WO2010086465A1 - Método y equipo modular para el procesamiento y almacenamiento de cultivos celulares - Google Patents

Método y equipo modular para el procesamiento y almacenamiento de cultivos celulares Download PDF

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WO2010086465A1
WO2010086465A1 PCT/ES2009/000051 ES2009000051W WO2010086465A1 WO 2010086465 A1 WO2010086465 A1 WO 2010086465A1 ES 2009000051 W ES2009000051 W ES 2009000051W WO 2010086465 A1 WO2010086465 A1 WO 2010086465A1
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cell
chain
beds
storage
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PCT/ES2009/000051
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Emilio Mateu Sentamans
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Emilio Mateu Sentamans
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M23/00—Constructional details, e.g. recesses, hinges
    • C12M23/44—Multiple separable units; Modules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B10/00—Other methods or instruments for diagnosis, e.g. instruments for taking a cell sample, for biopsy, for vaccination diagnosis; Sex determination; Ovulation-period determination; Throat striking implements
    • A61B10/0096—Casings for storing test samples
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M37/00—Means for sterilizing, maintaining sterile conditions or avoiding chemical or biological contamination
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M41/00—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation
    • C12M41/48—Automatic or computerized control

Definitions

  • the invention that is protected in this Patent of invention, consists of a method of processing and storage of cell cultures and its modular equipment for the implementation of the culture, diagnostic processes, experimentation and conservation of biological cells and tissues.
  • the medicine (molecular diagnosis and prognosis of diseases, cell therapy and genetic engineering of tissues, gene therapy and gene vaccines, regenerative medicine for the reconstruction of tissues and organs), pharmacology (medicines), food (transgenic foods, fermented beverages, enriched or antiallergic foods, etc.) very useful in basic and applied scientific research related to Genomics,
  • this method and its equipment facilitate the cultivation, diagnosis and conservation of biological material in both scientific and industrialized applications related to biotechnology in any technical sector - energy, health, agriculture and forestry, livestock, food, etc. - capable of carrying out more than four hundred simultaneous experiments in each of the hundreds of cell sowings available.
  • Tissue culture can be classified into two broad categories of techniques: organ cuiiivo and cell culture.
  • Organ culture involves the maintenance of small fragments of tissue or complete organs In vito, while cell culture involves the propagation of dispersed cells both in suspension and in monolayers on glass or plastic (M. Reina and Carme Auladell, "Concepts basic cell culture "/ University of Barcelona).
  • tissue cultures can be grouped: organ culture, primary explants, and cell culture.
  • the culture of organs maintains the characteristics of the tissue 'in vivo' but shows a limited spread of the tissue of origin, all more in the periphery of the same.
  • the primary explants favor that the culture takes place in certain surfaces with an explanation or fragment of tissue where the cells proliferate.
  • cell culture in which by enzymatic or mechanical means - whether manual, or automated - a cell disintegration occurs, facilitating its propagation and maintaining the cell mass of the culture for generations.
  • the cell culture stands out for the high spread of uniform and homogeneous populations, which make it possible to characterize, quantify, maintain and repeat samples.
  • One of the main obstacles when combining multifunctional aspects in a single machine or equipment - cell and tissue growth, characterization and conservation - lies in promoting and maintaining the optimal and adequate state of culture conditions uniformly throughout The chamber where they are deposited for cultivation, characterization and conservation
  • stable, controllable physical, chemical and biological conditions must be generated in very sensitive and susceptible to variation culture media, especially in relation to The humidity and temperature conditions, that is why the machine is equipped with a multitude of sensors to control all these variables within the entire bioreactor.
  • the present invention brings together in the same team the operational functions of cultivation, characterization, and maintenance, obtaining an stability and environmental uniformity throughout the interior of the biological reactor, a controlled and constant agitation of the cultivated beds, and a manipulation of the beds Cultivated accurate and simple. Also, the design of the equipment facilitates its modular arrangement of one or several pieces of crop bed cell chains making the quantity of them innumerable, making it profitable through the use of a single technical control and management equipment that also allows and facilitates the Performing a large number of experiments simultaneously.
  • the arrangement of the cultivation beds (plates, platelets or compact flasks) where the culture is grouped together in cells, in the format of bed cell chains, allows storage and fit for cultivation in lines of parallel columns of chains within from the same con ⁇ roi team and team management, and therefore from countless crops. Without the need to provide the entire room with a controlled atmosphere or the possible harmful effects caused to the beds by the mechanical and electronic handling elements.
  • the modular design of the equipment facilitates both the aligned integration of parallel columns of cell chains of the crop beds and technical means for their cultivation, characterization or storage by each of the lines or columns (centrifuge pieces, microscopes, etc. .)
  • the guidance system includes a special damping device that prevents the beds from suffering unwanted movements either vertically, horizontally or any type of vibration. This contributes to the better stability of the beds and avoids the possible damage or damage of these.
  • Figure 1 Front and schematic view of equipment for the cultivation, diagnosis and conservation of biological cells and tissues with a bioreactor (1), a loading area for beds to be used and for unloading used cultured beds (2), an area for supplying crops and reagents (3), a pumping and centrifugation zone (4), and a computer data processing zone that contains a microprocessor and waste storage (5).
  • FIG. 2 Front and schematic view of equipment for the cultivation, diagnosis and conservation of biological cells and tissues with a bioreactor (1), a loading area for beds to be used and for unloading used cultured beds (2), an area for supplying crops and reagents (3), a pumping and centrifugation zone (4), and a computer data processing zone that contains a microprocessor and waste storage (5), with the gates open.
  • FIG 3 Front view located inside the bioreactor (1) of a cell chain column (6) with its column foot (11), link chain or cell belt (10), cell (7) that can Contain one or more beds (12), drive rotor (8), rotation rotor (9), bed drive (24), and bed drive lever (25).
  • Figure 4 Front view located in the area for loading beds to be used and for unloading used cultured beds (2) from a bed (12), a bed tray to be used (13), a transport guide (16 ), a transport support (17) that moves horizontally according to the input or output maneuver respectively, an output tray (14), and an opening opening (15) of said tray.
  • Figure 5 Front view of an injection and sterilization part (18) located in the lower part inside the bioreactor (1), with a bed (12), a compressed air injection duct (19), a duct injectable liquid (20), a pre-injection chamber (21), an injector mouth (22) and sterilization equipment (23).
  • FIG. 6 Elevation view of a set located in the lower part inside the bioreactor (1), and formed by the injection and sterilization piece (18), a cell belonging to the column of the cell chain, a piece bed impeller (24), a bed impeller lever (25) and a mobile base of the bed impeller part (26) of horizontal displacement.
  • Figure 7 View of a centrifuge (27) located in the lower part inside the bioreactor (1).
  • Figure 8 View of a microscope (28) located in the lower part inside the bioreactor (1), and formed by a lamp (29), a filter holder (30), a diffuser holder (31), a iris (32), a centering adjustment (33), a condenser (34), the sample holder (35), a lens (36), a digital camera (37) and a three-axis set - Y (38) , X (39) and Z (40) -. How to carry out the invention
  • the modular equipment for the processing and storage of cell cultures can be carried out and arranged as follows:
  • the equipment consists of several basic modular spaces or zones: a bioreactor (1), an area for loading beds to be used and for unloading used cultured beds (2), an area for supplying media and reagents (3), an area of pumping and centrifugation (4), and a computer data processing zone containing a microprocessor - central processing unit (CPU) - and waste and waste storage (5).
  • a bioreactor (1) an area for loading beds to be used and for unloading used cultured beds
  • an area for supplying media and reagents (3) an area of pumping and centrifugation (4)
  • a computer data processing zone containing a microprocessor - central processing unit (CPU) - and waste and waste storage (5).
  • CPU central processing unit
  • one or several modular parts Arranged inside the bioreactor (1), one or several modular parts, such as cell chain columns (6), centrifuge (2?), And a microscope (28) can be used depending on the dimensions of the equipment, of the work space where the equipment is located or of the work needs.
  • Each cell (7) can contain one or more beds (12) type plate, platelet or flasks - for example, the most common commercials such as Autoflask, Opticell, Petaka G2, etc. - whose dimensions and stacked in slots of each of them will vary depending on the type of beds.
  • the empty bed (12) located in a slot of the cells (7) will move to the position where the injection or extraction and sterilization part (18) is located, located in the lower part of the interior of the bioreactor (1) or any Accessible place from the cell chain (6).
  • the bed (12) is placed in front of the bed impeller (24), this through a bed impeller lever (25) and a mobile base of the horizontal displacement bed impeller part (26), executes maneuvers of bed inlet or outlet to the fluid injection zone.
  • the bed (12) While the bed (12) is housed in the injection and sterilization part (18), it can be processed with a certain cell culture, reagent or nutrient medium by introducing compressed air through a pre-injection chamber ( 21) and culture liquid through an injectable iconic duct (20). Liquids or nutrient media Injected are stored in the area of supply of means (3) and are directed to the injection module through peristaltic pumps or any other method of delivery in the area of pumping and centrifugation (4).
  • a pre-injection chamber (21) Within a pre-injection chamber (21) the addition and mixing of the liquids or culture media, which are injected into the bed (12) through the injector mouth (22) is performed. All this carried out under aseptic conditions guaranteed by a sterilization device (23) of the electromagnetic type - magnetron -, or alternatively by thermal, radiation or any other type.
  • the cell chain column (6) is thus constantly moving and without any vibration or disturbance, stopping for operational functions of crop processing, and under aseptic, stable and uniform environmental conditions within the bioreactor (1 ), whether at different degrees of temperature or pressure required by each processed crop.
  • the position of each of the beds (12) in the cells (7) that is stored in the processing unit is at all times controlled.
  • the discharge of used cultured beds (2) is carried out by means of the subtraction of the beds by the bed driving piece (24), and its placement in an output tray (14) through a transport support (17 ) which travels along a transport guide (16) towards said output tray.
  • This procedure is produced by a driving lever that deposits the beds in the output tray (14) which is accessible from the opening (15) where they can be made available to the user.
  • One of the tasks within the multiple possible that are performed within the cell culture is the centrifugation of the beds (12) for the separation of materials within them.
  • the centrifuge piece rotates at more than 2000 rpm for a time determined by the user since the programming of the task control.
  • a linear impeller Io enters the centrifuge module (27).
  • a flexible system pushes the bed (12) from the centrifuge module (27) to the previous queue stay.
  • the bed (12) returns to the cell chain (6) by means of a flange mounted on another linear impeller.
  • Said module of the centrifuge (27) acts as a locking mechanism activated by the centrifugal force due to its rotation. It also allows the centrifugation of one or several beds simultaneously.
  • a bed storage buffle (12) can be arranged in the inlet and outlet tail.
  • one or several microscopic module (28) can be available that captures images of the same for the realization of calculations and cell counts, as well as high resolution photographs of the cell culture samples .
  • the microscope is mounted on three linear axes - X, Y, Z - (39, 38 and 40) that is controlled by the central processing unit (5).
  • the positioning of the X and Y axes can be consecutive or not, but the Z axis positioning must be the last.
  • a first image is taken in X and Y determining the focal point and indicating the position of Z to the objective, all this controlled by the central unit! processing (5).
  • the movement of! In addition to acting as a focus, the Z axis has a computerized image processing system. In this way the number of dead or living cells is known in each capture.
  • the bed (12) is extracted from the cell chain (6) by a system equal to the bed impeller (24) of the pre-injection module (18), and it is placed in a scanning tray, checking the identification code of the bed (12). Once confirmed, the monitoring that is controlled by the central processing unit - CPU - (S) begins.
  • All the equipment is controlled and monitored by the central processing unit (5).
  • This system works using a server-client configuration that allows to control all the parameters of the equipment (environmental conditions inside the bioreactor, position of the beds inside the cell, tasks to be carried out, times, etc.) either being physically in front of the equipment through its control screen as from any other computer connected to the network.

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Abstract

Esta invención consta de una columna de cadena de celdas (6) a modo de noria en el interior de un bioreactor (1) realizando movimientos de volteo continuo por juego de dos rotores (8 y 9) que facilita condiciones estables y uniformes de humedad/temperatura en todo su interior. Cada celda (7) contiene uno o más lechos de cultivos (12). El cultivo es suministrado a través de una pieza de inyección y esterilización electromagnética, gaseosa o de radiación (18) siendo centrifugada por una mecanismo de centrifugación controlada con aprisionamiento activado por la propia fuerza centrifuga (27). Se puede disponer de un módulo microscópico (2S) que captura imágenes y también una configuración telemática servidor-cliente conectada a la unidad de procesamiento de datos y/o unidades externas. Pueden ser empleados una o más piezas modulares de columnas (6), centrifugadoras (27), y microscopios (28).

Description

MÉTODO Y EQUIPO MODULAR PARA EL PROCESAMIENTO Y ALMACENAMIENTO DE CULTIVOS CELULARES
DESCRIPCIÓN Sector técnico
La invención que se protege en esta Patente de invención, consiste en un método de procesamiento y almacenamiento de cultivos celulares y su equipo modular para Ia puesta en práctica del cultivo, procesos de diagnosis, experimentación y conservación de células y tejidos biológicos.
Se trata, por tanto, de un método y un equipo que permiten el control y gestión de material biológico para aplicaciones biotecnológicas en el campo de
Ia medicina ( diagnóstico molecular y pronóstico de enfermedades, terapia celular e ingeniería genética de tejidos, terapia génica y vacunas génicas, medicina regenerativa para Ia reconstrucción de tejidos y órganos), Ia farmacología (medicamentos), Ia alimentación (alimentos transgénicos, bebidas fermentadas, alimentos enriquecidos o antialérgicos, etc..) de gran utilidad en las investigaciones científicas básicas y aplicadas relativas a Ia Genómica,
Proteómica y Biología de sistemas, también llamada 'bioinformática'.
En conclusión, este método y su equipo facilitan el cultivo, la diagnosis y Ia conservación de material biológico tanto en aplicaciones científicas como industrializadas relacionadas con Ia biotecnología en cualquier sector técnico - energético, sanitario, agrícola y forestal, ganadero, alimentación, etc.. - capaz de realizar más de cuatrocientos experimentos simultáneos en cada uno de los centenares de siembras celulares disponibles.
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) Técnica anterior El empleo de medios de cultivos, diagnosis y conservación de material biológico es conocido y está extendido con diversas técnicas. Sin embargo, estas diversas técnicas y procedimientos varían en función de aspectos tanto técnicos como por sus aplicaciones. A tal efecto, con Ia presente invención se logra un equipo de control y gestión de material biológico más ventajoso frente a los ya conocidos por razón de sus características funcionales y operativas en orden a su carácter modular y a su versatilidad de configuraciones según las funciones de su uso.
Desde ios cultivos iniciales y rudimentales de material biológico - células y tejidos - con pipetas en placas de Petri en 1877 hasta la actualidad, se plantean distintas técnicas convencionales que vamos a analizar.
El cultivo de tejidos puede clasificarse en dos grandes categorías de técnicas: el cuiiivo de órganos y el cultivo de células. El cultivo de órganos supone el mantenimiento de pequeños fragmentos de tejido o órganos completos In vito, mientras que el cultivo celular, implica Ia propagación de células dispersas tanto en suspensión como en monocapas sobre cristal o plástico (M. Reina y Carme Auladell, "Conceptos básicos del cultivo celular" / Universidad de Barcelona).
Ei primer objetivo de! estudio celular fue lograr medios nutritivos necesarios y adecuados para el crecimiento celular. Para ello, Burrows (1910) empleó plasma de pollo, más adelante complementado con extractos embrionarios. Burrows y Carrel consiguieron cultivos de células de mamíferos, pero sin embargo, se encontraron con problemas de contaminación de los cultivos por su mera manipulación. Ei propio Carrell (1913) mediante su dispositivo denominado frasco de Carrel logró mantener cultivos de células en periodos prolongados de tiempo. Desarrollar medios de nutrientes necesarios, y condiciones asépticas adecuadas eran los principales retos en el inicio de los cultivos de tejidos.
En Ia actualidad, se pueden agrupar tres tipos de cultivos de tejidos: El cultivo de órganos, los explantes primarios, y el cultivo celular.
El cultivo de órganos, mantiene las características propias del tejido 'in vivo' pero ostenta una propagación limitada del tejido de origen, todo Io más en Ia periferia del mismo. Los explantes primarios, por el contrario, propician que el cultivo se produzca en determinadas superfices con un explanie o fragmento de tejido donde proliferan las células. Y finalmente, el cultivo celular, en que por medios enzimáticos o mecánicos - ya fuere manuales, o automatizados - se produce una disgregación celular, facilitando su propagación y manteniendo la masa celular del cultivo durante generaciones.
Ei cultivo celular destaca por Ia alta propagación de poblaciones uniformes y homogéneas, que posibilitan su caracterización, su cuantificación, su mantenimiento y Ia repetición de muestras.
En la actualidad, para desarrollar estas técnicas de cultivo, y en particular de cultivo ceiular y de tejidos, ya se conocen y son utilizados diversos procedimientos y dispositivos. Pero todos ellos presentan inconvenientes tanto operativos como funcionales, muy especialmente por su facilidad en ser contaminadas las zonas de crecimiento celular o en alterarse las condiciones ambientales de proliferación celular y de tejidos, o escasa productividad. Por Io que todas ellas suponen siempre ciertas limitaciones frente a Ia invención que se presenta. Así, son ya conocidos como dispositivos, las invenciones relativas a medios técnicos concretos. A título enunciativo, con ia finalidad del mantenimiento de cultivos celulares Ia Patente norteamericana n° 4537860 de MONSANTO COMPANY (1985) sobre un elemento estático, o de un trasportín portátil de cultivos celulares como Ia Patente europea EP0046681 de MONSANTO COMPANY (1982) donde se destaca Ia necesidad de agitación constante de los cultivos, o Ia incubadora autónoma EP0182926 de PERSONAL DIAGNOSTIC (1986).
También son conocidos medios técnicos combinados, es decir que realizan diversas funciones a Ia vez, como Ia Patente norteamericana n° 5424209 de G.KEARNEY (1995) sobre un sistema automatizado de cultivo y diagnostico, o ¡a patente española ES2162081 de AASTROM BiOSCiENCES (2001 ) sobre un equipo y procedimiento para el mantenimiento y crecimiento de células biológicas procedente de Ia patente internacional W9609770US.
Esta patente, de AASTROM BiOSCiENCES obedece a una disposición básica de medios que no permite Ia automatización ni Ia moduiaridad en ei cuitivo, diagnosis y mantenimiento del material biológico. Siendo concebida para un uso puntual sin gran industrialización.
La búsqueda de ia automatización en el control y gestión de cultivos celulares, es necesaria para incrementar el grado de eficiencia científica e industrial en sus distintos campos o sectores aplicados.
Así, Ia patente norteamericana n° 6673595 de BIOCRYSTAL ( 2004) reúne las funciones de cultivo, diagnosis, y conservación. Ahora bien, dicho concepto inventivo queda limitado por su propia configuración debido al almacenaje de los lechos de cultivo en torretas verticales, que son vulnerables a cambios de temperatura o de las condiciones ambientales en eí interior del reactor biológico, en particular, por su apilado en alturas de ios cultivos que puede provocar estados ambientales no uniformes ni homogéneos, pudiendo afectar o frustar algunos de los lechos cultivados. Además su diseño, no facilita su disposición en módulos para un proceso de gestión eficiente y el rápido análisis del estado de cultivos celulares y tejidos biológicos.
Problema técnico
Uno de (os principales obstáculos a Ia hora de aunar en una sola maquina o equipo aspectos multifuncionales - crecimiento celular y de tejidos, caracterización y conservación - reside en propiciar y mantener el estado óptimo y adecuado de las condiciones de cultivo de manera uniforme en toda Ia cámara donde se encuentran depositados para su cultivo, caracterización y conservación. Además de tratarse de una cámara cerrada, deben de generarse unas condiciones físicas, químicas y biológicas estables y controlables en medios de cultivo muy sensibles y susceptibles a variaciones, especialmente con relación a ias condiciones de humedad y de temperatura, es por ello que Ia máquia esta dotada de multitud de sensores para ei control de todas estas variables dentro de todo el bioreactor.
Muchos de los cultivos deben de realizarse y mantenerse con un movimiento de agitación constante y continuo a cierta velocidad para obtener un lecho de cultivo igualado en toda Ia superficie adherida ( piaca, plaqueta, petaca, etc.). Conseguir un control exacto de Ia agitación, deviene por tanto esencial en muchas pruebas experimentales o industriales de crecimiento de material biológico. Este sistema cumple perfectamente con ios protocolos científicos de cultivos celulares adoptados por Ia comunidad científica, en particular Ia agitación constante que se produce por un volteo.
Finalmente, para aumentar el número de cultivos celulares que favorezca ei rendimiento científico o industrial, se requiere de medios técnicos rentables y eficaces en cada cultivo, hecho que se justifica con su capacidad de trabajo y posibilidad de adición de módulos complementarios.. Solución técnica
La presente invención reúne en un mismo equipo a las funciones operativas de cultivo, caracterización, y mantenimiento, obteniendo una estabilidad y uniformidad ambiental en todo el interior del reactor biológico, una agitación controlada y constante de los lechos cultivados, y una manipulación de los lechos cultivados precisa y sencilla. También, el diseño del equipo facilita su disposición modular de una o varias piezas de cadenas de celdas de lechos de cultivos haciendo innumerable Ia cantidad de los mismos, rentabilizándolo mediante el empleo de un solo equipo técnico de control y gestión que ademas permite y facilita Ia realización de un elevado número de experimentos simultáneamente.
Todo ello contribuye a dotar unos resultados y aplicaciones de iluminación donde se incorpora Ia invención, que no se dan en los medios ya conocidos.
Efectos ventajosos
Entre las ventajas que pueden destacarse en Ia presente invención, podemos destacar:
- La disposición de ios lechos de cultivo ( placas, plaquetas o petacas compactas) donde se adhiere el cultivo agrupadas en celdas, en formato de cadenas de celdas de lechos, posibilita su almacenamiento y encaje para su cultivo en líneas de columnas paralelas de cadenas dentro de un mismo equipo de coníroi y gestión del equipo, y por tanto de innumerables cultivos. Sin ia necesidad de dotar a toda Ia habitación de una atmosfera controlada ni los posibles efectos perjudiciales producidos a los lechos por los elementos mecánicos y electrónicos de manipulación. - El diseño modular del equipo facilita tanto Ia integración alineada de columnas paralelas de cadenas de celdas de los lechos de cultivos como de medios técnicos para su cultivo, caracterización o almacenamiento por cada una de las líneas o columnas ( piezas centrifugadoras, microscopios, etc..)
- La configuración de cadenas de celdas de lechos de cultivos consigue una agitación constante de los cultivos a través de su volteo continuo dentro de un bioreactor con iguales características y parámetros ambientales - notablemente, humedad y temperatura -, que no se dan en configuraciones apiladas o de torretas.
- Esa misma configuración de cadenas de celdas de lechos de cultivos, promueve una caracterización o diagnosis de los cultivos, y una manipulación y conservación de los mismos de mínimo impacto, por tratarse de una articulación a modo de noria fija que gira verticalmente para todas sus funciones. Pudiendo asi aumentar el numero de módulos o equipos de análisis o procesos.
- El sistema de guiado incluye un dispositivo especial de amortiguación que evita que los lechos puedan sufrir movimientos indeseados ya sea en vertical, horizontal o cualquier tipo de vibración. Ello contribuye a Ia mejor estabilidad de los lechos y evita Ia posible daño o perjucio de éstos.
- La misma configuración en verticual permite atenuar o compensar los gradientes de temperatura, de forma que se consigue una homogeidad total en Ia forma que se transmite el calor hacia los lechos. Descripción de las figuras
Para una mejor comprensión de las características generales anteriormente mencionadas, se acompañan varios dibujos a Ia presente invención los cuales exponen como se específica a continuación:
Figura 1 : Vista frontal y esquemática de un equipo para el cultivo, diagnosis y conservación de células y tejidos biológicos con un bioreactor (1) , una zona de carga de lechos a utilizar y de descarga de lechos cultivados usados (2), una zona de aprovisionamiento de cultivos y reactivos (3), una zona de bombeo y centrifugación (4), y una zona de procesamiento de datos informáticos que contiene un microprocesador y de almacén de residuos (5).
Figura 2: Vista frontal y esquemática de un equipo para el cultivo, diagnosis y conservación de células y tejidos biológicos con un bioreactor (1) , una zona de carga de lechos a utilizar y de descarga de lechos cultivados usados (2), una zona de aprovisionamiento de cultivos y reactivos (3), una zona de bombeo y centrifugación (4), y una zona de procesamiento de datos informáticos que contiene un microprocesador y de almacén de residuos (5), con las compuertas abiertas.
Figura 3: Vista frontal localizada en el interior del bioreactor (1) de una columna de cadena de celdas (6) con su pie de columna (11) , cadena de eslabones o correa de celdas (10), celda (7) que puede contener uno o más lechos (12), rotor-motriz (8) , rotor de giro (9), pieza impulsora de lechos (24), y palanca impulsora de lechos (25). Figura 4: Vista frontal localizada en Ia zona de carga de lechos a utilizar y de descarga de lechos cultivados usados (2) de un lecho (12), una bandeja de entrada de lechos a utilizar (13), una guía de transporte (16), un soporte de transporte (17) que se desplaza horízontalmente según maniobra de entrada o de salida respectivamente, una bandeja de salida (14), y un hueco de apertura (15) de dicha bandeja.
Figura 5: Vista frontal de una pieza de inyección y esterilización (18) localizada en Ia parte inferior en el interior del bioreactor (1), con un lecho (12), un conducto de inyección de aire comprimido (19), un conducto de líquido inyectable (20), una cámara de pre-inyección (21), una boca del inyector (22) y un equipo de esterilización (23).
Figura 6: Vista en alzado de un conjunto localizado en Ia parte inferior en el interior del bioreactor (1),y formado por Ia pieza de inyección y esterilización (18), una celda perteneciente a Ia columna de Ia cadena de celdas, una pieza impulsora de lechos (24), una palanca impulsora de lechos (25) y una base móvil de Ia pieza impulsora de lechos (26) de desplazamiento horizontal.
Figura 7: Vista de una centrifugadora (27) localizada en Ia parte inferior en el interior del bioreactor (1).
Figura 8: Vista de un microscopio (28) localizada en Ia parte inferior en el interior del bioreactor (1),y formado por una lámpara (29), un porta-filtros (30), un porta-difusor (31), un iris (32), un ajuste de centrado (33), un condensador ( 34), el soporte porta muestras ( 35), un objetivo (36) , una cámara digital (37) y un juego de tres ejes - Y (38), X (39) y Z (40) -. Modo de realizar Ia invención
El equipo modular para el procesamiento y almacenamiento de cultivos celulares, puede ser realizado y dispuesto de Ia siguiente manera:
El equipo consta de varios espacios o zonas modulares básicos: un biorreactor (1), una zona de carga de lechos a utilizar y de descarga de lechos cultivados usados (2), una zona de aprovisionamiento de medios y reactivos (3), una zona de bombeo y centrifugación (4), y una zona de procesamiento de datos informáticos que contiene un mícroprocesador - unidad central de procesamiento (CPU) - y de almacén de residuos y desechos (5).
Dispuestos en el interior del biorreactor (1), pueden ser empleados una o varias piezas modulares, tales como columnas de cadena de celdas (6), centrifugadora (2?),y un microscopio (28) ert función a ias dimensiones del equipo, del espacio de trabajo donde se halla el equipo o de las necesidades de trabajo.
Excepto el bioreactor (1) y centrifugación (4)r la zona de carga de lechos a utilizar y de descarga de lechos cultivados usados (2), Ia zona de aprovisionamiento de cultivos y reactivos (3), contienen compuertas que pueden ser abiertas o cerradas según las necesidades operativas.
El funcionamiento del equipo se inicia medrante ía disposición de lechos
(12)- Fíg.4 - en Ia bandeja de entrada de lechos a utilizar (IS)-Un motor u otro método de empuje impulsa el lecho a utilizar (12) colocándolo sobre el soporte de transporte (17) que se desplaza a través de una guía de transporte (16) dirigiéndose hacía ía cadena de celdas (6) localizada dentro del biorreactor (1). El interior del bioreactor (1), como cámara cerrada, se dispone -Fig.3- de una o de varias columnas de cadena de celdas (6) con su pie de columna
(11) y cadena de eslabones o correa de celdas (10).Para Ia transmisión del movimiento de la cadena o correa de celdas se puede utilizar un motor situado en uno de los rotores ya sea indistintamente en Ia parte superior o inferior de Ia cadena (8) o (9) que transmitirá el movimiento a toda Ia cadena o cualquier otro método para transmisión ya conocido; en el caso de que las celdas fueran unidas entre sí solidariamente, éstas podrían actuar como método de transmisión.
Cabe destacar Ia inclusión de un sistema de amortiguamiento de las celdas (7) que reduce Ia vibración de los lechos (12). Cada celda (7) puede contener uno o más lechos (12) tipo placa, plaqueta o petacas - a modo de ejemplo, las comerciales más usuales como Autoflask, Opticell, Petaka G2, etc.- cuyas dimensiones y apilado en ranuras de cada una de ellas variará en función del tipo de (os lechos.
El lecho vacio (12) situado en una ranura de las celdas (7) se desplazará hasta Ia posición donde se encuentre Ia pieza de inyección o extracción y esterilización (18), localizada en Ia parte inferior del interior del biorreactor (1) o cualquier lugar accesible desde ía cadena de celdas (6). Una vez el lecho (12) se sitúa frente al impulsor de lechos (24), éste a través de una palanca impulsora de lechos (25) y una base móvil de Ia pieza impulsora de lechos (26) de desplazamiento horizontal, ejecuta maniobras de entrada o salida de lechos a Ia zona de inyección de fluidos.
Mientras el lecho (12) se encuentra alojado en Ia pieza de inyección y esterilización (18), éste puede ser procesado con un determinado cultivo celular, reactivo o medio nutriente mediante Ia introducción de aire comprimido a través de una cámara de pre-inyección(21) y líquido de cultivo a través de un conducto de ííquído inyectable (20). Los líquidos o medios nutrientes inyectados se encuentran almacenados en Ia zona de aprovisionamiento de medios (3) y son dirigidos al modulo de inyección a través de las bombas peristálticas o de cualquier otro método de impulsión en Ia zona de bombeo y centrifugación (4).
Dentro de una cámara de pre-inyección (21) se realiza Ia adición y mezcla de los líquidos o medios de cultivo, que son inyectados en el lecho (12) a través de Ia boca del inyector (22). Todo ello ejecutado bajo condiciones asépticas garantizadas por un equipo de esterilización (23) de tipo electromagnético - magnetrón -, o alternativamente por medios térmicos, de radiación o cualquier otro tipo.
Una vez el vez el líquido o medio de cultivo ha sido distribuido dentro del lecho (12), éste vuelve a ser alojado en la misma posición dentro de Ia celda (7) utilizando un sistema similar ai utilizado para Ia entrada de éste en el modulo de inyección (18)
Este procedimiento se repite de forma pre-programada para ir introduciendo y procesando todas y cada unεt de las tareas en la cadena de celdas (6)
La columna de cadena de celdas (6) se encuentra así étt constante movimiento de volteo y sin ningún tipo de vibración ni perturbación, parando para ías funciones operativas de procesamiento de cultivos, y bajo condiciones ambientales asépticas, estables y uniformes dentro del bioreactor (1), ya fuere a diferentes grados de temperatura o de presión que requiriese cada cultivo procesado. Asi mismo se controfa en todo momento Ia posición de cada una de ios lechos (12) en las celdas (7) que queda almacenada en la unidad de procesamiento. Posteriormente, se procede a Ia descarga de lechos cultivados usados (2) mediante Ia sustracción de los lechos por Ia pieza impulsora de lechos (24), y su colocación en una bandeja de salida (14) a través de un soporte de transporte (17) que se desplaza a fo largo de una guía de transporte (16) hacia dicha bandeja de salida. Este procedimiento se produce mediante una palanca impulsora que va depositando los lechos en Ia bandeja de salida (14) Ia cual es accesible desde el hueco de apertura (15) donde pueden quedar a disposición del usuario.
Una de las tareas dentro de las múltiples posibles que se realizan dentro del cultivo celular es Ia centrifugación de la los lechos (12) para las separación de materias dentro de éstos
La pieza centrifugadora gira a mas de 2000 rpm durante un tiempo determinado por el usuario desde Ia programación del control de tareas. Un sistema igual que se da con el impulsor de lechos (24) al módulo de inyección (18), extrae el lecho de Ia cadena de celdas (6) y Io deja en Ia estancia previa en Ia cola de entrada ai ai módulo centrifugo. Un impulsor lineal Io introduce en el módulo de Ia centrifugadora (27).
Para Ia extracción del lecho (12), una sistema flexible empuja el lecho (12) desde el módulo de Ia centrifugadora (27) a Ia estancia previa en cola. El lecho (12) regresa a la cadena de celdas (6) por medio de una pestaña montada sobre otro impulsor lineal.
Dicho módulo de Ia centrifugadora (27) actúa como un mecanismo de aprisionamiento activado por la fuerza centrifuga debido al giro del mismo. Ademas permite ei centrifugado de uno o varios lechos de forma simultánea. Como paso intermedio entre el módulo de Ia centrifugadora (27) y Ia cadena de celdas (6) puede disponerse un buíferde almacenamiento de lechos (12) en cola de entrada y salida. Para la monitorización del cultivo distribuido en el lecho (12) se puede disponer de uno o varios módulo microscópico (28) que captura imágenes del mismo para Ia realización de cálculos y recuentos celulares, así como fotografías de alta resolución de las muestras del cultivo celular. Estos procesos y otros posibles que puedan ser realizados por el microscopio son definidos por el usuario, en función de lo que se desee monitorizar y/o calcular, pudiendo elegir así mismo Ia resolución del escaneo.
El microscopio se monta sobre tres ejes lineales - X, Y, Z - (39, 38 y 40) que se controla mediante Ia unidad central de procesamiento (5). Los posicionamientos de los ejes X e Y pueden ser consecutivos o no, pero el posicionamiento del eje Z ha de ser el último. Tras situarse sobre el lecho de cultivo (12) se toma una primera imagen en X e Y determinando el punto focal e indicando la posición de Z al objetivo, todo esto controlado mediante Ia unidad centra! de procesamiento (5). El movimiento de! eje Z ademas de actuar de enfoque dispone de un sistema informático de procesamiento de imágenes. De esta forma en cada captura se conoce el número de células muertas o vivas. El lecho (12) es extraído de Ia cadena de celdas (6) mediante un sistema igual al impulsor de lechos (24) del modulo de pre-inyección (18), y Io sitúa en una bandeja de escaneo, comprobando el código identificador del lecho (12). Una vez confirmado comienza Ia monitorización que es controlada por Ia unidad central de procesamiento - CPU -(S).
Todo el equipo esta controlado y monitorizado mediante Ia unidad centrar de procesamiento (5). Este sistema funciona utilzando una configuración servidor-cliente que permite controlar todos los parámetros del equipo (condiciones ambientales dentro del biorreactor, posición de los lechos dentro de Ia celda, tareas a llevar a cabo, tiempos, etc.) ya sea encontrándose fisicameníe delante de el equipo a través de su pantalla de control como desde cualquier otra computadora conectada a Ia red.

Claims

REIVINDICACIONES
JL- Método y equipo modular para el procesamiento y almacenamiento de cultivos celulares caracterizado porque comprende una disposición de lechos (12) en Ia bandeja de entrada de lechos a utilizar (13). Un motor impulsa el lecho a utilizar (12) colocándolo sobre el soporte de transporte (17) que se desplaza a través de una guía de transporte (16) dirigiéndose hacia Ia cadena de celdas (6) localizada dentro del biorreactor (1). En el interior del bioreactor (1) se dispone de una columna de cadena de celdas (6) con su pie de columna (11) y una cadena (10). Para Ia transmisión del movimiento de Ia cadena se utiliza un rotor-motor (8) en Ia parte superior de Ia cadena que transmitirá el movimiento a toda Ia cadena hacia el rotor de giro (9) realizando un movimiento de volteo continuo. Cada celda (7) consta de un amortiguador de vibración pudiendo contener uno o más lechos (12). El lecho vacio (12) situado en una ranura de las celdas (7) se desplaza hasta Ia posición donde se encuentra Ia pieza de inyección y esterilización (18), localizada en Ia parte inferior del interior del biorreactor (1) o cualquier lugar accesible desde Ia cadena de celdas (6). Una vez el lecho (12) se sitúa frente al impulsor de lechos (24), éste, a través de una palanca impulsora de lechos (25) y una base móvil de Ia pieza impulsora de lechos (26) de desplazamiento horizontal, ejecuta maniobras de entrada o salida de lechos a Ia zona de inyección de fluidos. Mientras el lecho (12) se encuentra alojado en Ia pieza de inyección y esterilización (18), éste es procesado con un determinado cultivo celular, reactivo o medio nutriente mediante Ia introducción de aire comprimido a través de una cámara de pre- inyección (21) y el suministro de un líquido de cultivo a través de un conducto de líquido inyectable (20). Los líquidos o medios nutrientes inyectados se encuentran almacenados en Ia zona de aprovisionamiento de medios (3) y son dirigidos al módulo de inyección a través de las bombas peristálticas en Ia zona de bombeo y centrifugación (4). Dentro de dicha cámara de pre-inyección (21) se realiza Ia mencionada adición y mezcla de los líquidos o medios de cultivo, que son inyectados en el lecho (12) a través de Ia boca del inyector (22). Todo ello ejecutado bajo condiciones asépticas a través de un equipo de esterilización (23) de tipo electromagnético - magnetrón -.Una vez el líquido o medio de cultivo ha sido distribuido dentro del lecho (12), éste vuelve a ser alojado en Ia misma posición dentro de Ia celda (7) utilizando un sistema similar al empleado para Ia entrada de éste en el modulo de inyección (18). Posteriormente, se procede a Ia descarga de lechos cultivados usados (2) mediante Ia extracción de los lechos por Ia pieza impulsora (24), y su colocación en una bandeja de salida (14) a través de un soporte de transporte (17) que se desplaza a Io largo de una guía de transporte (16) hacia dicha bandeja de salida. Este procedimiento se produce mediante una palanca impulsora que va depositando los lechos en Ia bandeja de salida (14) Ia cual es accesible desde el hueco de apertura (15) donde pueden quedar a disposición del usuario. Tras la introducción de el liquido o medio de cultivo una pieza centrifugadora gira entre 1500 y 2000 r.p.m. durante el tiempo determinado por el usuario desde Ia programación del control de tareas. Un sistema igual y equivalente al que se da con el impulsor de lechos (24) al módulo de inyección (18), extrae el lecho de Ia cadena de celdas (6) y Io deja en Ia estancia previa al módulo centrífugo. Un impulsor lineal Io introduce en el módulo de Ia centrifugadora (27).Para Ia extracción del lecho (12), una sistema flexible empuja el lecho (12) desde el módulo de Ia centrifugadora (27) a Ia estancia previa. El lecho (12) regresa a Ia cadena de celdas (6) por medio de una pestaña montada sobre otro impulsor lineal. Dicho módulo de Ia centrifugadora (27) actúa como un mecanismo de aprisionamiento activado por Ia propia fuerza centrifuga, debido al giro del mismo. Para Ia monitorizacíón del cultivo distribuido en el lecho (12) se puede disponer de un módulo microscópico (28) que captura imágenes del mismo para Ia realización de cálculos y recuentos celulares, así como fotografías de alta resolución de las muestras del cultivo celular. Estos procesos y otros posibles que puedan ser realizados por el microscopio son definidos por el usuario, en función de Io que se desee monitorizar y/o calcular, pudiendo elegir así mismo Ia resolución del escaneo. El microscopio se monta sobre tres ejes lineales - X, Y, Z - (39, 38 y 40) que se controlan de forma no interpolada. Los posicionamientos de los ejes X e Y pueden ser consecutivos o no, pero el posicionamiento del eje Z ha de ser el ultimo. Tras situarse sobre el lecho de cultivo (12) se toma una primera imagen en X e Y determinando el punto focal e indicando Ia posición de Z al objetivo, todo esto controlado mediante Ia unidad central de procesamiento (5). El movimiento del eje Z además de actuar de enfoque dispone de un sistema informático de reconocimiento de imágenes de los ya conocidos. El lecho (12) es extraído de Ia cadena de celdas (6) mediante un sistema igual al impulsor de lechos (24) del modulo de pre-inyección (18), y Io sitúa en una bandeja de escaneo, comprobando el código identificador del lecho (12). Una vez confirmado, comienza Ia monitorizacióπ que es controlada por Ia unidad central de procesamiento.
2.- Método y equipo modular para el procesamiento y almacenamiento de cultivos celulares conforme a Ia Reivindicación 1 caracterizado porque comprende un biorreactor (1), una zona de carga de lechos a utilizar y de descarga de lechos cultivados usados (2), una zona de aprovisionamiento de medios y reactivos (3), una zona de bombeo y centrifugación (4), y una zona de procesamiento de datos informáticos que contiene un microprocesador - unidad central de procesamiento (CPU) - y de almacén de residuos y desechos
(5).
3.- Método y equipo modular para el procesamiento y almacenamiento de cultivos celulares conforme a las Reivindicaciones 1 y 2 caracterizado porque las zonas de bombeo y centrifugación (4), de carga de lechos a utilizar y de descarga de lechos cultivados usados (2), y Ia zona de aprovisionamiento de cultivos y reactivos (3), contienen compuertas que pueden ser abiertas o cerradas según las necesidades operativas.
4.- Método y equipo modular para el procesamiento y almacenamiento de cultivos celulares conforme a las Reivindicaciones 1 y 2 caracterizado porque Ia cadena de eslabones con celdas (10) se sustituye por una correa con celdas o celdas propiamente dichas unidas entre sí solidariamente que actúan como medio de transmisión.
5L- Método y equipo modular para el procesamiento y almacenamiento de cultivos celulares conforme a las Reivindicaciones 1 y 2 caracterizado porque para Ia transmisión del movimiento de fa columna de Ia cadena de celdas (6) el rotor-motor (8) se dispone en Ia parte inferior de Ia columna, en Ia proximidad de Ia cadena de celdas (11) , mientras que el rotor de giro (9) se emplaza en Ia parte superior.
6.- Método y equipo modular para el procesamiento y almacenamiento de cultivos celulares conforme a las Reivindicaciones 1 y 2 caracterizado porque entre el módulo de Ia centrifugadora (27) y Ia cadena de celdas (6) se dispone de un buffer de almacenamiento de lechos (12).
7.- Método y equipo modular para el procesamiento y almacenamiento de cultivos celulares conforme a las Reivindicaciones 1 y 2 caracterizado porque en el interior del bioreactor (1) pueden ser empleados una o más piezas modulares de columnas de cadenas de celdas (6), de centrifugadoras (27), y de microscopios (28).
8,- Método y equipo modular para el procesamiento y almacenamiento de cultivos celulares conforme a las Reivindicaciones 1 y 2 caracterizado porque el equipo de esterilización (23) emplea medios térmicos y/o de radiación.
9.- Método y equipo modular para el procesamiento y almacenamiento de cultivos celulares conforme a las Reivindicaciones 1 y 2 caracterizado porque se dispone de una configuración telemática servidor-cliente con pantalla de control conectada a Ia unidad de procesamiento de datos y/o unidades externas.
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