WO2010136449A1 - Akg composition and use thereof in the production of a drug - Google Patents
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- WO2010136449A1 WO2010136449A1 PCT/EP2010/057150 EP2010057150W WO2010136449A1 WO 2010136449 A1 WO2010136449 A1 WO 2010136449A1 EP 2010057150 W EP2010057150 W EP 2010057150W WO 2010136449 A1 WO2010136449 A1 WO 2010136449A1
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Definitions
- the present invention relates to a novel composition of 1-O-alkylglycerols. It also relates to a pharmaceutical preparation comprising such a composition, as well as the use of this composition for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer.
- Shark liver oil is used ancestral medicine popular in the Scandinavian countries and Japan, for its fortifying properties, or healing. Its use has since been expanded and is now of growing interest.
- the chemical studies carried out on the shark liver oil made it possible to characterize there a certain type of ether lipids present in abundance, 1-0-alkylglycerols (AKG) in diacylated form: alkyldiacylglycerols (AKDAG).
- AKDAGs are present in the bone marrow, spleen and liver. They are also present in smaller amounts in breast milk, and lymph nodes. But the most abundant and most used source of AKD AG is the liver oil of some sharks.
- AKGs are composed of an aliphatic chain linked to a glycerol by an ether bond in position sn-1; this is called 1-O-alkylglycerol.
- the ether bond gives AKG high stability and makes them resistant to hydrolysis.
- AKG x: y is understood to be a 1-O-alkylglycerol having x carbon atoms in the O-alkyl chain and unsaturated (s).
- s unsaturated
- n-9 it means that the unsaturation is located on the ninth atom of carbon from the last carbon of the chain (on the seventh if one uses the designation "n-7", etc.).
- Alkyldiacylglycerols are present in shark liver oil
- the average composition of the purified fraction of natural AKG extracted from shark liver oil is as follows (percentages by weight):
- the present applicant has found that a particular composition of these basic AKGs, whether of natural or synthetic origin, has an amplified action for the treatment of cancer and that it acts more precisely, depending on the type of cells and the type of cancer, on: - the decrease in the number of metastases; the decrease of tumor growth; decrease in metastatic spread; the variation (decrease) in the weight of the spleen and the number of splenocytes; - and that it had an anti-angiogenesis effect.
- the present invention relates in the first place to a composition of 1-O-alkylglycerol (AKG), characterized in that it consists of (percentages by weight):
- composition according to the invention is particularly active because it consists essentially of monounsaturated AKG, the other compounds being either inactive, or slightly active, or provided with a deleterious effect.
- the ratio C18: l / C16: 1 is between 1: 10 and 10: 1; said ratio is between 8: 1 and 9: 1.
- said AKGs are of natural origin
- said AKGs come from shark liver oil
- the invention also relates to a pharmaceutical preparation comprising a composition as described above, the use of such a composition for the preparation of a medicament for the treatment of cancer, as well as its use as a dietary supplement or as a dietary food.
- It also relates to a method of manufacturing a composition according to one of the preceding characteristics, from shark liver oil which consists in implementing the following steps: - desalinization of the oil;
- Carcinoma at 1/10 6 cells / 100 ⁇ l intramuscularly. They are tested in pet shops, with a normal cycle of light, at 20 0 C, and a free access food consisting of a mixture of pellets + AKG + oils and vitamins (2g / d).
- a control group receives olive oil. Groups consisting of 12 mice / group are formed. Nutritional treatment starts from the first day of the transplant and ends after 20 days.
- the AKGs distributed are those constituting the purified fraction of natural AKG extracted from shark liver oil.
- results are statistically treated with GraphPad software with the non-parametric Mann and Whitney t test because of the non-Gaussian distribution of the samples. The difference is considered significant when p ⁇ 0.05.
- the table below shows the effect of the purified fraction of AKG extracted from shark liver oil (dosed at 25 mg / day / mouse) on the number of lung metastases, determined at 21 days post transplant.
- results show that the AKGs administered at lower concentrations, ie between 12.5 and 18.75 mg / day / mouse, do not induce an effect either on tumor regression or on the reduction of pulmonary metastases.
- liver and spleen are organs whose weight can be modified in the presence of inflammation and / or treatment. Indeed, hepatosplenomegaly is one of the inflammatory symptoms due to the concomitant increase in the volume of the liver and spleen. The effects of AKG on these organs have therefore been observed.
- Model C57B1 / 6 syngeneic female mice aged 6 to 8 weeks are grafted with LLC1 (Lewis Lung Carcinoma) cancer cells at the rate of 1/10 6 cells / 100 ⁇ l intramuscularly. They are raised in pet shops, with a normal cycle of light, at 20 0 C, and a free access food consisting of a mixture of granules + AKG + oils and vitamins (2g / d).
- LLC1 Lewis Lung Carcinoma
- a control group receives olive oil. Groups consisting of 12 mice / group are formed. Nutritional treatment starts from the first day of the transplant and ends after 20 days.
- mice After euthanasia of the mice, the rats and livers are removed and weighed. The results are statistically treated with GraphPad software with the non-parametric Mann and Whitney t test because of the non-Gaussian distribution of the samples. The difference is considered significant when p ⁇ 0.05.
- Tumor neoangiogenesis is a key step that allows the growth and development of the primary tumor (nutrient supply, development of a network that allows colonization of other tissues).
- HUVEC cells are isolated from human umbilical cords. The cells are cultured in endothelial cell growth medium supplemented with endothelial cell growth medium. They are cultured at 37 ° C in a humid atmosphere enriched with CO2.
- HUVEC cells The proliferation of HUVEC cells is studied in the presence or absence of AKG tested at different concentrations.
- the cells are labeled by the incorporation of tritiated thymidine, which makes it possible to measure the synthesis of DNA and therefore neoangiogenesis.
- AKG C16: 1 and C18: 1 very significantly inhibit the incorporation of [3H] -thymidine into HUVEC cells: respectively 2272 DPM against 8431 for the control, and 1647 DPM against 10279 for the control.
- C12: 0 and C14: 0 have no significant effect at the same dose.
- AKG Cl 8: 0 tends to increase the incorporation of tritiated thymidine at the same dose.
- Desqualinization of the shark liver oil This operation is carried out by short-path molecular distillation.
- the distillate obtained contains squalene (45% to 65%) having a purity greater than 99% while the residue (55% to 35%) is composed of triglycerides (75% to 80%), diacylated glycerol ethers ( 18% to 25%) as well as 5 to 10% of steroids, fatty acids and compounds of unknown structures. .
- This desalination can also be achieved by other means such as supercritical CO2 extraction (Carlos F. Torres, Luis Vasquez, Francisco J. Senoras, Guillermo Reglero, J. Amer.Chem.Soc (2007) 84: 443-448). ).
- Step 2 transesterification of the oily residue and recovery of the fraction of interest
- Step 3 Selective extraction of the fraction of interest F1 is selectively extracted with the mixture of heptane, methanol and water. Then the lower phase (methanol) is harvested. The upper phase is again extracted twice in succession with methanol and water. The methanolic phases are combined and washed with the same volume of water. The upper phase thus obtained is subjected to evaporation under vacuum (20mbars) under heat to remove methanol and water. The fraction F2 is then obtained composed of: butyric esters of fatty acids (11%); alkyl glycerols (78%); sterols and minority derivatives (11%).
- Step 4 Elimination of the remaining butyl esters by saponification
- Step 5 Separation of alkylglvercols by urea
- F3 is mixed with ethanol, methanol and urea.
- the mixture is heated to 70 ° C. and then the solution is allowed to return to room temperature for 4 h and then left at 4 ° C. for 18 h.
- the solution is then filtered to collect: a chlatrate
- This process therefore makes it possible to obtain a particularly advantageous composition because it contains the two most active alkylglycerols (C 18: 1 n-9 and C16: 1) and contains the harmful alkylglycerol (C 18: 0) only in the form of trace.
- step 2 described above for transesterification, n-butanol and n-butylate were used.
- any other aliphatic alcohol having one to ten carbon atoms, linear or branched, and the corresponding ester could be used.
- the C4 to C8 alcohols will be used.
- the saturated AKGs tend to remain in the non-methanol phase, resulting in the formation of a final composition rich in unsaturated AKG.
- Oleic alcohol - oleyl paratoluene sulfonate also called: - (Z) -9octadecenyl p-toluene sulfonate; 2) oleyl sulfonate paratoluene + isopropylidene glycerol- (R) ->
- composition according to the invention can be used as a dietary supplement or dietary food for specialized medical purposes.
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Abstract
The present invention relates to a composition of 1-O-alkylglycerol (AKG), characterised in that said composition comprises (in wt %): - at least 85% of a combination of AKG in C18:1 n-9 and C16:1; - less than 0.5% of AKG in C18:0; - less than 15% of AKG in C12:0 and C14:0. The invention also relates to the use of such a composition for the production of a drug for treating cancer.
Description
Composition d'AKG et son utilisation pour la fabrication d'un médicament AKG composition and its use for the manufacture of a medicament
La présente invention est relative à une nouvelle composition de 1-0-alkylglycerols. Elle concerne également une préparation pharmaceutique comprenant une telle composition, ainsi que l'utilisation de cette composition pour la fabrication d'un médicament pour le traitement du cancer. L'huile de foie de requin est utilisée de manière ancestrale en médecine populaire dans les pays Scandinaves et au Japon, pour ses propriétés fortifiantes, ou encore cicatrisantes. Son utilisation a depuis été étendue et connaît aujourd'hui un intérêt grandissant. Les études chimiques effectuées sur l'huile de foie de requin ont permis d'y caractériser un certain type d'éther lipides présents en abondance, les 1-0-alkylglycérols (AKG) sous forme diacylée : les alkyldiacylglycérols (AKDAG).The present invention relates to a novel composition of 1-O-alkylglycerols. It also relates to a pharmaceutical preparation comprising such a composition, as well as the use of this composition for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer. Shark liver oil is used ancestral medicine popular in the Scandinavian countries and Japan, for its fortifying properties, or healing. Its use has since been expanded and is now of growing interest. The chemical studies carried out on the shark liver oil made it possible to characterize there a certain type of ether lipids present in abundance, 1-0-alkylglycerols (AKG) in diacylated form: alkyldiacylglycerols (AKDAG).
Chez les mammifères et les humains, les AKDAG sont présents dans la moelle osseuse, la rate et le foie. Ils sont également présents en plus faibles quantités dans le lait maternel, et les ganglions lymphatiques. Mais la source d' AKD AG la plus abondante et la plus utilisée est l'huile de foie de certains requins.In mammals and humans, AKDAGs are present in the bone marrow, spleen and liver. They are also present in smaller amounts in breast milk, and lymph nodes. But the most abundant and most used source of AKD AG is the liver oil of some sharks.
Les AKG sont composés d'une chaîne aliphatique liée à un glycérol par une liaison éther en position sn-1 ; on parle alors de 1-O-alkylglycérol. La liaison éther confère une grande stabilité aux AKG et les rend résistants à l'hydrolyse.AKGs are composed of an aliphatic chain linked to a glycerol by an ether bond in position sn-1; this is called 1-O-alkylglycerol. The ether bond gives AKG high stability and makes them resistant to hydrolysis.
Ci-dessous est représentée la formule semi-développée de l'alcool sélachylique ou AKG 18:1 (S).Below is the semi-developed formula of selachylic alcohol or AKG 18: 1 (S).
OHOH
Dans l'ensemble de la présente demande, on entend par AKG x:y un 1-0-alkylglycérol comportant x atomes de carbone dans la chaine O-alkyle et y insaturation(s). Ainsi, pour l'alcool sélachylique, on est en présence de dix-huit atomes de carbone et d'une insaturation. Quand cette désignation est suivie de la désignation "n-9", cela signifie que l'insaturation est située sur le neuvième atome
de carbone à partir du dernier carbone de la chaine (sur le septième si on utilise la désignation "n-7", etc.).Throughout the present application, AKG x: y is understood to be a 1-O-alkylglycerol having x carbon atoms in the O-alkyl chain and unsaturated (s). Thus, for the selachylic alcohol, eighteen carbon atoms and unsaturation are present. When this designation is followed by the designation "n-9", it means that the unsaturation is located on the ninth atom of carbon from the last carbon of the chain (on the seventh if one uses the designation "n-7", etc.).
Les AKG naturels les plus courants sont les suivants : AKG 12:0 = 1-O-Dodecyl-sn-glycérol ; AKG 14:0 = 1-O-Tetradecyl-sn-glycérol ;The most common natural AKGs are as follows: AKG 12: 0 = 1-O-Dodecyl-sn-glycerol; AKG 14: 0 = 1-O-Tetradecyl-sn-glycerol;
AKG 16:0 = l-O-Hexadecyl-sn-glycérol=alcool chimylique ; AKG 18:0 = l-O-Octadecyl-sn-glycérol =alcool batylique ; AKG 16:1 = l-O-(Z)-9'-Hexadecenyl-sn-glycerol ;AKG 16: 0 = 1-O-Hexadecyl-sn-glycerol = chemoalcohol; AKG 18: 0 = 1-O-octadecyl-sn-glycerol = batyl alcohol; AKG 16: 1 = 1-O- (Z) -9'-Hexadecenyl-sn-glycerol;
AKG 18:1 n-9 = l-O-(Z)-9'-Octadecenyl-sn-glycerol= alcool sélachylique. Les alkyldiacylglycérols sont présents dans l'huile de foie de requinAKG 18: 1 n-9 = 1-O- (Z) -9'-octadecenyl-sn-glycerol = selachylic alcohol. Alkyldiacylglycerols are present in shark liver oil
(20% dans une huile sans squalène), ainsi que dans l'huile de foie de chimère qui en contient 50%. L'huile de foie de requin et de chimère est déjà commercialisée à titre de complément alimentaire.(20% in an oil without squalene), as well as in chimera liver oil which contains 50%. Shark liver oil and chimera is already marketed as a dietary supplement.
On connaît l'effet anti-tumoral des alkylglycérols en général et de l'huile de foie de requin en particulier.The anti-tumor effect of alkylglycerols in general and of shark liver oil in particular is known.
L'état (de la technique) en la matière peut être illustré par les documents :The state of the art in the field can be illustrated by the documents:
- WO-2008/037538 ;- WO-2008/037538;
- WO-98/32447 ; - Pedrono F et ail. (2004): "Natural alkylglycérols restrein growth and metastasis of grafted tumors in mice" et- WO-98/32447; - Pedrono F and garlic. (2004): "Natural alkylglycerols restricted growth and metastasis of grafted tumors in mice" and
- Brohult A (1986): "Reduced mortality in cancer patients after administration of alkoxyglycerols".- Brohult A (1986): "Reduced mortality in cancer patients after administration of alkoxyglycerols".
On peut également se reporter aux documents FR 3 809M, US 6177476, WO 98/32447 et à l'article "KROTKIEWSKY M ET AL: Cytostatic and cytotoxic effects of alkylglycérols (Ecorner) MEDICAL SCIENCE MONITOR,Reference may also be made to documents FR 3 809M, US 6177476, WO 98/32447 and to the article "KROTKIEWSKY M AND AL: Cytostatic and cytotoxic effects of alkylglycerols (Ecorner) MEDICAL SCIENCE MONITOR,
MEDISCIENCE PUBLIKACJE NAUKOWE, WARZAW, PL, vol. 9, no. 11, 1 novembre 2003".MEDISCIENCE PUBLIKACJE NAUKOWE, WARZAW, PL, vol. 9, no. 11, November 1, 2003 ".
La composition moyenne de la fraction purifiée d'AKG naturels extraite d'huile de foie de requin est la suivante (pourcentages en poids) :The average composition of the purified fraction of natural AKG extracted from shark liver oil is as follows (percentages by weight):
- AKG 14:0 : 2 à 3 % ;- AKG 14: 0: 2 at 3%;
- AKG 16:0 : 11 à 16 % ;- AKG 16: 0: 11 at 16%;
- AKG 16:1 : environ 11 % ;AKG 16: 1: about 11%;
- AKG 18:0 : 3 à 6 % ; - AKG C18:l n-9: environ 60% ;- AKG 18: 0: 3 at 6%; AKG C18: 1 n-9: about 60%;
- AKG C18 :l n-7 : 7 à 10%.
Le présent demandeur a constaté qu'une composition particulière de ces AKG de base, qu'ils soient d'origine naturelle ou synthétique, avait une action amplifiée pour le traitement du cancer et qu'elle agissait plus précisément, en fonction du type de cellules et du type de cancer, sur : - la diminution du nombre de métastases ; la diminution de la croissance tumorale ; la diminution de la diffusion métastasique ; la variation (diminution) du poids de la rate et du nombre de splénocytes ; - et qu'elle avait un effet anti-angiogénèse.AKG C18: 1 n-7: 7 to 10%. The present applicant has found that a particular composition of these basic AKGs, whether of natural or synthetic origin, has an amplified action for the treatment of cancer and that it acts more precisely, depending on the type of cells and the type of cancer, on: - the decrease in the number of metastases; the decrease of tumor growth; decrease in metastatic spread; the variation (decrease) in the weight of the spleen and the number of splenocytes; - and that it had an anti-angiogenesis effect.
Ainsi, la présente invention se rapporte en premier lieu à une composition de 1-0-alkylglycérol (AKG), caractérisée en ce qu'elle est constituée (pourcentages en poids) :Thus, the present invention relates in the first place to a composition of 1-O-alkylglycerol (AKG), characterized in that it consists of (percentages by weight):
- d'au moins 85 % d'une combinaison d'AKG en Cl 8:1 n-9 et C16:l ;at least 85% of a combination of AKG in Cl 8: 1 n-9 and C16: 1;
- moins de 0,5 % d'AKG en C 18 :0 ;less than 0.5% of AKG in C 18: 0;
- moins de 15 % d'AKG en C12:0 et C14:0.- less than 15% of AKG in C12: 0 and C14: 0.
La composition selon l'invention est particulièrement active car composée essentiellement d'AKG monoinsaturés, les autres composés étant soit inactifs, soit peu actifs, soit pourvus d'un effet délétère.The composition according to the invention is particularly active because it consists essentially of monounsaturated AKG, the other compounds being either inactive, or slightly active, or provided with a deleterious effect.
Selon d'autres caractéristiques avantageuses et non limitatives de cette composition :According to other advantageous and non-limiting characteristics of this composition:
- elle contient 90 % d'AKG en C 18 : 1 n-9 et C 16 : 1 ;it contains 90% AKG in C 18: 1 n-9 and C 16: 1;
- le ratio C18:l/C16:l est compris entre 1 :10 et 10:1 ; - ledit ratio est compris entre 8:1 et 9:1.the ratio C18: l / C16: 1 is between 1: 10 and 10: 1; said ratio is between 8: 1 and 9: 1.
- lesdits AKG sont d'origine naturelle ;said AKGs are of natural origin;
- lesdits AKG proviennent d'huile de foie de requin ;said AKGs come from shark liver oil;
- lesdits AKG sont des AKG de synthèse, sous leur forme active de l'énantiomère (S). L'invention concerne également une préparation pharmaceutique comprenant une composition telle que décrite ci-dessus, l'utilisation d'une telle composition pour la préparation d'un médicament pour le traitement du cancer, ainsi que son utilisation à titre de complément alimentaire ou d'aliment diététique.said AKGs are synthetic AKGs, in their active form of the (S) enantiomer. The invention also relates to a pharmaceutical preparation comprising a composition as described above, the use of such a composition for the preparation of a medicament for the treatment of cancer, as well as its use as a dietary supplement or as a dietary food.
Elle concerne aussi un procédé de fabrication d'une composition selon l'une des caractéristiques précédentes, à partir d'huile de foie de requin qui consiste à mettre en œuvre les étapes suivantes :
- désqualinisation de l'huile ;It also relates to a method of manufacturing a composition according to one of the preceding characteristics, from shark liver oil which consists in implementing the following steps: - desalinization of the oil;
- transestérifïcation du résidu huileux et récupération de la fraction d'intérêt ;transesterification of the oily residue and recovery of the fraction of interest;
- extraction sélective de la fraction d'intérêt ; - élimination des esters d'alcools aliphatiques en Ci à C10, linéaires ou ramifiés restants, par saponification ;- selective extraction of the fraction of interest; elimination of the esters of linear or branched C 1 to C 10 aliphatic alcohols by saponification;
- séparation des alkyl glycérols par l'urée.separation of alkyl glycerols by urea
D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention apparaitront à la lecture de la description détaillée qui va suivre, de certains modes de réalisation.Other features and advantages of the present invention will appear on reading the following detailed description of some embodiments.
1. Tests in vivo et résultats1. In vivo tests and results
Modèle : Des souris femelles syngéniques C57B1/6 âgées de 6 à 8 semaines, sont greffées avec des cellules cancéreuses LLCl (Lewis LungModel: C57B1 / 6 female syngeneic mice, 6 to 8 weeks old, are grafted with LLC1 cancer cells (Lewis Lung
Carcinome), à raison de 1/106 cellules/100 μl en intramusculaire. Elles sont testées en animalerie, avec un cycle normal de lumière, à 200C, et une nourriture en accès libre constituée d'un mélange de granulés + AKG + huiles et vitamines (2g/j).Carcinoma), at 1/10 6 cells / 100 μl intramuscularly. They are tested in pet shops, with a normal cycle of light, at 20 0 C, and a free access food consisting of a mixture of pellets + AKG + oils and vitamins (2g / d).
Un groupe témoin reçoit de l'huile d'olive. On forme des groupes constitués de 12 souris/groupe. Le traitement nutritionnel commence dès le premier jour de la greffe et s'achève après 20 jours.A control group receives olive oil. Groups consisting of 12 mice / group are formed. Nutritional treatment starts from the first day of the transplant and ends after 20 days.
Les AKG distribués sont ceux constitutifs de la fraction purifiée d'AKG naturels extraite d'huile de foie de requin.The AKGs distributed are those constituting the purified fraction of natural AKG extracted from shark liver oil.
Analyse des résultats Après euthanasie des souris, les poumons sont prélevés et les métastases sont comptées en double aveugle sous loupe binoculaire.Analysis of the results After euthanasia of the mice, the lungs are removed and the metastases are counted in double blind under a binocular loupe.
Les résultats sont traités statistiquement avec le logiciel GraphPad avec le test t non paramétrique de Mann et Whitney en raison de la distribution non gaussienne des échantillons. La différence est considérée comme significative lorsque p<0,05.The results are statistically treated with GraphPad software with the non-parametric Mann and Whitney t test because of the non-Gaussian distribution of the samples. The difference is considered significant when p <0.05.
lere étude générale 1st general study
Le tableau ci-dessous montre l'effet de la fraction purifiée d'AKG extraite d'huile de foie de requin (dosé à 25 mg/j/souris) sur le nombre de métastases pulmonaires, déterminé à 21 jours post greffe. Groupe traité avec AKG vs. groupe témoin (huile d'olive).
The table below shows the effect of the purified fraction of AKG extracted from shark liver oil (dosed at 25 mg / day / mouse) on the number of lung metastases, determined at 21 days post transplant. Group treated with AKG vs. control group (olive oil).
Par ailleurs, les résultats montrent que les AKG administrés à des concentrations inférieures, à savoir entre 12,5 et 18,75 mg/j/souris n'induisent pas d'effet ni sur la régression tumorale ni sur la réduction de métastases pulmonaires.Moreover, the results show that the AKGs administered at lower concentrations, ie between 12.5 and 18.75 mg / day / mouse, do not induce an effect either on tumor regression or on the reduction of pulmonary metastases.
Il apparaît donc qu'on ne peut pas diminuer la dose de 25mg AKG naturels /j/souris.It therefore appears that the dose of 25 mg natural AKG / mouse can not be reduced.
2ème étude avec un mélange d'AKG reconstitué Le traitement nutritionnel à base d'AKG de synthèse montre un effet plus marqué comparé au mélange avec une réduction significative du nombre de métastases, respectivement de 60% et 43% par rapport au groupe témoin (olive). Ces valeurs ne peuvent être comparées avec les valeurs obtenues lors de la première étude générale car le protocole a duré 10 jours de plus. Mais ces résultats montrent que certains composants du mélange naturel sont sans effet ou ont au contraire des effets nocifs.2nd study with a reconstituted AKG mixture The nutritional treatment based on synthetic AKG shows a more marked effect compared to the mixture with a significant reduction in the number of metastases, respectively 60% and 43% compared to the control group (olive ). These values can not be compared with the values obtained in the first general study because the protocol lasted 10 more days. But these results show that some components of the natural mixture have no effect or have adverse effects.
Les tests décrits plus haut sont maintenant renouvelés. Toutefois, cette fois-ci, on teste individuellement chacun des AKG (utilisation dAKG de synthèse).The tests described above are now renewed. However, this time, each AKG is tested individually (use of synthetic AKG).
Etude des effets anticancéreux des AKG de synthèse à chaine saturée.Study of anticancer effects of synthetic AKG with saturated chain.
C 12 :0 diminution de 18,7% du volume tumoral par rapport au groupe témoin olive, pas d'effet significatif sur le nombre de métastases.C 12: 0 18.7% decrease in tumor volume compared with the olive control group, no significant effect on the number of metastases.
C14 :0 pas d'effet significatif sur la croissance tumorale, le nombre de métastase et la diffusion métastasique.C14: 0 no significant effect on tumor growth, number of metastases and metastatic spread.
C16 :0 diminution significative de 34,4% du nombre de métastases par rapport au groupe témoin olive, Cl 8 :0 aucun effet significatif, tendance à augmenter le volume tumoral et le nombre de métastases.
Etude des effets anticancéreux des AKG de synthèse à chaine insaturée.C16: 0 significant decrease of 34.4% in the number of metastases compared to the control group olive, Cl 8: 0 no significant effect, tendency to increase the tumor volume and the number of metastases. Study of anticancer effects of unsaturated synthetic chain AKG.
Ces tests montrent l'efficacité très nette des AKG C16 :1 et C18 :1 n-These tests show the very clear efficiency of AKG C16: 1 and C18: 1 n-
9 par rapport au groupe témoin olive, à 25 mg/j/souris.9 compared to the olive control group, 25 mg / day / mouse.
Effet dose sur les AKG purs :Dose effect on pure AKGs:
Cl 8 :1 n-9 effet visible dès 18,75 mg/j/souris et effet plateau au-delà de 25mg/j/souris.Cl 8: 1 n-9 visible effect from 18.75 mg / d / mouse and plateau effect beyond 25 mg / d / mouse.
2. Effets des AKG sur le poids des organes2. Effects of AKG on organ weights
Le foie et la rate sont des organes dont le poids peut être modifié en présence d'une inflammation et/ou d'un traitement. En effet, une hépato- splénomégalie est un des symptômes inflammatoires dû à l'augmentation concomitante du volume du foie et de la rate. Les effets des AKG sur ces organes ont donc été observés.The liver and spleen are organs whose weight can be modified in the presence of inflammation and / or treatment. Indeed, hepatosplenomegaly is one of the inflammatory symptoms due to the concomitant increase in the volume of the liver and spleen. The effects of AKG on these organs have therefore been observed.
Modèle : des souris femelles syngéniques C57B1/6 âgées de 6 à 8 semaines, sont greffées avec des cellules cancéreuses LLCl (Lewis Lung Carcinome) à raison de 1/10 6 cellules/100 μl en intramusculaire. Elles sont élevées en animalerie, avec un cycle normal de lumière, à 200C, et une nourriture en accès libre constituée d'un mélange granulés + AKG + huiles et vitamines (2g/j).Model: C57B1 / 6 syngeneic female mice aged 6 to 8 weeks are grafted with LLC1 (Lewis Lung Carcinoma) cancer cells at the rate of 1/10 6 cells / 100 μl intramuscularly. They are raised in pet shops, with a normal cycle of light, at 20 0 C, and a free access food consisting of a mixture of granules + AKG + oils and vitamins (2g / d).
Un groupe témoin reçoit de l'huile d'olive. On forme des groupes constitués de 12 souris/groupe. Le traitement nutritionnel commence dès le premier jour de la greffe et s'achève après 20 jours.A control group receives olive oil. Groups consisting of 12 mice / group are formed. Nutritional treatment starts from the first day of the transplant and ends after 20 days.
Analyse des résultatsResults analysis
Après euthanasie des souris, les rates et les foies sont prélevés et pesés.
Les résultats sont traités statistiquement avec le logiciel GraphPad avec le test t non paramétrique de Mann et Whitney en raison de la distribution non gaussienne des échantillons. La différence est considérée comme significative lorsque p<0,05.After euthanasia of the mice, the rats and livers are removed and weighed. The results are statistically treated with GraphPad software with the non-parametric Mann and Whitney t test because of the non-Gaussian distribution of the samples. The difference is considered significant when p <0.05.
Etude du poids de la rateStudy of the weight of the spleen
Chez le groupe témoin olive, le poids des rates a triplé chez les souris greffées par rapport aux souris saines. Pour les groupes nourris avec le C16 :0 et Cl 8 :0, le poids des rates est quasiment identique au groupe témoin. Il est sensiblement plus important chez le groupe nourri au Cl 8:0.In the olive control group, the weight of the female rats tripled in grafted mice compared to healthy mice. For groups fed C16: 0 and Cl 8: 0, the weight of the female rats is almost identical to the control group. It is significantly greater in the Cl 8: 0 group.
En revanche, on voit une tendance à la baisse pour le groupe nourri avec la fraction purifiée d'AKG extraite d'huile de foie de requin.Les effets sont surtout très significatifs pour les groupes nourris au C16 :1 et C18 :1 n-9 où les rates conservent un poids pratiquement identiques à celui des souris saines. Ces résultats suggèrent que les AKG C16:l et C18:l n-9 auraient un effet important de réduction de l'inflammation au niveau de la rate chez la souris cancéreuse.On the other hand, we see a downward trend for the group fed with the purified AKG fraction extracted from shark liver oil. The effects are especially very significant for the groups fed on C16: 1 and C18: 1 n- 9 where the rats maintain a weight virtually identical to that of healthy mice. These results suggest that AKG C16: 1 and C18: 1 n-9 would have a significant effect in reducing spleen inflammation in cancer mice.
Etude du poids du foie Concernant l'étude des foies, on observe des poids similaires entre le groupe témoin olive et les souris saines. Cependant, on observe une diminution significative pour les groupes nourris avec le C16 :1 et le Cl 8 :1 n-9.Study of the weight of the liver Concerning the study of the livers, we observe similar weights between the olive control group and the healthy mice. However, there was a significant decrease for groups fed C16: 1 and Cl 8: 1 n-9.
3. Résultats de l'étude in vitro3. Results of the in vitro study
La néoangiogenèse tumorale est une étape-clef qui permet la croissance et le développement de la tumeur primaire (apport de nutriments, développement d'un réseau qui permet de coloniser d'autres tissus).Tumor neoangiogenesis is a key step that allows the growth and development of the primary tumor (nutrient supply, development of a network that allows colonization of other tissues).
Modèle : les cellules HUVEC sont isolées à partir de cordons ombilicaux humains. Les cellules sont cultivées dans le milieu basai de croissance pour cellule endothéliale supplémenté avec un milieu de croissance pour cellules endothéliales. Elles sont cultivées à 37°C en atmosphère humide enrichie en CO2.Model: HUVEC cells are isolated from human umbilical cords. The cells are cultured in endothelial cell growth medium supplemented with endothelial cell growth medium. They are cultured at 37 ° C in a humid atmosphere enriched with CO2.
La prolifération des cellules HUVEC est étudiée en présence ou en absence d'AKG testés à différentes concentrations. Les cellules sont marquées par l'incorporation de thymidine tritié, ce qui permet de mesurer la synthèse d'ADN et
donc la néoangiogenèse. Les AKG C16 :1 et C18 :1 inhibent très signifîcativement l'incorporation de la [3H]-thymidine dans les cellules HUVEC : respectivement 2272 DPM contre 8431 pour le témoin, et 1647 DPM contre 10279 pour le témoin. En revanche, le C12 :0 et le C14 :0 n'ont aucun effet significatif à la même dose. L 'AKG Cl 8 :0 a tendance à augmenter l'incorporation de thymidine tritié à la même dose.The proliferation of HUVEC cells is studied in the presence or absence of AKG tested at different concentrations. The cells are labeled by the incorporation of tritiated thymidine, which makes it possible to measure the synthesis of DNA and therefore neoangiogenesis. AKG C16: 1 and C18: 1 very significantly inhibit the incorporation of [3H] -thymidine into HUVEC cells: respectively 2272 DPM against 8431 for the control, and 1647 DPM against 10279 for the control. In contrast, C12: 0 and C14: 0 have no significant effect at the same dose. AKG Cl 8: 0 tends to increase the incorporation of tritiated thymidine at the same dose.
4. Process d'obtention de la composition en AKG spécifiques4. Process for obtaining the specific AKG composition
Etape 1 : desqualinisation de l'huileStep 1: oil quenching
Desqualinisation de l'huile de foie de requin. Cette opération est réalisée par distillation moléculaire à court trajet. Le distillât obtenu contient le squalène (45% à 65%) possédant une pureté supérieure à 99% alors que le résidu (55% à 35%) est composé de triglycérides (75% à 80%), d'éthers de glycérol diacylés (18% à 25%) ainsi que 5 à 10% de stéroïdes, d'acides gras et de composés de structures inconnues. .Desqualinization of the shark liver oil. This operation is carried out by short-path molecular distillation. The distillate obtained contains squalene (45% to 65%) having a purity greater than 99% while the residue (55% to 35%) is composed of triglycerides (75% to 80%), diacylated glycerol ethers ( 18% to 25%) as well as 5 to 10% of steroids, fatty acids and compounds of unknown structures. .
Cette desqualinisation peut aussi être réalisée par d'autres moyens tels que l'extraction par CO2 supercritique (Carlos F. Torres.Luis Vasquez. Francisco J. Senoras.Guillermo Reglero J. Amer.Chem.Soc (2007)84 :443- 448).This desalination can also be achieved by other means such as supercritical CO2 extraction (Carlos F. Torres, Luis Vasquez, Francisco J. Senoras, Guillermo Reglero, J. Amer.Chem.Soc (2007) 84: 443-448). ).
Etape 2 : transestérification du résidu huileux et récupération de la fraction d'intérêtStep 2: transesterification of the oily residue and recovery of the fraction of interest
Transestérification du résidu huileux en esters butyliques d'acides gras et en éthers de glycérols à l'aide de n-butanol et de n-butylate de potassium ou sodium. Après les traitements habituels, à savoir acidification jusqu'à pH 7, lavage à l'eau pure et évaporation du n-butanol à 500C sous 20mbars, on récupère la fraction Fl composée de : esters butyliques d'acides gras (75 à 80%) ; alkyl glycérols (18 à 25%) ; stérols et dérivés minoritaires (5 à 10%).Transesterification of the oily residue into butyl esters of fatty acids and glycerol ethers with n-butanol and potassium or sodium n-butoxide. After the usual treatments, namely acidification to pH 7, washing with pure water and evaporation of n-butanol at 50 ° C. under 20mbars, the F1 fraction composed of: butyl esters of fatty acids (75 to 80%); alkyl glycerols (18 to 25%); sterols and minor derivatives (5 to 10%).
Etape 3 : Extraction sélective de la fraction d'intérêt Fl est extrait sélectivement par le mélange constitué d'heptane, de méthanol et d'eau. Puis la phase inférieure (méthanolique) est récoltée. La phase supérieure est à nouveau extraite deux fois de suite avec du méthanol et de l'eau.
Les phases méthanoliques sont rassemblées et lavées par le même volume d'eau. La phase supérieure ainsi obtenue est soumise à une évaporation sous vide (20mbars) à chaud pour éliminer le méthanol et l'eau. On obtient alors la fraction F2 composée de : esters butyriques d'acides gras (11%) ; alkyl glycérols (78%) ; stérols et dérivés minoritaires (11%).Step 3: Selective extraction of the fraction of interest F1 is selectively extracted with the mixture of heptane, methanol and water. Then the lower phase (methanol) is harvested. The upper phase is again extracted twice in succession with methanol and water. The methanolic phases are combined and washed with the same volume of water. The upper phase thus obtained is subjected to evaporation under vacuum (20mbars) under heat to remove methanol and water. The fraction F2 is then obtained composed of: butyric esters of fatty acids (11%); alkyl glycerols (78%); sterols and minority derivatives (11%).
Etape 4 : Elimination des esters butyliques restants par saponificationStep 4: Elimination of the remaining butyl esters by saponification
Afin d'éliminer les esters butyliques restants, on fait une saponification de F2 à l'aide de potasse. Le milieu est alors extrait par un mélangeIn order to remove the remaining butyl esters, a saponification of F2 is carried out using potassium hydroxide. The medium is then extracted by a mixture
50/50 d'éther éthylique et d'eau. La phase supérieure est récoltée et séchée sur sulfate de sodium. L'éther éthylique est évaporé. On obtient alors la fraction F3 composée de : esters butyliques d'acides gras (0%) ; alkyl glycérols (89%) ; cholestérol et dérivés minoritaires (11%).50/50 of ethyl ether and water. The upper phase is harvested and dried over sodium sulfate. The ethyl ether is evaporated. The F3 fraction composed of: butyl fatty acid esters (0%) is then obtained; alkyl glycerols (89%); cholesterol and minority derivatives (11%).
Etape 5 : Séparation des alkylglvcérols par l'uréeStep 5: Separation of alkylglvercols by urea
On mélange F3 avec de l'éthanol, du méthanol et de l'urée. On chauffe à 70°c, puis on laisse la solution revenir à température ambiante pendant 4H, puis on laisse à 4°C pendant 18H.F3 is mixed with ethanol, methanol and urea. The mixture is heated to 70 ° C. and then the solution is allowed to return to room temperature for 4 h and then left at 4 ° C. for 18 h.
On filtre ensuite la solution pour récolter : - un chlatrate ;The solution is then filtered to collect: a chlatrate;
- la phase alcoolique ; Celle-ci est évaporée sous vide.- the alcoholic phase; This is evaporated under vacuum.
Le résidu est repris par de l'acide chlorhydrique IN et de l'acétate d'éthyle. Après lavage par 100ml d'eau, l'acétate d'éthyle est évaporé.The residue is taken up in 1N hydrochloric acid and ethyl acetate. After washing with 100 ml of water, the ethyl acetate is evaporated.
On obtient une huile dont la composition en alkyl glycérols est la suivante (analyse en chromatographie gazeuse) :
An oil is obtained whose alkyl glycerol composition is as follows (analysis by gas chromatography):
Ce process permet donc d'obtenir une composition particulièrement intéressante car elle contient les 2 alkylglycérols les plus actifs (C 18 :1 n-9 et C16 :1) et ne contient l'alkylglycérol nocif (C 18 :0) que sous forme de trace. A l'étape 2 décrite plus haut de transestérifïcation, on a fait usage de n-butanol et de n-butylate.This process therefore makes it possible to obtain a particularly advantageous composition because it contains the two most active alkylglycerols (C 18: 1 n-9 and C16: 1) and contains the harmful alkylglycerol (C 18: 0) only in the form of trace. In step 2 described above for transesterification, n-butanol and n-butylate were used.
On pourrait toutefois utiliser tout autre alcool aliphatique comportant un à dix atomes de carbones, linéaire ou ramifié, et l'ester correspondant. De préférence, on utilisera les alcools en C4 à C8. Lorsque la chaîne carbonée de l'alcool s'allonge, les AKG saturés ont tendance à rester dans la phase non méthanolique, ce qui se traduit par la formation d'une composition finale riche en AKG insaturés.However, any other aliphatic alcohol having one to ten carbon atoms, linear or branched, and the corresponding ester could be used. Preferably, the C4 to C8 alcohols will be used. As the carbon chain of the alcohol elongates, the saturated AKGs tend to remain in the non-methanol phase, resulting in the formation of a final composition rich in unsaturated AKG.
On peut bien entendu obtenir une composition conforme à l'invention en procédant à la synthèse de chacun des AKG mentionnés plus haut. Synthèse asymétrique :It is of course possible to obtain a composition in accordance with the invention by synthesizing each of the AKGs mentioned above. Asymmetric synthesis:
Ainsi, pour synthétiser l'AKG Cl 8:1 n-9 (alcool sélachylique) sous sa forme active de l'énantiomère (S), on peut mettre en œuvre les étapes suivantes :Thus, to synthesize AKG Cl 8: 1 n-9 (selachyl alcohol) in its active form of the (S) enantiomer, the following steps can be carried out:
1) Alcool oléique -^ paratoluène sulfonate d'oléyle appelé aussi : P-toluène sulfonate de -(Z)-9octadécényle ; 2) paratoluène sulfonate d'oléyle + isopropylidène glycérol-(R) — ->1) Oleic alcohol - oleyl paratoluene sulfonate also called: - (Z) -9octadecenyl p-toluene sulfonate; 2) oleyl sulfonate paratoluene + isopropylidene glycerol- (R) ->
(R) 1 -O-((Z(-9-octadécényle)-2,3-di-O-isopropylidène-sn-glycérol ;(R) 1- [N - ((Z (-9-octadecenyl) -2,3-di-O-isopropylidene-sn-glycerol;
3) R) l-O-((Z(-9-octadécényle)-2,3-di-O-isopropylidène glycérol+ HCl -^ alcool sélachylique (D)3) R) 1-O - ((Z (-9-octadecenyl) -2,3-di-O-isopropylidene glycerol + HCl - ^ selachylic alcohol (D)
Référence : Synthèse von Glycerylatherphosphatiden Georges Hirt,Hervé saroka,Wilhem Bannwarthund Richard Barner Helvetica Chimica Acta - Vol66.fasc.4(1983)-Nrl20.
Enfin, on notera que l'on peut utiliser la composition selon l'invention à titre de complément alimentaire ou d'aliment diététique destiné à des fins médicales spécialisées.
Reference: Synthesis von Glycerylatherphosphatiden Georges Hirt, Herve Saroka, Wilhem Bannwarthund Richard Barner Helvetica Chimica Acta - Vol66.fasc.4 (1983) -Nrl20. Finally, it should be noted that the composition according to the invention can be used as a dietary supplement or dietary food for specialized medical purposes.
Claims
1. Composition de 1-0-alkylglycérol (AKG), caractérisée en ce qu'elle est constituée (pourcentages en poids) : d'au moins 85 % d'une combinaison d'AKG en C 18:1 n-9 et d'AKG C16:l ; - moins de 0,5 % d'AKG en C 18 :0 ;1. Composition of 1-O-alkylglycerol (AKG), characterized in that it consists of (percentages by weight): at least 85% of a combination of AKG C 18: 1 n-9 and d AKG C16: 1; less than 0.5% of AKG in C 18: 0;
- moins de 15 % d'AKG en C12:0 et C14:0.- less than 15% of AKG in C12: 0 and C14: 0.
2. Composition selon la revendication 1 , caractérisée par le fait qu'elle contient au moins 90 % d'AKG en C 18:1 n-9 et C16:l.2. Composition according to claim 1, characterized in that it contains at least 90% AKG C 18: 1 n-9 and C16: 1.
3. Composition selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisée par le fait que le ratio C18:l/C16:l est compris entre 1 :10 et 10:1.3. Composition according to one of claims 1 and 2, characterized in that the ratio C18: 1 / C16: 1 is between 1: 10 and 10: 1.
4. Composition selon la revendication 3, caractérisé par le fait que ledit ratio est compris entre 8 :1 à 9:1.4. Composition according to claim 3, characterized in that said ratio is between 8: 1 to 9: 1.
5. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que lesdits AKG sont d'origine naturelle. 5. Composition according to any one of the preceding claims, characterized in that said AKG are of natural origin.
6. Composition selon la revendication 5, caractérisée par le fait que lesdits AKG proviennent d'huile de foie de requin.6. Composition according to claim 5, characterized in that said AKG come from shark liver oil.
7. Composition selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée par le fait que lesdits AKG sont des AKG de synthèse sous leur forme active de l'énantiomère (S). 7. Composition according to one of claims 1 to 4, characterized in that said AKG are synthetic AKG in their active form of the enantiomer (S).
8. Préparation pharmaceutique comprenant une composition selon l'une des revendications précédentes.8. Pharmaceutical preparation comprising a composition according to one of the preceding claims.
9. Utilisation d'une composition selon l'une des revendications 1 à 7 pour la fabrication d'un médicament pour le traitement du cancer, notamment pour diminuer le nombre de métastases, diminuer la croissance tumorale, diminuer la diffusion métastasique, diminuer le poids de la rate, ou à effet anti-angiogenèse.9. Use of a composition according to one of claims 1 to 7 for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer, in particular to reduce the number of metastases, decrease tumor growth, reduce metastatic spread, reduce weight spleen, or anti-angiogenesis effect.
10. Utilisation d'une composition selon l'une des revendications 1 à 7 à titre de complément alimentaire ou d'aliment diététique.10. Use of a composition according to one of claims 1 to 7 as a dietary supplement or dietary food.
11. Procédé de fabrication d'une composition d'AKG, à partir d'huile de foie de requin, caractérisé par le fait qu'il consiste à mettre en œuvre les étapes suivantes :11. A method of manufacturing an AKG composition, from shark liver oil, characterized in that it consists in implementing the following steps:
- désqualinisation de l'huile ;- desalinization of the oil;
- transestérifïcation du résidu huileux et récupération de la fraction d'intérêt ; - extraction sélective de la fraction d'intérêt ;transesterification of the oily residue and recovery of the fraction of interest; - selective extraction of the fraction of interest;
- élimination des esters d'alcools aliphatiques en Ci à C10, linéaires ou ramifiés restants, par saponification ;elimination of the esters of linear or branched C 1 to C 10 aliphatic alcohols by saponification;
- séparation des alkyl glycérols par l'urée ; jusqu'à obtention d'une composition constituée (pourcentages en poids) : d'au moins 85 % d'une combinaison d'AKG en Cl 8:1 n-9 et d'AKG C16:l ;separation of alkyl glycerols by urea; until a composition consisting of (percentages by weight) is obtained: at least 85% of a combination of AKG in Cl 8: 1 n-9 and AKG C16: 1;
- moins de 0,5 % d'AKG en C18:0 ;less than 0.5% of AKG in C18: 0;
- moins de 15 % d'AKG en C12:0 et C14:0. - less than 15% of AKG in C12: 0 and C14: 0.
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