), peuvent être représentés selon les figures la et Ib annexées.
Conformément au schéma de synthèse représenté sur les figures la et Ib annexées, dans une étape a), utile pour obtenir des composés de formule (I-a), on condense une 3-nitroaniline commerciale de formule (II) dans laquelle les radicaux R4 et R5 ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus pour les composés de formule (I) avec un chlorure d'acide de formule (III) dans laquelle R6 a la même signification que celle indiquée ci-dessus pour les composés de formule (I), par exemple selon la méthode de Schotten-Baumann, pour obtenir le composé amide de formule (IV) correspondant. L'étape b) permet un couplage entre une 3-nitroaniline commerciale de formule (II) possédant des résidus R4 et R5 comme indiqué dans la formule (I), et un isocyanate commercial (III'), pour obtenir une nitro-urée de formule
(IV). L'étape b') consiste à condenser un acide 3-nitrobenzoïque commercial de formule (H') avec une aminé de formule (V), dans lesquelles R4, R5 et R6 ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus pour les composés de formule (I), pour obtenir le composé nitro-amide de formule (IV") correspondant.
D'autres méthodes conventionnelles bien connues de l'homme du métier pour former une liaison amide peuvent également être utilisées pour réaliser les étapes a), b) et b') de condensation.
Dans les étapes c), c'), c") et d), le groupe nitro des composés de formule (IV), (IV) et (IV") est réduit en aminé pour obtenir respectivement les anilines répondant aux formules (VI), (VI') et (VII"). Le composé 3-nitroaromatique de formule (IV"), dans laquelle R4, R5 et Z ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus pour les composés de formule (I), est obtenu selon des procédés classiques connus de l'homme du métier (Yang et al, Angew. Chem. Int., Ed. 2008, 47, 1473 ; Burkholder et al, Tetrahedron Lett., 2001, 42, 3077 : Zhang et al, J. Org. Chem., 2005, 70, 5164 ; Aggarwal et al, Synth. Comm., 2006, 36, 875 ; Demande Internationale PCT WO 2006/050506 au nom de CURIS). Le composé 3-nitroaromatique (IV") est ensuite soumis à une étape de réduction pour obtenir l'aniline correspondante (VP"), cette étape de réduction pouvant être réalisée en milieu réducteur, par exemple par action d'un agent réducteur tel que le dichlorure de plomb ou le dichlorure d'étain, ou bien encore par hydrogénation, en utilisant par exemple une activation par les micro-ondes. D'autres méthodes d'hydrogénation peuvent être également utilisées en fonction de la nature des substituants R4 et R5 éventuellement présents sur le cycle phényle. A cet égard, lorsque R4 et/ou R5 représentent un atome d'halogène tel que le chlore, le brome, ou l'iode, l'étape de réduction est de préférence réalisée par action du dichlorure d'étain. Dans tous les autres cas, on préfère réaliser une hydrogénation catalytique en présence de Pd/C ou de Nickel de Raney.
Au cours des étapes e) et f), on prépare un acylisothiocyanate de formule (VIII) dans laquelle les radicaux Ri à R3 ont la même signification que celle indiquée ci-dessus pour les composés de formule (I), à partir d'un acide benzoïque de formule (VII) ou d'un chlorure d'acide benzoïque de formule (VII'), par exemple dans un milieu solvant au reflux (acétonitrile ou acétone) en présence, par exemple, de phosgène et de thiocyanate d'ammonium. Le composé de formule (VIII), un benzoylisothiocyanate, ainsi obtenu est ensuite couplé à un composé de formule (VI) ou de formule (VI') pour conduire aux composés acyl-thiourées de formule (IX) et (X) correspondants. Dans les étapes g) et g'), le même benzoylisocyanate (VIII) est condensé au reflux dans un solvant avec les anilines (VI") et (VI'"), pour conduire aux acyl-thiourées de formules (XI) et (XII). Généralement, les composés de formules (IX), (X), (XI) et (XII), sont obtenus sous la forme de solides qui sont ensuite purifiés de façon classique par recristallisation dans un alcool (Rasmussen et al, Synthesis, 1988, 456-459).
La transformation des acyl-thiourées en acyl-guanidines peut être réalisée selon des méthodes bien connues de l'homme du métier, telle que celle décrite par Shirada et al, Tetrahedron Lett., 2006, 47, 1945. Les acyl-thiourées (IX), (X), (XI) et (XII) sont ainsi transformées en acyl-guanidines (I-a), (I-b), (I-c) et (I-d). La réalisation des étapes h), h'), h") et h'") dans l' acétonitrile, en présence de chlorhydrate de l-éthyl-3(3-diméthylamino)propyl carbodiimide (EDCI) et d'un excès d'hexaméthyldisilazane (HMDS), permet d'obtenir de très bons rendements en acyl- guanidines (I-a), (I-b), (I-c) et (I-d). Ces composés sont obtenus sous forme de solides, et peuvent être transformés sous forme de sels so lubies dans l'eau, l'un des avantages des composés de formule (I) étant leur solubilité dans l'eau. Parmi les sels dérivés on peut citer les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques, tels que l'acide méthane sulfonique et l'acide éthane sulfonique, arylsulfoniques, tels que le benzène sulfonique et le paratoluène sulfonique, ou arylcarboxyliques, les sels formés avec l'acide chlorhydrique étant les sels préférés. La transformation des composés d'acyl-guanidines (I-a), (I-b), (I-c) et (I-d) sous forme de sels est réalisée dans des conditions stoechiométriques, par simple mélange avec l'acide choisi.
Les composés de formule (I) conformes à l'invention présentent la propriété de moduler négativement (effet inhibiteur) ou positivement (effet activateur) le voie de signalisation des protéines Hedgehog et peuvent donc être utilisés, à titre de principe actif, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée aux traitements des pathologies associées à une hyperactivation ou à un déficit de la voie de signalisation des protéines Hedgehog.
Par conséquent, la présente invention a également pour objet les composés de formule (I) à titre de médicaments, pour les traitements suivants :
i) à titre de médicament destiné au traitement des tumeurs associées à une hyperactivation de la voie de signalisation des protéines Hedgehog ; de telles tumeurs sont notamment, de manière non limitative, les tumeurs du tissu nerveux (médulloblastomes, tumeurs primitives neuroectodermiques, glioblastomes, méningiomes et oligodendrogliomes), les tumeurs cutanées (carcinomes basocellulaires, trichoépithéliomes, mélanomes), les tumeurs des tissus musculaires et osseux (rhabdomyosarcomes, ostéosarcomes) et les tumeurs d'autres tissus (rein, vessie, prostate, poumon, estomac, pancréas, sein, foie),
ii) à titre de médicament destiné au traitement de maladies liées au développement cérébral (holoprosencéphalie), les composés de formule (I) pouvant être utilisés in vitro pour contrôler et moduler le renouvellement des cellules souches humaines ou animales, au traitement d'accidents vasculaires cérébraux et cardiovasculaires, ainsi qu'aux maladies de l'oligodentrocyte et des cellules de Schwann (qui assurent l'isolation électrique des axones),
iii) à titre de médicament destiné au traitement des pathologies nécessitant une modulation de la voie Hedgehog, notamment des pathologies de type neuro-dégénératif comme la maladie de Parkinson, la Chorée de Huntington, la maladie d'Alzheimer, la sclérose en plaques et la maladie du motoneurone, ou bien d'autres pathologies dans lesquelles la modulation de la voie de signalisation Hedgehog pourrait être bénéfique, comme le diabète.
La posologie utile variera en fonction de l'affection à traiter, de la voie et du rythme d'administration, ainsi que de la nature et du poids de l'espèce à traiter (humaine ou animale) ; elle peut varier par exemple de 1 mg à 2 g par jour chez l'adulte par voie orale.
En plus des diverses applications à titre de médicaments mentionnées ci-dessus, les composés de formule (I) peuvent également être utilisés comme marqueurs pour détecter la présence de protéines, ou comme outils de diagnostics pour cribler des protéines, dans les tissus ou les lignées cellulaires. Plus particulièrement, les composés de formule (I) peuvent être utilisés comme marqueurs ou outils de diagnostic pour détecter ou cribler la protéine Smoothened, ou des protéines apparentées telles que Patched {Patched 1 et Patched I), les protéines Dispatched {Dispatched 1 et Dispatched 2), ou bien encore la protéine HIP. Un autre objet de la présente invention est une composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, à titre de principe actif, au moins un composé de formule (I) tel que défini précédemment, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Au sein des compositions pharmaceutiques conformes à l'invention, le ou les composés de formule (I) sont de préférence utilisés en une quantité permettant d'administrer des doses unitaires comprises entre 1 mg et 2 g environ.
L'homme du métier choisira un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables en fonction de la voie d'administration de la composition pharmaceutique. Bien entendu, l'homme de l'art veillera, à cette occasion, à ce que le ou les excipients utilisés soient compatibles avec les propriétés intrinsèques attachées à la composition conforme à la présente invention. En outre, la forme du médicament ou de la composition pharmaceutique (par exemple, une solution, une suspension, une émulsion, des comprimés, des gélules, des suppositoires, etc..) dépendra de la voie d'administration choisie.
Ainsi, au sens de la présente invention, le médicament ou la composition pharmaceutique peut être administré par n'importe quelle voie appropriée, par exemple par la voie orale, anale, locale, systémique, intraveineuse, intramusculaire ou mucosale, ou bien en utilisant un patch, ou encore sous forme encapsulée dans, ou immobilisée sur, des liposomes, des microparticules, des microcapsules, et analogues.
On peut notamment citer, à titre d'exemples non limitatifs d'excipients appropriés pour une administration par voie orale, le talc, le lactose, l'amidon et ses dérivés, la cellulose et ses dérivés, les polyéthylèneglycols, les polymères d'acide acrylique, la gélatine, le stéarate de magnésium, des matières grasses animales, végétales ou synthétiques, les dérivés de la paraffine, les glycols, les stabilisants, les conservateurs, les anti-oxydants, les agents mouillants, les anti- agglomérants, les dispersants, les émulsionnants, les agents modifiants du goût, les agents de pénétrations, de solubilisation, etc..
Les techniques de formulation et d'administration des médicaments et compositions pharmaceutiques sont bien connues dans la technique ici considérée, l'homme du métier pouvant notamment se référer à l'ouvrage Remington's Pharmaceutical Sciences, (2 lst édition).
Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions qui ressortiront de la description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de synthèse des composés de formule (I), à un exemple de mise en œuvre des composés de formule (I) selon la présente invention, ainsi qu'aux dessins annexés dans lesquels :
les figures la et Ib illustrent les voies de synthèses générales des composés de formule (I),
la figure 2 représente une série de photos prises au microscope à fluorescence montrant la compétition des composés de formule (I) avec la bodipycyclopamine, la figure 3 représente les courbes d'inhibition des Composés 23 et 24, Cur61414 et GDC-0449 sur la bodycyclopamine,
la ligure 4 représente une coupe frontale de la zone sous ventriculaire (ZSV) de cerveaux de souris adultes hybridées avec une ribosonde antisens pour le gène Ptc. Les coupes sont issues de souris ayant reçu la protéine ShhN recombinante seule (A), en présence de Cur61414 (B), ou en présence de Composé 24 (C). La flèche montre un marquage spécifique de l'ARNm de Ptc. La barre d'échelle correspond à 0,1 mm. 3 à 5 coupes de cerveaux sont hybridées pour chaque condition.
EXEMPLE 1 : SYNTHÈSES DE DIFFÉRENTS COMPOSÉS DE FORMULE (I)
Dans ces exemples, les réactions ont été conduites sous atmosphère de gaz inerte (azote) en utilisant des techniques de Schlenk (standard). Les solvants ont été séchés selon des méthodes standards et distillés sous azote avant utilisation. Tous les réactifs ont été obtenus dans le commerce et utilisés tels quels sans purification préalable.
Les spectrométries de masse (ESI+) ont été enregistrées sur un spectromètre LC/MSD vendu sous la référence Agilent® 1100. Les spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN) ont été enregistrés sur un appareil Bruker® AC200 à 200 MHz (1H) ou sur un appareil Bruker® AC400 à 400 MHz (1H) ou à 100
MHz (13C).
A) Synthèse du Composé 19
Figure imgf000029_0001
(Composé 19)
1) Préparation de l'aniline de formule (VP") (figure la)
Figure imgf000029_0002
Le 2-(3-nitro-phényl)-lH-indole est préparé selon la méthode décrite dans Yang et al, Angew. Chem., Int., Ed. 2008, 47, 1473. Le dérivé nitro-indole (1,19 g, 5 mmol) est dissous dans 32 mL d'éthanol, et le milieu est chauffé à 800C. Du SnCl2, H2O (3,8 g, 5 éq., 16 mmol) est ajouté en une fois. Le milieu est ensuite mis à chauffer pendant encore 2 heures, puis versé sur un mélange eau/glace et alcanisé avec du Na2CO3. Le mélange est ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NaCl, puis séchée et concentrée sous vide pour obtenir des cristaux. Ce résidu est recristallisé dans l'éthanol pour obtenir un solide (980 mg, rendement = 86%).
Pf= 134°C ; [ES/MS] m/z 210 [M + I]+
2) Préparation de l'acyl-thiourée de formule (XII) (figure Ib)
Figure imgf000030_0001
Du thiocyanate d'ammonium (123 mg, 1,2 éq., 1,63 mmol) et du chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle (345 mg, 1,1 éq., 1,5 mmol) sont dissous dans 5 mL d'acétone. Le mélange est chauffé pendant 1 heure au reflux. L'aniline obtenue lors de l'étape précédente (315 mg, 1 éq., 1 ,45 mmol) est ajouté, et le reflux est maintenu pendant 1 heure supplémentaire. Le mélange est ensuite versé sur de l'eau, puis filtré et recristallisé dans l'acétonitrile pour obtenir l'acyl-thiourée de formule (XII) (320 mg, 52%).
Pf= 136°C, [ES/MS] m/z 462 [M + I]+
3) Obtention du Composé 19 (figure Ib)
Figure imgf000030_0002
L'acyl-thiourée de formule (XII) obtenue précédemment (69 mg, 0,15 mmol) et Phexaméthyldizilazane (0,32 mL, 10 éq., 1,5 mmol) sont dissous dans 1,5 mL d'acétonitrile, puis refroidis à 0°C. Du chlorhydrate de l-éthyl-3(3- diméthylamino)propyl carbodiimide (58 mg, 2 éq., 0,3 mmol) est ensuite ajouté. Le mélange est agité à température ambiante pendant 5 heures. Le milieu réactionnel est versé dans de l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lavé avec une solution saturée de NaCl, puis séchée et concentrée sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur SiO2 (éluant : acétate d'éthyle/heptane : 1/1). On récupère un solide blanc correspondant au Composé 19 (52 mg, 78%).
Pf= 149°C ; [ES/MS] m/z 446 [M + I]+
4) Préparation du chlorhydrate du Composé 19
Figure imgf000031_0001
Le Composé 19 (55 mg, 0,123 mmol) est dissout dans 5 mL d'iso- propanol. Une solution d'HCl est ensuite ajoutée dans l'Et2O (0,14 mL, 0,27 mmol), puis le milieu est agité pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est évaporé, puis le sel est cristallisé dans l'éther. On obtient alors le chlorhydrate du Composé 19 (43 mg, 68%) ayant un Pf de 225°C.
B) Synthèse du Composé 20
Figure imgf000031_0002
1) Préparation du chlorure d'acide de formule (III) (figure la)
Figure imgf000032_0001
L'acide 2-chloro-5-nitro benzoïque (6,04 g, 0,03 mol) est dissout dans 200 mL de dichlorométhane. On ajoute ensuite du chlorure d'oxalyle (3,88 mL, 1 ,5 éq., 0,045 mol), puis goutte à goutte du diméthylformamide (DMF), et on agite le milieu réactionnel pendant 3 heures. On évapore ensuite le solvant pour récupérer le chlorure d'acide de formule (III).
2) Préparation de l'amide de formule (IV*) (figure la)
Figure imgf000032_0002
La 4-méthoxy-aniline (1,02 g, 1 éq., 8,3 mmol) et la triéthylamine (1,4 mL, 1,2 éq., 10 mmol) sont dissous dans 12 mL de dichlorométhane. On ajoute ensuite le chlorure d'acide de formule (III) préparé précédemment (2 g, 1 éq., 0,9 mmol), dissout dans 15 mL de CH2Cl2, et on agite le milieu réactionnel pendant 12 heures. On ajoute ensuite de l'eau et de l'acétate d'éthyle, avant de récupérer la phase organique, de la sécher et de la concentrer sous vide. Ce résidu est cristallisé dans l'isopropanol pour obtenir un solide (2,12 g, 83%).
Pf = 143°C ; [ES/MS] m/z 307 [M + I]+
3) Préparation de l'aniline de formule (VII") (figure la)
Figure imgf000032_0003
L'amide de formule (IV) obtenue précédemment (1 ,53 g, 5 mmol) est dissous dans 30 mL d'éthanol absolu, puis chauffé à 80°C. Du SnCl2, H2O (3,3 g) est ajouté, et le chauffage est maintenu pendant encore 2 heures. Le solvant est évaporé, puis le résidu est lavé avec de l'eau, puis alcanisé avec du Na2CO3 saturé dans l'eau. Le mélange est ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NaCl, puis séchée et concentrée pour obtenir un résidu qui est recristallisé dans l'isopropanol. On récupère un solide (845 mg, 61%).
Pf= 132-133°C ; [ES/MS] m/z 277 [M + I]+
4) Préparation de l'acyl-thiourée de formule (XI) (figure Ib*)
Figure imgf000033_0001
Du thiocyanate d'ammonium (82 mg, 1,2 éq., 1,09 mmol) et du chlorure d'acide de formule (VII) (ici du 3,4,5-triméthoxybenzoyle) (230 mg, 1,1 éq., 1 mmol) sont dissous dans 5 mL d'acétone. Le mélange est chauffé pendant 1 heure au reflux. L'aniline obtenue lors de l'étape précédente (250 mg, 1 éq., 0,9 mmol) est ajouté, et le reflux est maintenu pendant 1 heure supplémentaire. Le mélange est ensuite versé sur de l'eau glacé, puis filtré et recristallisé dans l'acétonitrile pour obtenir l'acyl-thiourée de formule (XI) (180 mg, 38%).
Pf= 165°C, [ES/MS] m/z 556 [M + I]+
5) Obtention du Composé 20
Figure imgf000033_0002
L'acyl-thiourée de formule (XI) obtenue précédemment (66 mg, 0,125 mmol) et Phexaméthyldizilazane (0,26 mL, 1,25 mmol) sont dissous dans 1,5 mL d'acétonitrile, puis refroidis à 0°C dans un bain de glace. Du chlorhydrate de l-éthyl-3(3-diméthylamino)propylcarbodiimide (48 mg, 2 éq., 0,25 mmol) est ensuite ajouté. Le mélange est agité à température ambiante pendant 5 heures. Le milieu réactionnel est versé sur de la glace, et la phase aqueuse est extraite plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NaCl, puis séchée et concentrée sous vide. Le résidu obtenu est cristallisé dans un mélange isopropanol/heptane, puis purifié par chromatographie sur SiO2 (éluant : acétate d'éthyle/heptane : 1/1, puis acétate d'éthyle pur), pour obtenir 51 mg du Composé 20.
Pf= 105°C ; [ES/MS] m/z 513 [M + I]+
C) Synthèse du Composé 24
Figure imgf000034_0001
(Composé 24)
1) Préparation de l'amide de formule (IV) ("fiRure la)
Figure imgf000034_0002
La 2-méthyl-5-nitro-aniline (1,26 g, 1 éq., 8,3 mmol) est dissout dans
40 mL de dichlorométhane. On ajoute ensuite de la triéthylamine (1,4 mL, 1,2 éq., 10 mmol), puis goutte à goutte du chlorure de 4-phényl-benzoyle (2,1 g, 10 mmol, préparé à partir de l'acide de chlorure d'oxalyle correspondant) en solution dans 20 mL de dichlorométhane, et on agite le milieu à température ambiante pendant 4 heures. La phase organique est ensuite diluée avec du CH2Cl2, lavée avec de l'eau, puis séchée avec du Na2SO4. La phase organique est ensuite concentrée, puis les cristaux récupérés sont ensuite recristallisés dans le méthanol pour obtenir 2,36 g (rendement = 85%) d'amide de formule (IV).
Pf= 186°C ; [ES/MS] m/z 332 [M + I]+
2) Préparation de l'aniline de formule (VI) (figure la)
Figure imgf000034_0003
L'amide de formule (IV) obtenu (1,1 g, 3 mmol) est ensuite dissous dans 32 mL d'éthanol, et le milieu est chauffé à 800C. Du SnCl2, H2O (3,8 g, 5 éq., 16 mmol) est ajouté en une fois. Le milieu est ensuite mis à chauffer pendant encore 2 heures, puis versé sur un mélange eau/glace et alcanisé avec du Na2CO3. Le mélange est ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NaCl, puis séchée et concentrée sous vide pour obtenir des cristaux. Ce résidu est recristallisé dans l'éthanol pour obtenir un solide (920 mg,
0 ).
Pf= 96°C ; [ES/MS] m/z 303 [M + I]+
3) Préparation de l'acyl-thiourée de formule (IX) (figure la)
Figure imgf000035_0001
Du thiocyanate d'ammonium (123 mg, 1,2 éq., 1,63 mmol) et du chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle (345 mg, 1,1 éq., 1,5 mmol) sont dissous dans 5 mL d'acétone. Le mélange est chauffé pendant 1 heure au reflux. L'aniline obtenue lors de l'étape précédente (408 mg, 1 éq., 1,35 mmol) est ajouté, et le reflux est maintenu pendant 1 heure supplémentaire. Le mélange est ensuite versé sur de l'eau, puis filtré et recristallisé pour obtenir l'acyl-thiourée de formule (IX) (587 mg, 78%).
Pf= 173°C ; [ES/MS] m/z 556 [M + I]+
4) Obtention du Composé 24
Figure imgf000035_0002
L'acyl-thiourée de formule (IX) obtenu précédemment (250 mg, 0,125 mmol) et l'hexaméthyldizilazane (0,95 mL, 1,25 mmol) sont dissous dans 6 mL d'acétonitrile, puis refroidis à 0°C dans un bain de glace. Du chlorhydrate de 1-éthyl- 3(3-diméthylamino)propylcarbodiimide (171 mg, 2 éq., 0,9 mmol) est ensuite ajouté. Le mélange est agité à température ambiante pendant 5 heures. Le milieu réactionnel est versé sur de la glace, et la phase aqueuse est extraite plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NaCl, puis séchée et concentrée sous vide. Le résidu obtenu est cristallisé dans un mélange isopropanol/heptane, puis purifié par chromatographie sur SiO2 (éluant : acétate d'éthyle/heptane : 4/1, puis acétate d'éthyle pur), pour obtenir 161 mg du Composé 24.
Pf= 135°C ; [ES/MS] m/z 513 [M + I]+
D) Synthèse du Composé 38
Figure imgf000036_0001
1) Préparation de l'adduit de formule (IV) (figure la)
Figure imgf000036_0002
La 2-chloro-5-nitro-aniline (5,17 g, 30 mmol) et le phénylisocyanate (3,57 g, 3,5 mL, 30 mmol) sont dissous dans 30 mL de tétrahydrofuranne (THF), puis chauffé à reflux pendant 4 heures. Le résidu obtenu est évaporé sous vide et purifié par chromatographie sur SiO2 (éluant : acétate d'éthyle/heptane : 3/7) pour obtenir l'adduit de formule (IV) (1 16 mg, 79%).
Pf= 142°C ; [ES/MS] m/z 292 [M + I]+
2) Préparation de l'aniline de formule (VP) (figure la)
Figure imgf000036_0003
L'adduit de formule (IV) (514 mg, 2 mmol) est dissous dans 20 mL d'éthanol, et le milieu est chauffé à 80°C. Du SnCl2, H2O (2,3 g, 5 éq., 10 mmol) est ajouté en une fois. Le milieu est ensuite mis à chauffer pendant encore 2 heures, puis versé sur un mélange eau/glace et alcanisé avec du Na2CO3. Le mélange est ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NaCl, puis séchée et concentrée sous vide pour obtenir des cristaux. Ce résidu est purifié par chromatographie sur SiO2 pour obtenir une huile (404 mg, 89%). Pf= 134°C ; [ES/MS] m/z 228 [M + I]+
3) Préparation de l'acyl-thiourée de formule (X) (figure Ib)
Figure imgf000037_0001
Du thiocyanate d'ammonium (82 mg, 1,2 éq., 1,09 mmol) et du chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle (230 mg, 1,1 éq., 1 mmol) sont dissous dans 5 mL d'acétone. Le mélange est chauffé pendant 1 heure au reflux. L'aniline obtenue lors de l'étape précédente (204 mg, 1 éq., 0,9 mmol) est ajoutée, et le reflux est maintenu pendant 1 heure supplémentaire. Le mélange est ensuite versé sur de l'eau, puis filtré et recristallisé dans Facétonitrile pour obtenir Pacyl-thiourée de formule (X) (185 mg, 42%).
Pf= 250°C, [ES/MS] m/z 481 [M + I]+
4) Obtention du Composé 38
Figure imgf000037_0002
L'acyl-thiourée de formule (X) obtenue précédemment (72 mg,
0,15 mmol) et l'hexaméthyldizilazane (0,32 mL, 10 éq., 1,5 mmol) sont dissous dans 1,5 mL d'acétonitrile, puis refroidis à 00C dans un bain de glace. Du chlorhydrate de l -éthyl-3(3-diméthylamino)propylcarbodiimide (58 mg, 2 éq., 0,3 mmol) est ensuite ajouté. Le mélange est agité à température ambiante pendant 5 heures. Le milieu réactionnel est versé dans l'eau, et la phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NaCl, puis séchée et concentrée sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur SiO2 (éluant : acétate d'éthyle/heptane : 1/1) pour obtenir le Composé 38 (35 mg, 52%) ayant un Pf de 179°C.
Les analyses obtenues pour tous les composés de formule (I), synthétisés par analogie selon les procédés détaillés ci-dessus, sont données ci-après : - Composé 1 : 3,4,5-triméthoxy-N-(N-(3-(4- méthoxybenzamido)phényl)carbamimidoyl)benzamide (C25H26N4O6)
Poids Moléculaire (PM) = 478 ; [ES/MS] m/z 479 [M + I]+ ; Pf = 126°C
- Composé 2 : N-(N-(3-(2-chlorobenzamido)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5- triméthoxybenzamide (C24H23ClN4O5)
PM = 482 ; [ES/MS] m/z 483 [M + I]+ ; Pf = 139°C
- Composé 3 : 3,4,5-triméthoxy-N-(N-(3-(3- méthoxybenzamido)phényl)carbamimidoyl)benzamide (C25H26N4O5)
PM = 478 ; [ES/MS] m/z 479 [M + l]+ ; Pf= 1 18°C
Composé 4 : N-(3-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)biphényl-4- carboxamide
PM = 524 ; [ES/MS] m/z 525 [M + I]+ ; Pf = 134°C
- Composé 5 : N-(N-(3-(cyclohexanecarboxamido)phényl)carbamimidoyl)- 3 ,4,5 -triméthoxybenzamide (C24H30N4O5)
PM = 454 ; [ES/MS] m/z 455 [M + 1 ]+ ; Pf = 168°C
- Composé 6 : N-(3-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)-2- naphthamide (C27H23N4Os)
PM = 483 ; [ES/MS] m/z 484 [M + I]+ ; Pf = 154°C - Composé 7 : N-(3-(3-(3,4,5- triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)isonicotinamide (C23H23N5O6)
PM = 449 ; [ES/MS] m/z 450 [M + I]+ ; Pf = 126°C
Composé 8 : N-(3-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)furan-2- carboxamide (C22H22N4O6)
PM = 438 ; [ES/MS] m/z 439 [M + I]+ ; Pf= 151°C
- Composé 9 : N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)-3,5- diméthoxybenzamide (C23H22N4O4)
PM = 418 ; [ES/MS] m/z 419 [M + I]+ ; Pf= 125°C
- Composé 10 : N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)-4-éthoxy-3,5- diméthoxybenzamide (C25H26N4O5)
PM = 462 ; [ES/MS] m/z 463 [M + I]+ ; Pf = 127°C Composé 11 : N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)-3,4-diéthoxy-5- méthoxybenzamide (C26H28N4O5)
PM = 476 ; [ES/MS] m/z 477 [M + 1 ]+ ; Pf = 129°C
Composé 12 : N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)-7- méthoxybenzo[û(][l,3]dioxole-5-carboxamide (C23H20N4O5)
PM = 432 ; [ES/MS] m/z 433 [M + I]+ ; Pf= 140°C
Composé 13 : N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)-2,4- diméthoxybenzamide (C23H22N4O4)
PM = 418 ; [ES/MS] m/z 419 [M + I]+ ; Pf = 136°C - Composé 14 : N-(N-(3-benzamido-4-fluorophényl)carbamimidoyl)-3,4,5- triméthoxybenzamide (C24H23FN4O5)
PM = 466 ; [ES/MS] m/z 467 [M + l]+ ; Pf= 153°C
Composé 15 : N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)-3,4,5- triméthoxybenzamide (C24H24N4O5)
PM = 448 ; [ES/MS] m/z 449 [M + I]+ ; Pf = 138°C
Composé 16 : N-(N-(3-benzamido-4-chlorophényl)carbamimidoyl)-3,4,5- triméthoxybenzamide (C24H23ClN4O5)
PM = 482 ; [ES/MS] m/z 483 [M + I]+ ; Pf = 146°C
- Composé 17 : N-(2-chloro-5-(3-(3,4,5- triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)biphényl-4-carboxamide
PM = 559 ; [ES/MS] m/z 560 [M + 1 ]+ ; Pf = 177°C
- Composé 18 : 3,4,5-triméthoxy-N-(N-(3-(4- moφholinobenzamido)phényl)carbamimidoyl)benzamide (C28H31N5O6)
PM = 533 ; [ES/MS] m/z 531 [M + I]+ ; Pf= 137°C - Composé 19 : N-(N-(3-(l//-indol-2-yl)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5- triméthoxybenzamide (C25H24N4O4)
PM = 444 ; [ES/MS] m/z 445 [M + I]+ ; Pf = 225°C
- Composé 20 : N-(N-(4-chloro-3-(4- méthoxyphénylcarbamoyl)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5- triméthoxybenzamide (C25H25ClN4O6)
PM = 512 ; [ES/MS] m/z 513 [M + I]+ ; Pf = 105°C - Composé 21 : N-(N-(4-chloro-3-(phénylcarbamoyl)phényl)carbamimidoyl)- 3 ,4,5-triméthoxybenzamide (C24H23ClN4O5)
PM = 482 ; [ES/MS] m/z 483 [M + I]+ ; Pf = 142-146°C
- Composé 22 : 3,4,5-triméthoxy-N-(N-(4-méthyl-3- (phénylcarbamoyl)phényl)carbamimidoyl)benzamide
PM = 462 ; [ES/MS] m/z 463 [M + I]+ ; Pf = 114°C
- Composé 23 : 4'-fluoro-N-(3-(3-(3,4,5- triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)biphényl-4-carboxamide (C30H27FN4Os)
PM = 542 ; [ES/MS] m/z 543 [M + I]+ ; Pf = 127°C - Composé 24 : N-(2-méthyl-5-(3-(3,4,5- triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)biphényl-4-carboxamide (C31 H30N4O5)
PM = 538 ; [ES/MS] m/z 539 [M + I]+ ; Pf= 155°C
- Composé 25 : N-(2-méthyl-5-(3-(3,4,5- triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)biphényl-3-carboxamide (C31H30N4O5)
PM = 538 ; [ES/MS] m/z 539 [M + I]+ ; Pf = 128°C
- Composé 26 : N-(2-chloro-5-(3-(3,4,5- triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)biphényl-3-carboxamide
PM = 559 ; [ES/MS] m/z 560 [M + I]+ ; Pf = 142°C
Composé 27 : N-N-(3-benzamido-4-méthylphényl)carbamimidoyl)-3,4,5- triméthoxybenzamide
PM = 462 ; [ES/MS] m/z 463 [M + I]+ ; Pf = 121°C
- Composé 28 : N-N-(3-(imidazo[2,l-è]thiazol-6-yl)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5- triméthoxybenzamide (C22H2]NsO4S)
PM = 451 ; [ES/MS] m/z 452 [M + I]+ ; Pf = 74°C - Composé 29 : N-(N-(3-(l//-indol-l-yl)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5- triméthoxybenzamide (C25H24N4O4)
PM = 444 ; [ES/MS] m/z 445 [M + I]+ ; Pf = 163°C
- Composé 30 : 4'-fluoro-N-(2-méthyl-5-(3-(3,4,5- triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)biphényl-4-carboxamide (C31 H29FN4O5)
PM = 556 ; [ES/MS] m/z 557 [M + I]+ ; Pf = 1210C
- Composé 31 : 3,4,5-triméthoxy-N-(N-(4-méthyl-3-(4-(pyridin-4- yl)benzamido)phényl)carbamimidoyl)-benzamide (C30H29N5O5) PM = 539 ; [ES/MS] m/z 540 [M + I]+ ; Pf = 156°C
- Composé 32 : N-(N-(4-chloro-3-(4-phénoxybenzamido)phényl)carbamimidoyl)- 3,4,5-triméthoxybenzamide (C3oH27ClN406)
PM = 575 ; [ES/MS] m/z 576 [M + I]+ ; Pf = 132°C - Composé 33 : N-(3-(3-benzoylguanidino)phényl)biphényl-4- carboxamide (C27H22N4O2)
PM = 434 ; [ES/MS] m/z 435 [M + I]+ ; Pf = 148°C
- Composé 34 : N-(2-méthyl-3-(3-(3,4,5- triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)biphényl-4-carboxamide (C31 H3ON4Os)
PM = 538 ; [ES/MS] m/z 539 [M + I]+ ; Pf= 125°C
- Composé 35 : N-(4-méthyl-3-(3-(3,4,5- triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)biphényl-4-carboxamide (C31 H30N4O5)
PM = 538 ; [ES/MS] m/z 539 [M + I]+ ; Pf = 132°C
- Composé 36 : N-(N-(3- benzamidophényl)carbamimidoyl)benzamide (C22H20N4O2)
PM = 372 ; [ES/MS] m/z 373 [M + I]+ ; Pf = 127°C
- Composé 37 : N-(N-(3-(3-biphényl-4-ylureido)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5- triméthoxybenzamide (C3OH2CNsO5)
PM = 539 ; [ES/MS] m/z 540 [M + I]+ ; Pf = 173°C
- Composé 38 : N-(N-(4-chloro-3-(3-phénylureido)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5- triméthoxybenzamide (C24H2SNsOs)
PM = 463 ; [ES/MS] m/z 464 [M + I]+ ; Pf = 147°C
EXEMPLE 2 : MISE EN ÉVIDENCE DE L'EFFET MODULATEUR DES COMPOSÉS DE FORMULE (I) SUR LA VOIE DE SIGNALISATION DES PROTÉINES HEDGEHOG ET DE LEUR FIXATION SUR LE RECEPTEUR SMOOTHENED
L'effet des composés de formule (I) conformes à l'invention sur l'inhibition de la voie de signalisation des protéines Hedgehog a été déterminé in vitro par analyse de la différenciation de la lignée de cellules fibroblastiques pluripotentes C3H10T1/2 (ATCC) après activation de cette voie dans ces cellules par un activateur synthétique : le SAG. L'activité in vivo de l'un des composés a été mise en évidence sur les cellules de la zone sous-ventriculaire du cerveau de souris adulte après injection stéréotaxique en présence de la protéine Sonic Hedgehog. La capacité des composés de formule (I) à se lier au récepteur Smoothened de souris à également été déterminée par compétition avec la bodycyclopamine, un composé fluorescent dérivé de la cyclopamine et se fixant sur les domaines transmenbranaires du récepteur, comme décrit par Chen et al. , Gènes Dev., 2002, 16, 2743.
1) Matériels et méthodes
1) 1- Inhibition de la voie Hedgehog par les composés de formule (I)
Les composés de formule (I) à tester ont été dissous dans le diméthylsulfoxyde jusqu'à une concentration de 10 mM, puis stockés à une température de -20°C jusqu'à utilisation.
La lignée de cellules fibroblastiques pluripotentes C3 H 10T 1/2 a été cultivée dans les conditions recommandées par l'American Type Culture Collection
(ATCC). L'activation de ces cellules a été réalisée en utilisant 0,1 μM de SAG selon les méthodes décrites par Chen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002, 99, 14071 et
Frank-Kamenetsky et al, J. Biol., 2002, 1, 10.
L'activation par le SAG provoque la différenciation de la lignée cellulaire et leur permet d'exprimer la phosphatase alcaline. On a ainsi pu mesurer l'activité de la voie de signalisation des protéines Hedgehog via la mesure de l'activité phosphatase alcaline.
Les cellules C3H10T1/2 ont été ensemencées sur des plaques de 96 puits à une densité de 5.103 cellules par puits, 24 heures avant l'addition des composés à tester à une concentration variant de 1 nM à 30 μM et en présence de 0,1 μM de SAG, en utilisant comme milieu de culture du DMEM (Dulbecco's Modified Eagles's Médium) avec 10% de sérum de veau fœtal. Les essais ont été réalisés en quadruplate. Les plaques ont ensuite été incubées pendant 5 à 6 jours à une température de 37°C sous atmosphère à 5% de CO2. Les cellules ont ensuite été lavées dans un tampon phosphate froid ("Phosphate Buffer Sérum" : PBS), puis lysées par sonication à 4°C dans 50 μL d'une solution contenant 0,9% de NaCl et 0,2% de Triton X-100.
A titre comparatif, l'activité d'autres inhibiteurs connus de la voie de signalisation des protéines Hedgehog : le CURIS 61414 (Cur61414), tel que décrit par exemple par Frank- Kamenetsky M. et al, J. Biol., 2002, 1, 10, et répondant à la formule suivante :
Figure imgf000043_0001
la cyclopamine, tel que décrit par Indardona et al, Development, 1998, 125, 3553, et répondant à la formule suivante :
Figure imgf000043_0002
le GDC-0449, tel que décrit par Miller-Moslin et al, J. Med. Chem., 2009, 52, 3954-3968, de formule :
Figure imgf000043_0003
ont été testés dans les mêmes conditions que celles utilisées pour tester les différents composés de formule (I) conformes à l'invention.
La mesure de l'activité phosphatase alcaline dans les lysats ainsi obtenus a ensuite été réalisée selon la méthode décrite par Pepinsky et al. (J. Biol. Chem., 1998, 273, 14037). Après addition de 100 μL de tampon réactionnel (200 raM Tris-HCl ; pH 10,5 ; 0,4 M de 2-amino-2-méthylpropanol et 8 mM de MgCl2) et de 50 μL de substrat (4 mM de p-nitrophénylphosphatedisodium), les lysats ont été incubés à 37°C pendant 30 à 60 minutes, puis la densité optique a été lue à une longueur d'onde de 415 nm.
1) 2- Compétition des composés de formule (I) avec la bodipycyclopamine
Les cellules HEK293 sont ensemencées à 70 000 cellules par puits sur lamelles de verre traitées à la poly-D-lysine en plaque 24 puits et transfectées le lendemain par 0,25 μg de plasmide encodant la protéine Smoothened de souris en utilisant 0,7 μL de Fugeneό (Roche biochemicals) en suivant le protocole décrit par le fournisseur (i. e. 0,7 μL de Fugene 6 sont ajoutés à 24 μL de DMEM sans aucun additif, dans chaque puits. Le mélange est ensuite incubé pendant 5 minutes à température ambiante, 0,25 μg d'ADN plasmidique sont ajoutés, puis l'ensemble est mélangé et incubé pendant 20 à 30 minutes à température ambiante. 25 μL du mélange ainsi préparé sont alors ajoutés directement dans le milieu de culture des cellules, dans chaque puits de la plaque contenant 24 puits). Après 48 heures, le milieu de culture est éliminé, les cellules rincées une fois avec 1 mL d'une solution tampon phosphate PBS (Phosphate Buffered Saline), puis fixées 20 minutes en présence d'une solution glacée de paraformaldéhyde (PFA) à 4%, de glucose à 0,12 M dans une solution tampon phosphate PBS. Les cellules sont ensuite rincées une fois et lavées 2 fois pendant 5 minutes avec 1 mL d'une solution tampon phosphate PBS, 0,5% de sérum de veau fœtal (PBS-SVF). Ensuite, 1 mL de bodipycyclopamine (BC) (Chen, J. K., Taipale, J., Cooper, M. K., and Beachy, P. A., Gènes Dev., 2002, 16(21), 2743-2748), diluée à 5 nM dans du PBS-SVF, en présence ou non de concentrations croissantes des composés à tester, est appliqué sur les cellules pendant 2 heures à 37°C. Les cellules sont ensuite lavées 2 fois pendant 5 minutes avec 1 mL de PBS-SVF, puis mises en présence de 1 mL d'une solution tampon phosphate PBS IX. Enfin, les lamelles sont montées sur une lame de verre en présence de Vectashield contenant du DAPI (4',6'- DiAmidino-2-Phényle Indole) pour marquer les noyaux cellulaires (Vector). Des séries de trois photos par lamelle sont prises au microscope à fluorescence (DMRXA2, Leica ; logiciel openlab3.1.2, improvision) (figure 2). L'intensité de la fluorescence est ensuite analysée à l'aide du logiciel Simple PCI 6.2 (Hamamatsu Corporation), puis rapportée à la surface des noyaux présents sur la photographie. Cette intensité dépend de l'inhibition de la bodipycyclopamine par les composés analysés.
1) 3- Activité inhibitrice des composés de formule (I) in vivo vis- à-vis de l'activation de Ia voie Shh au niveau des niches des précurseurs neuraux dans le cerveau de souris
Des souris swiss mâles adultes (âgées de 8 semaines, 35 g) ont été anesthésiés avec un mélange de kétamine (Mérial®, Lyon, France) (0,1 mg/g) et de xylazine (Bayer®, Puteaux, France) (0,01 mg/g) par injection intra-péritonéale (i. p.).
La protéine Shh recombinante (290 ng dans une solution tampon de 150 mM de chlorure de sodium NaCl et 0,5 mM de dithithériol DDT) a été diluée dans 4,5 μL d'une solution de 2-hydropropyl-bétacyclodextrine (HBC) à 45% dans du PBS comprenant ou non 4,5 pmol de Cur61414 ou de Composé 24. Ce mélange a été injecté stéréotaxiquement dans le ventricule latéral (VL) droit (n = 5 animaux pour chaque groupe), aux coordonnées suivantes données par rapport à l'axe du Bregma : antéropostérieur + 0,2 mm ; latéral + 0,8 mm ; dorsoventral - 2,5 mm. L'atlas de référence pour les coordonnées stéréotaxiques est : The mouse brain in stereotaxic coordinates, Georges Paxinos, Keith B. J., Franklin, 2nd édition, 2001, Académie Press (San Diego, Etats-Unis).
La détection de l'ARN messager de Patched par hybridation in situ a été réalisée 48 heures après l'injection, tel que décrit par Traiffort et al, Eur. J. Neursci, 1999, 11, 3199-3214.
2) Résultats
2) 1- Inhibition de la voie Hedgehog par les composés de formule (I)
Des résultats obtenus avec des composés de formule (I) sont reportés dans le tableau 1 ci-après. Pour chacun des composés, la concentration qui permet d'inhiber 50% de l'activité phosphatase alcaline (IC50) après induction par le SAG à 0,1 μM a été évaluée. Dans ce tableau, la lettre A correspond à une IC50 comprise entre 3 et 30 nM, la lettre B correspond à une IC50 comprise entre 30 et 300 nM et la lettre C à une IC50 comprise entre 300 et 1000 nM. TABLEAU 1
Figure imgf000046_0001
2) 2- Compétition des composés de formule (I) avec la bodipycyclopamine
L'incubation en présence de concentration croissante de composés se traduit par une inhibition progressive de la fixation de la bodicyclopamine sur les cellules transfectées par le récepteur Smoothened, et donc de la fluorescence observée.
La figure 2 montre un exemple d'expérience de compétition réalisée en parallèle pour la cyclopamine, le Cur61414, 1e GDC-0449 et les Composés 23 et 24.
Trois expériences de compétition ont été réalisées indépendamment, et les courbes d'inhibition correspondantes ont été tracées sur la figure 3. La concentration qui permet d'inhiber 50% de la liaison bodipycyclopamine (IC50) pour les composés de formule (I) et les composés de référence a été mesurée. Les résultats obtenus sont reportés dans le tableau 2 ci-après. Dans ce tableau, la lettre A correspond à une IC50 comprise entre 3 et 30 nM et la lettre B correspond à une ICs0 comprise entre 30 et 300 nM. TABLEAU 2
Figure imgf000047_0001
Ces résultats démontrent que les composés de formule (I) conformes à l'invention sont des modulateurs de la voie de signalisation des protéines Hedgehog et qu'ils se lient au récepteur Smoothened. Ils sont par conséquent utiles pour le traitement des pathologies nécessitant un blocage de la voie Hedgehog, comme le cancer, ou pour le traitement de pathologies nécessitant une modulation de la voie Hedgehog, comme les maladies neurodégénératives et le diabète.
Certains de ces composés démontrent une affinité égale, voire supérieure, à celle du GDC-0449 actuellement en phase clinique.
2) 3- Activité inhibitrice des composés de formule (I) in vivo vis- à-vis de l'activation de la voie Shh au niveau des niches des précurseurs neuraux dans le cerveau de souris
L'injection dans le ventricule latéral de cerveau de souris de la protéine recombinante Sonic Hedgehog permet de stimuler la voie Shh dans la zone sous ventriculaire (ZSV), une région qui contient les cellules souches et les précurseurs neuraux dans le cerveau de mammifères (Charytoniuk et al, 2002 ; Loulier et al, 2006 ; Angot et al, 2008). Ces cellules sont capables de générer de nouveaux neurones et de nouvelles cellules gliales. La régulation de ces cellules en prolifération du cerveau mature fait intervenir la voie de signalisation Shh (Ahn et Joyner, Nature, 2005, 437, 894-897). L'implication de la voie Shh dans le développement de tumeurs du système nerveux central pourrait s'expliquer par des modifications de l'activité de la voie au niveau des régions de neurogénèse dans le cerveau adulte. Ainsi, le blocage de la voie de signalisation Shh au niveau de cette niche de neurogénèse peut être considéré comme un bon indice de l'activité antagoniste d'une molécule. L'injection de Shh au niveau du ventricule latérale se traduit par l'induction de gènes cibles dont GIi 1 et Patched (Ptc). Nous avons mesuré l'induction de TARN messager du gène Ptc par hybridation in situ à l'aide d'une ribosonde spécifique. Cette induction est visible suite à l'injection de la protéine recombinante seule, mais disparaît lorsque l'on ajoute à cette protéine le Composé 24 ou le Cur61414 (figure 4, qui démontre une diminution de l'activité de la protéine ShhN sur l'expression de Patched dans la zone sous ventriculaire de souris en présence du Composé 24 et du Cur61414 (A, B, C)).
Ces résultats démontrent la capacité des composés de formule (I) et du Cur61414 à inhiber la voie Shh in vivo chez le rongeur adulte, et suggèrent l'intervention de la protéine Smoothened, qui s'exprime au niveau des précurseurs neuraux, dans cette inhibition.
L'ensemble des expériences réalisées met en lumière la capacité des composés de formule (I) à moduler la voie Shh aussi bien in vitro, qu'/w vivo. Leur activité pourrait s'expliquer par une liaison à la protéine Smoothened sur un site concurrent de la bodicyclopamine.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (I) suivante :
Figure imgf000049_0001
dans laquelle :
Ri, R2 et R3, identiques ou différents et indépendamment les uns des autres, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical hydroxyle, un groupe alkyle, perfluoroalkyle, alcoxy éventuellement substitué, alkylthio, nitrile, ou un hétérocycle obtenu à partir de deux des Ri, R2 et R3 fusionnés avec deux atomes de carbone adjacents du cycle phényle auxquels ils sont liés ;
Y représente un groupe hétéroaryle mono- ou polycyclique, - NH-(C=O)-R6, -(C=O)-NH-R6 ou -NH-(C=O)-NH-R6, dans lequel R6 représente un groupe aryle mono- ou polycyclique non substitué ; un groupe aryle comportant un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un radical alkyle, alcoxy ou alcoxyaryle, mono- ou dialkylamino, un groupe aryle ou hétéroaryle, un hétérocycle ; un groupe hétéroaryle mono- ou polycyclique ; un radical alkyle linéaire ou ramifié ; un groupe hydrocarboné mono- ou polycyclique saturé ou insaturé ;
R4 et Rj_ identiques ou différents et indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alcoxy, alkylthio, alkyle, perfluoroalkyle, nitrile ou nitro,
à titre de médicaments.
2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi ceux dans lesquels :
Ri, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical méthyloxy ou éthyloxy, ou un dioxolane fusionné avec deux atomes de carbone adjacents du cycle phényle auquel ils sont liés ; R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, de chlore, de brome, de fluoré, ou un radical méthyle ou méthoxy ; et
Y représente un groupe hétéroaryle mono- ou polycyclique, - NH-(C=O)-R6, -(C=O)-NH-R6 ou -NH-(C=O)-NH-R6 dans lequel R6 représente un groupe phényle, éventuellement substitué par un atome d'halogène, un radical alkyle, diaminoalkyle ou alcoxy, un groupe cycloalkyle, ou un groupe aryle ; un groupe cycloalkyle ; un groupe pyridinyle ; un groupe naphtyle ; un groupe furyle ; un groupe thiophényle ; un radical isopropyle.
3. Composés de formule (I) selon la revendication 2, caractérisés en ce que ledit groupe Y est choisi parmi Pindole ou l'imidazole fusionné à un groupe thiazol, lorsque ledit groupe Y représente un groupe hétéroaryle mono- ou polycyclique.
4. Composés de formule (I) selon la revendication 2, caractérisés en ce que R6 représente un groupe phényle, éventuellement substitué par un atome de chlore, un radical méthoxy, une morpholine, un groupe phényle ou phénoxy ; un groupe cyclohexyle ; un groupe pyridinyle ; un groupe naphtyle ; un groupe furyle ; lorsque ledit groupe Y représente un groupe -NH-(C=O)-R6, -(C=O)-NH-R6 ou -NH- (C=O)-NH-R6.
5. Composés de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisés par le fait qu'ils sont choisis parmi :
- le 3,4,5-triméthoxy-N-(N-(3-(4-méthoxybenzamido)phényl)carbamimidoyl)benzamide :
Figure imgf000050_0001
; - le N-(N-(3-(2-chlorobenzamido)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide :
Figure imgf000050_0002
;
- le 3,4,5-triméthoxy-N-(N-(3-(3-méthoxybenzamido)phényI)carbamimidoyl)benzamide :
Figure imgf000051_0001
;
- le N-(3-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyI)guanidino)phényl)biphényl-4-carboxamide :
Figure imgf000051_0002
; - le N-(N-(3-(cyclohexanecarboxamido)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide
Figure imgf000051_0003
; le N-(3-(3-(3,4,5-tτiméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)-2-naphthamide :
;
Figure imgf000051_0004
- le N-(3-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)isonicotinamide :
;
Figure imgf000051_0005
- le N-(3-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)furan-2-carboxamide :
Figure imgf000051_0006
; - le N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)-3,5-diméthoxybenzamide :
Figure imgf000052_0001
; - le N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)-4-éthoxy-3,5-diméthoxybenzamide :
Figure imgf000052_0002
;
- Ie N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)-3,4-diéthoxy-5-méthoxybenzamide :
Figure imgf000052_0003
;
le N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)-7-méthoxybenzo[J][l,3]dioxole-5- carboxamide :
Figure imgf000052_0004
;
- le N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)-2,4-diméthoxybenzamide :
Figure imgf000052_0005
;
- le N-(N-(3-benzamido-4-fluorophényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide :
Figure imgf000053_0001
;
le N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide :
;
Figure imgf000053_0002
- le N-(N-(3-benzamido-4-chlorophényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide :
Figure imgf000053_0003
;
- le N-(2-chloro-5-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)biphényl-4-carboxamide
;
Figure imgf000053_0004
- le 3,4,5-triméthoxy-N-(N-(3-(4-morpholinobenzamido)phényl)carbamimidoyl)benzamide
Figure imgf000053_0005
;
- le N-(N-(3-(]H-indol-2-yl)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide :
Figure imgf000053_0006
; le N-(N-(4-chloro-3-(4-méthoxyphénylcarbamoyl)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5- triméthoxybenzamide :
Figure imgf000054_0001
;
- le N-(N-(4-chloro-3-(phénylcarbamoyl)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide
Figure imgf000054_0002
;
- le 3,4,5-triméthoxy-N-(N-(4-méthyl-3-(phénylcarbamoyl)phényl)carbamimidoyl)benzamide
;
Figure imgf000054_0003
- le 4'-fluoro-N-(3-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)biphényl-4-carboxamide :
Figure imgf000054_0004
;
- le N-(2-méthyl-5-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényI)biphényl-4-carboxamide :
Figure imgf000054_0005
;
- le N-(2-méthyl-5-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)biphényl-3-carboxamide :
Figure imgf000054_0006
; - le N-(2-chloro-5-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)biphényl-3-carboxamide :
Figure imgf000055_0001
; - le N-N-(3-benzamido-4-méthylphényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide :
Figure imgf000055_0002
;
le N-N-(3-(imidazo[2,l-ό]thiazol-6-yl)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide
Figure imgf000055_0003
;
- le N-(N-(3-(lH-indol-l-yl)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide :
Figure imgf000055_0004
;
Ie 4'-fluoro-N-(2-méthyl-5-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)biphényl-4- carboxamide :
Figure imgf000055_0005
;
- le 3,4,5-triméthoxy-N-(N-(4-méthyl-3-(4-(pyridin-4-yl)benzamido)phényl)carbamimidoyl)- benzamide : ;
le N-(N-(4-chIoro-3-(4-phénoxybenzamido)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5- triméthoxybenzamide :
;
Figure imgf000056_0002
- le N-(3-(3-benzoylguanidino)phényl)biphényl-4-carboxamide :
Figure imgf000056_0003
; - le N-(2-méthyl-3-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyI)guanidino)phényl)biphényl-4-carboxamide
Figure imgf000056_0004
;
- le N-(4-méthyl-3-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)biphényl-4-carboxamide
Figure imgf000056_0005
;
- le N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)benzamide :
Figure imgf000057_0001
;
- le N-(N-(3-(3-biphényl-4-ylureido)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide :
Figure imgf000057_0002
;
- le N-(N-(4-chloro-3-(3-phénylureido)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide :
Figure imgf000057_0003
.
6. Composés selon la revendication 5, caractérisés par le fait qu'ils sont choisis parmi :
le 3,4,5-triméthoxy-N-(N-(3-(4- méthoxybenzamido)phényl)carbamimidoyl)benzamide (Composé 1) ;
- le N-(N-(3-(2-chlorobenzamido)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide (Composé 2) ;
le 3,4,5-triméthoxy-N-(N-(3-(3- méthoxybenzamido)phényl)carbamimidoyl)benzamide (Composé 3) ;
- le N-(3-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)-2-naphthamide (Composé 6) ;
le N-(3-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)furan-2-carboxamide (Composé 8) ;
- le N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)-3,5-diméthoxybenzamide (Composé
9) ;
- le N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)-7-méthoxybenzo[<f][l,3]dioxole-5- carboxamide (Composé 12) ; - le N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)-2,4-diméthoxybenzamide (Composé 13) ;
- le N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide (Composé 15) ;
- le N-(2-chloro-5-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)biphényl-4- carboxamide (Composé 17) ;
le N-(N-(3-(7//-indol-2-yl)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5- triméthoxybenzamide (Composé 19) ;
le N-(N-(4-chloro-3-(phénylcarbamoyl)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5- triméthoxybenzamide (Composé 21) ;
le 4'-fluoro-N-(3-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)biphényl-4- carboxamide (Composé 23) ;
le N-(2-méthyl-5-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)biphényl-4- carboxamide (Composé 24) ;
- le N-(N-(3-(7H-indol-l-yl)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5- triméthoxybenzamide (Composé 29) ;
le 4'-fluoro-N-(2-méthyl-5-(3-(3,4,5- triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)biphényl-4-carboxamide (Composé 30) ;
le N-(N-(4-chloro-3-(4-phénoxybenzamido)phényl)carbamimidoyl)-3 ,4,5- triméthoxybenzamide (Composé 32) ;
le N-(N-(4-chloro-3-(3-phénylureido)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5- triméthoxybenzamide (Composé 38).
7. Composés de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisés en ce qu'ils se présentent sous forme de sels.
8. Composés de formule (I) selon la revendication 7, caractérisés en ce que lesdits sels sont formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques, tels que l'acide méthane sulfonique et l'acide éthane sulfonique, arylsulfoniques, tels que le benzène sulfonique et le paratoluène sulfonique, ou arylcarboxyliques.
9. Composés de formule (I) selon la revendication 8, caractérisés en que lesdits sels sont formés avec l'acide chlorhydrique.
10. Composés de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 9, pour une utilisation à titre de médicament destiné au traitement des tumeurs associées à une hyperactivation de la voie de signalisation des protéines Hedgehog.
11. Composés de formule (I) selon la revendication 10, pour une utilisation à titre de médicament pour le traitement des tumeurs du tissu nerveux (médulloblastomes, tumeurs primitives neuroectodermiques, glioblastomes, méningiomes et oligodendrogliomes), les tumeurs cutanées (carcinomes basocellulaires, trichoépithéliomes), les tumeurs des tissus musculaires et osseux (rhabdomyosarcomes, ostéosarcomes) et les tumeurs d'autres tissus (rein, vessie, prostate, poumon, estomac, pancréas, sein, foie).
12. Composés de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 9, pour une utilisation à titre de médicament destiné au traitement des pathologies de type neuro-dégénératif.
13. Composés de formule (I) selon la revendication 12, pour une utilisation à titre de médicament pour le traitement de la maladie de Parkinson, la Chorée de Huntington, la maladie d'Alzheimer, la sclérose en plaques et la maladie du motoneurone.
14. Composés de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 9, pour une utilisation à titre de médicament destiné au traitement de maladies liées au développement cérébral (holoprosencéphalie), au traitement d'accidents vasculaires cérébraux et cardiovasculaires, ainsi qu'aux maladies de l'oligodentrocyte et des cellules de Schwann.
15. Composés de formule (I) selon la revendication 14, pour une utilisation in vitro pour contrôler et moduler le renouvellement des cellules souches humaines ou animales.
16. Composés de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 9, pour une utilisation à titre de médicament destiné au traitement du diabète.
17. Composés de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 9, comme marqueurs pour détecter la présence de protéines, telles que les protéines Smoothened, Patched {Patched 1 et Patched 2), Dispatched {Dispatched 1 et Dispatched 2) et HIP, dans les tissus ou les lignées cellulaires.
18. Composés de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 9, comme outils de diagnostic pour cribler des protéines, telles que les protéines Smoothened, Patched {Patched 1 et Patched 2), Dispatched (Dispatched 1 et Dispatched I) et HIP, dans les tissus ou les lignées cellulaires.
19. Composition pharmaceutique caractérisée par le fait qu'elle comprend, à titre de principe actif, au moins un composé de formule (I) tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
20. Composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (I) suivante :
Figure imgf000060_0001
dans laquelle :
R], R2 et R3, identiques ou différents et indépendamment les uns des autres, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical hydroxyle, un groupe alkyle, perfluoroalkyle, alcoxy éventuellement substitué, alkylthio, nitrile, ou un hétérocycle obtenu à partir de deux des Rj, R2 et R3 fusionnés avec deux atomes de carbone adjacents du cycle phényle auxquels ils sont liés ;
Y représente un groupe hétéroaryle mono- ou polycyclique choisi parmi l'indole ou l'imidazole fusionné à un groupe thiazol, ou Y représente un groupe -NH-(C=O)-R6, -(C=O)-NH-R6 ou -NH-(C=O)-NH-R6, dans lequel R6 représente un groupe aryle mono- ou polycyclique non substitué ; un groupe aryle comportant un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un radical alkyle, alcoxy ou alcoxyaryle, mono ou dialkylamino, un groupe aryle ou hétéroaryle, un hétérocyclique ; un groupe hétéroaryle mono- ou polycyclique ; un radical alkyle linéaire ou ramifié ; un groupe hydrocarboné mono- ou polycyclique saturé ou insaturé ; R4 et R5; identiques ou différents et indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alcoxy, alkylthio, alkyle, perfluoroalkyle, nitrile ou nitro.
21. Composés de formule (I) selon la revendication 18, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi ceux dans lesquels :
Ri, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical méthyloxy ou éthyloxy, ou un dioxolane fusionné avec deux atomes de carbone adjacents du cycle phényle auquel ils sont liés ;
R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, de chlore, de brome, de fluoré, ou un radical méthyle ou méthoxy ; et
Y représente un groupe hétéroaryle mono- ou polycyclique choisi parmi l'indole ou Fimidazole fusionné à un groupe thiazol, ou Y représente un
- groupe -NH-(C=O)-R6, -(C=O)-NH-R6 ou -NH-(C=O)-NH-R6 dans lequel R6 représente un groupe phényle, éventuellement substitué par un atome d'halogène, un radical alkyle, diaminoalkyle ou alcoxy, un groupe cycloalkyle, ou un groupe aryle ; un groupe cycloalkyle ; un groupe pyridinyle ; un groupe naphtyle ; un groupe furyle ; un groupe thiophényle ; un radical isopropyle.
22. Composés de formule (I) selon la revendication 19, caractérisés en ce que R6 représente un groupe phényle, éventuellement substitué par un atome de chlore, un radical méthoxy, une morpholine, un groupe phényle ou phénoxy ; un groupe cyclohexyle ; un groupe pyridinyle ; un groupe naphtyle ; un groupe furyle ; lorsque ledit groupe Y représente un groupe -NH-(C=O)-R6, -(C=O)-NH-R6 ou -NH- (C=O)-NH-R6.
23. Composés de formule (I) selon l'une des revendications 18 à 20, caractérisés par le fait qu'ils sont choisis parmi :
- le 3,4,5-triméthoxy-N-(N-(3-(4-méthoxybenzamido)phényl)carbamimidoyl)benzamide :
Figure imgf000061_0001
; - le N-(N-(3-(2-chlorobenzamido)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide : ;
Figure imgf000062_0001
le 3,4,5-triméthoxy-N-(N-(3-(3-méthoxybenzamido)phényl)carbamimidoyl)benzamide
Figure imgf000062_0002
;
- le N-(3-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)biphényl-4-carboxamide :
Figure imgf000062_0003
;
- Ie N-(N-(3-(cyclohexanecarboxamido)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide
Figure imgf000062_0004
;
- le N-(3-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)-2-naphthamide :
;
Figure imgf000062_0005
- le N-(3-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)isonicotinamide :
;
Figure imgf000062_0006
- le N-(3-(3-(3,4,5-trimέthoxybenzoyl)guanidino)phényl)furan-2-carboxamide :
Figure imgf000063_0001
;
- le N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)-3,5-diméthoxybenzamide :
Figure imgf000063_0002
; - le N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)-4-éthoxy-3,5-diméthoxybenzamide :
Figure imgf000063_0003
;
- le N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)-3,4-diéthoxy-5-méthoxybenzamide :
Figure imgf000063_0004
;
le N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)-7-méthoxybenzo[(/][l,3]dioxole-5- carboxamide :
;
Figure imgf000063_0005
- le N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)-2,4-diméthoxybenzamide :
;
Figure imgf000063_0006
- le N-(N-(3-benzamido-4-fluorophényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide :
Figure imgf000064_0001
;
- le N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide :
Figure imgf000064_0002
;
le N-(N-(3-benzamido-4-chlorophényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide
Figure imgf000064_0003
;
- le N-(2-chloro-5-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)biphényl-4-carboxamide
Figure imgf000064_0004
;
le 3,4,5-triméthoxy-N-(N-(3-(4-morpholinobenzamido)phényl)carbamimidoyl)benzamide
Figure imgf000064_0005
;
- le N-(N-(3-(lH-indol-2-yl)phényl)carbamimidoyl)-3,4 ,5-triméthoxybenzamide :
Figure imgf000064_0006
; le N-(N-(4-chloro-3-(4-méthoxyphénylcarbamoyl)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5- triméthoxybenzamide :
Figure imgf000065_0001
;
- le N-(N-(4-chloro-3-(phénylcarbamoyl)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide
Figure imgf000065_0002
;
- le 3,4,5-triméthoxy-N-(N-(4-méthyl-3-(phénylcarbamoyl)phényl)carbamimidoyl)benzamide
Figure imgf000065_0003
;
- le 4'-fluoro-N-(3-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)biphényl-4-carboxamide :
Figure imgf000065_0004
;
le N-(2-méthyI-5-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)biphényl-4-carboxainide
Figure imgf000065_0005
;
- le N-(2-méthyl-5-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)biphényl-3-carboxamide :
Figure imgf000065_0006
; - le N-(2-chloro-5-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)biphényl-3-carboxamide :
Figure imgf000066_0001
;
- le N-N-(3-benzamido-4-méthylphényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide :
Figure imgf000066_0002
;
le N-N-(3-(imidazo[2,l-ό]thiazol-6-yl)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide
Figure imgf000066_0003
;
- le N-(N-(3-(lH-indol-l-yl)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide :
Figure imgf000066_0004
;
le 4'-fluoro-N-(2-méthyl-5-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)biphényl- 4-carboxamide :
Figure imgf000066_0005
;
- le 3,4,5-triméthoxy-N-(N-(4-méthyl-3-(4-(pyridin-4-yl)benzamido)phényl)carbamimidoyl)- benzamide :
Figure imgf000067_0001
;
le N-(N-(4-chloro-3-(4-phénoxybenzamido)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5- triméthoxybenzamide :
Figure imgf000067_0002
;
- le N-(3-(3-benzoylguanidino)phényl)biphényl-4-carboxamide :
Figure imgf000067_0003
;
- le N-(2-méthyl-3-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)biphényl-4-carboxamide
Figure imgf000067_0004
;
- le N-(4-méthyl-3-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)biphényl-4-carboxamide
Figure imgf000067_0005
;
- le N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)benzamide :
Figure imgf000068_0001
;
- le N-(N-(3-(3-biphényl-4-ylureido)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide :
Figure imgf000068_0002
;
- le N-(N-(4-chloro-3-(3-phénylureido)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide :
Figure imgf000068_0003
).
24. Composés selon la revendication 21, caractérisés par le fait qu'ils sont choisis parmi :
le 3,4,5-triméthoxy-N-(N-(3-(4- méthoxybenzamido)phényl)carbamimidoyl)benzamide (Composé 1) ;
- le N-(N-(3-(2-chlorobenzamido)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide (Composé 2) ;
le 3,4,5-triméthoxy-N-(N-(3-(3- méthoxybenzamido)phényl)carbamimidoyl)benzamide (Composé 3) ;
- le N-(3-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)-2-naphthamide (Composé 6) ;
le N-(3-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)furan-2-carboxamide (Composé 8) ;
- le N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)-3,5-diméthoxybenzamide (Composé
9) ;
- le N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)-7-méthoxybenzo[<f][l,3]dioxole-5- carboxamide (Composé 12) ; - le N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)-2,4-diméthoxybenzamide (Composé 13) ;
- le N-(N-(3-benzamidophényl)carbamimidoyl)-3,4,5-triméthoxybenzamide (Composé 15) ;
- le N-(2-chloro-5-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)biphényl-4- carboxamide (Composé 17) ;
le N-(N-(3-(/H-indol-2-yl)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5- triméthoxybenzamide (Composé 19) ;
le N-(N-(4-chloro-3-(phénylcarbamoyl)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5- triméthoxybenzamide (Composé 21) ;
le 4'-fluoro-N-(3-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)biphényl-4- carboxamide (Composé 23) ;
le N-(2-méthyl-5-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)biphényl-4- carboxamide (Composé 24) ;
- le N-(N-(3-(7H-indol-l-yl)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5- triméthoxybenzamide (Composé 29) ;
le 4'-fluoro-N-(2-méthyl-5-(3-(3,4,5- triméthoxybenzoyl)guanidino)phényl)biphényl-4-carboxamide (Composé 30) ;
le N-(N-(4-chloro-3 -(4-phénoxybenzamido)phényl)carbamimidoyl)-3 ,4,5 - triméthoxybenzamide (Composé 32) ;
le N-(N-(4-chloro-3-(3-phénylureido)phényl)carbamimidoyl)-3,4,5- triméthoxybenzamide (Composé 38).
25. Composés de formule (I) selon l'une des revendications 18 à 22, caractérisés en ce qu'ils se présentent sous forme de sels.
26. Composés de formule (I) selon la revendication 23, caractérisés en ce que lesdits sels sont formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques, tels que l'acide méthane sulfonique et l'acide éthane sulfonique, arylsulfoniques, tels que le benzène sulfonique et le paratoluène sulfonique, ou arylcarboxyliques.
27. Composés de formule (I) selpn la revendication 24, caractérisés en que lesdits sels sont formés avec l' acide chlorhydrique.
PCT/FR2010/000516 2009-07-24 2010-07-19 Derives d'acyl-guanidines modulateurs de la voie de signalisation des proteines hedgehog WO2011010013A1 (fr)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13/386,782 US8889678B2 (en) 2009-07-24 2010-07-19 Acyl guanidine derivatives modulating the hedgehog protein signaling pathway
CA2769474A CA2769474C (fr) 2009-07-24 2010-07-19 Derives d'acyl-guanidines modulateurs de la voie de signalisation des proteines hedgehog
JP2012521065A JP5894915B2 (ja) 2009-07-24 2010-07-19 ヘッジホッグタンパク質シグナル伝達経路を変調するアシルグアニジン誘導体
EP10747908.1A EP2456754B1 (fr) 2009-07-24 2010-07-19 Derives d'acyl-guanidines modulateurs de la voie de signalisation des proteines hedgehog

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR09/03654 2009-07-24
FR0903654A FR2948367A1 (fr) 2009-07-24 2009-07-24 Derives d'acyl-guanidines modulateurs de la voie de signalisation des proteines hedgehog

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2011010013A1 true WO2011010013A1 (fr) 2011-01-27

Family

ID=41697644

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR2010/000516 WO2011010013A1 (fr) 2009-07-24 2010-07-19 Derives d'acyl-guanidines modulateurs de la voie de signalisation des proteines hedgehog

Country Status (6)

Country Link
US (1) US8889678B2 (fr)
EP (1) EP2456754B1 (fr)
JP (1) JP5894915B2 (fr)
CA (1) CA2769474C (fr)
FR (1) FR2948367A1 (fr)
WO (1) WO2011010013A1 (fr)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2522341A1 (fr) * 2011-05-13 2012-11-14 Tragex Pharma Compositions pharmaceutiques comportant des inhibiteurs de la neuropiline et leur utilisation dans la prévention et/ou le traitement des troubles angiogènes et des cancers
WO2013042082A1 (fr) 2011-09-23 2013-03-28 Centre National De La Recherche Scientifique Nouveaux composés modulateurs de la voie de signalisation des protéines hedgehog, leurs formes marquées, et applications
WO2014012511A1 (fr) 2012-07-19 2014-01-23 Impact Therapeutics, Inc. N-(3-hétéroarylaryl)-4-arylarylcarboxamides et analogues comme inhibiteurs de la voie hedgehog et leur utilisation
WO2014147182A3 (fr) * 2013-03-20 2014-11-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Nouveaux composés

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2784807C (fr) 2009-12-29 2021-12-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibiteurs de kinase raf de type ii
US9382239B2 (en) * 2011-11-17 2016-07-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-Jun-N-terminal kinase (JNK)
WO2014063061A1 (fr) 2012-10-19 2014-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Petites molécules marquées de façon hydrophobe en tant qu'inducteurs de la dégradation de protéine
WO2014195977A2 (fr) * 2013-06-05 2014-12-11 Hetero Research Foundation Nouveaux polymorphes de vismodegib
US10047070B2 (en) 2013-10-18 2018-08-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
WO2015058126A1 (fr) 2013-10-18 2015-04-23 Syros Pharmaceuticals, Inc. Composés hétéroaromatiques utiles dans le traitement de maladies prolifératives
AU2015371251B2 (en) 2014-12-23 2020-06-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
WO2016160617A2 (fr) 2015-03-27 2016-10-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibiteurs de kinases cycline-dépendantes
US11142507B2 (en) 2015-09-09 2021-10-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
CN112057443B (zh) * 2019-10-12 2022-10-14 中国药科大学 苯磺酰胺类化合物的医药用途及其药物组合物

Citations (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0003640A2 (fr) * 1978-01-18 1979-08-22 Imperial Chemical Industries Plc Dérivés de guanidine à activité antisécrétive de l'acide gastrique, procédés pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
WO1999052534A1 (fr) 1998-04-09 1999-10-21 Johns Hopkins University School Of Medicine Utilisation de derives steroides alcaloidiques servant d'inhibiteurs de voies de signalisation 'hedgehog'
WO2000041545A2 (fr) 1999-01-13 2000-07-20 Ontogeny, Inc. Regulateurs de la voie de hedgehog, compositions et procedes d'utilisation correspondants
WO2001019800A2 (fr) 1999-09-16 2001-03-22 Curis, Inc. Mediateurs de voies de signalisation hedgehog, preparations et utilisations associees
WO2001026644A2 (fr) 1999-10-14 2001-04-19 Curis, Inc. Mediateurs de voies de signalisation hedgehog, compositions et utilisations associees
WO2001027135A2 (fr) 1999-10-13 2001-04-19 Johns Hopkins University School Of Medicine Regulateurs du signal hedgehog, compositions et utilisations desdits regulateurs
WO2001074344A2 (fr) 2000-03-30 2001-10-11 Curis, Inc. Petits regulateurs de molecules organiques de proliferation de cellules
WO2001098344A2 (fr) 2000-06-16 2001-12-27 Curis, Inc. Compositions modulatrices de l'angiogenese et leurs utilisations
WO2002030462A2 (fr) 2000-10-13 2002-04-18 Curis, Inc. Antagonistes hedgehog, procedes et utilisations associees
WO2002030421A2 (fr) 1999-10-14 2002-04-18 Curis, Inc. Mediateurs de voies de signalisation de hedgehog, compositions et utilisations associees
US6432970B2 (en) 1998-04-09 2002-08-13 Johns Hopkins University School Of Medicine Inhibitors of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
FR2850022A1 (fr) 2003-01-22 2004-07-23 Centre Nat Rech Scient Nouvelle utilisation de la mifepristone et de ses derives comme modulateurs de la voie de signalisation des proteines hedgehog et ses applications
US20050085519A1 (en) 2001-07-27 2005-04-21 Rubin Lee L. Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
WO2006028958A2 (fr) 2004-09-02 2006-03-16 Genentech, Inc. Inhibiteurs pyridyles de la signalisation hedgehog
WO2006050506A1 (fr) 2004-11-03 2006-05-11 Curis, Inc. Mediateurs de chemins de signalisation hedgehog, compositions et utilisations liees a ceux-ci
WO2007059157A1 (fr) 2005-11-14 2007-05-24 Genentech, Inc. Inhibiteurs à base de bisamide du signal hedgehog

Patent Citations (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0003640A2 (fr) * 1978-01-18 1979-08-22 Imperial Chemical Industries Plc Dérivés de guanidine à activité antisécrétive de l'acide gastrique, procédés pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
WO1999052534A1 (fr) 1998-04-09 1999-10-21 Johns Hopkins University School Of Medicine Utilisation de derives steroides alcaloidiques servant d'inhibiteurs de voies de signalisation 'hedgehog'
US6432970B2 (en) 1998-04-09 2002-08-13 Johns Hopkins University School Of Medicine Inhibitors of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
WO2000041545A2 (fr) 1999-01-13 2000-07-20 Ontogeny, Inc. Regulateurs de la voie de hedgehog, compositions et procedes d'utilisation correspondants
US6291516B1 (en) 1999-01-13 2001-09-18 Curis, Inc. Regulators of the hedgehog pathway, compositions and uses related thereto
WO2001019800A2 (fr) 1999-09-16 2001-03-22 Curis, Inc. Mediateurs de voies de signalisation hedgehog, preparations et utilisations associees
WO2001027135A2 (fr) 1999-10-13 2001-04-19 Johns Hopkins University School Of Medicine Regulateurs du signal hedgehog, compositions et utilisations desdits regulateurs
WO2002030421A2 (fr) 1999-10-14 2002-04-18 Curis, Inc. Mediateurs de voies de signalisation de hedgehog, compositions et utilisations associees
WO2001026644A2 (fr) 1999-10-14 2001-04-19 Curis, Inc. Mediateurs de voies de signalisation hedgehog, compositions et utilisations associees
WO2001074344A2 (fr) 2000-03-30 2001-10-11 Curis, Inc. Petits regulateurs de molecules organiques de proliferation de cellules
WO2001098344A2 (fr) 2000-06-16 2001-12-27 Curis, Inc. Compositions modulatrices de l'angiogenese et leurs utilisations
WO2002030462A2 (fr) 2000-10-13 2002-04-18 Curis, Inc. Antagonistes hedgehog, procedes et utilisations associees
US20050085519A1 (en) 2001-07-27 2005-04-21 Rubin Lee L. Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
FR2850022A1 (fr) 2003-01-22 2004-07-23 Centre Nat Rech Scient Nouvelle utilisation de la mifepristone et de ses derives comme modulateurs de la voie de signalisation des proteines hedgehog et ses applications
WO2006028958A2 (fr) 2004-09-02 2006-03-16 Genentech, Inc. Inhibiteurs pyridyles de la signalisation hedgehog
WO2006050506A1 (fr) 2004-11-03 2006-05-11 Curis, Inc. Mediateurs de chemins de signalisation hedgehog, compositions et utilisations liees a ceux-ci
WO2007059157A1 (fr) 2005-11-14 2007-05-24 Genentech, Inc. Inhibiteurs à base de bisamide du signal hedgehog

Non-Patent Citations (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AGGARWAL ET AL., SYNTH. COMM., vol. 36, 2006, pages 875
AHN; JOYNER, NATURE, vol. 437, 2005, pages 894 - 897
BERMAN ET AL., SCIENCE, vol. 297, 2002, pages 1559 - 1561
BORZILLO ET AL., CURR. TOP MED. CHEM., vol. 5, no. 2, 2005, pages 147 - 57
BURKHOLDER ET AL., TETRAHEDRON LETT., vol. 42, 2001, pages 3077
CHARYTONIUK ET AL., EUR. J. NEUROSCI., vol. 16, 2002, pages 2351 - 2357
CHARYTONIUK ET AL., J. PHYSIOL. PARIS, vol. 96, 2002, pages 9 - 16
CHEN ET AL., GENES DEV., vol. 16, 2002, pages 2743
CHEN ET AL., PNAS, vol. 99, 2002, pages 14071 - 14076
CHEN ET AL., PROC. NATL. ACAD. SCI. USA, vol. 99, 2002, pages 14071
CHEN, J. K.; TAIPALE, J.; COOPER, M. K.; BEACHY, P. A., GENES DEV., vol. 16, no. 21, 2002, pages 2743 - 2748
CURIS; KAMENETSKY ET AL., J. BIOL., vol. 1, 2002, pages 1 - 19
CURIS; TALPALE ET AL., NATURE, vol. 406, 2000, pages 1005 - 1009
DAHMANE ET AL., DEVELOPMENT, vol. 126, 1999, pages 3089 - 3100
EUR. J. NEUROSCI, vol. 14, 2001, pages 839 - 850
FRANK-KAMENETSKY ET AL., J. BIOL., vol. 1, 2002, pages 10
GEORGES PAXINOS,KEITH B. J.FRANKLIN: "The mouse brain in stereotaxic coordinates,2'" edition,", 2001, ACADEMIC PRESS
GOODRICH ET AL., SCIENCE, vol. 277, 1997, pages 1109 - 1113
HO ET AL., CURR. OPIN. NEUROBIOL., vol. 12, 2002, pages 57 - 63
INGHAM ET AL., GENES DEV., vol. 15, 2001, pages 3059 - 3087
MA ET AL., CELL, vol. 111, 2002, pages 63 - 75
MAHINDROO ET AL., J. MED. CHEM., vol. 52, 2009, pages 3829 - 3845
MARTI ET AL., TRENDS NEUROSCI., vol. 25, 2002, pages 89 - 96
MILLER-MOSLIN ET AL., J. MED. CHEM., vol. 52, 2009, pages 3954 - 3968
P. PIERRON: "Mode de Préparation des Acylguanidines Aromatiques.", COMPTE RENDUS DES SÉANCES DE L'ACADEMIE DES SCIENCES, vol. 151, 1911, pages 1364 - 1366, XP008119681 *
PEPINSKI ET AL., J. PHARM. SCI., vol. 91, 2002, pages 371 - 387
PEPINSKY ET AL., J. BIOL. CHEM., vol. 273, 1998, pages 14037
REILLY ET AL., MOL. CELL. NEUROSCI., vol. 19, 2002, pages 88 - 96
SHIRADA ET AL., TETRAHEDRON LETT., vol. 47, 2006, pages 1945
TAIPALE ET AL., NATURE, vol. 411, 2001, pages 349 - 354
TAIPALE ET AL., NATURE, vol. 418, 2002, pages 892 - 896
TRAIFFORT ET AL., EUR. J ; NEUROSCI., 1999
TRAIFFORT ET AL., EUR. J. NEUROSCI., vol. 11, 1999, pages 3199 - 3214
TRAIFFORT ET AL., EUR. J. NEURSCI, vol. 11, 1999, pages 3199 - 3214
TSUBOI ET AL., EXP. NEUROL., vol. 173, 2002, pages 95 - 104
WALLACE ET AL., CURR. BIOL., vol. 22, 1999, pages 103 - 114
WESCHLER ET AL., ANNU. REV. NEUROSCI., vol. 24, 2001, pages 385 - 428
WESHLER-REYA ET AL., NEURON., vol. 22, 1999, pages 103 - 114
XIE ET AL., NATURE, vol. 391, 1998, pages 90 - 92
YANG ET AL., ANGEW. CHEM. INT., ED., vol. 47, 2008, pages 1473
YANG ET AL., ANGEW. CHEM., vol. 47, 2008, pages 1473
YANG ET AL., THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, 14 April 2009 (2009-04-14)
ZHANG ET AL., J. ORG. CHEM., vol. 70, 2005, pages 5164

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2522341A1 (fr) * 2011-05-13 2012-11-14 Tragex Pharma Compositions pharmaceutiques comportant des inhibiteurs de la neuropiline et leur utilisation dans la prévention et/ou le traitement des troubles angiogènes et des cancers
WO2013042082A1 (fr) 2011-09-23 2013-03-28 Centre National De La Recherche Scientifique Nouveaux composés modulateurs de la voie de signalisation des protéines hedgehog, leurs formes marquées, et applications
CN104159889A (zh) * 2011-09-23 2014-11-19 国家科学研究中心 介导刺猬蛋白信号通路的新化合物、其标记的形式和应用
JP2014531453A (ja) * 2011-09-23 2014-11-27 サントル ナショナル ドゥ ラ ルシェルシュ シアンティフィク ヘッジホッグタンパク質シグナル伝達経路を調節する新規化合物、それらの標識体および適用
US8981149B2 (en) 2011-09-23 2015-03-17 Centre National De La Recherche Scientifique Compounds modulating the hedgehog protein signaling pathway, marked forms thereof, and applications
WO2014012511A1 (fr) 2012-07-19 2014-01-23 Impact Therapeutics, Inc. N-(3-hétéroarylaryl)-4-arylarylcarboxamides et analogues comme inhibiteurs de la voie hedgehog et leur utilisation
WO2014147182A3 (fr) * 2013-03-20 2014-11-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Nouveaux composés

Also Published As

Publication number Publication date
FR2948367A1 (fr) 2011-01-28
CA2769474C (fr) 2019-08-20
JP5894915B2 (ja) 2016-03-30
EP2456754A1 (fr) 2012-05-30
US20120196865A1 (en) 2012-08-02
CA2769474A1 (fr) 2011-01-27
EP2456754B1 (fr) 2014-02-26
JP2013500248A (ja) 2013-01-07
US8889678B2 (en) 2014-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2456754B1 (fr) Derives d&#39;acyl-guanidines modulateurs de la voie de signalisation des proteines hedgehog
CA2555216C (fr) Nouveaux derives azabicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP2291352B1 (fr) N-acylthiourees et n-acylurees inhibiteurs de la voie de signalisation des proteines hedgehog
JP4667384B2 (ja) イオンチャネルリガンドとしてのアミド誘導体および薬学的組成物、ならびにこれらを使用する方法
FR2680507A1 (fr) Nouvelles naphtylethylurees et naphtylethylthiourees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JP2021534248A (ja) ３−アリールオキシル−３−５員ヘテロアリール−プロピルアミン化合物およびその使用
FR3066761A1 (fr) Nouveaux composes inhibiteurs des canaux ioniques
JP2000053649A (ja) スルホニルウレイドピラゾール誘導体
CA2174034C (fr) Nouveaux amides tricycliques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP5330377B2 (ja) ３，４−ジヒドロキナゾリン誘導体
CA2256247C (fr) Nouveaux composes heterocycliques, leur procede de praparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0201400B1 (fr) Dérivés du 4-phénylpropyl indole et leurs sels, leur procédé de préparation, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP3447045B9 (fr) Dérivés 1-(1-hydroxy-2,3-dihydro-1h-indèn-5-yl)-urée et composés similaires en tant qu&#39;activateurs des canaux kcnq 2-5 pour le traitement de la dysurie
FR2918370A1 (fr) Nouveaux derives naphtaleniques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU2007321460B2 (en) Novel amides acting on the adenosine receptors
EP0275762A1 (fr) Dérivés de l&#39;indole carboxamide ainsi que leurs sels, procédé et intermédiaires de préparation, application à titre de médicaments de ces dérivés et compositions les renfermant
AU2007331265A1 (en) Novel aminoguanidines as melanocortin receptor ligands.
KR101761682B1 (ko) 신규한 인돌-2-카르복실레이트 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물
FR2948120A1 (fr) Derives de 5,6-bisaryl-2-pyrimidine-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique comme antagonistes des recepteurs a l’urotensine ii
FR2593176A2 (fr) Nouveaux derives du 4-phenylpropyl indole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant.

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 10747908

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2769474

Country of ref document: CA

Ref document number: 2012521065

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2010747908

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 13386782

Country of ref document: US