WO2010112638A1 - Síntesis de sílice mesoporosa ordenada y quiral usando aminoácidos - Google Patents

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Joaquín CORONAS CERESUELA
Santiago Uriel Rubio
Susana LACASTA ROLDÁN
Clara Casado Coterillo
Víctor SEBASTIÁN CABEZA
María Pilar LÓPEZ RAM DE VIU
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Universidad De Zaragoza
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Definitions

  • the present invention relates to the process for obtaining a material with an ordered mesoporous structure, with enantioselective properties, by means of the use of amino acids as chirality inducing agents.
  • the invention relates to the mesoporous material obtainable by said method and its applications.
  • the mesostructured silica materials constitute a complement to the use of conventional zeolites in various fields of application such as adsorption and the catalysis.
  • mesoporous materials for example, MCM-41 and MCM-48
  • cationic surfactant molecules with the function of directing agents of structure 24 .
  • anionic and non-ionic surfactant molecules are also of great interest for their use as structure directing agents.
  • silica structures have been obtained by self-assembling bio-copolymers that emulate the process Biological of the 7 ' 9 silicification.
  • homopeptides such as poly (lysine) and poly (arginine) induce the formation of silica mesoporous structures 10 .
  • nanoparticles have also been obtained in non-buffered soles of lysine-silica 12 , for example under conditions of high pH, conditions similar to those used in the synthesis of mesoporous silica by means of the use of molecules with the function of director agents of the structure.
  • periodic organization systems consisting of silica nano-spheres produced through a modification of the so-called Stóber method have been obtained, using basic amino acids (L-lysine or L-arginine) instead of ammonia 13 .
  • the present invention provides the synthesis, characterization and application of a new mesoporous material obtained through the use of amino acids that transfer their chirality to the ordered mesoporous silica obtained.
  • amino acids that transfer their chirality to the ordered mesoporous silica obtained.
  • one of its possible applications could be the separation of chiral amino acids.
  • a first aspect of the present invention relates to a process for obtaining a mesoporous silica structure of nanometric pore size and whose spatial arrangement is hexagonal, by means of the use of amino acids to favor the condensation of silica species.
  • some concrete materials of the present invention have been obtained in basic medium, combining two precursors of silicon (tetraethyl orthosilicate (TEOS) and 3 [3- (trimethoxysilyl) propyl] -N-octadecyl-N, N-dimethylammonium (Ci 8 -TMS)), together with four different amino acids (DL- and L-arginine, DL- and L-histidine, L-isoleucine and L-proline).
  • TEOS tetraethyl orthosilicate
  • 3 [3- (trimethoxysilyl) propyl] -N-octadecyl-N, N-dimethylammonium (Ci 8 -TMS) tetraethyl orthosilicate
  • TEOS tetraethyl orthosilicate
  • one aspect of the present invention refers to a process for obtaining a mesoporous, ordered and chiral material comprising: to. combine a silicon precursor with an essential amino acid in basic medium at a temperature of between 70 and 90 0 C, in this step occurs the transfer of chirality of the amino acid to mesoporous material; and b. calcinate the product obtained in step (a).
  • the calcination temperature of step (b) is preferably greater than 600 0 C. This step is usually performed in a period of between 5 and 12 hours and at a heating rate of approximately 10 ° C / min, although all these parameters are adjusted depending on the material obtained in (a).
  • the silicon precursor is TEOS, Ci 8 -TMS or any combination thereof and more preferably the silicon precursor is a combination of TEOS and Ci 8 -TMS in a 3 / 0.5 molar ratio with respect to the amino acid (3 / 0.5 / 1 TEOS / Ci ⁇ -TMS / amino acid).
  • amino acid is selected from arginine, histidine, isoleucine or proline and more preferably from DL , or L-arginine, DL- or L-histidine, L-isoleucine or L-proline.
  • step (a) The combination of a silicon precursor with an essential amino acid in step (a) is carried out in basic medium, which can be obtained, for example, but not limited, by the addition of NaOH and / or TMAOH.
  • a synthesis mechanism is suggested that would be based on the formation of micelles as shown in Scheme 3. This mechanism would include the following steps: (1) formation of Si-O-Si covalent bonds between Ci 8 -TMS surfactant molecules (the dimer of Scheme 4 would be a feasible representation of this process); (2) establishment of electrostatic interactions between amino acids and polar parts of surfactant molecules; and (3) condensation of the silica on the silanes of the micelle. This points, justified by the enantiomeric separation experiments that will be presented below, that a transfer of chirality from the amino acid to the micelle occurs, and from this to the silica.
  • This mesoporous material has, in addition to the characteristics that the procedure itself confers, structural characteristics that could be summarized with the following parameters, a specific surface area, using the BET method, between 800 and 1000 m 2 / g, thus as, through the BJH method, a pore size less than 4 nm and a pore volume between 0.4 and 1 cm 3 / g.
  • the materials object of the patent can carry out the selective recognition from mixtures of enantiomers All this means that, given the wide variety of existing amino acids, as well as other optimally active organic compounds, the use of these ordered silica materials has great potential in fields as diverse as catalysis, biocatalysis, drug separation and purification. and of other optically active substances and in applications related to the cellular engineering of bone and dermal tissues. For example, but not limited to, the synthesis of artificial bones as well as for the regeneration of bones in-situ.
  • another aspect of the present invention refers to the use of the mesoporous material obtained in the process of the invention, as a catalyst or biocatalyst or for the separation and / or purification of optically active substances.
  • These optimally active substances are, among others, chiral amino acids.
  • the described mesoporous material is used for the preparation of a ceramic material.
  • a ceramic material For example, by introducing said mesoporous material into a porous tubular alumina support.
  • hybrid membranes polymer-silica
  • Both the preparation of these membranes, purely inorganic or hybrid, and their application can be described in the literature for use. With this investigation, such membranes could separate chiral mixtures or act in membrane reactors in which preferably obtain an enantiomer.
  • another aspect of the invention relates to the use of the mesoporous material of the invention, to obtain membranes on porous inorganic supports as well as to obtain mixed polymer-silica membranes.
  • These membranes can be completely inorganic, prepared on porous or hybrid commercial ceramic supports, obtained by mixing the material object of the invention with commercial polymers used as membrane material. Both types of membranes also serve to filter out mixtures of optimally active substances.
  • enantiomerically pure compounds is a field of great interest within the life sciences, since most of the substances with biological activity are chiral, and said activity is directly related to its stereochemistry (sometimes one of the enantiomers it is active, while the other is not and may even have unwanted effects). Therefore, chiral separations have a great significance in such important sectors as the pharmaceutical or agri-food industry, as well as in obtaining functional materials such as ferroelectric liquid crystals and organic materials with non-linear optical properties.
  • an ordered silica obtained in the presence of amino acids facilitates the enrichment and separation of chiral molecules.
  • the material object of the present invention is an enantioselective inorganic material, without the presence of a chiral selector of organic nature being necessary for the resolution to take place.
  • chiral microporous solids such as certain zeolites
  • the mesostructured materials constituted by chiral helices that have been published recently exhibit chirality (in what regards the length of the propeller) on a scale two orders of magnitude greater than the size of the mesopore, with which they obviously cannot show chiral behavior in separation.
  • the materials object of this invention have an enantioselective activity inherent to its structure as a result of its synthesis being developed in the presence of amino acids, the smallest molecules with optical activity, which have transferred their chirality to them.
  • the four amino acids studied belong to the group of the 20 standard amino acids. Although arginine, histidine, isoleucine and proline differ in terms of chain polarity and hydropathy index, all, as will be seen in subsequent examples, gave rise to ordered mesoporous silica. This confirms that the experimental procedure used is flexible enough to be applied to most of the typical amino acids, as well as to many other chiral organic molecules, which would open up new possibilities of application.
  • FIG. 1. Adsorption and desorption isotherms and pore size distribution calculated from the adsorption isotherm, of the sample L-IIe-Na.
  • FIG. 2. X-ray diffractogram of the synthesized sample as described in Example 1.
  • FIG. 3. Image of electron transmission microscopy of the material called L-IIe-Na, whose preparation is detailed in Example 1.
  • FIG. 4 - X-ray diffractograms of the samples synthesized using the L-amino acids as surfactants, and NaOH as the base.
  • FIG. 5 - X-ray diffractograms of the samples synthesized using the L-amino acids as surfactants, and TMAOH as the base.
  • FIG. 6 X-ray diffractograms of samples synthesized using DL-amino acids as surfactants, and NaOH as the base.
  • FIG. 7. Thermograms of the DL-Arg-Na, DL-Arg-TMA, DL-His-Na, DL-His-TMA, L-IIe-Na and L-IIe-TMA samples.
  • FIG. 8. Isotherms of adsorption and desorption and distribution of pore sizes calculated from the adsorption isotherm of the samples: A: DL-Arg-TMA; B: DL-His-TMA; C: L-Arg-TMA; D: L-His-TMA; E: L-IIe-TMA; F: L-Pro-TMA.
  • FIG. 9. (a) Scanning electron microscopy image of a chiral ordered silica membrane prepared on a porous alumina support, (b) Electron transmission microscopy image of an ordered chiral polymer-silica silica hybrid membrane.
  • Mesoporous silica materials are prepared in the presence of amino acid using tetraethyl orthosilicate (TEOS, 98% by weight, Aldrich) as the main source of silicon, while the source of quaternary silica, N-3 [3- (trimethoxysilyl) propyl chloride ] -N-octadecyl-N, N-dimethylammonium (C 18 -TMS, 50% by weight in methanol, Fluorochem), is used as a surfactant and initiator.
  • TEOS tetraethyl orthosilicate
  • quaternary silica N-3 [3- (trimethoxysilyl) propyl chloride ] -N-octadecyl-N, N-dimethylammonium (C 18 -TMS, 50% by weight in methanol, Fluorochem
  • L-isoleucine 99%, Aldrich
  • 0.164 g of amino acid are added; 0.655 g of Ci 8 -TMS; 0.795 g TEOS; 0.10O g of NaOH and 11.45 g of distilled water, in this order, stirring the mixture at room temperature until homogenized. At this time the measured pH has a value of 11.0.
  • the resulting mixture is refluxed and 80 0 C to establish a reaction lasting between 24 and 72 h. After this period the white solid product is washed, filtered and dried at 100 0 C overnight. About 0.4 g of product are
  • the organic material is removed by calcination at 650 0 C for 8 h with a heating rate of 10 ° C / min.
  • the adsorption and desorption isotherms of this sample, as well as the curve of the pore size distribution, are collected in Fig. 1. From the adsorption isotherm a specific surface area is calculated, by the BET method, of 1025 m 2 / g, as well as, by the BJH method, a pore size of 2.3 nm and a pore volume of 0.50 cm 3 / g. Note also that the pore size distribution (drawn under the isotherm of Fig. 1) is quite narrow, with a width at half the height of the peak of about 0.5 nm. All these properties allow placing the material obtained among the category of mesoporous.
  • the isotherms were obtained in a surface area analyzer and Micromeritics Tristar porosity 3000. For this, the samples were degassed 200 0 C for 10 h. The specific surface area is calculated according to the BET method, while the BJH method is used to determine the pore size.
  • the network of MCM-41 is a one - dimensional system of cylindrical pores arranged hexagonally, resembling Io has been recently described for the AMS type materials synthesized in the presence of anionic surfactants 7 '9.
  • Fig. 4 shows the diffractograms of the samples synthesized with the amino acids L-arginine (A), L-histidine (B), L-isoleucine (C) in comparison and L-proline (D) using a protocol analogous to that described in Example 1, with NaOH as the base.
  • L-arginine A
  • L-histidine B
  • L-isoleucine C
  • L-proline D
  • periodically arranged mesoporous silica is obtained as described in Example 2, with the same hexagonal arrangement.
  • Table 2 shows the textural properties of some mesoporous materials prepared using some of the amino acids in their L form.
  • the ordered mesoporous silicas obtained with the amino acids L-isoleucine and L-proline have BJH pore sizes between 2.3 and 2.5 nm, with specific surfaces up to 1130 m 2 / g (L-Pro-Na).
  • the small pore sizes may be due to the low synthesis temperature, 80 0 C.
  • the low temperature synthesis 100 0 C
  • high temperatures (165 0 C) generate larger pores (4.7-5.1 nm) 4 .
  • Fig. 5 The difractog branches of the samples obtained with the amino acids L-histidine (A), L-arginine (B) and L-isoleucine (C) and TMAOH, using a protocol analogous to that described in Example 1, are represented in Fig. 5, drawing the same observations that were explained in Example 2. That is, it can be concluded that hexagonally ordered mesoporosity is obtained regardless of whether the alkaline medium is achieved with NaOH or with TMAOH.
  • Fig. 6 shows the diffractograms corresponding to the samples obtained with amino acids in their DL form. It is inferred from these results that hexagonally ordered mesoporosity is obtained regardless of whether the amino acid is in the L or DL form.
  • thermogravimetry tests were performed on a Mettler Toledo TGA / SDTA 851 e thermobalance. For this, about 10 mg of sample were placed in alumina crucibles 70 uL and heated in air to 900 0 C at a heating rate of 10 ° C / min. The thermograms are shown in Fig. 7, which shows that the mass losses when using NaOH or TMAOH are, except for small nuances, similar. All losses are in the range between 52.4 and 60.0%.
  • AMS-type mesoporous siliceous materials obtained in the presence of anionic surfactants with aliphatic chains of Ci 2 -Ci 6 and quaternized aminosilane, they have a BET surface area of only 370-600 m 2 / g, in some cases with a wide distribution of pore sizes 7 .
  • Table 3 shows the textural properties of the samples obtained in the presence of TMA.
  • the separation of chiral amino acids with the material synthesized and object of this patent was carried out by direct contact between a liquid phase constituted by an aqueous solution containing a mixture of the D- and L-proline enantiomers, and the solid phase formed by the material object.
  • the amino acid mixture used (DL-proline, purchased from Alfa-Aesar) contained a ratio of D / L enantiomers equal to 51/49, quantified by HPLC-ESI-MS (column 250 x 4.6 ID Chirobiotic T, MeOH / H 2 O 60/40, 1, 2 mL / min), and from it the aqueous solution was prepared in a concentration of 10 mg / mL.
  • the resulting dispersion after mixing the aqueous and solid phases was kept under gentle stirring for 1 hour, using a stirrer-mixer.
  • the analysis of the aqueous phase by HPLC-MS determined that said phase was constituted by a mixture of D / L enantiomers in a proportion of 90/10. Therefore, the object material has enantioselective properties that allow the proline D and L enantiomers to be separated, so that the aqueous solution is enriched in the D enantiomer by 39% with respect to the initial one, while the L is confined in the object material.
  • the gel whose preparation is explained in Example 1 has been used to prepare ceramic membranes, introducing into this gel a porous tubular alumina support. In this way, a layer has been formed in the outer part of the tube of the material object of the patent, whose cross-section has been observed by Scanning Electron Microscopy ( Figure 9a).
  • the active layer of the membrane has a homogeneous thickness of approximately 4 ⁇ m thick. The properties of the material that forms this active layer would make it possible, operating under nanofiltration conditions, the passage through one of the chiral compounds and the rejection of the other enantiomer, following and even improving the results set forth in Example 5.
  • the material obtained, once activated by calcination, has also been used in the preparation of mixed membranes that could also be applied to nanofiltration of solutions with chiral mixtures.
  • the membranes were obtained by dispersing the material under study, for example, calcined L-Pro-Na, in a commercial solvent (tetrahydrofuran) for 15 minutes in an ultrasonic bath.
  • a commercial solvent tetrahydrofuran
  • the inorganic material varies with values from 1 to 8% by weight of the total solid (ie, polymer and silica).

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Abstract

Procedimiento para la obtención de un material con una estructura mesoporosa ordenada, con propiedades enantioselectivas, mediante la utilización de aminoácidos como agentes inductores de quiralidad. Además, el material mesoporoso obtenible por dicho procedimiento y a sus aplicaciones.

Description

SÍNTESIS DE SÍLICE MESOPOROSA ORDENADA Y QUlRAL USANDO
AMINOÁCIDOS
La presente invención se refiere al procedimiento para Ia obtención de un material con una estructura mesoporosa ordenada, con propiedades enantioselectivas, mediante Ia utilización de aminoácidos como agentes inductores de quiralidad. Además, Ia invención se refiere al material mesoporoso obtenible por dicho procedimiento y a sus aplicaciones.
ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR
Como consecuencia de su tamaño de poro uniforme en el rango de pocos nanómetros y de su elevada área superficial1, los materiales de sílice mesoestructurada (sílice mesoporosa ordenada) constituyen un complemento a Ia utilización de las zeolitas convencionales en diversos campos de aplicación como Ia adsorción y Ia catálisis.
La mayoría de los materiales mesoporosos (por ejemplo, MCM-41 y MCM-48) se sintetizan a pH elevados mediante Ia utilización de moléculas surfactantes catiónicas con Ia función de agentes directores de Ia estructura24. Las moléculas surfactantes aniónicas y no-iónicas también son de gran interés para su utilización como agentes directores de Ia estructura. Aunque en este último caso su interacción con las moléculas precursoras de silicio se realiza o bien mediante Ia utilización de pH bajos (cuando, rebasado el punto isoeléctrico de Ia sílice las correspondientes especies existentes en disolución tienen carga positiva)5, o bien mediante Ia utilización de una fuente de silicio cargada de forma positiva, como los aminosilanos o los aminosilanos cuaternarios6' 7, que actuarían además como co-agentes directores de Ia estructura y posibilitarían Ia síntesis en medio alcalino. Por otra parte, Ia utilización de moléculas surfactantes aniónicas-catiónicas con función de agentes directores de Ia estructura favorece Ia formación de fases mesoporosas de MCM-48 en condiciones de síntesis relativamente suaves8.
Como complemento a Io dicho, se han obtenido estructuras de sílice ordenadas mediante el auto-ensamblado de bio-copolímeros que emulan el proceso biológico de Ia silicificación7' 9. Por ejemplo, homopéptidos como Ia poli(lisina) y Ia poli(arginina) inducen Ia formación de estructuras mesoporosas de sílice10. Para estudiar Ia contribución de estas moléculas complejas (proteínas) en Ia bio-silicificación, se ha estudiado el papel que diferentes aminoácidos tienen como agentes de polimerización de sílice a pH 711. También se han obtenido nanopartículas en soles no tamponados de lisina-sílice12, por ejemplo en condiciones de pH elevado, condiciones similares a las utilizadas en Ia síntesis de sílice mesoporosa mediante Ia utilización de moléculas con Ia función de agente directores de Ia estructura. Igualmente, se han obtenido sistemas de organización periódica constituidos por nano-esferas de sílice producidas a través de una modificación del denominado método de Stóber, utilizando aminoácidos con carácter básico (L-lisina o L-arginina) en lugar de amoniaco13.
Al igual que Ia secuencia de aminoácidos de una proteína determina su estructura secundaria y terciaria y, por tanto, Ie confiere unas determinadas propiedades biológicas, Ia incorporación de aminoácidos en Ia síntesis de sílice ordenada mesoporosa podría ser una buena estrategia para modificar su posible quiralidad o adecuarla a múltiples aplicaciones relacionadas con Ia biotecnología.
EXPLICACIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona Ia síntesis, caracterización y aplicación de un nuevo material mesoporoso obtenido mediante Ia utilización de aminoácidos que transfieren su quiralidad a Ia sílice mesoporosa ordenada obtenida. Por ejemplo, una de sus posibles aplicaciones podría ser Ia separación de aminoácidos quirales.
Un primer aspecto de Ia presente invención se refiere a un proceso de obtención de una estructura de sílice mesoporosa de tamaño de poro nanométrico y cuyo ordenamiento espacial es de tipo hexagonal, mediante Ia utilización de aminoácidos para favorecer Ia condensación de las especies de sílice.
Como se presenta en los ejemplo, algunos materiales concretos de Ia presente invención se han obtenido en medio básico, combinando dos precursores de silicio (tetraetil ortosilicato (TEOS) y 3[3-(trimetoxisilil)propil]-N-octadecil-N,N- dimetilamonio (Ci8-TMS)), junto con cuatro aminoácidos diferentes (DL- y L- arginina, DL- y L-histidina, L-isoleucina y L-prolina).
En el Esquema 1 se representan las fórmulas estructurales de TEOS y Ci8- TMS, mientras que en Ia Tabla 1 aparecen las propiedades más relevantes para Ia invención de los aminoácidos utilizados, y en el Esquema 2 pueden verse sus correspondientes fórmulas estructurales.
Figure imgf000004_0001
Esquema 1. Fórmulas estructurales del TEOS (izquierda) y de Ci8-TMS (derecha).
Por todo ello, un aspecto de Ia presente invención se refiere a un procedimiento para Ia obtención de un material mesoporoso, ordenado y quiral que comprende: a. combinar un precursor de silicio con un aminoácido esencial en medio básico y a una temperatura de entre 70 y 90 0C, en este paso se produce Ia transferencia de quiralidad del aminoácido al material mesoporoso; y b. calcinar el producto obtenido en el paso (a).
La temperatura de calcinación del paso (b) es preferiblemente mayor de 6000C. Este paso se suele realizar en un periodo de entre 5 y 12 horas y a una velocidad de calentamiento de aproximadamente 10°C/min, aunque todos estos parámetros se ajustan dependiendo del material obtenido en (a).
En una realización preferida, el precursor de silicio es TEOS, Ci8-TMS o cualquiera de sus combinaciones y más preferidamente el precursor de silicio es una combinación de TEOS y Ci8-TMS en una relación molar 3/0,5 con respecto al aminoácido (3/0,5/1 TEOS/Ciβ-TMS/aminoácido).
Este procedimiento es Io suficientemente flexible como para ser aplicado a Ia mayoría de los aminoácidos típicos, así como a otras muchas moléculas orgánicas quirales, aunque de forma preferida el aminoácido se selecciona de entre arginina, histidina, isoleucina o prolina y más preferidamente de entre DL, o L-arginina, DL- o L-histidina, L-isoleucina o L-prolina.
La combinación de un precursor de silicio con un aminoácido esencial en el paso (a) se realiza en medio básico, que se puede obtener por ejemplo, pero sin limitarse, por adición de NaOH y/o TMAOH.
Se sugiere un mecanismo de síntesis que se basaría en Ia formación de micelas como Ia representada en el Esquema 3. Este mecanismo comprendería las siguientes etapas: (1 ) formación de enlaces covalentes Si- O-Si entre moléculas de surfactante Ci8-TMS (el dímero del Esquema 4 sería una representación factible de este proceso); (2) establecimiento de interacciones electrostáticas entre los aminoácidos y las partes polares de las moléculas de surfactante; y (3) condensación de Ia sílice sobre los silanos de Ia micela. Esto apunta, justificado por los experimentos de separación enantiomérica que se presentarán más adelante, que se produce una transferencia de quiralidad del aminoácido a Ia micela, y de ésta a Ia sílice. En definitiva los aminoácidos, incluso una vez eliminados junto a Ia demás materia orgánica al activar Ia porosidad de Ia sílice, dejan su impronta molecular en Ia mesofase sintetizada. Nótese que las moléculas del Esquema 1 para participar en los Esquemas 3 y 4 se habrían hidrolizado (el medio básico en el que se lleva a cabo todo el proceso cataliza esta hidrólisis), Io que haría que grupos hidroxilo reemplazasen a los correspondientes grupos etoxi y metoxi de TEOS y C18-TMS, respectivamente.
Tabla 1. Propiedades de algunos aminoácidos utilizados
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0001
Isoleucina (lie) Prolina (Pro)
Esquema 2. Fórmulas estructurales de los aminoácidos arginina, histidina, isoleucina y prolina.
Figure imgf000007_0001
Esquema 3. Micela compuesta por Ia alternancia de dímeros de moléculas de surfactante y de moléculas de aminoácido.
Es muy importante destacar Ia transferencia de quiralidad de los aminoácidos utilizados a Ia sílice mesoestructurada sintetizada. Esta transferencia no se produce sólo por Ia mera presencia de los aminoácidos en el medio de síntesis, sino porque Ia micela, una vez formada, exhibe al medio de reacción grupos hidroxilo o silanoles sobre los que condensarán, a través de enlaces covalente, moléculas de silicato. Por tanto, Ia micela se enlaza covalentemente a Ia sílice para formar Ia estructura híbrida (órgano-inorgánica) final, y esto hace posible Ia transferencia efectiva de quiralidad antes mencionada. Cabe señalar también que en las variaciones apreciables que se observan en las propiedades texturales de los diferentes sólidos obtenidos, estarán implícitas las interacciones entre los grupos R de los aminoácidos que Ia micela del Esquema 3 representa.
Figure imgf000008_0001
Esquema 4. Representación de un dímero formado por dos moléculas de surfactante unidas por un enlace covalente Si-O-Si.
El procedimiento descrito, da lugar a un material mesoporoso y ordenado con unas características concretas como consecuencia de Ia transferencia de quiralidad de los compuestos orgánicos quirales utilizados a Ia sílice obtenida. Por tanto, otro aspecto de Ia invención, versaría sobre un material mesoporoso obtenido u obtenible por el procedimiento anteriormente descrito.
Este material mesoporoso presenta, además de las características que Ie confiere el procedimiento en sí, unas características estructurales que se podrían resumir con los siguientes parámetros, un área superficial específica, mediante el método BET, de entre 800 y 1000 m2/g, así como, mediante el método BJH, un tamaño de poro menor de 4 nm y un volumen de poros de entre 0,4 y 1 cm3/g.
Además de las propiedades características de los materiales con estructura de mesoporos ordenada, como consecuencia de Ia transferencia de quiralidad de los compuestos orgánicos quirales utilizados a Ia sílice obtenida, los materiales objeto de Ia patente pueden llevar a cabo el reconocimiento selectivo a partir de mezclas de enantiómeros. Todo ello hace que, dada Ia gran variedad de aminoácidos existentes, así como de otros compuestos orgánicos óptimamente activos, Ia utilización de estos materiales de sílice ordenada tenga un gran potencial en campos tan diversos como Ia catálisis, biocatálisis, Ia separación y purificación de fármacos y de otras sustancias ópticamente activas y en aplicaciones relacionadas con Ia ingeniería celular de tejidos óseos y dérmicos. Por ejemplo, pero sin limitarse, Ia síntesis de huesos artificiales así como para Ia regeneración de huesos in-situ.
Por todo ello, otro aspecto de Ia presente invención se refiere al uso del material mesoporoso obtenido en el procedimiento de Ia invención, como catalizador o biocatalizador o para Ia separación y/o purificación de sustancias ópticamente activas. Estas sustancias óptimamente activas son, entre otras, aminoácidos quirales.
Además, el material mesoporoso descrito se utiliza para Ia preparación de un material cerámico. Por ejemplo, mediante Ia introducción de dicho material mesoporoso en un soporte poroso tubular de alúmina. Al igual que para Ia preparación de membranas híbridas (polímero-sílice) que se pueden utilizar igualmente en Ia separación de mezclas quirales. Tanto Ia preparación de estas membranas, puramente inorgánicas o híbridas, como su aplicación puede hallarse descrita en Ia bibliografía al uso. Con esta investigación, tales membranas podrían separar mezclas quirales o actuar en reactores de membrana en los que obtener con preferencia un enantiómero.
Por todo ello, otro aspecto de Ia invención se refiera al uso del material mesoporoso de Ia invención, para obtener membranas sobre soportes inorgánicos porosos así como para obtener membranas mixtas polímero-sílice. Estas membranas pueden ser completamente inorgánicas, preparadas sobre soportes cerámicos comerciales porosos, o híbridas, obtenidas al mezclar el material objeto de Ia invención con polímeros comerciales usados como material de membrana. Ambos tipos de membranas sirven igualmente para separar por filtración mezclas de sustancias óptimamente activas.
La obtención de compuestos enantiómericamente puros es un campo de gran interés dentro de las ciencias de Ia vida, ya que Ia mayor parte de las sustancias con actividad biológica son quirales, y dicha actividad está directamente relacionada con su estereoquímica (a veces uno de los enantiómeros es activo, mientras que el otro no Io es e incluso puede tener efectos no deseados). Por ello, las separaciones quirales tienen una gran trascendencia en sectores tan importantes como Ia industria farmacéutica o Ia agroalimentaria, así como en Ia obtención de materiales funcionales tales como los cristales líquidos ferroeléctricos y los materiales orgánicos con propiedades de óptica no lineal.
En este contexto, Ia aplicación del material objeto de Ia presente invención, una sílice ordenada obtenida en presencia de aminoácidos facilita el enriquecimiento y Ia separación de moléculas quirales. La disponibilidad de un sólido constituido de sílice con actividad quiral, que además sea económicamente viable y robusto, podría ayudar en el desarrollo de nuevos procesos de separación como una alternativa a otros ya existentes puesto que, a diferencia de otras fases utilizadas en cromatografía quiral, el material objeto de Ia presente invención es un material inorgánico enantioselectivo, sin que sea necesaria Ia presencia de un selector quiral de naturaleza orgánica para que se lleve a cabo Ia resolución.
Por otra parte, los sólidos microporosos quirales, como ciertas zeolitas, no tienen poros Io suficientemente grandes como para tratar moléculas de un tamaño relativamente grande, que son las que normalmente se involucran en los procesos relacionados con Ia producción y purificación de fármacos. Además, los materiales mesoestructurados constituidos por hélices quirales que se han publicado recientemente, exhiben quiralidad (en Io que respecta a Ia longitud de Ia hélice) en una escala dos órdenes de magnitud mayor que el tamaño del mesoporo, con Io que obviamente no pueden mostrar comportamiento quiral en separación. Los materiales objeto de esta invención presentan una actividad enantioselectiva inherente a su estructura como consecuencia de que su síntesis se ha desarrollado en presencia de aminoácidos, las moléculas más pequeñas con actividad óptica, que les han transferido su quiralidad.
Los cuatro aminoácidos estudiados pertenecen al grupo de los 20 aminoácidos estándar. Aunque arginina, histidina, isoleucina y prolina difieren en términos de polaridad de cadena e índice de hidropatía, todos, como se verá en los subsiguientes ejemplos, dieron lugar a sílice mesoporosa ordenada. Esto confirma que el procedimiento experimental empleado es Io suficientemente flexible como para ser aplicado a Ia mayoría de los aminoácidos típicos, así como a otras muchas moléculas orgánicas quirales, Io que abriría nuevas posibilidades de aplicación.
A Io largo de Ia descripción y las reivindicaciones Ia palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en Ia materia, otros objetos, ventajas y características de Ia invención se desprenderán en parte de Ia descripción y en parte de Ia práctica de Ia invención. Los siguientes ejemplos y dibujos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de Ia presente invención.
DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
FIG. 1.- Isotermas de adsorción y desorción y distribución de tamaños de poro calculada a partir de Ia isoterma de adsorción, de Ia muestra L-IIe-Na.
FIG. 2.- Difractograma de rayos X de Ia muestra sintetizada como se describe en el Ejemplo 1.
FIG. 3.- Imagen de microscopía de transmisión de electrones del material denominado L-IIe-Na, cuya preparación se detalla en el Ejemplo 1.
FIG. 4.- Difractogramas de rayos X de las muestras sintetizadas usando los L- aminoácidos como surfactantes, y NaOH como base. A: L-Arg-Na; B: L-His-Na; C: L-IIe-Na; D: L-Pro-Na.
FIG. 5.- Difractogramas de rayos X de las muestras sintetizadas usando los L- aminoácidos como surfactantes, y TMAOH como base. A: L-His-TMA; B: L-Arg- TMA; C: L-IIe-TMA.
FIG. 6.- Difractogramas de rayos X de las muestras sintetizadas usando los DL- aminoácidos como surfactantes, y NaOH como base. A: DL-Arg-Na; B: DL-His- Na.
FIG. 7.- Termogramas de las muestras DL-Arg-Na, DL-Arg-TMA, DL-His-Na, DL-His-TMA, L-IIe-Na y L-IIe-TMA.
FIG. 8.- Isotermas de adsorción y desorción y distribución de tamaños de poro calculada a partir de Ia isoterma de adsorción, de las muestras: A: DL-Arg- TMA; B: DL-His-TMA; C: L-Arg-TMA; D: L-His-TMA; E: L-IIe-TMA; F: L-Pro- TMA.
FIG. 9.- (a) Imagen de microscopía electrónica de barrido de una membrana de sílice ordenada quiral preparada sobre un soporte poroso de alúmina, (b) Imagen de microscopía de transmisión de electrones de una membrana híbrida polímero-silice quiral ordenada. EJEMPLOS
A continuación se ilustra Ia invención mediante unos ensayos realizados por los inventores, que ponen de manifiesto Ia efectividad del procedimiento de Ia invención y de los materiales obtenidos en él.
EJEMPLO 1
Los materiales de sílice mesoporosa se preparan en presencia de aminoácido utilizando tetraetil ortosilicato (TEOS, 98 % en peso, Aldrich) como fuente principal de silicio, mientras que Ia fuente de sílice cuaternaria, cloruro de N- 3[3-(trimetoxisilil)propil]-N-octadecil-N,N-dimetilamonio (C18-TMS, 50% en peso en metanol, Fluorochem), se utiliza como surfactante e iniciador. La composición molar del gel de síntesis es TEOS : C18-TMS : aminoácido : H2O : base = 3 : 0,5 : 1 : 500 : 2, donde Ia base en este ejemplo es NaOH (Scharlau). En detalle, para preparar 13 g de gel de sílice usando L-isoleucina (99 %, Aldrich) como surfactante, se añaden 0,164 g de aminoácido; 0,655 g de Ci8- TMS; 0,795 g TEOS; 0,10O g de NaOH y 11 ,45 g de agua destilada, en este orden, agitando Ia mezcla a temperatura ambiente hasta homogeneizarla. En este momento el pH medido tiene un valor de 11 ,0. La mezcla resultante se coloca a reflujo y 80 0C para establecer una reacción que dura entre 24 y 72 h. Al cabo de este periodo el producto sólido blanco se lava, filtra y seca a 100 0C durante una noche. Unos 0,4 g de producto se recuperan de esta manera.
El material orgánico se elimina mediante calcinación a 650 0C durante 8 h con una velocidade de calentamiento de 10 °C/min. Las isotermas de adsorción y desorción de esta muestra, así como Ia curva de Ia distribución de tamaños de poros, se recogen en Ia Fig. 1. De Ia isoterma de adsorción se calcula un área superficial específica, mediante el método BET, de 1025 m2/g, así como, mediante el método BJH, un tamaño de poro de 2,3 nm y un volumen de poros de 0,50 cm3/g. Nótese también que Ia distribución de tamaño de poros (dibujada bajo Ia isoterma de Ia Fig. 1 ) es bastante estrecha, con una anchura a Ia mitad de Ia altura del pico de unos 0,5 nm. Todas estas propiedades permiten situar el material obtenido entre Ia categoría de los mesoporosos.
Las isotermas fueron obtenidas en un analizador de área superficial y porosidad Micromeritics Tristar 3000. Para ello, se desgasificaron las muestras a 200 0C durante 10 h. La superficie específica se calcula según el método BET, mientras que para Ia determinación del tamaño de poros se utiliza el método BJH.
EJEMPLO 2
Del análisis mediante difracción de rayos X en ángulo bajo (Small Angle X-ray Diffraction, SA-XRD), en un difractómetro Philips X'Pert (Philips Electronics NV, Eindhoven, Holanda) con geometría de Bragg-Brentano, de Ia muestra sólida obtenida en el Ejemplo 1 , se infiere que el material además de mesoporoso es ordenado.
La Fig. 2 representa el difractograma de Ia muestra sintetizada usando L- isoleucina, tal y como se ha descrito en el Ejemplo 1. Se observa que se obtiene sílice mesoporosa ordenada periódicamente. El difractograma presenta 4 picos: uno intenso en para 2Θ = 1 ,98o y tres picos más débiles que aparecen a valores de 2Θ = 3,46; 4,06 y 5,22°. Estos picos son consistentes con Ia estructura hexagonal del MCM-41 , y por Io tanto pueden ser indexados como (100), (110), (200) y (21O)2. La red del MCM-41 es un sistema en una dimensión de poros cilindricos dispuestos de manera hexagonal, parecido a Io que ha sido descrito recientemente para los materiales de tipo AMS sintetizados en presencia de surfactantes aniónicos7' 9. Además, dado que el difractograma exhibe picos (100) estrechos y reflexiones pequeñas apartadas, se puede suponer un elevado grado de orden estructural, aun cuando surfactantes de cadena larga (Cs y C-io) diseñados para producir materiales tipo MCM-41 sólo dan un pico de difracción en (10O)3.
La imagen de microscopía electrónica de transmisión de Ia Fig. 3 concuerda plenamente con los hallazgos correspondientes a las Figs. 1 y 2. En ella se aprecia con nitidez Ia estructura hexagonal del material obtenido.
EJEMPLO 3
La Fig. 4 muestra de forma comparada los difractogramas de las muestras sintetizadas con los aminoácidos L-arginina (A), L-histidina (B), L-isoleucina (C) y L-prolina (D) utilizando un protocolo análogo al descrito en el Ejemplo 1 , con NaOH como base. En todos los casos se obtiene sílice mesoporosa ordenada periódicamente como se describe en el Ejemplo 2, con el mismo ordenamiento hexagonal.
La Tabla 2 muestra las propiedades texturales de algunos materiales mesoporosos preparados usando algunos de los aminoácidos en su forma L. Las sílices mesoporosas ordenadas obtenidas con los aminoácidos L- isoleucina y L-prolina presentan tamaños de poro BJH entre 2,3 y 2,5 nm, con superficies específicas de hasta 1130 m2/g (L-Pro-Na). Los pequeños tamaños de poro pueden deberse a Ia baja temperatura de síntesis, 80 0C. En el caso de los materiales MCM-41 , Ia síntesis a baja temperatura (100 0C) da lugar a tamaños de poro BJH en el rango 3,1-4,2 nm, mientras que altas temperaturas (165 0C) generan poros mayores (4,7-5,1 nm)4.
Tabla 2. Propiedades texturales de los materiales preparados con los aminoácidos (AA) L-IIe y L-Pro
Figure imgf000015_0001
EJEMPLO 4
Se describen en este ejemplo los experimentos realizados en Ia preparación de sílice mesoporosa en presencia de TMAOH 5H2O (Aldrich) en lugar de NaOH.
Los difractog ramas de las muestras obtenidas con los aminoácidos L-histidina (A), L-arginina (B) y L-isoleucina (C) y TMAOH, utilizando un protocolo análogo al descrito en el Ejemplo 1 , se representan en Ia Fig. 5, extrayéndose las mismas observaciones que se explicaron en el Ejemplo 2. Es decir, se puede concluir que Ia mesoporosidad ordenada hexagonalmente se obtiene independientemente de si el medio alcalino se logra con NaOH o con TMAOH. La Fig. 6 muestra los difractogramas correpond ¡entes a las muestras obtenidas con aminoácidos en su forma DL. Se infiere de estos resultados que Ia mesoporosidad ordenada hexagonalmente se obtiene independientemente de si el aminoácido está en Ia forma L o DL.
Para estudiar Ia pérdida de peso en Ia calcinación de las muestras, se realizaron ensayos de termogravimetría en una termobalanza Mettler Toledo TGA/SDTA 851 e. Para ello, unos 10 mg de muestra se colocaron en crisoles de alúmina de 70 μL y se calentaron en presencia de aire hasta 900 0C a una velocidad de calentamiento de 10 °C/min. Los termogramas están recogidos en Ia Fig. 7, de donde se desprende que las pérdidas de masa cuando se emplea NaOH o TMAOH son, salvo pequeños matices, similares. Todas las pérdidas están en el intervalo comprendido entre el 52,4 y el 60,0 %.
Tabla 3. Propiedades texturales de los materiales preparados con los aminoácidos (AA) DL-Arg, DL-His, L-Arg, L-His y L-IIe en presencia de TMAOH
Figure imgf000016_0001
En general, para todas las muestras obtenidas, se observa un pronunciado aumento del volumen adsorbido a presiones relativas entre 0,2 y 0,5 en Ia isoterma tipo IV correspondiente (Figs. 1 y 8). Este aumento se atribuye a Ia condensación capilar del nitrógeno en Ia mesoporosidad de Ia sílice, mientras que Ia inflexión concuerda con Ia uniformidad de Ia curva de distribución de tamaños de poro. La histéresis es casi inexistente, Io cual es consistente con diámetros de poro inferiores aproximadamente a 4 nm4. Materiales silíceos mesoporosos de tipo AMS, obtenidos en presencia de surfactantes aniónicos con cadenas alifáticas de Ci2-Ci6 y aminosilano cuaternizado, tienen área superficial BET de sólo 370-600 m2/g, en algunos casos con una ancha distribución de tamaños de poro7.
La Tabla 3 recoge las propiedades texturales de las muestras obtenidas en presencia de TMA. Al comparar estos resultados con los de Ia Tabla 2, como tendencia general, se observa que los tamaños de poro aumentan hasta situarse ligeramente por encima de los 3 nm.
EJEMPLO 5
La separación de aminoácidos quirales con el material sintetizado y objeto de esta patente se realizó mediante el contacto directo entre una fase líquida constituida por una disolución acuosa conteniendo una mezcla de los enantiómeros D- y L-prolina, y Ia fase sólida formada por el material objeto. La mezcla de aminoácidos utilizada (DL-prolina, adquirida en Alfa-Aesar) contenía una proporción de enantiómeros D/L igual a 51/49, cuantificados mediante HPLC-ESI-MS (columna 250 x 4,6 ID Chirobiotic T, MeOH/H2O 60/40, 1 ,2 mL/min), y a partir de ella se preparó Ia disolución acuosa en una concentración de 10 mg/mL.
La dispersión resultante tras Ia mezcla de las fases acuosa y sólida se mantuvo en agitación suave durante 1 hora, utilizando un agitador-mezclador. Tras dicho tiempo, el análisis de Ia fase acuosa mediante HPLC-MS determinó que dicha fase estaba constituida por una mezcla de enantiómeros D/L en proporción 90/10. Por ello, el material objeto posee propiedades enantioselectivas que Ie permiten separar los enantiómeros D y L de prolina, de tal manera que Ia disolución acuosa se enriquece en el enantiómero D en un 39 % con respecto al inicial, mientras que el L queda confinado en el material objeto.
EJEMPLO 6
Se ha utilizado el gel cuya preparación se explica en el Ejemplo 1 para preparar membranas cerámicas, introduciendo en este gel un soporte poroso tubular de alúmina. De esta manera se ha formado en Ia parte externa del tubo, una capa del material objeto de Ia patente, cuyo corte transversal se ha observado por Microscopía Electrónica de Barrido (Figura 9a). La capa activa de Ia membrana presenta un espesor homogéneo de aproximadamente 4 μm de espesor. Las propiedades del material que forma esta capa activa haría posible, operando en condiciones de nanofiltración, el paso a su través de unos de los compuestos quirales y el rechazo del otro enantiómero, siguiendo e incluso mejorando los resultados expuestos en el Ejemplo 5.
También se ha utilizado el material obtenido, una vez activado por calcinación, en Ia preparación de membranas mixtas que también podrían aplicarse a Ia nanofiltración de disoluciones con mezclas quirales. Las membranas se obtuvieron mediante dispersión del material objeto de estudio, por ejemplo, L- Pro-Na calcinada, en un disolvente comercial (tetrahidrofurano) durante 15 minutos en baño de ultrasonidos. A continuación se añadió Ia cantidad correspondiente de polímero comercial, Udel®, previamente secado a 110 0C para eliminar Ia humedad, en una proporción disolvente:sóiido= 90:10. De este 10 % en peso, el material inorgánico varía con los valores de 1 a 8 % en peso del sólido total (es decir, polímero y sílice). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente en recipiente cerrado durante 24 horas para permitir que Ia fase inorgánica, que es el material silíceo, se dispersara homogéneamente en el polímero. Buscando que, una vez evaporado el disolvente, quedará una membranas de unos 100 micrómetros de espesor, cierto volumen de Ia dispersión anterior se vertió sobre una placa Petri fría, que parcialmente se tapó de modo que el secado fuese Io más lento posible en los primeros momentos y se prolongó durante 24 horas. La relación entre el diámetro de Ia placa Petri y el volumen de dispersión vertido en ella dio lugar, evaporado el disolvente, a una membrana, que se acabó de desprender de Ia placa de vidrio mediante inmersión en agua destilada. Esta membrana se trató en una estufa de vacío a 100 0C y 10 mbar durante algunas horas. En Ia Figura 9b se observa que se ha conseguido Ia dispersabilidad del material cerámico en Ia matriz polimérica. REFERENCIAS
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Claims

REIVINDICACIONES
1. Procedimiento para Ia obtención de un material mesoporoso, ordenado y quiral que comprende:
a. combinar un precursor de silicio con un aminoácido esencial en medio básico y a una temperatura de entre 70 y 90 0C, b. calcinar el producto obtenido en el paso (a).
2. Procedimiento según Ia reivindicación 1 , donde el precursor de silicio se selecciona de entre TEOS, Ci8-TMS o cualquiera de sus combinaciones.
3. Procedimiento según Ia reivindicación 2, donde el precursor de silicio es una combinación de TEOS y Ci8-TMS en una relación molar 3/0,5 con respecto al aminoácido (3/0,5/1 TEOS/Ci8-TMS/aminoácido).
4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el aminoácido se selecciona de entre arginina, histidina, isoleucina o prolina.
5. Procedimiento según Ia reivindicación 4, donde el aminoácido se selecciona de entre DL, o L-arginina, DL- o L-histidina, L-isoleucina o L-prolina.
6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el medio básico del paso (a) se obtiene por adición de NaOH y/o TMAOH.
7. Material mesoporoso y ordenado obtenible por el procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
8. Material mesoporoso según Ia reivindicación 7 cuyo área superficial específica (BET) es de entre 800 y 1000 m2/g, presenta un tamaño de poro (BJH) menor de 4 nm y un volumen de poros de entre 0,4 y 1 cm3/g.
9. Uso del material mesoporoso según las reivindicación 7 u 8, como catalizador o biocatalizador.
10. Uso del material mesoporoso según las reivindicación 7 u 8, para separación y/o purificación de sustancias ópticamente activas.
11. Uso del material mesoporoso según Ia reivindicación 10 donde las sustancias óptimamente activas son aminoácidos quirales.
12. Uso del material mesoporoso según las reivindicación 7 u 8, para obtener membranas sobre soportes inorgánicos porosos.
13. Uso del material mesoporoso según las reivindicación 7 u 8, para obtener membranas mixtas polímero-sílice.
14. Membranas inorgánicas o híbridas que incorporan el material mesoporoso según las reivindicaciones 7 u 8.
15. Uso de las membranas según Ia reivindicación 14 para separar por filtración mezclas de sustancias ópticamente activas.
16. Uso de las membranas según Ia reivindicación 14 en reactores de membrana.
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