WO2011004040A2 - Uso del captopril como cardioprotector y antiinflamatorio en el daño cardiaco asociado a la hipertensión arterial - Google Patents

Uso del captopril como cardioprotector y antiinflamatorio en el daño cardiaco asociado a la hipertensión arterial Download PDF

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    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to the use of an inhibitor of the angiotensin I converting enzyme (ACEI), captopril, to combat the cardiac inflammatory process that accompanies arterial hypertension based on the decrease in proinflammatory cytokine levels.
  • this invention also relates to pharmaceutical compositions for the treatment of said alteration, which comprise a therapeutically effective amount of captopril.
  • ACEI angiotensin I converting enzyme
  • HT arterial hypertension
  • ACEIs angiotensin I converting enzyme
  • SRA renin-angiotensin system
  • ACE inhibitors act by decreasing the production of superoxide anion, as well as the inactivation of the NF-KB system and as a consequence reducing the inflammatory process in aortas of hypertensive rats (González W. et al. Hypertesnion 36: 103-109, 2000) and in atherosclerotic rabbits (Hernández-Presa MA et al. Am. J. Pathol. 153: 1825-1837, 1998).
  • ACEIs have been found to decrease circulating levels of inflammatory molecules in hypertensive humans (Rosei EA et al. J. Hypertesnion 23: 435-444, 2005), and in cultured human aortic endothelial cells (Shimozawa M. et al. Redox Rep. 9: 354-359, 2004).
  • captopril a widely known ACEI
  • ACEI a widely known ACEI
  • Its beneficial role in autoimmune diseases has been demonstrated (Constantinescu CS et al. Immunopharmacol. Immunotoxicol. 17: 471-491, 1995), as well as its antioxidant properties (De Cavanagh EM Am. J. Pathol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 278: R572-R577, 2000) and anti-inflammatories (11th et al. Exp. Eye Research 83: 651-657, 2006).
  • Peng et al (Circulation 112: 2436-2445, 2005; Hypertension 49: 695-703,2007) have shown that captopril decreases cell infiltration in the left ventricle of animals with different models of induced hypertension.
  • captopril decreases the cardiac inflammatory process that accompanies arterial hypertension (HT), reducing plasma levels and cardiac expression of IL-1 ⁇ and IL-6, reinforcing the cardioprotective character and anti-inflammatory of captopril in the HTA, being able to be used as such medicine or with other antihypertensives for a greater protection of the cardiac damage associated with the arterial hypertension.
  • This anti-inflammatory cardioprotective effect of captopril is mediated by ARS, resulting in a partial inactivation of the same that leads to an inhibition in
  • AHT is defined as the maintained elevation of blood pressure above normal limits. This hypertension should be considered as an important risk factor for cardiovascular diseases.
  • the elevation of blood pressure is responsible for 62% of heart attacks and 49% of coronary heart disease (World Health Report 2002. Reducing risks, promoting healthy life. Geneva: WHO; 2002. http: //www.who .int / whr / 2002).
  • the risk of suffering from cardiovascular disease increases progressively with the increase in blood pressure (He FJ. And McGregor G.A. Curr. Opin. Cardiol. 22: 298-305, 2007).
  • a first aspect of the invention is related to the use of captopril for the preparation of a medicament for the prevention and treatment of the inflammatory cardiac damage associated with AHT.
  • a second aspect of the invention relates to the use of captopril as an adjuvant in a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of inflammatory cardiac damage associated with arterial hypertension.
  • a third aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition
  • the pharmaceutical composition also comprises other agents for the treatment of arterial hypertension or antihypertensives.
  • captopril The ability of captopril to act as a cardioprotective and anti-inflammatory in cardiac damage associated with arterial hypertension.
  • the invention was carried out using hypertensive rats (Spontaneoulsy
  • Group C Normotensive rats treated with captopril (WKYCAP). "Group D: hypertensive rats treated with captopril (SHRCAP).
  • the treatment with captopril consisted of administering 80 mg of captopril / kg of body weight in drinking water for a period of 12 weeks.
  • Table I Plasma values of proinflammatory cytokines (pg / ml) Table II shows the values corresponding to the gene expression of IL-1 ⁇ and IL-6 in the heart of the four experimental groups of animals. Once the ANOVA test was performed, a p ⁇ 0.0001 and p ⁇ 0.0001 were obtained for IL-1 ⁇ and IL-6, respectively. Applying the analysis by Tukey-Kramer test, paired comparison, the following meanings were obtained for IL-1 ⁇ :
  • Table III shows the values corresponding to the gene expression of the RCT and AT-1 in the heart of the four experimental groups of animals.
  • Table III - Relative expression of the mRNA corresponding to the angiotensin I (ACE) converting enzyme and to the type I receptor of the angiotensin Il (AT-1) in the heart
  • Table IV shows the values of the corresponding gene expression to p22phox and NF- ⁇ B in the heart of the four experimental groups of animals.
  • NF- ⁇ B in the heart Table V shows the values corresponding to the diastolic and systolic pressure at the end of the experimental period, as well as the relative relationship heart weight / body weight, as an index of the left ventricle hypertrophy, in the four experimental groups of animals.

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Abstract

La presente invención se refiere al uso de un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina I (IECA), el captopril, para combatir el proceso inflamatorio cardiaco que acompaña a la hipertensión arterial basado en la disminución de los niveles de citoquinas proinflamatorias. Del mismo modo, esta invención también está referida a composiciones farmaceúticas para el tratamiento de la citada alteración, que comprendan una cantidad terapeúticamente efectiva de captopril.

Description

Título
Uso del captopril como cardioprotector y antiinflamatorio en el daño cardiaco asociado a Ia hipertensión arterial Objeto de Ia invención
La presente invención se refiere al uso de un inhibidor de Ia enzima convertidora de Ia angiotensina I (IECA), el captopril, para combatir el proceso inflamatorio cardiaco que acompaña a Ia hipertensión arterial basado en Ia disminución en los niveles de citoquinas proinflamatorias. Del mismo modo, esta invención también está referida a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de Ia citada alteración, que comprendan una cantidad terapéuticamente efectiva de captopril.
Estado de Ia técnica
En España, Ia prevalencia de Ia hipertensión arterial (HTA) está cercana al 35%; a pesar de ello, solo el 65% de Ia población hipertensa se halla diagnosticada, con un 85% de pacientes sometidos a tratamiento. Las cifras son más alarmantes aun si consideramos que solo el 25% de los hipertensos tratados están controlados. La HTA se considera como el principal factor de riesgo de las enfermedades cardiovasculares, ocasionando en un principio Io que se conoce como cardiopatía hipertensiva, que se define como el daño producido en el corazón del paciente hipertenso. La presencia de cardiopatía hipertensiva puede aparecer bien en forma de hipertrofia ventricular izquierda, insuficiencia cardiaca, cardiopatía isquémica o fibrilación auricular.
Por ello, hoy día es importante orientar el objetivo terapéutico antihipertensivo no solo en disminuir las cifras de presión arterial, sino en buscar Ia existencia de lesión en el corazón y, si Ia hubiese, iniciar el tratamiento más adecuado para evitar su progresión o incluso, lograr Ia reversión del daño (European Society of Hipertensión- European Society of Cardiology: guidelines for the management of arterial hipertensión, 2007).
Actualmente disponemos en Ia clínica de una amplia batería de medicamentos antihipertensivos, encontrándose entre ellos los Inhibidores de Ia enzima convertidora de Ia angiotensina I (IECAs). Los IECAs son un grupo de fármacos que actúan impidiendo el paso de angiotensina I a angiotensina Il (ANG II), disminuyendo de esta forma los efectos de Ia ANG II. Centrándonos en el daño cardiaco producido por Ia HTA, cada vez son más los estudios que señalan al sistema renina-angiotensina (SRA) como principal elemento implicado en Ia fisiopatología de Ia misma (Touyz R. M. Antioxid. Redox. Signal. 7: 1302-1314, 2005; Valko M. y col. Int. J. Biochem. CeII. Biol. 39: 44-48, 2007), sistema que ejerce sus efectos gracias a Ia acción de Ia ANG II. La ANGII a través de Ia unión con su receptor AT-1 , actúa alterando Ia estructura cardiaca e incrementando Ia rigidez miocárdica y los procesos inflamatorios en las células cardiacas, conduciendo a Ia disfunción cardiaca (Schmieder R. E. Nephrol. Dial Transplant. 20: 2610-2612,2005; Cuspidi C. y col. Vasc. Health Risk Manag. 4: 67-73, 2008). Numerosos estudios indican que Ia principal ruta de señalización que pone en funcionamiento el proceso inflamatorio es iniciada por las especies reactivas de oxígeno (EROs), entre ellas Ia principal formadora en los procesos hipertensivos, el anión superóxido, inducidas por Ia activación de Ia NADPH oxidasa. Las EROs activan moléculas señalizadoras, entre las que se encuentra el factor de transcripción NF-κB (Marchesi C. y col. Arch. Biochem. Biophys. 420: 222-236,
2008), mediante Ia fosforilación de IKB y activándose genes que codifican citoquinas proinflamatorias, como Ia IL-1β e IL-6 (Hall J. E. y col. J. Mol. CeII Cardiol. 41 : 580-591 , 2006; Doughan A.K. y col. Circ. Res. 102: 488-496, 2008). Diversos trabajos experimentales han mostrado que los IECAs son efectivos en Ia reducción de las cifras de presión arterial, así como en Ia reversión de Ia hipertrofia ventricular encontrada tanto en humanos como en modelos de animales hipertensos (Vapaatalo H. y col. Physiol. Res. 49: 1-10, 2000; Pechanova O. y col., J. MoII. CeII Cardiol. 29: 3365-3374, 1997). El tratamiento con IECAs actúa disminuyendo Ia producción de anión superóxido, así como Ia inactivación del sistema NF- KB y como consecuencia reduciendo el proceso inflamatorio en aortas de ratas hipertensas (González W. y col. Hypertesnion 36: 103-109, 2000) y en conejos ateroscleróticos (Hernández-Presa M.A. y col. Am. J. Pathol. 153: 1825-1837,1998). Además, se ha observado que los IECAs disminuyen los niveles circulantes de moléculas inflamatorias en humanos hipertensos (Rosei E.A. y col. J. Hypertesnion 23: 435-444, 2005), y en células endoteliales aórticas humanas en cultivo (Shimozawa M. y col. Redox Rep. 9: 354-359, 2004).
Concretamente, el captopril, un IECA ampliamente conocido, es muy usado en el tratamiento de Ia HTA y en las enfermedades cardiovasculares en general (Brooks W.W. y col. Circulation 96: 4002-4010, 1997; Peng H. y col. Circulation 112: 2436- 2445, 2005). Se ha demostrado su papel beneficioso en las enfermedades autoinmunitarias (Constantinescu C. S. y col. Immunopharmacol. Immunotoxicol. 17: 471-491 , 1995), así como sus propiedades antioxidantes (De Cavanagh E. M. Am. J. Pathol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 278: R572-R577, 2000) y antiinflamatorias (llieva I. y col. Exp. Eye Research 83: 651-657, 2006). Además, Peng y col (Circulation 112: 2436-2445, 2005; Hypertension 49: 695-703,2007) han mostrado que el captopril disminuye Ia infiltración celular en el ventrículo izquierdo de animales con diferentes modelos de hipertensión inducida.
Descripción de Ia invención
Los autores de Ia presente invención han descubierto, que el captopril disminuye el proceso inflamatorio cardiaco que acompaña a Ia hipertensión arterial (HTA), reduciendo los niveles plasmáticos y Ia expresión cardiaca de las IL-1β e IL-6, reforzando el carácter cardioprotector y antiinflamtorio del captopril en Ia HTA, pudiéndose usar como tal medicamento o junto a otros antihipertensivos para una mayor protección del daño cardiaco asociado a Ia hipertensión arterial. Este efectocardioprotector antiinflamatorio del captopril está mediado por el SRA, produciéndose una parcial inactivación del mismo que conduce a una inhibición en
Ia enzima NADPH oxidasa así como del sistema NF-κB. Este trabajo demuestra por primera vez este efecto del captopril en el corazón de ratas hipertensas. La HTA se define como Ia elevación mantenida de Ia presión arterial por encima de los límites normales. Esta HTA ha de considerarse como un factor importante de riesgo para las enfermedades cardiovasculares. La elevación de Ia presión sanguínea es responsable del 62% de los ataques al corazón y del 49% de las enfermedades coronarias (World Health Report 2002. Reducing risks, promoting healthy life. Geneva: WHO; 2002. http://www.who.int/whr/2002). Así, el riesgo de padecer una enfermedad cardiovascular aumenta progresivamente con el incremento de Ia presión sanguínea (He FJ. y McGregor G.A. Curr. Opin. Cardiol. 22: 298-305, 2007). Este hecho, junto con Ia prevalencia elevada de hipertensión arterial en Ia población y Ia ausencia de manifestaciones clínicas que Ia hagan evidente, explica por qué en un informe de Ia organización mundial de Ia salud (OMS) se cita Ia hipertensión arterial como primera causa de muerte en todo el mundo (Ezzati M. y col., Lancet 360. 1347-1360, 2002).
Por tanto, y según Io indicado anteriormente, es importante orientar el objetivo terapéutico antihipertensivo no solo a disminuir las cifras de presión arterial, sino a buscar Ia existencia de lesión en el órgano y, si Ia hubiese, iniciar el tratamiento más adecuado para evitar su progresión o incluso, lograr Ia reversión del daño. Es más, en Ia era de Ia medicina preventiva en Ia que nos encontramos, debe de ser objetivo de Ia investigación el estudio de nuevas terapias antihipertensivas que hayan demostrado su eficacia como hipotensora y como protectora frente al - A -
desarrollo de las complicaciones, entre ellas Ia aparición de enfermedades cardiovasculares asociadas a Ia HTA.
Así, Ia presente invención aporta un nuevo descubrimiento que refuerza el uso del captopril como producto antiinflamatorio que protege al corazón en Ia HTA. De este modo, el captopril podría emplearse como forma farmacéutica, bien administrado de forma única o en combinación con otros antihipertensivos, para ayudar a prevenir o controlar el daño cardiaco inflamatorio asociado a Ia HTA. Así, un primer aspecto de Ia invención se relaciona con el uso del captopril para Ia elaboración de un medicamento para Ia prevención y tratamiento del daño cardiaco inflamatorio asociado a Ia HTA.
•> Un segundo aspecto de Ia invención se relaciona con el uso del captopril como coadyuvante en una composición farmacéutica para Ia prevención y tratamiento del daño cardiaco inflamatorio asociado a Ia hipertensión arterial.
Un tercer aspecto de Ia invención se relaciona con una composición farmacéutica
- para Ia prevención y tratamiento del daño cardiaco inflamatorio asociado a Ia hipertensión arterial, que comprende captopril en una cantidad terapéuticamente efectiva. En una realización preferida de este aspecto de Ia invención Ia composición farmacéutica además comprende otros agentes para el tratamiento de Ia hipertensión arterial o antihipertensivos.
Modo de realización de Ia invención
A continuación se detallan los ejemplos de realización de Ia invención, los cuales no limitan Ia invención, sino que su finalidad es ilustrarla, poniendo de manifiesto
Ia capacidad del captopril para actuar como cardioprotector y antiinflmatorio en el daño cardiaco asociado con Ia hipertensión arterial.
La invención se llevó a cabo usando ratas hipertensas (Spontaneoulsy
Hypertensive rats, SHR) y normotensas (Wistar-Kyoto rats, WKY) de edades comprendidas entre 20-22 semanas. A esta edad las ratas hipertensas presentan una hipertensión continua y mantenida. Se realizaron cuatro grupos experimentales de animales:
• Grupo A: ratas normotensas no tratadas con captopril (WKY).
- Grupo B: ratas hipertensas SHR no tratadas con captopril (SHR).
• Grupo C: ratas normotensas tratadas con captopril(WKYCAP). " Grupo D: ratas hipertensas tratadas con captopril(SHRCAP). El tratamiento con captopril consistió en administrar en agua de bebida 80 mg de captopril/Kg de peso corporal durante un periodo de 12 semanas. Realizamos un seguimiento semanal tanto del peso del animal como de las presiones arteriales diastólicas y sistólicas. Una vez transcurrido este tiempo, sacrificamos los animales y obtenemos sangre para Ia obtención del plasma así como aislamos el corazón, el cual pesamos y Io congelamos para posteriores análisis. En el plasma determinamos los valores de las citoquinas proinflamatorias IL-1β e IL-6. En el corazón, mediante Ia técnica de PCR a tiempo real, determinamos Ia expresión génica correspondiente a estas citoquinas. Igualmente, analizamos Ia expresión génica cardiaca de algunos componentes del sistema renina-angiotensina (enzima convertidora de Ia angiotensina I, ACE y receptor tipo I de Ia angiotensina II, AT-1), de Ia subunidad p22phox de Ia enzima NADPH oxidasa y del NF-κB.. En Ia Tabla I se muestran los valores correspondientes a los niveles plasmáticos de las IL-1β e IL-6 en los cuatro grupos experimentales de animales.
Una vez realizado el test de ANOVA se obtuvo una p<0.0001 y p<0.0001 para IL- 1β e IL-6, respectivamente. Aplicando el análisis por test de Tukey-Kramer, de comparación pareada, se obtuvieron las siguientes significaciones para IL-1β:
- WKY-SHR: p<0.01
- SHR-SHRCAP: p<0.001
- SHR-WKYCAP: p< 0.001 y para IL-6 de:
- WKY-SHR: p<0.01
- SHR-SHRCAP: p<0.01
• SHR-WKYCAP: p< 0.001
WKY WKYCAP SHR SHRCAP
IL-1 β 21 ,4 ± 2,2 19,2 ± 0,9 33,2 ± 1 ,8 20,4 ± 1,2
IL-6 82 ± 1 , 1 62 ± 2,8 110 ± 8 77 ± 7
Tabla I.- Valores plasmáticos de citoquinas proinflamatorias (pg/ml) En Ia Tabla II se muestran los valores correspondientes a Ia expresión génica de las IL-1β e IL-6 en el corazón de los cuatro grupos experimentales de animales. Una vez realizado el test de ANOVA se obtuvo una p<0.0001 y p<0.0001 para IL- 1 β e IL-6, respectivamente. Aplicando el análisis por test de Tukey-Kramer, de comparación pareada, se obtuvieron las siguientes significaciones para IL-1β:
- WKY-SHR: p<0.001
• SHR-SHRCAP: p<0.001
- SHR-WKYCAP: p< 0.001 y para IL-6 de:
- WKY-SHR: p<0.001
- SHR-SHRCAP: p<0.001
- SHR-WKYCAP: p<0.001
WKY WKYCAP SHR SHRCAP
IL-1β 15,1 ± 1 ,3 14,3 ± 2,1 29,4 + 3,5 14,3 ± 2,1
IL-6 219 ± 36 236 ± 30 723 ± 104 162 ± 17
Tabla II.- Expresión relativa del ARNm correspondientes a las citoquinas proinflamatorias en el corazón
En Ia Tabla III se muestran los valores correspondientes a Ia expresión génica de Ia ECA y AT-1 en el corazón de los cuatro grupos experimentales de animales.
Una vez realizado el test de ANOVA se obtuvo una p<0.0001 y p<0.0001 para ACE y AT-1 , respectivamente. Aplicando el análisis por test de Tukey-Kramer, de comparación pareada, se obtuvieron las siguientes significaciones para ACE:
WKY-SHR: p<0.001
SHR-SHRCAP: p<0.001
SHR-WKYCAP: p< 0.001 y para AT-1 de:
- WKY-SHR: p<0.001
- SHR-SHRCAP: p<0.01
- SHR-WKYCAP: p<0.001
Figure imgf000008_0001
Tabla III.- Expresión relativa del ARNm correspondientes a Ia enzima convertidora de Ia angiotensina I (ACE) y al receptor tipo I de Ia angiotensina Il (AT-1) en el corazón En Ia Tabla IV se muestran los valores de Ia expresión génica correspondiente a p22phox y NF-κB en el corazón de los cuatro grupos experimentales de animales. Una vez realizado el test de ANOVA se obtuvo una p<0.0001 y p<0.0001 para p22phox y NF-κB, respectivamente. Aplicando el análisis por test de Tukey- Kramer, de comparación pareada, se obtuvieron las siguientes significaciones para p22phox:
• WKY-SHR: p<0.001
- SHR-SHRCAP: p<0.001
- SHR-WKYCAP: p< 0.001
Y para NF-κB de:
- WKY-SHR: p<0.001
• SHR-SHRCAP: p<0.001
• SHR-WKYCAP: p<0.001
WKY WKYCAP SHR SHRCAP p22phox 311 ± 15 347 ± 17 661 ± 66 403 ± 22
NF-KB 84,2 ± 13 56 ± 7,4 174 ± 16 80,3 ± 8,9 Tabla IV.- Expresión relativa del ARNm correspondientes a p22phox y al sistema
NF-κB en el corazón En Ia Tabla V se muestran los valores correspondientes a Ia presión diastólica y sistólica al final del periodo experimental, así como Ia relación relativa peso corazón/ peso corporal, como índice de Ia hipertrofia del ventrículo izquierdo, en los cuatro grupos experimentales de animales.
Una vez realizado el test de ANOVA se obtuvo una p<0.0001 para los tres parámetros analizados. Aplicando el análisis por test de Tukey-Kramer, de comparación pareada, se obtuvieron las siguientes significaciones para Ia presión diastólica:
- WKY-SHR: p<0.001
- SHR-SHRCAP: p<0.001
• SHR-WKYCAP: p< 0.001 para Ia presión sistólica:
- WKY-SHR: p<0.001
. - SHR-SHRCAP: p<0.001
- SHR-WKYCAP: p<0.001 y para Ia relación peso corazón/peso corporal:
- WKY-SHR: p<0.001
• SHR-SHRCAP: p<0.001
- SHR-WKYCAP: p<0.001
Estos resultados muestran que Ia administración diaria de 80mg / kg peso corporal de captopril durante 12 semanas, produce una reducción en Ia presión diastólica y sistólica en ratas hipertensas, así como revierte Ia hipertrofia ventricular izquierda observada en estos animales, sin realizar efectos sobre las ratas normotensas. Además de estos resultados, existe un efecto cardioprotector antiinflamatorio asociado a Ia hipertensión arterial. Este efecto del captopril está mediado por una inactivación del sistema renina-angiotensina, que conduce a una menor producción y actuación de Ia angiotensina II, Io cual produce una inhibición de Ia enzima NADPH oxidasa y del sistema NF-κB. WKY WKYCAP SHR SHRCAP
PD (mm Hg) 114 ± 1 115 ± 1 207 ± 1 116+1
PS (mm Hg) 141 ± 1 140 ±1 238 ±2 144 ±1
PC/Pcorp 259 ± 7 278 ±10 400 ±8 296 ±12
Tabla V.- Valores finales de presión arterial diastólica (PD) y sistólica (PS) y relación relativa peso del corazón/peso corporal (PC/Pcorp) (mg%)

Claims

Reivindicaciones
1. Uso del captopril para Ia elaboración de un medicamento para Ia prevención y tratamiento del daño cardiaco inflamatorio asociado a Ia hipertensión arterial.
2. Uso del captopril como coadyuvante en una composición farmacéutica para Ia prevención y tratamiento del daño cardiaco inflamatorio asociado a Ia hipertensión arterial.
3. Composición farmacéutica para Ia prevención y tratamiento del daño cardiaco inflamatorio asociado a Ia hipertensión arterial, que comprende captopril en una cantidad terapéuticamente efectiva.
4. Composición farmacéutica según Ia reivindicación anterior que además comprende otros agentes para el tratamiento de Ia hipertensión arterial.
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