WO2010102513A1 - 高哌嗪乙酰肼类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

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WO2010102513A1
WO2010102513A1 PCT/CN2010/000293 CN2010000293W WO2010102513A1 WO 2010102513 A1 WO2010102513 A1 WO 2010102513A1 CN 2010000293 W CN2010000293 W CN 2010000293W WO 2010102513 A1 WO2010102513 A1 WO 2010102513A1
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cancer
group
compound
tumors
formula
Prior art date
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PCT/CN2010/000293
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English (en)
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Inventor
刘现军
谭孟群
王丹丹
Original Assignee
深圳市湘雅生物医药研究院
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings

Definitions

  • the present invention relates to a novel class of high piperazine acetohydrazide derivatives, and to a process for the preparation of said high piperazine acetohydrazide derivatives, which are prepared for treatment and / Use in a medicament for preventing tumors and/or cancer, and a pharmaceutical composition comprising the homopiperidinium oxime derivative.
  • the chemical drugs used in the treatment of advanced cancer are basically not selective for cancer cells, and the side effects of the drugs cause great harm to the body and mind of cancer patients.
  • Molecular targeted therapy is a new approach to the selective treatment of tumors.
  • Molecular targeted drugs provide the feasibility of personalized treatment for cancer patients. The advantages are both reducing toxic side effects and prolonging the lives of cancer patients.
  • piperazine acetohydrazide heterocyclic compounds are a class of biologically active small molecule compounds that selectively induce cancer cell death in cancer cells. This compound can be used as a potential resistance. Molecular targeted drugs for tumors.
  • the compounds reported in the literature are only limited to piperazine ring-substituted heterocyclic compounds.
  • High piperazine acetyl hydrazide has not been reported in the literature as a targeted drug for inducing cancer cell death.
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound homopiperazine is an important intermediate for drug synthesis and plays an extremely important role in the structural modification and structure of chemical drugs, such as the literature [Carl B.
  • the first aspect of the invention provides a novel class of high piperazine acetohydrazide derivatives. It is an object of the second aspect of the present invention to provide a process for the preparation of the novel high piperazine acetonide derivatives.
  • the present inventors have surprisingly found that the novel high piperazine acetohydrazide derivatives provided by the present invention have potent anticancer activity, and the present invention has been completed based on the findings, and thus, the object of the third aspect of the present invention It is a use of the novel high piperazine acetonide derivatives in pharmaceuticals.
  • the fourth aspect of the present invention provides a method for treating and/or preventing tumors and/or cancer using the novel high piperazine acetonide derivatives of the present invention;
  • a pharmaceutical composition of the novel high piperazine acetohydrazide derivative of the invention provides a compound of the invention for use in the treatment and/or prevention of tumors and/or cancer.
  • a first aspect of the invention provides a compound of formula I or formula:
  • n is selected from 0, 1, or 2;
  • X is each independently selected from the group consisting of H, OH, F, Cl, Br, I;
  • A, B, C, D, and E are each independently a carbon atom or a nitrogen atom;
  • R, R, R 2 , R 3 , and R 5 are each independently selected from the group consisting of a sub, a hydroxyl group, a halogen, a C 2 -C 6 alkenyl group, a 0 ⁇ : 6 alkyl group, or a 0 ⁇ : 6 alkoxy group,
  • ⁇ is selected from 0, 1, or 2;
  • X is each independently selected from the group consisting of H, OH, F, Cl, Br, I;
  • A, B, C D, and E are each independently a carbon atom
  • R, R, R 2 , R 3 , 3 ⁇ 4 and R 5 are each independently selected from the group consisting of a sub, a hydroxyl group, a halogen, a C 2 -C 6 alkenyl group, C
  • n is selected from 0, 1, or 2;
  • X is each independently selected from the group consisting of H, OH, F, Cl, Br, I;
  • A, B, C, D, and E are each independently a carbon atom
  • R, Ri R 2 , R 3 , and R 5 are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen, an allyl group, a 2-butenyl group, a methyl group, an ethyl group, a n-propyl group, an isopropyl group, and a n-butyl group.
  • Base tert-butyl, Alkoxy, ethoxy, tert-butyloxy,
  • n 1;
  • X is each independently selected from the group consisting of H, OH, F, CI, Br, I;
  • A, B, C, D, and E are each independently a carbon atom
  • R, R, R 2 , R 3 , and R 5 are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen, an allyl group, a 2-butenyl group, a decyl group, an ethyl group, a n-propyl group, an isopropyl group, n-Butyl, tert-butyl, methyl, ethyl, tert-butyl ⁇ ,
  • n is selected from 0, 1, or 2;
  • X is each independently selected from H, OH, F;
  • A, B, C, D, and E are each independently a carbon atom
  • R is selected from a hydrogen atom, C, -C 6 alkyl (for example, C, -C 4 alkyl, such as decyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl); as well as
  • R, R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are each independently selected from the group consisting of a sub, a hydroxyl group, a halogen, a C r C 6 alkenyl group (for example, a C 2 -C 4 alkenyl group),
  • a compound according to any one of the first aspects of the invention which is selected from the group consisting of:
  • a compound according to any one of the first aspects of the invention which is selected from a compound of any of the embodiments of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, stereoisomer or prodrug thereof.
  • a compound according to any one of the first aspects of the invention which is (4-benzyl-[1,41diazepan-1-yl)-acetyl (3-allyl-2-hydroxy- Methylene oxime fumarate.
  • a second aspect of the invention provides a process for the preparation of a compound of formula I or formula, which comprises the steps of:
  • the compound is reacted with a high-order compound in an organic solvent to form a compound of the formula lb or a formula:
  • n, X, A, B, C, D, E, R, R, R 2 , R 3 , and R 5 are each as defined in the first aspect of the invention.
  • the organic solvent described in the step (1) may be ethanol, tetrahydrofuran; the organic solvent described in the step (2) may be acetone and the base may be triethylamine. And sodium hydrogencarbonate or the like; the organic solvent described in the steps (3) and (4) may be ethanol; and the organic solvent described in the step (5) may be decyl alcohol.
  • n, X, A, B, C> D, E, R, R, R 2 , R 3 , and R s are each as defined in the first aspect of the invention.
  • a compound corresponding to the group "[1,4]diazepanyl", ie [1,4]diazepane, may also be referred to as homopiperazine. ).
  • the compounds of the present invention may be referred to generically as "substituted high piperazine acetyl (iminyl phenyl) oxime", for example, certain compounds of the invention may be generally referred to as “4-benzyl homoperoxyl acetyl. (Iminomethylbenzene) ⁇ ".
  • the above compound (4-benzyl-[1,41 diazepane small group)-acetyl(3-allyl-2-hydroxy-methylenebenzene) oxime may also be used according to different nomenclature systems. It is named as: 4-benzylpyrazine 1 ⁇ 1-acetyl (N-aminoiminoguanidino-3-allyl-2-hydroxybenzene) oxime.
  • the method of synthesizing the compound of formula II or a pharmaceutically acceptable salt thereof, such as fumarate is illustrated as follows:
  • a third aspect of the invention provides the use of a compound according to any of the first aspects of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and/or prevention of tumors and/or cancer.
  • the tumor and/or cancer can be any tumor and/or cancer known in medicine.
  • the tumor and/or cancer includes but is not limited to:
  • Malignant tumors including but not limited to bladder cancer, breast cancer, colon cancer, kidney cancer, liver cancer, lung cancer (including small cell lung cancer, non-small cell lung cancer), head and neck cancer, esophageal cancer, gallbladder cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer , gastric cancer, cervical cancer, thyroid cancer, prostate cancer and skin cancer (including squamous cell carcinoma);
  • Itj6i tumors of the lymphatic system including but not limited to leukemia, acute lymphoblastic leukemia, acute lymphoblastic leukemia, B-cell lymphoma, T-cell lymphoma, Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, hair Cell lymphoma, mantle cell lymphoma, myeloma, and Burkett's lymphoma;
  • Hematopoietic tumors of the myeloid system including but not limited to acute and chronic sputum cell leukemia, myelodysplastic syndrome, and promyelocytic leukemia;
  • Tumors of interstitial origin including but not limited to fibrosarcoma and transverse sarcoma;
  • Tumors of the central and peripheral nervous system including astrocytoma, fibrosarcoma, glioma, and schwannomas;
  • tumors include, but are not limited to, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentosum, squamous cell carcinoma and Kaposi's sarcoma.
  • the tumor and/or cancer is selected from the group consisting of: a malignant tumor, including but not limited to bladder cancer, breast cancer, colon cancer, kidney cancer, liver cancer, lung cancer
  • Lyal tumors of the lymphatic system including but not limited to leukemia, acute lymphoblastic leukemia, acute lymphoblastic leukemia, B-cell lymphoma, T-cell lymphoma, Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, hair Cell lymphoma, mantle cell lymphoma, myeloma, and Burkett's lymphoma; and
  • the tik tumors of the myeloid system include, but are not limited to, acute and chronic myeloid leukemia, myelodysplastic syndrome, and promyelocytic leukemia.
  • the tumor and/or cancer is selected from the group consisting of: colon cancer, kidney cancer, liver cancer, lung cancer (including small cell lung cancer, non-small cell lung cancer), head and neck cancer, Esophageal cancer, gastric cancer, leukemia, acute lymphoblastic leukemia, acute lymphoblastic leukemia, B-cell lymphoma, T-cell lymphoma, acute and chronic sputum leukemia, and anterior sputum leukemia.
  • the tumor and/or cancer is selected from the group consisting of: liver cancer, lung cancer (including small cell lung cancer, non-small cell lung cancer), leukemia, acute lymphoblastic leukemia, acute lymphoblastic leukemia, Acute and chronic sputum leukemia, and promyelocytic leukemia.
  • tumor and/or cancer is selected from the group consisting of: liver cancer, lung cancer (including small cell lung cancer, non-small cell lung cancer), leukemia.
  • the inventors have found that the compounds of the present invention have a unique effect of targeting lung cancer, leukemia, and liver cancer. Accordingly, in one embodiment of the third aspect of the invention, there is provided the use of a compound according to any of the first aspects of the invention for the manufacture of a medicament for the targeted treatment and/or prevention of lung cancer, leukemia and liver cancer.
  • a fourth aspect of the invention provides a method of treating and/or preventing a tumor and/or cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of any of the first aspects of the invention Said compound.
  • the tumor and/or cancer can be any tumor and/or cancer known in medicine.
  • the tumor and/or cancer includes but is not limited to:
  • Malignant tumors including but not limited to bladder cancer, breast cancer, colon cancer, sin cancer, liver cancer, lung cancer (including small cell lung cancer, non-small cell lung cancer), head and neck cancer, esophageal cancer, gallbladder cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer , gastric cancer, cervical cancer, thyroid cancer, prostate cancer and skin cancer (including squamous cell carcinoma);
  • Itj&L tumors of the lymphatic system including but not limited to leukemia, acute lymphoblastic leukemia, acute lymphoblastic leukemia, B-cell lymphoma, T-cell lymphoma, Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, hair Cell lymphoma, mantle cell lymphoma, myeloma, and Burkett's lymphoma; Tj6L tumors of the myeloid system, including but not limited to acute and chronic myeloid leukemia, myelodysplastic syndrome, and promyelocytic leukemia;
  • Tumors of interstitial origin including but not limited to fibrosarcoma and transverse sarcoma;
  • Tumors of the central and peripheral nervous system including astrocytoma, fibrosarcoma, glioma, and schwannomas;
  • tumors include, but are not limited to, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentosum, thyroid follicular carcinoma, and Kaposi's sarcoma.
  • the tumor and/or cancer is selected from the group consisting of: a malignant tumor including, but not limited to, bladder cancer, breast cancer, colon cancer, kidney cancer, liver cancer, lung cancer (including small cell lung cancer, Non-small cell lung cancer), head and neck cancer, esophageal cancer, gallbladder cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, gastric cancer, cervical cancer, verrucous adenocarcinoma, prostate cancer, and skin cancer (including squamous cell carcinoma);
  • a malignant tumor including, but not limited to, bladder cancer, breast cancer, colon cancer, kidney cancer, liver cancer, lung cancer (including small cell lung cancer, Non-small cell lung cancer), head and neck cancer, esophageal cancer, gallbladder cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, gastric cancer, cervical cancer, verrucous adenocarcinoma, prostate cancer, and skin cancer (including squamous cell carcinoma);
  • Lyal tumors of the lymphatic system including but not limited to leukemia, acute lymphoblastic leukemia, acute lymphoblastic leukemia, B-cell lymphoma, T-cell lymphoma, Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, hair Cell lymphoma, mantle cell lymphoma, myeloma, and Burkett's lymphoma; and
  • Itii tumors of the myeloid system including but not limited to acute and chronic myeloid leukemia, osteodystrophy syndrome, and promyelocytic leukemia.
  • the tumor and/or cancer is selected from the group consisting of: colon cancer, kidney cancer, liver cancer, lung cancer (including small cell lung cancer, non-small cell lung cancer), head and neck cancer, Esophageal cancer, gastric cancer, leukemia, acute lymphoblastic leukemia, acute lymphoblastic leukemia, B-cell lymphoma, T-cell lymphoma, acute and chronic myeloid leukemia, and promyelocytic leukemia o
  • tumor and/or cancer is selected from the group consisting of: liver cancer, lung cancer (including small cell lung cancer, non-small cell lung cancer), leukemia, acute lymphocytic leukemia, acute lymphoblastic leukemia, Acute and chronic myeloid leukemia, and promyelocytic leukemia.
  • tumor and/or cancer is selected from the group consisting of: liver cancer, lung cancer (including small cancer, non-small cancer), leukemia.
  • a fifth aspect of the invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically and/or prophylactically effective amount of a compound according to any one of the first aspects of the invention, and optionally a pharmaceutically acceptable diluent, carrier, excipient , excipients or vehicles.
  • a pharmaceutical composition according to the fifth aspect of the invention which is useful for the treatment and/or prevention of tumors and/or cancer.
  • the pharmaceutical composition according to the fifth aspect of the invention, wherein the tumor and/or cancer may be any tumor and/or cancer medically known, preferably, the tumor and/or cancer pack But not limited to:
  • Malignant tumors including but not limited to bladder cancer, breast cancer, colon cancer, kidney cancer, liver cancer, lung cancer (including small cell lung cancer, non-small cell lung cancer), head and neck cancer, esophageal cancer, gallbladder cancer, ovarian cancer, pancreas Cancer, stomach cancer, cervical cancer, verrucous adenocarcinoma, prostate cancer and skin cancer (including squamous cell carcinoma);
  • i L tumors of the lymphatic system including but not limited to leukemia, acute lymphoblastic leukemia, acute lymphoblastic leukemia, B-cell lymphoma, T-cell lymphoma, Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, Hair cell lymphoma, mantle cell lymphoma, osteosarcoma and Burkett's lymphoma;
  • Tubo systemic tumors including, but not limited to, acute and chronic myeloid leukemia, myelodysplastic syndrome, and promyelocytic leukemia;
  • Tumors of interstitial origin including but not limited to fibrosarcoma and transverse sarcoma;
  • Tumors of the central and peripheral nervous system including astrocytoma, fibrosarcoma, glioma, and schwannomas;
  • tumors include, but are not limited to, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentosum, squamous cell carcinoma and Kaposi's sarcoma.
  • a fifth aspect of the invention provides a pharmaceutical composition, wherein the tumor and/or cancer is selected from:
  • Malignant tumors including but not limited to bladder cancer, breast cancer, colon cancer, kidney cancer, liver cancer, lung cancer (including small cell lung cancer, non-small cell lung cancer), head and neck cancer, esophageal cancer, gallbladder cancer, ovarian cancer, pancreas Cancer, stomach cancer, cervical cancer, thyroid cancer, prostate cancer and skin cancer (including squamous cell carcinoma);
  • tumors of the lymphatic system including but not limited to leukemia, acute lymphoblastic leukemia, acute lymphoblastic leukemia, B-cell lymphoma, T-cell lymphoma, Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, Hairy cell lymphoma, mantle cell lymphoma, myeloma, and Burkett's lymphoma; and
  • J6i tumors of the myeloid system including but not limited to acute and chronic myeloid leukemia, osteodystrophy syndrome, and promyelocytic leukemia.
  • a fifth aspect of the invention provides a pharmaceutical composition, wherein the tumor and/or cancer is selected from the group consisting of colon cancer, kidney cancer, liver cancer, lung cancer (including small cell lung cancer, non-small cell lung cancer), head and neck cancer, Esophageal cancer, gastric cancer, leukemia, acute lymphoblastic leukemia, acute lymphoblastic leukemia, B-cell lymphoma, T-cell lymphoma, acute and chronic myeloid leukemia, and pro-neoplastic leukemia.
  • the tumor and/or cancer is selected from the group consisting of colon cancer, kidney cancer, liver cancer, lung cancer (including small cell lung cancer, non-small cell lung cancer), head and neck cancer, Esophageal cancer, gastric cancer, leukemia, acute lymphoblastic leukemia, acute lymphoblastic leukemia, B-cell lymphoma, T-cell lymphoma, acute and chronic myeloid leukemia, and pro-neoplastic leukemia.
  • a fifth aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition, wherein the tumor and/or cancer is selected from the group consisting of: liver cancer, lung cancer (including small cell lung cancer, non-small cell lung cancer), leukemia, acute lymphocyte
  • a fifth aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition, wherein the tumor and/or cancer is selected from the group consisting of: liver cancer, lung cancer (including small cell lung cancer, non-small cell lung cancer), leukemia,
  • a sixth aspect of the invention provides a compound according to any of the first aspects of the invention for use in the treatment and/or prevention of tumors and/or cancer.
  • the tumor and/or cancer is any tumor and/or cancer known in the art.
  • the tumor and/or cancer includes but is not limited to:
  • Malignant tumors including but not limited to bladder cancer, breast cancer, colon cancer, sin cancer, liver cancer, lung cancer (including small cell lung cancer, non-small cell lung cancer), head and neck cancer, esophageal cancer, gallbladder cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer , gastric cancer, cervical cancer, verrucous adenocarcinoma, prostate cancer and skin cancer (including squamous cell carcinoma);
  • Itifir tumors of the lymphatic system including but not limited to leukemia, acute lymphoblastic leukemia, acute lymphoblastic leukemia, B-cell lymphoma, T-cell lymphoma, Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, hair Cell lymphoma, mantle cell lymphoma, myeloma, and Burkett's lymphoma;
  • Hematopoietic tumors of the myeloid system including but not limited to acute and chronic myeloid leukemia, myelodysplastic syndrome, and promyelocytic leukemia;
  • Tumors of interstitial origin including but not limited to fibrosarcoma and rhabdomyosarcoma;
  • Tumors of the central and peripheral nervous system including astrocytoma, fibrosarcoma, glioma, and schwannomas;
  • tumors include, but are not limited to, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentosum, squamous cell carcinoma and Kaposi's sarcoma.
  • a compound according to any one of the sixth aspects of the invention, wherein the tumor and/or cancer is selected from:
  • Malignant tumors including but not limited to bladder cancer, breast cancer, colon cancer, kidney cancer, liver cancer, lung cancer (including small cell lung cancer, non-small cell lung cancer), head and neck cancer, esophageal cancer, gallbladder cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer , gastric cancer, cervical cancer, verrucous adenocarcinoma, prostate cancer and skin cancer (including squamous cell carcinoma);
  • Lymphoid system of tj6i tumors including but not limited to leukemia, acute lymphoblastic leukemia, acute lymphoblastic leukemia, B-cell lymphoma, T-cell lymphoma, Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, hair Cell lymphoma, mantle cell lymphoma, osteosarcoma, and Burkett's lymphoma; and
  • I-tumor of the myeloid system including but not limited to acute and chronic sputum cell leukemia, osteophytes Proliferative syndrome and promyelocytic leukemia.
  • tumor and/or cancer is selected from the group consisting of: liver cancer, lung cancer (including small cell lung cancer, non-small cell lung cancer), leukemia, acute lymphocytic leukemia, acute lymphoid formation Cellular leukemia, acute and chronic myeloid leukemia, and promyelocytic cells,
  • lung cancer including small cell lung cancer, non-small cell lung cancer
  • leukemia acute lymphocytic leukemia, acute lymphoid formation Cellular leukemia, acute and chronic myeloid leukemia, and promyelocytic cells
  • tumor and/or cancer is selected from the group consisting of: liver cancer, lung cancer (including small cell lung cancer, non-small cell lung cancer), leukemia.
  • the inventors have found that the compounds of the present invention have a unique effect of targeting lung cancer, leukemia, and liver cancer. Accordingly, in one embodiment of the sixth aspect of the invention, there is provided a compound of any of the first aspects of the invention for use in the treatment and/or prevention of lung cancer, leukemia and liver cancer.
  • ⁇ is selected from 0, 1, or 2;
  • X is each independently selected from the group consisting of H, OH, F, Cl> Br, I;
  • A, B, C, D, and E are each independently a carbon atom or a nitrogen atom;
  • R, R, R 2 , R 3 , and R 5 are each independently selected from a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen, a C 2 -C 6 alkenyl group, a ⁇ 6 : ⁇ , or a C "C 6 alkane L ⁇ , Or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, stereoisomer or prodrug thereof.
  • alkyl as used herein, includes both straight-chain and branched saturated hydrocarbon groups containing the indicated number of carbon atoms, typically, for example, fluorenyl, ethyl, and straight-chain and branched propyl, butyl, pentyl, hexyl groups. Wait.
  • the term ";” also includes cycloalkyl, i.e., cyclic c 3 -c 6 hydrocarbyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • ⁇ as used herein refers to a straight chain and a branched chain comprising a specified number of carbon atoms;
  • alkenyl as used herein, includes both straight-chain and branched olefin radicals having the indicated number of carbon atoms, typically, for example, vinyl, propylpropyl, propenyl, and linear and branched, including one or more The bond and double bond are at any feasible position of butenyl, pentenyl, hexenyl, and the like.
  • alkoxy refers to an alkyl ether group, wherein the term “alkyl,” is as defined above.
  • suitable alkyl ether groups include, but are not limited to, decyloxy, ethoxy , n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy and the like.
  • halogen includes fluorine, chlorine, bromine or iodine, may also include their isotopes, or may be prepared by methods well known in the literature, or may be commercially available.
  • the intermediates, raw materials, reagents, reaction conditions and the like used in the reaction scheme can be appropriately changed according to the knowledge of those skilled in the art. Alternatively, those skilled in the art can also prepare the method of the present invention according to the teachings of the present invention.
  • Other compounds of formula I or formula II are contemplated.
  • the compounds of formula I or formula II of the invention may exist in stereoisomeric forms.
  • the invention includes all possible stereoisomers, i.e., cis or trans single stereoisomers, or mixtures of the two in any desired ratio.
  • the present invention contemplates purified and mixed forms of all such isomers (e.g., enantiomers and diastereomers), including racemic mixtures. Enol forms are also included within the scope of the invention.
  • the compound of the formula I or the formula II of the present invention can be used either in itself or in the form of a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula I or formula II include the conventional salts formed with pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids, or inorganic or organic bases.
  • suitable acid addition salts include with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, perchloric acid, fumaric acid, acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, citric acid, lactic acid, maleic acid, Tartaric acid, citric acid, citric acid, malonic acid, hydroxymaleic acid, phenylacetic acid, glutamic acid, benzoic acid, salicylic acid, fumaric acid, terephthalic acid, sulfonic acid, naphthalene-2- a salt formed of a sulfonic acid, benzenesulfonic acid, hydroxynaphthoic acid, hydroiodic acid, malic acid, citric acid or the like.
  • Pharmaceutically acceptable salts include inorganic or organic acid salts thereof, including but not limited to: hydroiodide, hydrogen sulfate, hydrogen phosphate, butyrate, oxalate, tridecyl acetate, adipate, Alginate, picrate, aspartate, gluconate, ethanesulfonate, p-toluenesulfonate, pamoate, pyruvate, glycolate, trifluoroacetate , p-aminosalicylate, citrate and ascorbate.
  • hydroiodide hydrogen sulfate, hydrogen phosphate, butyrate, oxalate, tridecyl acetate, adipate, Alginate, picrate, aspartate, gluconate, ethanesulfonate, p-toluenesulfonate, pamoate, pyruvate, glycolate, trifluoroacetate , p-aminosal
  • Suitable base addition salts include sodium, lithium, potassium, magnesium, aluminum, calcium, zinc, N,N,-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, B. a salt formed by a diamine, N-mercaptoglucosamine, and procaine.
  • a compound of formula I or formula II, and pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof are included.
  • the free base forms of the compounds of the invention differ slightly from their respective salt forms in certain physical properties, such as solubility in polar solvents, but for the purposes of the present invention, each acid salt and their respective free base forms quite. (See, for example, S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 66: 1-19 (1977), which is incorporated herein by reference.
  • composition as used herein is meant to include a product comprising specified quantities of each of the specified ingredients, as well as any product produced directly or indirectly from a specified amount of each specified combination of ingredients, as will be apparent to those skilled in the art from this explanation.
  • composition is meant to include a product comprising specified quantities of each of the specified ingredients, as well as any product produced directly or indirectly from a specified amount of each specified combination of ingredients, as will be apparent to those skilled in the art from this explanation. The meaning of the pharmaceutical composition.
  • the compounds of the invention may be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt derived from a mineral or organic acid.
  • pharmaceutically acceptable salt means within a reliable medical judgment and is suitable for use in contact with tissues of humans and lower animals without excessive toxicity, irritation, allergic reactions, etc., and with reasonable effects/risk ratios. Proportionate salt.
  • Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art. For example, SM Berge, et al. J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 describes pharmaceutically acceptable salts in detail.
  • the salt can be finally isolated and purified in the compound of the invention by reacting the free base functionality of the compound of the invention with a suitable organic acid. Prepared in situ or separately.
  • Representative acid addition salts include, but are not limited to, acetate, adipate, alginate, citrate, aspartate, benzoate, besylate, hydrogen sulfate, butyric acid.
  • Salt camphorate, camphor sulfonate, digluconate, glycerol phosphate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, fumarate, hydrochloride, hydrobromide, hydriodic acid Salt, 2-hydroxyethanesulfonate (isothiosulfate, isothionate), lactate, maleate, sulfonate, nicotinate, 2-naphthalenesulfonate, oxalate, palmitic acid Salt, pectate, persalt, 3-phenylpropionate, picrate, pivalate, propionate, succinate, tartrate, thiocyanate, phosphate, glutamine Acid salts, bicarbonates, para- sul
  • basic nitrogen-containing groups can be quaternized with: lower alkyl halides such as methyl, ethyl, propyl and butyl chlorides, bromides and iodides; dialkyl sulfates such as acid Didecyl ester, diethyl ester, dibutyl ester and diamyl ester; long chain halides such as decyl, dodecyl, tetradecyl and octadecyl chlorides, bromides and iodides; aryl Alkyl halides such as benzyl bromide and harmless ethyl bromide and others.
  • lower alkyl halides such as methyl, ethyl, propyl and butyl chlorides, bromides and iodides
  • dialkyl sulfates such as acid Didecyl ester, diethyl ester, dibutyl ester and diamyl ester
  • Examples of the acid which can be used to form a pharmaceutically acceptable acid addition salt include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and phosphoric acid, and organic acids such as oxalic acid, maleic acid, succinic acid and citric acid.
  • Base addition salts can be prepared in situ during the final isolation and purification of a compound of the invention by reacting a carboxylic acid containing moiety of a compound of the invention with a suitable base, such as a pharmaceutically acceptable metal cation hydroxide. , carbonates and hydrogencarbonates, or ammonia or organic primary, secondary or tertiary amines.
  • a suitable base such as a pharmaceutically acceptable metal cation hydroxide. , carbonates and hydrogencarbonates, or ammonia or organic primary, secondary or tertiary amines.
  • Pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, alkali metal or alkaline earth metal based cations such as lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium and aluminum salts, and non-toxic quaternary ammonium and amine cations including ammonium, tetradecylammonium, Tetraethylammonium, decylammonium, dimethylammonium, triammonium, triethylammonium, diethylammonium, and ethylammonium.
  • Other representative organic amines which can be used to form base addition salts include ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperidine, piperazine and the like.
  • the compound of the formula I or the formula II of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may also form a solvate such as a hydrate, an alcoholate or the like.
  • a solvate such as a hydrate, an alcoholate or the like.
  • the above compounds may also be in the form of a prodrug or a release of the active ingredient after metabolic changes in the body.
  • suitable prodrug derivatives are well known to those skilled in the art.
  • solvated forms with pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol and the like are equivalent to the unsolvated forms.
  • Dosage forms for topical administration of a compound of the invention include powders, sprays, cholestases and inhalants.
  • the active compound is admixed under sterile conditions with apharmaceutically acceptable carrier and any of the required preservatives, buffers or propellants.
  • Ophthalmic formulations, ocular cartilage agents, powders and solutions are also contemplated as being within the scope of the invention.
  • each active ingredient in the pharmaceutical compositions of the present invention can be varied so that the amount of active compound obtained is effective to achieve the desired treatment for a particular patient, composition, and mode of administration. Therapeutic response.
  • the dosage level will be selected based on the activity of the particular compound, the route of administration, the severity of the condition being treated, and the condition and past medical history of the patient to be treated. However, it is the practice in the art that the dosage of the compound be started from a level lower than that required to achieve the desired therapeutic effect, and the dosage is gradually increased until the desired effect is obtained.
  • a therapeutically effective amount of a compound of the invention may be employed in neat form, or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, ester or prodrug, in the presence of such forms.
  • the compound can be administered in a pharmaceutical composition comprising the compound of interest and one or more pharmaceutically acceptable excipients, and the phrase "therapeutically effective amount" of the compound of the invention means that it is suitable for any medical treatment.
  • a sufficient amount of compound for the effect/risk ratio of the treatment disorder It will be appreciated, however, that the total daily usage of the compounds and compositions of the present invention will be determined by the attending physician within the scope of sound medical judgment.
  • the specific therapeutically effective dosage level for any particular patient will depend on a number of factors, including the disorder being treated and the severity of the disorder; the activity of the particular compound employed; the particular composition employed; Patient's age, weight, general health, sex and diet; time of administration, route of administration and excretion rate of the particular compound employed; duration of treatment; drug used in combination or concurrently with the particular compound employed; And similar factors well known in the medical field. For example, it is the practice in the art to start at a dose lower than that required to achieve the desired therapeutic effect, gradually increasing the dosage until the desired effect is achieved,
  • the invention provides a method of treating and/or preventing a tumor and/or cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of the invention A compound of Formula I or Formula II, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, stereoisomer or prodrug thereof, of any of the above.
  • subject refers to an animal that has or will suffer from or may suffer from the tumor and/or cancer of the present invention, preferably, for example, a ridge pusher, more preferably, for example, a mammal, and even more preferably, for example, a human.
  • therapeutically effective amount refers to a dose which, upon administration to a subject, produces a desired physiological response, particularly a physiological response associated with the tumor and/or cancer of the present invention.
  • the invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention, optionally formulated with one or more non-toxic pharmaceutically acceptable diluents, carriers, excipients, adjuvants or vehicles.
  • the pharmaceutical compositions may be specially formulated for oral administration in solid or liquid form, for parenteral injection or for rectal administration.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered orally, rectally, parenterally, intravesically, intravaginally, intraperitoneally, topically (e.g., by powder, chondril or drops), to humans and other mammals, or as an oral spray. Or nasal spray.
  • parenteral as used herein, includes intravenous, intramuscular, intraperitoneal, intrasternal, subcutaneous and intraarticular injections and infusions. Mode of administration.
  • the invention provides a pharmaceutical composition comprising a component of the invention and a physiologically tolerable diluent.
  • the present invention includes one or more of the above compounds formulated in combination with one or more non-toxic physiologically tolerable or acceptable diluents, carriers, adjuvants or vehicles (collectively referred to herein as diluents)
  • diluents non-toxic physiologically tolerable or acceptable diluents, carriers, adjuvants or vehicles
  • compositions suitable for parenteral injection may include physiologically acceptable sterile aqueous or nonaqueous solutions, dispersions, suspensions or emulsions, and sterile powders for the preparation of sterile injectable solutions or dispersions.
  • suitable aqueous or nonaqueous vehicles, diluents, solvents or vehicles include water, ethanol, polyols (propylene glycol, polyethylene glycol, glycerol, etc.), vegetable oils (such as eucalyptus oil), injectable organic esters such as oils. Ethyl acetate and suitable mixtures thereof.
  • compositions may also contain adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents and dispersing agents.
  • adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents and dispersing agents.
  • the action of microorganisms can be ensured by various antibacterial and antifungal agents, such as parabens, chlorobutanol, phenol, sorbic acid and the like. It is also desirable to include isotonic agents, such as sugars, sodium chloride, and the like. Prolonged absorption of the injectable pharmaceutical form is achieved by the use of substances which delay absorption, such as aluminum monostearate and gelatin.
  • Suspensions may contain suspending agents in addition to the active compound, such as ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and polyoxyethylene sorbitan ester, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite , agar and tragacanth or a mixture of these substances.
  • suspending agents such as ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and polyoxyethylene sorbitan ester, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite , agar and tragacanth or a mixture of these substances.
  • the rate of absorption of the drug depends on its rate of dissolution, which in turn depends on crystal size and crystal form.
  • delayed absorption of the parenterally administered drug form is accomplished by dissolving or suspending the drug in an oil vehicle.
  • the injectable depot form can be prepared by forming a microcapsule matrix of the drug in a biodegradable polymer such as polylacide-polyglycolide.
  • a biodegradable polymer such as polylacide-polyglycolide.
  • the rate of drug release can be controlled based on the ratio of drug to polymer and the nature of the particular polymer employed. Examples of other biodegradable polymers include poly(orthoesters) and poly(anhydrides).
  • Injectable depot formulations are also prepared by embedding the drug in liposomes or microemulsions which are compatible with body tissues.
  • the injectable preparation can be sterilized, for example, by filtration with a bacteriophage or by incorporating a sterilizing agent in the form of a sterile solid composition which can be dissolved or dispersed in sterile water or other sterilized form before use. Injectable medium.
  • Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, and granules.
  • the active compound can be combined with at least one inert, pharmaceutically acceptable form And a carrier such as sodium citrate or dicalcium phosphate and/or the following: a) fillers or extenders such as starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol and silicic acid; b) binders such as carboxymethyl Cellulose, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and gum arabic; c) humectants such as glycerin; d) disintegrants such as agar, calcium carbonate, potato or tapioca, alginic acid, certain silicates and Sodium carbonate; e) solution retarders such as paraffin; f) absorption accelerators such as quaternary ammonium compounds; g) wetting agents such as cetyl alcohol and glyceryl monostearate; h)
  • compositions of a similar type may be employed as fillers in soft gelatin and hard capsules using such excipients as lactose and high molecular weight polyethylene glycols and the like.
  • the solid dosage forms of tablets, dragees, capsules, pills and granules can be prepared with coatings and shells such as enteric coatings and other materials well known in the art of pharmaceutical preparations. These solid dosage forms may optionally contain opacifying agents, and may be formulated such that they are only or preferentially released in a certain portion of the intestinal tract in a delayed manner. Examples of embedding compositions that can be used include polymeric materials and waxes. If appropriate, the active compound may also be formulated in microquine form with one or more of the above-mentioned excipients.
  • Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs.
  • the liquid dosage form may contain, in addition to the active compound, an inert diluent commonly used in the art, such as water or other solvents, solubilizers and emulsifiers such as ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzoic acid.
  • Benzyl ester propylene glycol, 1,3-butanediol, dimercaptoamide, oils (especially cottonseed oil, peanut oil, corn oil, germ oil, olive oil, castor oil and sesame oil), glycerol, tetrahydrofurfuryl alcohol ( Tetrahydrofurfuryl alcohol), fatty acid esters of polyethylene glycol and sorbitan and mixtures thereof.
  • the oral compositions may contain, in addition to inert diluents, excipients such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, and flavoring agents.
  • compositions for rectal or vaginal administration are preferably suppositories.
  • Suppositories can be prepared by admixing a compound of the present invention with a suitable non- irritating excipient or carrier such as cocoa butter, polyethylene glycol or suppository wax, which are solid at room temperature but liquid at body temperature, thus Melting in the rectal cavity or vaginal cavity releases the active compound.
  • the compounds of the invention may also be administered in the form of liposomes.
  • liposomes are typically prepared using phospholipids or other lipid materials. Liposomes are formed from single or multiple layers of hydrated liquid crystal dispersed in an aqueous medium. Any non-toxic, physiologically acceptable and metabolizable lipid capable of forming liposomes can be used.
  • the composition of the present invention in the form of a liposome may contain, in addition to the compound of the present invention, a stabilizer, a preservative, an excipient or the like.
  • Preferred lipids are natural and synthetic Phospholipids and phosphatidylcholines (lecithins), which can be used alone or together. Methods of forming liposomes are well known in the art. See, for example, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, NY (1976), p.
  • prodrug denotes a prodrug of a compound of the invention which is suitable for use in contact with human and lower animal tissues without undue toxicity, irritation, or allergy within the scope of sound medical judgment.
  • the reaction, etc. is commensurate with a reasonable effect/risk ratio and is effective for its intended use, and where possible also represents the zwitterionic form of the compound of the invention.
  • the prodrugs of the present invention can be rapidly converted in vivo to the parent compound of the above formula, for example, by hydrolysis in blood. Full discussion is provided at T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the ACS Symposium Series and Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press ( 1987), which is incorporated herein by reference.
  • the compounds of the formula I or formula II according to the invention are useful in combating tumors and/or cancer.
  • the present inventors conducted a study on the antitumor/anticancer activity of the novel formula I or oxime compound provided by the present invention, and the results show that the compound of formula I or oxime of the present invention can selectively kill certain cancer cells. It has strong anticancer activity and can inhibit the growth of tumors. Compared with other anticancer drugs, it shows the advantages of high efficiency, selectivity and side effects. DRAWINGS
  • Figure 1 is a graph showing the effect of GPQ-cl (the code of the compound of Example 1 of the present invention) on the survival rate of HL-60 cells.
  • the abscissa is the processing time; the ten bars at the three processing time points of 24h, 48h, and 72h, from left to right, 1 to 10 respectively: blank control (0pg/ml), DMSO control, cisplatin (20pg /ml), cisplatin (l ( ⁇ g / ml), cisplatin (5pg / ml), GPQ (80 g / ml), GPQ (40 g / ml), GPQ (30Hg / ml), GPQ (2 ( ⁇ g/ml), GPQ (10 g/ml).
  • the experimental results show that: GPQ-cl has a significant inhibitory effect on cell growth.
  • Figure 2 is the effect of GPQ-cl on the survival rate of NCI-H460 cells.
  • the abscissa is the processing time; the ten bars of the three processing time points at 24h, 48h, and 72h, from left to right, 1 to 10 respectively: , cisplatin (5pg/ml), GPQ (80 ⁇ ) > GPQ (4( ⁇ g/ml), GPQ (3( ⁇ g/ml), GPQ (20pg/ml), GPQ (10pg/ml).
  • GPQ-cl significantly inhibited the growth of NC1-H460 cells.
  • Figure 3 is a graph showing the inhibitory effect of GPQ-cl on HepG2 cell proliferation (570 nm).
  • the abscissa is the processing time; the four bars at the three processing time points of 24h, 48h, and 72h, from left to right, 1 to 10 Respectively indicated: blank control, DMSO control, GPQ-cl (80 g/ml), GPQ-c, (40 g/ml), GPQ-d (30 pg/ml), GPQ-cl (20 g/ml), GPQ -cl (10pg/ml), cisplatin (2 ( ⁇ g/ml), cisplatin (10 ⁇ ), cisplatin (5pg/ml). GPQ-cl significantly inhibited the growth of HepG2 cells.
  • Figure 4 shows the inhibitory effect of GPQ-cl on proliferation of A549 cells (570 nm).
  • the abscissa is the processing time; the ten bars at the three treatment time points of 24h, 48h, and 72h, from left to right, 1 to 10 respectively: blank control, DMSO control, GPQ-cl (80pg/ml), GPQ-cl (40 ⁇ ), GPQ-cl (30 ⁇ ), GPQ-cl (20pg/ml), GPQ-cl (10pg/ml), cisplatin (20pg/ml), cisplatin (10pg/ml) ), cisplatin (5 g/ml).
  • GPQ-cl significantly inhibited the growth of A549 cells.
  • Figure 5 shows the effect of GPQ-cl on the survival rate of peripheral blood mononuclear cells.
  • the abscissa is the processing time; six bars at three processing time points of 24h, 48h, and 72h, from left to right, 1 to 6 respectively: cisplatin (10pg/ml), GPQ-cl (80pg/ml) ), GPQ-cl (4 ( ⁇ g/ml), GPQ-cl (2 ( ⁇ g/ml), GPQ-cl (10pg/ml), blank control.
  • FIG. 6 shows the different cells labeled with fluorescence (Cy3) by flow cytometry.
  • the fluorescence intensity indicates the expression level of procaspase-3 in each cell.
  • the ordinate on the graph is the mean fluorescence intensity.
  • the results showed that the expression levels were the highest in HL-60 and K562, and the average fluorescence intensity was 16.41 ⁇ 0.2404 and 14.66 ⁇ 0.8536, respectively. It was hardly expressed in human peripheral blood mononuclear cells (PBMNC), and the average fluorescence intensity was only 0.39 ⁇ 0.3253 (see also the corresponding number 1).
  • Step 1 In a 500 ml reaction flask, 50 g (395 mmol) of benzyl chloride and 40 g (400 mmol) of pyriprazine were added, dissolved in 300 ml of tetrahydrofuran, and heated under reflux for 5 hours. . Cool, filter, and distill off tetrahydrofuran to a small amount. 300 ml of water was added, extracted with ethyl acetate and dried over Na 2 SO 4 . Ethyl acetate was evaporated to give a crude material.
  • Step 2 At room temperature, under electromagnetic stirring, 9.5 g (50 mmol) of 1-benzyl homopiperazine and 7.35 g (60 mmol) of ethyl 2-chloroacetate and 100 ml of hydrazine were placed. In a reaction flask of a benzene solution, 7.0 g (70 mmol) of triethylamine was added. After the reaction was refluxed for 8 hours, the reaction was stopped and the solvent was evaporated. The product was dissolved in 100 mL of ethyl acetate and washed twice with 20 mL of water. The organic phase was dried over MgSO.sub.4, and evaporated.
  • Step 3 Add 2.76 g (10 mmol) of 4-benzyl homoperic acid 1-ethyl acetate to a 300 ml round bottom flask, and slowly add 0.56 g (15 mmol) of 85% under stirring. Hydration Hey. The mixture was heated to reflux, and after the reaction was almost completed, the reaction was stopped. The reaction mixture was concentrated, washed with EtOAc EtOAc. Hydrogen spectrum (400 MHz, CDC1 3 ): 8.3 l(s, IH), 7.22-7.33 (m, 5H); 3.89-4.00 (br, 2H); 3.65 (s, 2H); 3.63 (m, 10H); 1.75-1.81 (m, 2H).
  • Step 4 2.62 g (10 mmol) of 4-benzyl homopiperazine acetohydrazide, 1.6 g (10 mmol) of 3-allyl-2-hydroxybenzaldehyde and 50 ml of absolute ethanol were added to 250 ml. Into the flask, 0.5 ml of hydrochloric acid was added.
  • Step 5 4.06 g (10 mmol) of 4-benzyl homopiperazine acetyl (N-Aminoimidoindol-3-allyl-2-hydroxybenzene) hydrazine, 1.16 g (10 mmol) Fumaric acid was dissolved in 50 ml of anhydrous sterol. The mixture was heated to reflux for 2 hours, then quenched, cooled, evaporated, evaporated, dried, filtered, dried, EtOAc EtOAc. -Allyl-2-hydroxy-methylene benzene) oxime fumarate. Melting point 155.4-156.4. (Example 2, 6 - clever - "1,41 diazepane-1-yl"-acetyl (2-hydroxy-methylenebenzene) oxime Preparation of fumarate
  • Step 1 At room temperature under electromagnetic stirring, equip 8.6 g (50 mmol) of 1-phenylpyrazine and 7.35 g (60 mmol) of ethyl 2-chloroacetate and 100 ml of toluene. In a solution reaction flask, 7.0 g (70 mmol) of triethylamine was added. After the reaction solution was heated to reflux for 8 hours, the reaction was quenched and evaporated. The product was dissolved in 100 mL of ethyl acetate and washed twice with 20 mL of water. The organic phase was dried over EtOAc (EtOAc m.).
  • Step 2 Into a 300 ml round bottom flask was added 2.62 g (10 mmol) of 4 ⁇ Phenylpyrazine 1-ethyl acetate, and 0.56 g (15 mmol) of 85% hydrate was slowly added dropwise with stirring. Hey. The mixture was heated to reflux, and after the reaction was almost completed, the reaction was stopped. The reaction mixture was concentrated, evaporated, evaporated, evaporated, evaporated Hydrogen spectrum (400 MHz, CDCI 3 ): 8.31 (s, 1 ⁇ ), 7.22-7.33 (m, 5H); 3.89-4.00 (br, 2H); 3.63 (m, 10H); 1.75-1.81 (m, 2H) .
  • Step 3 Add 2.5 g (10 mmol) of 4-styl-high-piperone 1-B, 1.2 g (10 mmol) of 2-hydroxybenzaldehyde and 50 ml of absolute ethanol to a 250 ml flask, and add 0.5 ml. hydrochloric acid.
  • Example 3 Preparation of ⁇ 4-phenethyl-[1.41 Diazepan-1-yl)-acetyldiallyl-2-hydroxy-methylenesulfonyl hydrazine fumarate
  • Step 1 Add 50 g (355 mmol) of 2-chloroethylbenzene and 40 g (400 mmol) of high-grade hydrazine to a 500 ml reaction flask, dissolve it in 300 ml of tetrahydrofuran, and heat. Reflux for 5 hours. Cool, filter, and distill off tetrahydrofuran to a small amount. 300 ml of water was added, extracted with ethyl acetate and dried over Na 2 SO 4 . Ethyl acetate was evaporated to give a crude material.
  • Step 2 At room temperature, under electromagnetic stirring, dissolve into 10.2 g (50 mmol) of 1-phenylethylhomopeloxime and 7.35 g (60 mmol) of ethyl 2-chloroacetate and 100 ml of benzene. Into the bottle, 7.0 g (70 mmol) of triethylamine was added. After the reaction was refluxed for 8 hours, the reaction was stopped and the solvent was evaporated. The product was dissolved in 100 ml of ethyl acetate and washed twice with 20 ml of water. The organic phase was dried over magnesium sulfate and evaporated. ⁇ 1-ethyl acetate, yield 83%.
  • Step 3 In a 300 ml round bottom flask, 2.90 g (10 mmol) of 4-phenylethylhomochloric acid "1-ethyl acetate was added, and 0.56 g (15 mmol) was slowly added dropwise with stirring. 85% hydrazine hydrate. The mixture is heated to reflux, and the reaction is quenched. The reaction is quenched. The reaction mixture is concentrated, washed with a small amount of brine, and extracted with dichloromethane. , 2.4 g of an oil was obtained, and the yield was 86%.
  • Step 4 2.76 g (10 mmol) of 4-phenylethylhomo-l-acetyl hydrazine, 2.02 g (10 mmol) 3,5-diallyl-2-hydroxybenzaldehyde and 50 ml of absolute ethanol were placed in a 250 ml flask, and 0.5 ml of hydrochloric acid was added. The reaction was heated to reflux for 48 hours (TLC detection), the reaction was quenched, and ethanol was evaporated, and the obtained product was separated by column chromatography to give 4.1 g of product (4 ⁇ phenethyl-[1,4]diazepane.
  • Step 5 4.60 g (10 mmol) of 4-phenylethyloxazinylacetyl (N-Aminoimidomethyl-3,5-diallyl-2-hydroxybenzene) oxime, 1.16 g (10) Millimol of fumaric acid was dissolved in 50 ml of anhydrous sterol. The mixture was heated to reflux for 2 hours, the reaction was quenched, cooled, and then evaporated, filtered, dried to give 4.7 g of (4-phenylethyl-[1,4]diazepan-1-yl) Acetyl (3,5-diallyl-2-hydroxy-benzylidene)indole fumarate.
  • Example 4 Preparation of (4-p-toluene-"l,41 diazepane-1-ylacetyl 1,3-3,5-dichloro-2-hydroxy-indenyl benzene) oxime fumarate
  • Step 1 In a 500 ml reaction flask, add 74.4 g (390 mmol) of p-nonylbenzenesulfonyl chloride and 40 g (400 mmol) of pyriprazine, and dissolve it in 300 ml of toluene. Medium, 30 ml of triethylamine was added, and the mixture was heated under reflux for 5 hours. Cool, filter, and distill off toluene to a small amount. 300 ml of water was added, extracted with ethyl acetate and dried over Na 2 SO 4 . Ethyl acetate was evaporated to give a crude material.
  • Step 2 At room temperature under electromagnetic stirring, 12.7 g (50 mmol) of 1-p-p-benzoyl-l-piperazine and 7.35 g (60 mmol) of ethyl 2-chloroacetate were charged. In a reaction flask with 100 ml of toluene solution, 7.0 g (70 mmol) of triethylamine was added. After the reaction solution was heated to reflux for 8 hours, the reaction was stopped and the solvent was evaporated. The product was dissolved in 100 mL of ethyl acetate and washed twice with 20 mL of water. The organic phase was dried over MgSO.sub.4, and evaporated.
  • Step 3 In a 300 ml round bottom flask, add 3.4 g (10 mmol) of 4-p-nonylphenylphosphonate 1 ⁇ 1-ethyl acetate, and slowly add 0.56 g (15 mmol) with stirring. ) 85% hydrated hydrazine. The mixture was heated to reflux, and after the reaction was almost completed, the reaction was stopped. The reaction mixture was concentrated, washed with EtOAc EtOAc m.
  • Step 4 3.26 g (10 mmol) of 4-p-decyloxyl-piperidine 1-acetylindole, 1.91 g (10 mmol) of 3,5-dichloro-2-hydroxybenzaldehyde and 50 ml Anhydrous ethanol was added to a 250 ml flask, and 0.5 ml of hydrochloric acid was added.
  • Step 1 In a 500 ml reaction flask, add 50 g (395 mmol) of benzyl chloride and 46.4 g (400 mmol) of 6-hydroxy homopiperazine, dissolve it in 300 ml of ethanol, and heat. Reflux for 5 hours. Cool, filter, and distill off ethanol to a small amount. 300 ml of water was added, extracted with ethyl acetate and dried over Na 2 SO 4 .
  • Step 2 at room temperature, under electromagnetic stirring, was charged with 10.3 g (50 mmol) of 1-benzyl-[1,4]diazepine-6-hydroxycycloheptane and 7.35 g (60 mmol).
  • 7.0 g (70 mmol) of triethylamine was added to a reaction flask of ethyl 2-chloroacetate and 100 ml of hydrazine solution.
  • 7.0 g (70 mmol) of triethylamine was added. After the reaction solution was heated to reflux for 8 hours, the reaction was stopped and the solvent was evaporated.
  • the product was dissolved in 100 mL of ethyl acetate and washed twice with 20 mL of water. The organic phase was dried over MgSO.sub.4, and evaporated. %.
  • Step 3 Add 2.92 g (10 mmol) of 4-benzyl-[1,41-diaza-6-hydroxycycloheptane-1-acetic acid ethyl acetate to a 300 ml round bottom flask and slowly drip under stirring. Add 0.56 g (15 m 85% hydrazine hydrate. The mixture was heated to reflux, and after the reaction was almost completed, the reaction was stopped. The reaction mixture was concentrated, washed with EtOAc EtOAc EtOAc. 4] Diazocycloheptane-1-acetylindole, yield 81%.
  • Step 4 2.78 g (10 mmol) of 4-benzyl-6-hydroxy-[l,4j diazepane small acetohydrazide, 1.22 g (10 mmol) of 2-hydroxybenzaldehyde and 50 ml of no Water ethanol was added to a 250 ml flask, and 0.5 ml of hydrochloric acid was added. The reaction was heated to reflux for 48 hours (TLC detection), the reaction was quenched, and ethanol was evaporated, and the obtained product was separated by column chromatography to give a product (3.3 g of 4-benzyl-6-hydroxy-[1,4]diaza- ring. Heptan-1-yl)-acetyl (2-hydroxy-methylenebenzene) oxime, yield 85%. Mass spec.: 382.4 (M+1) 0
  • Step 1 In a 500 ml reaction flask, 55.5 g (395 mmol) of 1-chloroindolyl-4-mercaptobenzene and 47.2 g (400 mmol) of 6-fluoro-[1,41 dinitrogen were added. Heterocyclic heptane, which was dissolved in 300 ml of ethanol, heated under reflux for 5 hours, cooled, filtered, and evaporated to a small amount. After adding: 500 ml of water, extracted with ethyl acetate and dried over Na 2 SO 4 .
  • Step 2 At room temperature, under electromagnetic stirring, 11.1 g (50 mmol) of 6-fluoro-1-(4-indolyl-styl)-[1,41 diazepane was charged. 7.35 g (60 mmol) of ethyl 2-chloroacetate and 100 ml of hydrazine were added to a vial, and 7.0 g (70 mmol) of triethylamine was added. After the reaction solution was heated to reflux for 8 hours, the reaction was stopped and the solvent was evaporated. The product was dissolved in 100 mL of ethyl acetate and washed twice with 20 mL of water. The organic phase was dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. -1-ethyl acetate, yield 81%.
  • Step 3 In a 300 ml round bottom flask, add 3.08 g (10 mmol) of 6-fluoro-4-(4-mercapto-phenyl)-[1,41 diazepane small acetic acid The ester was slowly added dropwise with 0.56 g (15 mmol) of 85% 7j. The mixture was heated to reflux, and after the reaction was almost completed, the reaction was stopped. The reaction mixture was concentrated, washed with EtOAc EtOAc (EtOAc) Phenyl)-[1,41 diazepane 1-1-acetyl oxime, yield 85%. Mass Spectrum (Ms): 294.3 (M + 1).
  • Step 5 3.98 g (10 mmol) of [6-fluoro ⁇ 4-(4-indolyl-phenyl)-[1,4]diazepine Heptane 1-1-1-acetyl (2-hydroxy-indenylbenzene) oxime, 1.16 g (10 mmol) of fumaric acid was dissolved in 50 ml of anhydrous decyl alcohol. Mixing; heat reflux for 2 hours, stop ⁇ , cool, white solid, filter, dry to give 5.2 g of [6-fluoro-4-(4-mercapto-phenyl)-[1,41 diazabicyclo) Heptane 1-1-acetyl (2-hydroxyindenyl) harmless fumarate.
  • Example 7 Preparation of ⁇ 6-fluoro-4-p-toluene_1,41diazepan-1-yl-acetyl-(2-hydroxy-methylenebenzene)indole fumarate
  • Step 1 In a 500 ml reaction flask, add 74.4 g (390 mmol) of p-nonylsulfonyl chloride and 47.2 g (400 mmol) of 6-fluoro-[l,4j diazepane, This was dissolved in 300 ml of toluene, and 30 ml of triethylamine was added thereto, and the mixture was heated under reflux for 5 hours. Cool, filter, and dilute to a small amount. 300 ml of water was added, extracted with ethyl acetate and dried over Na 2 SO 4 . Ethyl acetate was evaporated to give a crude material. Mass spec: 272.3
  • Step 2 At room temperature, under electromagnetic stirring, add 13.6 g (50 mmol) of 6-fluoro-1-p-benzoyl acyl-[1,4]diazepane and 7.35 g ( To 60 ml of ethyl 2-chloroacetate and 100 ml of hydrazine, 7.0 g (70 mmol) of triethylamine was added. Reaction After the liquid was heated to reflux for 8 hours, the reaction was stopped and the solvent was evaporated. The product was dissolved in 100 mL of ethyl acetate and washed twice with 20 mL of water. The organic phase was dried over MgSO.sub.4, evaporated and evaporated. Ethyl ester, yield 75%. Mass spectrometry: 358.4
  • Step 5 4.48 g (10 mmol) of [6-fluoro-4-p-oxime ⁇ L ⁇ -[1,4]diazepane-acetyl(2-hydroxy-methylenebenzene) oxime, 1.16 g (10 mmol) of fumaric acid was dissolved in 50 ml of anhydrous decyl alcohol. The mixture was heated to reflux for 2 hours, the reaction was stopped, cooled, and a white solid was precipitated, filtered and dried to give 4.7 g of [6-fluoro 4-p-benzophenone-[l,41 diazepane- 1-acetyl ( 2-Hydroxy-methylene benzene) oxime fumarate.
  • GPQ-CI i.e., the compound of Example 1
  • leukemia cell lines HL-60, K562, liver cancer cell line Hepa G2, and lung cancer cell lines A549, NCI-H460 was examined by MTT.
  • the specific method is as follows: After 6 ⁇ 10 3 inoculation adherent growth overnight, the cells are treated with GPQ-CI (dissolved in DMSO) at 80, 40, 20, 10 and 5 ⁇ respectively, and three duplicate wells are set to The same dose of DMSO was used as a negative control, and 10 g/ml cisplatin was used as a positive control.
  • ⁇ ⁇ (5 mg/ml, Sigma) was added to each well, and the culture was continued for 4 hours.
  • the culture solution was aspirated, 100 ⁇ M DMSO was added to each well, and dissolved on a shaker for 10 minutes.
  • the absorption value at 570 nm was measured on a nuclear/protein analyzer to calculate the inhibition rate of GPQ-CI on cell proliferation.
  • the inhibitory effect of GPQ-cl on HepG2 and A549 cells was found.
  • the inhibition rate of GPQ-cl on HepG2 and A549 cells was about 80% at 80 ⁇ /mL, at 40 ⁇ ig/mL. The difference between the two is not big.
  • the inhibitory effect of GPQ-cl on HepG2 was significantly stronger than that on A549.
  • the calculated 1C50 value was also higher in A549 than HepG2 cells.
  • GPQ-cl drug significantly inhibited the growth of leukemia cell line HL-60 and lung cancer cell line NCI-H460 at a concentration of lO g/mL to 80 g/mL.
  • the IC50 value was significantly lower than that of other cylindrocytes.

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Description

高哌嗪乙酰肼类衍生物及其制备方法和用途 技术领域
本发明涉及一类新颖的高哌嗪乙酰肼类衍生物， 本发明还涉及制备所述 高哌嗪乙酰肼类衍生物的方法， 所述高哌嗪乙酰肼类衍生物在制备用于治疗 和 /或预防肿瘤和 /或癌症的药物中的用途， 以及包含所述高哌喙乙酰肼类衍 生物的药物组合物。 背景技术
目前临床上治疗晚期癌症所使用的化学药物基本上对癌细胞都没有选 择性， 药物的副作用给癌症患者的身心带来极大伤害。 分子靶向治疗是选 择性治疗肿瘤的一个新途径， 分子靶向药物为癌症患者的个性化治疗提供 了可行性， 优点在于既减少毒副作用， 又延长癌症患者的生命。
文献报道 (参见， 例如 WO2006128173)哌嗪乙酰肼类杂环化合物是一 类具有生物活性的小分子化合物， 它在癌细胞中能够选择性地诱使癌细胞 死亡， 这种化合物可以作为潜在的抗肿瘤的分子靶向药物。 但文献报道的 化合物仅仅局限在哌嗪环取代的杂环化合物上 , 还没有文献报道高哌嗪乙 酰肼类化合物作为诱使癌细胞死亡的靶向药物。 另一方面， 含氮杂环化合 物高哌嗪是药物合成的重要中间体， 在化学药物的结构修饰与结构^ 中 有着极其重要的作用， 如文献 [Carl B. Ziegler， et al.， J. Med. Chem. 1990, 33(1)， 1421所述， 在药物分子中， 高哌嗪基团的存在使相关药物的活性显 著提高， 但文献报道所含高哌嗪的有机化合物并没有涉及与本发明有关的 新颖化合物以及它们的可能用途。 因此， 在研究具有抗癌活性的药物分子 中， 合成具有新颖结构的含高哌噪的衍生物仍是本领域技术人员努力研究 的课题。 发明内容
本发明第一方面的目的是提供一类新颖的高哌嗪乙酰肼类衍生物。 本 发明第二方面的目的是提供所述新颖的高哌嗪乙酰肼类衍生物的制备方 法。 本发明人令人惊奇地发现， 本发明提供的新颖的高哌嗪乙酰肼类衍生 物具有有效的抗癌活性， 本发明基于该发现而得以完成本发明， 因而， 本 发明第三方面的目的是提供所述新颖的高哌嗪乙酰肼类衍生物在制药中的 用途。 此外， 本发明第四方面提^ H吏用本发明所述新颖的高哌嗪乙酰肼类 衍生物治疗和 /或预防肿瘤和 /或癌症的方法； 本发明第五方面提供包含本
-I- 发明所述新颖的高哌嗪乙酰肼类衍生物的药物组合物； 本发明第六方面提 供用于治疗和 /或预防肿瘤和 /或癌症的本发明化合物。
概括地说， 本发明第一方面提供式 I或式 Π的化合物：
Figure imgf000004_0001
其中：
n选自 0、 1、 或 2;
X各自独立地选自 H、 OH, F、 Cl、 Br、 I;
A、 B、 C、 D、 和 E各自独立地为碳原子或氮原子； 以及
R、 R,、 R2、 R3、 和 R5各自独立地选自 子、 羟基、 卤素、 C2-C6 链烯基、 0<：6烷基、 或 0<：6烷氧基，
或其药学可接受的盐、 溶剂合物、 立体异构体或前体药物。
根据本发明第一方面的化合物， 其中：
η选自 0、 1、 或 2;
X各自独立地选自 H、 OH、 F、 Cl、 Br、 I;
A、 B、 C D、 和 E各自独立地为碳原子； 以及
R、 R,、 R2、 R3、 ¾和 R5各自独立地选自 子、 羟基、 卤素、 C2-C6 链烯基、 C|-C6;fc½、 或 C，-C6烷 Li>，
或其药学可接受的盐、 溶剂合物、 立体异构体或前体药物。
根据本发明第一方面的化合物， 其中：
n选自 0、 1、 或 2;
X各自独立地选自 H、 OH、 F、 Cl、 Br, I;
A、 B、 C, D、 和 E各自独立地为碳原子； 以及
R、 Ri R2、 R3、 和 R5各自独立地选自氢原子、 羟基、 卤素、 烯丙 基、 2-丁烯基、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 叔丁基、 曱氧基、 乙氧基、 叔丁基氧基，
或其药学可接受的盐、 溶剂合物、 立体异构体或前体药物。
根据本发明第一方面的化合物， 其中：
n为 1;
X各自独立地选自 H、 OH, F、 CI, Br, I；
A、 B、 C、 D、 和 E各自独立地为碳原子； 以及
R、 R,、 R2、 R3、 和 R5各自独立地选自氢原子、 羟基、 卤素、 烯丙 基、 2-丁烯基、 曱基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 叔丁基、 甲 、 乙 、 叔丁基 ^，
或其药学可接受的盐、 溶剂合物、 立体异构体或前体药物。
根据本发明第一方面的化合物， 其中：
n选自 0、 1、 或 2;
X各自独立地选自 H、 OH、 F;
A、 B、 C、 D、 和 E各自独立地为碳原子；
R选自氢原子、 C,-C6烷基 (例如 C,-C4烷基， 例如曱基、 乙基、 丙基、 异丙基、 正丁基、 仲丁基、 叔丁基)； 以及
R,、 R2、 R3、 R4和 R5各自独立地选自 子、 羟基、 卤素、 CrC6链烯 基 (例如 C2-C4链烯基)，
或其药学可接受的盐、 溶剂合物、 立体异构体或前体药物。
根据本发明第一方面任一项所述的化合物， 其选自以下化合物：
1、 （4-苄基 -[1，4]二氮杂环庚烷小基) -乙酰 (3-烯丙基 -2-羟基-亚甲基苯）
肼，
Figure imgf000005_0001
2、 （4-苯基 -[1，41二氮杂环庚烷小基) -乙酰 (2-羟基-亚曱基苯)肼；
3、 （4-苯乙基 -[1，4]二氮杂环庚烷 -1-基) "乙酰 (3，5-二烯丙基 -2-羟基 -亚甲 基笨)脚；
4、 （4-对曱苯磺酰基 -[1，4]二氮杂环庚烷小基) -乙酰 (3，5-二氯 -2-羟基-亚 曱基苯)肼， 结构式为
Figure imgf000006_0001
5、 （4-苄基 -6-羟基 -【1，41二氮杂环庚烷小基) -乙酰 (2-羟基 -亚曱基笨） 肼；
6、 [6-氟 -4-(4-曱基苯基 -[1，4]二氮杂环庚烷小基) ·乙酰 (2-羟基 -亚曱基苯） 肼； 和
7、 [6-氟 -4-对曱 -[1，4Ι二氮杂环庚烷 -1-基) -乙酰 (2-羟基-亚曱基 苯)肼，
或其药学可接受的盐、 溶剂合物、 立体异构体或前体药物。
根据本发明第一方面任一项所述的化合物， 其选自本发明任一实施例的 合物或其药学可接受的盐、 溶剂合物、 立体异构体或前体药物。
根据本发明第一方面任一项所述的化合物， 其为 (4-苄基 -[1，41二氮杂环 庚烷 -1-基) -乙酰 (3-烯丙基 -2-羟基 -亚甲 肼富马酸盐。
本发明第二方面提供制备式 I或式 Π化合物的方法， 其包括以下步骤：
(1)在碱性条件下，
Figure imgf000006_0002
化合物与高 喚在有机溶剂中反应生成以下式 lb或式 lib化合物：
Figure imgf000006_0003
(2)在碱性条件下， 使式 lb或式 lib化合物与氯乙酸乙酯反应生成以下 式 Ic或式 He的化合物：
Figure imgf000006_0004
(3)在有机溶剂中， 使水合肼与上述式 Ic或式 lie的化合物反应生成以下 式 Id或式 lid的化合物：
Figure imgf000007_0001
(4)在乙醇溶液中， 步骤 (3)得到的式 Id 或式 nd 的化合物与式
Figure imgf000007_0002
化合物反应得到， 式 I或式 π的化合物； 和任选的
(5)使式 I或式 Π的化合物与酸反应， 得到式 I或式 II的化合物的相应 盐，
其中， n、 X、 A、 B、 C, D、 E、 R、 R,、 R2、 R3、 和 R5各自的定义 同本发明第一方面任一项的化合物。
才艮据本发明第二方面的方法， 其中步骤 (1)中所述的有机溶剂可以为乙 醇， 四氢呋喃； 步骤 (2)中所述的有机溶剂可以为丙酮并且所述碱可以为三 乙胺、 碳酸氢钠等； 步骤 (3)和 (4)中所述的有机溶剂可以为乙醇； 步骤 (5)中 所述的有机溶剂可以为曱醇。
根据本发明第二方面任一项所述的方法， 其中步骤 (5)中所述的酸为富 马酸。 根据本发明第二方面任一项所述的方法， 其中步骤 (5)是在回流加热 下进行反应。
根据本发明第二方面任一项所述的方法， 其中步骤 (5)中所得的式 I或式 Π的化合物的相应盐为以下式 Ie或式 lie所示的化合物：
Figure imgf000007_0003
、
Figure imgf000008_0001
其中， n、 X、 A、 B、 C> D、 E、 R、 R,、 R2、 R3、 和 Rs各自的定义 同本发明第一方面任一项的化合物。
根据本发明第二方面任一项所述的方法， 其中所述式 I或式 II的化合物 选自：
1、 （4-苄基 -[1，4】二氮杂环庚烷小基) -乙酰 (3-烯丙基 -2-羟基-亚曱基苯） 肼；
2、 （4-苯基 -[1，4]二氮杂环庚烷小基) -乙酰 (2-羟基-亚曱基苯)肼；
3、 (4-苯乙基 -〖1，4】二氮杂环庚烷 -1-基) -乙酰 (3，5-二烯丙基 -2-羟基-亚曱 基笨)斜;
4、 （4-对甲苯磺酰基 -[1，4】二氮杂环庚烷 -1-基) -乙酰 (3，5 "二氯 -2-羟基-亚 甲基苯)肼；
5、 （4-苄基 -6-羟基 -[1，4]二氮杂环庚烷小基) -乙酰 (2-羟基 -亚曱基笨） 肼；
6、 [6-氟 -4-(4-曱基苯基 -[1，4]二氮杂环庚烷小基) -乙酰 (2-羟基 -亚甲基苯） 肼； 和
7、 [6-氟 4-对甲 3P i½-[l，4I二氮杂环庚烷小基) -乙酰 (2-羟基-亚曱基 笨)肼，
或其药学可接受的盐、 溶剂合物、 立体异构体或前体药物。
在本发明化合物中， 与基团部分"【1，4]二氮杂环庚烷基"相应的化合 物， 即 [1，4]二氮杂环庚烷， 也可称为高哌噪 (homopiperazine)。
本发明的化合物可以一般性地称为 "取代的高哌嗪乙酰 (亚胺曱基笨) 肼"， 例如， 本发明的某些化合物可以一般性地称为" 4-苄基高哌秦乙酰 (亚胺 甲基苯)肼"。
以上化合物 (4-苄基 -[1，41二氮杂环庚烷小基) -乙酰 (3-烯丙基 -2-羟基-亚 甲基苯)肼， 也可以根据不同的命名体系将其命名为： 4-苄基高派1^ 1-乙酰 (N-胺基亚氨曱基 -3-烯丙基 -2-羟基苯)肼。
根据本发明第二方面任一项所述的方法， 其中所述式 1或式 II的化合物 为 (4-苄基 -[1，4]二氮杂环庚烷小基) -乙酰 (3-烯丙基 -2-羟基 -亚曱基苯)肼富马酸 盐。 在本发明第二方面所述方法的一个实施方案中， 所述式 I化合物或其药 接受的盐例如富马酸盐的合成方法示意如下：
Figure imgf000009_0001
在本发明第二方面所述方法的一个实施方案中， 所述式 II化合物或其 药学上可接受的盐例如富马酸盐的合成方法示意如下：
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000010_0001
本发明第三方面提供本发明第一方面任一项所述化合物在制备用于治疗 和 /或预防肿瘤和 /或癌症的药物中的用途。
根据本发明的第三方面的用途， 其中所述的肿瘤和 /或癌症可以是医学 上已知的任何肿瘤和 /或癌症。 优选地， 所述的肿瘤和 /或癌症包括但不限 于：
恶性肿瘤， 包括但不限于膀胱癌、 乳腺癌、 结肠癌、 肾癌、 肝癌、 肺癌 (包括小细胞肺癌、 非小细胞肺癌)、 头和颈癌、 食管癌、 胆囊癌、 卵巢癌、 胰腺癌、 胃癌、 子宫颈癌、 甲状腺癌、 前列腺癌和皮肤癌（包括鱗状细胞 癌)；
淋巴系统的 itj6i肿瘤， 包括但不限于白血病、 急性淋巴细胞白血病、 急 性成淋巴细胞白血病、 B-细胞淋巴癌、 T-细胞淋巴癌、 霍奇金淋巴癌、 非- 霍奇金淋巴癌、 毛细胞淋巴癌、 外套细胞淋巴瘤、 骨髓瘤和 Burkett's 氏淋 巴癌；
骨髓系统的造血肿瘤， 包括但不限于急性和慢性髄细胞性白血病、 骨髓 增生异常综合征和前髓细胞性白血病；
间质成因的肿瘤， 包括但不限于纤维肉瘤和横 肉瘤；
中枢和周围神经系统的肿瘤， 包括星形细胞瘤、 成纤维神经瘤、 神经胶 质瘤和神经鞘瘤； 以及
其他肿瘤， 包括但不限于黑素瘤、 精原细胞瘤、 畸胎癌、 骨肉瘤、 外生 性色素颈瘤 (xenoderoma pigmentosum), 曱状腺滤囊癌和卡波氏肉瘤。
根据本发明的第三方面的用途， 其中所述的肿瘤和 /或癌症选自： 恶性肿瘤， 包括但不限于膀胱癌、 乳腺癌、 结肠癌、 肾癌、 肝癌、 肺癌
(包括小细胞肺癌、 非小细胞肺癌)、 头和颈癌、 食管癌、 胆囊癌、 卵巢癌、 胰腺癌、 胃癌、 子宫颈癌、 曱状腺癌、 前列腺癌和皮肤癌（包括鳞状细胞 癌)； 淋巴系统的t i肿瘤， 包括但不限于白血病、 急性淋巴细胞白血病、 急 性成淋巴细胞白血病、 B-细胞淋巴癌、 T-细胞淋巴癌、 霍奇金淋巴癌、 非- 霍奇金淋巴癌、 毛细胞淋巴癌、 外套细胞淋巴瘤、 骨髓瘤和 Burkett's 氏淋 巴癌； 和
骨髓系统的tik肿瘤， 包括但不限于急性和慢性髓细胞性白血病、 骨髓 增生异常综合征和前髓细胞性白血病。
才艮据本发明的第三方面的用途， 其中所述的肿瘤和 /或癌症选自： 结肠 癌、 肾癌、 肝癌、 肺癌（包括小细胞肺癌、 非小细胞肺癌)、 头和颈癌、 食管 癌、 胃癌、 白血病、 急性淋巴细胞白血病、 急性成淋巴细胞白血病、 B-细胞 淋巴癌、 T-细胞淋巴癌、 急性和慢性髄细胞性白血病、 和前髄细胞性白血 病。
根据本发明的第三方面的用途， 其中所述的肿瘤和 /或癌症选自： 肝 癌、 肺癌（包括小细胞肺癌、 非小细胞肺癌）、 白血病、 急性淋巴细胞白血 病、 急性成淋巴细胞白血病、 急性和慢性髄细胞性白血病、 和前髓细胞性白 血病。
根据本发明的第三方面的用途， 其中所述的肿瘤和 /或癌症选自： 肝 癌、 肺癌（包括小细胞肺癌、 非小细胞肺癌)、 白血病。
特别地， 本发明人发现本发明化合物具有靶向肺癌、 白血病、 肝癌的独 特作用。 因此， 在本发明第三方面的一个实施方案中， 提供了本发明第一方 面任一项所述化合物在制备用于靶向治疗和 /或预防肺癌、 白血病和肝癌的 药物中的用途。
本发明第四方面提供在有需要的受试者中治疗和 /或预防肿瘤和 /或癌症 的方法， 所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的本发明第一方面任一 项所述化合物。
根据本发明的第四方面的方法， 其中所述的肿瘤和 /或癌症可以是医学 上已知的任何肿瘤和 /或癌症。 优选地， 所述的肿瘤和 /或癌症包括但不限 于：
恶性肿瘤， 包括但不限于膀胱癌、 乳腺癌、 结肠癌、 賢癌、 肝癌、 肺癌 (包括小细胞肺癌、 非小细胞肺癌)、 头和颈癌、 食管癌、 胆囊癌、 卵巢癌、 胰腺癌、 胃癌、 子宫颈癌、 甲状腺癌、 前列腺癌和皮肤癌（包括鳞状细胞 癌)；
淋巴系统的 itj&L肿瘤， 包括但不限于白血病、 急性淋巴细胞白血病、 急 性成淋巴细胞白血病、 B-细胞淋巴癌、 T-细胞淋巴癌、 霍奇金淋巴癌、 非- 霍奇金淋巴癌、 毛细胞淋巴癌、 外套细胞淋巴瘤、 骨髓瘤和 Burkett's 氏淋 巴癌； 骨髓系统的tj6L肿瘤， 包括但不限于急性和慢性髓细胞性白血病、 骨髓 增生异常综合征和前髓细胞性白血病；
间质成因的肿瘤， 包括但不限于纤维肉瘤和横 肉瘤； .
中枢和周围神经系统的肿瘤， 包括星形细胞瘤、 成纤维神经瘤、 神经胶 质瘤和神经鞘瘤； 以及
其他肿瘤， 包括但不限于黑素瘤、 精原细胞瘤、 畸胎癌、 骨肉瘤、 外生 性色素颈瘤 (xenoderoma pigmentosum), 甲状腺滤囊癌和卡波氏肉瘤。
根据本发明的第四方面的方法， 其中所述的肿瘤和 /或癌症选自： 恶性肿瘤， 包括但不限于膀胱癌、 乳腺癌、 结肠癌、 肾癌、 肝癌、 肺癌 (包括小细胞肺癌、 非小细胞肺癌)、 头和颈癌、 食管癌、 胆囊癌、 卵巢癌、 胰腺癌、 胃癌、 子宫颈癌、 曱状腺癌、 前列腺癌和皮肤癌（包括鳞状细胞 癌)；
淋巴系统的t i肿瘤， 包括但不限于白血病、 急性淋巴细胞白血病、 急 性成淋巴细胞白血病、 B-细胞淋巴癌、 T-细胞淋巴癌、 霍奇金淋巴癌、 非- 霍奇金淋巴癌、 毛细胞淋巴癌、 外套细胞淋巴瘤、 骨髓瘤和 Burkett's 氏淋 巴癌； 和
骨髓系统的 itii肿瘤， 包括但不限于急性和慢性髓细胞性白血病、 骨髄 增生异常综合征和前髓细胞性白血病。
才艮据本发明的第四方面的方法， 其中所述的肿瘤和 /或癌症选自： 结肠 癌、 肾癌、 肝癌、 肺癌 (包括小细胞肺癌、 非小细胞肺癌)、 头和颈癌、 食管 癌、 胃癌、 白血病、 急性淋巴细胞白血病、 急性成淋巴细胞白血病、 B-细胞 淋巴癌、 T-细胞淋巴癌、 急性和慢性髓细胞性白血病、 和前髓细胞性白血 病 o
根据本发明的第四方面的方法， 其中所述的肿瘤和 /或癌症选自： 肝 癌、 肺癌（包括小细胞肺癌、 非小细胞肺癌）、 白血病、 急性淋巴细胞白血 病、 急性成淋巴细胞白血病、 急性和慢性髓细胞性白血病、 和前髓细胞性白 血病。
根据本发明的第四方面的方法， 其中所述的肿瘤和 /或癌症选自： 肝 癌、 肺癌（包括小细 癌、 非小细 癌）、 白血病。
本发明第五方面提供一种药物组合物， 其包含治疗和 /或预防有效量的 本发明第一方面任一项所述化合物以及任选的药学可接受的稀释剂、 栽体、 赋形剂、 辅料或媒介物。
根据本发明的第五方面的药物组合物， 其可用于治疗和 /或预防肿瘤和 / 或癌症。 根据本发明的第五方面的药物组合物， 其中所述的肿瘤和 /或癌症 可以是医学上已知的任何肿瘤和 /或癌症， 优选地， 所述的肿瘤和 /或癌症包 括但不限于：
恶性肿瘤， 包括但不限于膀胱癌、 乳腺癌、 结肠癌、 腎癌、 肝癌、 肺癌 (包括小细胞肺癌、 非小细胞肺癌)、 头和颈癌、 食管癌、 胆袁癌、 卵巢癌、 胰腺癌、 胃癌、 子宫颈癌、 曱状腺癌、 前列腺癌和皮肤癌（包括鳞状细胞 癌)；
淋巴系统的i L肿瘤， 包括但不限于白血病、 急性淋巴细胞白血病、 急 性成淋巴细胞白血病、 B-细胞淋巴癌、 T-细胞淋巴癌、 霍奇金淋巴癌、 非- 霍奇金淋巴癌、 毛细胞淋巴癌、 外套细胞淋巴瘤、 骨髄瘤和 Burkett's 氏淋 巴癌；
骨髓系统的t i肿瘤， 包括但不限于急性和慢性髓细胞性白血病、 骨髓 增生异常综合征和前髓细胞性白血病；
间质成因的肿瘤， 包括但不限于纤维肉瘤和横 ^^肉瘤；
中枢和周围神经系统的肿瘤， 包括星形细胞瘤、 成纤维神经瘤、 神经胶 质瘤和神经鞘瘤； 以及
其他肿瘤， 包括但不限于黑素瘤、 精原细胞瘤、 畸胎癌、 骨肉瘤、 外生 性色素颈瘤 (xenoderoma pigmentosum), 曱状腺滤袭癌和卡波氏肉瘤。
本发明第五方面提供一种药物组合物， 其中所述的肿瘤和 /或癌症选 自：
恶性肿瘤， 包括但不限于膀胱癌、 乳腺癌、 结肠癌、 肾癌、 肝癌、 肺癌 (包括小细胞肺癌、 非小细胞肺癌)、 头和颈癌、 食管癌、 胆袁癌、 卵巢癌、 胰腺癌、 胃癌、 子宫颈癌、 甲状腺癌、 前列腺癌和皮肤癌（包括鳞状细胞 癌)；
淋巴系统的 i i6L肿瘤， 包括但不限于白血病、 急性淋巴细胞白血病、 急 性成淋巴细胞白血病、 B-细胞淋巴癌、 T-细胞淋巴癌、 霍奇金淋巴癌、 非- 霍奇金淋巴癌、 毛细胞淋巴癌、 外套细胞淋巴瘤、 骨髓瘤和 Burkett's 氏淋 巴癌； 和
骨髓系统的 j6i肿瘤， 包括但不限于急性和慢性髓细胞性白血病、 骨髄 增生异常综合征和前髓细胞性白血病。
本发明第五方面提供一种药物组合物， 其中所述的肿瘤和 /或癌症选 自： 结肠癌、 肾癌、 肝癌、 肺癌 (包括小细胞肺癌、 非小细胞肺癌)、 头和颈 癌、 食管癌、 胃癌、 白血病、 急性淋巴细胞白血病、 急性成淋巴细胞白血 病、 B-细胞淋巴癌、 T-细胞淋巴癌、 急性和慢性髓细胞性白血病、 和前髄细 胞性白血病。
本发明第五方面提供一种药物组合物， 其中所述的肿瘤和 /或癌症选 自： 肝癌、 肺癌（包括小细胞肺癌、 非小细胞肺癌）、 白血病、 急性淋巴细胞
-I I- 白血病、 急性成淋巴细胞白血病、 急性和慢性髓细胞性白血病、 和前髓细胞 性白血病。
本发明第五方面提供一种药物组合物， 其中所述的肿瘤和 /或癌症选 自： 肝癌、 肺癌（包括小细胞肺癌、 非小细胞肺癌)、 白血病，
本发明第六方面提供用于治疗和 /或预防肿瘤和 /或癌症的本发明第一方 面任一项所述化合物。
根据本发明的第六方面任一项的化合物， 其中所述的肿瘤和 /或癌症可 以是医学上已知的任何肿瘤和 /或癌症。 优选地， 所述的肿瘤和 /或癌症包括 但不限于：
恶性肿瘤， 包括但不限于膀胱癌、 乳腺癌、 结肠癌、 賢癌、 肝癌、 肺癌 (包括小细胞肺癌、 非小细胞肺癌)、 头和颈癌、 食管癌、 胆囊癌、 卵巢癌、 胰腺癌、 胃癌、 子宫颈癌、 曱状腺癌、 前列腺癌和皮肤癌 (包括鳞状细胞 癌)；
淋巴系统的 itifir肿瘤， 包括但不限于白血病、 急性淋巴细胞白血病、 急 性成淋巴细胞白血病、 B-细胞淋巴癌、 T-细胞淋巴癌、 霍奇金淋巴癌、 非- 霍奇金淋巴癌、 毛细胞淋巴癌、 外套细胞淋巴瘤、 骨髓瘤和 Burkett's 氏淋 巴癌；
骨髓系统的造血肿瘤， 包括但不限于急性和慢性髓细胞性白血病、 骨髓 增生异常综合征和前髓细胞性白血病；
间质成因的肿瘤， 包括但不限于纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；
中枢和周围神经系统的肿瘤， 包括星形细胞瘤、 成纤维神经瘤、 神经胶 质瘤和神经鞘瘤； 以及
其他肿瘤， 包括但不限于黑素瘤、 精原细胞瘤、 畸胎癌、 骨肉瘤、 外生 性色素颈瘤 (xenoderoma pigmentosum), 曱状腺滤嚢癌和卡波氏肉瘤。
根据本发明的第六方面任一项的化合物， 其中所述的肿瘤和 /或癌症选 自：
恶性肿瘤， 包括但不限于膀胱癌、 乳腺癌、 结肠癌、 肾癌、 肝癌、 肺癌 (包括小细胞肺癌、 非小细胞肺癌)、 头和颈癌、 食管癌、 胆囊癌、 卵巢癌、 胰腺癌、 胃癌、 子宫颈癌、 曱状腺癌、 前列腺癌和皮肤癌（包括鳞状细胞 癌)；
淋巴系统的tj6i肿瘤， 包括但不限于白血病、 急性淋巴细胞白血病、 急 性成淋巴细胞白血病、 B-细胞淋巴癌、 T-细胞淋巴癌、 霍奇金淋巴癌、 非- 霍奇金淋巴癌、 毛细胞淋巴癌、 外套细胞淋巴瘤、 骨髄瘤和 Burkett's 氏淋 巴癌； 和
骨髓系统的 i肿瘤， 包括但不限于急性和慢性髄细胞性白血病、 骨髄 增生异常综合征和前髓细胞性白血病。
根据本发明的第六方面任一项的化合物， 其中所述的肿瘤和 /或癌症选 自： 结肠癌、 肾癌、 肝癌、 肺癌（包括小细胞肺癌、 非小细胞肺癌)、 头和颈 癌、 食管癌、 胃癌、 白血病、 急性淋巴细胞白血病、 急性成淋巴细胞白血 病、 B-细胞淋巴癌、 T-细胞淋巴癌、 急性和慢性髄细胞性白血病、 和前髓细 胞性白血病。
根据本发明的第六方面任一项的化合物， 其中所述的肿瘤和 /或癌症选 自： 肝癌、 肺癌（包括小细胞肺癌、 非小细胞肺癌）、 白血病、 急性淋巴细胞 白血病、 急性成淋巴细胞白血病、 急性和慢性髓细胞性白血病、 和前髓细胞 ，|·生白血病。
根据本发明的第六方面任一项的化合物， 其中所述的肿瘤和 /或癌症选 自： 肝癌、 肺癌（包括小细胞肺癌、 非小细胞肺癌）、 白血病。
特别地， 本发明人发现本发明化合物具有靶向肺癌、 白血病、 肝癌的独 特作用。 因此， 在本发明第六方面的一个实施方案中， 提供了用于耙向治疗 和 /或预防肺癌、 白血病和肝癌的本发明第一方面任一项所述化合物。
根据本发明的第六方面任一项的化合物， 其为以下式 I或式 Π的化合 物：
Figure imgf000015_0001
η选自 0、 1、 或 2;
X各自独立地选自 H、 OH、 F、 Cl> Br、 I;
A、 B、 C, D、 和 E各自独立地为碳原子或氮原子； 以及
R、 R,、 R2、 R3、 和 R5各自独立地选自氢原子、 羟基、 卤素、 C2-C6 链烯基、 < 6:^、 或 C「C6烷 L^， 或其药学可接受的盐、 溶剂合物、 立体异构体或前体药物。
根据本发明的第六方面任一项的化合物， 其为以下式 I或式 Π的化合 物：
Figure imgf000016_0001
II
其中各取代基如本发明第一方面任一项所述。
本发明使用的术语具有以下定义， 除非另有描述：
本文所用的术语 "烷基 "包括含指定数目碳原子的直链和支链的饱和烃 基， 通常例如是曱基、 乙基， 以及直链和支链的丙基、 丁基、 戊基、 己基 等。 术语"；^"也包括环烷基， 即环状 c3-c6烃基， 如环丙基、 环丁基、 环 戊基和环己基。 优选地， 本文所用的术语"^ ^"是指包含指定数目碳原子的 直链和支链的链状;^。
本文所用的术语"烯基"包括含指定数目碳原子的直链和支链的烯烃基， 通常例如是乙烯基、 晞丙基、 丙烯基， 以及直链和支链的包含一个或多个双 键的并且双键位于任意可行位置的丁烯基、 戊烯基、 己烯基等。
本文所用的术语"烷氧基 "单独或在组合中指烷基醚基团， 其中术语"烷 基，，同上定义。 合适的烷基醚基团的实例包括但不限于曱氧基、 乙氧基、 正 丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 异丁氧基、 仲丁氧基、 叔丁氧基等。
术语"卤素，，在本文中定义为包括氟、 氯、 溴或碘， 还可以包括它们的同 位素。 的， 或者是可以通过文献公知的方法制得的， 或者是可以通过商业购得的。 以上反应方案中所用的中间体、 原材料、 试剂、 反应条件等均可以根据本领 域技术人员已有知识可以作适当改变的。 或者， 本领域技术人员也可以根据 本发明的教导制备本发明方法未能涵盖的其它式 I或式 II化合物。 本发明式 I或式 II化合物可以立体异构体形式存在。 本发明包括所 有可能的立体异构体， 即顺或反单一立体异构体、 或二者任何所需比例 的混合物。 本发明考虑了所有这种异构体 (例如对映异构体和非对映异构 体)的纯化形式和混合形式， 包括外消旋混合物。 烯醇形式也包括在本发 明范围内。
本发明式 I或式 II化合物既可以其本身也可以其药学可接受的盐或 溶剂合物的形式使用。 式 I或式 II化合物的药学可接受的盐包括与药学 上可接受的无机酸或有机酸、 或者无机碱或有机碱形成的常规盐。 合适 的酸加成盐的例子包括与盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 磷酸、 硝酸、 高氯酸、 富马酸、 乙酸、 丙酸、 琥珀酸、 羟基乙酸、 曱酸、 乳酸、 马来酸、 酒石 酸、 拧檬酸、 朴酸、 丙二酸、 羟基马来酸、 苯乙酸、 谷氨酸、 苯曱酸、 水杨酸、 富马酸、 曱苯磺酸、 曱磺酸、 萘 -2-磺酸、 苯磺酸、 羟基萘曱 酸、 氢碘酸、 苹果酸、 鞣酸等形成的盐。 药用盐包括其无机或有机酸 盐， 其中包括但不限于： 氢碘酸盐、 硫酸氢盐、 磷酸氢盐、 丁酸盐、 草 酸盐、 三曱基乙酸盐、 己二酸盐、 藻酸盐、 苦味酸盐、 天冬氨酸盐、 葡 糖酸盐、 乙磺酸盐、 对曱苯磺酸盐、 双羟萘酸盐、 丙酮酸盐、 乙醇酸 盐、 三氟乙酸盐、 对氨基水杨酸盐、 朴酸盐和抗坏血酸盐等。 合适的碱 加成盐的例子包括与钠、 锂、 钾、 镁、 铝、 钙、 锌、 N，N，-二苄基乙二 胺、 氯代普鲁卡因、 胆碱、 二乙醇胺、 乙二胺、 N-曱基葡糖胺和普鲁卡 因等形成的盐。 本文中涉及到本发明化合物时， 包括式 I或式 II化合物 及其药学可接受的盐或溶剂合物。 本发明化合物的游离碱形式与它们各 自的盐形式在某些物理性质 (如在极性溶剂中的溶解度)上稍有不同， 但 对于本发明目的， 各酸式盐与它们各自的游离碱形式相当。 （参见例如 S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci.， 66: 1-19 (1977) , 其通过引用并入本文。
本文所用的术语"组合物 "意指包括包含指定量的各指定成分的产 品， 以及直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品， 本 领域技术人员根据该解释可类似明了"药物组合物"所具有的含义。
本发明的化合物可以以衍生自无机酸或有机酸的药学可接受的盐的 形式使用。 词语"药学可接受的盐"指在可靠的医学判断范围内， 适合用 于与人类和低等动物的组织接触而不出现过度的毒性、 刺激、 过敏反应 等， 且与合理的效果 /风险比相称的盐。 药学可接受的盐是本领域公知 的。 例如， S. M. Berge, et al. J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1中 对药学可接受的盐进行了详细描述。 所述盐可通过使本发明化合物的游 离碱官能度与合适的有机酸反应， 在本发明化合物的最终分离和纯化过 程中原位制备或者单独制备。 代表性的酸加成盐包括但不限于乙酸盐、 己二酸盐、 海藻酸盐、 柠檬酸盐、 天冬氨酸盐、 苯甲酸盐、 苯磺酸盐、 硫酸氢盐、 丁酸盐、 樟脑酸盐、 樟脑磺酸盐、 二葡糖酸盐、 甘油磷酸 盐、 半硫酸盐、 庚酸盐、 己酸盐、 富马酸盐、 盐酸盐、 氢溴酸盐、 氢碘 酸盐、 2-羟基乙磺酸盐（异硫代硫酸盐， isothionate)、 乳酸盐、 马来酸 盐、 曱磺酸盐、 烟酸盐、 2-萘磺酸盐、 草酸盐、 棕榈酸盐、 果胶酸盐、 过疏酸盐、 3-苯基丙酸盐、 苦味酸盐、 新戊酸盐、 丙酸盐、 琥珀酸盐、 酒石酸盐、 硫氰酸盐、 磷酸盐、 谷氨酸盐、 碳酸氢盐、 对甲笨磺酸盐和 十一烷酸盐。 同样， 碱性含氮基团可用以下物质季铵化： 低级烷基卤化 物如甲基、 乙基、 丙基和丁基的氯化物、 溴化物和碘化物； 硫酸二烷基 酯如疏酸二曱酯、 二乙酯、 二丁酯和二戊酯； 长链卤化物如癸基、 十二 烷基、 十四烷基和十八烷基的氯化物、 溴化物和碘化物； 芳基烷基卤化 物如苄基溴和笨乙基溴及其他。 因此得到可溶于或分散于水或油的产 品。 可用来形成药学可接受的酸加成盐的酸实例包括无机酸如盐酸、 氢 溴酸、 硫酸和磷酸， 以及有机酸如草酸、 马来酸、 琥珀酸和柠檬酸。
碱加成盐可通过使本发明化合物的含羧酸部分与合适的碱反应， 在 本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备， 所述的碱例如药学可 接受的金属阳离子的氢氧化物、 碳酸盐和碳酸氢盐， 或者氨或有机伯 胺、 仲胺或叔胺。
药学可接受的盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子如 锂、 钠、 钾、 钙、 镁和铝盐等， 以及无毒的季铵和胺阳离子， 包括铵、 四曱基铵、 四乙基铵、 曱基铵、 二曱基铵、 三曱基铵、 三乙基铵、 二乙 基铵和乙基铵等。 可用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括乙二 胺、 乙醇胺、 二乙醇胺、 哌啶、 哌嗪等。
本发明式 I或式 II化合物或其药学可接受的盐还可以形成溶剂合 物， 例如水合物、 醇合物等。 上述化合物还可以是前药或可在体内代谢 变化后释放出所述活性成分的形式。 选择和制备适当的前药衍生物是本 领域技术人员公知技术。 一般来说， 对于本发明的目的， 与药学可接受 的溶剂如水、 乙醇等的溶剂合物形式与非溶剂合物形式相当。
供局部给予本发明化合物的剂量形式包括散剂、 喷雾剂、 软骨剂和 吸入剂。 在无菌条件下将活性化合物与药学可接受的载体和任何所需的 防腐剂、 緩冲剂或推进剂混合。 眼用制剂、 眼软骨剂、 散剂和溶液剂也 被考虑在本发明范围内。
可改变本发明药物组合物中各活性成分的实际剂量水平， 以便所得 的活性化合物量能有效针对具体患者、 组合物和给药方式得到所需的治 疗反应。 剂量水平须根据具体化合物的活性、 给药途径、 所治疗病况的 严重程度以及待治疗患者的病况和既往病史来选定。 但是， 本领域的做 法是， 化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始， 逐 渐增加剂量， 直到得到所需的效果。
当用于上述治疗或其他治疗时， 治疗有效量的一种本发明化合物可 以以纯形式应用， 或者以药学可接受的盐、 酯或前药形式 (在存在这些形 式的情况下)应用。 或者， 所述化合物可以以含有该目的化合物与一种或 多种药学可接受的赋形剂的药物组合物给药， 词语"治疗有效量"的本发 明化合物指以适用于任何医学治疗的合理效果 /风险比治疗障碍的足够量 的化合物。 但应认识到， 本发明化合物和组合物的总日用量须由主诊医 师在可靠的医学判断范围内作出决定。 对于任何具体的患者， 具体的治 疗有效剂量水平须根据多种因素而定， 所述因素包括所治疗的障碍和该 障碍的严重程度； 所采用的具体化合物的活性； 所采用的具体组合物； 患者的年龄、 体重、 一般健康状况、 性别和饮食； 所采用的具体化合物 的给药时间、 给药途径和排泄率； 治疗持续时间； 与所釆用的具体化合 物组合使用或同时使用的药物； 及医疗领域公知的类似因素。 例如， 本 领域的做法是， 化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平 开始， 逐渐增加剂量， 直到得到所需的效果，
发明人发现， 本发明提供的新颖的式 I或式 II化合物具有有效的抗 肿瘤和 /或抗癌活性。 在此基础上， 本发明提供了一种在有需要的受试者 中治疗和 /或预防肿瘤和 /或癌症的方法， 所述方法包括给所述受试者施用 治疗有效量的本发明第一方面任一项所述的式 I或式 II化合物或其药学 可接受的盐、 溶剂合物、 立体异构体或前体药物。 术语"受试者"是指患 有或将会罹患或可能罹患本发明所述肿瘤和 /或癌症的动物， 优选例如脊 推动物， 更优选例如哺乳动物， 再更优选特别是例如人。 术语"治疗有效 量"是指一种剂量， 其施用于该受试者后可产生期望的生理应答， 特别是 产生针对本发明所述肿瘤和 /或癌症有关的生理应答。
本发明还提供包含任选地与一种或多种无毒药学可接受的稀释剂、 载体、 赋形剂、 辅料或媒介物配制在一起的本发明化合物的药物组合 物。 所述药物组合物可特别专门配制成以固体或液体形式供口服给药、 供胃肠外注射或供直肠给药。
本发明的药物组合物可通过口服、 直肠、 胃肠外、 池内、 阴道内、 腹膜内、 局部 (如通过散剂、 软骨剂或滴剂）、 口颊给予人类和其他哺乳 动物， 或者作为口腔喷雾剂或鼻腔喷雾剂给予。 本文所用术语 "胃肠外" 指包括静脉内、 肌肉内、 腹膜内、 胸骨内、 皮下和关节内注射和输液的 给药方式。
在另一个方面， 本发明提供包含本发明成分和生理可耐受稀释剂的 药物组合物。 本发明包括一种或多种上述化合物， 其与一种或多种无毒 生理可耐受或可接受的稀释剂、 载体、 辅料或媒介物 (本文将它们统称为 稀释剂）一起配制成组合物， 以供胃肠外注射、 鼻内传递、 以固体或液体 形式口服给药、 直肠或局部给药等等。
适合于胃肠外注射的组合物可包括生理上可接受的无菌含水或非水 溶液剂、 分散剂、 混悬剂或乳剂， 及供重构成无菌可注射溶液剂或分散 剂的无菌散剂。 合适的含水或非水载体、 稀释剂、 溶剂或媒介物的实例 包括水、 乙醇、 多元醇（丙二醇、 聚乙二醇、 甘油等）、 植物油（如撖榄 油）、 可注射有机酯如油酸乙酯及它们的合适混合物。
这些组合物也可含有辅料， 如防腐剂、 湿润剂、 乳化剂和分散剂。 通过各种抗细菌剂和抗真菌剂， 例如尼泊金酯类、 三氯叔丁醇、 苯酚、 山梨酸等， 可确保防止微生物的作用。 还期望包括等渗剂， 例如糖类、 氯化钠等。 通过使用能延迟吸收的物质， 例如单硬脂酸铝和明胶， 可达 到可注射药物形式的延长吸收。
混悬剂中除活性化合物外还可含有悬浮剂， 例如乙氧基化异十八 醇、 聚氧乙烯山梨醇和聚氧乙烯失水山梨糖醇酯、 微晶纤维素、 偏氢氧 化铝、 膨润土、 琼脂和黄蓍胶或者这些物质的混合物等。
在一些情况下， 为延长药物的作用， 期望减慢皮下或肌内注射药物 的吸收。 这可通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体混悬剂来实 现。 这样， 药物的吸收速度取决于其溶解速度， 而溶解速度又可取决于 晶体大小和晶型。 或者， 胃肠外给药的药物形式的延迟吸收通过将该药 物溶解于或悬浮于油媒介物中来实现。
可注射贮库制剂形式可通过在生物可降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交 酯 (poly lactide-polyglycolide)中形成药物的微胶囊基质来制备。 可根据药 物与聚合物之比和所采用的具体聚合物的性质， 对药物释放速度加以控 制。 其他生物可降解聚合物的实例包括聚原酸酯类 (poly(orthoesters))和 聚酐类（poly(anhydrides))。 可注射贮库制剂也可通过将药物包埋于能与 身体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
可注射制剂可例如通过用滤菌器过滤或通过掺入无菌固体组合物形 式的灭菌剂来灭菌， 所述固体组合物可在临用前溶解或分散于无菌水或 其他无菌可注射介质。
供口服给药的固体剂型包括胶囊剂、 片剂、 丸剂、 散剂和颗粒剂。 在此类固体剂型中， 活性化合物可与至少一种惰性的药学可接受的赋形 剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和 /或以下物质混合： a)填充剂或增量剂 如淀粉、 乳糖、 蔗糖、 葡萄糖、 甘露糖醇和硅酸； b)粘合剂如羧曱基纤 维素、 海藻酸盐、 明胶、 聚乙烯吡咯烷酮、 蔗糖和阿拉伯树胶； c)保湿 剂如甘油； d)崩解剂如琼脂、 碳酸钙、 马铃薯或木薯淀粉、 海藻酸、 某 些硅酸盐和碳酸钠； e)溶液阻滞剂如石蜡； f)吸收加速剂如季铵化合物； g)湿润剂如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯； h)吸附剂如高岭土和膨润土以及 i) 润滑剂如滑石粉、 硬脂酸钙、 硬脂酸镁、 固体聚乙二醇、 十二烷基硫酸 钠和它们的混合物。 在胶嚢剂、 片剂和丸剂的情况下， 所述剂型中也可 包含緩沖剂。
相似类型的固体组合物使用赋形剂例如乳糖及高分子量聚乙二醇 等， 也可用作软胶袭和硬胶囊中的填充物。
片剂、 糖衣丸剂（dragees)、 胶囊剂、 丸剂和颗粒剂的固体剂型可与 包衣和壳料如肠溶衣材和医药制剂领域公知的其他衣材一起制备。 这些 固体剂型可任选含有遮光剂， 且其组成还可使其只是或优先地在肠道的 某个部位任选以延迟方式释放活性成分。 可以使用的包埋组合物的实例 包括高分子物质和蜡类。 如果适合， 活性化合物也可与一种或多种上述 赋形剂配成微嚢形式。
供口服给药的液体剂型包括药学可接受的乳剂、 溶液剂、 混悬剂、 糖浆剂和酏剂。 液体剂型除含有活性化合物外还可含有本领域常用的惰 性稀释剂， 例如水或其他溶剂， 增溶剂和乳化剂例如乙醇、 异丙醇、 碳 酸乙酯、 乙酸乙酯、 苄醇、 苯曱酸苄酯、 丙二醇、 1，3-丁二醇、 二曱基 曱酰胺、 油类 (特别是棉籽油、 花生油、 玉米油、 胚芽油、 橄榄油、 蓖麻 油和芝麻油）、 甘油、 四氢糠醇（tetrahydrofurfuryl alcohol) , 聚乙二醇 和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及它们的混合物。 口服组合物除包含惰性稀 释剂外还可包含辅料， 例如湿润剂、 乳化和悬浮剂、 甜味剂、 矫味剂和 香味剂。
供直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂。 栓剂可通过将本发明化合 物与合适的非刺激性赋形剂或载体例如可可脂、 聚乙二醇或栓剂蜡混合 来制备， 它们在室温下为固体， 但在体温下则为液体， 因此可在直肠腔 或阴道腔内熔化而释放出活性化合物。
本发明化合物也可以脂质体形式给药。 如本领域所公知， 脂质体通 常用磷脂或其他脂类物质制得。 脂质体由分散于含水介质中的单层或多 层水化液晶所形成。 任何能够形成脂质体的无毒、 生理上可接受和可代 谢的脂质均可使用。 脂质体形式的本发明组合物除含有本发明化合物 外， 还可含有稳定剂、 防腐剂、 赋形剂等。 优选的脂类是天然和合成的 磷脂和磷脂酰胆碱 (卵磷脂）， 它们可单独或者一起使用。 形成脂质体的 方法是本领域公知的。 参见例如 Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33。
本文所用的术语"药学可接受的前药"代表本发明化合物的前药， 其 在可靠的医学判断范围内适合用于与人类和低等动物的组织接触而不出 现过度的毒性、 刺激、 过敏反应等， 与合理的效果 /风险比相称且对其预 定用途有效， 在可能的情况下还代表本发明化合物的两性离子形式。 本 发明的前药可例如通过在血液中水解而在体内快速转化成上式的母体化 合物。 充分讨论提供于 T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A.C.S. Symposium Series以及 Edward B. Roche, ed.， Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987), 其通过引用并 入本文，
本发明式 I或式 II化合物， 当然还包括由它们形成的药物组合物， 在抗肿瘤和 /或癌症方面是有用的。
本发明人对本发明提供的新颖的式 I或式 Π化合物进行了抗肿瘤 /抗癌 活性试猃的研究， 结果表明， 本发明的式 I或式 Π化合物能够选择性地杀 死某些癌细胞， 具有很强的抗癌活性， 并且能够抑制肿瘤的生长， 与其它的 抗癌药物相比， 显示出具有高效、 选择性和副作用较小等优点。 附图说明
图 1是 GPQ-cl (为本发明实施例 1化合物的代号)对 HL-60细胞存活率的 影响。 图中横坐标为处理时间； 24h、 48h、 72h三个处理时间点的十个棒 条， 从左到右的 1至 10分别表示： 空白对照 (0pg/ml)、 DMSO对照、 顺铂 (20pg/ml)、 顺铂（l(^g/ml)、 顺铂（5pg/ml) 、 GPQ (80 g/ml) 、 GPQ (40 g/ml)、 GPQ (30Hg/ml), GPQ (2(^g/ml)、 GPQ (10 g/ml)。 实验结果表 明： GPQ-cl对 细胞生长有明显的抑制作用。
图 2是 GPQ-cl对 NCI-H460细胞存活率的影响。 图中横坐标为处理时 间； 24h、 48h、 72h三个处理时间点的十个棒条， 从左到右的 1至 10分别 表示： 空
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、 顺 铂（5pg/ml)、 GPQ (80μ^πιΙ) > GPQ (4(^g/ml)、 GPQ (3(^g/ml)、 GPQ (20pg/ml)、 GPQ (10pg/ml)。 GPQ-cl对 NC1-H460细胞生长有明显的抑制作 用。
图 3是 GPQ-cl对 HepG2细胞增殖抑制效果 (570nm)。 图中横坐标为处 理时间； 24h、 48h、 72h三个处理时间点的十个棒条， 从左到右的 1至 10 分别表示： 空白对照、 DMSO对照、 GPQ-cl (80 g/ml)、 GPQ-c，（40 g/ml)、 GPQ-d (30pg/ml)、 GPQ-cl (20 g/ml)、 GPQ-cl (10pg/ml)、 顺铂 (2(^g/ml)、 顺 铂（10μ^ιηΙ)、 顺铂 (5pg/ml)。 GPQ-cl对 HepG2 细胞生长有明显的抑制作 用。
图 4是 GPQ-cl对 A549细胞增殖抑制效果 (570nm)。 图中横坐标为处理 时间； 24h、 48h、 72h三个处理时间点的十个棒条， 从左到右的 1至 10分 别表示： 空白对照、 DMSO对照、 GPQ-cl (80pg/ml)、 GPQ-cl (40μ^ιηΙ), GPQ-cl (30μ^ιιιΙ), GPQ-cl (20pg/ml)、 GPQ-cl (10pg/ml)、 顺铂 (20pg/ml)、 顺 铂 (10pg/ml)、 顺铂 (5 g/ml)。 GPQ-cl对 A549细胞生长有明显的抑制作用。
图 5是 GPQ-cl对 卜周血单个核细胞生存率的影响。 图中横坐标为处 理时间； 24h、 48h、 72h三个处理时间点的六个棒条， 从左到右的 1至 6分 别表示： 顺铂（10pg/ml)、 GPQ-cl (80pg/ml)、 GPQ-cl (4(^g/ml)、 GPQ-cl (2(^g/ml)、 GPQ-cl (10pg/ml)、 空白对照。 结^ ^明， GPQ-cl对正常 卜周 血单个核细胞生长无明显抑制作用。
图 6显示了流式细胞术检测用荧光（Cy3 )标记的不同细胞， 荧光强度 表示各细胞 procaspase-3 的表达量， 图中纵坐标为平均荧光强度。 结果表 明： 在 HL-60、 K562中表达量最高， 其平均荧光强度分别为 16.41±0.2404 和 14.66±0.8536； 在人的外周血单个核细胞 (PBMNC)中几乎不表达， 其平 均荧光强度仅为 0.39±0.3253(亦可参见相应的 1数椐)。 具体实施方式
下面通过具体的中间体和实施例进一步说明本发明， 但是， 应当理 解为， 这些中间体和实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用， 而不应 理解为用于以任何形式限制本发明。
本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和 /或具体 的描述。 虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域 公知的， 但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。 本领域技术人员清 楚， 在下文中， 如果未特别说明， 本发明所用材料和操作方法是本领域 公知的。 实施例 1、 苄基 -〖1,41二氮杂环庚烷 -1-基) -乙酰 (3-烯丙基 -2-羟基 -亚甲 基苯)肼富马酸盐的制备
反应流程示意如下：
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Figure imgf000024_0002
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歩骤 1. 在 500毫升的反应烧瓶中加入 50克 (395毫摩尔)的氯化 苄和 40克 (400毫摩尔)的高派嗪， 将其溶解在 300毫升的四氢呋喃中， 加 热回流 5小时。 冷却， 过滤， 蒸除四氢呋喃到少量。 加入 300毫升的水， 用乙酸乙酯萃取， 用 Na2S04干燥。 蒸除乙酸乙酯， 得到粗产物， 硅胶分 离， 得到纯的产物 1-苄基高派嗪， 产率 95%。
歩骤 2. 在室温、 电磁搅拌的糾下， 向装有 9.5克 (50毫摩尔) 的 1-苄基高哌嗪和 7.35克 (60毫摩尔)的 2-氯乙酸乙酯和 100毫升曱苯溶液 反应瓶中， 加入 7.0克 (70毫摩尔)的三乙胺。 反应' 热回流 8小时后， 停止反应， 蒸去溶剂。 产物溶在 100毫升的乙酸乙酯中， 各用 20毫升水 洗两次。 有机相经硫酸镁干燥， 蒸去溶剂， 得到的产物用柱色谱法分离， 得到 12.4克液体 4·苄基高哌 1-乙酸乙酯， 产率 90%。
氢谱 (400 MHz, CDCI3): 7.15-7.27 (m, 5H); 4.06-4.1 l(q, 2H); 3.57(s， 2H); 3.31 (s, 2H); 2.78-2.81 (m, 4H); 2.61-2.65(m, 4H); 1.73-1.76 (m, 2H); 1.19 (t, 3H)。
歩驟 3. 在 300毫升的圆底烧瓶中加入 2.76克 (10毫摩尔)的 4-苄 基高哌 1-乙酸乙酯， 搅 ΦΜΗ^下緩慢滴加 0.56克 (15毫摩尔)的 85%水合 肼。 混合液加热回流， 检测反应基本完成后， 停止反应。 浓缩反应液， 加 入少量饱和食盐水洗涤， 用二氯甲烷萃取， 将有机层用无水疏酸镁干燥、 过滤， 浓缩， 得到油状物 2.3克， 产率 88%。 氢谱 (400 MHz, CDC13): 8.3 l(s, IH), 7.22-7.33 (m， 5H); 3.89-4.00(br, 2H); 3.65 (s， 2H); 3.63 (m， 10H); 1.75-1.81 (m, 2H)。
步骤 4. 将 2.62克 (10毫摩尔 )4-苄基高哌嗪乙酰肼、 1.6克 (10毫 摩尔) 3-烯丙基 -2-羟基苯曱醛和 50毫升无水乙醇加入 250毫升的烧瓶中， 加入 0.5毫升的盐酸。 反应加热回流 48小时 (TLC检测)， 停止反应， 蒸去 乙醇， 得到的产物用柱色谱法分离， 得到 3.5克产物 (4-苄基 -[1，4]二氮杂环 庚烷 -1-基) -乙酸 (3-烯丙基 -2-羟基 -亚曱基苯)肼 [该化合物也可称为： 4 "苄基 高哌嗪小乙酰 ( -胺基亚氨曱基 -3-烯丙基 -2-羟基苯)肼 1， 产率 85%。 氢谱 (400 MHz, CDCI3): 11.30 (s， IH); 10.60(br, IH); 8.41 (s， IH); 7.07-7.33 (m, 7H); 6.84-6.86 (m, IH); 6.00(m， IH); 5.07 (m， IH); 3.67 (s, 2H); 3.47 (m， 2H); 3.45 (m, 2H); 2.70-2.84 (m， 9H); 1.83 (m， 2H)。
质谱： 406 (M+l)o
歩骤 5. 将 4.06克 (10毫摩尔 )4-苄基高哌嗪乙酰 (N-胺基亚胺曱基- 3-烯丙基 -2-羟基苯)肼、 1.16克 (10毫摩尔)富马酸溶解在 50毫升无水曱醇 中。 混合液加热回流 2小时， ^止反应， 冷却， 有白色固体析出， 过滤、 干燥得到 5.0克的 (4-苄基 -[1，41二氮杂环庚烷 -1-基) -乙酰 (3-烯丙基 -2-羟基-亚 甲基苯)肼富马酸盐。 熔点 155.4-156.4。 (。 实施例 2、 6 -笨基 -『1,41二氮杂环庚烷 -1-基〗 -乙酰 (2-羟基 -亚甲基苯)肼 富马酸盐的制备
反应流程示意如下：
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
歩骤 1. 在室温、 电磁搅拌的条件下， 向装有 8.6克 (50毫摩尔) 的 1-笨基高哌嗪和 7.35克 (60毫摩尔)的 2-氯乙酸乙酯和 100毫升甲苯溶液 反应瓶中， 加入 7.0克 (70毫摩尔)的三乙胺。 反应液加热回流 8小时后， 停止反应， 蒸去溶剂。 产物溶在 100毫升的乙酸乙酯中， 各用 20毫升水 洗两次。 有机相经硫酸铗干燥， 蒸去溶剂， 得到的产物用柱色谱法分离， 得到 12.4克液体 4-苯基高哌 乙酸乙酯， 产率 92%。
氢谱 (400 MHz, CDCI3): 7.18-7.30 (m， 5H); 4.08-4.13(q, 2H); 2.78-2.81 (m， 4H); 2.61-2.65(m, 4H); 1.73-1.76 (m, 2H); 1.19 (t, 3H)。
步骤 2.在 300毫升的圆底烧瓶中加入 2.62克 (10毫摩尔)的 4·笨基高哌 l-乙酸乙酯， 搅 Η^下緩慢滴加 0.56克 (15毫摩尔)的 85%水合肼。 混 合液加热回流， 检测反应基本完成后， 停止反应。 浓缩反应液， 加入少量 饱和食盐水洗涤， 用二氯曱烷萃取， 将有机层用无水硫酸镁干燥、 过滤， 浓缩， 得到油状物 2.2克， 产率 88%。 氢谱 (400 MHz, CDCI3): 8.31(s， 1Η)， 7.22-7.33 (m, 5H); 3.89-4.00(br, 2H); 3.63 (m， 10H); 1.75-1.81 (m, 2H)。
步骤 3. 将 2.5克 (10毫 尔) 4-笨基高哌 l-乙 、 1.2克 (10毫 摩尔) 2-羟基苯甲醛和 50毫升无水乙醇加入 250毫升的烧瓶中， 加入 0.5毫 升的盐酸。 反应加热回流 48小时 (TLC检测)， 停止反应， 蒸去乙醇， 得到 的产物用柱色谱法分离， 得到 3.2克产物 (4-苯基 -[1，41二氮杂环庚烷 -1-基) - 乙酰 (3-烯丙基 -2-羟基 -亚曱基苯)肼 [该化合物也可称为： 4-苯基高哌 1-乙 酰 (N-胺基亚氨甲基 -2-羟基 -苯)肼 1， 产率 91%。 质谱： 353 (M+1)。
步骤 4. 将 3.53克 (10毫摩尔 )4-苯基高哌 ^1-乙酰 ( -胺基亚胺曱 基 -2-羟基苯)肼、 1.16克 (10毫摩尔)富马酸溶解在 50毫升无水曱醇中。 混 合¾ 热回流 2小时， 停止^ I， 冷却， 有白色固体析出， 过滤、 干燥得 到 4.2克的 (4-苯基 -[1，4]二氮杂环庚烷 -1-基) -乙酰 (2-羟基 -亚曱基苯)肼富马 酸盐。 实施例 3、 ί4-苯乙基 -〖1.41二氮杂环庚烷 -1-基) -乙酰 二烯丙基 -2-羟 基 -亚曱基苯)肼富马酸盐的制备
反应流程示意如下：
Figure imgf000027_0001
歩骤 1. 在 500毫升的反应烧瓶中加入 50克 (355毫摩尔)的 2-氯 乙基苯和 40克 (400毫摩尔)的高派喙， 将其溶解在 300毫升的四氢呋喃 中， 加热回流 5小时。 冷却， 过滤， 蒸除四氢呋喃到少量。 加入 300毫升 的水， 用乙酸乙酯萃取， 用 Na2S04干燥。 蒸除乙酸乙酯， 得到粗产物， 硅胶分离， 得到纯的产物 1-苯乙基高哌嗪， 产率 80%。
步骤 2. 在室温、 电磁搅拌的 下， 向装有 10.2克 (50毫摩尔) 的 1-苯乙基高哌臻和 7.35克 (60毫摩尔)的 2-氯乙酸乙酯和 100毫升曱苯溶 应瓶中， 加入 7.0克 (70毫摩尔）的三乙胺。 反应 热回流 8小时 后， 停止反应， 蒸去溶剂。 产物溶在 100毫升的乙酸乙酯中， 各用 20毫 升水洗两次， 有机相经硫酸镁干燥， 蒸去溶剂， 得到的产物用柱色语法分 离， 得到 12.0克液体 4-苯乙基高哌 ^1-乙酸乙酯， 产率 83%。
歩骤 3. 在 300毫升的圓底烧瓶中加入 2.90克 (10毫摩尔)的 4-苯 乙基高哌 "1-乙酸乙酯， 搅 ΦΝΗ^下緩慢滴加 0.56克 (15毫摩尔)的 85%水 合肼。 混合液加热回流， 检测反应基本完成后， 停止反应。 浓缩反应液， 加入少量饱和食盐水洗涤， 用二氯曱烷萃取， 将有机层用无水硫酸镁干 燥、 过滤， 浓缩， 得到油状物 2.4克， 产率 86%。
歩骤 4. 将 2.76克 (10毫摩尔 )4-苯乙基高哌 1-乙酰肼、 2.02克 (10毫摩尔 )3,5-二烯丙基 -2-羟基苯曱醛和 50毫升无水乙醇加入 250毫升的 烧瓶中， 加入 0.5毫升的盐酸。 反应加热回流 48小时 (TLC检测)， 停止反 应， 蒸去乙醇， 得到的产物用柱色谱法分离， 得到 4.1克产物 (4·苯乙基- [1，4]二氮杂环庚烷小基) -乙酰 (3，5-二烯丙基 -2-羟基 -亚曱基苯)肼 [该化合物 也可称为： 4-苯乙基高哌 1 -乙酰 (N-胺基亚氨曱基 -3，5-二烯丙基 -2-羟基苯) 肼】， 产率 85%。
歩骤 5. 将 4.60克 (10毫摩尔 )4-苯乙基高 嗪乙酰 (N-胺基亚胺曱 基 -3，5-二烯丙基 -2-羟基苯)肼、 1.16克 (10毫摩尔)富马酸溶解在 50毫升无 水曱醇中。 混合液加热回流 2小时， 停止反应， 冷却， 有白色固^斤出， 过滤、 干燥得到 4.7克的 (4-苯乙基 -【1，4]二氮杂环庚烷 -1-基) -乙酰 (3，5-二烯 丙基 -2-羟基-亚苄基)肼富马酸盐。 实施例 4、 （4-对甲苯 -『l,41二氮杂环庚烷 -1-基 乙酰 ί3,5-二氯 -2- 羟基-亚曱基苯)肼富马酸盐的制备
反应流程示意如下：
Figure imgf000028_0001
步骤 1. 在 500毫升的反应烧瓶中加入 74.4克 (390毫摩尔)的对曱 基苯磺酰氯和 40克 (400毫摩尔)的高派嗪， 将其溶解在 300毫升的曱苯 中， 加入 30毫升的三乙胺， 加热回流 5小时。 冷却， 过滤， 蒸除曱苯到 少量。 加入 300毫升的水， 用乙酸乙酯萃取， 用 Na2S04干燥。 蒸除乙酸 乙酯， 得到粗产物， 硅胶分离， 得到纯的产物 1-对曱苯磺酰高 嗪， 产率 85%。
歩骤 2. 在室温、 电磁搅拌的^ ^下， 向装有 12.7克 (50毫摩尔) 的 1-对曱苯橫酰高哌嗪和 7.35克 (60毫摩尔)的 2-氯乙酸乙酯和 100毫升甲 苯溶液反应瓶中， 加入 7.0克 (70毫摩尔）的三乙胺。 反应液加热回流 8小 时后， 停止反应， 蒸去溶剂。 产物溶在 100毫升的乙酸乙酯中， 各用 20 毫升水洗两次。 有机相经硫酸镁干燥， 蒸去溶剂， 得到的产物用柱色谱法 分离， 得到 12.4克液体 4-对曱^ 高哌 1-乙酸乙酯， 产率 85%。
歩骤 3. 在 300毫升的圆底烧瓶中加入 3.4克 (10毫摩尔)的 4-对 曱基苯横酰高哌1^ 1-乙酸乙酯， 搅拌 降下緩慢滴加 0.56克 (15毫摩尔)的 85%水合肼。 混合液加热回流， 检测反应基本完成后， 停止反应。 浓缩反 应液， 加入少量饱和食盐水洗涤， 用二氯曱烷萃取， 将有机层用无水硫酸 镁干燥、 过滤， 浓缩， 得到油状物 2.3克， 产率 86%。
歩骤 4. 将 3.26克 (10毫摩尔 )4-对曱基^^酰高哌 1-乙酰肼、 1.91克 (10毫摩尔 )3，5-二氯 -2-羟基苯曱醛和 50毫升无水乙醇加入 250毫升 的烧瓶中， 加入 0.5毫升的盐酸。 反应加热回流 48小时 (TLC检测)， 停止 反应， 蒸去乙醇， 得到的产物用柱色讲法分离， 得到 4.0克产物 (4-对甲基 ^^酰 -[1，41二氮杂环庚烷小基) -乙酰 (3，5-二氯 -2-羟基-亚曱基苯)肼 [该化合 物也可称为： ·对甲基苯横酰高哌 ^1-乙酰 (N-胺基亚氨曱基 -3,5-二氯 -2-羟 基苯)肼 ]， 产率 81%。
5. 将 4.99克 (10毫摩尔 )4-对曱基^ ^酰高哌噪乙酰 (N-胺基 亚胺曱基 -3,5-二氯 -2-羟基苯)肼、 1.16克 (10毫摩尔)富马酸溶解在 50毫升 无水甲醇中。 混合液加热回流 2小时， 停止反应， 冷却， 有白色固体析 出， 过滤、 干燥得到 5.1克的 (4-对曱基苯磺酰 -[1，41二氮杂环庚烷 -1-基) -乙 酰 (3，5-二氯 -2-羟基-亚甲基苯)肼富马酸盐。 实施例 5、 苄基 -6-羟基 -il,41二氮杂环庚烷 -1-基) -乙酰 (2-羟基 -亚甲 基苯)肼富马酸盐的制备
反应流程示意如下：
Figure imgf000030_0001
歩骤 1. 在 500毫升的反应烧瓶中加入 50克 (395毫摩尔)的氯化 苄和 46.4克 (400毫摩尔)的 6-羟基高哌嗪， 将其溶解在 300毫升的乙醇 中， 加热回流 5小时。 冷却， 过滤， 蒸除乙醇到少量。 加入 300毫升的 水， 用乙酸乙酯萃取， 用 Na2S04干燥。 蒸除乙酸乙酯， 得到粗产物， 硅 胶分离， 得到纯的产物 1-苄基 -[1，41二氮 ~6羟基环庚烷， 产率 75%。 质谱 (Ms): 206.2
歩骤 2, 在室温、 电磁搅拌的糾下， 向装有 10.3克 (50毫摩尔） 的 1-苄基 -[1，4]二氮 -6羟基环庚烷和 7.35克 (60毫摩尔)的 2-氯乙酸乙酯和 100毫升曱笨溶液反应瓶中， 加入 7.0克 (70毫摩尔)的三乙胺。 反应液加热 回流 8小时后， 停止反应， 蒸去溶剂。 产物溶在 100毫升的乙酸乙酯中， 各用 20毫升水洗两次。 有机相经硫酸镁干燥， 蒸去溶剂， 得到的产物用 柱色谱法分离， 得到 11.6克 4·苄基 -【1，41二氮 -6羟基环庚坑 -1-乙酸乙酯， 产率 80%。
氢谱 (400 MHz, CDC13): 7.15-7.27 (m， 5H); 4.06-4.1 l(q, 2H); 3.57(s, 2H); 3.31 (s， 2H); 2.78-2.81 (m， 4H); 2.61-2.65(m, 3H);2.4 (s， 1H); 1.73-1.81 (m， 2H); 1.20 (t, 3H).
歩驟 3. 在 300毫升的圆底烧瓶中加入 2.92克 (10毫摩尔)的 4-苄 基 -【1，41二氮 -6羟基环庚烷 -1-乙酸乙酯， 搅拌条件下緩慢滴加 0.56克 (15毫 摩尔）的 85%水合肼。 混合液加热回流， 检测反应基本完成后， 停止反 应。 浓缩反应液， 加入少量饱和食盐水洗涤， 用二氯甲烷萃取， 将有机层 用无水疏酸镁千燥、 过滤， 浓缩， 得到油状物 2.2克 4-苄基 -6-羟基 -[1，4]二 氮环庚烷 -1-乙酰肼， 产率 81%。 氢谱 (400 MHz, CDCI3): 8.26(s, 1H), 7.20- 7.31 (m， 5H); 3.85-4.01(br, 3H); 3.63 (s， 2H); 3.60 (m， 9H); 1.70-1.79 (m， 2H)。
步驟 4. 将 2.78克 (10毫摩尔） 4-苄基 -6-羟基 -[l，4j二氮环庚烷小乙 酰肼、 1.22克 (10毫摩尔 )2-羟基苯曱醛和 50毫升无水乙醇加入 250毫升的 烧瓶中， 加入 0.5毫升的盐酸。 反应加热回流 48小时 (TLC检测)， 停止反 应， 蒸去乙醇， 得到的产物用柱色谱法分离， 得到 3.3克产物 (4-苄基 -6-羟 基 -[1，4】二氮杂-环庚烷 -1-基) -乙酰 (2-羟基 -亚甲基苯)肼， 产率 85%。 质谱： 382.4(M+1)0
歩骤 5. 将 3.82克 (10毫摩尔）（4_苄基 _6_羟基 -[1，4】二氮杂 -环庚烷-
1-基) -乙酰 (2-羟基 -亚甲基苯)肼、 1.16克 (10毫摩尔)富马酸溶解在 50毫升 无水曱醇中。 混合液加热回流 2小时， 停止反应， 冷却， 有白色固体析 出， 过滤、 干燥得到 4.5克的 (4-苄基 -6-羟基 -[1，41二氮杂环庚烷 -1-基) -乙酰 (2-羟基-亚曱基苯)肼富马酸盐。 实施例 6、 〖6-氟 -4-ί4-甲基苯基 -〖1,41二氮杂环庚烷 -1-基 乙酰 (2-羟基- 亚甲基苯)肼富马酸盐的制备
反应流程示意如下：
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
歩骤 1. 在 500毫升的反应烧瓶中加入 55.5克 (395毫摩尔)的 1-氯 曱基 -4-曱基苯和 47.2克 (400毫摩尔)的 6-氟 -[1，41二氮杂环庚烷， 将其溶解 在 300毫升的乙醇中， 加热回流 5小时， 冷却， 过滤， 蒸除乙醇到少量。 加入： 500毫升的水， 用乙酸乙酯萃取， 用 Na2S04干燥。 蒸除乙酸乙酯， 得到粗产物， 硅胶分离， 得到纯的产物 6-氟 -1-(4-甲基 -苯基 )-[1，41二氮杂环 庚烷， 产率 70%。 质谱 (Ms)222.2[M+l】。
歩骤 2. 在室温、 电磁搅拌的糾下， 向装有 11.1克 (50毫摩尔) 的 6-氟 -1-(4-曱基 -笨基 )-【1，41二氮杂环庚烷， 7.35克 (60毫摩尔)的 2-氯乙酸 乙酯和 100毫升曱 '；^应瓶中， 加入 7.0克 (70毫摩尔)的三乙胺。 反 应液加热回流 8小时后， 停止反应， 蒸去溶剂。 产物溶在 100毫升的乙酸 乙酯中， 各用 20毫升水洗两次。 有机相经硫酸镁干燥， 蒸去溶剂， 得到 的产物用柱色 i普法分离， 得到 12.5克 6-氟 -4-(4-曱基 -苯基 )-【1，41二氮杂环庚 烷 -1-乙酸乙酯， 产率 81%。
歩骤 3. 在 300毫升的圆底烧瓶中加入 3.08克 (10毫摩尔)的 6-氟- 4-(4-曱基 -苯基 )-[1，41二氮杂环庚烷小乙酸乙酯， 搅拌^ ^下緩慢滴加 0.56 克 (15毫摩尔)的 85%7j合肼。 混合液加热回流， 检测反应基本完成后， 停 止反应。 浓缩反应液， 加入少量饱和食盐水洗涤， 用二氯曱烷萃取， 将有 机层用无水硫酸锬干燥、 过滤， 浓缩， 得到油状物 2.5克 [6-氟 ·4-(4-曱基- 苯基 )-[1，41二氮杂环庚烷 1-1-乙酰肼， 产率 85%。 质谱 (Ms): 294.3(M+1)。
骤 4. 将 2.94克 (10毫摩尔） [6-氟 -4-(4-甲基 -苯基 )-[1，4]二氮杂环 庚烷 1-1-乙酰肼、 1.22克 (10毫摩尔 )2-羟基苯曱醛和 50毫升无水乙醇加入 250毫升的烧瓶中， 加入 0.5毫升的盐酸。 反应加热回流 48小时 (TLC检 测)， 停止反应， 蒸去乙醇， 得到的产物用柱色谱法分离， 得到 3.1克【6- 氟一4-(4-甲基 -苯基 )-[l，4j二氮杂环庚烷 1-1-乙酰 (2-羟基 -亚甲基苯)肼， 产率 80%。 质谱： 398.4(M+1)。
步骤 5. 将 3.98克 (10毫摩尔） [6-氟 ~4-(4-曱基 -苯基 )-[1，4】二氮杂环 庚烷 1-1-乙酰 (2-羟基 -亚曱基苯)肼、 1.16克 (10毫摩尔)富马酸溶解在 50毫 升无水曱醇中。 混合; 热回流 2小时， 停止^， 冷却， 有白色固 斤 出， 过滤、 干燥得到 5.2克的 [6-氟 -4-(4-曱基 -苯基 )-[1,41二氮杂环庚坑 1-1-乙 酰 (2-羟 亚曱基笨)肼富马酸盐。 实施例 7、 ί6-氟 -4-对甲苯 _『1,41二氮杂环庚烷 -1-基〗 -乙酰 (2-羟基- 亚甲基苯)肼富马酸盐的制备
反应流程示意如下:
Figure imgf000033_0001
歩骤 1. 在 500毫升的反应烧瓶中加入 74.4克 (390毫摩尔)的对曱 基笨磺酰氯和 47.2克 (400毫摩尔)的 6-氟 -【l，4j二氮杂环庚烷， 将其溶解在 300毫升的甲苯中， 加入 30毫升的三乙胺， 加热回流 5小时。 冷却， 过 滤， 蒸除曱笨到少量。 加入 300毫升的水， 用乙酸乙酯萃取， 用 Na2S04 干燥。 蒸除乙酸乙酯， 得到粗产物， 硅胶分离， 得到纯的 87.0克 6-氟 -1- 对甲苯磺酰 [1，4】二氮杂环庚烷， 产率 82%。 质谱： 272.3
歩骤 2. 在室温、 电磁搅拌的^ 下， 向装有 13.6克 (50毫摩尔) 的 6-氟 -1-对曱苯横酰 [1，4]二氮杂环庚烷和 7.35克 (60毫摩尔)的 2-氯乙酸乙 酯和 100毫升曱 应瓶中， 加入 7.0克 (70毫摩尔)的三乙胺。 反应 液加热回流 8小时后， 停止反应， 蒸去溶剂。 产物溶在 100毫升的乙酸乙 酯中， 各用 20毫升水洗两次。 有机相经硫酸镁干燥， 蒸去溶剂， 得到的 产物用柱色谱法分离， 得到 13.4克 [6-氟 -4-对曱苯磺酰基 -[1，41二氮杂环庚 烷卜 1-乙酸乙酯， 产率 75%。 质谱： 358.4
達 3. 在 300毫升的圓底烧瓶中加入 3.58克 (10毫摩尔)的 [6-氟- 4-对甲苯磺酰基 -【1，41二氮杂环庚烷 1-1-乙酸乙酯， 搅拌条件下緩慢滴加 0.56克 (15毫摩尔）的 85%7j合肼。 混合: ¾ 热回流， 检测反应基本完成 后， 停止反应。 浓缩反应液， 加入少量饱和食盐水洗涤， 用二氯曱烷萃 取， 将有机层用无 酸镁干燥、 过滤， 浓缩， 得到 2.8克 [6-氟 -4-对曱苯 磺酰基 -[1，4】二氮杂环庚烷 -乙酰肼， 产率 81%。 质谱： 344.4
^Μ.4. 将 3.44克 (10毫摩尔） [6-氟 -4-对甲^ ^ -[1，41二氮杂 环庚烷 1-1-乙酰肼、 1.22克 (10毫摩尔 )2-羟基苯甲醛和 50毫升无水乙醇加 入 250毫升的烧瓶中， 加入 0.5毫升的盐酸。 反应加热回流 48小时 (TLC 检测)， 停止反应， 蒸去乙醇， 得到的产物用柱色谱法分离， 得到 3.5克产 物 [6-氟 -4-对曱苯磅酰基 -[1，4]二氮杂环庚烷 -乙酰 (2-羟基 -亚曱基笨)肼， 产率 78%。 质谱： 448.5。
歩骤 5. 将 4.48克 (10毫摩尔） [6-氟 4-对曱^ ^L^-[1，4】二氮杂 环庚烷 -乙酰 (2-羟基 -亚甲基苯)肼、 1.16克 (10毫摩尔）富马酸溶解在 50 毫升无水曱醇中。 混合液加热回流 2小时， 停止反应， 冷却， 有白色固体 析出， 过滤、 干燥得到 4.7克的 [6-氟 4-对曱苯横 -【l，41二氮杂环庚烷卜 1 -乙酰 (2-羟基-亚甲基苯)肼富马酸盐。 生物学试验实验例 1
通过 MTT来检测 GPQ-CI (即 , 实施例 1的化合物)对白血病细胞系 HL-60, K562、 肝癌细胞系 Hepa G2和肺癌细胞系 A549、 NCI-H460的增 殖抑制效果。 具体方法为： 使用 6X103接种 贴壁生长过夜后， 分 别加入 80、 40、 20、 10和 5 μ^ηιΙ的 GPQ-CI (溶于 DMSO中）药物浓度处 理细胞， 设置 3个复孔， 以相同剂量的 DMSO作为阴性对照， 以 10 g/ml 的顺铂为阳性对照， 并分别处理 24、 48、 72小时后， 每孔加入 ΙΟ μΙ ΜΤΤ (5mg/ml, Sigma), 继续培养 4小时， 吸弃培养液， 于每孔加入 100 μΙ的 DMSO, 摇床上溶解 10分钟， 于核 ¾ /蛋白分析仪上检测 570 nm的吸收 值， 计算 GPQ-CI对细胞增殖抑制率。
另外， (UL常人外周血 10ml用淋巴细胞分离液分离单个核细胞， 取 4xl04接种 9631 ， 分别加入 80、 40、 20、 10 μ8/ιηΙ的 GPQ-CI (溶于
DMSO中）药物浓度处理细胞， 设置 3个复孔， 以相同剂量的 DMSO作为 阴性对照， 以 10 /ml的顺铂为阳性对照， 并分别处理 24、 48、 72小时 后， 每孔加入 10 W MTT (5mg/ml, Sigma), 继续培养 4小时， 吸弃培养 液， 于每孔加入 100 μΙ的 DMSO, 摇床上溶解 10分钟， 于核酸 /蛋白分析 仪上检测 570 nm的吸收值， 计算 GPQ-CI对细胞生长的影响。
实验结果表明： GPQ-cl药物在 lO /mL至 80 g/mL浓度下， 随着浓 度的增加， HepG2及 A549细胞的存活率均有所下降， 顺铂也有同样的结 果， 分别计算 IC50, 结果表明， 顺铂的 IC50值低于 GPQ-cl, 而且随着处 理时间的延长， 顺铂对 HepG2与 A549细胞的 IC50值有极大的下降， 而 GPQ-cl则下降幅度小于顺铂的下降幅度。
同时比较 GPQ-cl对 HepG2与 A549细胞的抑制效果发现： 在高浓度 下， 80^/mL时， GPQ-cl对 HepG2及 A549细胞的抑制率大概在 80%左 右， 在 40^ig/mL 下， 两者的差异也不大。 但是在较低浓度时， 比如 30 /mL时， GPQ-cl对 HepG2的抑制作用明显强于对 A549的抑制作 用， 计算出的 1C50值也是 A549高于 HepG2细胞。
GPQ-cl药物在 lO g/mL至 80 g/mL浓度下， 对白血病细胞 HL-60和 肺癌细胞系 NCI-H460细胞生长有明显的抑制效果， IC50值明显小于其他 细麟。
试验结果分别参见图 1至图 5以及附图说明部分中对它们的详细说 明。
通过流式细胞仪检测 procaspas 3含量： 收集 2 <106细胞， 用冷的 PBS洗涤一次， 800rpm离心 5min; 用 4%的多聚曱醛于室温下固定
40min, 冷的 PBS洗^" ""次， 800rpm离心 5min; 用含 0.2%的 Triton- X100的 PBS(5ml)重悬细胞， 冰上孵育 10min， 800rpm离心 5min; 细胞平 分为两组， 一组加入饱和剂量未标记的 procaspase"3抗体， 另一组加入正 常 IgG, 水上孵育 40min， 用冷的 5mlPBS洗去未结合的一抗， 800rpm离 心 5min， 重复一次； 加入 Cy3标记的二抗， 冰上避光孵育 40min， 冷的 5mlPBS洗涤两次， 每次 800rpm离心 5min; 加入 1%的多聚曱醛重悬固 定细胞， 于冰上避光放置， 流式细胞仪进行检测。 （兔抗人 Procaspase-3抗 体单克隆抗体 Epitomics公司产品； Cy3标记二抗 (抗兔)； Serologicals公司 产品； 正常 IgG (兔抗体） Santa Cruz公司产品)。 结^^明 GPQ-cl靶向白 血病、 肺癌、 肝癌， 与其 procaspase-3含量相关。 结果参见图 6及附图说 明和表 1。 表 1不同细胞 Procaspase-3的表达
Figure imgf000036_0001
发明人还发现， 本发明涉及的其它式 I或式 II化合物特别是实 施例化合物也具有令人满意的、 与上述实施例 1 化合物相同或相类 似的生物学活性结果。

Claims

权 利 要 求
1、 式 I或式 Π的化合物:
Figure imgf000037_0001
II
其中：
η选自 0、 1、 或 2;
X各自独立地选自 H、 OH、 F、 Cl、 Br, I;
A、 B、 C, D、 和 E各自独立地为碳原子或氮原子； 以及
R、 R,, R2、 R3、 ¾和 Rs各自独立地选自 子、 羟基、 卤素、 C2-C, 链烯基、 d-Qi烷基、 或 C「C6烷氧基，
或其药学可接受的盐、 溶剂合物、 立体异构体或前体药物。
2、 根据权利要求 1的化合物， 其中：
n选自 0、 1、 或 2;
X各自独立地选自 H、 OH、 F、 Cl、 Br, I;
A、 B、 C> D、 和 E各自独立地为碳原子； 以及
R、 R,, R2、 R3、 R4和 R5各自独立地选自氢原子、 羟基、 卤素、 C2-C< 链烯基、 CrC6 ¾t^、 或<：广( 6烷！^ ,
或其药学可接受的盐、 溶剂合物、 立体异构体或前体药物。
3、 根据权利要求 1的化合物， 其中：
n选自 0、 1、 或 2;
X各自独立地选自 H、 OH、 F、 Cl、 Br, I； A、 B、 C, E、 和 E各自独立地为碳原子； 以及
R、 R，、 R2、 R3、 R4和 Rs各自独立地选自氢原子、 羟基、 卤素、 烯丙 基、 2-丁烯基、 曱基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 叔丁基、 曱 ^、 乙^ J^、 叔丁基
或其药学可接受的盐、 溶剂合物、 立体异构体或前体药物。
4、 根据权利要求 1的化合物， 其中：
π为 1;
X各自独立地选自 H、 OH、 F、 Cl、 Br、 I;
A、 B、 C> D、 和 E各自独立地为碳原子； 以及
R、 Rr R2、 R3、 R4和 Rs各自独立地选自氢原子、 羟基、 鹵素、 烯丙 基、 2-丁締基、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 叔丁基、 曱 ^、 乙 、 叔丁基
或其药学可接受的盐、 溶剂合物、 立体异构体或前体药物。
5、 根据权利要求 1的化合物， 其选自以下化合物：
(4-苄基 -【l，4j二氮杂环庚烷小基) -乙酰 (3-烯丙基 -2-羟基 -亚曱基苯)肼；
(4-笨基 -〖1，41二氮杂环庚烷小基) -乙酰 (2-羟基-亚曱基苯)肼；
(4-苯乙基 -[1，4]二氮杂环庚烷 -1-基) -乙酰 (3，5-二烯丙基 -2-羟基 -亚曱基苯） 肼；
(4-对甲 -11,41二氮杂环庚烷小基) -乙酰 (3，5-二氯 -2-羟基-亚甲基 苯)肼
(4-苄基 -6-羟基 -【1，41二氮杂环庚烷小基) -乙酰 (2-羟基-亚曱基苯)肼；
[6-氟 -4-(4-曱基苯基 -[1，4】二氮杂环庚烷 -1-基) -乙酰 (2-羟基 -亚曱基笨） 肼； 和
16-氟 -4-对甲 @t^-[1，41二氮杂环庚烷 -1-基) -乙酰 (2-羟基-亚曱基苯） 或其药学可接受的盐、 溶剂合物、 立体异构体或前体药物，
6、 制备权利要求 1至 5任一项所述化合物的方法， 其包括以下步骤:
(1)在碱性条件下，
Figure imgf000038_0001
的氯代芳香烃 化合物与高哌嗪在有机溶剂中反应生成以下式 lb或式 lib化合物:
Figure imgf000039_0001
(2)在碱性条件下， 使式 lb或式 lib化合物与氯乙酸乙酯反应生成以下 式 Ic或式 He的化合物：
Figure imgf000039_0002
(3)在有机溶剂中， 使水合肼与上述式 Ic或式 nc的化合物反应生成以下 式 Id或式 nd的化合物：
Figure imgf000039_0003
(4)在乙醇溶液中， 步骤 (3)得到的式 Id 或式 lid 的化合物与式
Figure imgf000039_0004
化合物反应得到， 式 I或式 π的化合物； 和任选的
(5)使式 I或式 Π的化合物与酸反应， 得到式 I或式 Π的化合物的相应 盐，
其中， n、 X、 A、 B、 C, D、 E、 R、 R,、 R2、 R3、 和 Rs各自的定义 同权利要求 1至 5任一项所述化合物。
，、 权利要求 1至 5任一项所述化合物在制备用于治疗和 /或预防肿瘤和 /或 癌症的药物中的用途。
8、 根据权利要求 7的用途， 其中所述的肿瘤和 /或癌症选自: 恶性肿瘤， 包括但不限于膀胱癌、 乳腺癌、 结肠癌、 肾癌、 肝癌、 肺癌 (包括小细胞肺癌、 非小细胞肺癌)、 头和颈癌、 食管癌、 胆囊癌、 卵巢癌、 胰腺癌、 胃癌、 子宫颈癌、 甲状腺癌、 前列腺癌和皮肤癌（包括鳞状细胞 癌)；
淋巴系统的t i肿瘤， 包括但不限于白血病、 急性淋巴细胞白血病、 急 性成淋巴细胞白血病、 B-细胞淋巴癌、 T-细胞淋巴癌、 霍奇金淋巴癌、 非- 霍奇金淋巴癌、 毛细胞淋巴癌、 外套细胞淋巴瘤、 骨髄瘤和 Burkett's 氏淋 巴癌；
骨髓系统的 itjfc肿瘤， 包括但不限于急性和慢性髓细胞性白血病、 骨髓 增生异常综合征和前髓细胞性白血病；
间质成因的肿瘤， 包括但不限于纤维肉瘤和横紋肌肉瘤；
中枢和周围神经系统的肿瘤， 包括星形细胞瘤、 成纤维神经瘤、 神经胶 质瘤和神经鞘瘤； 以及
其他肿瘤， 包括但不限于黑素瘤、 精原细胞瘤、 畸胎癌、 骨肉瘤、 外生 性色素颈瘤 (xenoderoma pigmentosum)、 甲状腺滤袁癌和卡波氏肉瘤。
9、 根据权利要求 8的用途， 其中所述的肿瘤和 /或癌症选自： 结肠癌、 肾 癌、 肝癌、 肺癌 (包括小细胞肺癌、 非小细胞肺癌)、 头和颈癌、 食管癌、 胃 癌、 白血病、 急性淋巴细胞白血病、 急性成淋巴细胞白血病、 B-细胞淋巴 癌、 T-细胞淋巴癌、 急性和慢性髓细胞性白血病、 和前髓细胞性白血病。
10、 在有需要的受试者中治疗和 /或预防肿瘤和 /或癌症的方法， 所述方法包 括给所述受试者施用治疗有效量的权利要求 1至 5任一项所述化合物。
11、 根据权利要求 10的方法， 其中所述的肿瘤和 /或癌症选自：
恶性肿瘤， 包括但不限于膀胱癌、 乳腺癌、 结肠癌、 肾癌、 肝癌、 肺癌 (包括小细胞肺癌、 非小细胞肺癌)、 头和颈癌、 食管癌、 胆嚢癌、 卵巢癌、 胰腺癌、 胃癌、 子宫颈癌、 甲状腺癌、 前列腺癌和皮肤癌（包括鱗状细胞 癌)；
淋巴系统的 itifc肿瘤， 包括但不限于白血病、 急性淋巴细胞白血病、 急 性成淋巴细胞白血病、 B-细胞淋巴癌、 T-细胞淋巴癌、 霍奇金淋巴癌、 非- 霍奇金淋巴癌、 毛细胞淋巴癌、 外套细胞淋巴瘤、 骨髓瘤和 Burkett's 氏淋 巴癌；
骨髓系统的ti6L肿瘤， 包括但不限于急性和慢性髄细胞性白血病、 骨髓 增生异常综合征和前髓细胞性白血病； 间质成因的肿瘤， 包括但不限于纤维肉瘤和横^^肉瘤； 中枢和周围神经系统的肿瘤， 包括星形细胞瘤、 成纤维神经瘤、 神经胶 质瘤和神经鞘瘤； 以及
其他肿瘤， 包括但不限于黑素瘤、 精原细胞瘤、 畸胎癌、 骨肉瘤、 外生 性色素颈瘤 (xenoderoma pigmentosum)、 曱状腺滤囊癌和卡波氏肉瘤。
12、 一种药物组合物， 其包含治疗和 /或预防有效量的权利要求 1至 5任一 项所述化合物以及任选的药学可接受的稀释剂、 载体、 赋形剂、 辅料或媒介 物 o
13、 用于治疗和 /或预防肿瘤和 /或癌症的权利要求 1至 5任一项所述化合 物。
14、 根据权利要求 13的化合物， 其中所述的肿瘤和 /或癌症选自：
恶性肿瘤， 包括但不限于膀胱癌、 乳腺癌、 结肠癌、 肾癌、 肝癌、 肺癌 (包括小细胞肺癌、 非小细胞肺癌)、 头和颈癌、 食管癌、 胆袁癌、 卵巢癌、 胰腺癌、 胃癌、 子宫颈癌、 曱状腺癌、 前列腺癌和皮肤癌（包括鱗状细胞 癌)；
淋巴系统的t i肿瘤， 包括但不限于白血病、 急性淋巴细胞白血病、 急 性成淋巴细胞白血病、 B-细胞淋巴癌、 T-细胞淋巴癌、 霍奇金淋巴癌、 非- 霍奇金淋巴癌、 毛细胞淋巴癌、 外套细胞淋巴瘤、 骨髓瘤和 Burkett's 氏淋 巴癌；
骨髄系统的tik肿瘤， 包括但不限于急性和慢性髄细胞性白血病、 骨髄 增生异常综合征和前髓细胞性白血病；
间质成因的肿瘤， 包括但不限于纤维肉瘤和横 «I肉瘤；
中枢和周围神经系统的肿瘤， 包括星形细胞瘤、 成纤维神经瘤、 神经胶 质瘤和神经鞘瘤； 以及
其他肿瘤， 包括但不限于黑素瘤、 精原细胞瘤、 畸胎癌、 骨肉瘤、 外生 性色素颈瘤 (xenoderoma pigmentosum) > 甲状腺滤 t癌和卡波氏肉瘤。
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